專利名稱：制備奈必洛爾的方法
制備奈必洛爾的方法本發(fā)明涉及用于制備式(IA)的[2S [2R [R [R] ] ] ] a ， a ，-[亞胺基-雙(亞甲基)]雙[6-氟-色滿-2-甲醇](以下也稱作d-NBV)以及式(IB)的其[2R [2S [S [S]]]]對映異構(gòu)體(以下也稱作l-NBV)的方 法。奈必洛爾(以下也稱作NBV)是上述兩種對映異構(gòu)體的等量的混合 物，其特征在于其P-腎上腺素能阻斷性能，并且可用于治療原發(fā)性高 血壓。奈必洛爾具有堿性的性質(zhì)并且可以通過用適當(dāng)?shù)乃崽幚矶D(zhuǎn)化 為其藥學(xué)可接受的酸加成鹽形式。鹽酸的酸加成鹽是市售的產(chǎn)品。公知的是，a，a，-[亞胺基-雙(亞甲基)]雙[色滿-2-曱醇]分子 結(jié)構(gòu)的合成對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是一個挑戰(zhàn)，是因?yàn)?個不對稱 碳原子產(chǎn)生16種立體異構(gòu)體的混合物(在不對稱取代的情況中)或10 種立體異構(gòu)體的混合物(在對稱取代的情況中)。從oc，a，-[亞胺基-雙(亞甲基)]雙[6-氟-色滿-2-甲醇]的結(jié)構(gòu)的拓樸學(xué)對稱的存在顯而 易見，可以生成IO種立體異構(gòu)體。歐洲專利申請EP 145067描述了用于制備包括6，6，雙氟衍生物 在內(nèi)的被取代的ct， oc，-[亞胺基-雙(亞甲基)]雙[色滿-2-甲醇]的方 法，包括將色滿-2-羧酸還原為相應(yīng)的醛，然后將醛轉(zhuǎn)化為作為(R，S)、(S，R)、 (RR)和(SS)立體異構(gòu)體混合物形式的相應(yīng)的環(huán)氧乙烷。環(huán)氧乙 烷立體異構(gòu)體通過柱色鐠法分離為外消旋的(R， S)和(S， R)環(huán)氧乙烷和 外消旋的(R，R)和(S，S)環(huán)氧乙烷，為所述方法的關(guān)鍵中間體。歐洲專利申請EP 334429描述了與EP 145067所報導(dǎo)的相同的合 成方法，并且尤其是涉及(R,S，S，S)異構(gòu)體(1-NBV)的制備。4個立體中心的存在使得本領(lǐng)域技術(shù)人員開始探索用于制備 l-NBV和d-NBV的立體選擇性方法。例如，Johannes C.W.等人(J. Am. Chem. Soc. ， 120， 8340-8347， 1998)和Chandrasekhar S. 等人 (Tetrahedron 56， 6339-6344， 2000)描述了 d-NBV的對映體選擇性 完全制備；An-Guang Yu等人(Synlett， 9， 1465-1467， 2005)說明了 用于構(gòu)建手性色滿中間體的方法，以及Yang Yun-Xu等人(Chinese Journal of Organic Chemistry, 25(2)， 201-203， 2005和中國專利 申請CN 1629154)提供了 (R)和(S) 6-氟色滿羧酸中間體的合成和拆分， 所述中間體可用于合成d-NBV和l-NBV。用于制備NBV的另外的可供選擇的全合成方法可以在以下國際專 利申請中找到WO 2004/041805、 WO 2006/016376和WO 2006/025070?，F(xiàn)在我們發(fā)現(xiàn)了一種從廉價的市售的或可容易得到的起始原料開 始的有效的可供選擇的合成卜NBV和d-NBV的方法。因此，本發(fā)明的第一目的是制備下式的d-NBV的方法，所述方法包括a) 使下式的2， 2-二曱基-l， 3 二氧戊環(huán)-4-甲醛與乙烯基格氏試劑反應(yīng)，得到非對映異構(gòu)體混合物(S， R+R， R)形式的式 IIa的化合物，
<formula>formula see original document page 18</formula>
b) 使上述的式IIa的化合物與2-溴-4-氟苯酚反應(yīng)，得到非對 映異構(gòu)體混合物(S，R+R， R)形式的式IIIa的化合物，
<formula>formula see original document page 18</formula>
c)使上述式IIIa的化合物與下式的有機(jī)硼烷化合物反應(yīng)，
<formula>formula see original document page 18</formula>
其中每個Y為二異戊基(siamyl)基團(tuán)、異丙基-異戊二烯基基團(tuán)、 環(huán)己基基團(tuán)、異松蒗基(isopinocampheyl)基團(tuán)和2， 3-二甲基-2-丁基 (thexyl)基團(tuán)；
或者兩個Y與它們所連接的硼原子合起來形成硼雜雙環(huán)[3. 3.1] 壬烷-9-基基團(tuán)或下式的殘基
得到非對映異構(gòu)體混合物(S，R+R， R)形式的式IVa的化合物<formula>formula see original document page 19</formula>其中
Y如上述定義的；
d) 將上述的式IVa的化合物環(huán)化，得到非對映異構(gòu)體混合物 (S，R+R， R)形式的式Va的化合物
Va (S，R+R，R)
并且，如果期望，將式Va的化合物(S，R+R，R)分離為單獨(dú)的非對 映體Va(S，R)和單獨(dú)的非對映體Va(R，R);
e) 將式Va(S，R+R，R)的非對映異構(gòu)體混合物水解，或者將非對 映體Va (S， R)和非對映體Va (RR)分別水解，得到式Via (S， R+R， R)的相 應(yīng)的非對映異構(gòu)體混合物，
Via (S，R+R，R)
oh
oh
或者，分別地得到非對映體VIa(S，R)
Via (S,R)
S 1 0h
5h
和非對映體VIa(RR)
19<formula>formula see original document page 20</formula>
f) 使式Vla(S，R+R,R)的非對映異構(gòu)體混合物與能夠引入好的 離去基團(tuán)的反應(yīng)物反應(yīng)，或者使非對映體VIa(S，R)和非對映體 Via (R， R)分別與能夠引入好的離去基團(tuán)的反應(yīng)物反應(yīng)，得到相應(yīng)的式 Vila (S， R+R， R)的非對映異構(gòu)體混合物，
<formula>formula see original document page 20</formula>
或者，分別得到非對映體VIIa(S，R)
<formula>formula see original document page 20</formula>
和非對映體VIIa(R， R)，<formula>formula see original document page 20</formula>
其中
L是曱苯磺?；蚣谆酋；?；
g) 使式VIIa(S，R+R，R)的非對映異構(gòu)體混合物與堿反應(yīng)，或者 使非對映體Vila (S， R)和非對映體Vila (R， R)分別地與堿反應(yīng)，得到相 應(yīng)的式VIIIa (S， R+R， R)的非對映異構(gòu)體混合物，
<formula>formula see original document page 20</formula>或者，分別地得到非對映體VIIa(S，R)
和非對映體Villa (R，R)，
<formula>formula see original document page 21</formula>并且在適合情況中將式Villa (S，R+R，R)的非對映異構(gòu)體混合物 分離為單獨(dú)的非對映體Villa (S， R)和單獨(dú)的非對映體Villa (R， R);
h) 使式Villa (S,R)的化合物或式Villa (R，R)的化合物分別地 與保護(hù)的H2N-P胺反應(yīng)，其中P為氮保護(hù)基，得到式IXa(S，R)的化合 物或式IXa (R， R)的化合物，
i) 使式IXa(S，R)的化合物或式IXa(R，R)的化合物分別與式 VIIIa (R，R)的化合物或化合物VIIIa(S，R)反應(yīng)，得到式Xa (S， R， R， R) 的化合物或化合物Xa (R， R， R， S),式Xa (S， R， R， R)的化合物是與化合 物Xa(R,R，R， S)相同的立體異構(gòu)體，是因?yàn)樵诨衔颴a的結(jié)構(gòu)中存在 有包含氮原子的對稱軸，
Villa (S，R)Xa (S，R，R，R)
Xa (線R,S)
j)將式Xa的化合物脫保護(hù)，得到上述式IA的tf-NBV; k)并且如果期望，使式IA的化合物成鹽。 本發(fā)明的第二目的是制備下式的l-NBV的方法，
所述方法包括
1)使下式的2， 2-二甲基-l， 3 二氧戊環(huán)-4-甲醛
與乙烯基格氏試劑反應(yīng)，得到非對映異構(gòu)體混合物(R， S+S， S)形式的式 lib的化合物，
lib (R，S+S，S)
m) 使上述的式lib的化合物與2-溴-4-氟苯酚反應(yīng)，得到非對 映異構(gòu)體混合物(R， S+S，S)形式的式IIIb的化合物，n)使上述式IIIb的化合物與下式的有機(jī)硼烷化合物反應(yīng)
/
HB
\
nic
其中Y如上述定義的；得到非對映異構(gòu)體混合物(R，S+S，S)形式 的式IVb的化合物，
IVb (R，S+S，S)
其中Y如上述定義的； o) 使上述的式IVb的化合物環(huán)化 (R， S+S， S)形式的式Vb的化合物，
得到非對映異構(gòu)體混合物
Vb (R,S+S,S)
并且，如果期望，將式Vb(R，S+S，S)的化合物分離為單獨(dú)的非對 映體Vb(R，S)和單獨(dú)的非對映體Vb(S，S);
P) 將式Vb(R，S+S，S)的非對映異構(gòu)體混合物水解，或者可選地 將非對映體Vb(R，S)、和非對映體Vb(S，S)分別水解，得到相應(yīng)的式 VIb (R， S+S， S)的非對映異構(gòu)體混合物，
23<formula>formula see original document page 24</formula>
或者，分別地得到非對映體VIb(R，S)
<formula>formula see original document page 24</formula>和非對映體VIb(S，S),<formula>formula see original document page 24</formula>q) 使式Vlb(R，S+S，S)的非對映異構(gòu)體混合物與能夠引入好的 離去基團(tuán)的反應(yīng)物反應(yīng)，或者可選地使非對映體VIb (R， S)和非對映體 VIb (S， S)分別地與能夠引入好的離去基團(tuán)的反應(yīng)物反應(yīng)，得到相應(yīng)的 式VI lb (R， S+S， S)的非對映異構(gòu)體混合物，
VIIb (R,S+S,S)
OH
或者，分別地得到非對映體VIIb(R，S)
VIIb (R,S)
和非對映體VIIb(S，S)，其中 UML如上述定義的，
