專(zhuān)利名稱(chēng)：激酶抑制劑化合物的制作方法
激酶抑制劑化合物
相關(guān)申請(qǐng)
本申請(qǐng)要求2006年9月15日提交的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)第60/844,902 號(hào)的優(yōu)先權(quán)，其內(nèi)容通過(guò)引用整體并入本申請(qǐng)。
背景技術(shù)：
舒尼替尼(Sunitinib)是一種有效的多靶激酶抑制劑，已得到FDA 批準(zhǔn)，可有效治療癌癥，最顯著是腎細(xì)胞癌和胃腸道間質(zhì)瘤。它還正在 經(jīng)受多種其他癌癥的臨床試驗(yàn)。其結(jié)構(gòu)是具有基礎(chǔ)的二乙基氨基乙基側(cè) 鏈特征的一種卩引哚酮衍生物。盡管舒尼替尼非常有效，但是其應(yīng)用受到 副作用的阻礙。其在臨床上最常見(jiàn)和嚴(yán)重的毒性是嗜中性粒細(xì)胞減少和 疲勞。
本發(fā)明描述了一類(lèi)以環(huán)狀側(cè)鏈取代舒尼替尼的二乙基氨基乙基側(cè)鏈 的新型舒尼替尼衍生物。它們被設(shè)計(jì)成通過(guò)改進(jìn)舒尼替尼的選擇性而克 服舒尼替尼的疲勞問(wèn)題。最近，舒尼替尼類(lèi)似物SU6668的蛋白質(zhì)組學(xué)研 究發(fā)現(xiàn)SU6668除了抑制其他蛋白外還抑制AMPK( Godl等，《癌癥研究》 2005, 65, 6919)。由于AMPK是骨骼肌中燃料和能量狀況的關(guān)鍵感受器 (見(jiàn)Hardie和Sakamoto的綜述，《生理學(xué)》2006， 21 , 48-60 )，猜測(cè)AMPK 的抑制可能是臨床上觀(guān)察到的舒尼替尼的疲勞毒性的原因。因此，舒尼 替尼的環(huán)狀衍生物被設(shè)計(jì)成減少AMPK的抑制性活性，由此緩解舒尼替尼的疲勞問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及雜環(huán)化合物、包含所述化合物的組合物以及使用所述化 合物和所述化合物的組合物的方法。所述化合物和包含所述化合物的組 合物可用于治療疾病和疾病癥狀，包括由激酶介導(dǎo)或與激酶有關(guān)的那些。
在一方面，本發(fā)明是一種化學(xué)式(I)的化合物或其藥用鹽、溶劑化 物或水合物<formula>formula see original document page 16</formula>其中，Cy是環(huán)狀結(jié)構(gòu)，可為環(huán)烷基、雜環(huán)、芳基或雜芳基，其各自
任選由Zp Z2以及Z3取代；
Ri、 R2、 R3、 R4以及Rs各自獨(dú)立地為
(1) 氫或R6，其中，R6是烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、 環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)或雜
環(huán)烷基，其各自由Zp Z2和一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選一個(gè)或兩個(gè))Z3基團(tuán)未取
代或取代；
(2) 國(guó)OH或-OR6;
(3) -SH或-SRe;
(4) -C(0)2H、國(guó)C(0)qR6、 -C(0)NR7R8、《(0)<:(0^117118或畫(huà)0畫(huà)(:(0)(1116, 其中，q是l或2;
(5) -S03H、 -S(0)qR6或-S(0)qNR7R8;
(6) 鹵素；
(7) 氰基；
(8) 硝基；
(9) -Z4-NR7R8;(10) -Z4-N(R9)-Z5-NR10Rn;
(11) -Z4-順2)-Z5-R6;
(12) -P(0)(OR6)2;
R7、 R8、 R9、 R1()、 Rn以及Ri2各自獨(dú)立地為
(1) 氫或Re;
(2) R7和Rs和與它們所連接的氮原子一起可為雜環(huán)，所述雜環(huán)由 Z2以及Zs未取代或取代；或
(3) R9、 Rn)以及Rn的任兩者和與它們連接的氮原子一起可為3元至 12元飽和或不飽和單雜環(huán)、雙雜環(huán)或三雜環(huán)，所述雜環(huán)由Z2以及 Z3未取代或耳又代；
Z2以及Z3各自獨(dú)立地為
(1) 氫或Zs,其中，Z6為(i)烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、 環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳基烷基、烷基芳基、 環(huán)烷基芳基、雜環(huán)或雜環(huán)烷基；(ii)自身由一個(gè)或多個(gè)相同或不同的(i)基 團(tuán)取代的(i)基團(tuán)；或(iii)由一個(gè)或多個(gè)下列的(2)至(13)基團(tuán)取代的(i)或(ii)
基團(tuán)；
(2) -OH或畫(huà)OZ";
(3) 畫(huà)SH或-SZ"
(4) -C(0)2H、 C(0)qZ16、 -C(0)NZ17Z18、 -C(0)C(0)NZ17Z18或 -0-C(0)qZ16，其中，q是l或2;
(5) -S03H、 -S(0)qZ!6或-S(0)qNZnZ";
(6) 鹵素；
(7) 氰基；
(8) 硝基；
(9) -Z4-NR17R18;
(10) -Z4-N(Z18) -Z5-NZ19Z20;
(11) 氧代；
(12) -0-C(0)-Z16;
(13) Z2以及Z3的任兩者一起可為亞烷基、亞烯基、芳基、雜芳基，或者和與它們連接的原子一起可為完整的3元至8元飽和或不 飽和環(huán)的雜環(huán)； Z4和Zs各自獨(dú)立地為 :1)單鍵；
〔2) -Zn-S(0)q-Z12-; 〔3) -Zu-C(0)-Z12-; 〔4) _Z -0-Z12-; 〔5) -Zi廣S-Zi2國(guó)； 〔6)-Zu-0-C(0)-Z12-;或 〔7) -Zn-C(O)-O-Zw Zn和Z^各自獨(dú)立地為
:l)單鍵；
〔2)亞烷基； 〔3)亞烯基；或 〔4)亞炔基；
各Z^獨(dú)立地為烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、 環(huán)烯基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳基烷基、烷基芳基、環(huán)烷基 芳基、雜環(huán)或雜環(huán)烷基，各自任選由一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代
(2) 畫(huà)OH或-OZu;
(3) -SH或畫(huà)SZn;
(4) -C(0)2H、 C(0)qZ21、 -C(0)NZ17Z18、誦C(0)C(0)NZnZ^或 -0-C(0)qZ21,其中，q是l或2;
(5) -S03H, -S(0)qZ21,或-S(0)qNZ17Z18;
(6) 鹵素；
(7) 氰基；
(8) 硝基；
(9) -Z4-NZ17Z1S;
(10) -Z4-N(Z18) -Z5-NZ19Z20;
(11) 氧代；
18(12) -0-C(0)-Z21;
各Zn獨(dú)立地為氫、烷基、烯基、炔基 基、環(huán)烯基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、 烷基芳基、雜環(huán)或雜環(huán)烷基；
各Z^獨(dú)立地為氫、烷基、烯基、炔基 基、環(huán)烯基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、 烷基芳基、雜環(huán)或雜環(huán)烷基；
各Z^獨(dú)立地為氫、烷基、烯基、炔基 基、環(huán)烯基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、 烷基芳基、雜環(huán)或雜環(huán)烷基；
各Z2。獨(dú)立地為氫、烷基、烯基、炔基 基、環(huán)烯基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、 烷基芳基、雜環(huán)或雜環(huán)烷基；
各Zn獨(dú)立地為氫、烷基、烯基、炔基 基、環(huán)烯基烷基、芳基、雜芳基、'芳烷基、 烷基芳基、雜環(huán)或雜環(huán)烷基；各Z22獨(dú)立地為
(2) -OH或-OZu;
(3) 畫(huà)SH或-SZ^;
(4) -C(0)2H、 C(0)qZ21、 -C(0)NZ21Z21、 -C(0)C(0)NZ21Z21,或 -0-C(0)qZ21,其中，q是l或2;
(5) -S03H、 -S(0)qZ21,或-S(0)qNZ2&;
(6) 鹵素；
(7) 氰基；
(8) 硝基；
(9) -Z4-NZ21Z21;
(10) -Z4-N(Z21)-Z5-NZ21Z21;
(11) 氧代；
(12) -0-C(0)-Z21;
其中，Zn和Zm或Z^和Z2。，和與它們連接的氮原子一起可為雜
環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯 雜芳基烷基、烷基芳基、環(huán)
環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯 雜芳基烷基、烷基芳基、環(huán)
環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯 雜芳基烷基、烷基芳基、環(huán)
環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯 雜芳基烷基、烷基芳基、環(huán)
環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯 雜芳基烷基、烷基芳基、環(huán)
19環(huán)，所述雜環(huán)可由1、 2或3個(gè)獨(dú)立的Zm取代；以及
其中，Z18、 Z19或Z2。和與它們連接的氮原子一起可為3元至12元 飽和或不飽和單雜環(huán)、雙雜環(huán)或三雜環(huán)，所述雜環(huán)由1、 2或3個(gè)獨(dú)立的 Zu取代；
條件是，所述化合物不是化學(xué)式IIa或lib的化合物。
<formula>formula see original document page 20</formula>IIa
<formula>formula see original document page 20</formula>lib
在另一方面，本發(fā)明是一種化學(xué)式(I)的化合物，或其藥用鹽、溶劑 化物或水合物，其中
R^、 R2、 R3、 R4以及Rs各自獨(dú)立地為
(1)氫或Re，其中，Rfi是烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、
環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)或雜
環(huán)烷基，各自由Zp Z2和一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選一個(gè)或兩個(gè))Z3基團(tuán)取代； 〔2)畫(huà)OH或-OR6; 〔3)國(guó)SH或國(guó)SR6;
(4) -C(0)2H、 -C(0)qR6、 -C(0)NR7R8或-0-C(0)qR6，其中，q是l或
2;
5) -S03H、 -S(0)qR6或-S(0)qNR7R8;
6) 鹵素；
7) 氰基；
8) 硝基；
9) -Z4-NR7R8;
10) -Z4-N(R9)-Z5-NR10Rn;
11) -Z4-N(R12)-Z5-R6;
12) -P(0)(OR6)2。其中，Cy是環(huán)狀結(jié)構(gòu)，可為環(huán)烷基、雜環(huán)、芳基或雜芳基，各自任
選由Zi、 Z2以及Zs取代；
R^、 R2、 R3、 R4以及Rs各自獨(dú)立地為
(1) 氫或R6，其中，Rfi是烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、 環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)或雜
環(huán)烷基，各自由Zp Z2和一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選一個(gè)或兩個(gè))Z3基團(tuán)未取代
或取代；
(2) -OH或-ORe;
(3) 畫(huà)SH或-SRe;
(4) -C(0)2H、 -C(0)qR6、 -C(0)NR7R8或-0-C(0)qR6，其中，q是l或
2;
(5) -S03H、 -S(0)qR^-S(0)qNR7R8;
(6) 鹵素；
(7) 氰基；
(8) 硝基；
(9) -Z4-NR7R8;
(10) -Z4-N(R9)-Z5-NR10Rn;
(11) -Z4-順2)畫(huà)Z5畫(huà)R6;
(12) -P(0)(OR6)2;
R7、 R8、 R9、 R1()、 Ru以及R42各自獨(dú)立地為
(1) 氫或Re;
(2) R7和R8和與它們所連接的氮原子一起可為雜環(huán)，所述雜環(huán)由Zp
在一方面，本發(fā)明是一種化學(xué)式(I)的化合物，或其藥用鹽、溶劑 化物或水合物Z2以及Zs未取代或取代；或
(3)R9、 Ru)以及Rn的任兩者和與它們連接的氮原子一起可為3元至 12元飽和或不飽和單雜環(huán)、雙雜環(huán)或三雜環(huán)，所述雜環(huán)由Z2以及 Z3未取代或取代；
Zp Z2以及Z3各自獨(dú)立地為
(1) 氫或Z6，其中，Z6為(i)烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、 環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳基烷基、烷基芳基、 環(huán)烷基芳基、雜環(huán)或雜環(huán)烷基；(ii)自身由一個(gè)或多個(gè)相同或不同的(i)基 團(tuán)取代的(i)基團(tuán)；或(iii)由Zi、 Z2和Z3定義的一個(gè)或多個(gè)下列的(2)至(13) 基團(tuán)取代的(i)或(ii)基團(tuán)；
(2) 國(guó)OH或-OZ6;
(3) -SH或畫(huà)SZ"
(4) -C(0)2H、 C(0)qZ6、 -C(0)NZ7Z8或-0-C(0)qZ6，其中，q是l或
2;
(5) -S03H、 -8(0、26或-3(0)^2728;
(6) 鹵素；
(7) 氰基；
(8) 硝基；
(9) -Z4-NR7R8;
(10) -Z4-N(Z8) -Z5-NZ9Z10;
(11) 氧代；
(12) -0-C(0)-Z6;
(13) Z2以及Z3的任兩者一起可為亞烷基、亞烯基、芳基、雜芳 基，或者和與它們連接的原子一起可為完整的3元至8元飽和或不飽和 環(huán)的雜環(huán)；
Z4和Z5各自獨(dú)立地為
(1) 單鍵
(2) -Zn-S(0)q-Z12-;
(3) -Z -C(0)-Z12-;(4) -Z -0-Z12-;
(5) -Zn-S-Zu-;
(6) -Zn國(guó)0-C(0)誦Z『；或
(7) -Z -C(0)-0-Z12;
Z7、 Z8 、 Z9以及Zn)各自獨(dú)立地為
(1) 氫或Z6;
(2) Z7和Z8或Z9和Z1Q和與它們所連接的氮原子一起可為雜環(huán)，所述 雜環(huán)由Zi、 Z2以及Z3未耳又代或耳又代；或
(3) Z8、 Zg或Zn)的任兩者和與它們連接的氮原子一起可為3元至12 元飽和或不飽和單雜環(huán)、雙雜環(huán)或三雜環(huán)，所述雜環(huán)由Z^ Z2以及Z3未 取代或取代；
Zu和Zi2各自獨(dú)立地為
(1) 單鍵；
(2) 亞烷基；
(3) 亞烯基；或
(4) 亞炔基；
條件是，所述化合物不是化學(xué)式IIa或lib的化合物。
在其他方面，所述化合物是本發(fā)明任何化學(xué)式中的那些(包括其任 何組合)
其中，Cy是任選由Z^ Z2以及Z3取代的非芳族環(huán)烷基或雜環(huán)結(jié)構(gòu)； 其中，Cy是任選由Z" Z2以及Z3取代的雜環(huán)結(jié)構(gòu)； 其中，4-吲哚酮位置中的R4、 R2或R3不是雜環(huán)或雜芳基； 其中，Cy是任選取代的環(huán)烷基； 其中，Cy是任選取代的5元環(huán)雜環(huán)；其中，Cy是任選取代的6元環(huán)雜環(huán)； 其中，Cy是任選取代的雜芳基；以及
其中，化學(xué)式I的化合物是Cy是本發(fā)明任何圖表中描述的化合物或 其藥用鹽、溶劑化物或水合物。
另一方面是一種具有化學(xué)式(III)結(jié)構(gòu)的化合物(或其藥用鹽、溶劑化 物或水合物)
(III)
其中，Rp R2、 Rs以及Cy如本發(fā)明所定義，其包括化學(xué)式(I)中的那些。
化學(xué)式(III)的其他方面是下述的那些其中，R3是卣素；其中，R3 是氟；以及，其中，R4和R2是H, R3是氟。
在另一方面，本發(fā)明涉及一種治療具有相應(yīng)需要的受治療者的疾病 或疾病癥狀的方法，所述方法包括將有效量的 一種本發(fā)明任何化學(xué)式的 化合物或其藥用鹽、溶劑化物或水合物(或其組合物)給藥于所述受治 療者。所述疾病或疾病癥狀可為由激酶(例如，VEGFR、 PDGFR、 KIT、 Flt-3、 RET)介導(dǎo)的那些中的任一種。所述疾病或疾病癥狀可為癌癥，包 括，例如腎細(xì)胞癌和胃腸道間質(zhì)瘤，腫瘤或增生性紊亂。
在另一方面，本發(fā)明涉及一種調(diào)節(jié)(例如，抑制、拮抗、激動(dòng))激 酶活性的方法，所述方法包括使激酶與本發(fā)明任何化學(xué)式的化合物或其 藥用鹽、溶劑化物或水合物(或其組合物)接觸。
在另 一 方面，本發(fā)明涉及一種制備本發(fā)明化學(xué)式I的化合物的方法， 所述方法包括使一種本發(fā)明所述的中間體與一種試劑反應(yīng)，提供本發(fā)明 所定義的一種化學(xué)式I的化合物。在另一方面，本發(fā)明涉及一種組合物，所述組合物包含一種本發(fā)明 任何化學(xué)式的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物，和 一種藥學(xué)上可接受的載體。所述組合物還可包含另外的治療劑。
在另一方面，本發(fā)明涉及一種調(diào)節(jié)具有相應(yīng)需要的受治療者的生長(zhǎng)
因子受體(例如，VEGFR、 PDGFR、 KIT、 Flt-3、 RET)活性的方法， 所述方法包括將有效量的 一種本發(fā)明任何化學(xué)式的化合物或其藥用鹽 (或其組合物)給藥于所述受治療者。
在其他方面，本發(fā)明涉及一種組合物，所述組合物包含一種本發(fā)明 任何化學(xué)式的化合物， 一種另外的治療劑，以及一種藥學(xué)上可接受的載 體。所述另外的治療劑可為抗癌劑、抗腫瘤劑、抗增生劑，或通常在癌 癥治療方案中作為主劑或輔劑給藥的任何其他藥劑(例如，止惡心，抗 貧血等)。
本發(fā)明的又一方面涉及一種治療患有癌癥、腫瘤、增生紊亂等或與 癌癥、肺瘤、增生紊亂等相關(guān)的疾病或疾病癥狀(包括但不限于)的受 治療者(例如，哺乳動(dòng)物、人、馬、狗、貓)的方法。所述方法包括將 有效量的本發(fā)明所述的化合物或本發(fā)明所述的組合物給藥于所述受治療 者(包括被鑒定為具有所述治療需要的受治療者)，以產(chǎn)生所述作用。鑒 定具有所述治療需要的受治療者可以基于受治療者或衛(wèi)生保健專(zhuān)業(yè)人員 的判斷，可以是主觀(guān)的(例如，觀(guān)點(diǎn))或客觀(guān)的(例如，通過(guò)試-驗(yàn)或i貪 斷方法可測(cè)量的)。
本發(fā)明的又一方面涉及一種治療患有激酶介導(dǎo)疾病或疾病癥狀(包 括但不限于癌癥、肺瘤、增生紊亂等)的受治療者(例如，哺乳動(dòng)物、 人、馬、狗、貓)的方法。所述方法包括將有效量的一種本發(fā)明所述的 化合物或一種本發(fā)明所述的組合物給藥于所述受治療者(包括被鑒定為 具有所述治療需要的受治療者)，以產(chǎn)生所述作用。鑒定具有所述治療需 要的受治療者可基于受治療者或衛(wèi)生保健專(zhuān)業(yè)人員的判斷，并可以是主 觀(guān)的(例如，觀(guān)點(diǎn))或客觀(guān)的(例如，通過(guò)試驗(yàn)或診斷方法可測(cè)量的)。
所述治療方法包括副作用被最小化或不存在的方面。在一方面，所 述化合物優(yōu)先于抑制AMPK而選擇性抑制激酶耙，在另一方面，所述化合物相對(duì)于抑制AMPK而選擇性地優(yōu)先抑制激酶靶，具有比舒尼替尼更 好的選擇性，在另一方面，所述受治療者經(jīng)受了很小的疲勞副作用或無(wú) 疲勞副作用。
另一方面是一種鑒定優(yōu)先于抑制AMPK而選擇性抑制激酶靶的激酶 抑制劑的方法，所述方法包括(i)分析一種試-驗(yàn)化合物對(duì)激酶的抑制； (ii)分析所述試驗(yàn)化合物對(duì)AMPK的抑制；(iii)評(píng)價(jià)所述試驗(yàn)化合物相 對(duì)于抑制AMPK而是否優(yōu)先抑制激酶耙。其他方面是方法，所述方法中 的試驗(yàn)化合物相對(duì)于抑制AMPK而優(yōu)先抑制激酶靶，具有比舒尼替尼更 好的選擇性。
另一方面是一種治療具有相應(yīng)需要的受治療者的疾病或疾病癥狀的 方法，所述方法包括將有效量的一種由上述方法鑒定的化合物或其藥用 鹽、溶劑化物或水合物給藥于所述受治療者。
本發(fā)明還涉及一種制備本發(fā)明所述的化合物的方法，所述方法包括 本發(fā)明方案或?qū)嵤├兴龅娜魏畏磻?yīng)或試劑?？蛇x地，所述方法包括 獲取任一種本發(fā)明所述的中間化合物，并在一個(gè)或多個(gè)步驟中使之與一 種或多種化學(xué)試劑反應(yīng)以生成本發(fā)明所述的化合物。
本發(fā)明范圍內(nèi)還包括一種包裝產(chǎn)品。所述包裝產(chǎn)品包括容器、于所 述容器中的一種前述化合物，以及與所述容器有關(guān)并指示所述化合物的 給藥以用于治療與激酶調(diào)節(jié)相關(guān)的紊亂(例如，癌癥、腫瘤、增生性紊 亂等)的說(shuō)明(例如，標(biāo)簽或嵌入物)。
本發(fā)明的另 一 方面是 一 種用于治療或預(yù)防本發(fā)明所述的受治療者的 疾病、紊亂或其癥狀的本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明的另 一方面是本發(fā)明的化合物在制備用于治療或預(yù)防本發(fā)明 所述的受治療者的疾病、紊亂或其癥狀的藥劑中的用途。
在其他實(shí)施方案中，本發(fā)明所述的化合物、組合物以及方法是本發(fā) 明圖表的任何化合物或包括它們的方法。
本發(fā)明的一種或多種實(shí)施方案的細(xì)節(jié)在下文的附圖
和具體實(shí)施方式
中描述。本發(fā)明的其他特征、目的以及優(yōu)點(diǎn)將從具體實(shí)施方式
和權(quán)利要 求中顯而易見(jiàn)。
具體實(shí)施例方式
如本發(fā)明所使用，術(shù)語(yǔ)"卣素"或"囟代"是指氟、氯、溴或碘中的任何 基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)"烷"或"烷基"是指具有1至12個(gè)碳原子、優(yōu)選1至8個(gè)碳原子 的直鏈或支鏈烴。用語(yǔ)"低級(jí)烷基"是指具有1至4個(gè)碳原子(全包括) 的烷基。術(shù)語(yǔ)"芳烷基"是指其中烷基氫原子被芳基取代的部分(moiety )。 術(shù)語(yǔ)"烯基"是指具有至少一個(gè)雙鍵的2至10個(gè)碳原子、優(yōu)選2至4個(gè)碳 原子的直鏈或支鏈烴基。在烯基與氮原子鍵合的情況中，優(yōu)選該基團(tuán)不 直接通過(guò)攜帶雙鍵的碳鍵合。
術(shù)語(yǔ)"烷氧基"是指-O-烷基。術(shù)語(yǔ)"亞烷基二氧代"是指-O-R-O-結(jié)構(gòu)的 二價(jià)種類(lèi)，其中，R代表烯基。
術(shù)語(yǔ)"炔基"是指具有至少一個(gè)三鍵的2至10個(gè)碳原子、優(yōu)選2至4 個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基。在炔基與氮原子鍵合的情況中，優(yōu)選該基 團(tuán)不直接通過(guò)攜帶三鍵的碳鍵合。
術(shù)語(yǔ)"烯基"是指由單鍵(例如，-(CH2)x-，其中X是1至5 )連接的 1至5個(gè)碳原子的二價(jià)直鏈橋，所述碳原子可被1至3個(gè)低級(jí)烷基取代。
術(shù)語(yǔ)"亞烯基"是指具有被單鍵連接的一個(gè)或兩個(gè)雙鍵的2至5個(gè)碳 原子的直鏈橋，所述碳原子可被1至3個(gè)低級(jí)烷基取代。示例的亞烯基 是-CH=CH-CH=CH- 、 -CH2-CH=CH- 、 -CH2-CH=CH-CH2-、 -C(CH3)2CH=CH-以及國(guó)CH(C2H5)畫(huà)CI^CH畫(huà)。
術(shù)語(yǔ)"亞炔基，，是指被單鍵連接的其中具有三鍵的2至5個(gè)碳原子的 直鏈橋，所述碳原子可被1至3個(gè)低級(jí)烷基取代。示例的亞炔基是-CC-、 -CH2-CC- 、 -CH(CH3)-CC-以及-CC-CH(C2H5)CH2畫(huà)。
本發(fā)明所應(yīng)用的術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基"和"環(huán)烯基"包括分別具有3至12個(gè)碳、 優(yōu)選3至8個(gè)碳以及更優(yōu)選3至6個(gè)碳的烴基的飽和和部分不飽和的環(huán)。
術(shù)語(yǔ)"芳"或"芳基"是指含有6至14個(gè)碳原子的芳環(huán)基(例如，6元 單環(huán)體系、IO元雙環(huán)體系或14元三環(huán)體系)。示例的芳基包括苯基、萘 基、聯(lián)苯基以及蒽。術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)"、"雜環(huán)的"、或"雜環(huán)基"是指完全飽和或部分不飽和的環(huán)
狀基團(tuán)，例如，3至7元單環(huán)體系，7至12元雙環(huán)體系，或10至15元 三循環(huán)體系，其在至少一個(gè)環(huán)中具有至少一個(gè)雜原子，其中，各環(huán)的O、 1、 2或3個(gè)原子可被取代基取代。含有雜原子的雜環(huán)基團(tuán)的各環(huán)可具有 選自氮原子、氧原子和/或硫原子的1、 2、 3或4個(gè)雜原子，其中氮和硫 雜原子可任選被氧化，氮雜原子可任選被季銨化。雜環(huán)基團(tuán)可在環(huán)或環(huán) 體系的任何雜原子或碳原子處連接。
"雜芳基"是指具有包含選自N、 0或S的1、 2、 3或4個(gè)環(huán)雜原子、 其余環(huán)原子為C并且具有完全軛合的兀電子體系的5至12個(gè)環(huán)原子的單 環(huán)或稠環(huán)(即，共有一對(duì)相鄰的原子的環(huán))，其中，各環(huán)的0、 1、 2、 3 或4個(gè)原子可被取代基取代。雜芳基的非限制性實(shí)例為吡咯、吹喃、瘞 p分、口米p坐、口惡峻、p塞p坐、p比p坐、p比口定、口密p定、奮p林、p奎口坐淋、異p查淋、 嘌p令以及口卡。坐。
術(shù)語(yǔ)"氧代"是指氧原子，當(dāng)其與碳連接時(shí)形成羰基，當(dāng)其與氮連接 時(shí)形成氧化氮，當(dāng)其與碌L連接時(shí)形成亞石風(fēng)或石風(fēng)。
術(shù)語(yǔ)"?；?是指烷基羰基、環(huán)烷基羰基、芳基羰基、雜環(huán)基羰基或 雜芳基羰基取代基，其中的任一者可進(jìn)一步被取代基取代。
術(shù)語(yǔ)"取代基"是指在本發(fā)明所述的任何官能團(tuán)上"取代"的基團(tuán)，例
如，在所述基團(tuán)的任何原子上的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、 芳基、雜環(huán)基或雜芳基。合適的取代基包括但不限于卣素、CN、 N02、 OR15、 SR15、 S(0)2OR15、 NR15R16、 C廣C2全氟烷基、C廣C2全氟烷氧基、 1,2-亞甲基二氧基、C(0)OR15, C(0)NR15R16 、 OC(0)NR"R16 、 NR15C(0)NR15R16、 C(NR16)NR15R16、 NR15C(NR16)NR15R16、 S(0)2NR15R16、 R17、 C(O)R17、 NR"C(0)R17、 S(O)R17、 S(0)2R17、 R16、氧代、C(O)R16、 C(0)(CH2)nOH、 (CH2)nOR15、 (CH2)nC(0)NR15R16、 NR15S(0)2R17、其中， n獨(dú)立地為0-6 (全包括)。各R15獨(dú)立地為氬、d-C4烷基或(:3《6環(huán)烷 基。各R"獨(dú)立地為氫、CVC6環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、CrC4 烷基或C3-Q環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基取代的d-C4烷基。各R17 獨(dú)立地為CVC6環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、C廣C4烷基或C3-Q環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基取代的d-C4烷基。各R15、 R"以及R"中
的各CVC6環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基或d-C4烷基可任選由囟素、
CN、 d隱C4烷基、OH、 C廣C4烷氧基、NH2、 d-C4烷基氨基、C廣C4二烷 基氨基、CVC2全氟烷基、d-C2全氟烷氧基或1，2-亞曱二氧基取代。
一方面，基團(tuán)上的取代基獨(dú)立地為氫、羥基、卣素、硝基、S03H、 三氟曱基、三氟曱氧基、烷基(C廣Q直鏈或支鏈)、烷氧基(d-C6直鏈 或支鏈)、O-芐基、O-苯基、苯基、1,2-亞甲基二氧基、羧基、嗎啉基、 哌咬基、氨基或OC(0)NR15R16。各R"和R"如上所述。
術(shù)語(yǔ)"治療"或"治療的"是將本發(fā)明所述的一種化合物給藥于受治療 者，目的是治愈、愈合、緩解、減輕、改變、矯正、改善、改進(jìn)或影響 一種疾病、該疾病的癥狀或該疾病的易患性。
