專利名稱：作為 cetp抑制劑的雜環(huán)衍生物的制作方法
作為CETP抑制劑的雜環(huán);時生物 本發(fā)明涉及新的式(I)化合物
R4 、
(I)
Rl是取代或未取代的雜環(huán)基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的 烷氧基羰基、取代或未取代的烷酰基或取代或未取代的烷基；
R2或R3相互獨立地是氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷 氧基、卣素、氰基、硝基、羥基、氨基、NR，R"，其中R，和R"相互獨立 是表示氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的 環(huán)烷基，或者R，和R"與氮一起形成5-7-元碳環(huán)；
或者R2和R3可以一起形成稠合到它們所連接環(huán)上的5-7-元芳族或雜 芳族環(huán)，其中所述5-7-元芳族或雜芳族環(huán)可以是取代或未取代的；
R4是取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳 基烷基或取代或未取代的環(huán)烷基，或者
當(dāng)X是0時，R4也可以是取代或未取代的烷氧基、羥基、氨基、NR， R"， 其中R，和R"相互獨立是表示氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的 烷氧基、取代或未取代的烷?；?、取代或未取代的芳基、取代或未取代的 環(huán)烷基，或者R，和R"與氮一起形成5-7-元碳環(huán)；
X是0或NOR5;
R5是氬、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的環(huán)烷基；或者
R6和R7獨立地是氫、烷基、卣代烷基、卣素、氰基、硝基、羥基、 鹵代烷氧基或烷氧基；或者
R6是取代或未取代的芳基或者取代或未取代的雜芳基； Y是N或CH;
或其藥學(xué)可接受的鹽；或其旋光異構(gòu)體；或旋光異構(gòu)體的混合物。
本發(fā)明還涉及制備這些化合物的方法、這些化合物的用途，以及含有 呈游離型或呈藥學(xué)可接受的鹽形式的這類化合物I的藥物制劑。
廣泛的藥理學(xué)研究已經(jīng)顯示，化合物I及其藥學(xué)可接受的鹽例如在抑
制CETP(膽固醇脂轉(zhuǎn)移蛋白)中具有顯著的選擇性。CETP與活體內(nèi)任何脂 蛋白的代謝有關(guān)，且在逆轉(zhuǎn)膽固醇輸送系統(tǒng)中具有重要的作用。即，已注 意到CETP具有抑制膽固醇在外周細胞中累積以及預(yù)防動脈硬化的機理。 事實上，關(guān)于在該逆轉(zhuǎn)膽固醇輸送系統(tǒng)中具有重要作用的HDL而言，許 多流行病學(xué)研究已經(jīng)顯示，血液中HDL的CE(膽固醇酉旨)的減少是冠狀動 脈疾病的風(fēng)險因素之一。還已經(jīng)清楚的是，CETP活性會因動物物種而改 變，其中因膽固醇荷栽所致的動脈石更化難以在較低活動性的動物中誘發(fā)， 相反在較高活動性的動物中易于誘發(fā)，且高-HDL-血癥和低-LDL(低密度 脂蛋白)-血癥在CETP缺陷的情況下誘發(fā)，因此使得難以發(fā)展動樂j^更化， 這進而導(dǎo)致認(rèn)識到血HDL的意義，以及CETP的意義，其介導(dǎo)HDL中的 CE轉(zhuǎn)移到血LDL中。雖然近年來已經(jīng)付出很多嘗試以開發(fā)抑制此CETP 活性的藥物，但是具有令人滿意的活性的化合物仍未開發(fā)出來。
為了解釋本說明書的目的，將應(yīng)用以下定義，且每當(dāng)適宜時，以單數(shù)
使用的術(shù)語也將包括復(fù)數(shù)，反之亦然。
如本文^f吏用的術(shù)語"烷基"指完全飽和的分支或未分支的烴部分。優(yōu) 選烷基包含1至20個碳原子，更優(yōu)選1至16個碳原子、1至10個碳原子、 1至7個碳原子或1至4個碳原子。烷基的代表性實例包括但不限于甲基、 乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異 戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。當(dāng)烷基基團包括一個或多個不飽和 鍵時，其可以是指鏈烯基(雙鍵)或炔基(三鍵)基團。如果該烷基可以被取代，
其優(yōu)選被l、 2或3個選自以下的取代基取代羥基、鹵素、硝基、羧基、 巰基、氰基、HS03-、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、 烷氧基羰基、氨基甲亞胺?；?carbamimidoyl)、烷基-S-、烷基-SO-、烷基 -S()2-、氨基、H2N-S02-、烷酰基或雜環(huán)基，更優(yōu)選選自羥基、鹵素、硝基、 羧基、巰基、氰基、烷氧基或氨基。
術(shù)語"芳基"指在環(huán)部分中具有6-20個碳原子的單環(huán)或二環(huán)芳香族烴 基。優(yōu)選芳基是(CVd。)芳基。非限制性實例包括苯基、聯(lián)苯基、萘基或四 氫萘基，更優(yōu)選苯基，這些基團各自可以任選被1-4個取代基取代，所述 取代基如烷基、卣代烷基如三氟曱基、環(huán)烷基、卣素、羥基、烷氧基、烷 基-C(O)-O-、芳基-O-、雜芳基-O-、氨基、?；?、巰基、烷基-S-、芳基-S-、 硝基、氰基、絲、烷基-O-C(O)-，氨基甲?；?、烷基-S(O)-、磺?；⒒?酰氨基、雜環(huán)基、鏈烯基、卣代烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷氧基 羰基、烷基-SO-、烷基-SOr、氨基、N-單-或二-取代的(烷基、環(huán)烷基、芳 基和/或芳基烷基)氨基或者H2N-S02。
此外，如本文所用的術(shù)語"芳基，，指可以是單一芳香族環(huán)或者稠合在
一起、共價連接或與共同基團如亞甲基或亞乙基部分連接的多個芳香族環(huán) 的芳香族取代基。該共同的連接基團還可以是如在二苯酮中的羰基或如在 二苯醚中的氧或如在二苯胺中的氮。
如本文使用的，術(shù)語"烷氧基，，是指烷基-O-,其中烷基如上文所定義。 烷氧基的代表性實例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、 丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、環(huán)丙氧基、環(huán)己基氧基-等。優(yōu)選地， 烷氧基基團具有約1-7個、優(yōu)選約1-4個碳。
如本文使用的術(shù)語"酰基"是指直鏈、分支或環(huán)狀構(gòu)造或者其組合的 具有1至10個碳原子的基團R-C(O)-,其通過羰基官能團與母體結(jié)構(gòu)連接。 該基團可以是飽和或不飽和的，且可以是脂肪族或芳香族的。優(yōu)選酰基殘 基中的R是烷基或烷氧基或芳基或雜芳基。當(dāng)R是烷基時，該部分是指烷?；＿€優(yōu)選?；鶜埢械囊粋€或多個碳可以被氮、氧或硫替換，只要 與母體的連接點保持在羰基處。實例包括但不限于乙酰基、苯甲?；?、丙
?；?、異丁?；⑹宥⊙趸驶?、芐氧基羰基等。低級?；负?至4 個碳的酰基。
如本文使用的術(shù)語"酰氨基"是指?；?NH-，其中"?；?，，定義于本文。
如本文使用的術(shù)語"氨基曱?；?是指H2NC(0)-、烷基-NHC(O)-、(烷 基)2NC(0)-、芳基-NHC(O)-、烷基(芳基)-NC(O)-、雜芳基-NHC(O)-、烷 基(雜芳基)-NC(O)-、芳基-烷基-NHC(O)-、烷基(芳基-烷基)-NC(O)-等。
如本文使用的術(shù)語"磺?；?是指R-S02-，其中R是氫、烷基、芳基、 雜芳基、芳基-烷基、雜芳基-烷基、芳基-O-、雜芳基-O-、烷氧基、芳氧 基、環(huán)烷基或雜環(huán)基。
如本文使用的術(shù)語"磺酰氨基"是指烷基-S(O)rNH-、芳基-S(0)2-NH-、 芳基-烷基-S(0)2-NH-、雜芳基-S(0)2-NH-、雜芳基-烷基-S(OVNH-、烷基 -S(O)rN(烷基)-、芳基-S(OVN(烷基)-、芳基-烷基-S(OVN(烷基)-、雜芳基 -S(0)2-IN(烷基)-、雜芳基-烷基-S(0)2-N(烷基)-等。
如本文使用的術(shù)語"烷li^羰基"是指烷氧基-C(O)-，其中烷氧基定 義于本文。
如本文使用的術(shù)語"烷酰基"是指烷基-C(O)-,其中烷基定義于本文。 如本文使用的術(shù)語"鏈烯基"是指具有2至20個碳原子的直線或分支
的經(jīng)基，且其含有至少一個雙鍵。該鏈烯基優(yōu)選具有約2至8個碳原子。 如本文使用的術(shù)語"鏈烯基氧基"是指鏈烯基-O-，其中鏈烯基定義于本文。
如本文使用的術(shù)語"環(huán)烷氧基"是指環(huán)烷氧基-O-，其中環(huán)烷基定義于 本文。
如本文使用的術(shù)語"雜環(huán)基"或"雜環(huán)"指任選被取代的、完全飽和 或不飽和的、芳香族或非芳香族環(huán)狀基團，例如，該基團是4至7元單環(huán)、 7至2元二環(huán)或10至15元三環(huán)系統(tǒng)，該基團在至少一個含有碳原子的環(huán)中具有至少一個雜原子。含有雜原子的雜環(huán)基團的各環(huán)可以具有1、 2或3 個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子，其中氮和硫雜原子還可以任選 被氧化。雜環(huán)基團可以在雜原子或碳原子處連接。
示例性的單環(huán)雜環(huán)基團包括吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧雜環(huán)丁基、 吡唑啉基、咪唑基、咪峻啉基、咪唑烷基、三唑基、噁唑基、嗯唑烷基、 異噁唑啉基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、異噻唑基、異噻 唑烷基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌咬基、哌嚷基、2-氧代哌"秦基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮雜罩基、氮雜罩基、 4-哌啶酮基、吡咬基、吡嚷基、嘧咬基、鈦喚基、四氬他喃基、嗎淋基、 硫代嗎淋基、硫代嗎淋基亞砜、硫代嗎啉基砜、1,3-二氧戊環(huán)和四氫-1，1-二氧代噻吩基、1,1,4三氧代-l，2，5-噻二唑烷-2-基等。
示例性的二環(huán)雜環(huán)基團包括吲哚基、二氫吲味基、苯并噻唑基、苯并 噁嗪基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、苯并噻溱基、查寧環(huán)基、會啉基、四 氫奮啉基、十氫會啉基、異會啉基、四氫異會啉基、十氫異奮啉基、苯并 咪唑基、苯并吡喃基、中氮茚基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并 他喃基、噌啉基、喹喔啉基、p引峻基、p比咯并p比5^^、呋喃并吡咬基(例如 呋喃并[2，3-cj吡咬基、呋喃并[3，2-bj吡咬基)或呋喃并[2,3-bj吡梵基)、二氫 異吲哚基、1,3-二氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基、二氫喹唑啉基(例如3，4-二氫 -4-氧代-喹唑啉基)、酞嗪基等。
示例性的三環(huán)雜環(huán)基團包括啼唑基、二苯并氮雜罩基、二噻吩并氮雜罩 基、苯并吲哚基、菲咯啉基、吖咬基、菲咬基、吩嗯溱基、吩瘞溱基、咕噸 基、咔啉基等。
當(dāng)雜環(huán)基是芳香族時，此部分是指"雜芳基"。
如本文所用的術(shù)語"雜芳基"指具有1至8個選自N、 O或S的雜原 子的5-14元單環(huán)-或二環(huán)-或稠合的多環(huán)系統(tǒng)。優(yōu)選雜芳基是5-10環(huán)系統(tǒng)。 典型的雜芳基包括2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、2-或3-吡咯基、2-、 4-或5-咪喳基、3-、 4-或5-吡唑基、2-、 4-或5-漆哇基、3-、 4-或5-異噻唑基、 2-、 4-或5-嗯喳基、3-、 4-或5-異噁唑基、3-或5-1,2,4-三唑基、4-或5-1，2，3-三唑基、四唑基、2-、 3-或4-p比變基、3-或4-p達喚基、3-、 4-或5-吡嗪基、 2-吡^秦基、2-、 4-或5-嘧咬基。
術(shù)語"雜芳基"還指其中雜芳香族環(huán)與一個或多個芳基環(huán)、環(huán)脂肪族 環(huán)或雜環(huán)基環(huán)稠合的基團，其中基團或連接點在雜芳香族環(huán)上。非限制性 實例包括但不限于l-、 2-、 3-、 5-、 6-、 7-或8-中氮茚基、l-、 3-、 4-、 5-、
6- 或7-異吲哚基、2-、 3-、 4-、 5-、 6-或7-吲哚基、2-、 3-、 4-、 5-、 6-或
7- p引哇基、2-、 4-、 5-、 6-、 7-或8-噤呤基、l-、 2-、 3國、4-、 6-、 7-、 8-或
9- 會-秦基、2-、 3-、 4-、 5-、 6-、 7-或8-會淋基、l-、 3畫、4-、 5-、 6-、 7-或
8- 異會啉基、l-、 4-、 5-、 6-、 7-或8-酞嗪基、2-、 3-、 4-、 5-或6-二氮雜萘 基(naphthyridinyl)、 2-、 3-、 5-、 6-、 7-或8-查唑啉基、3-、 4-、 5-、 6-、
7- 或8-噌啉基、2-、 4-、 6-或7-蝶^^基、l-、 2-、 3-、 4-、 5-、 6-、 7-或8-4aH 呻哇基、l-、 2-、 3畫、4-、 5-、 6-、 7畫或8-卡哇基、l-、 3-、 4畫、5-、 6-、 7誦、
8- 或9-咕啉基、l-、 2-、 3-、 4畫、6-、 7畫、8-、 9-或l-、 2-、 3畫、 4—、 5-、 6-、 7-、 8-或9-吖卩定基、l-、 2-、 4-、 5-、 6-、 7-、 8-或9-萘嵌間二 氮雜苯基(perimidinyl)、 2-、 3-、 4-、 5-、 6-、 8-、 9-或10-菲咯啉基 (phenathrolinyl)、 1-、 2-、 3-、 4-、 6-、 7曙、8-或9-汾喚基、l-、 2-、 3-、 4-、 6-、 7-、 8-、 9-或10-汾噢p秦基、l隱、2-、 3-、 4-、 6-、 7-、 8-、 9-或10-吩噪、 p秦基、2-、 3-、 4-、 5-、 6-或l-、 3-、 4-、 5-、 6-、 7-、 8-、 9-或10-苯并異 會淋基、2-、 3-、 4-或瘞汾并[2，3-b吹喃基、2-、 3-、 5-、 6-、 7-、 8畫、9-、
10- 或11-7H-吡噪并2，3-cj呻唑基、2-、 3-、 5-、 6-或7-2H-呋喃并[3，2-b卜 吡喃基、2-、 3-、 4-、 5-、 7-或8-5H-吡咬并2，3-d-o^悉奉基、l-、 3-或5-1H-吡唑并[4，3-d卜噁唑基、2-、 4-或5-4H-咪唑并4，5-d]遙唑基、3-、 5-或8-吡 喚并[2,3-d]噠嚷基、2-、 3-、 5-或6-咪唑并[2，l-b噻唑基、l-、 3-、 6-、 7-、 8-或9-呋喃并3，4-cj噌啉基、l-、 2-、 3-、 4-、 5-、 6-、 8-、 9-、 10或ll-4H-吡啶并[2，3-c]呻唑基、 2-、 3-、 6-或7-咪唑并[l，2-bj[l，2，4I三漆基、7-苯并[bj 噻吩基、2-、 4-、 5-、 6-或7-苯并噁唑基、2-、 4-、 5-、 6-或7-苯并咪唑基、 2-、 4-、 4-、 5-、 6-或7-苯并瘞哇基、l畫、2畫、4-、 5-、 6-、 7-、 8-或9-苯并 氧雜罩基、2-、 4-、 5-、 6-、 7-或8-苯并嗯溱基、l-、 2國、3-、 5陽、6國、7-、8-、 9-、 10-或11-lH-吡咯并[l，2-b]2j苯并氮雜罩基。典型的稠合雜芳基包 括4旦不限于2誦、3-、 4-、 5-、 6-、 7-或8-喹啉基、l-、 3-、 4-、 5-、 6-、 7畫 或8-異喹啉基、2-、 3-、 4-、 5-、 6-或7-吲哚基、2-、 3-、 4-、 5-、 6-或7-苯并bl噻吩基、2-、 4-、 5-、 6-或7-苯并噁唑基、2-、 4-、 5-、 6-或7-苯并 咪唑基、2-、 4-、 5-、 6-或7-苯并噻唑基。
雜芳基可以是單-、二-、三-或多環(huán)，優(yōu)選單-、二-或三環(huán)，更優(yōu)選單-或二環(huán)。
術(shù)語"雜環(huán)基"還指本文定義的雜環(huán)基團，其被l、 2或3個選自以下 的取代基取代
