專利名稱：mGluR5調(diào)節(jié)劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療的如上所定義的式I化合物。
本發(fā)明涉及用于治療mGluR5介導(dǎo)的疾病的如上所定義的式I化合物。
本發(fā)明涉及用于治療以下疾病的如上所定義的式I化合物阿爾茨海默氏病老年性癡呆、AIDS引起的癡呆、帕金森氏病、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥、亨廷頓舞蹈病、偏頭痛、癲癇癥、精神分裂癥、抑郁癥、焦慮癥、急性焦慮癥、眼科疾病(例如視網(wǎng)膜病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、青光眼)、聽神經(jīng)病(例如耳鳴)、化療引起的神經(jīng)病、帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛和三叉神經(jīng)痛、耐受性、依賴癥、脆X綜合征(Fragile X)、孤獨(dú)癥、智力遲鈍、精神分裂癥和唐氏綜合征。
本發(fā)明涉及用于治療與以下相關(guān)的疼痛的如上所定義的式I化合物偏頭痛、炎癥性疼痛、神經(jīng)性疼痛病例如糖尿病性神經(jīng)病、關(guān)節(jié)炎和風(fēng)濕病、腰背痛、術(shù)后疼痛和包括癌癥、咽痛、腎或膽絞痛、月經(jīng)、偏頭痛和痛風(fēng)在內(nèi)的各種病癥有關(guān)的疼痛。
本發(fā)明涉及用于治療以下疾病的如上所定義的式I化合物中風(fēng)、頭部損傷、缺氧和缺血損傷、低血糖癥、心血管病和癲癇癥。
本發(fā)明還涉及如上所定義的式I化合物在制備用于治療mGluR I組受體介導(dǎo)的疾病和任何上列疾病的藥物中的用途。
本發(fā)明一個實(shí)施方案涉及式I化合物在治療胃腸疾病中的用途。
本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及式I化合物在制備用于以下的藥物中的用途抑制暫時性下食管括約肌松弛、治療GERD、預(yù)防胃食管返流、治療回流、治療哮喘、治療喉炎、治療肺病、處理發(fā)育停滯、治療腸易激綜合征(IBS)和治療功能性消化不良(FD)。
本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及式I化合物用于治療尿頻或尿失禁的用途。
本文中的術(shù)語“返流”是指因?yàn)闄C(jī)械屏障在這時暫時喪失，來自胃的流體能夠進(jìn)入食道。
本文中的術(shù)語“GERD”，胃食管返流病，根據(jù)van Heerwarden，M.A.，Smout A.J.P.M.，2000；Diagnosis of reflux disease(返流疾病診斷).Baillière’s Clin.Gastroenterol.14，pp.759-774定義。
上述式I化合物用于治療或預(yù)防肥胖或超重，(例如促進(jìn)體重減輕并維持體重減輕)，預(yù)防或逆轉(zhuǎn)體重增加(例如反彈、藥物引起的或戒煙后并發(fā)的)，調(diào)節(jié)食欲和/或飽足、飲食疾病(例如暴食、厭食、暴食癥和食癖)和成癮(對藥物、煙草、酒精、任何美味營養(yǎng)劑或非必需食品)。
本發(fā)明還提供用于在罹患所述病癥或處于所述病癥風(fēng)險的患者中治療mGluR5介導(dǎo)的疾病和任何上列疾病的方法，該方法包括將有效量的上文所定義的式I化合物給予患者。
用于治療性或預(yù)防性治療特定疾病所需的劑量將必要地視待治療的宿主、給藥途徑和待治療的疾病的嚴(yán)重程度而變化。
除非有明確的相反的指示，否則在本說明書上下文中，術(shù)語“療法”和“治療”包括防止或預(yù)防。應(yīng)該相應(yīng)地理解術(shù)語“治療的”和“治療地”。
在該說明書里，除非另有說明，術(shù)語“拮抗劑＂和“抑制劑”是指通過任何方式部分地或完全地阻斷引起配體產(chǎn)生響應(yīng)的轉(zhuǎn)導(dǎo)通道響應(yīng)的化合物。
除非另外指出，否則術(shù)語“疾病”指與代謝型谷氨酸受體活性有關(guān)的任何病癥和疾病。
非醫(yī)療用途 除了它們在治療藥物中的用途之外，式I的化合物、其鹽和水合物還可在用于體外和體內(nèi)試驗(yàn)系統(tǒng)的開發(fā)和標(biāo)準(zhǔn)化中用作藥理學(xué)工具，所述試驗(yàn)系統(tǒng)用于在實(shí)驗(yàn)動物如貓、狗、兔、猴、大鼠和小鼠中評價mGluR相關(guān)活性的抑制劑的作用，作為尋找新的治療劑的研究的一部分。
制備方法 本發(fā)明另一方面提供用于制備式I化合物或其鹽或水合物的方法。本文闡述本發(fā)明化合物的制備方法。
在下述對這些方法的整個說明中，應(yīng)當(dāng)理解，在適當(dāng)?shù)臅r候，以有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員容易理解的方式對各種反應(yīng)物和中間體加上適宜的保護(hù)基并隨后將其除去。使用這樣的保護(hù)基的常規(guī)方法以及適宜的保護(hù)基的實(shí)例在例如＂Protective Groups in Organic Synthesis(有機(jī)合成中的保護(hù)基)＂，T.W.Green，P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience，New York，(1999)中描述。還應(yīng)當(dāng)理解，通過化學(xué)操作將基團(tuán)或取代基轉(zhuǎn)化為另外的基團(tuán)或取代基可以在朝向最終產(chǎn)物的合成途徑的任何中間體或最終產(chǎn)物上進(jìn)行，其中可能的轉(zhuǎn)化類型僅僅受限于分子在該階段帶有的其他官能團(tuán)對所述轉(zhuǎn)化所采用的條件或試劑的固有不相容性。這種固有的不相容性、和通過以合適的次序執(zhí)行適當(dāng)?shù)霓D(zhuǎn)化和合成步驟繞過這些固有不相容性的方法，是有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員容易理解的。如下給出了轉(zhuǎn)化的實(shí)例，應(yīng)當(dāng)理解，所述轉(zhuǎn)化不僅僅限于舉例說明轉(zhuǎn)化的一般性基團(tuán)或取代基。關(guān)于其他適宜的轉(zhuǎn)化的參考和說明在＂Comprehensive Organic Transformations-A Guide to FunctionalGroup Preparations(復(fù)雜有機(jī)轉(zhuǎn)換-官能團(tuán)制備指南)＂R.C.Larock，VHC Publishers，Inc.(1989)中給出。對其他適宜的反應(yīng)的參考和說明在有機(jī)化學(xué)教科書中描述，例如＂Advanced Organic Chemistry(高等有機(jī)化學(xué))＂，March，第4版，McGraw Hill(1992)或＂Organic Synthesis(有機(jī)合成)＂，Smith，McGraw Hill，(1994)。用于純化中間體和最終產(chǎn)物的技術(shù)包括例如在柱或旋轉(zhuǎn)板上的正相和反相色譜法、重結(jié)晶、蒸餾和液-液或固-液萃取，其可被本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地理解。取代基和基團(tuán)的定義如式I中所述，除非另有不同的定義。除非另有說明，術(shù)語“室溫”和“環(huán)境溫度”指在16至25℃之間的溫度。
除非另有說明，否則術(shù)語“回流”應(yīng)該意味著關(guān)于采用的溶劑溫度在或高于所述溶劑沸點(diǎn)。
縮寫 式I的1，2，4-噁二唑化合物的通用合成
LG＝離去基團(tuán) R＝來自中間體前體的基團(tuán) R’＝式I中定義的基團(tuán) 流程1 可通過使式IV化合物(其可由合適活化的式III化合物與式II化合物形成)環(huán)化來制備式I化合物(其中X為1，2，4-噁二唑)(V)。
可從合適的腈制備式II化合物。可用以下非限制性方法使式III化合物活化I)用合適的反應(yīng)物例如草酰氯或亞硫酰氯從酸形成酰氯；ii)與反應(yīng)物例如氯甲酸烷基酯作用形成酐或混合酐；iii)用傳統(tǒng)方法在酰胺偶聯(lián)反應(yīng)例如含HOBt的EDCI或脲鹽如HBTU中活化酸；iv)當(dāng)用強(qiáng)堿(如叔丁醇鈉或氫化鈉)在溶劑(例如乙醇或甲苯)中于高溫(50-110℃)將羥基脒去質(zhì)子化為烷基酯。
這種化合物II和III到V型化合物的轉(zhuǎn)化可經(jīng)由分離的上述IV型中間體作為兩個連續(xù)步驟來實(shí)施，或原位形成的中間體的環(huán)化作用可在酯形成期間自然發(fā)生?？捎眠m當(dāng)?shù)姆琴|(zhì)子溶劑(例如二氯甲烷、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或甲苯)與任選的適當(dāng)有機(jī)堿(例如三乙胺、二異丙基乙胺等)或無機(jī)堿(如碳酸氫鈉或碳酸鉀)完成酯IV的形成。式IV化合物形成噁二唑的環(huán)化可用粗制酯進(jìn)行，蒸發(fā)并用高沸點(diǎn)溶劑如DMF置換所述溶劑，或進(jìn)行水性萃取以提供半純化物質(zhì)，或通過標(biāo)準(zhǔn)色譜法對物質(zhì)進(jìn)行純化?？稍诤线m的溶劑(例如吡啶或N，N-二甲基甲酰胺)中通過常規(guī)加熱或通過微波照射(100-180℃)，或用低溫方法采用如四丁基氟化銨/四氫呋喃的試劑，或通過任何其他合適的已知文獻(xiàn)方法，來完成環(huán)化作用。
在Poulain等，Tetrahedron Lett.，2001，42，1495-98，Ganglott等，Tetrahedron Lett.，2001，42，1441-43和Mathvin等，Bioorg.Med.Chem.Lett.1999，9，1869-74(通過引用結(jié)合到本文中)中可發(fā)現(xiàn)上述反應(yīng)的其他實(shí)例。
用于制備式I化合物的腈和酸的合成 通過多種方法可得到芳基腈，這些方法包括在鈀或鎳的催化作用下用適當(dāng)?shù)那杌镌?例如氰化鋅)在適當(dāng)?shù)娜軇?例如N，N-二甲基甲酰胺)中使鹵代芳烴或三氟甲磺酸芳基酯氰化?？赏ㄟ^在酸性或堿性條件下于適當(dāng)?shù)娜軇?例如水性醇)中的水解作用從腈獲得相應(yīng)的酸。也可從多種其他來源獲得芳基酸，包括碘-或溴-鋰交換接著用CO2捕獲以直接得到酸。
可用任何相容的方法(包括經(jīng)由酰氯或混合酐)將羧酸轉(zhuǎn)化為伯酰胺以活化酸，接著用任何氨源(包括在合適堿存在下的氯化銨、氫氧化銨、甲醇銨或在非質(zhì)子溶劑例如二噁烷中的氨)捕獲。可用多種脫水試劑(例如草酰氯或亞硫酰氯)將這種酰胺中間體轉(zhuǎn)化為腈。這種將酸轉(zhuǎn)化為腈的反應(yīng)次序也可用于非芳族酸，包括適當(dāng)?shù)厥艿奖Ｗo(hù)的氨基酸衍生物。用于胺的合適的保護(hù)基(在氨基酸中或任何其他酸原材料的遠(yuǎn)端位置處)可為除去胺官能團(tuán)的堿性和親核性的任何基團(tuán)，包括例如氨基甲酸酯保護(hù)基如Boc。
利用市購類似物更容易制備某些酸。例如，通過使2-氯-6-甲基吡啶-4-甲酸去氯化制備6-甲基吡啶-4-甲酸。經(jīng)由在堿(例如碳酸鉀)存在下于相容性溶劑(例如N，N-二甲基甲酰胺)中在高溫(80-120℃)下長時間用合適的親核試劑(例如咪唑)取代一個氟基團(tuán)，可從溴-二氟-苯得到某些類型的取代的氟-苯甲腈和苯甲酸。隨后可將溴基團(tuán)加入到上述酸或腈中。
可通過利用易于得到的取代的間苯二甲酸衍生物，來制備1，3-二取代和1，3，5-三取代的苯甲酸和苯甲腈。二酯的單水解使得酸可與多種反應(yīng)物(最有代表性的是活化劑，例如亞硫酰氯、草酰氯或氯甲酸異丁酯等)選擇性反應(yīng)。從活化酸可得到多種產(chǎn)物。除了上面提到的通過脫水使所用伯酰胺形成腈之外，還可用多種還原劑(例如硼氫化鈉)在相容性的溶劑(例如四氫呋喃)中將混合酐或酰氯還原為羥基甲基類似物?？捎眠m當(dāng)?shù)拇呋瘎┰?例如披鈀碳)在適當(dāng)?shù)娜軇?例如乙醇)中利用催化氫化進(jìn)一步使羥基甲基衍生物還原為甲基類似物。羥基甲基還可用于適于苯甲醇的任何反應(yīng)中，例如?；磻?yīng)、烷化反應(yīng)、轉(zhuǎn)化為鹵素等。當(dāng)無法市購時也可從甲基衍生物的溴化作用獲得這種類型的鹵代甲基苯甲酸。通過烷化羥基甲基衍生物獲得的醚也可用適當(dāng)?shù)膲A(例如碳酸鉀或氫氧化鈉)在適當(dāng)?shù)娜軇?例如四氫呋喃或醇)中通過苯甲酸鹵代甲基芳酯衍生物與適當(dāng)?shù)拇挤磻?yīng)來獲得。當(dāng)存在其他取代基時，這些也可用于標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)化反應(yīng)中。苯胺與酸和亞硝酸鈉作用可產(chǎn)生重鹽，可將重鹽轉(zhuǎn)化為鹵代物，例如用四氟硼酸轉(zhuǎn)化為氟化物。在合適的堿(例如碳酸鉀)存在下，苯酚與烷化劑反應(yīng)形成芳族醚。
式I化合物的異噁唑前體的形成
流程2 可在堿性條件下用合適的堿(例如碳酸氫鈉或三乙胺)于合適的溫度(0℃-100℃)在溶劑(例如甲苯)中通過式VI和VII化合物之間的1，3-偶極環(huán)加成來制備式IX化合物，其中G1和/或G2為中間體或如式I所定義的基團(tuán)的部分。VI型化合物的合成先前已于文獻(xiàn)例如Kim，JaeNyoung；Ryu，Eung K；J.Org.Chem.1992，57，6649-50中闡述。與VII型乙炔的1，3-偶極環(huán)加成也可在堿如三乙胺存在下在高溫(50-100℃)下通過使用VIII型取代的硝基甲烷通過用親電子試劑如PhNCO活化來實(shí)現(xiàn)。Li，C-S.；Lacasse，E.；Tetrahedron Lett.2002 43；3565-3568。幾種VII型化合物可市購，或可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)方法來合成。

