專利名稱：：作為毒蕈堿受體拮抗劑的(雜)芳基環(huán)庚基甲酸的奎寧環(huán)衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及多環(huán)氨基醇的環(huán)烷基-取代的烷基酯，它們的制備方法、含有它們的藥物組合物、制備藥物組合物的方法、它們在治療中的用途以及它們制備中所用的中間體。
背景技術(shù)：
：毒蕈堿性受體(Muscarinicreceptor)是G-蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)家族，具有5個家族成員M,、M2、M3、M4和Ms。在5個毒蕈^咸亞型中，已知三個亞型(M,、M2和M3)對人肺組織具有生理效應(yīng)。副交感神經(jīng)是人體氣道中反射性支氣管收縮的主要途徑，通過向毒蕈堿性受體釋放乙酰膽堿來調(diào)節(jié)氣道緊張性(airwaytone)。氣道緊張性在患有呼吸系統(tǒng)病癥例如譯喘和慢性阻塞性肺病(COPD)的患者中有所增加，因此已經(jīng)開發(fā)毒蕈堿性受體拮抗劑以用于治療氣道疾病。毒蕈堿性受體拮抗劑在臨床實踐中通常稱作抗膽堿能類。作為針對COPD個體的一線治療，毒蕈堿性受體拮抗劑已經(jīng)獲得了廣泛認(rèn)可，且其用途已深入地闡述在有關(guān)文南史中(例如Lee等人，CurrentOpinioninPharmacology2001,1,223—229)。當(dāng)使用毒蕈堿性受體拮抗劑治療呼吸系統(tǒng)病癥時，毒蕈堿性受體拮抗劑通常通過吸入給藥。然而，當(dāng)通過吸入給藥時，顯著比例的毒蕈^M"生受體拮抗劑通常被吸入系統(tǒng)循環(huán)中，導(dǎo)致出現(xiàn)已報道過的副作用，例如口干。此外，大多數(shù)毒蕈堿拮抗劑具有相對短的作用持續(xù)時間，這要求每天給藥數(shù)次。這種每日多次給藥方案不僅給患者帶來不方便，而且由于患者對頻繁重復(fù)給藥方案的不依從，導(dǎo)致治療不充分的重大危險。因此，仍然需要能夠阻斷毒蕈堿性受體的新化合物。具體地，仍然需要當(dāng)吸入給藥時具有高效力和低系統(tǒng)副作用的新毒蕈堿拮抗劑。此外，仍然需要當(dāng)吸入給藥時作用持續(xù)時間長、且允許每天給藥1次或2次的新毒輩石咸4吉4元齊寸。WO98/04517公開了對膀胱平滑肌具有抗毒蕈堿活性的芳基環(huán)丙烷、芳基環(huán)丁烷、芳基環(huán)戊烷和芳基環(huán)己烷羧酸酯。
發(fā)明內(nèi)容根據(jù)本發(fā)明，其提供一種式(I)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中R1和R2與它們兩者直接連接的碳原子一起形成7元脂族碳環(huán)(7memberedaliphaticcarbocyclicring),所述7元月旨力矣碳環(huán)可任選地4皮一個或多個獨立地選自下列的取代基取代卣素、羥基、Cw烷氧基、-NH2、-NH(Cw烷基)、-N(C,—6烷基)2和C,—6烷基，其中所述C,-6烷基可任選地被一個或多個獨立地選自卣素和羥基的取代基取代；R表示苯基或5或6元雜芳基環(huán)，其中苯環(huán)或5或6元雜芳基環(huán)各自可任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代卣素、氰基、硝基、-SH、-S(O)0-2R9、擺'。R11-S(0)2NR12R13、-C(O)NR'V5、-C(0)2R16-NRl7S(0)2R18、-NR19C(O)R20、-NR21C(0)2R和C,-6烷基，其中所述d—6烷基可任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代鹵素、羥基、Cw烷氧基、-NH2、-NH(d-6烷基)和-N(d-6烷基)2;R"表示式(II)基團(tuán)、式(IIIa)基團(tuán)或式(IIIb)基團(tuán)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>Y是-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-,并且基團(tuán)(II)中環(huán)可以在其3位或4位與所連接的氧相連；a是1或2;b是1或2;Z是-CH，一-;RS表示式(IV)基團(tuán)乂、(R6)z、R'、i、(IV),其中，w為0或1;R6表示d_4亞烷基，該亞烷基任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代卣素、羥基、C,.s烷氧基、-NH2、-NH(CL6烷基)和-N(d—6烷基)2;當(dāng)w為0時，y是0;當(dāng)w為l時，y是0或l;q表示-o-、-s(0)o.r、-nr8-、-conr8-、-S02nr8-、-nr8co、-nr8s〇2-、-OC(O)-、-C(O)O-、-HOCH-或亞乙炔基；R"表示環(huán)狀基團(tuán)Cyc1或表示CM烷基，所述C"4烷基可任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代囟素、羥基、C卜4烷氧基、-NH2、-NH(C"4烷基)、-^(21-4烷基)2、環(huán)狀基團(tuán)Cyc^p-OCyc2;以及，當(dāng)Q表示-o-、-nr8-、-conr8-、-S02nr8-、-c(o)o-、陽hoch-或亞乙炔基時，r7還可以表示氫；Cyc1和Cych合自獨立地表示芳基、雜芳基、3至8元脂族碳環(huán)或4至8元脂族雜環(huán)，所述芳基、雜芳基、3至8元脂族碳環(huán)或4至8元脂族雜環(huán)各自可任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代卣素、氰基、硝基、-SH、-S(0)。.2R9、-NR101111、-S(0)2NR12Ri3、-C(O)NR"R15、-C(0)2R16、-NR17S(0)2Rl8、-NRI9C(O)R20、-NR21C(0)2R22、-NR23C(0)NR24R25、-OR26、苯基和Cw烷基，其中所述苯基或c"烷基可任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代卣素、羥基、Cw烷氧基、-NH2、-NH(C,-6烷基)和-N(C,-6烷基)2;R8表示氬或Cw烷基；R"和R"各自獨立地表示Cw烷基，其中所述CL6烷基可任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代鹵素、羥基、C,—6烷氧基、-NH2、-NH(d.6烷基)和-N(d.6烷基)2;以及R10、R11、R12、R13、R14、R'5、R16、R)7、R'9、R20、R2'、R22、R23、R24、R"和R^各自獨立地表示氫或C^烷基，其中所述d—6烷基可任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代卣素、羥基、C,—6烷氧基、-NH2、-NH(C,.6烷基)和-N(d-6烷基)2;或R'g和R"、R'2和R'3、R"和R"或R2413和R25中的任一組的兩個基團(tuán)與該兩個基團(tuán)連接的氮原子一起可形成4至8元脂族雜環(huán)，其中所述脂族雜環(huán)可任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代鹵素、羥基和C卜6烷基，其中所述C,-6烷基可任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代卣素和羥基；以及，X表示一價酸或多價酸的可藥用陰離子。式(I)化合物包括與季氮原子上的正電荷締合的陰離子X。陰離子X可以是任意的單價或多價(例如二價)酸的可藥用陰離子。在本發(fā)明實施方案中，X可以是無機(jī)酸的陰離子，例如氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根離子、硝酸根離子或磷酸根離子；或者合適有機(jī)酸陰離子，例如乙酸根離子、馬來酸根離子、富馬酸根離子、檸檬酸根離子、草酸根離子、琥珀酸根離子、酒石酸根離子、曱磺酸根離子、對曱苯磺酸根離子、苯磺酸根離子或萘二磺酸根離子(萘-l,5-二磺酸根離子)(例如，半萘二磺酸根離子(heminapadisylate))。應(yīng)該理解的是，本發(fā)明的某些化合物可以以溶劑化例如水合以及非溶劑化形式存在。'應(yīng)該理解本發(fā)明涵蓋所有的這些溶劑化形式。某些式(I)化合物能夠以立體異構(gòu)形式存在。應(yīng)該理解的是，本發(fā)明涵蓋式(I)化合物的所有幾何和光學(xué)異構(gòu)體及其混合物，包括外消旋物?；プ儺悩?gòu)體及其混合物同樣構(gòu)成本發(fā)明一方面。在本說明書的上下文中，術(shù)語"雜芳環(huán)"是指含有至少一個雜原子的芳族環(huán)系統(tǒng)，所述雜原子選自氮、氧和硫，并且包括單環(huán)和二環(huán)雜芳族環(huán)。本發(fā)明的5-6元雜芳環(huán)的實例包括噻吩基、呋喃基、p比咬基、嘧啶基、吡。秦基、噠嗪基、噻唑基、碌、唑基、噁二唑基、咪唑基、異。惡唑基、異噻唑基、吡唑基和三唑基。二環(huán)雜芳族環(huán)的例子包括稠合的二環(huán)系統(tǒng)，其中兩個環(huán)都是芳族的，或可選擇地，一個環(huán)為芳族的，另一個環(huán)是非芳族的。在6,6-或6，5-稠合的二環(huán)系統(tǒng)中(其中一個環(huán)是芳族的，另一個環(huán)是非芳族的)，所述非芳族環(huán)可被氧代(=0)取代，從而在該環(huán)中形成酮、酰胺或脲官能團(tuán)(functionality),除非另有說明，雜芳基可通過碳或氮連接。本發(fā)明5或6元雜芳基環(huán)的例子包括p塞吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噻唑基、。惡唑基、。惡二唑基、咪唑基、異口惡唑基、異p塞唑基、吡哇基和三唑基。二環(huán)雜芳族環(huán)的例子包括吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑淋基和p奎鬼淋基。術(shù)語"脂族雜環(huán)"是指含有至少一個雜原子的非芳族單環(huán)和非芳族二環(huán)，所述雜原子選自氮、氧和硫。本發(fā)明的4-8元脂族雜環(huán)的實例包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、高哌嗪基、高哌啶基和氮雜環(huán)丁烷基。芳基是指芳族碳環(huán)基團(tuán)，例如苯基或萘基。術(shù)語'脂族碳環(huán)'是指非芳族碳環(huán),包括單環(huán)和二環(huán)。3至8元脂族碳環(huán)的例子為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。術(shù)語環(huán)烷基是指飽和單環(huán)碳環(huán)基團(tuán)。環(huán)烷基為單環(huán)基團(tuán)，例如環(huán)烷基為環(huán)戊基或環(huán)己基。卣素為例如氟、氯或溴。除非給出相反說明，在本申請說明書上下文中，烷基基團(tuán)和烷基部分可以是直鏈或支鏈烷基，并包括例如曱基、乙基、正丙基、異丙基或叔丁基。術(shù)語亞烷基是指二價烷基基團(tuán)，例如亞烷基是-CH2-、-CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-。在本申請說明書的上下文中，亞烷基可結(jié)合有環(huán)烷基環(huán)，例如C4亞烷基的例子是在本申請說明書的上下文中，當(dāng)將基團(tuán)描述為可任選地被一個或多個取代基取代時，所述基團(tuán)可以是未被取代的或是被取代的；當(dāng)被取代時，所述基團(tuán)通常被一個、兩個或三個取代基取代。通常，羥基部分不會連接至與氮原子相鄰的碳原子上。在本發(fā)明的一個實施方案中，R'和R"與它們兩者直接連接的碳原子一起形成7元環(huán)烷基環(huán)，所述7元環(huán)烷基環(huán)可任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代卣素、羥基、C,—4烷氧基、-NH2、-NH(C,-4烷基)、-N(CM烷基)2和C,—4烷基，所述CM烷基可任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代卣素和羥基。在本發(fā)明的一個實施方案中，R'和I^與它們兩者直接連接的碳原子一起形成7元環(huán)烷基環(huán)，所述7元環(huán)烷基環(huán)可任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代卣素、羥基和Cu4烷基。在本發(fā)明的一個實施方案中，R1和R2與它們兩者直接連接的碳原子一起形成式(vm)基團(tuán)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中，q是0、1、2、3、4、5或6;以及每個R獨立地表示卣素、羥基、Q—4烷氧基、-NH2、-NH(CM烷基)、-N(d.4烷基)2和C,—4烷基，所述CM烷基可任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代卣素和羥基。當(dāng)環(huán)烷基環(huán)被不止一個取代基R取代時，環(huán)烷基環(huán)中的碳原子可任選地帶有一個或兩個取代基。在該實施方案的另一方面，q為0、1或2;以及，每個R獨立地表示鹵素、羥基或C,4烷基。在該實施方案的又一方面，q為0。在本發(fā)明的一個實施方案中，R表示苯基或噻吩基，其中苯基或。塞吩基可任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代卣素、羥基、C"4烷氧基、-NH2、-NH(C,-4烷基)、-N(CM烷基)2、-OCF3和CM烷基，所述CM烷基可任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代卣素和羥基。在該實施方案的另一方面，R"表示苯基或噻吩基，其中苯基或噻吩基可任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代卣素、羥基、C,_4烷基、-OMe、CF3和OCF3。在該實施方案的又一方面，R表示未取代的苯基或未取代的噻吩基。在本發(fā)明的一個實施方案中，W表示苯基，其中所述苯基可任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代鹵素、羥基、Q—4烷氧基、-NH2、-NH(C,-4烷基)、-N(C,-4烷基)2、-OCF3和Ci-4烷基，所述C,—4烷基可任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代卣素和羥基。在該實施方案的另一個方面，R表示苯基，其中所述苯基可任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代鹵素、羥基、C,—4烷基、-OMe、CF3和-OCF3。在該實施方案的又一方面，R表示未取代的笨基。在本發(fā)明的一個實施方案中，R1和R2與它們兩者直接連接的碳原子一起形成未取代的7-元環(huán)烷基環(huán)，以及R表示未取代的苯基。在本發(fā)明的一個實施方案中，R"表示式(II)基團(tuán)。在本發(fā)明的一個實施方案中，R"表示式(II)基團(tuán)，Y為-CH2-或-CH2CH2-,以及在基團(tuán)(II)的環(huán)上的取代在3位。在本發(fā)明的一個實施方案中，R"表示式(IIa)的基團(tuán)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>在本發(fā)明的一個實施方案中，R"表示式(IIIa)的基團(tuán)。在本發(fā)明的一個實施方案中，W表示式(ma)的基團(tuán)，a為1，以及b為在本發(fā)明的一個實施方案中，R"表示式(IIIb)的基團(tuán)。在本發(fā)明的一個實施方案中，提供了式(IX)化合物，其中，R表示苯基或噻吩基，以及RS和X如式(I)中所定義，x-N—R(IX).在式化合物(I)中，RS表示式(IV)的基團(tuán),Q、(R6)wR(IV).w是0，以及y為0。w為l,以及116表示d-4亞烷基。w為1，J^表示CM亞烷基，以及y為0。w為1,R6表示C,4亞烷基，y為1,以w為1，R6表示CM亞烷基，y為1，以w為1，R6表示CM亞烷基，y為1，以在本發(fā)明的一個實施方案中，在本發(fā)明的一個實施方案中，在本發(fā)明的一個實施方案中，在本發(fā)明的一個實施方案中，及Q表示-O-、-CONH-或-C(O)O-在本發(fā)明的一個實施方案中，及Q表示O或-CONH-。在本發(fā)明的一個實施方案中及Q表示-CONH-或-C(O)O-。在本發(fā)明的一個實施方案中，R"表示環(huán)狀基團(tuán)Cyc'或表示d—4烷基，所述Cu4烷基任選地被環(huán)狀基團(tuán)Cyc4又代。在本發(fā)明的一個實施方案中，Cyc1和Cyc^表示苯基或5至6元雜芳基，其中苯基或5至6元雜芳基可任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代鹵素、羥基、d—4烷氧基、-NH2、-NH(CM烷基)、-N(d-4烷基)2、-OCF3、苯基和C,—4烷基，其中所述苯基或C,—4烷基可任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代卣素和羥基。根據(jù)該實施方案的5至6元17雜芳基的例子包異。惡唑基和呋喃基。在本發(fā)明的一個實施方案中，Cyc'表示苯基、萘基、5至6元雜芳基或4至8元脂族雜環(huán)，其中苯基、萘基、5至6元雜芳基或4至8元脂族雜環(huán)可任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代卣素、羥基、CM烷氧基、-NH2、-NH(cm烷基)、-N(C,-4烷基)2、-OCF3、苯基和C卜4烷基，其中所述苯基或CM烷基可任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代卣素和羥基。根據(jù)該實施方案的5至6元雜芳基的例子包括異口惡唑基、吡。秦基、噠嗪基和呋喃基。根據(jù)該實施方案的4至8元脂族雜環(huán)的例子包括吡咯烷基和嗎啉基。在本發(fā)明的一個實施方案中，Cyc^表示苯基或5至6元雜芳基，其中苯基或5至6元雜芳基可任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代卣素、羥基、d—4烷氧基、-NH2、-NH(C,-4烷基)、-N(C,-4烷基)2、-OCF3、苯基和C,—4烷基，其中所述苯基或Cw烷基可任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代卣素和羥基。根據(jù)該實施方案的5至6元雜芳基的例子包括異碌、唑基和呋喻基。在本發(fā)明的一個實施方案中，rs表示C,—4烷基，所述C,—4烷基可任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代卣素、羥基、C"烷氧基、笨基、萘基、呋喃基、噻吩基和苯氧基，其中C,—4烷氧基、苯基、萘基、呋喃基、噻吩基或苯氧基可任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氰基、cm烷氧基、-NH2、-NH(cm烷基)、-N(C,-4烷基)2、-()CF3和c,4烷基，所述cm烷基可任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代面素和羥基。在本發(fā)明的一個實施方案中，W表示cm烷基，所述cm烷基可任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代卣素、羥基、cm烷氧基、笨基、呋喃基和苯氧基，其中苯基、呋喃基或苯氧基可任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代卣素、羥基、Cu4烷氧基、-NH2、-NH(Cm烷基)、-N(C,—4烷基)2、-OCF3和CM烷基，所述C,-4烷基可任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代卣素和羥基。在本發(fā)明的一個實施方案中，rs表示cm烷基，所述c,-4烷基可任選地被下列基團(tuán)取代苯基、呋喃基或笨氧基，其中苯基、呋喃基或苯氧基可任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代卣素、羥基、cm烷基、-OMe、-CF3和-OCF3。在本發(fā)明的一個實施方案中，RS表示4亞烷基-Q-R7;其中，Q為-O-、-CONH-或-C(O)O-;R"表示氫、Cyc'或CM烷基，所述CM烷基可任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代卣素、羥基、苯基和苯氧基，其中所述笨基和苯氧基可任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代卣素、羥基、氰基、C,—4烷氧基和OCF3;以及Cyc'表示苯基、5或6元雜芳基環(huán)或4至8元脂族雜環(huán)，笨基、5或6元雜芳基環(huán)或4至8元脂族雜環(huán)各自可任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代鹵素、羥基、d—4烷氧基、-NH2、-NH(CM烷基)、-N(CM烷基)2、笨基和C,—4烷基，其中所述苯基和C,-4烷基可任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代卣素和羥基。在本發(fā)明的一個實施方案中，115表示-C,4亞烷基-Q-Cyc1;其中，Q為-CONH-;以及Cyc'為5至6元雜芳基，所述5至6元雜芳基任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代卣素、羥基、CM烷氧基、-NH2、-NH(CM烷基)、-N(d.4烷基)2、苯基和C^烷基，其中所述苯基或CM烷基可任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代鹵素和羥基。根據(jù)該實施方案的5至6元雜芳基的例子包括異。惡唑基、吡嗪基和口達(dá)漆基。在本發(fā)明的一個實施方案中，R"表示-CH2-Q-Cyc";其中，Q為-CONH-;以及Cyc'為5至6元雜芳基，所述5至6元雜芳基任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代卣素、羥基、CM烷氧基、-NH2、-NH(CM烷基)、-N(C,—4烷基)2、苯基和CM烷基，其中所述苯基或CM烷基可任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代鹵素和羥基。根據(jù)該實施方案的5至6元雜芳基的例子包括異碌、唑基、吡嗪基和口達(dá)噪基。在本發(fā)明的一個實施方案中，RS表示-CH2-Q-Cyc、其中，Q為-CONH-;以及Cyc1為任選地被C卜4烷基取代的5至6元雜芳基。根據(jù)該實施方案的5至6元雜芳基的例子包括異。惡唑基、吡嗪基和噠嗪基。在本發(fā)明的一個實施方案中，Rs表示-C卜4亞烷基-Q-Cyc';其中，Q為-CONH-;Cyc'為5元雜芳基，所述5元雜芳基任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代卣素和Cw烷基。根據(jù)該實施方案的5元雜芳基的例子為異噁唑基。在本發(fā)明的一個實施方案中，R8為氫。在本發(fā)明的一個實施方案中，R^和R"各自獨立地表示.CM烷基，所述CM烷基可任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代卣素和羥基。在本發(fā)明的一個實施方案中，119和1118各自獨立地表示C,-4烷基。