專利名稱：：治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明提供了治療人類患者的系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)的方法，該方法包括給予抗-干擾素a抗體。
背景技術(shù)：
：系統(tǒng)性紅斑狼瘡系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)，通常稱為狼瘡，是一種原型系統(tǒng)性自身免疫疾病。(美國風(fēng)濕病學(xué)大學(xué)特設(shè)委員會關(guān)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡的指南(AmericanCollegeofRheumatologyAdHocCommitteeonSystemicLupusErythematosusGuidelines)。成人系統(tǒng)性紅斑狼瘡診斷和治療指南(GuidelinesforReferraand4ManagementofSystemicLupusErythematosusinadults)。ArthritisRheum1999;42:1785-1796)。該病包括全身癥狀和病癥，肌肉骨骼、皮膚、腎臟、腸胃、肺部、心臟、網(wǎng)狀內(nèi)皮組織、血液和神經(jīng)精神表現(xiàn)。皮膚表現(xiàn)是SLE中最常見的。此外，血清學(xué)異常包括抗核抗體，雙鏈(ds)DNA、Sm、RNP、Ro/SSA和La/SSB的抗體，以及低補(bǔ)體水平。SLE流行病學(xué)在美國，每100,000人口中會發(fā)生40-50例SLE。報告的發(fā)病率為每年每100,000人有2-8例新增病例。(UramotoKM;MichefCJJr;ThumbooJ;StenkuJ;O'FallonWM;GarbidSE.系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病率和死亡率的趨勢(TrendsintheincidenceandmortalityofSystemicLupusErythematosus),1950-1992.ArthritisRheum.1999/1;42(1):46-50)。狼瘡的發(fā)病率受種族影響。在美國，SLE在亞洲人、黑人以及加勒比海人和夏威夷的玻利尼西亞人中更為常見。在英國，印度裔亞洲人的SLE發(fā)病率較高。(CooperGS;DooleyMA;TreadweIEL;StClairEW;ParksCG;GilkesonGS.發(fā)生系統(tǒng)性紅斑狼瘡的激素、環(huán)境和感染性風(fēng)險因素(Hormonal，environmental，andinfectiousriskfactorsfordevelopingSystemicLupusErythematosus).ArthritisRheum1998/10;41(10):1714-24)。SLE顯著影響妊娠年齡的婦女，認(rèn)為這一現(xiàn)象與激素部分相關(guān)。(CooperGS;DooleyMA;TreadwellEL;StClairEW;ParksCG;GilkesonGS,發(fā)生系統(tǒng)性紅斑狼瘡的激素、環(huán)境和感染性風(fēng)險因素(Hormonal，environmental,andinfectiousriskfactorsfordevelopingSystemicLupusErythematosus).ArthritisRheum1998/10;41(10):1714-24)。該病可在任何年齡發(fā)生。兒童中，女性和男性的發(fā)病率之比約為3:1，且這一比例在青春期時升高。在妊娠年齡期間，女性與男性的發(fā)病率之比升至10到15:1，而在老年人中降至8:1。對于所有年齡的狼瘡患者，女性與男性的整體發(fā)病率之比為9或10:1。約20%的患者在16歲之前患上狼瘡，65%在16-65歲之間患病，而15%在55歲之后患病。有證據(jù)支持遺傳風(fēng)險因素在SLE中的作用。(MillsJA.系統(tǒng)性紅斑狼疫.NEnglJMed1994;330(26):1871-9)。SLE發(fā)病有家族聚集性。此外，相比正常中包括HLA-A1、-B8、-DR3和C4缺失(null)。此外，許多鼠科SLE模型支持疾病相關(guān)基因的存在。環(huán)境因素也可能是重要的，因為患有狼瘡的狗相比正常群體的狗更可能具有抗-DNA抗體。EB病毒(EBV)、巨細(xì)胞病毒(CMV)和人免疫缺陷病毒(HIV)等病毒已涉及SLE的發(fā)病和惡化。化學(xué)物質(zhì)如苜蓿幼苗中所含的L-刀豆氨酸可能導(dǎo)致SLE-樣疾病。包括普魯卡因胺、異煙肼和肼苯噠嗪在內(nèi)的許多藥物可導(dǎo)致SLE-樣疾病。暴露于紫外線可引發(fā)皮膚損傷。SLE的嚴(yán)重性隨年齡、性別、種族和其他因素而不同。與成人相比兒童的表現(xiàn)更嚴(yán)重。(MillsJA.系統(tǒng)性紅斑狼瘡.NEnglJMed1994;330(26):1871-9)?；糞LE男性的死亡率較高，并更有可能患漿膜炎，但光敏性可能性較低。種族不僅影響疾病的流行性，而且影響嚴(yán)重性。(AlarconGS，McGwinGJr，BastianHM，RosemanJ，LisseJ，F(xiàn)esslerBJ，F(xiàn)riedmanAW，ReveilleJD.三類人禾中中的系統(tǒng)性紅斑狼疫(SystemicLupusErythematosusinthreeethnicgroups).VII[VIII的修訂版].LUMINA小組早期死亡率的預(yù)測(PredictorsofearlymortalityintheLUMINAcohort).LUMINA研究小組.ArthritisRheum(ArthritisCareandResearch).2001/4;45(2):191-202.Erratum:ArthritisRheum2001/6;45(3):306禾口ReveilleJD;BartolucciA;AlarconGS.系統(tǒng)性紅斑狼瘡的預(yù)后，發(fā)病時年齡增加、黑色人種和血小板減少癥的負(fù)面影響，以及死因(PrognosisinSystemicLupusErythematosus，Negativeimpactofincreasingageatonset,blackrace,andthrombocytopenia,aswellascausesofdeath).ArthritisRheum1990/1;33(1):37-48)。美國黑人的疾病程度比高加索人嚴(yán)重，并更可能具有抗-Sm和抗-RNP抗體、蛋白尿、漿膜炎和精神病。對SLE預(yù)后有負(fù)面影響的其他因素包括教育水平較低和社會經(jīng)濟(jì)狀態(tài)較低，這也會影響對醫(yī)療護(hù)理的獲得。(CallahanLF;PincusT.系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的臨床狀態(tài)問巻評分和正規(guī)教育水平之間的關(guān)系(AssociationsbetweenclinicalstatusquestionnairescoresandformaleducationlevelinpersonswithSystemicLupusErythematosus).ArthritisRheum1990/3;33(3):407-11)。SLE的表現(xiàn)SLE病程期間某些時刻疾病的最常見表現(xiàn)為疲勞(74%-100%)、關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)痛(83%-95%)、皮膚問題(80%-91%)、發(fā)熱(40%-80%)、體重減輕(44%-60%)、腎病(34%-73%)、腸胃疾病(38%-44%)、肺病(24%-98%)、心臟病(20%-46%)、淋巴結(jié)病(21%-50%)、脾腫大(9%-20%)、肝腫大(7%-25%)、以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)問題(25%-75%)。(BuyonJP.系統(tǒng)性紅斑狼瘡臨床和實驗室特征(SystemicLupusErythematosus:ClinicalandLaboratoryFeatures).選自KlippelJH，CroffordLJ,StoneJH，WeyandCM編的《風(fēng)濕病的引發(fā)因素》(PrimerontheRheumaticDiseases).第12版.亞特蘭大關(guān)節(jié)炎基金會(ArthritisFoundation),2001.第335-346頁和VonFeldtJM.《系統(tǒng)性紅斑狼疫認(rèn)識其各種表現(xiàn)》(SystemicLupusErythematosus:recognizingitsvariouspresentations).PostgradMed1995;97(4):79-94)。注意，29%的患者可能發(fā)生肺炎，8%-48%的患者可能發(fā)生心包炎，23。/?？赡苡行呐K雜音并有34。/。-70。/。發(fā)生心電圖(ECG)改變。大多數(shù)患者都會出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)問題，包括認(rèn)知困難，這表現(xiàn)為功能障礙。隨著疾病進(jìn)程，分別有5%-52%和2%-20%的患者發(fā)生1982ACRSLE分類標(biāo)準(zhǔn)中所包括的精神病和抽搐。皮膚SLESLE中會發(fā)生各種皮膚表現(xiàn)。SLE中的皮膚問題可分為(l)急性皮膚紅斑狼瘡(ACLE)、(2)亞急性皮膚紅斑狼瘡(SCLE)、(3)慢性皮膚紅斑狼瘡(CCLE)、(4)皮膚血管疾病、(5)無瘢痕脫發(fā)、(6)其他皮膚表現(xiàn).(23Werth，VP.皮膚紅斑狼范的臨床表現(xiàn)(Clinicalmanifestationsofcutaneouslupuserythematosus).AutoimmunityReviews2005:4:296-302)。與全身性疾病最強(qiáng)烈相關(guān)的是ACLE，而最不相關(guān)的是CCLE。ACLE包括面頰和鼻梁處出現(xiàn)典型的蝴蝶形狀的紅色有斑點的面頰疹和代表光敏性皮炎的泛發(fā)性斑丘疹。面頰疹發(fā)生于20%-60%的患者，且除了蝴蝶形還涉及前額、眼眶區(qū)域和頸部。斑丘疹發(fā)生于約35%的SLE患者。在一些患者中可發(fā)生泛發(fā)性光敏性疹。罕見的是，泛發(fā)性疹可包括類似中毒性表皮壞死松解癥的水皰損傷。ACLE損傷可以是暫時的、持續(xù)數(shù)天到數(shù)周、或更長時間。ACLE趨于與形成口腔潰瘍，常常是硬顎后部表面的口腔潰瘍相關(guān)聯(lián)。可在皮膚活檢樣品上進(jìn)行狼瘡帶試驗以證明沿皮膚-表皮連接處存在免疫球蛋白和C3補(bǔ)體。在未受損皮膚中，陽性狼瘡帶試驗結(jié)果與更具攻擊性的全身疾病強(qiáng)烈相關(guān)。SCLE是一種不產(chǎn)生瘢痕或萎縮的光敏皮膚癥狀。SCLE的主要損傷是輕微脫皮的紅斑丘疹或小斑塊，它有可能擴(kuò)大并合并形成以下兩種變化形式之一丘疹鱗屑性變化形式(出現(xiàn)脫皮的斑塊)或環(huán)狀變化形式(環(huán)狀和/或多環(huán)損傷)。SCLE在高加索人(85。/。)和女性(女性與男性的比例為4:l)中更常見。10%-50%的皮膚狼瘡患者有SCLE。SCLE發(fā)生在有遺傳傾向的個體中，在帶有人白細(xì)胞抗原B8(HLA-B8)、HLA-DR3、HLA-DRw52和HLA-DQ1的患者中最為常見。與抗-Ro(SS-A)自身抗體存在強(qiáng)烈相關(guān)。認(rèn)為紫外(UV)線對自身抗原、表皮細(xì)胞因子和粘附分子的調(diào)節(jié)與該反應(yīng)有關(guān)，導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡。CCLE包括以下這些(1)經(jīng)典盤狀紅斑狼瘡(DLE)，可表現(xiàn)為局限性或泛發(fā)性DLE;(2)肥大性(也稱為疣性)DLE;(3)深部狼瘡(也稱為狼瘡性脂膜炎)；(4)粘膜性DLE，可位于口腔或結(jié)膜；(5)腫脹性狼瘡(也稱為LE蕁麻疹斑塊)；(6)凍瘡性LE;(7)苔癬樣DLE，可被認(rèn)為是皮膚狼瘡和扁平苔蘚的重疊，也稱為扁平狼瘡。DLE是一種慢性、瘢痕性、產(chǎn)生萎縮的光敏性皮膚病。瘢痕性脫發(fā)是一種令人苦惱的并發(fā)癥。DLE可發(fā)生于SLE患者。一些患者還出現(xiàn)SCLE損傷，而一些患者可出現(xiàn)面頰疹。DLE占到皮膚狼瘡的50%-85%。DLE可在任何年齡發(fā)生，但在20-40歲的個體中更加常見。平均年齡約為38歲。DLE的女性與男性比例是2:1。相比高加索人或亞洲人，DLE在非裔美國人中可能更加常見。主要的DLE損傷是輕微到中度脫皮的紅色丘疹或斑塊。隨著損傷的加劇，鱗屑可增厚并變?yōu)楦街?，并可發(fā)生色素沉著改變，出現(xiàn)中央或非活性區(qū)域色素減退而在活性邊緣色素沉著過多。損傷從中央向外擴(kuò)大并可能合并。毛孔擴(kuò)大并出現(xiàn)角質(zhì)栓塞，稱為毛囊性栓或毛囊擴(kuò)大?；钚該p傷消退導(dǎo)致萎縮和瘢痕形成。DLE損傷通常出現(xiàn)在暴露于日光的區(qū)域，當(dāng)相對未暴露的皮膚也可能受到影響。通常涉及頭皮并可導(dǎo)致永久性脫發(fā)。DLE有兩種亞類局限性和泛發(fā)性。局限性DLE僅涉及頭部和頸部，而泛發(fā)性DLE影響其他區(qū)域而無論是否涉及8頭部和頸部。泛發(fā)性疾病患者更可能有血液學(xué)和血清學(xué)異?；虬l(fā)展為SLE，且更難治療。皮膚血管疾病已由Sontheimer分為以下幾類(1)血管炎，可以兩種形式發(fā)生，白細(xì)胞破碎性血管炎一表現(xiàn)為可觸知的紫癜或蕁麻疹性血管炎一另一種形式表現(xiàn)為動脈外膜炎-樣皮膚損傷；(2)血管病變，包括德戈斯病-樣損傷37和繼發(fā)性白色萎縮癥(青斑樣血管炎或青斑血管炎)；(3)甲周毛細(xì)管擴(kuò)張；(4)網(wǎng)狀青斑；(5)血栓性靜脈炎；(6)雷諾現(xiàn)象；和紅斑性肢痛癥。注意，雷諾現(xiàn)象代表在受冷時發(fā)生血管收縮的全身血管病變。也可發(fā)生手指、腳趾或其他區(qū)域發(fā)白?？砂l(fā)生以下三種形式的無瘢痕脫發(fā)(1)"狼瘡發(fā)，，(頭發(fā)在頭皮表面以上折斷)；(2)靜止期脫發(fā)；和(3)斑禿。狼瘡的其他皮膚表現(xiàn)包括皮內(nèi)鈣質(zhì)沉著；LE-非特異性大皰損傷；蕁麻疹；丘疹結(jié)節(jié)性粘蛋白沉積癥；皮膚松弛癥；黑棘皮?。欢嘈涡约t斑；腿潰瘍；以及扁平苔蘚。(VandenBroekMF，MullerU，HuangS，ZinkemagelRM，AguetM.缺乏I型和/或II型干擾素受體的小鼠的免疫防御(ImmunedefenseinmicelackingtypeIand/ortypeIIinterferonreceptors).ImmunolRev.1995/12;148:5-18)。SLE患者的臨床監(jiān)測和評分許多不同的SLE監(jiān)測和評分尺度是熟練臨床醫(yī)生熟知的，并且已經(jīng)通常用于SLE患者的評價。這些尺度的例子見文中描述。系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活性指數(shù)(SLEDAI)稱為SLEDAI的臨床評分是在最后10天內(nèi)測量和評定的SLE疾病活性指數(shù)(BombardierC，GladmanDD，UrowitzMB，CaronD，ChangCH和SLE預(yù)后研究委員會(CommitteeonPrognosisStudiesinSLE):狼瘡患者SLEDAI的由來(DerivationoftheSLEDAIforLupusPatients).ArthritisRheum35:630-640，1992.)。SLEDAI評分系統(tǒng)下的疾病活性可從0到105。已經(jīng)定義了以下SLEDAI活性范疇無活性(SLEDAI=0);輕微活性(SLEDAI=1-5);中等活性(SLEDAI=6-10);高活性(SLEDAI=11-19);極高活性(SLEDAI=20或更高)。(Griffiths等，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的鑒定和狼瘡疾病活性指數(shù)的應(yīng)用(AssessmentofPatientswithSystemicLupusErythematosusandtheuseofLupusDiseaseActivityIndices))。某些情況下，中度SLE定義為SLE患者DAI評分介于(包括端值)6-10?；蛘撸卸萐LE可定義為SLE患者DAI評分介于(包括端值)5-10、5-11、5-12、6-11、或者甚至6-12。某些情況下，嚴(yán)重SLE定義為SLE患者DAI評分介于(包括端值)11-19?；蛘?，嚴(yán)重SLE可定義為SLE患者DAI評分介于(包括端值)12-20，或者甚至13-20。某些情況下，非常嚴(yán)重SLE定義為SLE患者DAI評分大于20。不列顛群島狼瘡評定小組(BILAG)指數(shù)BILAG指數(shù)是一種基于以下八種器官系統(tǒng)特定臨床標(biāo)簽的SLE活性指數(shù)全身、粘膜皮膚、神經(jīng)、肌肉骨骼、心血管、呼吸器官、腎臟、和血液學(xué)結(jié)果。該評分基于字母系統(tǒng)(lettersystem),但也可為每個字母指定加權(quán)數(shù)值評分，以便計算范圍在0-72之間的BILAG評分。(Griffiths等，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的評估和狼瘡疾病活性指數(shù)的應(yīng)用(AssessmentofPatientswithSystemicLupusErythematosusandtheuseofLupusDiseaseActivityIndices))。BILAG指數(shù)作為一種計算機(jī)化(com-puterised)指數(shù)由來自英國5個中心的風(fēng)濕病學(xué)家在1984年創(chuàng)建。BILAG小組希望取代以SLEDAI和SLAM指數(shù)為代表的整體評分方法。因此，BILAG指數(shù)基于治療意圖，前提是，盡管醫(yī)生可能不同意個體臨床特征或?qū)嶒炇以囼灥闹匾?，但對于何時采用諸如高劑量皮質(zhì)類固醇或免疫抑制劑之類疾病緩解療法治療狼瘡患者是廣泛一致的。這是一種變化指數(shù)，將新出現(xiàn)的特征和變化都按之前報告的特征來評分。已經(jīng)檢測了三種形式。第一種形式檢測評定者間可靠性、結(jié)構(gòu)有效性和表面有效性。最近的測量值不令人滿意，第二種形式顯示出較高的評定者間和評定者內(nèi)可靠性。相比其他檢測系統(tǒng)，它也是在特定療法開始后評價疾病活性的最靈敏的度量，但由于缺乏定義以及該評分是手工計算的，因此難以實現(xiàn)。來自UK多中心研究的結(jié)果證實了在對肌肉骨骼和血管炎情況評分中的系統(tǒng)性和10隨機(jī)評定者間可靠性，對偏頭痛評分中的困難性以及區(qū)分輕微穩(wěn)定情況患者和之前全身情況患者的能力。經(jīng)過改進(jìn)的BILAG指數(shù)的第三種形式是采用一種聲稱意見一致的技術(shù)產(chǎn)生的。改進(jìn)包括對問題進(jìn)行了澄清以避免歧義，對詞匯表的規(guī)定，對時標(biāo)的定義(l個月)，對用來計算BILAG評分的方法的標(biāo)準(zhǔn)化以及新類別的加入，以表征完全不相干的器官系統(tǒng)。該指數(shù)現(xiàn)在包括8種器官系統(tǒng)的86個項目，這8種器官系統(tǒng)是全身、粘膜皮膚、神經(jīng)、肌肉骨骼、心血管/呼吸器官、血管炎、腎臟和血液學(xué)。項目被評定為前一個月存在或不存在，有些項目被評定為新的、改善的、相同的或惡化的。涉及該指數(shù)的實驗室試驗包括蛋白尿的存在和程度、血漿肌酐或肌酸酐清除率以及活動性尿沉淀或活動性腎炎組織學(xué)證據(jù)的存在(在之前的3個月中)。最好還需要全部血細(xì)胞計數(shù)和區(qū)別、溶血證據(jù)或陽性Coomb檢測以及循環(huán)抗凝血劑證據(jù)。評價的其他信息包括ESR、抗-dsDNA抗體效價以及補(bǔ)體組分C3的水平。整體評價(通常是在一端無活性而在另一端有最差可能活性的10cm直觀模擬標(biāo)度尺)通常是由醫(yī)生和患者共同完成的。目前的疾病緩解或免疫抑制藥物療法是經(jīng)過證明的，同時包括在臨床范圍中作出的任何變化和許多額外療法，如抗高血壓、抗凝血藥、激素制品或鎮(zhèn)痛藥。每種器官系統(tǒng)用A-E評分，其含義為(A)表示疾病具有明顯活動性，需要疾病緩解療法(潑尼松龍>20毫克/天或免疫抑制劑)；(B)表示疾病活性低于(A)，它是輕微可逆的問題，僅需要針對癥狀的療法，如抗瘧藥、非甾類抗炎藥或潑尼松龍<20毫克/天；(C)表示穩(wěn)定的輕微疾病；(D)表示之前患病但現(xiàn)在是非活動性的系統(tǒng)；(E)表示系統(tǒng)從未患病。出于比較不同活動性指數(shù)的目的，有可能將BILAG轉(zhuǎn)變?yōu)檎w評分系統(tǒng)。目前采用的系統(tǒng)中指定A=9、B=3、C=l以及D和E二0，導(dǎo)致可能的范圍為0-72。醫(yī)師整體評價(PGAH平分PGA是醫(yī)師對患者疾病活性的整體評價。具體是，醫(yī)生以3英寸視覺模擬評分法標(biāo)記對患者整體疾病活性的評估，其中錨定為O(無)、1英寸(輕微)、2英寸(中度)和3英寸(嚴(yán)重)。就診之間的PGA評分降低表示有改善。ACR標(biāo)準(zhǔn)為幫助臨床醫(yī)生診斷和檢測狼瘡，美國風(fēng)濕病學(xué)大學(xué)(ACR)在1982年提議列出11種癥狀或病癥來幫助區(qū)分狼瘡與其他疾病。具有這些癥狀中的四種或以上的人被懷疑患有狼瘡。這些癥狀不必同時發(fā)生。用于診斷狼瘡的11個ACR標(biāo)準(zhǔn)及簡單描述如下。面頰疹面頰上的疹。盤狀疹隆起的紅斑。光敏性對日光的反應(yīng)，導(dǎo)致皮疹產(chǎn)生或惡化?？谇粷儽腔蚩趦?nèi)的潰瘍，通常無痛。關(guān)節(jié)炎涉及兩個或更多外周關(guān)節(jié)的非糜爛性關(guān)節(jié)炎(關(guān)節(jié)周圍骨骼未遭破壞的關(guān)節(jié)炎)。漿膜炎胸膜炎或心包炎(肺或心的包膜發(fā)炎)。腎病尿中有過量蛋白質(zhì)(大于0.5克/天或試紙顯示3+)和/或細(xì)胞管型(尿中的異常成分，衍生自紅細(xì)胞和/或白血病和/或腎小管細(xì)胞)。神經(jīng)系統(tǒng)疾病癲癇發(fā)作(抽搐)和/或在沒有使用已知會造成精神病的藥物或代謝紊亂劑時發(fā)生精神病。血液學(xué)疾病溶血性貧血或白血球減少癥(白細(xì)胞計數(shù)低于每立方毫米4,000個細(xì)胞)或淋巴細(xì)胞減少癥(每立方毫米少于1,500個淋巴細(xì)胞)或血小板減少癥(每立方毫米少于IOO，OOO個血小板)。白血球減少癥和淋巴細(xì)胞減少癥必須檢測兩次或更多次。血小板減少癥必須在沒有使用已知能誘導(dǎo)該癥的藥物時檢測?？购丝贵w在沒有已知的誘導(dǎo)藥物時抗核抗體(ANA)呈陽性試驗。免疫疾病陽性抗-雙鏈抗-DNA試驗、陽性抗-Sm試驗、陽性抗磷脂抗體如抗心磷脂，或假陽性梅毒試驗(VDRL)。選自Tan，E.M.等，1982年修訂的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)(The1982RevisedCriteriafortheClassificationofSLE).ArthRheum25:1271-1277。除了1982年規(guī)定的11種ACR標(biāo)準(zhǔn)，臨床醫(yī)生通常采用5種額外的標(biāo)準(zhǔn)，采用的總共11種標(biāo)準(zhǔn)總結(jié)于圖3。SLE的治療自從明確批準(zhǔn)SLE的新治療方法以來已經(jīng)有40多年了。其后果是，大多數(shù)目前的SLE治療方法未被批準(zhǔn)用于該病。其中包含各種免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤和霉酚酸嗎乙酯。目前對輕微SLE的治療包括用非甾類抗炎藥和鎮(zhèn)痛藥治療發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛和關(guān)節(jié)炎，以及局部遮光以使光敏現(xiàn)象最小化。