"有效量"是指賦予被治療的受治療者治療效果的化合物的量。所述 治療效果可為客觀(guān)的(即，通過(guò)某些試驗(yàn)或標(biāo)志物可測(cè)量的)或主觀(guān)的 (即，受治療者給出效果的提示或感覺(jué)到的效果)。上述化合物的有效量 的范圍可為從約0.1 mg/Kg至約500mg/Kg。有效量還可根據(jù)給藥途徑以 及與其他制劑協(xié)同使用的可能性而不同。
可用于所述組合物和方法的代表性的化合物在這里描述
29表1
<formula>formula see original document page 30</formula>
表1的化合物還包括下列的
5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氫-口引哚-(32)-亞基曱基]-2,4-二曱基-111-吡咯-3-羧酸(l-乙?；?哌啶-4-基)-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氫-口引哚-(32)-亞基甲基]-2,4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸(l-甲磺?；?哌啶-4-基)-酰胺，
N-(2H-3,4,5,6-四氫吡喃-4-基;K5-[(5-氟-2-氧代(lH-苯并[d]唑啉-3-亞 基))甲基]-2,4-二曱基吡咯-3-基}甲酰胺，5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氫-口引哚-(3Z)-亞基曱基]-2,4-二甲基-lH-吡咯-3-羧酸派咬-4-基酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氫-吲咪-(32)-亞基甲基]-2，4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸((S)-l-乙?；?p比咯烷-3-基)-酰胺，
5-[5曙氟-2-氧代-l，2-二氬-吲哚-(3Z)-亞基曱基]-2,4-二甲基-lH-吡咯國(guó)3國(guó) 羧酸((S)-1 -甲磺?；?吡咯烷-3-基)-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氫-吲哚-(32)-亞基曱基]-2，4-二曱基-111-吡咯-3-羧酸(l,l-二氧代-四氫-p塞吩-3-基)-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-(32)-亞基曱基]-2，4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸(l-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氫-11引哚-(32)-亞基甲基]-2，4-二曱基-111-吡咯-3-羧酸(3,4，5,6-四氫-2H-[l,3']聯(lián)吡咬基-4-基)-酰胺，
5畫(huà)[5-氟畫(huà)2-氧代-l ,2-二氫-吲哚-(3Z)-亞基甲基]國(guó)2,4國(guó)二甲基國(guó)lH-吡咯-3畫(huà) 羧酸(4-羥基-l，l-二氧代-四氫-噻吩-3-基)-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-l,2畫(huà)二氫-吲哚畫(huà)(3Z)-亞基曱基]-2,4畫(huà)二甲基-lH-吡咯誦3國(guó) 羧酸(l，l-二氧代-六氫-噻吡喃-4-基)-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氫-。引哚-(32)-亞基甲基]-2，4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸((S)-6-氧代-哌啶-3-基)-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-1 ，2-二氫-p引哚-(3Z)-亞基甲基]-2,4-二曱基-1H-吡咯-3-羧酸((2S,3S,4R,5S,6S)-3,4,5-三羥基-6-羥基甲基-四氫-p比喃-2-基)-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氫-卩引哚-(3Z)-亞基甲基]-2,4-二甲基-lH-吡咯-3-羧酸[1-(2-羥基-乙酰基)-哌啶-4-基]-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氫-11引味-(32)-亞基曱基]-2,4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸[(8)-1-(2-羥基-乙?；?-吡咯烷-3-基]-酰胺，
5畫(huà)[5-氟-2-氧代國(guó)l,2國(guó)二氫-吲咮畫(huà)(3Z)-亞基曱基]-2，4-二曱基-lH國(guó)吡咯曙3國(guó) 羧酸(4-羥基-四氫-呋喃-3-基)-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氫-吲哚-(32)-亞基甲基]-2，4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸((S)-2-氧代-吡咯烷-3-基)-酰胺，
5-[5-氟畫(huà)2-氧代-1,2-二氫-吲哚-(32)國(guó)亞基甲基]-2，4畫(huà)二甲基-111-吡咯國(guó)3-
31羧酸(l-節(jié)基-4-羥基-吡咯烷-3-基)-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氫-11引哚-(32)-亞基甲基]-2,4-二甲基-111-畔咯-3-羧酸(l-乙?；?4-羥基-吡咯烷-3-基)-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氫-吲哚-(3Z)-亞基甲基]-2,4-二甲基-lH-吡咯-3-羧酸(l-二甲基氨基草?；?哌啶-4-基)-酰胺，
5-[5-氟J-氧代-l》二氫-吲哚-(3Z)-亞基甲基]-2+二甲基-lH-吡咯-3-羧酸((S)-l-二甲基氨基草酰基-吡咯烷-3-基)-酰胺，
5-[5國(guó)氟畫(huà)2-氧代-l,2-二氫-吲哚-(3Z)-亞基甲基]-2，4-二甲基國(guó)lH-吡咯畫(huà)3陽(yáng) 羧酸((2S,3S,4R,5S)-3，4-二羥基-5-羥基甲基-四氫-呋喃-2-基)-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氫-卩引哚-(32)-亞基甲基]-2，4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸((S)-l-氨甲?；谆?2-氧代-吡咯烷-3-基)-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氫-11引哚-(32)-亞基甲基]-2,4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸[(S)-l-(2-羥基-乙基)-2-氧代-吡咯烷-3-基]-酰胺，
5-[5國(guó)氟-2國(guó)氧代畫(huà)l,2-二氫-吲哚畫(huà)(3Z)-亞基甲基]國(guó)2,4-二甲基-lH-吡咯畫(huà)3畫(huà) 羧酸[(R)-2-(2 -羥基-乙基)-3-氧代-異噁唑啉-4-基]-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氫-。引哚-(32)-亞基曱基]-2,4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸((R)-2-二甲基氨甲?；谆?3-氧代-異噁唑4-4-基)-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氫-吲哚-(32)-亞基曱基]-2,4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸((R)-2-乙基-3-氧代-異噁唑啉-4-基)-酰胺，
5國(guó)[5-氟國(guó)2-氧代-1,2-二氫畫(huà)p引哚畫(huà)(3Z)國(guó)亞基甲基]-2,4-二甲基-lH-吡咯-3畫(huà) 羧酸((R)-2-氨甲?；谆?3-氧代-異噁唑啉-4-基)-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氫-吲咮-(3Z)-亞基甲基]-2，4-二曱基-lH-吡咯-3-羧酸[(11)-2-(2-曱氧基-乙基)-3-氧代-異噁唑啉-4-基]-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-l,2畫(huà)二氫-口引哚-(3Z)國(guó)亞基曱基]-2,4-二甲基-lH-p比咯-3畫(huà) 羧酸((R)-3-氧代-2-吡啶-3-基甲基-異噁唑啉-4-基)-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氫-卩引哚-(32)-亞基曱基]-2,4-二曱基-111-吡咯-3-羧酸[(R)-3-氧代-2-(四氫-吡喃-4-基)-異噁唑啉-4-基]-酰胺，
5-[5-氟畫(huà)2-氧代-l,2-二氫國(guó)p引哚-(3Z)-亞基甲基]-2,4-二甲基-lH國(guó)p比咯曙3國(guó) 羧酸[(11)-3-氧代-2-(四氫-呋喃-3-基)-異噁唑啉-4-基]-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氫-11引哚-(32)-亞基甲基]-2,4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸[l-(嗎啉-4-羰基)-哌啶-4-基]-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氫-11引哚-(32)-亞基甲基]-2，4-二曱基-111-吡咯-3-羧酸[(S)-l-(嗎啉-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-酰胺，
4- (《5-[5-氟-2-氧代-l，2-二氫-吲哚-(3Z)-亞基曱基]-2,4-二甲基-lH-吡 咯-3 -羰基}-氨基)-哌咬-1 -羧酸二曱基酰胺，
5- [5-氟-2-氧代-1,2-二氫-吲哚-(32)-亞基甲基]-2，4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸((S)-1 -二甲基氨甲?；?吡咯烷-3 -基)-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氫-吲哚-(32)-亞基甲基]-2，4-二曱基-111-吡咯-3-羧酸[1-(2-甲氧基-乙?；?-哌啶-4-基]-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氫-吲哚-(32)-亞基甲基]-2，4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸[(3)-1-(2-甲氧基-乙?；?-吡咯烷-3-基]-酰胺，
N-((3R)氧雜環(huán)戊-3-基M5-[(5-氟-2-氧代(lH-苯并[d]唑啉-3-亞基》曱 基]-2,4-二甲基吡咯-3-基}羧酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氫-吲哚-(3Z)-亞基甲基]-2,4-二曱基-lH-吡咯-3-羧酸[(R)-2-(2-嗎啉-4-基-乙基)-3-氧代-異噁唑啉-4-基]-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氫-吲哚-(32)-亞基曱基]-2,4-二曱基-111-吡咯-3-羧酸[(S)-l-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-吡咯烷-3-基]-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氫-。引哚-(32)-亞基曱基]-2,4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸((S)-2-氧代-l-吡啶-4-基曱基-吡咯烷-3-基)-酰胺，
5-[5-氟-2畫(huà)氧代-l,2-二氫-吲哚國(guó)(3Z)國(guó)亞基甲基]畫(huà)2,4畫(huà)二甲基-lH-吡咯-3畫(huà) 羧酸[(11)-3-氧代-2-(四氫-吡喃-4-基曱基)-異噁唑啉-4-基]-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-1 ，2-二氫-丐l哚-(3Z)-亞基甲基]-2,4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸[(8)-1-(2-甲氧基-乙基)-吡咯烷-3-基]-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氫-口引哚-(32)-亞基甲基]-2，4-二曱基-111-吡咯-3-羧酸[1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氫-巧l哚-(3Z)-亞基甲基]-2,4-二甲基-lH-吡咯-3-羧酸[l-(2-二曱基氨基-乙酰基)-哌啶-4-基]-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氫-吲哚-(3Z)-亞基甲基]-2,4-二甲基-lH-吡咯-3-羧酸[(S)-l-(2-二曱基氨基-乙?；?-吡咯烷-3-基]-酰胺，
5-[5-氟J-氧代-l;二氫-P引哚-(3Z)-亞基曱基]A^二甲基-lH-吡咯-3-羧酸[1-(2-羥基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氫-巧l哚-(3Z)-亞基甲基]-2，4-二甲基-lH-吡咯-3-羧酸[(S)-l-(2-幾基-乙基)-吡咯烷-3-基]-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-l，2-二氫-P引哚-(3Z)-亞基曱基]-2,4-二甲基-lH-吡咯-3-羧酸(6'-曱基-3，4,5,6-四氫-2H-[l,3']二吡啶-4-基)-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-l，2-二氫-卩引哚-(3Z)-亞基甲基]-2，4-二曱基-lH-吡咯-3-羧酸[(S)-l-(6-甲基-吡啶-3-基)-吡咯烷-3-基]-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氫-卩引哚-(3Z)-亞基甲基]-2，4-二曱基-lH-吡咯-3-羧酸[(S)-2-氧代小(四氫-吡喃-4-基甲基)-吡咯烷-3-基]-酰胺，
5—[5-氟-2-氧代-1,2-二氫-11引哚-(32)-亞基甲基]-2,4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸[1-(2-曱磺酰基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氫-11引哚-(32)-亞基甲基]-2，4-二曱基-111-吡咯-3-羧酸[(S)-l-(2-甲磺?；?乙基)-吡咯烷-3-基]-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氫-卩引哚-(3Z)-亞基曱基]-2，4-二甲基-lH-吡咯-3-羧酸[(R)-2-(2-甲磺酰基-乙基)-3-氧代-異噁唑啉-4-基]-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氫-卩引哚-(32)-亞基甲基]-2,4-二曱基-111-吡咯-3-羧酸[(S)-2-(2-甲氧基-乙基)-3-氧代-異噁唑啉-4-基]-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氫-吲哚-(32)-亞基甲基]-2,4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸[(R)-2-(2-乙氧基-乙基)-3-氧代-異噁唑啉-4-基]-酰胺，
5—[5-氟-2-氧代-1,2-二氫-11引哚-(32)-亞基曱基]-2,4-二曱基-111-吡咯-3-羧酸[(S)-l-(2-甲氧基-乙基)-2,5-二氧代-吡咯烷-3-基]-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氫-11引哚-(32)-亞基甲基]-2,4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸[(R)-3-氧代-2-(四氫-呋喃-3-基曱基)-異噁唑啉-4-基]-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-l，2-二氫-卩引哚-(3Z)-亞基甲基]-2,4-二甲基-lH-吡咯-3-羧酸[(R)-3-氧代-2-(四氫-呋喃-2-基曱基)-異噁唑啉-4-基]-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氫-卩引哚-(32)-亞基甲基]-2,4-二曱基-識(shí)-吡咯-3-羧酸[(8)-2,5-二氧代-l-(四氫-吡喃-4-基甲基)-吡咯烷-3-基]-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-l，2-二氫-口引哚-(3Z)-亞基曱基]-2，4-二曱基-lH-吡咯-3-羧酸[(S)-2,5-二氧代-l-(四氫-吡喃-4-基)-吡咯烷-3-基]-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氫-吲咮-(32)-亞基曱基]-2，4-二甲基-11^吡咯-3-羧酸((S)-1-二甲基氨甲酰基-2-氧代-吡咯烷-3-基)-酰胺。
表1的化合物還包括下列的
5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氫-P引咮-(3Z)-亞基甲基]-2,4-二甲基-lH-吡咯-3-羧酸(4-羥基-環(huán)己基)-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氫-吲哚-(32)-亞基甲基]-2，4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸(4-氨基-環(huán)己基)-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氫-吲哚-(32)-亞基甲基]-2，4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸(4-氧代-環(huán)己基)-酰胺，
5-[5國(guó)氟-2-氧代-l，2-二氫-吲哚-(3Z)畫(huà)亞基曱基]-2，4國(guó)二曱基-lH畫(huà)吡咯-3畫(huà) 羧酸((lS,2S)-2-羥基-環(huán)戊基)-酰胺，
5-[5-氟-2畫(huà)氧代-l,2-二氫-卩引哚-(3Z)-亞基曱基]-2,4畫(huà)二甲基-lH-吡咯-3國(guó) 羧酸((lS,2R)-2-羥基-環(huán)戊基)-酰胺，
5-[5-氟畫(huà)2畫(huà)氧代畫(huà)l,2畫(huà)二氫-吲哚-(3Z)-亞基曱基]-2，4畫(huà)二曱基誦lH畫(huà)吡咯-3國(guó) 羧酸(4-乙?；被?環(huán)己基)-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氫-卩引哚-(3Z)-亞基曱基]國(guó)2,4-二曱基國(guó)lH-吡咯-3畫(huà) 羧酸(4-甲磺?；被?環(huán)己基)-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氫-11引哚-(32)-亞基甲基]-2,4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸((lS,2S)-2-羥基-環(huán)己基)-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氫-卩引哚-(32)-亞基曱基]-2,4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸[4-(嗎啉-4-羰基)-環(huán)己基]-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氫-吲哚-(32)-亞基曱基]-2,4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸[4-(吡咯烷-l-羰基)-環(huán)己基]-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氫-吲哚-(3Z)-亞基甲基]-2,4-二甲基-lH-吡咯-3-羧酸[4-(氮丙啶-l-羰基)-環(huán)己基-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氫-11引味-(32)-亞基曱基]-2,4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸[(1R,3 S)-3 -(吡咯烷-1 -羰基)-環(huán)戊基]-酰胺，5-[5畫(huà)氟-2畫(huà)氧代畫(huà)l,2畫(huà)二氫畫(huà)p引哚-(3Z)-亞基甲基]-2，4畫(huà)二甲基-lH國(guó)吡咯-3國(guó) 羧酸[(lR,3S)-3-(嗎啉-4-羰基)-環(huán)戊基]-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氫-11引哚-(32)-亞基甲基]-2,4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸[(lR，3S)-3-(氮丙啶-l -羰基)-環(huán)戊基]-酰胺，
5-[5畫(huà)氟-2-氧代-l,2-二氫-P引哚-(3Z)畫(huà)亞基甲基]-2，4國(guó)二甲基-lH-吡咯-3畫(huà) 羧酸[(lR，2S)-2-(吡咯烷-l-羰基)-環(huán)戊基]-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氫-。引咮-(32)-亞基甲基]-2，4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸[(lR,2S)-2-(嗎啉-4-羰基)-環(huán)戊基]-酰胺，
5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-(32)-亞基曱基]-2,4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸[(lR，2S)-2-(氮丙啶-l-羰基)-環(huán)戊基]-酰胺。
在上表中的結(jié)構(gòu)中，R基團(tuán)經(jīng)描述為"NH2"的氨基氮原子連接，因此 是指連接至描述為"N-環(huán)狀基團(tuán)"的羰基的部分(moiety),其中所述環(huán)狀 基團(tuán)是環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基(其中的任一者可以被取代)。
激酶介導(dǎo)的化合物可通過(guò)體外方法(例如，基于細(xì)胞和非細(xì)胞的) 和體內(nèi)方法鑒定。這些方法的代表性實(shí)例描述于本發(fā)明的實(shí)施例中。
本發(fā)明考慮的取代基和變量的組合僅為導(dǎo)致生成穩(wěn)定化合物的那 些。本發(fā)明所使用的術(shù)語(yǔ)"穩(wěn)定的"是指其中具有足以允許制備的穩(wěn)定性 和維持化合物的完全性持續(xù)可用于本發(fā)明所述目的(例如，治療性或預(yù) 防性給藥于受治療者)的足夠的一段時(shí)間的化合物。
本發(fā)明所述的化合物可使用在本發(fā)明方案中所述的傳統(tǒng)方法合成。 在本發(fā)明方案中，除非明確相反的情況，化學(xué)式中的變量對(duì)應(yīng)于本發(fā)明 其他化學(xué)式中定義的相似位置。
所合成的化合物從反應(yīng)混合物分離并可通過(guò)諸如柱色譜法、高壓液 相色譜法或重結(jié)晶的方法進(jìn)一步純化。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的是，
顯而易見(jiàn)的。另外，各合成步驟可以以交替順序或次序來(lái)實(shí)施，以提供 所需的化合物。可用于合成本發(fā)明所述化合物的合成化學(xué)轉(zhuǎn)化和保護(hù)基 團(tuán)的方法(保護(hù)和去保護(hù))為本領(lǐng)域已知，包括，例如，描述于下列參 考文獻(xiàn)中的那些，R.Larock,《綜合有機(jī)轉(zhuǎn)化》，第二版，Wiley-VCH出版公司(1999); T.W. Greene和P.G.M. Wuts,《有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)》，第 三版，John Wiley和Sons (1999); L. Fieser和M. Fieser，《費(fèi)兆和費(fèi)兆有 機(jī)合成試劑》，John Wiley和Sons (1999);以及L. Paquette編輯，《有機(jī)合 成試劑百科全書(shū)》，John Wiley和Sons (1995),及其后續(xù)版本。本發(fā)明的 化合物可含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱(chēng)中心，由此可作為外消S走體和外消"走混 合物、單對(duì)映體、單獨(dú)的非對(duì)映體和非對(duì)映體混合物存在。這些化合物 的所有這些異構(gòu)形式明確地包括在本發(fā)明中。本發(fā)明的化合物還可以表 現(xiàn)為多種互變異構(gòu)形式，在這些情況中，本發(fā)明明確地包括本發(fā)明所述 化合物的所有互變異構(gòu)形式。所述化合物的所有這些異構(gòu)形式明確地包 括在本發(fā)明中。本發(fā)明所述化合物的所有晶體形式明確地包括在本發(fā)明 中。
如本發(fā)明所使用的，本發(fā)明的化合物，包括本發(fā)明所述化學(xué)式的化 合物，并且于意預(yù)包括其藥學(xué)上可接受的衍生物或前藥的實(shí)施方案中。 "藥學(xué)上可接受的衍生物或前藥"是指本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的 鹽、酯、酯鹽或其他衍生物，當(dāng)給藥于受者時(shí)，能夠提供(直接或間接) 本發(fā)明的化合物。特別有利的衍生物和前藥為當(dāng)將本發(fā)明的化合物給藥 于哺乳動(dòng)物時(shí)(例如，通過(guò)允許口服給藥的化合物較易吸收至血液中)
增加所述化合物的生物利用度的那些或相對(duì)于母體類(lèi)增強(qiáng)母體化合物至 生物腔室(例如，腦或淋巴系統(tǒng))的遞送的那些。優(yōu)選的前藥包括其中 增強(qiáng)水溶性或通過(guò)消化道膜的活性運(yùn)輸?shù)幕鶊F(tuán)連接至本發(fā)明所述的化學(xué) 式結(jié)構(gòu)上的衍生物。參見(jiàn)，例如，Alexander, J.等,《醫(yī)學(xué)化學(xué)雜志》1988, 31, 318-322; Bundgaard,H.《前藥設(shè)計(jì)》；阿姆斯特丹愛(ài)思唯爾，1985;第 1-92頁(yè)；Bundgaard,H.; Nielsen, N.M.《醫(yī)學(xué)化學(xué)雜志》1987, 30, 451-454; Bundgaard,H.A《藥物設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)教科書(shū)》；瑞士哈伍德學(xué)術(shù)出版社，1991; 第113-191頁(yè)；Digenis，G.A.等，《實(shí)驗(yàn)藥理學(xué)手冊(cè)》1975， 28, 86-112; Friis， G. J.; Bundgaard, H. A《藥物設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)教科書(shū)》；第2版;阿姆斯特丹海 外出版社，1996;第351-385頁(yè)；Pitman, I. H.醫(yī)學(xué)研究綜述》1981, 1, 189-214; Sinkula, A. A.; Yalkowsky.《藥學(xué)科學(xué)雜志》1975, 64, 181-210; Verbiscar,A, J.; Abood,L. G《醫(yī)學(xué)化學(xué)雜志》1970, 13, 1176-1179; Stella, V.J.; Himmelstein, K, J.《醫(yī)學(xué)化學(xué)雜志》1980， 23, 1275-1282; Bodor, N.; Kaminski， J. J.《醫(yī)學(xué)化學(xué)年報(bào)》1987,22,303-313。
本發(fā)明的化合物可通過(guò)連接合適的官能團(tuán)而修飾，以增強(qiáng)選擇性的 生物特性。這些^f'務(wù)飾為本領(lǐng)域已知，包括增加至既定的生物腔室(例如 血液、淋巴系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng))的生物學(xué)滲透性、增加口服利用度、增加 允許通過(guò)注射給藥的可溶性、改變代謝并改變排泄速率的那些。