烷基；鹵代烷基，羥基(或受保護的羥基)；鹵代；氧代，即=0;氨基， N-單-或二-取代的(烷基、環(huán)烷基、芳基和/或芳基烷基)氨基例如烷基氨基 或二烷基氨基；烷氧基；環(huán)烷基；鏈烯基；羧基；雜環(huán)氧基，其中雜環(huán)氧 基表示通過氧橋鍵接的雜環(huán)基團；烷基-O-C(O)-;巰基；HS03;硝基；氰 基；氨磺?；蚧酋０被?；芳基；烷基-C(O)-O-;芳基-C(O)-O-;芳基-S-;環(huán) 烷氧基；鏈烯基氧基；烷氧基羰基；芳氧基；氨基甲?；?；烷基-S-;烷基 -S()-、烷基-S(V;甲?；?，即HC(O)-;芳基-烷基-;?；缤轷；?；雜 環(huán)基和芳基，被烷基、環(huán)烷基、烷氧基、羥基、氨基、烷基-C(O)-NH-、 烷基氨基、二烷基氮基或卣素取代。
如本文使用的術(shù)語"環(huán)烷基"指任選被取代的飽和或不飽和、單環(huán)、 二環(huán)或三環(huán)的3-12個碳原子的烴基，這些基團各自可以被一個或多個取代 基取代，所述取代基例如是烷基、卣代、氧代、羥基、烷氧基、烷基-C(O)-、 酰氨基、氨基甲酰基、烷基-NH-、(烷基)2N-、巰基、烷硫基、硝基、氰基、 羧基、烷基-O-C(O)-、磺?；⒒酋０被?、氨磺?；?、雜環(huán)基等。示例性 的單環(huán)烴基包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基和 環(huán)己烯基等。示例性的二環(huán)烴基包括水片基、吲咪基、六氫吲哚基、四氫 萘基、十氫萘基、二環(huán)2丄lj己基、二環(huán)[2.2.11庚基、二環(huán)[2.2.1I庚烯基、 6，6-二甲基二環(huán)[3丄1庚基、2，6，6-三甲基二環(huán)[3.1.11庚基、二環(huán)[2.2，2j辛基 等。示例性的三環(huán)烴基包括金剛烷基等。如本文使用的術(shù)語"氨磺酰基"是指H2NS(0)2-、烷基-NHS(O)r、(烷 基)2NS(0)2-、芳基-NHS(O)r、烷基(芳基)-NS(OV、(芳基)2NS(OV、雜芳 基-NHS(O)r、芳烷基-NHS(OV、雜芳烷基-NHS(0)2-等。
如本文使用的術(shù)語"芳氧基"是指-O-芳基和-O-雜芳基基團，其中芳 基和雜芳基是本文定義的。
如本文使用的術(shù)語"卣素"或"卣代"是指氟、氯、溴和碘。
如本文使用的術(shù)語"卣代烷基"指被一個或多個如本文定義的卣代基 取代的如本文定義的烷基。優(yōu)選卣代烷基可以是單面代烷基、二卣代烷基 或多卣代烷基，包括全卣代烷基。單卣代烷基可以在烷基內(nèi)具有一個碘、 溴、氯或氟。二卣代烷基和多閨代烷基基團可以在烷基內(nèi)具有兩個或更多 個相同的卣原子或者不同卣代基的組合。優(yōu)選地，多卣代烷基含有最多12、 10或8或6或4或3或2個卣代基。卣代烷基的非限制性實例包括氟甲基、 二氟曱基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙 基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙 基。全卣代烷基指所有氫原子均被卣原子替換的烷基。
如本文使用的術(shù)語"異構(gòu)體，，指具有相同分子式的不同化合物。此夕卜， 如本文使用的術(shù)語"旋光異構(gòu)體，，指對于給定本發(fā)明化合物而言可以存在 的任意多種立體異構(gòu)構(gòu)型，且包括幾何異構(gòu)體?？梢岳斫?，取代基可以在 碳原子的手性中心處連接。因此，本發(fā)明包括化合物的對映異構(gòu)體、非對 映異構(gòu)體或外消旋物。"對映異構(gòu)體，，是相互為不可重疊鏡像的一對立體 異構(gòu)體。 一對對映異構(gòu)體的l: l混合物是"外消旋"混合物。適宜時，該 術(shù)語用于標(biāo)明外消旋混合物。"非對映異構(gòu)體"是具有至少兩個不對稱原 子但相互不是鏡像的立體異構(gòu)體。絕對立體化學(xué)根據(jù)Cahn- lngold- Prelog R-S系統(tǒng)來說明。當(dāng)化合物是純對映異構(gòu)體時，各手性碳處的立體化學(xué)可 以通過R或S來說明。被拆分的絕對構(gòu)型未知的化合物可以被標(biāo)明為(+) 或(-)，這取決于它們在鈉D線的波長處^f吏平面偏振光4t轉(zhuǎn)的方向(右旋或 左旋)。本文所述某些化合物含有一個或多個不對稱中心，因此可以產(chǎn)生對 映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和其它立體異構(gòu)形式，這些形式可以根據(jù)絕對立體化學(xué)如(/ )-或(5)-來定義。本發(fā)明意欲包括所有這類可能的異構(gòu)體，包括
外消旋混合物、旋光純的形式和中間混合物。旋光活性的(/ )-和(5)-異構(gòu)體 可以使用手性合成子或手性試劑來制備或者使用常規(guī)技術(shù)來拆分。如果化 合物含有雙鍵，則取代基可以是E或Z構(gòu)型。如果化合物含有二取代的環(huán) 烷基，則環(huán)烷基取代基可以具有順式或反式構(gòu)型。還意欲包括所有互變異 構(gòu)形式。
如本文使用的術(shù)語"藥學(xué)可接受的鹽"是指保留本發(fā)明化合物的生物 學(xué)有效性和性質(zhì)且在生物學(xué)上或在其它方面不是不可取的鹽。鹽的非限制 性實例包括本發(fā)明化合物的無毒性的、無機和有機堿或酸加成鹽。在很多 情況中，由于存在氨基和/或羧基或與其類似的基團，本發(fā)明化合物能夠形 成酸鹽和/或堿鹽。藥學(xué)可接受的酸加成鹽可以用無機酸和有機酸來形成。 可以由其衍生鹽的無機酸例如包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。 可以由其衍生鹽的有機酸例如包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、 馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、枸櫞酸、苯曱酸、肉桂酸、 扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對曱苯磺酸、水楊酸等。藥學(xué)可接受的堿加成 鹽可以用無積減和有枳J威來形成?？梢杂善鋐汴生鹽的無枳減例如包括鈉、 鉀、鋰、氨、釣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁等；特別優(yōu)選銨、鉀、鈉、纟丐 和鎂鹽。可以由其衍生鹽的有機堿例如包括伯胺、仲胺和叔胺，被取代的 胺包括天然存在的被取代的胺、環(huán)胺，堿離子交換樹脂等，特別例如是異 丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。可以通過常規(guī)的化學(xué) 方法，由母體化合物、堿性或酸性部分來合成本發(fā)明的藥學(xué)可接受的鹽。 通常，可以通過使這些化合物的游離酸形式與化學(xué)計算量的適宜堿(例如 Na、 Ca、 Mg或K的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氬鹽等)進行反應(yīng)，或者通 過使這些化合物的游離堿形式與化學(xué)計算量的適宜酸進行反應(yīng)來制備這 類鹽。這類反應(yīng)一般在水中或在有機溶劑中或在二者的混合物中進行。一 般而言，酌情優(yōu)選非水介質(zhì)，如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。另 夕卜的適宜鹽的名單可以例如在i e附/"g勿w 's尸/^r附acewft'cff/ 5We/icM，第20 版，Mack Publishing Company, Easton， Pa.， (1985)中才戈到，^亥文獻引入本文作為參考。
如本文使用的術(shù)語"藥學(xué)可接受的載體"包括任意和所有的溶劑、分 散介質(zhì)、包衣物、表面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如抗細菌劑、抗真菌 劑)、等張劑、吸收延遲劑、鹽、防腐劑、藥物、藥物穩(wěn)定劑、粘合劑、賦 形劑、崩解劑、潤滑劑、甜朱劑、矯味劑、染料等物質(zhì)及其組合，如可以
是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的那些(例如參見Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, 1289-1329，該文獻引入 本文作為參考)。除了任意常規(guī)栽體與活性成分不可配伍的情況外，考慮了 其在治療或藥物組合物中的用途。
術(shù)語本發(fā)明化合物的"治療有效量"指將引起對象的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)響 應(yīng)或者改善癥狀、減緩或延緩疾病發(fā)展或預(yù)防疾病等的本發(fā)明化合物的 量。在優(yōu)選的實施方案中，"有效量"指抑制或減少CEPT活性或表達的 量。
如本文使用的術(shù)語"對象"指動物。優(yōu)選動物是哺乳動物。對象還指 例如靈長類(例如人)、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠、 魚、烏等。在優(yōu)選的實施方案中，對象是人。
如本文所用的術(shù)語"障礙"或"疾病"指任意的功能紊亂或異常、病 態(tài)的身體或精神狀態(tài)。參見Do/7fl"rf、 /〃"Wr"&fif Afe力'c"/ Z)/"/o"""， (W.B. Saunders Co.第27版.1988)。
如本文使用的術(shù)語"抑制"或"抑制"指減輕或抑制給定的病癥、癥 狀或障礙或疾病或者顯著降低生物活性或過程的基線活性。優(yōu)選病癥或癥 狀或障礙或疾病由CETP活性介導(dǎo)或響應(yīng)于CETP抑制。
如本文使用的任意疾病或障礙的術(shù)語"治療"指在一個實施方案中改 善疾病或障礙(即阻止或減少疾病或其至少一種臨床癥狀的發(fā)展)。在另一 項實施方案中，"治療，，指改善至少一種身體參數(shù)，該參數(shù)可以不能被患 者所辨別。在另一項實施方案中，"治療"指在身體上(例如可辨別癥狀的 穩(wěn)定)、在生理學(xué)上(例如身體參數(shù)的穩(wěn)定)或者在二方面調(diào)節(jié)疾病或障礙。 在再另一項實施方案中，"治療"指防止或延緩疾病或障礙的發(fā)作或者進展或發(fā)展。
如本文使用的術(shù)語"一個"、"一種"、"該，，以及本發(fā)明上下文中
又包括復(fù)數(shù)，本文另有說明除外或者清楚地與上下文相矛盾除外。在本文 中，數(shù)值范圍的敘述僅意欲用作單獨地述及落入該范圍內(nèi)的各單獨值的速 記方法。除非本文另有說明，各單獨值如同在本文中被單獨述及的那樣被 引入本說明書中。本文所述所有方法可以以任意適宜的順序來進行，本文 另有說明除外或者另外清楚地與上下文相矛盾除外。本文提供的任意和所 有實例或示例性語言(例如"例如")的使用僅意欲更好地說明本發(fā)明，而 并非限制另外所要求的本發(fā)明范圍。說明書中的語言不應(yīng)被解釋為表明任 意未要求的要素對于實施本發(fā)明而言是必需的。
以下式I中的部分和符號的優(yōu)選實施方案可以相互獨立地使用以替代 更常規(guī)的定義，且由此定義本發(fā)明更特別的優(yōu)選實施方案，而其余定義可 保持寬泛，正如上下文定義的本發(fā)明實施方案中所定義。
在一個實施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中
Rl是雜環(huán)基、芳基、烷氧基羰基、烷酰基或烷基，其中每個雜環(huán)基或 芳基任選被l至3個選自以下的取代基取代烷基、卣代烷基、羥基、卣 素、硝基、羧基、巰基、氰基、HS03-、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷 氧基、鏈烯基氧基、烷氧基羰基、氨基甲?；⑼榛?S-、烷基-SO-、烷基 -S()2-、氨基、H2N-S02-、烷?；螂s環(huán)基，且其中每個烷?；?、烷氧基羰 基或烷基任選被l至3個選自以下的取代基取代羥基、卣素、硝基、羧 基、巰基、氰基、HS(V、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基 氧基、烷氧基羰基、氨基甲?；?、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-SCV、氨基、 H2N-S02-、烷?；螂s環(huán)基；
R2或R3相互獨立地是氫、烷基、烷氧基、卣素、氰基、硝基、羥基、 氨基、NR，R"，其中R，和R，，相互獨立地表示氫、烷基、芳基、環(huán)烷基， 或者R，和R"與氮一起形成5-7-元碳環(huán)，其中每個烷基、烷氧基、芳基或 環(huán)烷基可以是未取代的或者被1至3個選自以下的取代基取代卣代烷基、羥基、卣素、硝基、羧基、巰基、氰基、HS03-、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧 基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷氧基羰基、氨基甲?；?、烷基-S-、烷基-SO-、 烷基-S(V、氨基、H2N-S02-、烷?；螂s環(huán)基，
或者R2和R3可以一起形成稠合到它們所連接環(huán)上的5-7-元芳族或雜 芳族環(huán)，其中所述5-7-元芳族或雜芳族環(huán)、卣代烷基、羥基、鹵素、硝基、 羧基、巰基、氰基、HS03-、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯 基氧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-SOr、氨 基、H2N-S02-、烷?；螂s環(huán)基；
R4是烷基、芳基、芳基烷基或環(huán)烷基，其中每個烷基可以是未取代的 或者被l至3個選自以下的取代基取代羥基、卣素、硝基、羧基、巰基、 氰基、HS03-、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷氧 基羰基、氨基甲酰基、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-SOr、氨基、H2N-S02-、 烷?；螂s環(huán)基，且其中每個芳基、芳基烷基或環(huán)烷基可以是未取代的或 者被l至3個選自以下的取代基取代烷基、囟代烷基、羥基、卣素、硝 基、羧基、巰基、氰基、HS03-、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、 鏈烯基氧基、烷氧基羰基、氨基甲?；?、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-SOr、 氨基、H2N-S02-、烷?；螂s環(huán)基；
當(dāng)X是O時，R4也可以是烷氧基、羥基、氨基或NR，R"，其中R， 和R"相互獨立地表示氫、烷基、烷?；蓟?、環(huán)烷基，或者R，和R，，與 氮一起形成5-7-元碳環(huán)，其中每個烷基、烷?；蛲檠趸梢允俏慈〈?或者被l至3個選自以下的取代基取代羥基、卣素、硝基、羧基、巰基、 氰基、HS03-、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷氧 基羰基、氨基曱酰基、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-SOr、氨基、H2N-S02-、 烷?；螂s環(huán)基，且其中每個芳基或環(huán)烷基可以是未取代的或者被1至3 個選自以下的取代基取代烷基、卣代烷基、羥基、卣素、硝基、 、 巰基、氰基、HS03-、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、 烷氧基羰基、氨基曱?；?、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-SOr、氨基、H2N-S02-、 烷?；螂s環(huán)基；X是O或NOR5，
R5是氫、烷基、芳基或環(huán)烷基，其中每個烷基可以是未取代的或者被1至3個選自以下的取代基取代羥基、鹵素、硝基、羧基、巰基、氰基、HS(V、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷氧基羰基、氨基曱?；?、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-SOr、氨基、H2N-S02-、烷酰基、雜環(huán)基或NR，R"，其中R，和R"相互獨立地表示氫、烷基、芳基或環(huán)烷基，或者R，和R，，與氮一起形成5-7-元碳環(huán)，且其中每個芳基或環(huán)烷基可以是未取代的或者被l至3個選自以下的取代基取代烷基、鹵代烷基、羥基、鹵素、硝基、羧基、巰基、氰基、HS03-、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷氧基羰基、氨基甲?；?、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-SOr、氨基、H2N-S02-、烷酰基、雜環(huán)基或NR，R"，其中R，和R，，相互獨立地表示氫、烷基、芳基或環(huán)烷基，或者R，和R，，與氮一起形成5-7-元碳環(huán)，
