專利名稱：選擇性還原多殺菌素因子et-j和et-l制備多蟲菌素的制作方法
選擇性還原多殺菌素因子ET-J和ET-L制備多蟲菌素
相關(guān)申請的交叉參考
本申請要求2006年11月3日提交的美國專利申請系列號60/856，739的優(yōu) 先權(quán)，在此將其公開內(nèi)容整體引入，作為參考。
本發(fā)明提供了 一種用于制備殺蟲劑多蟲菌素(spinetoram)(也稱為DE-175) 的選"t奪性催化還原方法。
更具體的，本發(fā)明提供制備多蟲菌素的方法，所述方法包括在水混溶性 有機溶劑中，在能夠選擇性還原3'-0-乙基-多殺菌素J(3'-0-ethyl spinosyn J) 的5，6-雙鍵的多相催化劑存在下，用氫氣在2至100psi壓力對包含約50-90wt0/0 3'-0-乙基-多殺菌素J和約50-10wt。/。 3'-0-乙基-多殺菌素L的混合物進行氫化， 直到將3'-0-乙基-多殺菌素J轉(zhuǎn)化為3'-0-乙基-5，6-二氫-多殺菌素J。
整個方法顯示在方案l中。<formula>formula see original document page 3</formula>
多蟲菌素是下述混合物的通用名稱:含有50-90%{211，3&11,5&11,558,98,133,1411,1638，16511)-2-(6-脫氧-3-0-乙 基-2,4-二-0-曱基-a-L-吡喃甘露糖基氧基)-13-[(2R,5S,6R)-5-(二曱基氨基)四 氫-6-曱基吡喃-2-基氧基]-9-乙基-2,3，33，4,5,5&，51),6，9，10,11,12,13，14，16^161> 十六氫-14-曱基-lH-不對稱-吲達省并[3，2-d]氧雜環(huán)十二浣五烯-7，15-二酮 ({2R,3aR，5aR，5bS,9S,13S，14R,16aS，16bR)-2-(6-deoxy-3-0-ethyl-2，4-di-0-meth yl-a-L-mannopyranosyloxy)-13-[(2R,5 S,6R)-5-(dimethylamino)tetrahydro-6-met hylpyran-2-yloxy]-9-ethyl-2,3,3a，4，5,5a，5b,6，9， 10， 11 ， 12， 13 ， 14， 16a， 16b-hexadeca hydro-14陽methyl-lH-as-indaceno[3,2-d]oxacyclododecine-7，15-dione, 在方案1 中稱為"二氫畫Et-J，，)和50-10% (2R，3aR,5aS,5bS,9S,13S，14R,16aS,16bS)畫2-(6畫 脫氧-3-O-乙基-2,4-二-0-甲基-a-L-吡喃甘露糖基氧基)-13-[(2R，5S,6R)-5-(二 曱基氨基)四氫-6-曱基吡喃-2-基氧基]-9-乙基 -2,3,3&,5^513,6,9,10,11,12，13,14,16^161>十四氫-4， 14-二曱基-lH-不對稱-吲達 省 并 [3，2-d] 氧雜環(huán)十 二 烷五烯 -7，15- 二 酮 ({2R,3aR，5aR,5bS,9S, 13 S, 14R, 16aS， 16bR)-2-(6畫deoxy-3-Oethyl-2,4-di-0-meth yl-a-L-mannopyranosyloxy)-13-[(2R,5S,6R)-5-(dimethylamino)tetrahydro-6-met hylpyran-2-yloxy]-9-ethyl-2,3,3a,5a,5b,6，9，10，ll，12,13,14,16a,16b-tetradecahydr o-4，14陽dimethyl-lH-as一indaceno[3,2隱d]oxacyclododecine-7，15-dione， 在方案1 中稱為"Et-L，，)的混合物。
