專利名稱：：作為轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶抑制劑的邁克爾系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及作為轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶抑制劑的肽衍生物及擬肽，其制備方法，含有所述化合物的醫(yī)藥組合物以及所述轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶抑制劑的用途。
背景技術(shù)：
：轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶為轉(zhuǎn)移酶類別的一部分，且根據(jù)EC命名法，其準(zhǔn)確稱為"蛋白質(zhì)-谷氨酰胺胺Y-谷氨?；D(zhuǎn)移酶"，且給其指定EC編號(hào)EC2.3.2.13.。氨基酸賴氨酸的e-氨基和氨基酸谷氨酰胺的Y-谷氨?；?jīng)由轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶連接，同時(shí)釋放氨且形成異肽4建。轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶在哺乳動(dòng)物細(xì)胞的胞外基質(zhì)的穩(wěn)定(例如，Aeschlimann和Paulsson，Thromb.Haemostasis，71，第402415頁，1994)和程序性細(xì)胞死亡(細(xì)胞凋亡)(例如，F(xiàn)esus等人，F(xiàn)EBSLett,284,第109-11頁，1991)中發(fā)揮重要作用。另外，轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶在許多諸如心血管領(lǐng)域(血栓形成)、自身免疫疾病(腹腔病、杜林病(Duhring'sdisease))、神經(jīng)退化性疾病(阿爾茨海默病(Alzheimer'sdisease)、中白金森病(Parkinson'sdisease)、亨廷頓病(Huntington'sdisease))、皮膚病(魚鱗病、銀屑病、痤瘡)等治療領(lǐng)域中以及在傷口愈合和發(fā)炎性疾病(組織纖維化)(J.M.Wodzinska,Mini-Reviewsinmedicalchemistry,2005，5,279國292)中發(fā)揮重要作用。然而，腹腔病，一種谷蛋白不耐受，是最重要的適應(yīng)癥之一。腹腔病的特征在于小腸粘膜慢性炎癥。在所關(guān)注的患者中，腸上皮在攝取含谷蛋白食品后依次受到破壞，從而導(dǎo)致對(duì)營養(yǎng)物的吸收降低，這又對(duì)所關(guān)注的患者產(chǎn)生重大影響且與諸如失重、貧血、腹瀉、惡心、食欲不振及疲勞等癥狀相關(guān)聯(lián)。由于這些研究結(jié)果,因此強(qiáng)烈需要開發(fā)所述酶的抑制劑。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明旨在提供轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶的新穎抑制劑、含有所述抑制劑的醫(yī)藥調(diào)配物和合成所述抑制劑的方法。此外，所述抑制劑存在新的用途。所述目標(biāo)由獨(dú)立權(quán)利要求的技術(shù)教示實(shí)現(xiàn)。本發(fā)明的其它有利的實(shí)施例、各方面和詳情由從屬權(quán)利要求、說明書和實(shí)例產(chǎn)生。已令人驚訝地發(fā)現(xiàn)化合物且尤其肽衍生物和諸如具有至少一個(gè)接受體取代雙鍵的擬肽等肽樣結(jié)構(gòu)是特別適用的轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶抑制劑。所述接受體取代雙鍵優(yōu)選為由羰基官能團(tuán)(c=o)和與其共軛的碳碳雙鍵(c=c)形成的邁克爾系統(tǒng)(Michaelsystem,MS)，因此為OC-C=0型邁克爾接受體系統(tǒng)。然而，通常不需要共軛系統(tǒng)。具有至少一個(gè)烯性雙鍵的化合物(其中雙鍵具有至少一個(gè)吸電子基團(tuán))是非常合適的轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶抑制劑。所述具有接受體取代雙鍵的化合物或相應(yīng)邁克爾系統(tǒng)很可能是自殺型抑制劑，與轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶不可逆結(jié)合。此外，優(yōu)選為接受體取代雙鍵經(jīng)由亞乙基(-C2H4-)或羰基亞乙基(-CO-C2H4-)與主鏈結(jié)合，其中所述主鏈優(yōu)選具有肽、肽樣或擬肽結(jié)構(gòu)。本發(fā)明的主鏈殘基具有以下結(jié)構(gòu)接受體取代雙鍵-(:2仏-主鏈或接受體取代雙鍵-CO-C2HLr主鏈。術(shù)語"接受體取代雙鍵"表示與吸電子基團(tuán)(例如C-O、OS、P=0、.P=S、N=0、S=0、N=N、ON)共軛且能夠與親核試劑進(jìn)行親核加成以及與如氧、硫和氮的原子形成共價(jià)鍵的雙鍵。在人類轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶中相應(yīng)分類為TG1、TG2、TG3、TG4、TG5、TG6、TG7和FXin或FXIIIa。另外，非人類轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶可為抗寄生蟲治療中所關(guān)注的標(biāo)輩巴。因此，適合作為根據(jù)本發(fā)明的轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶抑制劑的化合物可由以下通用結(jié)構(gòu)[TGI1]描述接受體取代雙鍵-(CO)m-C2H4-主鏈其中m可等于0或1,且接受體取代雙鍵具有至少一個(gè)優(yōu)選負(fù)電性^2.20、進(jìn)一步優(yōu)選^2.50、特別優(yōu)選^2.80的負(fù)電性能夠共軛的吸電子殘基，且主鏈為由至少兩個(gè)氨基酸或至少一個(gè)二擬肽形成的肽或擬肽和/或主鏈具有至少一個(gè)酰胺鍵。主鏈在本文中也將稱為殘基A。因此，本發(fā)明的另一方面涉及作為醫(yī)藥的根據(jù)通式[TGI1]的化合物以及其在醫(yī)學(xué)中的用途。接受體取代雙鍵也將如下表示其中取代基Z1、ZZ和ZS中至少有一個(gè)為能夠共軛的吸電子殘基，且其中三個(gè)取代基Z1、ZZ和Z"中有兩個(gè)可為氫或任何其它吸電子或放電子殘基。因此，轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶抑制劑的通式[TGI2]也可如下表示(z"(z2)c《(z3;Kco)m-C2H4-主鏈其中m和Z1、乙2和ZS具有本文中所述的含義，且然而，其中三個(gè)部分Z1、ZS和^中至少有一個(gè)為能夠共軛的吸電子殘基。如果接受體取代雙鍵具有兩個(gè)或三個(gè)設(shè)計(jì)為z1、Z^和z3的不為氫的部分，那么優(yōu)選為兩個(gè)或三個(gè)殘基的平均負(fù)電性^2.2t)，進(jìn)一步優(yōu)選^2.40,特別優(yōu)選22.60。當(dāng)評(píng)定負(fù)電性時(shí)，不考慮主鏈的呈亞乙基或羰基亞乙基形式的連接子。主鏈優(yōu)選為具有2到20個(gè)氨基酸的肽，其中氨基酸還包括非蛋白原性氨基酸；或具有2到20個(gè)氨基酸的擬肽，其中優(yōu)選包括1到10個(gè)、進(jìn)一步優(yōu)選1到5個(gè)且特別優(yōu)選1到3個(gè)氨基酸;f莫擬物。此外，主鏈優(yōu)選具有1到19個(gè)、進(jìn)一步優(yōu)選1到10個(gè)、更進(jìn)一步優(yōu)選1到6個(gè)且特別1到4個(gè)酰胺鍵。經(jīng)至少一個(gè)吸電子基團(tuán)取代的乙烯基或相應(yīng)邁克爾接受體系統(tǒng)似乎是轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶抑制劑的重要組分，且其與肽或至少肽樣主鏈組合卩I起形成有效的轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶抑制劑。已令人驚訝地發(fā)現(xiàn)優(yōu)選僅極少數(shù)氨基酸或M酸衍生物或類似物的優(yōu)選肽、肽樣或擬肽主鏈與帶有接受體取代雙鍵的側(cè)基組合的所述組合相對(duì)于具有邁克爾系統(tǒng)的已知抑制劑具有較高活性和選擇性。因此，似乎不僅邁克爾接受體系統(tǒng)或相應(yīng)接受體取代雙鍵的存在很重要，而且其確切結(jié)構(gòu)也很重要。已證明具有接受體取代雙鍵或相應(yīng)邁克爾系統(tǒng)的側(cè)基相對(duì)于谷氨酰胺呈生物電子等排是有利的。肽、肽衍生物以及擬肽是至少一個(gè)邁克爾系統(tǒng)的合適主鏈。肽或肽樣主鏈可由2到20個(gè)氨基酸或氨基酸模擬物組成，這些氨基酸或氨基酸模擬物優(yōu)選經(jīng)由肽鍵或例如酯鍵、碳酸酯鍵、胺基曱酸酯鍵(urethanelinkages,carbamatelinkages)和/或脲鍵彼此連接。帶有邁克爾系統(tǒng)的主鏈具有的至少一個(gè)羰基與帶有具有邁克爾系統(tǒng)的側(cè)鏈的碳原子鄰接。如以下結(jié)構(gòu)中所示，已令人驚訝地發(fā)現(xiàn)根據(jù)本發(fā)明的轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶抑制劑的抑制效能表面上的三個(gè)特征的特征在于第一，存在親電子接受體取代雙鍵，其另外經(jīng)由亞乙基或羰基亞乙基連接子與主鏈結(jié)合，及第三，主鏈顯示肽樣或蛋白原性結(jié)構(gòu)。具有接受體取代雙鍵的本發(fā)明基團(tuán)具有以下通用結(jié)構(gòu)其中化合物包含至少一個(gè)具有殘基Z1、ZZ和ZS的接受體取代烯烴，所述烯烴經(jīng)由具有殘基R1、R2、W和I^的亞乙基或經(jīng)由具有殘基R1、R2、113和W的羰基亞乙基與至少第二位經(jīng)取代基團(tuán)A結(jié)合，其中A表示肽殘基、肽衍生物或擬肽殘基；m為0或1;殘基z1、z2、z3彼此獨(dú)立地表示以下基團(tuán)-h、《0-((:1-<:6烷基)、-co-r6、-CO醫(yī)R7、-CO-(CrC6卣素烷基)、-CO-(CrC10雜芳基)、-CO-(C6-C15芳基)、-COO-(CrC6鹵素烷基)、-COO-(C3-C10雜芳基)、-COO-(C6-C15芳基)、-coo-(c廣C6烷基)、-coo-r8、-coo-r9、-cn、-cooh、-<:0-:^((:1-0;6烷基)、-CO-N(C廣C6烷基)(C廣C6烷基)、-CO-NR'QR11、-CO-NH2、-CO-N(CR12R13R")(CR15R16R17)、-N02、-CS誦(d畫C6烷基)、-CS-R18、國CS墜R19、誦cs-o-(d國C6烷基)、-cs-o-r2°、-cs-o-r21、七8畫:^((:1畫€:6烷基)((^-(:6烷基)、-cs-nr22r23、-cs-nh2、-cs-n(cr24r25r26)(cr27r28r29)、-so-r30、-so-r31、-S02-R32、-SOrR33、-SO-CR34R35R36、-SO-CR"R38R39、-SO2-CR40R41R42、-S02-CR43R44R45、-SO-N(Q-C6烷基)(C廣C6烷基)、-SO-NR46R47、-SO-NH2、-SO-N(CR48R49R5°)(CR51R52R53)、-SOrNfd-CV烷基)(d-C6烷基)、-S02-NR54R55、-SOrNH2、-SOrN(CR56R57R58)(CR59R60R61)、-S02-OH、-S02-OR62、陽S02-CR63r641165、-S02-OCR66R67R68、-0-P(0)(OH)2、-0-P(0)(OR69)(OR7°)、-O-P^XO-d-CV烷基)(O-C廣CV烷基)、-P(O)(0R71)(0R72)、^(OXO-CrQ烷基)(0-C廣C6烷基)、-CF2-P(0)(OR73)(OR74)、-CFrPfOXO-CrQ烷基)(0-C廣C6烷基)；殘基Z1、ZS和ZS中至少有一個(gè)不為氫，殘基Z1和Z2—起也可形成殘基-CO-0-CO-CH2-或-CO-0-CH2-CH2-，殘基z2和z3—起也可形成殘基-CO-Z，-CH2-、-CO-0-CH2-、-CO-O-CO-、-<:0-順-(:0-或-2，-(:112-012-,其中Z，表示以下基團(tuán)中的一個(gè)-CH2-、-CF2-、-C2H4-、-CFrCH2-、-CH2-CH2-、-O-、-0-CH2-、-^1-或-朋-012-;且殘基R、RM彼此獨(dú)立地表示以下所述的基團(tuán)中的一個(gè)。優(yōu)選其中R1、R2、W和J^表示氳的化合物，R1、R2、113和114表示氫產(chǎn)生通式[G]，其中殘基A和Z到zS具有以上所說明的含義且m為0或1。在m-l的情況下，無須Z1、ZZ或^表示能夠共軛的基團(tuán)，因?yàn)橐延幸粋€(gè)羰基與雙鍵共軛。在這種情況下，優(yōu)選為殘基Z1、ZZ或ZS中至少有一個(gè)表示吸電子基團(tuán)。優(yōu)選化合物特別是其中m=1且殘基Z1、Z或Z3、優(yōu)選Z1或Z2中至少有一個(gè)表示另一能夠共軛的基團(tuán)的化合物。接受體取代雙鍵的優(yōu)選形式為由羰基官能團(tuán)與雙鍵共軛形成的具有以下通用結(jié)構(gòu)[A]的邁克爾系統(tǒng)式[G]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>其中Z表示羥基、氨基、Q-C6烷基氨基(-NH(d-C6烷基))、CrC6二烷基氨基(-N(d-C6烷基)(CrC6烷基))、d-C6烷氧基(-0-(C,-C6烷基))、C廣C6烷基、d-C6鹵素烷基、Crdo雜芳基或C6-Q5芳基。m為0或1;且A表示邁克爾系統(tǒng)所結(jié)合的化合物的殘基。A也是由其衍生的肽或肽樣主鏈，然而，其中A無須含有氨基酸或肽鍵，而且可包含任選包括雜原子、芳香族化合物、雜芳香族化合物、雜環(huán)或碳環(huán)的>5灰主鏈且可任選含有氨基酸類似物或肽類似物。殘基A可包含至多30個(gè)、優(yōu)選20個(gè)諸如N、S、O、P、F、Cl、Br等雜原子和至多80個(gè)、優(yōu)選至多70個(gè)、進(jìn)一步優(yōu)選至多60個(gè)且特別優(yōu)選至多50個(gè)碳原子，其可包含于直鏈、支鏈、飽和、不飽和以及經(jīng)取代碳鏈和碳環(huán)或雜環(huán)中。殘基A優(yōu)選包含第二位取代原子，優(yōu)選烯性側(cè)鏈所結(jié)合的碳原子。羰基(C=0)優(yōu)選與所述優(yōu)選第二位取代碳原子結(jié)合。殘基A的碳原子(該原子具有側(cè)鏈)也可第三位經(jīng)取代且優(yōu)選與三個(gè)或四個(gè)碳原子結(jié)合，其中所述碳原子中的一個(gè)為側(cè)鏈的一部分。此外，側(cè)鏈也可與殘基A的硫或氮原子結(jié)合。折線意思是通式[A]涵蓋兩種異構(gòu)形式(Z-異構(gòu)體，E-異構(gòu)體)，因此包含兩種以下異構(gòu)體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>本文中使用的術(shù)語"C廣Q烷基"包含以下殘基-CH3、-C2H5、-C3H.-CH(CH3)2、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5,-C(CH3)3、-QH"-CH(CH3)-C3H7、-CH2-CH(CH3)-C2H5、-CH(CH3)-CH(CH3)2、-C(CH3)2-C2H5、-CH2-C(CH3)3、-CH(C2H5)2、-C6H13、-C2H4-CH(CH3)2、-C3H6-CH(CH3)2、-C2H4-CH(CH3)-C2H5、-CH(CH3)-C4H9、-CH2-CH(CH3)-C3H7、-CH(CH3)-CHrCH(CH3)2、-CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5、-CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2、-CH2-C(CH3)2-C2H5、-C(CH3)2-C3H7、-C(CH3)2-CH(CH3)2、-C2H4-C(CH3)3、-CH(CH3)-C(CH3)3、-環(huán)-0^5、-環(huán)-C4H7、-環(huán)-<:5119和-環(huán)-(:61111。優(yōu)選殘基-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3和-CsHn。特別優(yōu)選殘基-013、-C2H5、-C3H7和-CH(CH3)2。術(shù)語d-C6烷氧基指-0-(d-C6烷基)且術(shù)語CrC6烷基氨基指-NH-(d-C6)烷基。術(shù)語d-Q二烷基氨基描述為-N[(C廣C6烷基)(C廣C6烷基)]，其中兩個(gè)烷基殘基可相同或不同。-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2和-C4H9是優(yōu)選的C廣C6烷基。特別優(yōu)選-0-CH3、-0-C2H5、-0-C3H7、-OCH(CH3)2、-0-C(CH3)3。術(shù)語Ct-C6卣素烷基指Q-C6烷基，其中一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)、五個(gè)乃至所有氫原子經(jīng)鹵素原子(-F、-Cl、-Br、-I)置換。優(yōu)選以下基團(tuán)-NHCH3、-NHC2H5、-NHC3H7、-朋-環(huán)國<:3115、-NHCH(CH3)2、-NHC(CH3)3、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、、N(C3H7)2、-N@-C3H5)2。術(shù)語C6-C15芳基優(yōu)選指諸如可經(jīng)至多5個(gè)選自包含殘基R6-R5G的群組的取代基取代的苯基、曱苯基、苯曱基、苯乙烯基、二曱基苯基、三曱基苯基、二甲基苯曱基、三曱基苯曱基或萘基等基團(tuán)。取代基W到R"如下所定義?；鶊F(tuán)Z可指以下殘基CR7R8R9、-CR10R"-CR12R13R14、-CR15R16-CR17R18-CR19R20R21、-0-CR22R23R24、-0-CR25R26-CR27R28R29、-O-CR30R31-CR32R33-CR34R35R36、-NH-CR37R38R39、-NH-CR40R41-CR42R43R44、-NH-CR45R46-CR47R48-CR49R5°R51,其中取代基R7到R45可獨(dú)立地選自以下清單。術(shù)語C3-C1G雜芳基指具有至少三個(gè)碳原子和至少一個(gè)選自氮、氧和/或硫的雜原子的環(huán)狀、雙環(huán)狀或三環(huán)狀芳香族殘基。以下是Q-Cn)雜芳基的優(yōu)選實(shí)例<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>其中這些基團(tuán)可經(jīng)至多5個(gè)選自以下清單的取4^R52到R56或R8Q到R'取代。其它優(yōu)選邁克爾系統(tǒng)具有以下結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>其中Z，表示以下基團(tuán)中的一個(gè)-CH2-、-CFr、-C2H4-、-CF2-CH2-、-CH2-CH:-O陽、-0-CH2-、-順-或-順-012-;折線代表雙鍵的構(gòu)型可為"Z"或"E"。如果預(yù)期具有以下結(jié)構(gòu)的特別優(yōu)選的邁克爾系統(tǒng):O0其中z具有本文中所定義的含義，邁克爾系統(tǒng)表示M酸或氨基酸衍生物或類似物側(cè)鏈，其中氨基酸為所述分子的肽或肽樣殘基的一部分。整個(gè)分子可如下示意性表示其中A表示肽、肽衍生物或擬肽且化合物可如下表示:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>R〒或X或肽氨基酸一N—D—C"C一肽氨基酸或Y其中D可表示化學(xué)鍵或以下基團(tuán)中的一個(gè)-CH2-、-CL'L2,-CF2-、-C2H4-、-CH2-CFr、-CF2-CHr、-CH=CH-、-CH(OH)-CH2-、-C(=0)-CH2-、-CH2-NH-、-CHrO-、-CH(OH)-CH2-NH-、-CHQ-C2Hr、-CHQ-CHrCF2-、-CHQ-CFrCHr、-CHQ-CH=CH-、-CHQ-CH(OH)-CH2-、-CHQ-C(=0)-CH2-、-CHQ-CH2-NH-、-CHQ-CH2-0-、-CHQ-P(K))(OH)-NH-、-CHQ-P(OXOH)-O-、-CHQ-P(=0)(OH)-S-、-01(^-(=0)(011)-(:112-或-<:1^-01(011)-(::2-朋-，其中l(wèi)1、l2及q彼此獨(dú)立地表示天然氨基酸的側(cè)鏈殘基或殘基-R59、-R6Q、-R61，且殘基Ri到I^和R59、R6G、R61、X、X，和Y具有如下所定義的含義。變量m可為O或l。其中下式是D表示化學(xué)鍵的結(jié)果基團(tuán)A表示至少一個(gè)接受體取代烯烴(MS)或相應(yīng)一個(gè)本文中所述類型的邁克爾系統(tǒng)(MS)所結(jié)合的肽、肽衍生物或擬肽主鏈。顯然，肽或肽樣化合物也可具有兩個(gè)或三個(gè)相同或不同接受體取代烯烴或邁克爾系統(tǒng)。帶有邁克爾接受體的側(cè)鏈或相應(yīng)具有接受體取代烯烴的側(cè)鏈可連接于A的任何位置。在最簡單的實(shí)施例中，A優(yōu)選表示由兩個(gè)經(jīng)由肽鍵(酰胺鍵)彼此連接的氨基酸AS1和AS2符號(hào)表示的二肽或相應(yīng)二肽衍生物AS1-AS2。AS1或AS2或AS1和AS2帶有接受體取代烯烴(MS)作為側(cè)鏈，優(yōu)選帶有邁克爾系統(tǒng)，且二肽(二肽衍生物)優(yōu)選具有連接于C-末端的基團(tuán)Y及連接于N-末端的基團(tuán)X和X'。肽、肽衍生物和擬肽以常用表示法說明，即，自N-末端朝C-末端的方向,因此，二肽可如下表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>才艮據(jù)本發(fā)明，也可使用三肽、四肽、五肽、六肽、七肽、八肽、九肽和十肽和具有至多20個(gè)氨基酸或M酸樣化合物的肽。然而，優(yōu)選三肽、四肽和五肽，且特別優(yōu)選四肽。三肽(三肽衍生物)可具有以下結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>四肽(四肽衍生物)可具有以下結(jié)構(gòu):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>五肽(五肽衍生物)可具有以下結(jié)構(gòu):)CXN—AS—AS2—AS3—AS4—AS5~COYMSMSX'XN—AS1——AS2—AS3—AS4—AS5-COYX'XN—AS1"AS2—AS3—AS4—AS5-COYMSMSX'XN—AS1"AS2—AS3—AS4—AS5—COYX'XN~AS1~AS2—AS3—AS4—A5"COYX'XN~AS1~AS2—AS3—AS4—AS5~COYMSMS1MS2MS2X'XNh"AS1~AS2—AS3—AS4—AS5"COYMS1MS2X'XN—AS1—AS2—AS3—AS4—AS5"COYMS1X'XN—A1—AS2—AS3—AS4—A5—COYlyiS1!^IS2MS1MS2X'XN~AS1~AS2—AS3—AS4一AS5"COYMS1MS1X'XN—AS1~AS2—AS3—AS4—AS5~COYX'XN—AS1—AS2—AS3—AS4—AS5"COYMS2MS2MS2MS1X'XN—AS1~AS2—AS3—AS4—AS5—COYX'XN~AS1—AS2—AS3—AS4—AS5"COYMS1MS2X'XN—AS1—AS2—A3—AS4—A"—COYMS1MS2MS1和MS2可指兩個(gè)相同或兩個(gè)不同接受體取代烯烴，且三肽、四肽和五肽也可帶有兩個(gè)以上接受體取代烯烴且優(yōu)選兩個(gè)以上邁克爾系統(tǒng)。然而，在所有肽、肽衍生物或擬肽中，每個(gè)氨基酸最多存在一個(gè)接受體取代烯烴或邁克爾系統(tǒng)。可使用諸如丙氨酸(Ala，A)、半胱氨酸(Cys，C)、天冬氨酸(Asp，D)、谷氨酸(Glu，E)苯丙氨酸(Phe，F(xiàn))、甘氨酸(Gly,G)、組氨酸(His,H)、異亮氨酸(Ile，1)、賴氨酸(Lys,K)、亮氨酸(Leu，L)、蛋氨酸(Met,M)、天冬酰胺(Asn，N)、脯氨酸(Pro，P)、谷氨酰胺(Gin,Q)、精氨酸(Arg，R)、絲氨酸(Ser，S)、蘇氨酸(Thr,T)、纈氨酸(Val,V)、色氨酸(Trp，W)和酪氨酸(Tyr，Y)等天然氨基酸以及諸如4-羥基脯氨酸、N，N，N-三曱基賴氨酸、3-曱基組氨酸、5-羥基賴氨酸、O-磷酸絲氨酸、，羧基谷氨酸、s-N-乙?；嚢彼?、o)-N-曱基精氨酸、瓜氨酸或?yàn)醢彼岬劝被嵫苌镒鳛榘被?AS、AS1、AS2.......AS19、AS20)。除L-氨基酸外，肽或肽衍生物中也可使用D-氨基酸以及L-氨基酸和D-氨基酸的組合。術(shù)語"氨基酸"不僅包括天然氨基酸或其衍生物，而且包括具有至少一個(gè)氨基官能團(tuán)或至少一個(gè)銨官能團(tuán)或至少一個(gè)羧酸官能團(tuán)或至少一個(gè)曱酸酯官能團(tuán)的通用化合物。所述化合物應(yīng)或必須能夠形成甜菜堿結(jié)構(gòu)和/或應(yīng)或必須能夠形成肽鍵或相應(yīng)酰胺鍵。因此，術(shù)語"氨基酸"也定義具有下式的化合物a-氨基甘氨酸3,4-二羥基-脯氨酸e-氯丙氨酸a-氨基異丁酸Y-羧基-谷氨酸(Agl)(Dhp)(Aib)(Gla)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>1,2,3，4-脫氫去甲哈爾滿高瓜氨酸硫代瓜氨酸-3-甲酸(Tpi)硫代脯氨酸甲腺原氨酸1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>其中p和q彼此獨(dú)立地為O、1、2、3、4、5。L1、L2、L3、1^彼此獨(dú)立地表示天然氨基酸的側(cè)鏈殘基或殘基-R57、-R59、-R60、-R61、-CRU64,-CR65R66-CR67R68R69、-CR70R"-CR72r73-CR74r75R76其中R"到R^具有以下所說明的含義。在一個(gè)實(shí)施例中，殘基i;到l/表示氬。在擬肽的情況下，酰胺鍵(-NH-CO-)優(yōu)選經(jīng)不同官能團(tuán)置換。舉例來說，可4吏酰胺氮烷基化以使擬肽含有以下結(jié)構(gòu)片段Ci-Ce垸基作為可用作肽主鏈(peptidicbackground)中的氛基酸組分的氨基酸類似物應(yīng)命名為例如疏羰基氛基酸、P-氨基酸、Y-氨基酸或S-氬基酸，而非蛋白原性氨基酸通常標(biāo)記為氨基酸類似物。氨基酸類似物的其它實(shí)例為o々此外，擬肽可含有以下形式的氨基酸，其也稱為二肽類似物OHL2cooh羥基亞乙基二肽類似物OL2COOH酮亞甲基二肽類似物COOH卡巴二肽類似物L(fēng)2H2N、、n、cooh二1HH2N.L2、cr、coohil1COOH還原二肽類似物甲氧基二肽類似物亞乙烯基二肽類似物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>膦酰胺二肽類似物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>羥基乙基氨基二肽類似物亞膦酸酯二肽類似物其中殘基L1和L"皮此獨(dú)立地具有以上"氨基酸，，下所說明的含義。本文中，前述化合物稱為二肽類似物，但視為一個(gè)氨基酸(AS)。因此，假定二肽類似物視為一個(gè)氨基酸而不是兩個(gè)氬基酸，那么本文中所定義的包含4個(gè)氨基酸的殘基可包含4個(gè)前述二肽類似物而不是僅最多2個(gè)所述二肽類似物。關(guān)于天然氨基酸、非天然氨基酸和肽類似物的立體化學(xué)和相應(yīng)關(guān)于本發(fā)明肽或擬肽的立體化學(xué)可為L和D或相應(yīng)R和S,如此對(duì)映異構(gòu)形式和非對(duì)映異構(gòu)形式和對(duì)映異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體的混合物屬于本文中所揭示的本發(fā)明肽、肽衍生物和擬肽的定義范圍內(nèi)。優(yōu)選本發(fā)明肽以及使用以下本發(fā)明肽作為轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶抑制劑，其中肽或擬肽為具有以下通式(1)、(II)或(III)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>其中MS為接受體取代烯烴，優(yōu)選具有以下結(jié)構(gòu)的邁克爾系統(tǒng):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>E表示以下基團(tuán)-CH2-、-CF2-、-C2H4-、-CHrCFr、-CF2-CH2-、-CH=CH-、-CH(OH)-CH2-、-C(=0)-CH2-、-CH2-NH-、-CHrO-、-CH(OH)-CH2-NH-、-P(=0)(OH)-NH-、-P(=0)(OH)-0-、-P(=0)(OH)-S-、-P(=0)(OH)-CH2-、-CH(OH)-CH2-NH-、-C(=0)-NH-、-(:(=0)-0-或-(:(=0)-1^"-;Q和Q'彼此獨(dú)立地表示天然氨基酸的側(cè)鏈殘基或Q連同X'—起形成丙烯基殘基或Q'連同X"—起形成丙烯基殘基；Y表示羥基、氨基、C廣C6烷基氨基、C廣C6二烷基氨基、d-C6烷氧基、C!-C6烷基、Q-C6卣素烷基、Crdo雜芳基或CVds芳基；或Y表示具有至多6個(gè)氨基酸且經(jīng)由酰胺鍵結(jié)合的肽殘基，這一肽殘基的C-末端羰基官能團(tuán)帶有羥基、氨基、C廣C6烷基氨基、C廣C6二烷基^J^、C廣C6烷氧基、Q-C6烷基、CrC6鹵素烷基、Q-do雜芳基或CVd5芳基；或Y表示具有至多60個(gè)碳原子、優(yōu)選至多30個(gè)碳原子的擬肽殘基；且X，，表示氫或C廣C6烷基；且國NXX，為氨基、-NH-CHO、C廣do烷基絲、d-Cs烷氧基羰基氨基、C6-C12芳烷氧基羰基氨基、CVd。二烷基氨基、CrC6氮雜環(huán)或CrCs氮雜芳基；或基團(tuán)-NXX，為包含至多60個(gè)碳原子、優(yōu)選至多30個(gè)碳原子的擬肽殘基的一部分；或X，表示氫或d-C6烷基；且X表示具有至多6個(gè)氨基酸且經(jīng)由酰胺鍵結(jié)合的肽殘基，這一肽殘基的N-末端帶有氨基、-NH-CHO、C廣do烷基氨基、C廣Cs烷緣?mèng)驶被?、C6-C12芳烷氧基羰基氨基、Crd。二烷基氨基、C2-C6氮雜環(huán)或CVC5氮雜芳基；其中d-C6烷氧基、d-Cs烷基、Crdo烷基氨基、d-Cs烷氧基羰基M、C6-C12芳烷氧基羰基氨基、C廣do二烷基氨基、CrC6氮雜環(huán)以及C3-Q;氮雜芳基中的任一個(gè)都可獨(dú)立地經(jīng)至多5個(gè)選自r8q、r81、r82、r83、1184的殘基取代。殘基W到rM以及殘基L1、L2、L3、L"皮此獨(dú)立地表示以下基團(tuán)-，。h3)H3KJSL-S3-MM—-設(shè)-RN-SO-KN-,卜HdHN-so-KN-二HN3MM-S0-KN,二HUMN-SO-KN-二MN-SO-HM-二。；H3)3N-03-MN,,3(￡H〕)H::>N—0:>KM-,嫁)N-CO-MN-,K卜H"3)N-ou-MNI,N(SJ5)js9MN,,N(EJG)N-8-RN,,"。H。)。HN-o:>MN-,N("H3)h。kn-0〕-kn,,。h"。，，irf-kn—03-kz-,卜h。。kn-03—kn—,N(。H3)H。00〕-9,"H。3-睹-0090-,卜H"。0o3-9,WHN300。-9二H3oo0-9二50-二doo-二("h3)3。os—二(。h3)h3。0S,二H。V^二H。3-法-os—，卜H"30SI,^50s-AHUOS-二。(^o)〕〕N,,N3H3)H3N畫二(W。-法)n,二W。)NI,W。)N,二("ho)n-,K"5)3MMI二("H3)h〕kn,;H。3-,irRN-二H。3KN,,^SKMI,"HOKN-二HM-二(。H3)30-0〕MN,二("HO)H3900KN,二HJ-設(shè)-o-OOKM-二H"〕0-03KN,二H^DO-GOKN,,卜H"。o。kn,,W〕8MMI二H38MM,,3(。5)〕§0-,WH。)huno。，二(WH"3-拔)n0u,二(卜h"u)no3，二(^5)nov二("h3)N031,"("h3)。km0u—二HOKNOU-二ss。1二(。h3)。609二("H。)H。-。09;HJ-,i300-;H?！?00-;HN0-〕09二H〕609二("H〕)3009,"("H〕)H。oo:>;H"3-改二(。H3)H3001,WH"3-,Kf—03-,卜HJoo-;1503--"H0O3-,OHO-,SON-,N。S—二(。h。)39二("H3)H301,^5-嫁-0-二hwoo-二HN39;hoo-,ho-,h--NK-CS-N(萄，C3H5)2-NM-CS-NCH(CH3)22>INK-CS-N1:C(CH3)32-，KK-C(UNM)-NK2,-NK-C(=NK)-KKCH3,-NM-C(=NK)-NKC2H5--NM-C(=NM)-NKC3H7>-OC6K46CH3--NK-C(=NK)-NK-煞，C3H5,,NM-C(卩NH)-NKCH(CH3)2--CF2Q,-NK-C(=NK)-NKC(CH3)3--NM-C(=NK)-N(CH3)2--NK-C(=NK)-N(C2H5)2--NM-C(=NM)-N(C3H7)2--NK-C(卩NH)-N(紛，C3H5)2-6C6K4-CH3,-NM-C(=NM}-NCH(CH3)22^-NH-c(=NK)-Nc(CH3)3r-9C9NK-9C9NKCH3--9C9NMC2H5--9CO-NKC3H7--O-CO-NK-^—C3H5--o-co-NKCH(CH3}3--9co-NKc(CH3)3，6-co-N(CH3)？-9C9N(C2H5)2-6-c9N(c3H7)？-9co-N(ic3H5)？-9C0-NCH(CH3)22--o—co-Nc(CH3)32--9CO-OCH3.-9CO-OC2H5.-0-CO-OC3H7,-o-co-9努-C3H-o-co-OCH(CH3)2,-9co-oc(CH3)3--CH2F--CHP2--CF3--CH2C1--CH2Br--CH2I--CH2-CH2F--CH2-CHP2--CH2.CF3,-CH2-CH2Q.，CH2-CH2Br,-CH2-CH2I-實(shí)，C3H努IC4H7,JT,-C5H9-窮，C6H11,萄-c7H13.萄，C8H1—ph>-CHrph--Cph3--CH3--C2H5--C3H,CH(CH3)？，C4H9>-CH2-CH(CH3)2--CH(CH3)-C2H5,-C(CH3)3>IC5H11-,CH(CH3)-C3H7-,CH2-CH(CH3)-C2H5-,CH(CH3)-CH(CH3)2-,C(CH3)2-C2H5.-CH2-C(CH3)3--CH(C2H5)2>,C2K4-CH(CH3)2,C6H一3-,C3K6-CH(CH3)？-C2K4-CH(CH3)-C2H5,-CH(CH3)-C4H9>CH2-CH(CH3)-C3H-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2,-CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5、CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2-,CH2-C(CH3)2-C2H5.-C(CH3)2-C3H7--C(CH3)2-CH(CH3)2>,C2H4-C(CH3)3--CH(CH3)-C(CH3)3-—CH=CH2>-CH2,CH=CH2>-C(CH3)=CH2--CHNCH-CH3>畫C2M4-CHNCH2-,C7H15-,C8H17--CH2-CHAH-CH3>-CHUCH-C2H5--CH2-C(CH3)=CH,CH(CH3丫CH"C,CH卩C(CH3)？-C(CH3)=CH-CH3.-CH=CH-CH=CH2--C3H6-CH=0H2-—C2M4-CH=CH-。H3--CH2-CH==CH-C2H5-,CH=CH-C3H7-,CH2-CH=CH-CH=CH2-,CH=CH-CH=GH-CH3-,CH=CH-CH2-CH=CH2--C(CH3)AH-CH=CH2>-CH=C(CH3)-CH=CH2-89"HVHO-HVHO-WO-;HVP("H。)H。"H。3,AHV(w〕)0H。)HO?！狝H3=K。H:>)33-二("H〕)CN(。HN。)9二HN3-HV(^3)0—；H〕-H3=。IS)>-,NHU={。Hd)>,。H〕—HD=H::>-(。HNC>)H3-,WH3-HV(#5)3-NH。-,NH3=。H。3)。"H:>,NH3={^3)CK%n>)HC>-,NJC=H3-(WHN3)(。H3)3--NHV("H。)。-(w。)HO—，NfdfG)。"。HU)31,K"H。)3-HVH?！?WHN:K。H:D)>("H3)>*《"H3)H3-H::>={"H::0:>,K"H〕)H:H。H。)VH3-,"H0-H3U("H3)3-("H3)H3,,HSNH〕』H3-NH。，，"H3-H:>H::H("H。)>-,N(。H3)>H:>(^G)H3-,SHCOC^QHOb-NHO-,NH:>HU"H::>"("H3)3-二H3"H3』(。H〕)〕-"H3,,HONHO-NHCHHO-,NH^=H3-("H::>)H::K^O)H3-,K。H。)H3"H3-H:>H:>,N5^JG"JG,,們HN。-HyH3-("H3)H?！?W3-H。={"H。)。』H;>,NJS。H。-NH。-NH。-,WCK"H〕)VHCHH::>-二("H。)H3—JGUH。-NH。，，HSNHO-,HONH。薩；H3-H:>H。-^C-0H;:>)H:>,"5-HVH。.("H3)H〕』H。--"H。-HV("H3)〕-W。-二HVH3』H3-0H。)5』H〕—；HVH。-(。H:>)H:>-*I5-;H8"H:HH:>NH。-;HV(。