R6和R7獨立地是氫、烷基、卣代烷基、卣素、氰基、硝基、羥基或烷氧基；或者
R6是芳基或雜芳基；Y是CH;或者
或其藥學(xué)可接受的鹽；或其旋光異構(gòu)體；或旋光異構(gòu)體的混合物。
Rl的優(yōu)選定義
優(yōu)選地，Rl是雜環(huán)基、芳基、烷氧基羰基、烷?；蛲榛?，其中每個雜環(huán)基或芳基任選被1至3個選自以下的取代基取代烷基、閨代烷基、羥基、卣素、硝基、羧基、巰基、氰基、HS03-、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷氧基羰基、氨基曱酰基、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-SOr、氨基、H2N-S02-、烷?；螂s環(huán)基，且其中每個烷酰基、烷氧基羰基或烷基任選被l至3個選自以下的取代基取代羥基、卣素、硝基、羧基、巰基、氰基、HSCV、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷氧基羰基、氨基甲?；⑼榛?S-、烷基-SO-、烷基-SOr、氨基、H2N-S02-，烷?；螂s環(huán)基。更優(yōu)選地，Rl是雜環(huán)基、烷?；蛲檠趸驶?，其中每個雜環(huán)基任選被l至3個選自以下的取代基取代烷基、羥基、卣素、硝基、象基、巰基、狄、HS03-、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷氧基羰基、氨基甲?；⑼榛?S-、烷基-SO-、烷基-SOr、氨基、H2N-S02-、烷?；螂s環(huán)基。更優(yōu)選地，Rl是5-或6-元、更優(yōu)選5-元的含N雜環(huán)，例如嘧t基、吡^^基、吡嗪基、四唑基、三唑基、吡唑基，或者是烷氧基羰基，其中每個嘧^、吡^、吡嗪基任選被l至3個選自以下的取代基取代烷基、羥基、卣素、硝基、羧基、巰基、氰基、HS03-、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷氧基羰基、氨基甲亞胺酰基、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-S(V、氨基、H2N-S02-、烷酰基或雜環(huán)基，例如哌咬基、哌溱基或嗎啉基。
變量R1的優(yōu)選含義由下式表示
,N、
、 ，N、 N\
N
、
一 z ^ , ■ ,,
N 、 *N 或N二N ，特別是 N二N
其各自未取代或者被C,-Cr烷基取代，特別是曱基或卣代，特別是甲基。
R2和R3的的優(yōu)選定義
優(yōu)選地，在一個實施方案中，R2或R3相互獨立地是氫、烷基、烷氧基、卣素、氰基、硝基、羥基、氨基、NR，R"，其中R，和R"相互獨立地表示氫、烷基、芳基、環(huán)烷基，或者R，和R"與氮一起形成5-7-元碳環(huán)，其中每個烷基、烷氧基、芳基或環(huán)烷基可以是未取代的或者被l至3個選自以下的取代基取代鹵代烷基、羥基、鹵素、硝基、 、巰基、氰基、HSCV、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-SCV、氨基、H2N-S02-、烷酰基或雜環(huán)基，更優(yōu)選地，它們相互獨立地是氫、烷基、卣代烷基、烷氧基、鹵素、氰基、硝基、羥基、氨基、NR，R"，其中R，和R"相互獨立地表示氫、烷基、芳基、環(huán)烷基，或者R，和R"與氮一起形成5-7-元碳環(huán)，優(yōu)選地R2或R3相互獨立地是氫或閨代烷基。優(yōu)選地，R2和R3之一、優(yōu)選R3是氫，且另一個、優(yōu)選R2是不同于氫的部分。卣代烷基優(yōu)選如本文定義，更優(yōu)選氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，最優(yōu)選三氟甲基。
在另一實施方案中，R2和R3可以一起形成稠合到它們所連接環(huán)上的5-7-元芳族或雜芳族環(huán)，其中所述5-7-元芳族或雜芳族環(huán)可以是未取代的或者被l至3個選自以下的取代基取代烷基、卣代烷基、羥基、鹵素、硝基、羧基、巰基、氰基、HS03-、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷氧基羰基、氨基甲?；⑼榛?S-、烷基-SO-、烷基-scv、氨基、H2N-S02-、烷?；螂s環(huán)基，優(yōu)選地它們可一起形成稠合到它們所連接環(huán)上的5-7元芳族或雜芳族環(huán)，其中所述5-7-元芳族或雜芳族環(huán)可以是未取代的或者被l至3個選自以下的取代基取代烷基、卣代烷基、羥基、鹵素、硝基、羧基、巰基、氰基、HS03-、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷氧基羰基、氨基甲?；?、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-SOr、氨基、H2N-S02-、烷酰基或雜環(huán)基，且其中芳族或雜芳族環(huán)選自苯基、吡哽基、嘧咬基或吡喚基。更優(yōu)選地，芳族或雜芳族環(huán)選自苯基或吡咬基，最優(yōu)選苯基。如果該芳族或雜芳族環(huán)被取代，其優(yōu)選被烷基、卣代烷基、羥基或卣素取代，更優(yōu)選被卣素例如F取代。
R4的優(yōu)選定義
優(yōu)選地，R4是烷基、芳基、芳基烷基或環(huán)烷基，其中每個烷基可以是未取代的或者被l至3個選自以下的取代基取代羥基、卣素、硝基、羧基、巰基、氰基、HS03-、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷氧基羰基、氨基甲?；?、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-SOr、氨基、H2N-S02-、烷?；螂s環(huán)基，且其中每個芳基、芳基烷基或環(huán)烷基可以是未取代的或者被l至3個選自以下的取代基取代烷基、卣代烷基、羥基、卣素、硝基、羧基、巰基、氰基、HS(V、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷氧基羰基、氨基曱?；?、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-SOr、氨基、H2N-S02-、烷酰基或雜環(huán)基；或者當(dāng)X是O時，R4也可以是烷氧基、羥基、氨基或NR，R"，其中R，和R，，相互獨立地表示氫、烷基、烷氧基、烷?；蓟?、環(huán)烷基，或者R，和R，，與氮一起形成5-7-元碳環(huán)，其中每個烷基、烷?；蛲檠趸梢允俏慈〈幕蛘弑籰至3個選自以下的取代基取代羥基、卣素、硝基、羧基、巰基、氰基、HS03-、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-SOr、氨基、H2N-S02-、烷?；螂s環(huán)基，且其中每個芳基或環(huán)烷基可以是未取代的或者被l至3個選自以下的取代基取代烷基、卣代烷基、羥基、卣素、硝基、羧基、巰基、氰基、HS03-、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷氧基羰基、氨基甲?；⑼榛?S-、烷基-SO-、烷基-SCV、氨基、H2N-S02-、烷?；螂s環(huán)基。
下列是特別優(yōu)選的
X是O，和
R4是烷基、烷氧基、羥基、氨基或環(huán)烷基，更優(yōu)選烷基或環(huán)烷基，最優(yōu)選環(huán)烷基例如環(huán)戊基或環(huán)己基，其中烷基或環(huán)烷基可以是未取代或取代的，優(yōu)選未取代，被l至3個選自以下的取代基取代羥基、卣素、硝基、羧基、巰基、氰基、HS03-、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-SOr、氨基、H2N-S02-、烷酰基或雜環(huán)基；
或者R4是NR，R"，其中R，和R"相互獨立地表示氫、烷基、烷氧基、芳基或環(huán)烷基，或者R，和R"與氮一起形成5-7-元碳環(huán)，其中烷基或環(huán)烷基或由R，和R"形成的該環(huán)可以是未取代的或者被1至3個選自以下的取代基取代羥基、卣素、硝基、 、巰基、氰基、HS03-、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷氧基絲、氨基甲?；?、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-SO;r、氛基、H2N-S02-、烷?；螂s環(huán)基。
在一個實施方案中，R，和R"相互獨立地表示氫、烷基、烷氧基、芳基或環(huán)烷基，更優(yōu)選氬、烷基、烷氧基或環(huán)烷基，其中烷基或環(huán)烷基，更優(yōu)選烷基，可以被l至3個選自以下的取代基取代羥基、囟素、硝基、羧基、巰基、氰基、HS03-、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷氧基羰基、氨基甲?；?、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-S(V、氨基、H2N-S02-、烷酰基或雜環(huán)基，更優(yōu)選幾基、鹵素、氰基、環(huán)烷基、烷氧基或環(huán)烷氧基，最優(yōu)選環(huán)烷基如環(huán)戊基或環(huán)己基。最優(yōu)選的是，R，和R"之一是氫或烷基，例如甲基或乙基，且另一個是不同于氫的基團，如取代的烷基，例如環(huán)烷基烷基，特別是環(huán)己基甲基，烷氧基，例如甲氧基，或環(huán)烷基，如環(huán)己基。
在另一實施方案中，R，和R"與氮一起形成5-7-元碳環(huán)，其中烷基或環(huán)烷基或由R，和R"形成的該環(huán)可以是未取代或取代的，優(yōu)選未取代，被1至3個選自以下的取代基取代羥基、鹵素、硝基、羧基、巰基、氰基、HS03-、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷氧基羰基、氨基甲?；⑼榛?S-、烷基-SO-、烷基-S(V、氨基、H2N-S02-、烷?；螂s環(huán)基，更優(yōu)選羥基、卣素、氰基、環(huán)烷基、烷氧基或環(huán)烷氧基。最優(yōu)選的是，R，和R"與氮一起形成5-6-元碳環(huán)。
X是NOR5，和
R4是垸基、芳基、芳基烷基或環(huán)烷基，更優(yōu)選烷基或環(huán)烷基，其中每個烷基或環(huán)烷基可以是未取代或取代的，優(yōu)選未取代，被1至3個選自以下的取代基取代羥基、鹵素、硝基、羧基、巰基、氰基、HSCV、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷氧基羰基、氨基甲?；⑼榛?S-、烷基-SO-、烷基-S(V、氨基、H2N-S02-、烷?；螂s環(huán)基，更優(yōu)選羥基、囟素、氰基、環(huán)烷基、烷氧基或環(huán)烷氧基。最優(yōu)選地，R4是烷基如甲基或乙基，或者環(huán)烷基如環(huán)戊基或環(huán)己基。
X的優(yōu)選定義
在一個實施方案中，X是O。在另一實施方案中，X是NR5。
R5的優(yōu)選定義優(yōu)選地，R5是氬、烷基、芳基或環(huán)烷基，更優(yōu)選氫或烷基，其中每個 烷基可以是未取代或取代的，優(yōu)選未取代，被l至3個選自以下的取代基 取代羥基、鹵素、硝基、羧基、巰基、氰基、HS03-、環(huán)烷基、鏈烯基、 烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷氧基羰基、氨基甲?；?、烷基-S-、烷 基-SO-、烷基-SOr、氨基、H2N-S02-、烷?；㈦s環(huán)基或NR，R"，其中 R，和R"相互獨立地表示氫、烷基、芳基或環(huán)烷基，或者R，和R"與氮一 起形成5-7-元碳環(huán)，且其中每個芳基或環(huán)烷基可以是未取代的或者被1至 3個選自以下的取代基取代烷基、卣代烷基、羥基、卣素、硝基、羧基、 巰基、氰基、HS03-、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、 烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-S(V、氨基、H2N-S02-、 烷?；㈦s環(huán)基或NR，R"，其中R，和R"相互獨立地表示氫、烷基、芳基 或環(huán)烷基，或者R，和R"與氮一起形成5-7-元碳環(huán)。
最優(yōu)選地，R5是氫、曱基或乙基。
R6和R7的優(yōu)選定義
優(yōu)選地，R6和R7獨立地是氫、烷基、卣代烷基、卣素、^&、硝基、 羥基、鹵代烷氧基或烷氧基；或者R6是芳基或雜芳基。更優(yōu)選地，R6和 R7獨立地是氫、烷基、卣代烷基、g素或烷氧基。再更優(yōu)選地，R6和R7 獨立地是氫、烷基或卣代烷基，如三氟曱基。
在一個實施方案中，R6和R7之一是氫且另一個是本文定義的不同于 氫的基團。
在另一優(yōu)選的實施方案中，R6和R7相同且如本文定義，最優(yōu)選三氟甲基。
R6和R7在苯環(huán)上的位置優(yōu)選如下<formula>formula see original document page 26</formula>Y的優(yōu)選定義 優(yōu)選地，Y是CH。
本發(fā)明化合物上的任意不對稱碳原子可以以CR)- 、 (5)-或(/ ，5>構(gòu)型存 在，優(yōu)選以(Z )-或(5>構(gòu)型存在。在具有不飽和鍵的原子處的取代基如果 可能的話可以以順式-(Z)-或反式-(瑪-形式存在。因此，本發(fā)明化合物可以 是可能的異構(gòu)體中的一種或其混合物，例如作為基本上純的幾何(順式或反 式)異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、旋光異構(gòu)體(對映體)、外消旋物或其混合物的形式。
可以根據(jù)組分的物理化學(xué)差異，例如通過色鐠法和/或分步結(jié)晶將任 意的所得異構(gòu)體混合物分離成純的幾何或旋光異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、外 消旋物。
可以通過已知方法，例如通過分離用旋光活性的酸或堿得到的其非對 映異構(gòu)的鹽以及釋放旋光活性的酸性或堿性化合物，而將任意的所得終產(chǎn) 物或中間體的外消旋物拆分成旋光對映體。特別是，因此可以采用咪唑基部 分來將本發(fā)明化合物拆分為它們的旋光對映體，例如通過將用旋光活性的 酸所形成的鹽進行分步結(jié)晶來進行拆分，所述旋光活性的酸例如有酒石 酸、二苯曱?；剖?、二乙?；剖?、二-O，O'-對-甲苯?；剖?、 扁桃酸、蘋果酸或樟腦-10-磺酸。還可以通過手性色譜法如使用手性吸附 劑的高壓液相色譜法(HPLC)來拆分外消旋產(chǎn)物。
最后，本發(fā)明化合物以游離形式、其鹽或其前藥衍生物而得到。 當(dāng)本發(fā)明化合物中存在堿性基團時，化合物可以被轉(zhuǎn)化為其酸加成 鹽，特別是具有咪唑基部分結(jié)構(gòu)的酸加成鹽，優(yōu)選其藥學(xué)可接受的鹽。這 些鹽用無機酸或有機酸形成。適宜的無機酸包括但不限于鹽酸、硫酸、磷 酸或氫卣酸。適宜的有機酸包括但不限于羧酸，例如(C,-C4)烷烴羧酸， 其例如是未取代的或者被囟素取代，如乙酸，例如飽和或不飽和的二羧酸， 如草酸、琥珀酸、馬來酸或富馬酸，例如羥基羧酸，如乙醇酸、乳酸、蘋 果酸、酒石酸或枸櫞酸，例如氨基酸，如門冬氨酸或谷氨酸；有機磺酸，例如(d-C4)烷基磺酸，如甲磺酸；或者芳基磺酸，其為未取代的或者被例 如閨素取代。優(yōu)選用鹽酸、甲磺酸和馬來酸形成的鹽。
當(dāng)本發(fā)明化合物中存在酸性基團時，可以用藥學(xué)可接受的堿將化合物 轉(zhuǎn)化為鹽。這類鹽包括堿金屬鹽，如鈉、鋰和鉀鹽；堿土金屬鹽，如鈣 和鎂鹽；與有初減形成的銨鹽，如三甲胺鹽、二乙胺鹽、三(羥基甲基)曱 基胺鹽、二環(huán)己胺鹽和7V-甲基-Z)-葡糖胺鹽；與氨基酸如精氨酸、賴氨酸 等形成的鹽?？梢允褂贸Ｒ?guī)方法、有利地在醚或醇溶劑如低級鏈烷醇的存 在下形成鹽。可以用醚如乙醚將鹽從后者的溶液中沉淀出?？梢酝ㄟ^用酸 處理而將所得鹽轉(zhuǎn)化為游離化合物。這些或其它鹽還可以用于純化所得的 化合物。
當(dāng)在同 一分子中既存在堿性基團又存在酸性基團時，本發(fā)明化合物還 可以形成內(nèi)鹽。