本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括衍生于藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī) 和有機(jī)的酸和石咸的那些。合適的酸性鹽的實(shí)例包括乙酸鹽、己二酸鹽、 藻酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯^黃酸鹽、重硫酸鹽、丁酸鹽、檸檬 酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺 酸鹽、甲酸鹽、延胡索酸鹽、葡萄糖庚酸鹽、羥乙酸鹽、半硫酸鹽、庚 酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氬碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、 馬來(lái)酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、棕櫚酸 鹽(palmoate)、果膠酸鹽、過(guò)硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸 鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫 氰酸鹽、曱苯磺酸鹽以及十一酸鹽。其他酸，諸如草酸，盡管自身不是 藥學(xué)上可接受的，但在獲得本發(fā)明化合物和它們的藥學(xué)上可接受的酸加 成鹽中，可用于可用作中間物的鹽的制備。衍生自合適的堿的鹽包括堿 金屬(例如鈉)、堿土金屬(例如鎂)、鋁以及N-(烷基)4+鹽。本發(fā)明還考 慮了本發(fā)明所揭示的化合物的任何堿性的含氮基團(tuán)的季銨化?？扇苡谒?或可溶于油或可分散的產(chǎn)物可通過(guò)這種季銨化而獲得。
本發(fā)明所述化學(xué)式的化合物可通過(guò)，例如，靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、真皮 下(subdermally )、腹腔內(nèi)、月幾肉內(nèi)或皮下(subcutaneouly)注射纟合藥， 或通過(guò)口服、口腔、鼻、經(jīng)粘膜、體表、在眼用制劑中或通過(guò)吸入給藥， 其劑量范圍為每4至120小時(shí)約0.5至約100mg/kg體重，可選地，1 mg 和1000 mg/次之間的劑量，或才艮據(jù)具體藥物的要求來(lái)定。本發(fā)明的方法 考慮了有效量化合物或化合物組合物的給藥，以獲得所需或所述的效果。 典型地，本發(fā)明的藥用組合物將每天給藥約1次至約6次，或可選地， 作為連續(xù)輸注給藥。這種給藥可用作慢性或急性治療?？梢耘c載體物質(zhì)組合以產(chǎn)生單劑型的活性組分的量將根據(jù)所治療的受治療者和具體的給
藥方式而不同。典型的制劑將含有約5%至約95%的活性化合物(w/w)。 可選地，這些制劑含有約20%至約80%的活性化合物。
比上述的那些較低或較高的劑量可以被需要。對(duì)于任何特定患者的 具體給藥和治療方案取決于多種因素，包括所應(yīng)用的具體化合物的活性、 年齡、體重、 一般健康狀況、性別、飲食、給藥時(shí)間、排泄速率、藥物 聯(lián)合、疾病的嚴(yán)重性和病程、異常狀況或癥狀，患者對(duì)疾病、異常狀況 或癥狀的處置，以及治療醫(yī)師的判斷。
當(dāng)患者的異常狀況改善時(shí)，如果需要，可以進(jìn)行本發(fā)明的化合物、 組合物或組合的維持劑量的給藥。接著，給藥的劑量或頻率或這二者作 為癥狀的函數(shù)可以被減少至維持所改善狀況的水平，當(dāng)所述癥狀被緩解 至所希望的水平時(shí)，治療應(yīng)該停止。然而，當(dāng)疾病癥狀任何復(fù)發(fā)時(shí)，患
者可需要基于長(zhǎng)期的間歇治療。
本發(fā)明所述的組合物包括有效量的本發(fā)明所述的化學(xué)式的化合物， 以及，如果存在的話(huà)，另外的治療劑，以用于實(shí)現(xiàn)疾病或疾病癥狀、包 括激酶介導(dǎo)的紊亂或其癥狀的調(diào)節(jié)。包括另外的治療劑的實(shí)例的參考文 獻(xiàn)為1)《伯格氏醫(yī)學(xué)化學(xué)和藥物發(fā)現(xiàn)》，第6版，Alfred Burger, Donald J.Abraham,編輯，第1至6巻，威利國(guó)際出版公司，紐約，2003。另外的 治療劑包括但不限于用于治療疾病、紊亂或其癥狀的治療劑，包括，例 如，抗癌劑、抗增生劑、抗腫瘤劑(antineoplastic agents )、抗肺瘤劑
(antitumor agents )、抗代謝型/胸苷酸合成酶抑制劑抗肺瘤劑、烷基化類(lèi) 抗腫瘤劑、抗生素類(lèi)抗肺瘤劑，或通常作為癌癥治療方案中的主劑或輔 劑的任何其他治療劑(例如，止惡心劑、抗貧血?jiǎng)┑?，包括例如，硫酸 長(zhǎng)春石咸、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春地辛、vinestramide、長(zhǎng)春瑞濱、長(zhǎng)春曲醇、長(zhǎng) 春利定、他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、iodoxyfene、醋酸 曱地孕酮、阿那曲唑、來(lái)曲唑、硼唑、依西美坦、氟他米特、尼魯米特、 比卡魯胺、醋酸環(huán)丙孕酮、醋酸戈舍瑞林、luprolide、非那雄胺、赫賽汀
(herceptin)、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、多柔比星、柔紅霉素、 表柔比星、伊達(dá)比星、絲裂霉素C、更生霉素、光輝霉素、順鉑、卡鉑、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、亞硝基脲、塞
替派、長(zhǎng)春新堿、紫杉酚、泰索帝(taxotere)、依托泊苷、替尼泊苷、安 吖啶、伊立替康、托泊替康、埃博霉素、易瑞沙、阿瓦斯汀、OSI-774、 血管發(fā)生抑制劑、EGF抑制劑、MEK抑制劑、VEGF抑制劑、CDK抑 制劑、Herl和Her2抑制劑以及單克隆抗體。
術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的載體或輔劑，，是指這樣的載體或輔劑，即可以 與本發(fā)明化合物一起給藥于患者且不破壞其藥理學(xué)活性和當(dāng)以足以遞送 治療量的所述化合物的劑量給藥時(shí)無(wú)毒性的載體或輔劑。
可用于本發(fā)明藥用組合物的藥學(xué)上可接受的載體、輔劑和運(yùn)輸體 (vehicles)包括但不限于離子交換劑，鋁，硬脂酸鋁，卵磷脂，自乳化 藥物遞送系統(tǒng)(SEDDS),諸如d-a-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸鹽，用 于藥用劑型中的表面活性劑，諸如吐溫或其他相似的聚合遞送基質(zhì)，血 清蛋白，諸如人血清白蛋白，緩沖物質(zhì)，諸如磷酸鹽，甘氨酸，山梨酸， 山梨酸鉀，飽和脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，鹽類(lèi)或電解質(zhì)，諸如 硫酸魚(yú)精蛋白，磷酸氫二鈉，磷酸氫鉀，氯化鈉，鋅鹽，膠體硅，三硅 酸鎂，聚乙烯吡咯烷酮，基于纖維素的物質(zhì)，聚乙二醇，羧曱基纖維素 鈉，聚丙烯酸酯，蠟，聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。 環(huán)糊精，諸如a-環(huán)糊精、P-環(huán)糊精和i環(huán)糊精，或化學(xué)修飾的衍生物，諸 如羥基烷基環(huán)糊精，包括2-羥基丙基-p-環(huán)糊精和3-羥基丙基-(3-環(huán)糊精, 或其他溶解的衍生物，也可有利地用于增強(qiáng)本發(fā)明所述的化學(xué)式的化合 物的遞送。
本發(fā)明的藥用組合物可以口服、胃腸外、吸入噴霧、體表、直腸、 鼻、口腔、陰道或經(jīng)植入的藥儲(chǔ)庫(kù)(implanted reservoir)給藥，優(yōu)選通過(guò) 口服給藥或通過(guò)注射給藥。本發(fā)明的藥用組合物可含有任何傳統(tǒng)的非毒 性藥學(xué)上可接受的載體、輔劑或運(yùn)載體。在某些情況中，制劑的pH可以 使用藥學(xué)上可接受的酸、堿或緩沖劑來(lái)增強(qiáng)所配制的化合物或其遞送形 式的穩(wěn)定性。本發(fā)明所使用的術(shù)語(yǔ)"胃腸外"包括皮下、皮內(nèi)、靜脈內(nèi)、 肌肉內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、滑膜腔內(nèi)、胸骨內(nèi)、鞘內(nèi)、病灶內(nèi)(intralesional) 以及顱內(nèi)注射或輸注4支術(shù)。所述藥用組合物可為無(wú)菌可注射制劑的形式，例如作為無(wú)菌可注射 的水性懸浮液或油性懸浮液。該懸浮液可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的技術(shù)使用 合適的分散劑或濕潤(rùn)劑(諸如，吐溫80)和懸浮劑配制。無(wú)菌可注射制 劑還可以為于無(wú)毒性胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無(wú)菌可注射溶液
或懸浮液，例如作為于1,3-丁二醇中的溶液。在可以應(yīng)用的可接受的運(yùn)載
體和溶劑中，有甘露醇、水、林格氏液和等滲氯化鈉溶液。另外，無(wú)菌 的非揮發(fā)油在傳統(tǒng)上用作溶劑或懸浮介質(zhì)。對(duì)于此目的，任何無(wú)刺激性 性的非揮發(fā)油可應(yīng)用，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。脂肪酸，諸如 油酸及其甘油酯衍生物可用于注射劑的制備，天然藥學(xué)上可接受的油， 如橄欖油或蓖麻油，特別是它們的聚氧乙基化形式也可用于注射劑的制 備。這些油性溶液或懸浮液也可包含長(zhǎng)鏈醇稀釋劑或分散劑，或羧甲基 纖維素，或通常用于制備藥學(xué)上可接受的劑型諸如乳劑和/或懸浮劑的相
似的分散劑。其他通常使用的表面活性劑諸如吐溫或司盤(pán)(Spans)和/ 或其他通常用于制備藥學(xué)上可接受的固體、液體或其他劑型的相似的乳 化劑或生物利用度增強(qiáng)劑也可用于制備目的。
本發(fā)明的藥用組合物可以以任何口服可接受的劑型口服給藥，包括 但不限于膠嚢、片劑、乳劑以及水性懸浮液、分散液和溶液。在口服使 用的片劑的情況中，通常使用的載體包括乳糖和玉米淀粉。潤(rùn)滑劑，如 硬脂酸鎂，也常常被添加。對(duì)于膠嚢形式的口服給藥，有用的稀釋劑包 括乳糖和干玉米淀粉。當(dāng)水性懸浮液和/或乳劑被口服給藥時(shí)，活性組分 被懸浮或溶解于油相中，與乳化劑和/或懸浮劑結(jié)合。如果需要，某些增 甜劑和/或調(diào)味劑和/或著色劑可以被添加。
本發(fā)明的藥用組合物可以以用于直腸給藥的栓劑的形式給藥。這些 組合物能通過(guò)將本發(fā)明的化合物與室溫下固態(tài)但直腸溫度下液態(tài)因而可 在直腸內(nèi)融化釋放活性組分的合適的非刺激性賦形劑混合而制備。此類(lèi) 材料包括但不限于可可脂、蜂蠟和聚乙二醇。
當(dāng)所需的治療涉及易于通過(guò)局部給藥區(qū)域或器官時(shí)，本發(fā)明藥用組 合物的局部給藥是有用的。為了局部用于皮膚，所述藥用組合物應(yīng)與含 有懸浮或溶解于載體中的活性組分的合適的軟膏配制在一起。用于本發(fā)明化合物的局部給藥的載體包括但不限于礦物油、液體石油、白石油、 丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蠟以及水?？蛇x地，所述藥用 組合物可與含有懸浮或溶解于具有合適乳化劑的載體中的活性化合物的 合適的洗劑或乳膏配制在一起。合適的載體包括但不限于礦物油、山梨
醇單硬脂酸酯、聚山梨酯60、十六烷基酯蠟、鯨蠟硬脂醇、2-辛基十二
烷醇、千醇以及水。本發(fā)明的藥用組合物也可通過(guò)直腸栓劑制劑或于合 適的灌腸劑制劑中局部用于低位腸道。局部透皮貼劑也包括在本發(fā)明中。 本發(fā)明的藥用組合物可通過(guò)鼻氣霧劑或吸入劑給藥。此類(lèi)組合物根
^S"多3^/iy匚市g(shù)々夕4J鞏日'、J么、，口《又個(gè)市J貧,T且"J 'I尺乂卞J下曰亍^^升tcir5-i^wv r々乂肉，U 、
提高生物利用度的吸收促進(jìn)劑、碳氟化合物類(lèi)和/或本領(lǐng)域已知的其他增 溶劑或分散劑，制備成鹽水溶液。
具有本發(fā)明化學(xué)式的化合物的組合物和另外的制劑(例如，治療劑) 可使用可植入裝置給藥。可植入裝置及相關(guān)技術(shù)為本領(lǐng)域已知，可用作
統(tǒng)。另外，可植入裝置遞送系統(tǒng)可用于耙向化合物或組合物遞送的特定
位點(diǎn)(例如，局限的部位、器官)。Negrin等，《生物材料》，22(6):563 (2001 )。 包括交替遞送方法的定時(shí)釋放技術(shù)也可用于本發(fā)明。例如，基于聚合物 技術(shù)、緩釋技術(shù)及成嚢技術(shù)(例如聚合的、脂質(zhì)體的)的定時(shí)釋放制劑 也可用于釋》文本發(fā)明所述的化合物和組合物。
貼劑也在本發(fā)明之內(nèi)，用于遞送本發(fā)明的活性化學(xué)治療制劑。貼劑 包括材料層(例如，聚合物、布、紗布、繃帶)和本發(fā)明所述的化學(xué)式 的化合物。材料層的一側(cè)可具有與之粘附的保護(hù)層，以抵抗化合物或組 合物的通過(guò)。貼劑可另外包括粘合劑以保持貼劑處于受治療者的合適位 置。粘合劑為一種組合物，其包括天然或合成來(lái)源的那些，當(dāng)與受治療 者的皮膚接觸時(shí)，暫時(shí)地粘附于皮膚上。它可以是防水的。粘合劑可位 于貼劑上，以保持貼劑與受治療者的皮膚接觸持續(xù)延長(zhǎng)了的一段時(shí)間。 粘合劑可被制成具有粘性或粘附強(qiáng)度，使得其保持裝置位于受治療者的 合適位置達(dá)臨時(shí)接觸，然而，當(dāng)肯定的動(dòng)作(例如，撕開(kāi)、剝離或其他 故意的去除)發(fā)生時(shí)，粘合劑會(huì)讓步于位于裝置或粘合劑自身之上的外部壓力，并允許粘附接觸破壞。粘合劑可為壓力敏感性的，就是說(shuō)，它 可以允許通過(guò)在粘合劑或裝置上應(yīng)用壓力(例如，壓、擦)而針對(duì)皮膚 來(lái)對(duì)粘合劑(和待粘附于皮膚的裝置)進(jìn)行定位。
或多種另外的治療性或預(yù)防性制劑時(shí)，所述化合物和所述另外的制劑應(yīng)
以通常在單治療方案中給藥的劑量的約1%至100%、更優(yōu)選約5%至95%
的劑量水平提供。所述另外的制劑可作為多劑量給藥方案的一部分而與 本發(fā)明化合物分開(kāi)給藥?？蛇x地，所述另外的制劑可為單劑型的一部分， 在單組合物中與本發(fā)明化合物混合在一起。
本發(fā)明變量的任何定義中的一系列化學(xué)基團(tuán)的描述包括所述變量作 為所列基團(tuán)的任何單個(gè)基團(tuán)或組合的定義。對(duì)于本發(fā)明變量的實(shí)施方案 的描述包括作為任何單個(gè)實(shí)施方案或與任何其他實(shí)施方案或其部分組合 的實(shí)施方案。
本發(fā)明將在下列實(shí)施例中進(jìn)一步描述。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于 說(shuō)明的目的，并非解釋為以任何方式限制本發(fā)明。
實(shí)施例
多個(gè)實(shí)施例的制備的通用程序顯示于下:
步驟1:將5-氟-l,3-二氫吲咮-2-酮(A2) (20g, 13211111101)、5-甲?；?2,4-二甲基吡咯-3-羧酸(Al) (21.1g, 126mmo1)、吡咯烷(5ml)以及無(wú)水乙醇
(400mL)加熱至回流3小時(shí)。然后，將混合物冷卻至室溫，通過(guò)過(guò)濾 收集固體，使用乙醇洗滌(100mL)。然后在回流下于乙醇(350mL)中 攪拌固體0.5小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，通過(guò)過(guò)濾收集固體，使用乙醇
U00mL)洗滌，并且在真空下過(guò)夜干燥，得到(Z)-5-((5-氟-2-氧代二氫吲咮-3-亞基)曱基)-2,4-二曱基-lH-吡咯-3-羧酸(A3) (35.3g, 93%)的橙色固 體。LC-MS觀(guān)察的[M-H]+: 299.2。
步驟2:將(Z)-5-((5-氟-2-氧代二氫吲哚-3-亞基)甲基)-2,4-二曱基-l H-吡咯-3-羧酸(A3) (5g, 16.7mmol)懸浮于DMF (25mL),攪拌5分鐘。然后 添加DIEA (4,4mL, 25mmo1),攪拌混合物10分鐘。添加HATU (6.32g， 16.6mmo1),在室溫下攪拌反應(yīng)混合物幾小時(shí)。使用LC/MS測(cè)定反應(yīng)完 全。在真空下蒸發(fā)大部分DMF,將殘留物懸浮于ACN,并再攪拌30分 鐘。通過(guò)過(guò)濾收集固體,使用ACN洗滌,在真空下干燥,得到(Z)-3H-[1,2,3] 三唑并[4,5-b]吡啶-3-基-5-((5-氟-2-氧代二氫吲哚-3-亞基)曱基)-2,4-二甲 基-lH-吡咯-3-羧酸鹽(A4) (5.36g， 77%)。 LC-ESIMS觀(guān)察的[M-H]+: 417.3。
步驟3: 向溶于DMF溶液的(Z)-3H-[l,2，3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基 5-(0氟冬氧代二氫吲哚-3-亞基)甲基)-2,4-二曱基-lH-吡咯-3-羧酸鹽(A4) (1.0當(dāng)量)的溶液中添加合適的胺(1.2當(dāng)量)和DIEA(2.0當(dāng)量)。于室溫下 攪拌反應(yīng)混合物幾小時(shí)。使用LC/MS檢測(cè)法測(cè)定反應(yīng)完全。在真空下去 除大部分DMF之后，使用5%二乙胺/甲醇(25mL)在攪拌下沉淀混合 物。通過(guò)過(guò)濾收集固體，使用曱醇(5mL)洗滌幾次，在高真空下干燥， 得到最終的化合物(40-85%產(chǎn)率)。
實(shí)施例1: 5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氫-卩引哚-(3Z)-亞基甲基]-2,4-二甲基-l H-吡咯-3-羧酸(4-羥基-環(huán)己基)-酰胺的制備
<formula>formula see original document page 44</formula>
在通用程序之后，獲得才登色固體U62mg, 86%產(chǎn)率)。iHNMR(300 MHz, DMSO畫(huà)d6): S=13.64(s, 1H), 10.86(s, 1H), 7.72-7.77(dd, 1H)， 7.70 (s, lH),7.45國(guó)7.47(d, 1H), 6.81-6.95(m, 2H)， 4.52-4.53(d, 1H), 3.66畫(huà)3.68(m, 1H), 3.36-3.39(m, 1H), 2,38-2,40(ds, 6H)， 1.82-1.86(d, 4H), 1.23國(guó)1.34(m， 4H)。LC/MS: 398.3 [M+H]+。
實(shí)施例2: 5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氫-口引咮-(3Z)-亞基甲基]-2，4-二曱基-lH-吡 咯-3-羧酸(1-乙?；?哌咬-4-基)-酰胺的制備
在通用程序之后，獲得橙色固體(174mg， 83%產(chǎn)率)。力NMR (300 MHz, DMSO陽(yáng)d6): S=13.67(s, 1H), 10.88(s, 1H), 7.74-7.78(dd, 1H), 7.71(s， 1H), 7.59國(guó)7.62(d, 1H), 6.81國(guó)6.96(m， 2H)， 4.23匿4.27(d, 1H), 3.96畫(huà)3.99(m,lH), 3.76-3.81(m， 1H)， 3.11-3.19(m, 1H), 2.70畫(huà)2.74(m, 1H), 2,39-2.41(ds, 6H), 2.00(s, 3H), 1.77國(guó)1.89(m, 2H), 1.31畫(huà)1.47(m， 2H)。 LC/MS: 423.4 [M-H]+。
實(shí)施例3: 5-[5-氟-2-氧代-l，2-二氬-P引咮-(3Z)-亞基甲基]-2，4-二曱基-lH-吡咯-3-羧酸(1-甲磺?；?哌啶-4-基)-酰胺的制備
在通用程序之后，獲得橙色固體(171mg, 77%產(chǎn)率)。力NMR (300 MHz, DMSO畫(huà)d6): 3=13.68(s, 1H), 10.90(s, 1H), 7.67-7,79(m, 3H), 6.83-6.93(m, 2H)， 3.89-3.91(m, 1H), 3.51國(guó)3.55(d, 2H), 2.85-2.91(m, 5H), 2.27畫(huà)2.41(ds, 6H)， 1.90畫(huà)1.95(d, 2H)， 1.58畫(huà)1.61(m, 2H) 。 LC/MS: 459.4[M-H]+。
實(shí)施例4: 5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氫-卩引哚-(3Z)-亞基甲基]-2,4-二甲基-lH-吡 咯-3-羧酸(4-氨基-環(huán)己基)-酰胺的制備
N
0
在通用程序之后，獲得橙色固體(121mg， 63%產(chǎn)率)。力NMR (300 MHz, DMSO-d6): S=13.65(s, 1H), 7.70畫(huà)7.77(m, 2H), 7.44國(guó)7.47(d, 1H), 6.81-6.92(m, 2H), 3.62-3.71(m， 1H), 2.38畫(huà)2.40(ds, 6H)， 1.76國(guó)1.84(m, 4H), 1.10-1.32(m， 5H)。 LC/MS: 397.2 [M+H]+。
實(shí)施例5: N-(2H-3，4,5,6-四氫吡喃-4-基M5-[(5-氟-2-氧代(lH-苯并[d]唑啉 -3-亞基))甲基]-2,4-二甲基吡咯-3-基羧酰胺的制備
0
步驟1:于室溫下攪拌于25mL無(wú)水DMF中的5-曱?；?2,4-二曱基
46吡咯-3-羧酸(Al) (lg, 6.0mmol)的混合物，同時(shí)添加HOBt (1.216g， 9.0mmmo1), EDCI (1.726g, 9.0醒o1), TEA (3.4mL, 24mmo1)以及 2H-3,4，5,6-四氫吡喃-4-基胺(5a) (0.99g, 7.2mmo1)。于室溫下攪拌所產(chǎn)生的 混合物20小時(shí)。然后，使用各自3mL的水、鹽水和飽和的碳酸氫鈉溶 液稀釋反應(yīng)混合物。使用10N的NaOH水溶液將pH調(diào)整至大于10。使 用10mL的含10%甲醇的DCM提取混合物三次。合并提取物，經(jīng)無(wú)水 MgS04干燥，并在真空下蒸發(fā)。使用EA:MeOH(5:l， 10mL)的混合溶劑研 磨殘留物。過(guò)濾并干燥所產(chǎn)生的固體，得到白色固體化合物N-(2H-3，4,5,6-四氫吡喃-4-基)(5-甲?；?2，4-二甲基吡咯-3-基)甲酰胺(5b)。 (475mg, 32%)。 LC國(guó)MS: 249.3 [M-H]+。
步驟2:將溶于10mL乙醇中的2N-(2H-3,4，5，6-四氫吡喃-4-基)(5-曱 ?；?2,4-二甲基吡咯-3-基)-甲酰胺(5b) (200mg, 0.8mmo1), 5-氟二氫吲哚 -2-酮(A2) (126mg, 0.84mmol)以及吡咯烷(兩滴)的混合物加熱至回流3 小時(shí)。冷卻混合物至室溫，通過(guò)過(guò)濾收集固體，并使用乙醇洗滌。然后， 在回流下，于乙醇(10mL)中攪拌獲得的固體0.5小時(shí)。冷卻混合物至 室溫，通過(guò)過(guò)濾收集固體，使用乙醇洗滌，并在真空下千燥，得到橙色 固體主題化合物(80mg, 26%產(chǎn)率)。力NMR (300 MHz, DMSO-d6): S=13.67(s, 1H), 10.87(s, 1H), 7.74國(guó)7.78(dd, 1H), 7.71(s, 1H), 7.60-6.63 (d, 1H), 6.82-6.96 (m， 2H), 3.83-3.98(m, 3H)， 3.38-3.42(m, 2H), 2.40畫(huà)2.42(ds， 6H), 1.76畫(huà)1.81(dd， 1H), 1.56-1.59 (m, 2H)。 LC/MS: 382.4 [M-H]+。
實(shí)施例6: 5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氫-口引哚-(3Z)-亞基曱基]-2,4-二甲基-lH-吡咯-3-羧酸哌啶-4-基酰胺的制備<formula>formula see original document page 47</formula>jCbz
步驟1:向溶于30mL DMF的化合物6a (lg， 5mmol)和TEA (0.823mL 6mmol)的溶液中添加Cbz-Cl (0.938g, 5.5mmol)。在室溫下攪拌所產(chǎn)生的 混合物45分鐘。然后，添加30mL水。通過(guò)EA (50ml^3)提取混合物。 經(jīng)無(wú)水MgS04干燥合并的有機(jī)纟是耳又物，過(guò)濾，并在減壓下蒸發(fā)過(guò)濾物， 得到殘留物，通過(guò)柱色譜法(EA:PE4:10)純化殘留物，得到白色固體化合 物6b (1.46g, 87%),該化合物直接用于下一個(gè)步驟。
步驟2:于50mL DCM中溶解化合物6b (1.46g, 0.44mmo1),并添加 5.76mL的TFA。在室溫下攪拌產(chǎn)生的溶液2小時(shí)，蒸發(fā)至干燥，得到化 合物6c (1.84g, 99%)，該化合物直接用于下一個(gè)步驟。
步驟3和4: 向溶于25 mL DMF溶液的(Z)-3H-[l,2，3]三唑并[4，5-b] 吡啶國(guó)3-基5陽(yáng)[(5國(guó)氟-2隱氧代二氫吲哚國(guó)3-亞基)曱基]-2,4-二曱基畫(huà)lH畫(huà)吡咯畫(huà)3畫(huà) 羧酸鹽 (A4) (0.2g, 0.48mmol)的溶液中添加化合物6c (0.268g, 0.58mmo1)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物幾小時(shí)，用LC/MS檢測(cè)法測(cè)定反 應(yīng)完全。向混合物中添加200mg 5% Pd/C,然后添加25mL MeOH。在 H2氣氛下攪拌混合物30分鐘，并過(guò)濾。在減壓下蒸發(fā)過(guò)濾物，并在超聲 處理下使用5。/。二乙胺/曱醇(25mL)研磨殘留物。通過(guò)過(guò)濾收集固體，使 用甲醇(5mL*2)洗滌，在真空下干燥，得到橙色固體主題化合物(80mg, 43.7%產(chǎn)率)。iHNMR(300MHz,DMSO曙d6): S:13.67(s, 1H)， 10.89(s, 1H), 7.67畫(huà)7,78(m， 3H), 6.82-6.96(m, 2H), 3.87-3.92(m, 1H), 3.06-3.09(d, 2H), 2.72-2.79(t, 2H)， 2,39-2,41(ds, 6H), 1.84-1.89 (d, 6H), 1.46-1.57(m, 2H)。 LC/MS: 383.1 [M畫(huà)H]+。
實(shí)施例7: 5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氫-。引哚-(32)-亞基甲基]-2,4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸(4-氧代-環(huán)己基)-酰胺的制備步驟1:將化合物7a (2.5g， 11.74mmol)溶解于40mL DCM中。緩慢 添加15.3mLTFA。在室溫下攪拌所產(chǎn)生的混合物2小時(shí)，然后在真空下 蒸發(fā)至干燥，得到粗化合物7b(2.60g，98Q/Q),該化合物直接用于下一個(gè)步驟。
步驟2:向溶于25mLDMF溶液的(2)-311-[1,2,3]三唑并[4，5-1)]吡啶-3-基-5-[(5-氟-2-氧代二氫吲哚-3-亞基)甲基]-2,4-二甲基-lH-吡咯-3-羧酸鹽 (A4)溶液(0.2g, 0.48mmol)中添加化合物7b (0.13g,0.58mmo1),在室溫下 攪拌反應(yīng)混合物幾小時(shí)。用LC/MS檢測(cè)法測(cè)定反應(yīng)完全。在減壓下蒸發(fā) DMF,并在超聲處理下使用5Q/o二乙胺/甲醇(25mL)沉淀殘留物。通過(guò)過(guò) 濾收集固體，使用甲醇(5mL*2)洗滌，在真空下干燥，得到橙色固體 主題化合物(50mg, 26%產(chǎn)率)。力NMR (300 MHz, DMSO-d6):S=13.68(s， 1H)， 10,89(s, 1H)， 7.70畫(huà)7.78(m, 3H), 6.82-6.93(m， 2H), 4.21-4.28(m, 1H), 2.41畫(huà)2.49(m, 8H), 2.28-2.3 1 (m, 2H), 2.07-2.13(m， 2H), 1.76-1.80(m, 2H)。 LC/MS: 394.3 [M畫(huà)H]+。
實(shí)施例8: 5-(5-氟-2-氧代-l,2-二氫-。引哚-(3Z)-亞基曱基]-2,4-二曱基-1H-吡咯-3-羧酸((S)-l-乙?；?吡咯烷-3-基)-酰胺的制備
49實(shí)施例8和9的胺的制備:
<formula>formula see original document page 50</formula>步驟la:于5mL DCM中合并化合物8a (0.5g， 2.7mmol)和TEA (0.326g, 3.2mmol)。逐滴添加乙酰氯(0.253g， 3.2mmol)。在室溫下攪拌所 產(chǎn)生的混合物4小時(shí)，并在減壓下蒸發(fā)。于EA中溶解殘留物，并使用 5y。NaHC03水溶液和鹽水洗滌。經(jīng)無(wú)水MgS04干燥有機(jī)層，并蒸發(fā)，得 到粗化合物8b (0.548g， 90%),該化合物直接用于下一個(gè)步驟。
步驟lb:向溶于20mLTHF中的粗化合物8a (0.5g， 2.7mmol)和DIEA (1.6g， 12.3mmol)的冰浴冷卻的溶液中逐滴添加甲磺酰氯(0.54g, 4.7mmol)。然后，在室溫下攪拌混合物約1小時(shí)，倒入水中，使用DCM 提取。使用5。/oNaHC03水溶液洗滌合并的有機(jī)相，經(jīng)無(wú)水MgS04干燥， 過(guò)濾，并在減壓下蒸發(fā)過(guò)濾物，得到粗化合物9b (0.654g, 92%),該化合 物直接用于下一個(gè)步驟。