H。)>W:>;K3-HV51;H"3-HVH:HHV,W3-HVH:X。，,"H3-HV5-^S-,NHVH。-W。，，NHV(￡H3)。-HVH。-,NHUHHO-QHOXYHO—，NHVH3-H3艮"H〕)?！?NHV("H。)U-(。H3)HV,N(￡H。)V("HC&-,K"H3)H。-HVH。—"H〕-HV("H。)?！籋3,"HVH〕-("H〕)H〕』HV,W3-HV("H。)。，"H3=H。-。H。-(WH::>)H〕--CH=CH-CH=CH-C2H5、-CH2-CH=CH-C(CH3)=CH2、-CH2-CH2OH、-CH2-CH=C(CH3)-CH=CH2、-CH2-C(CH3)=CH-CH=CH2、-CH2-OCH3、-CH(CH3)-CH=CH-CH=CH2、-CH=CH-CH2-C(CH3)=CH2、-CH=CH-CH(CH3)-CH=CH2、-CH=C(CH3)-CH2-CH=CH2、-C(CH3)=CH-CHrCH=CH2、-CH=CH-CH=C(CH3)2、-CHrC6H4-OCH3、-CH=CH-C(CH3)=CH-CH3、-CH=C(CH3)-CH=CH-CH3、-CH2-C6H4-OH、-C(CH3)=CH-CH=CH-CH3、-CH=C(CH3)-C(CH3)=CH2、-C(CH3)=CH-C(CH3)=CH2、-C(CH3)=C(CH3)-CH=CH2、-CH=CH-CH=CH-CH=CH2、-C三CH、-C三C國CH"-CH2-OCH、-C2HrCECH、-CH2-C^C-CH3、-OC-C2H5、-C3H6-OCH、-C2H4-OC-CH3、-CH2-CeC-C2H5、-C=C-C3H7、-CH(CH3)-CeCH、-CHrCH(CH3)-OCH、-CH(CH3)-CH2-OCH、-CH(CH3)-CeC-CH3、-C4H8-C=CH、-C3H6-OC-CH3、-C2H4-COC2H5、-CH2-CeC-C3H7、-OC-C4H9、-OC-C(CH3)3、-C2H4-CH(CH3)-OCH、-CH2-CH(CH3)-CH2-OCH、-CH2-OC-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2HrCECH、-CH2-CH(CH3)-OC-CH3、-CH(CH3)-CH2-OC-CH3、-CH(CH3)-OC-C2H5、-C=C-CH(CH3)-C2H5、-C=C-CH2-CH(CH3)2、-CH(C2H5)-OC-CH3、-C(CH3)2-CeC-CH3、-CH(C2H5)-CH2-C=CH、-CHrCH(C2H5)-(>CH、-C(CH3)2-CH2-C三CH、-CH2-C(CH3)2-OCH、-CH(CH3)-CH(CH3)-CeCH、-CH(C3H7)-OCH、-C(CH3)(C2H5)-C=CH、-C^CH、畫CH2誦C三C國C三CH、-CeC-C=C-CH3、-CH(CeCH)2、-C2H4-CeC-CeCH、-CHrCOCH2-OCH、-cec-C2HrC<:H、-CH2-OC-C=C-CH3、-CeC-CH2-OC-CH3、-CeC-C=C-C2H5、-CH(CH3)-OC-CeCH、-c(c=ch)2-ch3，以及前述化合物的立體異構(gòu)形式、E/Z異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)混合物、非對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)混合物、外消旋體、互變異構(gòu)體、端基異構(gòu)體(anomer)、酮-烯醇形式、甜菜堿形式、前藥、溶劑化物、水合物和藥理學(xué)上可接受的鹽。關(guān)于其中X和X'表示氫且Y表示羥基的通式(I)化合物不要求絕對(duì)的物質(zhì)保護(hù)。特別對(duì)殘基R1、R2、R3、R"來說，優(yōu)選為沒有一個(gè)殘基或一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或所有四個(gè)殘基表示氟且其余殘基表示氫的情形。其中m=0的本發(fā)明化合物可通過使保護(hù)基(PG1和PG2)在C-末端和N-末端處連接于氨基酸Glu(谷氨酸)(1),然后將側(cè)鏈的羧基官能團(tuán)還原成醛(2)以及將所得醛轉(zhuǎn)化為接受體取代親電子雙鍵(3)來制備。此后，去除保護(hù)基且必要時(shí)(任選)，用肽片段或擬肽延長N-末端(4)。C-末端羰基官能團(tuán)活化后，也可任選用肽片段或擬肽延長C-末端(5)。合成的有序過程描繪于以下流程中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>或者，首先可使主鏈成形且然后在谷氨酸側(cè)鏈處產(chǎn)生接受體取代親電子雙鍵。為達(dá)到這一目的，制備C-末端和N-末端處受保護(hù)的肽或擬肽(l),將谷氨酸的側(cè)鏈羧基官能團(tuán)還原成醛(2)以及將所得醛轉(zhuǎn)化為接受體取代親電子雙鍵(3)。最后，可去除保護(hù)基。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>其中m=1的本發(fā)明化合物可通過使保護(hù)基(PG1和PG2)在C-末端和N-末端處連接于氨基酸Glu(谷氨酸)(1)，然后將側(cè)鏈的羧基官能團(tuán)轉(zhuǎn)化成酮基(2)以及將所得酮基的末端羰基官能團(tuán)轉(zhuǎn)化為接受體取代親電子雙鍵(3)來制備。此后，去除保護(hù)基且必要時(shí)(任選)，用肽片段或擬肽延長N-末端(4)。C-末端羰基官能團(tuán)活化后，也可任選用肽片段或擬肽延長C-末端(5)。合成的有序過程描繪于以下流程中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>或者，首先可使主鏈成形且然后在谷氨酸側(cè)鏈處產(chǎn)生接受體取代親電子雙鍵。為達(dá)到這一目的，制備C-末端和N-末端處受保護(hù)的肽或擬肽(l)，將谷氨酸的側(cè)鏈的羧基官能團(tuán)轉(zhuǎn)化為二酮基(2)以及將所得二酮基的末端羰基官能團(tuán)轉(zhuǎn)化為接受體取代親電子雙鍵(3)。最后，可去除保護(hù)基術(shù)語"前藥"描述含有根據(jù)通式(1)、(11)、(III)、[A]或[B]化合物的活性成分的前體且進(jìn)一步包含可在生理?xiàng)l件下裂解的基團(tuán)或在生理?xiàng)l件下釋放根據(jù)通式(1)、(11)、(III)、[A]或[B]的化合物。優(yōu)選的接受體取代烯烴特別為具有至少一個(gè)共軛雙鍵和一個(gè)羰基官能團(tuán)的邁克爾系統(tǒng)且特別為所述選自以上所提及的邁克爾系統(tǒng)類型的邁克爾系統(tǒng)。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的其它接受體取代烯烴(MS)具有以下結(jié)構(gòu):能夠共輒的亞砜、砜、磺酸、酯、酰胺和膦酸酯基團(tuán)可與優(yōu)選烷基、芳62基和烷芳基殘基的任何其它殘基連接。在上述化學(xué)結(jié)構(gòu)中包括氫的其它殘基的存在由石危、氮和氧原子處的連續(xù)鍵(continuingbond)說明。擬肽殘基可含有諸如S、N、O、P等雜原子以及選自R^到R^的清單的雜環(huán)、碳環(huán)、芳香族化合物、雜芳香族化合物和官能團(tuán)，且可由至多80個(gè)、優(yōu)選至多60個(gè)、進(jìn)一步優(yōu)選至多50個(gè)且特別優(yōu)選至多40個(gè)碳原子組成。特別優(yōu)選為基團(tuán)L'-L4、R6-R76和Q、Q'、Q"、Q"'、Q""彼此獨(dú)立地表示天然氨基酸或由其衍生的衍生物的側(cè)鏈。所述特別優(yōu)選的側(cè)鏈為-H、-CH3、-CH(CH3)2、-CHrCH(CH3)2、-CH(CH3)-CH2-CH3、-CH2-CH2-S-CH3、-CH2-CH2-CH2-(脯氨酸鏈)、-CHrPh、-CH2-OH、-CH(OH)-CH3、-CH2-CO-NH2、-CH2-CH2-CO-NH2、-CH2-SH、-CH2-CH2-CH2-CHrNH2、-CH2-CH2-CH2-NH-C(=NH)-NH2、-CH2-COOH、-CH2-CH2-COOH、本發(fā)明肽或擬肽具有通式(1)、(II)或(III):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>其中式(I)包含至少一個(gè)帶有邁克爾接受體系統(tǒng)或相應(yīng)接受體取代雙鍵(MS)的氨基酸。殘基Y可包含具有1到6個(gè)氨基酸或氨基酸類似物、優(yōu)選1到4個(gè)、進(jìn)一步優(yōu)選1到3個(gè)且特別優(yōu)選1到2個(gè)氨基酸或氨基酸類似物的M酸鏈(肽殘基)。上述二肽類似物也稱為氨基酸類似物。如果使用至少一個(gè)氨基酸類似物或氨基酸衍生物，那么獲得可包含2到40個(gè)碳原子、優(yōu)選3到30個(gè)、進(jìn)一步優(yōu)選4到25個(gè)且特別優(yōu)選5到20個(gè)碳原子的擬肽殘基Y。另一方面，Y也可表示如上所定義的羥基、氨基、Q-C6烷基氨基、C廣C6二烷基氨基、C廣Q烷氧基、C6誦C,9芳烷M^、C廣C6烷基、C廣C6鹵素烷基、C3-C10雜芳基或C6-C15芳基且優(yōu)選d-Cj烷氧基。(:6-(:19芳氧基優(yōu)選由以下殘基表示-Ph、-CL5L6-Ph，其中1^5和1^可獨(dú)立地選自-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C4H9、-Ph和國CH2-Ph。如果Y表示肽殘基，那么所述肽殘基的C-末端也可帶有前述基團(tuán)中的一個(gè)。如前所描述，本文中所使用的術(shù)語"氨基酸"不僅包含天然氨基酸而且包含天然氨基酸的衍生物和諸如上述二肽類似物等氨基酸類似物。具體來說，側(cè)鏈已經(jīng)修飾的天然氨基酸和具有諸如烯丙基或丙炔基側(cè)鏈等非天然側(cè)鏈的氨基酸稱為氬基酸衍生物或氨基酸類似物。經(jīng)修飾側(cè)鏈的其它實(shí)例為-CH2-CH2-S-(QrC6烷基)；-CHrS^d-Ce烷基)；a_CH2-CH2鏈或-(^2-012-(:112-012鏈取代環(huán)狀脯氨酸-012-012-012鏈；由一個(gè)或一個(gè)以上親核試劑在苯丙氨酸的苯基殘基處加以取代；使酪氨酸、蘇氨酸和絲氨酸的羥基醚化或酯化以形成-CHrCKQ-Cs烷基)、-CHrO-CCKd-Q烷基)、-(^2誦0畫(:0-0-((:1-(:6烷基)、-012-0-(:0->^-((:1-(:6烷基)、-d^cH^-cKd-c^烷基)、-CH(CH3)-0-CO-(CrC6烷基)、-CH(CH3)-0-CO-0-(CrC6烷基)、-CH(CH3)-0-CO-NH-(d-C6烷基)、鄰、間或?qū)H2-C6H4-0-(C廣C6烷基)、鄰、間或?qū)HrC6H4-0-CO-(CrC6烷基)、鄰、間或?qū)HrQtLrO-CO-CKd-Ce烷基)、鄰、間或?qū)H2-C6H4-0-CO-NH-(C廣C6烷基)；在組氨酸的咪唑環(huán)處取代；取代色氨酸的苯環(huán)或在色氨酸的雜環(huán)處加成；使天冬酰胺或谷氨酰胺還原成-CH2-CH2-NH2、-CH2-CH2-CH2-NH2;使天冬酰胺或谷氨酰胺衍生為國CH2-CO-NH(C廣C6烷基)、-CHs-CHrCO-NH^d-Cs烷基)、-CH2-CO畫N(C廣C6烷基)(C廣C6烷基)、-CH2-CH2-CO-N(Q-C6烷基)(CrC6烷基)；使賴氨酸衍生為-CHrCHz-CHrCHrN^Q-Q烷基)、-CHrCHrCHrCHrN^rQ烷基)(C廣C6烷基)、-CHrCHrCHrCHrNH-CCKd-Ce烷基)、-CHb-CHrCHrCHrNH-CO-CKd-Cs烷基)；使精氨酸衍生為-CH2-CH:rCH2-NH-C(-NH)-NH(C廣C6烷基)、-CHrCHrCHrNH-C^NE^-NCd-Q烷基)(C,-C6烷基)、-CH2-CH2-CH2-NH-C(=0)-NH2、-CHrCHrCHrNH-C^CO-NHCCrCe烷基)、-CH2-CH2-CH2-NH-C^O)-N(d-C6烷基)(C廣C6烷基)、-CHrCH2-CH2-NH2;或使胍基環(huán)化為咪唑；使天冬氨酸或谷氨酸酯化或還原成-CH2-CH2-OH、-ch2-ch2-ch2-oh、-012-012-0-((:1-<:6烷基)、-0^2-012-012-0國((:1-(:6烷基)、國CH2-CH2-0-CO畫(C廣C6烷基)、-CHrCHrCHz-O-CCKCVCs烷基)、-CH2-CH2-0-CO-NH(d-C6烷基)、-CHrCHrCHrO-CO-NI^d-Cs烷基)、-CH2誦CH2-0-CO-N(d-C6烷基)(CrC6烷基)、-CH2-CH2-CH2-0-CO-N(CrC6烷基)(CVC6烷基)、-CH;rCOO(CrC6烷基)、-CH2-CH2-COO(d-C6烷基)。表示本發(fā)明化合物的C-末端的基團(tuán)Y的類似事實(shí)對(duì)表示本發(fā)明化合物的N-末端的基團(tuán)-NXX'來說也成立。基團(tuán)X、X，、X"、X"，和X""可表示氬原子或C廣C6烷基，且基團(tuán)-NXX，可表示M、Crd。烷基氨基、CVd2芳烷氧基羰基氨基、Crd。二烷基氨基、CVC6氮雜環(huán)或CVCs氮雜芳基，其中殘基具有以上所定義的含義且包含關(guān)于例如d-C6烷基殘基的定義。優(yōu)選殘基C7為庚基殘基，優(yōu)選殘基C8為辛基殘基，優(yōu)選殘基C9為壬基殘基且優(yōu)選殘基Cn)為癸基殘基，其中其它烷基殘基以及環(huán)烷基殘基和支鏈烷基殘基也是可能的殘基?；鶊F(tuán)-NXX'優(yōu)選表示諸如乙?；０?、苯曱酸酰胺或帶有雜環(huán)的羧酸等酰胺和氨基保護(hù)基。X'此外可表示諸如苯甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、環(huán)戊氧基羰基、乙_^^基羰基、異丙基硫基羰基、苯曱J^危基羰基、曱基硫基羰基、乙基硫基羰基、異丙基羰基、環(huán)丙基羰基、2-吡啶基硫基曱基羰基、羥基乙基羰基、噻吩-3-羰基、異噁唑-5-羰基或煙酸殘基等殘基。此外，優(yōu)選為X代表以下殘基的情況000已令人驚訝地發(fā)現(xiàn)當(dāng)基團(tuán)-NXX'處于緊鄰接邁克爾系統(tǒng)處時(shí)，即當(dāng)氨基(-NXX')和產(chǎn)生親電子雙鍵的亞乙基連接子結(jié)合于氨基酸或氨基酸類似物的同一碳原子時(shí)，基團(tuán)-NXX'不應(yīng)為未經(jīng)取代氨基(-NH2)。如果亞乙基連接子和M-NXX'位于同一碳原子上，那么殘基X和X'中的至少有一個(gè)應(yīng)不為氬且優(yōu)選表示諸如以上關(guān)于X所示的烷基或酰基。此外，基團(tuán)-NXX'可為包含2到30個(gè)碳原子、優(yōu)選2到40個(gè)、進(jìn)一步優(yōu)選3到30個(gè)、更進(jìn)一步優(yōu)選4到25個(gè)且特別優(yōu)選5到20個(gè)碳原子的擬肽殘基的一部分。此外，X可表示具有1到6個(gè)氨基酸或氨基酸類似物鍵、優(yōu)選1到4個(gè)、進(jìn)一步優(yōu)選1到3個(gè)且特別優(yōu)選1到2個(gè)氨基酸或氨基酸類似物的肽殘基，所述殘基經(jīng)由酰胺鍵結(jié)合，其中所述肽殘基或擬肽殘基的N-末端可帶冇氤基..C廣d。烷基lt基...Ci^C^錄羰基絲、C6-C12芳烷綠羰基氣基、Crd。二烷基氨基、C2-C6氮雜環(huán)或C3-Cs氮雜芳基，其中d-C6烷氧基、C廣Q烷基、d-Q。烷基氨基、d-Cs烷氧基羰基氨基、C6-C!2芳烷氧基羰基氨基、Ci-do二烷基氛基、CrC6氮雜環(huán)和C3-Cs氮雜芳基可獨(dú)立地經(jīng)至多5個(gè)選自如以上所定義的R80、R81、R82、R83、1184的殘基取代。如果Y和X表示肽殘基或擬肽殘基，那么優(yōu)選為X和Y中所含的M酸的總數(shù)為1到5且進(jìn)一步優(yōu)選數(shù)目為1到4，同時(shí)特別優(yōu)選數(shù)目為2到3。下式是本發(fā)明化合物的其他優(yōu)選通式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>其中MS、E、Q、Q'、X和Y具有本文中所揭示的含義。在一特定實(shí)施例中，側(cè)鏈殘基Q或Q'、Q"、Q'"和/或Q""相應(yīng)連同鄰接氮原子一起形成吡咯烷環(huán)，如此本發(fā)明化合物中存在至少一個(gè)氨基酸脯氨酸或脯氨酸衍生物或脯氨酸模擬物。也有可能根據(jù)本發(fā)明的化合物中存在兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或四個(gè)以上脯氨酸氨基酸，其中優(yōu)選為一個(gè)脯氨酸氨基酸。特別優(yōu)選三肽和四肽，如此本申請(qǐng)案優(yōu)選還涉及通式(IV)肽和由其衍生的四肽。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>其中MS為如本文中所述的接受體取代烯烴且MS優(yōu)選為具有至少一個(gè)共軛雙鍵和如本文中所述的羰基官能團(tuán)的邁克爾系統(tǒng)；Q、Q'和Q"彼此獨(dú)立地表示天然氬基酸的側(cè)鏈殘基；或Q連同X"—起形成丙烯基殘基；或Q'連同X"'—起形成丙烯基殘基；或Q"連同X""—起形成丙烯基殘基；Y表示羥基、氨基、C廣C6烷基氨基、d-C6二烷基氨基、C廣C6烷lL&、CVd9芳氧基、C廣C6垸基、d-C6囟素烷基、CrCu)雜芳基或C6-d5芳基；或Y表示具有至多6個(gè)氨基酸且經(jīng)由酰胺鍵結(jié)合的肽殘基，所述肽殘基的C-末端羰基官能團(tuán)帶有羥基、氨基、CrC6烷基氨基、d-C6二烷基氨基、Q-C6烷氧基、CrC6烷基、CrCs鹵素烷基、<:3-<:1()雜芳基或C6-C15芳基；或Y表示具有至多60個(gè)碳原子、優(yōu)選至多30個(gè)碳原子的擬肽殘基；且X"、X，，，、X，"，彼此獨(dú)立地表示氬或C廣C6烷基；且-NXX，為氨基、-NH-CHO、C廣do烷基M、C廣Cs烷氧基羰基氨基、C6-C12芳烷氧基羰基氨基、Crdo二烷基氨基、CrQ氮雜環(huán)或Q-C5氮雜芳基或基團(tuán)-NXX，為具有至多60個(gè)碳原子、優(yōu)選至多30個(gè)碳原子的擬肽殘基的一部分；或X，表示氫或CrQ烷基；且X表示具有至多6個(gè)氨基酸且經(jīng)由酰胺鍵結(jié)合的肽殘基，所述肽殘基的N-末端帶有氨基、匿NH國CHO、C廣C!o烷基氨基、C廣Cg烷氧基羰基絲、C6-C12芳烷氧基羰基氨基、Crd。二烷基氬基、C2-C6氮雜環(huán)或C3-Cs氮雜芳基，其中d-C6烷氧基、d-C6烷基、d-do烷基M、C廣Cs烷氧基羰基氨基、C6-C12芳烷氧基羰基氨基、Q-d。二烷基氨基、C2-C6氮雜環(huán)以及C3-C5氮雜芳基中的任何一個(gè)可獨(dú)立地經(jīng)至多5個(gè)選自R8Q、R81、R82、R83、1184的殘基取代，其中殘基R肌、R81、R82、R83、R斜彼此獨(dú)立地具有以上含義。在X和Y都不表示肽殘基或氨基酸殘基(包含氨基酸類似物和擬肽殘基)的情況下，式(IV)產(chǎn)生具有優(yōu)選結(jié)構(gòu)的四肽。根據(jù)式(IV),僅存在所述接受體取代烯烴(MS)或僅存在相應(yīng)所述邁克爾系統(tǒng)(MS)，其位于本發(fā)明化合物的N-末端處的末端位置。同樣可存在兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)相同或不同的接受體取代烯烴或相應(yīng)邁克爾接受體系統(tǒng)。另外，接受體取代烯烴或相應(yīng)邁克爾系統(tǒng)可位于任何氨基酸處，如由以下通式IVA-IVD可見<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>側(cè)鏈Q(jìng)連同殘基X"、結(jié)合于X"的氮和結(jié)合于Q的碳一起可形成吡咯烷環(huán)，如此根據(jù)本發(fā)明的化合物含有脯氨酸氨基酸。類似地，側(cè)鏈Q(jìng)'連同基團(tuán)X"'和結(jié)合于X"'的氮和結(jié)合于Q'的碳一起可形成p比咯烷環(huán)。側(cè)鏈Q(jìng)"連同殘基X""、結(jié)合于X""的氮和結(jié)合于Q"的碳一起可形成吡咯烷環(huán)，正如Q"'可與結(jié)合于Q'"的手性碳原子和基團(tuán)X和結(jié)合于X的氧原子一起形成雜環(huán)基殘基一樣。此佳_得形成具有脯氨酸氨基酸的以下四肽VA到VD:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>其中MS、Q、Q，、X、X，和Y具有本文中所述的含義。特別優(yōu)選具有以下結(jié)構(gòu)的邁克爾系統(tǒng)(MS):其中Z和Z'具有本文中所揭示的含義。其它優(yōu)選結(jié)構(gòu)此外，特別優(yōu)選通式(V)的四肽:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>此外,優(yōu)選為肽、肽衍生物或擬肽含有氨基酸谷氨酰胺、脯氨酸、纈氨酸和/或亮氨酸，且具體來說序列脯氨酸-亮氨酸。優(yōu)選具有通式VE到V的以下亞結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>化合物1Na-苯曱氧基羰基-([(E)-(L)-6-氨基-庚-2-烯二曱酸]-l-乙?；?L-纈氨?；?L-脯氨?；?L-亮氨酸曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>化合物7Na-乙?；?L-天冬酰胺?；?U(E)-(L)-6-氨基-庚-2-烯二曱酸]-l-曱?；稬-谷氨?；?L-丙氨?；?L-纈氨酸曱酯提及如下其它本發(fā)明化合物N"-苯曱氧基羰基-([(E)-(L)-6-氨基-庚-2-烯-二曱酸]-l-乙酰基卜L-谷氨酰胺?；?L-脯氨酰基-L-亮氨酸曱酯(化合物2);N、苯曱氧基羰基-([(E)-(L)-6-氨基-庚-2-烯-二曱酸]-l-乙酰基)-L-苯丙氨酸曱酯(化合物2);N"-苯曱氧基羰基-([(E)-(L)-6-氨基-庚-2-烯-二曱酸]-l-曱?；鶀丄-谷氨酰胺酰基-L-脯氨酸曱酯(化合物4);N、苯曱氧基羰基-([(E)-(L)-6-氨基-庚-2-烯-二曱酸]-l-乙酰基}丄-谷氨酰胺?；?L-脯氨?；?L-異戊基酰胺(化合物5);-L-纈氨?；?L-脯氨酸曱酯(化合物《)；]^-乙酰基丄-亮氨?；?甘氨?；?脯氨?；?甘氨酰基-{[(￡)-(10-6-氨基-庚-2-烯-二甲酸]-l-乙?；?-L-絲氨?；?L-亮氨酰基-L-纈氨?；?L-異亮氨?；?甘氨酸曱酯(化合物S);Na-苯曱氧基羰基-([L-7-氨基-4-氧代-辛-2-烯-二甲酸]-l-乙?；?-L-纈氨?；?L-脯氨?；?亮氨酸-曱酯(化合物2);Na-乙酰基-([(E)-(L)-6-氨基-庚-2-烯-二甲酸]-l-曱?；?L-谷氨酰胺酰基-L-谷氨?；?L-丙氨酸曱酯(化合物ifi);Na-乙?；?([(E)-(L)-6-氨基-庚-2-烯-二曱酸]-l-甲酰基)-L-谷氨酰胺?；?L-谷氨酰基曱酯(化合物Ii);Na-乙?；?([(E)-(L)-6-氨基-庚-2-烯二曱酸]-l-曱?；稬-苯丙氨酰基-L-脯氨?；?L-亮氨酸甲酯(化合物il);Na-苯曱氧基羰基-([(E)-(L)-6-氨基-庚-2-烯二曱酸]-l-曱?；?-L-苯丙氨酰基-L-脯氨?；?L-亮氨酸曱酯(化合物11);Na-乙酰基-([(E)-(L)-6-氨基-庚-2-烯-二曱酸]-l-曱?；?L-(對(duì)氟)-苯丙氨酰基-L-脯氨?；?L-亮氨酸曱酯(化合物14);N、苯曱氧基羰基-([(E)-(L)-6-氨基-庚-2-烯-二甲酸]-l-曱酰基)-L-(對(duì)氟)-苯丙氨?；?L-脯氨酰基-L-亮氨酸曱酯(化合物U);-L-纈氨?；?L-高脯氨?；?L-亮氨酸曱酯(化合物W);-L-環(huán)己基甘氨酰基-L-高脯氨?；?L-亮氨酸曱酯(化合物i！);-L-環(huán)己基甘氨?；?L-脯氨?；?L-亮氨酸曱酯(化合物);Na-苯曱氧基羰基-([(E)-(L)-6-氨基-庚-2-烯-二曱酸]-l-乙?；稬-谷氨酰胺?；?L-脯氨酸-L-酪氨酸曱酯(化合物12);N、苯曱氧基羰基-([(E)-(L)-6-氨基-庚-2-烯-二曱酸]-l-乙?；稬-谷氨酰胺?；?L-脯氨酰基-L-亮氨酸曱酯(化合物巡)；Na-苯曱氧基羰基-([(E)-(L)-6-氨基-庚-2-烯-二曱酸]-l-乙?；稬-亮氨酰基-L-脯氨?；?L-谷氨酰胺曱酯(化合物21);Na-乙酰基-([L-7-氨基-4-氧代-辛-2-烯-二曱酸]-l-乙?；?-L-谷氨酰胺?；?L-脯氨?；?L-亮氨酸曱酯(化合物22);Na-(5-甲基異噁唑-3-羰基H[L-7-氨基-4-氧代-辛-2-烯-二曱酸]-l-異丙?；?L-纈氨?；?L-脯氨酰基-亮氨酸曱酯(化合物21);Na-(2-氟苯曱?；鵋[L-7-氨基-4-氧代-辛-2-烯-二曱酸]-l-曱?；?-L-纈氨?；?L-4-氟脯氨?；?亮氨酸異丙酯(化合物24);N"-苯曱氧基羰基-([(E)-(L)-6-氨基-庚-2-烯-二曱酸]-l-乙?；鶀丄-苯丙氨?；?L-脯氨酰基-L-亮氨酸曱酯(化合物);N"-苯曱氧基羰基-([(E)-(L)-6-氨基-庚-2-烯-二曱酸]-l-乙?；鶀-甘氨?；?L-脯氨?；?L-亮氨酸曱酯(化合物逃)；N。-苯曱氧基羰基-{[(E)-(L)-6-氨基-庚-2-烯-二甲酸]-1-乙?；鶀-L-丙氨酰基-L-脯氨?；?L-亮氨酸曱酯(化合物22);Na-叔丁氧基羰基-([(E)-(L)-6-氨基-庚-2-烯-二曱酸]-l-乙酰基)-L-谷氨酰胺?；?L-脯氨酰基-L-亮氨酸曱酯(化合物);Na-噻吩-2-羰基-([(E)-(L)-6-氨基-庚-2-烯-二曱酸]-l-乙?；稬-谷氨酰胺酰基-L-脯氨?；?L-亮氨酸曱酯(化合物2￡);Na-呋喃-3-羰基-([(E)-(L)^-氨基-庚J-烯-二曱酸]-l-乙?；?-L-谷氨酰胺?；?L-脯氨?；?L-亮氨酸曱酯(化合物巡)；Na-異噁唑-5-羰基-([(E)-(L)-6-氨基-庚-2-烯-二曱酸]-l-乙?；稬-谷氨酰胺酰基-L-脯氨?；?L-亮氨酸曱酯(化合物II);Na-(5-曱基-異噁唑-3-羰基H[(E)-(L)-6-氨基-庚-2-烯-二曱酸]-l-乙?；?L-谷氨酰胺?；?L-脯氨酰基-L-亮氨酸曱酯(化合物11);Na-(反-3-(3-噻吩基)丙烯?；鵋[(E)-(L)-6-氨基-庚-2-烯-二曱酸]-l-乙?；?-L-谷氨酰胺酰基-L-脯氨?；?L-亮氨酸曱酯(化合物Na-乙?；?([(E)-(L)-6-氨基-庚-2-烯-二曱酸]-l-乙酰基卜L-谷氨酰胺?；?L-脯氨?；?L-亮氨酸曱酯(化合物li);N、(4-三氟曱氧基-苯磺?；鵋[(E)-(L)-6-氨基-庚-2-烯-二曱酸]-l-乙?；?L-谷氨酰胺?；?L-脯氨?；?L-亮氨酸曱酯(化合物M);N"-苯曱氧基羰基)-{[(E)-(L)-6-氨基-庚-2-烯-二曱酸]-1-乙酰基}-L-環(huán)己基甘氨酸-L-脯氨?；?L-亮氨酸曱酯(化合物12);N。-苯曱氧基羰基)-([(E)-(L)A-氨基-庚-2-烯-二曱酸]-l-乙?；稬-纈氨酰基-L-高脯氨?；?L-亮氨酸曱酯(化合物21);(E)-(S)-6-苯曱氧基羰基氨基-6-[3-((R)-2-苯基氨曱?；?吡咯烷-l-羰基)-苯基氨甲?；鵠-己-2-烯酸乙酯(化合物12);(E)-(S)-6-苯曱氧基羰基氨基-6-{1-[(8)-3-羧基-1-(3-甲基-丁基氨甲?；?-丙基]-2-氧代-l,2-二氫吡啶-3-基氨曱?；鶀-己-2-烯酰酸異丙酯(化合物巡)；Na-苯曱氧基羰基H[(E)-(L)-2-氨基-6-曱烷磺?；鵠-己-5-烯基)-L-谷氨酰胺?；?L-脯氨?；?L-亮氨酸曱酯(化合物12J_);N"-苯曱氧基羰基)-[(E)-(L)-2-氨基-6-二曱基氨磺?；?-己-5-烯基]-L-谷氨酰胺?；?L-脯氨?；?L-亮氨酸曱酯(化合物);Na-苯曱氧基羰基)-[(L)-2-氨基-4-(3-氧代-環(huán)戊-l-烯基]-丁?；?L-谷氨酰胺?；?L-脯氨?；?L-亮氨酸甲酯(化合物121);Na-苯曱氧基羰基)-[(L)-2-氨基-5-(2-氧代-亞二氫呋喃-(3E)-基)]-戊酰基-L-谷氨酰胺?；?L-脯氨?；?L-亮氨酸曱酯(化合物);N"-苯曱氧基羰基)-[(E)-(L)-6-氨基-庚-2-烯-二曱酸]-L-谷氨酰胺?；?L-脯氨?；?L-亮氨酸曱酯(化合物);Na-乙?；?([(E)-(L)-6-氨基-庚-2-烯-二曱酸]-l-戊基酰胺基)-L-谷氨酰胺?；?L-天冬酰胺酰基-L-脯氨酸曱酯(化合物);N。-苯曱氧基羰基M[(E)-(L)-6-氨基-庚-2-烯-二曱酸]-l-異丙酰基卜L-(對(duì)氟-苯丙氨?；?-L-脯氨酸(化合物3.2.7);Na-苯曱氧基羰基H[(E)-(L)-6-氨基-庚-2-烯-二曱酸]-l-苯曱酰基卜L-苯丙氨?；?L-高脯氨酖基-L-亮氨酰基酰胺(化合物3.2.8);Na-苯曱氧基羰基H[(E)-(L)-7-氨基-2-氧代-辛-3-烯-二曱酸]-l-乙?；稬-苯丙氨酸曱酯(化合物3.2.9):N。-苯曱氧基羰基)-[(Z)-(L)-2-氨基-7-氧代-辛-5-烯-二曱酸]-L-谷氨酰胺?；?L-脯氨?；?L-亮氨酸曱酯(化合物3.2.10);N"-苯曱氧基羰基H(Z)-(L)-2-氨基-6-氰基-己-5-烯-二曱酸]-L-谷氨酰胺?；?L-脯氨酰基-L-亮氨酸曱酯(化合物3.2.11);NU-苯曱氧基羰基H[(E)-(L)-6-氨基-庚-2-烯-二甲酸]-l-乙?；?-L-纈氨酰基-L-(八氫吲哚-2-羧基)-L-亮氨?；０?化合物);Na-(哌啶基-4-羰基H[(EHL)-2-氨基-6-苯基磺?；鵠-己-5-烯基》-L-苯丙氨?；鶃A-脯氨?；鶃A-1-環(huán)戊基曱基-2-氧代-2-(111-四唑-5-基)-乙基酰胺(化合物12);N"-苯曱氧基羰基)-[(E)-(L)-2-氨基-6-苯曱氧基磺酰基-己-5-烯基]-L-纈氨?；?L-脯氨酰基苯曱基磺酰胺(化合物H);(E)-(S)-6-[(S)-l-((S)-2-乙基氨曱?；１瓤┩?1-羰基)-2-曱基-丙基氨曱?；鵠-6-(2-哌啶-4-基-乙基氨基)-己-2-烯-曱酸異丙酯(化合物);(S)-2-[((S)-l-((E)-2R，5S)-2-(4-氟苯曱基)-9-甲烷磺?；?5-[(5-曱基-異噁唑-3-羰基)-氨基]-4-氧代-壬-8-烯?；鶀吡咯烷-2-羰基)-氨基]-4-曱基-戊酸曱酯(化合物^);(E)-(6R,9S)-9-苯曱氧基羰基氨基-6-[2-(2-乙基氨曱?；?八氫吲哚-l-基)-l-曱基-2-氧代乙基氨曱酰基]-8-氧代-10-苯基-癸-2-烯酸異丙酯(化合物14);哌啶-4-羰基-((E)-(S)-5-苯曱基磺?；?l-(2-[2-((S)-2-苯曱基磺?；被驶?八氫吲哚-1-基)-2-氧代-乙基氨基]-乙酰基卜4-烯基)酰胺(化合物^);(E)-5-(N，-乙?；?N-羧基-肼基)-[戊-2-烯?；?小乙酰基]-L-纈氨?；?L-脯氨?；?L-亮氨酸曱酯(化合物12);具有由共軛雙鍵和羰基官能團(tuán)形成的至少一個(gè)接受體取代烯烴或相應(yīng)至少一個(gè)邁克爾系統(tǒng)的本文中所述的化合物以及根據(jù)通式[A]、[B]、[C]、[D]、[E]、[F]、(1)、(11)、(m)、(IV)和(V)的化合物特別適用于治療和預(yù)防腹腔病和其它轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶相關(guān)疾病。腹腔病也稱為乳糜瀉、非熱帶或地方性腹瀉、谷蛋白敏感腸病、谷蛋白不耐受或腸性幼稚型。腹腔病以導(dǎo)致小腸粘膜慢性炎癥的"谷蛋白"不耐受為特征。谷蛋白是醇溶谷蛋白(prolamin)和麥谷蛋白(gluenin)的混合物且存在于許多諸如小麥、保加(bulgur)(小麥品種)、斯卑爾脫(spelt)(小麥品種)、一粒(einkorn)(小麥品種)、二粒(emmer)(小麥品種)、卡姆(kamut)(小麥品種)、大麥、格魯克恩(Griinkern)(未成熟的斯卑爾脫谷物)、燕麥、裸麥、黑小麥(小麥與棵麥之間的雜交物)等谷類中。谷類的所述類型包括約7-15%含量的蛋白質(zhì)，其中約90%的蛋白質(zhì)是谷蛋白。在小麥的情況下，醇溶谷蛋白稱為麥醇溶蛋白(gliadin);且在棵麥的情況下，稱為棵麥醇溶蛋白(secalin);在大麥的情況下，稱為大麥醇溶蛋白(hordein);且在燕麥的情況下，稱為燕麥蛋白(avenin)。與轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶相關(guān)的其它疾病為諸如纖維化、血栓形成、神經(jīng)退化性疾病、白內(nèi)障、痤瘡、4艮屑病、皮膚老化和念珠菌病等疾病。神經(jīng)退化性疾病的最重要的實(shí)例包括亨廷頓病、帕金森病和阿爾茨海默半側(cè)帕金森半側(cè)萎縮(hemiparkinson-hemiatrophy)、震顫麻痹綜合征、肌萎縮側(cè)索硬化、癡呆、AIDS相關(guān)癡呆、老年癡呆、色素性視網(wǎng)膜炎、肌肉萎縮、脊髓性肌萎縮、副腫瘤小腦退化(paraneoplasticcerebellardegeneration,PCD)、小腦萎縮、錐體束外萎縮、共濟(jì)失調(diào)、多發(fā)性硬化、母斑病、脆性X相關(guān)顫抖/共濟(jì)失調(diào)綜合征(fragileX-associatedtremor/ataxiasyndrome,FXTAS)(也稱為脆性X綜合征)、進(jìn)行性核上眼神經(jīng)麻痹癥(progressivesupranuclearpalsy，PSP)、紋狀體黑質(zhì)退化(striatonigraldegeneration,SND)、橄欖橋腦小腦退化(oliv叩ontocerebellardegeneration,OPCD)、夏伊-德雷格綜合征(ShyDragersyndrome,SDS)、皮質(zhì)基底退化、路易體性癡呆(Lewybodydementia)、路易體病、特發(fā)性體位性低血壓(idiopathicorthostatichypotension,IOH)、多系統(tǒng)萎縮、額顳癡呆、利替可-波帝格病(Lytico-Bodigdisease)(帕金森氏癥/癡呆/肌萎縮側(cè)索硬化)、進(jìn)行性蒼白球萎縮、哈勒沃登-施帕茨病(Hallervorden-Spatzdisease)、X連鎖肌張力障礙(魯巴格(Lubag))、伴隨紋狀體壞死線粒體細(xì)胞病、神經(jīng)棘紅細(xì)胞癥、多動(dòng)腿綜合征、威爾遜病(Wilson'sdisease)和多系統(tǒng)萎縮(multiplesystematrophy,MSA)、多發(fā)性神經(jīng)病、炎癥性腸病、克羅恩氏病(Crohn'sdisease)、潰癡性結(jié)腸炎、炎癥、類風(fēng)濕性疾病、注意力缺失過動(dòng)癥(Attention-DeficitHyperactivityDisorder,ADHD)。在很大程度上，本文中所述的化合物具有堿性和酸性特征且大部分以其甜菜堿結(jié)構(gòu)存在。因此，優(yōu)選使用本文中所述的肽、肽衍生物和擬肽的鹽。因此，對(duì)應(yīng)于本發(fā)明的式(I)或[A]化合物可自身投入或以藥理學(xué)上有效的鹽形式投入。因?yàn)橥ㄊ絒A]或(I)的化合物可具有堿性特征和酸性特征，所以可由常規(guī)方法獲得所述化合物的鹽。式[A]、[B]、[C]、[D]、[E]、[F]、(1)、(11)、(III)、(IV)和(V)的化合物的鹽的合適實(shí)例包含酸加成鹽、堿金屬鹽以及與胺形成的鹽。因此，可提及諸如鈉鹽或鉀鹽、鋰鹽等堿金屬鹽或鎂鹽、釣鹽、烷基氨基鹽或例如與諸如蛋氨酸、色氨酸、賴氨酸或精氨酸等氨基酸形成的氨基酸鹽。以下酸是形成式[A]、[B]、[C]、[D]、[E]、[F]、(1)、(11)、(III)、(IV)和(V)的化合物的酸加成鹽的酸硫酸、磺酸、磷酸、硝酸、亞硝酸、高氯酸、氬溴酸、鹽酸、曱酸、乙酸、丙酸、丁二酸、乙二酸、葡糖酸(gluconicacid)(葡糖酸(glyconicacid)、右旋糖酸)、乳酸、蘋果酸、酒石酸、丙醇二酸(羥基丙二酸(hydroxymal^nicacid、hydroxypropanediacid))、富馬酸、斗寧檬酸、抗壞血酸、馬來酸、丙二酸、丁酮二酸、丙酮酸、苯乙酸、(鄰、間、對(duì))曱苯曱酸、苯甲酸、對(duì)氨基苯曱酸、對(duì)羥基苯曱酸、水楊酸、對(duì)氨基水楊酸、曱烷磺酸、乙烷磺酸、羥基乙烷磺酸、乙烯磺酸、對(duì)曱苯磺酸、奈磺酸、萘胺磺酸、對(duì)氨基苯磺酸、樟腦磺酸、奎尼酸(quinicacid)、鄰曱基扁桃酸、氫苯磺酸、苦味酸(2，4，6-三硝基苯酚)、己二酸、d-鄰曱苯基酒石酸、諸如蛋氨酸、色氨酸、精氨酸等氨基酸且尤其諸如谷氨酸或天冬氨酸等酸性氨基酸。在本文中所揭示的化合物中，可通過加入堿來制備鹽。因此，鹽可用諸如NaOH、KOH、NH4OH、四烷基氬氧化銨等無機(jī)和有才;u咸形成。此外，本發(fā)明涉及醫(yī)藥組合物，其包含至少一種根據(jù)通式[A]、[B]、[C]、[D]、[E]、[F]、(1)、(11)、(III)、(IV)和(V)的化合物和/或其藥理學(xué)上可接受的鹽和至少一種藥理學(xué)上可接受的載劑、佐劑或至少一種藥理學(xué)上可接受的溶劑。醫(yī)藥組合物可以以下形式提供滴劑、口用噴霧、鼻用噴霧、藥丸、片劑、膜片劑、多層片劑、栓劑、凝膠劑、軟膏、糖漿、吸入粉劑、顆粒、乳液、分散液、微膠嚢、膠嚢、粉劑或注射液。此外，可制備與其它物質(zhì)的組合制劑，其中一種或一種以上通式[A]、、[C]、[D]、[E]、[F]、(1)、(11)、(in)、(IV)和(V)的至少一種化合物的其它活性成分以混合或組合形式投入。優(yōu)選使用轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶阻斷劑補(bǔ)充無谷蛋白飲食。顯然，可指示補(bǔ)充投入維生素、礦物和微量元素。推薦其中使用例如脯氨?；鶅?nèi)肽酶或其它肽酶的酶制劑投藥。此外，也可考慮與消炎劑(類固醇和非類固醇)、T-細(xì)胞沉默子或細(xì)胞因子或與單克隆抗體或佐珠林(zonulin)的組合。醫(yī)藥組合物特別用于治療和預(yù)防腹腔病和與轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶相關(guān)或由轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶引起的其它疾病。此外，通式[A]、[B]、[C]、[D]、[E]、[F]、(1)、(11)、(III)、(IV)和(V)的化合物可任選利用基本上無毒的醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑、佐劑或稀釋劑以其醫(yī)藥學(xué)活性鹽形式投入。