在本發(fā)明的一個實施方案中，R1Q、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、Rl9、R2G、R21、R22、R23、R24、R25和R26各自獨立地表示氫或C,-4烷基，所述CM烷基可任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代面素和羥基。在本發(fā)明的一個實施方案中，Rll)、R11、R12、R'3、R14、R'5、R'6、R'7、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25和R26各自獨立地表示氫或C—4烷基。本發(fā)明另一個實施方案提供式(X)化合物，其中，q為0、l或2;每個R獨立地表示鹵素、羥基或C,—4烷基；R3表示苯基，其中苯基可任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代鹵素、羥基、C,-4烷基、-OMe、CF3和-OCF3;R5表示C卜4烷基'所述C,-4烷基可任選地被下列基團(tuán)取代笨基、呋喃基或苯氧基'這苯基、呋喃基或苯氧基可任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代卣素、羥基、d-4烷基、-OMe、CF3和-OCF3;以及X表示一價酸或多價酸的可藥用陰離子。本發(fā)明的另一個方面提供式(XI)化合物，其中，q為0、l或2;每個R獨立地表示囟素、羥基或C^烷基；R3表示笨基，其中苯基可任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代鹵素、羥基、C卜4烷基、-OMe、CF4。-OCF3;RS表示Cm坑基，所述CM烷基可任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代卣素、羥基、C,—4烷氧基、苯基、萘基、呋喃基、噻吩基和苯氧基，其中C,—4烷氧基、苯基、萘基、呋喃基、噻吩基或苯氧基可任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代卣素、羥基、氰基、CM烷氧基、-NH2、-NH(C,—4烷基)、-N(CM烷基)2、-OCF3和CM烷基，所述CM烷基可任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代卣素和羥基；以及，x表示一價酸或多價酸的可藥用陰離子。本發(fā)明另一方面提供式(xn)化合物，其中，q為0、l或2;每個R獨立地表示鹵素、羥基或C,4烷基；R3表示苯基，其中苯基可任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代鹵素、羥基、Q—4烷基、-OMe、CF3和-OCF3;R5表示-Cm亞烷基-Q-Cyc);其中，Q為-CONH-;Cyc'為5元雜芳基，所述5元雜芳基任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代鹵素和C,—4烷基；以及X表示一價酸或多價酸的可藥用陰離子。本發(fā)明另一方面提供式(XIII)化合物，^~~7(XIII)其中，q為0、l或2;每個R獨立地表示鹵素、羥基或C"烷基；R:表示苯基，其中苯基可任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代:鹵素、羥基、C卜4烷基、-OMe、CF3和-OCF3;R5表示-C卜4亞烷基-Q-R7;Q為-O-、-CONH-或-C(O)O-;117表示氬、Cyc'或Cw烷基，所述Ci—4烷基可任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代卣素、羥基、苯基和苯氧基，其中所述苯基和苯氧基可任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代卣素、羥基、氰基、C,-4烷氧基和OCF3;以及Cyc'表示苯基、5或6元雜芳基環(huán)或4至8元脂族雜環(huán)，其中苯基、5或6元雜芳基環(huán)或4至8元脂族雜環(huán)各自可任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代卣素、羥基、C,-4烷氧基、-NH2、-NH(C"4烷基)、-N(CM烷基)2、苯基和C,—4烷基，其中所述苯基和CM烷基可任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代卣素和羥基；以及，X表示一價酸或多價酸的可藥用陰離子。其中R"表示式(IIa)基團(tuán)的本發(fā)明化合物在奎寧環(huán)基環(huán)的3-位含有一個手性中心，即在本發(fā)明下面式(IIa)圖式中標(biāo)注星號G)的位置。在本發(fā)明的一個實施方案中，R"表示式(IIa)基團(tuán)，其中在奎寧環(huán)基環(huán)3為的立體化學(xué)構(gòu)型為(R),如通過Cahn-Ingold-Prelog系統(tǒng)命名的那樣。該實施方案的(R)立體異構(gòu)體可作為與(S)立體異構(gòu)體形成的混合物形式存在。例如所述(R)立體異構(gòu)體可存在于與(S)立體異構(gòu)體形成的外消旋(1:l)混合物中。然而，該實施方案的另一個方面提供式(I)所示的光學(xué)活性化合物，其中R"表示式(IIa)基團(tuán)，并且其中在奎寧環(huán)基環(huán)3-位的立體化學(xué)構(gòu)型為(R)。在本說明書的上下文中，術(shù)語光學(xué)純是根據(jù)對映異構(gòu)體過量(e.e.)來定義的，所述的對映異構(gòu)體過量由所存在的各對映異構(gòu)體的量之間的差值與這些對映異構(gòu)體的總量之比來計算得到，以百分比表示。舉例說明，含有95%—種對映異構(gòu)體以及5%另一種對映異構(gòu)體的制備物的對映異構(gòu)體過量(e.e.)為90%[即，(95-5)/(95+5)x100]。本發(fā)明光學(xué)活性化合物的e.e.為至少90%。在本發(fā)明的另一個實施方案中，光學(xué)活性化合物的e.e.為至少98%。(IIa).在本發(fā)明另一個實施方案中，其提供如上所定義的式(ix)化合物，其中在奎寧環(huán)基環(huán)3-位的立體化學(xué)構(gòu)型為(r)。在該實施方案的另一個方面，式(ix)化合物為光學(xué)純的。在本發(fā)明另一個實施方案中，其提供如上所定義的式(x)化合物，其中在奎寧環(huán)基環(huán)3-位的立體化學(xué)構(gòu)型為(r)。在該實施方案的另一個方面，式(x)化合物為光學(xué)純的。在本發(fā)明另一個實施方案中，其提供如上所定義的式(xi)化合物，其中在奎寧環(huán)基環(huán)3-位的立體化學(xué)構(gòu)型為(r)。在該實施方案的另一個方面，式(xi)化合物為光學(xué)純的。在本發(fā)明另一個實施方案中，其提供如上所定義的式(xii)化合物，其中在奎寧環(huán)基環(huán)3-位的立體化學(xué)構(gòu)型為(r)。在該實施方案的另一個方面，式(xn)化合物為光學(xué)純的。在本發(fā)明另一個實施方案中，其提供如上所定義的式(xin)化合物，其中在奎寧環(huán)基環(huán)3-位的立體化學(xué)構(gòu)型為(r)。在該實施方案的另一個方面，式(xm)化合物為光學(xué)純的。在本發(fā)明的一個實施方案中，rs不表示甲基。在本發(fā)明的一個實施方案中，rs不表示曱基或未取代的芐基。在本發(fā)明的一個實施方案中，rs不表示曱基、未取代的芐基或取代的芐基。在本發(fā)明的一個實施方案中，其提供式(ib)化合物，r'和r2與它們兩者直接連接的碳原子一起形成7元脂族碳環(huán)，所述7元脂族碳環(huán)可任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代素、羥基、Cw烷氧基、-NH2、-NH(d—6烷基)、-N(C,-6烷基)2和Cu6烷基，其中所述C卜6烷基可任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代卣素和羥基；W表示笨基或5或6元雜芳基環(huán)，所述苯基或5或6元雜芳基環(huán)各自其中23被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代卣素、氰基、硝基、-SH、-S(0)o-2R9、-NR'OR11、-S(0)2NRl2R13、-C(0)NR14R15、-C(0)2R16、-NR17S(0)2R18、-nr19c(o)r20、-nr2lc(0)2r22、-nr23c(0)nr24r25、-01126和c,.6烷基，其中所述C,—6烷基可任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代卣素、羥基、C,—6烷氧基、-NH2、-麗((31-6烷基)和-1^((:1.6烷基)2;R4表示式(n)或(IIIa)或(IIIb)基團(tuán)；其中，Y為-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CHr,以及基團(tuán)(II)中環(huán)可以在其3位或4位與所連接的氧相連；a是1或2;b是1或2;Z是-CHr;R5表示式(IV)的基團(tuán)其中，W為0或1;W表示CM亞烷基，所述C,-4亞烷基任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代卣素、羥基、c卜6烷氧基、-nh2、-順((:1.6烷基)和^((:1-6烷基)2;當(dāng)w為0時，y為0;當(dāng)w為l時，y為0或l;q表示-o-、-s(o)。.2-、-nr8-、-conr8-、-so2nr8-、-nr8co-、-nr8so2-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C二C-或亞乙炔基；R"表示環(huán)狀基團(tuán)Cyc'或C^烷基，所述C,—4烷基任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代卣素、羥基、Q-4烷氧基、-NH2、-NH(CM烷基)、-N(d-4烷基)2和環(huán)狀基團(tuán)Cyc2;Cyc1和Cy一表示芳基、雜芳基、3至8元脂族碳環(huán)或4至8元脂族雜(nib)，環(huán)，其中所述芳基、雜芳基、3至8元脂族碳環(huán)或4至8元脂族雜環(huán)各自可任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代囟素、氰基、硝基、-SH、-S(O)0-2R9、-NR10RU、-S(0)2NR12R'3、-C(0)NR14R15、-C(0)2R16、-NR17S(0)2R18、-NR19C(0)R2°、-NR21C(0)2R22、-NR23C(0)NR24R25、-OR26、苯基和C,.6烷基，其中所述笨基或C,-6烷基可任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代鹵素、羥基、C卜6烷氧基、-NH2、-NH(Cw烷基)和-N(d—6烷基)2;RS表示氫或Cw烷基；W和R's各自獨立地表示Cu6烷基，其中所述CV6烷基可任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代卣素、羥基、d—6烷氧基、-NH2、-NH(C,_6烷基)和N(d—6烷基)2;以及R10、Ru、R12、R13、R14、R15、R16、R'7、R19、R20、R21、R22、R23、R24、1125和1126各自獨立地表示氫或C,-6烷基，其中所述C,-6烷基可任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代鹵素、羥基、C,-6烷氧基、-NH2、-NH(C,-6烷基)和N(d—6烷基)2;或R'。和R11與它們所連接的氮原子一起，或者尺12和1113與它們所連接的氮原子一起，或者R"和R"與它們所連接的氮原子一起，或者1124和R"與它們所連接的氮原子一起可形成4至8元脂族雜環(huán)，所述4至8元脂族雜環(huán)可任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代卣素、羥基和C，-6烷基，其中所述C,-6烷基可任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代卣素和羥基；以及，X表示一價酸或多價酸的可藥用陰離子。對于式化合物(IB)，本發(fā)明實施方案包括其中R1、R2、113和114各自如在上述關(guān)于式(I)化合物的實施方案中所定義的那些化合物。在本發(fā)明的一個實施方案中，式(I)化合物選自(311)-1-甲基-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基]氧基}-1-氮錨二環(huán)[2.2.2]辛烷X,(3R)-l-(3-苯氧基丙基)-3-U(l-苯基環(huán)庚基)羰基]氧基H-氮錨二環(huán)[2.2.2]辛烷X，(3R)-1-[2-(異噁哇-3-基氨基)-2-氧代乙基]-3-{[(1-笨基環(huán)庚基)羰基]氧基}-1-氮錯二環(huán)[2.2.2]辛烷X,(3R)-l-(4-氟千基)-3-([(1-苯基環(huán)庚基)羰基]氧基}-1-氮1翁二環(huán)[2.2.2]辛烷X，(3R)-1-芐基-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基]氧基}-l-氮纟翁二環(huán)[2.2.2]辛烷X,(3R)-3-{[(1-笨基環(huán)庚基)羰基]氧基}-1-[3-(三氟甲氧基)芐基]-1-氮錨二環(huán)[2.2.2]辛烷X,(311)-1-(3，4-二氟芐基)-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基]氧基}-1-氮錯二環(huán)[2.2.2]辛烷X,(311)-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基]氧基}-1-{[5-(三氟曱基)-呋喃-2-基]曱基}—1—氮鎮(zhèn)二環(huán)[2.2.2]辛烷X,(3R)-l-(3-曱氧基芐基)-3-([(l-苯基環(huán)庚基)羰基]氧基H-氮錨二環(huán)[2.2.2]辛烷X,(37)-1-(2-苯氧基乙基)-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基]氧基}-1-氮鎮(zhèn)二環(huán)[2.2.2]辛烷X,(3/0-1-[2-(芐氧基)乙基]-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基]氧基}-1-氮鉻二環(huán)12.2.2]辛烷X，(3/)-1-[2-(異。惡哇-3-基氨基)-2-氧代乙基]-3-({[1-(噻吩-2-基)環(huán)庚基]羰基》氧基)-l-氮錯二環(huán)[2.2.2]辛烷X,(3/)-1-(2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基)-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基]氧基}-1-氮絲二環(huán)[2.2.2]辛烷X,(3"-1-(2-(嗎啉-4-基)-2-氧代乙基)-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基]氧基}-1-氮絲二環(huán)[2.2.2]辛烷X,(3W)-l-[2-氧代-2-(p比嗪-2-基氨基)乙基]-3-U(l-苯基環(huán)庚基)羰基]氧基}-l-氮纟翁二環(huán)[2.2.2]辛烷X,(3W)-l-[2-氧代-2-(噠嗪-3-基氨基)乙基]-H[(l-苯基環(huán)庚基)羰基]氧基}-1-氮鈸二環(huán)[2.2.2]辛烷X，(3/)-1-{2-氧代-2-[(2-苯氧基乙基)氨基]乙基}-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基]氧基}-l-氮鈸二環(huán)[2.2.2]辛烷X,(3W)小[2-(3-氟苯基)-2-氧代乙基]-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基]氧基}-1-氮鎮(zhèn)二環(huán)[2.2.2]辛烷X,(3^)-1-{2-[(5-曱基異。惡峻-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基]氧基}-1-氮銪二環(huán)[2.2.2]辛烷X，(37)-1-{2-[(6-氯噠嗪-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-{[(1-笨基環(huán)庚基)羰基]氧基}-1-氮絲二環(huán)[2.2.2]辛烷X,(3i)-l-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-3-{[(1-笨基環(huán)庚基)羰基]氧基}-1-氮絲二環(huán)[2.2.2]辛烷X，(3/)-1-[2-(萘-2-基)乙基]-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基]氧基}-1-氮錯二環(huán)f2.2.2]辛烷X,(3/)-1-[2-(3-曱氧基苯基)乙基]-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基]氧基}-1-氮《翁二環(huán)[2.2.2]辛烷X,(3"-1-[2-(5-曱基-噻吩-2-基)乙基]-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基]氧基}-1-氮錯二環(huán)[2.2.2]辛烷X,(37)-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基]氧基}-1-(2-苯基乙基)-1-氮鎮(zhèn)二環(huán)[2.2.2]辛烷X,(3^)-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基]氧基H-(2-[3-(三氟曱基)苯基;jethyU-l-氮絲二環(huán)[2.2.2]辛烷X,(3"-1-[2-(1,3-笨并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)乙基]-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基]氧基}-1-氮錯二環(huán)[2.2.2]辛烷X,(3i)-1-[2-(4-氰基苯基)乙基]-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基]氧基}-1-氮鋱二環(huán)f2.2.2]辛烷X,(3/)-1-[2-(1,3-二氧代-1，3-二氫-2//-異吲哚-2-基)乙基]-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基]氧基}-1-氮鎮(zhèn)二環(huán)[2.2.2]辛烷X，(37)-1-{2-[(6-氯吡嗪-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-{[(1-笨基環(huán)庚基)羰基]氧基}-1-氮錯二環(huán)[2.2.2]辛烷X,(3/)-1-{[1-(4-氯苯基)環(huán)丙基]曱基}-3-{[G-苯基環(huán)庚基)羰基]氧基}-1-氮鎮(zhèn)二環(huán)[2.2.2]辛烷X,(3/)-1-{2-[(5-曱基他嗪-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基]氧基}-1-氮錯二環(huán)[2.2.2]辛烷X,(3^)-1-(羧基曱基)-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基]氧基}-1-氮錨二環(huán)[2,2.2]辛烷X,(3W)-l-[2-(3-氯笨基)乙基]-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基]氧基}-1-氮鎮(zhèn)二環(huán)|2.2.2]辛烷X，(3/)-1-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基]氧基}-1-氮鋱二環(huán)(2.2.2]辛烷X,(37)-1-{2-氧代-2-[(3-笨基丙基)氨基]乙基}-3-{[(1-笨基環(huán)庚基)羰基]氧基}-1-氮錯二環(huán)[2.2.2]辛烷X，以及(3i)-l-[2-(3-氯-4-曱氧基苯基)乙基]-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基]氧基}-1-氮絲二環(huán)[2.2.2]辛烷X,(3/)-1-{2-[(3-曱基異。惡唑-5-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基]氧基}-1-氮絲二環(huán)[2.2.2]辛烷X;其中，X表示一價酸或多價酸的可藥用陰離子。根據(jù)該實施方案的可藥用陰離子包括氯、溴和碘。在另一個方面，本發(fā)明提供制備式(I)化合物的方法，所述方法包括使式(XIV)化合物或其C,-6烷基酯、酸酐或?；张c式(XV)或式(XVIa)或式(XVIb)化合物反應(yīng)，式(XIV)化合物為〇Hu(XIV)其中，R1、R"和RS如在式(I)中所定義,式(XV)化合物、式(XVIa)化合物、式(XVIb)化合物為:其中，R'、RS和R如在權(quán)利要求1中所定義，以及隨后使(Va)或(Vb)或(Vc)與化合物R5-LG反應(yīng)，其中LG為離去基團(tuán)(例如，卣素)，以及115如式(1)中所定義；和任選地，將化合物轉(zhuǎn)化為其它式(I)化合物，與一價酸的陰離子或多價酸的陰離子形成可藥用鹽。化合物(XIV)(或其C,.6烷基酯)與化合物(XV)或化合物(XVIa)或化合物(XVIb)的反應(yīng)可便利地在合適溶劑(例如庚烷、曱苯或二氯曱烷)存在下在0至100°c溫度范圍進(jìn)行。在本發(fā)明的一個實施方案中，可便利地采用化合物(XIV)的?；?例如，酰氯)形式，其可通過使酸與合適試劑(例如，亞硫酰氯或草酰氯)在合適溶劑(例如二氯曱烷或曱苯)中在0至100°c溫度范圍反應(yīng)進(jìn)行制備?；衔?V)與R5-LG的反應(yīng)可便利地在合適溶劑(例如二氯曱烷或乙腈)存在下在0至100。c溫度范圍進(jìn)行。式化合物(XIV)可便利地通過如下方法制備使有機(jī)金屬化合物RMet(XVII)(其中，R如式(I)中所定義，以及Met為合適的金屬)與式r'r"c—o)(xviii)化合物(其中r1和r2如式(i)中所定義)加成，形成醇r'rSrcoh(xix)。然后可將醇(xix)轉(zhuǎn)化為烷基醚，接著通過用堿金屬處理該烷基醚并用C02淬滅而將所述烷基醚轉(zhuǎn)化為酸(XIV)。可將酸(XIV)任選地轉(zhuǎn)化成其c,-6烷基酯、酸酐或?；u?；衔?xvii)和化合物(xvm)的反應(yīng)可便利地在合適溶劑(例如四氫呋喃或乙醚)存在下在-20。C至100。C溫度范圍進(jìn)行。在結(jié)構(gòu)為WMet(XVII)的化合物中，Met可以是鋰、鈉、鉀或鎂的鹵化物。將醇R'R2R3COH(XIX)轉(zhuǎn)化為其烷基醚可便利地通過如下方法進(jìn)行在具有合適堿(例如三乙胺、二異丙基乙胺或氬化鈉)的合適溶劑(例如二氯甲烷、四氫呋喃或乙腈)中在0。C至90。C溫度范圍，用化合物C,-6烷基-LG(其中LG為離去基團(tuán)(例如，卣素))處理所述醇。然后可將所得烷基醚便利地通過如下方法轉(zhuǎn)化為式(XIV)結(jié)構(gòu)在溶劑例如乙醚中在0。c至-80。c溫度范圍用鈉和鉀的混合物進(jìn)行處理，并用C02淬滅。可通過如下方法對所述酸作進(jìn)一步加工以^f到其C,.6烷基酯在具有酸催化劑(例如曱苯磺酸)的溶劑(例如曱醇)中用c,—6醇對所述酸進(jìn)行處理，或在溶劑混合物例如四氫呋喃/甲醇中用TMS-重氮曱烷或重氮曱烷處理所述酸?？蓪λ鏊嵬ㄟ^如下方法進(jìn)行進(jìn)一步加工以得到酸酐或酰基卣在溶劑(例如二氯曱烷)中在-20。c至40。c溫度范圍用草酰氯或磺酰氯對所述酸進(jìn)行處理。