步驟2:將化合物8b或9b (1.0當(dāng)量)溶解于DCM中。緩慢添加TFA (10當(dāng)量)。在室溫下攪拌所產(chǎn)生的混合物2小時(shí)，在真空下蒸發(fā)至干燥， 得到化合物8c或9c。
步驟3:向溶于DMF溶液的(Z)-3H-[l,2,3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基5-((5-氟-2-氧代二氫吲哚-3-亞基)甲基)-2,4-二曱基-lH-吡咯-3-羧酸鹽(A4) (1.0當(dāng)量)和DIEA(2.0當(dāng)量)溶液添加化合物8c(1.2當(dāng)量)，在室溫下攪拌 反應(yīng)混合物幾小時(shí)。用LC/MS4全測(cè)法測(cè)定反應(yīng)完全。在減壓下蒸發(fā)DMF, 并在超聲處理下使用5%二乙胺/甲醇沉淀殘留物。通過(guò)過(guò)濾收集固體，使 用曱醇洗滌兩次，在高真空下干燥，得到橙色固體主題化合物(136mg, 66%產(chǎn)率)。力NMR (300 MHz, DMSO-d6):S=13.68(s, 1H)， 10.89(s， 1H), 7.72-7.92(m, 3H), 6.82-6.96(m， 2H)， 4.34-4.48(m, 1H), 3.25-3.75(m, 4H), 2.39- 2.42(ds， 6H), 1.86誦2.20(m， 6H)。 LC/MS: 409.3 [M-H]+。
實(shí)施例9: 5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氫-卩引哚-(3Z)-亞基甲基]-2，4-二曱基-lH-吡 咯-3-羧酸((S)-l-甲磺?；?吡咯烷-3-基)-酰胺的制備
向溶于DMF溶液的(Z)-3H-[l,2,3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基5-((5-氟-2-氧 代二氫吲哚-3-亞基)曱基)-2,4-二曱基-lH-吡咯-3-羧酸鹽(A4) (1.0當(dāng)量) 和DIEA(2.0當(dāng)量)的溶液中添加化合物9c(1.2當(dāng)量)，在室溫下攪拌反應(yīng) 混合物幾小時(shí)。用LC/MS檢測(cè)法測(cè)定反應(yīng)完全。在減壓下蒸發(fā)DMF, 并在超聲處理下使用5%二乙胺/曱醇沉淀殘留物。通過(guò)過(guò)濾收集固體，使 用甲醇洗滌兩次，在高真空下干燥，得到橙色固體主題化合物(129mg， 61%產(chǎn)率)。力NMR (300 MHz, DMSO-d6):S=13.70(s, 1H), 10.90(s, 1H), 7.72-7.90(m, 3H), 6.82國(guó)6.96(m, 2H), 4.42-4.48(m, 1H), 3.53曙3.58(m, 1H), 3.36畫(huà)3.42(m, 1H), 3.13-3.18(m, 1H)， 2.93(s， 3H)， 2.41畫(huà)2.43(ds, 6H), 1.90-2.18(m, 3H)。 LC/MS: 445,4 [M國(guó)H]+。
51實(shí)施例10: 5-[5-氟-2-氧代-l，2-二氫-P引哚-(3Z)-亞基曱基-2，4-二曱基-lH-吡咯-3-羧酸(1,1 -二氧代-四氫-噻吩-3-基)-酰胺的制備
在80。C下于密封試管中加熱溶于10mL 26% NH4OH的化合物10a (0.5g,4.2mmol)溶液4小時(shí)。在減壓下濃縮混合物成黃色油狀物，將該黃 色油狀物溶解于3mL EtOH,并使用lmL濃HC1處理。攪拌混合物0.5 小時(shí)，添加乙醚以沉淀鹽酸鹽結(jié)晶體。通過(guò)過(guò)濾收集固體，使用乙醚洗 滌，并在真空下干燥，得到化合物10b(0.533g,74%)。
向溶于25mL DMF溶液的(Z)-3H-[l,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基 5-[(5-氟-2-氧代二氫p引哚-3-亞基)甲基]-2，4-二曱基-lH-吡咯-3-羧酸鹽(A4) (0.207g, 0.5mmol)和DIEA (0.296g， 2.0當(dāng)量)的溶液中添加化合物10b (0.162g,0.94mmo1)，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物幾小時(shí)。用LC/MS檢測(cè)法 測(cè)定反應(yīng)完全。在減壓下蒸發(fā)DMF,并在超聲處理下使用5%二乙胺/甲 醇(10mL)沉淀殘留物。通過(guò)過(guò)濾收集固體，使用甲醇(5mL)洗滌兩次， 在真空下干燥，得到橙色固體主題化合物(181mg, 88%產(chǎn)率)。^NMR(300 MHz, DMSO-d6):5=13.72(s, 1H)， 10.91 (s, 1H), 7.97-7.80(d， 1H), 7.73-7.70(m, 2H), 6.82國(guó)6.97(m, 2H), 4.63國(guó)4.65(m, 1H), 3.44畫(huà)3.51(m, 1H), 3.18-3.29(m, 1H), 3.03陽(yáng)3.10(m， 1H), 2.42-2.50(m， 8H)， 2.16-2.23(d, 6H)。 LC/MS: 416.2 [M國(guó)H]+。
1 ， 1 -二氧代-四氫-噻吩-3 -基胺的制備
103
10b實(shí)施例11: 5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氫-口引哚-(3Z)-亞基曱基]-2,4-二曱基-lH-吡咯-3-羧酸((lS,2S)-2-羥基-環(huán)戊基)-酰胺的制備
在通用程序之后，得到橙色固體(85mg, 93%產(chǎn)率)。&NMR (300 MHz: DMSO畫(huà)d6): 5二13.67(s, 1H), 10/88(s, 1H), 7.52-7.78(m, 3H), 6.82-6.96(m， 2H), 4.76-4.77(d, 1H), 3.92國(guó)3.97(m, 2H)， 2.39-2.42(ds, 6H), 1.96- 2.01(m, 1H), 1.80陽(yáng)1.84(m, 1H)， 1.60-1.69(m, 1H)。 LCMS: 384.2 [M+H]+。
實(shí)施例12: 5-15-氟-2-氧代-1,2-二氫-口引咮-(3Z)-亞基曱基]-2,4-二曱基-lH-吡咯-3-羧酸((lS,2R)-2-羥基-環(huán)戊基)-酰胺的制備
在通用程序之后，得到橙色固體(75mg， 82%產(chǎn)率)。力NMR(300 MHz: DMS0畫(huà)d6): 5=13.72(s, 1H)， 10.90(s, 1H)， 7,72國(guó)7.79(m, 2H), 6.82-7.01 (m, 3H), 4.81畫(huà)4.83(d, 1H), 4.02-4.04(d, 2H),2.44-2,47(ds, 6H), 1.47-1.90(m, 6H)。 LC/MS: 384.1 [M+H]+。
實(shí)施例13: 5-[5-氟-2-氧代-l，2-二氫-p引哚-(3Z)-亞基甲基]-2,4-二甲基-lH-步驟l:將于10mLl，4-二噁烷中的化合物6a(0.5g,2.5mmol),2-氯嘧 啶(0.86g, 7.5mmol)和K2C03 (1.725g， 12.5mmol)的混合物回流48小時(shí)，冷 卻至室溫，并過(guò)濾。在減壓下蒸發(fā)過(guò)濾物，并通過(guò)柱色語(yǔ)法(EA:PE二1 :4) 純化殘留物，得到化合物13a(0.61g,88%)。
步驟2:將化合物13a (0.61g, 2.2mmol)溶解于10mL DCM中，添加 3mL TFA。在室溫下攪拌混合物2小時(shí)，在減壓下蒸發(fā)至干燥，得到化 合物13b (0.87g, 98%)。
向溶于25mL DMF溶液的(Z)-3H-[l,2，3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基 5-((5-氟-2-氧代二氫吲哚-3-亞基)甲基)-2,4-二甲基-l H-吡咯-3-羧酸鹽 (A4) (0.207g， 0.5mmol)和DIEA(0.15g, 2.0當(dāng)量)的溶液中添加化合物13b (0.235g， 0.58mmo1),在室溫下攪拌反應(yīng)混合物幾小時(shí)。用LC/MS檢測(cè)法 測(cè)定反應(yīng)完全。在減壓下蒸發(fā)DMF,并在超聲處理下使用5%二乙胺/曱 醇(10mL)沉淀殘留物。通過(guò)過(guò)濾收集固體，使用甲醇(5mL*2)洗滌， 在真空下干燥，得到橙色固體主題化合物(189mg, 82%)。 & NMR (300 MHz, DMSO-d6):5=13.66(s, 1H)， 10.87(s, 1H)， 8.34畫(huà)8.36(d, 2H)， 7.71-7.77(m， 2H), 7.56-7.59(d, 1H)， 6.82國(guó)6.95(m， 2H), 6.58-6.61(t， 1H)，
544.56-4.60(d, 2H)， 4.04-4.10(m, 1H)， 3.06-3.13(m， 2H)， 2.40國(guó)2.42(ds, 6H)， 1.86-l,91(d, 2H)， 1.40畫(huà)1.52(m, 2H)。 LC/MS: 459.4 [M-H]+。
實(shí)施例14: 5-5-氟-2-氧代-1,2-二氫-11引哚-(32)-亞基曱基]-2，4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸(3,4，5,6-四氫-2H- [1，3']聯(lián)吡咬基-4-基)-酰胺的制備
63 14a 14b
步驟1:在N2下向20mL 1，4-二噁烷中添加Pd(dba)3(0.046g, 0.05mmo1)、 4,5-雙二苯基膦-9,9-二曱基氧雜蒽(Xantphos ) (0.087g, 0.15mmol)和CS2C03(l.lg, 3.37mmol),向該混合物中添加化合物6a(0.5g， 2.5mmol)和3-溴吡咬(0.513g， 3.2mmo1)。將所產(chǎn)生的混合物加熱至100°C 24小時(shí)，冷卻至室溫，溶解于EA(50mL)中，使用鹽水和水洗滌。使用無(wú) 水MgS04干燥，并在減壓下濃縮，得到殘留物，通過(guò)柱色譜法(PE:EA^1:2) 純化殘留物，得到化合物14a(0.51g,73.6%)。
步驟2:將化合物14a (0.51g, 1.84mmol)溶解于10mLDCM中并添加 3mL TFA。在室溫下攪拌混合物2小時(shí)，并在減壓下蒸發(fā)至干燥，得到 粗化合物14b (0.74g, 99%)。
向溶于lOmL DMF溶液的(Z)-3H-[l,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基 5-((5-氟-2-氧代二氫吲咮-3-亞基)甲基)-2,4-二曱基-111-吡咯-3-羧酸鹽(A4)(O,lg, 0.24腿ol)和DIEA (0.074g, 2.4當(dāng)量)中添加粗14b (0.12g, 0.29mmo1)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物幾小時(shí)。用LC/MS 4全測(cè)法測(cè)定反 應(yīng)完全。在減壓下蒸發(fā)DMF,并在超聲處理下使用5。/。二乙胺/甲醇(10mL) 沉淀殘留物。通過(guò)過(guò)濾收集固體，使用甲醇(5mL)洗滌兩次，在真空 下干燥，得到橙色固體主題化合物(90mg，82。/。產(chǎn)率)。力NMR(300MHz， DMSO-d6):S=13.68(s， 1H)， 10,89(s, 1H)， 8.32畫(huà)8.33(d, 1H), 7.95-7.97(dd, 1H): 7.74隱7.78(dd， 1H), 7.62-7.64(d， 1H), 7.32-7.36(m， 1H), 7,18國(guó)7.22(m, 1H)， 6.82-6.96(m, 2H)， 3.95-3.97(m， 1H), 3.74-3.78(m, 2H), 2.86-2.90(t, 2H), 2.40-2.42(ds, 6H), 1.89畫(huà)1.93(d, 2H), L59-1.68(m, 2H) 。 LC/MS: 460.1 [M+H]+。實(shí)施例15: 5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氫-。引哚-(32)-亞基甲基]-2,4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸(4-乙酰氨-環(huán)己基)-酰胺的制備向溶于DMF溶液的實(shí)施例4(1.0當(dāng)量)和DIEA(2.0當(dāng)量)的溶液中 添加化合物乙酰氯(1.2當(dāng)量)，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物幾小時(shí)。用 LC/MS檢測(cè)法測(cè)定反應(yīng)完全。在減壓下蒸發(fā)DMF,并在超聲處理下使用 5%二乙胺/甲醇沉淀殘留物。通過(guò)過(guò)濾收集固體，使用曱醇洗滌兩次，在 高真空下干燥，得到橙色固體主題化合物(10mg， 27%產(chǎn)率)。力NMR (300MHz, DMSO-d6):5=13.66(s， 1H), 10.90(s, 1H)， 7.71-7.78(m， 2H), 7.54-7.60(m, 1H)， 6.84-6.95(m, 2H),3.67國(guó)3.71(m, 1H)， 3.45-3.51(m, 2H),3.31(s, 3H), 2.38國(guó)2.40(ds， 6H), 1.84畫(huà)2.00(m, 4H), 1.29-1.44(t， 6H)。 LC/MS: 437.4 [M國(guó)H]+。實(shí)施例16: 5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氫-p引哚-(3Z)-亞基甲基]-2，4-二甲基-lH-吡咯-3-羧酸(4-甲磺酰氨基-環(huán)己基)-酰胺的制備<formula>formula see original document page 57</formula>在實(shí)施例15的程序之后，得到主題化合物(21mg, 84。/。產(chǎn)率)JHNMR (300 MHz, DMSO-d6):3=13.66(s， 1H)， 10.87(s, 1H), 7.71國(guó)7.77(m, 2H), 7.52-7.56(m, 1H)， 6.82畫(huà)7.02(m, 3H), 3.63-3.66(m， 1H), 3.07-3.12(m, 1H), 2.92(s, 3H), 2.36-2.38(ds, 6H), 1.87國(guó)2.01(m, 4H), 1.24-l,44(m, 4H)。 LC/MS: 473.3 [M畫(huà)H]+。實(shí)施例17: 5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氫-11引哚-(32)-亞基曱基]-2,4-二曱基-111-吡咯-3-羧酸(4-鞋基-1,1 -二氧代-四氫-噻吩-3-基)-酰胺的制備<formula>formula see original document page 57</formula>4-氨基-1,1 -二氧代-四氫-噻吩-3-醇的制備<formula>formula see original document page 57</formula>步驟1:向溶于11 mL88。/。甲酸中的冷卻的化合物10a(2g, 16.9mmo1)溶液逐滴添加30Q/。過(guò)氧化氫(3mL)。添加之后，在室溫下攪拌混合物2天。 添加過(guò)量的硫酸鐵(II)七水混合物(10g),以消耗剩下的過(guò)氧化氳。然后 在減壓下蒸發(fā)混合物，以去除大部分溶劑。通過(guò)過(guò)濾收集所產(chǎn)生的固體， 使用水漂洗，并在減壓下干燥，得到針狀化合物17a(0.6g,26%)。步驟2:向26%氫氧化銨水溶液(1SmL)中添加化合物na (0.60g, 4.48mmo1),在室溫下使得所產(chǎn)生的混合物攪拌過(guò)夜。濾出小量固體，并 蒸發(fā)過(guò)濾物至干燥。使用乙醚、乙酮以及乙酸乙酯研磨殘留物，干燥， 得到白色固體化合物17b (205mg, 30%)。步驟3:向溶于20mL DMF的A4 (150mg， 0.36mmo1)溶液中添加化 合物17b (llOmmg， 0.73mmol)和DIEA (96mg, 0.73mmo1),在室溫下攪拌 反應(yīng)混合物幾小時(shí)。用LC/MS測(cè)定反應(yīng)完全。在減壓下蒸發(fā)反應(yīng)混合物， 并在超聲處理下使用5。/。二乙胺/曱醇(25mL)研磨殘留物。通過(guò)過(guò)濾收集 固體，使用甲醇洗滌，在真空下干燥，得到橙色固體主題化合物(110mg, 71%)。力NMR (300 MHz, DMSO-d6):S=13.74(s, IH), 10.92(s, 1H), 7.76-7.79(m, 2H)， 7.57-7.59(d, IH), 6.82-6.97(m， 2H), 5.99-6.00(d, IH), 4.67-4.72(m, IH), 4.55(s, 1H),3.42-3.52(m, 2H), 3.25-3.33(m, 2H), 2.45畫(huà)2.48(ds, 6H)。 LC/MS: 432.0 [M-H]+。實(shí)施例18: 5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氫-。引咮-(32)-亞基曱基]-2，4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸(l，l-二氧代-六氫-噻喃-4-基)-酰胺的制備1,1-二氧代-六氫-噻喃-4-基胺的制備<formula>formula see original document page 59</formula>步驟l:向溶于MmL乙醇中的Wa (2.96g, 25.5mmol)溶液中添加 NH2OH.HCl(3.64g,51mmol)。在水浴中將混合物冷卻至0°C,并添加溶于 8mL H20中的NaOH溶液(2.08g)。隨著NaOH溶液的添加，沉淀生成。 將反應(yīng)混合物溫至室溫，并再攪拌2小時(shí)，蒸發(fā)以去除乙醇。使用乙醚 提取水溶液。使用水和鹽水洗滌乙醚層，經(jīng)無(wú)水Na2S04干燥。蒸發(fā)有機(jī) 層至干燥，從己烷/乙醚重結(jié)晶殘留物，得到化合物18b(1.81g,54%)。步驟2:在水冷卻下使用攪拌向溶于215mL THF的LAH (2.84g， 75mmol)混合物中添加于溶15mLTHF的化合物18b (1.81g, 13.8mmol)溶 液。將所產(chǎn)生的混合物加熱至回流過(guò)夜。在冷卻之后，向反應(yīng)混合物中 添加9mL 2N NaOH水溶液。濾出沉淀，并使用THF漂洗幾次。濃縮過(guò) 濾物至一半體積，在水冷卻下使用攪拌逐滴添加(Boc)20(3.8g, 17.4mmol)。 在室溫下攪拌混合物2小時(shí)，濃縮，使用乙酸乙酯稀釋?zhuān)⑹褂盟礈臁?經(jīng)無(wú)水MgS04干燥有機(jī)層，并蒸發(fā)至干燥。從己烷/乙醚重結(jié)晶固體殘留 物，得到白色固體化合物18d (2.45g， 81%)。步驟3:在冰冷卻下使用攪拌向溶于5mLTHF的化合物18d(509mg, 2.34mmol)的溶液中添加85% mCPBA(1.25g, 6.15mmol)。使用乙酸乙酯稀 釋所產(chǎn)生的混合物，并使用飽和的NaHC03水溶液、水以及鹽水連續(xù)洗 滌。經(jīng)無(wú)水MgS04千燥有機(jī)層，并蒸發(fā)至干燥。從己烷/乙醚重結(jié)晶固體 殘留物，得到白色固體化合物18e(0.551g, 94%)。向溶于DCM (15mL)的 18e溶液中添加TFA (2.5mL)。在室溫下攪拌混合物0.5小時(shí)并蒸發(fā)，得 到黃色油狀粗化合物18f(1.12g),該化合物不進(jìn)行進(jìn)一步的純化用于下一 個(gè)步驟。步驟4:向溶于10mLDMF溶液的A4 (107mg， 0.256mmo1)溶液中添 加化合物18f (238mg)和DIEA(133mg, 1.03mmo1),在室溫下4覺(jué)拌反應(yīng)混 合物幾小時(shí)。用LC/MS測(cè)定完全。在減壓下蒸發(fā)DMF,并在超聲處理 下使用5。/。二乙胺/曱醇(25mL)沉淀殘留物。通過(guò)過(guò)濾收集固體，使用曱 醇洗滌，在真空下干燥，得到橙色固體主題化合物(102mg, 92%)。力NMR59(300 MHz, DMSO畫(huà)d6): 5=13.68(s, 1H), 10.89(s， 1H), 7.72-7.78(m, 3H), 6.82-6.96(m， 2H), 4.13-4.15(m, 1H), 3.08-3.12(d, 2H), 2.40-2.42(ds, 6H), 1.97-2.16(m, 4H)。 LC/MS: 430.3 [M-H]+。實(shí)施例19: 5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氫-P引哚-(3Z)-亞基甲基]-2,4-二甲基-lH-吡咯-3-羧酸((lS,2S)-2-羥基-環(huán)己基)-酰胺的制備向溶于10mL DMF的A4 (100mg, 0.24mmol)和DIEA (140mg， 0.96mmol)的溶液中添加(1 S,2S)-2-氨基-環(huán)己醇(45mg, 0.29mmo1)。在室溫 下攪拌反應(yīng)混合物幾小時(shí)。將LC/MS用于測(cè)定反應(yīng)的完全性。在減壓下 蒸發(fā)DMF,并在聲處理下使用5y。二乙胺/曱醇(25mL)沉淀殘留物。通過(guò) 過(guò)濾收集固體，使用曱醇洗滌，在高真空下干燥，得到橙色固體主題化 合物(70mg, 74%產(chǎn)率)。& NMR (300 MHz， DMSO-d6): 5=13.62(s，lH), 10.88(s， 1H), 7.71-7.77(m, 2H)， 7.36-7.39(d, 1H), 6.81-6.95(m, 2H), 4.58國(guó)4.60(d， 1H), 3.48-3.60(m, lH),3.30-3.35(m, 1H), 2.41-2.44(ds, 6H)51.88畫(huà)1.90(t, 2H), L62(S, 2H)， 1.23(s, 4H)。 LC/MS: 398.1 [M+H]+。實(shí)施例20: 5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氫-口引哚-(3Z)-亞基曱基]-2,4-二甲基-lH-吡咯-3-羧酸((S)-6-氧代-哌啶-3-基)-酰胺的制備<formula>formula see original document page 61</formula>該主題化合物的其合成類(lèi)似于實(shí)施例19的合成(19.1%產(chǎn)率)工H NMR (300 MHz, DMSO-d6):5=13.71(s, 1H)， 10,92(s, 1H), 7.95-7.98(d， lH),7.72國(guó)7.79(m, 2H), 6.82-6.96(m, 2H), 4.92-4.96(q, 1H), 4.53-4.89(t, 1H)， 3.96-4.02(q, 1H), 2.39畫(huà)2.43(ds， 6H)， 1.88-1.90(t， 2H), 1.62(s, 2H), 1.23(s, 4H)。 LC/MS: 383.2 [M-H]+。實(shí)施例21: 5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氫-。引咮-(3Z)-亞基甲基l-2，4-二曱基-lH-吡咯-3-羧酸((2S,3S,4R,5S,6S)-3,4,5-三羥基-6-羥基甲基-四氫-他喃-2-基)-酰胺的制備 .<formula>formula see original document page 61</formula>該主題化合物的其合成類(lèi)似于實(shí)施例19的合成(36.7%產(chǎn)率)& NMR (300 MHz, DMSO-d6): S=13.68(s， lH),10.88(s, 1H), 7.95-7.97(d, 1H)， 7.71-7.78(m, 2H), 6.82-6.96(m， 2H), 4,84國(guó)4.90(t， 1H), 4.70-4.75(m, 2H), 4.56-4.57(m, IH), 4.38-4.39(d， 1H), 3.71-3.73(t, 1H), 3.29-3.55(m, 5H), 2.44國(guó)2.47(ds, 6H)。 LC/MS: 462.1 [M+H]+。實(shí)施例22:制備5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氫-P引哚-(3Z)-亞基甲基]-2,4-二甲基 -1H-吡咯-3-羧酸[l-(2-羥基-乙?；?-哌咬-4-基]-酰胺1 -(4-氨基-p底咬-l -基)-2-羥基-乙酮的制備乂 oHO63w OH ~^ h'n^(_vn~C22a 22b 22c步驟1:將化合物6a (2.12g, 10.6mmol)和化合物22a (l.Og)放入微波 反應(yīng)器中。所產(chǎn)生的混合物在160。C下反應(yīng)30分鐘。蒸發(fā)混合物，并通 過(guò)柱色譜法(EA:PE4:1)純化，得到化合物22b (1.3g)。步驟2:向溶于DCM (20mL)的化合物22b (1.3g, 5mmol)的溶液中添 加TFA(6mL)。在室溫下攪拌所產(chǎn)生的混合物約1小時(shí)，并蒸發(fā)，不進(jìn)行 進(jìn)一步純化用于下一個(gè)步驟。步驟3: 向溶于25mL DMF的A4 (200mg, 0.478mmol)和DIEA (0.2mL, 1.15mmo1)溶液中添加化合物22c (91mg， 0.57mmo1)。在室溫下攪 拌反應(yīng)混合物幾小時(shí)。用LC/MS檢測(cè)法測(cè)定反應(yīng)完全。在減壓下蒸發(fā) DMF，并在超聲處理下使用5。/。二乙胺/甲醇(10mL)沉淀殘留物。通過(guò)過(guò) 濾收集固體，使用甲醇洗滌，在真空下干燥，得到主題化合物(180mg, 86.9%)。 & NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5=13.68(s, 1H)， 10.88(s, 1H), 7.62-7.78(m， 3H), 6.82國(guó)6.96(m, 2H), 4.48畫(huà)4.52(t, 1H), 4.22-4.23(d, 1H)， 3.97-4.10(m, 3H), 3.65-3.69(d, 1H), 3.03國(guó)3.12(t, 1H)5 2.49-2.51(1, 1H), 2.37-2.40(ds, 6H), 1.80國(guó)1.83(t, 2H), 1.36-1.46(m, 2H) 。 LC/MS: 439.362[M畫(huà)H]+。
實(shí)施例23: 5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氫-卩引哚-(32)-亞基曱基]-2,4-二曱基-111-吡咯-3-羧酸[(S)-l-(2-羥基-乙?；?-吡咯烷-3-基]-酰胺的制備
1-((8)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-2-羥基-乙酮的制備
o
83
22b
且o O1 o
23b
'o
23c
在制備化合物22c之后，制備化合物23c。遵照實(shí)施例22制備主題化合物(85.4%產(chǎn)率)& NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5二13.66(s,lH),10.86(s， 1H)， 7.70-7.89(m, 3H)， 6.80-6.94(m, 2H), 4.37-4.54(m, 2H),3.95畫(huà)4.00(t, 2H)， 3.57畫(huà)3.63(m, 1H), 3.35-3.50(m, 1H), 2.13畫(huà)2.14(ds, 6H),1.86-1.93(m, 4H)。 LC/MS: 425.4 [M-H]+。
實(shí)施例24: 5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氫-。引咮-(32)-亞基甲基]-2，4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸(4-羥基-四氫-呋喃-3-基)-酰胺的制備
634-氨基-四氫-呋喃-3 -醇的制備
C。 一 00> — o匸。
24a 24b 24c
步驟1:在使用冰水浴的(TC下向溶于150mL DCM的24a (5.04g,0.072mol)的溶液中添加85%mCPBA(18.86g，0.093mol)。在室溫下，經(jīng)周末攪拌混合物，濾出沉淀。使用飽和的NaHC03水溶液、水以及鹽水連續(xù)洗滌過(guò)濾物。經(jīng)無(wú)水Na2S04干燥有機(jī)層，濃縮，得到白色固體和黃色油狀物的混合物(5.24g, 84.6%)。
步驟2:在密封試管中，于80。C下將從最后一步得到的粗24b (300mg,3.49mmol)、異丙醇(i-PrOH) (3mL)和26% NH4OH (10mL)的混合物加熱18小時(shí)。濾出小量固體，并蒸發(fā)過(guò)濾物，得到粗24c(0.348g,96.80/0)。
步驟3:向溶于20mL DMF的A4 (199mg, 0.476mmol)的溶液中添加化合物24c (0.348g, 3.378mmo1),在室溫下攪拌反應(yīng)混合物幾小時(shí)。用LC/MS檢測(cè)法測(cè)定反應(yīng)完全。在減壓下蒸發(fā)DMF，并使用5%二乙胺/曱醇(10mL)沉淀殘留物。然后將漿料放于冰箱中過(guò)夜，并濃縮去除大部分溶劑。向所產(chǎn)生的黃色漿料中添加乙醇，并濃縮去除大部分溶劑。然后將所產(chǎn)生的黃色漿辨"故于冰箱中1小時(shí)，通過(guò)過(guò)濾收集固體，使用乙醇洗滌，在真空下干燥，得到橙色固體主題化合物(170mg, 93%產(chǎn)率).^NMR (300 MHz, DMSO國(guó)d6): S=13.67(s, 1 H),10.88(s, 1H)， 7.71國(guó)7.78(m, 3H),6.82-6.96(m, 2H), 5.25-5.27(d, 1H), 4.14陽(yáng)4.19(m, 2H), 3.96-4.00(q, 1H),3.86國(guó)3.90(q, 1H), 3.52-3.63(m, 2H), 2.39國(guó)2.41(ds， 6H) 。 LC/MS:384.3[M+H]+。