流程3 或者，式I化合物(可用堿性條件(參見流程3)利用例如氫化鈉或叔丁醇鉀等堿從甲基酮X與酯的Claisen縮合獲得)可通過縮合得到式XI化合物，隨后在高溫(60-120℃)下使用羥胺(例如以鹽酸鹽形式)環(huán)化，得到中間體XII。
應(yīng)該理解，對于這兩種方法，中間體例如IX和XII的隨后官能團(tuán)的轉(zhuǎn)化都是必需的。在如XII中酯基情況下，這些轉(zhuǎn)化可包括但不限于以下三種方法中的任一種a)用合適的還原劑(例如LAH)在溶劑(例如THF)中完全還原；b)用合適的選擇性還原劑(例如DIBAL)接著加入烷基金屬試劑部分還原c)在溶劑(例如甲苯或THF)中加入烷基金屬試劑(例如烷基鹵化鎂)，接著通過用例如硼氫化鈉/甲醇還原。式I化合物四唑前體的形成
流程4 通過芳基磺酰腙XIV與衍生自苯胺XIII的重氮鹽縮合，制備式I化合物，其中X如中間體XVI(M＝H或Me)中一樣為四唑(流程4)?？芍苯釉谝诲伔ㄖ杏梅磻?yīng)物例如臭氧，讓從XIII重氮鹽和肉桂醛的芳基磺酰腙(M＝H或Me)獲得的四唑中間體XV斷裂或用二羥基化試劑例如四氧化鋨經(jīng)由二醇接著隨后用試劑例如乙酸鉛(IV)斷裂以提供醛(M＝H)或酮(M＝Me)XV。[J.Med.Chem.2000，43，953-970]。
還可在一鍋法中經(jīng)由臭氧分解接著用還原劑例如硼氫化鈉還原讓烯烴轉(zhuǎn)化為醇?？捎檬熘倪€原劑(例如硼氫化鈉或硼氫化鋰)在溶劑(例如甲醇、THF或DMF)中于0-80℃的溫度，將醛XV(M＝H)還原為式XVII伯醇(M＝H)。還可經(jīng)由有機(jī)金屬試劑例如Grignard試劑(例如MeMgX)在溶劑(例如THF)中于-78℃-80℃的溫度(通常在0℃-室溫之間進(jìn)行)的加成反應(yīng)，由式XVI的醛(M＝H)形成仲醇(其中M不是H)。

流程5 或者，通過芳基肼A與乙醛酸之間的縮合制備式I化合物(流程5)，其中X如中間體XVI(M＝H)中一樣為四唑。獲得的中間體B與疊氮2，4，6-三溴苯進(jìn)行環(huán)加成以組裝四唑核，得到甲酸中間體C。為提供式XVII醇(M＝H)，可直接用BH3或NaBH4/BF3·Et2O還原酸C，或在用NaBH4還原之前轉(zhuǎn)化為酯衍生物D。用例如Dibal-H對D進(jìn)行部分還原可提供醛，醛可易于轉(zhuǎn)化為式XVII醇(M＝H或Me)。[J.Med.Chem.1978，21，1254；Heterocycles 1995，40，583]。
三唑砜中間體的制備 可通過用任何合適的式XVIII?；瘎┰诤线m的溶劑(例如吡啶DMF、DCM、THF或乙腈)中于-20至100℃的溫度，使式XIX的4-烷基氨基硫脲開始N-酰化，來制備含二氫[1，2，4]三唑-3-硫酮環(huán)的式XXIII化合物?？刹捎妙A(yù)制成的酰化劑，例如酰鹵或酯，或可通過用標(biāo)準(zhǔn)活化試劑(例如DCC、DIC、EDCl或HBTU)在有或沒有共-反應(yīng)物(例如HOBt或DMAP)存在下作用，原位活化酸。在?；瘲l件下自發(fā)地，或通過在堿(例如NaOH、NaHCO3或Na2CO3)存在下有或沒有共-溶劑(例如二噁烷、THF、MeOH、EtOH或DMF)時于吡啶或水性溶劑中在50-150℃加熱，形成脂肪族中間體XXII，接著是堿閉環(huán)作用。還可通過在合適的溶劑(例如2-丙醇、DCM、THF等等)中于-20至120℃的溫度范圍內(nèi)讓式XX酰肼與合適的式XXI異硫氰酸酯作用，形成脂肪族式XXII中間體。

流程6 然后可通過在MeOH、EtOH、THF、丙酮等中于-30至100℃下用伯鹵代烴例如MeI和EtI(烷基分別為Me和Et)讓硫原子開始烷化以形成式XXIV中間體，接著通過于-20至120℃下用例如在水和乙酸的混合物中的KMnO4或MCPBA/DCM，或通過用任何其他合適的氧化劑(例如

氧化中間體XXIV，將式XXIII化合物轉(zhuǎn)化為式XXV的砜。

流程7 醇與砜的偶聯(lián) 可通過在堿性條件下，用醇或醇鹽親核試劑親核取代離去基團(tuán)(例如式XXV化合物的alk-SO2)形成鍵，來制備式I化合物(其中X如式I中所畫為四唑、噁二唑或異噁唑)。所用堿可包括在0-80℃的溫度于極性非質(zhì)子溶劑(例如DMF或乙腈)中的強(qiáng)氫化物堿(例如NaH)或溫和的堿(例如Cs2CO3)。其他合適的離去基團(tuán)可包括鹵素，例如氯或溴。