化合物(XV)、(XVIa)和(XVIb)可商業(yè)購得或可根據(jù)文獻(xiàn)中描述的方法或與文獻(xiàn)中描述的方法類似的方法進(jìn)4亍制備；參見，例如EP188255,Leonard爭入.丄Org.Chem.1963,2S,1499和US005318977。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，在本發(fā)明的方法中，可能需要用保護(hù)基保護(hù)原料試劑(startingreagent)或中間體化合物中的某些官能團(tuán)例如羥基、羧基或氨基。因此，式(I)的化合物的制備可包括在某個階段添加和/或除去一種或多種保護(hù)基。官能團(tuán)的保護(hù)和脫保護(hù)在"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",2ndedition,T.W.GreeneandP.G.MWuts,Wiley-Interscience(1991)和"ProtectingGroups",P丄Kocienski,GeorgThiemeVerlag(1994)中有描述。本發(fā)明化合物表現(xiàn)出有利的藥物性質(zhì)。例如，本發(fā)明化合物比類似化合物(含有環(huán)戊基環(huán)、環(huán)己基環(huán)和環(huán)辛基環(huán))表現(xiàn)出更高的效力。而且，所述化合物也表現(xiàn)出比類似化合物(含有環(huán)己基環(huán)和環(huán)戊基環(huán))具有更高的血漿蛋白結(jié)合(plasmaproteinbinding)。較高的血漿蛋白結(jié)合對通過吸入給藥的化合物可以是有利性質(zhì)，因為這可減少所述化合物可能經(jīng)歷的任何系統(tǒng)作用(systemiceffect)的影響。已經(jīng)如上所述制備式(Va)、(Vb)和(Vc)化合物。而且，這些非季胺化(non-quaternised)化合物也表現(xiàn)出作為抗膽堿能劑的活性，因此引起人們注意,將其用于治療泌尿道病癥，例如膀胱過動(overactivebladder)。因此，本發(fā)明進(jìn)一步提供式(V)化合物或其酸加成鹽，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>R"和R"與它們兩者直接連接的碳原子一起形成7元脂族碳環(huán)，所述7元脂族碳環(huán)可任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代鹵素、羥基、C,-6烷氧基、-NH2、-NH(d-6烷基)、-:^((21-6烷基)2和(:1.6烷基，其中所述C,-6烷基可任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代由素和羥基；W表示苯基或5或6元雜芳基環(huán)，所迷苯基或5或6元雜芳基環(huán)各自可任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代卣素、氰基、硝基、其中-SH、-S(0)。.2Ry、-NR'UR''、-S(0)2NR"R"、-C(0)NRI4R15、-C(0)2Rl6、-NRl7S(0)2Rl8、-NR19C(0)R20、-NR21C(0)2R22、-NR23C(0)NR24R25、-OR26和C,—6烷基，其中所述C卜6烷基可任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代卣素、羥基、C,—6烷氧基、-NH2、-NH(Ci.6烷基)和N(C,.6烷基)2;R4表示式(VI)基團(tuán)或式(VIIa)基團(tuán)或式(VIIb)基團(tuán);其中，Y為-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-,并且基團(tuán)(VI)中環(huán)可以在其3位或4位與所連接的氧相連；a是1或2;b是1或2;以及Z為-CH2-。對于式化合物(V),本發(fā)明實施方案包括其中R1、R2、113和114各自如在上述關(guān)于式(I)化合物的實施方案中所定義的那些化合物。式化合物(V)的酸加成鹽包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、延胡索酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽或?qū)醣交撬猁}。本發(fā)明的式化合物(V)包括如下化合物及其可藥用酸加成鹽(3R)-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基]氧基}-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷，以及(3R)-3-{[(l-噻吩基環(huán)庚基)羰基]氧基}-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷。本發(fā)明化合物具有藥物活性，特別是作為抗膽堿能藥物，包括毒蕈堿性受體(M1、M2和M3)拮抗劑，特別是M3拮抗劑的活性。可以使用本發(fā)明化合物治療的疾病和病癥包括1.呼吸道氣道阻塞性疾病，包括哮喘，包括支氣管哮喘、過敏性哮喘、內(nèi)源性哮喘、外源性哮喘、運(yùn)動誘發(fā)性哮喘、藥物誘發(fā)性(包括阿司匹林和NSAID誘發(fā)的)哮喘和粉塵誘發(fā)性哮喘，間歇性哮喘和持續(xù)性哮喘，以及各種嚴(yán)重度的哮喘，及其它原因引起的氣道高反應(yīng)性；慢性阻塞性肺病(COPD);支氣管炎，包括傳染性支氣管炎和嗜酸性支氣管炎；肺氣腫；支氣管擴(kuò)張；嚢性纖維化；結(jié)節(jié)?。晦r(nóng)民肺及相關(guān)疾病；超敏感性肺炎；肺31纖維化，包括隱原性纖維化肺泡炎、特發(fā)性間質(zhì)性肺炎、抗腫瘤治療和慢性感染(包括結(jié)核病和曲霉病及其它真菌感染)并發(fā)的纖維化；.肺移植的并發(fā)癥；肺血管的血管炎和血栓形成疾病及肺動脈高壓；鎮(zhèn)咳活性，包括治療與氣道炎癥和分泌情況相關(guān)的慢性咳嗽及醫(yī)源性咳嗽；急性鼻炎和慢性鼻炎，包括藥物性鼻炎和血管運(yùn)動性鼻炎；常年性(perennial)過敏性鼻炎和季節(jié)性過敏性鼻炎，包括神經(jīng)性鼻炎(花粉癥)；鼻息肉病；急性病毒感染，包括普通感冒和由呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠狀病毒(包括SARS)和腺病毒引起的感染；2.骨和關(guān)節(jié)與骨關(guān)節(jié)炎/骨關(guān)節(jié)病相關(guān)或包括骨關(guān)節(jié)炎/骨關(guān)節(jié)病的關(guān)節(jié)炎，包括原發(fā)性和繼發(fā)性關(guān)節(jié)炎，例如先天性髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良；頸和腰脊推炎及腰背痛和頸部疼痛；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和斯蒂爾病(Still，sdisease);血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病，包括強(qiáng)直性脊柱炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎和未分化脊柱關(guān)節(jié)??；膿毒性關(guān)節(jié)炎和其它感染相關(guān)的關(guān)節(jié)病和骨疾病，例如結(jié)核病，包括波特病(Potts，disease)和蓬塞綜合征(Poncet，ssyndrome);晶體誘發(fā)的急性和慢性滑膜炎，包括尿酸鹽沉積病、焦磷酸鈣沉積病和鈣磷灰石相關(guān)的腱、粘液嚢和滑膜炎癥；貝切特病(Behcet，sdisease);原發(fā)性和繼發(fā)性斯耶格倫綜合征(Sjogren，ssyndrome);全身性硬化和局限性硬皮?。幌到y(tǒng)性紅斑狼癡、混合性結(jié)締組織病和未分化結(jié)締組織??；炎性肌病，包括皮肌炎和多肌炎；風(fēng)濕性多肌痛；幼年型關(guān)節(jié)炎，包括分布在任何關(guān)節(jié)的特發(fā)性炎性關(guān)節(jié)炎及相關(guān)綜合征和風(fēng)濕熱及其全身性并發(fā)癥；血管炎(vasculitis),包括巨細(xì)月包性動脈炎、高安動脈炎(Takayasu，sarteritis)、丘麗施綜合征(Churg-Strausssyndrome)、結(jié)節(jié)性多動脈炎、顯微鏡性多動脈炎和與病毒感染、超敏反應(yīng)、冷球蛋白和異蛋白相關(guān)的血管炎；腰背痛；家族性地中海熱、穆-韋綜合征(Muckle-Wellssyndrome)和家族性愛爾蘭熱(FamilialHibernianFever)、菊池病(Kikuchidisease);藥物誘發(fā)性關(guān)節(jié)痛、腱炎和月幾?。?.由損傷(例如運(yùn)動損傷)或疾病引起的疼痛和結(jié)締組織再造的肌肉骨骼疾病關(guān)節(jié)炎(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)或晶體性關(guān)節(jié)病)、其它關(guān)節(jié)疾病(例如推間盤變性或顳下頜關(guān)節(jié)變性)、骨再造疾病(例如骨質(zhì)疏松、佩吉特病(Paget，sdisease)或骨壞死)、多軟骨炎、硬皮病、混合性結(jié)締組織病、脊推關(guān)節(jié)病或牙周病(例如牙周炎)；4.皮膚牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎或其它濕滲性皮膚病及遲發(fā)型超敏反應(yīng)；植物性和光照性皮炎；脂溢性皮炎、皰滲樣皮炎、扁平吝癬、萎縮性硬化性苔癬、壞疽性膿皮癥、皮膚結(jié)節(jié)病、盤狀紅斑狼癡、天皰瘡、類天皰瘡、大皰性表皮松解、蕁麻滲、血管性水腫、血管炎、中毒性紅斑、皮膚嗜酸粒細(xì)胞增多、斑禿、男性型脫發(fā)、斯威特綜合征(Sweet，ssyndrome)、韋-克綜合征(Weber-Christiansyndrome)、多形性紅斑；蟲奪窩組織炎，包括傳染性和非傳染性蜂窩組織炎；脂膜炎；皮膚淋巴瘤、非黑素瘤皮膚癌和其它發(fā)育不良性損傷；藥物誘發(fā)的疾病，包括固定性藥滲；5.眼瞼炎；結(jié)膜炎，包括常年性過敏性結(jié)膜炎或春季過敏性結(jié)膜炎；虹膜炎；前色素層炎和后色素層炎；脈絡(luò)膜炎；自身免疫；影響視網(wǎng)膜的變性或炎性疾病；眼炎，包括交感性眼炎；結(jié)節(jié)病；感染，包括病毒、真菌和細(xì)菌感染；6.胃腸道舌炎、齦炎、牙周炎；食管炎，包括返流；嗜酸性胃腸炎、肥大細(xì)胞增多、克羅恩病(Crohn，sdisease)、結(jié)腸炎包括潰瘍性結(jié)腸炎、直腸炎、肛門瘙癢；腹部疾病、腸應(yīng)激綜合征，以及具有遠(yuǎn)離腸作用的食物相關(guān)的變態(tài)反應(yīng)(例如偏頭痛、鼻炎或濕滲)；7.腹部肝炎，包括自身免疫性、酒精性和病毒性肝炎；肝纖維化和硬化；膽嚢炎；胰腺炎，包括急性和慢性胰腺炎；8.生殖泌尿系統(tǒng)腎炎，包括間質(zhì)性腎炎和腎小球性腎炎；腎病綜合征；膀胱炎，包括急性和慢性(間質(zhì)性)膀胱炎和杭納潰瘍(Hunner，sulcer);急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睪炎、卵巢炎和輸卵管炎；女陰陰道炎；佩倫涅病(Peyronie'sdisease);勃起才幾能障礙(男性和女性)；9.同種異體移植物排斥在例如腎臟、心臟、肝臟、肺臟、骨髓、皮膚或角膜移植后或在輸血后出現(xiàn)的急性和慢性同種異體移植物排斥；或慢性移4直物:沆宿主病；10.CNS:阿耳茨海默病(Alzheimer'sdisease)和其它癡呆疾病包括CJD和nvCJD;淀粉樣變性?。欢喟l(fā)性硬化和其它脫髓鞘綜合征；腦動脈粥樣硬化和血管炎；顳動脈炎；重癥肌無力；急性和慢性疼痛(急性、間歇性或持續(xù)性疼痛，無論是中樞源性的還是外周源性的)，包括內(nèi)臟痛、頭痛、偏頭痛、三叉神經(jīng)痛、不典型面痛、關(guān)節(jié)和骨痛、由癌癥和腫瘤侵入引起的疼痛、神經(jīng)性疼痛綜合征包括糖尿病性、皰疹后和HIV相關(guān)的神經(jīng)病；神經(jīng)性肉樣瘤病；惡性、感染性或自身免疫性過程的中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥；11.其它自身免疫性和變態(tài)反應(yīng)性疾病，包括橋本曱狀腺炎(Hashimoto'sthyroiditis)、格雷夫斯病(Graves,disease)、阿狄森病(Addison，sdisease)、糖尿病、特發(fā)性血小板減少性紫癜、嗜酸性筋膜炎、高IgE綜合征、抗磷脂綜合征；12.其它帶有炎性或免疫性組成的疾病，包括獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、麻風(fēng)病、塞扎里綜合征(Sezarysyndrome)和瘤外綜合征；13.心血管影響冠脈和外周循環(huán)的動脈粥樣硬化；心包炎；心肌炎；炎性和自身免疫性心肌病，包括心肌結(jié)節(jié)病；缺血性再灌注損傷；心內(nèi)膜炎、心瓣炎和主動脈炎，包括傳染性(例如梅毒性)的；血管炎；近端和外周靜脈的疾病，包括靜脈炎和血栓形成包括深靜脈血栓形成及,爭脈曲張的并發(fā)癥；14.腫瘤對一般癌癥的治療，包括前列腺、乳腺、肺、卵巢、胰腺、腸和結(jié)腸、胃、皮膚和腦腫瘤及影響骨髓(包括白血病)和淋巴增生系統(tǒng)(例如何杰金(Hodgkin's)和非何杰金淋巴瘤)的惡性腫瘤；包括對轉(zhuǎn)移性疾病和腫瘤復(fù)發(fā)及瘤外綜合征的預(yù)防和治療；和15.胃腸道腹部疾病、直腸炎、嗜酸性胃腸炎、肥大細(xì)胞增生、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、顯微鏡性結(jié)腸炎、不確定性結(jié)腸炎、腸應(yīng)激病、腸應(yīng)激綜合征、非炎性腹瀉、具有遠(yuǎn)離腸作用的食物相關(guān)的變態(tài)反應(yīng)(例如偏頭痛、鼻炎或濕疹)。因此，本發(fā)明還提供如上文中所定義的式(I)化合物，其用于治療。另一方面，本發(fā)明提供如上文中所定義的式(I)化合物在制備用于治療的藥物中的用途。在本說明書的上下文中，術(shù)語"治療"還包括"預(yù)防"，除非存在相反的具體的說明。術(shù)語"治療的"和"治療地"也應(yīng)相應(yīng)解釋。本發(fā)明提供了進(jìn)一方面提供了治療患有所述疾病或者面臨所述疾病危險的哺乳動物中該病癥的方法，所述方法包括向有該治療需要的哺乳動物給藥治療有效量的上述式(I)化合物。本發(fā)明還提供了上述定義的式(I)化合物，用于治療慢性阻塞性肺病(COPD)(例如不可逆COPD)。本發(fā)明還提供了上述定義的式(I)化合物，用于治療哮喘。34本發(fā)明進(jìn)一步提供上述定義的式(I)化合物在治療慢性阻塞性肺病(COPD)(例如不可逆COPD)中的用途。本發(fā)明還提供了上述式(I)化合物在治療嗜喘中的用途。本發(fā)明還提供了上述式(I)化合物在制備用于治療慢性阻塞性肺病(COPD)(例如不可逆COPD)的藥物中的用途。本發(fā)明還提供了上述式(I)化合物在制備用于治療津喘的藥物中的用途。本發(fā)明進(jìn)一步提供了治療溫血動物例如人中慢性阻塞性肺病(COPD)(例如不可逆COPD)的方法，所述方法包括向有該治療需要的哺乳動物給藥有效量的上述式(I)化合物。本發(fā)明進(jìn)一步提供了治療溫血動物例如人中哞喘的方法，所述方法包括向有該治療需要的哺乳動物給藥有效量的上述式(I)化合物。分按照標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)實踐配制成藥物組合物形式。因此在另一方面，本發(fā)明提供了藥物組合物，其中含有上述的本發(fā)明化合物和可藥用輔劑、稀釋劑或載體。在進(jìn)一方面，本發(fā)明提供了制備所述組合物的方法，所述方法包括將活性成分與可藥用輔劑、稀釋劑或載體混合。根據(jù)給藥模式，藥物組合物可以含有0.05-99。/。w(重量百分?jǐn)?shù))，例如0.05-80%w，例如0.10-70。/ow，例如0.10-50%w活性成分，所有重量百分?jǐn)?shù)基于整個組合物計算。本發(fā)明的藥物組合物可以按照標(biāo)準(zhǔn)方式給藥用于希望被治療的病癥，例如通過局部(例如向肺和/或氣道或者皮膚)、口服、直腸或腸胃外給藥。為了實現(xiàn)上述目的，可以將本發(fā)明化合物通過本領(lǐng)域已知的方式配制成例如氣溶劑、干粉制劑、片劑、膠嚢劑、糖漿劑、散劑、顆粒劑、水或油性溶液劑或混懸劑、(液體)乳劑、可分散散劑、栓劑、軟膏劑、霜劑、滴劑和無菌注射水或油性溶液劑或混懸劑。本發(fā)明的合適藥物組合物適合以單位劑型用于口服給藥，例如片劑或膠嚢劑形式口服給藥，其中含有0.1mg-1g活性成分。在另一方面，本發(fā)明的藥物組合物適合用于靜脈內(nèi)、皮下或肌內(nèi)注射。每個患者可以接受的例如靜脈內(nèi)、皮下或月幾內(nèi)劑量為0.0lmgkg"至100mgkg-1的化合物，例如為O.lmgkg-1至20mgkg—1的本發(fā)明化合物，該組合物每天給藥1-4次。靜脈內(nèi)、皮下和肌內(nèi)劑量可以通過單次快速靜脈注射方式給藥?；蛘撸o脈內(nèi)劑量可以通過在一段時間內(nèi)連續(xù)輸注的方式給予^或者，每個患者可以服用大約相當(dāng)于非腸道日劑量的口服日劑量，所述組合物每天給藥1-4次。其它合適本發(fā)明藥物組合物適合用于吸入給藥，在治療呼吸道疾病例如慢性阻塞性肺病(COPD)或哮喘時，吸入給藥是施用本發(fā)明化合物特別有用的方法。當(dāng)通過吸入給藥時，式(I)化合物在pg范圍的劑量下有效，例如0.1-500/^g、0.1-50^g、0.1-40^g、0.1-30pg、0.1-20^g、O.l-lOpg、5-10pg、5-50^g、5-40//g、5-30/^g、5-20/^g、5-10^g、10-50;ig、10-40//g、10-30pg、或10-20〃g活性成分。在本發(fā)明實施方案中提供了藥物組合物，其包括上述的本發(fā)明化合物以及結(jié)合有可藥用輔劑、稀釋劑或載體，將它們配制成用于吸入給藥。當(dāng)吸入給藥時，可以使用計量吸入裝置施用分散于合適推進(jìn)劑中的活性成分，以及添加或不添加其它賦型劑例如乙醇、表面活性劑、潤滑劑或穩(wěn)定劑。合適推進(jìn)劑包括烴、氯氟代烴和氬氟烷(例如七氟烷)推進(jìn)劑或者任意上述推進(jìn)劑的混合物。優(yōu)選的推進(jìn)劑是P134a和P227,它們可以單獨使用或者聯(lián)合其它推進(jìn)劑和/或表面活性劑和/或其它賦型劑使用?？梢砸詥蝿┝炕蚨鄤┝恐苿┬问绞褂渺F化水混懸劑或者優(yōu)選溶液劑，調(diào)節(jié)或不調(diào)節(jié)適當(dāng)?shù)膒H和/或張度?？梢允褂酶煞畚肫鱽硎┯脝为毣蛘吲c可藥用載體結(jié)合的活性成分，后一情形可以是微細(xì)分散的粉末或者有序混合物形式。干粉吸入器可以是單劑量或多劑量，可以使用干粉或者含有干粉的膠嚢。計量吸入器、霧化器和干粉吸入裝置是眾所周知的，并且可以使用各種這類裝置。本發(fā)明還涉及聯(lián)合治療，其中本發(fā)明的化合物或包含本發(fā)明化合物的藥物組合物或制劑與另一種治療劑或多種治療劑同時或先后給予，或與另一種治療劑或多種治療劑一起作為組合制劑來給予，用于治療所列出病癥中的一種或多種。具體地，為了治療炎癥疾病，例如(但不局限于)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、哮喘、過^:性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、牛皮癬和炎性腸病，可將本發(fā)明的化合物與以下藥物組合非甾類抗炎藥(在下文中為NSAIDS)，包括無論局部應(yīng)用還是全身應(yīng)用的非選擇性環(huán)氧化酶COX-l/COX-2抑制劑(例如吡羅昔康；雙氯芬酸；丙酸類，例如萘普生、氟比洛芬、非諾洛芬、酮洛芬和布洛芬；芬那酸類，例如曱芬那酸、吲哚美辛、舒林酸、阿扎丙宗(azapropazone);吡唑酮類，例如保泰松；水楊酸鹽(酯)，例如阿司匹林)；選擇性COX-2抑制劑(例如美洛昔康、塞來考昔、羅非考昔、伐地考昔、魯馬考昔(lumarocoxib)、帕瑞考昔和艾托考昔)；抑制環(huán)氧化酶的一氣化氮供體(CINODs);糖皮質(zhì)激素(無論通過局部、口服、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)途徑還是通過關(guān)節(jié)內(nèi)途徑來給藥)；曱氨蝶呤；來氟米特；羥氯喹；d-青霉胺；金諾芬或其它胃腸外或口服金制劑；鎮(zhèn)痛藥；雙醋瑞因(diacerein);關(guān)節(jié)內(nèi)治療劑，例如透明質(zhì)酸衍生物；和營養(yǎng)補(bǔ)劑，例如氨基葡萄糖。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與以下物質(zhì)的組合細(xì)胞因子或細(xì)胞因子功能的激動劑或拮抗劑(包括作用于細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)路徑的藥物，例如SOCS系統(tǒng)的調(diào)節(jié)劑)，包括a-、(3-和Y-干擾素；I型胰島素樣生長因子(IGF-l);白介素(IL)，包括IL1至17和白介素拮抗劑或抑制劑(例如阿那白滯素)；a腫瘤壞死因子(TNF-a)抑制劑，例如抗TNF單克隆抗體(例如英夫利昔單抗(infliximab),阿達(dá)木單抗(adalimumab)和CDP-870)和TNF受體拮抗劑(包括免疫球蛋白分子(例如依那西普)和低分子量藥物(例如己酮可可堿(pentoxyfylline)))。胞的單克隆抗體(例如CD20(利妥昔單抗(rituximab))、MRA-alL16R)和靶向于T淋巴細(xì)胞的單克隆抗體(CTLA4-Ig、HuMax11-15)。節(jié)劑，例如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(C-C家族)的拮抗劑；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5(C-X-C家族)的拮抗劑；和CX3CR1(C-X3-C家族)的拮抗劑。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與以下物質(zhì)的組合基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)即溶基質(zhì)蛋白酶(stromelysin)、膠原酶和明膠酶及蛋白聚糖酶(aggrecanase)(尤其是膠原酶-l(MMP-1)、膠原酶-2(MMP-8)、膠原酶-3(MMP"3)、溶基質(zhì)蛋白酶-1(MMP-3)、溶基質(zhì)蛋白酶-2(MMP-10)和溶基質(zhì)蛋白酶-3(MMP-11)及MMP-9和MMP-12)的抑制劑，包括藥物，例如多西環(huán)素。劑、5-脂肪氧化酶(5-LO)抑制劑或5-脂肪氧化酶活化蛋白(FLAP)拮抗劑，例如齊留通；ABT-761;芬留頓；替泊沙林；Abbott-79175;Abbott-85761;N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺；2,6-二-叔丁基苯酚腙；曱氧基四氬吡喃，例如ZenecaZD-2138;化合物SB-210661;吡啶基取代的2-氰基萘化合物，例如L-739,010;2-氰基會啉化合物，例如L-746，530;或口引哚或奮啉化合物，例如MK-591、MK-886和BAYxl005。LTD4和L丁E4的受體拮抗劑，選自吩噻。秦-3-基化合物，例如L-651,392;脒基化合物，例如CGS-25019c;苯并。惡胺(benzoxalamine),例如昂唑司特；笨曱脒(benzenecarboximidamide),例如BIIL284/260;和化合物，例如扎魯司特、阿魯司特、孟魯司特、普侖司特、維魯司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP45715A)和BAYx7195。