本發(fā)明還提供了本發(fā)明化合物的前藥，所述前藥可以在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為本 發(fā)明化合物。前藥是在將前藥施用于對象后通過體內(nèi)生理學(xué)作用如水解、 代謝等而#皮化學(xué)修飾為本發(fā)明化合物的活性或無活性的化合物。在制備和 使用前藥中所涉及的適宜性和技術(shù)是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的。前藥在 概念上可以被分成非專有的兩類生物前體前藥和載體前藥。參見77ie /Vfl"/ce Af^//">ia/ C7te附/欲j;, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif.， 2001)。通常，生物前體前藥是無活性或者與相應(yīng)的活性 藥物化合物相比具有低活性的化合物，其含有一個或多個保護基團，通過 代謝或溶劑解被轉(zhuǎn)化為活性形式?；钚运幬镄问胶腿我獾谋会尫诺拇x產(chǎn) 物均應(yīng)具有可接受的低毒性。 一般地，活性藥物化合物的形成包括為以下 類型之一 的代謝過程或反應(yīng)
1. 氧化反應(yīng)，例如醇、羰基和酸功能團的氧化、脂肪族碳的羥化、脂 環(huán)族碳原子的羥化、芳香族碳原子的氧化、碳-碳雙鍵的氧化、含氮官能團 的氧化、硅、磷、砷和硫的氧化、氧化N-脫烷基化、氧化O-和S-脫烷基 化、氧化脫氨以及其它氧化反應(yīng)。
2. 還原反應(yīng)，例如羰基的還原、醇基團和碳-碳雙鍵的還原、含氮官能團的還原以及其它還原反應(yīng)。
3.氧化狀態(tài)沒有變化的反應(yīng)，例如酯和醚的水解、碳-氮單鍵的水解 裂解、非芳香族雜環(huán)的水解裂解、在多重鍵處的水合和脫水、由脫水反應(yīng) 產(chǎn)生的新原子鍵、水解脫鹵、鹵化氫分子的除去以及其它這類反應(yīng)。
載體前藥是含有轉(zhuǎn)運部分、例如提高攝取和/或向作用部位的定位傳遞 的轉(zhuǎn)運部分的藥物化合物。對于這類載體前藥，期望藥物部分和轉(zhuǎn)運部分 之間的連接是共價鍵，前藥是無活性的或者比藥物化合物的活性低，且任 意被釋放的轉(zhuǎn)運部分就可接受性而言是無毒的。對于其中轉(zhuǎn)運部分用于促 進才聶取的前藥而言，轉(zhuǎn)運部分的釋放通常應(yīng)該是迅速的。在其它情況中， 希望利用可提供緩慢釋放的部分如某些聚合物或者其它部分如環(huán)糊精。參 見Cheng等，US20040077595，申請序列號10/656,838,該文獻引入本文作 為參考。這類載體前藥通常有利于口服施用的藥物。載體前藥可以例如用 于改善一種或多種以下性質(zhì)增加親脂性、延長藥理作用的持續(xù)時間、提 高部位特異性、降低毒性和不良反應(yīng)和/或改善藥物配制性(例如穩(wěn)定性、 水溶性、抑制不希望的感官或生理化學(xué)性質(zhì))。例如，可以通過用親脂性羧 酸將羥基酯化或者用醇如脂肪族醇將羧酸基團酯化來增加親脂性。
Wennuth， 7"^ /Vfl"/ce AM/"Vm/ C/^附&外,Ch. 31-32， Ed. Werriuth, Academic Press, San Diego, Calif" 2001。
示例性前藥例如有游離羧酸的酯以及硫醇、醇或酚的S-酰基和O-?；?衍生物，其中?；哂腥绫疚亩x的含義。優(yōu)選在生理條件下通過溶劑解 可轉(zhuǎn)化為母體羧酸的藥學(xué)可接受的酯衍生物，例如低級烷基S旨、環(huán)烷基酯、 低級鏈烯基酯、千基酯、單-或二-取代的低級烷基酯如o-(氨基、單-或二-低級烷基氨基、羧基、低級烷氧基羰基)-低級烷基酯、oi-(低級烷?；趸?低級烷氧基羰基或二-低級烷基M羰基)-低級烷基酯如新戊酰氧基甲基酯 以及本領(lǐng)域中常規(guī)使用的類似的酯衍生物。此外，胺也已經(jīng)被掩蔽為芳基 羰基氧基甲基取代的衍生物，這些衍生物在體內(nèi)被酯酶裂解而釋放游離藥 物和甲醛(Bundgaard,/.M^/. Ore附.2503(1989))。此夕卜，含有酸性NH基 團如咪唑、二酰亞胺、吲咮等的藥物也已經(jīng)被N-酰氧基甲基基團所掩蔽
2(Bundgaard， Z)^/g" o//Vo*m^s， Elsevier (1985))。羥基已經(jīng)4皮掩蔽為酯和 醚。EP 039，051(Sloan和Little)公開了曼尼西堿異羥肟酸前藥、其制備和用途。
鑒于化合物、其鹽和前藥形式的化合物之間的密切關(guān)系，對本發(fā)明的 化合物的任何稱謂可以適宜和有利地理解為還指本發(fā)明化合物的相應(yīng)的前藥。
此外，本發(fā)明化合物、包括其鹽還可以以其水合物的形式得到，或者 包括其它用于其結(jié)晶的溶劑。
本發(fā)明化合物具有有價值的藥理學(xué)性質(zhì)。本發(fā)明化合物可用作膽固醇 脂轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)的抑制劑。CETP是一種74KD的糖肽，其由肝臟分泌， 是促進血漿中不同脂蛋白之間脂質(zhì)轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵角色。CETP的主要功能是 再分配脂蛋白之間的膽固醇酯(CE)和甘油三酯。參見Assmann, G等， "HDL cholesterol and protective factors in atherosclerosis" ， CV>cw/fl"'ow， 109:1118-1114(2004)。由于血漿中的大多數(shù)甘油三酯來源于VLDL，且大 多數(shù)CE形成于卵磷:膽固醇酰基轉(zhuǎn)移*化的反應(yīng)中的HDL粒子中， CETP的活化導(dǎo)致甘油三酯從VLDL到LDL和HDL的凈質(zhì)量轉(zhuǎn)移，以及 CE從HDL到VLDL和LDL的凈質(zhì)量轉(zhuǎn)移。因此，CETP潛在降低HDL-C 水平，增加LDL-膽固醇基(LDL-C)水平，且減小HDL和LDL粒度，抑 制CETP可作為治療策略用于提高HDL-膽固醇基(HDL-C)，對脂蛋白模 式具有有利的影響，并降低心血管疾病的風(fēng)險。相應(yīng)地，作為CETP抑制 劑的本發(fā)明化合物可用于延緩障礙或疾病的進程和/或治療障礙或疾病，所 述障礙或疾病由CETP介導(dǎo)或者響應(yīng)于CETP抑制?？梢杂帽景l(fā)明化合物 治療的障礙、病癥和疾病包括但不限于高脂血癥、動脈硬化、動脈粥樣硬 化、周圍血管疾病、血脂障礙、高p脂蛋白血癥、低a脂蛋白血癥 (hypoalphalipoproteinemia)、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、家族性高 膽固醇血癥、心血管障礙、冠狀動脈性心臟病、冠狀動脈疾病、冠狀血管 疾病、心絞痛、缺血、心臟缺血、血栓形成、心臟梗塞例如心^IC死、中 風(fēng)、周圍血管疾病、再灌注損傷、血管成形術(shù)再狹窄、高血壓、充血性心力衰竭、糖尿病例如II型糖尿病、糖尿病性血管并發(fā)癥、肥胖癥、血吸蟲
感染或含胚卵(infection or egg embryonation of schistosoma), 或內(nèi)毒素血癥等。
此外，本發(fā)明提供了
-用作藥物的本文所述本發(fā)明化合物；
CETP抑制的障礙或疾病的發(fā)展和/或治療所述障礙或疾病的藥物組合物 中的用途。
-本文上文所述本發(fā)明化合物在制備用于延緩選自如下的障礙或疾病 的發(fā)展和/或治療所述障礙或疾病的藥物組合物中的用途高脂血癥、動脈 硬化、動脈粥樣硬化、周圍血管疾病、血脂障礙、高p脂蛋白血癥、低a 脂蛋白血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、家族性高膽固醇血癥、心 血管障礙、冠狀動樂^性心臟病、冠狀動Ji^疾病、冠狀血管疾病、心絞痛、 缺血、心臟缺血、血栓形成、心臟梗塞例如心肌梗死、中風(fēng)、周圍血管疾 病、再灌注損傷、血管成形術(shù)再狹窄、高血壓、充血性心力衰竭、糖尿病 例如II型糖尿病、糖尿病性血管并發(fā)癥、肥胖癥或內(nèi)毒素血癥等。
可以通過以下部分中所述工藝來制備式(l)化合物。
通常，可以按照以下一般工藝和流程圖制備式(I)化合物。在所有這些 流程圖中，變量R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7和X和Y具有本文所述 的含義，除非另有說明。
式(l)化合物、特別是示例性式(IA)和(IB)化合物的一般性合成描述于 以下流程圖中
流程

圖1
<formula>formula see original document page 31</formula>
從吡淀酮(A-I)開始，^吏用適宜的試劑例如N-溴代琥珀酰亞胺和溴在 -20~30°C、在惰性溶劑例如二氯曱烷中卣化，得到化合物A-II。用適宜的試劑例如磷酰氯在-20 30。C處理，得到化合物A-III。鹵素-金屬交換可以 用烷基金屬試劑例如正丁基鋰進行，用曱?；瘎├鏝，N-二曱基曱酰胺酰 化，得到化合物A-IV。
流程圖2<formula>formula see original document page 32</formula>
化合物A-VI可以從化合物B-I或B-II制備，其可以購得或如流程圖 1所示制備。將適當(dāng)取代的芳基胺B-I用乙酸酐(Ac20)或乙酰氯(AcCl)以及 催化量的4-N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)在CH2C12中處理，得到相應(yīng)的化 合物B-II。在DMF中通過用磷酰氯(POCl3)處理使化合物B-II經(jīng)Vilsmeier-型環(huán)化，得到相應(yīng)的化合物A-VI [參見例如Meth-Cohn等，/. C7^附.^c， /^A:Z" 7>薩./ 1520 (1981)。
流程圖3
<formula>formula see original document page 32</formula>
作為替代選擇，化合物A-VI可以從化合物B-HI制備。將適當(dāng)取代的 芳基溴化物B-II1在CH2C12中用間氯過苯甲酸(/w-CPBA)，得到相應(yīng)的中 間體B-IV。通過用磷酰氯(POCl3)處理中間體B-IV的氯化可以得到相應(yīng)的 中間體B-V參見例如Grig-Alexa等，11， 2000 (2004)。中間體B-V 中的溴原子到曱?；霓D(zhuǎn)化可以用w-BuLi和DMF完成，得到化合物 A-IV。作為替代選擇，可以用一氧化碳和甲酸鈉或氫在把催化劑存在下進 行甲酰化參見例如Okano等，必w〃. C7^附，/ff尸.67, 2329 (1994) j。
流程圖4A-1V A-V A-VI
使用還原劑例如硼氫化鈉或氫化鋰鋁使醛基還原，得到相應(yīng)的醇 (A-V)。醇基團轉(zhuǎn)化成離去基團之后，例如轉(zhuǎn)化成甲磺酸酯、氯化物或溴化 物之后，可以在堿例如二異丙基乙胺、三乙胺或碳酸鉀存在下使仲胺烷基
化，得到化合物A-VI。 流程圖5
A-Vi A-VII I
在溶劑例如二甲基曱酰胺或二甲基亞砜中、在100-180°C、通常在 110。C，通過用親核試劑例如氰化鉀或氰化銅處理，可以從化合物A-VI制 備需要的化合物A-VII。有時候，該反應(yīng)使用乙酸把作為催化劑進行。該 產(chǎn)物通常通過標(biāo)準(zhǔn)萃取處理和硅膠快速色譜法分離。
在溶劑例如四氫呋喃或二乙基醚中、在-78。C -室溫、通常在-78。C， 從相應(yīng)的化合物A-VII通過與適宜的試劑例如烷基鋰或Grignard試劑反 應(yīng)，可以制備需要的化合物I。酸處理之后，該產(chǎn)物通常通過標(biāo)準(zhǔn)萃取處 理和硅膠快速色語法分離。流程圖6
A-Vll A-VIII I -
在溶劑例如二氧雜環(huán)己烷、甲醇或乙醇中、在室溫-100。C(優(yōu)選回流溫
度)，通過用含水試劑例如鋰、鈉或鐘的氫氧化物或者濃鹽酸處理，從相應(yīng)
的化合物A-VII可以制備需要的化合物A-VIII，得到需要的化合物。
在l-幾基苯并三唑水合物(HOBT)和水溶性碳二亞胺鹽酸鹽(WSCD) 或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDCI)存在下、在0。C至100。C (優(yōu)選環(huán)境溫度)的溫度，通過用適宜的胺處理在惰性溶劑(優(yōu)選二甲基曱酰
胺)中的化合物a-viii，從相應(yīng)的化合物a-vin可以制備需要的化合物i，
得到需要的化合物I。
流程圖7
A-V川
可以使用流程圖6中所述方法制備需要的化合物A-IX。在溶劑例如四 氫呋喃或二乙醚中、在-78。C-室溫、通常在-78。C，通過4吏相應(yīng)的化合物 A-IX與適宜的試劑例如烷基鋰或Grignard試劑反應(yīng)來制備該需要的化合 物I。酸處理之后，該產(chǎn)物通常通過標(biāo)準(zhǔn)萃取處理和硅膠快速色鐠法分離。
流程圖8
34<formula>formula see original document page 35</formula>所需化合物xx肟可以由相應(yīng)的酮制備。在約室溫至回流溫度(優(yōu)選回
流溫度)，相應(yīng)的化合物A-XX和過量(優(yōu)選3當(dāng)量)的羥基胺在溶劑(優(yōu)選 EtOH)中用過量(優(yōu)選2當(dāng)量)的堿(優(yōu)選氫氧化鈉)處理，得到需要的化合物 A XX。
使用適宜的烷基化試劑例如碘甲烷或碘乙烷、在溶劑例如DMSO中、 在堿例如氫化鈉ik丁醇鈉存在下，烷基化化合物A-XX，可以將所得肟轉(zhuǎn) 化成相應(yīng)的烷基肟，得到化合物I。
作為替代選擇，根據(jù)上述方法，通過使用適宜的烷氧基胺可以直接從 酮制備化合物l。
以已知的方式、根據(jù)化合物的物理化學(xué)差異、例如通過分步結(jié)晶或者 通過手性色譜法或者^f吏用手性固定相的HPLC分離，可以將獲得的外消旋 化合物和非對映體混合物分離成純的異構(gòu)體或外消旋物。通過已知的方 法，所得外消旋物可以進一步拆分成旋光對映體，例如通過從旋光活性溶 劑中重結(jié)晶、手性吸附劑色譜法、借助適宜的微生物、用特異性固定化酶 裂解、通過形成包埋化合物、例如使用手性冠醚僅一種對映體被絡(luò)合，或 者通過轉(zhuǎn)化成非對映體鹽，例如通過堿性最終物質(zhì)外消旋物與旋光活性酸 例如羧酸如酒石酸或蘋果酸或者磺酸如樟腦磺^應(yīng)，分離以這樣的方式 獲得的非對映體混合物，例如基于其溶解度差異，成為非對映體，需要的 對映體可以通過適宜試劑的作用從中釋放。有利地分離更具活性的對映 體。
在以本文所述方式被轉(zhuǎn)化為本發(fā)明化合物的起始化合物和中間體中，所存在的官能團如氨基、巰基、羧基和羥基任選被在制備有機化學(xué)中常見 的常規(guī)保護基團所保護。被保護的氨基、巰基、羧基和羥基是可以在溫和 條件下被轉(zhuǎn)化為游離的氨基、巰基、羧基和羥基而分子骨架沒有被破壞或 沒有發(fā)生其它不希望副反應(yīng)的那些。
引入保護基團的目的是保護官能團以避免在用于進行所需化學(xué)轉(zhuǎn)化 的條件下與反應(yīng)組分發(fā)生不希望的反應(yīng)。對于特定反應(yīng)的保護基團的需要
和選擇是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，且取決于被保護官能團(羥基、氨基等) 的性質(zhì)、取代基是其一部分的分子的結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定性以及反應(yīng)條件。
滿足這些條件的眾所周知的保護基團及其引入和除去例如在
Mc()mie， "Protective Groups in Organic Chemistry" ， Plenum Press, London, NY (1973)和Greene and Wuts， "Protective Groups in Organic Synthesis" ， John Wiley and Sons, Inc., NY (1999)中描述。
以上提到的反應(yīng)按照標(biāo)準(zhǔn)方法在如下條件下進行分別在有或無稀釋 劑、優(yōu)選例如對試劑惰性且是其溶劑的稀釋劑、催化劑、縮合劑或所述其 它物質(zhì)的存在下，和/或在惰性氛圍下，在低溫、室溫或升高的溫度下， 優(yōu)選在所用溶劑的沸點或接近于所用溶劑的沸點，在大氣壓或大氣壓以 上。在所附的說明性實施例中給出了優(yōu)選的溶劑、催化劑和反應(yīng)條件。
本發(fā)明還包括本方法的任意變體，其中使用可在其任意階段獲得的中 間體產(chǎn)物作為原料并進行剩余步驟，或者其中原料在反應(yīng)條件下原位形
成，或者其中反應(yīng)組分以其鹽或旋光純的對映體的形式使用。