流程8 在Z含有適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基(例如芐基、甲基、叔丁基或三烷基甲硅烷基乙氧基甲基)情況下，可使用各種去保護(hù)條件獲得式I化合物，這些條件包括在金屬催化條件下的氫化、酸性或Lewis酸介導(dǎo)的裂解條件(例如HBr/乙酸或二烷基氯化鋁例如Me2AlCl)或親核條件(例如Et2NCH2CH2SH.HCl、NaOtBu、DMF、回流)。
本發(fā)明實(shí)施方案現(xiàn)在將由以下非限制性實(shí)施例來闡明。
通用方法 所有原材料均市購或?yàn)樵谖墨I(xiàn)中早有描述。用TMS或殘留溶劑信號作為1H和13C NMR光譜的對照，在300MHz Bruker的Bruker300、400MHz的DPX400或100MHz的Varian+400分光光度計(jì)上進(jìn)行記錄。NMR值以δ值記錄。在QTOF Global Micromass上或由Alliance 2795(LC)和ZQ單四極質(zhì)譜儀組成的Waters LCMS上記錄質(zhì)譜。質(zhì)譜儀配有以正或負(fù)離子模式運(yùn)作的電噴霧離子源。離子噴霧電壓為±3kV，用0.8秒的掃描時間從m/z 100-700進(jìn)行質(zhì)譜儀掃描。柱X-Terra MS，Waters，C8，2.1 x 50mm，3.5μm，柱溫設(shè)為40℃。使用線性梯度，在4分鐘內(nèi)從0％到100％乙腈，流速0.3mL/min。流動相乙腈/10mM乙酸銨在含5％乙腈的MilliQ水中。在Gilson自動制備型HPLC上進(jìn)行制備型色譜，采用二極管陣列檢測儀。柱XTerra MS C8，19 x 300mm，7μm。乙腈/0.1M乙酸銨在含5％乙腈的MilliQ水中，通常在13min內(nèi)從20％到60％乙腈。流速20mL/min。用二極管陣列檢測儀和ZQ質(zhì)量檢測儀在Waters自動純化LC-MS系統(tǒng)上進(jìn)行MS觸發(fā)的制備性LC。柱XTerra MS C8，19 x 100mm，5μm。乙腈/0.1M乙酸銨在含5％乙腈的MilliQ水中，梯度在10min內(nèi)從0％到100％乙腈。流速20mL/min。在某些情況下，用TC Research 7924T色譜儀在涂于旋轉(zhuǎn)硅膠/石膏(rotating silica gel/gypsum，Merck，60PF-254，含硫酸鈣)的玻璃板上(涂層厚2mm)進(jìn)行色譜純化?；蛘撸诩兓a(chǎn)物期間用Chem Elut萃取柱(Varian，貨號1219-8002)和Mega BE-SI(Bond Elut Silica)SPE柱(Varian，貨號12256018；12256026；12256034)。
在產(chǎn)生2450MHz的連續(xù)輻射的Smith Synthesizer單模式微波爐(Personal Chemistry AB，Uppsala，Sweden)中進(jìn)行微波加熱。
實(shí)施例1N′，2-二羥基丙脒
將44g(0.64mol)鹽酸羥胺和25.5g(0.64mol)氫氧化鈉于RT溶于乙醇(500mL)并攪拌3h。過濾后，向?yàn)V液中加入8.1g(0.11mol)2-羥基丙腈，接著攪拌4h。濃縮至干后獲得標(biāo)題(subtitle)化合物，其直接用于下一步。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.88(s，1H)，5.15(s，1H)，5.02(s，1H)，4.00(q，1H)，1.19(d，3H)。
實(shí)施例21-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]乙醇
讓實(shí)施例1的標(biāo)題化合物(6.45g)在冰浴上與含23.5mL DEA的THF(200mL)一起冷卻。向該漿液中加入21.94g 3-氯苯甲酰氯。讓混合物升溫到室溫，并攪拌2h。加入Et2O(200mL)，用飽和NH4Cl水溶液洗滌，在合并后重萃取水層，濃縮有機(jī)層接著真空干燥，得到27.24g，將其直接用于下一步。將該物質(zhì)溶于乙醇(250mL)并回流1h，接著加入含14.0g(170mmol)乙酸鈉的水(40mL)?；亓鬟^夜后，冷卻到RT并加入水(250mL)，將該混合物真空濃縮到約其體積的一半，產(chǎn)生沉淀，將沉淀物濾出，從EtOAc/庚烷重結(jié)晶，產(chǎn)生6.45g(25％)的標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.14(s，1H)，8.02(d，1H)，7.57(d，1H)，7.47(t，1H)，5.04-5.14(m，1H)，2.51(d，1H)，1.67(d，3H)。
實(shí)施例3.14-(3-氯-苯基)-2，4-二氧代-丁酸乙酯
于0℃將氫化鈉(60％油分散體，1.24g，31.1mmol)分多次加入到3-氯苯乙酮(4.0g，26mmol)和草酸二乙酯(4.54g，31.1mmol)的DMF(32mL)溶液中。在室溫將混合物攪拌1小時，然后在80℃加熱半小時。冷卻后用3M HCl處理該混合物，然后用乙酸乙酯稀釋。用水(三次)和飽和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。然后通過在硅膠上的快速柱色譜用0-10％乙酸乙酯/己烷純化得到的殘留物，獲得標(biāo)題化合物(4.43g，67％，為黃色固體)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 15.12(br s，1H)，7.98(s，1H)，7.88(d，1H)，7.58(d，1H)，7.47(t，1H)，7.05(s，1H)，4.39(m，2H)，1.41(m，3H)。
按照以上方法制備以下實(shí)施例
實(shí)施例4.15-(3-氯-苯基)-異噁唑-3-甲酸乙酯
讓實(shí)施例3.1的標(biāo)題化合物(3.00g，11.8mmol)和鹽酸羥胺(2.46g，35.4mmol)的甲醇(60mL)溶液在80℃加熱4小時。冷卻后過濾混合物，并用冷甲醇洗滌，以獲得標(biāo)題化合物與甲酯類似物的混合物(2.0g，71％，白色固體)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.82(s，1H)，7.72(m，1H)，7.47(m，2H)，4.03(s，3H)。
按照以上方法制備以下實(shí)施例
實(shí)施例4.45-(3-甲基-苯基)-異噁唑-3-甲酸乙酯的備選合成
向?qū)嵤├?.3的標(biāo)題化合物(3.0g，8.7mmol)的THF(50mL)溶液中加入Pd(PPh3)2Cl2(614mg，0.87mmol)，然后加入Me2Zn(4.8ml，2M甲苯溶液，9.6mmol)，將該混合物在室溫?cái)嚢?小時。真空下濃縮混合物，用CH2Cl2和HCl(含7.2mL 3M HCl的20ml水)稀釋。用CH2Cl2萃取混合物，經(jīng)Na2SO4(無水)干燥，除去溶劑。然后通過快速柱色譜用1-9％乙酸乙酯/己烷純化得到的殘留物，獲得標(biāo)題化合物(1.27g，63％，白色固體)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.64(s，1H)，7.61(d，1H)，7.39(t，1H)，7.29(d，1H)，6.92(s，1H)，4.48(q，2H)，2.44(s，3H)，1.46(t，3H)。
實(shí)施例5.1[5-(3-氯-苯基)-異噁唑-3-基]-甲醇
于室溫將氫化鋁鋰(320mg，8.4mmol)緩慢加入到實(shí)施例4.1中獲得的混合物(2.0g，8.4mmol)的THF(100mL)溶液中。1小時后用水猝滅該反應(yīng)混合物，然后用乙酸乙酯萃取。用水和飽和鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。然后通過快速柱色譜用15-40％乙酸乙酯/己烷純化得到的殘留物，獲得標(biāo)題化合物(1.32g，75％，黃色固體)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.78(s，1H)，7.68(m，1H)，7.43(m，2H)，6.63(s，1H)，4.84(d，2H)，2.23(t，1H)。
按照以上方法制備以下實(shí)施例
實(shí)施例5.35-間甲苯基-異噁唑-3-甲醛
向來自實(shí)施例5.2的標(biāo)題化合物粗產(chǎn)物(960mg，5mmol)/CH2Cl2中加入PCC(1.6g，7.6mmol)，讓反應(yīng)物在室溫?cái)嚢柽^夜。過濾該反應(yīng)物，讓濾液吸附到硅膠上。通過柱色譜(5-8％ EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物，產(chǎn)生白色固體純產(chǎn)物(739mg，77％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 10.20(s，1H)，7.84(s，1H)，7.83(d，1H)，7.41(t，1H)，7.32(d，1H)，6.89(s，1H)，2.45(s，3H)。
按照以上方法制備以下實(shí)施例
實(shí)施例6.11-[5-(3-氯-苯基)-異噁唑-3-基]-乙酮
在配有攪拌棒的螺蓋瓶中加入甲基碘化鎂(3M，在乙醚中)(0.79mL，2.38mmol)、甲苯(1mL)、四氫呋喃(0.39mL，4.77mmol)和三乙胺(1mL，7.15mmol)。讓溶液冷卻到0℃，向其中加入實(shí)施例4.1的標(biāo)題化合物(300mg，1.19mmol)的甲苯(5mL)溶液。將得到的混合物在0℃攪拌5h。用1M鹽酸(水溶液，6.5mL，6.5mmol)猝滅反應(yīng)混合物，用甲苯(35mL)稀釋，用水(50mL)、飽和碳酸氫鈉(水溶液，30mL)、水(50mL)和鹽水(30mL)序貫洗滌。真空下濃縮有機(jī)相。將分離的殘留物溶于甲醇(8mL)和20％氫氧化鉀(水溶液，1mL)中。讓該混合物在45℃攪拌30分鐘。這時真空下濃縮混合物。將分離的殘留物溶于甲苯(60mL)中，用水(50mL)、飽和碳酸氫鈉(水溶液，50mL)和水(50mL)序貫洗滌。真空下濃縮有機(jī)相。在硅膠上用2％乙酸乙酯/己烷純化粗殘留物，以分離白色固態(tài)標(biāo)題化合物(156mg，60％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.77(m，1H)，7.66(m，1H)，7.42(m，2H)，6.90(s，1H)，2.69(s，3H)。
實(shí)施例7.11-[5-(3-氯-苯基)-異噁唑-3-基]-乙醇
向配有攪拌棒的螺蓋瓶中加入實(shí)施例6.1的標(biāo)題化合物(100mg，0.45mmol)、硼氫化鈉(34mg，0.90mmol)和甲醇(3mL)。將得到的混合物在室溫?cái)嚢?h。用水(30mL)和鹽水(30mL)猝滅反應(yīng)，用二氯甲烷(3次，30mL)萃取。干燥(硫酸鈉)合并的有機(jī)相，過濾并真空濃縮，以分離白色固態(tài)標(biāo)題化合物(110mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)7.69(m，1H)，7.59(m，1H)，7.37(m，2H)，6.59(s，1H)，5.07(q，1H)，3.45(bs，1H)，1.58(d，3H)。
實(shí)施例8.11-[5-(3-甲基-苯基)-異噁唑-3-基]-乙醇
在氬氣中將實(shí)施例5.3的標(biāo)題化合物(739mg，3.9mmol)溶于THF(20mL)，將燒瓶浸入冰中。逐滴加入甲基溴化鎂(1M的乙醚溶液，6.6mL，19.7mmol)，同時讓反應(yīng)物在冰中冷卻。在0℃下15分鐘后，除去冰浴，讓反應(yīng)物在室溫?cái)嚢?小時。加入飽和NH4Cl水溶液以猝滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取反應(yīng)物3次進(jìn)行水性后處理。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過柱色譜(3％MeOH/DCM)純化粗產(chǎn)物，以產(chǎn)生標(biāo)題化合物，為清澈油狀物(818mg，100％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.60(s，1H)，7.58(d，1H)，7.35(t，1H)，7.27(d，1H)，6.56(s，1H)，5.10(dq，1H)，2.43(s，3H)，2.28(d，1H，OH)，1.60(d，3H)。
實(shí)施例9.1肉桂醛甲苯磺酰腙(Cinnamadehyde tosyl hydrazone)
將肉桂醛(8.80g，66.6mmol)加入到含對甲苯磺酰胺(12.44g，66.79mmol)的乙醇(70mL)中。反應(yīng)物立即轉(zhuǎn)變?yōu)楣虘B(tài)，再加入乙醇(20mL)。讓反應(yīng)物在室溫?cái)嚢?小時，然后過濾。用甲醇洗滌該固體，減壓干燥，以產(chǎn)生標(biāo)題化合物，為白色固體(17.5g，87％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.23(s，1H)，7.88(d，2H)，7.60(d，1H)，7.34(m，6H)，6.83(m，2H)，2.43(s，3H)。
實(shí)施例9.22-甲基肉桂醛甲苯磺酰腙
將2-甲基-3-苯基丙烯醛(15.0g，103mmol)加入到含對甲苯磺酰胺(19.2g，103mmol)的乙醇(70mL)中。反應(yīng)物立即轉(zhuǎn)變?yōu)楣虘B(tài)，再加入乙醇(20mL)。讓反應(yīng)物在室溫?cái)嚢?小時，然后過濾。用甲醇洗滌該固體，減壓干燥以產(chǎn)生標(biāo)題化合物，為白色固體(30.94g，96％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 7.80(d，2H)，7.60(s，1H)，7.35(m，6H)，7.26(m，1H)，6.67(s，1H)，2.42(s，3H)，2.01(s，3H)。
實(shí)施例10.13-(3-氯-苯基)-5-苯乙烯基-2H-四唑
將亞硝酸鈉(540.9mg，7.839mmol)的水(5mL)溶液經(jīng)由滴液漏斗加入到含3-氯苯胺/水(7mL)、濃鹽酸(3mL)和乙醇(7mL)溶液中。讓反應(yīng)物在0℃攪拌10分鐘。將該溶液倒入滴液漏斗，加入冰。將其逐滴加入到實(shí)施例9.1中獲得的產(chǎn)物(2.3g，7.7mmol)的吡啶(20mL)溶液中。使其攪拌過夜。用DCM萃取3次進(jìn)行水性后處理。用鹽水洗滌合并各層，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過柱色譜(20％EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物，產(chǎn)生標(biāo)題化合物，為淡紫色固體(433mg，19％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ.8.21(m，1H)，8.09(dt，1H)，7.89(d，1H)，7.61(m，2H)，7.49(m，5H)，7.24(d，1H)。
實(shí)施例10.22-(3-氯苯基)-5-[(E)-1-甲基-2-苯基乙烯基]-2H-四唑
將亞硝酸鈉(654mg，9.5mmol)的水(5mL)溶液經(jīng)由滴液漏斗加入到3-氯苯胺(0.92mL，8.7mmol)/水(10mL)、濃鹽酸(11.9mL)和乙醇(7mL)溶液中。讓反應(yīng)物在0℃攪拌10分鐘。將該溶液倒入滴液漏斗，加入冰。將其逐滴加入到實(shí)施例9.2中獲得的標(biāo)題產(chǎn)物(2.5g，7.9mmol)的吡啶(10mL)溶液中。使其在0℃攪拌1.5h。用二氯甲烷萃取混合物3次。用鹽水洗滌合并的各層，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過柱色譜(20％EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物，產(chǎn)生標(biāo)題化合物，為紅色固體(736mg，28％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ)8.23(s，1H)，8.11(dd，1H)，7.94(s，1H)，7.55-7.30(m，7H)，2.50(d，3H)。
實(shí)施例11用于臭氧分解苯基四唑中間體接著用硼氫化鈉還原醛/酮的通用方法 將實(shí)施例9.1或10.1的苯基四唑溶于二氯甲烷，并冷卻到-78℃。讓臭氧鼓泡通過該溶液10-30分鐘的時間。用10％EtOAc己烷TLC溶劑系統(tǒng)檢查反應(yīng)進(jìn)程。一旦反應(yīng)完成，則將硼氫化鈉(70mg/mmol四唑)和MeOH(約5mL/mmol)加入到該溶液中。讓該溶液平衡回到室溫并留置過夜。將水(5mL)和飽和氯化銨(5mL)加入到該溶液中，在低壓下濃縮該混合物，用DCM、水和鹽水進(jìn)行水性后處理。用無水硫酸鈉來干燥該溶液。用10％-35％的EtOAc己烷梯度溶劑系統(tǒng)洗脫標(biāo)準(zhǔn)快速柱。對樣品進(jìn)行NMR分析。下表代表進(jìn)行的所有反應(yīng)。
按照以上方法制備以下實(shí)施例
由實(shí)施例14.1的化合物制備實(shí)施例11.1的化合物 在氬氣中將實(shí)施例14.1的標(biāo)題化合物(75.6mg，0.362mmol)溶于THF(2mL)，將燒瓶浸入冰中。逐滴加入甲基溴化鎂(1M丁醚溶液，0.51mL，0.51mmol)，同時讓反應(yīng)物在冰中冷卻。在0℃下15分鐘后，除去冰浴，讓反應(yīng)物在室溫?cái)嚢?小時。加入鹽酸(1M)以猝滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取3次進(jìn)行水性后處理。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過柱色譜(3％MeOH/DCM)純化粗產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物，為清澈油狀物(62.4mg，77％)。
實(shí)施例12.11-[2-(3-氯-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙酮
將實(shí)施例10.1的標(biāo)題化合物(1.50g，5.06mmol)溶于二氯甲烷(79mL)，讓臭氧鼓泡通入該溶液中15分鐘時間。溶液從橙色變?yōu)樯畛壬?br> 用10％的EtOAc己烷TLC溶劑系統(tǒng)來檢查反應(yīng)是否完全進(jìn)行。讓氧再起泡通過該溶液5分鐘以除去任何過量的殘留臭氧。將二甲基硫醚(5mL)加入到該溶液中，使混合物平衡到室溫。真空下除去溶劑，留下棕色油狀物。制備含約15cm硅膠和約3cm沙子的3cm快速柱。用5％的EtOAc己烷溶劑系統(tǒng)洗脫柱色譜。收集含有產(chǎn)物的洗脫流分，并在低壓下濃縮?？焖僦V(硅膠，5％EtOAc己烷)產(chǎn)生893mg(79.4％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.22(s，1H)，8.11(m，1H)，7.54(d，1H)，2.85(s，3H)。
實(shí)施例13.11-[2-(3-氯-苯基)-2H-四唑-5-基]-2-苯基-乙烷-1，2-二醇
將實(shí)施例9.1的標(biāo)題化合物(127mg，0.446mmol)稱重到小瓶中，加入檸檬酸(171mg，0.892mmol)，接著加入叔丁醇和水的1:1混合物(3mL)。加入水合鋨酸鉀(0.3mg)，接著加入4-甲基嗎啉N-氧化物(在1.5mL水中)，讓反應(yīng)物攪拌過夜。過濾反應(yīng)物，用水和1M鹽酸洗滌，產(chǎn)生標(biāo)題化合物，為米色固體(95mg，68％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.09(s，1H)，8.012(dt，1H)，7.58(m，2H)，7.25(m，5H)，5.15(s，2H)。
實(shí)施例13.2(2-間甲苯基-2H-四唑-5-基)-甲醇的合成
a)(間甲苯基-亞肼基)-乙酸的合成 將3-甲基苯肼鹽酸鹽(15.9g，100mmol)溶于水(450mL)和乙醇(600mL)中，且在60℃加熱。將乙醛酸(9.21g，100mmol)的水(100mL)溶液加入到該溫?zé)岬娜芤褐?，用?3 x 15mL)漂洗。將反應(yīng)混合物在60℃攪拌45分鐘，然后稍微冷卻，濃縮以除去乙醇。用NaOH中和該水性混合物，然后加入水(800mL)。過濾沉淀物，用水(3 x 100mL)洗滌，用己烷(100mL)洗滌并干燥，得到標(biāo)題化合物，為棕色固體(12.2g，69％)。
b)疊氮-2，4，6-三溴苯的合成 于室溫將2，4，6-三溴苯胺(34.16g，103.6mmol)與乙酸(600mL)和硫酸(130mL)混合。攪拌該混合物以獲得溶液，然后在冰浴中冷卻到10℃的內(nèi)部溫度。經(jīng)30分鐘逐滴加入NaNO2(7.65g，111mmol)的水(22mL)溶液，同時保持反應(yīng)混合物的內(nèi)部溫度低于12℃。讓反應(yīng)混合物在同樣溫度攪拌30分鐘。加入尿素(0.90g)的水(2mL)溶液，讓該混合物再攪拌10分鐘。緩慢加入NaN3(7.65g，118mmol)的水(22mL)溶液，讓該混合物再攪拌1小時。然后分批緩慢加入冷水(900mL)，將該混合物攪拌30分鐘。過濾沉淀物，用水洗滌，溶于乙醚中，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體(34.2g，93％)。
c)2-間甲苯基-2H-四唑-5-甲酸乙酯的合成 將乙醇(270mL)加入到13.2a)的標(biāo)題化合物(12.18g，68.3mmol)中，接著加入NaOEt(3.95g，206mmol)和13.2b)的標(biāo)題化合物(26.8g，75.18mmol)。將得到的懸浮液在60℃加熱5小時。將該反應(yīng)混合物趁熱倒入水(800mL)中，過濾沉淀，用水洗滌。濾液用木炭攪拌，過濾，然后用濃HCl酸化到pH1。過濾沉淀，溶于乙酸乙酯中，分離水層。用水洗滌有機(jī)層一次，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，得到紅色固態(tài)產(chǎn)物。讓得到的固體與經(jīng)預(yù)處理的乙醇(200mL于0℃與38mL乙酰氯)混合，將反應(yīng)混合物在85℃加熱24小時，然后濃縮。將殘留物溶于二氯甲烷，用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。濃縮有機(jī)層，通過硅膠用己烷:乙酸乙酯(95:5)純化殘留物，得到標(biāo)題化合物，為紅色油狀物(9.4g，兩步59％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.04(s，1H)，8.02(d，1H)，7.51(t，1H)，7.36(d，1H)，4.59(q，2H)，2.49(s，3H)，1.51(t，3H)。
d)(2-間甲苯基-2H-四唑-5-基)-甲醇的合成 讓13.2c)的標(biāo)題化合物(9.42g，40.6mmol)與甲醇(95mL)混合，將反應(yīng)混合物加熱到60℃。分多次謹(jǐn)慎加入硼氫化鈉(3.22g，85.2mmol)。在60℃將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后濃縮。加入1M HCl(100mL)，然后用二氯甲烷萃取混合物兩次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。通過硅膠用30％乙酸乙酯:己烷純化殘留物，得到標(biāo)題化合物，為黃白色固體(6.42g，83％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.94(s，1H)，7.90(d，1H)，7.43(t，1H)，7.30(d，1H)，5.07(d，2H)，2.95(t，1H，OH)，2.47(s，3H)。
實(shí)施例14.12-(3-氯-苯基)-2H-四唑-5-甲醛
將來自實(shí)施例13.1的標(biāo)題化合物粗產(chǎn)物(50.0mg，0.158mmol)稱重到小瓶中，加入甲苯(3mL)。攪拌加入碳酸鉀(47.0mg，0.340mmol)和乙酸鉛(IV)(70.0mg，0.158mmol)。使反應(yīng)物攪拌2.5小時。過濾反應(yīng)物，將乙酸乙酯加入到濾液中，進(jìn)行水性后處理。用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過柱色譜(40％的EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物，產(chǎn)生純產(chǎn)物，為白色固體(22.3mg，68％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 10.34(s，1H)，8.27(s，1H)，8.14(m，1H)，7.58(d，2H)。
實(shí)施例14.22-(3-氯-苯基)-2H-四唑-5-甲醛
于-78℃向草酰氯(4.0mL，46mmol)的CH2Cl2(100mL)溶液中逐滴加入DMSO(6.5mL，92mmol)。在將含實(shí)施例13.2的標(biāo)題化合物(7.92mg，41.6mmol)的CH2Cl2(30mL)逐滴加入后，將混合物攪拌10分鐘。將該混合物再攪拌30分鐘，逐滴加入Et3N(2.9mL，208mmol)。然后讓反應(yīng)物升溫到室溫。然后加入水(150mL)，用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過柱色譜(10-20％EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物，產(chǎn)生標(biāo)題化合物，為橙色油狀物(4.98g，64％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 10.33(s，1H)，8.04(d，1H)，8.00(d，1H)，7.49(t，1H)，7.39(d，1H)，2.50(s，3H)。
按照以上用于從實(shí)施例14.1制備實(shí)施例11.1的方法制備以下實(shí)施例
實(shí)施例16.1乙酸(1R)-1-[5-(3-氯苯基)異噁唑-3-基]乙酯
在氬氣中將實(shí)施例7.1的標(biāo)題化合物(106.5g，476mmol)和