r) 使式VIIb(R，S+S，S)的非對映異構(gòu)體混合物與堿反應(yīng)，或者可選地，使非對映體VIIb (R， S)和非對映體VIIb (S， S)分別與堿反應(yīng),得到相應(yīng)的式VIIIb (R， S+S， S)的非對映異構(gòu)體混合物，
VIIIb (R,S+S,S)
或者，分別地得到非對映體VIIb(R，S)
VIIIb (R，S)
和非對映體VIIb(S，S)
vinb (s，s)
并且在適合情況中將式VIIIb (R， S+S， S)的非對映異構(gòu)體混合物分離為單獨(dú)的非對映體VIIIb(R， S)和單獨(dú)的非對映體VIIIb(S， S);
s) 分別地使式VIIIb(R，S)的化合物或式VIIIb(S，S)的化合物與被保護(hù)的H2N-P胺反應(yīng)，其中P為氮保護(hù)基，得到式IXb(R，S)的化合物或式IXb(S，S)的化合物，
25<formula>formula see original document page 26</formula>
t) 使式IXb(R，S)的化合物或式IXb(S，S)的化合物分別與式VIIIb(S，S)的化合物或化合物VIIIb(R，S)反應(yīng)，得到式Xb(R，S，S，S)的化合物或化合物Xb (S， S， S， R)，式Xb (R， S， S， S)的化合物是與化合物Xb(S，S，S，R)相同的立體異構(gòu)體，是因?yàn)樵诨衔颴b的結(jié)構(gòu)中存在有包含氮原子的對稱軸，
u)將式Xb的化合物脫保護(hù)，得到上述式IB的/-NBV;
v)并且如果期望，使式IB的化合物成鹽。
本發(fā)明的另一個目的是制備式IA的d-NBV的方法，其包括a)到d)的反應(yīng)步驟，得到非對映異構(gòu)體混合物(S， R+RR)形式的式Va的化合物，并且任選地將所述式Va(R，S+S，S)的化合物分離為單獨(dú)的非對映體Va(R，S)和單獨(dú)的非對映體Va(S，S)。
本發(fā)明的另一個目的是制備式IB的1-NBV的方法，其包括l)到o)的反應(yīng)步驟，得到非對映異構(gòu)體混合物(S，R+RR)形式的式Vb的化合物，并且任選地將所述式Vb(R，S+S，S)的化合物分離為單獨(dú)的非對映
OH P
即
s i I
OH P
Xb (S,S，S，R)
Xb (R，S，S,S)體Vb(R，S)和單獨(dú)的非對映體Vb(S，S)。
做為選擇，作為根據(jù)本發(fā)明用于合成d-NBV和l-NBV所用的關(guān)鍵中間體，非對映異構(gòu)體混合物形式的式Va和Vb的化合物或單獨(dú)的非對映異構(gòu)體可以通過式IIa或lib的化合物與2-溴-4-氟苯酚或其衍生物的分子間Heck反應(yīng)隨后還原為色滿核而得到。
因此，本發(fā)明的另一個目的是制備下式的d-NBV的方法，
(IA)
所述方法包括
a)使下式的2， 2-二曱基-1， 3 二氧戊環(huán)-4-曱醛
Ia(R)
與乙烯基格氏試劑反應(yīng)，得到非對映異構(gòu)體混合物(S，R+R， R)形式的式IIa的化合物，
HO
IIa (S,R+RR)
w) 使上述的式IIa的化合物與2-溴-4-氟苯酚或2-溴-4-氟苯基乙酸酯通過鈀催化的C-C偶聯(lián)反應(yīng)來反應(yīng)，得到非對映異構(gòu)體混合物(S，R+R， R)形式的式XIa的化合物，
XIa (S，R+R，R)所述方法包括
1) 使下式的2， 2-二甲基-1, 3 二氧戊環(huán)-4-甲醛
與乙烯基格氏試劑反應(yīng)，得到非對映異構(gòu)體混合物(R， S+S， S)形式的式IIb的化合物，
lib (R，S+S，S)<formula>formula see original document page 28</formula>y) 使上述的式lib的化合物通過鈀催化的C-C偶聯(lián)反應(yīng)與2-溴-4-氟苯酚或2-溴-4-氟苯基乙酸酯反應(yīng)，得到非對映異構(gòu)體混合物(S，R+R, R)形式的式XIb的化合物，
Xlb(R,S+S,S)<formula>formula see original document page 28</formula>x) 將上述的式XIa的化合物還原，得到非對映異構(gòu)體混合物(S，R+R，R)形式的式Va的化合物，并且如果期望，將式Va(R，S+S，S)的化合物分離為單獨(dú)的非對映體Va(R，S)和單獨(dú)的非對映體Va (S， S)。
本發(fā)明的另一個目的是制備下式的l-NBV的方法，z) 將上述的式XIb的化合物還原，得到非對映異構(gòu)體混合物(S，R+R,R)形式的式Vb的化合物，并且如果期望，將式Vb(R，S+S，S)的化合物分離為單獨(dú)的非對映體Vb (R, S)和單獨(dú)的非對映體Vb (S， S)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，中間體XIa和XIb本身可以分別代替中間體Va和Vb進(jìn)行從e到k或從1到v的反應(yīng)步驟，以便得到的本發(fā)明的最終產(chǎn)物。優(yōu)選地，從色烯還原為色滿核可以在最終步驟j/u中通過氫化反應(yīng)來進(jìn)行，這樣允許所得化合物[2S， ccR，2' R，ot，R] - ot - a ，-[[(苯基甲基)亞胺基]雙亞甲基]雙[6-氟-2H-l-苯并吡喃-2-甲醇]或[2R， aS，2' S，oc， S]-a-a， - [[(苯基甲基)亞胺基]雙亞甲基]雙[6-氟-2H-l-苯并吡喃-2-甲醇]同時發(fā)生脫保護(hù)/還原，以得到/-NBV或i/"NBV。
如本文中使用的，符號R和S表示不對稱碳原子的絕對構(gòu)型；實(shí)心的三角形代表向上構(gòu)型的鍵；短畫線三角形代表向下構(gòu)型的鍵；波形線表示所述鍵可以是向上或是向下構(gòu)型的，星號表示相鄰碳原子是不對稱碳原子。
術(shù)語"外消旋混合物"是指作為對映異構(gòu)體的立體異構(gòu)體混合物形式的化合物。術(shù)語"非對映體旋混合物"是指立體異構(gòu)體混合物形式的化合物，所述化合物不是對映異構(gòu)體。
本文中使用的縮寫"Ph"表示苯基。本文中使用的縮寫"Bn"表示千基。本文中使用的縮寫"Ts"表示甲苯磺?；?。
步驟a/l:
式Ia或Ib的化合物得到式IIa或lib的化合物的反應(yīng)是通過在有機(jī)溶劑的存在下在-20*€到25X:的溫度加入乙烯基格氏試劑例如乙烯基溴化鎂或乙烯基氯化鎂來進(jìn)行的。
優(yōu)選的有機(jī)溶劑是醚類或非質(zhì)子性溶劑例如甲苯。
優(yōu)選地，在大約Ot:在5分鐘到6小時的時間內(nèi)將式Ia或Ib的化合物的溶液滴加到乙烯基格氏試劑。
做為選擇，在大約OX:在5分鐘到6小時的時間內(nèi)將式Ia或Ib
29的化合物的溶液滴加到乙烯基溴化鎂或氯化物溶液。
然后可以將反應(yīng)在-20t:到25C的溫度范攪拌1-24小時，然后進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的后處理。步驟b/m:
式IIa或lib的化合物與2-溴-4-氟-苯酚的得到式IIIa或IIIb的化合物的反應(yīng)是在Mitsunobu條件下在膦和偶氮化合物(azacompound)的存在下進(jìn)行的，所述膦例如三苯膦(TPP)或三正丁基膦(TBP)，所述偶氮化合物例如偶氮二羧酸二異丙基酯(DIAD)、偶氮二羧酸二乙基酯(DEAD和1， 1， 一 (偶氮二羰基)二哌啶(ADDP)。
通常，所述反應(yīng)是在醚溶劑例如THF或非質(zhì)子性溶劑例如甲苯中在-20到50匸的溫度進(jìn)行。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，在大約(TC向包含式IIa或lib的化合物、2-溴-4-氟-苯酚和TPP的THF溶液滴加DIAD。在滴加完成時，將反應(yīng)立即后處理，或者優(yōu)選將其在0t:到80iC的溫度攪拌l-24小時，得到式IIIa或IIIb的化合物。
步驟c/n:
式IIIa或IIIb的化合物得到式IVa或IVb的化合物的反應(yīng)是通過與下式的有機(jī)硼烷化合物反應(yīng)進(jìn)行的，
<formula>formula see original document page 30</formula>
其中Y如上述定義的；
用作硼氫化試劑的試劑例如9-BBN(9-硼雜雙環(huán)[3. 3. l]壬烷)、二異戊基硼烷(disiamylborane)、 二 (異丙基-異戊二烯基)硼烷、二環(huán)己基硼烷、二異松蒗基硼烷(diisopinocampheylborane)和2， 3-二甲基-2-丁基硼烷(thexylborane)或二烷氧基硼烷或雜環(huán)硼烷類(例如4， 4， 6-三甲基-1， 3， 2-二氧雜硼烷(dioxaborinane) 、 1， 3， 2-苯并二氧雜硼雜環(huán)戊烷(benzodioxaborole，兒茶酚硼烷)、頻那醇硼烷(pinacolborane)和1， 3， 2-二硫雜硼雜環(huán)戊烷(dithiaborolane)。優(yōu)選地，硼氯化試劑是9-BBN。
通常，所述反應(yīng)是在醚溶劑例如THF或非質(zhì)子性溶劑例如甲苯中
在-2o到ioox:的溫度進(jìn)行。
根據(jù)本發(fā)明，硼氫化反應(yīng)還可以通過使用化學(xué)計(jì)量量的烷氧基硼烷例如兒茶酚硼烷作為硼氫化試劑以及催化量的硼烷類例如二環(huán)己基
硼烷在-20x:到50t:的溫度進(jìn)行。
做為選擇，硼氫化反應(yīng)在銠催化的條件下進(jìn)行，例如使式IIIa或IIIb的化合物在Wi lkinson催化劑[Rh (咖Cl] 2的存在下與化學(xué)計(jì)量的兒茶酚硼烷或頻那醇硼烷反應(yīng)。
步驟d/o:
式IVa或IVb的化合物得到式Va或Vb的化合物的環(huán)化是在B-烷基Suzuki條件下進(jìn)行的。
通常，反應(yīng)是在鈀的存在下在堿性條件下進(jìn)行的。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，使如上所述制備的式IVa或IVb的化合物的溶液就地與1-3當(dāng)量的堿，在0. 01到10moiy。的無配體的鈀或鈀配合物的存在下并且任選地在添加劑例如氧化銀或相轉(zhuǎn)移催化劑例如四丁基氯化銨和四丁基溴化銨的存在下進(jìn)行反應(yīng)，在有機(jī)溶劑或氷的存在下在18TC到200C的溫度進(jìn)行。
堿性條件通過使用適合量的堿得到，所述堿優(yōu)選為無機(jī)堿例如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鈉、碳酸氫郜、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氬氧化銫、氫氧化鉈(tallium hydroxide)、乙酸鈉、乙酸鉀、磷酸鈉和磷酸鉀，或者為胺類例如三乙胺等。
任選地在0. 01到1 moiy。的相轉(zhuǎn)移化合物例如四丁基氯化銨或四丁基溴化銨的存在下使用無配體的鈀，如乙酸鈀、氯化鈀或炭載鈀(0)。