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與以下物質(zhì)的組合磷酸二酯酶(PDE)抑制劑，例如曱基黃嘌呤(methylxanthanine)，包括茶堿和氨茶堿；選擇性PDE同工酶抑制劑，包括PDE4抑制劑、同工型PDE4D抑制劑或PDE5抑制齊寸。例如西替利。秦、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿伐斯汀、特非那定、阿司咪唑、氮蕈斯汀、左卡巴斯汀、氯苯那敏、異丙嗪、賽克力嗪(cyclizine)或咪唑斯??；口服、局部或胃腸外給藥。美拉唑)或胃保護(hù)性組胺2型受體拮抗劑。動劑、血管收縮藥、擬交感神經(jīng)藥，例如丙己君(propylhexedrine)、苯福林、笨丙醇胺、麻黃堿、偽麻黃堿、鹽酸萘?xí)踹蜻?、鹽酸羥曱唑啉、鹽酸四氬唑啉、鹽酸木曱唑啉、鹽酸曲馬唑啉或鹽酸乙基去甲腎上腺素。劑(包括(3受體亞型1-4),例如異丙去曱腎上腺素(isoprenaline)、沙丁胺醇(salbutamol)、福莫特羅(formoterol)、沙美特羅(salmeterol)、特布他林(terbutaline)、奧西那林(orciprenaline)、甲磺酸比托特羅(bitolterolmesylate)、吡布特羅(pirbuterol)或indacaterol或它們的手性對映異構(gòu)體。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與以下物質(zhì)的組合色原酮，例如色甘酸鈉或奈多羅米鈉。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與以下物質(zhì)的組合糖皮質(zhì)激素，例如氟尼縮松、曲安奈德、二丙酸倍氯美松、布地奈德、丙酸氟替卡松、環(huán)索奈德或糠酸莫米松。PPARs)的藥物。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與以下物質(zhì)的組合免疫球蛋白(Ig)或Ig制品；或調(diào)節(jié)Ig功能的拮抗劑或抗體，例如抗IgE(例如奧馬珠單抗(omalizumab))。用的抗炎藥，例如沙利度胺(thalidomide)或其衍生物、類維生素A、地蒽酚(dithranol)或卡泊三醇(calcipotriol)。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與以下物質(zhì)的組合氨基水楊酸鹽(酯)和磧胺吡咬(例如柳氮磺吡啶、美沙拉。秦、巴柳氮和奧沙拉嗪)的組合；和免疫調(diào)節(jié)藥，例如疏代噤呤和皮質(zhì)類固醇(例如布地奈德)。衍生物、四環(huán)素、大環(huán)內(nèi)酯、p-內(nèi)酰胺、氟喹諾酮、曱硝唑、吸入性氨基糖芬；抗病毒藥，包括阿昔洛韋、泛昔洛韋、伐昔洛韋、更昔洛韋、西多福韋、金剛烷胺、金剛乙胺、利巴韋林、扎那米韋(zanamavir)和特敏服(oseltamavir);蛋白酶抑制劑，例如茚地那韋、奈非那韋、利托那韋和沙奎那韋；核芬逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，例如去羥肌苷、拉米夫定、司他夫定(stavudine)、扎西他賓或齊多夫定；或非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，例如奈韋拉平(nevirapine)或依法韋侖(efavirenz)。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與以下物質(zhì)的組合心血管藥，例如鈣通道阻斷劑、P-腎上腺素受體阻斷劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑、血管緊張素2受體拮抗劑；降脂藥，例如抑制素或貝特類；血細(xì)胞形態(tài)學(xué)調(diào)節(jié)劑，例如配妥西菲林(pentoxyfylline);溶栓藥或抗凝藥，例如血小板聚集抑制劑。CNS藥，例如4元承p省，藥(例如舍曲林)、抗帕金森藥(例如丙炔笨丙胺、L-多巴、羅匹尼羅、普拉克索、MAOB抑制劑(例如司來吉蘭和雷沙吉蘭)、comP抑制劑(例如托卡朋(tasmar))、A-2抑制劑、多巴胺重攝取抑制劑、NMDA拮抗劑、尼古丁激動劑、多巴胺激動劑或神經(jīng)元一氧化氮合酶抑制劑)或抗阿耳茨海默藥(例如多奈哌齊(donepezil)、利伐斯的明、他克林、COX-2抑制劑、丙戊茶堿或美曲磷酯)。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與以下物質(zhì)的組合:用于治療急性或慢性疼痛的藥物，例如在中樞或外周發(fā)揮作用的止痛藥(例如阿片樣物質(zhì)或其衍生物)、卡馬西平、苯妥英、丙戊酸鈉、阿米替林(amitryptiline)或其它抗抑郁藥、對乙酰氨基酚或非甾類抗炎藥。(包括吸入的)局麻藥，例如利諾卡因或其衍生物。本發(fā)明的化合物也可與以下物質(zhì)聯(lián)用抗骨質(zhì)疏松藥，包括激素藥物(例如雷洛昔芬(raloxifene))或二膦酸鹽(例如阿倫膦酸鹽(alendronate))。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與以下物質(zhì)的組合(i)類胰蛋白酶(tryptase)抑制劑；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗劑；(iii)白介素轉(zhuǎn)化酶(ICE)抑制劑；(iv)IMPDH抑制劑；(v)粘附分子抑制劑，包括VLA-4拮抗劑；(vi)組織蛋白酶；(vii)激酶抑制劑，例如酪氨酸激酶(例如Btk、Itk、Jak3或MAP)抑制劑(例如吉非替尼(gefitinib)或甲磺酸伊馬替尼(imatinib))、絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑(例如MAP激酶(例如p38,JNK，蛋白激酶A、B或C,或IKK)抑制劑)或在細(xì)胞周期調(diào)節(jié)中牽涉的激酶(例如細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶)的抑制劑；(viii)葡萄糖-6磷酸脫氫酶抑制劑;(ix)激肽B!受體或激肽B2受體拮抗劑；(x)抗痛風(fēng)藥，例如秋水仙堿；(xi)黃嘌呤氧化酶抑制劑，例如別嘌醇；(xii)排尿酸藥，例如丙磺舒、磺吡酮或苯溴馬隆；(xiii)生長激素促分泌劑；(xiv)轉(zhuǎn)化生長因子(TGFp);(xv)血小板源性生長因子(PDGF);(xvi)成纖維細(xì)胞生長因子，例如基本的成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF);(xvii)粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF);(xviii)辣椒素油(capsaicincream);(xix)速激肽NK,受體或速激肽NK3受體拮抗劑，例如NKP-608C、SB-233412(他奈坦(talnelant))或D-4418;(xx)彈性酶抑制劑，例如UT-77或ZD-0892;(xxi)TNF-a轉(zhuǎn)化酶抑制劑(TACE);(xxii)誘導(dǎo)的一氧化氮合酶(iNOS)抑制劑；(xxiii)TH2細(xì)胞上表達(dá)的化學(xué)引誘物受體同源分子(例如CRTH2拮抗劑)；(xxiv)P38的抑制劑；(xxv)調(diào)節(jié)Toll樣受體(TLR)功能的藥物；(xxvi)調(diào)節(jié)噪呤能受體活性的藥物，例如P2X7;或(xxvii)轉(zhuǎn)錄因子活化抑制劑，例如NFkB、API或STATS。也可將本發(fā)明的化合物與現(xiàn)有的治療藥物聯(lián)用，用于治療癌癥，合適的藥物例如包才舌(i)在醫(yī)用腫瘤學(xué)中使用的抗增殖/抗腫瘤藥或其組合，例如烷基化劑(例如順鉑、卡鉑、環(huán)磷酰胺、氮芥、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安或亞硝基脲)；抗代謝劑(例如抗葉酸劑，例如氟嘧啶樣5-氟尿嘧啶或替加氟、雷替曲—塞、曱氨蝶呤、阿糖胞苷、羥基脲、吉西他濱或紫杉醇)；抗腫瘤抗生素(例如蒽環(huán)類抗生素，例如阿霉素、博來霉素、多柔比星、柔紅霉素、表柔比星、伊達(dá)比星、絲裂霉素C、更生霉素或光輝霉素)；抗有絲分裂劑(例如長春花屬生物堿，例如長春新堿、長春堿、長春地辛或長春瑞濱；或紫杉烷，例如泰素(taxol)或泰索帝(taxotere));或拓樸同工酶抑制劑(例如表鬼臼毒素，例如依托泊苦、替尼泊苷、安沙可林、托泊替康或喜樹堿)；(ii)細(xì)胞生長抑制藥，例如抗雌激素藥(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬或iodoxyfene);雌激素受體下調(diào)劑(例如氟維司群)；抗雄激素藥(例如比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特或乙酸環(huán)丙孕酮)；LHRH拮抗劑或LHRH激動劑(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林或布舍瑞林)；孕激素(例如乙酸甲地孕酮)；芳構(gòu)酶(aromatase)抑制劑(例如為阿那曲唑、來曲唑、伏氯唑(vorazole)或依西美坦)；或5a-還原酶抑制劑(例如非那雄胺)；(iii)抑制癌細(xì)胞侵入的藥物(例如金屬蛋白酶抑制劑(例如馬立馬司他)或尿激酶纖維蛋白溶酶原激活劑受體功能抑制劑)；(iv)生長因子功能抑制劑，例如生長因子抗體(例如抗erbb2抗體曲妥單抗或抗erbbl抗體西妥昔單抗[C225]);法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑；酪氨酸激酶抑制劑或絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑；表皮生長因子家族抑制劑(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制劑，例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-曱氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6,7-二(2-曱氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃羅替尼(erlotinib),OSI-774)或6-丙烯酰氨基—N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI1033));血小板源性生長因子家族抑制劑；或肝細(xì)胞生長因子家族抑制劑；(v)抗血管生成藥，例如抑制血管內(nèi)皮生長因子作用的抗血管生成藥(例如抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子抗體貝伐單抗、在WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856或WO98/13354中披露的化合物)；或通過另一種機(jī)制發(fā)揮作用的化合物(例如利諾胺、整聯(lián)蛋白avP3功能抑制劑或血管生長抑素)；(vi)血管損傷劑，例如考布他汀A4或在WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434或WO02/08213中披露的化合物；(vii)在反義治療中使用的藥物，例如指向以上所列靶標(biāo)之一的反義治療藥物，例如ISIS2503、抗ras反義物；(viii)在例如以下基因治療方法中使用的藥物置換異?；?例如異常的p53或異常的BRCA1或BRCA2)的方法；GDEPT(基因介導(dǎo)的酶前藥治療)方法，例如使用胞嘧啶脫氨酶、胸苷激酶或細(xì)菌硝基還原酶的GDEPT方法；和提高患者化療或放療耐受的方法，例如多種藥物抵抗基因治療；或(k)在例如以下免疫治療方法中使用的藥物提高患者腫瘤細(xì)胞免疫原性的離體和在體方法，例如用細(xì)胞因子(例如白介素2、白介素4或粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子)轉(zhuǎn)染；降低T細(xì)胞無反應(yīng)性的方法；使用轉(zhuǎn)染的免疫細(xì)胞(例如細(xì)胞因子轉(zhuǎn)染的樹突細(xì)胞)的方法；使用細(xì)胞因子轉(zhuǎn)染的腫瘤細(xì)胞系的方法；和使用抗個體基因型抗體的方法。在另一方面，本發(fā)明提供了一種藥物產(chǎn)品(pharmaceuticalproduct),其包含第一活性成分與至少一種其它活性成分的組合，所述第一活性成分為如上所述的式(I)化合物，所述其它活性成分選自磷酸二酯酶抑制劑(32腎上腺素受體激動劑，趨化因子受體功能的調(diào)節(jié)劑，激酶功能抑制劑，蛋白酶抑制劑甾類糖皮質(zhì)激素受體激動劑，以及非甾類糖皮質(zhì)激素受體激動劑。本實施方案的藥物產(chǎn)品例如可為藥物組合物，其包含第一活性成分和另一種活性成分的混合物?？晒┻x擇地，藥物產(chǎn)品例如可包含單獨的藥物制劑中的第一活性成分和另一種活性成分，以適于向需要所述治療的患者同時、先后或順序給藥。本實施方案的藥物產(chǎn)品特別用于治療呼吸系統(tǒng)疾病，如哮喘、COPD或鼻炎?？捎糜诒緦嵤┓桨傅乃幬锂a(chǎn)品的磷酸二酯酶抑制劑的實例包括PDE4抑制劑，如PDE4D抑制劑、PDE3抑制劑和PDE5抑制劑。所述實例包4舌以下化合物(2)-3-(3,5-二氯-4-他啶基)-2-[4-(2-茚滿基氧基-5-曱氧基_2-他啶基]丙烯腈，N-[9-氨基-4-氧代-l-苯基-3,4，6,7-四氫吡咯并[3,2,l-jl(][l,4]苯并二氮雜蕈-3(R)-基]p比啶-3-曱酰胺(CI-1044),3-(苯曱基氧基)-1-(4-氟苯曱基)-N-[3-(甲基磺酰基)苯基]-lH-吲哚-2-曱酰胺，(lS-外)-5-[3-(二環(huán)[2.2.1]庚-2-基氧基)-4-曱氧基苯基]四氬-2(lH)-嘧啶酮(Atizoram)，N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-2-[1-(4-氟苯曱基)-5-羥基-lH-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺(AWD-12-281)，(3-[3-(環(huán)烷基氧基)-4-甲氧基苯基]-l,3-二氫-l,3-二氧代-2H-異吲哚-2-丙酰胺(CDC-801),N-[9-甲基-4-氧代-l-苯基-3，4,6，7-四氫吡咯并[3，2,l-jk][l,4]苯并二氮雜蕈-3(R)-基]p比啶-4-曱酰胺(CI-1018),順式-[4-氰基-4-(3-環(huán)烷基氧基-4-曱氧基苯基)環(huán)己烷-l-羧酸(西洛司特)，8-氨基-l，3-二(環(huán)丙基曱基)黃嘌呤(西潘茶堿)，!^-(2,5-二氯-3-吡啶基)-8-曱氧基-5-喹啉曱酰胺(D-4418),5-(3,5-二叔丁基-4-羥基亞節(jié)基)-2-亞胺基噻唑烷-4-酮(達(dá)布非酮)，2-曱基陽1-[2-(1-曱基乙基)吡唑并[l，5-a]吡啶-3-基]-l-丙酮(異丁司特(Ibudilast))，曱磺酸2-(2，4-二氯苯基羰基)-3-脲基苯并呋喃-6-基酯(利米司特(Lirimilast)),(+(r)—5—(4-曱氧基-3-丙氧基苯基)-5-甲基。惡唑烷-2-酮(Mesopram),43(-)-順式-9-乙氧基-8-甲氧基-2-曱基-1,2,3,4,4a，10b-六氫-6-(4-二異丙基氨基羰基笨基)-笨并[c][l，6]二氮雜萘(普馬芬群)，3-(環(huán)丙基甲氧基)-N-(3，S-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺(羅氟司特)，羅氟司特的N-氧化物，5，6-二乙氧基苯并[b]噻吩-2-羧酸(硫苯司特)，2,3，6,7-四氫-2-(均三曱基笨基亞胺基)-9，10-二曱氧基-3-曱基-4H-嘧啶并16,1-a]異喹啉-冬酮(曲喹辛)和3-[[3-(環(huán)烷基氧基)-4-曱氧基苯基]-甲基]-N-乙基-8-(1-曱基乙基)-3H-嗜呤—6—胺(V-11294A)?？捎糜诒緦嵤┓桨傅乃幬锂a(chǎn)品的(32腎上腺素受體激動劑的實例包括間羥異丙腎上腺素、異丙去曱腎上腺素(isoproterenol)、異丙腎上腺素(isoprenaline)、沙丁胺醇(albuterol)、柳丁胺醇(例如為硫酸鹽)、福莫特羅(例如為富馬酸鹽)、沙美特羅(例如為昔萘酸鹽)、特布他林、奧西那林、比托特羅(例如為曱磺酸鹽)、吡布特羅或茚達(dá)特羅(indacaterol)。本實施方案的卩2腎上腺素受體激動劑可為長效的P2激動劑，例如沙美特羅(例如為昔萘酸鹽)、福莫特羅(例如為富馬酸鹽)、班布特羅(例如為鹽酸鹽)、卡莫特羅(carmoterol，TA2005，以化學(xué)方法鑒定為；[R-(RR"]8-羥基-5-[l-羥基—2-[[2-(4-曱氧基-苯基)-l-曱基乙基]-氨基]乙基]-2(lH)-喹諾酮一鹽酸鹽也是通過化學(xué)摘要月良務(wù)登記號(ChemicalAbstractServiceRegistryNumber)137888-ll-0鑒定的，并公開于美國專利4,579,854中)、茚達(dá)特羅(CAS號312753-06-3;QAB-149)、曱酰氨基苯衍生物例如WO2002/76933公開的3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(曱?；被?-4-羥基苯基]-2-羥基乙基}氨基)己基]氧基}-丁基)-苯磺酰胺、苯磺酰胺衍生物例如WO2002/88167/>開的3-(4-{[6-({(211)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基-曱基)苯基]乙基}氨基)-己基]氧基}丁基)苯磺酰胺、如WO2003/042164和WO2005/025555中公開的芳基苯胺受體激動劑、如WO2004/032921和US2005/222144中公開的吲哚衍生物，以及化合物GSK159797、GSK159802、GSK597901、GSK642444和GSK678007?？捎糜诒緦嵤┓桨傅乃幬锂a(chǎn)品的趨化因子受體功能調(diào)節(jié)劑的實例包括CCR1受體拮抗劑?？捎迷谏鲜鰧嵤┓桨傅乃幬锂a(chǎn)品中的激酶功能抑制劑的實例包括p38激酶抑制劑和IKK抑制劑?？捎糜诒緦嵤┓桨傅乃幬锂a(chǎn)品的蛋白酶抑制劑的實例包括中性白細(xì)胞彈性蛋白酶(neutrophilelastase)抑制劑或MMP12抑制劑?？捎糜诒緦嵤┓桨傅乃幬锂a(chǎn)品的甾類糖皮質(zhì)激素受體激動劑的實例包括布地奈德、氟替卡松(例如為丙酸氟替卡松)、莫米松(例如為糠酸莫米松)、倍氯米水>(例如為17-丙酸倍氯米松或17,21-二丙酸倍氯米松)、環(huán)索奈德、氯替潑諾(例如為依碳酸氯替潑諾)、依替潑諾(etiprednol)(例如為二氯乙酸依替潑諾)、曲安西龍(例如為丙酮化合物)、氟尼縮松、zoticasone、氟莫奈德、羅氟奈德、布替可特(例如為丙酸酯)、潑尼松龍、潑尼松、替潑尼旦、甾類酯例如6a,9a-二氟-17a-[(2-呋喃基羰基)氧基]-ll(3-羥基-16a-曱基-3-氧代-雄甾—l,4-二烯-17卩-硫代羧酸S-氟曱酯、6a,9a-二氟-lip-羥基-16a-曱基-3-氧代-17a-丙酰氧基-雄甾-1,4-二烯-17(3-硫代羧酸S-(2-氧代-四氫呋喃-3S-基)酯和6a,9a-二氟-11(3-羥基-16a-曱基-17a-[(4-曱基-1,3-噻唑-5-羰基)氧基]-3-氧代-雄甾-l,4-二烯-17(3-硫代羧酸S-氟甲酯、DE4129535公開的甾類酯、WO2002/00679、WO2005/041980中公開的甾類，或甾類GSK870086,GSK685698和GSK799943。可用于本實施方案的藥物產(chǎn)品的非甾類糖皮質(zhì)激素受體激動劑的實例包括WO2006/046916中公開的藥物。利用下面的非限制性實施例對本發(fā)明進(jìn)行示例性說明。在實施例中，NMR光譜在VarianUnityInova光譜儀上，以300或400MHz的質(zhì)子頻率進(jìn)行測量。MS光譜在Agilent1100MSDG1946D光語儀使用WatersSymmetry⑧或乂16汀&@柱進(jìn)行，使用0.1%三氟乙酸水溶液乙腈,0.1°/。氨水溶液乙腈或0.1%醋酸銨乙腈作為洗脫劑。SCX和NH2樹脂由VarianIncorporated獲得。IUPAC名稱由ACDLabsNameComputerProgram生成。實施例實施例1:(3"-3-{(1-苯基環(huán)庚基)羰基氧基}-1-氮雜二環(huán)[2.2.21辛烷a)l-笨基環(huán)庚醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>在氮氣氣氛中，向鎂(1.2g)/無水四氫呋喃(60mL)中加入碘晶體，然后加入溴苯(7.85g)，加入的速度使得反應(yīng)混合物保持穩(wěn)定回流。將反應(yīng)混合物攪拌20分鐘，然后小心加入環(huán)庚酮(4.48g)。攪拌10分鐘后，加入飽和氯化銨水溶液(IOmL)，反應(yīng)混合物在水(IOOmL)和異己烷(lOOmL)之間分配。干燥有機(jī)層(MgS04)并蒸發(fā)，得到副標(biāo)題化合物(7.6g),其為油狀物。'HNMR(299.946MHz,CDC13)57.53-7.47(m,2H)，7.36-7.29(m,2H),7.26-7.19(m,1H),2.07(ddd,2H),1.97-1.50(m,IIH)。b)l-曱氧基-l-苯基環(huán)庚烷<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>將l-笨基環(huán)庚醇(實施例la)(7.6g)溶解在四氫呋喃(100mL)中，加入氫化鈉(60。/。于油中，2.0g)。將反應(yīng)混合物在60。C攪拌5分鐘，加入碘曱烷(7.1g)。將混合物保持在60。C過夜，然后加入更多量的氫化鈉(60。/。于油中，2.0g)和碘甲烷(7.1g)，使反應(yīng)混合物回流70小時。將反應(yīng)混合物在水(100mL)和異己烷(100mL)之間分配，分離出有機(jī)層，干燥(MgS04)并蒸發(fā)，得到副標(biāo)題化合物(11.31g)。'HNMR(299.946MHz,CDC13)57.43-7.37(m，2H),7.37-7.30(m，2H),7.24-7.19(m，1H),2.98(s，3H),2.12-1.88(m,4H),1.88-1.45(m,8H)。c)1-苯基環(huán)庚基甲酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>將鉀(2.62g)和鈉(0.52g)—起在礦物油中和在氮氣氣氛中于120。C加熱30分鐘，然后冷卻到室溫。將油除去并用乙醚(IOOmL)置換，加入1-曱氧基—l-苯基環(huán)庚烷(實施例lb)(4.9g)，將反應(yīng)混合物在氮氣氣氛中在室溫攪拌過夜。將反應(yīng)混合物冷卻到-78。C,攪拌下加入固體干冰(20g)。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，氮氣氣氛下小心加入?150mL)。分離出水層，用濃鹽酸中和，用乙醚(150mL)萃取。干燥(MgS04)有機(jī)層并蒸發(fā)，得到副標(biāo)題化合物(4.15g),其為油狀物。'H麗R(299.946MHz,CDC13)57.40-7.20(m,5H)，2.49-2,35(m，2H),2.16-2.03(m，2H),1.76-1.47(m，8H).d)1-苯基環(huán)庚基甲酸曱酯使l-苯基環(huán)庚基曱酸(實施例lc)(4.15g)在曱醇(150mL)和濃鹽酸(5mL)中回流24小時。蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶解在乙醚(IOOmL)中，用水(IOOmL)、飽和碳酸氯鈉溶液(50mL)和水(100mL)洗滌，干燥(MgS04)并蒸發(fā)，得到副標(biāo)題化合物(3.5g)，其為油狀物。'