(13g)溶于純甲苯(1.5L)。加入乙酸乙烯酯(66mL，716mmol)后，讓反應(yīng)物在RT過夜，接著經(jīng)硅藻土過濾，用DCM洗滌。真空蒸發(fā)溶劑，在硅膠上用二氯甲烷/甲醇(20:1)對粗產(chǎn)物進(jìn)行柱色譜，得到標(biāo)題化合物(50g，47％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.76(m，1H)，7.65(m，1H)，7.41(m，2H)，6.54(s，1H)，6.07(q，1H)，2.13(s，3H)，1.66(d，3H)。LC-MS(M++1)＝266。
以相似的方式制備以下化合物
實(shí)施例17.1(1R)-1-[5-(3-氯苯基)異噁唑-3-基]乙醇
讓實(shí)施例16.1的標(biāo)題化合物(56g，211mmol)和氫氧化鋰一水合物(10.6g，253mmol)與THF/水(7/5，1.2L)混合，于RT攪拌過夜。真空下讓混合物體積減少到約一半，接著用鹽水稀釋，用乙醚萃取，然后經(jīng)MgSO4干燥，真空濃縮得到粗產(chǎn)物。通過快速柱色譜在硅膠上用庚烷/EtOAc(7:3)純化粗產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物(40g，85％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.73(m，1H)，7.63(m，1H)，7.38(m，2H)，6.57(s，1H)，5.07(q，1H)，2.44(s，1H)，1.59(d，3H)。
以相似的方式制備以下化合物