如果最新藥劑不能充分控制輕微SLE癥狀，可增加抗瘧藥(如羥氯喹)和皮質(zhì)類固醇(如潑尼松)以控制關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)炎和疹。治療疾病活性為中度到嚴(yán)重的患者采用皮質(zhì)類固醇和類固醇保留劑(sparingagent)如硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺或霉酚酸嗎乙酯。使患有中度或嚴(yán)重疾病的患者完全不使用皮質(zhì)類固醇通常比較困難，但皮質(zhì)類固醇會造成長期病態(tài)并有可能造成早期心血管死亡。(Hahn，BH.系統(tǒng)性紅斑狼瘡和加速的動脈粥樣硬化(Systemiclupuserythematosusandacceleratedatheroscl畫is).NEnglJMed2003/1218:349(25):2379-80)。與長期皮質(zhì)類固醇治療相關(guān)的病態(tài)包括骨質(zhì)疏松癥、骨無血管性壞死、庫興樣特征、皮膚變化、肌肉萎縮和無力、易于瘀青和許多其他并發(fā)癥。標(biāo)準(zhǔn)治療極大改善了SLE患者的結(jié)局，且死亡率己經(jīng)顯著降低。然而，由于疾病負(fù)荷仍舊很大因此仍舊有迫切的醫(yī)療需求。其結(jié)果是，需要有新的有效治療SLE的方法。干擾素-a在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中的作用I型IFNa、|3、0、k和co是由13種功能性IFN-a基因、l種IFN-(3基因、1禾中IFN-0基因、1禾中IFN-k基因和1種IFN-oo基因表達(dá)的細(xì)胞因子。(TheofilopoulosAN，BaccalaR，BeutlerB，KonoDH.I型干擾素(a/p)在免疫和自身免疫中的作用(TypeIInterferons(a/(3)inimmunityandautoimmunity).ImmunolRev.2005/4;204:9-26)。有至少28種可能的IFN-a亞型，下面列出了其中的一部分:al、a2a、a2b、a4、a5、a6、a7、a8、a10、a16、al7和a21。某些情況下，提及干擾素a亞型a2時包括a2a和a2b。關(guān)于IFN活性的表征之前主要關(guān)注這些分子的抗病毒特性，但近年來，I型IFN在先天和獲得性免疫力中的作用已經(jīng)成為集中研究的主題，且I型IFN在免疫內(nèi)穩(wěn)態(tài)中的巨大作用日趨明顯。I型IFN結(jié)合IFN-a受體(IFNAR)，這是一種由IFNAR-1和2鏈構(gòu)成的異二聚細(xì)胞受體。與該受體結(jié)合導(dǎo)致胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑活化(StarkGR，KerrIM，WilliamsBR，SilvermanRH，SchreiberRD.AnnuRevBiochem1998;67:227-64)，這開始于Jak激酶Jakl和Tyk2的活化。這些激酶隨后磷酸化信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化蛋白(STAT)STAT1和2。磷酸化的STAT蛋白形成轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合物，IFN刺激的基因因子3(ISGF3)，與p48—起易位到核內(nèi)。這些復(fù)合物激活干擾素刺激效應(yīng)元件(ISRE)，該元件誘導(dǎo)干擾素誘導(dǎo)型基因表達(dá)。除了特殊的抗病毒功能，I型IFN在免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)中扮演關(guān)鍵角色。(TheofilopoulosAN，BaccalaR，BeutlerB，KonoDH.I型干擾素(a/(3)在免疫和自身免疫中的作用.ImmunolRev.2005/4;204:9-26和BelardelliF，Gresser1.1型干擾素在T細(xì)胞應(yīng)答中被忽視的作用其臨床應(yīng)用的由來(TheneglectedroleoftypeIinterferonintheT-cellresponse:implicationsforitsclinicaluse).ImmunolToday1996;17:369-72)。包括單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、DC和淋巴細(xì)胞以及其他血液細(xì)胞在內(nèi)的各種細(xì)胞類型響應(yīng)促炎細(xì)胞因子以及各種病原體組分而產(chǎn)生I型IFN。這些細(xì)胞還響應(yīng)I型IFN并增強(qiáng)免疫學(xué)重要分子如I類MHC、CD38、白介素(BLyS、IL-6、IL-10和IL-15)以及趨化因子(IL-8、MCP-1、MCP-2、MIG、MIPla、MlPlb禾PIP10)的表達(dá)。此外，I型IFN能誘導(dǎo)包括樹突細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞和自然殺傷(NK)細(xì)胞在內(nèi)的免疫系統(tǒng)關(guān)鍵組分的多種生物功能。例如，I型IFN促進(jìn)DC成熟、記憶CD8+T細(xì)胞增殖，抑制CD4+T細(xì)胞凋亡、NK細(xì)胞活化和B細(xì)胞分化。(BanchereauJ，PascualV，PaluckaAK.細(xì)胞因子誘導(dǎo)樹突細(xì)胞活化而產(chǎn)生的自身免疫(Autoimmunitythroughcytokine-induceddendriticcellactiviation).Immunity,第20巻，539-550，2004/5和TakiS.細(xì)胞因子和生長因子綜述(Cytokine&GrowthFactorReviews)13(2002)379-391以及MailliardRB，SonYI，RedlingerR，CoatesPT，GiermaszA，MorelPA，StorkusWJ，KalinskiRJImmunol.2003/91;171(5):2366-73)。盡管幾乎所有細(xì)胞都可響應(yīng)病毒和細(xì)菌組分的刺激產(chǎn)生I型IFN，但漿細(xì)胞樣樹突細(xì)胞(pDC)或"天然產(chǎn)IFN細(xì)胞"產(chǎn)生的I型IFN比其他細(xì)胞類型高最多達(dá)1000倍。用單鏈RNA(ssRNA)、細(xì)菌DNA中的低甲基化CpG、或自身抗原-抗體免疫復(fù)合物刺激內(nèi)體Toll-樣受體(TLR)如TLR7和TLR9可誘導(dǎo)I型IFN產(chǎn)生。I型干擾素在病毒應(yīng)答中的作用I型IFN的意義在于它們能在病毒感染后迅速并廣泛地表達(dá)并參與先天(組成型的和立即的)免疫應(yīng)答，同時作為存在感染的信號和抑制病毒傳播的效應(yīng)分子(抗-增殖活性)。例如，IFN-al轉(zhuǎn)基因過表達(dá)顯著降低了小鼠脛前肌中CMV的復(fù)制。(35YeowWS，LawsonCM,BeilharzMW.鼠科IFN-a亞型的體內(nèi)抗病毒活性肌內(nèi)注射IFN表達(dá)構(gòu)建物能降低巨細(xì)胞病毒復(fù)制(AntiviralactivitiesofindividualmurineIFN-alphasubtypesinvivo:intramuscularinjectionofIFNexpressionconstructsreducescytomegalovirusreplication).JImmunol.1998/315;160(6):2932-9)。類似地，IFN-a和IFN-b在I型單純皰疹病毒(HSV-l)感染后提供保護(hù)性抗病毒免疫力。在這點上，將包括I型IFN-al、-a4、-a5、-a6、-a9在內(nèi)的IFN-a與IFN-b的抗HSV-1感染功效進(jìn)行比較的研究提示，IFN-b是體外抑制病毒復(fù)制的最有效的抑制型I型IFN。已經(jīng)在缺乏IFNAR或IFN-g受體(IFNGR)表達(dá)的小鼠體內(nèi)充分研究了I型和II型IFN在控制急性病毒、細(xì)菌和寄生物感染中的具體作用。(VandenBroekMF，MullerU，HuangS，ZinkernagelRM，AguetM.缺乏I型和/或II型干擾素受體的小鼠的免疫防御(ImmunedefenseinmicelackingtypeIand/ortypeIIinterferonreceptors).ImmunolRev.1995/12;148:5-18)。這些研究支持I型和II型IFN在調(diào)節(jié)許多實驗性病毒的抑制和清除之間的復(fù)雜相互作用。最近十年積累的數(shù)據(jù)提示I型和II型IFN、IL-12和IL-15在病毒感染期間激活保護(hù)性NK細(xì)胞反應(yīng)中有協(xié)同作用。(WaldmannTA，TagayaY.對白介素-15表達(dá)的多重調(diào)節(jié)以及這種細(xì)胞因子在NK細(xì)胞分化和對胞內(nèi)病原體的宿主反應(yīng)中的作用(Themultifacetedregulationofinterleukin-15expressionandtheroleofthiscytokineinNKcelldifferentiationandhostresponsetointracellularpathogens).AnnuRevImmunol)。例如，CMV感染之后，IL-12/STAT-4是NK細(xì)胞表達(dá)IFN-g的關(guān)鍵因素，而IFN-a和b/STAT-1是誘導(dǎo)細(xì)胞毒性所必需的。正在增殖的NK細(xì)胞的累積和存活不依賴于STAT-4，但需要IFN-a和b/STAT-1誘導(dǎo)IL-15。(LeeCK，RaoDT，GertnerR，GimenoR，F(xiàn)reyAB，LevyDE.NK細(xì)胞功能對IFN15和STAT1的明確需要(DistinctrequirementsforIFNsandSTAT1inNKcellfunction).JImmunol.2000/101;165(7):3571-7)。包括淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)叢腦膜炎病毒(LCMV)和水泡性口膜炎病毒(VSV)在內(nèi)的一些病毒僅需要I型IFN便可清除(SteinhoffU，MullerU，SchertlerA，HensgartnerH，AguetM，ZinkemagelRM.a/(3干擾素受體-缺陷小鼠中水泡性口膜炎病毒-特異性抗體的抗病毒保護(hù)作用(Antiviralprotectionbyvesicularstomatitisvirus-specificantibodiesinalpha/betainterferonreceptor-deficientmice).JVirol.1995/4;69(4):2153-8)，而諸如HSV-1等其他病毒同時需要I型和II型IFN。這一觀點的證據(jù)表現(xiàn)為IFNAR-KOxIFNGR-KO雙重缺陷小鼠屈服于HSV-1感染，而IFNAR-KO或IFNGR-KO單缺陷小鼠能夠控制HSV-1傳播。(LukerGD，.PriorJL，SongJ,.PicaCM和LeibDA.生物發(fā)光成像揭示干擾素受體缺乏時1型單純皰疹病毒的全身傳播(Bioluminescenceimagingrevealssystemicdisseminationofherpessimplexvirustype1intheabsenceofinterferonreceptors).J.Virol.2003/10;77(20):11082-11093)。相反，牛痘病毒(VV)在IFNAR-KO和IFNGR-KO單缺陷小鼠中都導(dǎo)致不受控的傳播和死亡。最有可能的是，病毒復(fù)制和傳播的速率、特定的細(xì)胞趨向性、不同病毒引發(fā)的免疫應(yīng)答類型以及特定實驗條件的組合都能夠解釋I型和II型IFN各自在這些病毒攻擊的動物模型中的作用。與上述病毒數(shù)據(jù)不同，在原發(fā)性和繼發(fā)性感染中，無法響應(yīng)I型IFN的小鼠肺中的流感病毒效價與那些對照動物沒有顯著不同。因此，這些觀測結(jié)果顯示IFN-控制的途徑對于針對親肺性流感病毒感染的急性或記憶性T細(xì)胞的形成沒有顯著貢獻(xiàn)。(PriceGE，Gaszewska-MastarlarzA，MoskophidisD.a/(3禾口y干擾素在小鼠建立對甲型流感病毒的免疫力中的作用(Theroleofalpha/betaandgammainterferonsindevelopmentofimmunitytoinfluenzaAvirusinmice).JVirol.2000/5;74(9):3996-4003)。盡管可以確定I型IFN在調(diào)節(jié)宿主對至少一些病毒的反應(yīng)中的作用，但I(xiàn)FN-a亞型或任何其他I型IFN家族成員抗病毒活性的具體中和作用以及其對病毒感染擴(kuò)散的后果仍舊不清楚。例如，在正常Balb/c小鼠、用IFN-a/b抗體42處理的Balb/c小鼠或IFNAR-KO小鼠中評價了纖絲病毒(埃博拉病毒和馬爾堡病毒)的毒力。在IFNAR-KO中感染通常導(dǎo)致更加嚴(yán)重的疾病，而在用中和IFN-a/b抗體處理過的動物中則是輕微疾病。總之，這些結(jié)果說明，盡管I型受體介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)受損可能導(dǎo)致病毒效價升高，但將a/bIFN中和可使其他I型IFN如IFNco、IFN-d或IFN-k提供抗病毒免疫力。盡管I型IFN在抗病毒免疫力中有顯著作用，但各種a亞型的作用或a相對于bIFN的作用仍舊不清楚。IFN-a亞型是屬于I型干擾素家族的細(xì)胞因子。I型IFN家族包括a、p、9、k禾口co，由13種功能性IFN-a基因、1種IFN-p基因、1種IFN-9基因、1種IFN-k基因和1種IFN-co基因表達(dá)。干擾素在響應(yīng)各種刺激下產(chǎn)生。I型IFN結(jié)合IFN-a受體(IFNaR)，這是一種由IFNaRl和2鏈構(gòu)成的異二聚體細(xì)胞受體。與該受體結(jié)合導(dǎo)致胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑7活化，這開始于Jak激酶Jakl和Tyk2的活化，并最終導(dǎo)致IFN-誘導(dǎo)型基因表達(dá)。之前對IFN活性的定性主要集中于這些分子的抗病毒特性，但近年來，I型IFN在先天和獲得性免疫力中的作用已經(jīng)成為集中研究的主題，且I型IFN在免疫內(nèi)穩(wěn)態(tài)中的巨大作用日趨明顯。已知I型干擾素能抑制病毒復(fù)制并對免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)有貢獻(xiàn)。大量證據(jù)提示，包括IFN-a亞型在內(nèi)的I型IFN在諸如系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)等自身免疫疾病中也起到作用。本文引用或討論的參考資料不一定構(gòu)成本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)。發(fā)明概述本發(fā)明提供了一種治療人類對象的SLE的方法，該方法包括給予抗-干擾素a抗體o附圖簡述出于闡述本發(fā)明的目的，在附圖中描述了本發(fā)明的一些實施方式。然而，本發(fā)明不限于附圖中所示實施方式的精確安排和手段。圖1.MEDI-545中和SLE血槳活性(HIL3-螢光素酶報告物試驗)。該圖總結(jié)了證明MEDI-545能夠中和SLE患者血漿對干擾素a反應(yīng)性細(xì)胞系的活性的中和試驗的結(jié)果。圖2.該圖總結(jié)了MI-CP-126臨床研究的患者人口統(tǒng)計。圖3.ACR標(biāo)準(zhǔn)。該圖總結(jié)了用于評價SLE患者的ACR標(biāo)準(zhǔn)。圖4.MI-CP-126中的安慰劑效應(yīng)回歸到平均值。該圖總結(jié)了平均數(shù)據(jù)回歸分析，比較了SLEDAI和BILAG的安慰劑評分，26的評分，和S6的評分。圖5.MEDI-545中和全血中的I型IFN基因簽名(genesignature)。該圖總結(jié)了患者全血的基因簽名分析，顯示MEDI-545能中和IFN基因簽名。Y軸表示中和分?jǐn)?shù)，X軸表示治療后天數(shù)。圖6.SLE中MEDI-545的劑量依賴效應(yīng)。該圖總結(jié)了患者全血的基因簽名分析，顯示MEDI-545能以劑量依賴方式中和IFN基因簽名。Y軸表示中和分?jǐn)?shù)，X軸表示治療后天數(shù)。圖7.MEDI-545降低皮膚中I型IFN基因簽名和I型IFN-誘導(dǎo)蛋白。該圖總結(jié)了患者皮膚和全血的基因簽名分析，顯示MEDI-545能中和IFN基因簽名。此外，該圖提供了患者皮膚和相關(guān)I型IFN-誘導(dǎo)蛋白的組織學(xué)分析，證明MEDI-545能降低IFN-誘導(dǎo)蛋白的表達(dá)。圖8.MEDI-545可標(biāo)準(zhǔn)化血液中的I型IFN基因簽名。該圖提供的熱圖總結(jié)了根據(jù)一名用30mg/kgMEDI-545治療(第0、1、4、7、14天)的患者全血中上調(diào)的前25種I型IFN誘導(dǎo)型基因計算出的靶調(diào)節(jié)。圖9.反應(yīng)和加劇(flare)。該圖總結(jié)了采用SLEDAI和BILAG評分系統(tǒng)得到的患者反應(yīng)和加劇，證明了與安慰劑相比MEDI-545治療的作用，以及反應(yīng)者顯示出的劑量依賴效應(yīng)。圖10A和10B.MEDI-545患者的SLEDAI加劇頻率趨于降低。圖10A總結(jié)了在第28天和第56天MEDI-545治療患者的SLEDAI指數(shù)測得的加劇減少相比安慰劑有顯著不同。Y軸表示出現(xiàn)加劇的患者的比例。圖10B總結(jié)了在第14、28和56天研究者判斷的MEDI-545治療患者的加劇減少情況相比安慰劑明顯不同。Y軸表示出現(xiàn)加劇的患者的比例。圖ll.MEDI-545患者的BILAGA或B加劇頻率趨于降低。該圖總結(jié)了在第28天和第56天MEDI-545治療患者的BILAG指數(shù)測得的加劇減少相比安慰劑有顯著不同。Y軸表示出現(xiàn)加劇的患者的比例。圖12A和12B.總體上，MEDI-545使SLE患者趨于改善。圖12A總結(jié)了第28天和第56天與安慰劑相比用MEDI-545治療的患者的SLEDAI分析。圖12B總結(jié)了第28天和第56天與安慰劑相比用MEDI-545治療的患者的BILAG分析。圖13A和13B.MEDI-545使高疾病活性SLE患者得到改善。圖13A總結(jié)了第28天和第56天與安慰劑相比用MEDI-545治療的SLEDAI基線評分^6的患者的SLEDAI分析。圖13B總結(jié)了第28天和第56天與安慰劑相比用MEDI-545治療的BILAG基線評分26的患者的BILAG分析。圖14A和14B.MEDI-545使低疾病活性SLE患者的疾病活性得到輕微改變。圖14A總結(jié)了第14、28和56天與安慰劑相比用MEDI-545治療的SLEDAI基線評分<6的患者的SLEDAI分析。圖14B總結(jié)了第14、28和56天與安慰劑相比用MEDI-545治療的BILAG基線評分<6的患者的BILAG分析。圖15.MEDI-545治療患者中組合反應(yīng)趨于更加頻繁。該圖總結(jié)了相比安慰劑對MEDI-545的組合反應(yīng)，包括所有5種劑量水平。圖16.MI-CP-126和貝利姆單抗(Belimumab)II期試驗的組合反應(yīng)。該圖總結(jié)了MEDI-545治療的患者與接受貝利姆單抗的患者的組合反應(yīng)速率的比較，表明MEDI-545治療的患者顯示出快速反應(yīng)(早在第14天)。圖17A和17B.MEDI-545治療的患者中無活性疾病趨于更加頻繁。這些圖總結(jié)了與安慰劑相比所有劑量水平的MEDI-545治療患者顯示出的無活性疾病顯著增加，采用SLEDAI(圖17A)和BILAG(圖17B)評分。圖18.MEDI-545對平均SLEDAI和BILAG評分的影響。該圖總結(jié)了與安慰劑相比MEDI-545治療患者第O、14、28和56天的平均SLEDAI和BILAG評分。圖19.MEDI-545使低疾病活性患者趨于改善。該圖總結(jié)了與安慰劑治療相比，MEDI-545治療的基線評分<6的患者第0、14、28和56天的平均SLEDAI和BILAG評分。圖20.MEDI-545對高疾病活性患者的平均SLEDAI和BILAG評分沒有影響。該圖總結(jié)了與安慰劑治療相比，MEDI-545治療的基線評分W的患者第O、14、28和56天的平均SLEDAI和BILAG評分。圖21.BILAG和SLEDAI評分的變化相互關(guān)聯(lián)。該圖總結(jié)了BILAG和SLEDAI評分的變化是如何關(guān)聯(lián)的。圖22.MEDI-545對第14、28和56天的SLEDAI的影響。該圖總結(jié)了與安慰劑相比用四種不同劑量MEDI-545治療的患者的SLEDAI評分。圖23,MEDI-545和低疾病活性SLEDAI=0。該圖總結(jié)了與對照相比在治療后的56個監(jiān)測日內(nèi)SLEDAI評分至少1次達(dá)到0的MEDI-545治療患者的數(shù)目。圖24.MEDI-545和低疾病活性BILAG=0。該圖總結(jié)了與對照相比在治療后的56個監(jiān)測日內(nèi)BILAG評分至少1次達(dá)到0的MEDI-545治療患者的數(shù)目。圖25.MEDI-545和低疾病活性PGA<0.5。該圖總結(jié)了與對照相比在治療后的56個監(jiān)測日內(nèi)的任何時刻PGA評分<0.5的MEDI-545治療患者的數(shù)目。圖26.MEDI-545和SLEDAI加劇。該圖總結(jié)了與安慰劑相比在治療后的56個監(jiān)測日內(nèi)MEDI-545治療組中SLEDAI加劇的顯著減少。圖27.MEDI-545和對新免疫調(diào)節(jié)療法的需求。該圖總結(jié)了與安慰劑相比在治療后的56個監(jiān)測日內(nèi)MEDI-545治療組中對新免疫調(diào)節(jié)療法的需求顯著降低。圖28.MEDI-545的藥代動力學(xué)特征MEDI-545的平均Cmax{t。該圖總結(jié)了平均C匪值，Y軸以嗎/ml為單位表示MEDI-545的C應(yīng)，X軸以mg/kg為單位表示MEDI-545的劑量。圖29.MEDI-545的藥代動力學(xué)特征MEDI-545的平均AUC值。該圖總結(jié)了平均AUC值，Y軸以ngxdl/ml為單位表示MEDI-545的AUC，X軸以mg/kg為單位表示MEDI-545的劑量。發(fā)明詳述SLE的治療在一個實施方式中，本發(fā)明提供了一種治療人類對象的中度、嚴(yán)重、或非常嚴(yán)重SLE的方法，所述方法包括給予抗-IFNa抗體。在另一個實施方式中，本發(fā)明提供了一種治療被診斷患有中度、嚴(yán)重、或非常嚴(yán)重SLE的人類對象的方法，所述方法包括給予抗-IFNct抗體。在進(jìn)一步的實施方式中，本發(fā)明提供了一種治療人類對象的SLE的方法，該方法包括給予所述人類對象抗-IFNa抗體，其中所述人類對象是主要由患有中度、嚴(yán)重、或非常嚴(yán)重SLE的人類對象構(gòu)成的特定群體中的一員。在另一個實施方式中，本發(fā)明提供了一種治療主要由患有中度、嚴(yán)重、或非常嚴(yán)重SLE的人類對象構(gòu)成的人類群體中的SLE的方法，所述方法包括給予抗-IFNa抗體。在一個實施方式中，本發(fā)明提供了一種治療人類對象的SLE的方法，其中所述人類對象的治療前SLEDAI評分為X，其中X等于(包括端值)6-105，所述方法包括給予所述對象抗-干擾素a抗體，其中所述給藥使得治療后SLEDAI評分為X減去介于(包括端值)1-105之間的值，其中用X減去介于(包括端值)1-105之間的值可以得到的最小SLEDAI值可以是0。再在進(jìn)一步的實施方式中，本發(fā)明提供了一種治療人類對象的SLE的方法，該方法包括給予所述人類對象抗-IFNa抗體，其中所述人類對象是主要由第一次治療前SLEDAI評分指示為中度、嚴(yán)重、或非常嚴(yán)重SLE的人類對象構(gòu)成的群體中的一員，且其中所述SLEDAI評分在治療后得到改善。