實(shí)施例25: 5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氫-P引哚-(3Z)-亞基曱基]-2,4-二甲基-lH-吡咯-3-羧酸((S)-2-氧代-吡咯烷-3-基)-酰胺的制備
6425a 25b
步驟l:在室溫下，將溶于ACN (50mL)的HMDS (67mL, 0.32mol)逐滴添加至溶于ACN (50mL)中的25a (5g, 32mmol)溶液。在Nz保護(hù)下，將所產(chǎn)生的混合物加熱至回流48小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)完全時(shí)，冷卻混合物，倒入冷甲醇(50mL)中，并攪拌30分鐘。將所得到的混合物蒸發(fā)至干燥，在回流下使用氯仿(150ml^3)提取殘留物。蒸發(fā)合并的氯仿溶液，得到粗25b(3.1 g, 96%)。
步驟2: 向溶于20mL DMF的A4 (334mg， 0.8mmol)和DIEA (lmL)的溶液中添加25b (120mg, 1.28mmo1)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物幾小時(shí)。將LC/MS用于測(cè)定反應(yīng)的完全性。在減壓下蒸發(fā)DMF,并使用5%二乙胺/曱醇(10mL)沉淀殘留物。通過(guò)過(guò)濾收集沉淀，使用甲醇洗滌，在真空下千燥，得到橙色固體主題化合物(83mg,27。/。產(chǎn)率)。& NMR (300 MHz,DMS0-d6): S=13.68(s， 1H)， 10.89(S, 1H), 7.71-7.82(m， 4H), 6.82-6.96(m,2H), 4.47-4.56(q, 1H), 3.18-3.25(m, 2H), 2.42-2.45(ds, 6H), 2.27-2.39(m, 1H)1.92畫(huà)2.00(q, 1H)。 LC/MS: 383.0 [M+H]+。
實(shí)施例26: 5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氫-11引哚-(32)-亞基甲基]-2,4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸(l-節(jié)基-4-羥基-吡咯烷-3-基)-酰胺的制備
654-氨基-1 -卡基-吡咯烷-3 -醇的制備
26a 26b 26c
步驟l:在攪拌下，向26a(4.77g, 30mmo1)、 98% H2S04 (1,95mL)、 H20(4.5mL)以及丙酮(30mL)的水冷卻的溶液中添加85% mCPBA(7.91g 39mmo1)。在室溫下使混合物反應(yīng)48小時(shí)。蒸發(fā)丙酮，使用1NNaOH水 溶液中和混合物，并使用曱苯提取。經(jīng)無(wú)水MgS04干燥有機(jī)相，并蒸發(fā)。 通過(guò)柱色i普法(EA:PE4:4)純化殘留物，得到26b (2.0g, 38%)。
步驟2: 于110。C下在密封試管中加熱于10mL 26%氫氧化銨中的 26b混合物(618mg,3.53mmo1)24小時(shí)。濾出小量固體，蒸發(fā)過(guò)濾物，得 到粗26c (630mg, 93%產(chǎn)率)。
步驟3:向溶于50mL DMF中的A4 (493mg， 1.18mmo1)溶液中添加 化合物26c (0.455mg， 2.37mmo1)，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物幾小時(shí)。 LC/MS測(cè)定反應(yīng)完全。在減壓下蒸發(fā)DMF,并使用5。/。二乙胺/曱醇(10mL) 沉淀殘留物。通過(guò)過(guò)濾收集沉淀，使用甲醇洗滌，在真空下干燥，得到 橙色固體主題化合物(517mg, 92.5%產(chǎn)率)。力NMR (300 MHz, DMSO-d6): 3=13.66(s， 1H)， 10.87(s, 1H)， 7.71-7.77(m, 3H), 7.22-7.32(m, 5H)， 6.82-6.95(m, 2H), 5.03-5.05(d, 1H), 4.06-4.15(m, 2H), 3.50-3,64(q, 2H), 2.82-2,89(m, 2H), 2.35畫(huà)2.41(m, 8H)。 LC/MS: 475.2 [M+H]+。
實(shí)施例27: 5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氫-。引咮-(32)-亞基曱基]-2,4-二曱基-111-
66吡咯-3-羧酸(l-乙?；?4-羥基-吡咯烷-3-基)-酰胺的制備
在室溫于H2氣氛下，攪拌于30mL [DMF:MeOH4:l]中的實(shí)施例26 (283.7mg, 0.59mmo1)、 10% Pd/C(282mg)以及乙酸(3滴)的混合物。在 LC/MS檢測(cè)到反應(yīng)完全之后，濾出催化劑，蒸發(fā)過(guò)濾物至干燥。使用乙 醇研磨殘留物，得到5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氫-P引哚-(3Z)-亞基曱基]-2,4-二 曱基-lH-吡咯-3-羧酸(4-羥基-吡咯烷-3-基)-酰胺(178mg, 67%)。
于冰浴上，向5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氫-。引哚-(3Z)-亞基甲基]-2,4-二甲 基-lH-吡咯-3-羧酸(4-羥基-p比咯烷-3-基)-酰胺(150mg, 0.39mmol)和D正A (89mg, 0.69mmol)的溶液中添加CH3C0C1 (33.7mg， 0.43mmo1)。在室溫下 攪拌混合物3小時(shí)。在反應(yīng)完全之后，在減壓下蒸發(fā)DMF，使用曱醇研 磨殘留物，通過(guò)過(guò)濾收集固體，使用乙醇洗滌，于真空中干燥，得到橙 色主題化合物(82mg， 57%產(chǎn)率)。& NMR (300 MHz, DMS0-d6): S=13.67(s: 1H), 10.87(s, 1H), 8.07-8.10(d, 1H), 7.71- 7.85(m, 3H)， 6.82-6.92(m, 2H), 5.34-5.44(dd, 1H), 4.13畫(huà)4.18(d， 2H), 3.67-3.81(m, 4H), 2.38國(guó)2.40(ds, 6H), 1.92-1.93(d， 3H)。 LC/MS: 427.0 [M+H]+。
實(shí)施例28: 5-[5-氟-2-氧代-l，2-二氫-P引哚-(3Z)-亞基曱基]-2，4-二甲基-lH-吡咯-3 -羧酸(1 -二甲基氨基草?；?哌啶-4-基)-酰胺的制備
67<formula>formula see original document page 68</formula>
2-(4-氨基-派咬-1 -基)-N，N-二曱基-2-氧代-乙酰胺的制備
<formula>formula see original document page 68</formula>
步驟1: 向溶于30mL THF的水冷卻的草酰氯(0.22mL, 2.5mmol)和 二甲基胺(0.204g, 2.5mmol)的溶液中添加DIEA(0.87mL, 5mmo1)。在室 溫下攪拌混合物l小時(shí)，直接用于下一個(gè)步驟。
步驟2: 向上述溶液中添加化合物6a (0.5g， 2.5mmo1),然后添加 DIEA (0.87ml, 5mmo1)。在室溫下攪拌過(guò)夜所產(chǎn)生的混合物，并蒸發(fā)。通 過(guò)柱色i普法純化殘留物，得到28b (307mg, 41 %)。
步驟3: 向溶于5mL DCM的化合物28b (172mg， 0.57mmol)的溶液 中添加TFA(0.66mL, 8.6mmo1)。在室溫下攪拌所產(chǎn)生的混合物1小時(shí)， 并蒸發(fā)。將殘留物添加至溶于20mL DMF的A4 (159mg， 0.38mmol)和 DIEA(lmL)的溶液中。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物幾小時(shí)。用LC/MS測(cè)定 反應(yīng)完全。在減壓下蒸發(fā)DMF,并使用5。/。二乙胺/甲醇(10mL)沉淀殘留 物。通過(guò)過(guò)濾收集固體，使用曱醇洗滌兩次，在真空下干燥，得到橙色 固體(169mg, 92.5%產(chǎn)率)& NMR (300 MHz, DMSO-d6): S=13.68(s, 1H)， 10.89(s， 1H)， 7.64國(guó)7.78(m, 3H), 6.82-6.96(m， 2H), 4.03畫(huà)4.23(m, 2H)， 3.38-3.49(m, 1H), 3.16-3.29(m, 1H)， 2.87國(guó)2.99(m, 7H), 2.39-2.42(ds, 6H), 1.87國(guó)1.90(m, 2H)， 1.40-1.49(m， 2H)。 LC/MS: 482.1 [M+H]+。
實(shí)施例29: 5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氫-口引哚-(32)-亞基甲基]-2，4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸((S)-l-二甲基氨基草?；?吡咯烷-3-基)-酰胺的制備2-((S)-3-氨基-p比咯烷-l-基)-N,N-二曱基-2-氧代-乙酰胺(29b)的制備類(lèi)似 于28c的制備
、P
83
O
28a
o
293
yN、 一^rj
^ 一 ；>《
29b
該主題化合物的其合成類(lèi)似于實(shí)施例28的合成(32mg,53.9。/。產(chǎn)率)。 & NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5=13.67-13.68(d， lH),10.87(s, 1H)， 7.71畫(huà)7.92(m， 3H), 6,82-6.93(m， 2H)， 4.40-4.47(m, 1H), 3.39-3.62(m, 4H), 2.86-2.92(dd, 6H), 2.39誦2.41(dd, 6H)， 2.15-2.18(m, 1H), 1.94-2.13(m, 1H)。 LC/MS: 466.4 [M-H]+。
實(shí)施例30: 5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氫-P引咮-(3Z)-亞基甲基]-2,4-二曱基-lH-吡咯-3-羧酸[4-(嗎啉-4-羰基)-環(huán)己基]-酰胺的制備
69步驟1:向溶于15rnL DMF的A4 (200mg, 0.478mmol)和DIEA (O.lMmL, 0.717mmol)的溶液中添加4-氨基-環(huán)己烷羧酸(8斗mg, 0.573mmol)。在室溫下攪拌混合物。用LC-MS檢測(cè)測(cè)定反應(yīng)完全。在減 壓下蒸發(fā)DMF,使用ACN研磨殘留物幾次，得到4-({5-[5-氟-2-氧代-l，2-二氫-p引 哚-(3Z)-亞基 甲 基]-2,4-二 甲 基-111-吡咯-3-羰基}-氨基)-環(huán) 己烷羧酸 (180mg, 88.5%)。
步驟2:向溶于20mL DMF的4-({5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氫-卩引咪 -(32)-亞基曱基]-2，4-二甲基-111-吡咯-3-羰基}-氨基)-環(huán)己烷羧酸溶液中添 加HATU (0.161g, 0.424mmo1)、 DIEA(0.072mL, 0.424mmol)以及嗎啉 (0.0737g, 0.847mmo1)。在室溫下攪拌過(guò)夜反應(yīng)混合物。用LC-MS測(cè)定反 應(yīng)完全。在減壓下蒸發(fā)DMF,使用5。/o二乙胺/曱醇(5mL)沉淀殘留物。通 過(guò)過(guò)濾收集沉淀，使用甲醇洗滌，在真空中干燥，得到橙色固體主題化 合物(69mg, 32.9%產(chǎn)率)。力NMR (300 MHz, DMS0國(guó)d6): 5=13.66(s, 1H)， 10.87(s， 1H)， 7.71畫(huà)7.77(m, 2H), 7.53-7,55(d, 1H), 6.81-6.92(m, 2H), 3.95-3.96(m, 1H), 3.29-3.54(m， 8H), 2.64-2.67(m, 1H), 2.39-2.41(ds, 6H), 1.47-1.88(m，8H)。 LC/MS: 495.1 [M+H]+。
實(shí)施例31: 5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氫-11引哚-(32)-亞基甲基]-2,4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸[4-(吡咯烷e-l-羰基)-環(huán)己基]-酰胺的制備<formula>formula see original document page 70</formula>該主題化合物的其合成類(lèi)似于實(shí)施例30的合成(92mg, 67.8%產(chǎn)率): !H NMR (300 MHz, DMSO-d6): S=13.64(s, 1H)， 10.86(s, 1H), 7.70- 7.76(m, 2H), 7.52-7.55(d, 1H), 6.80國(guó)6.94(m, 2H), 3.93國(guó)3.95(m, 1H), 3.41國(guó)3.46(m, 2H)3.22-3.28(m, 3H), 2.40國(guó)2.42(ds， 6H)， 1.68-1.90(m, 8H), 1.45-l,60(m, 4H)。 LC/MS: 479.1 [M+H]+。
實(shí)施例32: 5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氫-口引咮-(3Z)-亞基曱基-2，4-二曱基-lH-吡 咯-3-羧酸[4-(氮丙啶-l-羰基)-環(huán)己基)-酰胺的制備
叼
該主題化合物的其合成類(lèi)似于實(shí)施例30的合成LC/MS: 449.3 [M-H]+。
實(shí)施例33: 5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氫-。引哚-(32)-亞基甲基]-2，4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸[(lR,3S)-3-(吡咯烷-l-羰基)-環(huán)戊基]-酰胺的制備
o、
該主題化合物的其合成類(lèi)似于實(shí)施例30的合成^ NMR (300 MHz， DMS0國(guó)d6): S=13.68(s, 1H), 10.88(s, 1H), 7.71國(guó)7.80(m, 3H), 6.81國(guó)6.95(m, 2H), 4.29畫(huà)4.31(m, 1H), 3.38國(guó)3.0(m, 2H)， 3.17國(guó)3.30(m, 2H), 3.01畫(huà)3.06(m, 1H), 2.42- 2.43(ds, 6H), 1.65畫(huà)2.08(m, IOH)。 LC/MS: 465.2 [M+H]+。
71實(shí)施例34: 5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氫-卩引哚-(32)-亞基曱基]-2，4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸[(lR,3S)-3-(嗎啉-4-羰基)-環(huán)戊基]-酰胺的制備
o
該主題化合物的其合成類(lèi)似于實(shí)施例30的合成^NMR(300 MHz， DMS0-d6): S=13.68(s, 1H), 10.88(s, 1H), 7.64-7.78(m, 3H), 6.81-6.95(m， 2H), 4.25-4.31 (m, 1H), 3.38-3.55(m, 8H)， 3.14-3.19(m, 1H), 2.41-2.42(ds, 6H)， 1.62-2.08(m, IOH)。 LC/MS: 481.2 [M+H]+。
實(shí)施例35: 5-[5-氟-2-氧代-l，2-二氫-。引哚-(3Z)-亞基甲基)-2,4-二曱基-lH-吡咯-3-羧酸[(1民38)-3-(氮丙啶-l-羰基)-環(huán)戊基]-酰胺的制備
該主題化合物的其合成類(lèi)似于實(shí)施例30的合成LC/MS: 435.2 [M-H]+。

實(shí)施例36: 5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氫-丐1哚-(32)-亞基甲基]-2,4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸[(lR,2S)-2-(吡咯烷-l-羰基)-環(huán)戊基-酰胺的制備該主題化合物的其合成類(lèi)似于實(shí)施例30的合成^NMR(300 MHz, DMS0-d6): 3=13.67(s, 1H)， 10.88(s, 1H), 7.70-7.77(m， 2H)， 7.40國(guó)7.42(d， 2H), 6.82-6.93(m, 2H), 4.52畫(huà)4.61(m, 1H), 3.62-3.70(m, 2H), 3.42-3.51(m， 1H)， 3.09-3.30(m, 3H), 2.38國(guó)2.41(ds, 6H), 1.49-l,98(m, IOH)。 LC/MS: 465.1 [M+H]+。
實(shí)施例37: 5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氫-卩引咮-(3Z)-亞基甲基]-2,4-二曱基-lH-吡咯-3-羧酸[(lR,2S)-2-(嗎啉-4-羰基)-環(huán)戊基]-酰胺的制備
該主題化合物的其合成類(lèi)似于實(shí)施例30的合成力NMR(300MHz: DMSO-d6): 3=13.67(s, 1H), 10.88(s， 1H)， 7.70國(guó)7.77(m， 2H), 7.30-7.33(d, 1H), 6.81-6.93(m,2H)， 4.56畫(huà)4.63(m, 1H), 3.37-3.60(m, 8H), 3.21畫(huà)3.27(m， 1H)， 2.38- 2.42(ds, 6H), 1.45-2.06(m, 6H)。 LC/MS: 481.1 [M+H]+。
實(shí)施例38: 5-[5-氟-2-氧代-l，2-二氫-。引哚-(3Z)-亞基甲基]-2,4-二甲基-lH-吡咯-3-羧酸[(lR,2S)-2-(氮丙啶-l-羰基)-環(huán)戊基]-酰胺的制備
73該主題化合物的其合成類(lèi)似于實(shí)施例30的合成LC/MS: 435.3[M畫(huà)H]+。
實(shí)施例39: 5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氬-口引哚-(32)-亞基甲基]-2,4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸((2S,3S,4R,5S) -3,4-二羥基-5-羥基甲基-四氫-呋喃-2-基)-酰 胺的制備 OH
39a 39b
向溶于20mL DMF的A4 (200mg, 0.478mmol)和DIEA (lmL)的溶液 中添加化合物39a (225mg, 0.623mmo1),在室溫下攪拌反應(yīng)混合物幾小 時(shí)。用LC/MS檢測(cè)法測(cè)定反應(yīng)完全。在減壓下蒸發(fā)DMF,使用5%二乙 胺/甲醇(10mL)沉淀殘留物。通過(guò)過(guò)濾收集沉淀，使用曱醇洗滌，并在真 空中干燥，得到粗39b,在室溫下于5ml95%TFA中溶解0.5小時(shí)。然后 蒸發(fā)混合物至千燥，使用甲醇研磨殘留物幾次，得到主題化合物(89mg，43%產(chǎn)率)。LC/MS: 432.2[M+H]+。
實(shí)施例40: 5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氫-。引哚-(32)-亞基甲基]-2,4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸((S)-l-氨基甲酰甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基)-酰胺的制備
2-((S)-3-氨基-2-氧代-吡咯烷-l-基)-乙酰胺的制備 nH — +0""0 —屮o""o 。？ — "^o""o N — n"o ^
25b 40a 40b 40c 40d
步驟l:在室溫下，向溶于甲醇(130mL)的25b (3.1g, 32mmol)溶液 中添加TEA (16mL)和(Boc)20(7.7g, 35.2mmol)。在室溫下攪拌混合物過(guò) 夜，然后回流2小時(shí)。去除溶劑，通過(guò)柱色譜法(EA)純化殘留物，得到 白色固體40a (5.0g, 78%)。
步驟2:在0。C下向溶于THF (50mL)的40a (700mg， 3.5mmol)溶液 中添加60% NaH (560mg, 14mmol)。在0°C下攪拌1小時(shí)之后，添加溴乙 酸乙酯(700mg,4.2mmo1),并在室溫下攪拌混合物過(guò)夜。在反應(yīng)完全之后， 通過(guò)EA (50mL)稀釋混合物，并通過(guò)鹽水(50mL)淬滅。分離有機(jī)層和水 層。通過(guò)EA (50ml^3)提取水層。通過(guò)無(wú)水Na2S04干燥合并的EA相， 并蒸發(fā)，得到粗40b(1.0g,99o/Q)。
步驟3: 使氣體NH3向溶于MeOH (20mL)的40b (0.27g， 0.94rnrno1) 溶液發(fā)出氣泡l小時(shí)。在攪拌下于室溫保持溶液24小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，通 過(guò)柱色譜法純化殘留物，得到40c(170mg,70.3%)。向溶于5mLDCM的 化合物40c的溶液(160mg， 0.62mmol)中添加TFA (0.66mL, 8.6mmo1)。于 室溫?cái)嚢杷a(chǎn)生的混合物約1小時(shí)，并蒸發(fā)。將殘留物添加至溶于20mLDMF的A4 (172mg, 0.41匪ol)和DIEA(0.22mL, 1.23mmol)溶液。于室溫 攪拌反應(yīng)混合物幾小時(shí)。用LC/MS測(cè)定反應(yīng)完全。在減壓下蒸發(fā)DMF, 并使用5。/。二乙胺/曱醇(10mL)沉淀殘留物。通過(guò)過(guò)濾收集沉淀，使用乙 醇洗滌，在真空中干燥，得到橙色固體主題化合物(136mg，75.3。/。產(chǎn)率)。 & NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5=13.71(s, 1H), 10.92(s, 1H), 7.95-8.00(t, 1H), 7.73-7.79(m, 2H)， 7.22-7.42(ds, 2H), 6.82國(guó)6.97(m, 2H), 4.53-4.62(q, 1H), 3.73曙3.87(q, 2H), 3.37-3.46(m, 2H)， 2.39-2,40(ds， 6H), 1.95-2.02(m, 1H)。 LC/MS: 440.0 [M+H]+。
實(shí)施例41: 5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氫-P引哚-(3Z)-亞基甲基]-2,4-二甲基-lH-吡咯-3-羧酸[(S)4-(2-羥基-乙基)-2-氧代-吡咯烷-3-基]-酰胺的制備
(S)-3-氨基-l-(2-羥基-乙基)-吡咯烷-2-酮的制備
40b 41a 41b
向溶于叔丁醇(5mL)的40b (160mg, 0.56mmol)的溶液中添加NaBH4 (85mg, 2.24mrno1)。將溫度提高至80。C，并緩慢添加MeOH (0.6mL)。在 回流下保持所產(chǎn)生的混合物2小時(shí)。在冰浴下冷卻之后，添加H20 (20rnL),在真空下蒸發(fā)乙醇。使用EA提取水相幾次。經(jīng)無(wú)水MgS04干 燥有機(jī)層，并濃縮。通過(guò)制備TLC純化殘留物，得到41a(38mg)。向溶 于5mL DCM的化合物41a (38mg, 0.156mmo1)溶液中添加TFA (0.18mL,
762.34mmol)。于室溫?cái)嚢杷a(chǎn)生的混合物1小時(shí)并蒸發(fā)。將殘留物添加至 溶于20rnL DMF的A4 (36mg, 0.086mmol)和DIEA (0.08mL， 0.43mmol)的 溶液中。于室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物幾小時(shí)。用LC/MS檢測(cè)法測(cè)定反應(yīng)完全。 在減壓下蒸發(fā)DMF,并使用5。/。二乙胺/甲醇(5mL)沉淀殘留物。通過(guò)過(guò)濾 收集沉淀，使用乙醇洗滌，在真空中干燥，得到橙色固體(29mg, 79.2% 產(chǎn)率)NMR (300 MHz， DMS0畫(huà)d6): 5=13.69(s, 1H), 10.91(s， 1H), 7.72-7.85(m, 3H), 6.82-6.96(m， 2H), 4.58-4.74(m， 2H)， 3.37畫(huà)3.54(m, 4H), 3.12畫(huà)3.20(m， 1H), 1.87畫(huà)2.45(m, 8H), 1.23-1.97(m, 1H)。 LC/MS: 427.0 [M+H] +。
實(shí)施例42: 5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氫-卩引哚-(3Z)-亞基曱基]-2，4-二甲基-lH-吡咯-3-羧酸[(R)-2-(2-羥基-乙基)-3-氧代-異噁唑啉-4-基]-酰胺的制備
42a 42b
向溶于150mL DMF中的A4 (1.75g, 4.2mmol)和DIEA (2.5g, 17mmo1) 的溶液中添加化合物42a (800mg, 5 .lmmol)。于室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物幾'J 、
77時(shí)。用LC/MS測(cè)定反應(yīng)完全。在減壓下蒸發(fā)DMF,并在超聲處理下使 用5。/。二乙胺/甲醇(500mL)沉淀殘留物。通過(guò)過(guò)濾收集固體，使用甲醇洗 滌，并在真空下干燥，得到42b (1.41g， 87.6%產(chǎn)率)& NMR (300 MHz, DMS0-d6): S=13.68(s, 1H)， 10.88(s,lH), 7.71-7.77(m, 3H), 7.41(s,lH), 6.82-6.96(m, 2H), 4.08國(guó)4.13(m， 1H)， 3.06-3.13(m， 1H), 2.41-2.45(ds, 6H), 2.25國(guó)2.31(m, 2H), 1.79-l,98(m, 3H)。 LC/MS: 395.3 [M國(guó)H]+。
向于水浴上冷卻的42b (1.0當(dāng)量)的溶液中添加NaH(4.0或1.5當(dāng)量)。 攪拌所產(chǎn)生的混合物1小時(shí)，然后添加2-溴乙醇(3當(dāng)量)，于室溫?cái)嚢璺?應(yīng)混合物幾小時(shí)。用LC/MS檢測(cè)法測(cè)定反應(yīng)完全。在減壓下蒸發(fā)DMF, 并在超聲處理下使用5%二乙胺/曱醇沉淀殘留物。通過(guò)過(guò)濾收集固體，使 用甲醇洗滌兩次，并通過(guò)制備LC進(jìn)一步純化，得到橙色固體主題化合物 (18mg, 11%產(chǎn)率)^ NMR (300 MHz, DMSO-d6): S=13.70(s,lH), 10.91(s, 1H), 8.08-8.10(d, 1H), 7.72-7.79(m, 2H)， 6.82-6.97(m, 2H), 5.01-5.10(q, 1H), 4.79畫(huà)4.81(t, 1H), 4.56-4.62(t, 1H), 4.02-4.08(q, 1H), 3.49-3.63(m, 4H)， 2.41-2.43(ds, 6H)。 LC/MS: 428.9 [M+H]+。
實(shí)施例43: 5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氫-P引哚-(3Z)-亞基甲基]-2,4-二甲基-lH-吡咯-3-羧酸((R)-2-二甲基氨基曱酰曱基-3-氧代-異噁唑啉-4-基)-酰胺的制
向于水浴上冷卻的42b (1.0當(dāng)量)的溶液中添加NaH(4.0或1.5當(dāng)量)。 攪拌所產(chǎn)生的混合物1小時(shí)，然后添加2-溴-N,N-二甲基乙酰胺(1.0當(dāng)量), 于室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物幾小時(shí)。用LC/MS一企測(cè)法測(cè)定反應(yīng)完全。在減壓
78下蒸發(fā)DMF,并在超聲處理下使用5%二乙胺/甲醇沉淀殘留物。通過(guò)過(guò) 濾收集固體，使用甲醇洗滌兩次，通過(guò)柱色鐠法進(jìn)一步純化，得到橙色 固體主題化合物(30mg, 13.6%產(chǎn)率)& NMR (300 MHz, DMS0-d6): S=13.73(s, 1H)， 10.93(s, 1H), 8.05畫(huà)8.08(d, 1H)， 7.74-7.80(m, 2H), 6.82-6.97(m, 2H), 5.06-5.15(q， 1H)， 4.39-4.58(m, 3H), 4.05-4.11(q, 1H), 2.97(s， 3H), 2.84(s， 3H)， 2.44匿2.47(ds, 6H)。 LC/MS: 468.2 [M-H]+。
實(shí)施例44: 5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氫-11引哚-(32)-亞基甲基]-2,4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸((R)-2-乙基-3-氧代-異噁唑啉-4-基)-酰胺的制備
(R)-4-氨基-2-乙基-異噁唑啉-3-酮的制備
k — +》a — —,《
42a 44a 44b 44c
步驟1:將化合物42a (500mg, 4.9mmol)和TEA (976mg, 9.64匪o1) 溶解于THF/水(85mL, V/V 10:7)的混合物中。在冰冷卻下逐滴添加 (Boc)20(1.17g, 5.4mmo1)。在添加完成之后，將混合物溫至室溫，并攪拌 5小時(shí)。蒸發(fā)混合物至干燥，通過(guò)柱色譜法(EA:PE二3:1)純化殘留物，得 到白色固體化合物44a (600mg, 61%)。
