專利名稱：：哌啶胺基噠嗪和其作為迅速解離多巴胺2受體拮抗劑的應(yīng)用的制作方法哌啶胺基噠溱和其作為迅速解離多巴胺2受體拮抗劑的應(yīng)用發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及迅速解離多巴胺2受體拮抗劑的6-(哌啶-4-基胺基)噠。泰-3-腈化合物，這些化合物的制備方法，及含那些化合物作為活性成分的醫(yī)藥組合物。那些化合物通過(guò)發(fā)揮無(wú)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)副作用的抗精神病效力而于治療或預(yù)防中樞神經(jīng)統(tǒng)疾病(例如精神分裂癥)用藥上尋得用途。
背景技術(shù)：
：J.Med.Chem.(1999),42(4),730-741公開(kāi)了作為乙酰膽堿酯酶抑制劑的6-苯基-N-[l-(苯基甲基)-4-哌啶基]-3-噠。秦胺及類似化合物。Farmaco,Vol.35,no.11,1980第951-964頁(yè)公開(kāi)了具有多巴胺活性的被取代的N-[4-哌啶基]-2-胺基嘧啶化合物，亦即多數(shù)所公開(kāi)化合物是多巴胺D2受體的促效劑。由于所測(cè)試化合物無(wú)一拮抗由隨后劑量阿樸嗎啡(apomorphine)i秀發(fā)的刻板4亍為，因此它們祐^見(jiàn)為缺乏多巴胺受體封阻性質(zhì)。本發(fā)明化合物不同處為存在噠溱而非嘧啶基團(tuán)，并意外地發(fā)現(xiàn)它們對(duì)多巴胺D2受體具有拮抗作用。發(fā)明說(shuō)明精神分裂癥影響全世界大約1%人口的嚴(yán)重及慢性的心理疾病。臨床癥狀于生命相當(dāng)早期即4艮明顯，通常在青少年時(shí)期或成年初期即浮現(xiàn)。精神分裂癥的癥狀一般分成被描述為正向者，包括妄想、錯(cuò)覺(jué)與思想混亂；及被描述為負(fù)向者，包括社會(huì)退縮、情感冷漠、言語(yǔ)貧乏及無(wú)法體驗(yàn)愉悅。此外，精神分裂癥患者承受認(rèn)知不足，例如注意力及記憶力減弱。此疾病的病因仍然未知，但異常的神經(jīng)傳導(dǎo)素作用被假設(shè)構(gòu)成精神分裂癥癥狀的基礎(chǔ)。多巴胺假說(shuō)為最常被考慮的；它提出多巴胺傳達(dá)作用的過(guò)度活性是于精神分裂癥患者中觀察到的正向癥狀的原因。此假說(shuō)基于觀察到多巴胺增強(qiáng)藥物(例如安非他命或古柯堿)可能誘發(fā)精神病，并基于存在抗精神病藥物臨床劑量與其封阻多巴胺D2受體的效力間的相互關(guān)系。市售的所有抗精神病藥物均介導(dǎo)其通過(guò)封阻多巴胺D2受體對(duì)抗正向癥狀的治療功效。除了臨床功效以外，抗精神病藥物的主要副作用，例如錐體外徑癥狀(EPS)與遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)困難，似乎亦與多巴胺拮抗作用相關(guān)。使用典型或第一代抗精神病藥物(例如，氟哌啶醇)，最常出現(xiàn)那些令人衰弱的副作用。使用非典型或第二代抗精神病藥物(例如，利培酮(risperidone)、奧氮平(olanzapme))則那些副作用較不顯著；使用被視為原型非典型抗精神病藥物的氯氮平(clozapine),則那些副作用甚至差不多不存在。在被提出用于解釋使用非典型抗精神病藥物所觀察到的EPS的較低發(fā)生率的諸多不同理論中，過(guò)去十五年期間，最引人注意的是多受體，"兌。該，i-說(shuō)始于一項(xiàng)受體結(jié)合研究，該研究證實(shí)許多非典型抗精神病藥物除了多巴胺D2受體之外，也與各種其它神經(jīng)傳導(dǎo)素受體互相作用，特別是與血清素5-HT2受體作用，而典型抗精神病藥物如氟哌啶醇則更為選擇性地與D2受體結(jié)合。此理論近年來(lái)已受到挑戰(zhàn)，因?yàn)樗兄饕堑湫涂咕癫∷幬镉谂R床適當(dāng)劑量下完全占用血清素5-HT2受體，但在誘發(fā)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)副作用中仍是不同的。替代多受體假說(shuō),Kapur與Seeman("DoesfastdissociationfromthedopamineD2receptorexplaintheactionofatypicalantipsychotics:Anewhypothesis",Am.J.Psychiatry2001,158:3p.360隱369)已提出,由從多巴胺D2受體解離的速率，可區(qū)分非典型抗精神病藥物與典型抗精神病藥物。迅速自D2受體解離將使抗精神病藥物更通融生理上的多巴胺傳送，容許于無(wú)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)副作用下的抗精神病藥物效應(yīng)。當(dāng)考慮到氯氮平與喹辟^平(quetiapme)時(shí)，此假說(shuō)特別有說(shuō)服力。此二藥物具有最迅速的與多巴胺D2受體的解離速率，及帶有最低的于人體中誘發(fā)EPS的風(fēng)險(xiǎn)。相反地，典型抗精神病藥物伴隨高EPS發(fā)病率，是最慢解離的多巴胺D2受體拮抗劑。因此，根據(jù)自D2受體的解離速率鑒定新藥物似為提供新穎非典型抗精神病藥物的有效策略。附加的目標(biāo)為結(jié)合迅速解離性質(zhì)及對(duì)多巴胺D2受體的選擇性。當(dāng)前非典型抗精神病藥物的多受體性質(zhì)被視為其它副作用(例如體重增加及糖尿病)的起因。尋找選擇性D2拮抗劑有一段時(shí)間作為一種方法被忽略，但申請(qǐng)人相信，于臨床上使用較具選擇性的化合物可能減少與目前非典型抗精神病藥物相關(guān)的代謝失調(diào)癥的發(fā)生。本發(fā)明的目的在于提供為迅速解離的多巴胺2受體拮抗劑的新穎化合物，其具有前文說(shuō)明的有利藥理性質(zhì)，特別是運(yùn)動(dòng)神經(jīng)副作用減少，及與其它受體的相互作用適度或可忽略，導(dǎo)致形成代謝失調(diào)癥的風(fēng)險(xiǎn)減少。此目的通過(guò)本發(fā)明的根據(jù)式(I)的新穎化合物、其醫(yī)藥上可接受的鹽與溶劑化物、及其立體異構(gòu)體型式而達(dá)到<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(I)式中R為氳或Cw烷基；W為苯基；被各自獨(dú)立地選自包括氬、卣基、氰基、Ci-4烷基、d-4烷氧基、全氟d—4烷基、與三氟曱氧基的組的1、2或3個(gè)取代基取代的苯基；噻吩基；被選自包括卣基與d—4烷基的組的1或2個(gè)取代基取代的噻吩基；d—4烷基；被羥基、(:3-8環(huán)烷基或Cw環(huán)烯基取代的d-4烷基；<33-8環(huán)烷基；或(35-7環(huán)烯基；R2為氫或C"烷基；W與W各自獨(dú)立地為氪、d-4烷基或卣基，或R與R"—起形成5、6或7員碳環(huán)或含有至少一個(gè)氧、氮或硫原子的5、6或7員雜環(huán)。根據(jù)本發(fā)明的化合物是迅速解離的D2受體拮抗劑，一種非歸因于J.Med.Chem.(1999),42(4),730-741的任何6-苯基-N-[4-哌啶基]-3-噠漆嫂衍生物,也不歸因于Farmaco,Vol.35,no.11,1980,第951-964頁(yè)的任何被取代的N-[4-哌啶基]-2-胺基嘧啶化合物的活性。此性質(zhì)使得根據(jù)本發(fā)明的化合物尤其適于作為藥劑用以治療或預(yù)防下述疾病精神分裂癥、類精神分裂癥、情感性精神分裂癥、妄想癥、短期精神病、共享型精神病、一般醫(yī)學(xué)狀況造成的精神病、物質(zhì)誘發(fā)的精神病、未另列名的精神病；伴隨癡呆的精神病；重郁癥、輕郁癥、經(jīng)前煩憂癥、未另列名的憂郁癥、I型躁郁癥、II型躁郁癥、循環(huán)性精神病、未另列名的躁郁癥、一般醫(yī)學(xué)狀況造成的情緒性疾病、物質(zhì)誘發(fā)的情緒性疾病、未另列名的情緒性疾??