另一方面，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其包含本發(fā)明化合物和藥 學(xué)可接受的栽體。藥物組合物可以被配制以用于特定的施用途徑，例如口 服施用、胃腸道外施用和直腸施用等。此外，本發(fā)明的藥物組合物還可以 制備在固體形式中，包括膠嚢劑、片劑、丸劑、顆粒劑、粉末或栓劑，或 者液體形式，包括溶液劑、混懸劑或乳劑。藥物組合物可以經(jīng)過常規(guī)的藥 物操作如滅菌和/或可以含有常規(guī)的惰性稀釋劑、潤滑劑或緩沖劑，以及佐 劑如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑和緩沖劑等。成分以及如下成分的片劑和明膠膠嚢
劑
a) 稀釋劑，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素和/ 或甘氨酸；
b) 潤滑劑，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其鎂鹽或鈣鹽和/或聚 乙二醇；對于片劑還包含
c) 粘合劑，例如硅酸鎂鋁、淀粉糊、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、 羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要
d) 崩解劑，例如淀粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽或者泡騰混合物；和/
或
e) 吸收劑、著色劑、矯味劑和甜味劑。
可以按照本領(lǐng)域已知的方法對片劑進行薄膜包衣或腸溶包衣。 適于口服施用的組合物包括片劑、錠劑、水性或油性混懸劑、可分散 的粉末或顆粒劑、乳劑、硬或軟膠嚢劑或者糖漿劑或酏劑形式的有效量的 本發(fā)明化合物。按照本領(lǐng)域已知的制備藥物組合物的任意方法制備用于口 服使用的組合物，這類組合物可以含有一種或多種選自甜味劑、矯味劑、 著色劑和防腐劑的物質(zhì)，以提供藥學(xué)上美觀和適口的制劑。片劑含有與無 毒、適于制備片劑的藥學(xué)可接受的賦形劑混合的活性成分。這些賦形劑例 如是惰性稀釋劑，例如碳酸釣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；制粒 劑和崩解劑，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合劑，例如淀粉、明膠或阿拉伯 膠；以及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。片劑是未被包衣的， 或者通過已知的技術(shù)對其進行包衣以延緩在胃腸道中的崩解和吸收并由 此提供歷經(jīng)較長時間的持久作用。例如，可以采用時間延緩材料、例如單 硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服使用的制劑可以;故制備成硬明 膠膠嚢劑，其中活性成分與惰性固體稀釋劑如碳酸釣、磷酸釣或高嶺土混 合，或者被制備成軟明膠膠嚢劑，其中活性成分與水或油基質(zhì)如花生油、 液體石蠟或橄欖油混合。
可注射的組合物優(yōu)選是水性等張溶液或混懸液，栓劑可由脂肪乳劑或混懸劑來有利地制備。所述組合物可以被滅菌和/或含有佐劑如防腐劑、穩(wěn) 定劑、潤濕劑或乳化劑、溶解促進劑、用于調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑。 此外，它們還可以含有其它在治療上有價值的物質(zhì)。所述組合物可分別按
照常規(guī)的混合、制粒或包衣方法來制備，且含有約0.1-75%、優(yōu)選約1-50%
的活性成分。
適于透皮應(yīng)用的組合物包含有效量的本發(fā)明化合物和栽體。有利的載 體包括可吸收的藥理學(xué)可接受的溶劑，以幫助穿過宿主的皮膚。例如，透 皮裝置是繃帶劑的形式，該繃帶劑包括背襯部分、含有化合物和任選的載 體的貯庫、任選的速率控制屏障以歷經(jīng)延長的時間以受控和預(yù)定的速率遞
送化合物至宿主皮膚，和固定該裝置于皮膚的手段。
適于局部應(yīng)用、例如應(yīng)用于皮膚和眼的組合物包括水性溶液劑、混懸 劑、軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑或可噴霧的制劑，例如用于通過氣霧劑等遞 送的那些。這類局部遞送系統(tǒng)將特別適于皮膚應(yīng)用，例如用于治療皮膚癌， 例如在防曬霜、洗劑、噴霧劑中的預(yù)防性應(yīng)用等。因此，它們特別適用于 本領(lǐng)域眾所周知的局部制劑、包括美容制劑。這類制劑可以含有增溶劑、 穩(wěn)定劑、張力增強劑、緩沖劑和防腐劑。
本發(fā)明還提供了包含作為活性成分的本發(fā)明化合物的無水藥物組合 物和劑型，因為水可以促進一些化合物的降解。例如，在藥學(xué)領(lǐng)域中，加 入水(例如5%)作為模擬長期貯存以測定制劑隨時間的特性如貯存期限或 穩(wěn)定性的方法被廣泛接受。例如參見Jens T. Carstensen， /)mg 5"似6/Z/^: /V/w"》/ct &尸m"/"， 2d. Ed.， Marcel Dekker， NY， N.Y.， 1995， 379-80。實際 上，水和熱可加速一些化合物的分解。因此，水對制劑的影響可以是非常
顯著的，因為在制備、處理、包裝、貯存、運輸和使用制劑的過程中水分 和/或濕度是常遇到的。
可以使用無水或含水量低的成分以及低水分或低濕度的條件來制備 本發(fā)明的無水藥物組合物和劑型。如果預(yù)計在制備、包裝和/或貯存的過程 中與水分和/或濕度有大量接觸，則包含乳糖和至少一種包含伯胺或仲胺的
活性成分的藥物組合物和劑型優(yōu)選是無水的。應(yīng)該制備和貯存無水藥物組合物，以便保持其無水的性質(zhì)。因此，優(yōu) 選使用已知可阻止與7jC接觸的材料來包裝無水組合物，以便它們可以被包 含在適宜的制劑藥盒中。適宜包裝的實例包括但不限于密封的箔、塑料、
單位劑量容器(例如小瓶)、泡罩袋和窄條(strip)袋。
本發(fā)明還提供了包含一種或多種降低作為活性成分的本發(fā)明化合物 的分解速率的物質(zhì)的藥物組合物和劑型。這類物質(zhì)在本文中稱為"穩(wěn)定 劑，，，包括但不限于抗氧化劑如抗壞血酸、pH緩沖劑或鹽緩沖劑等。
本發(fā)明同樣分別涉及式(I)、 (IA)或(IB)化合物或其藥學(xué)可接受鹽與其 它活性成分的組合。
該組合可以用例如選自以下的活性成分制備
(i) HMG-Co-A還原酶抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽，
(ii) 血管緊張素II受體拮抗劑或其藥學(xué)可接受的鹽，
(iii) 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽，
(iv) 鈣通道阻滯劑或其藥學(xué)可接受的鹽，
(v) 醛固酮合酶抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽，
(vi) 醛固酮拮抗劑或其藥學(xué)可接受的鹽，
(vii) 雙重血管緊張素轉(zhuǎn)化酶/中性肽鏈內(nèi)切酶(ACE/NEP)抑制劑或其藥學(xué) 可接受的鹽，
(viii) 內(nèi)皮素拮抗劑或其藥學(xué)可接受的鹽，
(ix) 腎素抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽，
(x) 利尿劑或其藥學(xué)可接受的鹽，和
(xi) ApoA畫I模擬物。
血管緊張素n受體拮抗劑或其可藥用鹽可以理解為是與血管緊張素n
受體的ATl-受體亞型結(jié)合但不導(dǎo)致受體激活的活性成分。由于ATI受體 的抑制，這些拮抗劑可以例如用作抗高血壓藥或用于治療充血性心力衰竭。
ATI受體拮抗劑的種類包括具有不同結(jié)構(gòu)特征的化合物，基本上優(yōu)選 非肽化合物。例如，可以提到的化合物選自纈沙坦、氯沙坦、坎地沙坦、依普羅沙坦(eprosartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、沙普立沙坦(saprisartan)、 他索沙坦(tasosartan)、替米沙坦、具有下式的名稱為E-1477的化合物
么\\
COOH
具有下式的名稱為SC-52458的化合物
N z NH \ / N = N
和具有下式的名稱為ZD-8731的化合物
\ / N=N
或其各自的藥學(xué)可接受的鹽。
優(yōu)選的ATV受體拮抗劑是已經(jīng)上市的那些物質(zhì)，最優(yōu)選纈沙坦或其藥 學(xué)可接受的鹽。
40HMG-Co-A還原酶抑制劑(還稱為p-羥基-(5-甲基戊二?；?輔酶-A還 原酶抑制劑)可以理解為可以用于降低血中脂質(zhì)水平、包括膽固醇的那些活性劑。
HMG-Co-A還原酶抑制劑的種類包含具有不同結(jié)構(gòu)特征的化合物。例 如，可以提到的化合物選自阿托伐他汀、西立伐他汀、康帕丁(compactin)、 達伐他汀(dalvastatin)、 二氫康帕丁、氟多他汀(fluindostatin)、氟伐他汀、 洛伐他汀、匹伐他汀、美伐他汀、普伐他汀、利伐斯的明(rivastatin)、辛 伐他汀和維洛他汀(velostatin)或其各自的藥學(xué)可接受的鹽。
優(yōu)選的HMG-Co-A還原酶抑制劑是已經(jīng)上市的那些物質(zhì)，最優(yōu)選氟 伐他汀和匹伐他汀或其各自的藥學(xué)可接受的鹽。
用所謂的ACE-抑制劑(還稱為血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑)阻斷血管緊 張素I被酶降解為血管緊張素II是用于調(diào)節(jié)血壓的成功變體，因而可獲得 用于治療充血性心力衰竭的治療方法。
ACE抑制劑的種類包含具有不同結(jié)構(gòu)特征的化合物。例如，可以提到 的化合物選自阿拉普利(alacepril)、貝那普利、貝那普利拉、卡托普利、西 羅普利(ceronapri)、西拉普利(cilazapril)、地拉普利(delapril)、依那普利、 依那普利拉、福辛普利、咪達普利(imidapril)、賴諾普利、莫維托普利 (moveltopril)、培咮普利、喹那普利、雷米普利、螺普利(spirapril)、替莫 普利(temocapril)和群多普利其各自的藥學(xué)可接受的鹽。
優(yōu)選的ACE抑制劑是已經(jīng)上市的那些物質(zhì)，最優(yōu)選貝那普利和依那 普利。
CCB的種類基本包含二氫吡啶類(DHP)和非DHP類，例如地爾疏罩型 和維拉帕米型CCB。
可用于所述組合的CCB優(yōu)選是DPH代表物，選自氨氯地平、非洛地 平、瑞司"定(ryosidine)、寸尹拉地平(isradipine)、拉西地平(lacidipine)、尼卡 地平、硝笨地平、尼古地平、尼魯?shù)仄?、尼莫地平、尼索地平、尼群地?和尼伐地平，且優(yōu)選是非-DHP代表物，選自氟桂利嗪(flunarizine)、普尼 拉明(prenylamine)、地爾石ji^、芬地林(fendiline)、 戈洛帕米(gallopamil)、米貝拉地爾(mibefradil)、阿尼帕米(anipamil)、噻帕米(tiapamil)和維拉帕 米及其各自的藥學(xué)可接受的鹽。所有這些CCB在治療上用作例如抗高血 壓藥、抗心絞痛藥或抗心律失常藥。
優(yōu)選的CCB包含氨氯地平、地爾硫罩、伊拉地平、尼卡地平、硝苯 地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平和維拉帕米，或者例如依賴特定CCB 的其藥學(xué)可接受的鹽。尤其優(yōu)選的DHP是氨氯地平或其藥學(xué)可接受的鹽， 尤其是^晴酸鹽。尤其優(yōu)選的非DHP代表物是維拉帕米或其藥學(xué)可接受 的鹽，尤其是鹽酸鹽。
醛固酮^^酶抑制劑是一種酶，其通過使皮質(zhì)酮羥基化形成18-OH-皮質(zhì) 酮、再使18-OH-皮質(zhì)酮變成醛固酮而使皮質(zhì)酮轉(zhuǎn)化成醛固酮。已知醛固酮 合酶抑制劑的種類用于治療高血壓和原發(fā)醛固酮癥，包括齒體和非-齒體醛 固酮合酶抑制劑，后者是最優(yōu)選的。
優(yōu)選已經(jīng)上市的醛固酮合酶抑制劑或者已由衛(wèi)生當(dāng)局批準(zhǔn)的那些醛 固酮合酶抑制劑。
酪固酮合酶抑制劑的種類包括具有不同結(jié)構(gòu)特征的化合物。例如，可 提及的化合物選自非-甾體芳香酶抑制劑阿那曲唑、法倔唑(包括其(+)-對映 體)，以及甾體芳香酶抑制劑依西美坦或者在適用的情況下其各自的藥學(xué)可 接受的鹽。
最優(yōu)選的非-甾體醛固酮合酶抑制劑是下式的鹽酸法倔唑的(+)-對映體 (US專利4617307和4889861):
優(yōu)選的甾體醛固酮拮抗劑是下式的依普利酮，螺內(nèi)酯。
優(yōu)選的雙重血管緊張素轉(zhuǎn)化酶/中性肽鏈內(nèi)切酶(ACE/NEP)抑制劑例 如是omapatrilate (參見EP 629627)、法西多曲或fasidotrilate,或者如果 合適的話其藥學(xué)可接受的鹽。
優(yōu)選的內(nèi)皮素拮抗劑例如是波生坦(bosentan)(參見EP 526708 A)，此 外，替唑生坦(tezosentan)(參見WO 96/19459)或其各自藥學(xué)可接受的鹽。
腎素抑制劑例如非-peptidic腎素抑制劑，例如下式化合物
化學(xué)名為2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-N-(3-氨基-2，2-二曱基-3-氧代丙基)-2，7-二(l-曱 基乙基)-4-羥基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)苯基卜辛烷酰胺。 該代表性物質(zhì)特別公開于EP 678503 A。特別優(yōu)選的是其半富馬酸鹽。
利尿劑例如是選自以下的噻溱衍生物氯噻喚、氫氯瘞溱、甲氯噻嗪 (methylclothiazide)和氯塞酮。最優(yōu)選氫氯瘞喚。
ApoA-I 模擬物例如是 D4F 肽，特別是式 I)隱W-F-K-A-F-Y誦D-K畫V-A-EK-F-K-E畫A-F的D4F肽。
優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明組合的活性劑的聯(lián)合治療有效量可以分別地或者
43呈固定組合、同時地或者以任何順序連續(xù)地施用。
由通用名或商品名確定的活性劑的結(jié)構(gòu)可以得自現(xiàn)行版的標(biāo)準(zhǔn)概要
"默克索引"或來自數(shù)據(jù)庫例如IMS LifeCycle (例如IMS World Publications)。其相應(yīng)內(nèi)容在此通過引用并入本文。本領(lǐng)域任何技術(shù)人員 完全能夠鑒別活性劑，且根據(jù)這些文獻同樣能夠制備以及在體外或體內(nèi)的 標(biāo)準(zhǔn)測試;漠型中測試藥物適應(yīng)癥和性質(zhì)。
此外，還可以將如上所述組合通過同時、分別或依次施用(使用)而施 用于對象。同時施用(使用)可以以具有兩種或更多種活性成分的一種固定 組合的形式進行，或者通過同時施用兩種或更多種被單獨配制的化合物進 行。依次施用(使用)優(yōu)選表示在一個時間點施用組合的一種(或多種)化合物 或活性成分，而在不同時間點施用其它化合物或活性成分，即以按時間 順序交錯的方式施用，優(yōu)選使得組合比單獨施用的單一化合物顯示出的效 能更大(尤其是顯示出協(xié)同作用)。分別施用(使用)優(yōu)選表示在不同時間點相 互獨立地施用組合的化合物或活性成分，優(yōu)選表示兩種化合物被施用，以 便使得不存在兩種化合物的可測定血液水平的重疊為重疊方式(在相同時 間)。
依次、分別和同時施用的兩種或更多種的組合也是可能的，優(yōu)選以使 組合化合物-藥物顯示出超過當(dāng)組合化合物-藥物以如此之長以致于沒有發(fā) 現(xiàn)對其治療效能的相互作用的時間間隔單獨使用時所發(fā)現(xiàn)的作用的聯(lián)合 治療作用，尤其優(yōu)選顯示出協(xié)同作用。
此外，本發(fā)明還提供了
-用作藥物的本發(fā)明的藥物組合物或組合；
-本發(fā)明的藥物組合物或組合在延緩由CETP介導(dǎo)或響應(yīng)于CETP抑 制的障礙或疾病的發(fā)展和/或治療所述障礙或疾病中的用途。
-本發(fā)明的藥物組合物或組合在延緩選自如下的障礙或疾病的發(fā)展和 /或治療所述障礙或疾病中的用途高脂血癥、動脈;更化、動脈粥樣硬化、 周圍血管疾病、血脂障礙、高p脂蛋白血癥、低a脂蛋白血癥、高膽固醇 血癥、高甘油三酯血癥、家族性高膽固醇血癥、心血管障礙、冠狀動脈性心臟病、冠狀動脈疾病、冠狀血管疾病、心絞痛、缺血、心臟缺血、血栓 形成、心臟梗塞例如心肌梗死、中風(fēng)、周圍血管疾病、再灌注損傷、血管 成形術(shù)再狹窄、高血壓、充血性心力衰竭、糖尿病例如II型糖尿病、糖尿 病性血管并發(fā)癥、肥胖癥或內(nèi)毒素血癥等。