H麗R(299.946MHz,CDC13)57.37-7,18(m,5H),3.63(s，3H),2.47-2.35(m,2H)，2.08-1.97(m,2H)，1.70-1.48(m,8H).實施例l(3R)-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基]氧基}-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷將l-苯基環(huán)庚基曱酸曱酯(實施例ld)(l.Og)和(A)-奎寧環(huán)-3-醇(從Acros()rganics購買)1(0.39g)在含有鈉(5mg)的庚烷(50mL)中在迪安-斯達(dá)克裝置(DeanandStarkapparatus)中回流24小時。用曱苯(20mL)置換庚烷(20mL),并繼續(xù)回流3天。將反應(yīng)混合物在水(50mL)和乙醚(50mL)之間分配，分離出乙醚層，千燥(MgS04)并蒸發(fā)。通過硅膠柱色譜法對粗產(chǎn)物進(jìn)行純化(用乙酸乙S旨/三乙胺(99/l)洗脫)，得到標(biāo)題化合物(0.83g)，其為油狀物。'使用手性HPLC估計，在(7)-奎寧環(huán)-3-醇中存在的次要(S)異構(gòu)體的量少于0.5%。m/e328[M+H]+'HNMR(299.946MHz,CDC13)57.35-7.27(m,4H),7.23-7.16(m,1H):4.78-4.71(m，1H),3.12(ddd,IH),2.79-2.32(m,7H)，2.16-1.98(m,1.91-1.80(m,IH),1.70-1.34(m,12H)。實施例2:(3及)-1-曱基-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基]氧基}-1-氮鎮(zhèn)二環(huán)2.2.2辛烷碘化物H向(3i)-3-{[(1-笨基環(huán)庚基)羰基]氧基}-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(實施例1)(0.78g)/乙腈(30mL)中加入碘曱烷(0.8mL)。放置過夜后，除去溶劑，將殘余物真空干燥，然后用乙醚研磨，得到標(biāo)題化合物(847mg)。m/e342[M]+'HNMR(299.947MHz,DMSO-D6)57.39-7.29(m,4H),7.28-7.21(m,1H),5.07-4.99(m，1H),3.83(ddd,1H),3.44-3.19(m，4H),3.19-3.04(m,IH),2.94(s,311),2.46-2.24(m,2H),2.23-2.08(m,2H),2.03-1.76(m,3H),1.75-1.41(m，IOH)。實施例3:(3/)-l-(3-苯氧基丙基)-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基氧基}小氮絲二環(huán)[2.2.2辛烷溴化物H向(1)-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基]氧基}-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(實施例41)(0.15g)/乙腈(2mL)中加入3-苯氧基丙基溴化物(0.197g)。將反應(yīng)混合物在80。C攪拌36小時，除去乙腈。將固體用乙酸乙酯/異己烷研磨兩次，干燥得到標(biāo)題化合物(140mg)。m/e462岡+'HNMR(299.947MHz，DMSO-D6)57.45-7.19(m，7H)，7.03_6.90(m,3H),5.07(s,1H),4.02(t,2H),3.96-3.82(m,1H),3.54-3.27(m,3H),3.19(d,1H),3.12-2.92(m,1H),2.45-2.25(m,4H),2.24-1.79(m,7H),1.78-1.41(m,IOH)。實施例4:(3/)-1-2-(異。惡唑-3-基氨基)-2-氧代乙基]-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基氧基)-l-氮錯二環(huán)[2.2.2辛烷溴化物a)2-溴-7V-(異。惡。坐-3-基)-乙酰胺將3-氨基異口惡唑(1.14g)溶解在二氯曱烷(50mL)中，加入碳酸鉀(3.74g)。攪拌下緩慢加入溴乙酰氯(1.12mL),將懸浮液攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用水(2x50mL)洗滌，干燥并蒸發(fā)。將產(chǎn)物用二氯甲烷/異己烷重結(jié)晶，得到副標(biāo)題化合物(2.3g)。'HNMR(299.946MHz，CDC13)58.94(s,1H),8.34(s,1H),7.06(s，1H),4.03(s,2H)。(3A)-1-[2-(異噁哇-3-基氨基)-2-氧代乙基]-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基]氧基卜l-氮錨二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物向(3/)-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基]氧基}-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(實施例1)(0.12g)/乙腈(3mL)中加入2-溴-AH異。惡唑-3-基)-乙酰胺(實施例4a)(75mg)。將反應(yīng)在室溫攪拌過夜，減壓除去乙腈。將固體用乙酸乙酯重結(jié)晶兩次，過濾并干燥得到標(biāo)題化合物(140mg)。m/e452岡+NMR(299.947MHz，DMSO-D6)511.76(s,1H),8.卯(dd,1H)7.44-7.21(m,5H),6.卯(s,1H)，5.12(t,1H),4.42(s，2H),4.17-4.05(m，1H)3.73-3.50(m,4H),3.47-3.21(m,1H),2.44-2.26(m,2H)，2.26-2.07(m,2H)2,07-1.85(m，2H),1.83-1.69(m,1H),1.68-1.41(m,IOH)。實施例5:(3/)-1-(4-氟芐基)-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基氧基}-1-氮絲二環(huán)[2.2.2j辛烷溴化物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>向(3W)-3-{[(1-笨基環(huán)庚基)羰基]氧基}-1-氮雜二環(huán)[2,2.2]辛烷(實施例l)(O.lg)/乙腈(5mL)中加入4-氟芐基溴化物(0.15mL)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜，減壓除去乙腈。將固體用乙酸乙酯/異己烷重結(jié)晶兩次，過濾，用乙酸乙酯/異己烷洗滌，干燥得到標(biāo)題化合物(120mg)。m/e436關(guān)+'HNMR(299,947MHz,DMSO-D6)57.55(dd,2H)，7.42-7.18(m,7H),5.11-5.00(m,1H)，4.51(d,IH),4.45(d,1H),3.87陽3.73(m,1H),3.47-3.21(m,3H),3.20-3,08(m,1H),3.08-2.90(m,1H),2.42-2.19(m，2H),2.18-2.03(m,2H)，2.01-1.76(m,2H),1.75-1,61(m,1H)，1.61-1.39(m,IOH)。實施例6:(3/)-1-節(jié)基-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基氧基}-1-氮鈸二環(huán)2.2.2辛烷溴化物H向(3/)-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基]氧基}-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(實施例l)(O.lg)/乙腈(5mL)中加入千基溴化物(0.15mL)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜，減壓除去乙腈。將固體用乙酸乙酯/異己烷重結(jié)晶，過濾，用少量乙酸乙酯/異己烷洗滌，干燥得到標(biāo)題化合物(145mg)。m/e418岡+'HNMR(299.947MHz，DMSO-D6)57.60-7.45(m,5H),7.37-7.13(m,5H),5.12-4.98(m,1H),4.51(d,1H)，4.44(d，1H)，3.88-3.76(m,1H),3.48-3.26(m，3H)，3.18(d，1H)，3.10-2.93(m,1H),2.40-2.19(m，2H),2.18-2,03(m,2H),2.01-1.77(m,2H)，1.76-1.61(m，1H),1.61-1.43(m,IOH)。實施例7:(3/)-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基氧基}-1-[3-(三氟曱氧基)芐基j-l—氮鎮(zhèn)二環(huán)[2.2.2辛烷溴化物H向(370-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基]氧基}-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(實施例l)(O.lg)/乙腈(5mL)中加入3-三氟曱氧基芐基溴化物(0.15mL)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜，減壓除去乙腈。將固體用乙酸乙酯/異己烷重結(jié)晶，過濾，用乙酸乙酯/異己烷洗滌，干燥得到標(biāo)題化合物(160mg)。m/e502網(wǎng)+'HNMR(299.947MHz,DMSO-D6)57.44(t,1H),7.36-7.17(m,3H)，7.17-7.01(m,5H),5.12-5.02(m,IH),4.49(d,IH),4.43(d,IH)，3.92-3.78(m,IH),3.51-3.28(m,3H),3.20(d,IH),3.12-2.94(m，IH),2.46-2.20(m，2H)，2.19-2.05(m,512H)，2.04-1.80(m,2H),1.78-1.62(m,1H)，1.61-1.45(m,IOH)。實施例8:(3"-1-(3，4-二氟芐基)-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基1氧基}-1-氮錯二環(huán)I2.2.2辛烷溴化物向(M)-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基]氧基}-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]中烷(實施例l)(O.lg)/乙腈(5mL)中加入3,4-二氟爺基溴化物(0.15mL)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜，減壓除去乙腈。將固體用乙酸乙酯/異己烷重結(jié)晶，過濾，'用乙酸乙酯/異己烷洗滌，得到標(biāo)題化合物(100mg)。m/e454[M]+NMR(299.947MHz,DMSO-D6)S7.70-7.55(m，2H)，7.42-7.19(m，6H),5,ll-5.03(m,1H)，4.51(d,IH),4.47(s,IH),3.86-3.74(m,IH),3.48-3.25(m,3H),3.15(d,IH),3.10-2.95(m,IH),2.44-2.2l(m,2H),2.19-2.05(m,2H)，2.03-1.76(m,2H)，1.75-1.60(m,1H),1.61-1.44(m，IOH)。實施例9:(3/0-3-{(1-苯基環(huán)庚基)羰基氧基}-1-{[5-(三氟曱基)-呋喃-2-基l甲基H-氮i貧二環(huán)[2.2.2j辛烷溴化物H向(M)-3-{[(1-笨基環(huán)庚基)羰基]氧基}-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(實施例l)(O.lg)/乙腈(2.5mL)中加入2-三氟曱基-5-溴甲基呋喃(0.12mL)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜，減壓除去乙腈。將固體用乙酸乙S旨/異己烷重結(jié)晶，過濾，用乙酸乙酯/異己烷洗滌，干燥得到標(biāo)題化合物(47mg)。m/e476[M]十'HNMR(299,947MHz，DMSO-D6)57.43-7.39(m,1H),7.37-7.20(m,5H)，7.06(d,1H),5.10-5.02(m,1H),4.69(s，2H),3.94-3.82(m,1H)，3.51-3,27(m,3H),3.22(d,1H)，3.16-2.99(m,1H)，2.43-2.22(m,2H)，2.21-2.07(m,2H),2.04-1.80(m2H),1.79-1.65(m,1H),1.64-1.38(m,IOH)。實施例10:(3/)-1-(3-曱氧基芐基)-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基1氧基}-1-氮錯二環(huán)2.2.2辛烷溴化物向(W)-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基]氧基}-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(實施例l)(O.lg)/乙腈(5mL)中加入3-曱氧基千基溴化物(0.15mL)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜，減壓除去乙腈。將殘余物溶解在乙酸乙酯中，用異己烷沉淀，上清液中含有未反應(yīng)的芐基溴化物，將其小心地分離出來。干燥殘余物，得到標(biāo)題化合物(52mg)。m/e448岡+'HNMR(299.947MHz,DMSO-D6)57.44(t，1H)，7.36-7.17(m,5H)，7.17-7.01(m,3H)，5.12-5.02(m,IH),4.49(d，IH),4.43(d,IH)，3.92-3.78(m,IH)，3.80(s,3H),3.51-3.28(m,3H),3.20(d,IH),3.12-2.94(m,IH),2.46-2.20(m,2H)，2.19-2.05(m,2H),2.04-1.80(m,2H)，1.78-1.62(m,IH),1.61-1.45(m,IOH)。實施例ll:(3i)-l-(2-苯氧基乙基)-3-([(l-苯基環(huán)庚基)gj氧基卜l-氮i貧二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物H通過與實施例3方法類似的步驟，使用(3i)-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基]氧基}-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(實施例1)和2-苯氧基乙基溴化物制備標(biāo)題化合物。m/e448岡+'HNMR(299.947MHz,DMSO-D6)57.45-7.12(m,7H),7.10-6.90(m,3H),5.14-4.99(m,1H),4.49-4.33(m，2H),4.09-3.92(m,1H),3.81-3.64(m,1H),3.63-3.44(m,2H),3.23-3.05(m,1H),2.44-2.22(m,4H),2.22-2.06(m,2H),2.04-1.82(m,4H),1.79-1.65(m,2H)，1.65-1.41(m，8H)。實施例12:(3及)-l-[2-(芐氧基)乙基1-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基1氧基}-1-氮絲二環(huán)[2丄2辛烷溴化物/~\B「H通過與實施例3方法類似的步驟使用(3i)-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基]氧基}—1—氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(實施例1)和[(2_溴乙氧基)曱基]苯制備標(biāo)題化合物。m/e462網(wǎng)+'HNMR(399.826MHz,DMSO-D6)S7.41-7.28(m,9H)，7.26-7.21(m,1H),5.09-5.02(m,1H),4.51(s,2H),3.98-3.88(m,2H)，3.87-3.74(m，1H),3.52-3.46(m,2H),3.45-3.37(m,2H),3.16-3,04(m,1H),2.41-2.23(m，3H),2.19-2.08(m,2H)，2.03-1.80(m，4H),1.77-1.63(m,2H),1.63-1.41(m,8H)。54實施例13:(3/)-1-[2-(異噁哇-3-基氨基)-2-氧代乙基-3-({[1-(噻吩-2-基)環(huán)庚基]羰基}氧基)-1-氮鎮(zhèn)二環(huán)[2.2.2辛烷溴化物a)1-[5-(三甲基甲硅烷基)-噻吩-2-基]環(huán)庚醇在-78。C和氮氣氣氛中，向1，4-二溴遂吩(8.46g)/乙醚(125mL)中加入丁基鋰/己烷(14mL，2.5M濃度溶液)。15分鐘后，加入氯三曱基甲硅烷(3.8g)。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪?0分鐘后再重新冷卻到-78°C。加入丁基鋰/己烷(14mL，2.5M濃度溶液)，15分鐘之后加入環(huán)庚酮(3.93g)。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^夜。加入水(50mL),將產(chǎn)物萃取到異己烷(2x250mL)中，將萃取液千燥并蒸發(fā)，得到l-[5-(三曱基甲硅烷基)-噻吩-2-基]環(huán)庚醇(9.4g)。'HNMR(299.946MHz，CDC13)57.08(d,1H),7.03(d,1H),2.21-1.98(m,41-I),1.90(s,1H),1.85陽1.40(m,8H)，0.30(s，9H)。b)[5-(1-曱氧基環(huán)庚基)-噻吩-2-基](三曱基)硅烷將1-[5-(三曱基甲硅烷基)-噻吩-2-基]環(huán)庚醇(實施例13a)(9.4g)溶解在四氫呋喃(200mL)中，加入氫化鈉(60°/。于油中，2.52g)。將反應(yīng)混合物攪拌5分鐘，加入多與甲烷(8.05g)。使用回流冷凝器將混合物在65。C攪拌過夜，然后加入更多量的氫化鈉(60。/。于油中，1.0g)和硤曱烷(lmL)，4吏用回流冷凝器將反應(yīng)混合物在65°C再攪拌24小時。將反應(yīng)混合物冷卻，小心加入水(200mL)。將反應(yīng)混合物用異己烷(2x200mL)萃取，分離出有機(jī)層，干燥(MgS04)并蒸發(fā)，得到副標(biāo)題化合物(10.66g),其含有一些來自氫化鈉的油。'HNMR(299.946MHz,CDC13)57.08(d,1H),6.98(d,1H),3.05(s,3H),2.17(dd,2H),2.04(dd,2H)，1.82-1.40(m，8H),0.30(s,9H)。C)1-(噻吩-2-基)環(huán)庚基曱酸曱酯將鉀(1.42g)和鈉(0.4g)—起在120。C在礦物油中和氮氣氣氛中加熱30分鐘，然后冷卻到室溫。除去油,用乙醚(IOOmL)置換，加入[5-(1-曱氧基環(huán)庚基)-噻吩-2-基](三曱基)硅烷(實施例13b)(5.0g),將反應(yīng)混合物在氮氣氣氛中在室溫攪拌過夜。將反應(yīng)混合物冷卻到-78。C，攪拌下加入固體干冰(20g)。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭⒃诘獨鈿夥罩行⌒募尤胨?100mL)。一旦金屬被消耗，就將反應(yīng)混合物倒入分液漏斗中。形成3層，中間層為中間體產(chǎn)物的鹽。將其蒸發(fā)至干，然后在甲醇(125mL)和濃鹽酸(lOmL)中回流過夜。除去曱醇，加入水(50mL),產(chǎn)物用乙醚(2x50mL)萃耳又，將萃取液干燥并蒸發(fā)。將產(chǎn)物在硅膠上純化(用異己烷/2.5%乙酸乙酯洗脫)。蒸發(fā)相關(guān)餾分，得到副標(biāo)題化合物(1.9g)。'HNMR(299.946MHz,CDC13)57.18(dd,1H)，6.96-6,90(m,2H),3.66(s，3H)，2.54(dd，2H)，2.10(dd，2H),1.69-1.49(m,8H).d)H噻吩-2-基)環(huán)庚基曱酸((3i)-l-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基)酉旨l-(噻吩-2-基)環(huán)庚基甲酸曱酉旨(實施例13c)(0.27g)和(i)-奎寧環(huán)-3-醇(0.288g)在含有氫化鈉(10mg)的曱苯(100mL)中在迪安-斯達(dá)克裝置中回流24小時。反應(yīng)混合物在水(50mL)和乙醚(2x50mL)之間分配，分離出乙醚層，干燥(MgS04)并蒸發(fā)。通過柱色譜法在硅膠上對粗產(chǎn)物進(jìn)行純化(用乙酸乙酉旨/三乙胺(99/l)洗脫)，得到標(biāo)題化合物(0.24g),其為油狀物。m/e334[M+H]+e)(3"-1-[2-(異。惡唑-3-基氨基)-2-氧代乙基]-3-({[1-(噻吩-2-基)環(huán)庚基]羰基}氧基)-l-氮錯二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物向1-(噻吩-2-基)環(huán)庚基曱酸((3i)-l-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基)酯(實施例13d)(0.12g)/乙腈(5mL)中加入2-溴-#-異。惡哇-3-基-乙酰胺(實施例4a)(73,8mg)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜，將產(chǎn)物結(jié)晶。用乙酸乙酯將固體重結(jié)晶3次，過濾并干燥得到標(biāo)題化合物(103mg)。m/e458岡+'HNMR(299.947MHz,DMSO-D6)511.79(s,1H),8.90(d,1H),7.44(dd,1H),7.03(dd,1H)，6.99(dd，1H)，6.91(s,1H)，5.16-5.07(m,1H),4.35(s，2H)，4.19-3.99(m,1H),3.77-3.56(m,4H),3.56-3.41(m,1H)，2.48-2.36(m,1H),2.33-2.i0(m,2H)，2.09-1.65(m,6H),1.63-1.46(m,8H)。實施例14:(3"-1-(2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基)-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基1氧基}-1-氮鎮(zhèn)二環(huán)[2.2.2辛烷溴化物通過與實施例3方法相似的步驟，使用(3/)-3-{[(1-笨基環(huán)庚基)羰基]氧基}-l-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(實施例l)和l-(溴乙酰基)吡咯烷制備標(biāo)題化合物。m/e439網(wǎng)+'H顧R(399.826MHz，DMSO-D6)S7.38-7.30(m,4H),7.24(tt,1H),5.14-5,08(m,1H),4.31-4.21(m,2H)，4.12-4.03(m,1H),3.65(d,1H),3.58(t,2H),3.52-3.40(m，IH)，3.41-3.29(m，4H),2.42-2.26(m,2H),2.21-2.1l(m,2H)，2.02-1.86(m,5H),1.85-1.64(m,3H),1.69-1.43(m,腿)。