；廣泛性焦慮癥、強(qiáng)迫癥、恐慌癥、急性壓力癥、創(chuàng)傷后壓力癥；智能障礙；廣泛性發(fā)展障礙；注意力缺乏癥、注意力缺乏/過(guò)動(dòng)癥、破壞性行為癥；偏執(zhí)狂型人格異常、類精神分裂型人格異常、精神分裂型人格異常；抽動(dòng)癥、妥瑞氏癥；物質(zhì)依賴；物質(zhì)濫用「物質(zhì)戒斷；拔毛癥。的選擇。化合物的任何選擇均包含于本發(fā)明范圍之內(nèi)。第一組化合物有關(guān)式(I)化合物，其中R、113與114為氬。第二組化合物有關(guān)式(I)化合物，其中W為氬或甲基。第三組化合物有關(guān)式(I)化合物，其中W為3,5-二氟苯基、3,4,5-三氟苯基、3-三氟曱基苯基、3-氟-5-三氟甲基苯基或3-氟-4-曱基苯基。式(I)化合物為，例如，l-(3,4-二氟-千基)-哌啶-4-基胺基]-噠嗪-3-甲腈(El)、l-(4-氟-節(jié)基)-哌啶-4-基胺基]-噠嗪-3-甲腈(E2)、l-(4-氯-千基)-哌啶-4-基胺基]-噠。秦-3-曱腈(E3)、l-(3-氟-4-甲基-爺基)-哌啶-4-基胺基]-噠嗪-3-甲腈(E4)、l-(3-氟-節(jié)基)-哌啶-4-基胺基]-噠。秦-3-甲腈(E5)、l-(4-甲基-千基)-哌啶-4-基胺基]-噠嗪-3-甲腈(E6)、l-(4-三氟曱基-千基)-哌啶-4-基胺基]-噠嗪-3-曱腈(E7)、l-(3-氟-4-三氟甲基-芐基)-哌啶-4-基胺基]-噠嗪-3-甲腈(E8)、l-(4-氟-3-三氟曱基-芐基)-哌啶-4-基胺基]-噠嗪-3-甲腈(E9)、l-(4-曱基-3-三氟甲基-千基)-哌啶-4-基胺基]-噠嗪-3-曱腈(E10)、l-(3,S-雙-三氟曱基-,基)-哌啶4-基胺基]-噠嗪j-甲腈(E11)、l-(2-氟-5-三氟甲基-芐基)-哌啶-4-基胺基]-噠嗪-3-甲腈(E12)、l-(3-氯-千基)-哌啶-4-基胺基]-噠溱-3-甲腈(E13)、1_(3_氯_4-三氟甲氧基-千基)-哌啶-4-基胺基]-噠嗪-3-曱腈(E14)、1-(3,5-二氟-千基)-哌啶-4_基胺基]-噠。秦-3-曱腈(E15)、l-(3-三氟曱基-千基)-哌啶-4-基胺基]-噠嗪-3-曱腈(E16)、l-(3—氟-5-三氟甲基-千基)-哌啶-4-基胺基]-噠嗪-3-甲腈(E17)、l-(3,4,5-三氟-,基)-哌啶-4-基胺基]-噠嗪-3-甲腈(E18)、卜(3,5-二氟-千基)-哌啶-4-基胺基]-4,5-二甲基-噠嗪-3-甲腈(E19)、1-(3,5-二氟-千基)-哌啶-4-基胺基]-4-甲基-噠嗪-3-曱腈(E20)、和:i-千基_哌啶_4-基)-噠嗪-3-甲腈(D2)。于本申請(qǐng)全文中，"d-4烷基"一詞于單獨(dú)使用及組合使用(例如"Cw烷氧基"、"全氟d—4烷基"、"二d—4烷基胺基")時(shí)，包含例如甲基、乙基、丙基、丁基、l-甲基丙基、l,l-二甲基乙基；"d-6烷基"包含甲基、乙基、丙基、丁基、l-曱基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基與己基；"全氟Cw烷基"包含例如三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基與九氟丁基；C3-8環(huán)烷基包含環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基與環(huán)辛基；C5—7環(huán)烯基包含環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基與環(huán)庚烯基。卣基一詞包含氟、氯、溴與碘基。醫(yī)藥上可接受的鹽定義為包括根據(jù)式(I)的化合物可形成的具治療活性的無(wú)毒酸加成鹽型。該鹽可通過(guò)用適當(dāng)酸處理堿型的根據(jù)式(I)的化合物而制得；其中適當(dāng)酸為例如無(wú)機(jī)酸如氫囟酸特別是鹽酸、氬溴酸、石克酸、硝酸與石壽酸；有4幾酸，例如，乙酸、羥基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、順丁烯二酸、杏仁酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對(duì)曱苯磺酸、環(huán)己基胺^黃酸、水楊酸、對(duì)胺基水楊酸、雙羥萘酸和扁桃酸。相反地，該鹽型可通過(guò)用適當(dāng)石咸處理轉(zhuǎn)化為游離型。溶劑化物一詞是指式(I)化合物可形成的水合物及醇合物。前文所用"立體化學(xué)異構(gòu)體型式，，一詞定義式(I)化合物可具有的所有可能異構(gòu)體形式。除非另行提及或指示，否則化合物的化學(xué)稱號(hào)代表所有可能立體化學(xué)異構(gòu)型的混合物，該混合物含有基礎(chǔ)分子結(jié)構(gòu)的所有非對(duì)映異構(gòu)體與對(duì)映異構(gòu)體。更具體地說(shuō)，立體發(fā)生中心可具有R-或S-構(gòu)型；二價(jià)環(huán)狀(部分)飽和基團(tuán)上的取代基可具有順式-或反式-構(gòu)型。包含雙鍵的化合物于該雙4建處可具有E-或Z-立體化學(xué)。式(I)化合物的立體化學(xué)異構(gòu)體型式涵蓋于本發(fā)明范圍之內(nèi)。物型予以合成，；再依據(jù)本領(lǐng)^已知的拆分#呈序彼此分離。式(I)的外消旋化合物可通過(guò)用適當(dāng)手性酸處理，轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的非對(duì)映異構(gòu)體鹽型。接著，將該非對(duì)映異構(gòu)體鹽型，例如，通過(guò)選擇或分級(jí)結(jié)晶法分離，利用堿使其釋出對(duì)映異構(gòu)體。分離式(I)化合物的對(duì)映異構(gòu)體型式的替代方法包括使用手性固定相的液相層析法。該純立體化學(xué)異構(gòu)體型式也可^"生自對(duì)應(yīng)的純立體化學(xué)異構(gòu)體型式的適當(dāng)起始物質(zhì)，只要反應(yīng)的發(fā)生具立體專一性即可。優(yōu)選，若需要專一性立體異構(gòu)體，則可利用具立體專一性的制備方法合成該化合物；這些方法是有利地使用純對(duì)映異構(gòu)體型式的起始物質(zhì)。藥理學(xué)為了尋找對(duì)正向癥狀具活性及具有增進(jìn)的安全性質(zhì)(低EPS發(fā)生率且無(wú)代謝失調(diào)癥)的抗精神病化合物，申請(qǐng)人等已針對(duì)與多巴胺D2受體選擇性互相作用并迅速自此受體解離的化合物進(jìn)行篩檢。首先，使用[3H]螺旋丁苯(spiperone)和人類D2L受體細(xì)胞膜在結(jié)合試驗(yàn)中針對(duì)化合物對(duì)D2的親和性進(jìn)4亍篩檢。顯示IC5o小于10(iM的化合物在由JoseeE.LeysenandWalterGommeren,JournalofReceptorResearch,1984,4(7),817-845發(fā)表的方法改造的間接試驗(yàn)中進(jìn)行測(cè)試，以評(píng)估其解離速率。經(jīng)選定的化合物E15、E16、E17與E18進(jìn)一步于一組50個(gè)以上一般連接G蛋白的受體(CEREP)中進(jìn)行篩檢，發(fā)現(xiàn)那些具有清潔性質(zhì)(cleanprofile),對(duì)所測(cè)試的受體親和性4氐。多數(shù)化合物已進(jìn)一步于活體內(nèi)^t式例如"于大鼠中由阿樸嗎啡誘發(fā)的震顫試驗(yàn)的抑制作用"中進(jìn)行皮下及經(jīng)口給藥測(cè)試，發(fā)現(xiàn)有些化合物具經(jīng)口給藥的生物利用性及活性。