當(dāng)提及指定患者群或其他特定患者群時，其含義是包括那些能夠基于本領(lǐng)域已知的多種不同SLE評分系統(tǒng)以及本文討論的其他評分系統(tǒng)歸類或分組的患者。在另一個實施方式中，本發(fā)明提供了一種在患有中度、嚴(yán)重、或非常嚴(yán)重SLE的人類對象中減少SLEDAI力口居IJ(SLEDAIflare)的方法，所述方法包括給予所述對象抗-IFNa抗體。當(dāng)提及SLEDAI加劇時，熟練臨床醫(yī)師通常將其解釋為表示SLEDAI評分增加或突然升高至少3。然而，臨床醫(yī)生對加劇可能有不同的解釋。因此，在一個實施方式中，SLEDAI加劇是SLEDAI評分提高至少l、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23、至少24、至少25、至少26、至少27、至少28、至少29、至少30、至少31、至少32、至少33、至少34、至少35、至少36、至少37、至少38、至少39、至少40、至少41、至少42、至少43、至少44、至少45、至少46、至少47、至少48、至少49、至少50、至少51、至少52、至少53、至少54、至少55、至少56、至少57、至少58、至少59、至少60、至少6K至少62、至少63、至少64、至少65、至少66、至少67、至少68、至少69、至少70、至少71、至少72、至少73、至少74、至少75、至少76、至少77、至少78、至少79、至少80、至少81、至少82、至少83、至少84、至少85、至少86、至少87、至少88、至少89、至少90、至少91、至少92、至少93、至少94、至少95、至少96、至少97、至少98、至少99、至少100、至少101、至少102、至少103、至少'104或105。在另一個實施方式中，SLEDAI加劇是SLEDAI評分提高1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104或105。如上所述，已經(jīng)定義了以下SLEDAI活性類別無活性(SLEDAI=0);輕微活性(SLEDAI=1-5);中等活性(SLEDAI=6-10);高活性(SLEDAI=11-19);極高活性(SLEDAI=20或更高)。(Griffiths等，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的評估和狼瘡疾病活性指數(shù)的應(yīng)用(AssessmentofPatientswithSystemicLupusErythematosusandtheuseofLupusDiseaseActivityIndices))。某些情況下，中度SLE定義為SLEDAI評分介于(包括端值)6-10的患者。或者，中度SLE可定義為SLEDAI評分介于(包括端值)5-10、5-11、5-12、6-11或者甚至6-12的患者。某些情況下，嚴(yán)重SLE定義為SLEDAI評分介于(包括端值)11-19的患者。或者，嚴(yán)重SLE可定義為SLEDAI評分介于(包括端值)12-20，或者甚至13-20的患者。某些情況下，非常嚴(yán)重SLE定義為SLEDAI評分大于20的患者。如上所述，SLEDAI評分系統(tǒng)是臨床醫(yī)生按照慣例評價SLE患者的一種方式。在某些實施方式中，用本發(fā)明抗-IFNa抗體治療的患者的治療前SLEDAI評分為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>在一個實施方式中，用本發(fā)明抗-IFNa抗體治療的患者的治療前SLEDAI評分為介于(包括端值)6-10。在另一個實施方式中，用本發(fā)明抗-IFNa抗體治療的患者的治療前SLEDAI評分為介于(包括端值)6-11。在進(jìn)一步的實施方式中，用本發(fā)明抗-IFNa抗體治療的患者的治療前SLEDAI評分為介于(包括端值)10-20。在另一個實施方式中，用本發(fā)明抗-IFNa抗體治療的患者的治療前SLEDAI評分為介于(包括端值)11-20。在某些實施方式中，用本發(fā)明抗-IFNa抗體治療的患者的治療后SLEDAI評分為O、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103或104。在某些實施方式中，用本發(fā)明抗-IFNa抗體治療的患者的治療后SLEDAI評分降低了1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、或105，治療后SLEDAI評分可達(dá)到的最低值為0。在某些實施方式中，用本發(fā)明抗-IFNa抗體治療的患者的治療后SLEDAI評分降低了至少l、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、至少10、至少]Ll、至少12、至少:13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23、至少24、至少25、至少26、至少27、至少28、至少29、至少30、至少31、至少32、至少33、至少34、至少35、至少36、至少37、至少38、至少39、至少40、至少41、至少42、至少43、至少44、至少45、至少46、至少47、至少48、至少49、至少50、至少51、至少52、至少53、至少54、至少55、至少56、至少57、至少58、至少59、至少60、至少61、至少62、至少63、至少64、至少65、至少66、至少67、至少68、至少69、至少70、至少71、至少72、至少73、至少74、至少75、至少76、至少77、至少78、至少79、至少80、至少81、至少82、至少83、至少84、至少85、至少86、至少87、至少88、至少89、至少卯、至少91、至少92、至少93、至少94、至少95、至少%、至少97、至少98、至少99、至少100、至少IOI、至少102、至少103、至少104或105，治療后SLEDAI評分可達(dá)到的最低值為0。在進(jìn)一步的實施方式中，在給予抗體至少14天、至少28天、或至少56天24后SLEDAI評分明顯降低。再在進(jìn)一步的實施方式中，在給予抗體14天、28天、或56天后SLEDAI評分明顯降低。如上所述，BILAG評分系統(tǒng)是臨床醫(yī)生按照慣例評價SLE患者的一種方式。在某些實施方式中，用本發(fā)明抗-IFNa抗體治療的患者的治療前BILAG評分為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71或72。在某些實施方式中，用本發(fā)明抗-IFNa抗體治療的患者的治療前BILAG評分為至少l、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23、至少24、至少25、至少26、至少27、至少28、至少29、至少30、至少31、至少32、至少33、至少34、至少35、至少36、至少37、至少38、至少39、至少40、至少41、至少42、至少43、至少44、至少45、至少46、至少47、至少48、至少49、至少50、至少51、至少52、至少53、至少54、至少55、至少56、至少57、至少58、至少59、至少60、至少61、至少62、至少63、至少64、至少65、至少66、至少67、至少68、至少69、至少70、至少71或至少72。在某些實施方式中，用本發(fā)明抗-IFNa抗體治療的患者的治療后BILAG評分為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71或71。在某些實施方式中，用本發(fā)明抗-IFNa抗體治療的患者的治療后BILAG評分降低了1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71或72,治療后BILAG評分可達(dá)到的最低值為O。在某些實施方式中，用本發(fā)明抗-IFNa抗體治療的患者的治療后BILAG評分降低了至少l、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、至少:10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23、至少24、至少25、至少26、至少27、至少28、至少29、至少30、至少31、至少32、至少33、至少34、至少35、至少36、至少37、至少38、至少39、至少40、至少41、至少42、至少43、至少44、至少45、至少46、至少47、至少48、至少49、至少50、至少51、至少52、至少53、至少54、至少55、至少56、至少57、至少58、至少59、至少60、至少61、至少62、至少63、至少64、至少65、至少66、至少67、至少68、至少69、至少70、至少71或至少72，治療后BILAG評分可達(dá)到的最低值為0。PGA評分如上所述，PGA評分系統(tǒng)通常被臨床醫(yī)生用來評價SLE患者。PGA是醫(yī)師對患者疾病活性的整體評價。具體是，醫(yī)生以3英寸視覺模擬評分法標(biāo)記對患者整體疾病活性的評估，其中錨定為0(無)、l英寸(輕微)、2英寸(中度)和3英寸(嚴(yán)重)。就診之間的PGA評分降低表示有改善。在一個實施方式中，用本發(fā)明抗-IFNa抗體治療l個月、3個月、6個月、1年、或1年以上時間后，患者的PGA評分改善至少1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、100%、125%、150%、175%、200%、300%、400%或500%。在一個具體實施方式中，患者在治療前的PGA評分表示中度、嚴(yán)重、或非常嚴(yán)重SLE，而用本發(fā)明的抗-IFNa抗體治療l個月、3個月、6個月、1年、或l年以上時間后，患者的PGA評分改善至少1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、100。/o、125%、150%、175%、26200%、300%、400%或500%。綜合反應(yīng)者指數(shù)(CRI)熟練臨床醫(yī)師可用來評估和評價SLE患者的治療反應(yīng)的另一個系統(tǒng)是綜合反應(yīng)者指數(shù)(CRI，CompositeResponderIndex)。該指數(shù)將一些不同系統(tǒng)(例如SLEDAI、BILAGA和BILAGB)的評分綜合起來評價患者對SLE治療的反應(yīng)。在一個實施方式中，用本發(fā)明抗-IFNa抗體治療l個月、3個月、6個月、l年、或l年以上時間后，患者顯示出CRI評分改善至少1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65。/。、70%、75%、80%、85%、90%、95%、i00o/o、i25o/o、150%、175%、200%、300%、400%或500%。在一個具體實施方式中，患者在治療前顯示出的CRI評分表示中度、嚴(yán)重、或非常嚴(yán)重SLE，而用本發(fā)明抗-IFNa抗體治療1個月、3個月、6個月、1年、或l年以上時間后，患者顯示出PGA評分改善至少1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、100%、125%、150%、175%、200%、300%、400%或500%。ANAM評分ANAM4TM測試系統(tǒng)由為許多臨床和研究應(yīng)用設(shè)計的測試庫構(gòu)成。這種基于計算機(jī)的測試庫被構(gòu)建成能滿足精確測量包括神經(jīng)心理學(xué)、行動準(zhǔn)備、神經(jīng)毒理學(xué)、藥理學(xué)和人為因素研究在內(nèi)的各種精神鑒定研究中的認(rèn)知加工效率的需求。ANAM能有效評價人的能力，己用于臨床實踐并與臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)聯(lián)。ANAM測試與年齡、抑郁、SLE疾病活性、類固醇劑量以及認(rèn)定與SLE中認(rèn)知缺陷有關(guān)的抗體顯著相關(guān)。我們選擇立即代碼取代(CodeSubstitution,Immediate);空間處理的代碼取代延遲(CodeSubstitution,Delayed,SpatialProcessing);簡單反應(yīng)時間(SimpleReactionTime);和記憶檢索(MemorySearch)(6字符存儲器設(shè)置)模塊來評價系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者。每個測試模塊都是被設(shè)計成評價特定區(qū)域的獨立的自主模塊。采用ANAM時，連續(xù)進(jìn)行測試27直到電池耗盡。ANAM被設(shè)計成重復(fù)測量各種應(yīng)用，在若干次練習(xí)給藥后評分達(dá)到穩(wěn)定。它已經(jīng)可靠地用于母語是西班牙語的個體以及正式教育水平較低的個體。每次ANAM測試由計算機(jī)對下面5個測量值進(jìn)行評分1)失誤-在分配的反應(yīng)窗口內(nèi)無法回答；2)正確反應(yīng)的反應(yīng)時間中值；3)準(zhǔn)確度，即正確反應(yīng)百分?jǐn)?shù)；4)反應(yīng)時間的標(biāo)準(zhǔn)差；和5)處理量，即每分鐘正確反應(yīng)的數(shù)目。處理量要綜合考慮反應(yīng)速度、準(zhǔn)確度和一致性，并被認(rèn)為是認(rèn)知效率的最佳ANAM度量。ANAM評分以亞測試為單位單獨檢測或采取所有測試的綜合評分。在一個實施方式中，用本發(fā)明抗-IFNa抗體治療l個月、3個月、6個月、1年、或1年以上時間后，患者顯示出ANAM評分改善至少1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、卯％、95%、100%、125%、150%、175%、200%、300%、400%、或500%。在一個具體實施方式中，在用本發(fā)明抗-IFNa抗體治療l、2、3或6個月后患者顯示出ANAM評分改善至少20Q/0。在一個具體實施方式中，患者在治療前顯示出的ANAM評分表示中度、嚴(yán)重、或非常嚴(yán)重SLE，而用本發(fā)明抗-IFNa抗體治療l個月、3個月、6個月、1年、或1年以上時間后，患者顯示出ANAM評分改善至少1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、卯％、95%、100%、125%、150%、175%、200%、300%、400%或500%。疲勞嚴(yán)重性等級(FSS)可在治療期間以及治療之后評價SLE患者的另一種方法是使用疲勞嚴(yán)重性等級(FSS)評價。FSS問巻包含9項疲勞等級。個體用等級l("完全不同意")到7("完全同意")指出與他們對每一項疲勞對日常生活活動影響的認(rèn)可程度。FSS總評分是這9項評分的平均值。該等級被證實對于SLE、多發(fā)性硬化和慢性疲勞綜合征患者是相當(dāng)可靠和有效的。疲勞與SLE患者的心理異常和情緒障礙嚴(yán)重相關(guān)，因此，F(xiàn)SS評分的改善可與患者的整體改善相關(guān)。在一個實施方式中，用本發(fā)明抗-IFNa抗體治療l個月、3個月、6個月、1年、或1年以上時間后，患者的FSS讀數(shù)顯示出改善至少1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、100%、125%、150%、175%、200%、300%、400%或500%。在一個具體實施方式中，在用本發(fā)明抗-IFNa抗體治療1、2、3或6個月后患者顯示出FSS讀數(shù)改善至少20%。在一個具體實施方式中，患者在治療前顯示出的FSS評分表示中度、嚴(yán)重、或非常嚴(yán)重SLE，而用本發(fā)明抗-IFNa抗體治療1個月、3個月、6個月、1年、或l年以上時間后，患者顯示出FSS評分改善至少1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、100%、125%、150%、175%、200°/。、300%、400%或500%。ACR標(biāo)準(zhǔn)如上所述，ACR標(biāo)準(zhǔn)通常被臨床醫(yī)生用來評價SLE患者。在一個實施方式中，用本發(fā)明抗-IFNa抗體治療的患者在治療前顯示出圖3中列出的ACR標(biāo)準(zhǔn)中的至少l、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、或16項。在另一個實施方式中，用本發(fā)明抗-IFNa抗體治療的患者在治療前顯示出圖3中列出的ACR標(biāo)準(zhǔn)中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16項。在另一個實施方式中，用本發(fā)明抗-IFNa抗體治療的患者在治療后顯示出圖3中列出的ACR標(biāo)準(zhǔn)中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15項。在進(jìn)一步的實施方式中，用本發(fā)明抗-IFNa抗體治療的患者在治療后顯示出的圖3中列出的ACR標(biāo)準(zhǔn)減少了1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16項。在進(jìn)行本發(fā)明和相關(guān)治療方法時，需要測量疾病活性和患者的臨床結(jié)果。這么做的一則有用信息是"工業(yè)指南草案系統(tǒng)性紅斑狼瘡一開發(fā)治療用藥"(DraftGuidanceforIndustry:SystemicLupusErythematosus—DevelopingDrugsforTreatment),該草案由美國健康和人類服務(wù)部、食品藥品管理局、藥物評價和研究中心(CDER)在2005年3月提出。從2005年3月起熟練技術(shù)人員便可獲得該草案，其內(nèi)容如下。疾病活性指數(shù)SLE疾病活性的臨床度量包括對疾病特征體征和癥狀的評定以及實驗室參數(shù)的結(jié)果。理論和臨床研究者已經(jīng)鑒定到他們認(rèn)為對臨床試驗評價是重要的那些度量。這些參數(shù)包括疾病活性的度量、疾病誘導(dǎo)損傷的度量、治療誘導(dǎo)損傷的度量、由患者確定的反應(yīng)的度量(即患者的整體反應(yīng))、以及健康相關(guān)生活質(zhì)量的度量(HRQL)。盡管穩(wěn)定的、升高的或降低的疾病活性模式形成了啟動或調(diào)整SLE治療的基礎(chǔ)，但表征疾病活性水平的具體表現(xiàn)在患者之間以及在不同時間點上具有相當(dāng)大的差異。已經(jīng)建立與專業(yè)臨床醫(yī)生小組的判斷相互關(guān)聯(lián)的疾病活性指數(shù)。這些指數(shù)根據(jù)是否存在疾病的不同方面，就BILAG而言，根據(jù)臨床醫(yī)生有關(guān)是否需要改變療法的判斷，采用預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)對疾病表現(xiàn)進(jìn)行評分。在臨床研究中，根據(jù)評分與專家觀點的一致性、在受過訓(xùn)練的評價人員之間的可接受的觀察者間可變性、各患者的不同指數(shù)評分之間的相關(guān)性、以及評分增加和增加治療的臨床決定之間的相關(guān)性，已經(jīng)證明這些指數(shù)是有效的。群組研究已經(jīng)顯示，SLE疾病活性指數(shù)(SLEDAI和SELENA-SLEDAI)、BILAG、SLE活性度量(SLAM)以及歐洲統(tǒng)一狼瘡活性度量(ECLAM)對疾病活性的改變敏感(Strand1999)并可用于臨床試驗。加劇SLE的臨床進(jìn)程通常以相對穩(wěn)定的疾病期和隨后的疾病活性加劇為特征。測量固定時間點疾病活性的研究可能錯過兩次研究評估之間的加劇。一項研究中，測出的加劇頻率平均為每年加劇0.6次(Petri1991)。加劇應(yīng)反映疾病活性增加的事件并且應(yīng)與臨床上對增加或改變治療的需要相關(guān)。主要的加劇標(biāo)準(zhǔn)可包括高劑量糖皮質(zhì)激素療法的需要或啟動、免疫抑制療法劑量的改變、住院或死亡。加劇頻率受到性別、絕經(jīng)狀態(tài)、治療以及其他患者特征的影響。損傷狼瘡患者的內(nèi)臟系統(tǒng)會受到不可逆損傷。損傷累積發(fā)生在數(shù)年當(dāng)中。也可發(fā)生治療誘導(dǎo)的器官損傷。器官損傷指數(shù)被提出并被確認(rèn)作為系統(tǒng)性紅斑狼瘡國際協(xié)作診所/美國風(fēng)濕病學(xué)大學(xué)(SLICC/ACR)損傷指數(shù)。確認(rèn)研究顯示，SLICC/ACR損傷指數(shù)的高評分是死亡率升高的前兆，而腎臟和肺組分中的損傷與較差后果相關(guān)(Stoll1996)。由SLICC/ACR損傷指數(shù)評分衍生出的預(yù)后信息提示，它們可用作臨床試驗的分類(stratification)變量。SLICC/ACR損傷指數(shù)僅測定出現(xiàn)至少6個月的改變；因此，只有長期臨床試驗才能證實采用這種測量得到的損傷進(jìn)展速率的降低。SLICC/ACR損傷指數(shù)的一些組成部分是有關(guān)目前治療方案的毒性的度量。器官特異性指數(shù)疾病的器官特異性測量法提供了評價狼瘡疾病活性的另一種方法。為測量臨床試驗中的器官特異性疾病活性，可通過測定采用預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)(例如，如果驗證的疾病活性指數(shù)的組成部分能反映疾病活性，則選擇這些組成部分)時對象是否顯示相關(guān)器官系統(tǒng)有改善，以進(jìn)行反應(yīng)者分析。下面提供了有關(guān)腎臟和皮膚問題的研究的例子。狼瘡腎炎是最通常研究的狼瘡的器官特異性表現(xiàn)。具有炎癥活性和損傷度量的SLE患者中出現(xiàn)彌漫性增生性(WHOIV類)和嚴(yán)重的局灶增生性(WHOIII類)腎小球腎炎與發(fā)展到終末期腎病和死亡的長期風(fēng)險提高相關(guān)聯(lián)。嚴(yán)重的狼瘡腎炎患者通常用高劑量免疫抑制劑(包括環(huán)磷酰胺)和高劑量皮質(zhì)類固醇治療。這些方法基于提示發(fā)展到終末期腎病的長期風(fēng)險降低的研究。近年來，狼瘡腎炎的后果顯著改善，據(jù)報道，其5年存活率為90%或更高，10年存活率為80。/。以上(Urowitz1999)。然而，由于目前的方法可能有高毒性且不是對所有對象有效，因此仍舊需要其他方法。建立狼瘡腎炎的診斷之后，通過檢測尿沉淀和測量腎功能臨床評價疾病活性。狼瘡腎炎的臨床試驗中已經(jīng)采取許多種后果度量來評價器官特異性疾病活性。死亡率是一種重要的后果度量，但低死亡率和長觀察時間使其成為相對不靈敏的臨床試驗度量。已完全批準(zhǔn)將腎功能度量用作結(jié)果度量，其中包括進(jìn)展成終末期腎病(ESRD)、血清肌酐的持續(xù)倍增、肌酐清除率以及碘酞酸鹽清除率。其他度量可能也是適合的，并且如果有足夠數(shù)據(jù)支持提議度量的有效性也可用于治療研究。使用血清肌酐倍增是這些度量中最有效的，因為它能可靠預(yù)測長期腎結(jié)果；然而，它對于臨床上重要的代表早期損傷跡象的較小變化不靈敏。尿中蛋白質(zhì)/肌酐比例的改變可作為需要進(jìn)一步評價的指標(biāo)，進(jìn)一步的評價采取24小時采集尿樣以定量分析蛋白尿程度以及通過肌酐清除率測量腎功能的損傷。尿液分析的改變可為狼瘡腎炎中腎臟炎癥的評價提供重要信息。精確測量時，存在細(xì)胞管型和血尿被認(rèn)為是狼瘡腎炎活性水平的靈敏指標(biāo)。然而，中央實驗室在評定是否存在管型時可能不可靠，因為它們在運輸期間可能被降解。有關(guān)適當(dāng)評價尿沉淀的方法還沒有一致意見。如果選擇的方法是精確且可重現(xiàn)的，則可采用地方或中央實驗室。通過尿沉淀、蛋白尿和腎功能評定的狼瘡腎炎明顯加劇已被用作臨床試驗的結(jié)果度量。經(jīng)歷以腎沉淀(nephriticsediment)和血清肌酐上升或腎小球濾過率(GFR)降低為特征的腎炎加劇的患者發(fā)展成血清肌酐持續(xù)性倍增的風(fēng)險升高。響應(yīng)治療發(fā)生的腎病緩解被定義為升高的肌酐和蛋白尿恢復(fù)正常水平同時腎沉淀正?；Ｉ叩难寮◆麩o法響應(yīng)治療正?；幕颊甙l(fā)展成腎衰竭的風(fēng)險升高(Levey1992)。蛋白尿的評價對于膜性腎小球腎炎患者特別重要；然而，這是狼瘡腎炎的不常見形式。皮膚是SLE最常涉及的器官之一。最常見的皮膚表現(xiàn)包括盤狀狼瘡、面頰疹、亞急性皮膚狼瘡和脫發(fā)。光敏性和口腔潰瘍是額外的常見表現(xiàn)。可將各種結(jié)果度量用于臨床試驗來評價新療法對皮膚病，包括紅斑、硬結(jié)、脫皮以及醫(yī)生和患者的整體評價的功效。此外，也可考慮諸如患病表面面積改變和皮膚活檢等結(jié)果。