藥物以已知方式于合適劑量的常規(guī)固體或流體載劑或于合適劑量的稀釋劑和常規(guī)醫(yī)藥學(xué)上可接受的佐劑/賦形劑(expedient)中制備。優(yōu)選制劑以諸如藥丸、片劑、膜片劑、包衣片劑、膠嚢、粉劑、沉積物和緩釋形式等適于口服的可投入形式提供。片劑、膜片劑、包衣片劑、明膠膠嚢和不透明膠嚢是優(yōu)選的醫(yī)藥調(diào)配物。任何醫(yī)藥組合物含有每調(diào)配物5mg到500mg、優(yōu)選10mg到250mg的量且最優(yōu)選10mg到100mg的量的至少一種通式[A]、[B]、[C]、[D]、[E]、[F]、(1)、(11)、(m)、(IV)和(V)的化合物和/或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。另外，本發(fā)明的目標(biāo)還包括經(jīng)口、不經(jīng)腸、皮膚、真皮內(nèi)、胃內(nèi)、皮內(nèi)、血管內(nèi)、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)、鼻內(nèi)、陰道內(nèi)、頰內(nèi)、透皮、直腸、皮下、舌下、局部、經(jīng)皮或吸入施用的除典型媒劑和稀釋劑外還含有通式[A]、[B]、[C]、[D]、[E]、[F]、(1)、(11)、(m)、(IV)和(V)的化合物和/或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽作為活性組分的醫(yī)藥制劑。本發(fā)明的醫(yī)藥組合物含有本文中所揭示的肽或擬肽中的一種作為活性組分，所述組分通常與就預(yù)定投藥形式而選擇的合適載劑物質(zhì)混合，所述預(yù)定投藥形式即根據(jù)常規(guī)醫(yī)藥實(shí)踐可經(jīng)口投入的諸如片劑、膠嚢(經(jīng)固體、半固體或液體填充)、粉劑、可經(jīng)口投入的凝膠劑、酏劑、可分散顆粒、糖漿、懸浮液等劑型。舉例來說，活性成分組分可與任何口服的無毒的醫(yī)藥學(xué)上可接受的惰性載劑組合，對(duì)于呈片劑或膠嚢形式的經(jīng)口投藥來說，所述載劑諸如乳糖、淀粉、蔗糖、纖維素、硬脂酸鎂、磷酸二釣、硫酸釣、滑石、甘露糖醇、乙醇(液體形式)等。此外，需要時(shí)，可向混合物中添加合適粘合劑、潤滑劑、崩解劑和著色劑。粉劑和片劑可由按本發(fā)明組合物重量約5%到按本發(fā)明組合物重量約95%的范圍的所述惰性載劑組成。合適粘合劑包括淀粉、明膠、天然糖、由玉米制成的甜味劑、諸如阿拉伯膠(acacia)等天然和合成膠、海藻酸鈉、羧基曱基纖維素、聚乙二醇和蠟。用于所述劑型中的可能的潤滑劑包括硼酸、苯曱酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括淀粉、曱基纖維素、瓜爾膠(guargum)等。需要時(shí)，還可包括甜味劑和香料添加劑和防腐劑。一些以上所使用的術(shù)語，即崩解劑、稀釋劑、潤滑劑、粘合劑等在下文更詳細(xì)地論述。另外，本發(fā)明組合物可調(diào)配成緩釋形式以提供任何一種或一種以上組分或活性組分的控釋速率，以求優(yōu)化治療作用，即抗組胺活性等。合適緩釋劑型包括含有具有不同降解速率的各層或浸漬有活性組分的控釋聚合物基質(zhì)的層狀片劑和含有所述浸漬或嚢封多孔聚合物基質(zhì)的片劑或膠嚢形式。呈液體形式的制劑包括溶液、懸浮液和乳液，諸如不經(jīng)腸注射用水或水丙二醇溶液，或?qū)τ诮?jīng)口溶液、懸浮液和乳液添加甜味劑和遮光劑。適于吸入的氣霧劑制劑可包括可與諸如壓縮惰性氣體(例如，氮?dú)?等醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑組合的溶液和呈粉末形式的固體。對(duì)于栓劑制劑，熔融諸如脂肪酸甘油酯的混合物(例如可可油)等低熔點(diǎn)蠟且通過攪拌或類似混合操作均勻分散其中的活性組分。然后以適當(dāng)形式傾倒熔融的均勻混合物，冷卻且因此^_化。此外，包括使用之前即刻轉(zhuǎn)化為用于經(jīng)口或不經(jīng)腸投藥的流體形式制劑的固體形式制劑。所述流體形式制劑包括溶液、懸浮液和乳液。此外，本發(fā)明化合物可經(jīng)由經(jīng)皮施用投入。經(jīng)皮組合物可具有膏狀物、洗劑、氣霧劑和/或乳液形式。術(shù)語膠嚢是指其中可含有活性成分的包含曱基纖維素、聚乙烯醇或變性明膠或淀粉的專用容器或腸衣。硬殼膠嚢通常由具有相對(duì)較高的凝膠強(qiáng)度的骨和豬皮明膠的混合物制得。膠嚢本身可含有少量著色劑、遮光劑、軟化劑和防腐劑。術(shù)語片劑描述含有活性組分和合適稀釋劑的壓縮或澆鑄固體劑型。片劑可通過壓縮混合物或由濕法造粒、干法成粒或壓實(shí)獲得的顆粒制得，所述方法為所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員所知。經(jīng)口凝膠劑是指M或溶解于親水性半固體基質(zhì)中的活性組分。組合物的粉劑是指含有活性組分和合適稀釋劑的粉末混合物，所述混合物可懸浮于水或果汁中。合適的稀釋劑是通常構(gòu)成組合物或劑型的最大部分的物質(zhì)。合適的稀釋劑包括諸如乳糖、蔗糖、甘露糖醇和山梨糖醇等糖；源自小麥、玉米、稻米和馬鈴薯的淀粉；和諸如微晶纖維素等纖維素。組合物中的稀釋劑的量可在按總組合物重量約5%到約95。/。范圍內(nèi)，優(yōu)選構(gòu)成按重量約25%到約75%且進(jìn)一步優(yōu)選按重量約30%到約60%。術(shù)語崩解劑是指加入組合物中以求支持醫(yī)藥物質(zhì)崩解和釋放的物質(zhì)。合適的崩解劑包括淀粉、諸如羧基曱基淀粉鈉等可溶于冷水中的改性淀粉；天然和合成膠，諸如剌槐豆膠、caraya、瓜爾膠、黃芪膠和瓊脂；纖維素衍生物諸如曱基纖維素和羧基甲基纖維素鈉、微晶纖維素和諸如交聯(lián)羧曱基纖維素鈉等交聯(lián)微晶纖維素；海藻酸鹽，諸如海藻酸和海藻酸鈉；粘土，諸如膨潤土和泡沫體混合物。用于組合物中的崩解劑的量可在按組合物重量約2%到20%且進(jìn)一步優(yōu)選按重量約5%到約10%范圍內(nèi)。粘合劑表征粘合或"膠粘"粉末的物質(zhì)且其因此充當(dāng)調(diào)配物中的"膠"。粘合劑加入早已在稀釋劑或崩解劑中利用的粘聚淀粉。合適的粘合劑包括諸如蔗糖等糖；源自小麥、玉米、稻米和馬鈴薯的淀粉；諸如阿拉伯膠、明膠和黃芪膠等天然膠；諸如海藻酸、海藻酸鈉和海藻酸銨鉤等海藻衍生物；諸如曱基纖維素和羧基曱基纖維素鈉和羥基丙基曱基纖維素等纖維素物質(zhì)；聚乙烯基吡咯烷酮和諸如>5圭酸^:鋁等無機(jī)化合物。組合物中的粘合劑的量可在按總組合物重量約2%到約20%范圍內(nèi)，優(yōu)選構(gòu)成按重量約3%到約10%且進(jìn)一步優(yōu)選按重量約3%到約6%。術(shù)語潤滑劑是指加入劑型中以通過降低摩擦力允許片劑、顆粒劑等在壓縮后從鑄模或壓模釋放的物質(zhì)。合適的潤滑劑包括諸如硬脂酸鎂、硬脂酸4丐或硬脂酸鉀等金屬硬脂酸鹽；硬脂酸；高熔點(diǎn)蠟和諸如氯化鈉、苯曱酸鈉、乙酸鈉、油酸鈉、聚乙二醇和D,L-亮氨酸等水可溶性潤滑劑。由于潤滑劑必須存在于顆粒的表面上以及顆粒與壓片機(jī)的部件之間的事實(shí)，因此其通常在壓縮之前的最后一個(gè)步驟期間加入。組合物中的潤滑劑的量可在按總組合物重量約0.2%到約5%范圍內(nèi)，優(yōu)選構(gòu)成按重量約0.5%到約2%且進(jìn)一步優(yōu)選按重量約0.3%到約1.5%。潤滑劑是防止結(jié)塊且提高顆粒流動(dòng)特征以使流動(dòng)平穩(wěn)且均一的物質(zhì)。合適的潤滑劑包括二氧化硅和滑石。組合物中的潤滑劑的量可在按總組合物重量約0.1%到約5%范圍內(nèi)，優(yōu)選構(gòu)成按重量約0.5%到約2%。著色劑是使組合物或劑型著色的佐劑。所述佐劑可包括吸附于合適的吸附構(gòu)件上的食品級(jí)著色劑，諸如粘土或氧化鋁。所使用的著色劑的量可自按組合物重量約0.1%到約5%不等且優(yōu)選按重量約0.1%到約1%。如本文中所使用，轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶抑制劑的"醫(yī)藥學(xué)有效量"是有效在活體外治療的細(xì)胞和活體內(nèi)治療的患者中實(shí)現(xiàn)所需生理學(xué)效果的量或活性。醫(yī)藥學(xué)有效量尤其是指足以抑制與轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶相關(guān)的一個(gè)或一個(gè)以上臨床界定的病理過程達(dá)一段時(shí)間的量。有效量可根據(jù)特定抑制劑變化且另外視多個(gè)因素以及與待治療的個(gè)體相關(guān)的病狀和疾病的嚴(yán)重程度而定。如果例如活體內(nèi)投入抑制劑，那么應(yīng)考慮諸如患者的年齡、體重和健康狀況等因素以及劑量反應(yīng)曲線和關(guān)于由臨床前動(dòng)物研究所獲得的毒性的數(shù)據(jù)。如果使呈本文中所述的肽或擬肽形式的抑制劑與活體內(nèi)細(xì)胞接觸，那么應(yīng)設(shè)計(jì)多個(gè)臨床前活體外研究以確定諸如吸收、半衰期、劑量、毒性等參數(shù)。確定已知醫(yī)藥學(xué)活性成分的醫(yī)藥學(xué)有效量屬于所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員的一般技能。以下實(shí)例打算借助于所選擇的化合物說明本發(fā)明而不將本發(fā)明的范圍限制于所述確切的實(shí)例。對(duì)所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員來說將顯而易見根據(jù)類似的合成方法制得的類似化合物屬于本發(fā)明的范圍。圖1顯示制備L-2-氨基-庚-5-烯-二甲酸衍生物的合成流程。圖2顯示替代性制備L-2-氨基-庚-5-烯-二曱酸衍生物的合成流程。圖3顯示利用L-2-氨基-4-氧代-辛-2-烯-二曱酸乙酯實(shí)例一般合成根據(jù)本發(fā)明的化合物的兩種變化形式，其中在變化形式1中，將側(cè)^l修飾為必需的邁克爾系統(tǒng)(即接受體取代雙鍵)是在合成主鏈后在受保護(hù)主鏈的谷氨酸處進(jìn)行，且其中在變化形式2中，第一步制備具有必需的邁克爾系統(tǒng)(即接受體取代雙鍵)的氨基酸嵌段且使這一嵌段經(jīng)由酰胺鍵在C-末端和/或N-末端處與其它氨基酸或寡肽連接。在圖3中，以下縮寫具有相應(yīng)的含義EWG:吸電子基團(tuán)TBTU:四氟硼酸O-(苯并三唑-l-基)-N-N-N'-N'-四曱基脲鐵HOBt:1-羥基苯并三唑DIPEA:N-乙基二異丙基胺TFA:三氟乙酸DMD:二曱基二氧雜環(huán)丙烷^圖4顯示具有非蛋白原性氨基酸的抑制劑的制備。HATU:六氟磷酸0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)-N-N-N'-N'-四曱基脲鐵圖5顯示含吡咬酮肽的制備。圖6顯示具有環(huán)內(nèi)雙鍵的邁克爾接受體化合物的制備。圖7顯示具有環(huán)外雙鍵的本發(fā)明邁克爾接受體化合物的制備。圖8顯示本發(fā)明乙烯磺酸衍生物的制備。圖9顯示具有可變C-末端殘基的根據(jù)本發(fā)明的抑制劑的固相合成。錨意思是例如三苯曱基(X=0)、2-氯三苯曱基(乂=0)、塞伯(Sieber)酰胺(X=NH)圖10顯示羰基替代物和利用四唑(10a)和磺酰胺(10b)實(shí)例合成C-末端殘基。圖11顯示含有羧酸替代物的根據(jù)本發(fā)明的抑制劑的匯集合成。圖12顯示制備化合物li的反應(yīng)的綜述。圖13顯示制備具有羥基亞曱基()或酮基亞曱基電子等排物()的根據(jù)本發(fā)明的抑制劑的反應(yīng)的綜述。圖14顯示制備化合物5.3.a和5.3.b的反應(yīng)的綜述。圖15顯示制備化合物1^的反應(yīng)的綜述。圖16顯示制備才艮據(jù)本發(fā)明的羥基乙基氨基電子等排物的一般合成流程。圖17顯示制備化合物iA的反應(yīng)的綜述。圖18顯示制備化合物5.7的反應(yīng)的綜述。圖19顯示分析抗體和自身抗體的濃度的抗TG2ELISA中所測定的光密度OD450值。在抗TG2ELISA中，可測定培養(yǎng)基對(duì)照的OD45Q為1.285。在PT-麥膠蛋白剌激活才企的上清液中，測定到明顯增加的抗體濃度(OD45()=2.144)，而在與抑制劑(1)預(yù)培養(yǎng)的活檢中，抗體濃度僅稍有增加(OD45Q=1.401)。在患有腹腔病的患者中，攝取麥膠蛋白(谷類蛋白質(zhì)，例如面包中的谷類蛋白質(zhì))使得與TG2相比自身抗體產(chǎn)生增加?？筎G2ELISA中所測定的消光(OD45{))與樣品中的自身抗體濃度相關(guān)。用PT-麥膠蛋白治療后明顯增加的自身抗體濃度證明活檢模型(相應(yīng)自身抗體產(chǎn)生)可刺激且因此適于評(píng)估轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶抑制劑。與抑制劑(丄)預(yù)培養(yǎng)后對(duì)應(yīng)于自身抗體濃度的OD45Q的微小增加顯示抑制劑在生物^t型中具有所需效果。其在用PT-麥膠蛋白治療后明顯P爭4氐自身抗體產(chǎn)生的刺激。圖20顯示測定干擾素-y值的干擾素^ELISA中所測量的數(shù)據(jù)。在與抑制劑(i)預(yù)培養(yǎng)的活檢中，24小時(shí)后僅可測量到86pg/ml干擾素-y且48小時(shí)后僅可測量到426pg/ml。由干擾素-YELISA，可評(píng)定樣品中的干擾素-Y的濃度。干擾素-Y屬于炎癥反應(yīng)的所謂的主要的細(xì)胞因子(遞質(zhì))。對(duì)于患有腹腔病的患者來說其意思是攝取谷類蛋白質(zhì)后，產(chǎn)生主要的細(xì)胞因子干擾素-y。干擾素-Y濃度的增加導(dǎo)致小腸粘膜炎癥，腹腔病的一個(gè)主要癥狀。在圖20中，顯示培養(yǎng)活檢使得干擾素-Y產(chǎn)生，然而如所預(yù)期，較長培養(yǎng)時(shí)間產(chǎn)生較高干擾素-Y濃度。與轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶抑制劑(1)預(yù)培養(yǎng)使得24小時(shí)后以及48小時(shí)后的干擾素i濃度急劇下降。因此，活檢模型中可顯示轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶抑制劑(1)抑制主要細(xì)胞因子干擾素-Y的產(chǎn)生。結(jié)合實(shí)例1的數(shù)據(jù)，得到用轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶抑制劑治療腹腔病的原理論證。具體實(shí)施例方式合成的一般描述根據(jù)本發(fā)明的邁克爾接受體系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)邁克爾接受體是與至少一個(gè)吸電子取代基共軛的烯烴。因此，對(duì)于所述邁克爾接受體的制備，所有產(chǎn)生所述烯烴的反應(yīng)都是合適的。實(shí)例(但不限于)為金屬有機(jī)基的烯基化反應(yīng)、科里-溫特(Corey-Winter)烯烴合成、霍納-瓦得沃斯-埃蒙斯(Homer-Wadworth-Emmons)反應(yīng)、克諾維納蓋爾(Knoevenagel)縮合反應(yīng)、威蒂格(Wittig)反應(yīng)、威蒂格-霍納(Wittig-Horner)反應(yīng)、朱麗葉-奈格爾(Julia-Lythgoe)烯化反應(yīng)和彼得森(Peterson)烯化反應(yīng)。這些和其它烯烴形成反應(yīng)屬于所屬領(lǐng)域技術(shù)人員的一般技能。本文中特別優(yōu)選的是醛與合適經(jīng)取代的磷葉立德(Phosphoryylide)或相應(yīng)膦酸酯反應(yīng)的反應(yīng)(威蒂格反應(yīng)、威蒂格-霍納反應(yīng)、霍納-瓦得沃斯-埃蒙斯反應(yīng))。Dragovich等人可顯示這一反應(yīng)類型用于合成邁克爾接受體系統(tǒng)的廣泛應(yīng)用(Dragovich等人，J,Med.Chem.1998，41,15，2806-2818)。因此，所需要的試劑可大量購得(例如西格瑪-阿爾德里奇(Sigma-Aldrich))或描述于文獻(xiàn)中。在以下一般合成中，給出醛的這些烯化反應(yīng)的說明。下文更進(jìn)一步給出具體執(zhí)行實(shí)例。起點(diǎn)是合適經(jīng)取代的醛，即具有其中X為任何殘基的一般結(jié)構(gòu)的醛這一醛例如可如本文中關(guān)于化合物H所揭示由谷氨酸衍生物制備。用合適溶劑(例如，苯、曱苯或DMF)溶解l當(dāng)量磷葉立德(例如三苯基鱗葉立德)且用堿(例如NaH、n-BuLi、NaNH2)去質(zhì)子化。反應(yīng)結(jié)束后，加入1當(dāng)量的相應(yīng)醛。反應(yīng)結(jié)束后，在真空下去除溶劑且用色譜法純化所得烯烴。一般規(guī)則1:合成具有烷氧基羰基乙烯基邁克爾系統(tǒng)的化合物的一般規(guī)則母體化合物為C-末端和N-末端處具有保護(hù)基的氨基酸Glu(谷氨酸)?？墒褂弥T如叔丁氧基羰基、第三丁基酯或2-苯基異丙基酯等酸不穩(wěn)定保護(hù)基作為保護(hù)基。由氫化二異丁基鋁將側(cè)鏈選擇性還原成醛，且隨后使其與磷烷反應(yīng)形成邁克爾系統(tǒng)。例如借助于三氟乙酸的酸誘導(dǎo)保護(hù)基裂解后，肽殘基或肽類似物或氨基酸類似物或一個(gè)或兩個(gè)烷基殘基連接于N-末端。所述過程優(yōu)選利用例如活性酯或羧酸酐的活化羧酸執(zhí)行，且隨后使C-末端與肽殘基或肽類似物或氨基酸類似物的氨基反應(yīng)或執(zhí)行酯化。這些反應(yīng)可普遍使用，為所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知，且因此可向具有邁克爾系統(tǒng)的氨基酸的C-末端與N-末端中加入任何肽或肽樣殘基。代替最初在氨基酸谷氨酸處形成邁克爾系統(tǒng)且然后如上所述修飾C-末端，可合成所需的合成肽，之后使其具有保護(hù)基且此時(shí)進(jìn)行一或多條谷氨酸側(cè)鏈的修飾以形成邁克爾系統(tǒng)或若干邁克爾系統(tǒng)。產(chǎn)生邁克爾系統(tǒng)后，可部分或完全去除保護(hù)基。一般規(guī)則2:合成具有烷氧基羰基乙烯基邁克爾系統(tǒng)的化合物的一般規(guī)則同樣，母體化合物為C-末端和N-末端處具有保護(hù)基的氨基酸Glu(谷氨酸)且借助于重氮曱烷且隨后二曱基二氧雜環(huán)丙烷使側(cè)鏈轉(zhuǎn)化為鄰接二酮基化合物(乙二醛)。隨后使二酮基側(cè)鏈與所需磷烷反應(yīng)以形成邁克爾系統(tǒng)。例如借助于三氟乙酸的酸誘導(dǎo)保護(hù)基裂解后，肽殘基或肽類似物或氨基酸類似物或一個(gè)或兩個(gè)烷基殘基連接于N-末端。所述過程優(yōu)選利用例如活性酯或羧酸酐的活化羧酸執(zhí)行，且隨后使C-末端與肽殘基或肽類似物或氨基酸類似物的氨基反應(yīng)或進(jìn)行酯化。這些反應(yīng)可普遍執(zhí)行，為所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知，且因此可向具有邁克爾系統(tǒng)的氨基酸的C-末端與N-末端中加入任何肽或肽樣殘基。代替最初在氨基酸谷氨酸處形成邁克爾系統(tǒng)且然后如上所述修飾C-末端，可合成所需的合成肽，之后使其具有保護(hù)基且此時(shí)將一或多條谷氨酸側(cè)鏈修飾為邁克爾系統(tǒng)或若干邁克爾系統(tǒng)。形成邁克爾系統(tǒng)后，可部分或完全去除保護(hù)基。實(shí)例使人類組織轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶失活的一般方法通過加入150pl水(所得緩沖液為50mMNaH2P04、150mMNaCl，pH=8)復(fù)原250pg凍干的his標(biāo)記重組人類組織轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶(His6-rh-TG2)。制備于DMSO中的10mM抑制劑儲(chǔ)備溶液且用緩沖液(相應(yīng)為50mMTris-HCl、10mMCaCl2、5mMDTT，pH=7.5)稀釋到抑制混合物所需的濃度的20倍(至少1/50稀釋，產(chǎn)生2%的DMSO濃度)。在比色杯中放入900|il包含55.56mMTris、11.11mMCaCl2、0.11%PEG8000、5.56mMDTT、5.56mM甘氨酸曱酯和50Abz-APE(CAD-DNP)QEA-OH(專利號(hào))的pH=7.5的分析溶液且在分光光度計(jì)的測量池中使其溫度為37°C。向所述溶液中加入50pi相應(yīng)的抑制劑溶液(使得DMSO于混合物中的濃度小于0.2%)。用51nl緩沖液(50mMTris、100mMNaCl、5mMDTT，pH:7.5)稀釋7pl以上復(fù)原的轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶溶液。向含有相應(yīng)的抑制劑濃度的分析溶液中加入50nl所述酶溶液(10ngHis6-rhTG2)。將混合物在37。C下培養(yǎng)5分鐘，之后執(zhí)行測量。(？1(加)=313腦且？1發(fā)射(em)=418nm,15min)通過分析增加熒光所獲得的直線的斜率測量所得酶活性。使用DMSO代替抑制劑儲(chǔ)備溶液以測定非抑制酶活性。通過相對(duì)于抑制劑濃度的對(duì)數(shù)繪制所得酶活性確定ICso值。ICso定義為預(yù)培養(yǎng)5分鐘后酶活性降低到50%時(shí)抑制劑的濃度?；顧z實(shí)例1將直徑為約2mm的活檢從患有腹腔病的患者的十二指腸下部移出后儲(chǔ)藏在水冷的PBS中最多30分鐘。將單一活檢轉(zhuǎn)移到24孔細(xì)胞培養(yǎng)皿的空腔中且涂布500|ilTrowellT8培養(yǎng)基。對(duì)于預(yù)培養(yǎng)，向活檢中加入最終濃度為5的轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶抑制劑(1)且將其在37。C的溫度下在培養(yǎng)箱中在鼓C02(5%)氣體下培養(yǎng)30分鐘。隨后，用以1mg/ml的最終濃度使用的胃蛋白酶-胰蛋白酶消化后的麥膠蛋白(PT麥膠蛋白)刺激。PT麥膠蛋白如Wieser和Belitz(WieserH和BelitzHD(1992)，ZLebenmUntersForsch194:229-234)所述產(chǎn)生。用蛋白酶胃蛋白酶和胰蛋白酶處理模擬胃腸道中的消化。因此，所得麥膠蛋白肽對(duì)應(yīng)于攝取谷類蛋白質(zhì)后十二指腸中所出現(xiàn)的麥膠蛋白肽。然后將活檢在培養(yǎng)箱中在以上條件下再培養(yǎng)48小時(shí)。將對(duì)照與無抑制劑的培養(yǎng)基一起培養(yǎng)和在不存在無抑制劑的培養(yǎng)基下培養(yǎng)或與PT麥膠蛋白一起培養(yǎng)。48小時(shí)后，取50樣品且借助于抗TG2ELISA試劑盒分析。在抗TG2ELISA中可測量培養(yǎng)基對(duì)照的0045()為1.285。在經(jīng)PT麥膠蛋白刺激的活檢的上清液中測量到抗體濃度顯著增加(OD45。=2.144)，而在與抑制劑(丄)一起預(yù)培養(yǎng)的活檢中可觀察到抗體濃度微小增加，OD45。為1.401(參見圖19)?；顧z實(shí)例2如活檢實(shí)例1中所述培養(yǎng)和處理活檢。24和48小時(shí)后，從經(jīng)PT麥膠蛋白刺激的活檢和與抑制劑(l)一起預(yù)培養(yǎng)，隨后也用PT麥膠蛋白剌激的活檢中取50pl樣品，且借助于干擾素-YElisa分析樣品。24小時(shí)后，在經(jīng)PT麥膠蛋白刺激的活檢中就可測量到653pg/ml的極高干擾素-Y值，48小時(shí)后，這一值增加到1177pg/ml。在與抑制劑(1)一起預(yù)培養(yǎng)的活檢中，24小時(shí)后，所測量到的干擾素，值僅為86pg/ml,且48小時(shí)后，雖然加以刺激，但僅為426pg/ml(參見圖20)。所需肽序列的合成使用標(biāo)準(zhǔn)方法合成非修飾肽序列。一般來說，文獻(xiàn)中已知的所有方法都可用于肽合成。(也參見BodanzkyM,BodanzkyA.，7Tzeprac"ceo/pep"WeWwAew;s，SpringerVerlag，1994)。以舉例的方式描述兩種最常使用的方法。1.肽序列溶液合成由叔丁氣基羰基保護(hù)基(Boc保護(hù)基)保護(hù)待偶合的氨基酸的a-氨基官能團(tuán)；通過六氟硼酸O-(苯并三唑-l-基)-N，N,N'，N'-四曱基脲鐺(TBTU)、1-羥基苯并三唑(HOBt)和N，N-二乙基異丙基胺與游離胺偶合；由存于二氯甲烷(DCM)中的三氟乙酸(TFA)裂解Boc保護(hù)基。隨后執(zhí)4亍下一個(gè)氛基酸的偶合。2.肽序列固相合成由購得的經(jīng)由2-氯三苯曱基連接子結(jié)合的起始氨基酸起始，相應(yīng)地偶合序列的9-藥基曱基(Fmoc)保護(hù)氨基酸。所使用的其它試劑是TBTU、HOBt和DIPEA。反應(yīng)條件為所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員所知。關(guān)于其它<1"息,例如參見Fmoc(So/W戶/zose^"f/zewi,j/raWca/a/praac/2,C7wm,『C"Ox/orc/t7mVem^y。在以下說明中，描述合成不同抑制劑所需的一些例示性肽。L-纈氨?；?L-脯氨酰基-異戊酰胺()Boc-L-脯氨?；?異戊酰胺將479mg(5.5mmol)異戊酰胺溶解于5mlDMF中。向所述溶液中加入1.06gBoc-脯氨酸(5mmol)、1.57gTBTU(4.9mmol)、675mgHOBt(5mmol)和1.71mlDIPEA(10mmol)于15mlDMF中的溶液。1小時(shí)后，在真空下去除溶劑且將油性殘余物溶解于200ml乙酸乙酯中。分別用50ml10%檸檬酸、10%NaHC03和飽和NaCl溶液洗滌有機(jī)相三次。經(jīng)Na2S04干燥有機(jī)相且在真空下去除溶劑。產(chǎn)量1.38g。裂解N、叔丁氧基羰基保護(hù)基將以此方式合成的中間化合物溶解于25ml二氯曱烷中且添加25mlTFA。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。在真空下去除溶劑且通過與甲醇共蒸鎦并在高真空下干燥去除TFA殘余物。Boc-L-纈氨?；?脯氨?；?異戊酰胺將三氟乙酸鹽(脯氨?；?異戊酰胺三氟乙酸鹽)溶解于DMF中，且加入1.15gBoc-纈氨酸(5.33mmol)、1.6gTBTU(5.1匪ol)、719mgHOBt(5.33mmol)和1.88mlDIPEA(Ummol)于20mlDMF中的溶液。1小時(shí)后，在真空下去除溶劑且將油性殘余物溶解于200ml乙酸乙酯中。分別用50ml10%檸檬酸、10%NaHC03和飽和NaCl溶液洗滌有機(jī)相三次。經(jīng)Na2S04干燥有機(jī)相且在真空下去除溶劑。產(chǎn)量1.75gESI-MS:406.4[M+Na]+L-絲氨酖基-L-亮氨?；?L-纈氨?；?L-異亮氨?；?甘氨酸甲酯(§1)根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)方法由甘氨酸曱酯起始在溶液中合成標(biāo)題中所列的化合物。下文以舉例的方式描述第一次偶合。后續(xù)偶合在相同條件下進(jìn)行。isr叔丁氧基羰基-L-異亮氨酰基-甘氨酸曱酯將850mgNa-叔丁氧基羰基-L-異亮氨酸(3.68mmol)以及1.18gTBTU(3.68醒ol)和497mgHOBt(3.68mmol)—起溶解于10mlDMF中。通過加入1.9mlDIPEA(11.1mmol)，將溶液的pH值調(diào)節(jié)到約11，且將反應(yīng)混合物與461.4mg甘氨酸曱酯鹽酸鹽(3.68mmol)于5mlDMF中的溶液混合。將混合物在室溫下攪拌45分鐘，且隨后在真空下去除溶劑。將所獲得的油性殘余物溶解于200ml乙酸乙酯中，且分別用50mll0。/。杵檬酸、10%NaHCO3和水洗滌三次。用Na2S04干燥有機(jī)相且在真空下去除溶劑。獲得無色固體。產(chǎn)量1.08g(理論產(chǎn)量的97%)。裂解N、叔丁氧基羰基保護(hù)基將受保護(hù)肽溶解于二氯曱烷中且與相同體積的三氟乙酸混合。1小時(shí)后，在真空下去除溶劑。通過與甲醇共蒸餾若干次去除酸性殘余物?？墒顾@得的胺直接與下一種氨基酸偶合。借助于若干次偶合和去保護(hù)反應(yīng)獲得呈淺棕色固體形式的標(biāo)題中所列的化合物(M)。ESI-MS:502.2[M+Na]+Na-乙?；?L-亮氨?；?甘氨?；?L-脯氨?；?甘氨酸(M)借助于固相肽合成合成標(biāo)題中所列的化合物。由購得的H-甘氨酸-2-氯三苯曱基酯(聚合物結(jié)合)起始，相應(yīng)地借助于TBTU、HOBt和DIPEA偶合序列的Fmoc保護(hù)氨基酸。反應(yīng)條件為所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員所知。關(guān)于其它信息，例如參見F附oc5b/W尸/zase尸印f/fifeiSy"Aes&,爿_pracf/ca/a/7/raac/z'C/za",從高分子載體裂解且通過用乙醚洗滌純化所獲得的粗產(chǎn)物后，獲得呈純形式的標(biāo)題中所列的化合物。ESI-MS:407.2[M+Na]+下文描述抑制劑的合成。除非另外定義，否則上下文中所使用的肽根據(jù)以上方法中的一種合成。1.合成6-^-庚-2-烯-二甲酸衍生物1.2.N、叔丁M氟基-L-谷氨酸5-曱酯1-叔丁酯將2.3gN-叔丁氧基羰基-L-谷氨酸1-叔丁酯(7.58mmol)溶解于80ml甲醇中，且在室溫下逐滴加入新制成的重氮曱烷溶液(23mmol,Diazald)。1小時(shí)后，在真空下去除溶劑。利用硅膠色譜法純化化合物。(色譜柱18.5x4cm,DCM/MeOH=99/1,Rf=0.99)產(chǎn)量1.3gESI-MS:340.2[M+Na]+1，3N，N-二-(叔丁氧基皿)-L-谷氨酸5-曱酯1-叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage96</formula>將1.3gN-叔丁氧基羰基-L-谷氨酸5-曱酯1-叔丁酯(這，4.12mmol)溶解于15ml乙腈中且與100mgN,N-二曱基-4-氨基吡咬(DMAP)混合。在氮?dú)夥障录尤?.79g二碳酸二叔丁酯(di-tert.-butyl-bicarbonate)(8.2畫ol)于7ml乙腈中的溶液。攪拌整夜后，在真空下去除溶劑且借助于硅膠色譜法純化所獲得的粗產(chǎn)物。(色i普柱33x3.5cm,石油醚/乙酸乙酯=92/8，Rf=0.32)產(chǎn)量1.3gESI-MS:440.3[M+Na]+1.4N，N-二-(叔丁絲絲)-L-2-氨基-5-氧代戊酸叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage96</formula>將1.31gN,N-二-(叔丁氧基羰基)-L-谷氨酸5-曱酯1-叔丁酯(JL1，3.14mmol)溶解于40ml無水乙醚中且在氬氣氛下冷卻到-78。C。在所述溫度下，緩慢逐滴加入3.45ml氫化二異丁基鋁(1M于己烷中)的溶液。加入后，將混合物在-78。C下再攪拌15分鐘，之后通過加入1.5ml水使反應(yīng)混合物在所述溫度下中止。在劇烈攪拌下將混合物解凍到室溫且經(jīng)硅藻土過濾不透明的溶液。濃縮濾液到干且通過與曱苯共蒸餾去除殘余水。利用硅膠色譜法純化化合物(色語柱37x3.2cm,石油醚/乙酸乙酯=92/8到90/10)。產(chǎn)量890mg500-MHz-!H-NMR-cosy(DMSOd6):S[ppm]=9.65(s,1H，H醫(yī)4),4.63(dd，1H,H-l，J1/2a=4.8Hz,J1/2b=9.85Hz),2.51-2.50(m,1H，H-3a),2.48-4.40(m,1H:H-3b)，2.27-2.20(m,1H,H-2a),1.98-1.91(m，1H,H-2b)，1.44(s，腦,6xCH3(Boc))，1.92(s,9H，3xCH3(0-tBu)ESI畫MS:410.4[M+Na]+,428.4[M+H20+Na]+1.5N，N-二-(叔丁氧基羰基H(E)-(L)-6-氨基-庚-2-烯-二曱酸}-1-乙?；?7-叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage97</formula>在8ml無水苯中放入160mgN，N-二-(叔丁氧基羰基)-L-2-氨基-5-氧代戊酸1-叔丁酯(L4，0.413mmol),且在室溫下在氬氣氛下加入152mg(乙氧基羰基亞曱基)-三苯基磷烷(0.413mmol)的溶液。攪拌整夜后，在真空下去除溶劑且借助于制備型HPLC純化所獲得的油性殘余物。(SynergieMax，4|im，250x21.2醒，洗:提劑A:0.1%TFA/水；洗提劑B:卯％AcCN/10%7J(/0.1%TFA。梯度8ml/min,5%B5ijl00%B,1%/min)Rt:98-103.6min產(chǎn)量80mgESI-MS:480.3[M+Na]+1.7N"-苯曱狄絲-KE)-(L)-6-M-庚-2-烯-二甲酸}-1-乙酯將80mgN，N-二-(叔丁氧基羰基H(E)-(L)-6-氨基-庚-2-烯-二曱酸卜l-乙?；?7-叔丁酯(i^，0.175mmol)溶解于7.5ml二氯曱烷中且在氮?dú)夥障吕鋮s到0°C。向所述溶液中緩慢加入5mlTFA。在所述溫度下攪拌兩小時(shí)后，在真空下去除溶劑。在高真空下從所獲得的棕色殘余物(L-6-氨基-庚-2-烯-二曱酸l-乙酯，U)中去除殘余TFA。獲得64mg棕色固體(就TFA鹽來說，為116%)。通過將所獲得的產(chǎn)物加入65.4mgN-(苯曱氧基羰基)-丁二酰亞胺(0.262mmol)于4mlDMF中的溶液中使其進(jìn)一步反應(yīng)。在氮?dú)夥障录尤隓IPEA以使pH值調(diào)節(jié)到約6。1小時(shí)后，在真空下濃縮所獲得的澄清溶液到干且經(jīng)制備型HPLC純化固體殘余物。(SynergieMax，4^m，250x21.2mm,洗提劑A:0.P/。TFA/水；洗提劑B:90%AcCN/10。/。水/0.1。/。TFA。梯度8ml/min,5%B到100%B，1%/min)Rt:64.0-66.5min產(chǎn)量64mg500誦MHz-!H-NMR-cosy(DMSOd6):S[ppm]=7.62(d，1H,NH),7.37-7.30(m,5H，芳基-H),6.87(dt，1H,H-4,J4/3=6.9HzJ4/5=15.6Hz),5.84(d，1H，H-5,J5/4=15.6Hz),5.02(s,2H,苯曱基-012)，4.11(q,2H,H-6a,H-6b，J6/7=7.1Hz)，4.08-4.00(m,1H,H-l),2.30-2.23(m,2H，H-3a，H-3b)，1.90-1.80(m，1H，H-2a，H-2b)，1.20(t，3H,CH3-7)ESI醒MS:358.2[M+Na]+1.8N，N-二-(叔丁氧基羰基)-((E)-(L)-6-氨基-庚-2-烯-二甲酸)-l-曱?；鵰gN,N-二-(叔丁氧基羰基)-L-2-氨基-5-氧代戊酸1-叔丁酯(M,1.15mmo1),且在室溫下在氬氣氛下加入385mg(曱氧基羰基亞曱基)-三苯基磷烷(1.15mmol)的溶液。攪拌整夜后，在真空下去除溶劑且借助于硅膠色語法純化所獲得的油性殘余物。(色譜柱29x2.4cm,石油醚/乙酸乙酯=99.5/0.5)產(chǎn)量424mg500隱麗z-H-NMR-cosy(DMSOd6):5[ppm]=6.66(dt,1H,H-4，J4/3=6.8HzJ4/5=15.9Hz)，5.64(d,1H，H-5，J5/4=15,9Hz),4.45-4.2(m,1H，H-l),3.44(s:3H,CHr6)，2.01-1.95(m,2-H，H-3a,H-3b),1.95-1.86(m,1H,H-2a),1.78-1.67(m:1H，H-2b),1.24(s，18H,6xCH3(Boc))，ESI-MS:466.3[M+Na]+1.9Na-叔丁氧基羰基-((E)-(L)-6-絲-庚-2-烯-二曱酸}-1-乙酯將50mgN,N-二-(叔丁氧基羰基H(E)-(L)-6-氨基-庚-2-烯-二曱酸H-曱?；?7-叔丁酯(U，0.11mmol)溶解于5ml二氯曱烷中且在氮?dú)夥障吕鋮s到0。C。在所述溫度下加入5ml三氟乙酸，且將混合物在室溫下攪拌兩小時(shí)。在真空下去除溶劑且將所獲得的淺綠色殘余物(L-6-氨基-庚-2-烯-二曱酸1-曱酯)與曱醇共蒸餾若干次以去除殘余TFA。獲得88mg三氟乙酸鹽(理論產(chǎn)量的139%)。將油性殘余物溶解于4mlDMF中且與36mgBoc-OSu(1.65mmol)混合。通過加入DIPEA,將pH值調(diào)節(jié)到約6。在室溫下攪拌整夜后，在真空下去除溶劑且通過制備型HPLC獲得呈純形式的產(chǎn)物。(SynergieMax，4pm，250x21.2mm,洗提劑A:0.1%TFA/水；洗提劑B:90%AcCN/10%水/0.1Q/。TFA。梯度8ml/min,5。/。B到100。/。B,l%/min)。Rt:53.5-56.5min產(chǎn)量23mgESI-MS:310.1[M+Na]+1.10Na-乙?；?((E)-(L)-6-絲-庚-2-烯-二曱酸}-1-甲酯如1.9所描述，最初制備L-6-氨基-庚-2-烯-二曱酸l-曱酯(0.1mmol)。將中間產(chǎn)物溶解于10mlDMF中且在氮?dú)夥障录尤?8mg乙酸五氟苯酯(0.3mmol)于4mlDMF中的溶液。將混合物在室溫下攪拌整夜，之后在真空下去除溶劑。通過制備型HPLC獲得純產(chǎn)物。(SynergieMax,4nm，250x21.2匪，洗提劑A:0.1。/。TFA/水；洗提劑B:90。/。AcCN/10。/。水/0.1。/。TFA。梯度8ml/min，5%B到100%B,l%/min)。Rt:54.6-56.8min產(chǎn)量19mgESI-MS:252.1[M+Na]+1.11N、苯曱錄羰基-((E)-(L)-6-絲-庚-2-烯-二曱酸}-1-甲酯如1.10所描述，最初制備L-6-氨基-庚-2-烯-二曱酸1-甲酯三氟乙酸鹽(0.02mmol)。將中間產(chǎn)物溶解于20mlDMF中且在氮?dú)夥障录尤?5mgN-(苯曱氧基羰基)-丁二酰亞胺(0.3mmol)于7mlDMF中的溶液。將混合物在室溫下攪拌整夜，之后在真空下去除溶劑。通過制備型HPLC獲得純產(chǎn)物。(SynergieMax,4pm，250x21.2mm,洗提劑A:0.1。