鑒于式(I)化合物的前述藥理學(xué)性質(zhì)，因而它們適于作為藥劑用途，特別是作為抗精神病藥物使用。更具體地，那些化合物適于作為藥劑用以治療或預(yù)防下述疾病精神分裂癥、類精神分裂癥、情感性精神分裂癥、妄想癥、短期精神病、共享型精神病、一般醫(yī)學(xué)狀況造成的津奇神病、物質(zhì)誘發(fā)的精神病、未另列名的精神??；伴隨癡呆的精神病；重郁癥、輕郁癥、經(jīng)前煩憂癥、未另列名的憂郁癥、I型躁郁癥、II型躁郁癥、循環(huán)性精神病、未另列名的躁郁癥、一般醫(yī)學(xué)狀況造成的情緒性疾病、物質(zhì)誘發(fā)的情緒性疾病、未另列名的情緒性疾?。粡V泛性焦慮癥、強(qiáng)迫癥、恐慌癥、急性壓力癥、創(chuàng)傷后壓力癥；智能障礙；廣泛性發(fā)展障礙；注意力缺乏癥、注意力缺乏/過(guò)動(dòng)癥、破壞性行為癥；偏執(zhí)狂型人格異常、類精神分裂型人格異常、精神分裂型人格異常；抽動(dòng)癥、妥瑞氏癥；物質(zhì)依賴；物質(zhì)濫用；物質(zhì)戒斷；拔毛癥。為了有效進(jìn)行患有前段述及疾病的患者的治療，式(I)化合物可與其它治療精神異常的化合物一起給藥。因此，于精神分裂癥的情形下，可以負(fù)向及認(rèn)知癥狀為目標(biāo)。身性給予有效處理上述疾病的治療用量的式(I)化合物。本發(fā)明進(jìn)一步提供預(yù)防任何前述疾病發(fā)生于容易患這些疾病的溫血?jiǎng)游锏姆椒?，該方法包括全身性給予有效預(yù)防上述疾病的治療用量的式(I)化合物。本發(fā)明還有關(guān)使用如上文定義的式(I)化合物制造醫(yī)藥劑的用途，特別是抗精神病醫(yī)藥劑，更具體的為治療或預(yù)防下述疾病的藥劑；晴神分裂癥、類精神分裂癥、情感性精神分裂癥、妄想癥、短期精神病、共享型精神病、一般醫(yī)學(xué)狀況造成的精神病、物質(zhì)誘發(fā)的精神病、未另列名的精神??；伴隨癡呆的精神??；重郁癥、輕郁癥、經(jīng)前煩憂癥、未另列名的憂郁癥、I型躁郁癥、II型躁郁癥、循環(huán)性精神病、未另列名的躁郁癥、一般醫(yī)學(xué)狀況造成的情緒性疾病、物質(zhì)誘發(fā)的情緒性疾病、未另列名的情緒性疾?。粡V泛性焦慮癥、強(qiáng)迫癥、恐慌癥、急性壓力癥、創(chuàng)傷后壓力癥；智能障礙；廣泛性發(fā)展障礙；注意力缺乏癥、注意力缺乏/過(guò)動(dòng)癥、破壞性行為癥；偏執(zhí)狂型人格異常、類精神分裂型人格異常、精神分裂型人格異常；抽動(dòng)癥、妥瑞氏癥；物質(zhì)依賴；物質(zhì)濫用；物質(zhì)戒斷；纟犮毛癥。療有效的日劑量。治療有效的日劑量可為約0.01毫克/千克至約10毫克/千克體重，更優(yōu)選為約0.05毫克/千克至約1毫克/千克體重。本發(fā)明還有關(guān)一種醫(yī)藥組合物，其含有醫(yī)藥上可接受的載體，及作為活性成分的治療有效量的根據(jù)式(I)的化合物。視給藥途徑而定，醫(yī)藥組合物含有0.05%至99%重量比的活性成分，及1%至99.95%重量比的醫(yī)藥上可接受的載體。為了容易給藥，主題化合物可調(diào)配為適合給藥目的的各種醫(yī)藥形式。根據(jù)本發(fā)明的化合物，特別是根據(jù)式(I)的化合物、其醫(yī)藥上可接受的酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)體型式、其N-氧化物型及其前藥、或其任何子群或其組合，可調(diào)配為適合給藥目的的各種醫(yī)藥形式?？梢玫倪m當(dāng)組合物為一般全身性給藥物用的所有組合物。制備本發(fā)明醫(yī)藥組合物時(shí)，可將有效量的作為活性成分的特定化合物(任選呈加成鹽型)與醫(yī)藥上可接受的載體密切摻合，該載體根據(jù)給藥所需制劑形式而定，可有多種形式。那些醫(yī)藥組合物呈適用于特別是經(jīng)口、直腸、經(jīng)皮膚、或利用非經(jīng)腸注射或吸入給藥的單位劑量型是期望的。舉例說(shuō)，在制備呈口服劑量型的組合物時(shí)，任何常用醫(yī)藥介質(zhì)均可使用，例如，在口服液體制劑例如懸浮液、糖漿、酏劑、乳液及溶液情形下的水、二醇類、油類、醇類等；或在粉劑、丸劑、膠嚢及片劑情形下的固體載體例如淀粉、糖類、高嶺土、稀釋劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑等。片劑及膠嚢由于容易給藥而為最有利的口服單位劑量型，此時(shí)，明顯地^f吏用固體醫(yī)藥載體。非經(jīng)腸組合物的載體通常包括至少大部分的無(wú)菌水，但也可包含其它組分，例如，以幫助溶解。注射用溶液，舉例說(shuō)，可^吏用包括食鹽溶液、葡萄糖溶液或鹽溶液與葡萄糖溶液混合物的載體來(lái)制備。含有式(i)化合物的注射用溶液可于供延緩作用的油中調(diào)配。為此目的的適當(dāng)油類為，例如，花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油、大豆油、長(zhǎng)鏈脂肪酸的合成甘油酯類及那些與其它油類的混合物。也可制備注射用懸浮液，此時(shí)，可使用適當(dāng)?shù)囊后w載體、懸浮劑等。還包括于使用前才轉(zhuǎn)化為液體型制劑的固體型制劑。于適用于經(jīng)皮膚給藥的組合物中，其載體任選含有滲透增進(jìn)劑及/或適當(dāng)潤(rùn)濕劑，任選以微小比例與任何性質(zhì)的適當(dāng)添加劑組合，此添加劑對(duì)皮膚不會(huì)引起明顯有害的作用。這些添加劑可促進(jìn)對(duì)皮膚的給藥及/或可能有助于所需組合物的制備。那些組合物可呈各種方式給藥，例如，呈皮膚貼片、點(diǎn)劑、或軟膏。式(i)化合物的酸或堿加成鹽由于相對(duì)于對(duì)應(yīng)堿或酸型的水溶性較高，因此較適用于制備水性組合物。由于容易給藥及劑量的均一性，前述醫(yī)藥組合物以調(diào)配為劑量單位型尤其有利。本文所用的劑量單位型是指呈單位劑量的物理分立單位，各單位含有經(jīng)計(jì)算可產(chǎn)生所需治療效果的與所需醫(yī)藥載體結(jié)合的預(yù)定量活性成分。所述劑量單位型的實(shí)施例為片劑(包含剝痕或包衣片劑)、膠嚢、丸劑、粉包、雙層扁片、栓劑、注射溶液或懸浮液等，及其分離倍數(shù)。由于根據(jù)本發(fā)明化合物是強(qiáng)效的可經(jīng)口給藥的化合物，因此用包含所述化合物供經(jīng)口給藥的醫(yī)藥組合物尤其有利。為了提升式(i)化合物于醫(yī)藥組合物中的溶解性及/或穩(wěn)定性，以使用a-、P-或y-環(huán)糊精類或其衍生物，特別是被羥烷基取代的環(huán)糊精類，例如2-羥丙基-p-環(huán)糊精，較為有利。共溶劑例如醇類也可增進(jìn)根據(jù)本發(fā)明化合物于醫(yī)藥組合物中的溶解性及/或穩(wěn)定性。制備式co化合物,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>式中R、R1、R2、113與114如前文所定義，通過(guò)使具下式(n)的化合物,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>式中r2、r與r"如前文所定義，與式rlq^o)-r(iii-a)化合物(式中r與Ri如前文所定義)，于適當(dāng)還原劑例如三乙酰氧基硼氫化鈉、適當(dāng)酸催化劑例如乙酸存在下，在適當(dāng)反應(yīng)惰性溶劑例如1,2-二氯乙烷中反應(yīng)進(jìn)行制備。式(i)4匕合物，其中r、r1、r2、113與114如前文所定義，也可通過(guò)使式(II)化合物(其中R2、R3與R4如前文所定義)與式R、chx-R(III-b)(式中r與r^如前文所定義，x代表卣基或適當(dāng)離去基團(tuán))，于適當(dāng)堿例如二異丙基乙胺存在下，在適當(dāng)惰性反應(yīng)溶劑例如乙腈中，于合宜溫度(典型地為樣￡波照射下，于120。