鈀配合物可以原位生成，典型地是從鈀來源例如乙酸鈀或氯化鈀以及配體例如三苯膦、l，l-雙-(二-叔丁基膦)-二茂鐵、三-鄰曱苯基膦、三-間甲苯基膦、三環(huán)己基膦、二苯基膦二茂鐵、2，4，6-三氧基-1，3，5，7-四甲基-8-磷雜金剛烷、二節(jié)叉基丙酮(dba)、三-叔丁基膦和三-正丁基膦生成。鈀配合物可以作為Pd(0)和Pd(II)配合物形式的預(yù)先形成的催化劑直接使用，例如鈀-四PdCl2(PPh3)2， PdCl2(dppf)， 二十bpfPdCl2，Pd2dba3， Pd(t-Bu3P)2等。
質(zhì)子性和非質(zhì)子性溶劑任選地以混合物形式用于c-C偶聯(lián)反應(yīng)。
優(yōu)選地，使用DMF、 DMA、 DMS0、甲醇、乙醇、異丙醇、水、曱苯、乙腈、THF等。
產(chǎn)物分離和任選的單獨(dú)非對映異構(gòu)體的分離根據(jù)已知的方法進(jìn)行。優(yōu)選地，所述非對映異構(gòu)體分離通過色i普法進(jìn)行。步驟e/p:
式Va或Vb的化合物脫保護(hù)得到式Via或VIb的化合物在酸性條件下進(jìn)行。
適合的酸是有機(jī)酸或無機(jī)酸。對于本發(fā)明的目的，也可以使用酸性樹脂。
通常，所述脫保護(hù)在有機(jī)溶劑的存在下進(jìn)行；優(yōu)選使用質(zhì)子性或非質(zhì)子性溶劑。
本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案提供將式Va或Vb的化合物溶解在乙酸和去礦物質(zhì)水(demi water)中并且將混合物在25"的溫度攪拌回流1-24小時。
產(chǎn)物分離和任選的單獨(dú)非對映異構(gòu)體的分離根據(jù)已知的方法進(jìn)行。優(yōu)選地，所述非對映異構(gòu)體分離通過色語純化或結(jié)晶進(jìn)行。步驟f/q:
式Via或VIb的化合物與能夠引入好的離去基團(tuán)的反應(yīng)物得到式Vila或VIIb的化合物的反應(yīng)根據(jù)已知的技術(shù)進(jìn)行。
能夠引入好的離去基團(tuán)的適合的反應(yīng)物是甲磺酰氯或甲苯磺酰
通常，反應(yīng)在甲苯磺酰化試劑例如甲苯磺酰氯和無機(jī)或有機(jī)的堿
劑的混合物)中進(jìn)行。
適合的堿是無機(jī)堿，例如碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀，
32或者是有機(jī)堿例如吡啶、三乙胺、DIPEA和DMAP。
適合的溶劑是質(zhì)子性溶劑例如醇類、水，或有機(jī)的非質(zhì)子性溶劑例如二氯曱烷、氯仿、DCE、甲苯、吡啶、DMF、 DMA、 DMS0和乙腈。也可以使用溶劑的混合物作為適合的反應(yīng)介質(zhì)(例如，在相轉(zhuǎn)移條件下使用水和甲苯的混合物)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員會認(rèn)識到，式Via或VIb的化合物可以進(jìn)行可供選擇的能夠引入好的離去基團(tuán)的反應(yīng)，而不脫離本發(fā)明的精神實(shí)質(zhì)。
步驟g/r:
式Vila或VIIb的化合物得到式Villa或VIIIb的化合物的反應(yīng)通過已知的技術(shù)與堿反應(yīng)來進(jìn)行。
本發(fā)明的一個實(shí)用的實(shí)施方案預(yù)見到使式Vila或VIIb的化合物
與無機(jī)或有機(jī)的堿在質(zhì)子性或非質(zhì)子性溶劑中在ox:到130x:的溫度
反應(yīng)大約1到24小時，所述無機(jī)或有機(jī)的堿例如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、氯氧化鈉、三乙胺、吡咬和DIPEA。
本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案提供使式Vila或VIIb的化合物與碳酸鉀在二氯甲烷和甲醇的混合物中在25匸反應(yīng)1到20小時。
做為選擇，甲苯磺酰化反應(yīng)和環(huán)氧化物環(huán)的形成還可以通過一鍋燴方法進(jìn)行。
例如，式Via或VIb的化合物可以與甲苯磺酰氯、與堿例如氫氧化鈉、在水溶液中、在溶劑例如二氯甲烷或甲苯和相轉(zhuǎn)移試劑例如TBAC或TBAB或TEBA的存在下、在18-120C反應(yīng)，直接得到式VIIIa或VIIIb的化合物。
產(chǎn)物分離和任選的單獨(dú)非對映異構(gòu)體的分離根據(jù)已知的方法進(jìn)行。優(yōu)選地，所述非對映異構(gòu)體分離通過色鐠法進(jìn)行。
步驟h/s:
式VIIIa (S， R)或VIIIa (R， R)的化合物得到式IXa (S， R)或IXa (R， R)的化合物的反應(yīng)以及式VIIIb(R，S)或VIIIb(S，S)的化合物得到式IXb (R， S)或IXb (S, S)的化合物的反應(yīng)是根據(jù)已知的技術(shù)通過與保護(hù)的H2N-P胺反應(yīng)進(jìn)行的，其中P是氮保護(hù)基。適合的氮保護(hù)基是千基、對甲氧基節(jié)基、三苯甲基、cbz基團(tuán)， 都是通過氫化容易裂解掉的。優(yōu)選的保護(hù)的H2N-P胺是千胺。
通常，反應(yīng)在有機(jī)溶劑的存在下進(jìn)行。優(yōu)選的溶劑是質(zhì)子性或非 質(zhì)子性溶劑。
本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案提供式VIIIa(S，R)或VIIIa(R，R)或 VIIIb(R，S)或VIIIb(S，S)的化合物與節(jié)胺在醇溶劑例如甲醇、乙醇、 2-丙醇等中在18X:到回流的溫度反應(yīng)并且通過結(jié)晶分離得到的產(chǎn)物 IXa (S， R)或IXa (R， R)或IXb (R， S)或IXb (S， S)。
步驟i/t:
式IXa(S，R)或IXa(R，R)的化合物分別與式VIIIa(R，R)或 VIIIa(S，R)的化合物得到式Xa(S，R，R，R)或Xa (R， R， R， S)的化合物的 反應(yīng)以及式IXb(R，S)或IXb(S，S)的化合物分別與式VIIIb(S，S)或 VIIIb(R，S)的化合物得到式Xb(R，S，S，S)或Xb (S， S， S， R)的化合物的 反應(yīng)是在有機(jī)溶劑的存在下進(jìn)行的。
優(yōu)選的有機(jī)溶劑是醇類，優(yōu)選使用乙醇。
反應(yīng)溫度通常是18匸到回流之間的溫度。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，通過將各自的起始原料在乙醇中在 回流溫度攪拌1到24小時得到式Xa(S，R，R,R)、 Xa (R， R， R， S)、 Xb (R， S， S， S)和Xb (S， S， S， R)的化合物。產(chǎn)物通過結(jié)晶分離。
步驟j/u:
式Xa的化合物脫保護(hù)得到式IA的d-NBV以及式Xb的化合物脫保 護(hù)得到式IB的l-NBV是根據(jù)已知的技術(shù)進(jìn)行的。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，將式Xa或Xb的N-芐基衍生物在氫 化條件下脫保護(hù)。例如，通過使用Pd/C作為催化劑在有機(jī)溶劑例如醇 類的存在下進(jìn)行脫保護(hù)。反應(yīng)可以在中性、酸性或堿性條件下進(jìn)行。 氫也可以通過在催化氫轉(zhuǎn)移還原條件下使用氫來源例如甲酸、甲酸銨、 磷酸、環(huán)己烯和環(huán)己二烯就地生成。
步驟k/v:
如果期望，根據(jù)已知的方法將式IA或IB的化合物成鹽為無機(jī)酸
34或有機(jī)酸的鹽。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，在醇溶劑的存在下將式
IA或IB的化合物成鹽為鹽酸鹽。 步驟w/y:
式IIa或lib的化合物與2-溴-4-氟苯酚或2-溴-4-氟苯基乙酸酯 得到式XIa或XIb的化合物的反應(yīng)通過一鍋燴進(jìn)行，做為選擇可以通 過逐步反應(yīng)的方法進(jìn)行。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，所述方法包括式IIa或lib的化合 物與2-溴-4-氟苯基乙酸酯的一鍋燴的Heck反應(yīng)和環(huán)化，得到式XIa 或XIb的化合物。
通常，反應(yīng)根據(jù)上述步驟d/o中所述的、在堿性條件下、在鈀催 化劑的存在下在Heck C-C偶聯(lián)條件下進(jìn)行。
在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，根據(jù)以下圖解，通過使2-溴-4-氟苯酚或2-溴-4-氟苯基乙酸酯與式IIa或lib的化合物反應(yīng)得到式 XIIa或XIIb的化合物，隨后將其經(jīng)過環(huán)化條件通過逐步反應(yīng)方法得 到式XIa或XIb的化合物。第一步是在如上對于一鍋燴方法所述的Heck反應(yīng)條件下進(jìn)行的。 在優(yōu)選實(shí)施方案中，2-溴-4-氟苯酚與式IIa或lib的化合物之間的 C-C偶聯(lián)反應(yīng)在鈀催化劑和堿的存在下、在有機(jī)溶劑和水的混合物中、 在50-90t:進(jìn)行，得到式XIIa或XIIb的化合物，并且分別得到式Xina 或XIIIb的化合物。
將式XIIa或XIIb的化合物與式XIIIa或XIIIb的化合物分離以 及任選的單獨(dú)的非對映異構(gòu)體的分離通過已知的方法進(jìn)行。優(yōu)選地， 所述分離都是通過色鐠法進(jìn)行。
環(huán)化步驟在路易斯酸介導(dǎo)的條件下進(jìn)行。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方 案中，使式XIIa或XIIb的化合物與氯化鋅在25到150X:的溫度、在 有機(jī)溶劑(例如，甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氫呋 喃、甲基-四氫呋喃等)中反應(yīng)，得到式XIa或XIb的化合物。
反應(yīng)任選地可以在添加劑例如氯化鋰的存在下進(jìn)行。
產(chǎn)物分離和任選的單獨(dú)非對映異構(gòu)體的分離根據(jù)已知的方法進(jìn) 行。優(yōu)選地，所述非對映異構(gòu)體分離通過色鐠法進(jìn)行。
步驟x/z:
式XIa或XIb的化合物得到式Va或Vb的化合物的還原通過已知 的技術(shù)進(jìn)行。
通常，將式XIa或XIb的不飽和化合物在氫化條件下還原，得到 相應(yīng)的式Va或Vb的飽和化合物。
例如，氫化反應(yīng)根據(jù)在上述步驟j/u中的描述進(jìn)行。
產(chǎn)物分離和任選的單獨(dú)非對映異構(gòu)體的分離根據(jù)已知的方法進(jìn) 行。優(yōu)選地，所述非對映異構(gòu)體分離通過色鐠法進(jìn)行。
本發(fā)明的另一個方面涉及下式的化合物
(S) -4- (1- ((R， S) -2-溴-4-氟苯氧基)-烯丙基)-2， 2-二曱基-1， 3-二氧戊環(huán)；