步驟2: 在冰冷卻下，向化合物44a (100mg, 0.5mmol)的溶液中添加 60%NaH (24mg， 0.6mmo1)。攪拌所產(chǎn)生的混合物1小時(shí)，添加溴乙烷(60mg 0.55mmo1)。將混合物升溫至室溫，攪拌過(guò)夜，并蒸發(fā)至干燥。通過(guò)柱色
79諳法(EA:PE40:1)純化殘留物，得到化合物44b (109mg, 94.7%)。
步驟3: 向溶于5mL DCM的化合物44b (109mg, 0.47mmol)的溶液 中添加TFA(810mg,7.1mmo1)。于室溫?cái)嚢杷a(chǎn)生的混合物約1小時(shí)，并 蒸發(fā)，然后添加至溶于18mL DMF的A4(160mg, 0.38mmol)和DIEA (196mg, 1.52mmol)的溶液中。于室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物幾小時(shí)。用LC/MS 檢測(cè)法測(cè)定反應(yīng)完全。在減壓下蒸發(fā)DMF,并在超聲處理下使用5%二 乙胺/甲醇(10mL)沉淀殘留物。通過(guò)過(guò)濾收集固體，使用曱醇洗滌，并在 真空下干燥，得到主題化合物(123mg, 77.8%產(chǎn)率)。iHNMR (300 MHz， DMSO-d6): 5=13.71(s, 1H), 10.39(s， 1H), 8.07-8.10(d, 1H), 7.72-7.78(m, 2H), 6.82-6.96(m, 2H)， 4.97-5.06(q, 1H)， 4.57國(guó)4.62(t, 1H), 4.02-4.08(q, 1H), 3.50-3.58(m， 2H), 2.43國(guó)2.45(ds， 6H), 1.13-1.18(t， 3H) 。 LC/MS: 412.9 [M+H]+。
實(shí)施例45: 5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氫-巧|哚-(32)-亞基曱基]-2，4-二曱基-111-吡咯-3-羧酸((R)-2-氨基甲酰甲基-3-氧代-異噁唑啉-4-基)-酰胺的制備<formula>formula see original document page 80</formula>
該主題化合物的其合成類(lèi)似于實(shí)施例44的合成(71 %產(chǎn)率)力NMR (300 MHz, DMSO-d6): S=13.73(s, 1H)， 10.91 (s, 1H), 8.09-8.11(d， 1 H)， 7.73-7.79(m, 2H)， 7.33-7.53(ds, 2H), 6.82-6.97(m, 2H), 5.02-5.07(q, 1H)， 4.55國(guó)4.60(t, 1H), 4.01國(guó)4.17(m, 3H), 2.44-2.46(ds, 6H) 。 LC/MS: 441.9 [M+H]+。
實(shí)施例46: 5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氫-P引哚-(3Z)-亞基曱基]-2，4-二甲基-lH-吡咯-3-羧酸[(R)-2-(2-甲氧基-乙基)-3-氧代-異噁唑啉-4-基]-酰胺的制備
該主題化合物的其合成類(lèi)似于實(shí)施例44的合成(89.3%產(chǎn)率)& NMR (300 MHz, DMSO-d6): S=13.75(s， 1H)， 1 0.91 (s, 1H)， 8.09-8.12(d， 1H): 7.72-7.79(m, 2H), 6.82國(guó)6.97.(m, 2H), 4.99-5.08(q, 1H), 4.57-4.63(t，lH)， 4.01-4.07(q, 1H), 3.37-3.74(m， 4H), 3.22(s， 3H), 2.35陽(yáng)2.37(ds, 6H)。 LC/MS: 443.0 [M+H]+。
實(shí)施例47: 5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氫-11引哚-(32)-亞基曱基]-2，4-二曱基-111-吡咯-3-羧酸((R)-3-氧代-2-吡啶-3-基甲基-異噁唑啉-4-基)-酰胺的制備
該主題化合物的其合成類(lèi)似于實(shí)施例44的合成(73.8%產(chǎn)率) NMR (300 MHz, DMSO畫(huà)d6): S=13.73(s,lH), 10.91 (s， 1 H), 8.52-8.57(m, 2H), 8.17國(guó)8.19(d, 1H), 7.73國(guó)7.79(m, 3H)， 7.39-7,43(m， 1H), 6.82-6.97(m, 2H) 5.05國(guó)5.14(q, 1H), 4.63-4.85(q, 2H), 4.57-4.63(t, 1H),楊-4.13(q, 1H), 2.43-2.46(ds,6H)。 LC/MS: 476.1 [M+H]+。
實(shí)施例48: 5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氫,引哚-(32)-亞基甲基]-2,4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸[(R)-3-氧代-2-(四氫-吡喃-4-基)-異噁唑啉-4-基]-酰胺的制備
(R)-4-氨基-2-(四氬-吡喃-4-基)-異噁唑啉-3-酮的制備
"a 48a 48b
步驟1:在-60。C下向溶于THF (20mL)的44a (150mg, 0,74rnrno1)、 48a (83mg, 0.82腿ol)以及PPh3 (290mg, l.lmmol)的溶液中逐滴添加 DEAD(206mg， 1.2mmo1)。在添加完成之后，將反應(yīng)混合物逐漸溫至室溫， 并攪拌2天。然后，蒸發(fā)混合物，并通過(guò)柱色譜法(EA:PE-4:1)純化殘留 物，得到澄清的油狀物，其仍含有小量的44a。再通過(guò)制備TLC純化獲 得的油狀物，得到48b和POPh3 (131mg)的混合物。
步驟2: 于室溫向獲得的溶于DCM (4mL)的48b和POPh3 (131mg) 混合物的溶液中添加TFA (lmL)。攪拌混合物3小時(shí)，并蒸發(fā)，得到粗 48c,其直接用于下一個(gè)步驟。
步驟3:向溶于10mL DMF的A4 (84mg, 2mmol)的溶液中添加來(lái)自 最后一個(gè)步驟的粗48c和DIEA (2mL),于室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物過(guò)夜。用 LC/MS測(cè)定反應(yīng)完全。在減壓下蒸發(fā)反應(yīng)混合物，并使用5%二乙胺/曱 醇(25mL)研磨殘留物。通過(guò)過(guò)濾收集固體，使用曱醇洗滌，在真空下千 燥，得到橙色固體主題化合物(58mg, 62%)。 & NMR (300 MHz， DMSO-d6): 5=13.73(s, 1H), 10.94(s, 1H), 8.12-8.15(d, 1H)， 7.73-7.80(m, 2H), 6.82-6.87(m, 2H), 5.02-5.05(q, 1H)， 4.58-4.64(t, 1H), 3.86-4.14(m, 4H),
823.38畫(huà)3.44(m, 2H), 2.42-2.50(ds, 6H)， L65-1.88(m， 4H)。 LC/MS: 469.0 [M+H]+。
實(shí)施例49: 5-[5-氟-2-氧代-l，2-二氫-巧l哚-(3Z)-亞基甲基]-2,4-二曱基-lH-吡咯-3-羧酸[(11)-3-氧代-2-(四氫-呋喃-3-基)-異噁唑啉-4-基)-酰胺的制備
44a 49a 幼b 49 c
其合成類(lèi)似于實(shí)施例48的合成，除了使用化合物49a。獲得橙色固 體主題化合物(59mg, 65%)。 ^ NMR (300 MHz， DMSO-d6): S=13.72(s,lH): 10.94(s, 1H), 8,12畫(huà)8.15(d,lH), 7.73-7.80(m, 2H), 6.82-6.97(m, 2H)， 4.99畫(huà)5.05(q， 1H)， 4.58畫(huà)4.78(m, 2H)， 4.03-4.10(m, 1H), 3.69畫(huà)3.88(m, 4H), 2.13-2.40(ds， 6H), 2.03-2.13(m, 4H)。 LC/MS: 454.9 [M+H]+。
實(shí)施例50: 5-[5-氟-2-氧代-l，2-二氫-P引哚-(3Z)-亞基曱基]-2,4-二甲基-lH-吡咯-3-羧酸l-(嗎啉-4-羰基)-哌啶-4-基]-酰胺的制備(4-氨基-哌啶-l-基)-嗎啉-4-基-甲酮(50d)的制備:
o
O NH八/。
503
、、
50b
o
o
6aV"。
.TFA
50d
50c
步驟1: 在(TC下向溶于DCM (100mL)的嗎啉(20g， 0.23mol)、 吡 啶(31 mL， 0.38mo1)的溶液中逐滴添加氯羧基乙烷(ethyl chlorooate ) (27.4g, 0.253mol)。于室溫?cái)嚢璜@得的混合物過(guò)夜，并使用飽和的NaHC03 水溶液和鹽水洗滌。經(jīng)無(wú)水Na2S04千燥有機(jī)相，并蒸發(fā)，得到黃色固體 粗50a (36g， 96%)。
步驟2:在攪拌下，將溶于干燥ACN (200mL)的50a (20g, 0.126mol) 和P0C13 (97g, 0.63mol)混合物回流18小時(shí)。冷卻之后，通過(guò)DCM (80mL) 稀釋反應(yīng)混合物，并將其倒入碎水中。分離有機(jī)層，并通過(guò)DCM (200ml^3)提取水層。使用飽和的NaHC03水溶液和鹽水洗滌合并的DCM 相，經(jīng)無(wú)水Na2S04千燥并蒸發(fā)。通過(guò)蒸餾純化殘留物。通過(guò)收集 82-84。C(lmmHg)的蒸餾物獲得化合物50b (13g， 69%)。
步驟3:在(TC下向溶于DCM的6a (20g, 0.23mol)、 TEA (31mL， 0.38mol)的溶液中逐滴添加50b (27.4g， 0.253mol)。于室溫?cái)嚢璜@得的混合
84物過(guò)夜，并使用飽和的NaHC03水溶液和鹽水洗滌。經(jīng)無(wú)水Na2S04干燥， 并蒸發(fā)，得到黃色固體粗50c(77mg,95n/Q)。
去Boc ( de-Boc)步驟和最終與A4的偶聯(lián)類(lèi)似于實(shí)施例48,獲得橙 色固體主題化合物(45mg, 60%)。 & NMR (300 MHz, DMSO-d6): S=13,68(s: 1H)， 10.90(s， 1H)， 7.59畫(huà)7.78(m, 3H)， 6.81-6.93(m, 2H)， 3.91-3.94(m, 1H), 3.56-3.60(m, 6H), 3.11-3.13(m， 4H)， 2.83-2.91(t， 2H), 2.39-2.41(ds, 6H)， 1.79-1.83(m, 2H), 1.44-1.5 l(m, 2H)。 LC/MS: 496.0 [M+H]+。
實(shí)施例51: 5-5-氟-2-氧代-1,2-二氫-口引哚-(32)-亞基曱基]-2,4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸[(8)-1-(嗎啉-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-酰胺的制備
o
((R)-3-氨基-吡咯烷-l -基)-嗎啉-4-基-甲酮的制備
、々
U 1。"-^ ~~^ AN O TFA
50b 51b O 51c
其合成類(lèi)似于實(shí)施例50的合成，除了使用化合物51a以外。最終獲 得橙色固體主題化合物(83mg, 79%)。力NMR (300 MHz， DMSO-d6): S=13.68(s， 1H), 10.90(s, 1H), 7.72-7.84(m, 3H), 6.82-6.93(m, 2H), 4.31-4.33(m， 1H)， 3.48-3.58(m， 6H), 3.24畫(huà)3.34(m, 2H), 3.13畫(huà)3.16(m, 4H), 2.38- 2.40(ds, 6H), 1.87-2.03(m, 2H)。 LC/MS: 480.3 [M畫(huà)H]+。
85實(shí)施例52: 4-(《5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氫-卩引哚-(3Z)-亞基曱基]-2,4-二曱基 -1 H-吡咯-3 -羰基}-氨基)-哌啶-1 -羧酸二甲基酰胺的制備
按照實(shí)施例50的方法獲得橙色固體主題化合物(35mg, 56%)。力 NMR(300 MHz, DMSO畫(huà)d6): 5=13.68(s， 1H)， 10.91(s， 1H), 7.60-7.79(m, 3H)， 6.81畫(huà)6.96(m, 2H)， 3.90-3.92(m, 1H), 3.50-3.54(d, 2H)， 2.77-2.84(t, 2H), 3.13-3.16(m, 4H), 2.73(s, 6H), 2.39-2.41(ds, 6H), 1.78國(guó)1.82(m, 2H), 1.45-1.52(m, 2H)。 LC/MS: 452.3 [M畫(huà)H]+。
實(shí)施例53: 5-[5-氟-2-氧代-l，2-二氫-p引哚-(3Z)-亞基甲基]-2,4-二甲基-lH-吡咯-3 -羧酸((S)-1 -二甲基氨基甲酰-吡咯烷-3 -基)-酰胺的制備
按照實(shí)施例51的方法獲得橙色固體主題化合物(20mg, 55%)。 & NMR (300 MHz, DMSO國(guó)d6): S=13.68(s, 1H)， 10.91(s, 1H), 7.72-7.83(m, 3H): 6.82-6.96(m， 2H)， 4.28畫(huà)4.36(m, 1H), 3.21畫(huà)3.53(m, 4H)， 2.73(s, 6H), 2.38國(guó)2.40(ds， 6H), 1,85畫(huà)2.04(m, 2H)。 LC/MS: 438.3 [M-H]+。實(shí)施例54: 5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氫-11引哚-(32)-亞基甲基]-2,4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸[1-(2-曱氧基-乙?；?-哌啶-4-基]-酰胺的制備<formula>formula see original document page 87</formula>1-(4-氨基-哌啶-1-基)-2-甲氧基-乙酮(54d)的制備<formula>formula see original document page 87</formula>
步驟1:在(TC下向溶于DCM (170mL)的化合物54a (20mL, 0.26mol) 的溶液中逐滴添加草酰氯(30mL, 0.34mol),并添加幾滴DMF。于室溫?cái)?拌混合物過(guò)夜，并蒸發(fā)。蒸餾殘留物，得到54b (25.4g, 90%)。
步驟2:在(TC下向溶于DCM (10mL)的6a (lOOmg, 0.5mmol)和TEA (0.16mL， 2mmol)的溶液中逐滴添加溶于DCM(10mL)的54b (60mg, 0.55mmol)。于室溫?cái)嚢璜@得的混合物過(guò)夜，并使用飽和的NaHC03水溶 液和鹽水洗滌。有機(jī)相經(jīng)無(wú)水Na2S04干燥，并蒸發(fā)，得到黃色固體粗54c (129mg， 95%)。
去Boc步驟和最終與A4的偶聯(lián)類(lèi)似于實(shí)施例48,獲得橙色固體主 題化合物(65mg, 41%)。 & NMR (300 MHz， DMSO畫(huà)d6): 5=13.65(s, 1H), 10.87(s, 1H), 7.59-7,76(m, 3H), 6.80畫(huà)7.94(m, 2H), 3.96國(guó)4.23(m, 4H), 3.70-3.76(m, 2H)， 3.26(s, 3H), 3.08-3.16(m, 1H), 2.71畫(huà)2.87(m, 1H), 2.37-2.40(ds, 6H), 1.83畫(huà)1.85(m, 2H), 1.33-1.45(m, 2H)。 LC/MS: 454.9[M+H]+。
實(shí)施例55: 5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氫-P引哚-(3Z)-亞基曱基]-2,4-二甲基-lH-吡咯-3-羧酸[(S)-l-(2-甲氧基-乙?；?-吡咯烷-3-基]-酰胺的制備
按照實(shí)施例54的方法獲得橙色固體主題化合物(51mg， 31%)。力 NMR (300 MHz, DMSO畫(huà)d6): S=13,67(s, 1H), 10.88(s， 1H), 7.70-7.89(m, 3H): 6.80-6.94(m, 2H), 4.35-4.43(m， 1H), 3.97-3.99(d, 2H), 3.33國(guó)3.67(m, 4H), 3.23(s, 3H), 2.37國(guó)2.39(ds, 6H), 1,85-2.15(m, 2H)。 LC/MS: 440.9 [M+H]+。
實(shí)施例56: :^-((311)四氫呋喃-3-基){5-[(5-氟-2-氧代(111-苯并[(1]唑啉-3-亞基))甲基]-2,4-二曱基吡咯-3-基}羧酰胺的制備
使用(S)-(四氫呋喃-3-基)胺作為起始原材料，其合成類(lèi)似于實(shí)施例48 的最后一個(gè)步驟。獲得橙色固體主題化合物(82mg， 93%)。力NMR(300 MHz, DMS0曙d6): S=13.68(s, 1H), 10.91(s, 1H), 7.72-7.88(m, 3H), 6.83畫(huà)6.93(m, 2H), 4.21-4,25(m, 1H), 3.53-3.87(m, 4H), 2.39-2.41(ds, 6H),2.39-2.41(m, 1H)， 2.09畫(huà)2.12(m, 1H)。 LC/MS: 370.1 [M+H]十。
實(shí)施例57: 5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氫-11引哚-(32)-亞基甲基]-2,4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸[(R)-2-(2-嗎啉-4-基-乙基)-3-氧代-異噁唑啉-4-基]-酰胺的制備<formula>formula see original document page 89</formula>
在0。C下，向溶于DMF (25mL)的42b (200mg, 0.52腿o1)、 Nal(78mg, 0.52謹(jǐn)ol)以及D正A (134mg, 1.04mmol)的溶液中，添加60% NaH (125mg， 3.13mmo1)。于室溫?cái)嚢鑜小時(shí)之后，向混合物中添加4-(2-氯-乙基)-嗎啉 氯化物(194mg, 1.05mmo1)。于室溫?cái)嚢璜@得的混合物48小時(shí)。用LC/MS 測(cè)定反應(yīng)完全。在減壓下蒸發(fā)混合物，使用5。/。二乙胺/甲醇(25mL)研磨 殘留物。通過(guò)過(guò)濾收集固體，再通過(guò)柱色譜法(CH2Cl2:MeOI^20:l)純化， 得到橙色固體主題化合物(60mg, 23%)。力NMR (300 MHz, DMSO-d6): S=13.59(s， 1H), 11.53(s， 1H)， 7.79國(guó)8.13(m, 3H), 7.04國(guó)7.12(m， 2H), 5.00-5.06(q, 1H), 4.57畫(huà)4.62(t， 1H)， 3.97畫(huà)4.10(m, 3H), 3.44-3.58(m, 4H), 2.78-2.94(m, 1H)， 2.47畫(huà)2.50(ds, 6H)。 LC/MS: 498.2 [M+H]+。
實(shí)施例58: 5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氫-口引哚-(3Z)-亞基曱基]-2,4-二甲基-lH-吡咯-3-羧酸[(S)-l-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-吡咯烷-3-基]-酰胺的制備
<formula>formula see original document page 89</formula><formula>formula see original document page 90</formula>
步驟1:在0。C下向溶于DMF (5mL)的40a (lOOmg, 0.5mmol)的溶液 中添加60%NaH (21 mg, 0.53mmol)。于室溫?cái)嚢?小時(shí)之后，向混合物 中添加化合物l-溴-2-甲氧基-乙烷(67.5mg， 0.49mmol)。于室溫?cái)嚢璜@得 的混合物過(guò)夜，蒸發(fā)。通過(guò)柱色譜法(EA:PE4:1)純化殘留物，得到58a (68mg, 54%)。
步驟2:去Boc步驟和最終與A4的偶聯(lián)類(lèi)似于實(shí)施例48,獲得橙色 固體主題化合物(54mg, 77%)。 力NMR (300 MHz, DMSO畫(huà)d6): 5=13.68(s,lH)， 10.91(s,lH), 7.72畫(huà)7.87(m, 3H), 6.82國(guó)6.93(m,2H), 4.59國(guó)4.62(q, 2H), 3.38-3.49(m, 6H)， 3.30(s, 3H), 2.42-2.45(ds, 6H), 2.15-2.20(m, 1H), 1.90-2.00(m， 1H)。 LC/MS: 439.3 [M-H]+。
實(shí)施例59: 5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氫-。引哚-(32)-亞基甲基]-2，4-二曱基-111-吡咯-3-羧酸((S)-2-氧代-l-吡啶-4-基甲基-吡咯烷-3-基)-酰胺的制備
其合成類(lèi)似于實(shí)施例58的合成。獲得橙色固體主題化合物(24mg: 66%)。力NMR (300 MHz， DMSO畫(huà)d6): S=13.71(s， 1H), 10.93(s， 1H) 8.53畫(huà)8.55(m, 1H), 8.00畫(huà)8.02(d, 1H)， 7,73-7.80(m, 2H), 7.30-7.32(d， 2H) 6.82-6.95(m, 2H), 4.40畫(huà)4.69(m, 3H), 3.28-3.34(m， 2H), 2.44-2.47(ds, 6H)。LC/MS: 472.2 [M-H]十。
實(shí)施例60: 5-[5-氟國(guó)2-氧代國(guó)l,2-二氫-P引哚畫(huà)(3Z)-亞基甲基]-2,4-二甲基國(guó)1 H-吡咯-3-羧酸[(R)-3-氧代-2-(四氫-p比喃-4-基甲基)-異噁唑啉-4-基]-酰胺 的制備 一o
44a 60a 60b 60c
其合成類(lèi)似于實(shí)施例58的合成。獲得橙色固體主題化合物(51mg, 79%)。力麗R (300 MHz, DMSO-d6): S=13.72(s, 1H), 10.94(s, 1H),
8.14- 8.16(d, 1H), 7.73畫(huà)7.80(m, 2H), 6.82-6.94(m, 2H), 5.06-5.10(q， 1H), 4.57-4.63(t, 1H), 4.03-4.12(m, 2H), 3.82畫(huà)3.87(m, 2H), 3.40-3.42(m, 1H),
3.15- 3.42(m， 4H), 2.42-2.45(ds, 6H), 1.80-1.95(m, 1H), 1.53-1.64(m, 2H)， 1.18-1.26(m, 2H)。 LC/MS: 481.2 [M陽(yáng)H]+。
實(shí)施例61 : 5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氫-吲哚-(3Z)-亞基曱基]-2，4-二曱基 -111-吡咯-3-羧酸[(3)-1-(2-甲氧基-乙基)-吡咯烷-3-基]-酰胺的制備
<formula>formula see original document page 91</formula><formula>formula see original document page 92</formula>步驟1:在回流下，攪拌溶于15mL乙腈的8a(100mg, 0.54mmol), 1-溴-2-甲氧基-乙烷(89.5mg， 0.64mmol)、 KI (94mg, 0.56mmol)以及K2C03(370mg,2.69mmol)的溶液48小時(shí)。在冷卻之后，過(guò)濾混合物，蒸發(fā)過(guò)濾物至干燥。通過(guò)柱色譜法(EA:MeOH40:l)純化殘留物，得到黃色固體61a(102mg, 78%)。
步驟2: 去Boc步驟和最終與A4的偶聯(lián)類(lèi)似于實(shí)施例48,獲得橙色固體主題化合物(73mg, 84%)。 ^ NMR(300 MHz, DMS0-d6): S=13.65(s,1H), 10.91(s， 1H)， 7.71-7.79(m, 3H)，6.82-6.96(m, 2H)， 4.31-4.33(m， 1H),3.40畫(huà)3.44(t, 2H), 3.24(s, 3H), 2.82-2.88(m, 1H), 2.53-2.60(m， 5H),3.39國(guó)3.41(ds, 6H), 2.09畫(huà)2.12(m, 1H), 1.67-1.71(m, 1H)。 LC/MS: 427.1[M+H]+。
實(shí)施例62: 5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氫-P引哚-(3Z)-亞基甲基]-2,4-二甲基-lH-
吡咯-3-羧酸[1-(2-曱氧基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺的制備
.TFA
6a 62a 62b
其合成類(lèi)似于實(shí)施例61的合成。獲得橙色固體主題化合物(71mg76%)。力麗R (300 MHz， DMSO-d6): S=13.66(s， 1H), 10.90(s, 1H)7.54-7.78(m, 3H)， 6.81國(guó)6.96(m， 2H), 3.68畫(huà)3.72(m, 1H), 3.40-3.44(1, 2H)3.23(s, 3H), 2.83-2.92(m, 2H), 2.45陽(yáng)2.50(m， 2H)， 2.39-2.41(ds， 6H)，2,04誦2.11(t, 2H), 1.76-1.79(m， 2H), 1.46-1.57(m， 2H) 。 LC/MS: 441.1[M+H]+。
實(shí)施例63: 5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氫,引哚-(3Z)-亞基曱基]-2,4-二甲基-lH-吡咯-3-羧酸[l-(2-二甲基氨基-乙酰基)-哌啶-4-基]-酰胺的制備
.TFA
63e
步驟1:按照實(shí)施例54中制備54c的方法合成橙化合物63c (125mg，60%)。
步驟2:于室溫向溶于15mL乙腈的63c (125mg, 0.45mmol)的溶液中添加NH(CH3)2.HC1 (110mg, 1.36mmol)和DIEA (232mg, 1.8mmo1)。攪拌
獲得的混合物過(guò)夜，并蒸發(fā)。將殘留物重溶于DCM中，并使用鹽水洗滌。分離DCM相，經(jīng)無(wú)水Na2S04干燥，并蒸發(fā)，得到粗63d,其直接用于下一個(gè)步驟的合成(118mg, 92%)。步驟3: 去Boc步驟和最終與A4的偶聯(lián)類(lèi)似于實(shí)施例48，獲得橙色固體主題化合物(49mg, 51%)。 & NMR (300 MHz, DMSO-d6): 3=13.66(s:1H), 10.89(s, 1H), 7.61-7.77(m, 3H), 6.80-6.91(m， 2H), 4.21-4.25(d, 1H),3.95-3.99(d, 2H), 3.07-3.18(m, 4H), 2.70-2.79(m, 2H), 2.38- 2.40(ds, 6H),2.15(s, 6H), 1.79-1.83(m, 2H)。 LC/MS: 466.3 [M-H]+。
實(shí)施例64: 5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氫-P引哚-(3Z)-亞基甲基]-2，4-二甲基-lH-p比咯-3 -羧酸[(S)-1 -(2-二甲基氨基-乙?；?-吡咯烷-3 -基]-酰胺的制備
<formula>formula see original document page 94</formula>
按照實(shí)施例63的方法合成橙色固體主題化合物(44mg, 47%)。 &NMR (300 MHz, DMSO畫(huà)d6): 3=13.72(s， 1H), 10.91(s, 1H), 7.71-7.89(m, 3H):6.81-6.95(m， 2H), 4.35-4.44(m, 1H), 3.57-3.78(m, 4H), 2.99畫(huà)3.01(d, 2H),2.38國(guó)2.40(ds, 6H), 2.08國(guó)2.13(ds, 6H), 1.85-2.04(m, 2H)。 LC/MS: 452.3[M-H]+。
實(shí)施例65: 5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氫-。引哚-(32)-亞基甲基]-2,4-二曱基-111-吡咯-3-羧酸[l-(2-羥基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺的制備
<formula>formula see original document page 94</formula>按照實(shí)施例62的方法合成橙色固體主題化合物(31mg， 39%)。力 NMR (300 MHz, DMSO畫(huà)d6): 5=13.66(s， 1H), 10.90(s, 1H), 7.56-7.78(m， 3H): 6.81-6.95(m, 2H)， 4.40-4.46(m, 1H), 3.69-3.73(m, 1H), 3.45-3.50(m, 2H)， 2.72國(guó)2.84(d, 2H), 2.38-2.40(m， 8H), 1.90-2.20(m, 2H), 1.76畫(huà)1.80(m， 2H), 1.24誦1.44(m, 2H)。 LC/MS: 427,2 [M+H]+。