c加熱)反應(yīng)進(jìn)行制備。式(ii)化合物，其中r2、rS與rA如前文所定叉，通過(guò)使式(iv)的氯"達(dá)n秦書1"生物(iv)式中R2、113與114如前文所定義，和P代表適當(dāng)保護(hù)基例如千基，與氰化物鹽例如氰化鋅，于鈀催化劑例如四(三苯膦)鈀存在下，在適當(dāng)惰性溶劑例如N,N-二甲基曱酰胺中，于適當(dāng)反應(yīng)條件下(典型地為微波照射下，于16(TC加熱)反應(yīng)，隨后，于適當(dāng)條件下脫除保護(hù)基P(例如，脫除芐基時(shí)，與氯曱酸酯l-氯乙酯，于適當(dāng)堿例如二異丙基乙胺存在下，在適當(dāng)惰性反應(yīng)溶劑例如二氯甲烷中反應(yīng))進(jìn)行制備。式(IV)化合物，其中R2、RS與114如前文所定義及P代表適當(dāng)保護(hù)基，通過(guò)使具下式(V)的化合物，式中R如前文所定義及P代表適當(dāng)保護(hù)基例如節(jié)基，與具下式(VI)的化合物式中R與114如前文所定義，于適當(dāng)催化劑例如碘化鉀存在下，在適當(dāng)反應(yīng)條件下(例如在熔融態(tài))反應(yīng)進(jìn)行制備。式(VI)化合物市售可得或可利用類似WO99/36407中敘述的那些程序制備。式(I)化合物，其中R、R1、R2、R與W如前文所定義，也可使具下式(vn)的3-氯噠嗪<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>(vii)式中r與114如前文所定義，與具下式(vm)的哌啶書f生物式中R、R^與R如前文所定義，于適當(dāng)堿例如二異丙基乙胺存在下，在適當(dāng)溶劑例如乙腈中，于高溫下反應(yīng)進(jìn)行制備。式(viii;k匕合物，其中r與e^如前文所定義及r2=h,如下所述進(jìn)行制備，通過(guò)使哌啶-4-基胺基曱酸叔丁酯(IX)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>(IX)與式R、CHX-R(III-b)化合物(式中R與R1如前文所定義，X代表卣基或適當(dāng)離去基團(tuán))，于適當(dāng)堿例如二異丙基乙胺存在下，在適當(dāng)惰性反應(yīng)溶劑例如二氯甲烷中反應(yīng)，隨后通過(guò)用酸例如三氟乙酸處理，將式(x)中間產(chǎn)物中的^k丁氧羰基脫保護(hù)，得到式(vm)中R2=H的化合物。式(Vin)中R與R1如前文所定義及R2=H的化合物也可如下所述進(jìn)行制備，通過(guò)使哌啶-4-基胺基甲酸叔丁酯(IX)與式R、C(-0)-R(in-a)化合物(式中R與W如前文所定義)，于適當(dāng)還原劑例如三乙酰氧基硼氫化鈉、適當(dāng)酸催化劑例如乙酸存在下，在適當(dāng)惰性反應(yīng)溶劑例如1,2-二氯乙烷中反應(yīng)，隨后用酸例如三氟乙酸處理，將式(X)中間產(chǎn)物中的叔丁氧羰基脫保護(hù)，得到式(vm)中R2=H的化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>式(vni)化合物，其中R2-H,可通過(guò)使具下式(XI)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>式R與R1如前文所定義，與式R、NH2(Xn)的胺，于適當(dāng)還原劑例如氳、適當(dāng)催化劑例如披鈀碳存在下，于適當(dāng)惰性反應(yīng)溶劑例如乙醇中反應(yīng)予以制備。式(XI)化合物，其中R與R^如前文所定義，通過(guò)使4,4-亞乙二氧基哌啶(XIII)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>與式RLC(0)-R(III-a)化合物(式中R與W如前文所定義)，于適當(dāng)還原劑例如三乙酰氧基硼氳化鈉、適當(dāng)酸催化劑例如乙酸存在下，于適當(dāng)惰性反應(yīng)溶劑例如1,2-二氯乙烷中反應(yīng)，隨后用酸例如鹽酸處理，使具下式(XIV)的中間產(chǎn)物脫保護(hù)進(jìn)行制備(xiv)式中R與R^如前文所定義。式(vn)化合物，其中rs與ra如前文所定叉，通過(guò)使具下式(xv)的3-氯-6-碘-噠。秦N=N,R3'、R4(xv)與氰化物鹽例如氰化鋅或氰化銅，于鈀催化劑例如四(三苯膦)鈀存在下，于惰性溶劑例如N,N-二甲基甲酰胺或乙腈中，在適當(dāng)反應(yīng)條件下(典型地為樣i波照射下，于160。C加熱)反應(yīng)予以制備。實(shí)驗(yàn)部分化學(xué)實(shí)施例(E1-E20)使用所述洗脫液于硅膠上利用管柱層析法或于HyperprepRP18BDS(Shandon)(8微米，200毫米，250克)管柱上利用反相制備性HPLC進(jìn)行最后純化步驟。使用三個(gè)移動(dòng)相(移動(dòng)相A:90%0.5%乙酸銨+10%乙腈；移動(dòng)相B:曱醇；移動(dòng)相C:乙腈)進(jìn)行梯度洗脫，開(kāi)始時(shí)為流速40毫升/分鐘的75%A與25%B(相同條件下維持0.5分鐘，隨后于0.01分鐘內(nèi)流速增加至80毫升/分鐘)，至50。/。B與50%C洗脫41分鐘，至100%C洗脫20分鐘，及維持這些條件4分鐘。于BmkerDPX360、DPX400或BrukerAV-500分光計(jì)上記錄^光語(yǔ)?；瘜W(xué)位移用相對(duì)于四甲基硅烷的ppm表示。說(shuō)明1(1-千基-哌啶-4-基)-(6-氯-噠嗪-3-基)-胺(D1)于120。C,攪拌4-胺基-l-千基哌啶(4克，21毫摩爾)與3,6-二氯-噠，秦(1.56克，10.5毫摩爾)的混合物1小時(shí)，然后添加正丁醇(IO毫升)，此反應(yīng)混合物再于120。C攪拌1小時(shí)。添加水及二氯甲烷后，分離有機(jī)層，干燥(Na2S04),過(guò)濾，真空蒸發(fā)溶劑。殘留物用乙腈結(jié)晶化，過(guò)濾分離所得固體，干燥，獲得D1(1.3克，41。/。)d6HwClN4計(jì)算值302;實(shí)測(cè)值303(固+);熔點(diǎn)208.2-209.3。C。力NMR(360MHz,DMSO-d6)51.36隱1.54(m,2H),1.94(d,J=10.98Hz,2H),2.08(t,J=10.79Hz,2H),2.78(d,J=11.71Hz,2H),3.47(s,2H),3.69-3.84(m，1H),6.88(d,J=9.15Hz，1H),7.03(d,J=7.32Hz,1H),7.22-7.28(m,1H),7.28-7.34(m,4H),7.34(d,J=9.51Hz,1H)。說(shuō)明26-(l-千基-哌啶-4-基胺基)-噠。秦-3-曱腈(D2)微波(Milestone微波爐)照射下，于160°0加熱(1-,基-哌啶-4-基)-(6-氯-噠溱-3-基)-胺(D1)(3克，9.9毫摩爾)、氰化鋅(2.09克，17.8毫摩爾)與四(三苯膦)釔(O)(2.74克，2.3毫摩爾)于N,N-二曱基曱酰胺(30毫升)中的混合物30分鐘。然后真空蒸發(fā)溶劑，添加-友酸鉀水溶液(10%)與乙酸乙酯。分離有機(jī)相，干燥(Na2S04),過(guò)濾，真空蒸發(fā)溶劑。殘留物利用管柱層析法(硅膠；0至1.5。/。氨的曱醇溶液(7M)/二氯曱烷)，然后利用HPLC進(jìn)行純化，獲得呈固體的D2(1.06克，36%)。C17H19N5計(jì)算值293;實(shí)測(cè)值294(MH+)。&NMR(500MHz,DMSO-d6)51.42-1.57(m,2H),1.92(d,J=10.40Hz,2H)，2.09(t,J=10.84Hz,2H),2.79(d,J=11.27Hz,2H),3.48(s,2H),3.92(br.s.,1H),6.87(d,J=8.96Hz,1H),7.21-7.27(m,2H),7.27-7.37(m,3H),7.68(d,J=9.54Hz,1H),7.77(br.s.,1H)。