健康相關(guān)生活質(zhì)量和疲勞推薦在所有SLE試驗中研究HRQL度量。評價健康狀況和HRQL的儀器可測量SLE的各個方面以及通過其他結(jié)果度量無法充分評價的它對患者的影響。重要的是，試驗顯示，特定器官或疾病活性的改善表示HRQL測量值沒有惡化或惡化程度最小。通過健康評定問巻(HAQ)或改進(jìn)的健康評定問巻(MHAQ)判定，活動性SLE患者的失能增加。已經(jīng)采用包括HAQ、MHAQ、關(guān)節(jié)炎沖擊測量尺度(AIMS)、醫(yī)學(xué)結(jié)果調(diào)査簡易表格(SF-20)和簡易表格-36(SF-36)在內(nèi)的許多通用手段評價了狼瘡患者的健康相關(guān)生活質(zhì)量。已經(jīng)在許多區(qū)域和亞區(qū)域觀察到與對照的差別。一些手段不足以評價疲勞，這是許多狼瘡患者的一種重要癥狀。已經(jīng)研究了特殊手段來評價疲勞(例如，Krupp疲勞嚴(yán)重性等級(KFSS))。無論采用何種手段，用于SLE臨床試驗的HRQL手段應(yīng)經(jīng)過內(nèi)容正確性(包括所有相關(guān)區(qū)域)、構(gòu)造有效性、對變化的靈敏度以及其他標(biāo)準(zhǔn)方面的驗證。使用這些結(jié)果是理解藥劑功效以及其潛在不良事件的關(guān)鍵。即便特定療法沒有改善度量，但它也不會惡化。此時僅HRQL的改善不會導(dǎo)致批準(zhǔn)。血清學(xué)血清標(biāo)志物在評價SLE疾病活性中扮演重要角色，其中包括評價抗-雙鏈DNA、補(bǔ)體水平等。血清標(biāo)志物是理解疾病發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵。血清標(biāo)志物與疾病活性的相關(guān)性不完美，不能代替臨床益處的直接評價。SLE疾病活性降低該主張試圖反映與SLE疾病活性的體征和癥狀的降低相關(guān)的臨床益處。SLE是一種長期疾病，具有消長變化的病程；因此，該主張通?？赏ㄟ^為期至少l年的試驗來建立。對于可引發(fā)抗體形成的產(chǎn)品，重要的是通過臨床試驗評價該抗體是否形成以及它們對功效和安全性是否有不良影響。我們推薦將評價研究期間疾病活性的方法與測量開始和結(jié)束時的疾病活性的方法相結(jié)合。作為支持該主張的任何試驗的一部分，我們還推薦研究損傷和HRQL的度量以及測定患者的整體評價。認(rèn)證的疾病活性指數(shù)(DAI)是一種可接受的結(jié)果度量，用來證實SLE體征和癥狀的減輕。在隨機(jī)臨床試驗中，SLEDAI、SELENA-SLEDAI、SLAM、BILAG、ECLAM或其他建立的指數(shù)可用來測量疾病活性。為表示臨床益處，DAI的變化應(yīng)是統(tǒng)計學(xué)顯著的和臨床有意義的且預(yù)期明確的。由于BILAG基于對額外治療的需求來評價患者，對評分變化的臨床解釋是顯而易見的。1年期試驗的成功可定義為相比對照BILAG評分在1年時大幅降低同時有BILAG評分在每個月的測量中降低的支持性證據(jù)(也可參見章節(jié)V.B.l，疾病活性試驗，關(guān)于界標(biāo)和曲線下面積(AUC)分析的討論)。至于其他指數(shù)，有關(guān)評分變化在臨床上是否有意義的決定可能更加復(fù)雜。如果選擇BILAG以外的疾病活性度量，用兩種不同DAI驗證陽性結(jié)果對于證實發(fā)現(xiàn)是重要的。治療特定器官系統(tǒng)表現(xiàn)的效率總體來看，根據(jù)所研究的特定器官確定器官特異性試驗中合適的結(jié)果度量。對于每種研究的器官，這些度量包括(1)穩(wěn)定(指定器官的疾病活性沒有惡化)；(2)部分反應(yīng)；(3)完全反應(yīng)但仍接受藥物；(4)完全緩解(沒有繼續(xù)治療)；(5)加劇(至加劇時間和/或加劇數(shù)量)；以及(6)使皮質(zhì)類固醇用量減少臨床顯著量的能力。對于以特定的短療程方式誘導(dǎo)持續(xù)緩解的產(chǎn)品，為期3-6個月的研究是可接受的，其后有較長時間的回訪以了解安全性和反應(yīng)持續(xù)性。對于長期應(yīng)用的產(chǎn)品，應(yīng)考慮最短為1年的研究。采用器官特異性方法的試驗可用于各個研究器官的治療(例如，狼瘡腎炎)或狼瘡的治療，這取決于患者的數(shù)量以及所研究的受損器官的類型。試驗應(yīng)顯示患者的整體評價以及健康相關(guān)生活質(zhì)量沒有惡化。用來研究特定器官系統(tǒng)臨床益處的試驗應(yīng)包括患有單個器官系統(tǒng)受影響的疾病(例如，狼瘡腎炎)的對象。評價多個器官系統(tǒng)的研究包括的患者可按照所涉及的特定器官系統(tǒng)分組以進(jìn)行隨機(jī)化和分析。重要的是確定所研究的各器官系統(tǒng)特有的預(yù)期反應(yīng)。特定器官系統(tǒng)受影響的疾病患者的試驗可將成功定義為與對照相比接受研究藥物的患者中反應(yīng)者的比例升高。評價治療狼瘡腎炎產(chǎn)品功效的試驗應(yīng)證實活檢確定為嚴(yán)重腎小球腎炎(WHOIII或IV級)或膜性腎小球腎炎患者有改善的結(jié)果。短期益處不一定能可靠預(yù)測長期結(jié)果；因此，簡易狼瘡腎炎試驗為期至少l年。下面的結(jié)果度量可確定在狼瘡腎炎中的功效(當(dāng)預(yù)測明確確定時)是客觀的、可靠測定的，并且是最終重要性的終點。然而，采用這些終點的研究通常需要比采用其他終點的研究更長的時間和更大的樣本規(guī)模。血清肌酐持續(xù)倍增或證實的其他度量，包括GFR近似值如碘酞酸鹽清除率或肌酐清除率研究。血清肌酐倍增已顯示與ESRD進(jìn)程有關(guān)。因此，與對照相比治療組中滿足該終點的對象比例降低可被解釋為證明患者受益。也可考慮較小程度的變化或其他度量的變化，但應(yīng)進(jìn)一步判斷。類似地，也可考慮具有臨床重要意義的GFR的顯著變化。采用該結(jié)果度量的試驗的成功可定義為血清肌酐達(dá)到基線值兩倍水平并持續(xù)加倍至少6個月的對象比例降低?；蛘?，試驗成功可定義為GFR持續(xù)降低50%或更多的患者比例降低。3)—種未驗證的狼瘡腎炎的替代標(biāo)志物很可能可預(yù)測臨床益處。FDA關(guān)于加速審批新型治療劑的規(guī)定(21CFR314，小類H和21CFR601，小類E)為FDA批準(zhǔn)用于治療嚴(yán)重或威脅生命的疾病提供了一種額外框架。一種方法是根據(jù)在替代標(biāo)志物上的功效來批準(zhǔn)，前提是能滿足特別標(biāo)準(zhǔn)，并承諾在批準(zhǔn)之后完成對研究中藥劑的實際臨床功效的驗證。在這些規(guī)定下，證明受狼瘡腎小球腎炎嚴(yán)重影響的患者群體的腎功能和腎炎的顯著和持續(xù)改善后即可予以考慮。顯示改善的度量與改善的患者結(jié)果相關(guān)的數(shù)據(jù)能夠支持該替代物很可能可預(yù)測臨床益處的結(jié)論。對例如治療狼瘡腎炎的產(chǎn)品采用加速審批途徑必須在上市后及時完成長期臨床結(jié)果的研究。臨床益處的驗證可能是一項困難的任務(wù)。重要的是，在采用替代物終點研究時，上述必需研究是臨床開發(fā)程序中明確描述的部分。4)腎緩解的誘導(dǎo)?；顒有岳钳從I炎與包括細(xì)胞管型、蛋白尿和腎功能下降在內(nèi)的腎炎證據(jù)有關(guān)。威脅器官的WHOIII類和IV類狼瘡腎炎通常用環(huán)磷酰胺和高劑量皮質(zhì)類固醇治療，這些試劑有明顯的毒性。誘導(dǎo)狼瘡腎炎持續(xù)緩解的治療將帶來臨床益處。狼瘡腎炎的臨床研究采用了不同的腎緩解定義，但通常為血尿和細(xì)胞管型的降低、蛋白尿的降低以及腎功能的穩(wěn)定或改善。證明對腎緩解的誘導(dǎo)的臨床試驗將具體定義腎緩解，其中包括所有相關(guān)參數(shù)。推薦提供支持與臨床結(jié)果改善相關(guān)聯(lián)(例如，發(fā)展到終末期腎病或需要透析的可能性降低)的證據(jù)，以維護(hù)所選的腎緩解定義。由于考慮到非活動性尿沉淀患者可能進(jìn)展成腎衰竭，建議采用腎緩解作為結(jié)果度量的研究包括對至少一小組患者進(jìn)行回訪腎活檢。預(yù)計腎緩解患者可出現(xiàn)一定程度的臨床益處，這些益處是(a)減少用可能有毒性的藥劑進(jìn)行治療；和/或(b)降低最終發(fā)展成終末期腎病的可能性。鼓勵臨床醫(yī)生使用達(dá)到腎緩解來證明狼瘡腎炎產(chǎn)品的功效，以便與管理局負(fù)責(zé)核準(zhǔn)的部門討論其臨床開發(fā)計劃。對采用腎緩解作為終點的臨床試驗的建議是(a)提供腎緩解的明確定義以及支持選擇該定義的數(shù)據(jù)；(b)提供預(yù)計達(dá)到腎緩解能轉(zhuǎn)變?yōu)榛颊叩呐R床益處的證據(jù)；以及(c)評價腎緩解的持續(xù)性。5)腎病綜合征的消除。狼瘡腎炎患者可能有高級別蛋白尿和腎病綜合征。用來證明腎病綜合征的消除的臨床試驗將包括高級別蛋白尿(例如，24克/天)的患者并評估達(dá)到預(yù)定的蛋白尿顯著降低(例如，達(dá)到低于500毫克/24小時)的患者的比例。試驗應(yīng)收集腎病綜合征相關(guān)特征(即，低清蛋白血癥、泛發(fā)性水腫和高脂血癥)的數(shù)據(jù)以評估這些參數(shù)的改變是否反映了蛋白尿的改善。鼓勵臨床醫(yī)生使用腎病綜合征的消除來證明狼瘡腎炎產(chǎn)品的功效，以便與FDA中負(fù)責(zé)核準(zhǔn)的部門討論其臨床開發(fā)計劃。完全臨床反應(yīng)/緩解完全臨床反應(yīng)/緩解主張被批準(zhǔn)用于證明能夠誘導(dǎo)以所有部位的疾病活性完全持續(xù)消失至少6個月為特征的臨床反應(yīng)的產(chǎn)品。如果對象繼續(xù)接受狼瘡導(dǎo)向治療則這種反應(yīng)被稱為完全臨床反應(yīng)。如果對象不繼續(xù)進(jìn)行SLE治療則發(fā)生緩解。支持完全臨床反應(yīng)主張的試驗應(yīng)持續(xù)至少12個月并證明疾病活性度量達(dá)到0的對象的比例升高。加劇的減少SLE加劇率的降低或至加劇時間的縮短被認(rèn)為是臨床上重要的結(jié)果。狼瘡腎炎加劇的頻率和嚴(yán)重性升高與較差結(jié)果相關(guān)。因此，器官特異性疾病(例如，狼瘡腎炎)加劇率的降低也被認(rèn)為是臨床上重要的。如果至加劇時間被作為功效終點，則研究應(yīng)持續(xù)足夠長時間以評價加劇是否被抑制或僅是延遲發(fā)作。因此，合適時間點上加劇率或無加劇發(fā)生率的比較將是關(guān)鍵性的第二終點。在研究加劇的臨床試驗中可考慮將已建立的加劇度量作為主要結(jié)果來證明加劇頻率的降低或加劇嚴(yán)重性的降低。推薦提供所選加劇定義準(zhǔn)確測量臨床加劇的證據(jù)。對采用腎加劇作為終點的臨床試驗的建議是(1)提供腎加劇的明確和可接受的定義以及支持對該定義的選擇的數(shù)據(jù)；(2)提供腎加劇定義所規(guī)定的腎加劇率降低預(yù)計能轉(zhuǎn)變?yōu)榛颊叩呐R床益處的證據(jù)；和(3)評價腎益處的持續(xù)性。臨床試驗的成功應(yīng)定義為在1年的試驗期內(nèi)至加劇時間增加或加劇數(shù)量或嚴(yán)重性降低。藥效標(biāo)志物除了文中討論的評分評價標(biāo)準(zhǔn)，也可以采用藥效標(biāo)志物分析來監(jiān)測患者和評價用本發(fā)明抗-干擾素a抗體治療的效果。這些標(biāo)志物可包括指示SLE的一組基因，包括與IFNa活性或活性降低有關(guān)的基因簽名。所述標(biāo)志物還可包括指示SLE表型的一組自身抗體。這種分析類型的例子總結(jié)于圖5-8，用于生成圖5-8中的數(shù)據(jù)的方法的其它實例和描述可從以下資料中找到，但不限于此2006年12月6日提交的美國臨時申請序列號60/873,008，2007年4月16日提交的美國臨時申請序列號60/907,762，2007年5月3日提交的美國臨時申請序列號60/924,219，2007年5月21日提交的美國臨時申請序列號60/924,584，2007年9月19日提交的美國臨時申請序列號60/960,187，2007年11月5日提交的美國臨時申請序列號60/996,176，2007年12月6曰提交的題為"干擾素a誘導(dǎo)的藥效標(biāo)志物(InterferonAlpha-inducedPharmacodynamicMarkers)"的國際專利申請?zhí)朠CT_(律師案巻號IA200PCT)，2007年5月3日提交的美國臨時申請序列號60/924,220，2007年11月6日提交的題為"自身免疫性疾病的自身抗體標(biāo)志物(Auto-AntibodyMarkersofAutoimmuneDisease)"的美國臨時申請(律師案巻號IA201P2)，2007年12月6日提交的題為"自身免疫性疾病的自身抗體標(biāo)志物(Auto-AntibodyMarkersofAutoimmuneDisease)"的美國臨時申請(律師案巻號IA201P3)。具體的例子見2007年12月6日提交的題為，，干擾素a誘導(dǎo)的藥效標(biāo)志物(InterferonAlpha-inducedPharmacodynamicMarkers)"的國際專利申請?zhí)朠CT_(律師案巻號IA200PCT)的表1、19-24、26-28、30、32、33、圖72a、74、75和77以及權(quán)利要求書。進(jìn)一步的具體例子也可參見2007年12月6日提交的題為"自身免疫性疾病的自身抗體標(biāo)志物(Auto-AntibodyMarkersofAutoimmuneDisease)"的美國臨時申請(律師案巻號IA201P3)中的表2、4、5和9。劑量和給藥有效治療、預(yù)防或控制SLE的本發(fā)明組合物的量可通過標(biāo)準(zhǔn)研究技術(shù)確定?？捎墒炀毤夹g(shù)人員根據(jù)對一些本領(lǐng)域一般技術(shù)人員已知因素的考慮來選擇優(yōu)選的有效劑量(例如，通過臨床試驗)。這種因素包括涉及的癥狀、患者體重、患者免疫狀態(tài)和熟練技術(shù)人員已知的可反映所給藥物組合物精確度的其他因素。配方中采用的精確劑量還取決于給藥途徑、顯示出的SLE癥狀的嚴(yán)重性(例如，通過SLEDAI或BILAG評分)、并應(yīng)視執(zhí)業(yè)醫(yī)師的判斷和各患者的情況而定。可由體外或動物模型實驗系統(tǒng)獲得的劑量反應(yīng)曲線外推獲得有效劑量。對于抗體，給予患者的劑量以患者體重計通常為0.1-100mg/kg。在一個實施方式中，給予患者的劑量以患者體重計為0.1-30mg/kg。在另一個實施方式中，給予患者的劑量以患者體重計為l-10mg/kg。在另一個實施方式中，給予患者的劑量以患者體重計為0.1-20mg/kg。在另一個實施方式中，給予患者的劑量以患者體重計為0.1-10mg/kg。在另一個實施方式中，給予患者的劑量以患者體重計為l-50mg/kg。在另一個實施方式中，給予患者的劑量以患者體重計為l-40mg/kg。在另一個實施方式中，給予患者的劑量以患者體重計為1-30mg/kg。在另一個實施方式中，給予患者的劑量以患者體重計為1-20mg/kg。在另一個實施方式中，給予患者的劑量以患者體重計為l-10mg/kg。在另一個實施方式中，給予患者的劑量以患者體重計為1-5mg/kg。在另一個實施方式中，給予患者的劑量以患者體重計為5-10mg/kg。在另一個實施方式中，給予患者的劑量以患者體重計為0.3-30mg/kg。在另一個實施方式中，給予患者的劑量以患者體重計為0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.3mg/kg、0.4mg/kg、0.5mg/kg、1.0mg/kg、1.5mg/kg、2.0mg/kg、2.5mg/kg、3.0mg/kg、3.5mg/kg、4.0mg/kg、4.5mg/kg、5.0mg/kg、5.5mg/kg、6.0mg/kg、6.5mg/kg、7.0mg/kg、7.5mg/kg、8.0mg/kg、8.5mg/kg、9.0mg/kg、9.5mg/kg、10.0mg/kg、11.0mg/kg、12.0mg/kg、13.0mg/kg、14.0mg/kg、15.0mg/kg、16.0mg/kg、17.0mg/kg、18.0mg/kg、19.0mg/kg、20.0mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg或50mg/kg。在一個具體實施方式中，給予患者的劑量以患者體重計選自下組0.3mg/kg、1.0mg/kg、3.0mg/kg、10mg/kg禾卩30mg/kg。通常，因為對外來多肽的免疫應(yīng)答，人和人源化抗體在人體內(nèi)的半衰期比其它來源的抗體長。因此，人抗體的給藥劑量和給藥頻率可能較低。各種遞送系統(tǒng)是已知的并可用于給予本發(fā)明的抗-IFNa抗體或本發(fā)明的抗-IFNot抗體與用于預(yù)防或治療SLE的其他預(yù)防劑或治療劑的組合，例如，包裹于脂質(zhì)體、微顆粒、微膠囊、能夠表達(dá)抗體或抗體片段的重組T細(xì)胞、受體介導(dǎo)的胞吞作用(參見，例如，Wu和Wu，1987，J.Biol.Chem.262:4429-4432)、將核酸構(gòu)建成逆轉(zhuǎn)錄病毒或其他載體的一部分，等等。給予本發(fā)明的預(yù)防劑或治療劑的方法包括但不限于胃腸道外給藥(例如，皮內(nèi)、肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)和皮下)、硬膜外給藥、和粘膜給藥(例如，鼻內(nèi)、吸入和經(jīng)口途徑)。在一個具體實施方式中，肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)或皮下給予本發(fā)明的預(yù)防或治療劑?？赏ㄟ^任何常規(guī)途徑，例如輸注或推注，通過上皮或粘膜皮膚襯里(如口腔粘膜、直腸和腸粘膜等)吸收給予所述預(yù)防或治療劑，并可與其它生物活性劑一起給藥。給藥可以是全身給藥或局部給藥?？?干擾素a抗體本發(fā)明的抗體包括但不限于合成抗體、單克隆抗體、多克隆抗體、重組產(chǎn)生的抗體、胞內(nèi)抗體、多特異性抗體(包括雙特異性抗體)、人抗體、人源化抗體、嵌合抗體、合成抗體、單鏈Fv(scFv)(包括雙特異性scFv)、BiTE分子、單鏈抗體Fab片段、F(ab')片段、二硫鍵連接的Fv(sdFv)、抗-獨特型(抗-Id)抗體、以及上述任何一種的表位-結(jié)合片段。具體地說，本發(fā)明的抗體包括免疫球蛋白分子和免疫球蛋白分子的免疫活性部分。此外，本發(fā)明的抗體可以是任何同種型。在一個實施方式中，本發(fā)明的抗體是IgGl、IgG2、IgG3或IgG4同種型。本發(fā)明的抗體可以是包含可變區(qū)和恒定區(qū)的全長抗體，或者它們可以是其抗原結(jié)合片段，如單鏈抗體，或Fab或Fab'2片段。39本發(fā)明還提供了一種免疫偶聯(lián)物，其包含本發(fā)明抗體或其抗原結(jié)合部分，以及連接的治療劑，如細(xì)胞毒素或放射性同位素。本發(fā)明還提供了一種雙特異性分子，其包含本發(fā)明的抗體或其抗原結(jié)合部分，以及連接的具有不同于所述抗體或其抗原結(jié)合部分的結(jié)合特異性的第二功能部分。還提供了包含本發(fā)明的抗體或其抗原結(jié)合部分、或免疫偶聯(lián)物或雙特異性分子以及藥學(xué)上可接受的載體的組合物。結(jié)合干擾素a多個亞型的抗體是本領(lǐng)域已知的。這些抗體的非限制性例子可參見例如，美國專利號7,087,726和美國專利申請公布號2007/0014724。例如，在一個實施方式中，可用于本發(fā)明的抗-IFNa抗體是美國專利號7,087,726實施例1和實施例2中所披露的那些抗體中的任何一種，包括，例如，表3和表4中披露的那些，和/或第56欄第25-54行的題為"材料保藏"的表格所披露的那些，并可包括美國專利號7,087,726所披露的SEQIDNO1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、和/或14，并可進(jìn)一步包括這些抗體的嵌合形式、人源化形式和人形式(如果沒有已經(jīng)是嵌合形式、人源化形式或人形式)，并可進(jìn)一步包括其片段或衍生物。在某些實施方式中，可能需要改變干擾素a的特定亞型或者亞型組合的活性。因此，在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型a2，它可包括a2a和/或a2b亞型。在另一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、a7、a8、a10、a13、a14、a16、a17或a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、a7、a8、a10、a13、a14、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、a7、a8、a10、a13、a14、a16、和a17。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、a7、a8、a10、a13、a14、和a16。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、a7、a8、a10、a13、和a14。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、a7、a8、a10、和al3。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、a7、a8、和a10。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al、a2、a4、a5、cc6、a7、和a8。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、和a7。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al、a2、a4、a5、和a6。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al、a2、a4、和a5。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al、a2、和a4。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al和a2。