實(shí)施例66: 5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氫-11引哚-(32)-亞基甲基]-2，4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸(S)-l-(2-羥基-乙基)-吡咯烷-3-基]-酰胺的制備
按照實(shí)施例61的方法合成橙色固體主題化合物(29mg, 35%)。 ^ NMR (300 MHz, DMSO-d6): S=13.66(s, 1H), 10.87(s, 1H), 7.70-7.77(m, 3H): 6.81國(guó)6.95(m， 2H), 4.32畫(huà)4.40(m, 2H), 3.44-3.50(q， 2H)， 2.77畫(huà)2.83(t, 1H), 2.52-2.66(m, 2H), 2.39畫(huà)2.46(m, 8H), 2.07隱2.13(m, 1H)， L62-1.69(m, 2H), 0.88-0.97-1.44(m, 1H)。 LC/MS: 413.2 [M+H]+。
實(shí)施例67: 5-[5-氟-2-氧代-l，2-二氫-卩引哚-(3Z)-亞基甲基]-2，4-二甲基-lH-吡咯-3-羧酸(6'-曱基-3，4，5,6-四氫-2H-[l,3']聯(lián)吡咬基-4-基)-酰胺的制備
0
95<formula>formula see original document page 96</formula>
步驟1:在N2保護(hù)下向10mL 1，4-二噁烷中添加Pd(dba)3(18.3mg, 0.02mmol)、 4，5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(35mg、 0.06mmol)和 Cs2C03(456g， 1.4mmol),向該混合物中添加化合物6a(200mg， 1 mmol)和 66a(224mg, 1.3mmol)。將所產(chǎn)生的混合物加熱至100°C24小時(shí)，冷卻至 室溫，溶解于EA(50mL)中，使用鹽水和水洗滌。使用無(wú)水MgS04干燥有 機(jī)相，并在減壓下濃縮，得到殘留物，通過(guò)柱色譜法(PE:EA4:1)純化殘 留物，得到化合物66b(159mg, 55%)。
步驟2:接下來(lái)的去Boc步驟和最終的偶聯(lián)步驟類(lèi)似于實(shí)施例48， 獲得橙色固體主題化合物(61mg, 71%)。 & NMR (300 MHz, DMS0-d6): S=13.67(s, 1H), 10.89(s, 1H), 8.16-8.17(d, 1H)， 7.62畫(huà)7.78(m, 3H), 7.24國(guó)7.28(dd, 1H), 7.05-7.07(d, 1H), 6.81國(guó)6.95(m, 2H), 3.88畫(huà)3.93(m, 1H)， 3.65-3.69(d, 2H), 3.17-3.26(m， 2H)， 2.79-2.88(m， 2H), 2.40-2.42(ds， 6H), 2.34(s, 3H), 1.84-1.92(m, 2H), 1.56-1.67(m, 2H)。 LC/MS: 474.2 [M+H]+。
實(shí)施例68: 5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氫-P引哚-(3Z)-亞基曱基-2，4-二甲基-lH-吡咯-3-羧酸[(S)-l-(6-甲基-吡啶-3-基)-吡啶-3-基]-酰胺的制備<formula>formula see original document page 96</formula>按照實(shí)施例67的方法合成橙色固體主題化合物(64mg, 65%)。力 NMR (300 MHz, DMSO-d6):弘13.67(s， 1H)， 10.89(s， 1H)， 7.92-7.95(d, 1H), 7.71-7.82(m， 3H), 7.00畫(huà)7.03(d, 1H)， 6.81-6.95(m， 3H)， 4.54畫(huà)4.58(m, 1H), 3.54國(guó)3.59(m, 1H), 3.37-3,42(m, 1H)， 3.28畫(huà)3.30(m, 3H), 3.15-3.20(q， 1H), 2.38畫(huà)2.40(ds, 6H)， 2.29(s, 3H), 2.22-2.27(m, 1H), 1.99-2.05(m， 1H)。 LC/MS:460.2 [M+H]十。
實(shí)施例69: 5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氫-卩引哚-(3Z)-亞基甲基]-2，4-二甲基-lH-吡咯-3-羧酸[(S)-2-氧代-l-(四氬-p比喃-4-基甲基)-吡咯烷-3-基]-酰胺的制 備
按實(shí)施例60的方法合成橙色固體主題化合物(30mg, 50%)。 & NMR (300 MHz, DMS0-d6): S=13.67(s， 1H), 10.91(s, 1H)， 7.71-7.88(m, 3H), 6.82-6.96(m, 2H)， 4.60-4.62(q, 1H), 3.82-3.85(d, 2H)， 2.29-3.31(m， 6H), 2.42畫(huà)2.44(ds, 6H), 2.31畫(huà)2.35(m, 1H), 1.84畫(huà)1.98(m, 2H)， L49-1.58(m， 2H), 1.05-1.19(m, 2H)。 LC/MS: 481.0 [M+H]+。
實(shí)施例70: 5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氫-口引哚-(3Z)-亞基甲基]-2,4-二甲基-lH-吡咯-3-羧酸[l-(2-甲磺酰基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺的制備
70a 70b
97步驟1: 于室溫將30% H202水溶液(5mL)添加至溶于乙酸(5mL)的 70a(900mg， 8.2mmol)的溶液中。在添加過(guò)程中，；改出熱量。于室溫?cái)嚢?所產(chǎn)生的混合物過(guò)夜，并進(jìn)行蒸發(fā)。通過(guò)柱色譜法(EA:PE4:4)純化殘留 物，得到無(wú)色油狀70b (538mg, 46%)。
接下來(lái)的步驟類(lèi)似于實(shí)施例62。獲得橙色固體主題化合物(97mg， 84%)。 & NMR (300 MHz, DMSO-d6): 3=13.66(s, 1H)， 10.90(s, 1H), 7.55-7.79(m， 3H), 6.81-6.96(m, 2H)， 3.71-3.74(m, 1H), 3.26-3.31(m, 2H), 3.04(s, 3H), 2.85國(guó)2.89(m， 2H), 2.68畫(huà)2,72(t, 2H)， 2.39-2.41(ds， 6H), 2.04-2.12(t, 2H), 1.76-1.82(m, 2H), L49-1.56(m， 2H) 。 LC/MS: 487.2 [M-H]+。
實(shí)施例71: 5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氫-P引哚-(3Z)-亞基曱基]-2，4-二甲基-lH-吡咯-3-羧酸[(S)-l-(2-甲磺酰基-乙基)-吡咯烷-3-基]-酰胺的制備
<formula>formula see original document page 98</formula>
按照實(shí)施例70的方法合成橙色固體主題化合物(96mg, 84%)。力 NMR (300 MHz, DMSO畫(huà)d6): S=13.67(s, 1H), 10.90(s, 1H), 7.71-7.80(m， 3H): 6.81-6.96(m, 2H), 4.35陽(yáng)4.37(m， 1H), 3.27-3.34(m， 4H), 3.04(s， 3H)， 2.68-2.81(m, 4H), 2.39-2.41 (ds, 6H), 2.11畫(huà)2.18(m, 1H), 1.68國(guó)1.74(m, 1H)。 LC/MS: 473.2 [M-H]+。
實(shí)施例72: 5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氫-P引哚-(3Z)-亞基甲基]-2,4-二甲基-lH-吡咯-3-羧酸[(R)-2-(2-甲磺?；?乙基)-3-氧代-異噁唑啉-4-基]-酰胺的制備44a 70b 72a
步驟l:于微波瓶中混合化合物44a (100mg, 0.5mmol)、 70b (86mg, 0.61mmol)、 Kl(86mg, 0.52mmol)、 K2C03(342mg, 2.48mmol)以及乙腈 (20mL)。在微波條件下于140。C使所產(chǎn)生的混合物反應(yīng)1小時(shí)。冷卻之后， 過(guò)濾混合物。蒸發(fā)過(guò)濾物，通過(guò)柱色鐠法(EA)純化殘留物，得到72a(82mg, 49%)。
接下來(lái)的步驟類(lèi)似于實(shí)施例48。獲得橙色固體主題化合物(71mg, 81%)。力NMR (300 MHz, DMS0-d6): 5=13.73(s， 1H)， 10.93(s, 1H), 8.13-8.16(d, 1H), 7.73-7.80(m, 2H)， 6.82-6.97(m, 2H), 4.96-5.05(q, 1H), 4.59-4.64(t, 1H), 4.08-4.14(t, 1H), 3.91-3.96(t, 2H), 3.44-3.49(t， 2H)， 3.06(s, 3H)， 2.43畫(huà)2.45(ds， 6H)。 LC/MS: 491.0 [M+H]+。
實(shí)施例73: 5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氫-卩引咮-(32)-亞基甲基]-2,4-二曱基-111-吡咯-3-羧酸[(S)-2-(2-甲氧基-乙基)-3-氧代-異噁唑啉-4-基]-酰胺的制備
9973a 73b 73c 73d
步驟1:將化合物73a (500mg, 4.9mmol)和TEA (990mg, 9.8mmol)溶 解于THF/水的混合物(75mL,V/V2:l)中。在冰冷卻下逐滴添加(Boc)20 (1.18g, 5.4mrno1)。在添加完成之后，將混合物升溫至室溫，并攪拌過(guò)夜。 將混合物蒸發(fā)至干燥，并通過(guò)柱色譜法(EA:PE4:3)純化殘留物，得到白 色固體化合物73b (406mg, 41%)。
步驟2:于微波瓶中混合化合物73b (200mg, 0.935mmo1)、 l-溴-2-曱 氧基-乙烷(156mg， 1.12mmo1)、 KI (163mg, 0.98mmol)、 K2C03(645mg, 4.68mmol)以及乙腈(20mL)。在樣i波條件下于140。C使所產(chǎn)生的混合物反 應(yīng)1小時(shí)。冷卻之后，過(guò)濾混合物。蒸發(fā)過(guò)濾物，通過(guò)柱色譜法(EA::PE4:3) 純化殘留物，得到73c (138mg， 54%)。
步驟3:接下來(lái)的去Boc步驟和最終的偶聯(lián)步驟類(lèi)似于實(shí)施例48, 獲得橙色固體主題化合物(83mg, 83%)。 & NMR (300 MHz， DMSO-d6): 5=13.72(s, 1H), 10.94(s， 1H), 8.12誦8.15(d， 1H), 7.73-7.80(m, 2H), 6.82-6.97(m， 2H), 5.00畫(huà)5.06(q, 1H)， 4.57-4.63(1， 1H)， 4.01-4.07(m， 1H), 3.45-3.71(m, 4H)， 3.27(s, 3H), 2.43-2.45(ds， 6H)。 LC/MS: 442.9 [M+H]+。
實(shí)施例74: 5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氫-11引哚-(32)-亞基甲基]-2,4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸[(11)-2-(2-乙氧基-乙基)-3-氧代-異噁唑啉-4-基]-酰胺的制備遵照實(shí)施例44的程序，獲得4登色固體主題化合物(42mg, 91%)。 & NMR(300MHz， DMSO國(guó)d6): 5=13.73(s, 1H)， 10.94(s, 1H), 8.11畫(huà)8.14(d, 1H), 7.73-7.80(m， 2H), 6.82-6.97(m, 2H), 5.02-5.05(q, 1H), 4.37- 4.63(t, 1H), 4.01-4.07(m, 1H), 3.40-3.70(m, 6H), 2.43畫(huà)2.45(ds， 6H), 1.03-1.17(m, 3H)。 LC/MS: 457.2 [M+H]+。
實(shí)施例75: 5-[5-氟-2-氧代-l，2-二氬-卩引哚-(3Z)-亞基曱基]-2,4-二曱基-lH-吡咯-3-羧酸[(S)-l-(2-甲氧基-乙基)-2，5-二氧代-吡咯烷-3-基]-酰胺的制備
75b 75c 75d 75e
步驟1:于室溫向溶于H2O/l,4-二噁烷(30mL/30mL)的75a (2.0g, 15mmo1) 、 Na2C03(1.6g, 15mrno1)的溶液中逐滴添加(Boc)20(3.96g, 18.2mmol)。攪拌混合物過(guò)夜，并蒸發(fā)，去除1,4-二噁烷。使用37% HC1 將獲得的水溶液調(diào)整至pH:2。過(guò)濾生成的沉淀，使用水洗滌，并千燥，得到白色固體75b (2.97g， 84%)。
步驟2:向溶于DMF (15mL)的75b (2.0g, 8.62mmol)的攪拌的溶液中 添加DCC (L775g, 8.62mmol)和HOSu (0.99g, 8.62mmol)。攪拌下加熱混 合物至80。C6小時(shí)。蒸發(fā)DMF,于EA(25mL)中溶解殘留物，并過(guò)濾。 使用水、鹽水洗滌過(guò)濾物，并通過(guò)Na2S04干燥。在蒸發(fā)之后，通過(guò)柱色 譜法(EA:PE4:1)純化殘留物，得到淡黃色固體，將其從EA中重結(jié)晶出， 得到白色固體75c (0.83g, 45%)
步驟3:接下來(lái)的步驟類(lèi)似于實(shí)施例73,獲得橙色固體主題化合物 (83mg, 90%)。 ^ NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5=1 3.73(s, 1H), 10.92(s, 1H)， 8.17國(guó)8.19(d, 1H), 7.72-7.79(m, 2H), 6.82-6.97(m， 2H), 4.63-4.71(m， 1H), 3.58-3.63(q, 2H), 3.43-3.47(t, 2H), 3.30(s， 3H), 3.00-3.09(q， 1H), 2.63-2.70(dd, 1H), 2.43-2.44(ds, 6H)。 LC/MS: 455.0 [M+H]+。
實(shí)施例76: 5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氫-。引哚-(32)-亞基甲基]-2，4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸[(R)-3-氧代-2-(四氫-呋喃-3-基甲基)-異噁唑啉-4-基]-酰胺的 制備 ,o、 一
76a 76b
步驟1:在0。C下向溶于DCM (20mL)的76a (250mg 2.45mmol)、 TEA (273mg, 2.7mmol)溶液逐滴添加曱磺酰氯(298mg, 2.6mmo1)。于室溫?cái)嚢?混合物過(guò)夜。在反應(yīng)完成之后，使用Na2C03溶液洗滌混合物。分離有機(jī)相，并通過(guò)DCM(20mL承3)提取水相。合并有機(jī)相，經(jīng)無(wú)水Na2S04干燥， 并蒸發(fā)，得到油狀物76b(387mg, 88%)。
接下來(lái)的步驟類(lèi)似于實(shí)施例72,獲得橙色固體主題化合物(33mg, 78%): & NMR (300 MHz, DMSO-d6): S=13.72(s, 1H), 10.92(s, 1H), 8.13-8.16(d, 1H), 7.73畫(huà)7.79(m, 2H)， 6,82-6.97(m， 2H), 5.01-5.10(q， 1H), 4.58誦4.63(t， 2H), 4.04-4.11(m， 1H), 3.40-3.76(m, 6H), 2.72-2.88(m, 1H), 2.43-2.45(ds, 6H), 1.95-2.01(m， 1H), 1.59-1.63(m， 1H)。 LC/MS: 469.2 [M+H]+。
實(shí)施例77: 5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氫-口引哚-(32)-亞基甲基]-2，4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸[(R)-3-氧代-2-(四氫-呋喃-2-基甲基)-異噁唑啉-4-基]-酰胺的
制備<formula>formula see original document page 103</formula>按照實(shí)施例76的方法，獲得橙色固體主題化合物(20mg, 72%)。 ^ NMR(300MHz, DMSO-d6):S=13.72(s， 1H)， 10.92(s, 1H), 8.10畫(huà)8,14(m, 1H), 7.73-7.79(m， 2H), 6.82國(guó)6.94(m， 2H)， 5.00-5.10(m， 1H)， 4.57-4.62(t, 1H), 4.02-4.08(m, 2H), 3.57-3.77(m, 3H), 2.42-2.48(m, 1H), 2.40-2.49(ds, 6H)， 1.60國(guó)1.93(m, 4H)。 LC/MS: 468.9 [M+H]+。
實(shí)施例78: 5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氫-卩引哚-(3Z)-亞基甲基]-2，4-二曱基-lH-吡咯-3-羧酸[(S)-2,5-二氧代-1-(四氫-吡喃-4-基甲基)-吡咯烷-3-基]-酰胺的 制備75c 抑3 了扭
步驟1:于微波瓶中混合化合物75c (200mg， 0.93mmol)、 60a(201mg, 1.12mmol)、 KI (163mg, 0.98mmol)、 K2C03(644mg, 4.67mmol)以及乙腈 (20mL)。在微波條件下于140。C使所產(chǎn)生的混合物反應(yīng)1小時(shí)。冷卻之后， 過(guò)濾混合物。蒸發(fā)過(guò)濾物，通過(guò)柱色謙法(EA:PE4:3)純化殘留物，得到 78a(224mg, 77%)。
接下來(lái)的步驟類(lèi)似于實(shí)施例48,獲得橙色固體主題化合物(60mg, 72%)。 & NMR (300 MHz, DMS0-d6): S=13.72(s,lH), 10.93(s, 1H), 8.22畫(huà)8.24(d, 1H), 7.72-7,79(m， 2H), 6.82國(guó)6.97(m， 2H), 4.58-4.65(m, 1H), 3.81國(guó)3.85(m, 1H)， 3.20-3.32(m， 4H)， 2.97-3.06(q, 1H), 2.65國(guó)2.72(dd, 1H), 2,42國(guó)2.43(ds, 6H)， 1.84-1.89(m, 1H), 1.58-1.64(m, 2H), 1.15-1.23(m, 2H)。 LC/MS: 495.2 [M+H]+。
實(shí)施例79: 5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氫-卩引哚-(3Z)-亞基甲基]-2,4-二曱基-lH-吡咯-3-羧酸[(S)-2,5-二氧代-l-(四氫-吡喃-4-基)-吡咯烷-3-基]-酰胺的制備
104<formula>formula see original document page 105</formula>
按照實(shí)施例48的方法，獲得橙色固體主題化合物(71mg, 62%)。 ^ NMR (300MHz, DMSO-d6):3=13.73(s, 1H), 10.92(s， 1H), 8.17-8.20(d， 1H)， 7.73-7.79(m, 2H)， 6.82畫(huà)6.97(m, 2H)， 4.55-4.62(m, 1H), 4.10畫(huà)4.18(m， 1H), 3.90-3.95(dd， 2H), 3.32國(guó)3.39(m, 2H), 2.93畫(huà)3.02(q， 1H), 2.59-2.67(dd， 1H), 2.38-2.43(ds, 6H), 2.26-2.37(m,2H), 1.48-l,51(d, 2H)。 LC/MS: 481,2 [M+H]+。
實(shí)施例80: 5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氫-P引哚-(3Z)-亞基曱基]-2,4-二甲基-lH-吡咯-3-羧酸((S)-l-二甲基氨基甲酰-2-氧代-吡咯烷-3-基)-酰胺的制備
<formula>formula see original document page 105</formula>
在0。C下，向溶于DMF (10mL)的40a (200mg, l.Ommol)溶液添加60% NaH (80mg, 2.0mmol)。于室溫再攪拌1小時(shí)，向混合物中添加化合物80a (118mg, l.lmmol)。于室溫?cái)嚢杷a(chǎn)生的混合物過(guò)夜，并蒸發(fā)。通過(guò)柱色i普法(EA:PE4:l )純化殘留物，得到80b (98mg, 36%)。
接下來(lái)的步驟類(lèi)似于實(shí)施例48,得到橙色固體主題化合物(83mg, 76%)。 & NMR (300 MHz, DMSO畫(huà)d6): 5=13.70(s, 1H)， 10.90(s, 1H)， 8.04-8.07(m, 1H), 7.72-7.78(m, 2H), 6.82-6.96(m， 2H)， 4.36畫(huà)4.53(m, 1H), 3.57-3.62(m, 2H), 2.92(s, 6H)， 2.42國(guó)2.45(ds, 6H)， 2.30畫(huà)2.34(m, 2H), 2.12-2.19(m,2H)。 LC/MS: 453.8 [M+H]+。
以上述類(lèi)似的方式和使用通用方案制備本發(fā)明表中的化合物。
實(shí)施例81:生物活性評(píng)1^介
VEGFR2 (KDR)生物化學(xué)分析
基本根據(jù)下列程序分析所述化合物的生物化學(xué)活性。在25nl的最終 反應(yīng)體積中，使用8 mM MOPS pH 7.0, 0.2 mM EDTA, 0.33 mg/ml髓磷脂 堿蛋白，10 mM醋酸鎂和[(y-33P-ATP](特異性活性大約500cpm/pmol,濃 度根據(jù)需要來(lái)定)溫育KDR (h) (5-10 mU)。通過(guò)添加MgATP混合物啟動(dòng) 反應(yīng)。于室溫溫育40分鐘之后，通過(guò)添加5 pi的3%磷酸溶液終止反應(yīng)。 將lOjil的反應(yīng)液點(diǎn)至P30濾膜上，在75 mM磷酸中洗滌三次，每次5 分鐘，并在曱醇中洗滌一次，然后干燥和閃爍計(jì)數(shù)。
PDGFR(3生物化學(xué)分析
基本根據(jù)下列程序分析所述化合物的生物化學(xué)活性。在25^1的最終 反應(yīng)體積中，使用8 mM MOPS pH 7.0, 0.2 mM EDTA, 0.1 mg/ml聚(谷 氨酸，酪氨酸)(poly(Glu,Tyr)4:l),10mM醋酸鎂和[(y-33P-ATP](特 異性活性大約500 cpm/pmol,濃度根據(jù)需要來(lái)定)溫育PDGFR(3(h) (5-10 mU)。通過(guò)添加MgATP混合物啟動(dòng)反應(yīng)。于室溫溫育40分鐘之后，通 過(guò)添加5pl的3%磷酸溶液終止反應(yīng)。將lOpl的反應(yīng)液點(diǎn)至濾膜A上， 在75mM磷酸中洗滌三次，每次5分鐘，并在曱醇中洗滌一次，然后干 燥和閃爍計(jì)數(shù)。
106AMPK生物化學(xué)分析
基本根據(jù)下列程序分析所述化合物的生物化學(xué)活性。在25^il的最終 反應(yīng)體積中，使用32 mM HEPES pH7.4, 0.65mM DTT, 0.012% Brij-35, 200 AMARAASAAALARRR， 10 mM醋酸鎂和[(y-33P-ATP](特異性活 性大約500cpm/pmol,濃度根據(jù)需要來(lái)定)溫育AMPK (r) (5-10 mU)。通過(guò) 添加MgATP混合物啟動(dòng)反應(yīng)。于室溫溫育40分鐘之后，通過(guò)添加5 |il 的3%磷酸溶液終止反應(yīng)。將10(il的反應(yīng)液點(diǎn)至P30濾膜上，在75mM 磷酸中洗滌三次，每次5分鐘，并在甲醇中洗滌一次，然后干燥和閃爍 計(jì)數(shù)。
某些化合物表現(xiàn)出顯著低于舒尼替尼的AMPK抑制活性。它們包括 但不限于實(shí)施例17、 22、 25、 29、 30、 31、 36以及48。
本發(fā)明所引用的所有參考文獻(xiàn)，無(wú)論是印刷、電子、計(jì)算機(jī)可讀存 儲(chǔ)介質(zhì)或其他形式，均通過(guò)引用整體明確地并入本申請(qǐng)，包括但不限于 摘要、文章、雜志、出版物、教科書(shū)、論文、互聯(lián)網(wǎng)網(wǎng)址、數(shù)據(jù)庫(kù)、專(zhuān) 利以及專(zhuān)利出版物。
應(yīng)理解，盡管已經(jīng)結(jié)合其詳細(xì)說(shuō)明書(shū)描述了本發(fā)明，但前述的說(shuō)明 書(shū)意欲說(shuō)明而非限制本發(fā)明的范圍，本發(fā)明的范圍由所附的權(quán)利要求的 范圍限制。其他方面、優(yōu)點(diǎn)以及修改在下文的權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
10權(quán)利要求
1.一種化學(xué)式(I)的化合物，或其藥用鹽、溶劑化物或水合物其中，Cy是環(huán)狀結(jié)構(gòu)，可為環(huán)烷基、雜環(huán)、芳基或雜芳基，其各自任選由Z1、Z2以及Z3取代；R1、R2、R3、R4以及R5各自獨(dú)立地為(1)氫或R6，其中，R6是烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)或雜環(huán)烷基，其各自由Z1、Z2和一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選一個(gè)或兩個(gè))Z3基團(tuán)未取代或取代；(2)-OH或-OR6；(3)-SH或-SR6；(4)-C(O)2H、-C(O)qR6、-C(O)NR7R8、-C(O)C(O)NR7R8或-O-C(O)qR6，其中，q是1或2；(5)-SO3H、-S(O)qR6或-S(O)qNR7R8；(6)鹵素；(7)氰基；(8)硝基；(9)-Z4-NR7R8；(10)-Z4-N(R9)-Z5-NR10R11；(11)-Z4-N(R12)-Z5-R6；(12)-P(O)(OR6)2；R7、R8、R9、R10、R11以及R12各自獨(dú)立地為(1)氫或R6；(2)R7和R8和與它們所連接的氮原子一起可為雜環(huán)，所述雜環(huán)由Z1、Z2以及Z3未取代或取代；或(3)R9、R10以及R11的任兩者和與它們連接的氮原子一起可為3元至12元飽和或不飽和單雜環(huán)、雙雜環(huán)或三雜環(huán)，所述雜環(huán)由Z1、Z2以及Z3未取代或取代；Z1、Z2以及Z3各自獨(dú)立地為(1)氫或Z6，其中，Z6為(i)烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳基烷基、烷基芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)或雜環(huán)烷基；(ii)自身由一個(gè)或多個(gè)相同或不同的(i)基團(tuán)取代的(i)基團(tuán)；或(iii)由一個(gè)或多個(gè)下列的(2)至(13)基團(tuán)取代的(i)或(ii)基團(tuán)；(2)-OH或-OZ16；(3)-SH或-SZ16；(4)-C(O)2H、C(O)qZ16、-C(O)NZ17Z18、-C(O)C(O)NZ17Z18或-O-C(O)qZ16，其中，q是1或2；(5)-SO3H、-S(O)qZ16或-S(O)qNZ17Z18；(6)鹵素；(7)氰基；(8)硝基；(9)-Z4-NR17R18；(10)-Z4-N(Z18)-Z5-NZ19Z20；(11)氧代；(12)-O-C(O)-Z16；(13)Z1、Z2以及Z3的任兩者一起可為亞烷基、亞烯基、芳基、雜芳基，或者和與它們連接的原子一起可為完整的3元至8元飽和或不飽和環(huán)的雜環(huán)；Z4和Z5各自獨(dú)立地為(1)單鍵；(2)-Z11-S(O)q-Z12-；(3)-Z11-C(O)-Z12-；(4)-Z11-O-Z12-；(5)-Z11-S-Z12-；(6)-Z11-O-C(O)-Z12-；或(7)-Z11-C(O)-O-Z12；Z11和Z12各自獨(dú)立地為(1)單鍵；(2)亞烷基；(3)亞烯基；或(4)亞炔基；各Z16獨(dú)立地為烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳基烷基、烷基芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)或雜環(huán)烷基，其各自任選由一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代(2)-OH或-OZ21；(3)-SH或-SZ21；(4)-C(O)2H、C(O)qZ21、-C(O)NZ17Z18、-C(O)C(O)NZ17Z18或-O-C(O)qZ21，其中，q是1或2；(5)-SO3H，-S(O)qZ21，或-S(O)qNZ17Z18；(6)鹵素；(7)氰基；(8)硝基；(9)-Z4-NZ17Z18；(10)-Z4-N(Z18)-Z5-NZ19Z20；(11)氧代；(12)-O-C(O)-Z21；各Z17獨(dú)立地為氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳基烷基、烷基芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)或雜環(huán)烷基；各Z18獨(dú)立地為氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳基烷基、烷基芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)或雜環(huán)烷基；各Z19獨(dú)立地為氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳基烷基、烷基芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)或雜環(huán)烷基；各Z20獨(dú)立地為氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳基烷基、烷基芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)或雜環(huán)烷基；各Z21獨(dú)立地為氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳基烷基、烷基芳基、環(huán)烷基芳基、雜環(huán)或雜環(huán)烷基；各Z22獨(dú)立地為(2)-OH或-OZ21；(3)-SH或-SZ21；(4)-C(O)2H、C(O)qZ21、-C(O)NZ21Z21、-C(O)C(O)NZ21Z21，或-O-C(O)qZ21，其中，q是1或2；(5)-SO3H、-S(O)qZ21，或-S(O)qNZ21Z21；(6)鹵素；(7)氰基；(8)硝基；(9)-Z4-NZ21Z21；(10)-Z4-N(Z21)-Z5-NZ21Z21；(11)氧代；(12)-O-C(O)-Z21；其中，Z17和Z18，或Z19和Z20，和與它們連接的氮原子一起可為雜環(huán)，所述雜環(huán)可由1、2或3個(gè)獨(dú)立的Z22取代；以及其中，Z18、Z19或Z20和與它們連接的氮原子一起可為3元至12元飽和或不飽和單雜環(huán)、雙雜環(huán)或三雜環(huán)，所述雜環(huán)由1、2或3個(gè)獨(dú)立的Z22取代；條件是，所述化合物不是化學(xué)式IIa或IIb的化合物。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，所述Cy是任選由Z2以及Z3取代的非芳族環(huán)烷基或雜環(huán)結(jié)構(gòu)。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，所述Cy是任選由Z2以及Z3取代的雜環(huán)結(jié)構(gòu)。