說(shuō)明36-(哌啶-4-基胺基)-噠。秦-3-甲腈(D3)于0。C，逐滴添加氯甲酸1-氯乙酯(2.9克，20毫摩爾)至6-(1-千基-哌啶-4-基)-噠。秦-3-曱腈(D2)(1.5克，5.1毫摩爾)與二異丙基乙胺(2.6克，20毫摩爾)的二氯曱烷(50毫升)攪拌混合物中。此反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后真空蒸發(fā)溶劑。添加曱醇(50毫升)于殘留物中，回流加熱此混合物2小時(shí)。真空蒸發(fā)溶劑，殘留物利用管柱層析法純化(硅膠；5-12。/。氨的甲醇溶液(7M)/二氯曱烷)。收集所需溶離成分，真空蒸發(fā)溶劑，獲得呈固體的D3(0.9克，90%)。doHuN5計(jì)算值203;實(shí)測(cè)值204(MH+)。力NMR(360MHz,DMSO-d6)51.67陽(yáng)1.86(m,2H),2.10(dd,J=13.72,3.48Hz,2H),3.03(td,J=12.81,2.93Hz,2H),3.32(tt,J=13.17,3.66Hz,2H),4.24(br.s.,1H),7.00(d,J=9.51Hz,1H)，7.75(d,J=9.15Hz,1H),8.33(br.s.,1H),8.23(d,J=6.95Hz,1H)。說(shuō)明46-氯-噠溱-3-曱腈(D4)微波(Milestone微波爐)照射下，于160°C,攪拌3-氯-6-碘-噠。秦(CAS135034-10-5，5.5克，22.9毫摩爾；Goodman,A.J.;Stanforth,S.P.;Tarbit,B.Tetrahedron(1999),55(52),15067-15070)與氰化銅(4克，44.7毫摩爾)于乙腈(30毫升)中的混合物30分鐘。然后將混合物傾入二氯甲烷(200毫升)中，通過(guò)硅藻土過(guò)濾，真空蒸發(fā)溶劑。然后利用管柱層析法純化殘留物(硅膠；二氯曱烷/庚烷1:1至7:3)，獲得呈固體的D4(2.84克，89%)。&NMR(400MHz,CDC13)57.65(d,J=8.8Hz,1H),7.75(d,J=8.8Hz,IH)。說(shuō)明5l-(3，5-二氟-千基)-哌啶-4-基胺(D5)于室溫?cái)嚢柽哙?4-基胺基曱酸叔丁酯(5克，24.9毫摩爾)、3,5-二氟芐基溴(2.9毫升，217毫摩爾)與二異丙基乙胺(5.9毫升，34.(B毫摩爾)于二氯曱烷(50毫升)中的混合物2小時(shí)。其后，添加三氟乙酸(32毫升)，此反應(yīng)混合物進(jìn)一步攪拌2小時(shí)。真空蒸發(fā)溶劑，添加碳酸鈉飽和溶液。此混合物用二氯甲烷萃取，干燥(Na2S04)經(jīng)分離的有機(jī)層，過(guò)濾，真空蒸發(fā)溶劑，獲得呈固體的D5(4.5克，90%)。0:1211162化計(jì)算值226;實(shí)測(cè)值227(MH+)。說(shuō)明61_(3-三氟曱基-千基)-哌啶-4-基胺(D6)于室溫?cái)嚢柽哙?4-基胺基甲酸叔丁酯(2.5克，12.4毫摩爾)、3-(三氟甲基)節(jié)基溴(1.7毫升，11.3毫摩爾)與二異丙基乙胺(2.9毫升，16.9毫摩爾)于二氯曱烷(25毫升)中的混合物2小時(shí)。其后，添加三氟乙酸(32毫升)，此反應(yīng)混合物進(jìn)一步攪拌2小時(shí)。真空蒸發(fā)溶劑，添加碳酸鈉飽和溶液。此混合物用二氯甲烷萃取，干燥經(jīng)分離的有機(jī)層(Na2S04),過(guò)濾，真空蒸發(fā)溶劑。殘留物利用管柱層析法純化(硅膠；5-10%氨的甲醇溶液(7M)/二氯曱烷)，獲得呈固體的D6(1.9克，60%)。C13H17F3NJ1"算值258;實(shí)測(cè)值259(MH+)。說(shuō)明71_(3_氟_5_三氟曱基_千基)_哌啶_4_基胺(07)于室溫?cái)嚢柽哙?4-基胺基曱酸叔丁酯(4克，20毫摩爾)、3-氟-5-(三氟甲基)千基溴(4.6克，18.1毫摩爾)與二異丙基乙胺(4.7毫升，27.1毫摩爾)于二氯甲烷(25毫升)中的混合物2小時(shí)。其后，添加三氟乙酸(32毫升)，此反應(yīng)混合物進(jìn)一步攪拌2小時(shí)。真空蒸發(fā)溶劑，添加碳酸鈉飽和溶液。此混合物用二氯甲烷萃取，干燥(Na2S04)經(jīng)分離的有機(jī)層，過(guò)濾，真空蒸發(fā)溶劑，獲得呈固體的D7(4克，80%)。CnHwF4N2計(jì)算值276;實(shí)測(cè)值277(MH+)。說(shuō)明8l-(3,4,5-三氟-千基)-哌啶-4-基胺(D8)于室溫?cái)嚢柽哙?4-基胺基甲酸叔丁酯(2.5克，12.4毫摩爾)、3,4,5-三氟芐基溴(2.5克，11.3毫摩爾)與二異丙基乙胺(2.9毫升，16.9毫摩爾)于二氯曱烷(25毫升)中的混合物2小時(shí)。其后，添加三氟乙酸(15.6毫升)，進(jìn)一步攪拌此反應(yīng)2小時(shí)。真空蒸發(fā)溶劑，添加碳酸鈉飽和溶液。此混合物用二氯甲烷萃取，干燥(Na2S04)經(jīng)分離的有機(jī)層，過(guò)濾，真空蒸發(fā)溶劑，獲得呈固體的D8(2.9克，96%)。d2H^F3N2計(jì)算值244;實(shí)測(cè)值245(MH+)。說(shuō)明93,6-二氯-4,5-二甲基-噠嗪(D9)微波(Biotage微波爐)照射下，于160°C,攪拌6-羥基-4,5-二甲基-2H-噠溱-3-酮(2.56克，18毫摩爾)(用類似WO99/36407中敘述的程序制備)、氯氧化磷(8毫升)與二異丙基乙胺(4毫升)的混合物20分鐘。然后部分真空蒸發(fā)溶劑，將殘留物質(zhì)傾入至冷水、飽和碳酸氫鈉與二氯甲烷的混合物中。然后用碳酸氬鈉少量多次石咸化該混合物，至無(wú)C02逸出為止。分離有機(jī)層，干燥(Na2S04),過(guò)濾，真空蒸發(fā)溶劑。殘留物利用管柱層析法純化(二氯曱烷/庚烷1/1至10/0),獲得呈固體的D9(1.7克，53%)。C6H6C12N2計(jì)算值176;實(shí)測(cè)值177(MH+)。說(shuō)明103-氯畫6陽(yáng)碘陽(yáng)4,5隱二曱基-喊口秦(D10)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>微波照射下，于120°C,攪拌D9(0.2克，1.13毫摩爾)、碘化鈉(0.420克，2.8毫摩爾)與氬碘酸(57重量％水溶液，2毫升)的混合物IO分鐘。將混合物傾入至碳酸鈉飽和水溶液、Na2S203、水與二氯曱烷中。分離有機(jī)相，于棉布上過(guò)濾，真空蒸發(fā)溶劑。殘留物利用管柱層析法純化(二氯曱烷/庚烷1:1至8:2),獲得呈固體的D10(0.235克，77%)。C6H6C1IN2計(jì)算值268;實(shí)測(cè)值269(MH+)。說(shuō)明116-氯-4,5-二甲基-噠嗪-3-曱腈(D11)CN微波照射下，于160。C,攪拌DIO(0.225克，0.84毫摩爾)、氰化銅(0.15克，1.67毫摩爾)于乙腈(2毫升)中的混合物20分鐘。然后添加二氯曱烷，于硅藻土上過(guò)濾此混合物。真空蒸發(fā)溶劑，殘留物利用管柱層析法純化(硅膠；二氯曱烷/庚烷1:1至7:3),獲得呈固體的Dll(0.120克，85%)。C7H6C1N3計(jì)算值167;實(shí)測(cè)值166(MH+)。實(shí)施例76-[l-(4-三氟曱基-千基)-哌啶-4-基胺基]-噠嗪-3-甲腈(E7)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>于6-(哌啶-4-基胺基)-噠。秦-3-曱腈(D3)(0.15克，0.7毫摩爾)與oc,oc,a-三氟-對(duì)曱苯醛(0.15毫升，1.1毫摩爾)的二氯曱烷(2毫升)混合物中，添加三乙酰氧基硼氬^:鈉(0.232克，1.1毫摩爾)與乙酸(0.041毫升)。