具體實施方案
本發(fā)明利用多相催化劑實現(xiàn)選擇性催化還原多殺菌素因子(spinosyn factor)Et-J的5,6獨立雙鍵而不伴隨還原13,14共軛雙鍵。有意使因子Et-L不被 還原(除了非常少量的外)并被帶到產(chǎn)物中。選擇性制備多蟲菌素并具有優(yōu)異 的收率。與均相催化劑的使用相反的時，多相催化劑的使用簡化了后處理條 件(workup condition)。
用于氫化的起始材料是多殺菌素因子Et-J和Et-L的混合物，所述Et-J和 Et-L的混合物是通過對發(fā)酵因子(fermentation factor)J和L的混合物進行烷基 化而獲得的。用于獲得多殺菌素J和L的混合物的方法和菌抹(strain)公開在美 國專利5，202,242中。所述烷基化方法描述在美國專利6，001 ,981中。在此引入
本發(fā)明參考的所有美國專利的公開內(nèi)容，作為參考。
由烷基化得到的Et-J和Et-L(Et-J/L)的混合物可作為固體使用，其是在烷基化步驟的后處理和分離之后得到的。可選擇地，Et-J/L可作為溶液使用， 其是在溶劑交換之后獲得的。Et-J/L在溶液中的濃度可以是5。/。至50wt。/。之間 的任意濃度，以及優(yōu)選地在20。/。-30wt。/。范圍內(nèi)使用。Et-J和Et-L在Et-J/L混合 物中的重量百分比不是關(guān)鍵的，只要所選擇的重量百分比得到含有重量比為 1/l至9/l的二氫-Et-J和Et-L的產(chǎn)物。
用于氫化的溶劑可是與氫化條件相容的任何典型有^L溶劑，例如曱苯、 乙酸乙酯、醇類(曱醇、乙醇、2-丙醇)、醚類(叔丁基曱基醚、四氫呋喃)和二 醇醚類。更具體地，希望水混溶性溶劑有助于多蟲菌素在氫化結(jié)束時沉淀， 其中二曱氧基乙烷和2-丙醇是優(yōu)選的。水可作為共溶劑，其量為0至25wt0/。， 優(yōu)選為5。/。-10wt。/。(基于主要溶刑的量計)。水的存在增加了氫化的速度，以 及改善氫化結(jié)束時催化劑的過濾。
氫化可在2至3000psig壓力的氫氣氣氛中進行。典型地，氫化在5-15psig 氫氣中進行。反應壓力降低，收率和純度提高，但反應速度降低。
氫化過程中反應混合物的溫度可以是從O °C高至所使用溶劑的沸點。典 型地，溫度為0。C至100。C，更典型地為0。C至5(TC。最常見的，反應是在環(huán) 境溫度進行。
用于氫化的催化劑可以是在文獻中找到的、能還原雙鍵的任何多相催化 劑，所述催化劑為例如釔(palladium)、鉑(platinum)、銠(rhodium)和鎳(nickel)。 通常在惰性載體例如炭、A1203、 BaS04和CaC03上使用這些催化劑，典型地 采用0.5。/。至10wt。/。催化劑/載體。所述催化劑可以是干燥的或含有高達60wt0/0 的水。以起始因子Et-J/L的量計，用于氫化的催化劑的量可以是0.1摩爾％至 10摩爾％，以及最常見的是使用1-3摩爾％。最重要的是選擇性還原Et-J的5,6-雙鍵而不伴隨還原因子Et-J的13,14-共軛雙鍵的能力。例如，5%Rh/Al203、 5%Rh/C、 5%Pd/C、 5。/。Pd/Al203得到優(yōu)異結(jié)果。已經(jīng)成功地使用了 l%-5°/。Pd/C。已經(jīng)成功地使用了Pd/CaC03。也可使用混合的金屬催化劑，例 如Rh+Pd/C。
隨著催化劑電荷增加，反應選擇性增強。 一套實驗給出了摩爾。/。催化劑 和在13，14雙鍵位置的還原量之間的下述結(jié)果(1.2摩爾。/。Pd/24小時以上反應 /2.3。/。過還原(over reduction)), (1.9摩爾Q/。Pd/4小時反應/l,5。/。過還原)和(4.2摩 爾。/。Pd/2小時反應/0.5%過還原)。