(R)-4-(1-((R， S) -2-溴-4-氟苯氧基)-烯丙基)-2， 2-二甲基-l， 3-二氧戊環(huán)；
(R) -2-(節(jié)基氨基)-1- ((S) -6-氟-3， 4-二氫-2H-色烯-2-基)乙醇；
36(S) + (1-((R， S) -2-溴-4-氟苯氧基)-3-(硼雜雙環(huán)[3. 3. 1]壬烷 -9-基)-丙基)-2，2-二甲基-l， 3-二氧戊環(huán)；
(R) + (l-((R， S) -2-溴-4-氟苯氧基)-3-(硼雜雙環(huán)[3. 3. 1]壬烷 -9-基)-丙基)-2， 2-二甲基-l， 3-二氧戊環(huán)；
(S， R) -4-氟-2- ((E/Z) -3-羥基-3- ((R) -2， 2-二甲基-1， 3-二氧戊 環(huán)-4-基)丙-l-烯基)苯酚；
(S， R) +氟-2- ((E/Z) -3-羥基-3- ((S) -2， 2-二甲基-1， 3-二氧戊 環(huán)-4-基)丙-l-烯基)苯酚；
(S， R) -6-氟-3， 4-二氫-2- ((R) -2， 2-二甲基-1， 3-二氧戊環(huán)-4-基)-2H-色烯-2-醇；
(S， R) +氟-3， 4-二氫-2-((S)-2， 2-二曱基-l， 3-二氧戊環(huán)-4-基)-2H-色烯-2-醇；
作為用于制備d-NBV和l-NBV的有用的中間體。 本發(fā)明的另一個方面涉及下式的化合物
(±) [R.， S*， S'， S'〗-a - oc ，-[亞胺基雙亞甲基]雙[6-氟-3， 4-二氫 -2H-l-苯并吡喃-2-甲醇]甲酸鹽；雙[6-氟-3， 4-二氫-2H-l-苯并吡喃-2-甲醇]甲酸鹽；-a-ct，-[亞胺基雙亞甲基]雙[6-氟-3， 4-二氫-2H-l-苯并吡喃-2-甲醇]甲酸鹽；
作為NBV的新的成鹽形式，用于制備高純度的最終產(chǎn)物。
本發(fā)明的方法的一個實(shí)用的實(shí)施方案包括，使式Ia或Ib的化合 物與乙烯基格氏試劑在-20X:到25X:的溫度在有機(jī)溶劑的存在下反 應(yīng)；使如此得到的式IIa或lib的化合物與2-渙-4-氟-苯酚在 Mitsunobu條件下、在膦、偶氮化合物(aza compound)和有機(jī)溶劑的 存在下反應(yīng)，得到式IIIa或IIIb的化合物，使其進(jìn)一步與有機(jī)硼烷
化合物在-20t:到ioox:的溫度在醚或非質(zhì)子性溶劑的存在下反應(yīng)；將
如此得到的式IVa或IVb的化合物在堿性條件下在鈀催化劑和質(zhì)子性 或非質(zhì)子性溶劑(任選地為質(zhì)子性溶劑與非質(zhì)子性溶劑的混合物)的存在下反應(yīng)，得到非對映異構(gòu)體混合物(S， R+R， R)形式的式Va或Vb的化 合物；然后根據(jù)已知的方法通過色譜法將所述混合物分離為單獨(dú)的非 對映異構(gòu)體Va (S， R)和Va (R， R)或Vb (S， R)和Vb (R， R);將式Va (S， R) 和Va (R， R)或Vb (S， R)和Vb (R， R)的化合物在酸性條件下水解為相應(yīng)的 式Via (S， R)和Via (R， R)或VIb (S， R)和VIb (R， R)的二醇，使其經(jīng)過甲 苯磺?；磻?yīng)并且在堿的存在下轉(zhuǎn)化為式VIIa(S，R)和VIIa(R，R)或 VIIb (S， R)和VIIb (R， R)的環(huán)氧化物衍生物；然后根據(jù)已知的方法將所 述化合物轉(zhuǎn)化為d-NBV或l-NBV或其鹽。
本發(fā)明的方法的一個優(yōu)選的實(shí)用實(shí)施方案包括，使式Ia或Ib的 化合物與乙烯基溴化鎂在-20t:到25C的溫度、在醚類(優(yōu)選THF)或非 質(zhì)子性溶劑的存在下反應(yīng)；將如此得到的式IIa或lib的化合物與2-溴-4-氟-苯酚在Mitsunobu條件下在TPP、 DIAD的存在下在THF中反 應(yīng)，得到式IIIa或IIIb的化合物，使其進(jìn)一步在-20匸到IOO匸的溫 度在THF或甲苯中與9-BBN反應(yīng)；將如此得到的式IVa或IVb的化合
(優(yōu)選DMF，任選地為質(zhì)子性溶劑和非質(zhì)子性溶劑的混合物)環(huán)化，得 到非對映異構(gòu)體混合物形式(S， R+R， R)的式Va或Vb的化合物；然后根 據(jù)已知的方法通過色鐠法將所述混合物分離為單獨(dú)的非對映異構(gòu)體 Va (S， R)和Va (R， R)或Vb (S， R)和Vb (R， R);將式Va (S， R)和Va (R， R) 或Vb (S， R)和Vb (R， R)的化合物在酸性條件下水解為相應(yīng)的式Via (S， R) 和VIa(R，R)或VIb(S，R)和VIb(R，R)的二醇，使其經(jīng)過甲苯磺?；?應(yīng)并且在堿的存在下轉(zhuǎn)化為式Vila (S， R)和Vila (R， R)或VIIb (S， R)和 VIIb(R， R)的環(huán)氧化物衍生物；然后根據(jù)已知的方法將所述化合物轉(zhuǎn)化 為d-NBV或1-NBV或其鹽。
本發(fā)明的方法的一個可供選擇的實(shí)用實(shí)施方案包括，使式Ia或 Ib的化合物與乙烯基格氏試劑在-201C到25X:的溫度在有機(jī)溶劑存在 下反應(yīng)；將如此得到的式IIa或IIb的化合物與2-溴-4-氟-苯酚或2-溴-4-氟苯基乙酸酯在鈀催化介導(dǎo)的條件下通過一鍋燴或逐步反應(yīng)的 方法反應(yīng)，得到式XIa或XIb的化合物，將其進(jìn)一步在催化氳轉(zhuǎn)移還原條件下還原，得到非對映異構(gòu)體混合物(S，R+R，R)形式的式Va或 Vb的化合物；然后根據(jù)已知的方法通過色i普法將所述混合物分離為單 獨(dú)的非對映異構(gòu)體Va(S，R)和Va(R，R)或Vb(S，R)和Vb(R，R);將式 Va (S, R)和Va (R， R)或Vb (S， R)和Vb (R， R)的化合物在酸性條件下水解 為相應(yīng)的式Via (S， R)和Via (R， R)或VIb (S， R)和VIb (R， R)的二醇，使 其經(jīng)過甲苯磺酰化反應(yīng)并且在堿的存在下轉(zhuǎn)化為式VIIa(S，R)和 Vila (R， R)或VIIb (S， R)和VIIb (R， R)的環(huán)氧化物衍生物；然后根據(jù)已 知的方法將所述化合物轉(zhuǎn)化為d-NBV或l-NBV或其鹽。
應(yīng)該理解，盡管結(jié)合其優(yōu)選實(shí)施方案描述了本發(fā)明，但是本領(lǐng)域 技術(shù)人員知道，可以產(chǎn)生其它實(shí)施方案而不脫離本發(fā)明的精神實(shí)質(zhì)。
為了更好地說明本發(fā)明，提供以下實(shí)施例。
實(shí)施例1
(R)-4- (1- (2-溴-4-氟苯氧基)烯丙基)-2， 2-二甲基-1， 3-二氧戊 環(huán)的合成
在0"C在氮?dú)鈿夥障孪驍嚢璧?R)-2，2-二甲基-l， 3-二氧戊環(huán) -4-甲醛(11.0g， 0. 063 mol， 75%純度，94% ee)的THF (40 g)溶液中， 在90分鐘的時間段內(nèi)加入乙烯基溴化鎂溶液(1. 0M，在THF中，88.7 ml， 0. 0887 mol)。在01C攪拌2小時之后，將溫度升高到IOX:并且在 30分鐘內(nèi)滴加飽和氯化銨溶液(60 ml)。然后將在20t:伴滅的反應(yīng)混 合物用乙酸乙酯(IOO ml)和去礦物質(zhì)水(50 ml)稀釋并且分液。有機(jī) 相進(jìn)一步用去礦物質(zhì)水(50 ml)洗滌。有機(jī)相然后用無水硫酸鎂干燥， 過濾并且減壓濃縮，得到11.7 g的l-((R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊 環(huán)-4-基)丙-2-烯-l-醇，為淺黃色油狀物。光鐠數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)相符。
在氮?dú)庀略?8'C向攪拌的包括2-溴-4-氟-苯酚(12. 07 g， 0.063 mol)和三苯膦(16. 18 g， 0.063 mol)的THF(85 ml)溶液中，將 l-((R)-2， 2-二甲基-l， 3-二氧戊環(huán)-4-基)-丙-2-烯-l-醇(10. 0 g， 0. 054 mol)作為粗產(chǎn)物加入。反應(yīng)混合物然后冷卻到0T并且在30分 鐘的時間段內(nèi)滴加二異丙基-偶氮-二羧酸酯(12. 78 g， 0.063 mol)。 在加入結(jié)束時時溫度逐漸升高到18C并將混合物攪拌另外的1小時。
39粗的反應(yīng)混合物然后減壓濃縮，然后加入MTBE(31 g)。在攪拌15分 鐘之后，將漿狀物過濾并且濾板用MTBE洗滌(2 x 10 g)。母液然后真 空濃縮并且加入庚烷(23g)。在攪拌30分鐘之后，將漿狀物過濾并且 濾餅用庚烷(ll g)洗滌。母液然后真空濃縮并且通過硅膠柱色鐠法純 化，使用混合物庚烷乙酸乙酯三乙胺9.5:0.5:0.01作為洗脫劑。 分離得到14.28 g的(R)-4-(l-(2-溴-4-氟苯氧基)烯丙基)-2，2-二甲 基-l， 3-二氧戊環(huán)，為非對映異構(gòu)體的混合物(80%收率)。
匿S"400 MHz; CDC13) 6. 96-6. 85 (6H， m), 5. 97-5. 82 (2H, m)， 5. 38-5. 31(4H， m) ， 4. 70-4. 65 (1H， m) ， 4. 60-4. 55 (1H， m), 4. 43(1H， dd， J 12， 6)， 4. 29(1H， dd， J 12， 6)， 4. 19-4. 07 (3H， m)， 3. 99-3. 95 (1H， m) ， 1.47(3H， s)， 1.45(3H， s) ， 1.40(6H， s); 邊/z(EI) 330. 0289 (M+. C"HuBrF03計(jì)算值330. 0262)。
實(shí)施例2
6-氟-3， 4-二氬-2-((R)-2， 2-二甲基-1， 3-二氧戊環(huán)-4-基)-2H-色 烯的合成
在氮?dú)庀略?X:將(R) -4- (1- (2-溴-4-氟苯氧基)-烯丙基)-2， 2-二甲基-1， 3-二氧戊環(huán)(1. 00 g， 3. 02 mmol)的THF(3 ml)溶液在10分 鐘的時間段內(nèi)加入到攪拌的9-BBN(0. 5 M，在THF中，12.08 ml, 6.04 minol)溶液中。在加入結(jié)束時，將反應(yīng)混合物加熱到25t:并且將其攪 拌6小時。