實施例15:(3及)-1-(2-(嗎啉-4-基)-2-氧代乙基)-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基氧基}-1-氮錨二環(huán)[2.2.21辛烷溴化物H通過與實施例3方法相似的步驟，使用(3/)-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基]氧基}-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(實施例1)和1-(溴乙酰基)嗎啉制備標(biāo)題化合物。m/e455[M]+'HNMR(399.826MHz,DMSO-D6)57.38-7.30(m，4H),7.25(tt,1H),5.15-5.08(m,1H)，4.39(d,1H)，4.35(s,1H),4.09-4.01(m,1H),3.65-3.50(m,8H),3.46(t,2H),3.37(t,2H),2.42-2.26(m,2H)，2.22-2.10(m,2H),2.02-1.87(m,3H)，1.74(m,1H)，1.65-1.47(m，IOH)。實施例16:(3/)-1-[2-氧代-2-(吡嗪-2-基氨基)乙基]-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基1氧基}-l-氮錯二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物B廠通過與實施例3方法相似的步驟，使用(3&-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基]氧基}-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(實施例1)和2_溴-,。比嗪-2-基)乙酰胺制備標(biāo)題化合物。m/e463岡+NMR(399.826MHz,DMSO-D6)5U.37(s,1H),9.28(s，1H),8.50-8.46(m，2H),7.39-7.30(m，4H)，7.27-7.21(m，1H),5.16-5.08(m，1H),4.33(s，582H)，4.17-4.07(m，1H),3.69-3.56(m，4H),3.48陽3.38(m,1H),2.44-2.26(m,3H)2.25-2.04(m,2H),2.03-1.87(m，3H),1.85-1.71(m，1H),1.68-1.45(m,8H)。實施例17:(3/)-l-P-氧代-2-(噠嗪-3-基氨基)乙基-3-{1(1-苯基環(huán)庚基)羰基氧基}-1-氮絲二環(huán)[2.2.2辛烷溴化物/~\B「H、通過與實施例3方法相似的步驟，使用(37)-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基]氧基卜l-氮雜二環(huán)P.2.2]辛烷(實施例l)和2-溴-AK噠嗪-3-基)乙酰胺制備標(biāo)題化合物。m/e463關(guān)+'HNMR(399.826MHz，DMSO-D6)511.68(s,1H)，9.06(dd,1H),8.25(d,1H),7.79(dd,1H),7.39-7.30(m,4H),7.27-7.21(m，1H),5.15-5.10(m,1H)，4.34(s,21-1)，4.16-4.06(m,2H),3.69-3.56(m，4H),3.46-3.36(m,1H)，2.43-2.27(m,2H),2.24-2.10(m，2H),2.04-1.89(m,3H),1.84-i.71(m,1H),1.68-1.45(m,8H).實施例18:(3/)-1-{2-氧代-2-[(2-苯氧基乙基)#^乙基}-3-{(1-苯基環(huán)庚基)羰基1氧基}-1-氮鎮(zhèn)二環(huán)[2.2.2辛烷溴化物H通過與實施例3方法相似的步驟，使用(3i)-3-([(l-苯基環(huán)庚基)羰基]氧基}—1—氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(實施例1)和2-溴-iV-(2-苯氧基乙基)乙酰胺制備標(biāo)m/e505'HNMR(399.826MHz,DMSO-D6)58.82(t，IH)，7.38-7.21(m，7H)6.98-6.91(m,3H),5.12-5.07(m,IH),4.12-3.97(m,4H),3.64-3.46(m,4H)3.37-3.27(m,3H),3'18(s，]H),3.16(s，1H)，2.42陽2.25(m,2H)，2.19-2.10(m,2H):2.00-1.82(m，3H),1.79-1.67(m,IH)，1.65-1.44(m,8H).實施例19:(3及)-1-[2-(3-氟苯基)-2-氧代乙基1-3-{(1-苯基環(huán)庚基)羰基氧基}-l-氮鎮(zhèn)二環(huán)2.2.2辛烷溴化物/~\B廣H通過與實施例3方法相似的步驟，使用(37)-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基]氧基}-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(實施例1)和2-溴-1-(3-氟苯基)乙酮制備標(biāo)題化合物。m/e464網(wǎng)+'HNMR(399.826MHz,DMSO-D6)S7.85-7.77(m,2H)，7.71-7.59(m，2H),7.40-7.32(m,4H)，7.29-7.23(m,1H),5.20-5.14(m,3H)，4.16-4.06(m，1H),3.69-3.54(m，4H),3.50-3,37(m,IH),3.30(d，IH),2.44-2.29(m,2H)，2.27-2.1l(m:2H)，2.06-1.92(m，3H),1.89-1.74(m,IH),1.68-1.45(m,8H)。實施例20:(3/)-1-{2-[(5-曱基異噁。坐-3-基)氨基1-2-氧代乙基}-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基l氧基卜l-氮錯二環(huán)2.2.2j辛烷溴化物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>通過與實施例3方法相似的步驟，使用(3i)-3-U(l-笨基環(huán)庚基)羰基]氧基}-1—氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(實施例1:〉和2-溴-AK5-曱基異。惡唑-3-基)乙酰胺制備標(biāo)題化合物。m/e466網(wǎng)+NMR(399.826MHz,DMSO-D6)5U.55(s,1H),7.40-7.28(m,4H)，7.28-7.20(m，1H),6.61(s,1H),5.15-5.07(m，1H),4.32(d,1H),4.27(d,1H),4.15-4.06(m，1H),3.67-3.53(m,4H)，3.44陽3.38(m，1H),3.30-3.28(m,1H),2.41(s3H),2.39-2.27(m,2H),2.23-2.11(m,2H),2.03-1.87(m,3H)，1.82-1.71(m,1H),1.70-1.43(m，8H)。實施例21:(3"-1-{2-[(6-氯噠,-3-基)氨基-2-氧代乙基}-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基氧基}-l-氮鎮(zhèn)二環(huán)[2.2.2j辛烷溴化物通過與實施例3方法相似的步驟，使用(3/)-3-{[(1-笨基環(huán)庚基)羰基]氧基)-l-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(實施例l)和l溴-N-(6-氯噠嗪-:3-基)乙酰胺制備標(biāo)題化合物。m/e497[M]+'HNMR(399.826MHz，DMSO-D6)511.88(s,1H)，8.31(d,1H)，8.01(d,1H)，7.39-7.30(m,4H),7,28-7.21(m,1H),5.15-5.08(m，1H)，4.40-4.31(m,2H),4.15-4.07(m,1H),3.69-3.55(m，4H),3.47-3.30(m,2H),2.42-2.27(m，2H),2.23-2.11(m,2H),2.03-1,86(m,3H)，1.82-1.71(m,1H),1.69-1.43(m,8H)。實施例22:(3i)-l-口-[(3-氟苯基)氨基-2-氧代乙基}-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基1氧基}-1-氮鉻二環(huán)[2.2.2辛烷溴化物H通過與實施例3方法相似的步驟，使用(3/)-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基]氧基}-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(實施例1)和2-溴-,(3-氟苯基)乙酰胺制備標(biāo)題化合物。m/e479關(guān)+'HNMR(399,826MHz,DMSO-D6)510.86(s,1H),7.59(d,1H)，7.42(dd,1H),7.38-7.28(m,5H)，7.26-7.20(m,IH)，7.03-6.95(m,IH)，5.17-5.09(m，1H),4.35-4.23(m，2H),4.16-4,07(m,1H),3.71-3.57(m，4H),3.49-3.36(m,1H),2.42-2.27(m，2H),2.24-2.10(m,2H)，2.03-1.85(m,3H),1.84-1.70(m，1H),1.69-l,43(m,9H)。實施例23:(3/)-1-[2-(萘-2-基)乙基1-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基氧基}-1-氮錯二環(huán)2.2.2j辛烷溴化物H通過與實施例3方法相似的步驟，使用(3i)-3-U(l-笨基環(huán)庚基)羰基]氧基}-l-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(實施例l)和2-(2-溴乙基)萘制備標(biāo)題化合物。m/e482[M]十'HNMR(399.826MHz,DMSO-D6)S7.40-7.3l(m,4H),7.29-7,22(m,2H),6.93(s,1H),6.88(d，1H)，6.84(dd，1H)，5.12-5.06(m,1H)，3.97-3.87(m，1H),3.76(s,3H),3.60-3.36(m，6H)，3,26(d,1H),3.14-3.02(m,1H),3.02-2.85(m,2H)，2.44-2.27(m，2H),2.23-2,ll(m,2H),2.03-1.83(m,3H),1.78-1.65(m,1H)，621.66-1.43(m,8H)。實施例24:(3W)-l-2-(3-甲氧基苯基)乙基-3-{(1-苯基環(huán)庚基)羰基1氧基}-1-氮鐳二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物H通過與實施例3方法相似的步驟，使用(3"-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基]氧基}-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(實施例1)和卜(2-溴乙基)-3-曱氧基苯制備標(biāo)題化合物。m/e462[M〗+NMR(399.826MHz，DMSO-D6)57.40-7.3l(m，4H),7.29-7.22(m，2H)，6.93(s,1H)，6.88(d,1H),6.84(dd，1H)，5.12-5.06(m，1H),3.97-3.87(m,1H)，3.76(s,3H),3.60-3.40(m,5H)，3.26(d,1H)，3.14-3.02(m，1H),3.02-2.85(m,2H),2.44-2.27(m,2H)，2.23-2.1l(m,2H),2.03-1.83(m,3H),1.78-l,65(m,1H),1.66-1.43(m，9H)。實施例25:(3/)-1-[2-(5-曱基-噻吩-2-基)乙基-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基氧基}-1-氮絲二環(huán)[2.2.2辛烷溴化物H通過與實施例3方法相似的步驟，使用(3/)-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基]氧基}-l-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(實施例l)和2-(2-溴乙基)-5-曱基噻吩制備標(biāo)題化63合物。m/e452[M]+'HNMR(399.826MHz,DMSO-D6)S7.38-7.3l(m,4H),7.28-7.22(m,1H)6.76(d,1H),6.67(dd,1H),5.10-5.02(m,1H),3.91-3.82(m,1H),3.52-3.34(m5H)，3.23(d,1H),3.19-2.98(m,3H),2.40(s,3H),2.38-2.27(m,2H),2.22-2.13(m:2H),2.03-1.82(m，3H),1.74-1.41(m,IOH)。實施例26:(3/)-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基氧基}-1-(2-苯基乙基)-1-氮鈸二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>通過與實施例3方法相似的步驟，使用(3^)-3-{[(1-笨基環(huán)庚基)羰基]氧基}-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(實施例1)和(2-溴乙基)苯制備標(biāo)題化合物。m/e432岡+'HNMR(399.826MHz,DMSO-D6)57.39-7.22(m,10H),5.12-5.06(m,II-1),3.94-3.86(m,IH),3.55-3.46(m,IH),3.42(t,4H),3.24(d,IH)，3.11-3.01(m,III),3.01-2.88(m,2H)，2.43-2.27(m,2H)，2.23-2,13(m,2H),2.05-1.82(m，3H),1.77-1.65(m,IH),1.65陽1.42(m,9H)。實施例27:(3/)-3-U(l-苯基環(huán)庚基)羰基氧基)-H2-[3-(三氟曱基)苯基l乙基}-1-氮絲二環(huán)[2.2.2辛烷溴化物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>通過與實施例3方法相似的步驟，使用(3i)-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基]氧基}-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(實施例1)和1-(2-溴乙基)-3-(三氟曱基)苯制備標(biāo)題化合物。m/e500關(guān)+NMR(399.826MHz,DMSO-D6)57.75(s，1H)，7.68-7.57(m,3H),7.40-7,3l(m,4H)，7.28-7,22(m,1H),5.13-5.08(m,IH),3.95-3.86(m,IH),3.56-3.39(m，5H),3.26(d，IH),3,18-3.00(m,3H),2.44-2.28(m，2H),2,22-2.13(m211),2.05-1.82(m,3H),1.79-1.67(m,1H)，1.66-l,43(m，9H)。實施例28:(3/0-1-[2-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)乙基-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基氧基}-1-氮鋱二環(huán)[2.2.2辛烷溴化物H通過與實施例3方法相似的步驟，使用(37)-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基]氧基}-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(實施例l)和5-(2-溴乙基)-l,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯制備標(biāo)題化合物。m/e476關(guān)+'HNMR(399.826MHz,DMSO-D6)57.39-7.31(m,4H)，7.27-7.22(m,1H),6.92(d,1H)，6.88(d,1H),6.76(dd,1H)，5.99(s,2H)，5.12-5.05(m,IH),3.90-3.83(m,IH),3.50-3.42(m,IH),3.41-3.32(m,4H),3.21(d,IH),3.08-2.99(m,IH),2.93-2.79(m,2H)，2.43-2.27(m，2H),2.21-2.13(m,2H),2.03-1.80(m,3H),L75陽1.65(m,IH),1.64-1.44(m,9H).實施例29:(3/f)-l-[2-(4-氰基苯基)乙基-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基1氧基}-1-氮錄二環(huán)[2.2.21辛烷溴化物H通過與實施例3方法相似的步驟，使用(37)-3-{[(1-笨基環(huán)庚基)羰基]氧基}-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(實施例1)和4-(2-溴乙基)苯曱腈制備標(biāo)題化合物。m/e457網(wǎng)+'H雨R(399.826MHz,DMSO-D6)57.85(dd,2H)，7.54(d，2H),7.39-7.3l(m，4H),7.25(td,1H),5.12-5.07(m,1H),3,92-3.85(m,1H),3.52-3.37(m,5H)，3.23(d,1H),3.14-3.00(m,3H),2.42-2.27(m,2H)，2.21-2.13(m:2H)，2.03-1.85(m,3H),1.76-1.65(m，1H)，1.65-1.46(m,9H).實施例30:(3/)小2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-27/-異吲哚-2-基)乙基卜3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基1氧基}-1-氮錯二環(huán)2.2.21辛烷溴化物H通過與實施例3方法相似的步驟，使用(3i)-3-([(l-苯基環(huán)庚基)羰基]氧基}-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(實施例1)和2-(2-溴乙基)-1//-異吲哚-1,3(2//)-二酮制備標(biāo)題化合物。m/e501岡+NMR(399.826MHz，DMSO-D6)57.95-7.85(m，4H)，7.38-7.3l(m,4H),7.28-7.22(m,1H),5.08-5.02(m，1H),4.01-3.91(m,3H),3.56-3.37(m,5H)，3.30-3.27(m，1H)，3.23-3.13(m,1H)，2.45-2.27(m,2H),2.26-2.12(m，2H)，2.01-1.81(m,3H),1.75-1.41(m，10H).實施例31:(37)-1-{2-[(6-氯吡嗪-2-基)氨基-2-氧代乙基}-3-{[(1-苯基環(huán)66庚基)羰基I氧基卜1-氮錯二環(huán)[2.2.21辛烷溴化物N、/CI通過與實施例3方法相似的步驟，使用(3^)-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基]氧基}-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(實施例1)和2-溴-vV-(6-氯吡。秦-2-基)乙酰胺制備標(biāo)題化合物。m/e497[M]十&畫R(399.826MHz,DMSO-D6)S11.69(s,1H)，9.24(s,1H),8.61(d,1H),7.38-7.31(m，4H)，7.27-7.22(m，1H),5.15-5.09(m，1H),4,37-4.27(m,2H)，4.16-4.07(m,1H),3.69-3.57(m,4H),3.42(dd,1H),2.43-2.27(m,2H),2.24-2.10(m，2H),2.04-1,85(m，3H),1.84-1.71(m，1H),1.69-1.46(m,9H).實施例32:(3W)-l-Ul-(4-氯苯基)環(huán)丙基曱基卜3-U(l-苯基環(huán)庚基)羰基l氧基}-1-氮絲二環(huán)[2.2.2辛烷溴化物通過與實施例3方法相似的步驟，使用(3/)-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基]氧基}-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(實施例1)和1-[1-(溴曱基)環(huán)丙基]-4-氯苯制備標(biāo)題化合物。m/e492[M]+'HNMR(399,826MHz,DMSO-D6)57.49(dd,2H)，7.42(dd,2H)，7.39-7.33(m，2H),7.29-7.23(m，3H),4.98-4.93(m,1H),3.80(d,1H),3.64(ddd,1H),3.56(d,1H)，3.34-3.23(m,2H)，3.22-3.07(m,2H),2.94-2.81(m,2H),2.37-2.27(m,2H)，2.17(s,1H),2.05(s,1H),1,96-1.86(m,1H),1.85-1.77(m,1H),671.77-1.64(m,1H),1.65-1.37(m,8H),1.35-1.21(m,1H),1.16-1.06(m,2H)1.06-0.99(m,IH)，0.99-0.92(m,1H).實施例33:(37)-l-{2-[(5-甲基吡嗪-2-基)氨基-2-氧代乙基}-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基]氧基}-1-氮鎮(zhèn)二環(huán)2.2.2辛烷溴化物通過與實施例3方法相似的步驟，使用(3R)-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基]氧基}-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(實施例1)和1溴-A45-曱基吡嗪-2-基)乙酰胺制備標(biāo)題化合物。m/e477[M]+'HNMR(399.826MHz,DMSO-D6)5U.28(s,1H)，9.15(s,1H),8.36(d,1H)，7.38-7.31(m,4H),7.27-7.22(m,1H)，5.16-5.08(m,1H),4.31(s，2H)，4.16-4.08(m,1H),3.69-3.55(m,4H),3.46-3.27(m，2H),2.48(s,3H)，2.42-2.29(m,2H),2.23-2.11(m,2H),2.03-1.87(m，3H),1.83-1.72(m,1H),1.70-1.45(m,8H).實施例34:(3R)-l-(羧基甲基)-3-([(l-苯基環(huán)庚基)羰基〗氧基H-氮4翁二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物a)(3R)-1-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基]氧基}-1-氮錯二環(huán)P.2.2]辛烷溴化物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>通過與實施例3方法相似的步驟，使用(37)-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基]氧基卜l—氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(實施例l)和溴乙酸叔丁酯制備標(biāo)題化合物。m/e442網(wǎng)+'HNMR(399.826MHz,DMSO-D6)57.38-7.30(m,4H)，7.25(tt，1H)，5.14-5.09(m,1H)，4.31(d，1H),4.27(d,1H),4.07-4.00(m,1H)，3.61-3.47(m,4H)，3.39-3.28(m,1H)，2.42-2.27(m,2H),2.21-2.ll(m,2H)，2.02-1.86(m，3H),1.81-1.71(m，1H),1.69-1.45(m，9H)，1.47(s,9H)。