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型a2、a4、a5、a6、a7、a8、a10、a13、a14、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型(x4、a5、a6、a7、a8、a10、a13、a14、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型a5、a6、a7、a8、a10、a13、a14、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型a6、a7、a8、a10、a13、a14、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型a7、a8、a10、a13、a14、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型a8、a10、a13、a14、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型a10、a13、a14、a16、a17、和ct21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型a13、a14、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型a14、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al7和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al、a4、a5、a6、a7、a8、a10、a13、a14、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al、a2、a5、a6、a7、a8、a10、a13、a14、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al、a2、a4、a6、a7、a8、a10、a13、a14、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a7、a8、a10、a13、a14、a16、a17、禾0a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、a8、a10、a13、a14、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、a7、a10、a13、a14、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、a7、a8、a13、a14、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、a7、a8、a10、a14、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、a7、a8、a10、a13、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、a7、a8、a10、a13、a14、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、a7、a8、a10、a13、a14、a16、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素ot亞型al、a4、a5、a6、a7、a8、a10、a13、a14、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al、a5、a6、a7、a8、a10、a13、a14、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al、a6、a7、a8、a10、a13、a14、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al、a7、a8、a10、a13、a14、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al、a8、a10、a13、a14、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al、a10、a13、a14、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al、a13、a14、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al、a14、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al、a2、a6、a7、a8、a10、a13、a14、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al、a2、a7、a8、alO、al3、a14、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al、a2、a8、a10、a13、a14、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al、a2、a10、a13、a14、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al、a2、a13、a14、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al、a2、a14、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al、a2、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al、a2、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al、a2、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al和a2。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al、a2、a4、a6、a7、a8、a10、a13、a14、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al、a2、a4、a7、a8、alO、a13、a14、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al、a2、a4、a8、alO、al3、al4、al6、al7、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al、a2、a4、a10、a13、a14、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合千擾素a亞型al、a2、a4、al3、al4、al6、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾43素a亞型al、a2、a4、a14、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al、a2、a4、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al、a2、a4、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al、a2、a4、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al、a2、和a4。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a7、a8、a10、a13、a14、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a8、a10、a13、a14、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a10、a13、a14、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a13、a14、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a14、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al、a2、a4、a5、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al、a2、a4、和a5。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、a8、a10、a13、a14、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、a10、a13、a14、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、a13、a14、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素ot亞型al、a2、a4、a5、a6、a14、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al、a2、a4、a5、和a6。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、a7、a10、a13、a14、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、a7、a13、a14、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、a7、a14、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、a7、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、a7、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、a7、禾na21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、和a7。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、a7、a8、a13、a14、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、a7、a8、a14、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、a7、a8、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、a7、a8、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、a7、a8、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型otl、a2、a4、a5、a6、a7、禾口a8。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、a7、a8、a10、a14、a16、a17、禾口a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、a7、a8、a10、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、a7、a8、a10、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、a7、a8、a10、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、a7、a8、和a10。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、a7、a8、a10、a13、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、a7、a8、a10、a13、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、a7、a8、a10、a13、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、a7、a8、a10、禾卩al3。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、a7、a8、a10、a13、a14、a16、a17、禾Ba21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、a7、a8、a10、a13、a14、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、a7、a8、a10、a13、a14、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、a7、a8、a10、a13、和a14。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、a7、a8、a10、a13、a14、a16、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、a7、a8、a10、a13、a14、和a16。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a8、a10、禾口a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型a2。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型a4。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型a5。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型a6。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型a7。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型a8。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型alO。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al3。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al4。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al6。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素ot亞型al7。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型a21。在某些實施方式中，可能需要使本發(fā)明的抗-IFNa抗體選擇性結(jié)合并中和特定IFNa亞型，或IFNa亞型的組合。干擾素中和試驗是本領(lǐng)域已知的。此外，披露于本文實施例l的其他試驗也可參見，例如，美國專利號7,087,726(例如，29-32欄)，美國專利號7,179,465，美國專利申請公布號2006/0029601，或美國專利申請公布號2007/0014724Al(例如，第315-316段)所披露的試驗。因此，在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和千擾素a亞型a2，它可包括oc2a和/或a2b亞型。在另一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、a7、a8、a10、a13、a14、a16、a17、或a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、a7、a8、a10、a13、a14、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、a7、a8、a10、a13、a14、a16、和a17。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、a7、a8、a10、a13、a14、和a16。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、a7、a8、a10、(xl3、和al4。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、a7、a8、a10、和a13。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型ccl、oc2、a4、a5、a6、a7、a8、和a10。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、a7、和a8。在一個實47施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素(x亞型al、a2、a4、a5、cc6、和a7。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al、a2、a4、a5、和a6。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al、a2、a4、和a5。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al、a2、和a4。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al和a2。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素(X亞型a2、a4、a5、a6、a7、a8、a10、a13、a14、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型a4、a5、a6、a7、a8、a10、a13、a14、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型a5、a6、a7、a8、a10、a13、a14、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型a6、a7、a8、a10、a13、a14、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型a7、a8、a10、a13、a14、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型a8、al0、a13、a14、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型a10、a13、a14、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型a13、a14、al6、otl7、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型a14、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型a17和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al、a4、a5、a6、a7、a8、a10、a13、a14、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al、a2、a5、a6、a7、a8、a10、a13、a14、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al、a2、a4、a6、a7、a8、a10、a13、a14、a16、a17、禾卩a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a7、a8、a10、a13、a14、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、a8、a10、a13、a14、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、a7、a10、a13、a14、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、a7、a8、a13、a14、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、a7、a8、a10、a14、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、a7、a8、a10、a13、a16、a17、禾卩a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、a7、a8、a10、a13、a14、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、a7、a8、a10、a13、a14、a16、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al、a4、a5、a6、a7、a8、a10、a13、a14、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al、a5、a6、a7、a8、a10、a13、a14、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al、a6、a7、a8、a10、a13、a14、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al、a7、a8、a10、a13、a14、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al、a8、a10、a13、a14、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al、al0、a13、a14、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al、a13、a14、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al、al4、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素(x亞型al、a2、a6、a7、a8、a10、a13、a14、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al、a2、a7、a8、alO、a13、a14、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al、a2、a8、alO、al3、al4、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al、a2、a10、a13、a14、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al、a2、a13、a14、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al、a2、a14、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al、ot2、otl6、al7、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al、a2、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al、a2、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al和a2。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al、a2、a4、a6、a7、a8、a10、a13、a14、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al、a2、a4、a7、a8、a10、a13、a14、a16、a17、禾卩a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al、a2、a4、a8、a10、a13、a14、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al、a2、a4、alO、al3、al4、al6、50a17、和oc21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素oc抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al、a2、a4、a13、a14、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al、a2、a4、a14、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al、a2、a4、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al、a2、a4、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al、a2、a4、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al、a2、和a4。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a7、a8、a10、a13、a14、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a8、a10、a13、a14、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a10、a13、a14、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a13、a14、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a14、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al、a2、a4、a5、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al、a2、a4、和a5。