然后于室溫?cái)嚢璐朔磻?yīng)混合物18小時(shí)。接著添加^友酸氬鈉飽和溶液，分離有機(jī)層，干燥(Na2S04),過(guò)濾，真空蒸發(fā)溶劑。殘留物利用HPLC進(jìn)行純化。收集所需溶離成分，真空蒸發(fā)溶劑，獲得呈固體的E7(0.101克，38%)。d8H^F3N5計(jì)算值361;實(shí)測(cè)值362(MH+);熔點(diǎn)243.1'C。!HNMR(500MHz,CDC13)51.56-1.65(m,2H),2.09(d,J=11.85Hz,2H),2.22(t,J-10.55Hz,2H),2.85(d,J=11.85Hz,2H),3.58(s,2H),3.93(br.s.，1H)，5.14(br.s.,1H),6.60(d,J=9.25Hz,1H),7.40(d,J=9.25Hz,1H),7.45(d,J=7.80Hz,2H),7.58(d,J=8.09Hz,2H)。實(shí)施例136-[l-(3-氯-千基)-哌啶-4-基胺基]-噠溱-3-甲腈(E13)微波(Biotage微波爐)照射下，于120。C,攪拌6-(哌啶-4-基胺基)-噠。秦-3-曱腈(D3)(0.150克，0.74毫摩爾)、3-氯千基溴(0.102毫升，0.78摩爾)與二異丙基乙胺(0.196毫升，1.11摩爾)于乙腈(2毫升)中的混合物5分鐘。然后用二氯甲烷稀釋此反應(yīng)混合物，并用碳酸鈉飽和溶液萃取。分離有機(jī)層，干燥(Na2S00,過(guò)濾，真空蒸發(fā)溶劑。然后利用管柱層析法純化殘留物(硅膠；0-2.5%氨的甲醇溶液(7M)/二氯曱烷)。收集所需溶離成分，真空蒸發(fā)，殘留物用二異丙醚研制，獲得呈白色固體的E13(0.095克，39%)。CnH!sClN5計(jì)算值327;實(shí)測(cè)值328(MH+);熔點(diǎn)151。C。&NMR(400MHz,CDC13)51.52-1.70(m,2H)2.08(d,J=12.02Hz,2H),2.19(t,J=11.30Hz,2H),2.85(d，J=11.82Hz,2H)，3.50(s，2H),3.91(br.s.,1H),5.23(br.s.,1H)，6.62(d,J-9.33Hz,1H),7.17-7.21(m,1H),7.21陽(yáng)7.28(m,2H),7.34(br.s.,1H),7.41(d,J-9.33Hz,1H)。實(shí)施例156-[1-(3,5-二氟-千基)-哌啶-4-基胺基]-噠嗪_3-甲腈(￡15)微波(Milestone微波爐)照射下，于120°C,攪拌6-氯-噠嗪-3-甲腈(D4)(1.74克，12.46毫摩爾)、l-(3,5-二氟-千基)-哌啶-4-基胺(D5)(2.35克，10.386毫摩爾)與二異丙基乙胺(2.71毫升，l5.58毫摩爾)于乙腈(30毫升)中的混合物40分鐘。然后添加二氯甲烷、水與碳酸鈉飽和溶液。其有機(jī)層于棉布上進(jìn)行過(guò)濾，真空蒸發(fā)，殘留物利用管柱層析法純化(硅膠；0-1.5。/。氨的曱醇溶液(7M)/二氯甲烷)。收集所需溶離成分，真空蒸發(fā)。使殘留物于庚烷中產(chǎn)生沉淀，獲得呈固體的E15(2.065克，60%)。CnHnF2Ns計(jì)算值329;實(shí)測(cè)值330(MH+);熔點(diǎn)187.9°C。工HNMR(500MHz,CDC13)51.55隱1.69(m,2H),2.10(d,J=l1.85Hz,2H),2.21(t,H1.42Hz,2H),2.85(d,J=11.85Hz,2H),3.50(s,2H),3.94(br.s.,1H),5.22(br.s.,1H),6.62(d,J=9.54Hz,1H),6.69(tt,J=8.922.20Hz,1H),6.83-6.93(m,2H),7.41(d,J=9.25Hz,1H)。實(shí)施例166-[l-(3-三氟甲基-千基)-哌啶-4-基胺基]-噠嗪-3-曱腈(E16)微波(Biotage微波爐)照射下，于120。C，攪拌6-氯-噠。秦-3-曱腈(D4)(0.130克，0.931毫摩爾)、l-(3-三氟甲基-千基)-哌啶-4-基胺(D6)(0.241克，0.931毫摩爾)與二異丙基乙胺(0,243毫升，1.4毫摩爾)于乙腈(3毫升)中的混合物30分鐘。添加二氯甲烷與水，然后用碳酸鈉飽和溶液洗滌該混合物。其有機(jī)層于棉布上進(jìn)行過(guò)濾，真空蒸發(fā)溶劑。殘留物利用管柱層析法純化(硅膠；0-2y。氨的甲醇溶液(7M)/二氯曱烷)，獲得呈固體的E16(0.215克，64%)。dsH^F3N5計(jì)算值361;實(shí)測(cè)值362(MH+);熔點(diǎn)170.3。C。HNMR(400MHz,CDC13)51.61(qd,J=l1.20,3.52Hz,2H),2.09(d,J=12.44Hz,2H),2.22(td,J=l1.20,2.07Hz,2H),2.86(d,J=12.02Hz,2H),3.58(s,2H),3.93(br.s.,1H),5.18(br.s.,1H),6.61(d,J=9.33Hz，1H),7.41(d,J=9.33Hz,1H),7.45(d,J=7.67Hz,1H),7.49-7.55(m,2H),7.60(br.s.，1H)。實(shí)施例176-[l-(3-氟-5-三氟曱基-芐基)-哌啶-4-基胺基]-噠嗪-3-甲腈(E17)微波(Biotage微波爐)照射下，于120。C,攪拌6-氯-噠溱-:3-曱腈(D4)(1.39克,9.95毫摩爾)、l-(3-氟-5-三氟曱基-千基)-哌啶-4-基胺(D7)(2.5克，9.(M毫摩爾)與二異丙基乙胺(2.63毫升，14.92毫摩爾)于乙腈(2毫升)中的混合物30分鐘。然后用二氯曱烷(50毫升)稀釋混合物，并用碳酸鈉飽和溶液萃取。分離有機(jī)層，干燥(Na2S04)，過(guò)濾，真空蒸發(fā)，殘留物利用管柱層析法純化(硅膠；0-2.5W氨的甲醇溶液(7M)/二氯甲烷)。收集所需溶離成分，真空蒸發(fā)。殘留物從二異丙醚中產(chǎn)生沉淀，獲得呈固體的E17(2.76克，73%)。C18H17F4N5計(jì)算值379;實(shí)測(cè)值380(MH+);熔點(diǎn)151.4°C。&固R(500MHz,CDC13)51.56-1.70(m,2H),2.11(d,J=l1.8511.27Hz,2H),2.85(d,J=11.56Hz,2H),3.56(s,2H)，3.96(br.s.,1H),5.24(br.s.,1H),6.63(d,J=9.25Hz,1H),7.22(d,J=8.38Hz,1H),7.28(d,J=9.25Hz,1H),7.39(s,1H),7.42(d,J=9.25Hz,1H)。實(shí)施例186-[l-(3,4,5-三氟-千基)-哌啶-4-基胺基]-噠嗪-3-甲腈(El8)微波(Milestone微波爐)照射下，于120°C,攪拌6-氯-噠。秦-3-甲腈(D4)(1.32克，9.46毫摩爾)、l-(3,4,5-三氟-千基)-哌啶-4-基胺(D8)(2.10克，8.6毫摩爾)與二異丙基乙胺(2.25毫升，12.9毫摩爾)于乙腈(12毫升)中的混合物20分鐘。然后添加二氯曱烷、水與^友酸鈉飽和溶液。其有才幾層于棉布上進(jìn)行過(guò)濾，真空蒸發(fā)，殘留物利用管柱層析法純化(硅膠；0-2。/。氨的曱醇溶液(7M)/二氯曱烷)。收集所需溶離成分，真空蒸發(fā)。殘留物/人二異丙醚中產(chǎn)生沉淀，獲得呈固體的E18(2.210克，74%)。CnHwF3N5計(jì)算值347;實(shí)測(cè)值348(MH+);熔點(diǎn)185°C。!HNMR(500MHz,CDC13)51.52-1.69(m,2H),2.10(d,J=12.14Hz,2H),2.21(t,J=10.69Hz，2H),2.83(d,J=11.85Hz,2H),3.44(s,2H)，3.95(br.s.,1H),5.17(br.s.，1H),6.62(d,J=9.25Hz,1H),6.89-7.07(m，2H),7.41(d,J=9.25Hz,1H)。