將硼氫化溶液的一部分(4 ml， 0. 755 mmol)在氮?dú)庀录尤氲桨?含K2C。3 (0. 337 g， 2. 438 mmol)， PdCl2 (dppf) (31. 2 mg， 0. 038 mmol) 的DMF(3 ml)混合物中。在加入結(jié)束時，將混合物加熱到65X:并且將 其在這個溫度下攪拌17小時。然后將溫度升高到75X:并將反應(yīng)混合 物攪拌另外的5小時。在檢查反應(yīng)結(jié)果之后，在攪拌下加入庚烷(5 ml) 和去礦物質(zhì)水(5 ml)并且分液。水相進(jìn)一步用庚烷提取(2 x 5 ml) 并將收集的有機(jī)層用去礦物質(zhì)水(10ml)洗滌。分離的有機(jī)相用無水硫 酸鎂干燥，然后真空濃縮，得到粗的殘余物，為黃色油狀物。通過硅 膠柱色譜法進(jìn)行純化，使用比例為9:1:0.01的庚烷乙酸乙酯三乙胺作為洗脫劑，得到110 mg的6-氟-3，4-二氫-2-((R)-2,2-二甲基 -1， 3-二氧戊環(huán)-4-基)-2H-色烯，為非對映異構(gòu)體的混合物(58%收率)。
NMR非對映異構(gòu)體RR:SH(400 MHz; CDC13) 6. 81-6. 72 (3H， m, Ar)， 4. 32—4. 28 (1H， m) ， 4. IO(IH， dd， J 7， 7)， 4. 02 (1H， dddd， J 11， 6， 2)， 3. 91(1H， dd， J 7， 7)， 2. 91-2. 72 (2H， m) ， 1. 96-1. 74 (2H， m)， 1.46(3H, s)， 1.41 3H， s);
NMR非對映異構(gòu)體SR:5H(400 MHz; CDC13) 6. 81-6. 70 (3H， m， Ar)， 4. 19(1H， dd， J 8， 6)， 4. 14—4. 10 (1H， m) ， 4. 06 (1H， dd， J 8， 5)， 3. 88(1H， ddd， J 10， 7， 2.3)， 2, 88-2. 72 (2H, m) ， 2. 26-2. 18 (1H， m)， 1. 83-1. 73 (1H， m) ， 1.45(3H， s) ， 1.39(3H， s); 邊/z(EI) 252. 1139 (M+. d4H"F03計(jì)算值252. 1157)。
實(shí)施例3
6-氟-3， 4-二氬-2- ((R) -2, 2-二曱基-1, 3-二氧戊環(huán)-4-基)-2H-色 烯的合成
在氮?dú)庀略?5'C將(R) -4- (1-(2-溴-4-氟苯氧基)烯丙基)-2， 2-二甲基-1， 3-二氧戊環(huán)(3. 8 g， 11.47 mmol)的THF(2 ml)溶液在1小 時的時間段內(nèi)加入到攪拌的9-BBN(0. 5 M，在THF中，25. 2 ml， 12.6 mmol)溶液中。在加入結(jié)束時，將反應(yīng)混合物在25匸攪拌23小時。
在氮?dú)庀聦⑴饸浠芤旱囊徊糠?16 ml， 5.74 mmol)加入到包括 K2CO3 (0.793 g， 5.74mmol)， 2， 4， 6-三氧基-l， 3， 5， 7-四甲基-8-磷雜 金剛烷(94.8mg， 0.324 mmol)，乙酸4巴(64.4mg， 0.287 mmol)的去 礦物質(zhì)水(7 ml)混合物中。在加入結(jié)束時，將混合物加熱到65X:并且 將其在這個溫度下攪拌18小時。在檢查反應(yīng)結(jié)果之后，在攪拌下加入 庚烷(20 ml)和去礦物質(zhì)水(2Q ml)并且分液。水相進(jìn)一步用庚烷提取 (2 x 10 ml)并將收集的有機(jī)層用去礦物質(zhì)水洗滌(2 x 10 ml)。分離 的有機(jī)層用無水疏酸鎂干燥，然后真空濃縮，得到粗的殘余物，為黃 色油狀物。通過硅膠柱色鐠法進(jìn)行純化，使用比例為9. 5: 0. 5的庚烷 乙酸乙酯作為洗脫劑，得到460 mg的6-氟-3，4-二氳-2-((R)-2，2-二 甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)-2H-色烯，為非對映異構(gòu)體的混合物(32%收率)。
NMR非對映異構(gòu)體RR:5H(400 MHz; CDC13) 6. 81-6. 72 (3H， m， Ar)， 4. 32-4. 28 (1H， m) ， 4. IO(IH， dd， J 7， 7)， 4. 02 (1H， dddd， J 11， 6， 2)， 3. 91(1H， dd， J 7， 7)， 2. 91-2, 72 (2H， m) ， 1, 96-1. 74 (2H， m)， 1.46(3H， s)， 1.41 3H， s);
NMR非對映異構(gòu)體SR:SH(400 MHz; CDC13) 6. 81-6. 70 (3H， m， Ar)， 4, 19(1H， dd， J 8， 6)， 4. 14-4. 10 (1H， m) ， 4. 06(1H， dd， J 8， 5)， 3. 88(1H， ddd， J 10， 7， 2.3)， 2. 88-2. 72 (2H， m) ， 2. 26-2. 18 (1H， m)， 1. 83-1. 73 (1H， m) ， 1. 45 (3H， s) ， 1. 39 (3H, s); 邊/z(EI) 252. 1139 (M+. C"H"F03計(jì)算值252. 1157)。
實(shí)施例4
(R) -1- ((R) -6-氟-3， 4-二氫-2H-色烯-2-基)乙烷-1， 2-二醇的合
成
根據(jù)已知的方法將在實(shí)施例3中得到的非對映異構(gòu)體混合物分離 為單獨(dú)的非對映體。
將(R) +氟-3， 4-二氫-2- ((R) -2， 2-二甲基-1， 3-二氧戊環(huán)-4-基)-2H-色烯(2. 92 g， 11.6 mmol)溶解于乙酸(24 ml)和去礦物質(zhì)水 (9ml)。將反應(yīng)混合物劇烈攪拌并且加熱到65匸。在65匸下3小時之 后，將反應(yīng)混合物冷卻到25X:。然后將溶液真空濃縮，得到a vetrous oil。將粗產(chǎn)物在硅膠上色鐠分離，使用庚烷乙酸乙酯1: 1的混合物 作為洗脫劑，得到0.64 g的(R)-l-((R)-6-氟-3，4-二氫-2H-色烯-2-基)乙烷-l，2-二醇，為白色固體(26%收率)。
NMR:SH(400 MHz; CDC13) 6. 82-6. 73 (3H， m) ， 4. 10-4. 03 (1H， m), 3. 89-3. 75 (3H， m) ， 2. 93-2. 74 (2H， m) ， 2. 65 (1H， b) ， 2.10(1H， b)， 2. 04-1. 90 (2H， m)0 Chiral HPLC: ee 94%。
實(shí)施例5
(R)-1- ((S) -6-氟-3， 4-二氫-2H-色烯-2-基)乙烷-1， 2-二醇的合
逸
根據(jù)已知的方法將在實(shí)施例3中得到的非對映異構(gòu)體混合物分離為單獨(dú)的非對映體。
將(S) +氟-3， 4-二氫-2- ((R) -2, 2-二曱基-1， 3-二氧戊環(huán)+ 基)-2H-色烯(1. 10 g， 4. 4 mmol)溶解于乙酸(9 ml)和去礦物質(zhì)水(3 ml) 中。將反應(yīng)混合物劇烈攪拌并且加熱到651C。在601C下2. 5小時之后， 將反應(yīng)混合物冷卻到25*C。然后將溶液真空濃縮得到a vetrous oil。 將粗產(chǎn)物在硅膠上色鐠分離，使用庚烷乙酸乙酯1:1的混合物作為 洗脫劑，得到0.40 g的(R)-l-((S)-6-氟-3，4-二氫-2H-色烯-2-基) 乙烷-l，2-二醇，為白色固體(43%收率)。
NMR:5h(400 MHz; CDC13) 6. 83-6. 69 (3H， m， Ar) ， 4. 05-3. 98 (1H， m)， 3. 90-3. 80 (3H， m), 2. 91-2. 74 (2H， m) ， 2. 18-2. 11 (1H， m)， 1.91-1. 81 (1H， m)。 Chiral HPLC: ee 94%。
實(shí)施例6
(R) -6-氟-3, 4-二氫-2- ((R)-環(huán)氧乙烷-2-基)-2H-色烯的合成 在氮?dú)鈿夥障聦?R) -1- ((R) -6-氟-3， 4-二氫-2H-色烯-2-基)乙烷 -l，2-二醇(0. 27 g， 1.27 mmol)溶解于二氯甲烷(7 ml)并且在攪拌下 加入吡啶(100pl)。然后將反應(yīng)混合物冷卻到并且在2小時的時 間段內(nèi)加入含甲苯磺酰氯(O. 24 g， 1. 27 mmol)的二氯曱烷(3 ml)。然 后將溫度升高到201C并且攪拌15小時。反應(yīng)用水(10ml)猝滅并且進(jìn) 一步用二氯甲烷(IO ml)稀釋。將水層分離并且進(jìn)一步用二氯甲烷(15 ml)提取。收集的有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾并且真空濃縮，得到無色
在攪拌下在氮?dú)鈿夥障聦⑺鲇蜖钗锶芙庥诩状?3 ml)和二氯曱 烷(6 ml)中并且加入碳酸鉀(O. 32 g， 2.35 mmol)。將反應(yīng)混合物在 25r攪拌15小時。反應(yīng)然后用水(10ml)和二氯甲烷(10ml)稀釋。分 離的水層然后用二氯甲烷(20ml)提取。收集的有機(jī)層用硫酸鎂干燥并 且真空濃縮，得到粗的(R)-6-氟-3，4-二氫-2-((R)-環(huán)氧乙烷-2-基)-2H-色烯，為黃色油狀物。在硅膠上進(jìn)行色鐠分離，使用庚烷乙 酸乙酯9:1作為洗脫劑，得到0. 16g的(R)-6-氟-3，4-二氫-2-((R)-環(huán)氧乙烷-2-基)-2H-色烯， 為無色油狀物(66%收率)。
43NMR:Sh(400 MHz; CDCh) 6. 81-6. 72 (3H， m)， 3. 88-3. 82 (1H， m)， 3. 21-3. 17(1H， m)， 2. 89-2. 76 (4H， m) ， 2. 1-2.00(1H， m)， 1. 97-1. 87 (1H， m)。
實(shí)施例7
(S) -6-氟-3， 4-二氫-2- ((R)-環(huán)氧乙烷-2-基)-2H-色烯的合成
在氮?dú)鈿夥障聦?R) -1- ((S) -6-氟-3， 4-二氫-2H-色烯-2-基)乙烷 -l，2-二醇(0. 27 g， 1,27 mmol)溶解于二氯甲烷(10 ml)并且在攪拌 下加入吡啶(510pl)。反應(yīng)混合物然后冷卻到l匸并且在2.5小時的 時間段內(nèi)加入含甲苯磺酰氯(O. 24 g， 1.27 mmol)的二氯甲烷(3 ml)。 反應(yīng)用飽和氯化銨(l ml)猝滅，并且進(jìn)一步用二氯甲烷(10ml)和去礦 物質(zhì)水(IO ml)稀釋。水層分離并且進(jìn)一步用二氯甲烷(15 ml)提取。 收集的有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾并且真空濃縮，得到無色油狀物。
在攪拌下在氮?dú)鈿夥障聦⑺鲇蜖钗锶芙庥诩状?3 ml)和二氯甲 烷(6 ml)中并且加入碳酸鉀(O. 32 g， 2.35 mmol)。將反應(yīng)混合物在 25r攪拌15小時。反應(yīng)然后用水(10ml)和二氯甲烷(10ml)稀釋。分 離的水層進(jìn)一步用二氯甲烷(20ml)提取。收集的有機(jī)層用硫酸鎂干燥 并且真空濃縮，得到粗的(S)-6-氟-3，4-二氫-2-((R)-環(huán)氧乙烷-2-基)-2H-色烯，為黃色油狀物。在硅膠上進(jìn)行色i普分離，使用庚烷乙 酸乙酯9:1作為洗脫劑，得到30 mg的(S)-6-氟-3，4-二氫-2-((R)-環(huán)氧乙烷-2-基)-2H-色烯，為無色油狀物(12%收率)。