4. 一種權(quán)利要求1所述的分子，其中，4-吲哚酮位置中的R4、 R2或R3不是雜環(huán)或雜芳基。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，所述化合物選自 5-[5畫(huà)氟-2畫(huà)氧代-l，2畫(huà)二氫-卩引哚-(3Z)-亞基甲基]誦2，4-二曱基國(guó)lH國(guó)吡咯-3國(guó)羧酸(l-乙?；?哌咬-4-基)-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-l，2-二氫-吲哚-(3Z)畫(huà)亞基曱基]畫(huà)2,4畫(huà)二曱基-lH畫(huà)吡咯-3畫(huà) 羧酸(l-曱磺?；?哌啶-4-基)-酰胺，N-(2H-3,4,5,6-四氫吡喃-4-基;K5-[(5-氟-2-氧代(lH-苯并[d]唑啉-3-亞 基))曱基]-2,4-二甲基吡咯-3-基}曱酰胺，5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氫-吲咮-(32)-亞基曱基]-2，4-二曱基-111-吡咯-3-羧酸派咬-4-基酰胺，5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氫-11引哚-(32)-亞基甲基]-2，4-二曱基-111-吡咯-3-羧酸((S)-l-乙?；?吡咯烷-3-基)-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氫-。引咮-(3Z)-亞基甲基]-2，4-二甲基-lH-吡咯-3-羧酸((S)-1 -甲磺?；?吡咯烷-3-基)-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氫-吲咮-(3Z)-亞基甲基]-2，4-二曱基-lH-吡咯-3-羧酸(l,l-二氧代-四氫-p塞吩-3-基)-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氫-吲味-(3Z)-亞基甲基]-2，4-二甲基-lH-吡咯-3-羧酸(l-嘧咬-2-基-哌咬-4-基)-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氫-卩引哚-(32)-亞基甲基]-2,4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸(3,4,5,6-四氫-2H-[l,3']聯(lián)吡咬基-4-基)-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氫-11引哚-(32)-亞基甲基]-2,4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸(4-羥基-l,l-二氧代-四氬-p塞吩-3-基)-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氫-。引哚-(32)-亞基曱基]-2,4-二曱基-111-吡咯-3-羧酸(l,l-二氧代-六氫-噻吡喃-4-基)-酰胺，5隱[5-氟畫(huà)2-氧代-l,2-二氫-卩引哚國(guó)(3Z)國(guó)亞基甲基]-2,4-二曱基-lH-吡咯-3畫(huà) 羧酸((S)-6-氧代-哌咬-3-基)-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氫-吲哚-(3Z)-亞基曱基]-2,4-二甲基-lH-吡咯-3-羧酸((2S,3S，4R,5S,6S)-3，4，5-三羥基-6-羥基甲基-四氫-p比喃-2-基)-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氫-吲哚-(32)-亞基甲基]-2,4-二曱基-111-吡咯-3-羧酸[1-(2-羥基-乙?；?-哌啶-4-基]-酰胺，5-[5-氟-2畫(huà)氧代畫(huà)l，2-二氫-卩引哚國(guó)(3Z)國(guó)亞基甲基]畫(huà)2,4畫(huà)二甲基-lH國(guó)吡咯畫(huà)3畫(huà) 羧酸[(S)-l-(2-羥基-乙酰基)-吡咯烷-3-基]-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氫-11引哚-(32)-亞基曱基]-2,4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸(4-羥基-四氬-呋喃-3-基)-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氫-吲哚-(3Z)-亞基甲基]-2，4-二曱基-lH-吡咯-3-羧酸((S)-2-氧代-吡咯烷-3-基)-酰胺，5畫(huà)[5-氟-2-氧代-l,2-二氫-卩引哚-(3Z)-亞基曱基]-2,4-二曱基-lH-吡咯-3國(guó) 羧酸(l-節(jié)基-4-羥基-吡咯烷-3-基)-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氫-P引哚-(3Z)-亞基甲基]-2,4-二曱基-lH-吡咯-3國(guó) 羧酸(l-乙酰基-4-羥基-吡咯烷-3-基)-酰胺，5-[5-氟畫(huà)2畫(huà)氧代-l,2-二氫-吲哚國(guó)(3Z)-亞基曱基]國(guó)2,4-二甲基-lH-吡咯-3醒 羧酸(l -二甲基氨基草?；?哌啶-4-基)-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氫-。引哚-(32)-亞基甲基]-2，4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸((S)-l-二甲基氨基草酰基-吡咯烷-3-基)-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氫-11引咮-(32)-亞基曱基]-2，4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸((2S,3S,4R,5S)-3,4-二羥基-5-羥基曱基-四氫-呋喃-2-基)-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氫-吲哚-(32)-亞基曱基]-2,4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸((S)-1 -氨曱酰基曱基-2-氧代-吡咯烷-3 -基)-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氫-吲哚-(32)-亞基甲基]-2,4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸[(S)-l-(2-羥基-乙基)-2-氧代-吡咯烷-3-基]-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氫-吲哚-(32)-亞基曱基]-2,4-二曱基-111-吡咯-3-羧酸[(R)-2-(2 -羥基-乙基)-3-氧代-異噁唑啉-4-基]-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-(32)-亞基曱基]-2,4-二曱基-111-吡咯-3-羧酸((R)-2-二甲基氨甲?；谆?3-氧代-異噁唑啉-4-基)-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氫-吲哚-(32)-亞基甲基]-2,4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸((R)-2-乙基-3-氧代-異噁唑啉-4-基)-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氫-吲哚-(32)-亞基甲基]-2，4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸((R)-2-氨曱酰基曱基-3-氧代-異噁唑啉-4-基)-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氫-吲哚-(32)-亞基甲基]-2,4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸[(11)-2-(2-甲氧基-乙基)-3-氧代-異噁唑啉-4-基]-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氫-吲哚-(32)-亞基甲基]-2,4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸((R)-3-氧代-2-吡啶-3-基曱基-異噁唑啉-4-基)-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氫-吲哚-(3Z)國(guó)亞基甲基]匿2,4-二甲基-lH-吡咯畫(huà)3畫(huà)羧酸[(R)-3-氧代-2-(四氫-吡喃-4-基)-異噁唑啉-4-基]-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-(32)-亞基曱基]-2，4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸[(R)-3-氧代-2-(四氫-呋喃-3-基)-異噁唑啉-4-基]-酰胺，5-[5畫(huà)氟-2-氧代-l,2國(guó)二氫-吲哚-(3Z)畫(huà)亞基曱基]畫(huà)2,4-二甲基畫(huà)lH-吡咯畫(huà)3畫(huà)羧酸[l-(嗎啉-4-羰基)-哌啶-4-基]-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氫J引哚-(3Z)-亞基甲基]-2,4-二曱基-lH-吡咯-3-羧酸[(S)-l-(嗎啉-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-酰胺，4- ({5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氫-吲哚-(3Z)-亞基甲基]-2,4-二甲基-lH-吡咯-3-羰基}-氨基)-哌啶-1 -羧酸二甲基酰胺，5- [5-氟-2-氧代-l，2-二氫-吲哚-(3Z)-亞基甲基]-2,4-二甲基-lH-吡咯-3-羧酸((S)-l-二甲基氨甲?；?吡咯烷-3-基)-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-l，2-二氫-P引哚-(3Z)-亞基甲基]-2,4-二曱基-lH-吡咯-3-羧酸[1-(2-甲氧基-乙?；?-哌啶-4-基]-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-l，2-二氫-P引哚-(3Z)-亞基甲基]-2,4-二曱基-lH-吡咯-3-羧酸[(S)-l-(2-甲氧基-乙酰基)-吡咯烷-3-基]-酰胺，N-((3R)氧雜環(huán)戊-3-基M5-[(5-氟-2-氧代(lH-苯并[d]唑啉-3-亞基》曱基]-2,4-二曱基吡咯-3-基}羧酰胺，5畫(huà)[5-氟-2-氧代國(guó)l,2畫(huà)二氫-吲哚國(guó)(3Z)-亞基甲基]-2,4-二甲基-lH-吡咯-3國(guó)羧酸[(R)-2-(2-嗎啉-4-基-乙基)-3-氧代-異噁唑啉-4-基]-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氫-吲哚-(32)-亞基甲基]-2，4-二曱基-111-吡咯-3-羧酸[(S)-l-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-吡咯烷-3-基]-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-l,2畫(huà)二氫國(guó)丐l哚-(3Z)畫(huà)亞基甲基]-2,4-二甲基畫(huà)lH-吡咯-3國(guó)羧酸((S)-2-氧代-l-吡啶-4-基曱基-吡咯烷-3-基)-酰胺，5—[5-氟-2-氧代-1,2-二氫-。引哚-(32)-亞基甲基]-2,4-二曱基-111-吡咯-3-羧酸[(R)-3-氧代-2-(四氫-p比喃-4-基甲基)-異噁唑啉-4-基]-酰胺，5—[5-氟-2-氧代-1，2-二氫-卩引咮-(32)-亞基甲基]-2,4-二曱基-111-吡咯-3-羧酸[(S)-l-(2-曱氧基-乙基)-吡咯烷-3-基]-酰胺，5國(guó)[5畫(huà)氟-2國(guó)氧代-l,2-二氫國(guó)卩引哚畫(huà)(3Z)畫(huà)亞基甲基]-2,4-二甲基畫(huà)lH-吡咯-3國(guó)羧酸[l-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺，5畫(huà)[5國(guó)氟-2畫(huà)氧代-l,2-二氫-吲咮國(guó)(3Z)國(guó)亞基曱基]國(guó)2,4誦二甲基-lH-吡咯-3畫(huà)羧酸[l-(2-二甲基氨基-乙酰基)-哌啶-4-基]-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氫-吲哚-(32)-亞基甲基]-2,4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸[(S)-l-(2-二曱基氨基-乙?；?-吡咯烷-3-基]-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氫-吲哚-(32)-亞基曱基]-2,4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸[1-(2-羥基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氫-11引哚-(32)-亞基甲基]-2,4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸
-酰胺，5國(guó)[5-氟-2國(guó)氧代-l，2-二氫-卩引哚畫(huà)(3Z)畫(huà)亞基甲基]-2,4畫(huà)二曱基畫(huà)lH-吡咯-3國(guó)羧酸(6'-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[l,3']二吡啶-4-基)-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氫-口引咪-(32)-亞基曱基]-2,4-二曱基-111-吡咯-3-羧酸[(S)-l-(6-甲基-吡啶-3-基)-吡咯烷-3-基]-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氫-卩引哚-(32)-亞基曱基]-2，4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸[(S)-2-氧代小(四氫-p比喃-4-基甲基)-吡咯烷-3-基]-酰胺，5畫(huà)[5-氟誦2-氧代-l,2畫(huà)二氫-吲哚-(3Z)曙亞基甲基〗-2，4-二甲基畫(huà)lH-吡咯-3畫(huà)羧酸[1-(2-甲磺?；?乙基)-哌啶-4-基]-酰胺，5-[5-氟畫(huà)2-氧代-l,2國(guó)二氫-吲哚-(3Z)-亞基甲基]畫(huà)2，4-二甲基-lH-吡咯-3陽(yáng)羧酸[(S)-l-(2-甲磺?；?乙基)-吡咯烷-3-基]-酰胺，5畫(huà)[5國(guó)氟畫(huà)2-氧代國(guó)l,2畫(huà)二氫-P引哚畫(huà)(3Z)畫(huà)亞基曱基]畫(huà)2，4國(guó)二曱基-lH-吡咯-3畫(huà)羧酸[(R)-2-(2-曱磺?；?乙基)-3-氧代-異噁唑啉-4-基]-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氫-吲哚-(32)-亞基甲基]-2,4-二曱基-111-吡咯-3-羧酸[(S)-2-(2-甲氧基-乙基)-3-氧代-異噁唑啉-4-基]-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氫-吲哚-(3Z)-亞基曱基]-2，4-二曱基-lH-吡咯-3-羧酸[(R)-2-(2-乙氧基-乙基)-3-氧代-異噁唑啉-4-基]-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氫-。引哚-(3Z)-亞基曱基]-2,4-二甲基-lH-吡咯-3-羧酸[(S)-l-(2-曱氧基-乙基)-2,5-二氧代-吡咯烷-3-基]-酰胺，5畫(huà)[5-氟畫(huà)2-氧代陽(yáng)l,2-二氫-吲哚-(3Z)畫(huà)亞基甲基]-2,4國(guó)二甲基-lH-吡咯畫(huà)3陽(yáng)羧酸[(R)-3-氧代-2-(四氫-呋喃-3-基曱基)-異噁唑啉-4-基]-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氫-吲咮-(32)-亞基甲基]-2,4-二曱基-111-吡咯-3-羧酸[(R)-3-氧代-2-(四氫-呋喃-2-基曱基)-異噁唑啉-4-基]-酰胺，5-[5-氟-2-氧代畫(huà)l，2-二氫-吲哚-(3Z)國(guó)亞基甲基]國(guó)2,4-二甲基-lH-吡咯-3畫(huà)羧酸[(8)-2,5-二氧代-l-(四氫-吡喃-4-基甲基)-吡咯烷-3-基]-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氫-11引哚-(32)-亞基曱基]-2,4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸[(S)-2,5-二氧代-l-(四氫-吡喃-4-基)-吡咯烷-3-基]-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氫-。引哚-(32)-亞基甲基]-2,4-二甲基-11^比咯-3-羧酸((S)-l-二曱基氨甲酰基-2-氧代-吡咯烷-3-基)-酰胺。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，所述化合物選自5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氫-11引哚-(32)-亞基曱基]-2,4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸(4-羥基-環(huán)己基)-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氫-吲哚-(3Z)-亞基曱基]-2，4-二甲基-lH-吡咯-3-羧酸(4-氨基-環(huán)己基)-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氫-吲哚-(3Z)-亞基甲基]-2，4-二甲基-lH-吡咯-3-羧酸(4-氧代-環(huán)己基)-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氫-吲咮-(32)-亞基甲基]-2,4-二甲基-111-吡咯-3-欺酸((lS,2S)-2-羥基-環(huán)戊基)-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氫-吲哚-(32)-亞基甲基]-2,4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸((lS，2R)-2-鞋基-環(huán)戊基)-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氫-吲咮-(32)-亞基甲基]-2,4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸(4-乙?；被?環(huán)己基)-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氫-吲哚-(32)-亞基甲基]-2,4-二甲基-111-吡咯-3-羧酸(4-曱磺?；被?環(huán)己基)-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氫-吲哚-(3Z)-亞基甲基]-2,4-二甲基-lH-吡咯-3-羧酸((lS,2S)-2-羥基-環(huán)己基)-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氫-吲咮-(3Z)-亞基曱基]-2，4-二甲基-lH-吡咯-3-羧酸[4-(嗎啉-4-羰基)-環(huán)己基]-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氫-吲哚-(3Z)-亞基曱基]-2,4-二曱基-lH-吡咯-3-羧酸[4-(吡咯烷-1-羰基)-環(huán)己基]-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-l ，2-二氫-。引咮-(3Z)-亞基甲基]-2,4-二甲基-舊-吡咯-3-羧酸[4-(氮丙啶-l-羰基)-環(huán)己基-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-(32)-亞基甲基]-2,4-二曱基-111-吡咯-3-羧酸[(1R,3 S)-3 -(吡咯烷-1 -羰基)-環(huán)戊基]-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氫-13引哚-(32)-亞基甲基]-2,4-二曱基-111-吡咯-3-羧酸[(lR,3S)-3-(嗎啉-4-羰基)-環(huán)戊基]-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氫-口引哚-(32)-亞基曱基]-2，4-二曱基-111-吡咯-3-羧酸[(lR,3S)-3-(氮丙啶-l -羰基)-環(huán)戊基]-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-l,2-二氫-p引哚-(3Z)-亞基曱基]-2,4-二甲基-lH-吡咯-3-羧酸[(lR,2S)-2-(吡咯烷-l-羰基)-環(huán)戊基]-酰胺，5-[5-氟-2-氧代-l，2-二氫-P引哚-(3Z)-亞基甲基]-2，4-二甲基-lH-吡咯-3-羧酸[(lR,2S)-2-(嗎啉-4-羰基)-環(huán)戊基]-酰胺，5—[5-氟-2-氧代-1,2-二氫-11引咮-(32)-亞基甲基]-2,4-二曱基-111-吡咯-3-羧酸[(lR,2S)-2-(氮丙啶-l-羰基)-環(huán)戊基]-酰胺。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，所述Cy是任選取代的環(huán)烷基。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，所述化學(xué)式I的化合物是表l中所述的一種化合物，或其藥用鹽、溶劑化物或水合物。
9. 一種治療具有相應(yīng)需要的受治療者的疾病或疾病癥狀的方法，所述方法包括將有效量的權(quán)利要求1所述的一種化學(xué)式(I)的化合物或其藥用鹽、溶劑化物或水合物給藥于所述受治療者。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中，所述疾病或疾病癥狀是由激酶介導(dǎo)的。
11. 根據(jù)權(quán)利要求IO所述的方法，其中，所述疾病或疾病癥狀是由選自VEGFR、 PDGFR、 KIT、 Flt-l、 Flt-3、 Flt-4以及RET的激酶中的任一種或任何組合介導(dǎo)的。
12. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中，所述疾病或疾病癥狀是癌癥、腫瘤或增生性紊亂。
13. —種調(diào)節(jié)激酶活性的方法，所述方法包括使激酶與權(quán)利要求1所述的一種化學(xué)式I的化合物接觸。
14.一種制備一又利要求1所述的一種化學(xué)式I的化合物的方法，所述方法包括使本發(fā)明所述的一種中間物與 一種試劑反應(yīng)，提供本發(fā)明所述的一種化學(xué)式I的化合物。
15. —種組合物，所述組合物包含權(quán)利要求l-8任一項(xiàng)所述的一種化學(xué)式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，和一種藥學(xué)上可接受的載體。
16. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的組合物，所述組合物還包含另外的治療劑。
17. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的組合物，其中，所述另外的治療劑是抗癌劑。
18. —種調(diào)節(jié)具有相應(yīng)需要的受治療者的激酶活性的方法，所述方法包括將有效量的權(quán)利要求l所述的一種化學(xué)式(I)的化合物或其藥用鹽、溶劑化物或水合物給藥于所述受治療者。
19. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中，所述化合物優(yōu)先于抑制AMPK而選才奪性抑制激酶靼。
20. 根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中，所述化合物相對(duì)于抑制AMPK而選擇性?xún)?yōu)先抑制激酶靶，具有比舒尼替尼更好的選擇性。
21. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中，所述受治療者經(jīng)受很小的疲勞副作用或無(wú)疲勞副作用。
22. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，所述Cy是任選取代的5元環(huán)雜環(huán)。
23.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，所述Cy是任選取代的6元環(huán)雜環(huán)。
24.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，所述化合物具有化學(xué)式III的結(jié)
25. 根據(jù)權(quán)利要求24所述的化合物，其中，R3是卣素。
26. 根據(jù)權(quán)利要求25所述的化合物，其中，Rs是氟。
27. 根據(jù)權(quán)利要求24所述的化合物，其中，R4和R2是H, R3是氟。
28. —種鑒定優(yōu)先于抑制AMPK而選4奪性抑制激酶靶的激酶抑制劑的方法，所述方法包括(i)分析一種試驗(yàn)化合物對(duì)激酶的抑制；(ii)分析所述試驗(yàn)化合物對(duì)AMPK的抑制；(iii)評(píng)價(jià)所述試-險(xiǎn)化合物相對(duì)于抑制AMPK是否優(yōu)先抑制激酶耙。
29. 根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述試驗(yàn)化合物相對(duì)于抑制AMPK而優(yōu)先抑制激酶草巴，具有比舒尼替尼更好的選擇性。
30. —種治療具有相應(yīng)需要的受治療者的疾病或疾病癥狀的方法，所述方法包括將有效量的由權(quán)利要求28所述的方法鑒定的一種化合物或其藥用鹽、溶劑化物或水合物給藥于所述受治療者。
全文摘要
本發(fā)明涉及化合物、包含所述化合物的組合物以及使用所述化合物和所述化合物的組合物的方法。本發(fā)明所述的化合物、組合物以及方法可用于激酶介導(dǎo)的過(guò)程的治療性調(diào)節(jié)以及疾病和疾病癥狀的治療，特別是某些激酶介導(dǎo)的那些。
文檔編號(hào)C07D401/00GK101553482SQ200780042192
公開(kāi)日2009年10月7日 申請(qǐng)日期2007年9月14日 優(yōu)先權(quán)日2006年9月15日
發(fā)明者李志剛, 梁從新, 樹(shù) 高 申請(qǐng)人:艾科睿制藥公司