/。TFA/水；洗才是劑B:90%AcCN/10%水/0.1%TFA。梯度8ml/min，5%B到100%B,1%/min)Rt:38.4-42.4min產(chǎn)量25mgESI-MS:344.1[M+Na]+1.12L-2-(4-氯-丁?；鵡J+戊烷二曱酸1-叔丁酯5-曱酯將933mgL-谷氨酸5-曱酯1-叔丁酯鹽酸鹽(3.68mmol)溶解于20ml無水二氯曱烷中且在加入1.28mlDIPEA(7.5mmol)后冷卻到0°C。向所述溶液中加入518.5mg4-氯丁酰氯。將混合物攪拌整夜同時(shí)緩慢加熱到室溫。將溶液用二氯曱烷稀釋到100ml并用10。/。檸檬酸以及飽和NaCl溶液洗、;斜各三次)。經(jīng)Na2S04干燥有才幾相且在真空下去除溶劑。獲得呈無色油狀物的純形式產(chǎn)物。產(chǎn)量1.15gESI-MS:344.1[M+Na]+1.13L-2-(2-氧代-吡咯烷-l-基)-戊烷二甲酸1-叔丁酯5-甲酯將1.15g2-(4-氯-丁酖基氨基)-戊烷二曱酸1-叔丁酯5-曱酯(L12,3.58mmol)溶解于10mlDMF中。將混合物在氬氣氛下冷卻到0。C且加入173mg氫化鈉(60%于礦物油中)。15分鐘的時(shí)間后，去除水浴且將混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。在高真空下去除溶劑且將殘余物溶解于200ml乙酸乙酯中。用1NHC1、10%NaHC03和飽和NaCl溶液洗滌后，經(jīng)Na2S04干燥產(chǎn)物且再次在真空下去除溶劑。獲得呈淺黃色油狀物形式的純產(chǎn)物。產(chǎn)量908mgESI-MS:308.3[M+Na]+，252.3[M-t-Bu+Na]+1.14(E)-(L)-6-(2-氧代-吡咯烷-l-基-)庚-2-烯-二曱酸1-乙酯將100mg2-(2-氧代-吡咯烷-l-基)-戊烷二甲酸1-叔丁酯5-曱酯(1.13，0.35mmol)溶解于10ml無水乙醚中且在氬氣氛下冷卻到-78。C。在所述溫度下，緩慢逐滴加入0.385ml氫化二異丁基鋁于己烷中的一摩爾濃度溶液。30分鐘后，通過加入lml水使混合物中止且隨后解凍到室溫。將反應(yīng)溶液利用珪藻土(diatomaceousearth)過濾，用乙醚重新洗滌兩次且濃縮合并的有才幾相。產(chǎn)量83mgESI-MS:278.2[M+Na]+1.15(L)-(E)-(L)-6-(2-氧代-吡咯烷酮-l-基)-庚-2-烯-二曱酸1-乙酯9將70mg(E)-6-(2-氧代-吡咯烷-l-基-)庚-2-烯-二曱酸1-乙酯(U^，0.27mmol)溶解于5ml苯中，經(jīng)分子篩(4A)干燥。在氮?dú)夥障录尤?5mg羧基亞曱基三苯基磷烷的溶液且將混合物在室溫下攪拌整夜。在真空下去除溶劑且將所獲得的油性殘余物溶解于10ml二氯曱烷中并與10ml三氟乙酸混合。l小時(shí)后，在真空下去除溶劑且借助于硅膠色譜法純化所獲得的粗產(chǎn)物。(色鐠柱21x1.2cm,石油醚/乙酸乙酯8/2)ESI國MS:292.1[M+Na]+制備6-絲-庚-2-烯-二曱酸的替代保護(hù)基策略為實(shí)現(xiàn)正交保護(hù)基策略，可執(zhí)行以下步驟將例如Z-Glu(OMe)-OH的在氮?dú)庀卤Ｗo(hù)的谷氨酸衍生物溶解于二氯甲烷中且與2-笨基異丙醇和N,N-二甲基-4-氨基吡啶(DMAP)以及1.5當(dāng)量二環(huán)己基碳二亞胺混合。在室溫下攪拌整夜后，通過過濾從沉淀固體移出產(chǎn)物且借助于硅膠色譜法純化所獲得的粗產(chǎn)物。獲得呈純形式的產(chǎn)物(Z-Glu(OMe)-OiPrPh)。如章節(jié)1.3中所述，在氮?dú)庀峦ㄟ^叔丁氧基羰基保護(hù)基保護(hù)Z-Glu(OMe)-iPrPh且如章節(jié)1.4中所述，將產(chǎn)物還原成趁Z,Boc-Glu(H)-IPrPh。如章節(jié)1.8中所述，在威蒂格反應(yīng)條件下執(zhí)行轉(zhuǎn)化為烯烴的轉(zhuǎn)化，然后因用存于二氯曱烷中的1%TFA處理而可實(shí)現(xiàn)羧基保護(hù)基以及兩個(gè)氨基保護(hù)基中的一個(gè)裂解。由此，視威蒂希試劑的選擇可直接獲得如1.7或1.8的化合物，所述化合物可用于諸如與胺偶合(圖2)等其它反應(yīng)。在3.6中給出執(zhí)行實(shí)例。2.合成具有藥效基團(tuán)的肽環(huán)境的抑制劑本發(fā)明抑制劑的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例是在合適部位加入根據(jù)本發(fā)明的藥效基團(tuán)的蛋白原性a-氨基酸的肽序列。在下文中，提供這些肽抑制劑中的若干種。N。-苯甲氧基羰基-U(E)-(L)-6-氨基-庚-2-烯-二曱酸]-l-乙酰基)-L-纈氨?；?L-脯氨跣基-L-亮氨酸曱酯(化合物i)將15mgNa-苯曱氧基羰基-((EHL)-6-氨基-庚-2-烯-二曱酸)-l-乙酯(L2，44.7|imol)以及HATU溶解于5mlDMF中。向所述溶液中加入22.8plDIPEA(134.2pl)且將所獲得的黃色溶液立即加入L-纈氨?；?L-脯氨?；?L-亮氨酸曱酯(根據(jù)方法l制備)的三氟乙酸鹽(20.4mg，44.7pmo1)的溶液中。將pH值(借助于濕潤指示棒(indicatorstick)測定)調(diào)節(jié)到9。為此目的，再需要44.7pmolDIPEA。IO分鐘后，在真空下去除溶劑且通過制備型HPLC純化椋色油性殘余物。(SynergieMax，4pm,250x21.2mm,洗提劑A:0.1%TFA/水；洗提劑B:90%AcCN/10。/。水/0.P/。TFA。梯度8ml/min,40%B到100%B，1%/min)Rt:37.8-40.32min產(chǎn)量17mg500-纖z」H-NMR-呵(DMSOd6):%pm]=8.19(d，1H,H-3),7.88(d,1H,H-6),7.47(d,1H,H-14),7.37-7.31(m，5H，芳基-H),6.87(dt，1H,H-10,J聽=6.6Hz,J11/10=15.4Hz),5.81(d,1H,H-ll,J11/10=15,4Hz),5.02(s,2H,苯曱基-CH2),4.37-4.28(m，2H,H-5,H-4),4.28-4.20(m,1H,H-2),4.10(q,2H，H-12a，H-12b)，4.08-4.00(m,1H,H國7)，3.73-3.67(m,1H,H-4ca)，3.61(s,3H,OMe)，3.60-3.52(m,1H，H-4cb),2.27-2.15(m，2H，H-9a,H-9b),2.10-2.00(m,1H,H-4^),2.00-1.90(m,2H,H-4bn,次曱基-H(Val)),1.88-1.78(m,3H,H-4a/2，H-4b/2),1.78-1.65(m,2H,H-8a,次曱基-H(Leu))，1.65-1.60(m，1H，H-8b),1.58-1.50(m，1H,CH2a-Leu),1.50-1,43(m，1H，CH2b-Leu),1.22(t,3H,CH3-16)，0.89(dd,6H,2xCHrVal),0.84(dd，6H,2xCHrLeu)ESI掘681.4{M+Na}+N"-苯曱氧基羰基-([(E)-(L)-6-氨基-庚-2-烯-二甲酸]-l-乙酰基卜L-谷氨酰胺?；?L-脯氨?；?L-亮氨酸曱酯(化合物》)w1們2將33.5mgNa-苯甲氧基羰基-KE)-(L)-6-氨基-庚-2-烯-二曱酸)-l-乙酯(12,0,1mmol)溶解于7.5mlDMF中且依次與38mgHATU(0.1mmol)和51piDIPEA(0.3薩ol)混合且立即加入H-Gln-Pro-Leu-OMe(0.1mmol)(根據(jù)方法1合成)的三氟乙酸鹽于7.5mlDMF中的溶液中。通過逐步加入DIPEA，將pH值調(diào)節(jié)到9。進(jìn)一步加工如關(guān)于化合物jj斤述(SynergieMax,4|im，250x21.2mm,洗提劑A:0.1%TFA/水；洗提劑B:90%AcCN/10%水/0.P/。TFA。梯度8ml/min,30。/。B到100。/oB,l%/min)。Rt=33.9-36.1min產(chǎn)量28mg500-MHz-1!!-NMR國cosy(DMSOd6):%pm]=8.19(d,1H,H-3),8.11(d，1H,H-8),7.45(d，1H，H-16)，7.37-7.28(m，5H,芳基-H),7.20(br.s.，1H,CONH2),6.87(dt,1H，H-12，J固=15.6Hz),6.78(br.s.,1H,CONH2),5.82(d,1H，H腸ll,J13/12=15.6Hz),5.03(s，2H，苯曱基-CH2)，4.50-4.43(m，1H，H-5),4.37-4.34(m，1H，H畫4)，4.27-4.22(m,1H,H隱2),4.10(q,2H,H-14a，H-14b)，4.05-4.00(m，1H，H-9)，3.65-3.57(m,2H，H-4ca,H-4cb),3,61(s，3H,OMe)，2.25-2.19(m，2H,H-lla,H-llb)，2.16-2,10(m，2H,H-7a,H-7b),2.10-2.00(m，1H，H誦4a/i),1.95-1.70(m，5H,H-4a/2，H-4b/1，H-4b/2,H-6a，H-10a)，1.71-1.60(m，3H,H-10b，次曱基-H(Leu),H-6b)，1.65-1.60(m,lH，H-8b),1,60-1.51(m,1H,CH2a-Leu)，1.51-1.45(m,1H，CH2b-Leu)，1.21(t，3H，CH3-16)，0.87(dd,6H,2xCHrLeu)ESI-MS:710.4{M+Na}+N氣苯甲氧基羰基-U(E)-(L)斗氨基-庚-2-烯-二曱酸]-l-乙酰基)-L-苯丙氨酸曱酯(化合物》)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage106</formula>將33.5mgNa-苯曱氧基羰基4(E)-(L)-6-氨基-庚-2-烯-二甲酸〉-l-乙酉旨(L2,0.1mmol)溶解于7.5mlDMF中且依次與38mgHATU(0.1mmol)和>HN叉。將32mg(1.11，0.1匪ol)溶解于7mlDMF中且依次與38mgHATU(0.1mmol)和51|alDIPEA(0.3mmol)混合。將所述溶液加入Gln-Pro-OMe三氟乙酸鹽的溶液中。進(jìn)一步處理和加工如關(guān)于化合物L(fēng)所述進(jìn)行。Rt=28.8-31.2minESI陽MS:583.3{M+Na}+N、苯曱氧基羰基-((E)-(L)-6-氨基-庚-2-烯-二曱酸]-l-乙?；稬-谷氨跣胺?；?L-脯氨酰基-異戊酰胺(化合物5)51(ilDIPEA(0.3mmol)混合。將以此方式活化的氨基酸加入21.5mg苯丙氨酸曱酯鹽酸鹽(購得)于7.5mlDMF中的溶液中。通過逐步加入DIPEA，將pH值調(diào)節(jié)到約9。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。進(jìn)一步加工如關(guān)于化合物L(fēng)所述進(jìn)行(SynergieMax,4|im,250x21.2mm,洗提劑A:0.1%TFA/水；洗提劑B:900/。AcCN/10。/o水/0.1。/。TFA。梯度8ml/min，30%B到100%B，l%/min)。Rt=39.6-42.0min產(chǎn)量29mgESI-MS:519.2{M+Na}+N"-苯曱氧基羰基-([(E)-(L)-6-氨基-庚-2-烯-二甲酸]-l-甲酰基卜L-谷氨酖胺跣基-L-脯氨酸甲酯(化合物4)將22mgN、苯甲氧基羰基-((E)-(L)-6-氨基-庚-2-烯-二曱酸}-1-乙酯(L2，0.066mmol)溶解于5mlDMF中且依次與25mgHATU(0.066mmol)和33.5DIPEA(0.0196讓ol)混合并立即加入H-Val-Pro-異丙酰胺(5.a)(0.0657mmol)的三氟乙酸鹽于5mlDMF中的溶液中。通過逐步加入DIPEA,將pH值調(diào)節(jié)到9。進(jìn)一步加工如關(guān)于化合物L(fēng)所述進(jìn)行(SynergieMax,4|im，250x21.2mm,洗提劑A:0.1%TFA/水；洗提劑B:90%AcCN/10°/wK/0.1%TFA。梯度8ml/min，30。/。B到100。/。B，l%/min)。Rt=37.3-40.3min產(chǎn)量20mg500-MHz-!H陽NMR-cosy(DMSOd6):S[ppm]=7.86(d,1H，H-6)，7.69(t,1H,H-3),7.48(d,1H,H-14),7.39-7.28(m，5H,芳基-H)，6.88(dt,1H，H-10,J10/9=7.0Hz，J醒=14.3Hz)，5.80(d,1H，H-ll,J膽=14.3Hz)，5.02(s,2H,苯曱基-CH2)，4.33-4.30(m，1H,H-5),4.30-4.22(m，1H,H畫4),4.10(q,2H,H-12a,H-12b),4.08-4.03(m,1H,H-7),3.73-3.67(m，1H，H-4ca),3.60-3.54(m,1H,H-4cb),3.14-3,06(m，1H，H-2a),3.05-2.95(m，1H，H-2b)2.25-2.17(m,2H,H-9a,H-9b),2.04-1.90(m，3H，H-4b/1,次曱基-H(Val)),1.85-1.70(m，3H,H-4b/2,H-10a),1.68-1.60(m,1H,H-10b),1.60-1.50(m，1H,次曱基-H(異丙酰胺))，1.31-1.24(m,2H,H-3a,H-3b),1.21(t,3H,CH3-13)，0,89(d,12H，4xCH3)ESI-MS:623.5{M+Na}+[(E)-(L)-6-(2-氧代-吡咯烷酮-l-基)-庚-2-烯-二曱酸1-乙酰基-L-纈氨?；?L-脯氨酸甲酯(化合物f)將27mg(L)-(E)-(L)-6-(2-氧代-吡咯烷酮-l-基)-庚-2-烯-二曱酸1-乙酯(1.15，0.1腿ol)溶解于7.5mlDMF中且依次與38mgHATU(0.1mmol)和51plDIPEA(0.3mmol)混合。將以此方式活化的氨基酸加入0.1mmolH-Val-Pro-OMe三氟乙酸鹽于7.5mlDMF中的溶液中。通過逐步加入DIPEA，將pH值調(diào)節(jié)到約9。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。進(jìn)一步加工如關(guān)于化合物1所述進(jìn)行(SynergieMax,4250x21.2mm,洗提劑A:0.1%TFA/水；洗提劑B:90%AcCN/10°/wK/0.1%TFA。梯度8ml/min,30%B到100%B,l%/min)。ESI-MS:502.3[M+Na〗+L-谷氨酰基-L-丙氨?；?L-纈氨酸甲酯(7.1)根據(jù)肽合成的標(biāo)準(zhǔn)方法合成標(biāo)題中所列的化合物。ESI-MS:332.1[M+H]+N"-叔丁氧基羰基-([(E)-(L)-6-氨基-庚-2-烯-二曱酸]-l-曱酰基卜L-谷氨?；?L-丙氨酖基-L-纈氨酸曱酯(7.2)將29mgNa-叔苯曱氧基羰基^(E)-(L)-6-氨基-庚-2-烯-二曱酸H-曱酯(1A,0.1pmol)連同38mgHATU(0.1mmol)—起溶解于5mlDMF中。向所述溶液中加入51^DIPEA(0.3mmol)且將所獲得的黃色溶液立即加入44mg(L-谷氨?；?L-丙氨?；?L-纈氨酸曱酯(2J_，0.1mmol)的三氟乙酸鹽)的溶液中。通過逐步加入DIPEA,將pH值設(shè)定為9。30分鐘后，在真空下去除溶劑且通過制備型HPLC純化棕色油性殘余物(SynergieMax，4)im,250x21.2mm,洗提劑A:0.1%TFA/水；洗才是劑B:90%AcCN/10。/o水/0.10/0TFA。梯度8ml/min，40。/。B到100。/。B,l%/min)。產(chǎn)量38mgESI-MS:623.2[M+Na]+Na-乙?；?L-天冬酰胺?；?U(E)-(L)-6-氨基-庚-2-烯-二曱酸-l-曱?；稬-谷氨酰基-L-丙氨跣基-L-纈氨酸曱酯(化合物2)將38mgNa-叔丁氧基羰基-([(E)-(L)-6-氨基-庚-2-烯-二曱酸]-l-曱?；鵋-L-谷氨酰基-L-丙氨?；?L-纈氨酸曱酯(L2，63(imol)溶解于5ml二氯曱烷中，與相同體積的三氟乙酸混合且在室溫下攪拌1小時(shí)。在所述時(shí)間段后，在真空下去除溶劑。通過與甲醇共蒸餾若千次去除酸性殘余物。將所獲得的油性殘余物溶解于4mlDMF中。向所述溶液中加入11mgNa-乙?；?L-天冬酰胺、24mgHATU和33(ilDIPEA的溶液。用DIPEA將所得溶液的pH值調(diào)節(jié)到約7。l小時(shí)后，在真空下去除溶劑。借助于制備型HPLC執(zhí)行純化。(SynergieMax,4pm，250x21.2mm,洗提劑A:0.1%TFA/水；洗提劑B:90%AcCN/10。/o水/0.10/0TFA。梯度8ml/min,40%B到100%B,l%/min)。110Rt:37.0-39.8min產(chǎn)量27mgESI-MS:679.3[M+Na]+N"-叔丁氧基羰基-U(E)-(L)-6-氨基-庚-2-烯-二甲酸]-l-甲?；?-L-絲氨?；?L-亮氨?；?L-纈氨酖基-L-異亮氨酖基-甘氨酸曱酯(M)將29mgNa-叔苯甲氧基羰基-KE)-(L)-6-氨基-庚-2-烯-二曱酸H-曱酯(12,0.1mmol)連同38mgHATU(0.1讓ol)—起溶解于5mlDMF中。向所述溶液中加入51plDIPEA(0.3mmol)且將所獲得的黃色溶液立即加入L-絲氨?；?L-亮氨酰基-L-纈氨?；?L-異亮氨?；?甘氨酸曱酯(U)的三氟乙酸鹽(64mg,0.1mmol)的溶液中。通過逐步加入DIPEA,將pH值調(diào)節(jié)到9。30分鐘后，在真空下去除溶劑且通過制備型HPLC純化棕色油性殘余物(SynergieMax，4pm，250x21.2mm，洗提劑A:0.1。/。TFA/水；洗提劑B:900/oAcCN/10。/o水/0.P/()TFA。梯度8ml/min，40。/。B到100。/。B,l%/min)。產(chǎn)量39mgESI掘807.5{M+Na}+Na-乙?；?L-亮氨酰基-甘氨酖基-L-脯氨?；?甘氨?；?U(E)-(L)-6-^J^-庚-2-烯-二曱酸]-l-乙?；稬-絲氨酖基-L-亮氨?；?L-纈氨?；?L-異亮氨?；?甘氨酸曱酯(化合物g)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage111</formula>將39mgNa-叔丁氧基羰基-([(E)-(L)-6-氨基-庚-2-烯-二曱酸]-l-乙?；稬-絲氨?；?L-亮氨?；?L-纈氨酰基-L-異亮氨?；?甘氨酸曱酯(LI,49iamol)溶解于5ml二氯曱烷中。一旦加入了相同體積的三氟乙酸，就將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)且隨后在真空下去除溶劑。通過與曱醇共蒸餾若干次去除酸性殘余物。將所獲得的油性殘余物溶解于4mlDMF中。通過加入26|ilDIPEA使20mg(50|imol)Na-乙?；?L-亮氨?；?甘氨酰基-L-脯氨?；?甘氨酸()、19mgHATU(50pmol)于DMF中的溶液活化且隨后加入去保護(hù)的MJ々三氟乙酸鹽的以上所合成的溶液中。通過逐步加入DIPEA，將pH值調(diào)節(jié)到約7。l小時(shí)后，在真空下去除溶劑。借助于制備型HPLC執(zhí)行純化。(SynergieMax,4pm，250x21.2mm，洗提劑A:0.1。/oTFA/水；洗提劑B:卯％AcCN/10。/o水/0.10/0TFA。梯度8ml/min,40%B到100%B,l%/min)。Rt:13,6-15.4min產(chǎn)量15mg500-畫z」H-NMR誦cosy(DMSOd6):5[ppm]=8.34(t,1H),8.25-8.16(m,2H)，8.09(d,IH)，8.01(d,1H),7.99(d，1H),7.89(t，1H),7.81-7.73(m，2H)，6.68(dt，IH)，5.85(d，IH)，4.49-3.65(若干多重峰,13H),3.64(s，3H),3.61(s,3H),3.56(m,2H),3.55-3.42(m，2H)，2.18-2.12(m,2H)，2.07-1.55(若干多重峰，7H)，1.84(s，3H)，1,51-1.38(m，4H),1.13-1.04(m，1H),0.89-0.78(若干多重峰，應(yīng))ESI-MS:1059,8[M+Na]+制備其中m=1的根據(jù)本發(fā)明的抑制劑令人驚訝地得出，當(dāng)用羰基擴(kuò)充作為親電子雙鍵(即，接受體取代雙鍵)與肽主鏈之間的連接子的亞乙基時(shí)，也可獲得有效的抑制劑。這一完全新穎的藥效基團(tuán)(即，作為抑制劑的不可分割的部分的經(jīng)由亞乙基羰基連接的親電子雙鍵)尚未描述，對(duì)于其它酶也未描述。這些本發(fā)明抑制劑的合成順序列于圖3中。Na-苯甲氧基羰基-L-谷氨?；?L-纈氨跣基-L-脯氨?；?亮氨酸曱酯(9.1)才艮據(jù)肽合成的標(biāo)準(zhǔn)方法合成標(biāo)題中所列的化合物。ESI-MS:627.3[M+Na]N、苯甲氧基羰基-(5-氧代-6-重氮基)-L-正亮氨?；?L-纈氨?；?L-脯氨酖基-亮氨酸甲酯(9.2)將1.83gNa-苯甲氧基羰基-L-谷氨酰基-L-纈氨?；?L-脯氨酰基-亮氨酸曱酯(2J_，2.12mmol)溶解于40ml無水THF中且冷卻到-15。C。在氬氣氛下依次向所述溶液中加入1.8ml二異丙基乙基胺(10.6mmol)和1.43ml氯曱酸異丁酯(10.6mmol)。IO分鐘后，加入重氮曱烷于乙醚(約33mmol)中的新制備溶液。將反應(yīng)混合物攪拌整夜，且在真空下去除溶劑。借助于硅膠色譜法執(zhí)行純化。ESI-MS:651,4[M+Na],623.4[M-N2+Na]N、苯甲|1^^^-(1^7-氨基-1，2-二氧代-己酰基)-L-纈氨絲-L-脯氨?；?亮氨酸甲酯(9.3)將100mgNa-苯曱氧基羰基-(5-氧代-6-重氮基)-L-正亮氨酰基-L-纈氨?；?L-脯氨?；?亮氨酸曱酯(2^，0.16mmol)溶解于20ml無水丙酮中。在氬氣氛下在0。C下加入3ml新制備的二曱基二氧雜環(huán)丙烷溶液(約0.1M)。IO分鐘后，在真空下去除溶劑，將殘余物溶解于無水二氯甲烷中且經(jīng)Na2S04干燥(l。/。/min)。ESI-MS:639.4[M+Na]，657.4[M+H20]N"-苯曱氧基羰基-UL-7-氨基-4-氧代-辛-2-烯-二甲酸]-l-乙?；稬-纈氨敞基-L-脯氨?；?亮氨酸甲酯(化合物2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage114</formula>將98mg1^-苯曱氧基羰基-(1^2-氨基-5，6-二氧代-己?；?丄-纈氨?；鶃A-脯氨?；?亮氨酸曱酯(2^,0.16mmo1)溶解于無水苯中。向所述溶液中加入52mg(乙氧羰基亞曱基)三苯基磷烷(0.15mmo1)。將混合物在室溫下在氬氣氛下攪拌1小時(shí)。在真空下去除溶劑且通過制備型HPLC純化固體殘余物(SynergieMax,4250x21.2畫，洗提劑A:0.1。/。TFA/水；洗提劑B:90%AcCN/10°/wK/0.1%TFA。梯度8ml/min，40。/。B到100。/。B，l%/min)。這一過程期間，分離兩種產(chǎn)物。在真空下去除溶劑且在高真空下干燥殘余物。Rt:37-40min7mgRt:40-43min27mgZ異構(gòu)體(洗提份37-40min)500-畫z」H-NMR-cosy(DMSOd6):5[ppm]=8.24(d，1H，H-3)，7.89(d，1H，H-8),7.51(d,1H,H-19),7.43-7.30(m，5H,芳基-H),6.76(d,1H,H-14,J14/15=12.1Hz),6.18(d,1H,H-15,J簡=12.1Hz),5.06(s，1H,苯甲基-CH2)，4.43-4.34(m,2H，H-5，H-7),4.32-4.26(m,1H,H-2),4.15(q,2H,H-17a,H-17b)，4.12-3.96(m,1H,H-IO)，3.76-3.70(m,1H，H-5ca)，3.65(s,3H，OMe)，3.63-3.55(m,1H，H-5cb),2.60-2,66(m，2H，H-12a,H-12b)，2.13-2.03(m，1H，H隱5a/0，2.03-1.92(m,2H，H-5b/1,次曱基-H(Val))，1.92-1.81(m,3H,H-5a/2，H-5b/2,H-lla):1.81-1.70(m,2H，H-llb，次曱基-H(Leu),1.63-1.55(m，1H,CH2a-Leu))，1.55-1.47(m，1H,CH2b-Leu)，1.21(t，3H,CH3-18),0.94(d,6H,2xCH3-Val)，O.卯(d,6H,2xCH3-Leu)ESI-MS:709.5{M+Na}+E異構(gòu)體(洗提份40-43min)500-MHz」H陽NMR-cosy(DMSOd6):5[ppm]=8.22(d，1H,H-3),7.90(d，1H,H-8)，7.51(d，1H,H-19),7.43-7.30(m,5H,芳基-H)，6.97(d,1H，H-14，J14/15=16,1Hz),6.72(d，1H,H-15,J謡=16.1Hz)，5.07(s，1H，苯曱基-012)，4.43-4.33(m,2H,H-5,H-7),4.30-4.28(m,1H，H-2),4.25(q，2H，H-17a，H-17b)，4.15-3.97(m，1H,H-10),3.77-3.71(m,1H，H-5ca),3.65(s，3H,OMe)，3.63-3.58(m,1H，H-5cb),2.85-2.73(m，2H,H-12a,H-12b),2.13-2.03(m，1H，H-5a/！)，2.03-1.92(m，2H,H-5b/1,次曱基-H(Val)),1.92-1.81(m，3H,H-5a/2,H-5b/2,H-lla),1.81-1.70(m,2H,H-llb,次甲基-H(Leu)，1.63-1,55(m，1H，CH2a-Leu))，1.55-1.47(m,1H,CH2b-Leu)，1.28(t，3H,CH3-18),0.96(dd，6H，2xCH3-Val),0.90(dd,6H,2xCH3-Leu)ESI-MS:709.5{M+Na}+N"-苯甲氧基羰基-([(E)-(L)-6-氨基-庚-2-烯-二甲酸]-l-乙?；稬-苯丙氨?；?L-脯氨?；?L-亮氨酸曱酯(化合物g)500-MHz」H-NMR-cosy(DMSOd6):5[ppm]=8.53(d,1H),8.19(d,1H),7.37-7.17(m,IIH)，6.83(dt，1H)，5.78(d，1H),5.01(s，1H)，4.73-4.65(m,1H),4.42-4.35(m,1H),4.32-4.25(m,1H),4,10(q，2H),3.99-3.92(m,1H),3.56(s，3H),3.55-3.43(m,2H)，3.00(dd，1H)，2.76(dd,1H)，2.21-2.10(m,2H)，2.10-2.00(m,1H),1,95-1,75(m，3H),1.72-1.42(m,5H),1.19(t,3H),0.91(d,3H),0.87(d，3H)N氣苯曱氧基羰基-U(E)-(L)-6-氨基-庚-2-烯-二甲酸]-l-乙酰基卜甘氨?；?L-脯氨?；?L-亮氨酸甲酯(化合物&)500-MHz畫!H-NMR-cosy(DMSOd6):5[ppm]=8.20(d,1H),8.01(d,1H)，7.50(d，1H),7.37-7.25(m,5H)，6.87(dt，1H)，5.81(d,1H),5.02(s,1H),4.39-4.35(m,1H),4.28-4.22(m，1H)，4.11(q,2H)，4.07-4.03(m,1H),4.01(dd,1H)，3.80(dd,1H),3.61(s,3H),3.61-3.42(m,2H)，2.32-2.20(m,2H),2.08-2.01(m,1H),1.95-1.88(m，1H),1.88-1.73(m，2H)，1.81-1.60(m,3H)，1.59-1.45(m，2H),1.21(t，3H),0.88(d,3H)，0.83(d，3H)N"-苯曱氧基絲-([(E)-(L)-6-絲-庚-2-烯-二甲酸l-l-乙酰基)-L-丙氨?；?L-脯氨g-I^亮氨酸曱酯(化合物12)500畫MHz」H-NMR-cosy(DMSOd6):S[ppm]=8.14(d，1H)，8.10(d，1H),7.42(d,1H),7.37-7.31(m，5H),6.87(dt，1H)，5.82(d,1H)，5.02(s，1H)，4.53-4.45(m，1H),4.40-4.35(m,1H)，4.25-4.18(m,1H),4.10(q,2H)，4.05-3.97(m,1H)，3.60(s,3H),3.56-3.50(m,1H)，2.28-2.18(m,2H),2.09-2.00(m,1H),1.98-1.87(m，2H)，1.87-1.73(m，2H)，1.73-1.55(m，2H)，1.55-1.50(m,1H)，1.50-1.49(m，1H)，1.21(m,6H),0.89(d,3H),0.84(d，3H)2.1制備具有藥效基團(tuán)肽環(huán)境的抑制劑。(E)-(L)-6-^-庚-2-烯-二甲酸實(shí)例中氛基官能團(tuán)處的反應(yīng)根據(jù)本發(fā)明的藥效基團(tuán)可例如(但不限于)由諸如谷氨酸等氨基酸制得。因此，例如當(dāng)利用羧基曱基威蒂希試劑(E)-(L)-6-氨基-庚-2-烯-二曱酸時(shí)，獲得具有a-氨基的本發(fā)明抑制劑。這一氨基可由可對(duì)氨基進(jìn)行的任何反應(yīng)修飾。令人驚訝地得出，當(dāng)所述氨基(-NXX')(只要其位于緊鄰藥效基團(tuán)處)?；蛲榛瘯r(shí)，可主要獲得有效抑制劑。具體來說，其將不會(huì)以游離伯胺形式存在。如果使用例如(E)-(L)-6-氨基-庚-2-烯-二曱酸作為生物電子等排藥效基團(tuán)，那么須通過取代氮原子處的兩個(gè)氫中的至少一個(gè)(例如?；?使氨基官能團(tuán)變成較低極性的化合物。合成在這一氮處具有不同的非極性基團(tuán)的抑制劑的實(shí)例在下文中給出，但不限于此。此外，除?；磻?yīng)外，可實(shí)現(xiàn)氨基的所有其它已知反應(yīng)，只要不出現(xiàn)將引發(fā)邁克爾接受體結(jié)構(gòu)元件降解的極高pH值或其它條件。合成根據(jù)本發(fā)明的抑制劑中氨基官能團(tuán)的修飾的一般描述本發(fā)明抑制劑中氨基的修飾通?？珊翢o困難地根據(jù)所述情況下的常見程序執(zhí)行。給出如在(E)-(L)-6-氨基-庚-2-烯-二曱酸衍生物實(shí)例中氨基優(yōu)選在已知條件下自身與藥效基團(tuán)反應(yīng)的特例。通過例如(但不限于)以下合成順序快速獲取所述抑制劑的若干衍生物用此處所述的方法使1.9的酯類似物N"-叔丁氧基羰基-{[(E)-(L)-6-氨基-庚-2-烯-二曱酸]-1-乙酯與合適胺連接。從所得酰胺酸解裂解Boc保護(hù)基。這種鹽在低pH值下穩(wěn)定。當(dāng)介質(zhì)的pH值不高于9時(shí)，氨基的進(jìn)一步轉(zhuǎn)化不會(huì)碰到問題。N"-叔丁氧基羰基-([(E)-(L)-6-^-庚-2-烯-二曱酸]-l-乙酰基)-L-谷氨酰胺g-L-脯氨g^-L-亮氨酸甲酯(化合物逃)由283mgBoc-Gln-Pro-Leu-OMe(0.6mmol)起始，通過用三氟乙酸處理制備游離胺(H-Gln-Pro-Leu-OMe)的鹽。將所得的^f鼓黃色油狀物溶解于10mlDMF中。將Na-叔丁氧基羰基-([(E)-(L)-6-氨基-庚-2-烯-二曱酸]-l-乙酯(0.6mmol)溶解于10mlDMF中且加入229mgHATU(0.6mmol)和307plDIPEA。將所得溶液立即加入上述胺(H-Gln-Pro-Leu-OMe)的溶液中且通過繼續(xù)加入DIPEA使pH值約為9。在室溫下攪拌l小時(shí)后，在真空下去除溶劑且借助于硅膠色語法純化產(chǎn)物。(色鐠柱32.5x3.2.cm，二氯曱烷/曱醇95/5)產(chǎn)量345mg500-MHz-lH-NMR-cosy(DMSOd6):S[ppm]=8.10(d,1H),7.86(d，IH)，7.07(s，IH)，6.78-6.72(m,2H),6.66(s,1H),5.71(d,1H),4.42-4.33(m,IH)，4.29-4.21(m，1H),4.19-4.10(m，1H),4.00(q，2H)，3.85-3.79(m,IH)，3.57-3.45(m,5H)，3.49(s,3H),2.15-2.05(m,2H)，2.05-2.01(m,2H)，1.95-1.88(m,IH)，1.80-1.72(m,2H)，1.72-1.65(m,2H),1.65-1.45(m，3H),1.45-1.37(m,1H)，1.37-1.31(m,1H)，1.08(t，3H)，0.78(d，3H)，0.73(d，3H)ESI掘676,4{M+Na}+Na-瘞吩-2-羰基-U(E)-(L)-6-^-庚-2-烯-二曱酸H-乙?；穊谷氨酰胺St^-L-脯氨g-L-亮氨酸甲酯(化合物2￡)將100mgNa-叔丁氧基羰基-([(E)-(L)-6-氨基-庚-2-烯-二曱酸]-l-乙?；稬-谷氨酰胺?；?L-脯氨?；?L-亮氨酸甲酯(28，0.152mmol)溶解于5ml二氯曱烷中且加入5ml三氟乙酸。將混合物在室溫下攪拌l小時(shí)，且隨后在真空下去除溶劑。將所得胺H-U(EHL)-6-氨基-庚-2-烯-二曱酸]-l-乙?；稬-谷氨酰胺酰基-L-脯氨?；?L-亮氨酸曱酯溶解于5mlDMF中。向19.6mg2-漆吩曱酸(0.153mmol)和58.2mgHATU(0.1553腿ol)于5mlDMF中的溶液中加入52nlDIPEA(=0.306mmol)。將混合物立即加入上述胺的溶液中。通過繼續(xù)加入DIPEA,將pH值調(diào)節(jié)到約9。30分鐘后，在真空下去除溶劑且借助于制備型HPLC色譜法純化所得殘余物。(SynergyMax,4nm,250x21.2腿，A洗提劑0.1。/。FTA/水；B洗提劑90%AcCN/10。/。水/0.10/0FTA。梯度8ml/min，40。/。B到100。/。B，l%/min)。500-MHz誦'H-NMR畫cosy(DMSOd6):S[ppm]=8.44(de,1H),8.24(d，1H),8.22(d，1H)，7.88(dd,1H),7.77(dd，1H)，7,24(br.s.,1H),7.16(dd,1H)，6.95-6.87(m，1H)，6.80(br.S.,1H),5.83(d，1H)，4.49-4.41(m,2H),4.37-4.33(m1H),4.26-4.21(叫1H),4.08(q,2H),3.65-3.59(m,5H),2.31-2.23(m，2H),2.19-2.11(m,2H)，2.09-1.99(m,1H)，1.95-1,75(若干多重峰，6H)，1.73-1.63(m,2H),1.59-1.51(m，1H)，1.51-1.44(m，1H)，1.19(t,3H)，0.89(d，3H)，0.83(d，3H)ESI-MS:686,4{M+Na}+才艮據(jù)相同方法，制備和純化以下化合物N。-呋喃-3-羰基-((E)-(L)-6-絲-庚-2-烯-二曱酸]-l-乙絲)-L-谷氨酰胺,-1^脯氨8*^丄-亮氨酸甲酯(化合物迎)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage119</formula>500-MHzJH-NMR-cosy(DMSOd6):S[ppm]=8.24(m，3H),8.14(d,1H)，7.73(t,1H),7.25(br.s,1H)，6.94-6.86(m，2H),6.79(br.S.,1H),5.83(d,1H)，4.49-4.41(m，2H)，4.37-4.33(m,1H),4.28-4.21(m，1H),4.09(q,2H)，3.66-3.59(m,5H)，2.30-2.23(m，2H),2.18-2.11(m,2H)，2.08-2.00(m,1H)，1.95-1.64(若干多重峰，8H)，1.59-1.51(m,1H),1.51-1.44(m,1H),1.20(t，3H)，0.89(d,3H)，0.84(d,3H)ESI-MS:648.5{M+Na}+1Nr-異噁唑-5-絲-U(EHL)-6-絲-庚-2-烯-二曱酸l-l-乙酰基卜L-谷氨酰胺St^-L-脯氨g-L-亮氨酸甲酯(化合物31)500-MHz」H-NMR-cosy(DMSOd6):S[ppm]=8.70(d,1H),8.56(d,1H)，8.13(d，1H),8.02(d，1H),7.03(br.s,1H),6.95(d，1H)，6.71(dt,1H),6.59(br.S"1H),5.65(d,1H)，4.33-4.24(m,2H)，4.18-4.15(m，1H)，4.09-4.04(m，1H)，3.91(q,2H)，3.47-3.40(m，5H),2.13-2.04(m,2H)，2.00-1.93(m，2H)，1"0畫1.82(m，1H)，1.78-1.60(若干多重峰，6H)，1.55-1.45(m，2H),1.39-1.34(m，1H),1.34-1.24(m，1H)，1.01(t,3H),0.71(d，3H)，0.65(d，3H)ESI-MS:671.4{M+Na}+Na-(5-曱基-異噁唑-4-羰基H[(E)-(L)-6-氨基-庚-2-烯-二曱酸卜l-乙?；?-L-谷氨酰胺it^-L-脯氨g-L-亮氨酸曱酯(化合物22)根據(jù)Street等人，J.Med.Chem.2004，3642-3657制備所使用的5-曱基-異噁唑-4-曱酸。500誦MHz-'H-NMR-cosy(DMSOd6):S[ppm]=8,97(s,1H),8,27(d,2H),8,22(d,1H)，7,21(br.s,1H),6,90(dt,1H),6,77(br.S.,1H),5,83(d，1H),4,5(M，41(m，2H),4,38-4,33(m，1H),4,28-4,21(m，1H),4,08(q，2H),3,65-3,58(m，5H),2,61(s,3H)，2，28畫2，20(m,2H)，2,18-2,11(m,2H),2,09-2,00(m,1H)，1,95-1,77(若干多重峰，6H)，1,72-1,61(m,2H),1,59-1,52(m，1H)，1,52-1,45(m，1H),1,19(t,3H),0,89(d，3H)，0,83(d,3H)ESI掘685，5{M+Na}+Na-(5-甲基-異噁唑-3-羰基H[(E)-(L)-6-氨基-庚-2-烯-二曱酸]-l-乙?；稬-谷氨酰胺g-L-脯氨SL^-L-亮氨酸甲酯(化合物H)500-MHz-'H國NMR-cosy(DMSOd6):S[ppm]=8,51(d，1H),8,27(d，1H)，8,21(d，1H)，7,21(br.s，1H),6,88(dt,1H)，6,77(br.s.