實(shí)施例18.12-氧代-1，2-二氫-吡啶-4-甲酸乙酯
于室溫將乙酰氯(20mL)緩慢加入到乙醇(80mL)中。將該清澈溶液攪拌5分鐘，然后加入固態(tài)2-羥基-4-吡啶甲酸(5.0g，35.9mmol)。讓反應(yīng)混合物回流加熱過夜。讓反應(yīng)混合物冷卻到室溫，蒸發(fā)大部分乙醇。用氯仿和水稀釋殘留物，通過小心加入K2CO3來中和水層。分離有機(jī)層，進(jìn)一步用氯仿萃取水層。經(jīng)硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層并濃縮，得到標(biāo)題化合物(5.74g，96％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.48(d，1H)，7.23(s，1H)，6.82(d，1H)，4.39(q，2H)，1.4(t，3H)。
實(shí)施例18.25-甲基-2H-噠嗪-3-酮
于室溫在四氫呋喃中將5-羥基-4-甲基-5H-呋喃-2-酮(10.0g，87.6mmol)和水合肼(4.38g，87.6mmol)劇烈攪拌1.5小時。固體開始沉淀下來，在60℃加熱反應(yīng)物過夜。在硅膠上濃縮粗反應(yīng)混合物，通過柱色譜(含0-10％甲醇的1:1 EtOAc/二氯甲烷)純化，得到7.7g(80％)的標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 11.38(br，1H)，7.66(s，1H)，6.74(s，1H)，2.25(s，3H)。
實(shí)施例18.36-氧代-1，6-二氫-噠嗪-4-甲酸
在濃硫酸(13mL)中攪拌來自實(shí)施例18.2的標(biāo)題化合物(0.90g，8.17mmol)并加熱到45℃。經(jīng)30分鐘分批加入高錳酸鉀(3.6g，12.25mmol)，以避免讓溫度升高。讓反應(yīng)物在45℃再攪拌30分鐘。然后讓反應(yīng)物冷卻到室溫，將冰加入到反應(yīng)混合物中。通過真空過濾收集得到的沉淀，用冷水和乙醚洗滌，得到0.978g(87％)的標(biāo)題化合物，為淡綠色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 13.39(br，1H)，8.12(s，1H)，7.22(s，1H)。
實(shí)施例18.46-氧代-1，6-二氫-噠嗪-4-甲酸乙酯
將來自實(shí)施例18.3的標(biāo)題化合物(1.0g，7.13mmol)加入到乙醇(16mL)和乙酰氯(4mL)溶液中。將得到的懸浮液加熱到75℃并攪拌過夜。濃縮反應(yīng)混合物，用水稀釋，用二氯甲烷萃取。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)相，過濾并濃縮，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 10.91(br，1H)，8.26(s，1H)，7.53(s，1H)，4.43(q，2H)，1.40(t，3H)。
實(shí)施例19.12-氧代-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1，2-二氫-吡啶-4-甲酸乙酯
于室溫在二甲基甲酰胺(350mL)中攪拌實(shí)施例18.1的標(biāo)題化合物(32g，191mmol)和碳酸鉀(132g，957mmol)。經(jīng)由注射器加入二異丙基乙胺(10mL，57mmol)，接著加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(44.0mL，249mmol)。于室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物，經(jīng)由恒壓滴液漏斗經(jīng)5小時加入二異丙基乙胺(56.6mL，325mmol)。然后于室溫將反應(yīng)物過夜攪拌。當(dāng)TLC分析顯示反應(yīng)完成時，用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，用水洗滌4次，用鹽水洗滌一次。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)相，過濾并濃縮。在硅膠上用5-40％乙酸乙酯/己烷對殘留物進(jìn)行色譜分離，以純化所期需的產(chǎn)物(80％，觀察到痕量o-烷基化產(chǎn)物)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.48(d，1H)，7.2(d，1H)，6.7(dd，1H)，5.36(s，2H)，4.37(q，2H)，3.61(t，2H)，1.38(t，3H)，0.96(t，2H)，0.00(s，9H)。
實(shí)施例19.26-氧代-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1，6-二氫-噠嗪-4-甲酸乙酯
于0℃在二甲基甲酰胺(20mL)和二異丙基乙胺(1.39mL，8.025mmol)中攪拌實(shí)施例18.4的標(biāo)題化合物(0.90g，5.35mmol)，加入(2-氯甲氧基-乙基)-三甲基-硅烷(1.88mL，10.70mmol)，讓反應(yīng)物在0℃繼續(xù)攪拌2小時，然后在室溫過夜。用EtOAc稀釋反應(yīng)混合物，用水和鹽水洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)相，過濾并在硅膠上濃縮。通過柱色譜(0-20％的EtOAc/己烷)純化產(chǎn)物，獲得標(biāo)題化合物，為清澈油狀物(0.85g，53％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.23(d，1H)，7.51(s，1H)，5.50(s，2H)，4.41(q，2H)，3.71(m，2H)，1.41(t，3H)，0.97(m，2H)，0.00(s，9H)。
實(shí)施例20.12-氧代-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1，2-二氫-吡啶-4-甲酰肼
于78℃在乙醇(100mL)中攪拌實(shí)施例19.1的標(biāo)題化合物(9.5g，32mmol)。加入水合肼(7.8mL，159.7mmol)，讓反應(yīng)混合物在78℃攪拌3小時。讓反應(yīng)混合物冷卻到室溫，并濃縮至干燥。在乙醚中攪拌殘留物，過濾得到黃色固體(8.5g，94％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.5(bs，1H)，7.52(d，1H)，6.89(d，1H)，6.63(dd，1H)，5.36(s，2H)，3.62(t，2H)，2.9(bs，2H)，0.95(t，2H)，0.00(s，9H)。
實(shí)施例20.26-氧代-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1，6-二氫-噠嗪-4-甲酰肼
在乙醇中攪拌實(shí)施例19.2的標(biāo)題化合物(0.85g，2.8mmol)。將水合肼(0.720g，14.2mmol)加入到該溶液中，讓反應(yīng)物在50℃攪拌1小時。濃縮反應(yīng)物，與甲醇和乙醚研磨，產(chǎn)生沉淀，通過真空過濾收集標(biāo)題化合物沉淀(0.56g，57％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ 10.18(br，1H)，8.16(d，1H)，7.22(d，1H)，5.33(s，2H)，4.68(s，2H)，3.62(t，2H)，0.85(t，2H)，-0.05(s，9H)。
實(shí)施例21.14-(5-巰基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}吡啶-2(1H)-酮
在甲醇(150mL)中攪拌實(shí)施例20.1的標(biāo)題化合物(19.0g，67.0mmol)，加熱到60℃。經(jīng)由注射器加入異硫氰酸甲酯(5.04mL，73.7mmol)。攪拌40分鐘后，加入NaOH(2.95g，73.7mmol)的水(30mL)溶液，讓反應(yīng)混合物在60℃攪拌過夜。讓反應(yīng)混合物冷卻到室溫并濃縮。中和水性殘留物，用氯仿萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)層并濃縮。通過硅膠用乙酸乙酯純化殘留物，得到產(chǎn)物(24.0g，56％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.6(d，1H)，7.01(d，1H)，6.61(dd，1H)，5.42(s，2H)，3.74(s，3H)，3.66(t，2H)，0.96(t，2H)，0.00(s，9H)。
以相似的方式合成以下化合物
實(shí)施例22.14-[4-甲基-5-(甲硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}吡啶-2(1H)-酮
將實(shí)施例21.1的標(biāo)題化合物(21.6g，63.8mmol)溶于NaOH(5.36g，134mmol)的水(134mL)溶液中。當(dāng)觀察到清澈溶液時，加入乙醇(40mL)，接著加入碘甲烷(6.37mL，102mmol)。讓反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。然后用氯仿萃取反應(yīng)混合物4次，經(jīng)硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層并濃縮，得到標(biāo)題產(chǎn)物(22.0g，98％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.53(d，1H)，6.74(m，2H)，5.36(s，2H)，3.67(s，3H)，3.63(t，2H)，2.77(s，3H)，0.95(t，2H)，0.00(s，9H)。
實(shí)施例23.12-甲氧基-異煙肼
將2-甲氧基-異煙酸甲酯(23.0g，137mmol)和水合肼(8.95g，178mmol)溶于乙醇中，并在75℃攪拌12小時。濃縮反應(yīng)混合物，在己烷/醚(80:20)中研磨殘留固體，過濾并干燥，得到固態(tài)標(biāo)題化合物(18.4g，80％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.28(d，1H)，7.54(bs，1H)，7.15(dd，1H)，7.05(s，1H)，3.99(s，3H)。
實(shí)施例24.15-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇
于60℃讓實(shí)施例23.1的標(biāo)題化合物(18.35g，109.8mmol)和硫氰酸甲酯(8.83g，120mmol)一起攪拌30分鐘。將含氫氧化鈉(4.83g，120mmol)的水(32mL)加入到該反應(yīng)混合物中，使其在60℃繼續(xù)攪拌12小時。濃縮反應(yīng)混合物，用水稀釋。用3M HCl酸化到pH4-5。固態(tài)沉淀析出，過濾，多次用水洗滌，然后干燥，獲得產(chǎn)物，為米色固體(21.2g，87％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.37(dd，1H)，7.12(dd，1H)，6.99(s，1H)，4.01(s，3H)，3.71(s，3H)。
實(shí)施例25.12-甲氧基-4-(4-甲基-5-甲硫基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶
在1M氫氧化鈉中于冷水浴中開始攪拌實(shí)施例24.1的標(biāo)題化合物(21.30g，95.83mmol)。將含碘甲烷(21.76g，153.3mmol)的乙醇(63mL)加入到該反應(yīng)物中。隨著反應(yīng)進(jìn)行，固體開始沉淀析出。于RT使反應(yīng)物攪拌12小時。用二氯甲烷萃取反應(yīng)混合物，用鹽水洗滌有機(jī)萃取物，干燥并濃縮，獲得標(biāo)題化合物，為白色固體(22g，97％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.32(dd，1H)，7.20(dd，1H)，7.01(s，1H)，3.99(s，3H)，3.64(s，3H)，2.80(s，3H)。
以相似的方式合成以下化合物
實(shí)施例26.14-(5-甲磺?；?4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-2-甲氧基-吡啶
將實(shí)施例25.1的標(biāo)題化合物(21.97g，92.97mmol)部分溶于甲醇(500mL)中，緩慢加入溶于水(500mL)中的