用活性碳對進料溶液進行預處理降低了催化劑中毒的量，以及降低為獲得合理反應速度所必需的催化劑的量。
進料溶液的pH應當是低于7以得到良好選擇性。
氫化反應的后處理和分離包括使催化劑過濾通過惰性助濾劑例如硅藻 土或纖維素，然后加入水以使最終產(chǎn)物多蟲菌素沉淀。這個本發(fā)明方法避免
了當使用威爾金森催化劑(Wilkinson's catalyst)時所必需的冗長且耗時的后處 理，從而避免數(shù)個存在問題的萃取操作和避免使用乙醚(ether)。從含水/有機 溶劑中過濾出最終產(chǎn)物多蟲菌素，以及干燥得到適于配制的多蟲菌素。
實施例l
使用DME對固體Et-J/L進行銠氳化以得到多蟲菌素 向2 L厚壁帕爾瓶(Parr bottle)中裝入135g ( 0.18摩爾，來自EtOH/H20的 ppt)固體Et-J/L,然后裝入300mLl,2-二曱氧基乙烷(DME)。向溶液中加入9.3g 5%Rh/Al203(4.5mmol),開始》茲力捐:拌。將所述瓶與氫化裝置相連，并用N2 加壓至6psi。將壓力釋放，重復該步驟4次。最后，用H2將瓶加壓至15psi， 釋放，并用H2再加壓至15psi。使黑色混合物在15psi H2攪拌17小時，此時'H NMR分析表明幾乎沒有還原。用N2對反應混合物進行惰性處理，加壓至6psi, 然后釋放，重復5次。使黑色混合物過濾通過硅藻土以除去催化劑。用新鮮 的5。/。Rh/Al203(9.3g, 4.5mmol)使黃色溶液重新經(jīng)受氬化(40psi H2)。 27小時后， 'HNMR分析表明Et-J完全還原為二氬-Et-J。使黑色混合物過濾通過硅藻土并 真空濃縮得到262g粘稠黑色油狀物。將該油狀物歷時1.5小時滴加到550mL 水中，該水已經(jīng)用多蟲菌素樣品預引晶(pre-seeded)。利用冰浴冷卻將添加過 程中的溫度維持在〈1(TC。使所得粘稠、奶油狀灰色混合物在室溫攪拌2天， 過濾，并用水洗滌兩次。將該膏樣物質(zhì)在通風櫥(hood)中空氣干燥過夜，然 后在真空烘箱中在45。C干燥，得到125g淺灰色粉末，熔點為125。C-130。C。
實施例2
使用IPA對Et-J/L溶液進行銠氬化以得到多蟲菌素 向2 L厚壁帕爾瓶中裝入276g(0.1摩爾，27.0wt。/o異丙醇(iPrOH， IPA)溶 液，Pilot Plant批次3)Et-J/L，然后裝入10.0g水(5wt。/。IPA)。向溶液中加入2.57g 5%Rh/Al203(1.25mmol),開始磁力攪拌。將所述瓶與氫化裝置相連，并用N2 加壓至6psi。將壓力釋放，重復該步驟4次。最后，用H2將瓶加壓至15psi，釋放，并用H2再加壓至15psi。使黑色混合物在15psiH2攪拌，反應可通過LC 分析(ACE-Ph柱，40°C， 55:45 CH3CN/0.5wt。/。曱酸銨)進行監(jiān)測，注意觀察Et-J 的消失和二氫-Et-J的出現(xiàn)。16小時后，LC分析(UV檢測，254 nm)表明沒有 剩余的Et-J,以及存在70.9面積。/。的二氬-Et-J。用N2對反應混合物進行惰性處 理，加壓至6psi，然后釋放，重復5次。將黑色混合物過濾通過中等多孔燒結(jié) 的玻璃漏斗(medium frit sintered glass flmnel)，該漏斗已經(jīng)預負載有5.1g纖維 素。過濾過程很慢，IO分鐘完成。將過濾器用10mL IPA沖洗2次。將黑色溶 液轉(zhuǎn)移到2L容器中，在54。C-57。C,歷時4小時和在攪拌下滴加402g(IPA重量 的2倍)水。歷時12小時使所得混濁的兩相油狀混合物緩慢冷卻到25。C，并在 該溫度攪拌30小時。 一些膠狀的黑色物質(zhì)在反應器壁上形成，將其敲落到攪 拌著的混合物中。將固體過濾，得到黑色糖樣粘性固體。將該固體用2:1水/IPA 洗滌一次，用水洗滌兩次，以及在抽氣器中千燥0.5小時，得到94.2g硬的發(fā) 翁固體。將該固體在通風櫥中在空氣干燥兩天，得到77.0g固體，進一步在 真空烘箱中在4(TC干燥，得到76.7g淺灰色粉末，熔點為128匸-132。C，干燥 損失23%。 LC分析(使用苯己酮(hexanophenone)作為內(nèi)標)表明有W.Owt。/o多 蟲菌素，由Et-J/L開始的總收率為93。/0。