，1H),5,83(d，1H),4,50-4,43(m,2H)，4,38-4,33(m,1H)，4,27-4,21(m,1H),4,09(q，2H)，3,65-3,59(m,5H)，2,50(s，3H)，2，28誦2，21(m,2H)，2,19-2,10(m,2H),2,09-2,00(m，1H),1,95-1,77(若干多重峰，6H),1,72-1,61(m，2H),1,59-1,52(m,1H),1,52-1,45(m,1H)，1,19(t，3H),0，88(d,3H),0,84(d,3H)ESI國MS:685,5{M+Na}+NM反-3-(3-噻呤基)丙烯?；鵋(E)-(L)-6-氨基-庚-2-烯-二甲酸-1-乙?；稬-減Sfc^St^-L-脯氨絲-L-亮氨酸甲酯(化合物M)500-MHz-'H-NMR-cosy(DMSOd6):S[ppm]=8,20(m，2H)，8,14(d,1H)，7，87(s，1H)，7，60(s，1H),7,42(d，1H),7,33(s，1H),7,21(br.s"1H)，6，88(dt，1H):6，76(br.s.,1H),6，56(d,1H)，5,83(d,1H),4,55-4,40(m,2H),4,40-4,31(m,1H)，4，29-4，20(m,1H),4,08(q，2H)，3,70-3,48(m,5H)，2，28-2，21(m，2H),2,19-2,10(m,2H)，2,09-2,00(m,1H),1，95畫1,77(若干多重峰，6H)，1,72-1,61(m，2H),1,59-1,52(m,1H),1,52-1,45(m，1H),1，18(t,3H),0，88(d,3H)，0，83(d，3H)ESI-MS:712,5{M+Na}+Na-乙?；?U(E)-(L)-6-氨基-庚-2-烯-二甲酸卜l-乙酰基卜L-谷氨酰胺?；?L-脯氨?；?L-亮氨酸甲酯(化合物^)U2500隱MHz-'H-NMR-cosy(DMSOd6):S[ppm]=8,21(d,1H),8,13(d,1H),7,95(d,1H),7，21(br.s,1H),6,86(dt，1H)，6,77(br.s.,1H),5,83(d,1H)，4,46-4,42(m,2H),4,37-4,33(m，1H)，4，29棚4,22(m，1H),4，11(q，2H),3,68-3,59(m，5H),2,25-2,16(m,2H),2,16-2,10(m,2H),2,08-2,00(m,1H),1,94-1,78(若干多重峰，3H)，1,84(s,3H)，1，78-1，45(若干多重峰，6H)1,20(t,3H)，0，89(d，3H),0,84(d,3H)ESI-MS:618,5{M+Na}+N"-(4-三氟曱氧基-苯磺酰基H[(E)-(L)-6-氨基-庚-2-烯-二甲酸]-l-乙?；?-L-谷氨酰胺?；?L-脯氨g-L"亮氨酸甲酯(化合物^)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage123</formula>500-MHz-'H-NMR-cosy(DMSOd6):S[ppm]=8,24(d，1H)，8，19(d,1H)，8，14(d,1H),7，88(d,2H),7,54(d,2H)，7,21(br.s.，1H),6,80(br.s.)，6,76(dt,1H)，5,70(d,1H),4,34-4,30(m，1H),4，26-4，20(m，1H)，4,18-4,13(m，1H)，4，09(q,2H),3,84-3,79(m,1H)，3，60(s，3H)，3,58-3,47(m,2H),2,18-1,97(若干多重峰,3H),1,91-1,84(m,1H)，1,84-1,76(若干多重峰，4H),1,70-1,44(若干多重峰，6H),1,20(t，3H)，0,88(d，3H)，0,82(d，3H)ESI-MS:800,5{M+Na}+制M有非蛋白原性M酸的抑制劑術(shù)語"氨基酸"不應(yīng)僅理解為天然存在的氨基酸或其衍生物而且通常應(yīng)理解為具有至少一個(gè)氨基官能團(tuán)和至少一個(gè)羧酸官能團(tuán)的化合物。氨基酸在廣義上應(yīng)能夠形成甜菜堿結(jié)構(gòu)和/或應(yīng)能夠形成酰胺鍵。特別優(yōu)選的形式是非蛋白原性a-氨基酸。所述非蛋白原性氨基酸可降低活性成分的活體內(nèi)新陳代謝。制備含有非蛋白原性氛基酸的抑制劑的一般合成描述這些氨基酸在其保護(hù)基和偶合化學(xué)方面可類似于蛋白原性氨基酸處理。因此，合成通常遵循上述方法。此處，根據(jù)所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知的方法用Boc或Fmoc保護(hù)基保護(hù)購得的非天然氨基酸的氨基官能團(tuán)。相應(yīng)的肽殘余物的形成在溶液中或在固相上進(jìn)4亍。隨后從保護(hù)基釋放肽片段且與帶有藥效基團(tuán)的酸偶合。如果打算進(jìn)一步在N-末端處延長，那么使用衍生物M。所得產(chǎn)物可如實(shí)例2_和L中所述進(jìn)一步延長。通過利用如I.IO或1.11的衍生物，可獲得具有穩(wěn)定端基的較短抑制劑。在下文中，所述含有非蛋白原性氨基酸的本發(fā)明抑制劑的兩個(gè)實(shí)施例列于ll和i中。N、苯曱氧基羰基-([(E)-(L)-6-絲-庚-2-烯-二曱酸卜l-乙?；鶀-1^環(huán)己基甘氨酸-L-脯氨St^-L-亮氨酸甲酯(化合物22)500-MHz-'H-NMR-cosy(DMSOd6):S[ppm]=8,19(d，1H)，7,90(d,1H)，7，45(d，1H),7，36誦7，30(m5H),6,86(dt,1H),5，81(d，1H),5，02(s,2H),4,37-4,28(m，2H),4,284,18(m,1H)，4，08(q,2H)，4,06-4,00(m,1H),3,54(s，3H),3,56-3,44(m，2H),2,28-2,15(m,2H)，2,09-1,98(m,1H)，1,98-1,87(m，1H),1,87-1,56(若干多重峰，11H),1,56-1,51(m,1H)，1,51-1,45(m,1H)1，20(t,3H)，,1,08-1,02(m,3H),1,01-0,95(m，2H)，0,89(d，3H)，0,83(d，3H)ESI-MS:721,6{M+Na}+N"-苯甲氧基n-U(E)-(L)-6-絲-庚-2-烯-二曱酸]-l-乙酰基卜L-纈氨?；?L-高脯氨Sfe^-L-亮氨酸甲酯(化合物巡)500-MHz-'H-NMR-cosy(DMSOd6):S[ppm]=8，06(d，1H),7,86(d,1H)，7,54(d，1H),7,37,25(m5H)，6,86(dt,1H),5,81(d，1H),5,11-5,05(m，1H)，5,02(,s,2H)，4,72-4,66(m,1H),4,32-4,24(m,1H)，4，09(q,2H),4,09-4,01(m,1H),3,92-3,83(m，1H)，3,61(s,3H)，3，45畫3，37(m，1H),2,31誦2，18(m，2H)，2,18-2,09(m,1H),2,07-1,99(m，1H),1,83-1,70(m,1H)，1,70-1,46(若干多重峰，6H)，1,32-1,27(m，1H),1,20(t,3H),0,93-0,74(m,12H)ESI-MS:695，6{M+Na}+含有非天然氨基酸的本發(fā)明抑制劑的另一優(yōu)選形式可通過利用芳香族或脂肪族分子制備，其氨基和羧酸官能團(tuán)不位于同一碳原子上且周此不是a-氨基酸。令人驚訝地，所述結(jié)構(gòu)上高度多樣的抑制劑也顯示良好的高抑制效能。作為這類本發(fā)明抑制劑的實(shí)施例，給出化合物12。在化合物39中，間氨基-苯曱酸與帶有藥效基團(tuán)的氨基酸12_連接。含有"非a-氨基酸"的本發(fā)明抑制劑的合成遵循如本文中關(guān)于含有蛋白原性氨基酸的抑制劑所述的相同途徑(圖4)。在"i兌明書的第19頁到第21頁，揭示更多的氛基酸類似物以及二肽模擬物，這些類似物和模擬物可根據(jù)本文中所述的一般合成說明使用或可并入非蛋白原性主鏈中。(E)-(S)-6-苯曱氧基羰基絲-6-3-((R)-2-苯基氨曱酰基-吡咯烷-1羰基)-苯基氨曱St&畫己纖2誦烯酸乙酯(化合物l2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage126</formula>將215mgboc-脯氨酸(1匪ol)、135mgHOBt(1mmol)和305mgTBTU溶解于10mlDMF中。將342piDIPEA(2mmol)加入所述溶液中且立即加入93mg苯胺于5mlDMF中的溶液中。在室溫下攪拌l小時(shí)后，在真空下去除溶劑且將所得殘余物溶解于200ml乙酸乙酯中。洗滌溶液三次，每次用30mllO。/。檸檬酸溶液、飽和NaHC03溶液和水。經(jīng)Na2S04干燥有機(jī)相且在真空下去除溶劑。其得到213mgNa-叔丁氧基羰基-L-脯氨酰基苯胺。用TFA于二氯曱烷(1/1)中的10ml溶液處理1小時(shí)后，在真空下去除溶劑，且用乙醚處理油性殘余物，得到lllmgL-脯氨?；桨?。將100mgL-脯氨?；桨?0.52mmol)溶解于DMF中。向其中加入118mgboc-3-氨基-笨曱酸(0.5薩o1)、71mgHOBt(0.5腿ol)、157mgTBTU(0.5mmol)和170plDIPEA(lmmol)的溶液。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，且隨后在真空下去除溶劑。將殘余物溶解于200ml乙酸乙酯中。洗滌溶液三次，每次用30mll0。/。檸檬酸溶液、飽和NaHC03溶液和水。經(jīng)Na2S04干燥有機(jī)相且在真空下去除溶劑。此得到174mg呈白色固體的化合物m。通過用存于二氯曱烷中的TFA(參見上文)處理從160mg化合物(0.39mmol)裂解boc保護(hù)基。用乙醚處理殘余物后，得到145mg伯胺(39.2)三氟乙酸鹽。將42mg122(0.1mmol)溶解于3mlDMF中。將29mgN"-叔丁氧基羰基-KE)-(L)-6-氨基-庚-2-烯-二曱酸卜l-曱酯(L2，0.1mmol)和38mgHATU(0.1mmol)溶解于5mlDMF中。向這一溶液中加入51piDIPEA(0.3mmol)且立即向這一所得溶液中加入39.2的溶液。通過繼續(xù)加入DIPEA，將pH值調(diào)節(jié)到9。30分鐘后，在真空下去除溶劑且借助于制備型HPLC純化棕色油性殘余物(synergymax,4pm,250x21,2腿，A洗提劑0，1。/。TFA/水；B洗提劑90%AcCN/10Q/()水/0，lo/。TFA。梯度8ml/min，40°/。B到100%B，l%/min)。產(chǎn)量43mgESI-MS:649,3{M+Na}+實(shí)例處含有作為擬肽結(jié)構(gòu)元件的吡啶酮。吡啶酮是非蛋白原性氨基酸的另一個(gè)實(shí)例(但不限于此)。合成途徑對(duì)應(yīng)于Dragovich等人(DragovichRS.等人，J.Med.Chem.2002,45,1607-1623)公開的途徑。合成含吡吱擬肽的一般描述(參見圖5):將吡口定基插入二肽類似物形式中。由此，關(guān)鍵步驟是在吡啶衍生物(例如皿)的氮與合適經(jīng)取代的a-羥基曱酸(例如，)之間形成C-N鍵。所得二肽類似物(例如4M)可在后續(xù)或先前反應(yīng)中在羧酸以及氨基官能團(tuán)處進(jìn)一步修飾。由此，可使用本文中所包括或文獻(xiàn)中已知的所有方法。(E)-(S)-6-苯甲氧基羰基氨基-6-{1-[(8)-3-狄-1-(3-曱基-丁基氨曱酰基)-丙基1-2-氧代-12-二氫-吡咬-3-基氨甲絲}-己-2-烯酰酸異丙酯(化合物迎)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage127</formula>類似i也操作這一合成。如文獻(xiàn)中所述由購得的2-羥基-3-硝基吡咬起始制備化合物40.1(參見流程5)。獲得N-boc-(2-羥基-3-氨基吡咬)(皿)。如下實(shí)現(xiàn)4^2_的制備將671mg購得的D-Na-叔丁氧基羰基-斧氨酸-5-晞丙酯(Boc-Glu(O烯丙基)-OH,2.34腿ol)溶解于中10mlDMF中且相繼加入738mgTBU(2.3mmol)、316mgHOBT(2.34mmol)和605mg(800pi)。將這一所得溶液立即加入224mg異戊胺(2.57mmol)于5mlDMF中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，且隨后在真空下去除溶劑。將油性殘余物溶解于200ml二氯曱烷中且用10%檸檬酸溶液、10%NaHC03溶液和飽和NaCl溶液洗滌。干燥有機(jī)相和在真空下去除溶劑后，得到589mg呈純形式的Boc-Glu(O烯丙基)-異戊酰胺。用存于二氯曱烷中的TFA處理后，裂解boc保護(hù)基，且所釋放的氨基如文獻(xiàn)(Winitz等人，J.Am.Soc.Chem.,1956，78，2423-2428)中所述經(jīng)由重氮化作用轉(zhuǎn)化為羥基。借助于硅膠色譜法(色譜柱18x2.3cm,DCM/曱醇二98/2)純化后，得到221mg(D)-4-羥基-4-(3-曱基丁基氨曱?；?-丁酸烯丙酯。將200mg所得(D)-4-羥基-4-(3-曱基丁基氨曱酰基)-丁酸烯丙酯(0.77mmol)和140mgDIPEA(1.08mmol)溶解于二氯曱烷中且在氬氣氛下冷卻到-l(TC。向所述溶液中逐滴加入132.9mg曱烷磺酰氯(0.92mmol)。30分鐘后，用二氯甲烷稀釋溶液且用飽和NaCl溶液洗滌。經(jīng)Na2S04干燥有才M目且在真空下去除溶劑。此得到183mg曱磺酸酯40.2,其不經(jīng)進(jìn)一步純化即可使用。將237mg上述羥基吡啶皿(1.13mmol)溶解于10ml無水THF中。加入43mgNaH(60%于礦物油中，1.08mmol)且在室溫下在氮?dú)夥障聰嚢?0分鐘。向這一溶液中加入165mg曱磺酸酯40.2(0.49mmol)且使反應(yīng)批料在回流下沸騰48小時(shí)。將反應(yīng)批料隨后用200ml乙醚稀釋且用10%KHS04溶液洗滌兩次并用飽和NaCl溶液洗滌兩次。借助于硅膠色i普法純化所得殘余物。(色譜柱22x1.8cm,DCM/曱醇=99/1)。此得到138mg呈純形式的化合物40.3。將125mg0.28mmol)溶解于無水THF中。在氬氣氛下加入242mg嗎啉(2.8mmol)且隨后加入32mg四(三苯基膦)鈀。將混合物在室溫下攪拌45分鐘。在真空下去除溶劑且借助于制備型HPLC純化所得羧酸(synergymax,4nm,250x21.2mm，A洗提劑0.1%TFA/水；B洗提劑90%AcCN/10%水/0.1%TFA。梯度8ml/min，5%B到100%B，l%/min)。通過用存于二氯曱烷中的TFA處理裂解boc保護(hù)基后，得到101mg呈三氟乙酸鹽形式的游離氨基酸M。將35.8mg羧酸12(0.1mmol)連同38mgHATU(0.1mmol)—起溶解于5mlDMF中。向這一溶液中加入51|xlDIPEA(0.3mmol)且向所得黃色溶液中加入42mg氨基酸M(0.1mmol)的溶液。通過繼續(xù)加入DIPEA，將pH值調(diào)節(jié)到9。30分鐘后，在真空下去除溶劑且借助于制備型HPLC純化棕色油性殘余物(synergymax,4pm,250x21.2mm，A洗提劑0.1%TFA/水；b洗提劑90%AcCN/10o/^K/0.1%TFA。梯度8ml/min，40%B到100%B,l%/min)。產(chǎn)量23mgESI-MS:649,2{M+Na}+3.制備具有替代乙烯電子受體基團(tuán)的抑制劑根據(jù)本發(fā)明的抑制劑含有乙烯電子受體基團(tuán)。當(dāng)合適醛(例如L4)與合適鱗葉立德以威蒂格反應(yīng)或霍納-瓦得沃斯-埃蒙斯反應(yīng)(J.Am.Chem.Soc,1961,83,1733)反應(yīng)時(shí)，可獲得所述邁克爾接受體系統(tǒng)。制備可用于制備根據(jù)本發(fā)明的烯烴的本發(fā)明乙烯電子受體化合物(邁克爾系統(tǒng))的其它實(shí)例(但不限于此):脫酰化反應(yīng)(Tetrahedon2004,2337)、克諾維納蓋爾縮合反應(yīng)(J.Chem.Soc.PerkinTrans.1986，2137)或彼得森烯化反應(yīng)(J.Chem.Soc.Perkin.Transl，1985，1949)。特別優(yōu)選的是與鱗葉立德的反應(yīng)。合適經(jīng)取代的鱗葉立德可購得或可容易地制備(例如J.Chem.Soc.,PerkinTrans1，1985,1481;J.Med.Chem.,1987，1995)。具有不同Z和Z'的根據(jù)式G的本發(fā)明抑制劑的相應(yīng)前體的合成實(shí)例(但不限于此)提供于下文中。這些前體的進(jìn)一步轉(zhuǎn)化可用1.7或ll所述的程序以及實(shí)例L到1L進(jìn)行。3.1制備帶有藥^團(tuán)的M酸N，N-二-(叔丁IU^^H(E)-(L)-6-^J^庚-2-烯-二甲酸-7-叔丁酯(化合物3.1)將100mgN，N-二-(叔丁氧基羰基H(E)-(L)-6-氨基-庚-2-烯-二曱酸卜l-乙?；?7-叔丁酉旨(U,0,22薩ol)溶解于1ml乙醇中且加入503pi1摩爾濃度的NaOH溶液。將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。通過加入各20ml的水和乙醚稀釋溶液且隨后用2摩爾濃度的HCl溶液將pH值調(diào)節(jié)到約2。將水相萃取兩次，每次用20ml乙酸乙酯，且經(jīng)Na2S04干燥合并的有才;i4目。在真空下去除溶劑后，得到呈無色油狀物的游離羧酸。產(chǎn)量94mgESI-MS:452,4{M+Na}+N，N-二-(叔丁氧基羰基)-[(E)-(L)-6-氨基-庚-2-烯-二甲酸卜l-戊基酰胺基-7-叔丁酯(化合物UU^)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage131</formula>將90mg12_獲得的產(chǎn)物溶解于3.5ml無水二氯曱烷中。相繼加入42mg二環(huán)己基碳二亞胺和30mgl-氨基戊烷。將混合物在室溫下攪拌整夜。隨后在真空下去除溶劑且借助于硅膠色i普法純化所得殘余物。(色鐠柱21x1.8cm,石油醚/乙酸乙酯=9/1)。產(chǎn)量80mgESI-MS:521,2{M+Na}+N，N-二-(叔丁氧基羰基H(EHL)-6-M-庚-2-烯-二甲酸-l-異丙?；?7-叔丁酯(化合物M)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage131</formula>將100mgN,N-二-(叔丁氧基羰基)-L-2-氨基-5-氧代-戊酸-l-叔丁酯(14，0.258mmol)溶解于3ml無水苯中JL^口入93.5mg(異丙氧基羰基亞曱基)-三苯基磷烷(0.258mmol)(由文獻(xiàn)中已知的常見程序制備)。將混合物在室溫下攪拌5小時(shí)。隨后在真空下去除溶劑且借助于硅膠色譜法純化所得油性殘余物。(色語柱29x2.3cm，DCM/曱醇-99.5/0.5)。產(chǎn)量91mgESI-MS:494.4{M+Na}+N，N-二-(叔丁氧基羰基)-(E)-(L)-6-氨基-庚-2-烯-二曱酸-l-苯曱酰基-7-叔丁酯(化合物M)將100mgN，N-二-(叔丁氧基羰基)-L-2-氨基-5-氧代-戊酸-l-叔丁酯(U,0.2S8mmol)溶解于3ml無水苯中且加入109.2mg(苯曱氧基羰基亞曱基)-三苯基磷烷(SigmaAldrich,0.258mmol)。將混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。隨后在真空下去除溶劑且借助于硅膠色鐠法純化所得油性殘余物(色語柱28x2.3cm,DCM/曱醇=99/1)。產(chǎn)量94mgESI畫MS:542,4{M+Na}+也可制備呈環(huán)內(nèi)和環(huán)外系統(tǒng)形式的根據(jù)本發(fā)明的邁克爾接受體。圖6顯示環(huán)戊烯酮(3.5)的制備(Novdk等人，LiebigsAnn.Chem.1986,509-524)。N，N-二-(叔丁^J^J0-[((L)-2-氨基-4-(3)-氧代-環(huán)戊-l-烯基)-丁酸-l-叔丁酯(化合物M)才艮據(jù)文獻(xiàn)進(jìn)行制備。產(chǎn)量126mgESI畫MS:493,3如1.7所述執(zhí)行保護(hù)基的裂解和苯曱氧基羰基保護(hù)基的引入。在合成過程中，所述的乙烯電子受體化合物中的一些顯示在存在強(qiáng)酸的情況下不充分穩(wěn)定。因此，1.7或1.9所述的條件不適合所述邁克爾接受體的合成。在例如關(guān)于化合物3.7到3.9提供的情況下，可成功進(jìn)行1.16所述的合成的變化形式作為替代合成途徑(3.6)。此得到的化合物根據(jù)本文中所述的方法(圖2)進(jìn)一步加工產(chǎn)生更加酸不穩(wěn)定的邁克爾接受體。圖7顯示具有環(huán)外雙鍵的合成嵌段(1Z)的制備。因此，所需的三苯基鱗鹽不可購得，但可如文獻(xiàn)中所述制得(BaldwinnJ.E.,J.Org.Chem.，1971，10,1441-1443)。N"-叔丁緣絲、1^-苯曱狄^^-1^2-|^-5-氧代-戊酸-1-2-苯基-2-丙酯(化合物M)將2,95gZ-Glu(OMe)-OH(10mmol)溶解于200ml無水二氯曱烷中且在氮?dú)夥障吕鋮s到0°C。加入2.88g二環(huán)己基碳二亞胺(14mmol)和122mgN,N-二曱基氨基-吡啶(1mmol)。將混合物在0。C下攪拌15分鐘且隨后加入1.63g2-苯基-異丙醇(12mmol)。再過30分鐘后，去除冰浴且將反應(yīng)溶液在室溫下再攪拌整夜。濾出沉淀固體且將所得粗產(chǎn)物借助于硅膠色譜法純化(產(chǎn)量1.53g)。將以此方式獲得的異丙基苯基酯(1.53g,3.7mmol)溶解于10ml乙腈中且接連加入90mgN，N-二曱基氨基-吡咬(0.7mmol)和1.58ml二碳酸二叔丁酯(Boc20,7.4mmol)。將混合物在室溫下在氮?dú)夥障聰嚢枵?。在真空下去除溶劑且借助于硅膠色語法純化油性殘余物。此得到呈無色粘稠油狀物的純中間體(Z，Boc-Glu(OMe)-OiPrPh)。將1.1gZ，Boc-Glu(OMe)-OiPrPh(2.14腿ol)溶解于25ml無水乙醚中且在氬氣氛下冷卻到-78。C。緩慢逐滴加入2.36ml氫化二異丁基鋁于正己烷中的1摩爾濃度溶液，且隨后攪拌30分鐘。通過加入1ml水使反應(yīng)中止且隨后使溶液解凍到室溫。經(jīng)硅藻土過濾制劑且濃縮濾液直到干燥。硅膠色譜法得到純?nèi)?Z，Boc-Glu(H)-OiPrPh,UUM產(chǎn)量667mgESI-MS:506,2[M+Na〗+，406[M-Boc+Na]+(L)-2-苯曱氧基羰基氨基-5-[2-氧代-亞二氫呋喃-(3E)-基-戊酸(化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage135</formula>將12.4mgNaH(60%于礦物油中，0.3mmol)保持在氬氣氛下且加入133mg溴化a-三苯基鱗-丁內(nèi)酯(Baldwin,1971)于3.5ml無水DMF中的溶液。在室溫下攪拌混合物直到停止形成氣體，且隨后加入溶解于0.5ml無水DMF中的150mg醛UUM(0.3mmol)。攪拌整夜后，在真空下去除溶劑且所獲得的殘余物是借助于硅膠色譜法純化(產(chǎn)量112mg)。通過用存于二氯曱烷中的2%TFA處理，去除嚴(yán)重酸不穩(wěn)定保護(hù)基且借助于硅膠色譜法獲得呈純形式的標(biāo)題中所列的化合物(色譜柱29.5x2.3cm，DCM/曱醇=8/2)。產(chǎn)量65mgESI-MS:356,0[M+Na]+N。-苯甲綠絲H(E)-(L)-7-絲-2-氧代-辛-3-烯-二曱酸H-乙酯(化合物M)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage135</formula>將556mgNa-叔丁氧基羰基、N-苯曱氧基羰基-L-2-氨基-5-氧代-戊酸-1-(2-苯基異丙基酯，！^，1.15mmol)保持在20ml無水二曱苯中，且在室溫下在氬氣氛下加入432mg(三苯基磷葉立德)丙酮酸乙酯(Sigma-Aldrich，1.15mmo1)的溶液。在115。C下攪拌4小時(shí)后，在真空下去除溶劑且借助于硅膠色語法純化所得油性殘余物(色譜柱29x2.4cm，石油醚/乙酸乙酯=99/1)。通過將以上所獲得的前體在室溫下于具有l(wèi)-2。/。TFA的二氯甲烷中攪拌l小時(shí)制備化合物i:l。借助于硅膠色譜法執(zhí)行純化。產(chǎn)量324mgESI畫MS:386,2{M+Na}+Na-苯甲緣絲-(Z)-(L)-2-絲-7-氧代-辛-5-烯酸I(化合物12)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage136</formula>將125mgM(0.258mmol)溶解于3ml無水苯中。向所述溶液中加入82mg乙炔-三苯基磷烷(0.258mmol)。將混合物在60。C下攪拌2小時(shí)。在真空下去除溶劑且借助于硅膠色鐠法純化所獲得的殘余物。隨后利用存于二氯曱烷中的2%TFA去除保護(hù)基和借助于制備型HPLC純化得到化合物12。(synergymax,4|im,250x21.2腿，A洗提劑0.1。/。TFA/水；B洗提劑90%AcCN/10°/。7K/0.1°/。TFA。梯度8ml/min，25。/。B到100。/。B,l%/min)。產(chǎn)量58mgESI-MS:328,1{M+Na}+N"-苯甲絲絲-(Z)-(L)-2-^-6-絲-己-5-烯酸(化合物3.10)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage137</formula>將125mgM(0，.58mmol)溶解于3ml無水苯中。向所述溶液中加入78mg(三苯基磷葉立德)乙腈(Sigma-Aldrich,0.258mmol)。將混合物在70。C下攪拌4小時(shí)。在真空下去除溶劑且借助于硅膠色譜法純化所獲得的殘余物。隨后，利用存于二氯曱烷中的2%TFA去除保護(hù)基且借助于制備型HPLC純化得到化合物Ml。產(chǎn)量78mgESI國MS:311,2{M+Na}+通過利用相應(yīng)膦酸酯或鱗鹽，還可經(jīng)由霍納-瓦得沃斯-埃蒙斯反應(yīng)制備乙烯砜(例如Hi、3.12a和3.13)。特別關(guān)注的是可由以下反應(yīng)進(jìn)一步多樣化的那些乙烯砜。Roush等人描述一種針對(duì)cruazin和木瓜蛋白酶的抑制劑的合成途徑。(RoushW.R.，Bioorg.Med.Chem.Lett.,2001,11,2759(和其中所引用的參見文獻(xiàn))；RoushW.R.，J.Am.Chem.Soc.,1998，120，10994)。文獻(xiàn)中，由乙烯磺酸酯(例如參見流程8中的ii2l)起始，產(chǎn)生磺酰氯(3.12.b)且隨后轉(zhuǎn)化為乙烯磺胺、N-烷氧基磺胺或具有不同殘基的磺酸酯(流程8)。實(shí)例列于3.14到3.16中。令人驚訝地得出，所述具有磺?；鶜埢鳛槲娮踊鶊F(tuán)的邁克爾接受體也是轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶的有效抑制劑。實(shí)施例列于3.2.1中。]Sr-苯曱狄絲-(EHL)-2-絲-6-曱烷磺絲-己-5-烯酸(化合物3.11)化合物3.11的制備可用3.7中所述的方法實(shí)現(xiàn)。制備乙烯砜所需的試劑((EtO)2P(=0)S02Me)可通過例如用間氯苯曱酸氧化購得的試劑((EtO)2P(=0)S02Me)(—種所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的程序)獲得。合成的詳細(xì)描述將10mgNaH(60%于礦物油中，0.258mmol)溶解于5ml無水DMF中且在氮?dú)夥障录尤?9mg(EtO)2P(=0)S02Me(0.258mmol)。氣體形成停止后，加入130mgUUM(0.258mmol)且將溶液在室溫下攪拌整夜。在真空下去除溶劑且將存于二氯曱烷中的1%TFA溶液倒在所獲得的殘余物上。30分鐘后，在真空下濃縮溶劑且借助于硅膠色譜法純化所得殘余物(色i瞽柱29x2.3cm,二氯曱烷/曱醇99/1)。產(chǎn)量89mgESI-MS:364，2[M+Na]+Na-苯甲猛g、Na-叔丁緣絲-(EHL)-2-IL^-6-乙lL&磺絲-己-5-烯酸-1-(2-苯基-2-丙酯)(化合物)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage139</formula>向119.8mgNaH(3mmol)中加入780mg(3mmol)乙基二乙基磷?；鶗跬榛撬狨?Carretero等人，1987)于20ml無水DMF中的溶液。氣體形成停止后，加入1.45gUUM(3mmol)溶解于10ml無水DMF中的溶液。將混合物在室溫下攪拌整夜。在真空下去除溶劑且借助于制備型HPLC純化所獲得的殘余物。去除Z異構(gòu)體后，因此獲得純形式的化合物(參見流程8)。(synergymax,4pm，250x21,2mm，A洗提劑0.1。/。TFA/水；B洗提劑卯o/。AcCN/10。/。水/0.1。/。TFA。梯度8ml/min，40%B到100%B，l%/min)。產(chǎn)量1,5gESI畫MS:512，2{M-Boc+Na}+N"-苯甲狄絲、N-叔丁緣絲-(E)-(L)-2-絲-6-氯磺酖基-己-5誦烯酸-l-(2-苯基-2-丙酯)(化合物3.12b)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage139</formula>將1.47g化合物3.12a(2.5mmol)溶解于100ml丙酮中且加入941mg碘化四丁基銨(2.55mmol)。將溶液在回流下加熱直到沸騰整夜。隨后在真空下去除溶劑且借助于珪膠色語法純化四銨鹽(參見流程8)(色譜柱2.5x27cm，DCM/MeOH/TEA8/2/0.1)。將所獲得的鹽(1.27g)溶解于無水二氯曱烷中且向溶液中加入一滴無水DMF。隨后加入235mg三光氣(0.8mmol)且將混合物在室溫下在氮?dú)夥障聰嚢?小時(shí)。將溶液洗滌兩次，每次用30ml水，經(jīng)NaS04干燥且在真空下去除溶劑。因此，獲得足夠純的形式的標(biāo)題中所列的化合物，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即執(zhí)行以下反應(yīng)。產(chǎn)量803mgESI-MS:502.1{M-Boc+Na}+以舉例的方式說明具有替代殘基的乙烯乙烯砜的制備。通過利用((EtO)2P(=0)S02Phe)才艮據(jù)關(guān)于化合物U丄所述的相同合成途徑可獲得化合物UU3.13。Na-苯甲^J^^-(E)-(L)-2-絲-6-苯基磺絲-己-5-烯酸(化合物3.13)ESI-MS:426.1[M+Na]+Na-苯曱m^-((E)-(L)-2-絲-6-苯曱lL&磺it^)-己-5-烯酸(化合物3.14)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage141</formula>將150mg1Sr-苯曱lL&羰基，Na-叔丁氧基羰基-[(E)-(L)-2-氨基-6-氯磺?；b己-5-烯酸]-l-(2-苯基-2-丙酉旨)(3.12b，0.25mmol)溶解于10ml無水DCM中。接著，在氬氣氛下加入30mg苯曱醇和42mgl,8-二氮雜二環(huán)[5，4，0]-十一-7-烯(DBU，0.27mmo1)。將混合物在室溫下攪拌整夜。向溶液中加入200plTFA，將溶液再攪拌30分鐘。在真空下去除溶劑且借助于制備型HPLC純化油性殘余物(synergymax,4pm，250x21,2證，A洗提劑0，1。/。TFA/水；B洗提劑90%AcCN/10%水/0.1。/。TFA。梯度8ml/min，40。/。B到100。/。B，l%/min)。產(chǎn)量60,6mgESI-MS:456.2{M+Na}+N"-苯曱狄m^-[(E)-(L)-2插-6-二甲基氨磺絲-己-5-烯酸(化合物UU3.15)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage141</formula>將150mgNa-苯甲氧基羰基,N"-叔丁氧基羰基-[(E)-(L)-2-氨基-6-氯磺?；?己-5-烯酸]-l畫(2國苯基-2-丙酉旨)(3.12b，0.25mmol)溶解于10ml無水DCM中。接著，在氬氣氛下加入42mg1，8-二氮雜二環(huán)[5，4，0]-十一-7-烯(DBU，0.27mmo1)和138pl2摩爾濃度的二曱胺(0.27mmo1)于THF中的溶液。將混合物在室溫下攪拌整夜。向溶液中加入200nlTFA,將溶液再攪拌30分鐘。在真空下去除溶劑且借助于制備型HPLC純化所得油性殘余物(synergymax，4250x21,2腿，A洗提劑0.ly。TFA/水；B洗提劑90%AcCN/10%7jC/0.1%TFA。梯度8ml/min，40。/。B到100。/。B，l%/min)。產(chǎn)量66mgESI-MS:393.12{M+Na}+Na-苯甲絲絲-((E)-(L)-2-絲-6-苯曱liJ^^絲)-己-5-烯酸(化合物UU3.16)才艮據(jù)3.14和3.15中所述的程序通過利用44mgO-苯曱基羥基胺鹽酸鹽(0.27mmol)作為親核試劑制備標(biāo)題中所列的化合物。產(chǎn)量53mgESI-MS:393.12{M+Na}+根據(jù)1.和2.中所述的方法，可由3.中所述的帶有藥效基團(tuán)的氨基酸制備表2中所列的抑制劑。另外，下文(3.2)給出一些實(shí)施例。3.2以舉例的方式提*有替代乙烯電子受體基團(tuán)的抑制劑N。-苯曱氧基羰基-{(￡)-(1>2-氨基-6-曱烷磺?；鵠-己-5-烯基}丄-谷氨酰胺g-I^脯氨g-L-亮氨酸甲酯(化合物3.2.1)o=s=o將27mgN"-苯曱氧基羰基-(EHL)-2-氨基-6-曱烷磺酰基-己-5-烯酸(UI，79nmol)溶解于2.5mlDMF中。接著，加入30mgHATU(79^irnol)和27mlDIPEA(158nmol)且將所得溶液立即加入H-Gln-Pro-Leu-OMe(79pmol)(根據(jù)方法1制備)的三氟乙酸鹽于5mlDMF中的溶液中。通過繼續(xù)加入DIPEA，將pH值調(diào)節(jié)到9。如關(guān)于化合物1所述執(zhí)行加工(synergymax,4Hm，250x21,2mm，A洗提劑0.1。/。TFA/水；B洗提劑90%AcCN/10。/o水/0.1%TFA。梯度8ml/min，30。/。B到100。/。B,l%/min)。產(chǎn)量40mgESI-MS:716.5{M+Na}+N。-苯甲ItJJl^-(E)-(L)-2-絲-6-二曱基氨磺?；鵠-己-5-烯基-L-谷氨酰胺it^-L-脯氨^t4-L"亮氨酸曱酯(化合物3.2.2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage144</formula>人將33mgNa-苯甲氧基羰基-[(E)-(L)-2-氨基-6-二曱基氨磺?；鵠-己-5-烯酸(3.15,89pmol)溶解于2.5mlDMF中。接著，加入34mgHATU(89pmol)和30piDIPEA(158^imol)且將所得溶液立即加入H-Gln-Pro-Leu-OMe(89Hmol)(根據(jù)方法1制備)的三氟乙酸鹽于5mlDMF中的溶液中。通過繼續(xù)加入DIPEA，將pH值調(diào)節(jié)到9。如關(guān)于化合物1所述執(zhí)行加工(synergymax,4pm，250x21,2mm,A洗提劑0.1。/。TFA/水；B洗提劑90。/。AcCN/10。/o水/0.1%TFA。梯度8ml/min,35。/。B到100。/。B，l%/min)。產(chǎn)量42mgESI-MS:745.3{M+Na}+N、苯曱緣?mèng)驶?[(L)-2-絲-4-(3)-氧代-環(huán)戊-l-烯基]-丁?；?L-谷氨酰胺8!^丄-脯氨^-1^亮氨酸甲酯(化合物3.2.3)如1.7所述將化合物H去保護(hù)且使其轉(zhuǎn)化為N^苯曱氧基羰基保護(hù)衍生物。將30.3mgN、苯甲氧基羰基-[(L)-2-氨基-4-(3)-氧代-環(huán)戊-l-烯基]-丁酸(0.1mmol)溶解于7.5mlDMF中。接著，加入38mgHATU(0.1mmol)和51jilDIPEA(0.3mmol)且將所得溶液立即加入H-Gln-Pro-Leu-OMe(0.1mmol)(根據(jù)方法l制備)的三氟乙酸鹽于7.5mlDMF中的溶液中。通過繼續(xù)加入DIPEA，將pH值調(diào)節(jié)到9。如關(guān)于化合物1所述執(zhí)行加工(synergymax,4nm，250x21,2mm,A洗提劑0.1。/。TFA/水；B洗提劑90%AcCN/10%水/0.1。/。TFA。梯度8ml/min，5。/。B到100。/。B，l%/min)。產(chǎn)量26mgESI-MS:692.2{M+Na}+N"-苯曱*JJli4(L)-2-Jl^-5-(2-氧代-亞二氫呋喃-(3E)-基)-戊酖基-L"谷氨酰胺M-L"脯氨g-L"亮氨酸曱酯(化合物3.2.4)\將58mg(L)-2-苯甲氧基g氨基-5-[-2-氧代-亞二氫呋喃-(3E)-基]-戊酸(12,0.17mmol)溶解于10mlDMF中。接著，加入64mgHATU(0.17mmol)和87^DIPEA(0.5mmol)且將所得溶液立即加入H-Gln-Pro-Leu-OMe(0.17mmol)(4艮據(jù)方法1制備)的三氟乙酸鹽于10mlDMF中的溶液中。通過繼續(xù)加入DIPEA，將pH值調(diào)節(jié)到9。如關(guān)于化合物1所述執(zhí)行加工(synergymax,4nm，250x21,2mm,A洗提劑0.1。/oTFA/水；B洗提劑90%AcCN/10%7K/0.1%TFA。梯度8ml/min，25。/。B到100。/。B,l%/min)。產(chǎn)量46mgESI掘708.4{M+Na}+4.C-末端的變化顯然，在人類疾病的治療中使用本發(fā)明轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶抑制劑作為活性成分取決于化合物的生物可用性和新陳代謝。肽活性成分的新陳代謝通常相對(duì)較快。因此，有效劑量降低。為抵制這一過程，通常使肽活性成分轉(zhuǎn)化為擬肽。這些^f莫擬物可在C-末端含有除上述曱酯以外的其它酯、伯酰胺、仲酰胺和叔酰胺以及作為非肽官能團(tuán)的為C-末端端基的游離羧酸。本發(fā)明抑制劑的固相合成顯示于圖9中。肽固相系統(tǒng)的一般合成說明的詳細(xì)列表可見于例如FmocSo//<i尸/zose尸eWdeS;yw^ze喊爿praWca/a^proac/z，C7w"，『C"附/tei^D.，Ox/oraft/w'vera^戶mw中。作為一個(gè)具體實(shí)施例，以化合物4.1給出C-末端酰胺的合成。可通過利用相應(yīng)胺在第一個(gè)偶合步驟中獲得仲酰胺。