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、a8、a10、a13、a14、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、a10、a13、a14、a16、a17、禾卩a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、a13、a14、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、al4、al6、al7、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、al7、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al、a2、a4、a5、和a6。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、a7、a10、a13、a14、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、a7、a13、a14、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、a7、a14、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、a7、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、a7、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、a7、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素(x抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、禾口a7。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、a7、a8、a13、a14、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、a7、a8、a14、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、a7、a8、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、a7、a8、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、a7、a8、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、a7、和a8。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、a7、a8、a10、a14、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、a7、a8、a10、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、a7、a8、a10、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、a7、a8、a10、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、a7、a8、禾口a10。在一個實施方式中，所述抗-干擾素ot抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、a7、a8、a10、a13、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、a7、a8、a10、a13、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、a7、a8、a10、a13、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、a7、a8、a10、和al3。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、a7、a8、a10、a13、a14、a16、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、a7、a8、a10、a13、a14、a17、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、a7、a8、a10、a13、a14、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、a7、a8、a10、(xl3、和cd4。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、a7、a8、a10、a13、a14、a16、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、a7、a8、a10、a13、a14、和a16。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a8、a10、和a21。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素(x亞型otl。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型a2。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型(x4。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型a5。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型a6。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型a7。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型(x8。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型alO。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型a13。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型a14。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al6。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型al7。在一個實施方式中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合并中和干擾素a亞型a21。MEDI-545MEDI-545是一種結(jié)合大部分干擾素-a(IFN-a)亞型的完全人的、147000道爾頓的IgGlk單克隆抗體(Mab)。MEDI-545是由100%人蛋白質(zhì)序列構(gòu)成，因此是完全的人單克隆抗體。完全的人單克隆抗體相比其他形式的單克隆抗體如嵌合抗體或人源化抗體具有優(yōu)點，因為它們有更好的安全特性以及不太會被人體迅速排除，因此有可能降低給藥頻率。MEDI-545衍生自IgG4K抗體13H5，它是根據(jù)功能試驗選擇的具有潛在治療劑最需要特性的抗體。13H5隨后在CHO細(xì)胞內(nèi)被轉(zhuǎn)化成IgGl抗體同種型，并進(jìn)行選擇以便進(jìn)一步表征和臨床前研究，最初稱為MDX-1103,現(xiàn)在叫做MEDI-545。也可參見美國專利申請公布號2007/0014724，題為"具有降低的脫酰胺概況的抗體(Antibodiesw池DecreasedDeamidationProfiles，，的美國臨時申請?zhí)?0/909,232，題為"抗體制劑(AntibodyFormulation)"的美國臨時申請60/909,117，2006年12月6日提交的54美國臨時申請序列號60/873,008，2007年4月16日提交的美國臨時申請序列號60/907,762，2007年5月3日提交的美國臨時申請序列號60/924,219，2007年5月21日提交的美國臨時申請序列號60/924,584，2007年9月19日提交的美國臨時申請序列號60/960,187，2007年11月5日提交的美國臨時申請序列號60/996,176，2007年12月6日提交的題為"干擾素a誘導(dǎo)的藥效標(biāo)志物(InterferonAlpha-inducedPharmacodynamicMarkers)，，的國際專禾U申請?zhí)朠CT_(律師案巻號IA200PCT)，2007年5月3日提交的美國臨時申請序列號60/924,220，2007年11月6日提交的題為"自身免疫性疾病的自身抗體標(biāo)志物(Auto-AntibodyMarkersofAutoimmuneDisease)"的美國臨時申請(律師案巻號IA201P2),2007年12月6日提交的題為"自身免疫性疾病的自身抗體標(biāo)志物(Auto-AntibodyMarkersofAutoimmuneDisease)，，的美國臨時申請(律師案巻號IA201P3)以及2007年11月5日提交并題為"硬皮病的治療方法(MethodsofTreatingScleroderma)"的美國臨時申請?zhí)朹(律師案巻號IA220P1)，各自通過引用納入本文。最初在系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)患者體內(nèi)評價MEDI-545。SLE是一種具有多種表現(xiàn)的原型系統(tǒng)性自身免疫疾病，其目前的治療仍舊不令人滿意。大量證據(jù)提示，SLE患者具有升高的IFN-a水平，這似乎與臨床活性有關(guān)。在一個實施方式中，用于本發(fā)明的抗-干擾素a抗體不是MEDI-545。在某些實施方式中，可能需要改變抗-干擾素a抗體的半衰期。在一個實施方式中，可能需要縮短該抗體的體內(nèi)半衰期。在另一個實施方式中，可能需要延長所述抗體的體內(nèi)半衰期。參見例如，美國專利申請公布號2006/0198840Al。制造抗體的方法可通過本領(lǐng)域已知的任何方法來制造抗體或其片段以合成抗體，具體地說，通過化學(xué)合成或通過重組表達(dá)技術(shù)?？赏ㄟ^本領(lǐng)域熟知的各種方法產(chǎn)生IFNa的多克隆抗體。例如，可將IFNa或其免疫原性片段給予各種宿主動物，包括但不限于兔、小鼠、大鼠等，以誘導(dǎo)產(chǎn)生含有IFNa特異性多克隆抗體的血清。可根據(jù)宿主的種類采用各種佐劑提高免疫應(yīng)答，這些佐劑包括但不限于弗氏佐劑(完全或不完全)、礦物質(zhì)凝膠，如氫氧化鋁，表面活性劑，如溶血卵磷脂、普流羅尼多元醇、聚陰離子、肽、油乳劑、鑰孔血蘭素、二硝基酚和可能有用的人佐劑，如BCG(卡介苗)和短小棒狀桿菌(cw7"e6acto^mpan;wm)。這些佐劑也是本領(lǐng)域熟知的。可采用本領(lǐng)域已知的各種技術(shù)制備單克隆抗體，這些技術(shù)包括使用雜交瘤、重組技術(shù)和噬菌體展示技術(shù)，或它們的組合。例如，可采用雜交瘤技術(shù)制備單克隆抗體，該技術(shù)包括本領(lǐng)域已知和以下文獻(xiàn)所指導(dǎo)的那些Harlow等，《抗體實驗室手冊》(Antibodies:ALaboratoryManual),(冷泉港實驗室出版社，第二版，1988);Hammerling等，刊于《單克隆抗體和T細(xì)胞雜交瘤》(MonoclonalAntibodiesandT-CelHybridomas)，563-681，(紐約州伊萊斯維爾(Elsevier，N.Y.)，1981)(所述參考文獻(xiàn)全文納入本文作為參考)。本文所用術(shù)語"單克隆抗體"不限于通過雜交瘤技術(shù)產(chǎn)生的抗體。術(shù)語"單克隆抗體"指源自一個克隆(包括任何真核、原核或噬菌體克隆)的抗體，而不是指其產(chǎn)生方法。用雜交瘤技術(shù)產(chǎn)生和篩選特定抗體的方法是常規(guī)方法，并且為本領(lǐng)域所熟知。簡要說，可用IFNa免疫小鼠，一旦檢測到免疫應(yīng)答后，例如在小鼠血清中檢測到IFNa的特異性抗體后，就收獲小鼠脾臟，分離脾細(xì)胞。然后，通過熟知技術(shù)將脾細(xì)胞融合于任何合適的雜交瘤細(xì)胞，例如購自ATCC的細(xì)胞系SP20的細(xì)胞。選擇雜交瘤，通過有限稀釋克隆。然后，用本領(lǐng)域已知方法測定雜交瘤克隆中分泌能夠結(jié)合本發(fā)明多肽的抗體的細(xì)胞。可通過用陽性雜交瘤克隆免疫小鼠產(chǎn)生通常含有大量抗體的腹水。因此，可通過以下步驟產(chǎn)生單克隆抗體培養(yǎng)能分泌本發(fā)明抗體的雜交瘤細(xì)胞，其中所述雜交瘤優(yōu)選通過將分離自用IFNa免疫的小鼠的脾細(xì)胞與骨髓瘤細(xì)胞融合獲得；然后篩選融合得到的雜交瘤中分泌能與IFNa結(jié)合的抗體的雜交瘤克隆?？赏ㄟ^本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何技術(shù)產(chǎn)生特異性識別IFNa表位的抗體片段。例如，可利用諸如木瓜蛋白酶(產(chǎn)生Fab片段)或胃蛋白酶(產(chǎn)生F(ab')2片段)等酶對免疫球蛋白分子進(jìn)行蛋白酶水解切割，產(chǎn)生本發(fā)明Fab和F(ab')2片段。F(ab')2片段含有可變區(qū)、輕鏈恒定區(qū)和重鏈的CHI結(jié)構(gòu)域。另外，也可通過本領(lǐng)域已知的各種噬菌體展示法產(chǎn)生本發(fā)明抗體。在噬菌體展示法中，功能性抗體結(jié)構(gòu)域展示在攜帶編碼它們的多核苷酸序列的噬菌體顆粒表面上。具體說，由動物CDNA文庫(如人或鼠淋巴組織的cDNA文庫)擴(kuò)增編碼VH和VL結(jié)構(gòu)域的DNA序列。通過PCR將編碼VH和VL結(jié)構(gòu)域的DNA與scFv接頭重組，并克隆到噬菌粒載體(如pCANTAB6或pComb3HSS)中。將該載體電穿孔到大腸桿菌中，用輔助噬菌體感染該大腸桿菌。用于這些方法的噬菌體一般是絲狀噬菌體，包括fd和M13，通常將VH和VL區(qū)重組融合于噬菌體基因III或基因VIII?？梢岳每乖?，如標(biāo)記抗原或者結(jié)合或捕獲在固體表面或珠上的抗原來選擇或鑒定表達(dá)結(jié)合感興趣IFN(x表位的抗原結(jié)合域的噬菌體。可用于產(chǎn)生本發(fā)明抗體的噬菌體展示方法的例子包括以下文獻(xiàn)中披露的方法Brinkman等，1995，J/mmw"o/.Af"/wA182:4-50;Ames等，1995，《//www"o/.AfeAo^184:177-186;Kettleborough等，1994，￡wJ:/wmM"o/.24:952-958;Persic等，1997，G潔187:9-18;Burton等，1994，爿^W7ce""/mmw"o/ogy57:191-280;國際申請?zhí)朠CT/GB91/01134;國際公開號WO90/02809、WO91/10737、WO92/01047、WO92/18619、WO93/11236、WO95/15982、WO95/20401和W097/13844;以及美國專利號5,698,426、5，223，409、5,403,484、5，580，717、5,427,908、5,750,753、5,821,047、5,571,698、5,427,908、5,516,637、5,780,225、5,658,727、5,733,743禾P5,969,108;各文獻(xiàn)通過引用全文納入本文。如上述參考文獻(xiàn)所述，噬菌體選擇后，可分離噬菌體的抗體編碼區(qū)，并用于產(chǎn)生完整抗體，包括人抗體或任何其它所需的抗原結(jié)合片段，并在任何所需宿主，包括哺乳動物細(xì)胞、昆蟲細(xì)胞、植物細(xì)胞、酵母和細(xì)菌中表達(dá)，如下所述。也可采用通過本領(lǐng)域已知方法，例如國際申請?zhí)朩O92/22324;Mullinax等，1992，BioTechniques12(6):864-869;Sawai等，1995，AJRI34:26-34;和Better等，1988，Science240:1041-1043所公開的方法，采用重組產(chǎn)生Fab、Fab，和F(ab，)2片段的技術(shù)(所述文獻(xiàn)通過引用以全文納入本文)。為了產(chǎn)生完整抗體，可采用包含VH或VL核苷酸序列、限制性位點和用來保護(hù)限制性位點的側(cè)接序列的PCR引物來擴(kuò)增scFv克隆中的VH或VL序列?？衫帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的克隆技術(shù)將PCR擴(kuò)增的VH區(qū)克隆到表達(dá)VH恒定區(qū)，如人Y4恒定區(qū)的載體中，可將PCR擴(kuò)增的VL區(qū)克隆到表達(dá)VL恒定區(qū)，如人K或X恒定區(qū)的載體中。優(yōu)選地，表達(dá)VH或VL結(jié)構(gòu)域的載體包含EF-la啟動子、分泌信號、可變區(qū)的克隆位點、恒定區(qū)和選擇標(biāo)記，例如新霉素。也可將VH和VL結(jié)構(gòu)域克隆到表達(dá)必需恒定區(qū)的一個載體中。然后，用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)將重鏈轉(zhuǎn)化載體和輕鏈轉(zhuǎn)化載體共轉(zhuǎn)染到細(xì)胞系中，產(chǎn)生表達(dá)全長抗體如IgG的穩(wěn)定或瞬時細(xì)胞系。在一些應(yīng)用，包括抗體在人體的體內(nèi)應(yīng)用和體外檢測實驗中，可能優(yōu)選使用人抗體或嵌合抗體。人體治療應(yīng)用中特別優(yōu)選完全人抗體?？赏ㄟ^本領(lǐng)域已知的各種方法制備人抗體，這些方法包括利用人免疫球蛋白序列產(chǎn)生的抗體文庫的上述噬菌體展示法。也參見美國專利4,444,887和4,716,111;和國際公開號W098/46645、WO98/50433、W098/24893、W098/16654、WO96/34096、W096/33735和WO91/10741;各自通過引用全文納入本文。也可用不能表達(dá)功能性內(nèi)源免疫球蛋白、但可表達(dá)人免疫球蛋白基因的轉(zhuǎn)基因小鼠產(chǎn)生人抗體。例如，可通過隨機(jī)法或同源重組將人重鏈和輕鏈免疫球蛋白基因復(fù)合物引入小鼠胚胎干細(xì)胞中?；蛘?，除人重鏈和輕鏈基因外，可將人可變區(qū)、恒定區(qū)和多變區(qū)引入小鼠胚胎干細(xì)胞中?？梢酝ㄟ^同源重組引入人免疫球蛋白基因座，分別或同時使小鼠重鏈和輕鏈免疫球蛋白基因無功能。具體說，JH區(qū)的純合缺失防止了內(nèi)源性抗體產(chǎn)生。擴(kuò)增修飾的胚胎干細(xì)胞，并顯微注射到胚泡中產(chǎn)生嵌合小鼠。然后，使嵌合小鼠交配產(chǎn)生表達(dá)人抗體的純合子后代。以正常方式用所選抗原，例如本發(fā)明多肽的全部或一部分免疫轉(zhuǎn)基因小鼠?？梢酝ㄟ^常規(guī)雜交瘤技術(shù)由免疫的轉(zhuǎn)基因小鼠獲得該抗原的單克隆抗體。轉(zhuǎn)基因小鼠攜帶的人免疫球蛋白轉(zhuǎn)基因在B細(xì)胞分化期間重排，隨后發(fā)生類型轉(zhuǎn)換和體細(xì)胞突變。因此，可能利用這種技術(shù)產(chǎn)生治療上有用的IgG、IgA、IgM和IgE抗體。這種產(chǎn)生人抗體的技術(shù)的概述參見Lonberg和Huszar(1995，/脫iev./wmmo/.13:65-93)。這種產(chǎn)生人抗體和人單克隆抗體的技術(shù)的詳細(xì)討論和產(chǎn)生這類抗體的實驗方案參見例如國際公開號WO98/24893、WO96/34096和WO96/33735;以及美國專利號5,413,923、5,625,126、5,633,425、5,569,825、5,661,016、5,545,806、5,814,318禾卩5,939,598，通過引用全文納入本文。此外，諸如阿布吉尼公司(Abgenix,Inc.)(加州福利孟德(Freemont，Calif.))、基法公司(Genpharm)(加州圣何塞(SanJose，Calif.))和麥得萊克斯公司(新澤西州58普林斯頓(Princeton，N丄))等公司能夠利用類似于上述技術(shù)的技術(shù)提供所選抗原的人抗體。嵌合抗體是抗體的不同部分來源于不同免疫球蛋白分子的分子。制備嵌合抗體的方法是本領(lǐng)域已知的。參見，例如，Morrison,1985，Sc/ewce229:1202;Oi等，1986，5/。rec/2m々wes4:214;Gillies等，1989，/7mmwo/.125:191-202;以及美國專利號5,807,715、4,816,567、4,816,397和6,311,415，將其全文納入本文作參考。人源化抗體是能夠結(jié)合預(yù)定抗原并包含基本具有人免疫球蛋白氨基酸序列的構(gòu)架區(qū)和基本具有非人免疫球蛋白氨基酸序列的CDR的抗體或其變體或片段。人源化抗體基本包含至少一個、一般是兩個可變區(qū)(Fab、Fab'、F(ab')2、Fabc、Fv)的全部序列，其中全部或基本上全部CDR區(qū)對應(yīng)于非人免疫球蛋白(供體抗體)，全部或基本上全部構(gòu)架區(qū)是人免疫球蛋白共有序列的構(gòu)架區(qū)。優(yōu)選地，人源化抗體也包含至少一部分免疫球蛋白恒定區(qū)(Fc)，一般是人免疫球蛋白的恒定區(qū)。通常，抗體含有輕鏈并至少含有重鏈的可變區(qū)。抗體還可包含重鏈的CH1、鉸鏈、CH2、CH3和CH4區(qū)。人源化抗體可選自包括IgM、IgG、IgD、IgA和IgE在內(nèi)的任何免疫球蛋白類型和包括IgGl、IgG2、IgG3和IgG4在內(nèi)的任何同種型。通常，需要人源化抗體具有細(xì)胞毒活性時，恒定區(qū)是補(bǔ)體固定恒定區(qū)，類型一般是IgG,。不需要這種細(xì)胞毒活性時，恒定區(qū)可以是IgG2類型。人源化抗體可包含一種以上類型或同種型的序列，選擇特定恒定區(qū)以優(yōu)化所需效應(yīng)功能是在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員能力范圍內(nèi)。人源化抗體的構(gòu)架區(qū)和CDR區(qū)不需要精確對應(yīng)于母體序列，例如，可通過取代、插入或缺失至少一個殘基來誘變供體CDR或共有構(gòu)架區(qū)，造成該位點上的CDR或構(gòu)架區(qū)殘基不對應(yīng)于共有或輸入抗體。然而，不應(yīng)廣泛發(fā)生這類變異。通常有至少75%、更常見有90%、最優(yōu)選大于95y。的人源化抗體殘基對應(yīng)于母抗體構(gòu)架區(qū)(FR)和CDR序列的那些殘基?？衫帽绢I(lǐng)域已知的各種技術(shù)產(chǎn)生人源化抗體，這些技術(shù)包括但不限于CDR移植(參見例如，歐洲專利EP239,400;國際公開WO91/09967;和美國專利5,225,539、5,530,101和5,585,089)，鑲面(veneering)或表面再造(resurfacing)(歐洲專利EP592,106和EP519,596;Padlan，1991，Mo/ecw/ar/mmtmo/ogy28(4/5):489-498;Studnicka等，1994，/Vofe/w五"g/"em'"g，7(6):805-814;和Roguska等，1994,/WAS,91:969-973)，鏈改組(美國專利5，565，332)以及以下文獻(xiàn)所述的技術(shù)美國專利6,407,213，美國專利5,766,886，國際公開WO9317105，Tan等，《///wmmo/.，169:1119—25(2002)，Caldas等，尸rate/"五"g.，13(5):353—60(2000)，Morea等，M"/ocfc，20(3):267--79(2000)，Baca等，J:5/。/,CAew.，272(16):10678—84(1997)，Roguska等，尸r幽'"鄉(xiāng)，9(10):895--904(1996)，Couto等，Ca匿,M，55(23增刊):5973s-5977s(1995)，Couto等，Omceri"，55(8):1717—22(1995)，SandhuJS，Ge"e，150(2):409--10(1994)和Pedersen等，JMo/.5/o/.