NMR:Sh(400 MHz; CDC13) 6. 84-6. 73 (3H， m) ， 3. 87-3. 81 (1H， m)， 3. 15-3. IO(IH， m)， 2. 91-2. 78 (4H， m) ， 2. 18-2. 10 (1H， m)， 1. 96-1. 84 (1H， m)。
實(shí)施例8
(R)-2-(芐基氨基)-1- ((S) -6-氟-3， 4-二氫-2H-色烯-2-基)乙醇 的合成
將(S) -6-氟-3， 4-二氫-2- ((R) -環(huán)氧乙烷-2-基)-2H-色烯(30 mg， 0.154 mmol)溶解于曱醇(2 ml)并且保持在攪拌下。加入節(jié)胺(40 mg， 0. 374 mmol)并且攪拌反應(yīng)混合物。在檢查反應(yīng)結(jié)果之后，溶液減壓濃縮，并且將粗的殘余物進(jìn)一步在30X:真空干燥，得到30 mg的 (R) -2-(苯基甲基亞胺基)-1- ((S) -6-氟-3， 4-二氫一H-色烯4-基)乙 醇，為白色固體(64%收率)。
LC-MS:/z/々(ESI) 302 (MH+，畫)；
腿5"400 MHz; CDC13) 7. 37-7. 27 (5H， m， Ar) ， 6. 82-6. 67 (3H, m, Ar)， 3.9-3.7(4H， m) ， 3. 0-2. 95 (1H， dd) ， 2. 88-2. 71 (3H， m)， 2， 18-2， 09(1H， m)， 1,9-1，75(1H， m)。
實(shí)施例9-a-a，-[[(苯基甲基)亞胺基]雙亞甲基] 雙[6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-曱醇]的合成
將(R) -2-(節(jié)基氨基)-1- ((S) -6-氟-3， 4-二氫-2H-色烯-2-基)乙 醇(30mg， 0. 099 mmol)溶解于無水乙醇(3ml)。隨后將(R)-6-氟-3, 4-二氫-2-((R)-環(huán)氧乙烷-2-基)-2H-色晞(40 mg， 0.206 mmol)在攪拌 下加入到反應(yīng)混合物中。使混合物回流4小時，然后使溫度降低到20 X:。然后將粗的混合物減壓濃縮并且純化，得到46 mg的[2S, ccR，2' R， oc， R]-a-ct，-[[(苯基甲基)亞胺基]雙亞甲基]雙[6-氟-3，4-二氫 -2H-l-苯并吡喃-2-曱醇](93%收率)。
LC一MS:邊/z(ESI) 496 (MH+， 100%)。
實(shí)施例10雙[6-氟-3， 4-二氫-2H-l-苯并吡喃-2-甲醇]甲酸鹽的合成
將[2S， aR，2' R， oc ， R]-a-ot，-[[(苯基甲基)亞胺基]雙亞甲基] 雙[6-氟-3，4-二氫-2H-l-苯并吡喃-2-甲醇](46 mg， 0. 093 mmol)溶 解于甲醇(4ml)。然后將甲酸銨(44mg， 0. 698 mmol)加入到反應(yīng)混合 物中，隨后加入催化劑炭栽鈀(10°/。)。然后使反應(yīng)混合物回流ll小時， 冷卻到25t:，過濾并且真空濃縮。粗的殘余物然后通過反相色鐠法純 化，得到22 nig的[2S， ctR，2， R，a， R]-a-a，-[亞胺基雙亞曱基] 雙[6-氟-3， 4-二氫-2H-l-苯并吡喃-2-甲醇]甲酸鹽(52°/。收率)。
LC一MS:邊々(ESI) 406 (MH+， 100%)。 Chiral HPLC: 94% ee。腿S"400 MHz; CD3OD) 8. 52 (1H， s) ， 6. 84-6. 74 (6H， m)， 4. 12-3. 89(4H， m) ， 3. 52-3. 18 (4H， m) ， 2. 96-2, 77 (4H， m)， 2.28-2.20 (1 H， m), 2. 05-1. 86 (2H， m), 1, 83-1. 72 (1H， m)。
實(shí)施例11
從(S)-2，2-二曱基-l，3-二氧戊環(huán)-4-甲醛開始，根據(jù)實(shí)施例1-10 中所述的方法制備化合物[2R， aS，2， S， a， S]-oc-oc， -[亞胺基雙亞 甲基]雙[6-氟-3， 4-二氫-2H-l-苯并吡喃-2-甲醇](/-NBV)。
實(shí)施例12
6-氟-2- ( (R) -2， 2-二甲基-1， 3-二氧戊環(huán)-4-基)-2H-色烯的合成 在氮?dú)庀聦?-(00-2， 2-二甲基-l， 3-二氧戊環(huán)-4-基)-丙-2-烯 -l-醇(O. 3g, 1.90mmo1)，碳酸氫鈉(0. 22 g， 2. 58咖o1)， 2-溴-4-氟苯基乙酸酯(O. 3 g， 1.29 mmol)，乙酸鈀(14 mg， 0.06 mmol)和 CYTOP 216， 2，4，6-三氧基-1，3，5，7-四甲基-8-磷雜金剛烷(19 nig， 0. 06 mmol)懸浮在DMF(5 ml)中。將反應(yīng)混合物在120。C攪拌19小時， 冷卻到25。C，然后用乙酸乙酯(20 ml)和去礦物質(zhì)水(20 ml)稀釋。分 液并且有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，過濾并且真空濃縮到干燥。粗的反 應(yīng)混合物然后通過硅膠上的快速色i脊法純化(庚烷乙酸乙酯9:1)，分 離得到6-氟-2-((R)-2，2-二曱基-1， 3-二氧戊環(huán)-4-基)-2H-色烯，為 淺黃色油狀物(60mg， 19%收率)。
NMR非對映體SR:SH(600 MHz; CDC13) 6. 76 (1H， dt， Ar， JHF 8. 9， J 8.9， J 3.1)， 6. 67(1H，dd， Ar， J 8.5， JHF 4.5)， 6. 66 (1H， dd， Ar， JHF 9.0， J 3.0)， 6.40(1H，dd， CH=， J 10.1， J 1.9)， 5. 91 (1H， dd， CH-， J 10.1， J 3.2， J 0.9)， 4.72(1H， m， OCH， J 7. 5， J 3.2， J 1.8)， 4.27(1H， m, 0CH， J 7. 5， J 6.2， J 4. 9) ， 4. 12(1H， dd， CH20， J 8. 8， J 6.2)， 4. 065 (1H， dd， CH20， J 8. 8， J 4.9)， 1.44(3H， s， CH3)， 1.36(3H， s， CH3)。邁々(EI) 250. 10037 (M+. "1^03計(jì)算值 250. 100525)。
NMR非對映體RR:SH(400 MHz; CDC13) 6. 79 (1H， dt， Ar， JHF 8.9， J 8. 9， J 2,8)， 6. 76(1H， dd， Ar， J 8.8， JHF 4.8)， 6. 67 (1H， dd，
46Ar， JHF 8.8， J 2.8)， 6.46(1H， dd， CH-， J 10.0， J 1.8)， 5'72(1H， dd， CH=， J 10.0， J 3.6)， 4. 94 (1H， m， OCH， J 5. 4， J 3.6， J 1.8)， 4. 35 (1H， m， OCH， J 6. 5, J 5. 4) ， 4. 06 (1H， dd， CH20， J 8. 8， J 6. 4)，
3. 97(1H， dd， CH20， J 8. 8， J 6.4)， 1.40(3H， s， CH3) ， 1.36(3H， s， CH3)。邊/z(EI) 250. 10076 (M+. C"HJ03計(jì)算值250. 100525)。
實(shí)施例13
6-氟-2- ((R) -2， 2-二甲基-l， 3-二氧戊環(huán)-4-基)-2H-色烯的合成 部分A:在氮?dú)庀聦?-((R)-2，2-二甲基-l， 3-二氧戊環(huán)-4-基)-丙-2-烯-l-醇(5. 0 g， 0.0316 mol)， 2-溴-4-氟苯酚(5. 0 g， 0.0262 mol)，碳酸鉀(9.0g， 0.0652 mol)，乙酸4巴(290 mg， 0. 0013 mol) 和CYTOP 216， 2， 4， 6-三氧基-1， 3， 5， 7-四甲基-8-磷雜金剛烷(380 mg， 0.0013 mol)加入到由THF(1G ml)和去礦物質(zhì)水(10 ffll)構(gòu)成的溶劑混 合物。將反應(yīng)混合物在78C攪拌14小時，冷卻到25X:，然后用乙酸 乙酯(50 ml)和去礦物質(zhì)水(40 ml)稀釋。分離有機(jī)層，用無水硫酸鎂 干燥，過濾并且真空濃縮，得到9. 18 g的粗的反應(yīng)混合物。在硅膠上 色鐠純化(庚烷乙酸乙酯4:1)得到未環(huán)化的二醇XIIa 4-氟 -2- ((E/Z) -3-羥基-3-((R) -2， 2-二甲基-l， 3-二氧戊環(huán)-4-基)-丙-l-烯基)-苯酚(4. 52 g， 64%收率，^//= 86/14，非對映體A/非對映體 B = 60/40)和半縮醛(emiacetal)XIIIa 6-氟-3， 4-二氫-2-((R) -2， 2-二甲基-l，3-二氧戊環(huán)-4-基)-2H-色烯-2-醇(1.60 g， 23%，非對映體 A/非對映體B - 57/43)的混合物。
腿反式二醇XIIa(E):SH(400 MHz; CDC13) 7, 04-6. 98 (2H， m)， 6. 93-6. 76 (4H， m， Ar) ， 6. 73-6. 68 (2H， m， Ar) ， 6. 21-6. 09 (2H， m)， 6. 00-5. 90 (2H，b)，4. 48-4. 42 (1H，b) ，4. 28-4. 22 (1H,b)，
4, 25-4. 18(2H， m) ， 4. 05-3. 94 (3H， m) ， 3. 88—3. 83 (1H， m) ， 2.63(1H， s)， 2，05(1H， s)， 1.48(3H， s) ， 1. 47 (3H， s) ， 1. 38 (6H， s); LC-MS:邊々(ESI) 291. 1 (MNa+)。
NMR半縮醛XIIIa:5H(400 MHz; CDC13) 6. 84-6. 74 (6H， m， Ar)， 4.29-4. 25 (lH， m) ， 4, 21—4. 10 (4H， m) ， 3. 9—3.85 (1H， m) ， 3. 4Q(1H，d， J 2)， 3.16(1H， d， J 2)， 3. 13-3. 00 (2H， m) ， 2. 73-2. 65 (2H， m)，2. 11-2. 03(1H， m)， 1. 89-1. 83 (1H， m) ， 1. 78-1. 69 (2H， m) ， 1. 55(3H，s)， 1.51(3H， s)， 1.47(3H， s) ， 1.42(3H， s);邊々(EI) 268. 11135 (M+.C"HnF04計(jì)算值268. 11109)。
部分B:使4-氟-2- ((E/Z) -3-羥基-3- ((R) -2， 2-二甲基-l， 3-二氧戊環(huán)-4-基)-丙-l-烯基)-苯酚經(jīng)過氯化鋅環(huán)化步驟。