(實(shí)例請(qǐng)參見化合物i或1L的合成)舉例來說，可制備四唑或磺酰胺作為羰基替代物(JohansonA.等人，Bioorg.&Med.Chem.，11,2003,2551-68，參見圖10)。令人驚訝地，所得部分高極性的分子是高度有效的轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶抑制劑。下文描述一些具體實(shí)施例。根據(jù)本發(fā)明的抑制劑的固相合成的實(shí)例]Sr-苯甲氧基n-U(E)-(L)-6-絲-庚-2-烯-二曱酸-1-乙?；?-L-纈氨?；?L-(八氫吲咮-2歲基l)-L-亮氨B^酰胺(化合物ll)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage146</formula>根據(jù)文獻(xiàn)已知的方法通過用存于DMF中的20。/。哌咬處理從Fmoc保護(hù)基釋》欠364mg塞伯酰胺樹脂(0.2mmo1，NovaBiochem)。4艮據(jù)所屬領(lǐng)域的才支術(shù)人員所知的方法通過利用141mgFmoc-Leu-OH(0.4mmol，F(xiàn)luka)、126mgTBTU(0.39腿ol，F(xiàn)luka)、54mg(0.4醒ol)和136plDIPEA(0.8mmol)使所得氣基與Fmoc-Leu-OH偶合。1小時(shí)后，濾出反應(yīng)批料且重復(fù)徹底洗滌。由凱撒測試(Kaisertest)證明偶合反應(yīng)是否完成。通過用存于DMF中的20%哌啶處理高分子載體裂解Fmoc保護(hù)基。濾出反應(yīng)溶液且用DMF徹底洗滌樹脂。在以上所列舉的條件下用157mgFmoc-L-八氫吲哚-2-曱酸(Fmoc-Oic-OH,0.4mmol)?；酆辖Y(jié)合亮氨酸所釋放的氨基。由凱撒測試證明反應(yīng)是否完成。隨后濾出反應(yīng)批料且用DMF徹底洗滌高分子載體。從Oic裂解Fmoc保護(hù)基且洗滌反應(yīng)溶液后，使帶有藥效基團(tuán)的氨基酸N。-苯曱氧基羰基-"E)-(L)-6-氨基-庚-2-烯-二曱酸卜l-乙酯(L2)與所釋放的絲偶合。因此，將134mgL2(0.4mmol)溶解于DMF中。接著，加入150mgHATU(0.39mmol)和136jilDIPEA且然后加入到聚合結(jié)合胺中。1小時(shí)后，濾出反應(yīng)溶液且用DMF徹底洗滌樹脂。由凱撒測試證明反應(yīng)是否完成。通過用1%TFA于二氯曱烷中的溶液處理載體物質(zhì)30分鐘實(shí)現(xiàn)標(biāo)題中所列的化合物從高分子載體的裂解。在真空下濃縮所得產(chǎn)物溶液且借助于制備型HPLC純化殘余物(synergymax,4pm，250x21,2mm，A洗提劑0，1%TFA/水；B洗提劑90%AcCN/10%tK/o.1%TFA。梯度8ml/min,5%8到100%B，l%/min)。產(chǎn)量78mgESI-MS:720.3{M+Na}+Na國(艱錄-4-gH(E)-(L)-2-^-6-苯基磺絲-己-5醫(yī)烯基〉-L曙苯丙氨酰基丄-脯氨?；?1^1-環(huán)戊基曱基-2-氧代-2-(111-四唑-5-基)-乙酰胺(化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage148</formula>以匯集方式進(jìn)行合成(綜述參見流程ll)。如3.11所述制備帶有藥效基團(tuán)的氨基酸(^-(1^-1)00(哌啶基-4-羰基))-{[(￡)-(1^-2-氨基-6-苯基磺?；鵠-己-5-烯酸，1M)。使用N-boc-(哌咬基-4-曱酸)代替Z-OSu,N-boc-(艱咬基-4-曱酸)可由所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的方法由市面上的哌啶基-4-曱酸制備。L-l-環(huán)戊基曱基-2-氧代-2-(lH-四唑-5-基)-乙酰胺(4^22)可由母體化合物Na-叔丁氧基羰基-P-環(huán)戊基丙氨酸(Bachem)根據(jù)文獻(xiàn)(JohansonA.等人，Bioorg.&Med.Chem.，11，2003，2551-68)中已知的方法制備。裂解boc保護(hù)基后，由Hci/乙醚溶液獲得胺ia^的鹽酸鹽。首先固相形成標(biāo)題中所列的化合物根據(jù)所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的方法和4.1所列的方法，利用424mgTBTU(1.32mmol)、182mgHOBt(1.35mmol)和483plDEPEA(2.7麵ol)使0.5gH-Pro-2ClTrt-樹脂(Fluka,0.45mmol)與455mgFmoc-Phe-OH偶合。凱撒測試和用DMF洗滌反應(yīng)溶液后，用存于DMF中的20%哌啶裂解Fmoc保護(hù)基，且接著利用283mgTBTU(0.88mmol)和121mgHOBt(0.9mmol)與342mg(0.9mmol)帶有藥效基團(tuán)的氨基酸4.2.1偶合。通過用1%TFA于二氯曱烷中的溶液處理高分子載體30分鐘從高分子載體裂解中間體N"-(哌錄-4-羰基H[(E)-(L)-2-氨基-6-苯基磺酰基]-己-5-烯基卜L-苯丙氨?；?L-脯氨酸(4^)。濃縮濾液且將所獲得的殘余物與曱醇重復(fù)共蒸餾(產(chǎn)量134mg)。向72mg4.2.3(0.12mmol)于5mlDMF中的溶液中相繼加入38mgTBTU(0.12mmol)、16mgHOBt(0.12腿ol)和62plDIPEA(0.36腿ol)且將所得溶液立即加入上述化合物12i的鹽酸鹽(29.3mg)于2mlDMF中的溶液中。在室溫下攪拌1小時(shí)后，在真空下去除溶劑。通過用TFA/DCM(1/1)處理從所得殘余物裂解boc保護(hù)基，且借助于制備型HPLC純化標(biāo)題中所列的化合物。(synergymax，4nm，250x21,2腿，A洗提劑0.1。/。TFA/水；B洗提劑90%AcCN/10。/。水/0.1。/。TFA。梯度8ml/min，5。/。B到100。/oB,l0/0/min)。產(chǎn)量68mgESI-MS:816.3{M+H}+N"-苯曱氧基羰基-(E)-(L)-2-絲-6-苯甲氧基磺?；?己-5-烯基-L-纈氨絲-L-脯氨g苯甲基磺酰胺(化合物&)o=s=o才艮據(jù)文獻(xiàn)中已知的方法和上述方法借助于存于DMF中的TBTU、HOBt和DIPEA使290mg化合物4.3.K1mmol,根據(jù)文獻(xiàn)(JohansonA.等人，Bioorg.&Med.Chem.,11,2003,2551-2568，參見流程10b)中已知的方法制備)與boc-纈氨酸偶合。為純化產(chǎn)物，將所得殘余物溶解于乙酸乙酯中且相繼用10%o=cp=oo=HN義o人、檸檬酸、飽和NaHC03溶液和飽和NaCl溶液洗滌且隨后經(jīng)Na2S04干燥(產(chǎn)量342mg)。從100mg中間體(0.22mmol)裂解boc基團(tuán)，且如上所述使所得胺與98mg(=0.22mmol)帶有藥效基團(tuán)的氨基酸UU3.14偶合。在真空下去除溶劑且借助于制備型HPLC純化標(biāo)題中所列的化合物(synergymax,4nm,250x21,2mm,A洗提劑0.1。/。TFA/水；B洗提劑90%AcCN/10。/。水/0.1。/。TFA。梯度8ml/min,5。/。B到100。/。B，l%/min)。產(chǎn)量100mgESI-MS:791.3{M+Na}+5.4吏#據(jù)本發(fā)明的抑制劑轉(zhuǎn)化為擬肽肽活性成分通常會(huì)經(jīng)歷活體內(nèi)快速酶促降解或其它新陳代謝反應(yīng)。所產(chǎn)生的代謝物通常顯示較低抑制活性和/或較低的標(biāo)靶選擇性。因?yàn)槟軌蛩怆逆I的酶過剩，所以這一降解主要發(fā)生于肽主鏈本身。為抵制這一過程，即降低所存在的肽抑制劑的活體內(nèi)降解，通常制備肽樣或生物電子等排氨基酸嵌段。電子等排物或生物電子等排物是"^^f/發(fā)類似i參效^的/A夢(mèng)和參理'^j的差苗威為、f(參見ThomberC.W.,Chem.Soc.Rev.,8,563-580)。原則上，當(dāng)發(fā)現(xiàn)活體內(nèi)更穩(wěn)定的生物電子等排基團(tuán)時(shí)，可更換有效肽抑制劑中的每個(gè)基團(tuán)。因此，下文描述擬肽的一些實(shí)例(但不限于此)和一些常用生物電子等排基團(tuán)的合成。通過仲胺取代ibJ^(E)-(S)-6-[(S)-l-((S)-2-乙基氨曱?；?吡咯烷-l-絲)-2-曱基-丙基氨甲?；?-6-(2-旅咬-4-基-乙基M)-己-2-烯酸異丙酯(化合物￡1)反應(yīng)綜述參見流程12合成的詳細(xì)描述獨(dú)立地形成部分分子5丄5和5丄6。如關(guān)于化合物5.a所述,由乙胺于水中的70%水溶液和boc-Pro-OH起始，進(jìn)4亍胺5.1.6的合成。如下制備部分分子5丄5:向1gB-boc-4-哌咬乙?；?Aldrich，4.4mmol)于30ml無水二氯曱烷中的溶液中加入1.92gH-Glu(OMe)-OtBu(Bachem，8.8mmol)和4g分子篩(4A)。逐滴加入467^乙酸(8.8mmol)和2.84g三乙酰氧基硼氫化鈉(13.2mmol，Aldrich)于無水二氯曱烷中的溶液且將反應(yīng)溶液在室溫下在保護(hù)氣體下攪拌36小時(shí)。由薄層色語圖判斷，此后反應(yīng)批料中不再存在反應(yīng)物。經(jīng)石圭藻土過濾稍不透明的溶液。用100ml二氯曱烷稀釋濾液且用40ml1NNaOH洗滌。去除有機(jī)相且用201二氯曱烷再萃取7jc相三次。經(jīng)Na2S04干燥合并的有機(jī)相且在真空下去除溶劑。將所得粗產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化即溶解于乙腈中且由boc20和DMAP使其轉(zhuǎn)化為化合物UUlil，假定完全轉(zhuǎn)化。以與1的合成的相同方式進(jìn)行反應(yīng)。借助于硅膠色譜法執(zhí)行純化(色譜柱30x2.3cm,石油醚/乙酸乙酯9/1,產(chǎn)量977mg)。將950mg曱酯(1.8mmo1)溶解于無水乙醚中且如關(guān)于IA的合成所述在78'C下還原成醛5.1.3。轉(zhuǎn)化完成且可使粗產(chǎn)物不經(jīng)再次色譜純化即在威蒂格反應(yīng)條件下轉(zhuǎn)化為邁克爾接受體。因此，將醛5丄3的粗產(chǎn)物溶解于20ml苯中，且在室溫下加入mg(2_丙氧基羰基亞曱基)-三苯基磷烷(1.8mmol)。將混合物在這一溫度下攪拌整夜，且隨后在真空下去除溶劑。借助于硅膠色鐠法純化化合物(色語柱22x2.3cm，石油醚/乙酸乙酯9/1，產(chǎn)量522mg)。如在室溫下用TFA/DCM(1/1)處理所述進(jìn)行所有三個(gè)保護(hù)基的裂解?？山柚谥苽湫虷PLC執(zhí)行后續(xù)純化。Synergymax，4pin,250x21,2mm，A洗提劑0.P/。TFA/水；B洗提劑卯％AcCN/10°/wK/0.1%TFA。梯度8ml/min,5。/oB到100。/oB,l%/min)。獲得211mg游離氨基酸5.1.4。將200mg(0.55mmol)在室溫下溶解于DMF中且加入248mgboc-OSu(1.15mmol)。用DIPEA將pH值調(diào)節(jié)到8-9，且將溶液在室溫下攪拌整夜。在真空下去除溶劑和硅膠色譜法(色譜柱20x1.3cm,二氯曱烷/曱醇95/5)后，獲得178mg純化化合物1L1。制備實(shí)例5.1在存在HOBt的情況下通過利用TBTU毫無疑問地使羧酸fj^l與胺偶合。因此，將50mg羧酸(95prnol)溶解于DMF中。向所述溶液中相繼加入29mgTBTU、13mgHOBt和40piDIPEA。加入堿后立即將溶液加入5.1.6(95Mmol)的三氟乙酸鹽(33mg)的溶液中。用DIPEA將pH值調(diào)節(jié)到約IO且在室溫下攪拌1小時(shí)后，在真空下去除溶劑。將油性殘余物溶解于50ml乙酸乙酯中且洗滌兩次，每次用10ml存于水中的10%檸檬酸和飽和NaHC03溶液。通過用存于二氯曱烷中的TFA處理從所得產(chǎn)物裂解兩個(gè)boc保護(hù)基?？山柚谥苽湫虷PLC獲得呈純化形式的標(biāo)題中所列的化合物(M)werden(synergymax,4pm，250x21.2mm，A洗提劑0.1。/。TFA/水；B洗提劑90%AcCN/10。/otK/0.1。/。TFA。梯度8ml/min，5%B到100%B,1%/min)。產(chǎn)量19mgESI國MS:550.4{M+H}+由酮基亞曱基或羥基亞曱M代酰J^使肽主鏈在活體內(nèi)穩(wěn)定的另一種選擇在于由碳原子取代酰胺鍵的氮原子。標(biāo)記所得化合物為酰胺鍵的羥基亞曱基或酮基亞曱基電子等排物。合成大部分通過二肽類似物執(zhí)行，所述類似物單獨(dú)制備且隨后并入相應(yīng)的分子環(huán)境。所述模擬物和類似物詳細(xì)論述于本文的第19頁到第21頁。令人驚訝地，根據(jù)本發(fā)明的抑制劑可以這種方式修飾而不減弱其抑制效能。酮基亞曱基羥基亞曱基作為本發(fā)明抑制劑的這種擬肽修飾的實(shí)例(但不限于此)，圖11到13中給出化合物H到IA的合成。本發(fā)明抑制劑5.2(圖13)和5.3(分別a和b;圖14)的制備由合適的異噁唑作為二肽類似物進(jìn)行。當(dāng)殘基A為烯性側(cè)鏈所連接的仲取代原子、優(yōu)選碳原子時(shí)，優(yōu)選獲得有效抑制劑。優(yōu)選氮原子與這一優(yōu)選仲取代的碳原子結(jié)合。已令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)這一氮原子經(jīng)其它原子、優(yōu)選碳原子取代時(shí)，也可獲得有效抑制劑，如E-CH2的式(II)中所示。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage153</formula>這一氮經(jīng)取代的擬肽抑制劑的可能的合成顯示于圖15中。作為一實(shí)施例::-陽R<formula>formulaseeoriginaldocumentpage153</formula>(但不限于此)，給出化合物UUM。作為在本發(fā)明抑制劑的不同位置制備羥基亞曱基和酮基亞曱基電子等排物的一個(gè)具體實(shí)施例，給出化合物5.3a和b和5.4的合成。羥基亞曱基和酮基亞曱基生物電子等排物的合成的一般描述(流程11和12):羥基亞曱基和酮基亞曱基結(jié)構(gòu)元件的制備可例如經(jīng)由如Haug等人和Litera等人(Haug，B.E.等人，Og.丄幼.，2004，6,4783-4786;Litera,J.等人,Co〃W.Czec/2，CTzew.Com/ww".，1998,63,231-244,參見流程13)所述的化合物5.2.1進(jìn)行。舉例來說，流程13中的合成順序由文獻(xiàn)中所述的內(nèi)酯5.2.1起始。這一內(nèi)酯優(yōu)選在DMF中熱處理下用胺、優(yōu)選肽氨基酸或肽打開為羥基亞乙基類似物。用氫化鈉后續(xù)環(huán)化成噁唑烷酮。如1.3中所述，用另一boc基團(tuán)保護(hù)噁唑烷酮的酰胺官能團(tuán)?？捎伤鶎兕I(lǐng)域的技術(shù)人員已知的方法通過利用氟化四丁銨(TBAF)或在外消旋化反應(yīng)情況下通過THF/水混合物中的乙酸實(shí)現(xiàn)伯醇的釋放。根據(jù)斯文(Swern)的變化形式(Omura,K.;Swem，D.r"ra/z^ra",1978:3《1651-1660)能夠后續(xù)氧化成為醛。通過用合適鱗葉立德以威蒂4各反應(yīng)或霍納-瓦得沃斯-埃蒙斯反應(yīng)(JACS，1961，83,1733)轉(zhuǎn)化合適醛獲得根據(jù)本發(fā)明的邁克爾接受體系統(tǒng)。作為實(shí)例(但不限于此)，與流程ll中的化合物L(fēng)i類似，使用(乙氧基羰基亞曱基)-三苯基磷烷。用TFA打開噁唑烷酮且使所釋放的P-氨基醇(m)在氮原子處衍生。根據(jù)本發(fā)明的抑制劑還可通過用氨基官能團(tuán)使異氰酸酯轉(zhuǎn)化為脲衍生物(參見流程11，化合物12^，由例如Davies，J.S.,J.Chem.Soc.PerkinTrans2,1992，1225-1231所說明)來獲得?？捎煤线m的活性酯(例如Z-OSu)通過形成氨基曱酸酯實(shí)現(xiàn)！2^和類似化合物中的游離氨基官能團(tuán)的衍生化，或如3沖所述，用羧酸通過形成酰胺鍵實(shí)現(xiàn)衍生化。合成酮基亞甲基類似物的實(shí)例(但不限于此)可由羥基亞曱基衍生物經(jīng)由根據(jù)戴斯-馬丁(Dess-Martin)(Dess，D.B;Martin,J.C.JOC，1983,4S，4155)方法后續(xù)氧化制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage155</formula>戴斯-馬丁反應(yīng)、Ph羥基亞曱基和酮基亞曱基生物電子等排物的一般合成說明(圖15):經(jīng)由Ghosh等人和Brady等人(Ghosh,A.K;WCS，2000,122，3522;Brady,S.F.，所oorg&Afec/.C/zem.丄欲.，2004,14,601)所述的化合物5.4.1制備E=CH2的根據(jù)本發(fā)明的抑制劑。作為一個(gè)實(shí)例(但不限于此)，圖15中給出合成順序。合成的一般描述(參見圖15)合成順序由文獻(xiàn)(Ghosh,A.K;JJGS;2000,122,3522;Brady,S.F.，Bz'oorg&Met/.CTzem.丄e".，2004，14,601)中所述的內(nèi)酯5,4,1起始。用LiOH將這一內(nèi)酯打開為羥基亞乙基類似物。優(yōu)選用胺進(jìn)行C-末端羧基官能團(tuán)的后續(xù)衍生。由斯文的變化形式能夠后續(xù)氧化仲羥基官能團(tuán)以及伯醇。當(dāng)用合適鱗葉立德以威蒂格反應(yīng)或霍納-瓦得沃斯-埃蒙斯反應(yīng)轉(zhuǎn)化合適醛時(shí)，又獲得邁克爾接受體系統(tǒng)。如本文中其它地方所述，裂解N-末端處的boc基團(tuán)后，這一氮處可發(fā)生相同的連續(xù)反應(yīng)。實(shí)施例S)-2-[((S)-l-((E)-2R，5S卜2-(4-氟苯曱基)-9-曱烷磺?；?5-[(5-甲基-異噁哇-3-羰基)-氨基]-4-氧代-壬-8-烯?；?-吡咯烷-2-羰基-氨基-4-甲基-戊酸甲酯(化合物5.3.b)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage156</formula>將750mg[(15>1-[(47)-4-(4-氟)-苯曱基-5-氧代-四氬-呋喃-(2^)-2-基]-4-(叔丁基-二甲基硅烷基氧基)-丁基]-碳酰二胺酸叔丁酯(m，參見流程14，根據(jù)Haug等人，丄e".，2004，6，4783-4786制備，1.51麵ol)溶解于20mlTHF中且加入759mgH-Pro-Leu-OMe(3.14匪ol)。通過加入DIPEA將反應(yīng)批料的pH值調(diào)節(jié)到約11且加熱到4CTC歷時(shí)4小時(shí)。在真空下去除溶劑且將所得油性殘余物溶解于200ml乙酸乙酯中。將有機(jī)相用NaHC03溶液和飽和NaCl溶液洗滌，且經(jīng)Na2S04干燥。獲得1.0g粗產(chǎn)物(1^2),其不經(jīng)另外的純化即可用于進(jìn)一步轉(zhuǎn)化。在攪拌下向1gm(1.36mmol)于8ml無水DMF中的溶液中加入271mgNaH(60%于礦物油中)。在室溫下攪拌3小時(shí)后，加入5ml飽和NaCl溶液且將混合物萃取三次，每次用20ml乙酸乙酯。經(jīng)Na2S04千燥合并的有機(jī)相且在真空下去除溶劑。借助于硅膠色譜法純化產(chǎn)物(5.3.3)(色譜柱21x2.3cm,二氯曱烷/曱醇95/5，產(chǎn)量685mg)。如關(guān)于化合物1.3所述,將670mgHl(1mmol)溶解于乙腈中且用叔丁氧基羰基保護(hù)氮。再借助于硅膠色譜法純化產(chǎn)物(色譜柱26x2.3cm,二氯曱烷/曱醇99/1，產(chǎn)量596mg)。將590mg硅醚(0.77mmol)溶解于25mlTHF中且在室溫下加入乙酸于THF和水(10/2/6)中的10ml溶液。在室溫下攪拌1小時(shí)后，在真空下去除溶劑且借助于硅膠色譜法純化所得固體殘余物(色譜柱21xl.2cm,二氯曱烷/曱醇9/1,產(chǎn)量465mg)。以斯文氧化將所獲得的伯醇氧化為醛5.3.5。因此，將100mg乙二酰氯(0.786mmo1)溶解于5ml二氯甲烷中。將這一溶液在氮?dú)夥障吕鋮s到-60。C且隨后緩慢逐滴加入132mgDMSO(1.7mmol)于2ml二氯甲烷中的溶液。將混合物在-60。C下再攪拌10分鐘且隨后加入460mg(0.715mmol)上述醇于2ml二氯曱烷中的溶液。在這一溫度下再攪拌15分鐘后，加入3.5g三乙胺(35mmo1)。將溶液在-60。C下攪拌5分鐘，然后移走低溫恒溫器。溶液在30分鐘期間解凍到0°C。在這一溫度下，加入10ml水，且將反應(yīng)批料劇烈攪拌10分鐘。去除有機(jī)相，且將水相洗滌兩次，每次用10ml二氯甲烷。經(jīng)Na2S04干燥合并的有才/l4目且在真空下濃縮到干燥。如關(guān)于化合物3.11所述,所得醛5.3.5不經(jīng)進(jìn)一歩純化即可以霍納-瓦得沃斯-埃蒙斯反應(yīng)轉(zhuǎn)化為乙烯砜5.3.6。借助于制備型色譜法執(zhí)行純化(synergymax,4pm,250x21,2腿，A洗提劑0.1。/。TFA/水；B洗提劑90%AcCN/10。/。水/0.1。/。TFA。梯度8ml/min,30。/。B到100。/。B,l%/min)。產(chǎn)量(5.3.6):419mg。在15mlTFA/DCM(1/1)溶液中處理400mg噁唑烷酮i^M(0.55mmol)得到定量產(chǎn)量(400mg)的呈三氟乙酸鹽形式的氨基醇m。其不經(jīng)另外的純化即可使用。將8.7mg5-曱基-異噁唑-4-曱酸(69制備Street等人，J.Med.Chem.,2004，3642-3657)溶解于2mlDMF中且加入26mgHATU(138|amol)和23piDIPEA(140pmol)。將這一溶液立即加入50mg氨基醇m(69pimol)于3mlDMF中的溶液中。在室溫下攪拌30分鐘后，反應(yīng)結(jié)束。在真空下去除溶劑且借助于制備型色譜法純化產(chǎn)物(synergymax,4pm,250x21,2mm,A洗提劑0.1。/。TFA/水；B洗提劑90%AcCN/10。/。水/0.1。/。TFA。梯度8ml/min,5。/。B到100。/。B,l%/min)。產(chǎn)量(11^):38mgESI-MS:729.4{M+Na}+將19mg(27pmol)溶解于2ml二氯曱烷中且向這一溶液中加入存于二氯曱烷中的12.5mg1，1,1-三(乙酰基氧基)-1,1-二氫-1,2-苯并二氧雜環(huán)戊烯-3-(1//)-酮(Dess-MartinPeriodan，29.7pmol)。將溶液在室溫下攪拌20分(synergymax,4pm,250x21,2薩，A洗提劑0.1。/。TFA/水；B洗提劑卯％AcCN/10。/。水/0.1。/。TFA。梯度8ml/min,30。/。B到100。/。B,l%/min)。產(chǎn)量(life):11mgESI-MS:727.4(E)-(6R，9S)-9-苯甲氧基羰基氨基-6-2-(2-乙基氨甲?；?八氫吲哚-l-基)-l-甲基-2-氧代乙基氨曱?；?-氧代-10-苯基-癸-2-烯酸-異丙酯(化合物;4)由文獻(xiàn)(Ghosh,A.J^GS,2000,722,3522;Brady,S.F.所oorgc&CTzem.丄e".，2004,7《601)中已知的內(nèi)酯5.4.1起始合成。其如其中所述加以制備。將363mg5Ai(1mmol)溶解于5ml曱醇中且與1.1ml1NLiOH溶液一起在室溫下攪拌整夜。隨后用lNHCl將pH值調(diào)節(jié)到3-4，且在真空下去除溶劑。將所得油性殘余物溶解于lOOml二氯曱烷中且用10%檸檬酸洗滌兩次和用飽和NaCl溶液洗滌兩次。經(jīng)Na2S04干燥有機(jī)相且在真空下去除溶劑后，獲得350mg呈純形式的羧酸UU5.4.2。將335mg羧酸5.4.2(0.87mmol)溶解于5mlDMF中且相繼加入276mgTBTU(0.86mmol)、118mgHOBt和451(ilDIPEA。此后立即向這一溶液中加入334mg胺H-Ala-Oic-NHEt(0.87mmol)的三氟乙酸鹽(334mg)的溶液。在室溫下攪拌l小時(shí)后，在真空下去除溶劑且借助于制備型色譜法純化所得固體殘余物(synergymax,4jam,250x21,2mm,A洗才是劑0.1%TFA/水；B洗提劑900/oAcCN/腦水/0.1o/oTFA。梯度8ml/min，30%B到100%B，l%/min)。獲得409mg二醇5.4.3。將118pl乙二酰氯(1.38mmol)溶解于lOml二氯曱烷中。將這一溶液在氮?dú)夥障吕鋮s到-60。C且隨后緩慢逐滴加入212piDMSO(3mmol)于5ml二氯曱烷中的溶液。將溶液在-60。C下再攪拌10分鐘且隨后加入398ml上述二醇(0.63mmol)于2ml二氯曱烷中的溶液。在這一溫度下再攪拌15分鐘后，加入6.2g三乙胺(60mmol)。將溶液在-60。C下攪拌5分鐘且隨后移走低溫恒溫器。溶液在30分鐘期間解凍到約0°C。在這一溫度下，加入IOml水，且將反應(yīng)批料劇烈攪拌10分鐘。去除有機(jī)相，且將7jc相洗滌兩次，每次用10ml二氯曱烷。經(jīng)Na2S04干燥合并的有機(jī)相且在真空下濃縮以干燥。根據(jù)HPLC和薄層色語法所得醛5.4.4是純的且不經(jīng)進(jìn)一歩純化即可使用。沖艮據(jù)化合物n的制備說明，將300mg醛0.48mmol)溶解于15ml苯中且轉(zhuǎn)化為烯烴5.4.5。借助于硅膠色鐠法執(zhí)行純化(色譜柱20x2.3cm，二氯曱烷/曱醇98/2，產(chǎn)量227mg)將50mg烯烴(70pmol)溶解于3ml二氯曱烷中且加入1.5ml三氟乙酸。在室溫下攪拌45分鐘后，向這一溶液中加入5ml甲醇，且將混合物在真空下濃縮以干燥。將所得殘余物溶解于5mlDMF中且加入17.4mgN-(苯曱氧基羰基氧基)-丁二酰亞胺(Z-OSu，70pmol,Fluka)。用DIPEA將溶液的pH值調(diào)節(jié)到約8-9。將溶液在室溫下攪拌兩小時(shí)，且隨后在真空下去除溶劑。通過用制備型HPLC純化(synergymax,4jam,250x21，2飄，A洗提劑0.P/。TFA/水；B洗提劑90%AcCN/10。/。水/0.1。/。TFA。梯度8ml/min,30%B到100%B，1%/min),獲得呈純形式的標(biāo)題中所列的化合物。產(chǎn)量30mgESI-MS:767.4{M+Na}+由羥基乙基M取代酰胺鍵上述擬肽的特征在于相應(yīng)更換或去除酰胺鍵的一個(gè)原子。因此，產(chǎn)生不經(jīng)歷新陳代謝或以至少比最初肽鍵低得多的程度經(jīng)歷新陳代謝的新化學(xué)結(jié)構(gòu)。這一使得化學(xué)與生物電子等排結(jié)構(gòu)之間可能的差異最小的策略確保所獲得的化合物仍是有效的根據(jù)本發(fā)明的抑制劑。已令人驚訝地發(fā)現(xiàn)即使高級(jí)的結(jié)構(gòu)修飾也得到有效的轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶抑制劑。這一取代的一個(gè)實(shí)例(但不限于此)是羥基乙基氨基。羥基乙基氨基羥基乙基氨基生物電子等排物的合成的一般描述羥基乙基氨基生物電子等排物的合成的實(shí)例(但不限于此)描述于圖16中。作為實(shí)施例，給出化合物^_的合成(也參見圖17)。對(duì)于本發(fā)明抑制劑的羥基乙基氨基類似物的制備，優(yōu)選使例如化合物5.5,1(Aldrich)的合適取代的環(huán)氧化物與胺反應(yīng)。這些胺優(yōu)選為在C-末端處經(jīng)保護(hù)的氨基酸。特別優(yōu)選的是肽或擬肽。所使用的胺特別可早已含有本發(fā)明的藥效基團(tuán)，即與吸電子基團(tuán)共軛的雙鍵?？山?jīng)由戴斯-馬丁反應(yīng)或類似反應(yīng)使所得羥基乙基氨基類似物中的仲羥基氧化成酮。必要時(shí)，在合成過程中，可在這一階段將新形成的仲氨基官能團(tuán)鄰位保護(hù)成boc基團(tuán)。裂解后，獲得所述類型的boc保護(hù)基胺^12。如果本發(fā)明藥效基團(tuán)不緊鄰羥基乙基氨基生物電子等排物，那么如(但不限于)流程16中所述，可將如上所述的藥效基團(tuán)并入用于打開環(huán)氧化物或位于伯氨基官能團(tuán)處的胺形式中。然而，才艮據(jù)本發(fā)明的抑制劑的帶有藥效基團(tuán)的側(cè)鏈可位于分子的任何位置。在流程17中，給出實(shí)施例5.6的合成。此處，羥基乙基氨基生物電子等排物出現(xiàn)在緊鄰本發(fā)明藥效基團(tuán)處。哌咬-4-絲-((E)-(S)-5-苯曱基磺?；?l-(2-2-((S)-2-苯甲基磺酖基絲羰基-八氫-丐l咮-l基)-2-氧代-乙基^^-乙酖基}-4-烯基)-酰胺(化合物M)如文獻(xiàn)(PicoA.等人,J.Org.Chem.,2003,68，.5075-5083)中所述制備所需的環(huán)氣化物(5.6.1，參見流程17)。以化合物4.3.1合成和文獻(xiàn)(JohansonA.等人，Bioorg.&Med.Chem.,11,2003,2551-2568)中之前所述的合成途徑的類似方式制備氨基組分(N[(S)-l-(2-氨基-乙酰基)八氫-丐l哚-2-羰基]-苯甲基磺酰胺)。將980mg(2.83mmol)溶解于20ml甲醇中且相繼加入1.03gN[(S)-l-(2-氨基-乙酰基)八氫-。引哚-2-羰基]-苯曱基磺酰胺(2.83mmol)和100mg三乙胺(1mmol)。將溶液在回流下沸騰5小時(shí)。在真空下去除溶劑且借助于硅膠色譜法純化所得固體殘余物(色鐠柱32x3.5cm,二氯曱烷/曱醇HN95/5)。獲得1.12g呈白色固體的純形式化合物1^2。將1.1g化合物1￡2(1.54mmol)溶解于THF中且在室溫下加入2ml1摩爾濃度的氟化四丁銨(TBAF)于THF中的溶液。在這一溫度下攪拌30分鐘后，在真空下去除溶劑且借助于硅膠色譜法純化產(chǎn)物(5.6.3)(色譜柱26x2.8cm，二氯曱烷/曱醇90/10，產(chǎn)量781mg)。將760mg二醇5,6.3(1.27mmol)溶解于15ml二氯曱烷中且加入1.18gU,l-三(乙酰氧基)-l,l-二氬-l，2-苯并二氧雜環(huán)戊烯-3-(lH)-酉同(Dess-MartinPeriodan，2.79mmol)于二氯曱烷中的溶液。將溶液在室溫下攪拌30分鐘。在真空下去除溶劑且借助于硅膠色鐠法純化中間體(1M)(色譜柱30x2.8cm,二氯曱烷/曱醇98/2,產(chǎn)量474mg)。將257mg(EtO)2P(=0)S02Phe(0.85薩ol)溶解于10ml無水DMF中且在氮?dú)夥障略谑覝叵录尤?4mgNaH(60%于礦物油中)。氣體產(chǎn)生停止后，加入460mg5.6.4(0.77mmol)于10ml無水DMF中的溶液，且將溶液在室溫下攪拌整夜。在真空下去除溶劑且借助于制備型HPLC純化中間體(UU5.6.4)(synergymax,4pm,250x21,2mm,A洗提劑0.1。/。TFA/水；B洗提劑90%AcCN/10。/。水/0.1。/。TFA。梯度8ml/min，25。/。B到100°/。B，l%/min)。產(chǎn)量498mg。毫無疑問地通過用10mlTFA/DCM=1/1溶液處理裂解boc保護(hù)基，且所得伯胺不經(jīng)進(jìn)一步純化即可使用。將化合物5.6.5的粗產(chǎn)物溶解于10mlDMF中，且加入195mgN-boc-旅咬-4-曱酸-N-羥基丁二酰亞胺(0.6mmol)。通過加入DIPEA將pH值調(diào)節(jié)到約8-9。在室溫下攪拌l小時(shí)后，反應(yīng)結(jié)束。在真空下去除溶劑且所得油性殘余物無需進(jìn)一步在TFA/DCM=1/1的10ml溶液中加工即溶解。在室溫下攪拌30分鐘后，反應(yīng)結(jié)束。在真空下去除溶劑且借助于制備型HPLC純化標(biāo)題中所列的化合物。產(chǎn)量402mgESI-MS:742.3{M+H}+接受體取代雙鍵的優(yōu)選形式為由羰基官能團(tuán)與雙鍵共軛形成的邁克爾系統(tǒng)，其顯示以下通用結(jié)構(gòu)[G]:在一個(gè)實(shí)施例中，經(jīng)由A與本發(fā)明藥效基團(tuán)結(jié)合的原子是氮。優(yōu)選羰基(c=o)與這一優(yōu)選叔取代氮原子結(jié)合。已令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，以這種方式取代的本發(fā)明化合物也可有效抑制轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶。合成的一般描述圖18中顯示一種合成順序作為實(shí)例(但不限于此)。由Hill等人(Hill,R.D.;Vederas,J.C.,JOC,1999,64，9538-9546)所公開的化合物5.7.1起始制備本發(fā)明抑制劑。通過在存在吡啶的情況下與雙(五氟苯基)碳酸酯的反應(yīng)，形成五氟苯基酯5.7.2，五氟苯基酯5.7.2與醇化物反應(yīng)形成經(jīng)不同保護(hù)的酯,例如5.7.3。在可制備例如5.7.6的醛之前,必須如本文中所述例如經(jīng)由如5.7.5的醇保護(hù)仲肼氮。舉例來說，這一保護(hù)基可通過在存在DMAP的情況下與二碳酸二叔丁酯反應(yīng)并入。在二甲酰胺5.7.4成功還原成醇5.7.5后,可例如通過斯文氣化反應(yīng)4吏醇?xì)饣癁槿?.7.6。本發(fā)明抑制劑的進(jìn)一步合成可由5.7.6起始根據(jù)本文中所述的方法(例如參見化合物Ul)執(zhí)行。以化合物5.7給出實(shí)施例。(E)-5-(N'-乙酖基-N-絲-肼基H(戊-2-烯?；?-l-乙?；?L纈氨酖基-L-脯氨酰基-L-亮氨酸曱酯(化合物)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage164</formula>將693mg酰肼5.7.l(4mmol，流程18;Hill,R.D.;Vederas，J.C.JOC,1999,64,9538-95469)溶解于20ml無水THF中且加入326pl吡啶(4mmol)。兩分鐘后，加入1.43g雙(五氟笨基)碳酸酯(3.62mmol，F(xiàn)luka)且將溶液在室溫下攪拌整夜。在真空下去除溶劑且借助于硅膠色譜法純化殘余物(色譜柱39x2.8cm,二氯曱烷/曱醇95/5，產(chǎn)量1.24g)。再將1.22g五氟苯基酯UU5.7.2(3.18mmol)溶解于35ml無水THF中。向這一溶液中加入540mg2-苯基-2-正丙醇鉀(3.1mmol)。將溶液在室溫下攪拌兩小時(shí)，且在真空下去除溶劑。將所得固體殘余物溶解于200ml乙酸乙酯中且用10%Na2C03溶液和飽和NaCl溶液洗滌。經(jīng)Na2S04干燥有才M目。在真空下去除溶劑后，獲得628mg2-苯基-2-丙醇酯5.7.3。粗產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化即可用于后續(xù)合成。將628mg5.7.3(1.87mmol)溶解于20ml乙腈中且加入817mg二碳酸二叔丁酯(3.74mmol)和46mgDMAP(0.37mmol)。將溶液在室溫下攪拌整夜，且在真空下去除溶劑。借助于硅膠色鐠法執(zhí)行化合物M丄的后續(xù)純化(色譜柱:32x2.2cm,二氯曱烷/曱醇99/1，產(chǎn)量521mg)。將510mg^Ai(1.17mmol)溶解于20ml曱醇中且在0。C下加入llOmg硼氫化鈉(2.95mmol)。將溶液在這一溫度下攪拌整夜。隨后，向反應(yīng)溶液中加入56ml1%檸檬酸溶液，然后使反應(yīng)溶液解凍到室溫。將7jC相萃取五次，每次用100ml乙醚，且經(jīng)Na2S04干燥合并的有機(jī)相。此得到388mg醇5.7.5，其對(duì)連續(xù)反應(yīng)(斯文氧化(Swernoxygenation)為醛5.7.6)來說足夠純。因此，將137mg乙二酰氯(1.07mmol)溶解于5ml二氯曱烷中。將這一溶液在氮?dú)夥障吕鋮s到-60。C,且隨后緩慢逐滴加入180mgDMSO(2.33mmol)于2ml二氯曱烷中的溶液。將溶液在-60。C下再攪拌10分鐘，且隨后加入388mg(0.983mmol)上述醇于5ml二氯曱烷中的溶液。在這一溫度下再攪拌15分鐘后，加入4.8g三乙胺(48mmol)。將溶液在-60。C下攪拌5分鐘，然后移走低溫恒溫器。在約30分鐘期間將溶液解凍到0°C。在這一溫度下，加入15ml水，且將反應(yīng)批料劇烈攪拌10分鐘。去除有機(jī)相，且將水相洗滌兩次，每次用20ml二氯甲烷。經(jīng)Na2S04干燥合并的有機(jī)相且在真空下濃縮以干燥。在真空下去除溶劑后，獲得354mg5.7.6。這一醛不經(jīng)進(jìn)一步純化即可用于后續(xù)威蒂格反應(yīng)。因此，將340mg5.7.6(0.866mmol)溶解于15ml苯中且在室溫下加入301mg(0.866mmol)(乙氧基羰基亞曱基)-三苯基磷烷。將溶液在室溫下攪拌整夜，且隨后在真空下去除溶劑。借助于制備型HPLC(synergymax,4)nm，250x21，2腿，A洗^是劑0.1。/。TFA/水；B洗提劑^%AcCN/10%水/0.1。/。TFA。梯度8ml/min,25%B到100%B,1%/min)純化后，獲得300mg純烯烴5.7.7。通過將290mg化合物5.7.7(0.63mmol)溶解于10ml二氯曱烷中且相繼加入100|il三異丙基硅烷和100^三氟乙酸從純化產(chǎn)物裂解酸不穩(wěn)定保護(hù)基。30分鐘后，在真空下去除溶劑且借助于制備型HPLC純化所獲得的殘余物(synergymax,4fim，250x21,2匪，A洗4是劑0.1。/。TFA/水；B洗^是劑90%AcCN/10。/o水/0.1。/。TFA。梯度8ml/min,5。/。B到100。/oB，l%/min)。因此，獲得131mg游離羧酸5.7.8。將50mg0.2mmol)溶解于3mlDMF中。向這一溶液中加入77mg(0.2mmol)HATU和68DIPEA(0.4mmol)。將這一溶液立即加入H-Val-Pro-Leu-OMe的三氟乙酸鹽(91mg)于2mlDMF中的溶液中。在室溫下攪拌1小時(shí)后，在真空下去除溶劑且借助于制備型HPLC純化標(biāo)題中所列的化合物(synergymax,4jim，250x21,2mm,A洗提劑0.P/。