對于約50-70kg的對象而言，本發(fā)明藥物組合物或組合可以是約 l-1000mg活性成分、優(yōu)選約5-500mg活性成分的單位劑量?；衔铩⑵?藥物組合物或組合的治療有效劑量取決于對象的種屬、體重、年齡和個體 病癥、所治療的障礙或疾病或其嚴(yán)重性。具有普通技術(shù)的醫(yī)師、臨床醫(yī)師 或獸醫(yī)可以容易地確定各活性成分預(yù)防、治療或抑制障礙或疾病發(fā)展所需 的有效量。
以上引用的劑量性質(zhì)可在體外和體內(nèi)試驗中有利地使用哺乳動物如 小鼠、大鼠、狗、猴或其離體器官、組織及其制備物來證明。本發(fā)明化合 物可以在體外以溶液、例如優(yōu)選水溶液的形式以及在體內(nèi)經(jīng)腸內(nèi)、胃腸道 外、有利地經(jīng)靜脈內(nèi)、例如作為混懸液或在水溶液中應(yīng)用。體外劑量的范 圍可以在約10—3摩爾和10力摩爾濃度之間。體內(nèi)治療有效量的范圍可以根 據(jù)施用途徑在約0.1-500mg/kg、優(yōu)選約l-100mg/kg之間。
或分析法來測定。例如EP1115695B1描述了體外和體內(nèi)CETP活性分析 法，其內(nèi)容通過引用并入本文。特別地，使用以下分析法。
(l)CETP體外分析
CETP活性試劑盒(弁RB-RPAK)購自Roar Biochemical, Inc. (New York, NY， USA)。向96-孔NBS半面積板(costar #3686)的每個孔的38|nL 緩沖液中加入1.2ng/孔的供體溶液、lnL受體溶液和稀釋于100% DMSO 中的5jliL化合物溶液，該緩沖液含有10mM Tris、 150mM NaCl和2mM EI)TA， pH 7,4。然后，用ThemowellTM密封劑(costar #6524)將板密封， 接著在室溫、在搖板器上通過MICROPLATE MIXER MPX-96 (IWAKI) 以功率3混合10秒。在37。C孵育10-min后，添加5pL rhCETP溶液(Cardiovascular Target, New York, NY， USA)使反應(yīng)開始，并在搖板器上 混合10秒，然后通過ARVO SX (Perkin Elmerr， USA)以激發(fā)波長465nm 和發(fā)射波長535nm測定0min的熒光強度。在37°C孵育120-min后，再 次測定熒光強度?；衔飳hCETP活性的抑制作用計算如下。抑制％= {l-(F120-F0)/(fl20-f0)}x 100， F:在0或120min用化合物測得的熒光強 度，f:在0或120min且無化合物時測得的熒光強度。
由Origin軟件的劑量效應(yīng)曲線確定ICs。值。測得本發(fā)明化合物或其藥 學(xué)可接受鹽的IQo值特別地在約O.lnM至約50pM之間。
(2) 對侖鼠血漿HDL水平的影響
化合物對侖鼠血漿HDL-膽固醇水平的影響通過以前報道的方法并經(jīng) 一些修改來研究(Eur，丄Phamacol， 466 (2003) 147—154)。簡言之，給雄性 Syrian侖鼠(10-U周齡，SLC， Shizuoka,日本)喂養(yǎng)高膽固醇飲食達2周。 然后對動物單次給予用羧曱基纖維素溶液混懸的化合物。用13%聚乙二醇 6000沉淀含有載脂蛋白B(apoB)的脂蛋白后，通過^f吏用商業(yè)可得的試劑盒 (Wako Pure Chemical,日本)測定HDL-膽固醇水平。
(3) 人前-載脂蛋白AI (pro-apoAI)的制備
人pro-apoAI(NCBI登記號NM_000039)的 cDNA從人肝 Quick-Clone cDNA (Clontech， CA)克隆，并插入pET28a載體(Novagen， 德國)以用于細菌表達。在BL-21 Gold (DE3) (Strategene， CA)中，表達的 蛋白為N-端有6xHis-tag的融合蛋白，使用HiTrap Chelating (GE Healthcare, CT)純化。
(4) 供體微乳的制備
作為供體顆粒的含有Pro-apoAI的微乳根據(jù)以前的報道制備(J. Biol. Chem.， 280:14918-22)。將甘油三油酸酯(62.5ng， Sigma， MO)、 3-sn-磷脂酰 膽堿(583ng， Wako Pure Chemical Industries,日本)和膽固醇基BODIPY FL C12 (250ng， Invitrogen， CA)溶解在lmL氯仿中。將該溶液蒸發(fā)，然后 在真空下除去殘佘的溶劑達1小時以上。將該千燥的脂質(zhì)混合物溶解在 50()nL分析緩沖液(50mM Tris-HCl (pH7.4)，其中含有150mM NaCl和 2mM EDTA)中，在50。C用microtip (MICROSON ULTRASONIC CELL DISRUPTOR， Misonix， Farmingdale， NY)以輸出功率006超聲處理 達2min。超聲處理之后，將溶液冷卻至40。C，加至lOO^ig人pro-apoAI 中，在40。C以輸出功率004超聲處理達5min。通過0.45jim PVDF濾器 過濾后，將該溶液BODIPY-CE微乳作為供體分子在4°C保存。
(5)人血漿中的體外CETP活性分析
來自健康男性的人EDTA血漿樣品購自New Drug Development Research Center, Inc。通過用分析緩沖液稀釋供體孩史乳制^#體溶液。將 人血漿(50^iL)、分析緩沖液(35nL)和溶解在二曱基亞砜中的測試化合物 (lpL)加至96孔半?yún)^(qū)域黑色平底板的每孔中。通過將供體溶液(14pL)添加 至每孔中使反應(yīng)開始。在37°C以激發(fā)波長485nm和發(fā)射波長535nm每隔 3()min測定熒光強度。CETP活性(FI/min)確定為30到卯min熒光強度的 變化。IC5。值通過邏輯方程(Y^底+(頂-底)/(l+(x/ICso廣Hm斜率)、使用 Origin軟件(版本7.5 SR3)獲得。式I化合物顯示抑制活性，IC50值在約 0.001至IOO]liM的范圍內(nèi)，特別是0.01至lOpM。
本發(fā)明化合物或其藥學(xué)可接受的鹽在哺乳動物(例如人、猴、牛、馬、 狗、貓、兔、大鼠、小鼠等)中具有優(yōu)異的CETP抑制活性，且可用作CETP 活性抑制劑。此外，使用本發(fā)明化合物或其藥學(xué)可接受鹽的該優(yōu)異的CETP 抑制活性，本發(fā)明化合物可作為藥劑，有效用于預(yù)防或治療或者延緩明顯 ii^到涉及CETP的疾病(例如高脂血癥、動脈硬化、動脈粥樣硬化、周圍 血管疾病、血脂障礙、高p脂蛋白血癥、低a脂蛋白血癥、高膽固醇血癥、 高甘油三酯血癥、家族性高膽固醇血癥、心血管障礙、冠狀動脈性心臟病、 冠狀動脈疾病、冠狀血管疾病、心絞痛、缺血、心臟缺血、血松形成、心
47臟梗塞例如心肌梗死、中風(fēng)、周圍血管疾病、再灌注損傷、血管成形術(shù)再 狹窄、高血壓、充血性心力衰竭、糖尿病例如II型糖尿病、糖尿病性血管 并發(fā)癥、肥胖癥或內(nèi)毒素血癥等)，特別是作為用于高脂血癥或動脈硬化 性疾病的預(yù)防或治療劑。
縮寫
Ac:乙?；?br> I)ba:二亞節(jié)基丙酮
畫AP:TV，AL二甲基氛基吡啶
畫E:二甲氧基乙烷
腿F:/V，7V-二甲基曱酰胺
Dppf:l，l-二(二笨基膦)二茂鐵
ESI:電噴射離子化
Et()Ac， AcOEt:乙酸乙酯h:小時
HOAt:7-氮雜-l-羥基苯并三唑
HPIX:高壓液相色i普法
IP A:2-丙醇
iPr:異丙基
EC:液相色i普法
EHMDS:六曱基二硅胺烷基鋰
min:分鐘
MS:質(zhì)H法
匪R:核磁共振法
sat.:飽和的
THF:四氫呋喃
tol:甲苯基
UP1X:超效液相色語法WSCD: 1 -乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳二亞胺
實施例
以下實施例意欲說明本發(fā)明而不被解釋為是對其的限制。溫度以攝氏 度數(shù)給出。如果沒有另外提及，所有蒸發(fā)均在減壓下、優(yōu)選在約15mmHg 至100mmHg(二20-133mbar)之間進行。終產(chǎn)物、中間體和原料的結(jié)構(gòu)通過 標(biāo)準(zhǔn)分析方法如微量分析以及光譜分析特征如MS、 IR、 NMR來證實。所 用縮寫是本領(lǐng)域中常規(guī)的那些。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)以下實施例中的化合物對CETP
具有的ICso值在約O.lnM至約100，0.00nM范圍內(nèi)。 通用的UPLC條件
柱 Waters ACQUITY UPLC BEH C18, 1.7pM
流動相 CH3CN/H20 (0.1% TFA)
起始物質(zhì)的制備
實施例a: 3-溴-2-氯-5-三:
N已S DMF
,曱基吡咬的制備<formula>formula see original document page 49</formula>
步驟1
將yV-溴代琥珀酰亞胺(NBS， 39.00g, 0.22mol)分批加至5-(三氟甲基)吡 啶-2-醇(30.00g, 0.18mol)在DMF (180mL)中的溶液中，將所得混合物攪拌 2小時。將該混合物傾入水(1200mL)中，過濾收集沉淀。在真空下干燥結(jié) 晶，得到產(chǎn)物，為白色固體(第一結(jié)晶28.10g)。將濾液用EtOAc萃取， 濃縮有機層。將殘余物傾入水中，過濾收集沉淀。在真空下干燥結(jié)晶，得 到3-溴-5-(三氟甲基)吡啶-2-醇，為黃色固體。
iH-NMR (400MHz, CDC13), S (ppm): 7.86 (d， 1H), 8.02 (d, 1H), 13.17 (br， 1H)。步驟2:
將3-溴-5-(三氟甲基)吡啶-2-醇(37.75g， 0.16mol)和三氯氧磷(111) (P()C13; 75mL)的混合物在100。C攪拌5小時。冷卻至室溫后，將該混合 物傾入冰水中，用CH2Ch萃取2次。將合并的有機層用NaHC03水溶液、 鹽水洗滌，用MgS04干燥，過濾，在真空下濃縮。將粗制混合物通過快速 柱色i普法純化，得到3-溴-2-氯-5-三氟甲基吡啶，為白色固體。
'H-醒R (400MHz， CDC13), S (ppm): 8.17 (m， 1H)， 8.62 (d， 1H)。
實施例b: N-3,5-二(三氟甲基)千基l-N-"-[2-(四氫吡喃-2-基氧基)乙 基卜2//-四唑-5-基}胺的制備
將5-氨基四唑(24.4g， 0.29mol)、甲基碘(48.8g， 0.34mol)和Cs2C03 (112.0g， 0.34mol)在乙腈(700mL)中的混合物攪拌并回流7小時。將該混合 物冷卻至50。C,過濾。將所得濾液濃縮，得到5-氨基-2-甲基四唑和5-氨 基-l-甲基四唑的混合物。
將該粗產(chǎn)物和3,5-二(三氟甲基)苯甲醛(43.0g， 0.18mol)在曱苯(600mL) 中的混合物攪拌并回流45min。冷卻至室溫后，將所得混合物濃縮。將 NaBH4(8.12g， 0,22mol)分批緩緩加至所得殘佘物的EtOH (500mL)溶液中， 將該混合物在室溫攪拌4小時。添加飽和NH4C1水溶液和水后，將該混合 物用乙酸乙酯萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾， 濃縮。將粗產(chǎn)物通過結(jié)晶純化(50mL的/-PrOH:H20， 3:7)，得到[3，5-二(三 氟曱基)苯基甲基l (2-甲基-2//-四唑-5-基)胺。
50實施例c:3，5-二(三氟曱基)千基l(2-氯-5-三氟甲基吡啶-3-基甲基)(2-甲基-2//-四唑-5-基)胺的制備
在畫65。C脊fi-BuLi(1.57M，在己烷中；64mL， 0.10mol)滴加至3畫溴-2-氯-5-三氟甲基吡啶(20.00g， 0.077mol)、 DMF (7.72mL， 0.10mol)在曱苯 (400mL)中的溶液中。在相同溫度攪拌30min后，添加IN HC1將該混合 物猝滅，用乙酸乙酯萃取。有機層用水、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾， 濃縮，得到粗制2-氯-5-三氟甲基吡啶-3-醛。
向粗制的2-氯-5-三氟甲基吡啶-3-醛在乙醇(60mL)中的溶液中分批加 入四氫硼酸鈉(sodiumtetraborohydride， 2"0g， 0.077mol),在室溫攪拌30 min。添加飽和氯化銨溶液后，將該混合物用乙酸乙酯萃取。有機層用飽 和氯化銨溶液、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮。將殘余物通過硅 膠柱色謙法純化，得到2-氯-5-三氟曱基吡啶-3-基曱醇。
在0。C將甲烷磺酰氯(3.4mL， 0.044mol)和A^V-二異丙基乙胺(7.8mL， 0.045mol)滴加至2-氯-5-三氟甲基吡啶-3-基曱醇(3.72g， 0.018mol)在甲苯 (卯mL)中的溶液中，將該混合物在室溫攪拌12小時。將該混合物用水和 飽和NaHC03水溶液稀釋，將該混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有機層用 鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，得到粗制2-氯-3-氯甲基-5-三氟甲 基吡啶。
將二(三甲基硅烷基)氨基鋰(1.0M，在THF中；25.2mL， 0.025moI)滴 加至羋13,5-二(三氟甲基)苯基甲基1-^(2-甲基-2//-四唑-5-基)酰胺(7.1^， ().022mmol)在THF (60mL)中的溶液中，將該混合物在室溫攪拌30min。 在-40。C將此溶液滴加至粗制2-氯-3-氯甲基-5-三氟甲基吡啶在DMF (60mL)中的溶液中，將該混合物在相同溫度攪拌3小時。溫?zé)嶂潦覝睾螅?添加飽和氯化銨溶液將該混合物猝滅，用乙酸乙酯萃取2次。將合并的有機層用水、鹽水洗滌，用^L酸鎂干燥，過濾，濃縮。將殘余物通過珪膠柱 色語法純化，得到3,5-二(三氟曱基)千基(2-氯-5-三氟甲基吡啶-3-基甲 基)(2-甲基-2//-四唑-5-基)胺。
^國醒R (楊MHz， CDC13) : 4.21 (s, 3H)， 4.81 (s, 2H)， 4.87 (s， 2H)， 7.71 (s， 2H)， 7.72-7.79 (m， 1H), 7.79 (s， 1H)， 8.56 (s, 1H)。
實施例d: 3-U(3，5-二-三氟甲基-節(jié)基)-(2-曱基-2H-四唑-5-基)-氨基卜 甲基} -5-三氟曱基-吡啶-2-腈的制備
在室溫向[3，5-二(三氟曱基)芐基(2-氯-5-三氟甲基吡啶-3-基甲基)(2-甲 基-^Z-四唑-5-基)胺(775mg， 1.5mmol)在甲苯(10mL)中的溶液中加入氰化 鉀(292mg， 4.5mmo1)、 二苯基膦丁烷(255mg， 0.6mmo1)、乙酸鈀(67mg， ().3mmol)和N，N,N，，N，-四曱基-乙垸-l，2-二胺(1.2mL, 7.5mmo1),在130。C 攪拌2小時。冷卻至室溫后，將該混合物用乙酸乙酯萃取。將合并的有機 層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮。將殘余物通過硅膠柱色傳法 純化，得到3-U(3,5-二-三氟甲基-節(jié)基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基j-甲 基} -5-三氟甲基-吡啶-2-腈。
'H-醒R (400MHz， CDC13) : 4.20 (s， 3H), 4.93 (s， 4H)， 7.71 (s， 2H), 7.79 (s, 1H), 8，04 (s， 1H), 8.84 (s, 1H)。
實施例e: :M(3,5-二-三氟曱基-千基H2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基l-甲 基}-5-三氟甲基-吡咬-2-甲酸的制備在室溫向3- {(3，5曙二-三氟甲基-千基)-(2-曱基-2H-四唑-5-基)-氨基畫曱 基〉-5-三氟甲基-吡啶-2-腈(69mg， 0.14mmol)在乙烷(2.5mL)/H2O(0.5mL)中 的溶液中加入氫氧化鉀(76mg， 1.4mmo1)，在100。C攪拌2小時。在0°C添 加lmol/L HCI水溶液后，將該混合物用乙酸乙酯萃取。將合并的有機層 用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，為白色無定 形固體。'H-醒R (400MHz， CDC13) : 4.18 (s， 3H)， 4.92 (s， 2H)， 5.35 (s， 2H)， 7.71 (s， 2H)， 7.76 (s， 1H)， 8.02 (s， 1H)， 8.75 (s， 1H)。 ES-MS: M+H = 528; UPLC: RT=3.96 min。
實施例1: 3-{[(3，5-二-三氟甲基-千基)-(2-甲基-2/f-四唑-5-基)-氨基卜甲 基}-5-三氟甲基-吡咬-2-甲酸環(huán)己基酰胺的制備