在氮?dú)鈿夥障聦⒙然\(O. 85 g， 6.21 mmol)和氯化鋰(O. 37 g，8.73 mmol)懸浮在曱苯中。使劇烈攪拌的漿狀物回流并且通過共沸蒸餾分離水。向無水的甲苯混合物中加入催化劑四丁基氯化銨，隨后加入4-氟-2-((E/Z)-3-羥基-3-((R)-2，2-二甲基-l， 3-二氧戊環(huán)-4-基)-丙-l-烯基)-苯酚(l. 0 g， 3.73 mmol)的甲苯(4. 8 g)溶液。在加熱3小時之后，將非均相的反應(yīng)混合物冷卻到將固體殘余物過濾并且用甲苯(5 ml)洗滌。有機(jī)相在45匸減壓濃縮到干燥，得到6-氟-2- ((R) -2, 2-二曱基-1， 3-二氧戊環(huán)-4-基)-2H-色烯(0. 16 g，17%)，為非對映體的64: 36混合物。
腿非對映體SR:Sh(600 MHz; CDC13) 6. 76 (1H， dt， Ar， JHF 8. 9， J8.9， J 3.1)， 6. 67(1H，dd， Ar， J 8.5， JHF 4.5)， 6. 66 (1H， dd， Ar，JHF 9.0， J 3.0)， 6. 40(1H, dd， CH-， J 10.1， J 1.9)， 5. 91 (1H， dd，CH-， J 10.1， J 3. 2， J 0.9)， 4. 72(1H， m， 0CH， J 7. 5， J 3.2， J1.8)， 4. 27(1H, m， OCH, J 7. 5， J 6. 2， J 4. 9) ， 4. 12 (1H， dd， CH20，J 8.8, J 6.2), 4. 065 (1H， dd， CH20， J 8. 8， J 4.9)， 1.44 (3H， s，CH3)， 1.36(3H， s， CH3)。邊々(EI) 250. 10037 (M+. dJ^F03計(jì)算值250. 100525)。
NMR非對映體RR:5H(400 MHz; CDC13) 6. 79 (1H， dt， Ar， JHF 8.9，J 8. 9， J 2.8)， 6. 76(1H， dd， Ar， J 8.8， JHF 4.8)， 6. 67 (1H， dd，Ar， JHF8.8， J2. 8)， 6. 46(1H， dd， CH=， J 10. 0， J1.8)， 5. 72 (1H，dd， CH=， J 10.0， J 3.6)， 4. 94 (1H， m， OCH， J 5. 4， J 3.6， J 1.8)，4. 35 (IH， m， OCH， J 6. 5， J 5. 4) ， 4. 06 (1H， dd， CH20， J 8. 8， J 6. 4)，3'97(1H， dd， CH20， J 8. 8， J 6. 4) ， 1.40(3H， s, CH3) ， 1. 36 (3H， s,CH3)。 iz/々(EI) 250. 10076 (M+. C"HJ03計(jì)算值250. 100525)。
實(shí)施例14
6-氟-3， 4-二氫-2-((R)-2， 2-二甲基-l， 3-二氧戊環(huán)-4-基)-2H-色烯的合成
將6-氟-2-((R)-2，2-二甲基-1， 3-二氧戊環(huán)-4-基)-2H-色烯(50mg， 0. 18mmo1， 90. 4%A)的75: 25非對映異構(gòu)體混合物溶解于乙醇并且在氮?dú)鈿夥障略?51C攪拌。將甲酸銨(60. 5 mg， 0.96 mmol)和10。/。炭載鈀(50 mg)加入到攪拌的溶液中并使反應(yīng)混合物回流15小時。對反應(yīng)混合物進(jìn)行檢查，顯示起始原料完全轉(zhuǎn)化。通過過濾除去固體并將濾液減壓濃縮，得到6-氟-3， 4-二氫-2-((R)-2，2-二甲基-l，3-二氧戊環(huán)-4-基)-2H-色烯(40 mg， 0.115 mmol， 72. 6%A， 64%收率)，為非對映體的75: 25混合物。
NMR非對映異構(gòu)體RR:SH(400 MHz; CDC13) 6. 81-6. 72 (3H， m， Ar)，4. 32-4. 28 (1H， m) ， 4. IO(IH， dd， J 7， 7)， 4. 02 (1H， dddd， J 11，6， 2)， 3. 91(1H， dd， J 7， 7)， 2. 91-2. 72 (2H， m), 1. 96-1. 74 (2H，m)， 1.46(3H， s)， 1,41 3H， s)。
NMR非對映異構(gòu)體SR:SH(400 MHz; CDC13) 6. 81-6. 70 (3H， m， Ar)，4. 19(1H, dd， J 8， 6)， 4. 14—4. IO(IH， m) ， 4, 06 (1H， dd， J 8， 5)，3.88(1H， ddd， J 10， 7， 2,3)， 2. 88-2. 72 (2H， m) ， 2. 26-2, 18 (1H，m)， 1. 83-1. 73 (1H， m) ， 1. 45(3H， s) ， 1. 39 (3H， s);m/z (EI) 252. 1139 (M+. C"H"F03計(jì)算值252. 1157)。
實(shí)施例15
(R)-l-(6-氟-3,4-二氫-2H-色烯-2-基)-乙烷-l， 2-二醇的合成將6-氟-3, 4- 二氫-2- ((R) -2， 2- 二甲基-1， 3- 二氧戊環(huán)-4-基)-2H-色烯(40 mg， 0.16 mmol，非對映體比例75: 25)溶解于乙酸(2ml)和去礦物質(zhì)水(O. 7 ml)中。將反應(yīng)混合物劇烈攪拌并且加熱到65
t:。在65 x:下3小時之后，將反應(yīng)混合物冷卻到25 x:。然后將溶液
在35 C真空濃縮，得到(R)-l-(6-氟-3，4-二氫-2H-色烯-2-基)-乙烷一1，2-二醇，為vetrous 0!1(89%收率，非對映體比例73:27)。腿非對映體RR:Sh(權(quán)MHz; CDC13) 6. 82-6. 73 (3H， m)，4. 10-4. 03(1H， m)， 3. 89—3. 75 (3H， m) ， 2. 93-2. 74 (2H， m) ， 2. 65(1H，b)， 2. IO(IH， b)， 2， 04-1. 90 (2H， m)。
NMR非對映體SR:5"400 MHz; CDC13) 6. 83-6. 69 (3H， m， Ar)，4. 05—3. 98 (1H， m)， 3. 90-3. 80 (3H， m) ， 2. 91—2. 74 (2H， m)，2. 18-2. II(IH， m)， 1.91-1. 81 (IH， m) 。 Chiral HPLC: ee 780/"
權(quán)利要求
1.制備下式的d-NBV的方法，所述方法包括a)使下式的2，2-二甲基-1，3二氧戊環(huán)-4-甲醛與乙烯基格氏試劑反應(yīng)，得到非對映異構(gòu)體混合物(S，R+R，R)形式的式IIa的化合物，b)使上述的式IIa的化合物與2-溴-4-氟苯酚反應(yīng)，得到非對映異構(gòu)體混合物(S，R+R，R)形式的式IIIa的化合物，c)使上述式IIIa的化合物與下式的有機(jī)硼烷化合物反應(yīng)，其中每個Y為二異戊基基團(tuán)、異丙基-異戊二烯基基團(tuán)、環(huán)己基基團(tuán)、異松蒎基基團(tuán)和2，3-二甲基-2-丁基基團(tuán)；或者兩個Y與它們所連接的硼原子合起來形成硼雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-9-基基團(tuán)或下式的殘基得到非對映異構(gòu)體混合物(S，R+R，R)形式的式IVa的化合物，其中Y如上述定義的；d)將上述的式IVa的化合物環(huán)化，得到非對映異構(gòu)體混合物(S，R+R，R)形式的式Va的化合物，并且，如果期望，將式Va(S，R+R，R)的化合物分離為單獨(dú)的非對映體Va(S，R)和單獨(dú)的非對映體Va(R，R)；e)將式Va(S，R+R，R)的非對映異構(gòu)體混合物水解，或者做為選擇，將非對映體Va(S，R)和非對映體Va(RR)分別水解，得到相應(yīng)的式VIa(S，R+R，R)的非對映異構(gòu)體混合物，或者，分別地得到非對映體VIa(S，R)和非對映體VIa(RR)，f)使式VIa(S，R+R，R)的非對映異構(gòu)體混合物與能夠引入好的離去基團(tuán)的反應(yīng)物反應(yīng)，或者作為選擇使非對映體VIa(S，R)和非對映體VIa(R，R)分別地與能夠引入好的離去基團(tuán)的反應(yīng)物反應(yīng)，得到相應(yīng)的式VIIa(S，R+R，R)的非對映異構(gòu)體混合物，或者，分別地得到非對映體VIIa(S，R)和非對映體VIIa(R，R)， id="icf0014" file="A2007800441590005C1.tif" wi="64" he="22" top= "39" left = "57" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>其中L是甲苯磺?；蚣谆酋；?；g)使式VIIa(S，R+R，R)的非對映異構(gòu)體混合物與堿反應(yīng)，或者作為選擇，使非對映體VIIa(S，R)和非對映體VIIa(R，R)分別地與堿反應(yīng)，得到相應(yīng)的式VIIIa(S，R+R，R)的非對映異構(gòu)體混合物，或者，分別地得到非對映體VIIa(S，R)和非對映體VIIIa(R，R)，并且在適合情況中將式VIIIa(S，R+R，R)的非對映異構(gòu)體混合物分離為單獨(dú)的非對映體VIIIa(S，R)和單獨(dú)的非對映體VIIIa(R，R)；h)使式VIIIa(S，R)的化合物或式VIIIa(R，R)的化合物分別地與保護(hù)的H2N-P胺反應(yīng)，其中P為氮保護(hù)基，得到式IXa(S，R)的化合物或式IXa(R，R)的化合物，i)使式IXa(S，R)的化合物或式IXa(R，R)的化合物分別地與式VIIIa(R，R)的化合物或化合物VIIIa(S，R)反應(yīng)，得到式Xa(S，R，R，R)的化合物或化合物Xa(R，R，R，S)，式Xa(S，R，R，R)的化合物是與化合物Xa(R，R，R，S)相同的立體異構(gòu)體，是因?yàn)樵诨衔颴a的結(jié)構(gòu)中存在有包含氮原子的對稱軸，即 id="icf0020" file="A2007800441590006C3.tif" wi="101" he="22" top= "162" left = "45" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>j)將式Xa的化合物脫保護(hù)，得到上述式IA的d-NBV；k)并且如果期望，使式IA的化合物成鹽。