TFA/水；B洗提劑90%AcCN/10°/。7JC/0.1%TFA。梯度8ml/min，5。/。B到100。/。B，l%/min)。產(chǎn)量78mgESI掘590，1{M+Na}+(化合物g)根據(jù)圖3變化形式2的反應(yīng)流程制備化合物42。此證明根據(jù)本發(fā)明的主鏈可由完全非蛋白原性氨基酸制備。(化合物&)根據(jù)圖3變化形式1的反應(yīng)流程制備化合物43。此證明根據(jù)本發(fā)明的主鏈可由完全非蛋白原性氨基酸制備。才艮據(jù)圖3變化形式2的反應(yīng)流程制備化合物44。此證明可毫無疑問地制備具有13個(gè)氨基酸的本發(fā)明主鏈。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage167</formula>化合物43和44分別顯示對(duì)TG2的5jiM和15pM的IC5fi。愛爾蘭塞特犬(IrishSetter)活體內(nèi)實(shí)驗(yàn)的實(shí)例給5周大的狗(愛爾蘭塞特犬)喂食含小麥^t食。動(dòng)物顯示腹瀉癥狀和體重增加不良。通過空腸活檢，可見腸絨毛部分降解和上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞數(shù)目增力口。在每次進(jìn)餐之前喂食這只狗75毫克/公斤體重的存于酸穩(wěn)定調(diào)配物中的轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶抑制劑(1)。此后，觀察到腹瀉減少且體重增加。兩個(gè)月后，借助于活檢顯示腸絨毛顯示正常長度且上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞的數(shù)目顯著降低。實(shí)例TG6和TG7的重組產(chǎn)生分別由TG6-cDNA和TG7-cDNA根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)程序用PCR擴(kuò)增編碼TG6和TG7的基因(兩者都是根據(jù)美國專利7,052,890的技術(shù)現(xiàn)況)。通過所使用的引物，在5'端插入A^e/限制位點(diǎn)和六個(gè)組氨酸密碼子且在3'端插入萬gffl限制位點(diǎn)(TG6)和HindIII限制位點(diǎn)(TG7)。用限制核酸內(nèi)切酶iVcfe/和5gffl處理Tg6PCR產(chǎn)物。在7Vtfe/和萬amHI處，插入限制性載體pET3a。用限制核酸內(nèi)切酶iVcfe/和處理Tg7PCR產(chǎn)物且在相同處插入限制性載體pET28b。用所獲得的質(zhì)體轉(zhuǎn)化大腸桿菌菌林BL21(DE3)(Novagen,Darmstadt)。用IPTG誘導(dǎo)各個(gè)每種菌株的培養(yǎng)物并加以收集。在高壓均質(zhì)化下破壞細(xì)胞后，離心破壞物且經(jīng)由金屬離子親和色譜在HiTrap螯合HP色譜柱(GE-Helathcare)上純化上清液。由SDS-PAGE用考馬斯亮藍(lán)染色(Coomassiestaining)分析純化蛋白質(zhì)TG6和TG7。用于產(chǎn)生TG6和TG7的所有程序都為所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知。以與以上實(shí)驗(yàn)說明類似的方式制備根據(jù)通式(A)的化合物的其它實(shí)例10到43且這些實(shí)例具有以下取代模式表1<table>tableseeoriginaldocumentpage169</column></row><table>才艮據(jù)其中m=0的通式[G]的化合物的實(shí)例3.2.1到3.2.11由化合物3.1到3.12才艮據(jù)l.、2.和3.2所述的方法制備且顯示以下取代;漠式表2<table>tableseeoriginaldocumentpage170</column></row><table>表1的符號(hào)表Agl:a-'Dhp:3,4-脫氫脯氨酸Gla:Y-羧基谷氨酸Chg:環(huán)己基甘氨酸Tpi:1,2,3,4-四氫去曱哈爾滿-3-曱酸Tic:1，2，3，4-四氬異全啉-3-曱酸僅在化合物9中，m=l;在所有其它情況下，m=0E/Z=0的給定值總指相應(yīng)的E-異構(gòu)體且E/Z=1的給定值總指Z-異構(gòu)體Pip:高脯氨酸Z*:笨甲氧基羰基nd:未測到/Q、XX'N、式[A]表2的符號(hào)表Aib:a-氨基異丁酸Cph:2,4-二氣笨丙氨酸Hci:髙瓜氨酸Tci:硫代瓜氨酸Cha:環(huán)己基丙氨酸nd:未測到Z*:苯甲氧基羰基XX'M式[G]權(quán)利要求1.一種肽或擬肽，其具有以下通式(I)、(II)或(III)其中MS是具有以下結(jié)構(gòu)的接受體取代烯烴E表示以下基團(tuán)-CH2-、-CF2-、-C2H4-、-CH2-CF2-、-CF2-CH2-、-CH＝CH-、-CH(OH)-CH2-、-C(＝O)-CH2-、-CH2-NH-、-CH2-O-、-CH(OH)-CH2-NH-、-P(＝O)(OH)-NH-、-P(＝O)(OH)-O-、-P(＝O)(OH)-S-、-P(＝O)(OH)-CH2-、-CH(OH)-CH2-NH-、-C(＝O)-NH-、-C(＝O)-O-或-C(＝O)-NX”-；m為0或1；殘基Z1、Z2、Z3彼此獨(dú)立地表示以下基團(tuán)-CO-(C1-C6烷基)、-CO-R6、-CO-R7、-CO-(C1-C6鹵素烷基)、-CO-(C3-C10雜芳基)、-CO-(C6-C15芳基)、-COO-(C1-C6鹵素烷基)、-COO-(C3-C10雜芳基)、-COO-(C6-C15芳基)、-COO-(C1-C6烷基)、-COO-R8、-COO-R9、-CN、-F、-Cl、-COOH、-CO-NH(C1-C6烷基)、-CO-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-CO-NR10R11、-CO-NH2、-CO-N(CR12R13R14)(CR15R16R17)、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCF3、-CH2-CF3、-CF2-CF3、-NO2、-CS-(C1-C6烷基)、-CS-R18、-CS-R19、-CS-O-(C1-C6烷基)、-CS-O-R20、-CS-O-R21、-CS-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-CS-NR22R23、-CS-NH2、-CS-N(CR24R25R26)(CR27R28R29)、-SO-R30、-SO-R31、-SO2-R32、-SO2-R33、-SO-CR34R35R36、-SO-CR37R38R39、-SO2-CR40R41R42、-SO2-CR43R44R45、-SO-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-SO-NR46R47、-SO-NH2、-SO-N(CR48R49R50)(CR51R52R53)、-SO2-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-SO2-NR54R55、-SO2-NH2、-SO2-N(CR56R57R58)(CR59R60R61)、-SO2-OH、-SO2-OR62、-SO2-CR63R64R65、-SO2-OCR66R67R68、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(OR69)(OR70)、-O-P(O)(O-C1-C6烷基)(O-C1-C6烷基)、-P(O)(OR71)(OR72)、-P(O)(O-C1-C6烷基)(O-C1-C6烷基)、-CF2-P(O)(OR73)(OR74)、-CF2-P(O)(O-C1-C6烷基)(O-C1-C6烷基)，其中殘基Z1、Z2、Z3中至少有一個(gè)不為氫；殘基Z1和Z2一起也能表示殘基-CO-O-CO-CH2-、-CO-O-CH2-CH2-，殘基Z2和Z3一起也能表示殘基-CO-Z’-CH2-、-CO-O-CH2-、-CO-CH2-CH2、-CO-O-CO-、-CO-NH-CO-或-Z’-CH2-CH2-，其中Z’表示以下基團(tuán)中的一個(gè)-CH2-、-CF2-、-C2H4-、-CF2-CH2-、-CH2-CH2-、-O-、-O-CH2-、-NH-或-NH-CH2-；Q和Q′彼此獨(dú)立地表示天然氨基酸的側(cè)鏈殘基或Q連同X′一起形成丙烯基殘基或Q′連同X″一起形成丙烯基殘基；Y表示羥基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C1-C6烷氧基、C6-C19芳氧基、C1-C6烷基、C1-C6鹵素烷基、C3-C10雜芳基或C6-C15芳基；或Y表示具有至多6個(gè)氨基酸且經(jīng)由酰胺鍵結(jié)合的肽殘基，所述肽殘基的C-末端羰基官能團(tuán)帶有羥基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6鹵素烷基、C3-C10雜芳基或C6-C15芳基；或Y表示具有至多60個(gè)碳原子的擬肽殘基；且X”表示鹵素或C1-C6烷基；且-NXX’為氨基、C1-C10烷基氨基、C6-C12芳烷氧基羰基氨基、C1-C10二烷基氨基、C2-C6氮雜環(huán)或C3-C5氮雜芳基；或基團(tuán)-NXX’為具有至多60個(gè)碳原子的擬肽殘基的一部分；或X’表示氫或C1-C6烷基；且X表示具有至多6個(gè)氨基酸且經(jīng)由酰胺鍵結(jié)合的肽殘基，所述肽殘基的N-末端帶有氨基、C1-C10烷基氨基、C1-C8烷氧基羰基氨基、C6-C12芳烷氧基羰基氨基、C1-C10二烷基氨基、C2-C6氮雜環(huán)或C3-C5氮雜芳基；其中C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C10烷基氨基、C1-C8烷氧基羰基氨基、C6-C12芳烷氧基羰基氨基、C1-C10二烷基氨基、C2-C6氮雜環(huán)以及C3-C5氮雜芳基中的任一個(gè)都可獨(dú)立地經(jīng)至多5個(gè)選自R80、R81、R82、R83、R84的殘基取代，其中殘基R1-R84彼此獨(dú)立地表示以下基團(tuán)-H、-OH、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-O-環(huán)-C3H5、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OC4H9、-OPh、-OCH2-Ph、-OCPh3、-SH、-SCH3、-SC2H5、-SC3H7、-S-環(huán)-C3H5、-SCH(CH3)2、-SC(CH3)3、-NO2、-F、-Cl、-Br、-I、-N3、-CN、-OCN、-NCO、-SCN、-NCS、-CHO、-COCH3、-COC2H5、-COC3H7、-CO-環(huán)-C3H5、-COCH(CH3)2、-COC(CH3)3、-COOH、-COCN、-COOCH3、-COOC2H5、-COOC3H7、-COO-環(huán)-C3H5、-COOCH(CH3)2、-COOC(CH3)3、-OOC-CH3、-OOC-C2H5、-OOC-C3H7、-OOC-環(huán)-C3H5、-OOC-CH(CH3)2、-OOC-C(CH3)3、-CONH2、-CONHCH3、-CONHC2H5、-CONHC3H7、-CONH-環(huán)-C3H5、-CONH[CH(CH3)2]、-CONH[C(CH3)3]、-CON(CH3)2、-CON(C2H5)2、-CON(C3H7)2、-CON(環(huán)-C3H5)2、-CON[CH(CH3)2]2、-CON[C(CH3)3]2、-NHCOCH3、-NHCOC2H5、-NHCOC3H7、-NHCO-環(huán)-C3H5、-NHCO-CH(CH3)2、-NHCO-C(CH3)3、-NHCO-OCH3、-NHCO-OC2H5、-NHCO-OC3H7、-NHCO-O-環(huán)-C3H5、-NHCO-OCH(CH3)2、-NHCO-OC(CH3)3、-NH2、-NHCH3、-NHC2H5、-NHC3H7、-NH-環(huán)-C3H5、-NHCH(CH3)2、-NHC(CH3)3、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、-N(C3H7)2、-N(環(huán)-C3H5)2、-N[CH(CH3)2]2、-N[C(CH3)3]2、-SOCH3、-SOC2H5、-SOC3H7、-SO-環(huán)-C3H5、-SOCH(CH3)2、-SOC(CH3)3、-SO2CH3、-SO2C2H5、-SO2C3H7、-SO2-環(huán)-C3H5、-SO2CH(CH3)2、-SO2C(CH3)3、-SO3H、-SO3CH3、-SO3C2H5、-SO3C3H7、-SO3-環(huán)-C3H5、-SO3CH(CH3)2、-SO3C(CH3)3、-OCF3、-OC2F5、-O-COOCH3、-O-COOC2H5、-O-COOC3H7、-O-COO-環(huán)-C3H5、-O-COOCH(CH3)2、-O-COOC(CH3)3、-NH-CO-NH2、-NH-CO-NHCH3、-NH-CO-NHC2H5、-NH-CO-NHC3H7、-NH-CO-NH-環(huán)-C3H5、-NH-CO-NH[CH(CH3)2]、-NH-CO-NH[C(CH3)3]、-NH-CO-N(CH3)2、-NH-CO-N(C2H5)2、-NH-CO-N(C3H7)2、-NH-CO-N(環(huán)-C3H5)2、-NH-CO-N[CH(CH3)2]2、-NH-CO-N[C(CH3)3]2、-NH-CS-NH2、-NH-CS-NHCH3、-NH-CS-NHC2H5、-NH-CS-NHC3H7、-NH-CS-NH-環(huán)-C3H5、-NH-CS-NH[CH(CH3)2]、-NH-CS-NH[C(CH3)3]、-NH-CS-N(CH3)2、-NH-CS-N(C2H5)2、-NH-CS-N(C3H7)2、-NH-CS-N(環(huán)-C3H5)2、-NH-CS-N[CH(CH3)2]2、-NH-CS-N[C(CH3)3]2、-NH-C(＝NH)-NH2、-NH-C(＝NH)-NHCH3、-NH-C(＝NH)-NHC2H5、-NH-C(＝NH)-NHC3H7、-OC6H4-OCH3、-NH-C(＝NH)-NH-環(huán)-C3H5、-NH-C(＝NH)-NH[CH(CH3)2]、-CF2C1、-NH-C(＝NH)-NH[C(CH3)3]、-NH-C(＝NH)-N(CH3)2、-NH-C(＝NH)-N(C2H5)2、-NH-C(＝NH)-N(C3H7)2、-NH-C(＝NH)-N(環(huán)-C3H5)2、-OC6H4-CH3、-NH-C(＝NH)-N[CH(CH3)2]2、-NH-C(＝NH)-N[C(CH3)3]2、-O-CO-NH2、-O-CO-NHCH3、-O-CO-NHC2H5、-O-CO-NHC3H7、-O-CO-NH-環(huán)-C3H5、-O-CO-NH[CH(CH3)2]、-O-CO-NH[C(CH3)3]、-O-CO-N(CH3)2、-O-CO-N(C2H5)2、-O-CO-N(C3H7)2、-O-CO-N(環(huán)-C3H5)2、-O-CO-N[CH(CH3)2]2、-O-CO-N[C(CH3)3]2、-O-CO-OCH3、-O-CO-OC2H5、-O-CO-OC3H7、-O-CO-O-環(huán)-C3H5、-O-CO-OCH(CH3)2、-O-CO-OC(CH3)3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CH2-CH2F、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-CH2Cl、-CH2-CH2Br、-CH2-CH2I、環(huán)-C3H5、環(huán)-C4H7、環(huán)-C5H9、環(huán)-C6H11、環(huán)-C7H13、環(huán)-C8H15、-Ph、-CH2-Ph、-CPh3、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3、-C5H11、-CH(CH3)-C3H7、-CH2-CH(CH3)-C2H5、-CH(CH3)-CH(CH3)2、-C(CH3)2-C2H5、-CH2-C(CH3)3、-CH(C2H5)2、-C2H4-CH(CH3)2、-C6H13、-C3H6-CH(CH3)2、-C2H4-CH(CH3)-C2H5、-CH(CH3)-C4H9、-CH2-CH(CH3)-C3H7、-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5、-CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2、-CH2-C(CH3)2-C2H5、-C(CH3)2-C3H7、-C(CH3)2-CH(CH3)2、-C2H4-C(CH3)3、-CH(CH3)-C(CH3)3、-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝CH-CH3、-C2H4-CH＝CH2、-C7H15、-C8H17、-CH2-CH＝CH-CH3、-CH＝CH-C2H5、-CH2-C(CH3)＝CH2、-CH(CH3)-CH＝CH、-CH＝C(CH3)2、-C(CH3)＝CH-CH3、-CH＝CH-CH＝CH2、-C3H6-CH＝CH2、-C2H4-CH＝CH-CH3、-CH2-CH＝CH-C2H5、-CH＝CH-C3H7、-CH2-CH＝CH-CH＝CH2、-CH＝CH-CH＝CH-CH3、-CH＝CH-CH2-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH-CH＝CH2、-CH＝C(CH3)-CH＝CH2、-CH＝CH-C(CH3)＝CH2、-C2H4-C(CH3)＝CH2、-CH2-CH(CH3)-CH＝CH2、-CH(CH3)-CH2-CH＝CH2、-CH2-CH＝C(CH3)2、-CH2-C(CH3)＝CH-CH3、-CH(CH3)-CH＝CH-CH3、-CH＝CH-CH(CH3)2、-CH＝C(CH3)-C2H5、-C(CH3)＝CH-C2H5、-C(CH3)＝C(CH3)2、-C(CH3)2-CH＝CH2、-CH(CH3)-C(CH3)＝CH2、-C(CH3)＝CH-CH＝CH2、-CH＝C(CH3)-CH＝CH2、-CH＝CH-C(CH3)＝CH2、-C4H8-CH＝CH2、-C3H6-CH＝CH-CH3、-C2H4-CH＝CH-C2H5、-CH2-CH＝CH-C3H7、-CH＝CH-C4H9、-C3H6-C(CH3)＝CH2、-CH2-CH2-CH2-OCH3、-C2H4-CH(CH3)-CH＝CH2、-CH2-CH(CH3)-CH2-CH＝CH2、-CH2NH2、-CH(CH3)-C2H4-CH＝CH2、-C2H4-CH＝C(CH3)2、-C2H4-C(CH3)＝CH-CH3、-CH2-CH(CH3)-CH＝CH-CH3、-CH(CH3)-CH2-CH＝CH-CH3、-CH2OH、-CH2SH、-CH2-CH＝CH-CH(CH3)2、-CH2-CH＝C(CH3)-C2H5、-CH2-CH2-CH2NH2、-CH2-C(CH3)＝CH-C2H5、-CH(CH3)-CH＝CH-C2H5、-CH2-CH2NH2、-CH＝CH-CH2-CH(CH3)2、-CH＝CH-CH(CH3)-C2H5、-CH＝C(CH3)-C3H7、-C(CH3)＝CH-C3H7、-CH2-CH(CH3)-C(CH3)＝CH2、-CH2-CH2SH、-CH(CH3)-CH2-C(CH3)＝CH2、-CH(CH3)-CH(CH3)-CH＝CH2、-CH2-CH2-CH2OH、-CH2-C(CH3)2-CH＝CH2、-C(CH3)2-CH2-CH＝CH2、-CH2-C(CH3)＝C(CH3)2、-CH(CH3)-CH＝C(CH3)2、-C(CH3)2-CH＝CH-CH3、-CH2-CH2-CH2SH、-CH(CH3)-C(CH3)＝CH-CH3、-CH＝C(CH3)-CH(CH3)2、-C(CH3)＝CH-CH(CH3)2、-C(CH3)＝C(CH3)-C2H5、-CH＝CH-C(CH3)3、-C(CH3)2-C(CH3)＝CH2、-CH(C2H5)-C(CH3)＝CH2、-C(CH3)(C2H5)-CH＝CH2、-CH(CH3)-C(C2H5)＝CH2、-CH2-C(C3H7)＝CH2、-CH2-C(C2H5)＝CH-CH3、-CH(C2H5)-CH＝CH-CH3、-C(C4H9)＝CH2、-C(C3H7)＝CH-CH3、-C(C2H5)＝CH-C2H5、-C(C2H5)＝C(CH3)2、-C[C(CH3)3]＝CH2、-C[CH(CH3)(C2H5)]＝CH2、-C[CH2-CH(CH3)2]＝CH2、-C2H4-CH＝CH-CH＝CH2、-C6H4-OCH3、-CH2-CH＝CH-CH2-CH＝CH2、-CH＝CH-C2H4-CH＝CH2、-C6H4-OH、-CH2-CH＝CH-CH＝CH-CH3、-CH＝CH-CH2-CH＝CH-CH3、-CH2-CH2-OCH3、-CH＝CH-CH＝CH-C2H5、-CH2-CH＝CH-C(CH3)＝CH2、-CH2-CH2OH、-CH2-CH＝C(CH3)-CH＝CH2、-CH2-C(CH3)＝CH-CH＝CH2、-CH2-OCH3、-CH(CH3)-CH＝CH-CH＝CH2、-CH＝CH-CH2-C(CH3)＝CH2、-CH＝CH-CH(CH3)-CH＝CH2、-CH＝C(CH3)-CH2-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH-CH2-CH＝CH2、-CH＝CH-CH＝C(CH3)2、-CH2-C6H4-OCH3、-CH＝CH-C(CH3)＝CH-CH3、-CH＝C(CH3)-CH＝CH-CH3、-CH2-C6H4-OH、-C(CH3)＝CH-CH＝CH-CH3、-CH＝C(CH3)-C(CH3)＝CH2、-C(CH3)＝CH-C(CH3)＝CH2、-C(CH3)＝C(CH3)-CH＝CH2、-CH＝CH-CH＝CH-CH＝CH2、-C≡CH、-C≡C-CH3、-CH2-C≡CH、-C2H4-C≡CH、-CH2-C≡C-CH3、-C≡C-C2H5、-C3H6-C≡CH、-C2H4-C≡C-CH3、-CH2-C≡C-C2H5、-C≡C-C3H7、-CH(CH3)-C≡CH、-CH2-CH(CH3)-C≡CH、-CH(CH3)-CH2-C≡CH、-CH(CH3)-C≡C-CH3、-C4H8-C≡CH、-C3H6-C≡C-CH3、-C2H4-C≡C-C2H5、-CH2-C≡C-C3H7、-C≡C-C4H9、-C≡C-C(CH3)3、-C2H4-CH(CH3)-C≡CH、-CH2-CH(CH3)-CH2-C≡CH、-CH2-C≡C-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H4-C≡CH、-CH2-CH(CH3)-C≡C-CH3、-CH(CH3)-CH2-C≡C-CH3、-CH(CH3)-C≡C-C2H5、-C≡C-CH(CH3)-C2H5、-C≡C-CH2-CH(CH3)2、-CH(C2H5)-C≡C-CH3、-C(CH3)2-C≡C-CH3、-CH(C2H5)-CH2-C≡CH、-CH2-CH(C2H5)-C≡CH、-C(CH3)2-CH2-C≡CH、-CH2-C(CH3)2-C≡CH、-CH(CH3)-CH(CH3)-C≡CH、-CH(C3H7)-C≡CH、-C(CH3)(C2H5)-C≡CH、-C≡C-C≡CH、-CH2-C≡C-C≡CH、-C≡C-C≡C-CH3、-CH(C≡CH)2、-C2H4-C≡C-C≡CH、-CH2-C≡C-CH2-C≡CH、-C≡C-C2H4-C≡CH、-CH2-C≡C-C≡C-CH3、-C≡C-CH2-C≡C-CH3、-C≡C-C≡C-C2H5、-C≡C-CH(CH3)-C≡CH、-CH(CH3)-C≡C-C≡CH、-CH(C≡CH)-CH2-C≡CH、-C(C≡CH)2-CH3、-CH2-CH(C≡CH)2、-CH(C≡CH)-C≡C-CH3；以及前述化合物的立體異構(gòu)形式、E/Z異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)混合物、非對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)混合物、外消旋體、互變異構(gòu)體、端基異構(gòu)體、酮-烯醇形式、甜菜堿形式、前藥、溶劑化物、水合物以及藥理學(xué)上可接受的鹽，其中例外為具有其中X和X′表示氫且Y表示羥基的通式(I)的化合物。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的肽或擬肽，其具有以下通式(IIB):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中殘基MS、Q、X、X'、X"和Y具有與權(quán)利要求1中相同的含義。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的肽或擬肽，其具有以下通式(IV):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中Q、Q，和Q"彼此獨(dú)立地表示天然氨基酸的側(cè)鏈殘基或Q連同X"—起升成丙烯基殘基或Q'連同X"'—起形成丙烯基殘基或Q"連同X""—起形成丙蜂基殘基；Y表示羥基、氨基、C!-C6烷基氨基、Q-C6二烷基氨基、d-C6烷氧基、CVC6烷基、d-C6鹵素烷基、C3-do雜芳基或CVd5芳基或Y表示具有至多6個(gè)氨基酸且經(jīng)由酰胺鍵結(jié)合的肽殘基，所述肽殘基的C-末端羰基官能團(tuán)帶有羥基、氨基、C廣C6烷基氨基、C廣C6二烷基氨基、C廣C6烷氧基、C廣C6烷基、C廣C6鹵素烷基、C3-do雜芳基或(Vd5芳基；或Y表示具有至多60個(gè)碳原子的擬肽殘基，且X"、X，，，、X，，"彼此獨(dú)立地表示氫或C,-C6烷基；且-NXX，為氨基、-NH-CHO、C廣do烷基氨基、CVd2芳烷氧基羰基氨基、Crdo二烷基氨基、C2-C6氮雜環(huán)或CrC5氮雜芳基；或基團(tuán)-NXX，為具有至多60個(gè)碳原子的擬肽殘基的一部分；或X，表示氫或C廣C6烷基；且X表示具有至多6個(gè)氨基酸且經(jīng)由酰胺鍵結(jié)合的肽殘基，所述肽殘基的N-末端帶有氨基、d-Qo烷基氨基、CVd2芳烷氧基羰基氨基、d-d。二烷基氨基、C2-C6氮雜環(huán)或CrC5氮雜芳基；其中C廣C6烷氧基、C廣C6烷基、d-do烷基氨基、CVd2芳烷氧基羰基氨基、C廣do二烷基氨基、CrC6氮雜環(huán)以及CVC5氮雜芳基中的任一個(gè)都可獨(dú)立地經(jīng)至多5個(gè)選自R8Q、R81、R82、R83、R84的殘基取代，其中殘基MS、R8G、R81、R82、R83、1^4彼此獨(dú)立地具有與權(quán)利要求1中所定義相同的含義。4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的肽或擬肽，其具有以下通式(V):其中MS、Q、Q，、X、X，和Y具有與權(quán)利要求1中相同的含義。5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的肽或擬肽，其中MS具有以下結(jié)構(gòu)0其中Z表示羥基、氨基、d-C6烷基氨基、d-C6二烷基氨基、d-C6烷氧基、CrC6烷基、d-C6囟素烷基、C3-Cu)雜芳基或C6-d5芳基。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的肽或擬肽，其選自由以下各物組成的群組N"-苯曱氧基羰基-([(E)-(L)-6-氨基-庚-2-烯-二曱酸]-l-乙?；稬-纈氨?；?L-脯氨?；?L-亮氨酸曱酯(化合物1);Na-苯曱氧基羰基-([(E)-(L)-6-氨基-庚-2-烯-二曱酸]-l-乙酰基卜L-谷氨酰胺?；?L-脯氨?；?L-亮氨酸甲酯(化合物2);N"-苯曱氧基羰基-U(E)-(L)-6-氨基-庚-2-烯-二曱酸]-l-乙酰基卜L-笨丙氨酸曱酯(化合物2);Na-苯曱氧基羰基-([(E)-(L)-6-氨基-庚-2-烯-二曱S幻-l-曱?；?-L-谷氨酰胺?；?L-脯氨酸曱酯(化合物4);N"-苯曱氧基羰基-([(E)-(L)-6-氨基-庚-2-烯-二曱酸]-l-乙?；?-L-谷氨酰胺酰基-L-脯氨?；?L-異戊基酰胺(化合物i);[(E)-(L)-6-(2-氧代-吡咯烷酮-l-基)-庚-2-烯-二曱酸-l-乙酰基]-L-纈氨?；?L-脯氨酸曱酯(化合物6);Na-乙?；?L-天冬酰胺?；?([(E)-(L)-6-氨基-庚-2-烯-二曱酸]-l-曱?；稬-谷氨?；?L-丙氨酰基-L-纈氨酸甲酯(化合物7);^-乙?；鶃A-亮氨?；?甘氨?；鶃A-脯氨酰基-甘氨?；?{[@)-(10-6-氨基-庚-2-烯-二曱酸]-l-乙?；稬-絲氨?；?L-亮氨?；?L-纈氨?；?L-異亮氨酰基-甘氨酸曱酯(化合物S);N、苯曱氧基羰基-([L-7-氨基-4-氧代-辛-2-烯-二曱酸]-l-乙?；?-L-纈氨?；?L-脯氨?；?亮氨酸-曱酯(化合物2);Na-乙?；?([(E)-(L)-6-氨基-庚-:2-烯-二曱酸H-曱?；?L-谷氨酰胺?；?L-谷氨?；?L-丙氨酸曱酯(化合物W);Na-乙?；?([(E)-(L)-6-氨基-庚-2-烯-二曱酸]-l-曱?；?-L-谷氨酰胺?；?L-谷氨酰基曱酯(化合物11);Na-乙?；?([(E)-(L)-6-氨基-庚-2-烯-二甲酸]-l-曱?；?-L-苯丙氨?；?L-脯氨?；?L-亮氨酸甲酯(化合物12);N"-苯曱氧基羰基-([(E)-(L)-6-氨基-庚-2-烯-二曱酸]-l-曱?；稬-苯丙氨?；?L-脯氨酰基-L-亮氨酸曱酯(化合物11);Na-乙?；?{[(E)-(L)-6-氨基-庚-2-烯-二曱酸]-1-曱?；鶀-L-(對(duì)氟)-苯丙氨?；?L-脯氨酰基-L-亮氨酸曱酯(化合物14);N"-苯曱氧基羰基-([(E)-(L)-6-氨基-庚-2-烯-二曱酸]-l-曱?；?-L-(對(duì)氟)-苯丙氨?；?L-脯氨?；?L-亮氨酸曱酯(化合物il);[(E)-(L)-6-p-氧代-吡咯烷酮-l-基)-庚J-烯-二曱酸l-乙?；鵠-L-纈氨?；?L-高脯氨酰基-L-亮氨酸甲酯(化合物Ji);[(E)-(L"-0氧代-吡咯烷酮-l-基)-庚J-烯-二曱酸-l-乙?；鵠-L-環(huán)己基甘氨酰基-L-高脯氨?；?L-亮氨酸曱酯(化合物il);[(EHL)-6-0氧代-吡咯烷酮-l-基)-庚l烯-二曱酸-l-乙酰基]-L-環(huán)己基甘氨?；?L-脯氨?；?L-亮氨酸曱酯(化合物M);N"-苯曱氧基羰基-{[(E)-(L)-6-氨基-庚-2-烯-二曱酸]-1-乙?；鶀-L-谷氨酰胺酰基-L-脯氨酸-L-酪氨酸曱酯(化合物a);Na-苯曱氧基羰基-([(E)-(L)-6-氨基-庚-2-烯-二曱酸]-l-乙?；稬-谷氨酰胺酰基-L-脯氨?；?L-亮氨酸曱酯(化合物2a);Na-苯曱氧基羰基-([(E)-(L)-6-氨基-庚-2-烯-二曱酸]-l-乙?；?-L-亮氨?；?L-脯氨?；?L-谷氨酰胺甲酯(化合物2i);N。-乙?；?([L-7-氨基-4-氧代-辛-2-烯-二曱酸]-l-乙酰基卜L-谷氨酰胺?；?L-脯氨?；?L-亮氨酸甲酯(化合物22);Na-(5-曱基異噁唑-3-羰基H[L-7-氨基-4-氧代-辛-2-烯-二曱酸]-l-異丙酰基卜L-纈氨?；?L-脯氨?；?亮氨酸曱酯(化合物B);Na-(2-氟苯曱酰基H[L-7-氨基-4-氧代-辛-2-烯-二曱酸]-l-曱?；稬-纈氨?；?L-4-氟脯氨?；?亮氨酸異丙酯(化合物24);N。-苯曱氧基羰基-{[(E)-(L)-6-氨基-庚-2-烯-二曱酸]-1-乙酰基}-L-苯丙氨?；?L-脯氨酰基-L-亮氨酸曱酯(化合物2i);N"-苯曱氧基羰基-([(E)-(L)-6-氨基-庚-2-烯-二曱酸]-l-乙?；鶀-甘氨?；?L-脯氨?；?L-亮氨酸曱酯(化合物逃);N。-苯曱氧基羰基-{[(EHL)A-氨基-庚J-烯-二曱S吏]-1-乙酰基}-L-丙氨?；?L-脯氨?；?L-亮氨酸甲酯(化合物2Z);Na-叔丁氧基羰基-([(E)-(L)-6-氨基-庚-2-烯-二曱酸]-l-乙?；鵳L-谷氨酰胺?；?L-脯氨?；?L-亮氨酸曱酯(化合物2§);Na-p塞吩-2-羰基-([(E)-(L)-6-氨基-庚-2-烯-二曱酸]-l-乙酰基)-L-谷氨酰胺?；?L-脯氨?；?L-亮氨酸曱酯(化合物22);Na-呋喃-3-羰基-([(E)-(L)-6-氨基-庚-2-烯-二曱酸]-l-乙?；鶀丄-谷氨酰胺?；?L-脯氨酰基-L-亮氨酸曱酯(化合物巡)；N"-異噁唑-5-羰基-([(EHL)-6-氨基-庚-2-烯-二曱酸]-l-乙?；?-L-谷氨酰胺?；?L-脯氨酰基-L-亮氨酸曱酯(化合物ii);Na-(5-曱基-異噁唑-3-羰基H[(E)-(L)-6-氨基-庚-2-烯-二曱酸]-l-乙?；稬-谷氨酰胺?；?L-脯氨?；?L-亮氨酸曱酯(化合物H);Na-(反-3-(3-噻吩基)丙烯?；鵋[(E)-(L)-6-氨基-庚-2-烯-二曱酸]-l-乙酰基卜L-谷氨酰胺?；?L-脯氨酰基-L-亮氨酸曱酯(化合物M);Na-乙?；?([(E)-(L)-6-氨基-庚-2-烯-二曱酸]-l-乙?；稬-谷氨酰胺?；?L-脯氨?；?L-亮氨酸曱酯(化合物M);N"-(4-三氟曱氧基-苯磺?；鵋[(E)-(L)-6-氨基-庚-2-烯-二曱酸]-l-乙?；稬-谷氨酰胺?；?L-脯氨?；?L-亮氨酸曱酯(化合物^);N"^苯甲氧基羰基H[(E)-(L)-6-氨基-庚-2-烯-二曱酸]-l-乙?；稬-環(huán)己基甘氨酸-L-脯氨?；?L-亮氨酸曱酯(化合物12);Na-苯曱氧基羰基M[(E)-(L)-6-氨基-庚-2-烯-二曱酸]-l-乙?；鶀丄-纈氨酰基-L-高脯氨?；?L-亮氨酸曱酯(化合物M);(E)-(S)-6-苯曱氧基羰基氨基-6-[3-((R)-2-苯基氨曱?；?吡咯烷-l-羰基)-苯基氨曱?；鵠-己-2-烯酸乙酯(化合物1￡);(E)-(S)-6-苯曱氧基羰基氨基-6-{1-[(5)-3-羧基-1-(3-曱基-丁基氨曱?；?-丙基]-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基氨甲?；鶀-己-2-烯酰酸異丙酯(化合物4S);N"-苯曱氧基羰基)-{[(￡)-(1^)-2-氨基-6-曱烷磺酰基]-己-5-烯基卜L-谷氨酰胺?；?L-脯氨?；?L-亮氨酸曱酯(化合物);N"-苯曱氧基羰基)-[(E)-(L)-2-氨基-6-二甲基氨磺酰基)-己-5-烯基]-L-谷氨酰胺?；?L-脯氨酰基-L-亮氨酸曱酯(化合物112);N"-苯曱氧基羰基)-[(L)-2-氨基-4-(3-氧代-環(huán)戊-l-烯基]-丁?；?L-谷氨酰胺?；?L-脯氨?；?L-亮氨酸曱酯(化合物3.2.3):N、苯曱氧基羰基)-[(L)-2-氨基-5-(2-氧代-亞二氳呋喃-(3E)-基)]-戊?；?L-谷氨酰胺?；?L-脯氨?；?L-亮氨酸曱酯(化合物);Na-苯曱氧基羰基)-[(E)-(L)-6-氨基-庚-2-烯-二曱酸]-L-谷氨酰胺?；?L-脯氨酰基-L-亮氨酸曱酯(化合物3.2.5);Na-乙?；?([(E)-(L)-6.氨基-庚-2-烯-二甲酸]-l-戊基酰胺基)-L-谷氨酰胺酰基-L-天冬酰胺?；?L-脯氨酸曱酯(化合物);N。-苯曱氧基羰基H[(E)-(L)-6-氨基-庚-2-烯-二曱酸]-l-異丙酰基卜L-(對(duì)氟-苯丙氨?；?-L-脯氨酸(化合物m);N、苯曱氧基羰基H[(E)-(L)-6-氨基-庚-2-烯-二甲酸]-l-苯曱?；稬-苯丙氨?；?L-高脯氨酰基-L-亮氨?；０?化合物3.2.8);N、苯曱氧基羰基)-{[(E)-(L)-7-氨基-2-氧代-辛-3-烯-二曱酸]-1-乙?；鶀-L-苯丙氨酸曱酯(化合物3.2.9);N"-苯曱氧基羰基H(Z)-(L)-2-氨基-7-氧代-辛-5-烯-二曱酸]-L-谷氨酰胺酰基-L-脯氨?；?L-亮氨酸曱酯(化合物3.2.10):N、苯曱氧基羰基)-[(2)-(1^)-2-氨基-6-氰基-己-5-烯-二曱酸]-L-谷氨酰胺?；?L-脯氨?；?L-亮氨酸曱酯(化合物3.2.11);N、苯曱氧基羰基H[(E)-(L)-6-氨基-庚-2-烯-二曱酸]-l-乙?；稬-纈氨?；?L-(八氫。引咮-2-羧基)-L-亮氨?；０?化合物11);Na-(哌啶基-4-羰基H[(E)-(L)-2-氨基-6-苯基磺?；鵠-己-5-烯基卜L-苯丙氨酰基-L-脯氨?；?L-l-環(huán)戊基曱基-2-氧代-2-(1氫-四唑-5-基)-乙基酰胺(化合物M);N"-苯曱氧基羰基)-[(E)-(L)-2-氨基-6-苯甲氧基磺?；?己-5-烯基]-L-纈氨酰基-L-脯氨?；郊谆酋０?化合物);(E)-(S)-6-[(S)-l-((S)-2-乙基氨曱?；诒瓤┩?l-羰基)-2-曱基-丙基氨甲?；鵠-6-(2-旅咬-4-基-乙基氨基)-己-2-烯-曱酸異丙酯(化合物11);(S)-2-[((S)-l-((E)-2R，5S)-2-(4-氟苯曱基)-9-曱烷磺酰基-5-[(5-曱基-異噁唑-3-羰基)-氨基]-4-氧代-壬-8-烯?；鶀吡咯烷-2-羰基)-氨基]-4-甲基-戊酸曱酯(化合物5.3.b);(E)-(6R，9S)-9-苯曱氧基羰基氨基-6-[2-(2-乙基氨曱?；?八氫吲哚-1-基)-l-曱基-2-氧代乙基氨曱?；鵠-8-氧代-10-苯基-癸-2-烯酸異丙酯(化合物哌啶-4-羰基-((E》(S》5-苯曱基磺?；?1-口-[2-((S)-2-苯曱基磺?；被驶?八氫吲哚-l-基)-2-氧代-乙基氨基]-乙?；?-烯基)酰胺(化合物M);(E)-5-(N，-乙?；?N-羧基-肼基)-[戊-2-烯酰基)小乙?；鵠-L-纈氨?；?L-脯氨?；?L-亮氨酸曱酯(化合物U)。7.—種具有通用結(jié)構(gòu)[TGI1]的化合物，其用于醫(yī)學(xué)中接受體取代雙鍵-(CO)m-C2H4-主鏈[TGI1]其中m代表0或1，且所述接受體取代雙鍵帶有至少一個(gè)負(fù)電性>2.20的能夠共軛的吸電子殘基，且所述主鏈為由至少兩個(gè)氨基酸或至少一個(gè)二擬肽形成的肽或擬肽和/或所述主鏈顯示至少一個(gè)酰胺鍵。8.—種具有通用結(jié)構(gòu)[TGI1]的化合物作為轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶抑制劑的用途接受體取代雙鍵-(COVC2H4-主鏈[TGI1]其中m代表0或1,且所述接受體取代雙鍵帶有至少一個(gè)負(fù)電性>2.20的能夠共軛的吸電子殘基，且所述主鏈為由至少兩個(gè)氨基酸或至少一個(gè)二擬肽形成的肽或擬肽和/或所述主鏈顯示至少一個(gè)酰胺鍵。9.