(過一硫酸氫鉀化合物，114.3g，186.0mmol)。讓反應(yīng)混合物攪拌5小時。部分濃縮反應(yīng)物，倒入水中，用氯仿萃取。干燥有機(jī)萃取物，過濾并濃縮，獲得標(biāo)題化合物(22g，93％)，為白色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.38(dd，1H)，7.17(dd，1H)，7.02(s，1H)，4.04(s，3H)，4.02(s，3H)，3.61(s，3H)。
實(shí)施例27.14-(5-甲磺酰基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吡啶-2-酮
讓實(shí)施例26.1的標(biāo)題化合物(6.4g，23.9mmol)溶于乙酸(190mL)，將20-30％溴化氫/乙醇(190mL)加入到該反應(yīng)物中。使其在80℃攪拌3.5小時。濃縮反應(yīng)物一次，用乙醇稀釋并再次濃縮。再一次加入乙醇，對混合物進(jìn)行超聲處理直至形成沉淀。真空下過濾并干燥固體，獲得標(biāo)題化合物(6.77g，85％)，為白色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.59(s，3H)；3.90(s，3H)；6.45(d，1H)；6.71(s，1H)；7.59(d，1H)。
實(shí)施例28.14-(5-甲磺?；?4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡啶-2-酮
方法A 于0℃讓實(shí)施例27.1的標(biāo)題化合物溶于二氯甲烷，加入4-(二甲基氨基)吡啶(29mg)、N，N-二異丙基乙胺(8.8mL，50.5mmol)和2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(7.9mL，44.4mmol)。使反應(yīng)物在0℃攪拌1小時，然后升溫到室溫2.5小時。用二氯甲烷稀釋反應(yīng)物，多次用水洗滌，干燥、過濾并濃縮。通過柱色譜純化粗產(chǎn)物，獲得產(chǎn)物(5.15g，66％)，為白色泡沫狀固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.62(d，1H)，6.79(d，1H)，6.65(dd，1H)，5.4(s，2H)，4.04(s，3H)，3.68(t，2H)，3.6(s，3H)，0.98(t，2H)，0.02(s，9H)。
方法B 向?qū)嵤├?2.1的標(biāo)題化合物(22.0g，62.4mmol)的甲醇(250mL)溶液中加入

(76.7g，125mmol)的水(320mL)溶液。形成白色沉淀。讓反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時。然后用水稀釋反應(yīng)混合物，用氯仿萃取4次。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)層并濃縮。通過硅膠用乙酸乙酯:甲醇(100:0-90:10)純化殘留物，得到標(biāo)題化合物，為粘性白色泡沫(21.0g，87％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.62(d，1H)，6.79(d，1H)，6.65(dd，1H)，5.4(s，2H)，4.04(s，3H)，3.68(t，2H)，3.6(s，3H)，0.98(t，2H)，0.02(s，9H)。
實(shí)施例28.25-(5-甲磺?；?4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-2-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-2H-噠嗪-3-酮
向?qū)嵤├?5.2的標(biāo)題化合物(0.22g，0.62mmol)/甲醇(2.3mL)中加入

(0.766g，1.25mmol)/水(3.1mL)。在室溫讓反應(yīng)物攪拌5小時。讓反應(yīng)混合物在二氯甲烷和水之間分配，多次用二氯甲烷萃取水層。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)萃取物，過濾并濃縮。通過柱色譜(100％EtOAc)純化產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物(0.172g，72％)，為白色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.43(s，1H)，7.09(s，1H)，5.52(s，2H)，3.75(m，5H)，2.82(s，1H)，1.00(m，2H)，0.02(s，9H)。
實(shí)施例29.12-芐氧基-4-(5-甲磺?；?4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶
在用氮?dú)獯祾叩膱A底燒瓶中混合實(shí)施例27.1的標(biāo)題化合物(0.95g，3.7mmol)和碳酸銀(I)(1.23g，4.48mmol)。加入甲苯(10mL)，接著加入溴化芐(0.53mL，4.48mmol)，在室溫將反應(yīng)物攪拌72h。然后通過硅藻土過濾除去銀鹽，然后用二氯甲烷洗滌。濃縮濾液，然后通過柱色譜在硅膠上用0-10％乙酸乙酯/二氯甲烷純化，產(chǎn)生標(biāo)題化合物(灰白色固體，549mg，43％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.52(s，3H)；3.93(s，3H)；5.44(s，3H)；7.06(d，1H)；7.17(dd，1H)；7.34(m，3H)；7.47(m，2H)；8.33(d，1H)。
實(shí)施例30.11-甲基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-4-甲酸甲酯
于室溫在DMF(75mL)中攪拌2-氧代-1，2-二氫吡啶-4-甲酸(5.0g，36mmol)和碳酸鉀(24.8g，179mmol)。經(jīng)由注射器緩慢加入碘甲烷(6.72mL，108mmol)。在室溫將反應(yīng)混合物攪拌3天。然后用水稀釋反應(yīng)混合物，用二氯甲烷萃取直到從水相中移走產(chǎn)物。經(jīng)硫酸鎂干燥合并的有機(jī)過濾并濃縮，然后在硅膠上用乙酸乙酯進(jìn)行色譜分離，產(chǎn)生標(biāo)題化合物(4g，66％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.57(s，3H)；3.89(s，3H)；6.65(d，1H)；7.14(s，1H)；7.39(d，1H)。
實(shí)施例31.11-甲基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-4-甲酰肼
將實(shí)施例30.1的標(biāo)題化合物(4g，24mmol)溶于乙醇，并在78℃攪拌。經(jīng)由注射器加入水合肼(5.8mL，120mmol)，在78℃將反應(yīng)物攪拌3h，在這段時間內(nèi)通過TLC不再看見原料。然后讓反應(yīng)混合物(清澈溶液)冷卻到室溫，用乙醚稀釋以沉淀析出產(chǎn)物，通過真空過濾收集產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色固體(3.13g，78％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.42(s，3H)；4.53(sb，2H)；6.48(d，1H)；6.73(s，1H)；7.75(d，1H)；9.90(sb，1H)。
實(shí)施例32.14-(5-巰基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
于60℃在甲醇(6mL)中攪拌實(shí)施例31.1的標(biāo)題化合物(1.0g，5.98mmol)。將異硫氰酸甲酯(481mg，6.58mmol)溶于甲醇(2mL)并將其加入到反應(yīng)混合物中，攪拌15min。15min后將氫氧化鈉(263mg)的水(2mL)溶液加入到反應(yīng)混合物中，在60℃保持?jǐn)嚢柽^夜。然后真空濃縮反應(yīng)混合物以除去甲醇，在3M HCl水溶液中攪拌留下的殘留物以沉淀產(chǎn)物，通過真空過濾收集產(chǎn)物(灰白色粉末，1.2g，90％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.47(s，3H)；3.57(s，3H)；6.51(d，1H)；6.78(s，1H)；7.86(d，1H)；14.09(sb，1H)。
實(shí)施例33.11-甲基-4-(4-甲基-5-甲硫基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吡啶-2-酮
將實(shí)施例32.1的標(biāo)題化合物(600mg，2.7mmol)溶于氫氧化鈉(216mg，5.4mmol)和水(5mL)的溶液中。當(dāng)觀察到清澈均一的溶液時，加入乙醇(6mL)，接著加入碘甲烷(268μL，4.3mmol)。于室溫將反應(yīng)物攪拌6小時。然后用水稀釋反應(yīng)混合物，用氯仿萃取4次。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)相，過濾并濃縮，得到標(biāo)題化合物(為微黃色固體，500mg，78％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.79(s，3H)；3.61(s，3H)；3.69(s，3H)；6.74(m，2H)；7.42(d，1H)。
實(shí)施例34.14-(5-甲磺酰基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
將實(shí)施例33.1的標(biāo)題化合物(500mg，2.11mmol)溶于冰乙酸(6.5mL)中。向該溶液中加入高錳酸鉀(501mg，3.18mmol)溶液。于室溫將得到的棕色反應(yīng)混合物攪拌3小時。當(dāng)TLC分析確定消耗了所有原料時，通過加入硫酸鈉(飽和水溶液)猝滅反應(yīng)，然后通過小心加入碳酸鉀溶液來中和。用氯仿萃取產(chǎn)物3次。經(jīng)硫酸鎂干燥合并的有機(jī)物，過濾并濃縮，然后用0-10％甲醇/乙酸乙酯在硅膠上進(jìn)行色譜分離，得到終產(chǎn)物(灰白色固體，327mg，57％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.59(s，3H)；3.62(s，3H)；4.02(s，3H)；6.58(dd，1H)；6.79(d，1H)；7.48(d，1H)。
實(shí)施例35.12-芐氧基-4-(5-{1-[5-(3-氯-苯基)-異噁唑-3-基]-乙氧基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶
在用氮?dú)獯祾叩穆菘谄恐惺箤?shí)施例29.1的標(biāo)題化合物(103mg，0.298mmol)、實(shí)施例7.1的標(biāo)題化合物(100mg，0.4471mmol)和碳酸銫(291mg，0.894mmol)混合。加入二甲基甲酰胺(3mL)，于65℃讓反應(yīng)物攪拌過夜。然后使反應(yīng)混合物冷卻到室溫，用水稀釋，用二氯甲烷萃取3次。經(jīng)硫酸鎂干燥合并的有機(jī)物，過濾并濃縮，然后用二氯甲烷接著用乙酸乙酯在硅膠上進(jìn)行色譜分離，得到標(biāo)題化合物(129.4mg，58％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.91(d，3H)；3.56(s，3H)；5.41(s，2H)；6.33(q，1H)；6.72(s，1H)；7.04(s，1H)；7.25(d，1H)；7.35(m，5H)；7.46(m2H)；7.63(m，1H)；7.73(s，1H)；8.27(d，1H)。
以相似的方式合成以下化合物