，235(3):959—73(1994)。構(gòu)架區(qū)中的構(gòu)架殘基常常被CDR供體抗體的相應(yīng)殘基取代，以改變、優(yōu)選改進(jìn)抗原結(jié)合?？赏ㄟ^本領(lǐng)域熟知的方法鑒定這些構(gòu)架取代，例如通過對CDR和構(gòu)架殘基的相互作用建模來鑒定對于抗原結(jié)合重要的構(gòu)架殘基，和進(jìn)行序列比較以鑒定位于特定位置的不尋常構(gòu)架殘基。(參見，例如Queen等，美國專利號5,585,089;Riechmann等，1988，Atowe，332:323，通過引用將其納入本文)。編碼抗體的多核苷酸本發(fā)明的方法還包括在高度嚴(yán)格、中等嚴(yán)格或低嚴(yán)格雜交條件下與編碼本發(fā)明抗體的多核苷酸雜交的多核苷酸?？赏ㄟ^本領(lǐng)域已知的任何方法獲得多核苷酸，并測定多核苷酸的核苷酸序列。由于已知抗體的氨基酸序列，因此可采用本領(lǐng)域熟知的方法測定編碼這些抗體的核苷酸序列，如以特定方式組裝已知編碼特定氨基酸的核苷酸密碼子以產(chǎn)生編碼本發(fā)明抗體或其片段的核酸。可從化學(xué)合成的寡核苷酸裝配這種編碼抗體的多核苷酸(例如，Kutmeier等，1994，BioTechniques，17:242所述)，簡言之，該方法包括合成含有該抗體編碼序列各部分的重疊寡核苷酸，退火并連接那些寡核苷酸，然后采用PCR擴(kuò)增連接的寡核苷酸?；蛘?，可從合適來源的核酸產(chǎn)生編碼抗體的多核苷酸。如果無法獲得含有編碼特定抗體的核酸的克隆，但該抗體分子的序列已知，則可通過化學(xué)合成，或利用與該序列3'和5'端雜交的合成引物進(jìn)行PCR擴(kuò)增、或利用具體基因序列的特異性寡核苷酸探針進(jìn)行克隆以鑒定cDNA文庫中編碼該抗體的cDNA克隆，由合適來源(如抗體cDNA文庫，或由表達(dá)本發(fā)明抗體的任何組織或細(xì)胞，60如經(jīng)選擇表達(dá)本發(fā)明抗體的雜交瘤細(xì)胞分離的核酸，優(yōu)選聚A+RNA產(chǎn)生的cDNA文庫)獲得編碼該免疫球蛋白的核酸。然后，可利用本領(lǐng)域熟知的任何方法將PCR產(chǎn)生的擴(kuò)增核酸考慮到可復(fù)制克隆載體中。一旦測定了抗體的核苷酸序列，可采用本領(lǐng)域熟知的核苷酸序列操作方法來操作抗體的核苷酸序列以產(chǎn)生氨基酸序列不同的抗體，例如產(chǎn)生氨基酸取代、缺失和/或插入，所述方法例如重組DNA技術(shù)、定點誘變、PCR等(參見，例如，以下文獻(xiàn)所述的技術(shù)Sambrook等，1990，《分子克隆，實驗室手冊》(MolecularCloning,ALaboratoryManual),第二版，冷泉港實驗室，冷泉港，紐約和Ausubd等編，1998，《新編分子生物學(xué)方法》，約翰威利父子出版公司，紐約，這些文獻(xiàn)全文納入本文作為參考)。在一個具體實施方式中，利用常規(guī)重組DNA技術(shù)將一個或多個CDR插入構(gòu)架區(qū)中。所述構(gòu)架區(qū)可以是天然產(chǎn)生的或共有序列構(gòu)架區(qū)，優(yōu)選人構(gòu)架區(qū)(人構(gòu)架區(qū)列表可參見，例如，Chothia等，1998，/Mo/.說o/.278:457-479)。通過組合構(gòu)架區(qū)和CDR產(chǎn)生的多核苷酸優(yōu)選編碼能特異性結(jié)合于IFNcc的抗體。此外，可在構(gòu)架區(qū)內(nèi)產(chǎn)生一個或多個氨基酸取代，且所述氨基酸取代能提高抗體與其抗原的結(jié)合。此外，可利用這種方法產(chǎn)生一個或多個參與鏈間二硫鍵的可變區(qū)半胱氨酸殘基的氨基酸取代或缺失，以產(chǎn)生缺少一個或多個鏈間二硫鍵的抗體分子。本發(fā)明包括對多核苷酸的其它改變，這些改變在本領(lǐng)域技術(shù)人員能力范圍以內(nèi)?？贵w的重組表達(dá)本發(fā)明抗體、其衍生物、類似物或片段(例如，本發(fā)明抗體的重鏈或輕鏈或其一部分或本發(fā)明的單鏈抗體)的重組表達(dá)需要構(gòu)建含有編碼該抗體的多核苷酸的表達(dá)載體。一旦獲得了編碼本發(fā)明抗體分子或其重鏈或輕鏈或其一部分的多核苷酸，可采用本領(lǐng)域熟知的技術(shù)通過重組DNA技術(shù)制備產(chǎn)生抗體分子所用的載體。因此，本文描述了通過表達(dá)含有編碼抗體的核苷酸序列的多核苷酸制備蛋白質(zhì)的方法?？衫帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法構(gòu)建含有抗體編碼序列和合適的轉(zhuǎn)錄和翻譯控制信號的表達(dá)載體。這些方法包括例如，體外重組DNA技術(shù)、合成技術(shù)和體內(nèi)遺傳重組。因此，本發(fā)明提供含有編碼本發(fā)明的抗體分子、抗體的重鏈或輕鏈、抗體的重鏈或輕鏈可變區(qū)或其一部分、或者重鏈或輕鏈CDR，并與啟動子操作性相連的核苷酸序列的可復(fù)制載體。這種載體可包含編碼抗體分子恒定區(qū)的核苷酸序列(參見例如，國際公開號WO86/05807和國際公開號WO89/01036;和美國專利號5,122,464)，可將抗體可變區(qū)克隆到這種載體中，以表達(dá)整個重鏈、整個輕鏈或整個重鏈和輕鏈。通過常規(guī)技術(shù)將該表達(dá)載體轉(zhuǎn)移到宿主細(xì)胞中，然后通過常規(guī)技術(shù)培養(yǎng)該轉(zhuǎn)染細(xì)胞，產(chǎn)生本發(fā)明抗體。因此，本發(fā)明包括含有編碼本發(fā)明抗體或其片段、或其重鏈或輕鏈、或其一部分、或本發(fā)明的單鏈抗體，并與異源啟動子操作性相連的多核苷酸的宿主細(xì)胞。在其他實施方式中，為了表達(dá)雙鏈抗體，可以在宿主細(xì)胞中共同表達(dá)編碼重鏈和輕鏈的載體，以表達(dá)整個免疫球蛋白分子，如下所詳述?？衫酶鞣N宿主表達(dá)載體系統(tǒng)表達(dá)本發(fā)明抗體分子(參見例如，美國專利號5,807,715)。這類宿主表達(dá)系統(tǒng)代表可產(chǎn)生并隨后純化感興趣編碼序列的載體，但也代表用合適的核苷酸編碼序列轉(zhuǎn)化或轉(zhuǎn)染時，可原位表達(dá)本發(fā)明抗體分子的細(xì)胞。它們包括但不限于微生物，例如用含有抗體編碼序列的重組噬菌體DNA、質(zhì)粒DNA或粘粒DNA表達(dá)載體轉(zhuǎn)化的細(xì)菌(如大腸桿菌(五.co/Z)和枯草芽孢桿菌(5.w^/fc));用含有抗體編碼序列的重組酵母表達(dá)載體轉(zhuǎn)化的酵母(如畢赤酵母(5"acc/^ramyces尸/c/z/a));用含有抗體編碼序列的重組病毒表達(dá)載體(如桿狀病毒)感染的昆蟲細(xì)胞系統(tǒng)；用重組病毒表達(dá)載體(如花椰菜花葉病毒，CaMV;煙草花葉病毒，TMV)感染的或用含有抗體編碼序列的重組質(zhì)粒表達(dá)載體(如Ti質(zhì)粒)轉(zhuǎn)化的植物細(xì)胞系統(tǒng);或者哺乳動物細(xì)胞系統(tǒng)(如COS、CHO、BHK、293、NS0和3T3細(xì)胞)，其攜帶含有衍生自哺乳動物細(xì)胞基因組(如金屬硫蛋白啟動子)或哺乳動物病毒(如腺病毒晚期啟動子；牛痘病毒7.5K啟動子)的啟動子的重組表達(dá)構(gòu)建物。例如，利用細(xì)菌細(xì)胞如大腸桿菌(^yc/zen'c/^。co//)和真核細(xì)胞(特別是表達(dá)完整重組抗體分子時)表達(dá)重組抗體分子。例如，哺乳動物細(xì)胞如中華倉鼠卵巢細(xì)胞(CHO)與某載體如來自人巨細(xì)胞病毒的主要中間早期基因啟動子元件聯(lián)用，是抗體的有效表達(dá)系統(tǒng)(Foecking等，1986，Gene45:101;和Cockett等，1990，Bio/Technology8:2)。在一個具體實施方式中，通過組成型啟動子、誘導(dǎo)型啟動子或組織特異性啟動子調(diào)節(jié)編碼特異性結(jié)合IFNa的抗體或其片段的核苷酸序列的表達(dá)。在細(xì)菌系統(tǒng)中，可根據(jù)所表達(dá)抗體分子的指定應(yīng)用對許多表達(dá)載體進(jìn)行有利地選擇。例如，為產(chǎn)生某抗體分子的藥物組合物，當(dāng)要產(chǎn)生大量這種蛋白質(zhì)時，所需載體應(yīng)能指導(dǎo)表達(dá)高水平的易于純化的融合蛋白產(chǎn)物。這類載體包括但不限于大腸桿菌表達(dá)載體pUR278(Ruther等，1983，EMBO，12:1791))，其中抗體編碼序列可單獨連接到載體內(nèi)，與lacZ編碼區(qū)位于同一讀框內(nèi)，以產(chǎn)生融合蛋白；pIN載體(Inouye和Inouye，1985，NucleicAcidsRes.13:3101-3109;VanHeeke和Schuster,1989，J.Biol.Chem.，24:5503-5509);等等。也可采用pGEX載體表達(dá)外來多肽與谷胱甘肽5-轉(zhuǎn)移酶(GST)的融合蛋白。通常，這類融合蛋白可溶，并可通過以下方法容易地由裂解細(xì)胞純化吸附和結(jié)合于基質(zhì)谷胱甘肽瓊脂糖珠，然后在游離谷胱甘肽的存在下洗脫。設(shè)計pGEX載體，使其包含凝血酶或因子Xa蛋白酶切割位點，以便由GST部分釋放克隆的靶基因產(chǎn)物。在昆蟲系統(tǒng)中，苜蓿銀紋夜蛾(」wtogra;/^ca/z/om/cfl)核多面體病病毒(AcNPV)用作表達(dá)外來基因的載體。該病毒在草地貪夜蛾(5^oc/o/fera戶wg^erab)細(xì)胞中生長?？蓪⒃摽贵w編碼序列單獨克隆到病毒的非必需區(qū)(如多角體蛋白基因)中，并置于AcNPV啟動子(如多角體蛋白啟動子)的控制下。在哺乳動物宿主細(xì)胞中，可利用許多基于病毒的表達(dá)系統(tǒng)。在腺病毒用作表達(dá)載體的情況下，可將感興趣的抗體編碼序列連接于腺病毒轉(zhuǎn)錄/翻譯控制復(fù)合物，例如晚期啟動子和三聯(lián)前導(dǎo)序列。然后，可通過體外或體內(nèi)重組將該嵌合基因插入腺病毒基因組中。插入病毒基因組的非必需區(qū)(如E1或E3區(qū))會產(chǎn)活的且能夠在感染宿主中表達(dá)抗體分子的重組病毒(參見例如Logan和Shenk,1984,Proc.Natl.Acad.Sci.USA81:355-359)。為使插入的抗體編碼序列能夠有效翻譯，可能還需要特定的起始信號。這些信號包括ATG啟動密碼子和相鄰序列。另外，該啟動密碼子必須與所需編碼序列的閱讀框同相，以保證完整插入物的翻譯。這些外源性翻譯控制信號和啟動密碼子可以是各種天然和合成來源。可通過包含合適的轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)子元件、轉(zhuǎn)錄終止子等提高表達(dá)的效率。(參見Bittner等，1987，M"/zoA/"五"2ywo/.153:516-544)。此外，可選擇調(diào)節(jié)插入序列表達(dá)、或以所需的特定方式修飾和加工該基因產(chǎn)物的宿主細(xì)胞系。對蛋白質(zhì)產(chǎn)物的這種修飾(如糖基化)和加工(如切割)可能對蛋白質(zhì)功能至關(guān)重要。不同宿主細(xì)胞具有對蛋白質(zhì)和基因產(chǎn)物進(jìn)行翻譯后加工和修飾的特征性和特定機(jī)制。可選擇合適的細(xì)胞系或宿主系統(tǒng)，以保證對所表達(dá)的外來蛋白進(jìn)行適當(dāng)?shù)男揎椇图庸?。為此，可采用包含能適當(dāng)?shù)丶庸こ跏嫁D(zhuǎn)錄物、對基因產(chǎn)物進(jìn)行糖基化和磷酸化的細(xì)胞機(jī)器的真核宿主細(xì)胞。這類哺乳動物宿主細(xì)胞包括但不限于CHO、VERY、BHK、Hela、COS、MDCK、293、3T3、WD8、BT483、Hs578T、HTB2、BT20和T47D、NS0、CRL7030和HsS78Bst細(xì)胞。為了長期、高產(chǎn)率地生產(chǎn)重組蛋白，優(yōu)選穩(wěn)定的表達(dá)。例如，可工程改造穩(wěn)定表達(dá)抗體分子的細(xì)胞系。與其使用含有病毒復(fù)制起點的表達(dá)載體，不如用合適表達(dá)控制元件(如啟動子、增強(qiáng)子、序列、轉(zhuǎn)錄終止子、聚腺苷酸化位點等)控制的DNA和選擇性標(biāo)記來轉(zhuǎn)化宿主細(xì)胞。引入外來DNA后，使工程改造細(xì)胞在富營養(yǎng)培養(yǎng)基中生長l-2天，然后換到選擇性培養(yǎng)基中。重組質(zhì)粒中的選擇性標(biāo)記對選擇壓產(chǎn)生抗性，使得細(xì)胞能夠?qū)⒃撡|(zhì)粒穩(wěn)定整合到其染色體中，生長形成細(xì)胞灶，進(jìn)而可克隆并擴(kuò)增成細(xì)胞系?？捎幸娴乩眠@種方法工程改造表達(dá)該抗體分子的細(xì)胞系。這種工程改造細(xì)胞系在篩選和評價與抗體分子直接或間接相互作用的組合物時特別有用?？刹捎迷S多選擇系統(tǒng)，包括但不限于單純皰疹病毒胸苷激酶(Wigler等，1977,Cell11:223)、次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶(Szybalska和Szybalski,1992,Proc.Natl.Acad.Sci.USA48:202)和腺嘌呤磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶(Lowy等,1980,Cell22:8-17)基因，它們分別可用于tk-、hgprt-或aprt-細(xì)胞。另外，抗代謝劑抗性可用作選擇以下基因的基礎(chǔ)W々，產(chǎn)生甲氨蝶呤抗性(Wigler等，1980，Ato/.^cfld"&4，77:357;O，Hare等，1981，尸rac.Ato/,爿cadf/&4，78:1527);砂"產(chǎn)生霉酚酸抗性(Mulligan和Berg，1981,尸rac.麵.加"c/.(7&4，78:2072);"eo，產(chǎn)生氨基糖苷G-418抗性(Wu和Wu，1991，5/oAera;;;3:87-95;Tolstoshev，1993，爿朋，iev.尸/zarmaco/.7bx/co/.32:573-596;Mulligan,1993，260:926-932;禾口Morgan禾口Anderson,1993，iev.62:191-217;May,1993，TIBTECH11(5):155-215);和/^gra，產(chǎn)生潮霉素抗性(Santerre等，1984，Ge"e，30:147)。通常應(yīng)用重組DNA
技術(shù)領(lǐng)域：
公知的方64法以選擇所需的重組克隆，這些方法參見例如Ausubel等(編)，《新編分子生物學(xué)實驗指南》(CurrentProtocolsinMolecularBiology),約翰韋利森公司(JohnWiley&Sons),NY(1993);Kriegler，《基因轉(zhuǎn)移和表達(dá)，實驗室手冊》(GeneTransferandExpression,ALaboratoryManual),斯托克頓出版社(StocktonPress),NY(1990);禾BDracopoli等(編)，《新編人類基因組實驗指南》(CurrentProtocolsinHumanGenetics)的第12和13章，約翰韋利森公司，NY(1994);Colberre誦Garapin等，1981，J.Mol.Biol.，150:1，通過引用將其全文納入本文?？赏ㄟ^載體擴(kuò)增提高抗體分子的表達(dá)水平(綜述參見Bebbington和Hentschel,TheuseofvectorsbasedongeneamplificationfortheexpressionofclonedgenesinmammaliancellsinDNAcloning(在DNA克隆中使用基因擴(kuò)增載體表達(dá)哺乳動物細(xì)胞中克隆的基因)，第3巻(學(xué)術(shù)出版社(AcademicPress)，紐約，1987))。當(dāng)表達(dá)抗體的載體系統(tǒng)中的標(biāo)記可擴(kuò)增時，宿主細(xì)胞培養(yǎng)物中存在的抑制劑水平提高會增加標(biāo)記基因的拷貝數(shù)。由于擴(kuò)增區(qū)域與抗體基因相連，所以也會提高抗體的產(chǎn)量(Crouse等，1983，Mol.Cell.Biol.3:257)?？衫帽景l(fā)明的兩個表達(dá)載體共同轉(zhuǎn)染宿主細(xì)胞，第一個載體編碼重鏈衍生的多肽，第二個載體編碼輕鏈衍生的多肽。這兩種載體可含有相同的選擇性標(biāo)記，使得能夠等同地表達(dá)重鏈和輕鏈多肽?；蛘撸墒褂镁幋a且能夠同時表達(dá)重鏈和輕鏈多肽的單一載體。在這種情況下，輕鏈應(yīng)位于重鏈之前，以避免產(chǎn)生過多有毒的游離重鏈(Proudfoot，1986，A^we322:52;和Kohler，1980，1980，尸rac.A/fl仏jc^.t/&4，77:2197)。重鏈與輕鏈的編碼序列可包括cDNA或基因組DNA。一旦通過重組表達(dá)產(chǎn)生本發(fā)明抗體分子后，可通過本領(lǐng)域已知的任何免疫球蛋白分子純化方法進(jìn)行純化，這些方法包括例如層析(如離子交換層析，親和力層析，特別是在蛋白A之后對特定抗原的親和力層析，以及大小柱層析)、離心、差異溶解度或任何其它蛋白質(zhì)純化標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)。另外，本發(fā)明抗體或其片段可與本文所述或本領(lǐng)域已知的異源多肽序列融合，以利于純化。聯(lián)合治療在某些實施方式中，可能需要與其他療法聯(lián)合給予本發(fā)明的抗-IFNa抗體。在一個實施方式中，所述其他療法可在給予本發(fā)明的抗-IFNa抗體之前給予。在另一個實施方式中，所述其他療法可在給予本發(fā)明的抗-IFNa抗體之后給予。再在另一個實施方式中，所述其他療法可在給予本發(fā)明的抗-IFNa抗體的同時給予。在某些實施方式中，可采用下面提到的其他療法中的任何一種并相互組合以及與本發(fā)明的抗-IFNa抗體聯(lián)合給予。皮質(zhì)類固醇在一個實施方式中，所述抗-IFNa抗體是與系統(tǒng)性皮質(zhì)類固醇聯(lián)合給予的。系統(tǒng)性類固醇不同于直接施加于皮膚的局部皮質(zhì)類固醇，通常是口服或注射給予的。系統(tǒng)性類固醇包括，但不限于，潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼松、倍他米松、地塞米松、曲安西龍和氫化可的松。系統(tǒng)性皮質(zhì)類固醇的劑量可由熟練的臨床醫(yī)生方便地確定。例如，在確定潑尼松劑量時，低劑量方案通常包括，例如，<10毫克/天的潑尼松。中等劑量的潑尼松方案通常包括，例如，10-20毫克/天的潑尼松。高劑量潑尼松方案通常包括，例如，>20毫克/天的潑尼松，有時超過100毫克/天。在一個實施方式中，所述抗-IFNa抗體與〈20亳克/天的潑尼松聯(lián)合給予。在另一個實施方式中，所述抗-IFNa抗體與20毫克/天的潑尼松聯(lián)合給予。在另一個實施方式中，所述抗-IFNa抗體與10毫克/天的潑尼松聯(lián)合給予。在另一個實施方式中，所述抗-IFN(x抗體與10毫克/天的潑尼松聯(lián)合給予。在另一個實施方式中，所述抗-IFNa抗體是與局部皮質(zhì)類固醇聯(lián)合給予的。皮疹有時用局部皮質(zhì)類固醇治療。這些霜劑被涂敷到患病區(qū)域以減輕皮膚細(xì)胞的炎癥。局部皮質(zhì)類固醇通常可分為極強(qiáng)、強(qiáng)、中等強(qiáng)度和弱強(qiáng)度(有時有重疊)。極強(qiáng)的局部皮質(zhì)類固醇的例子包括，但不限于，二丙酸倍他米松(代皮靈(Diprolene))、0.05%丙酸氯倍他松17(特美膚(Dermovate))、丙酸鹵倍他索(阿特維特(Ultravate》和0.1。/。哈西奈德(海羅格(Halog))。強(qiáng)的局部皮質(zhì)類固醇的例子包括，但不限于，0.ly。安西奈德(賽可科(Cyclocort))、二丙酸倍他米松0.5mg(代皮靈，普通藥)、0.05y。戊酸倍他米松(倍他德姆(Betaderm)、賽萊特德(Celestoderm)、普瑞弗(Prevex))、0.25。/。去羥米松(德索西(Desoxi)、脫皮克(Topicort))、0.1%戊酸二氟米松(尼瑞松(Nerisone))、0.25%氟輕松(Fluocinonloneacetonide)(德瑪(Derma)、氟德姆(Fluoderm)、膚輕松(Synalar))、0.05。/。氟輕松(里得摩(Lidemo1)、里戴克斯(Lidex)、泰德姆(Tyderm)、泰模(Tiamol)、托普辛(Topsyn))、丙酸氟替卡松(luticasonePropionate)(卡提維特(Cutivate))、哈西奈德(海羅格)和0.iy?？匪崮姿?艾洛科姆(Elocom))。中等強(qiáng)度局部皮質(zhì)類固醇的例子包括，但不限于，戊酸倍他米松(貝特維特(Betnovate))、戊酸倍他米松(賽萊特德)、0.05%丙酸氯倍他松17(優(yōu)姆維特(Eumovate))、0.05y。地奈德(德索科特(Desocort))、1.0%醋酸氫化可的松(科特膚(Cortef)、海德姆(Hyderm))、0.2n/。戊酸氫化可的松(維斯科特(Westcort)、海德維爾(Hydroval))、0.1。/。潑尼卡酯(德瑪托普(德瑪托普(Dermatop))和0.1%曲安奈德(康寧樂(Kenalog)、特瑞德姆(Traiderm))。弱強(qiáng)度的局部皮質(zhì)類固醇的例子包括，但不限于，地奈德(德索科特)、0.5y。氫化可的松(科塔特(Cortate)、克敏能(Ciaritin)、科特德姆(Cortoderm))和0.5%醋酸氫化可的松(科特膚、海德姆)。非甾類抗炎藥(NSAIDS)在其他實施方式中，本發(fā)明的抗-IFNa抗體可與非甾類抗炎藥(NSAIDS)聯(lián)合給予。這些藥物是包括狼瘡在內(nèi)的各種風(fēng)濕性疾病的處方藥。這種化合物的例子包括乙酰水楊酸(例如，阿斯匹林)、布洛芬(莫汀(Motrin))、萘普生(Naprosyn)、卩引哚美辛(Indocin)、萘普酮(Relafen)、托美汀(Tolectin)和大量熟練臨床醫(yī)生已知的其他藥物。這些藥物通常推薦用于肌肉和關(guān)節(jié)疼痛以及關(guān)節(jié)炎。在其他實施方式中，本發(fā)明的抗-IFNa抗體可與對乙酰氨基酚聯(lián)合給予。盡管不是NSAID，對乙酰氨基酚(例如，泰諾林)也是一種溫和鎮(zhèn)痛藥，通常代替NSAIDS用于鎮(zhèn)痛。其優(yōu)點在于對胃的刺激小于阿斯匹林，但抑制炎癥的效果不如阿斯匹林。抗瘧藥在其他實施方式中，本發(fā)明的抗-IFNa抗體可與抗瘧藥聯(lián)合給予。盡管不知道狼瘡與瘧疾之間的關(guān)系，但這些藥物已被證實可用于治療狼瘡的體征和癥狀。氯喹(Aralen)或羥氯喹(Plaquenil)通常用于治療瘧疾，但對于某些狼瘡個體也非常有效。它們更通常是狼瘡皮膚和關(guān)節(jié)癥狀的處方藥?？汞懰幍膭┝糠桨甘鞘炀毰R床醫(yī)生容易獲得的。免疫調(diào)節(jié)劑在其他實施方式中，本發(fā)明的抗-IFN(X抗體可與免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合給予。硫唑嘌呤(依木蘭(Imuran))、霉酚酸酯(CellCept)和環(huán)磷酰胺(Cytoxan)是一組已知作為細(xì)胞毒劑或免疫抑制劑的藥劑。這些藥物的作用方式類似于皮質(zhì)類固醇類藥物，即它們也抑制炎癥并趨于抑制免疫系統(tǒng)。在其他實施方式中，本發(fā)明的抗-IFNa抗體可與甲氨蝶呤和環(huán)孢菌素等其他藥劑聯(lián)合給予以控制狼瘡癥狀。這兩者都是免疫調(diào)節(jié)藥并有它們自己的副作用。這些藥物仍舊處于狼瘡調(diào)査研究階段。這些藥劑中的一些可與血漿分離置換法(一種血液過濾處理)結(jié)合使用。巳經(jīng)試驗過血漿分離置換法本身從血液中除去特定抗體的效力，但結(jié)果并不理想。在其他實施方式中，本發(fā)明的抗-IFNa抗體可與針對免疫系統(tǒng)特定細(xì)胞的新型藥劑聯(lián)合給予。其中包括阻斷特定抗體如抗DNA抗體產(chǎn)生的藥劑或通過其他機(jī)制抑制抗體產(chǎn)生的藥劑。這些藥劑的例子是免疫球蛋白靜脈注射液，它以正常水平給予以增加血小板(重要的凝血顆粒)。在一個實施方式中，本發(fā)明的抗-IFNa抗體可與利妥昔單抗(Rituxan)聯(lián)合給予。