2.制備下式的1-NBV的方法，<formula>formula see original document page 6</formula>所述方法包括1) 使下式的2， 2-二甲基-l， 3 二氧戊環(huán)-4-甲醛與乙烯基格氏試劑反應(yīng)，得到非對映異構(gòu)體混合物(R， S+S， S)形式的式 lib的化合物，<formula>formula see original document page 7</formula>m) 使上述的式lib的化合物與2-溴-4-氟苯酚反應(yīng)，得到非對 映異構(gòu)體混合物(R，S+S，S)形式的式IIIb的化合物，<formula>formula see original document page 7</formula>n)使上述式IIIb的化合物與下式的有機(jī)硼烷化合物反應(yīng)<formula>formula see original document page 7</formula>其中Y如上述定義的；得到非對映異構(gòu)體混合物(R，S+S，S)形式 的式IVb的化合物，<formula>formula see original document page 7</formula>其中Y如上述定義的；o) 將上述的式IVb的化合物環(huán)化，得到非對映異構(gòu)體混合物 (R，S+S，S)形式的式Vb的化合物，Vb (R,S+S，S)并且，如果期望，將式Vb(R，S+S,S)的化合物分離為單獨(dú)的非對 映體Vb (R， S)和單獨(dú)的非對映體Vb (S， S);P) 將式Vb(R，S+S，S)的非對映異構(gòu)體混合物水解，或者做為選 擇，將非對映體Vb(R， S)和非對映體Vb(S，S)分別水解，得到相應(yīng)的式 VIb (R， S+S, S)的非對映異構(gòu)體混合物，<formula>formula see original document page 8</formula>或者，分別地得到非對映體VIb(R，S)<formula>formula see original document page 8</formula>和非對映體VIb(S，S)<formula>formula see original document page 8</formula>q) 使式Vlb(R，S+S，S)的非對映異構(gòu)體混合物與能夠引入好的 離去基團(tuán)的反應(yīng)物反應(yīng)，或者做為選擇，使非對映體VIb(R，S)和非對 映體VIb (S， S)分別地與能夠引入好的離去基團(tuán)的反應(yīng)物反應(yīng)，得到相應(yīng)的式VIIb (R， S+S, S)的非對映異構(gòu)體混合物VHb (R，S+S，S)5h或者，分別地得到非對映體VIIb(R，S)勵(R，S)oh和非對映體VIIb(S，S)VIIb (S，S)其中 L如上述定義的，r) 使式VIIb(R，S+S，S)的非對映異構(gòu)體混合物與堿反應(yīng)，或者 做為選擇，使非對映體VIIb (R， S)和非對映體VIIb (S， S)分別地與堿反 應(yīng)，得到相應(yīng)的式VIlib (R， S+S， S)的非對映異構(gòu)體混合物,VIIIb (R,S+S,S)或者，分別地得到非對映體VIIb(R，S)VIIIb (R,S)和非對映體VIIb(S，S)，VIIIb (S,S)并且在適合情況中將式VIIIb(R， s+s， s)的非對映異構(gòu)體混合物 分離為單獨(dú)的非對映體VIIIb(R， S)和單獨(dú)的非對映體VIIIb(S，S);s) 使式VIIIb(R，S)的化合物或式VIIIb(S，S)的化合物分別地 與保護(hù)的H2N-P胺反應(yīng)，其中P為氮保護(hù)基，得到式IXb(R，S)的化合 物，h = ohN,r IXb(R,S) h或式IXb(S，S)的化合物，N,r IXb(S,S) h5ht) 使式IXb(R，S)的化合物或式IXb(S，S)的化合物分別地與式 VIIIb (S， S)的化合物或化合物VIIIb (R， S)反應(yīng)，得到式Xb (R， S， S， S) 的化合物或化合物Xb (S， S， S， R)，式Xb (R， S， S， S)的化合物是與化合物 Xb(S，S，S，R)相同的立體異構(gòu)體，是因?yàn)樵诨衔颴b的結(jié)構(gòu)中存在有 包含氮原子的對稱軸u) 將式Xb的化合物脫保護(hù)，得到上述式IB的1-NBV; v)并且如果期望，使式IB的化合物成鹽。
3.制備式IA的d-NBV的方法，所述方法包括從a)到d)的反應(yīng)步 驟，得到下式的化合物，為非對映異構(gòu)體混合物(S，R+RR)的形式，以及任選地將所述式 Va (R， S+S， S)的化合物分離為單獨(dú)的非對映體Va (R， S)和單獨(dú)的非對 映體Va (S， S)。
4. 制備式IB的l-NBV的方法，所述方法包括從l)到o)的反應(yīng) 步驟，得到下式的化合物，為非對映異構(gòu)體混合物(S，R+RR)的形式，以及任選地將所述式 Vb (R， S+S， S)的化合物分離為單獨(dú)的非對映體Vb (R， S)和單獨(dú)的非對 映體Vb (S，S)。
5. 權(quán)利要求1到4的方法，其中步驟a/1是通過使式Ia或Ib 的化合物與乙烯基溴化鎂或乙烯基氯化鎂反應(yīng)進(jìn)行的，得到非對映異Xb (S，S,S,R)構(gòu)體混合物形式的式IIa或lib的化合物。
6. 權(quán)利要求1到4的方法，其中步驟b/m是通過使式IIa或lib 的化合物與2-溴-4-氟苯酚在膦和偶氮化合物(aza compound)的存在 下在Mitsunobu條件下反應(yīng)進(jìn)行的，得到非對映異構(gòu)體混合物形式的 式Ilia或IIIb的化合物。
7. 權(quán)利要求6的方法，其中所述膦是三苯膦或三-正丁基膦。
8. 權(quán)利要求6的方法，其中所述偶氮化合物(aza compound)選 自DIAD、 DEAD和ADDP。
9. 權(quán)利要求1到4的方法，其中步驟c/n是通過使式IIIa或 IIIb的化合物與9-硼雜雙環(huán)[3. 3. l]壬烷反應(yīng)進(jìn)行的，得到非對映異 構(gòu)體混合物形式的式IVa或IVb的化合物。
10. 權(quán)利要求1到4的方法，其中步驟d/o是通過使式IVa或 IVb的化合物在B-烷基Suzuki條件下在鈀催化劑的存在下與堿反應(yīng)進(jìn) 行的，得到非對映異構(gòu)體混合物形式的式Va或Vb的化合物。
11. 權(quán)利要求10的方法，另外包括將非對映異構(gòu)體混合物形式 的式Va或Vb的化合物分離為單獨(dú)的非對映體Va (S， R)或Vb (S， R)和單 獨(dú)的非對映體Va (R， R)或Vb (R，R)。
12. 權(quán)利要求10的方法，其中所述堿為無機(jī)堿或胺。
13. 權(quán)利要求10的方法，其中所述鈀催化劑為無配體的鈀催化 劑或鈀配合物催化劑。
14. 權(quán)利要求10的方法，其中催化劑的量為約0. 01到10mol%。
15. 制備下式的d-NBV的方法，<formula>formula see original document page 12</formula>所述方法包括a) 使下式的2， 2-二甲基-1， 3 二氧戊環(huán)-4-甲醛與乙烯基格氏試劑反應(yīng)，得到非對映異構(gòu)體混合物(S， R+R， R)形式的式 IIa的化合物，IIa (S，R+R,R)w) 使上述的式IIa的化合物通過鈀催化的C-C偶聯(lián)反應(yīng)與2-溴 -4-氟苯酚或2-溴-4-氟苯基乙酸酯反應(yīng)，得到非對映異構(gòu)體混合物 (S，R+R，R)形式的式XIa的化合物，XIa (S,R+R，R)x) 將上述的式XIa的化合物還原，得到非對映異構(gòu)體混合物 (S，R+R，R)形式的式Va的化合物，并且如果期望，將式Va (R， S+S， S) 的化合物分離為單獨(dú)的非對映體Va(R，S)和單獨(dú)的非對映體 Va (S， S)。
16.制備下式的l-NBV的方法，所述方法包括1) 使下式的2， 2-二曱基-l， 3 二氧戊環(huán)-4-甲醛與乙烯基格氏試劑反應(yīng)，得到非對映異構(gòu)體混合物(R， S+S， S)形式的式 lib的化合物，lib (R，S+S'S)y) 使上述的式lib的化合物通過鈀催化的C-C偶聯(lián)反應(yīng)與2-溴 -4-氟苯酚或2-溴-4-氟苯基乙酸酯反應(yīng)，得到非對映異構(gòu)體混合物 (S， R+R， R)形式的式XIb的化合物，XIb (R，S+S,S)z) 將上述的式XIb的化合物還原，得到非對映異構(gòu)體混合物 (S，R+R，R)形式的式Vb的化合物，并且如果期望，將式Vb(R，S+S，S) 的化合物分離為單獨(dú)的非對映體Vb (R， S)和單獨(dú)的非對映體Vb (S， S)。
17. 權(quán)利要求15或16的方法，其中步驟w/y是通過使式IIa 或lib的化合物在Heck C-C偶聯(lián)條件下、在鈀催化劑的存在下與2-溴-4-氟苯酚或2-溴-4-氟苯基乙酸酯在堿性條件下反應(yīng)進(jìn)行的。
18. 權(quán)利要求15或16的方法，其中步驟x/z是在催化氫轉(zhuǎn)移還原條件下進(jìn)行的。
19. 下式的化合物(S) -4- (1- ((R, S) -2-溴-4-氟苯氧基)-烯丙基)-2， 2-二甲基-l， 3-二氧戊環(huán)；(R)-4- (1-((R， S) -2-溴-4-氟苯氧基)-烯丙基)-2， 2-二甲基-1， 3-二氧戊環(huán)；(R) -2-(千基氨基)-1- ((S) -6-氟-3， 4-二氫-2H-色烯-2-基)乙醇；(S)-4-(1-((R， S)-2-溴-4-氟苯氧基)-3-(硼雜雙環(huán)[3. 3， 1]壬烷 -9-基)-丙基)-2， 2-二甲基-1， 3-二氧戊環(huán)；(R)-4- (l- ((R， S) -2-溴-4-氟苯氧基)-3-(硼雜雙環(huán)[3. 3. 1]壬烷 -9-基)-丙基)-2, 2-二甲基-1, 3-二氧戊環(huán)；(S， R) -4-氟-2- ((E/Z) -3-羥基-3- ((R) -2， 2-二甲基-l， 3-二氧戊 環(huán)-4-基)丙-l-烯基)苯酚；(S， R) +氟-2- ((E/Z) -3-羥基-3- ((S) -2， 2-二甲基-1， 3-二氧戊 環(huán)-4-基)丙-l-烯基)苯酚；(S, R) -6-氟-3， 4-二氫-2- ((R) -2， 2-二甲基-1， 3-二氧戊環(huán)-4-基)-2H-色烯-2-醇；(S， R) -6-氟-3， 4-二氫-2- ((S) -2， 2-二甲基-1， 3-二氧戊環(huán)-4-基)-2H-色烯-2-醇。
20. (±) [R'，S'，S'，Sl-a-ot， -[亞胺基雙亞甲基]雙[6-氟-3， 4-二氫-2H-l-苯并吡喃-2-曱醇]甲酸鹽。
21. [2S， aR，2，R， oc，R]-a-ot，-[亞胺基雙亞甲基]雙[6-氟-3，4-二氫-2H-l-苯并吡喃-2-甲醇]甲酸鹽。
22. [2R， ocS，2，S， a ， S] - ot - oc ，-[亞胺基雙亞甲基]雙[6-氟-3， 4-二氫-2H-l-苯并吡喃-2-甲醇]甲酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備奈必洛爾的方法，更特別地，涉及從市售的或可容易得到的2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醛和乙烯基格氏試劑開始制備d-奈必洛爾及其對映異構(gòu)體l-奈必洛爾或其酸加成鹽的方法。
文檔編號C07D407/04GK101553485SQ200780044159
公開日2009年10月7日 申請日期2007年11月23日 優(yōu)先權(quán)日2006年11月27日
發(fā)明者F·馬薩賽斯, J·福萊托, L·庫塔卡, P·馬拉尼, R·沃爾皮切利 申請人:Zach系統(tǒng)股份公司