實(shí)施例36.14-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)異噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
在用氮?dú)獯祾叩膸в袛嚢璋舻穆菘谄恐惺箤?shí)施例17.1的標(biāo)題化合物(96mg，0.43mmol)、實(shí)施例34.1的標(biāo)題化合物(100mg，0.36mmol)和碳酸銫(419mg，1.29mmol)混合。在DMF中攪拌合并的反應(yīng)物，并加熱到60℃過夜。然后用水稀釋反應(yīng)混合物，用氯仿萃取3次。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)相，過濾并濃縮，然后用0-10％甲醇/乙酸乙酯進(jìn)行色譜分離(淺色固體，105mg，68％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.89(d.3H)；3.56(s，3H)；3.57(s，3H)；6.31(q，1H)；6.73(m，3H)；7.38(m，3H)；7.64(m，1H)；7.73(s，1H)。
以相似的方式制備以下化合物

實(shí)施例37.14-(5-{1-[5-(3-氯-苯基)-異噁唑-3-基]-乙氧基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吡啶-2-酮 方法A
在乙醇(2mL)中攪拌實(shí)施例35.1的標(biāo)題化合物(125mg，0.256mmol)。加入披鈀碳(10％，50mg)。在氫氣(氣球壓力)中將反應(yīng)物攪拌過夜。然后用二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物，過濾以除去鈀催化劑。濃縮濾液，然后用10％甲醇/乙酸乙酯進(jìn)行色譜分離，得到所期需產(chǎn)物(38.5mg，38％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.88(d，3H)；3.65(s，3H)；4.34(sb，1H)；6.26(q，1H)；6.73(m，3H)；7.42(m，3H)；7.66(m，1H)；7.75(s，1H)。
以相似的方式合成以下化合物
實(shí)施例38.14-(5-{(R)-1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-乙氧基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吡啶-2-酮 方法1
將TBAF(1.0M在THF中，37.4mL，37.4mmol)加入到實(shí)施例35.4(6.59g，12.4mmol)的THF(116mL)混合物中，于55℃將反應(yīng)混合物加熱3小時。在再加入TBAF(6.2mL，6.2mmol)之前仍保留了少量原料。將反應(yīng)混合物在55℃進(jìn)一步加熱30分鐘。讓反應(yīng)混合物冷卻到室溫并濃縮。用二氯甲烷稀釋殘留物，用水洗滌3次，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。通過硅膠用二氯甲烷2M NH3/MeOH(100:0至94:6)純化殘留物，得到產(chǎn)物。用乙醚和甲醇的混合物研磨分離的產(chǎn)物，得到終產(chǎn)物(2.43g，49％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.15(t，1H)，8.02(m，1H)，7.58(m，1H)，7.48(m，2H)，6.88(dd，1H)，6.8(d，1H)，6.41(q，1H)，3.67(s，3H)，1.96(d，3H)。
方法2 將實(shí)施例35.4的標(biāo)題化合物(8.8g，16.6mmol)溶于二氯甲烷(130mL)，在氮?dú)庵杏?℃攪拌。經(jīng)由注射器將二甲基氯化鋁(1M的己烷溶液，66.5mL，66.5mmol)緩慢加入到該反應(yīng)混合物中。然后將反應(yīng)物升溫到室溫，攪拌直到TLC分析顯示原料被消耗了(約2小時)。然后再次將反應(yīng)物冷卻到0℃，通過仔細(xì)逐滴加入甲醇(5mL)來猝滅。然后與檸檬酸(40g)的水(200mL)溶液攪拌反應(yīng)物1小時。分離有機(jī)相，用氯仿萃取水相2次。然后用水洗滌合并的有機(jī)物一次，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。在硅膠上用0-10％甲醇/1:1乙酸乙酯和二氯甲烷的混合物對殘留物進(jìn)行色譜分離，得到所期需的產(chǎn)物，用乙醚研磨產(chǎn)物，通過過濾分離。
用EtOH:異丙醇(50:50)利用Chiralpak AD測定手性純度(>99％)，流速為1mL/min，溫度為40℃。保留時間為6.49分鐘。
以相似的方式制備以下化合物
實(shí)施例38.35-(5-{1-[2-(3-氯-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙氧基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-2H-噠嗪-3-酮
將實(shí)施例35.3的標(biāo)題化合物(0.136g，0.26mmol)溶于二氯甲烷(2.5mL)中，冷卻到0℃。加入二甲基氯化鋁(1.0M己烷溶液，1.5mL)，在0℃將反應(yīng)物攪拌30分鐘，升到室溫保持1小時。用甲醇(0.5mL)、含檸檬酸(0.5g)的水(3mL)猝滅反應(yīng)。多次用氯仿萃取反應(yīng)混合物，經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)萃取物，過濾并濃縮。通過柱色譜(在MeOH/二氯甲烷中的1％ 2M NH3)純化產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物(0.025g，24％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 10.90(s，1H)，8.48(d，1H)，8.17(s，1H)，8.06(m，1H)，7.51(m，2H)，7.09(d，1H)，6.61(q，1H)，3.70(s，3H)，2.04(d，3H)。
用相似的方式合成以下化合物

生物學(xué)評估 在表達(dá)mGluR5D的細(xì)胞系中mGluR5拮抗作用的功能性評估 用藥理學(xué)活性的標(biāo)準(zhǔn)測定可分析本發(fā)明化合物的特性。谷氨酸受體測定的實(shí)例為本領(lǐng)域所熟知，如例如Aramori等，Neuron 8757(1992)，Tanabe等，Neuron 8169(1992)，Miller等，J.Neuroscience 156103(1995)，Balazs，等，J.Neurochemistry 69151(1997)所闡述。這些出版物中所述方法通過引用結(jié)合到本文中?？赏ㄟ^測量表達(dá)mGluR5的細(xì)胞中的胞內(nèi)鈣[Ca2+]i的轉(zhuǎn)移的測定(FLIPR)或測量肌醇磷酸代謝的另一測定(IP3)，方便地研究本發(fā)明化合物。
FLIPR測定 將如WO97/05252所述的表達(dá)人mGluR5d的細(xì)胞以每孔100,000個細(xì)胞的密度接種在膠原質(zhì)包被的透明底黑壁96孔板中，接種后24小時進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。所有測定都在含127mM NaCl、5mM KCl、2mMMgCl2、0.7mM NaH2PO4、2mM CaCl2、0.422mg/mLNaHCO3、2.4mg/mL HEPES、1.8mg/mL葡萄糖和1mg/mL BSA流分IV(pH7.4)的緩沖液中進(jìn)行。向含4μM乙酰氧基甲酯形式的熒光鈣指示劑fluo-3(Molecular Probes，Eugene，Oregon)/0.01％ pluronic酸(一種有專利權(quán)的非離子型表面活性劑多元醇-CAS號9003-11-6)的上述緩沖液中加入96孔板中的細(xì)胞培養(yǎng)物中并歷時60分鐘。之后除去fluo-3緩沖液，用新鮮的測定緩沖液取代。用設(shè)定為0.800W的激光和0.4秒CCD照相機(jī)快門速度且激發(fā)波長和發(fā)射波長分別為488nm和562nm，進(jìn)行FLIPR實(shí)驗(yàn)。每次實(shí)驗(yàn)都用存在于細(xì)胞板每孔中的160μl緩沖液開始。加入40μl來自拮抗劑板的物質(zhì)接著加入50μL來自激動劑板的物質(zhì)。拮抗劑和激動劑的加入之間間隔90秒。在兩次加入的每次之后以1秒為間隔對熒光信號取樣50次，以5秒為間隔取樣3次。測量響應(yīng)，該響應(yīng)為對激動劑響應(yīng)的峰高和取樣期間背景熒光之間的差異。用線性最小二乘法進(jìn)行IC50測定。
IP3測定 mGluR5d的另一功能性測定如WO97/05252所述，其基于磷脂酰肌醇轉(zhuǎn)換。受體活化刺激磷脂酶C活性，導(dǎo)致增加了1，4，5三磷酸肌醇(IP3)的形成。以40 x 104個細(xì)胞/孔將存于含有1μCi/孔[3H]肌醇的培養(yǎng)基中的穩(wěn)定表達(dá)人mGluR5d的GHEK接種到聚L-賴氨酸包被的24孔板。讓細(xì)胞孵育過夜(16h)，然后洗滌3次，在37℃于補(bǔ)充1單位/mL谷氨酸丙酮酸轉(zhuǎn)氨酶和2mM丙酮酸鹽的HEPES緩沖鹽水(146mM NaCl、4.2mM KCl、0.5mM MgCl2、0.1％葡萄糖、20mMHEPES、pH7.4)中孵育1h。用HEPES緩沖鹽水洗滌細(xì)胞一次，在含有10mM LiCl的HEPES緩沖鹽水中預(yù)孵育10min?；衔镆皇絻煞菰?7℃孵育15min，然后加入谷氨酸(80μM)或DHPG(30μM)，再孵育30min。通過在冰上加入0.5mL高氯酸(5％)終止反應(yīng)，且在4℃孵育至少30min。將樣品收集在15mL聚丙烯管中，用離子交換樹脂(Dowex AG1-X8甲酸鹽形式，200-400目，BIORAD)柱分離肌醇磷酸。通過首先用8mL30mM甲酸銨洗脫甘油磷脂酰肌醇來進(jìn)行肌醇磷酸的分離。接著用8mL700mM甲酸銨/100mM蟻酸洗脫全部肌醇磷酸，收集在閃爍管中。然后讓洗脫物與8mL閃爍液混合，通過閃爍計(jì)數(shù)測定摻入的[3H]肌醇。對來自重復(fù)樣品的dpm計(jì)數(shù)作圖，用線性最小二乘法進(jìn)行IC50測定。
縮寫 BSA 牛血清白蛋白 CCD 電荷耦合器件 CRC 濃度-反應(yīng)曲線 DHPG3，5-羥苯甘氨酸 DPM 每分鐘衰變 EDTA乙二胺四乙酸 FLIPR 熒光成像讀板儀 GHEK含人胚腎的GLAST GLAST 谷氨酸/天冬氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體 HEPES 4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙磺酸(緩沖液) IP3 三磷酸肌醇 通常在上述測定中IC50值小于10 000nM的化合物有活性。在本發(fā)明一方面，IC50值小于1 000nM。在本發(fā)明另一方面，IC50值小于100nM。以下為所選實(shí)施例在FLIPR測定中的數(shù)據(jù)。
大鼠中腦與血漿比率(“B/P比率”)的測定 在雌性Sprague Dawley大鼠中估測腦與血漿比率。將化合物溶于水或另外的適當(dāng)溶媒中。為了測定腦與血漿比率，皮下或靜脈推注或靜脈輸注或口服給藥來給予化合物。給藥后在預(yù)定時間點(diǎn)用心臟穿刺采取血液樣品。通過切開心臟來處死大鼠，立即保留大腦。為了從血細(xì)胞分離血漿，將血液樣品收集在肝素化管(heparinized tube)中并離心30分鐘。將血漿轉(zhuǎn)移到96孔板并貯存在-20℃待分析。將腦分為兩半，將每一半置于預(yù)先涂了焦油的管中，貯存在-20℃待分析用。在分析之前，凍融大腦樣品，將3mL蒸餾水/g大腦組織加入管中。在冰浴中超聲處理大腦樣品，直到樣品成為勻漿。用乙腈沉淀大腦和血漿兩種樣品。離心后用0.2％蟻酸稀釋上清液。在短的反相HPLC柱上用快速梯度洗脫進(jìn)行分析，用電噴霧電離和選擇反應(yīng)監(jiān)測(SRM)獲得物的三級四極質(zhì)譜儀進(jìn)行MSMS檢測?？蓪⒁?液萃取用作備選的樣品純化。在加入合適的緩沖液后通過振蕩用有機(jī)溶劑萃取樣品。將一份有機(jī)層轉(zhuǎn)移到新管中，在氮?dú)饬髦姓舭l(fā)至干燥。殘留物重構(gòu)后，將樣品準(zhǔn)備用于注射到HPLC柱上。
通常本發(fā)明化合物為外周選擇性的(peripherally restricted)，大鼠大腦中的藥物與血漿中的藥物比率<0.5。下表中顯示代表性本發(fā)明化合物的比率。為了比較目的，也呈提了本領(lǐng)域已知化合物的相應(yīng)比率。