向3-U(3，5-二-三氟曱基-芐基)-(2-甲基-2//-四唑-5-基)-氨基1-曱基}-5-三氟曱基-吡啶-2-甲酸(64mg， 0.12mmol)在DMF(2mL)中的攪拌溶液中加 入環(huán)己基胺(45pL， 0.36mmo，)，然后加入WSCD(83mg， 0.36mmol)和HOAt (5()mg， 0.36mmo1)。在室溫攪拌過夜后，將反應(yīng)混合物用飽和NaHCO;j溶 液稀釋，水層用EtOAc萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，在真空下濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜法純化(AcOEt/己烷4/3)， 得到32mg標(biāo)題化合物。
'H-NMR (400MHz， CDC13): 1.25-1.63 (m, 6H)， 1.65 (m， 1H)， 1.74-1.79 (m， 2H)， 1.94-1.98 (m， 2H)， 3.85 (m， 1H)， 4.17 (s， 3H)， 4.91 (s， 2H)， 5.43 (s， 2H), 7.68 (s， 2H)， 7.72 (s, 1H)， 7.91 (s， 1H)， 8.02 (d， 1H)， 8.66 (s, 1H)。 ES-MS: M+H = 610; UPLC: RT= 2.39 min。
根據(jù)實施例1的方法、使用適宜的試劑和條件制備以下化合物。
實施例2-1: (3-{[(3，5-二-三氟甲基-千基)-(2-甲基-2好-四唑-5-基)-氨基-甲基}-5-三氟曱基-吡啶-2-基)-哌啶-1-基-甲酮的制備
'H-NMR (400MHz, CDC13): 1.50 (m, 2H), 1.67 (m， 4H), 3.10-3.14 (m， 2H)， 3.74 (m， 2H)， 4.17 (s， 3H), 4.74 (s， 2H)， 4.86 (s， 2H)， 7.76 (s， 1H)， 7'77 (s， 2H)， 7.88 (s， 1H)， 8.73 (s， 1H)。 ES-MS: M+H=596; UPLC: RT=2.20 min。
實施例2-2: 3-{(3，5-二-三氟甲基-節(jié)基)-(2-甲基-2好-四唑-5-基)-氨基-甲基}-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸環(huán)己基曱基-酰胺的制備
54'H-NMR (400MHz, CDC13): 0.98-1.10 (m， 2H), 1.18-1.27 (m, 3H)， 1.51 (m， 1H), 1.65-1.78 (m， 5H)， 3.25 (t， 2H)， 4.17 (s， 3H)， 4.卯(s， 2H)， 5.44 (s， 2H)， 7.68 (s， 2H)， 7.72 (s， 1H)， 7.91 (s， 1H)， 8.19 (bs， 1H)， 8.66 (s， 1H)。 ES-MS: M+H = 624; UPLC: RT- 2.44 min。
實施例2-3: 3-{(3，5-二-三氟曱基-千基)-(2-甲基-2〃-四唑-5-基)-氨基1-曱基}-5-三氟曱基-吡啶-2-曱酸環(huán)己基-甲基-酰胺的制備
'H-NMR (400MHz， CDC13): 1.01-1.03 (m， 2H)， 1.42-1.47 (m， 3H)， 1.54 (m， 1H), 1.74-1.85 (m， 5H), 3.03 (s， 3H)， 4.18 (s， 3H), 4.72 (s， 2H), 4.85 (s, 2H), 7.75 (s, 2H)， 7.78 (s， 1H)， 7.86 (s， 1H)， 8.72 (s， 1H)。 ES掘M+H = 624; UPLC: RT=2.30min。
實施例2-4: 3-{1(3,5-二-三氟曱基-芐基)-(2-曱基-2//-四唑-5-基)-氨基1-甲基}-5-三氟曱基-吡啶-2-甲酸甲氧基-甲基-酰胺的制備
'H-醒R (400MHz， CDC13): 3.32 (s， 3H)， 3.60 (s， 3H)， 4.20 (s， 3H)， 4.76 (s， 4H), 7.70 (s, 2H)， 7.75 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.77 (s, 1H)。 ES-MS: M+ =571; UPLC: RT=2.11 min。
55實施例3: 3- {[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2/f-四唑-5-基)-氨基-甲 基}-5-三氟甲基-吡啶-2-曱酸環(huán)己基甲基-甲基-酰胺的制備
在0。C向3-U(3，5-二-三氟曱基-芐基)-(2-曱基-2H-四唑-5-基)-氨基卜曱 基)-5-三氟曱基-吡啶-2-甲酸環(huán)己基甲基-酰胺(55mg， 0.09mmol)在DMF (2mL)中的攪拌溶液中加入氫化鈉(llmg， 0.26mmo1)。在室溫攪拌10min 后，在室溫加入碘甲烷(16inL， 0.26mmo1),攪拌lh。向該反應(yīng)混合物中加 入水，水層用EtOAc萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥， 過濾，在真空下濃縮。將殘余物通過珪膠柱色譜法純化(AcOEt/己烷4/3)， 得到標(biāo)題化合物。
'H畫NMR (400MHz, CDC13): 1.01-1.07 (m， 2H), 1.16-1.27 (m， 3H)， 1.54-1.74 (m， 6H)， 2.79 (s， 3H)， 3.41 (d， 2H)， 4.11 (s， 3H)， 4.75 (s， 2H)， 4.85 (s， 2H)， 7.75 (s， 2H)， 7.78 (s， 1H)， 7"0 (s， 1H)， 8.73 (s, 1H)。 ES-MS: M+H=638; UPLC: RT= 2.36 min。
實施例4: 1-(3-{(3,5-二-三氟曱基-節(jié)基)-(2-曱基-2/^-四唑-5-基)-氨基1-曱基}-5-三氟曱基-吡啶-2-基)-丙-l-酮(A)和3-{1(3，5-二-三氟曱基-芐基)-(2-甲基-2//-四唑-5-基)-氨基]-曱基}-5-三氟甲基-吡咬-2-甲酸甲基酰胺(B)的制 備(A) (B) 在0。C向3-U(3,5-二-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-:2H-四唑-S-基)-氨基-甲 基}-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸曱氧基-甲基-酰胺(420mg， 0.77mmol)在THF (8mL)中的攪拌的溶液中加入0,97M EtMgBr在THF中的溶液(1.58mL, 1.54mmo1)。在0°C將反應(yīng)混合物攪拌30 min， 然后力口入NH4C1水溶液。 水層用EtOAc萃取。將合并的有機層用飽和NH4C1水溶液和鹽水洗滌， 用硫酸鎂干燥，過濾，在真空下濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜法純化 (AcOEt/己烷4/4)，得到化合物A和B，其分別為1-(3-{[(3,5-二-三氟曱基 -芐基)-(2-甲基-2//-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-5-三氟甲基-p比咬-2-基)-丙-l-酮 和3-{1(3，5-二-三氟曱基-千基)-(2-甲基-2好-四唑-5-基)-氨基-甲基}-5-三氟 曱基-吡啶-2-甲酸甲基酰胺。
化合物A: ES-MS: M+ = 541; UPLC: RT= 2.31 min。 化合物B: 'H-NMR (400MHz, CDC13): 2.97 (d, 3H), 4.18 (s， 3H)， 4.卯 (s， 2H)， 5.44 (s， 2H)， 7.67 (s， 2H)， 7.72 (s， 1H)， 7.93 (s， 1H)， 8.08 (bs， 1H)， 8.65(s，lH)。 ES-MS: M+ = 542; UPLC: RT= 2.11 min。
實施例5: 1-(3-{[(3，5-二-三氟甲基-千基)-(2-甲基-2〃-四唑-5-基)-氨基-甲基}-5-三氟甲基-p比淀-2-基)-丙-1-酮0-曱基-肟的制備E或Z;各自為單獨的化合物
在室溫向1-(3-{[(3,5-二-三氟曱基-芐基)-(2-甲基-2//-四唑-5-基)-氨基1-甲基)-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙-l-酮(20mg, 0.03mmol)在EtOH (4mL)中 的攪拌的溶液中加入甲氧基胺鹽酸鹽(9.20mg， O.llmmol)和氫氧化鈉 (5.00mg, O.llmmol)。將反應(yīng)混合物在70。C攪拌lh，然后加入lmol/L HC1 水溶液。水層用EtOAc萃取。將合并的有機層用lmol/LHCl水溶液和鹽 水洗滌，用硫酸鎂千燥，過濾，在真空下濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜 法純化(AcOEt/己烷-l/4)，得到化合物C和化合物D，為1-(3-{1(3，5-二-三 氟甲基-芐基)-(2-甲基-2好-四唑-5-基)-氨基卜甲基}-5-三氟曱基-吡啶-2-基)-丙_1_酮O-甲基-將的異構(gòu)體。
化合物C: 'H誦NMR (400MHz， CDC13): 1.07 (t， 3H)， 2.85 (q， 2H)， 3.89 (s， 3H), 4.18 (s， 3H), 4.82 (s, 2H), 5.01 (s， 2H), 7.69 (s， 2H)， 7.76 (s， 2H)， 8.76 (s， 1H)。 ES-MS: M+H = 570; UPLC: RT=2.38min。
化合物D: 'H-醒R (400MHz， CDC13): 1.08 (t， 3H)， 2.58 (bs， 2H), 3.76
(s， 3H)， 4.19 (s， 3H), 4.65 (s， 2H)， 4.78 (s， 2H)， 7.69 (s， 3H)， 7.78 (s， 1H)， 8.78 (s， 1H)。 ES-MS: M+H-570; UPLC: RT= 2.29 min。
實施例6: (3-U(3，5-二-三氟甲基-芐基H2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基I-甲基}-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-環(huán)己基-曱酮的制備<formula>formula see original document page 59</formula>在0。C向3-{[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-^/-四唑-5-基)-氨基卜甲 基卜5-三氟甲基-吡啶-2-曱酸甲氧基-甲基-酰胺(230mg， (UOmmol)在THF (5mL)中的攪拌的溶液中加入1.0M c-HexMgBr在THF中的溶液(1.58mL， 1.54mmo1)。將反應(yīng)混合物在0°C攪拌30 min， 然后加入飽和NH4C1水溶 液。水層用EtOAc萃取。將合并的有機層用飽和NH4C1水溶液和鹽水洗 滌，用硫酸鎂干燥，過濾，在真空下濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜法純 化(Ac()Et/己烷^1/4)，得到標(biāo)題化合物。
H-NMR (400MHz， CDC13): 1.21-1.29 (m， 1H)， 1.33-1.40 (m, 4H)， 1.70-1.75 (m, 1H)， 1.78-1.84 (m, 4H)， 3.70-3.75 (m， 1H)， 4.17 (s， 3H)， 4.85 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 7,70 (s, 2H)， 7.76 (s， 1H)， 7.86 (s， 1H)， 8.78 (s， 1H)。 ES-MS: M+H 二 595; UPLC: RT= 2,47 min。
實施例7: (3-{(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2払四唑-5-基)-氨基卜 甲基}-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-環(huán)己基-甲酮肟的制備<formula>formula see original document page 59</formula>在室溫向(3-{[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2-甲基-2//-四唑-5-基)-氨基卜甲 基〉-5-三氟甲基-吡P定-2-基)-環(huán)己基-甲酮(130mg， 0.22mmol)在EtOH (5mL) 中的攪拌的溶液中加入鹽酸羥胺(46mg， 0.65mmo1)和氫氧化鈉(26mg，0.65mmol)。將反應(yīng)混合物在70。C攪拌lh，然后加入lmol/L HC1水溶液。 水層用EtOAc萃取。將合并的有機層用lmol/L HC1水溶液和鹽水洗滌， 用硫酸鎂干燥，過濾，在真空下濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜法純化 (Ac()Et/己烷-l/4)，得到標(biāo)題化合物。
'H-醒R (400MHz， CDCK3): 1.16-1.32 (m， 5H)， 1.65-1.84 (m， 5H), 2.59-2.64 (m， 1H)， 4.19 (s， 3H)， 4.74 (s， 2H)， 4.77 (s, 2H), 7.05 (bs, 1H)， 7.65 (s， 1H)， 7.69 (s， 2H)， 7.77 (s， 1H)， 8.81 (s, 1H)。 ES-MS: M+H = 610。
實施例8: (3-{[(3，5-二-三氟曱基-節(jié)基)-(2-甲基-2好-四唑-5-基)-氨基-甲基}-5-三氟甲基-吡咬-2-基)-環(huán)己基-甲酮O-甲基-肟的制備
向(3-{ [(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(2-曱基-2H-四唑-5-基)-氨基卜甲基}-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-環(huán)己基-甲酮肟(56mg， 0.09mmol)在DMSO中的溶液 中加入氫化鈉(llmg， 0.27mmo1)。在室溫攪拌10min后，加入甲基碘(18pL， ().27mmo1)。將反應(yīng)混合物用H20稀釋，水層用EtOAc萃取。將合并的 有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，在真空下濃縮。將殘余物通過 硅膠柱色譜法純化(入(^0￡1/己烷=1/3)，得到標(biāo)題化合物。
^-醒R (400MHz， CDC13): 1.22-1.31 (m， 5H)， 1.64-1.71 (m, 5H)， 2.55-2.62 (m， 1H)， 3.73 (s， 3H)， 4.19 (s， 3H)， 4.68 (d， 2H)， 4.74 (s， 2H), 4.76 (d， 1H), 7.63 (s， 1H)， 7.69 (s, 2H)， 7.77 (s， 1H)， 8.75 (s， 1H)。 ES-MS: M+H = 624。
60
權(quán)利要求
1、式(I)化合物R1是取代或未取代的雜環(huán)基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的烷?；蛘呷〈蛭慈〈耐榛?；R2或R3相互獨立地是氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、鹵素、氰基、硝基、羥基、氨基、NR’R”，其中R’和R”相互獨立是表示氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的環(huán)烷基，或者R’和R”與氮一起形成5-7-元碳環(huán)；或者R2和R3可以一起形成稠合到它們所連接環(huán)上的5-7-元芳族或雜芳族環(huán)，其中所述5-7-元芳族或雜芳族環(huán)可以是取代或未取代的；R4是取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基或者取代或未取代的環(huán)烷基，或者當(dāng)X是O時，R4也可以是取代或未取代的烷氧基、羥基、氨基或者NR’R”，其中R’和R”相互獨立是表示氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷?；?、取代或未取代的芳基、取代或未取代的環(huán)烷基，或者R’和R”與氮一起形成5-7-元碳環(huán)；X是O或NOR5；R5是氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的環(huán)烷基；或者R6和R7獨立地是氫、烷基、鹵代烷基、鹵素、氰基、硝基、羥基、鹵代烷氧基或烷氧基；或者R6是取代或未取代的芳基或者取代或未取代的雜芳基；Y是N或CH；或其藥學(xué)可接受的鹽；或其旋光異構(gòu)體；或旋光異構(gòu)體的混合物。