實(shí)施例196-[l-(3,5_二氟-千基)-哌啶-4-基胺基]-4,5-二曱基-噠溱-3-甲腈(E19)微波(Biotage微波爐)照射下，于180。C,攪拌6-氯-4,5-二甲基-噠嗪-3-曱腈(D11)(0.120克，0.72毫摩爾)、l-(3,5-二氟-爺基)-哌啶-4-基胺(D5)(0.194克，0.86毫摩爾)與二異丙基乙胺(0.188毫升，1.08毫摩爾)于乙腈中的混合物20分鐘，然后于180。C再攪拌30分鐘。接著添加二氯曱烷、水與碳酸鈉飽和溶液。分離有機(jī)相，于棉布上過(guò)濾，真空蒸發(fā)。殘留物利用管柱層析法純化(硅膠；0-1。/。氨的曱醇溶液(7M)/二氯曱烷)。收集所需溶離成分，真空蒸發(fā)溶劑，獲得呈固體的E19(0.108克，42%)。C19H21F2N5計(jì)算值357;實(shí)測(cè)值358(MH+)。&NMR(400MHz,CDC13)51.57(qd,J=l1.58,3.63Hz,2H)，2.07(s,3H)，2.15(d,J=12.65Hz,2H),2.18-2.27(m,2H),2.41(s,3H),2.85(d,J=11.82Hz,2H),3.49(s,2H),4.23-4.39(m,1H),4.46(d,J=7.46Hz,1H)，6.69(tt,J=8.91,2.28Hz,1H),6.82畫6.95(m,2H)。一些化合物的熔點(diǎn)于開(kāi)口毛細(xì)管中，用MettlerFP62裝置測(cè)定。測(cè)量熔點(diǎn)時(shí)，使用3或10°C/分鐘的溫度梯度。最高溫度為300°C。不確定性。下述附加實(shí)施例(El-E6、E8-E12與E14)利用類似實(shí)施例E7及E13敘述的程序，用D3及對(duì)應(yīng)的醛類或烷基化劑制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>下述實(shí)施例(E20)利用類似實(shí)施例E19敘述的程序劑制備'<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>若干化合物的質(zhì)量使用LCMS(液相色層分析質(zhì)譜法)進(jìn)行記錄。茲將所述方法殺又述于下文HPLC使用得自AgilentTechnologie的由帶有排氣器的泵(四溶劑或二溶劑梯度)、自動(dòng)取樣器、管柱恒溫器、光電二極數(shù)組檢測(cè)器(DAD)及下述各個(gè)方法中詳述的管柱構(gòu)成的HP1100進(jìn)行測(cè)定。管柱的流出液被分流至MS質(zhì)譜計(jì)；MS檢測(cè)器安裝有電噴電離源；使用氮?dú)庾鳛閲婌F氣體；離子源溫度維持于140°C。數(shù)據(jù)的獲取使用MassLynx-Openlynx軟件進(jìn)行。反相HPLC在得自AdvancedChromatographyTechnologies的ACE-C18管柱(3.0微米，4.6x30毫米)上進(jìn)行，流速1.5毫升/分鐘，溫度40。C。所用梯度條件為6.5分鐘內(nèi)由800/。A(0.5克/升乙酸銨溶液)、10。/oB(乙腈)、10%(3(曱醇)至50y。B與50%C,7分鐘時(shí)至100%B,7.5分鐘時(shí)平衡至初始條件至9.0分鐘止；注入量為5微升。高分辨質(zhì)譜(TimeofFlight,TOF)僅自正電離模式獲取，于0.5秒內(nèi)自100掃瞄至750,停留時(shí)間為0.1秒。正電離模式的毛細(xì)管針電壓為2.5kV,錐電壓為20V。使用Leucme-Enkephalme作為封鎖質(zhì)量(lockmass)校正的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。實(shí)施例Rt(分鐘)(MH+)E144.89412E194.33358E204.10344下述化學(xué)名稱參照實(shí)施例編號(hào)6-[l-(3,4-二氟-卡基)-哌啶-4-基胺基]-噠嗪-3-甲腈(El)、6-[l-(4-氟-千基)-哌啶-4-基胺基]-噠嗪-3-甲腈(E2)、6-[l-(4-氯-千基)-哌啶-4-基胺基]-噠嗪-3-曱腈(E3)、6-[l-(3-氟-4-曱基-千基)-哌啶-4-基胺基]-噠嗪-3-甲腈(E4)、6-[l-(3-氟-節(jié)基)-哌啶-4-基胺基]-噠嗪-3-曱腈(E5)、6-[l-(4-甲基-千基)-哌啶-4-基胺基]-噠嗪-3-曱腈(E6)、6-[1-(4-三氟曱基-千基)-哌啶-4-基胺基]-噠嗪-3-曱腈(E7)、6-[1—(3-氟-4-三氟曱基-千基)-哌啶-4-基胺基]-噠嗪-3-曱腈(E8)、6-[l—(4-氟-3-三氟甲基-,基)-哌啶-4-基胺基]-噠嗪-3-曱腈(E9)、6-[l-(4-甲基-3-三氟甲基-千基)-哌啶-4-基胺基]-噠嗪-3-甲腈(E10)、6-[1-(3,5-雙-三氟曱基-節(jié)基)-哌啶-4-基胺基]-噠嗪-3-甲腈(E11)、6-[l-(2-氟-S-三氟曱基-千基)-哌啶冬基胺基]-噠嗪-肛甲腈(E12)、6-[l-(3-氯-千基)-哌啶-4-基胺基]-噠嗪-3-甲腈(E13)、6-[l-(3-氯-4-三氟曱氧基-千基)-哌啶-4-基胺基]-噠嗪-3-曱腈(E14)、6-[l-(3,5-二氟-節(jié)基)-哌啶-4-基胺基]-噠嗪-3-曱腈(E15)、6-[l-(3-三氟曱基-千基)-哌啶-4-基胺基]-噠嗪-3-甲腈(E16)、6-[l-(3-氟-5-三氟曱基-千基)-哌啶-4-基胺基]-噠嗪-3-甲腈(E17)、6-[l-(3,4,5-三氟-節(jié)基)-哌啶-4-基胺基]-噠嗪-3-甲腈(E18)、6-[l-(3,5-二氟-芐基)-哌啶-4-基胺基]-4,5-二甲基-噠嗪-3-曱腈(E19)及6-[l-a、二氟-卡基)-哌啶-4-基胺基]-4-甲基-噠。秦-3-甲腈(E20)。藥理學(xué)對(duì)人類D2T.受體的體外結(jié)合親和性將經(jīng)人類多巴胺D2L受體轉(zhuǎn)染的CHO細(xì)胞的冰凍膜解凍，使用Ultra-TurmxT25均質(zhì)器簡(jiǎn)單地均質(zhì)化，然后用含有NaCl、CaCl2、MgCl2、KC1(分別為50、120、2、1、與5mM,用HC1調(diào)至pH7.7)的Tns-HCl試驗(yàn)緩沖液稀釋至經(jīng)過(guò)最佳化以供專一性及非專一性結(jié)合的適當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)濃度。放射配位體pH]螺旋丁苯(NEN,比活性~70Ci/毫摩爾)用試驗(yàn)緩沖液稀釋至濃度為2納摩爾/升。然后使制備好的放射配位體(50微升)與50微升100/。DMSO對(duì)照組[Butaclamol(最終濃度1()-6摩爾/升)]或參與的化合物以及400微升制備好的膜溶液一起培育(30分鐘，37°C)。用通過(guò)PackardFiltermate收取器過(guò)濾于GF/BUmfilterplates上，再用水冷Tris-HCl緩沖液(50mM;pH7.7;6x0.5毫升)洗滌，過(guò)濾膜結(jié)合的活性。待濾器干燥后，添加閃爍液，于T叩count閃爍計(jì)數(shù)器上進(jìn)行計(jì)數(shù)。使用S-Plus軟件(Insightful)計(jì)算專一性結(jié)合及竟?fàn)幮越Y(jié)合曲線。<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>迅速解離顯示IC5o小于10pM的^ft合物于自JoseeE.LeysenandWalterGommeren,JournalofReceptorResearch,1984,4(7),817-845發(fā)表的方法改造的間接試驗(yàn)中進(jìn)行測(cè)試，以評(píng)估其解離速率。先使?jié)舛?