實施例3
使用IPA對Et-J/L溶液進行鈀氫化以得到多蟲菌素 向2 L厚壁帕爾瓶中裝入281g(0.1摩爾，26.5wt。/。于i-PrOH(IPA)中)Et-J/L, 然后裝入10.3g水(5wt%IPA)。 向溶液中力。入8.84g Pd/C(1.85mmo1, 53.8wt%H20),開始磁力攪拌。將所述瓶與氫化裝置相連，并用N2加壓至6psi。 將壓力釋放，重復該步驟4次。最后，用H2將瓶加壓至15psi，釋放，并用Eb 再加壓至15psi。使所得黑色混合物在15psi H2攪拌，該反應可通過LC分析 (ACE-Ph柱，40°C, 55:45 CH3CN/0.5wt%f酸銨)監(jiān)測，注意觀察Et-J的消失和 二氫-Et-J的出現(xiàn)。38小時后，LC分析(UV檢測，254nm)表明2.0面積。/。Et-J和 62.9面積。/。二氬-Et-J。使用ELSD的LC分析表明有0.7面積Q/。Et-J、 70.6面積％ 二氬-Et-J和1.9面積。/o四氫-Et-J。用N2對反應混合物進行惰性處理，加壓至 6psi，然后釋放，重復5次。將黑色混合物過濾通過中等多孔燒結(jié)的玻璃漏斗， 該漏斗已經(jīng)預負載有15g纖維素。過濾過程非常慢，25分鐘完成。黑色纖細 物已經(jīng)在燒結(jié)表面聚集。將過濾器用10mL IPA沖洗2次。將黃色溶液轉(zhuǎn)2L容器中，并且在25'C，歷時4小時和在攪拌下滴加410g(IPA重量的2倍)水。 加入300ml水后，有白色固體形成。將混合物在25。C攪拌20小時(后來的實驗 表明這么長的消化時間是不必要的，并將該時間縮短到4 h)。將固體過濾并 用2:1水/IPA洗滌2次，在抽氣器中干燥0.5小時，得到84.7g白色固體。將該固 體在通風櫥中空氣干燥過夜，得到62.3g白色固體。最后在真空烘箱中在40 °。干燥，得到60.4g白色粉末狀固體，千燥損失28.7%。 LC分析(使用鄰苯二 曱酸二乙酯為內(nèi)標)表明有90.9wt。/。多蟲菌素，從Et-J/L開始的總收率為730/。。
權(quán)利要求
1. 制備多蟲菌素的方法，所述方法包括在水混溶性有機溶劑中，在能夠選擇性還原3′-O-乙基-多殺菌素J的5，6-雙鍵的多相催化劑存在下，用氫氣在2至3000psig壓力對含有約50-90wt％3′-O-乙基-多殺菌素J和約50-10wt％3′-O-乙基-多殺菌素L的混合物進行氫化，直到將3′-O-乙基-多殺菌素J轉(zhuǎn)化為3′-O-乙基-5，6-二氫-多殺菌素J。
2. 權(quán)利要求l所述的方法，其中所述溶劑為異丙基醇。
3. 權(quán)利要求l所述的方法，其中所述多相催化劑為5。/。Rh/Al203或 5%Pd/C。
全文摘要
本發(fā)明披露了多蟲菌素制備方法在水混溶性有機溶劑中使用氫氣和多相催化劑對3′-O-乙基多殺菌素J和3′-O-乙基多殺菌素L的混合物進行氫化，從而以優(yōu)異的收率選擇性制備多蟲菌素。
文檔編號C07H17/08GK101535330SQ200780040645
公開日2009年9月16日 申請日期2007年11月2日 優(yōu)先權(quán)日2006年11月3日
發(fā)明者加里·A·羅思, 戴維·C·莫爾贊, 戴維·E·波德霍雷茲, 蒂莫西·阿達韋 申請人:陶氏益農(nóng)公司