一種具有通用結(jié)構(gòu)[A]的化合物作為轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶抑制劑的用途<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中所述化合物具有至少一個(gè)具有殘基Z1、Z"和Z3的接受體取代烯烴:所述烯烴經(jīng)由具有殘基R1、R2、113和W的亞乙基或經(jīng)由具有殘基R1、R2、RS和R"的羰基亞乙基與至少第二位經(jīng)取代基團(tuán)A結(jié)合，其中A表示肽殘基、肽衍生物或擬肽殘基；m為0或1;殘基Z1、Z2、Z"皮此獨(dú)立地表示以下基團(tuán)《0畫((:1-(:6烷基)、-CO-R6、-CO-R7、-CO-(d-Q國卣素烷基)、-co-(c3-c10-雜芳基)、《0-((:6-(:15-芳基)、《00-((:1-(:6-卣素烷基)、-coo-(Q-d(r雜芳基)、-COO-(C6-d5誦芳基)、-COO-(d-C6烷基)、-COO-R8、-COO-R9、-CN、-F、-Cl、-Br、-COOH、-CO-NTH^CH^烷基)、-CO-N(CrC6烷基)(C廣C6烷基)、-CO-NR10!^1,-CO-NH2、-CO-N(CR12R13R14)(CR15R16R17)、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCF3、-CHrCF3、-CF2-CF3、-N02、-CS-(C廣C6烷基)、-CS-R18、-CS-R19、-CS-O-Cd-Ce烷基)、-CS-0-R2°、-CS-N(C-C6烷基)(C廣C6烷基)、-CS陽O-R21、-CS-NR22R23、-CS-NH2、-CS-N(CR24R25R26)(CR27R28R29)、國SO國R30、-SO-R31、-S02-R32、-S02-R33、-SO-CR34R35R36、-SO-CR37R38R39、-S02-CR4°R41R42、-S02-CR43R44R45、國SO畫N(C廣C6烷基)(C廣Q烷基)、-SO-NR46R47、-SO-NH2、-SO-N(CR48R49R50)(CR51R52R53)、-SOrNCd-Ce烷基)(C廣C6烷基)、-S02-NR54R55、-S02-NH2、-S02-N(CR56R57R58)(CR59R6°R61)、-S02-OH、-S02-OR62、-SOrCR63R64R65、-S02-OCR66R67R68、-0-P(0)(OH)2、-0-P(0)(OR69)(OR7。)、-O-P^XO-d-Cs烷基)(0-C廣C6烷基)、-P(0)(OR71)(OR72)、-PCOXO-d-Q烷基XO-Q-Q烷基)、-CF2-P(0)(OR73)(OR74)、-CF2國P(0)(0-Q隱C6烷基)(0-d-C6烷基)，其中殘基Z1、Z2、f中至少有一個(gè)不為氫；殘基Z1和Z2—起也能表示殘基《0-0《0-012-、-CO-0-CHrCH2-,殘基Z2和Z3—起也能形成殘基-CO-Z，-CH2-、-COO-CH2-、-CO-0-CHrCHr、-CO-O-CO-、《0-麗-0>或-2，醫(yī)012-(:&畫，其中Z，表示以下基團(tuán)中的一個(gè)-CH2-、-CF2-、-C2H4-、-CFrCHr、-CH2-CH2-、-O-、-0-CH2-、-麗-或-麗-012-;-H,-OH--OCH3-6C26C3H7>-C5-C3H5-6CH(CH3)2-6C(CH3)"-OC4H9--oph,6CH2-ph,.ocph3,-SH,-SCH3-.SC2H5.-SC3H—S畫努-C3H5,,SCH(CH3)？，SC(CH3)3"-No-F,-Cl>-Br--L—N3.-CN--OCN>-NCO>-SCN,-NCS,-CHO,-8CH3,,C0C2H5,,C0C3H7,-CC5-C3H5,,COCH(CH3)2>,C0C(CH3)3,-80-coc-COOCH3--COOC2H5--COOC3H-89Jf-C3H-COOCH(CH3)2-,C00C(CH3)3.60C-CH3.60C-C2H5--OOC-C3H-00C-，C3H5-,8C-CH(CH3)？60C-C(CH3)3--CONK-CONKCH3-—CONKC2H5--CONMC3H7--CONK-努，C3H5>,CONHCH(CH3)2〕-.CONKc(CH3)3〕.，CON(CH3)？—C0N(C2H5)？，CON(c3H7)？，C0N(努-C3H5)？-CONCH(CH3)2〕2>國CONc(CH3)3？，NHCOCH3>,NKCOC2H5.-NHCOC3H-NKCO-努，C3H5,,NKC9CH(CH3)2,.KHC9C(CH3)3--NKC90CH3,-NKC90C2H,NHC90C3H-KKC99JT,-C3H5>,NKC90CH(CH3)2>,NHC06C(CH3)？-NK薩NKCH3.-NHC2H5--NKC3H-NK-^-c3H5-,NKCH(CH3)？-NKC(CH3)3-,N(CH3)？曙N(C2H5)？畫N(C3H7)？，N(努-C3H5)？,NCH(CH3)2〕？，NC(CH3)3？畫SOCH3,-SOC2H5--SOC3H-S9^-C3H5>,SOCH(CH3)2.—S0C(CH3)力—S02CH3.-S02C2H-S02C3H-so2-^-c3H5-,S02CH(CH3)？，S02C(CH3)3,,so3H,,S03CH3.-S03C2H5--S03C3H7--S03-C3H5-,so3CH(CH3)2>-so3c(CH3)3>6CF3.6C2F5.-9COOCH3>-9C00C2H5>-9COOC3H7>-989教，C3H5--9COOCH(CH3)2-,0-門00c(CH3)3.-NK-C9NK2>-NM-C9NHCH3>,NM-C0-NKC2H5,-NK-C9NHC3H7--NK-CO-NK-努，C3H5-,NK-C0-NK〔CH(CH3)2〕-,NK-C9NHC(CH3)3〕.，NK-C9N(CH3)2.-NK-C9N(C2H5)2,,NK-C9N(C3H7)2>-NK-CO-N(努，C3H5)2>-NH-C9NCH(CH3)22>,NK-C0-NC(CH3)3〕？-NK-CS-KK,NH-CS-NKCH3>,NH-CS-NKC2H5.,NK-CS-NKC3H7^-NK-CS-NK-,C3H5.,NH-CS-NKCH(CH3)2〕>-NK-CS-NKC(CH3)3〕>-NK-CS-N(CH3)2>-NK-CS-N(C2H5)2>,NK-CS-N(C3H7)？-NK-CS-N(努，C3H5)2--NM-CS-N〖CH(CH3)2U2>-NK-CS-NC(CH3)3〕2--KM-C(=NM)-NK2--NH-C(=NM)-NKCH3>-NM-C(=NK)-NKC2H5--NK-C(=KK)-NKC3H7>-OC6H46CH3--NK-C("NM)-NK-5f,,C3H5.-MK-C(=NK)-NHCH(CH3)2〕y,CF2C1--NK-C(=NH)-NKC(CH3)3〕，-NK-C(=NK)-N(CH3)2,-NK-C(=NK)-N(C2H5)2.,NK-C(卩NK)-N(C3H7)2,-NK-C(HNK)-N(努-C3H5)2,6C6H4-CH3,-NK-C(=NK)-NCH(CH3)22,-NK-C(=NK)-NC(CH3)3〕？-0-CO-NK2,6-C0-NMCH3.6-C9NKC2H5-6-C9NKC3H7.6-C9KK-努，C3H5.6-co-NKCH(CH3)2.-9C9NHC(CH3)3-6-co-N(CH3)？6-co-N(c2H5)2>,9C9N(C3H7)？-9C9N(，C3H5)2-6-co-NCH(CH3)22-6-co-Nc(CH3)3？-9C0-0CH3--9co-oc2H5>-9C90C3H-9C90-突，C3H5-6-co-OCH(CH3)？-9C90C(CH3)3>,CH2F,-CRP2--CF3-,CH2CL,CH2Br,,CH2L-CH2-CH2F--CH2-CKF2--CH2-CF3--CH2—CH2CL,CH2-CH2Bn,CH2-CH2L窮畫C3H5.努,門2H5,,門3H,CH(CH3)？，C:4H9,,門H2-門H(門H3)？，門H(門H3)-門2H5,,門(門H3)-C5HU.,CH(CH3)-C3H7>-CH2-CH(CH3)-C2H5>，CH(CH3)-CH(CH3)2-—CXQH3)2-門2H5>，門H2-門(QH3)3,,門H(門2H5)2zl門2H4-門H(QK3)2^,門6H13,,C3H6-CH(CH3丫-C2H4-CH(CH3)-C2H5--CH(CH3)-C4H9>-CH2-CH(CH3)-C3H7-,CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2,,CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5,,CH2畫CH(CH3)-CH(CH3)2.,CH2-C(CH3)2-C2H5-,C(CH3)2-C3H7-,C(CH3)2-CH(CH3)2>,C2H4-C(CH3)3,，CH(CH3)-C(CH3)3.-CH=CH-CH2-CH=CH,C(CH3)HCH-CH=CH-CH—C2H4-CH卩CH27IC7H15-IC8H17>ICH2ICH卩CH-CH3>，CH"CH-C2H5,-CH2-C(CH3)=CH,CH(CH3)-CHHCH,-CH=C(CH3)？-C(CH3)=CH-CH3--CH=CH-CH=cffi-C3H6-CHHCH-C2H4-CHHCH-CH3,-CH2-CHHCH-C2H5.,CH=CH-C3H7,-CH2-CHHCH-CHAH2-,CH=CH-CH=CH-CH3--C:H=CH-C(CH3)=CH2>,門H(CH3)-CH2-CHAH2國CH(CH3)-CHHCH-CH3,C(CH3;K:H-C2H5.-CH(CH3)-C(CH3)=CH2-CH=CH-C(CH3)=CH2-CXCH3)=CH-CH=CH2--CH=C(CH3)-CH=CH2>,門2H4-C(CH3)HCH2>-CH2-CH(CH3)-CH=CH2,-CH2-CH=C(CH3)2,-CH2-C(CH3)"CH-CH3.-CH=C(CH3)-C2H5>-C(CH3)2-CH=CH2>-CH=C(CH3)-CH=CH2.IC3H6—CHHCHICH3--C(CH3)=C(CH3)2.-CH2-CH2-CH26CH3,,C2H4-CH(CH3)-CHAH2>-CH2-CH(CH3)-CH2-CH=CH2-,CH2NK2,-CH(CH3)-C2K4-CH=CH2>-C2H4-CH=C(CH3)2,-C2H4-C(C:H3)=C:H-CH3,,門H2-門H(門H3)-門H卩門H-CH3>-CH(CH3)-CH2-CH=CH-CH3.-CH2P-CH2S-CH2-CH=CH-CH(CH3)2,,C:H2-C:HHC:(C:H3)-門2H5y,門H2-門H2-門H2NK2,,門H2-門(門H3)H門H-門2H5,,門H(CH3)-CH"CH-C2H5--CH2—CH2NK2--CH=CH-CH2-CH(CH3)2--CH=CH—CH(CH3)-C2H5>-CH=C(CH3)-C3H7.,C(CH3)HCH-C3H7>,CH2畫CH(CH3)-C(CH3)NCH2.,CH2-CH2SH,,CH(CH3)-CH2-C(CH3)NCH2,,門H(CH3)-CH(CH3)-CHHCH2,-CH2-CH2—CH20H>,CH2-C(CH3)2-CHHCH2,,門(門H3)2—CH2-CHUCH2--CH2-C(CH3)=C(CH3)2-，CH(CH3)-CH卩C(CH3)2-,C(CH3)2-CHHCH-CH3.,CH2-CH2畫CH2SH,-CH(CH3)-C(CH3)=CH-CH3.—門HHC(CH3)-CH(CH3)2--C(CH3)=CH-CH(CH3)2>-C(CH3)=C(CH3)-C2H5y-C:H=CH-C(C:H3)3>-c(c:H3)r.c:(c:H3)=c:H2>,門H(門2H5)-C(CH3)H門H2.-C(CH3)(C2H5)-CH=CH2.-CH(CH3)-C(C2H5)=CH2.，CH2-C(C3H7)HCH2.-CH2-C(C2H5)=CH-CH3>,CH(C2H5)-CHHCH-CH3>-C(C4H9)=CH2,-C(C3H7)=CH-CH3.-C(C2H5)=CH-C2H5,-C(C2H5)=C(CH3)？-CC(CH3)3〕<:H2.-ccm(CH3xc2H5)=CH2--CCH2-CH(CH3)2=CH2--c2H4-CH=cffi-CH=c:H2,-C6H46CH3>-CH2,CH=CH-CH2-CH=CH2>-CH=CH-C2H4-CH=CH-C6H4-OH,-CH2-CH=CH-CH=CH,CH3>-CH=CH-CH2-CH=CH-CH,CH2-CH26門H3,-CHHCH-CHAH-C2H5.-CH2-CH=CH-C(CH3)=CH2-,CH2-CH20H,-CH2-CH=C(CH3)-CH=CH2--CH2-C(CH3)=CH-CH=CH2.-CH26CH3.-CH(CH3)-CH=CH-CH=CH2.-CH=CH-CH2-C(CH3)=CH2..CH卩CH-CH(CH3)-CHAH2-,CH卩C(CH3)-CH2-CHHCH2--C(CH3)=CH-CH2-CH=CH2>-CH=CH-CH=C(CH3)2,,CH2-C6H4-0CH3--CHHCH-C(CH3)=CH-CH3.-CH=C(CH3)-CHHCH-CH3>-CH2-C6H46H>-0XC:H3)=CH-CH=CH-CH3z,CHHC(CH3)-C(CH3)HCH2>,C(CH3)HCH-C(CH3)卩CH2.-C(CH3)=C(CH3)-CH=CH2,-CH2lcmc-CH3,lcmclc2H5zlc3H6lcmcH,lc2H4lcmc—CH3-'ICH2lcmclc2H5z-CA-C3H7-,CH(CH3)-cmcH,-CH2-CH(CH3)-C=P,CH(CH3)-CH2-cmp,CH(CH3)lcmc-CH3z—c4HglcmcHzIC3H6IC川CICH3>IC2H4IC出CIC2H5>,門H2-門川門-門3H7y,門山門-門4H9,,門山門-門(門H3)3>,門2H4-門H(門H3)-門山門H,—門H2-CH(CH3)-CH2-OCH-,CH2-cmc-CH(CH3)2>,CH(CH3)-C2H4-CSH.-G12-C:H(C:H:3)-C:=C:-GH3>—GH(GH3)國GJ2-GOGH3,-GH(Gm3)-Gm。-0:2H5>,門m門-c:H(門H3丫門2H5y,門m門-門H2-門H(門H3)2y,門H(門2H5)-門mc:-門H3,,c(CH3)2-oc-CH3y-CH(C2H5)-CH2-C=CH,-CH2-CH(C2H5)-C=CH.-C(CH3)2-CH2-C=CH,，CH2-C(CH3)2-C山CH>,CH(CH3)-CH(CH3)-C山CH>,門H(C3H7)-C出CH,-c(CH3)(c2H5)-cmcH>-Cmc-C=CH>-CH2-ffc-OQ-c=c-cmc-CH3--CH(OCH)？-C2K4-OC-OCH-,CIi2-c山c-CH2國c出門H,,c出c-c2H4-OCH>-CH2-OC-OC—CH3.-C=C,CH2-C=C-CH3.-OC-OC-C2H5.畫CA:-CH(CH3)畫ffcH,，CH(CH3)-C川C-C出CH,,門H(門m門H)畫門H2-門mc:H,,門(門m門H)2畫門H3>,門H2-門H(門山門H)2>,門H(門川門H)-門川門-c:H3;混合物、非對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)混合物、外消旋體、互變異構(gòu)體、端基異構(gòu)體、酮-烯醇形式、甜菜堿形式、前藥、溶劑化物、7K合物以及藥理學(xué)上可接受的鹽。10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的用途，其中所述化合物具有以下通式結(jié)構(gòu)[B]:\,mII0其中Z表示羥基、氨基、C廣C6烷基氨基、C廣C6二烷基氨基、C廣C6烷氧基、C廣C6烷基、Q-C6卣素烷基、C3-do雜芳基或C6-d5芳基，且m為0或1;且A表示肽殘基、肽衍生物或擬肽殘基。11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的用途，[C]、[D]、[E]或[F]..其中所述化合物具有以下通式結(jié)構(gòu)0(H2)2ACi-Ce-貌基[C]0CrC6-垸基0(CfH2)2A[E]0(H2)2:AOC匸C6-烷基[D]0oc廠cv烷基.0(H2)2A[F]12.根據(jù)權(quán)利要求9-11中任一權(quán)利要求所述的用途，其中A表示具有至少一個(gè)羰基和至多80個(gè)碳原子的肽殘基、肽衍生物或擬肽殘基。13.根據(jù)權(quán)利要求7-10中任一權(quán)利要求所述的用途，其中a表示以下基團(tuán)中的一個(gè)S-CR75R76R77、-S-CO-CR75R76R77、-S-CO-Y、-S-E-X、-S-E-CHQ-X、-S-E-CHQ-R75、-S-E-CHQ-NXX,、-S-CHQ-X、-S-CHQ-R75、-S-CHQ-NXX，、-S-CR75R76-NXX，、-NH-CR75R76R"、-NR78-CR75R76R77、-NH-CO-CR75R76R77、-NR78-CO-CR75R76R77、國膨CO-Y、-NR78-CO-Y、-NH-E-X、-NR78-E-X、國NH-E-CHQ"X-NR78-E-CHQ~X、-NH-E-CHQ"R75、-M^-E-CHQ-R75、-NH國E-CHQ-NXX，、-NR78-E-CHQ-NXX，、-NH-CHQ~X、-NR78>CH(>X、-NH-CHQ-R75、-NR78-CHQ-R75、-NH國CHQ-NXX，、-NR78-CHQ-NXX，、-NH-CR75R76-NXX，、-NR78-CR75R76-NXX，、-CR75R76R77、-CR78R79-CO-CR75R76R77、-CR78R79-CO-Y、-CR78R79-X、-CR78R79-NXX，、-CR78R79-E-X、"CR78r79-E-NXX，、-CR78R79(-E-CHQ-X)、-CR78R79(-E-CHQ-R75)、-CR78R79(-E-CH(>NXX，)、-CR78R79(-CHQ-X)、-CR78R79(-CHQ-R75)、-CR78R79(-CHQ-NXX，)、-CR78R79(-CR75R76-NXX，)、-CR78(-CO-YX_X)、-CR78(-CO-Y)(-NXX，)、-CR78(-CO-Y)(-E-X)、-CR78(-CO-Y)(-E-NXX，)、-CR78(-CO-Y)(-E-CHQ-X)、-CR78(-CO-YX_E-CHQ-R75)、-CR78(-CO-Y)(-E-CHQ-NXX，)、-CR78(-CO-Y)(-CHQ-X)、-CR78(-CO-Y)(-CHQ~R75)、-CR78(-CO"YX~CHQ-NXX,)、-CR78(-CO-Y)(-CR75R76-NXX，)、-CR78(-XX-CO-NX，，-CR79Q，-CO-Y)、-CR78(-NXX，)(-CO-NX"-CR79Q，-CO-Y);E表示以下基團(tuán)-CHr、-CF2-、-C2H4-、-CH2-CFr、-CF2-CH2-、-CH-CH-、-CH(OH)-CH2-、-C(=0)-CH2-、-CHrNH-、-CH2-0-、-CH(OH)-CH2-NH-、-P(O)(OH)-NH-、-P(-O)(OH)-O-、-P(-O)(OH)-S-、-P(=0)(OH)-CHr、-CH(OH)-CH2-NH-、-C(=0)-NH-、-C(K))-O-或-C(K))-NX，，-;Q和Q，彼此獨(dú)立地表示天沐氨基酸的側(cè)鏈殘基或Q連同X'—起形成丙烯基殘基或Q'連同X"—起形成丙烯基殘基；Y表示羥基、氨基、C廣C6烷基氨基、Q-C6二烷基氨基、C廣C6烷氧基、Q-C6烷基、d-C6由素烷基、C3-C1()雜芳基或C6-C15芳基或Y表示具有至多6個(gè)氨基酸且經(jīng)由酰胺鍵結(jié)合的肽殘基，所述肽殘基的C-末端羰基官能團(tuán)帶有羥基、氨基、Q-C6烷基氨基、d-C6二烷基氨基、d-C6烷氧基、d-C6烷基、d-Cs鹵素烷基、CVQ。雜芳基或C6-d5芳基；或Y表示具有至多30個(gè)碳原子的擬肽殘基且X"表示氫或C廣C6烷基；且-NXX，為氨基、-NH-CHO、C廣d。烷基氨基、CVC8烷氧基羰基氨基、C6-C12芳烷氧基羰基氨基、d-Cu)二烷基氨基、CVC6氮雜環(huán)或C3-Cs氮雜芳基；或基團(tuán)-NXX，為具有至多30個(gè)碳原子的擬肽殘基的一部分；或X，表示氫或d-C6烷基；且X表示具有至多6個(gè)氨基酸且經(jīng)由酰胺鍵結(jié)合的肽殘基，所述肽殘基的N-末端帶有氨基、-NH-CHO、d-Qo烷基氨基、CrCs烷氧基羰基氨基、C6-C12芳烷氧基羰基氨基、Crd。二烷基氨基、C2-C6氮雜環(huán)或C3-Cs氮雜芳基；其中CrQ烷氧基、d-Q烷基、d-Cn)烷基氨基、Q-Cs烷氧基羰基氨基、C6-C12芳烷氧基羰基氨基、Q-d。二烷基氨基、CrC6氮雜環(huán)以及C3-Cs氮雜芳基中的任一個(gè)都可獨(dú)立地經(jīng)至多5個(gè)選自R8G、R81、R82、R83、1184的殘基取代，其中殘基R"-R^彼此獨(dú)立地表示以下基團(tuán)-H、-OH、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-0隱環(huán)-(:3115、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OC4H9、-OPh、-OCH2-Ph、-OCPh3、畫SH、-SCH3、-SC2H5、-SC3H7、-SJ7-C3H5、-SCH(CH3)2、-SC(CH3)3、-N02、-F、誦C1、畫Br、-1、-N3、-CN、畫OCN、-NCO、-SCN、-NCS、-CHO、-COCH3、-COC2H5、-COC3H7、-CO-環(huán)-C3H5、-COCH(CH3)2、-COC(CH3)3、-COOH、-COCN、-COOCH3、-COOC2H5、-COOC3H7、-COO-努，C3H5,-COOCH(CH3)2--C00C(CH3)3>60C-CH3--OOC-C2H5-,ooc-c3H7>60c-萄-c3H60C-CH(CH3)2-60C-C(CH3)3>-CONK2--COKHCH3-—門ONKC2H5-,CONKC3H7>-CONK-努國C3H5>,CONKCH(CH3)2.,CONKc(CH3)3L,CON(CH3)？-CON(c2H5)2--C0N(C3H7)2-,CON(努-c3H5)2,,CONCH(CH3)2〕^-CONc(CH3)3〕？-NHCOCH3,-NKCOC2H-NKCOC3H7,,NKC9努-C3H5.,NKC9CH(CH3)2-,NKC9C(CH3)3.-NKC06CH3.-NKC90C2H5.-NKCO-OC3H-NKC9C5-C3H5-,NKC90CH(CH3)2>-NKC90C(CH3)3--NK-NKCH3--NKC2H5--NKC3H7:NH-，C3H5-,NKCH(CH3)？，NKC(CH3)"畫N(CH3)？，N(C2H5)？，N(C3H7)？，N(突-C3H5)？-NCH(CH3)2〕2-,NC(CH3)3〕2,-SOCH3--SOC2H5--SOC3H7-,S0-Sr,-C3H,SOCH(CH3)？，S0C(CH3)3.-S02CH3--S02C2H5--S02C3H-S0r^-C3H5>,S02CH(CH3)？-S02C(CH3)3>,S03H,-S03CH3-—S03C2H5,-S03C3H7--S03-努-c3H5",so3CH(CH3)？，S03C(CH3)3,6CF3.-OC2F:-9COOCH3--9COOC2H5--9C00C3H7--9COO-努，C3H5>-o-COOCH(CH3)2--o-cooc(CH3)3--NK-C9NM2>,NH-C0-NMCH3-國NK-C9NKC2H5>-NK-C9NKC3H7--NK-CO-NK-窮，C3H5-畫NH-C0-NKCH(CH3)2--KK-C0-KKC(CH3)3〕--NK-C0-N(CH3)2-,NK-C0-N(C2H5)2>-NK-C0-N(C3H7)2--NK-CO-N(努，C3H5)2-,NK-C0-NCH(CH3)2〕2-,NM畫C0-N〖C(CH3)3〕2>-NK-CS-NH,NK-CS-NMCH3>-NM-CS-NKC2H",NK-CS-NKC3H7--NK-CS-NH-努，C3H5-，NK畫CS畫NHCH(CH3)2〕>-NK-CS-NKC(CH3)3--NK-CS-N(CH3)2--NK-CS-N(C2H5)2-,NM-CS-N(C3H7)？-NM-CS-N(努-C3H5)2,,NK-CS-NCH(CH3)2〕2>,NK-CS-NC(CH3)3〕2",NK-C(HNH)-NK2-國NK-C(HNK)-NKCH3-,NM-C(HNK)-NMC2H5-,NK-C(HNK)-NKC3H7-.OC6H4-OCH3y-NM-C(HNK)-NK-努—C3H5--NK-C(=NK)-NKC:H(CH3)2〕^,CF2C1,，NM-C:(UNK)-NK門(CH3)3〕>-NH-C(=NK)-N(CH3)2--NK-C(=NM)-N(C2H5)2--NK-C(=KK)-N(C3H7)2>-NK-C(卩NK)-N(教-C3H5)2-6C6H4-CH3--NK-C(=NK)-NCH(CH3)22--NK-C(=NK)-NC(CH3)3〕？-O-CO-NK-9C9NKCH3.6-C9NHC2H5,-9C9NKC3H7>-O-CO-NK-iR-,C3H5>-9C0-NKCH(CH3)2〕，6-co-NKc(CH3)3，6-co-N(CH3)？6-co-N(c2H5)？6-co-N(c3H7)2--9C9N(^-C3H5)2--9C9NCH(CH3)2〕2>-9C0-NC(CH3)3〕2--9C90CH3--9C90C2H5--9C90C3H7.-986-努，C3H5--9C0-0CH(CH3)2,6-co-oc(CH3)3,,CH2F,-CSV-CF3,-CH2C1--CH2Br,ICH2I.-CH2,CH2F\-CH2-CKP-CH2-CF3--CH2-CH2C1--CH2-CH2B1.--CH2-CH2I-^-C3H5-努-C4H7-i^-c5H9>努-c6H11,努-c7H5努，C8H15.-Ph,-CHrph--Cph3--CH3--C2H5--C3H7:-CH(CH3)2--C4H9--CH2-CH(CH3)2--CH(CH3)-C2H5,-C(CH3)3-—C5H11,-CH(CH3)-C3H7-,CH2-CH(CH3)-C2H5.,CH(CH3)-CH(CH3)2"l門(QH3)2-門2H57IQH2-門(QH3)3^IQH(門2H5)2>,C2M4-CH(QH3)2,，門6H13>,C3H6-CH(CH3)？，C2H4-CH(CH3)-C2H5,-CH(CH3)-C4H9,-CH2-CH(CH3)-C3H,CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2、CH(CH3)畫CH(CH3)畫C2H5,-CH2—CH(CH3)-CH(CH3)？—CH2-C(CH3)2-C2H5,，C(CH3)2-C3H7.-C(CH3)2-CH(CH3)2,,C2H4-C(CH3)3z,CH(CH3)-c(CH3)3y-CH=CH-CH2-CH=CH2>-C(CH3)=CH-CHHCH-門H"—C2H4ICH卩CH2yIC7H15yIC8H17,ICH2—CH卩CHICH3>ICHHCH—C2H5y-CH2-C(CH3)=CH,CH(CH3)-CH"CH,,CHHC(CH3)？，C(CH3)HCH-CH3>—CH卩CH-CHHCH2—C3H6-CH卩CH2,—C2H4-CH卩CHICH3,,CH2—CHUCHIC2H5z-CHHCH-C3H7-,CH2-CHAH-CH卩CH2.,CH卩CH-CHHCH-CH3.,CH=CH-CH2-CH=CH2,-C(CH3)=CH-CH=CH2,-CH=C(CH3)-CH=CH2.,C2H4-C(CH3)AH2--CH2-CH=C(CH3)2>,CHUCH-CH(CH3)2-C(CH3)=C(CH3)2.-C(CH3)=CH-CH=C:H2-CH=CH-C(CH3)=CH2,-CH(CH3)-CH2-CH=C:H2-CJH(。H3)-c:H=。H-c:jH3,C(CH3)"CH-C2H5z-CH(CH3)-C(CH3)=CH2>-〔H2-CH(CH3)-CH=CH2.-CH2-C(CH3)=CH-CH3.,-CHHC(CH3)-C2H5>—門(門H3)2-門HH門H2,,門HH門(門H3)-門HU門H2>-CH=CH-C(CH3)=CH2>,C4H8-CH卩CH2,-C3H6-CHHCH-CH3--C2H4-CH=CH,C2H5>-CH2-CH=CH-C3H-CH=CH-C4H,C3H6-C(CH3)HCH-CH2-CH2-CH26CH3.,C2H4-CH(CH3)-CHHCH2,,CH2-CH(CH3)-CH2-CHH門H2z,CH2NK2--CH(CH3)-C2M4-CH=CH2>-C2H4-CH=C(CH3)2-,C2H4-C(CH3)HCH-CH3--CH2-CH(CH3)-CH=CH-CH3.-CH(CH3)-CH2-CH=CH-CH3>-CH2P—CH2SH.-CH2-CH=CH-CH(CH3)？-CH2-CHA(CH3)-C2H5.—CH2-CH2-CH2NK2--CH2-C(CH3)=CH-C2H5.-CH(CH3)-CH=CH-C2H5.-CH2ICH2NK2,-CH=CH-CH2-CH(CH3)2,-CH=CH-CH(CH3)-C2H5,-CH=C(CH3)-C3H7.,C(CH3YCH-C3H7--CH2-CH(CH3)-C(CH3)=CH2-,CH2-CH2SH,-CH(CH3)-CH2-C(CH3)=CH2-,CH(CH3)-CH(CH3)-CHAH2,,CH2-CH2-CH20H,-CH2-C(CH3)2-CH=CH2>,C(門H3)2-門H2-C:EN門H2,,門H2-門(門H3:hc:(c:H3)2,,門H(門H3)-門HHC(門H3)2y,C(CH3)2-CHAH-CH3>,CH2-CH2-CH2SH,,CH(CH3)-C(CH3)HCH-CH3--CH=C(CH3)-CH(CH3)2,-C(CH3)=CH-CH(CH3)2^-C(CH3)=C(CH3)-C2H5.,CHH門H-0:(門H3)3,,門(門H3)2-門(CH3)HCH2,,門H(C2H5)-門(門H3)H門H2y—C(CH3)(C2H5)-CH卩CH2.,CH(CH3)-C(C2H5)HCH2.-CH2-C(C3H7)=CH2--CH2-C(C2H5)=CH-CH3--CH(C2H5)-CH=CH-CH3--C(C4H9)=CH2>-C(C3H7)=CH-CH3,-C(C2H5)=CH-C2H5.-C(C2H5)=C(CH3)？-CC(CH3)3=CH-CCH(CH3)(C2H5)=CH2>-CCH2-CH(CH3)2〕=CH2--C2K4-CH=CH-CH=〔H2,-C6H4-OCH3,,CH2-CH=CH-CH2-CH=CH2>-CH=CH-C2H4-CH=CH-C6H4-2L,CH2-CH=CH-CH=CH-CH3.-CH=CH,CH2-CH=CH-CH3--CH2-CH26CH3--CH=CH-CH=CH,C2H5--CH2-CH=CH-C(CH3)=CH2.，CH2畫CH20H,-CH2-CH=C(CH3)-CH=CH2,-CH2-C(CH3)=CH-CH=CH2,-CH26CH3>-CH(CH3)-CH=CH-CH=CH2--CH=CH-CH2-C(CH3)=CH2.-C:H=C:H-C:H(。H3)-0:H=C:H2^,門HHC:(門H3)-C:H2-門HH門H2y-C(CH3)=CH-CH2-CH=CH2,-CH=CH—CH=C(CH3)2--CH2-C6H46CH3--CHAH-c(CH3}=OH-CH3>-CHK:(CH3)-CH=CH-CH3--CH2-C6M46H-,C(CH3)卩CH-CHAH-CH3^-CH=C(CH3)-C(CH3}=CH2>-C(CH3)=CH-C(CH3)=CH2,-C(CH3)"C(CH3)-CH=CH2,-CH=CH-CH=CH-CH=CH2--op-OC-CH3,-CH2-O0H--C2K4-<V。H--Cmc-C3H7-，CH(CH3)-9P-CH2-CH(CH3)-OCH--CH(CH3)-CH2-C=P,CH2-C川C-C3H7--OC-C4H9,,cmc-c(CH3)3,-C2K4-CH(CH3)-C=CH>,門H2-CH(門H3)-c:H2-C^OH>,CH2-C:^G-C:H(C:H3)2,,門H(c:H3)-c2H4-cmc:H,,CH2-CH(CH3)-C:^G-CH3>,CH(CH3)-CH2-oc-CH3>,CH(CH3)-Cmc-C2H5>,門m門-c:H(CH3)-c:2H5>,C:川C-C:H2-C:H(C:H3)2,,門H(門2H5)-c:^c:-cwi3,,C(CH3)2-C川C-CH3.-CH(C2H5)-CH2-CWCH,-CH2-CH(C2H5)-C=GH.,門(CH3)2-CH2-cmo:H,,門H2-門(c:H3)2-c:mc:H,,CH(CH3)-CH(c:H3)-c:mcH,，門H(c3H7)-cmcH,,c(CH3)(c2H5)-OCH,,c川c-C^OH,,CH2-C=0-C=GH,-cwc-cmc-CH3--CH(C=CH)2-,c2M4-oc-c川CH.國CH2-c川c-CH2-cmcH-,C川C-C2M4-C^0H,,CH2-cmc-cmc-CH3,-oc-CH2-c=c-CH3>,c川c-oc-c2H5--2>CH(CH3)-cmcH-,CH(CH3)-cmc-c川CH,—CH(C川C3-CH2-C川CH-,c(OCH)2-CH3-,CH2-CH(OGH)2-,CH(2::H)-2:-CH3。14.爭薪頭5S浙,9-13t審-1^3浙4鳥^^sii:,扭t糸，A^呤J-々激卡煞wb陣翁^！>,沐A吟^，，i.殍。15.爭翁秀i浙、w9-144審Jk^浙,鳥it^iii:,扭t鳥^^t吟象<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>其中MS是具有以下結(jié)構(gòu)的邁克爾系統(tǒng):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>且其中m、E、R1、R2、R3、R4、Q、Q，、X、X，、X"、Y、Z1、Z2和Z3具有與權(quán)利要求1中相同的含義。16.才艮據(jù)杈利要求15所述的用途，其中MS具有以下含義<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>且其中Z表示羥基、絲、d-C6烷基氨基、C廣C6二烷基氨基、C廣C6烷氧基、C廣C6烷基、C廣C6鹵素烷基、C3-do雜芳基或C6-d5芳基。17.根據(jù)權(quán)利要求9-i6中任一權(quán)利要求所述的用途，其用于治療或預(yù)防腹腔病、纖維化、血栓形成、神經(jīng)退化性疾病、亨廷頓舞蹈病、帕金森病、阿爾茨海默病、白內(nèi)障、痤瘡、4艮屑病、皮膚老化、念珠菌病和其它轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶相關(guān)疾病。18.—種醫(yī)藥組合物，其包含至少一種根據(jù)通式(i)、(n)、(m)、(IV)、(V)、[A]、[B]、[C]、[D]、[E]、[F]的化合物和/或其藥理學(xué)上可接受的鹽和至少一種藥理學(xué)上可接受的載劑、賦形劑或溶劑。19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的醫(yī)藥組合物，其可呈以下形式滴劑、口用噴霧、鼻用噴霧、藥丸、片劑、膜片劑、多層片劑、栓劑、凝膠劑、軟膏、糖漿、吸入粉劑、顆粒、乳液、分?jǐn)溡?、微膠嚢、膠嚢、粉劑或注射液。20.根據(jù)權(quán)利要求18或19所述的醫(yī)藥組合物，其適于吸入或經(jīng)口、不經(jīng)腸、皮膚、真皮內(nèi)、胃內(nèi)、皮內(nèi)、血管內(nèi)、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)、鼻內(nèi)、陰道內(nèi)、頰內(nèi)、透皮、直腸、皮下、舌下、局部或經(jīng)皮施用。21.根據(jù)權(quán)利要求18-20中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物，其進(jìn)一步包含選自包含維生素、礦物質(zhì)、微量元素、肽酶、細(xì)胞因子、單克隆抗體和佐珠林的群組的活性成分。22.—種制備根據(jù)權(quán)利要求1所述的其中m=0的肽或擬肽的方法，其具有以下合成流程<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>(0)提供谷氨酸(1)在谷氨酸的C-末端和N-末端處連接保護(hù)基(PG1和PG2)(2)將谷氨酸的側(cè)鏈的羧基官能團(tuán)還原成醛(3)將所得醛轉(zhuǎn)化為接受體取代親電子雙鍵(4)去除所述保護(hù)基，以及(5)用肽片段或擬肽延長所述C-末端和/或所述N-末端或才艮據(jù)以下合成流程<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>(1)肽合成——^(2>CHO(3)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>(1)制備含有谷氨酸的C-末端和N-末端經(jīng)保護(hù)肽或擬肽(2)將谷氨酸的側(cè)鏈的羧基官能團(tuán)還原成醛(3)將所得醛轉(zhuǎn)化為接受體取代親電子雙鍵，以及(4)可選去除所述保護(hù)基。23.—種制備根據(jù)權(quán)利要求1所述的其中m=1的肽或擬肽的方法，其具有以下合成流程<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>(0)提供谷氨酸(1)在谷氨酸的C-末端和N-末端處連接保護(hù)基(PG1和PG2)及(2)將谷氨酸的側(cè)鏈的羧基官能團(tuán)還原成二酮基(3)將所得二酮基的末端羰基官能團(tuán)轉(zhuǎn)化為接受體取代親電子雙鍵(4)去除所述保護(hù)基，以及(5)用肽片段或擬肽延長所述C-末端和/或所述N-末端或根據(jù)以下合成流程<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>(1)制^^有谷氨酸的C-末端和N-末端經(jīng)保護(hù)肽或擬肽(2)將谷氨酸的側(cè)鏈的羧基官能團(tuán)還原成二酮基(3)將所得二酮基的末端羰基官能團(tuán)轉(zhuǎn)化為接受體取代親電子雙鍵，以(4)可選去除所述保護(hù)基。全文摘要本發(fā)明涉及作為轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶抑制劑的肽衍生物和擬肽，其制備方法，含有所述化合物的醫(yī)藥組合物以及所述轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶抑制劑的用途，特別是用于治療腹腔病和轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶相關(guān)疾病的用途。文檔編號(hào)C07K1/02GK101563359SQ200780041331公開日2009年10月21日申請(qǐng)日期2007年11月8日優(yōu)先權(quán)日2006年11月8日發(fā)明者楷·歐特爾申請(qǐng)人:哉迪拉股份有限公司