b)(37)-1-(羧基曱基)-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基]氧基卜1-氮錯二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物將(3i)-1-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基]氧基}-1-氮《翁二環(huán)[2.2.2]辛烷(0.950g)溶解在三氟乙酸(2mL)中，并使之保持靜置3.5小時。將溶液蒸發(fā)至干，將殘余油狀物溶解在乙腈(30mL)和曱苯(30mL)中。將溶液蒸發(fā)至干，并重復(fù)該步驟。將所得油狀物溶解在乙腈(30mL)中，加入乙醚(80mL)。過濾收集所得(7)-1-(羧基曱基)-3-(l-苯基環(huán)庚烷羰基氧基)-l-氮鎮(zhèn)二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物(0.600g)晶體，用乙醚洗滌并干燥。m/e342[M+H-C02]+'HNMR(399.826MHz,DMSO-D6)57.38-7.29(m,4H),7.27-7.22(m,1H),5.13-5.07(m,1H)，4.26-4.16(m,2H),4.07-3.99(m,1H),3.61-3.46(m,4H),3.44-3.34(m,1H),2.41-2.26(m,2H)，2.21-2.10(.m，2H),2.02陽1.83(m,3H),1.81-1.69(m，1H),1.68-1.44(m,9H)。實施例35:(3/)-1-[2-(3-氯苯基)乙基1-3-{(1-苯基環(huán)庚基)羰基1氧基}-1-氮錯二環(huán)[2.2.2辛烷溴化物H通過與實施例3方法相似的步驟，使用(3i)-3-U(l-笨基環(huán)庚基)羰基]氧基}-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(實施例1)和1-(2-溴乙基)-3-氯苯制備標(biāo)題化合物。m/e466網(wǎng)+'HNMR(399.826MHz,DMSO-D6)57.47-7.43(m,1H)，7,41-7.32(m,5H),7.30-7.22(m,3H),5.12-5.06(m，1H),3.92-3.83(m，1H),3.52-3.35(m，5H),3.23(d1H),3.10-2.90(m,3H)，2.43-2.27(m,3H)，2.22-2.14(m，2H)，2.04-1.82(m,3H),1.78-1.65(m,1H)，1.65-1.45(m,8H).實施例36:(3/)-1-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基1氧基卜l-氮鎮(zhèn)二環(huán)2.2.2]辛烷溴化物H向(j7)-:3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基]氧基卜1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(實施例1)(0.05g)/乙腈(1mL)中加入2-溴乙酰胺(0.021g)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌2天，用氮氣流除去乙腈。用乙酸乙酯洗滌固體，并置于高真空下，然后與氨水(33%,1mL)攪拌2天。用氮氣流將氨和水除去，高真空下除去最后的痕量氨和水，得到標(biāo)題產(chǎn)物(42mg)。m/e385岡+'H雨R(399.826MHz,DMSO-D6)57.93(s，1H),7.7l(s，1H)，7.39-7.29(m,4H),7.28-7.21(m,IH),5.12-5,05(m,IH),4.11陽3.94(m，IH),4.00(s,2H),3.64(d,IH),3.61-3.47(m,2H),3.46-3.29(m,IH),2.42-2.27(m,2H),2.21-2.10(m,2H),2.00-1.83(m,3H),1.80-1.42(m，11H).實施例37:(3/)-1-{2-氧代-2-[(3-苯基丙基)氨基乙基}-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基1氧基}-1-氮鎮(zhèn)二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>通過與實施例3方法相似的步驟，使用(37)-3-{[(1-笨基環(huán)庚基)羰基]氧基}-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(實施例1)和2-溴-1(3-苯基丙基)乙酰胺制備標(biāo)題化合物。m/e503岡+NMR(399.826MHz,DMSO-D6)58.60(t,1H),7.37-7.26(m,6H)，7.26-7.16(m，4H),5.12-5.06(m,1H),4.08-3'98(m,4H),3.64-3.47(m，5H),3.38-3.28(m,2H)，3.14(d，IH)，3.11(d,IH),2.60(t,IH),2.41-2.25(m，2H),2.20-2,10(m,2H),2.00-1.83(m,3H),1.73(quintet,2H),1.67-1.43(m，8H).實施例38:(3/)-1-[2-(3-氯-4-甲氧基苯基)乙基-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基氧基}-1-氮絲二環(huán)[2.2.2辛烷溴化物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>通過與實施例3方法相似的步驟，使用(3i)-3-([(l-苯基環(huán)庚基)羰基]氧基}-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(實施例l)和4-(2-溴乙基)-2-氯-l-曱氧基苯制備標(biāo)題化合物。m/e496[M]+'HNMR(399.826MHz,DMSO-D6)57,44(d，1H)，7.39-7.32(m,4H)，7.28-7.23(m，2H),7.13(d,1H).5.13-5.05(m，IH),3.94-3.81(m,IH),3.84(s，3H),3.55-3.45(m，1H),3.45-3.29(m,4H),3.24(d，IH),3.10-3.00(m,IH),2.99-2.83(m:2H)，2.44-2.28(m，2H)，2.23-2.13(m,2H)，2.04-1.81(m,3H),1.77-1.66(m，IH),1.66-1.40(m,9H).實施例39:(3/)-1-{2-[(3-曱基異。惡喳-5-基)氨基-2-氧代乙基}-3-{(1-苯基環(huán)庚基)羰基1氧基}-1-氮鎮(zhèn)二環(huán)[2.2.2辛烷溴化物a)2-溴-TV-(3-曱基異。惡口坐-5-基)乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>在室溫，將3-曱基異。惡峻-5-胺(2.9g)和碳酸鉀(9.8g)懸浮在二氯甲烷(100mL)中，滴加2-溴乙酰溴(6g)。將混合物攪拌過夜。將水(0.3mL)，以及更多量的碳酸鉀(3g)加入，將反應(yīng)混合物再攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物倒入水(lOOmL)中，用二氯曱烷(2x50mL)萃取。用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)萃取物，然后真空蒸發(fā)。通過柱色譜法在硅膠上純化粗產(chǎn)物(用乙酸乙酯/^己處(50:50)洗脫)，得到副標(biāo)題化合物(4.8g)。'HNMR(299.946MHz,CDC13)SU.97(s，1H),6.16(s，1H)，4.09(s,2H),2.19(s，3H).<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>向(3^)-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基]氧基}-1-氮雜二環(huán)[2.2,2]辛烷(實施例l)(O,lg)/乙腈(2mL)中加入2-溴-,(3-甲基異碌-唑-5-基)乙酰胺(實施例39a)(74mg)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜，減壓除去乙腈。通過柱色譜法在硅膠上對殘余物進(jìn)行純化(用曱醇/二氯曱烷(10:90)洗脫)，得到標(biāo)題化合物(75mg)。m/e466[M]+'HNMR(299.947MHz,DMSO-D6)57.41-7.29(m,4H)，7.29-7.20(m,IH),6.l6(s，IH),5.16-5.07(m，IH),4.29(d,IH),4,23(d,IH),4.13-4.04(m,IH)，3.68-3.52(m，4H),3.45-3.34(m，2H),2.42-2.27(m,2H),2,24-2.lO(m，4H)2.04-1.43(m,14H).斜務(wù)衷j^凝及的對,么,滋辦化合樹對比實施例1:1-苯基環(huán)戊基曱酸((3/)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2辛-3-基)酉旨向l-苯基環(huán)戊基曱酸曱酯(1.8g)和(i)-奎寧環(huán)-3-醇(Ug)/曱苯(100mL)中加入氫化鈉(IOOmg，80%于油中)。將混合物在迪安-斯達(dá)克裝置中加熱回流20小時。使反應(yīng)混合物冷卻到室溫，加入水(125mL)。將所得有機(jī)層分離出來，干燥(MgS04)并蒸發(fā)成油狀物，將該油狀物在硅膠上純化(用含2%三乙胺的乙酸乙酯洗脫)，得到標(biāo)題化合物，其為固體(1.2g)。m/e300[M+H]+'HNMR(399.826MHz,DMSO)57.29-7.39(m,4H),7.20-7.27(m,1H)，4.55-4.62(m,1H),2.98(ddd,1H),2.41-2.68(m,4H),2.19-2.26(m,1H),1.14-1.90(m，13H)。對比實施例2:(3/)-1-曱基-3-{[(1-苯基環(huán)戊基)羰基1氧基}-1-氮鋱二環(huán){2.2.2辛烷碘化物H通過與實施例2方法相似的步驟，使用l-苯基環(huán)戊基曱酸((3/)-l-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基)酯(對比實施例l)和碘曱烷制備標(biāo)題化合物。m/e314岡+'1-iNMR(399.826MHz,DMSO)57.31-7.42(m,4H)，7.23-7.30(m,1H),734.95-5.Ol(m,1H),3.80(ddd,1H),3.14-3.43(m,5H),2.94(s，3H),2.56-2.64(m,211),2.09-2.15(m,1H),1.78-2.02(m,4H),1.63-1.75(m，5H)，1.49-1.59(m,1H).對比實施例3:(3/)-l-2-氧代-2-(吡溱-2-基氨基)乙基j-3-U(l-苯基環(huán)戊基)羰基]氧基}-1-氮纟翁二環(huán)[2.2.2辛烷溴化物BrH通過與實施例3方法相似的步驟，使用l-苯基環(huán)戊基曱酸((3i)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基)酯(對比實施例l)和2-溴-,(p比嗪-2-基)乙酰胺制備標(biāo)題化合物m/e435岡+'H薩R(399.826MHz,DMSO)5U.36(s,1H),9.28(s,1H),8.45-8.50(m,211),7.22-7.43(m,5H)，5.03-5.10(m，1H)，4.29-4.36(m,2H),4.04-4.14(m,1H)，3.56-3.72(m,4H)，3.42-3.54(m,1H)，2.56-2.70(m,2H),2.16-2.25(m,1H),1.57-2,03(m,10H).對比實施例4:l-苯基環(huán)己基甲酸((3/f)-l-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基)酯H通過與對比實施例1方法相似的步驟，使用1-苯基環(huán)己基曱酸曱酯和奎寧環(huán)-3-醇制備標(biāo)題化合物。m/e314[M+H]+'HNMR(399.826MHz,DMSO)57.42-7.3l(m,4H),7.27-7.22(m，1H),4.68-4.62(m,1H)，3.01(ddd,1H),2.68-2.35(m,6H)，1.82-1.16(m,14H).74對比實施例5:(3i)-l-甲基-3-{(1-苯基環(huán)己基)羰基1氧基}-1-氮錯二環(huán)2.2.2]辛烷碘化物通過與對比實施例2方法相似的步驟，使用1-苯基環(huán)己基甲酸((3^)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基)S旨(對比實施例4)和碘曱烷制備標(biāo)題化合物。m/e328網(wǎng)+'HNMR(399.826MHz,DMSO)57.33-7.44(m,4H),7.24陽7.30(m,1H),5.00-5.07(m,1H),3.82(ddd,1H),3.11-3.43(m,5H),2.94(s，3H),2.32-2.45(m,2H)，2.11-2.17(m,1H)，1.22-1.97(m,12H).對比實施例6:(3/)-1-[2-氧代-2-(吡嗪-2-基氨基)乙基]-3-{[(1-苯基環(huán)己基)羰基氧基}-1-氮絲二環(huán)[2.2.2辛烷溴化物通過與實施例3方法相似的步驟，使用l-苯基環(huán)己烷((3i)-1-氮雜二環(huán)12.2.2]辛-3-基)酯(對比實施例4)和2-溴-AH吡嗪-2-基)乙酰胺制備標(biāo)題化合物。m/e449網(wǎng)+'HNMR(399.826MHz，DMSO)511.37(s，1H),9.27(s,1H),8,44-8.5l(m,2H),7.33-7.46(m,4H),7.22-7.30(m,1H),5.07-5.17(m,1H),4.34(s,2H),4.08-4.17(m，1H),3.56-3.72(m,4H)，3.44-3.56(m,1H),2.34-2.45(m,2H),2.22(s,1H),1.21-2.02(m，12H).對比實施例7:1-苯基環(huán)辛基甲酸((37)-l-氮雜二環(huán)[2.2.2j辛-3-基)a)1-苯基環(huán)辛薛通過與實施例la)方法相似的步驟，使用環(huán)辛酮(5.04g)制備副標(biāo)題化合物，得到所需化合物(8.5g)。'H麗R(299.946MHz,CDC13)57.56-7.47(m,2H),7.39-7.3l(m，2H),7.29-7.20(m,1H),2.13-1.82(m,4H),1.83-1.65(m，4H),1.64-l,46(m,7H),b)1-曱氧基小苯基環(huán)辛烷通過與實施例lb)方法相似的步驟，使用l-苯基環(huán)辛醇(對比實施例7a)(8.5g)制備標(biāo)題化合物，得到所需化合物(12g粗品物質(zhì))。'HNMR(299.946MHz,CDC13)57.44-7.38(m,2H),7.38-7.30(m,2H),7.25-7.20(m,1H),2.95(s,3H)，2.10(dd,2H),1.96(dd,2H)，1.82-L36(m,10H).c)1-苯基環(huán)辛基曱酸通過與實施例lc方法相似的步驟，使用l-甲氧基-l-苯基環(huán)辛烷(對比實施例7(b))(8g)制備副標(biāo)題化合物，得到所需化合物(1.6g)。'HNMR(299.946MHz，CDC13)57.40(d,2H),7.32(t，2H)，7.23(t,1H),2.38(dd,2H)，2.18(dd,2H),1.72-1.34(m,10H).76d)1-苯基環(huán)辛基曱酸曱都將l-苯基環(huán)辛基曱酸(對比實施例7(c))(1.6g)在曱醇(150mL)和濃鹽酸(10mL)中回流48小時。蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶解在乙醚(100mL)中，將所得溶液用水(IOOmL)、飽和碳酸氫鈉溶液(50mL)和水(lOOmL)洗滌，干燥(MgS04)并蒸發(fā)，得到副標(biāo)題化合物(1.6g)，其為油狀物。'HNMR(299.946MHz,CDC13)57.43-7.18(m,5H),3.62(s,3H),2.44-2.3l(m,2H),2.24-2.07(m，2H)，1.71-1.39(m,10H).對比實施例7:1-笨基環(huán)辛基曱酸((3/)-1-氮雜二環(huán)[2.2.21辛-3-基)酯H通過與對比實施例1方法相似的步驟，使用1-笨基環(huán)辛基曱酸甲酯(對比實施例7(d))和(i)-奎寧環(huán)-3-醇制備標(biāo)題化合物。m/e342[M+H]+畫R(399.826MHz,DMSO)S7.17陽7.39(m,5H),4.71-4.77(m,1H),3.12(ddd,1H),2.14-2.86(m，IOH)，1.06-l,93(m,14H).對比實施例8:(3i)-l-曱基-3-U(l-苯基環(huán)辛基)羰基]氧基H-氮鎮(zhèn)二環(huán)[2.2.2辛烷碘化物77H通過與對比實施例2方法相似的步驟，使用l-苯基環(huán)辛基甲酸((3i)-1.氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基)酯(對比實施例7)和碘曱烷制備標(biāo)題化合物。m/e356網(wǎng)+對比實施例9:(3Z)-l-[2-氧代-2-(吡溱-2-基^tJ^)乙基l-3-{(l-苯基環(huán)辛基)羰基1氧基}-1-氮絲二環(huán)[2.2.2辛烷溴化物通過與實施例3方法相似的步驟，使用l-笨基環(huán)辛基甲酸((3i)-l-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基)酯(對比實施例7)和2-溴-7V-(吡嗪-2-基)乙酰胺制備標(biāo)題化合物。m/e477間+藥理學(xué)分析M3受體活性測定以閃爍親近測定法(SPA)形式，由卩H]N-甲基東蒗菪堿(NMS)對表達(dá)人毒蕈堿乙酰膽堿M3受體(M3-ACh)的CH0-K1(中國倉鼠卵巢)細(xì)胞膜的竟?fàn)幮越Y(jié)合，確定化合物對M3受體的親和力(pIC50)。將SPA珠用細(xì)胞膜預(yù)涂敷，然后以2mgSPA珠/孔的濃度使用本發(fā)明化合物的連續(xù)稀釋液、0.2nM的卩H]NMS，半Kd(試驗測得的解離常數(shù))和測定緩沖液(20mMHEPESpH7.4,含有5mMMgCl》培養(yǎng)。測定在最終體積為200jaL、在1%(v/v)二曱亞砜(DMSO)存在下進(jìn)行。在不存在竟?fàn)幮曰衔锏那闆r下測定[3司NMS的總結(jié)合，在存在1^M阿托品的情況下測定卩H]NMS的非特異性結(jié)合。培養(yǎng)板在室溫培養(yǎng)16小時，然后采用歸一化SH規(guī)程在WallacMicrobeta，'M上讀數(shù)。確定pIC5。值，pIC5。定義為特異性[3H]-NMS結(jié)合降低50%時所需的化合物濃度的負(fù)對數(shù)。下表示出了一些代表性實施例的pIC5()數(shù)值。表1以下編號的實施例對應(yīng)的化合物pIC50110.228.5310.3410.2108.51610.1表2給出實施例化合物的ICso強(qiáng)度。表2實施例編號M3結(jié)合ic50實施例編號M3結(jié)合ic50實施例編號M3結(jié)合ic501+++15++292++16+++30+3+++17+++31+++4+++18+++32++5+19+++~>，+++6+20+++34+7+21+++35+++8+22+++36+++9+23+++37++10++24+++38+++11+++25+++39+++12+++26+++13+++27+++4++28+++79M3結(jié)合IC5?！?nM表示"+++，，；IC5。2-1OnM表示"++，，；IC5。>10nM表示"+";NT-未測試。一本發(fā)明化合物的特征之一在于它們包含環(huán)庚基環(huán)(C7環(huán))。如表3所示，在本發(fā)明化合物中含有環(huán)庚基環(huán)使所述化合物比包含環(huán)戊基(C5)、環(huán)己基表3-本發(fā)明代表性實施例化合物(C7)和對比實施例化合物(含有環(huán)戊基(C5)、環(huán)己基(C6)和環(huán)辛基(C8)環(huán))的M3pIC50數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table>血漿蛋白結(jié)合測定血漿蛋白結(jié)合程度通過化合物于37。C在人血漿和緩沖水溶液之間的平衡透析來測定，以及化合物在血漿與緩沖液中的濃度經(jīng)HPLC-MS/MS測定。才法透析細(xì)胞(分子量截止值(cut-off)5000)經(jīng)用水漂洗，然后在透析緩沖液中浸泡最少1小時來制備。透析緩沖液為pH為7.4的等滲緩沖鹽水。制備化合物在二曱基亞砜中的儲備液，濃度為0.5mM。從志愿受試者獲得冰凍的混合人血漿(frozenpooledhumanplasma)。將化合物的DMSO儲備溶液添加至血漿中，添加比例為每毫升血漿10jilDMSO溶液。這產(chǎn)生了1。/。DMSO的血漿溶液，含有濃度為5pM的各種化合物。然后制備透析細(xì)胞，并使一半的細(xì)胞充滿750[!l透析緩沖液，另一半細(xì)胞充滿750)il化合物的血漿溶液。一旦制備好，將細(xì)胞密封并置于37。C的培養(yǎng)箱中。然后將這些細(xì)胞旋轉(zhuǎn)至少4小時以平衡。平衡后，移除500)id緩沖液樣品并與IOO)li血漿一起加到HPLC小瓶中(樣品在6倍稀釋的血漿中)，移除10(^1血漿樣品并與500(il透析緩沖液一起加到HPLC小瓶中(樣品在6倍稀釋的血漿中)。然后用HPLC-MS/MS分析樣品。如下獲得四點校準(zhǔn)曲線用6-倍稀詳奪的血漿稀釋儲備液，濃度為0.013pM、0.05^M、0.25^tM和1.25|iM，以稀釋的儲備液、緩沖液樣品和血漿樣品的順序先后注射稀釋的儲備液、緩沖液樣品和血漿樣品。計算化合物在樣品中的濃度用版本號為4.1的MassLynx軟件(Waters/Micromass生產(chǎn))測定，該軟件自動計算校準(zhǔn)曲線和化合物在細(xì)胞中的濃度。使用以下方程，從校準(zhǔn)曲線測定血漿蛋白結(jié)合，為人血漿中結(jié)合的化合物的百分?jǐn)?shù)(結(jié)合百分比，％結(jié)合)；0/仕^—mn緩沖液峰面積/緩沖液注射體積、/0結(jié)口=，-00〖5(血漿峰面積,血漿注射體積廠J對于實施例16，利用上述步驟測量的人血漿蛋白結(jié)合值為94%結(jié)合。乙酰曱膽堿引起的體內(nèi)支氣管狹窄Dunkin-Hartley豚鼠(300-600g)由指定的飼養(yǎng)機(jī)構(gòu)提供。對有意識的豚鼠以吸入的方式給藥測試化合物或賦形劑或者在可恢復(fù)的氣體麻醉(5%的氟烷)下通過氣管內(nèi)滴注(0.5ml/kg)的方式向豚鼠給藥測試化合物或賦形劑。使豚鼠從麻醉狀態(tài)中恢復(fù)過來，然后對支氣管狹窄程度進(jìn)行測定。在給藥后最長48小時時，使用戊巴比妥鈉(60mg/kg)對豚鼠進(jìn)行末梢麻醉，將導(dǎo)管插入氣管以用于人工通氣，將導(dǎo)管插入頸靜脈以用于靜脈內(nèi)給藥乙酰甲膽堿。在手術(shù)準(zhǔn)備過程中，使用體積恒定的呼吸泵(HarvardRodentVentilator683型)以60次呼吸/分鐘的速率、5mL/kg的潮氣量(tidalvolume)向豚鼠通氣。使用與氣管插管相連的肺測定Flexivent系統(tǒng)(SCIREQ,Montreal,Canada)來測定麻醉過的豚鼠和通氣過的豚鼠的肺功能(肺阻力和肺順應(yīng)性)。以60次呼吸/分鐘的速率和5mL/kg的潮氣量向豚鼠通氣(為半正弦通氣模式)。施加為2-3cmH20的口乎吸正端壓(positiveendexpiratorypressure)。1"吏用Flexivent"快照"裝置^爭續(xù)時間為1秒，頻率為1Hz)測定呼吸阻力。