2、權(quán)利要求l的化合物，其中Rl是雜環(huán)基、芳基、烷氧基羰基、烷酰基或烷基，其中每個雜環(huán)基或 芳基任選被l至3個選自以下的取代基取代烷基、囟代烷基、羥基、鹵 素、硝基、羧基、巰基、氰基、HS03-、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷 氧基、鏈烯基氧基、烷氧基羰基、氨基曱酰基、烷基-S-、烷基-SO-、烷基 -S(V、氨基、H2N-S02-、烷酰基或雜環(huán)基；且其中每個烷酰基、烷氧基羰 基或烷基任選被l至3個選自以下的取代基取代羥基、閨素、硝基、羧 基、巰基、氰基、HSCV、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基 氧基、烷氧基羰基、氨基甲?；⑼榛?S-、烷基-SO-、烷基-SOr、氨基、 H2N-S02-、烷?；螂s環(huán)基；R2或R3相互獨立地是氫、烷基、烷氧基、卣素、縣、硝基、羥基、 氨基、NR，R"，其中R，和R"相互獨立地表示氫、烷基、芳基、環(huán)烷基， 或者R，和R"與氮一起形成5-7-元碳環(huán)，其中每個烷基、烷氧基、芳基或 環(huán)烷基可以是未取代的或者被1至3個選自以下的取代基取代卣代烷基、 羥基、鹵素、硝基、羧基、巰基、氰基、HS03-、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧 基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基-S-、烷基-SO-、 烷基-SOr、氨基、H2N-S02-、烷?；螂s環(huán)基，或者R2和R3可以一起形成稠合到它們所連接環(huán)上的5-7-元芳族或雜 芳族環(huán)，其中所述5-7-元芳族或雜芳族環(huán)、卣代烷基、羥基、卣素、硝基、 羧基、巰基、氰基、HS03-、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯 基氧基、烷氧基羰基、氨基甲?；⑼榛?S-、烷基-SO-、烷基-SOr、氨 基、H2N-S02-、烷?；螂s環(huán)基；R4是烷基、芳基、芳基烷基或環(huán)烷基，其中每個烷基可以是未取代的 或者被l至3個選自以下的取代基取代羥基、鹵素、硝基、羧基、巰基、 氰基、HS03-、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷氧基羰基、氨基曱?；?、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-SOr、氨基、H2N-S02-、 烷酰基或雜環(huán)基，且其中每個芳基、芳基烷基或環(huán)烷基可以是未取代的或 者被l至3個選自以下的取代基取代烷基、卣代烷基、羥基、面素、硝 基、歡基、巰基、氰基、HS03-、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、 鏈烯基氧基、烷氧基羰基、氨基曱?；⑼榛?S-、烷基-SO-、烷基-S(V、 氨基、H2N-S02-、烷酰基或雜環(huán)基；當(dāng)X是O時，R4也可以是烷氧基、羥基、氨基或NR，R",其中R， 和R"相互獨立地表示氫、烷基、烷酰基芳基、環(huán)烷基，或者R，和R"與 氮一起形成5-7-元碳環(huán)，其中每個烷基、烷?；蛲檠趸梢允俏慈〈?或者被l至3個選自以下的取代基取代羥基、鹵素、硝基、羧基、巰基、 氰基、HS03-、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷氧 基羰基、氨基曱?；?、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-SOr、氨基、H2N-S02-、 烷?；螂s環(huán)基，且其中每個芳基或環(huán)烷基可以是未取代的或者被1至3 個選自以下的取代基取代烷基、閨代烷基、羥基、卣素、硝基、 、 巰基、氰基、HS03-、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、 烷氧基羰基、氨基曱?；?、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-S(V、氨基、H2N-S02-、 烷?；螂s環(huán)基；X是0或NOR5，R5是氫、烷基、芳基或環(huán)烷基，其中每個烷基可以是未取代的或者被 1至3個選自以下的取代基取代羥基、卣素、硝基、羧基、巰基、氰基、 HS()3-、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷氧基羰基、 氨基曱?；?、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-S(V、氨基、H2N-S02-、烷?；?、 雜環(huán)基或NR，R"，其中R，和R"相互獨立地表示氫、烷基、芳基或環(huán)烷基， 或者R，和R，，與氮一起形成5-7-元碳環(huán)，且其中每個芳基或環(huán)烷基可以是 未取代的或者被1至3個選自以下的取代基取代烷基、自代烷基、羥基、 卣素、硝基、羧基、巰基、氰基、HS03-、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán) 烷氧基、鏈烯基氧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基-S-、烷基-SO-、烷 基-S()2-、氨基、H2N-S02-、烷?；?、雜環(huán)基或NR，R"，其中R，和R"相互獨立地表示氫、烷基、芳基或環(huán)烷基，或者R，和R"與氮一起形成5-7-元碳環(huán)，R6和R7獨立地是氫、烷基、卣代烷基、卣素、氰基、硝基、羥基、 卣代烷氧基或烷氧基；或者R6是芳基或雜芳基；或者 或其藥學(xué)可接受的鹽；或其旋光異構(gòu)體；或旋光異構(gòu)體的混合物。
3、 權(quán)利要求1或2的化合物，其中Rl是雜環(huán)基、烷?；蛲檠趸驶?，其中每個雜環(huán)基任選被1至3 個選自以下的取代基取代烷基、羥基、卣素、硝基、羧基、巰基、氰基、 HS(V、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷氧基羰基、 氨基曱?；?、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-SOr、氨基、H2N-S02-、烷酰基或雜環(huán)基。
4、 根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的化合物，其中Rl是嘧咬基、吡t基、吡溱基、四唑基、三唑基、吡唑基或烷氧基羰 基，其中每個嘧咬基、吡淀基、吡嗪基任選被l至3個選自以下的取代基 取代烷基、羥基、卣素、硝基、羧基、巰基、氰基、HS03-、環(huán)烷基、 鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷氧基羰基、氨基甲亞胺?；?、 烷基-S-、烷基-SO-、烷基-SOr、氨基、H2N-S02-、烷?；螂s環(huán)基，如 哌咬基、哌喚基或嗎淋基。
5、 根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的化合物，其中R2或R3相互獨立地是氬、烷基、卣代烷基、烷氧基，卣素、氰基、 硝基、羥基、氛基、NR，R"，其中R，和R"相互獨立地表示氫、烷基、芳 基、環(huán)烷基，或者R，和R，，與氮一起形成5-7-元碳環(huán)，優(yōu)選卣代烷基。
6、 根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的化合物，其中R2和R3之一、優(yōu)選R3 是氫，且另一個、優(yōu)選R2是不同于氫的部分。
7、 根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的化合物，其中R2和R3可以一起形成 稠合到它們所連接環(huán)上的5-7-元芳族或雜芳族環(huán)，其中所述5-7-元芳族或 雜芳族環(huán)可以是未取代的或者被1至3個選自以下的取代基取代烷基、鹵代烷基、羥基、鹵素、硝基、羧基、巰基、氰基、HSOr、環(huán)烷基、鏈 烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷氧基羰基、氨基甲?；⑼榛?-S-、烷基-SO-、烷基-SOr、氨基、H2N-S02-、烷酰基或雜環(huán)基，且其中 該芳族或雜芳族環(huán)選自苯基、吡啶基、嘧咬基或吡噪基。
8、 根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的化合物，其中 X是O,和R4是烷基、烷氧基、羥基、氨基或環(huán)烷基，其中烷基或環(huán)烷基可以是 未取代的或者被l至3個選自以下的取代基取代羥基、閨素、硝基、羧 基、巰基、氰基、HS03-、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基 氧基、烷氧基羰基、氨基曱?；⑼榛?S-、烷基-SO-、烷基-SOr、氨基、 H2N-S02-、烷?；螂s環(huán)基；或者R4是NR，R",其中R，和R"相互獨立地表示氫、烷基、環(huán)烷基 烷基、烷氧基、芳基、環(huán)烷基，或者R，和R"與氮一起形成5-7-元碳環(huán)， 其中烷基或環(huán)烷基或由R，和R，，形成的環(huán)可以是未取代的或者被1至3個 選自以下的取代基取代羥基、閨素、硝基、羧基、巰基、氰基、HS03-、 環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷氧基羰基、氨基曱 ?；?、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-SOr、氨基、H2N-S02-、烷?；螂s環(huán) 基。
9、 根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的化合物，其中 X是O，和R4是NR，R",其中R，和R"相互獨立地表示氫、烷基、環(huán)烷基烷基、 烷氧基、環(huán)烷基，或者R4是NR，R"，其中R，和R，，與氮一起形成5-7-元 碳環(huán)，其中烷基或環(huán)烷基或由R，和R，，形成的環(huán)可以是未取代的或者被1 至3個選自以下的取代基取代羥基、卣素、氰基、環(huán)烷基、烷氧基或環(huán)烷氧基。
10、 根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的化合物，其中 X是NOR5，和R4是烷基或環(huán)烷基，其中烷基或環(huán)烷基可以是未取代的或者被1至3個選自以下的取代基取代羥基、鹵素、硝基、羧基、巰基、M、 HS03-、 環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷氧基羰基、M甲 ?；?、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-SO;r、氨基、H2N-S02-、烷?；螂s環(huán)基。
11、 根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的化合物，其中R5是氫或烷基，其中 每個烷基可以是未取代的或者被1至3個選自以下的取代基取代羥基、 卣素、硝基、羧基、巰基、氰基、HS03-、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán) 烷氧基、鏈烯基氧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基-S-、烷基-SO-、烷 基-SCV、氨基、H2N-SOr、烷酰基、雜環(huán)基或NR，R"，其中R，和R，,相 互獨立地表示氫、烷基、芳基或環(huán)烷基，或者R，和R"與氮一起形成5-7-元碳環(huán)；優(yōu)選地R5是氫、甲基或乙基。
12、 根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的化合物，其中R6和R7獨立地是氫、 烷基、卣代烷基、卣素或烷氧基。
13、 根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的化合物，其中R6和R7是氫、烷基或 囟代烷基，例如三氟甲基。
14、 抑制對象的CETP活性的方法，其中該方法包括給所述對象施用 治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至13任一項的式(I)化合物。
15、 治療對象的由CETP介導(dǎo)或響應(yīng)于CETP抑制的障礙或疾病的方 法，其中該方法包括給所述對象施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至13 任一項的式(I)化合物。
16、 權(quán)利要求15的方法，其中所述障礙或疾病選自高脂血癥、動脈 硬化、動脈粥樣硬化、周圍血管疾病、血脂障礙、高p脂蛋白血癥、低a 脂蛋白血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、家族性高膽固醇血癥、心 血管障礙、冠狀動脈性心臟病、冠狀動脈疾病、冠狀血管疾病、心絞痛、 缺血、心臟缺血、血栓形成、心臟梗塞例如心肌梗死、中風(fēng)、周圍血管疾 病、再灌注損傷、血管成形術(shù)再狹窄、高血壓、充血性心力衰竭、糖尿病 如II型糖尿病、糖尿病性血管并發(fā)癥、肥胖癥或內(nèi)毒素血癥等。
17、 藥物組合物，包含治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至13任一項的式(I)化合物和一種或多種藥學(xué)可接受的載體。
18、 藥物組合物，包含治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至13任一項的化 合物和一種或多種選自下列的治療活性劑(i) HMG-Co-A還原酶抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽，(ii) 血管緊張素II受體拮抗劑或其藥學(xué)可接受的鹽，(iii) 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽，(iv) 4丐通道阻滯劑或其藥學(xué)可接受的鹽，(v) 醛固酮合酶抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽，(vi) 醛固酮拮抗劑或其藥學(xué)可接受的鹽，(vii) 雙重血管緊張素轉(zhuǎn)化酶/中性肽鏈內(nèi)切酶(ACE/NEP)抑制劑或其藥學(xué) 可接受的鹽，(viii) 內(nèi)皮素拮抗劑或其藥學(xué)可接受的鹽，(ix) 腎素抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽，(x) 利尿劑或其藥學(xué)可接受的鹽，和(xi) ApoA-I才莫擬物。
19、 用作藥物的根據(jù)權(quán)利要求1至13任一項的式(I)化合物。
20、 根據(jù)權(quán)利要求1至13任一項的式(I)化合物在制備用于治療對象 的由CETP介導(dǎo)或響應(yīng)于CETP抑制的障礙或疾病的藥物中的用途。
21、 權(quán)利要求20的用途，其中所述障礙或疾病選自高脂血癥、動脈 硬化、動脈粥樣硬化、周圍血管疾病、血脂障礙、高p脂蛋白血癥、低a 脂蛋白血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、家族性高膽固醇血癥、心 血管障礙、冠狀動脈性心臟病、冠狀動脈疾病、冠狀血管疾病、心絞痛、 缺血、心臟缺血、血檢形成、心臟梗塞例如心肌梗死、中風(fēng)、周圍血管疾 病、再灌注損傷、血管成形術(shù)再狹窄、高血壓、充血性心力衰竭、糖尿病 例如II型糖尿病、糖尿病性血管并發(fā)癥、肥胖癥或內(nèi)毒素血癥等。
全文摘要
本發(fā)明提供了式(I)化合物,所述化合物是CETP抑制劑，因此可用于治療由CETP介導(dǎo)的或者響應(yīng)于CETP抑制的障礙或疾病。
文檔編號C07D401/12GK101535293SQ200780042646
公開日2009年9月16日 申請日期2007年11月13日 優(yōu)先權(quán)日2006年11月15日
發(fā)明者今瀨英智, 岸田雅司 申請人:諾瓦提斯公司