針對TLESR的化合物活性篩選 使用經(jīng)訓(xùn)練在巴甫洛夫懸吊(Pavlov sling)上站立的兩種性別的成年拉布拉多(Labrador)獵犬。形成粘膜-皮膚食管造口(Mucosa-to-skinesophagostomies)，并使狗在進(jìn)行任何實(shí)驗(yàn)之前完全痊愈。
運(yùn)動力測定 簡言之，大約17小時禁食(期間自由供水)后，通過食管造口術(shù)引入多腔套管(multilumen sleeve)/側(cè)孔組件(Dentsleeve，Adelaide，SouthAustralia)測量胃、下食管括約肌(LES)和食道的壓力。用低順應(yīng)性壓力灌注泵(Dentsleeve，Adelaide，South Australia)用水灌注該組件。空氣灌注管以口腔方向通過以測量吞咽，在LES上方3cm的銻電極監(jiān)測pH。放大所有信號，并在個人電腦上于10Hz獲得信號。
當(dāng)已經(jīng)得到未禁食的胃/LES III期的運(yùn)動活動的基線測量結(jié)果時，在前肢靜脈中靜脈內(nèi)給予(靜脈內(nèi)，0.5mL/kg)安慰劑(0.9％ NaCl)或測試化合物。在靜脈給予后10分鐘，通過組件的中央腔以100mL/min將營養(yǎng)餐(10％蛋白胨，5％D-葡萄糖，5％ Intralipid，pH3.0)灌注到胃中，終體積為30mL/kg。營養(yǎng)餐灌注后接著以500mL/min的速率灌注空氣，直到獲得10±1mmHg的胃內(nèi)壓力。然后在整個實(shí)驗(yàn)期間用灌注泵進(jìn)一步灌注空氣或從胃排出空氣，保持該壓力水平。從灌注營養(yǎng)物開始到注氣結(jié)束的實(shí)驗(yàn)時間為45分鐘。一直以來確認(rèn)該方法為觸發(fā)TLESR的可靠手段。
將TLESR定義為下食管括約肌壓力(就胃內(nèi)壓力而言)以>1mmHg/s的速率降低。在松弛發(fā)作之前≤2秒不應(yīng)該出現(xiàn)咽部信號(pharyngeal signal)，在這種情況下松弛歸類為由吞咽引起。LES和胃之間的壓差應(yīng)該小于2mmHg，完全松弛的持續(xù)時間應(yīng)長于1秒。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、同等型、互變異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體
其中
R1選自甲基、鹵素和氰基；
R2選自氫和氟；
R3選自氫和C1-C3烷基；
R4選自氫和C1-C3烷基；
R5選自C1-C3烷基和環(huán)丙基；
X選自
或
而Z選自
和
其中
R6選自氫、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵代烷氧基和鹵素；
R7選自氫、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵代烷氧基和鹵素。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中Z選自
和
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R3為C1-C3烷基，R4為氫。
4.權(quán)利要求2的化合物，其中R3為C1-C3烷基，R4為C1-C3烷基。
5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，其中R5為甲基。
6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，其中R1為氯。
7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物，其中R2為氫。
8.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物，其中R5為甲基。
9.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的化合物，其中R6為氫。
10.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的化合物，其中R6為C1-C3烷基。
11.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的化合物，其中R7為氫。
12.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的化合物，其中R7為C1-C3烷基。
13.一種化合物，所述化合物選自
4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)異噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
4-(5-{1-[5-(3-氯苯基)異噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-2(1H)-酮；
4-(5-{[5-(3-氯苯基)異噁唑-3-基]甲氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-2(1H)-酮；
4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)異噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-2(1H)-酮；
4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-2(1H)-酮；
4-(5-{(1R)-1-[2-(3-氯苯基)-2H-四唑-5-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-2(1H)-酮；
5-(5-{(1R)-1-[2-(3-氯苯基)-2H-四唑-5-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)噠嗪-3(2H)-酮；
5-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)噠嗪-3(2H)-酮；
5-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)異噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)噠嗪-3(2H)-酮；
5-(4-甲基-5-{(1R)-1-[2-(3-甲基苯基)-2H-四唑-5-基]乙氧基}-4H-1，2，4-三唑-3-基)噠嗪-3(2H)-酮；和
5-(4-甲基-5-{(1R)-1-[5-(3-甲基苯基)異噁唑-3-基]乙氧基}-4H-1，2，4-三唑-3-基)噠嗪-3(2H)-酮。
14.用于治療的權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的化合物。
15.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含作為活性成分的權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的化合物和藥理學(xué)上和藥學(xué)上可接受的載體。
16.一種化合物，所述化合物選自
5-間甲苯基-異噁唑-3-甲酸甲酯；
5-間甲苯基-異噁唑-3-甲醛；
1-[5-(3-甲基-苯基)-異噁唑-3-基]-乙醇；
1-[2-(3-氯-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙酮；
乙酸(1R)-1-[2-(3-甲基苯基)-2H-四唑-5-基]乙酯；
乙酸(1R)-1-[5-(3-甲基苯基)異噁唑-3-基]乙酯；
(1R)-1-[2-(3-甲基苯基)-2H-四唑-5-基]乙醇；
(1R)-1-[5-(3-甲基苯基)異噁唑-3-基]乙醇；
2-氧代-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1，2-二氫-吡啶-4-甲酸乙酯；
6-氧代-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1，6--二氫-噠嗪-4-甲酸乙酯；
2-氧代-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1，2-二氫-吡啶-4-甲酰肼；
6-氧代-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1，6-二氫-噠嗪-4-甲酰肼；
4-(5-巰基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}吡啶-2(1H)-酮；
4-[4-甲基-5-(甲硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}吡啶-2(1H)-酮；
2-芐氧基-4-(5-甲磺?；?4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶；
5-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇；
2-甲氧基-4-(4-甲基-5-甲硫基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶；
5-(4-甲基-5-甲硫基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-2-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-2H-噠嗪-3-酮；
4-(5-甲磺?；?4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-2-甲氧基-吡啶；
4-(5-甲磺?；?4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吡啶-2-酮；
4-(5-甲磺?；?4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡啶-2-酮；
5-(5-甲磺酰基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-2-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-2H-噠嗪-3-酮；
2-芐氧基-4-(5-甲磺酰基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶；
4-(5-巰基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-1-甲基-1H-吡啶-2-酮；
1-甲基-4-(4-甲基-5-甲硫基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吡啶-2-酮；
4-(5-甲磺?；?4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-1-甲基-1H-吡啶-2-酮；
2-芐氧基-4-(5-{1-[5-(3-氯-苯基)-異噁唑-3-基]-乙氧基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶；
2-芐氧基-4-{5-[5-(3-氯-苯基)-異噁唑-3-基甲氧基]-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-吡啶；
4-(5-{(1R)-1-[2-(3-氯苯基)-2H-四唑-5-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}吡啶-2(1H)-酮；
4-(5-{(1R)-1-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}吡啶-2(1H)-酮；
2-芐氧基-4-(5-{(R)-1-[5-(3-氯-苯基)-異噁唑-3-基]-乙氧基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡啶；
5-(5-{1-[5-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-乙氧基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-2-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-2H-噠嗪-3-酮；
5-(5-{1-[5-(3-氯-苯基)-異噁唑-3-基]-乙氧基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-2-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-2H-噠嗪-3-酮；
5-(5-{1-[5-(3-甲基-苯基)-異噁唑-3-基]-乙氧基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-2-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-2H-噠嗪-3-酮；
5-(5-{1-[2-(3-甲基-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙氧基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-2-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-2H-噠嗪-3-酮；和
5-(5-{1-[2-(3-氯-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙氧基}-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-2-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-2H-噠嗪-3-酮。
17.權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或光學(xué)異構(gòu)體在制備用于抑制暫時性下食管括約肌松弛的藥物中的用途。
18.權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或光學(xué)異構(gòu)體在制備用于治療或預(yù)防胃食管返流病的藥物中的用途。
19.權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或光學(xué)異構(gòu)體在制備用于治療或預(yù)防疼痛的藥物中的用途。
20.權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或光學(xué)異構(gòu)體在制備用于治療或預(yù)防焦慮癥的藥物中的用途。
21.權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或光學(xué)異構(gòu)體在制備用于治療或預(yù)防腸易激綜合征(IBS)的藥物中的用途。
22.用于抑制暫時性下食管括約肌松弛的方法，藉此方法將有效量的權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的化合物給予需要此抑制的對象。
23.用于治療或預(yù)防胃食管返流病的方法，藉此方法將有效量的權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的化合物給予需要此治療或預(yù)防的對象。
24.用于治療或預(yù)防疼痛的方法，藉此方法將有效量的權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的化合物給予需要此治療或預(yù)防的對象。
25.用于治療或預(yù)防焦慮癥的方法，藉此方法將有效量的權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的化合物給予需要此治療或預(yù)防的對象。
26.用于治療或預(yù)防腸易激綜合征(IBS)的方法，藉此方法將有效量的權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的化合物給予需要此治療或預(yù)防的對象。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I化合物，其中R1到R5、X和Z進(jìn)一步在說明書中定義。本發(fā)明還涉及制備所述化合物的方法和制備中所用的中間體、含有所述化合物的藥物組合物及所述化合物在治療中的用途。
文檔編號C07D401/14GK101547916SQ200780045151
公開日2009年9月30日 申請日期2007年9月25日 優(yōu)先權(quán)日2006年10月5日
發(fā)明者M·伊薩克, A·斯拉西, L·愛德華茲, P·達(dá)夫, T·辛, T·斯特法納克 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司