倍于其IC50的化合物與容積2毫升的人類D2L受體細(xì)胞膜于25°C培育一小時(shí)，然后在抽吸下，使用40槽多分器(multividor),在玻璃纖維濾器上過(guò)濾。隨后立即釋放真空。將含有1nM[3司螺旋丁苯的0.4毫升先行加溫的緩沖液(25°C)添加于濾器上5分鐘。開(kāi)始抽真空以終止培育，隨即用2x5毫升水冷緩沖液清洗。于液相閃爍分光計(jì)中測(cè)定與濾器結(jié)合的放射活性。檢測(cè)原理基于假設(shè)化合物愈快與D2受體解離，則[3司螺旋丁苯愈快與D2受體結(jié)合。舉例而言，當(dāng)D2受體與濃度1850nM(4xIC5o)的氯氮平一起培育時(shí)，于濾器上培育5分鐘后的[3司螺旋丁苯結(jié)合作用相當(dāng)于其總結(jié)合量(于不存在藥物下測(cè)定)的60-70%;與其它抗精神病藥物一起培育時(shí)，卩H]螺旋丁苯結(jié)合作用為20至50%不等。由于各回合過(guò)濾中均涵蓋氯氮平，因此測(cè)試化合物的解離若與氯氮平一樣快或比氯氮平快，則視其為迅速解離的D2拮抗劑。到目前為止，所有經(jīng)測(cè)試的化合物均具有4交氯氮平迅速的解離速率，亦即〉50%。實(shí)施例%解離E387%E482%E684%E793.50%E889.50%E1593.50%E1679.50%E1773%E1895%E1983.66%于大鼠中由阿樸嗎啡誘發(fā)的震顫試驗(yàn)的抑制作用投與WigaWistar公大鼠(180-280克)測(cè)試化合物(sc:皮下；p(K經(jīng)口；每劑量n^3;劑量=0.16、0.63與2.5毫克/千克)或溶劑，接著于30分鐘時(shí)用阿樸嗎啡(1.0毫克/千克，i.v.)激發(fā)。用多列經(jīng)溶劑預(yù)處理的大鼠所得對(duì)照組數(shù)據(jù)產(chǎn)生的分布為基礎(chǔ)，根據(jù)全有或全無(wú)準(zhǔn)則，評(píng)估測(cè)試化合物對(duì)行為變化的影響。注射阿樸嗎啡后，于第一小時(shí)期間，每隔5分鐘評(píng)分記錄由阿樸嗎啡(l.O毫克/千克，i.v.)誘發(fā)的震顫、刻板癥(強(qiáng)迫性地嗅、舔、咀嚼)。該評(píng)分為(3)明顯、(2)中度、(l)輕微、及(O)不存在。藥物引發(fā)的對(duì)震35顫的抑制作用準(zhǔn)則記分為3的少于6只、記分>2的少于6只(0.0%偽陽(yáng)性)或記分>1的少于7只(0.0%偽陽(yáng)性)。下表提供3只測(cè)試大鼠中有3只符合藥物引發(fā)的震顫的抑制作用準(zhǔn)則之一時(shí)的最低活性劑量。<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>權(quán)利要求1.一種具下式(I)的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽或溶劑合物、或其立體異構(gòu)體型式，式中R為氫或C1-6烷基；R1為苯基；被各自獨(dú)立地選自包括氫、鹵基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、全氟C1-4烷基、和三氟甲氧基的組的1、2或3個(gè)取代基取代的苯基；噻吩基；被選自包括鹵基與C1-4烷基的組的1或2個(gè)取代基取代的噻吩基；C1-4烷基；被羥基、C3-8環(huán)烷基或C5-7環(huán)烯基取代的C1-4烷基；C3-8環(huán)烷基；或C5-7環(huán)烯基；R2為氫或C1-6烷基；R3與R4各自獨(dú)立地為氫、C1-4烷基或鹵基，或R3與R4一起形成5-、6-或7-員碳環(huán)或含有至少一個(gè)氧、氮或硫原子的5-、6-或7-員雜環(huán)。2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R、113與114為氳。3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R"為氫或甲基。4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中W為3,5-二氟苯基、3,4,5-三氟苯基、3-三氟曱基苯基、3-氟-5-三氟甲基苯基或3-氟-4-曱基苯基。5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物選自下述的組6-[1-(3,5-二氟-千基)-哌啶-4-基胺基]-噠嗪-3-甲腈，6-[l-(3-三氟曱基-千基)-哌啶-4-基胺基]-噠嗪-3-甲腈，6-[1-(3-氟-5-三氟曱基-千基)-哌啶-4-基胺基]-噠嗪-3-甲腈，6-[l-(3,4,5-三氟-千基)-哌啶-4-基胺基]-噠嗪-3-曱腈，和6-[1-(3-氟-4-甲基-千基)-哌啶-4-基胺基]-噠嗪-3-甲腈。6.—種醫(yī)藥組合物，其包含治療上有效量的如權(quán)利要求1定義的化合物。7.如權(quán)利要求1定義的化合物，作為藥劑用途。8.如權(quán)利要求7定義的化合物，作為抗精病藥物用途。9.如權(quán)利要求7定義的化合物，作為藥劑用途以治療或預(yù)防下述疾病精神分裂癥、類精神分裂癥、情感性精神分裂癥、妄想癥、短期精神病、共享型精神病、一般醫(yī)學(xué)狀況造成的精神病、物質(zhì)誘發(fā)的精神病、未另列名的精神??；伴隨癡呆的精神?。恢赜舭Y、輕郁癥、經(jīng)前煩憂癥、未另列名的憂郁癥、I型躁郁癥、II型躁郁癥、循環(huán)性精神病、未另列名的躁郁癥、一般醫(yī)學(xué)狀況造成的情緒性疾病、物質(zhì)誘發(fā)的情緒性疾病、未另列名的情緒性疾病；廣泛性焦慮癥、強(qiáng)迫癥、恐慌癥、急性壓力癥、創(chuàng)傷后壓力癥；智能障礙；廣泛性發(fā)展障礙；注意力缺乏癥、注意力缺乏/過(guò)動(dòng)癥、破壞性行為癥；偏執(zhí)狂型人格異常、類精神分裂型人格異常、精神分裂型人格異常；抽動(dòng)癥、妥瑞氏癥；物質(zhì)依賴；物質(zhì)濫用；物質(zhì)戒斷；拔毛癥。10.—種制備式(I)化合物的方法，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>式中R、W至I^如權(quán)利要求1中所定義，該方法包括下述步驟:(a)使具下式(II)的中間產(chǎn)物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>式中R至R"如權(quán)利要求1中所定義，與式R^Q^O)-R,式中R與R1如權(quán)利要求l中所定義，在還原劑及酸催化劑存在下，在反應(yīng)惰性溶劑中反應(yīng)；或(b)使具下式(VII)的中間產(chǎn)物(vn)式中113與W如權(quán)利要求i中所定義，與具下式(vm)的中間產(chǎn)物(vin)式中R、R^與f如權(quán)利要求1中所定義，在堿存在下，在反應(yīng)惰性溶劑中反應(yīng)。全文摘要本發(fā)明涉及迅速解離多巴胺2受體拮抗劑的6-(哌啶-4-基胺基)噠嗪-3-腈化合物，這些化合物的制備方法，及含那些化合物作為活性成分的醫(yī)藥組合物。那些化合物通過(guò)發(fā)揮無(wú)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)副作用的抗精神病效力而于治療或預(yù)防中樞神經(jīng)統(tǒng)疾病(例如精神分裂癥)用藥上尋得用途。文檔編號(hào)C07D401/12GK101547915SQ200780044653公開(kāi)日2009年9月30日申請(qǐng)日期2007年12月5日優(yōu)先權(quán)日2006年12月8日發(fā)明者F·A·M·范登基巴斯,G·J·麥克唐納德,J·I·安德烈斯-吉爾,J·M·巴托洛姆-尼布雷達(dá),M·L·M·范古爾申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司