在靜脈內(nèi)給藥乙酰甲膽堿(3、10和30嗎/kg)之前和之后分別測定肺阻力和肺順應(yīng)性。計算乙酰甲膽堿刺激之后阻力峰的增加，并且計算測試化合物對乙酰曱膽堿引起的肺功能變化的效果。按照下式計算各劑量的乙酰甲膽堿對支氣管狹窄的抑制百分率(媒介物處理的組中阻力的變化-化合物處理的組中阻力的變化)x100媒介物處理的組中阻力的變化鼻內(nèi)給藥化合物對匹魯卡品引起的流涎癥的抑制豚鼠(450-550g)由HarlanUK或DavidHall,StaffsUK提供，并且在使用前使豚鼠對內(nèi)部設(shè)施(in-housefacilities)適應(yīng)至少3天。將豚鼠隨機(jī)分成處理組，并稱重。將每只豚鼠都輕度麻醉(4°/。的氟烷)，并通過鼻內(nèi)給藥化合物或媒介物(0.5ml/kg)，然后在最長24小時時用匹魯卡品刺激。在該測試時間點，將豚鼠用聚氨酯(濃度為25%的H20溶液，1.5g/kg)進(jìn)行末梢麻醉。一旦形成充分麻醉(即，不再出現(xiàn)腳趾挾捏反射(toepinchreflex)),將吸收墊放在每只豚鼠的嘴內(nèi)以使殘留的唾液千燥，取出該吸收墊，并更換經(jīng)預(yù)先稱重的新吸收墊并保持5分鐘，從而形成了唾液產(chǎn)生的基線讀H。在該5分鐘結(jié)束時，取出吸收墊并稱重。將經(jīng)過預(yù)先稱重的新吸收墊插進(jìn)豚鼠的嘴中，然后在頸部的皮膚下對豚鼠進(jìn)行皮下給藥匹魯卡品(0.6mg/kg，2ml/kg)。取出吸收墊，稱重，并且每5分鐘就更換一個經(jīng)預(yù)先稱重的新吸收墊，共進(jìn)行15分鐘。從每5分鐘后吸收墊的重量中減去預(yù)先稱出的吸收墊重量，由此計算得到所產(chǎn)生的唾液量，將這些重量加起來，由此得到歷時15分鐘累積產(chǎn)生的唾液量。除了整個15分鐘的記錄時間外，可以對每5分鐘時間內(nèi)的情況進(jìn)行分析。假設(shè)所產(chǎn)生的唾液的基線值是恒定的，該基線值乘以3便得到歷時15分鐘所產(chǎn)生的唾液的基線讀數(shù)。所述化合物對唾液產(chǎn)生的抑制率通過下式進(jìn)行計算(1-(測試值-基線值)/(媒介物值-基線值))*100。8權(quán)利要求1.式(I)化合物，其中，R1和R2與它們兩者直接連接的碳原子一起形成7元脂族碳環(huán)，所述7元脂族碳環(huán)任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代鹵素、羥基、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2和C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代鹵素和羥基；R3表示苯基或5或6元雜芳基環(huán)，所述苯基或5或6元雜芳基環(huán)各自任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代鹵素、氰基、硝基、-SH、-S(O)0-2R9、-NR10R11、-S(O)2NR12R13、-C(O)NR14R15、-C(O)2R16、-NR17S(O)2R18、-NR19C(O)R20、-NR21C(O)2R22、-NR23C(O)NR24R25、-OR26和C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代鹵素、羥基、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2；R4表示式(II)基團(tuán)或式(IIIa)基團(tuán)或式(IIIb)基團(tuán)，其中，Y為-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-，并且基團(tuán)(II)中環(huán)可以在其3位或4位與所連接的氧相連；a為1或2；b為1或2；Z為-CH2-；R5表示式(IV)的基團(tuán)其中，w為0或1；R6表示C1-4亞烷基，所述C1-4亞烷基任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代鹵素、羥基、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2；當(dāng)w為0時，則y為0；當(dāng)w為1時，則y為0或1；Q表示-O-、-S(O)0-2-、-NR8-、-CONR8-、-SO2NR8-、-NR8CO-、-NR8SO2-、-OC(O)-、-C(O)O-、-HC＝CH-或亞乙炔基；R7表示C1-4烷基或環(huán)狀基團(tuán)Cyc1，所述C1-4烷基任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代鹵素、羥基、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、環(huán)狀基團(tuán)Cyc2和-OCyc2；以及，當(dāng)Q表示-O-、-NR8-、-CONR8-、-SO2NR8-、-C(O)O-、-HC＝CH-或亞乙炔基時，R7還可以表示氫；Cyc1和Cyc2各自獨立地表示芳基、雜芳基、3至8元脂族碳環(huán)或4至8元脂族雜環(huán)，其中所述芳基、雜芳基、3至8元脂族碳環(huán)或4至8元脂族雜環(huán)各自任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代鹵素、氰基、硝基、-SH、-S(O)0-2R9、-NR10R11、-S(O)2NR12R13、-C(O)NR14R15、-C(O)2R16、-NR17S(O)2R18、-NR19C(O)R20、-NR21C(O)2R22、-NR23C(O)NR24R25、-OR26、苯基和C1-6烷基，其中所述苯基或C1-6烷基任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代鹵素、羥基、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2；R8表示氫或C1-6烷基；R9和R18各自獨立地表示C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代鹵素、羥基、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2；以及R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25和R26各自獨立地表示氫或C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代鹵素、羥基、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2；或R10和R11與它們所連接的氮原子一起，或者R12和R13與它們所連接的氮原子一起，或者R14和R15與它們所連接的氮原子一起，或者R24和R25與它們所連接的氮原子一起形成4至8元脂族雜環(huán)，其中所述4至8元脂族雜環(huán)任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代鹵素、羥基和C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代鹵素和羥基；以及，X表示一價酸或多價酸的可藥用陰離子。2.權(quán)利要求l所述的化合物，其中R表示苯基，其中所述苯基任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代卣素、羥基、CM烷氧基、-NH2、-NH(C,-4烷基)、-N(C,-4烷基)2、-OCF3和C,—4烷基，其中所述CM烷基任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代卣素和輕基。3.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的化合物，其中R"和W與它們兩者直接連接的碳原子一起形成7元環(huán)烷基環(huán)，所述7元環(huán)烷基環(huán)任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代卣素、羥基和C,4烷基。4.權(quán)利要求1至3任一項所述的化合物，其中R"和f與它們兩者直接連接的碳原子一起形成7元環(huán)烷基環(huán)，以及R3表示笨基。5.權(quán)利要求1至4任一項所述的化合物，其中R"表示式(IIa)基團(tuán)，6.權(quán)利要求1至5任一項所述的化合物，其中R5表示C,-4烷基，所述C,-4烷基任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代囟素、羥基、C,—4烷氧基、苯基、萘基、呋喃基、噻吩基和苯氧基，其中CM烷氧基、笨基、萘基、呋喃基、噻吩基或苯氧基任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代卣素、羥基、氰基、C,—4烷氧基、-NH2、-NH(CM烷基)、-N(d.4烷基)2、-OCF3和CM烷基，所述CM烷基任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代卣素和羥基。7.權(quán)利要求1至6任一項所述的化合物，其中W表示其中，Q為-O-、-CONH-或-C(O)O-;R7表示氫、Cyc'或C,—4烷基，所述CM烷基任選地被一個或多個獨立(IIa)。CM亞烷基-Q-R7;地選自下列的取代基取代卣素、羥基、笨基和苯氧基，其中所述笨基和笨氧基任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代卣素、羥基、氰基、C^烷氧基和OCF3;以及Cyc'表示苯基、5或6元雜芳基環(huán)或4至8元脂族雜環(huán)，其中苯基、5或6元雜芳基環(huán)或4至8元脂族雜環(huán)各自任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代卣素、羥基、C,—4烷氧基、-NH2、-NH(d—4烷基)、-N(CM烷基)2、苯基和C,—4烷基，其中所述苯基和CM烷基任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代卣素和羥基。8.權(quán)利要求1至7任一項所述的化合物，其中R"表示-CM亞烷基-Q-Cyc';其中，Q為-CONH-;以及Cyc'為5至6元雜芳基，所述5至6元雜芳基任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代卣素、羥基、CM烷氧基、-NH2、-NH(C,-4烷基)、-N(cm烷基)2、笨基和Cm坑基，其中所述笨基和Cw烷基任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代鹵素和羥基。9.權(quán)利要求1所述的化合物，其選自(3R)-1-曱基-3-([(l-苯基環(huán)庚基)羰基]氧基)-l-氮《翁二環(huán)[2.2.2]辛烷X,(3R)-1-(3-苯氧基丙基)-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基]氧基}-1-氮《翁二環(huán)[2.2.2]辛烷X,(3R)-1-[2-(異唾'哇-3-基氨基)-2-氧代乙基]-3-{[(1-笨基環(huán)庚基)羰基]氧基}-1-氮鋱二環(huán)[2.2.2]辛烷X,(3R)-l-(4-氟千基)-3-U(l-苯基環(huán)庚基)羰基]氧基H-氮鎮(zhèn)二環(huán)[2.2.2]辛烷X，(3R)-l-芐基-3-([(l-苯基環(huán)庚基)羰基]氧基)-l-氮《翁二環(huán)[2.2.2]辛烷X,(m)-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基]氧基}-1-[3-(三氟曱氧基)芐基]-1-氮《翁二環(huán)[2.2.2]辛烷X,(3R)-1-(3，4-二氟芐基)-3-{[(1-笨基環(huán)庚基)羰基]氧基}-1-氮錯二環(huán)[2.2.2]辛烷X,(3R)-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基]氧基}-1-{[5-(三氟曱基)-呋喃-2-基]曱基}-1-氮錟二環(huán)[2.2.2]辛烷X,(3R)-1-(3-曱氧基芐基)-3-{[(1-笨基環(huán)庚基)羰基]氧基}-1-氮錯二環(huán)[2.2.2]辛烷X,(3尺)-1-(2-苯氧基乙基)-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基]氧基}-1-氮鎮(zhèn)二環(huán)[2.2.2]辛烷X,(3/)-1-[2-(芐氧基)乙基]-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基]氧基}-1-氮錨二環(huán)[2.2.2]辛烷X,(3i)-l-[2-(異。惡唑-3-基氨基)-2-氧代乙基]-3-({[1-(噻吩-2-基)環(huán)庚基]羰基}氧基)-1-氮絲二環(huán)[2.2.2]辛烷X,(3/)-1-(2-氧代-2-(吡咯烷-l-基)乙基)-3-{[(l-苯基環(huán)庚基)羰基]氧基}-l-氮鈸二環(huán)[2.2.2]辛烷X,(37)-1-(2-(嗎啉-4-基)-2-氧代乙基)-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基]氧基}-1-氮鎮(zhèn)二環(huán)[2.2.2]辛烷X,(3i0-l-[2-氧代-2-(p比嗪-2-基氨基)乙基]-3-([(l-苯基環(huán)庚基)羰基]氧基}-1-氮!翁二環(huán)[2.2.2]辛烷X,(37)-1-[2-氧代-2-(噠嗪-3-基氨基)乙基]-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基]氧基}-1-氮錯二環(huán)[2.2.2]辛烷X,(3i)-l-(2-氧代J-乙基}-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基]氧基}-1-氮鎮(zhèn)二環(huán)[2.2.2]辛烷X,(3W)-1-[2-(3-氟苯基)-2-氧代乙基]-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基]氧基}-1-氮鎮(zhèn)二環(huán)[2.2.2]辛烷X,(3^)-1-{2-[(5-曱基異。惡哇-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基]氧基}-1-氮絲二環(huán)[2.2.2]辛烷X,(3/)-1-{2-[(6-氯噠嗪-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基1氧基}-1-氮錨二環(huán)[2.2.2]辛烷X,(3"-1-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-3-{[(1-笨基環(huán)庚基)羰基]氧基}-1-氮鈸二環(huán)[2.2.2]辛烷X,(3/)-1-[2-(萘-2-基)乙基]-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基]氧基卜1-氮鈸二環(huán)[2.2.2]辛烷X,(3i)-l-[2-(3-曱氧基苯基)乙基]-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基]氧基}-1-氮鎮(zhèn)二環(huán)[2.2.2]辛烷X,(3尺)-1-[2-(5-曱基-噻吩-2-基)乙基]-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基]氧基}-1-氮錄二環(huán)[2.2.2]辛烷X,(3^)-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基]氧基}-1-(2-苯基乙基)-1-氮鋱二環(huán)[2.2.2]辛烷X,(3i)-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基]氧基}-1-{2-[3-(三氟曱基)苯基]乙基}-1-氮銷二環(huán)[2.2.2]辛烷X,(M)-l-[2-(1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)乙基]-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基]氧基H-氮錄二環(huán)[2.2.2]辛烷X，(37)-1-[2-(4-氰基笨基)乙基]-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基]氣基}-1-氮錨二環(huán)|2.2.2]辛烷X，(3尺)-1-[2-(1,3-二氧代-1，3-二氫-2//-異吲哚-2-基)乙基]-3-{[(-笨基環(huán)庚基)羰基]氧基}-1-氮鈸二環(huán)[2.2.2]辛烷X，(3/)-1-{2-[(6-氯吡嗪-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基〕氧基}-1-氮銪二環(huán)[2.2.2]辛烷X,(3Z)-1-{[1-(4-氯苯基)環(huán)丙基]曱基}-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基]氧基}-1-氮錯二钚[2.2.2]辛烷X,(37)-1-{2-[(5-曱基吡。秦-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基J氧基卜l-氮鎮(zhèn)二環(huán)[2.2.2]辛烷X,(M)-l-(羧基曱基)-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基]氧基}-1-氮鎮(zhèn)二環(huán)[2.2.2]辛烷X,(3A)-l-[2-(3-氯苯基)乙基]-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基]氧基}-1-氮鎮(zhèn)二環(huán)["2.2.2]辛烷X,(3/)-1-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基]氧基}-1-氮絲二環(huán)P.2.2]辛烷X,(3A)-1-口-氧代-2-[(3-苯基丙基)氨基]乙基}-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基]氧基}-1-氮錨二環(huán)[2.2.2]辛烷X，(3^)-1-[2-(3-氯-4-曱氧基苯基)乙基]-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基]氧基}-1-氮纟翁二環(huán)[2.2.2]辛烷X,以及(3^)-1-{2-[(3-甲基異碌-峻-5-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-{[(1-苯基環(huán)庚基)羰基]氧基卜l-氮絲二環(huán)[2.2.2]辛烷X;其中，X表示一價酸或多價酸的可藥用陰離子。10.—種制備權(quán)利要求1所定義的式(I)化合物的方法，所述方法包括使式(XIV)化合物或其C"6烷基酯、酸酐或?；u與式(XV)化合物或式(XVIa)化合物或式(XVIb)化合物反應(yīng)，得到式(Va)化合物或式(Vb)化合物或式(Vc)化合物，式(XIV)化合物為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(XIV)其中，R、RS和R^如式(I)中所定義,式(XV)化合物、式(XVIa)化合物和式(XVIb)化合物為:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中，Y、Z、a和b如式(I)中所定義，以及(XV)中的羥基在3位或4位，式(Va)化合物、式(Vb)化合物和式(Vc)化合物為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中，R1、112和113如權(quán)利要求1中所定義，以及，隨后使0/a)或0/tO或(Vc)與化合物R5-LG反應(yīng)，其中LG為離去基團(tuán)，以及RS如式(I)中所定義；以及任選地，將化合物轉(zhuǎn)化為其它式(I)化合物，與一價酸的陰離子或多價酸的陰離子形成可藥用鹽。11.一種藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1至9任一項所定義的式化合物(I)和可藥用助劑、稀l^劑或載體。12.—種制備權(quán)利要求11所要求保護(hù)的藥物組合物的方法，所述方法包括將如權(quán)利要求1至9任一項所定義的式(I)化合物與可藥用助劑、稀釋劑或載體混合。13.權(quán)利要求1至9任一項所定義的式(I)化合物，其用于治療。14.權(quán)利要求1至9任一項所定義的式(I)化合物在制備用于治療慢性阻塞性肺病的藥物中的用途。15.—種治療溫血動物例如人中慢性阻塞性肺病的方法，所述方法包括向有該治療需要的哺乳動物給藥有效量的如權(quán)利要求1至9任一項所定義的式(I)化合物。16.—種藥物產(chǎn)品，所述藥物產(chǎn)品組合含有第一活性成分和至少一種其它活性成分，其中所述第一活性成分為如權(quán)利要求1至9任一項定義的式(1)化合物，所述其它活性成分選自磷酸二酯酶抑制劑，P2腎上腺素受體激動劑，趨化因子受體功能的調(diào)節(jié)劑，*激酶功能抑制劑，蛋白酶抑制劑，甾類糖皮質(zhì)激素受體激動劑，以及非甾類糖皮質(zhì)激素受體激動劑。17.式(V)化合物或其可藥用的酸加成鹽，R1和R"與它們兩者直接連接的碳原子一起形成7元脂族碳環(huán)，所迷7元脂族碳環(huán)任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代囟素、羥基、Cw烷氧基、-NH2、->!11((:1.6烷基)、-N(Cw烷基)2和C卜6烷基，其中所述C,—6烷基任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代卣素和羥R表示苯基或5或6元雜芳基環(huán)，所述笨基或5或6元雜芳基環(huán)各自任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代ill素、氰基、硝基、-SH、其中-S(OK-NR'V'、-S(0)2NR"R'j、-C(0)NRl4Rl3、-C(O)2R'0、-NR''S(0)2R'8、-NR19C(O)R20、-NR2lC(0)2R22、-NR23C(0)NR24R25、-01126和C,.6烷基，其中所述Ct—6烷基任選地被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代卣素、羥基、c,—6烷氧基、-nh2、-麗(<:1-6烷基)和-風(fēng)0:1-6烷基)2;R4表示式(VI)基團(tuán)或式(VIIa)基團(tuán)或式(VIIb)基團(tuán)；(VI)(VIIb)(VIIb)其中，Y為-012-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-，并且基團(tuán)(VI)中環(huán)可以在其3位或4位與所連接的氧相連；a為1或2;b為1或2;以及Z為-CH2-。全文摘要本發(fā)明披露了式(I)化合物，其中R⁴為式(II)基團(tuán)、式(IIIa)基團(tuán)或式(IIIb)基團(tuán)，以及R¹、R²、R³、R⁵、a、b和X如說明書所定義，以及披露了所述化合物的制備方法、含有所述化合物的藥物組合物、制備所述藥物組合物的方法和它們在治療中的用途，以及披露了在制備(I)、(II)、(IIIa)和(IIIb)中使用的中間體。文檔編號C07D453/00GK101535306SQ200780042278公開日2009年9月16日申請日期2007年11月13日優(yōu)先權(quán)日2006年11月14日發(fā)明者安東尼奧·梅特,安德魯·馬瑟,羅南·福特申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司