利妥昔單抗能降低患者體內(nèi)b細(xì)胞(白細(xì)胞的一種類型)的數(shù)目并在治療對其他免疫抑制劑無反應(yīng)的狼瘡患者方面顯示出一些希望。在另一個實施方式中，本發(fā)明的抗-IFNa抗體可與LymphoStat-B(貝利姆單抗)聯(lián)合給予。LymphoStat-B是一種特異性識別并抑制B-淋巴細(xì)胞刺激物或BlyS的生物活性的人單克隆抗體。在其他實施方式中，本發(fā)明的抗-IFNa抗體可與阿倍賽特(Abatacept)(奧綸西亞(Orencia)-抗-CTLA-4IgG)聯(lián)合給予。再在進(jìn)一步的實施方式中，本發(fā)明的抗-IFNa抗體可與妥昔利珠單抗(tocilizumab)(抗-IL-6)聯(lián)合給予?？鼓齽┰谄渌麑嵤┓绞街校景l(fā)明的抗-IFNa抗體可與抗凝劑聯(lián)合給予。這些藥物用于稀釋血液或防止血液迅速凝結(jié)。其范圍從非常低劑量的阿斯匹林(能夠防止血小板粘結(jié))到肝素/香豆素(能實際防止血液凝結(jié))。后者需要小心監(jiān)控以確保患者處于"治療范圍"或者血液不會過分"稀薄"。通常，這種療法伴隨狼瘡患者終身并在著實際的凝結(jié)期(栓塞或血栓形成)之后進(jìn)行。干細(xì)胞移植在一個實施方式中，本發(fā)明的抗-IFN(X抗體可與干細(xì)胞移植聯(lián)合給予。干細(xì)胞移植使用患者自身的成熟干細(xì)胞來重建它們的免疫系統(tǒng)。在干細(xì)胞移植之前，給患者使用欺騙成熟干細(xì)胞離開骨髓并進(jìn)入血流的藥物。然后將干細(xì)胞從血液中濾出并冷凍供日后使用。給予強(qiáng)免疫抑制藥以摧毀患者的免疫系統(tǒng)，有時與放療組合以進(jìn)一步清除免疫系統(tǒng)的細(xì)胞。然后將成熟干細(xì)胞送回到患者體內(nèi)，它們可在這里重建免疫系統(tǒng)。脫氫表雄酮(DHEA)(DHEA)。一些臨床試驗顯示，激素DHEA的合成形式可提高狼瘡患者的生活質(zhì)量。因此，在一個實施方式中，本發(fā)明的抗-IFNa抗體可與DHEA聯(lián)合給予。氨苯砜氨苯砜(二氨基-二苯基砜)是一種抑制細(xì)菌合成二氫葉酸的抗菌劑。氨苯砜還顯示出抗炎特性并用于治療皮膚狼瘡。因此，在一個實施方式中，本發(fā)明的抗-IFNa抗體可與氨苯砜聯(lián)合給予。藥物組合物包含抗-干擾素a抗體的藥物組合物的例子可在題為"抗體制劑(AntibodyFormulation)"的美國專利申請?zhí)?0/909,117中找到，通過引用將其納入本文。在一個實施方式中，本發(fā)明的制劑供腸胃外給予。在一個實施方式中，本發(fā)明的制劑是可注射制劑。在一個實施方式中，本發(fā)明的制劑供靜脈內(nèi)、皮下或肌內(nèi)給予。在一個具體實施方式中，本發(fā)明制劑包含抗-干擾素a抗體，其中所述制劑用于皮下注射。在一個實施方式中，本發(fā)明的制劑用于靜脈內(nèi)給予，其中所述制劑包含約20-40mg/ml抗-干擾素a抗體或其片段。在一個具體實施方式中，本發(fā)明的制劑用于靜脈內(nèi)給予，其中所述制劑包含20-40mg/ml抗-干擾素a抗體。在一個實施方式中，本發(fā)明的制劑用于皮下給予，其中所述制劑包含70-250mg/ml抗-干擾素a抗體或其片段。在一個具體實施方式中，本發(fā)明的制劑用于皮下給予，其中所述制劑包含70-250mg/ml抗-干擾素a抗體。在一個實施方式中，本發(fā)明的制劑供氣霧劑給予。本發(fā)明還提供了一種適合胃腸道外給予人的藥物單位劑型，其包含裝在合適容器中的抗-干擾素a抗體。在一個實施方式中，本發(fā)明的藥物單位劑型包含抗-干擾素a抗體。在一個實施方式中，本發(fā)明的藥物單位劑型包含靜脈內(nèi)、皮下、或肌內(nèi)遞送的抗-干擾素a抗體制劑。在另一個實施方式中，本發(fā)明的藥物單位劑型包含氣霧劑遞送的抗-干擾素a抗體制劑。在一個具體實施方式中，本發(fā)明的藥物單位劑型包含皮下遞送的抗-干擾素a抗體制劑。在另一個實施方式中，本發(fā)明的藥物單位劑型包含氣霧劑遞送的抗-干擾素a抗體制劑。在進(jìn)一步的實施方式中，本發(fā)明的藥物單位劑型包含鼻內(nèi)給予的抗-干擾素a抗體制劑。在一個實施方式中，本發(fā)明的制劑在密封容器內(nèi)提供。本發(fā)明還提供了一種包含本發(fā)明的抗-干擾素a抗體制劑的藥盒。以下編號實施方式詳細(xì)描述了本發(fā)明的某些其他實施方式1.一種治療人類對象的SLE的方法，其中所述人類對象的治療前SLEDAI評分為X，其中X等于(包括端值)1-105，所述方法包括給予所述對象抗-干擾素a抗體，其中所述給藥使得治療后SLEDAI評分為X減去介于(包括端值)1-105之間的值，其中用X減去介于(包括端值)1-105之間的值可以得到的最小SLEDAI值可以是O。2.如實施方式1所述的方法，其中，所述治療前SLEDAI評分范圍為1-50。3.如實施方式1所述的方法，其中，所述治療前SLEDAI評分范圍為1-25。4.如實施方式1所述的方法，其中，所述治療前SLEDAI評分范圍為1-10。5.如實施方式l所述的方法，其中，所述治療前SLEDAI評分范圍為1-9。6.如實施方式l所述的方法，其中，所述治療前SLEDAI評分范圍為1-8。7.如實施方式l所述的方法，其中，所述治療前SLEDAI評分范圍為1-7。8.如實施方式l所述的方法，其中，所述治療前SLEDAI評分范圍為1-6。9.如實施方式l所述的方法，其中，所述治療前SLEDAI評分范圍為1-5。10.如實施方式l所述的方法，其中，所述治療前SLEDAI評分范圍為1-4。11.如實施方式]l所述的方法，其中，所述治療前SLEDAI評分范圍為1-3。12.如實施方式l所述的方法，其中，所述治療前SLEDAI評分范圍為1-2。13.如實施方式][所述的方法，其中，所述治療前SLEDAI評分范圍為5-25。14.如實施方式][所述的方法，其中，所述治療前SLEDAI評分范圍為5-20。15.如實施方式][所述的方法，其中，所述治療前SLEDAI評分范圍為5-15。16.如實施方式1所述的方法，其中，所述治療前SLEDAI評分范圍為5-10。17.如實施方式]l所述的方法，其中，所述治療前SLEDAI評分范圍為5-9。18.如實施方式][所述的方法，其中，所述治療前SLEDAI評分范圍為5-8。19.如實施方式]1所述的方法，其中，所述治療前SLEDAI評分范圍為5-7。20.如實施方式][所述的方法，其中，所述治療前SLEDAI評分范圍為5-6。21.如實施方式]L所述的方法，其中，所述治療前SLEDAI評分為1。22.如實施方式]L所述的方法，其中，所述治療前SLEDAI評分為2。23.如實施方式]L所述的方法，其中，所述治療前SLEDAI評分為3。24.如實施方式]l所述的方法，其中，所述治療前SLEDAI評分為4。25.如實施方式]l所述的方法，其中，所述治療前SLEDAI評分為5。26.如實施方式]L所述的方法，其中，所述治療前SLEDAI評分為6。27.如實施方式l所述的方法，其中，所述治療前SLEDAI評分為7。28.如實施方式]l所述的方法，其中，所述治療前SLEDAI評分為8。29.如實施方式l所述的方法，其中，所述治療前SLEDAI評分為9。30.如實施方式l所述的方法,其中，所述治療前SLEDAI評分為10'31.如實施方式]l所述的方法，其中，所述治療前SLEDAI評分為1L32.如實施方式l所述的方法，其中，所述治療前SLEDAI評分為12(33.如實施方式l所述的方法，其中，所述治療前SLEDAI評分為13'34.如實施方式l所述的方法，其中，所述治療前SLEDAI評分為14<35.如實施方式1所述的方法，其中，所述治療前SLEDAI評分為15。36.如實施方式1所述的方法，其中，所述治療前SLEDAI評分為16。37.如實施方式1所述的方法，其中，所述治療前SLEDAI評分為17。38.如實施方式1所述的方法，其中，所述治療前SLEDAI評分為18。39.如實施方式1所述的方法，其中，所述治療前SLEDAI評分為19。40.如實施方式1所述的方法，其中，所述治療前SLEDAI評分為20。41.如實施方式1所述的方法，其中，所述治療前SLEDAI評分為21。42.如實施方式1所述的方法，其中，所述治療前SLEDAI評分為22。43.如實施方式1所述的方法，其中，所述治療前SLEDAI評分為23。44.如實施方式1所述的方法，其中，所述治療前SLEDAI評分為24。45.如實施方式1所述的方法，其中，所述治療前SLEDAI評分為25。46.如實施方式1-45中任一項所述的方法，其中，所述治療后SLEDAI評分等于治療前SLEDAI評分減1,治療后SLEDAI評分可達(dá)到的最低值為0。47.如實施方式1-45中任一項所述的方法，其中，所述治療后SLEDAI評分等于治療前SLEDAI評分減2，治療后SLEDAI評分可達(dá)到的最低值為0。48.如實施方式1-45中任一項所述的方法，其中，所述治療后SLEDAI評分等于治療前SLEDAI評分減3，治療后SLEDAI評分可達(dá)到的最低值為0。49.如實施方式1-45中任一項所述的方法，其中，所述治療后SLEDAI評分等于治療前SLEDAI評分減4，治療后SLEDAI評分可達(dá)到的最低值為0。50.如實施方式1-45中任一項所述的方法，其中，所述治療后SLEDAI評分等于治療前SLEDAI評分減5，治療后SLEDAI評分可達(dá)到的最低值為0。51.如實施方式1-45中任一項所述的方法，其中，所述治療后SLEDAI評分等于治療前SLEDAI評分減6，治療后SLEDAI評分可達(dá)到的最低值為0。52.如實施方式1-45中任一項所述的方法，其中，所述治療后SLEDAI評分等于治療前SLEDAI評分減7，治療后SLEDAI評分可達(dá)到的最低值為0。53.如實施方式1-45中任一項所述的方法，其中，所述治療后SLEDAI評分等于治療前SLEDAI評分減8，治療后SLEDAI評分可達(dá)到的最低值為0。54.如實施方式1-45中任一項所述的方法，其中，所述治療后SLEDAI評分等于治療前SLEDAI評分減9，治療后SLEDAI評分可達(dá)到的最低值為0。55.如實施方式1-45中任一項所述的方法，其中，所述治療后SLEDAI評分等于治療前SLEDAI評分減10，治療后SLEDAI評分可達(dá)到的最低值為0。56.如實施方式1-45中任一項所述的方法，其中，所述治療后SLEDAI評分等于治療前SLEDAI評分減11，治療后SLEDAI評分可達(dá)到的最低值為0。57.如實施方式1-45中任一項所述的方法，其中，所述治療后SLEDAI評分等于治療前SLEDAI評分減12，治療后SLEDAI評分可達(dá)到的最低值為0。58.如實施方式1-45中任一項所述的方法，其中，所述治療后SLEDAI評分等于治療前SLEDAI評分減13，治療后SLEDAI評分可達(dá)到的最低值為0。59.如實施方式1-45中任一項所述的方法，其中，所述治療后SLEDAI評分等于治療前SLEDAI評分減14，治療后SLEDAI評分可達(dá)到的最低值為0。60.如實施方式1-45中任一項所述的方法，其中，所述治療后SLEDAI評分等于治療前SLEDAI評分減15，治療后SLEDAI評分可達(dá)到的最低值為0。61.如實施方式1-45中任一項所述的方法，其中，所述治療后SLEDAI評分等于治療前SLEDAI評分減16，治療后SLEDAI評分可達(dá)到的最低值為0。62.如實施方式1-45中任一項所述的方法，其中，所述治療后SLEDAI評分等于治療前SLEDAI評分減17，治療后SLEDAI評分可達(dá)到的最低值為0。63.如實施方式1-45中任一項所述的方法，其中，所述治療后SLEDAI評分等于治療前SLEDAI評分減18，治療后SLEDAI評分可達(dá)到的最低值為0。64.如實施方式1-45中任一項所述的方法，其中，所述治療后SLEDAI評分等于治療前SLEDAI評分減19，治療后SLEDAI評分可達(dá)到的最低值為0。65.如實施方式1-45中任一項所述的方法，其中，所述治療后SLEDAI評分等于治療前SLEDAI評分減20，治療后SLEDAI評分可達(dá)到的最低值為0。66.如實施方式1-45中任一項所述的方法，其中，所述治療后SLEDAI評分等于治療前SLEDAI評分減21，治療后SLEDAI評分可達(dá)到的最低值為0。67.如實施方式1-45中任一項所述的方法，其中，所述治療后SLEDAI評分等于治療前SLEDAI評分減22，治療后SLEDAI評分可達(dá)到的最低值為0。68.如實施方式1-45中任一項所述的方法，其中，所述治療后SLEDAI評分等于治療前SLEDAI評分減23，治療后SLEDAI評分可達(dá)到的最低值為0。69.如實施方式1-45中任一項所述的方法，其中，所述治療后SLEDAI評分等于治療前SLEDAI評分減24，治療后SLEDAI評分可達(dá)到的最低值為0。70.如實施方式1-45中任一項所述的方法，其中，所述治療后SLEDAI評分等于治療前SLEDAI評分減25，治療后SLEDAI評分可達(dá)到的最低值為0。67.如實施方式1-45中任一項所述的方法，其中，所述治療后SLEDAI評分等于治療前SLEDAI評分減去至少1、至少3、至少5、至少IO、至少15或至少20，治療后SLEDAI評分可達(dá)到的最低值為0。68.如實施方式1-45中任一項所述的方法，其中，所述治療后SLEDAI評分等于治療前SLEDAI評分減去至少1，治療后SLEDAI評分可達(dá)到的最低值為O。69.如實施方式1-45中任一項所述的方法，其中，所述治療后SLEDAI評分等于治療前SLEDAI評分減去至少2，治療后SLEDAI評分可達(dá)到的最低值為O。70.如實施方式1-45中任一項所述的方法，其中，所述治療后SLEDAI評分等于治療前SLEDAI評分減去至少3，治療后SLEDAI評分可達(dá)到的最低值為O。71.如實施方式1-45中任一項所述的方法，其中，所述治療后SLEDAI評分等于治療前SLEDAI評分減去至少4，治療后SLEDAI評分可達(dá)到的最低值為O。72.如實施方式1-45中任一項所述的方法，其中，所述治療后SLEDAI評分等于治療前SLEDAI評分減去至少5，治療后SLEDAI評分可達(dá)到的最低值為O。73.如實施方式1-45中任一項所述的方法，其中，所述治療后SLEDAI評分等于治療前SLEDAI評分減去至少6，治療后SLEDAI評分可達(dá)到的最低值為O。74.如實施方式1-45中任一項所述的方法，其中，所述治療后SLEDAI評分等于治療前SLEDAI評分減去至少7，治療后SLEDAI評分可達(dá)到的最低值為O。75.如實施方式1-45中任一項所述的方法，其中，所述治療后SLEDAI評分等于治療前SLEDAI評分減去至少8，治療后SLEDAI評分可達(dá)到的最低值為o。76.如實施方式1-45中任一項所述的方法，其中，所述治療后SLEDAI評分等于治療前SLEDAI評分減去至少9，治療后SLEDAI評分可達(dá)到的最低值為0。77.如實施方式1-45中任一項所述的方法，其中，所述治療后SLEDAI評分等于治療前SLEDAI評分減去至少10，治療后SLEDAI評分可達(dá)到的最低值為O。78.如實施方式1-45中任一項所述的方法，其中，所述治療后SLEDAI評分等于治療前SLEDAI評分減去至少11，治療后SLEDAI評分可達(dá)到的最低值為O。79.如實施方式1-45中任一項所述的方法，其中，所述治療后SLEDAI評分等于治療前SLEDAI評分減去至少12，治療后SLEDAI評分可達(dá)到的最低值為O。80.如實施方式1-45中任一項所述的方法，其中，所述治療后SLEDAI評分等于治療前SLEDAI評分減去至少13，治療后SLEDAI評分可達(dá)到的最低值為O。81.如實施方式1-45中任一項所述的方法，其中，所述治療后SLEDAI評分等于治療前SLEDAI評分減去至少14，治療后SLEDAI評分可達(dá)到的最低值為O。82.如實施方式1-45中任一項所述的方法，其中，所述治療后SLEDAI評分等于治療前SLEDAI評分減去至少15，治療后SLEDAI評分可達(dá)到的最低值為O。83.如實施方式1-45中任一項所述的方法，其中，所述治療后SLEDAI評分等于治療前SLEDAI評分減去至少16，治療后SLEDAI評分可達(dá)到的最低值為O。84.如實施方式1-45中任一項所述的方法，其中，所述治療后SLEDAI評分等于治療前SLEDAI評分減去至少17，治療后SLEDAI評分可達(dá)到的最低值為O。85.如實施方式1-45中任一項所述的方法，其中，所述治療后SLEDAI評分等于治療前SLEDAI評分減去至少18，治療后SLEDAI評分可達(dá)到的最低值為0。86.如實施方式1-45中任一項所述的方法，其中，所述治療后SLEDAI評分等于治療前SLEDAI評分減去至少19，治療后SLEDAI評分可達(dá)到的最低值為O。87.如實施方式1-45中任一項所述的方法，其中，所述治療后SLEDAI評分等于治療前SLEDAI評分減去至少20，治療后SLEDAI評分可達(dá)到的最低值為O。88.如實施方式1-45中任一項所述的方法，其中，所述治療后SLEDAI評分等于治療前SLEDAI評分減去至少21，治療后SLEDAI評分可達(dá)到的最低值為O。89.如實施方式1-45中任一項所述的方法，其中，所述治療后SLEDAI評分等于治療前SLEDAI評分減去至少22，治療后SLEDAI評分可達(dá)到的最低值為O。90.如實施方式1-45中任一項所述的方法，其中，所述治療后SLEDAI評分等于治療前SLEDAI評分減去至少23，治療后SLEDAI評分可達(dá)到的最低值為O。91.如實施方式1-45中任一項所述的方法，其中，所述治療后SLEDAI評分等于治療前SLEDAI評分減去至少24，治療后SLEDAI評分可達(dá)到的最低值為O。92.如實施方式1-45中任一項所述的方法，其中，所述治療后SLEDAI評分等于治療前SLEDAI評分減去至少25，治療后SLEDAI評分可達(dá)到的最低值為O。93.如實施方式1-92中任一項所述的方法，其中，所述治療后SLEDAI評分為O。94.如實施方式1-92中任一項所述的方法，其中，所述治療后SLEDAI評分為1。95.如實施方式1-92中任一項所述的方法，其中，所述治療后SLEDAI評分為2。96.如實施方式1-92中任一項所述的方法，其中，所述治療后SLEDAI評分為3。97.如實施方式1-92中任一項所述的方法，其中，所述治療后SLEDAI評分為4。98.如實施方式1-92中任一項所述的方法，其中，所述治療后SLEDAI評分為5。99.如實施方式1-92中任一項所述的方法，其中，所述治療后SLEDAI評分為6。100.如實施方式1-92中任一項所述的方法，其中，所述治療后SLEDAI評分為7。101.如實施方式1-92中任一項所述的方法，其中，所述治療后SLEDAI評分為8。102.如實施方式1-92中任一項所述的方法，其中，所述治療后SLEDAI評分為9。103.如實施方式1-92中任一項所述的方法，其中，所述治療后SLEDAI評分為10。104.如實施方式1-92中任一項所述的方法，其中，所述治療后SLEDAI評分為11。105.如實施方式1-92中任一項所述的方法，其中，所述治療后SLEDAI評分為12。106.如實施方式1-92中任一項所述的方法，其中，所述治療后SLEDAI評分為13。107.如實施方式1-92中任一項所述的方法，其中，所述治療后SLEDAI評分為14。108.如實施方式1-92中任一項所述的方法，其中，所述治療后SLEDAI評分為15。109.如實施方式1-92中任一項所述的方法，其中，所述治療后SLEDAI評分為16。110.如實施方式1-92中任一項所述的方法，其中，所述治療后SLEDAI評分為17。111.如實施方式1-92中任一項所述的方法，其中，所述治療后SLEDAI評分為18。112.如實施方式1-92中任一項所述的方法，其中，所述治療后SLEDAI評分為19。113.如實施方式1-92中任一項所述的方法，其中，所述治療后SLEDAI評分為20。114.如實施方式1-92中任一項所述的方法，其中，所述治療后SLEDAI評分為21。115.如實施方式1-92中任一項所述的方法，其中，所述治療后SLEDAI評分為22。116.如實施方式1-92中任一項所述的方法，其中，所述治療后SLEDAI評分為23。117.如實施方式1-92中任一項所述的方法，其中，所述治療后SLEDAI評分為24。118.如實施方式1-92中任一項所述的方法，其中，所述治療后SLEDAI評分為25。119.一種治療人類對象的SLE的方法，其中，所述人類對象的治療前SLEDAI評分介于(包括端值)1-105之間，所述方法包括給予所述對象抗-干擾素a抗體，其中，所述給藥使得與治療前SLEDAI評分相比治療后SLEDAI評分降低至少約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%或約100%。120.—種降低人類對象的SLEDAI加劇的方法，所述方法包括給予所述對象抗-干擾素a抗體。121.—種治療人類對象的SLE的方法，所述方法包括給予所述人類對象抗-干擾素a抗體。122.如實施方式1-121中任一項所述的方法，其中，所述SLEDAI評分在給予抗體至少14天、至少28天、或至少56天后明顯降低。123.如實施方式1-122中任一項所述的方法，其中，治療前所述人類對象具有圖3中列出的ACR標(biāo)準(zhǔn)中的至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、至少10、至少ll、至少12、至少13、至少14、至少15、或16項，所述方法包括給予所述對象抗-干擾素a抗體。124.如實施方式1-123中任一項所述的方法，其中，所述抗-干擾素a抗體的給藥劑量選自下組0.5mg/kg、1.0mg/kg、2.0mg/kg、3.0mg/kg、4.0mg/kg、5.0mg/kg、6.0mg/kg、7.0mg/kg、8.0mg/kg、9.0mg/kg、10.0mg/kg、11.0mg/kg、12.0mg/kg、13.0mg/kg、14.0mg/kg、15.0mg/kg、16.0mg/kg、17.0mg/kg、18.0mg/kg、19.0mg/kg、20.0mg/kg、25mg/kg禾Q30mg/kg。125.如實施方式1-124中任一項所述的方法，其中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合以下干擾素a亞型a2a。126.如實施方式1-124中任一項所述的方法，其中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合以下干擾素a亞型a2b。127.如實施方式1-124中任一項所述的方法，其中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合以下干擾素a亞型a6。128.如實施方式1-124中任一項所述的方法，其中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合以下干擾素a亞型a16。129.如實施方式1-124中任一項所述的方法，其中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合以下干擾素a亞型a10。130.如實施方式1-124中任一項所述的方法，其中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合以下干擾素a亞型a5。131.如實施方式1-124中任一項所述的方法，其中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合以下干擾素a亞型a8。132.如實施方式1-124中任一項所述的方法，其中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合以下干擾素a亞型a7。133.如實施方式1-124中任一項所述的方法，其中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合以下干擾素a亞型a17。134.如實施方式1-124中任一項所述的方法，其中，所述抗-干擾素a抗體79至少選擇性結(jié)合以下干擾素a亞型0C21。135.如實施方式1-124中任一項所述的方法，其中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合以下干擾素a亞型a14。136.如實施方式1-124中任一項所述的方法，其中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合以下干擾素a亞型aal。137.如實施方式1-124中任一項所述的方法，其中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合以下干擾素a亞型oc4。138.如實施方式1-124中任一項所述的方法，其中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合以下干擾素a亞型al和a2。139.如實施方式1-124中任一項所述的方法，其中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合以下干擾素a亞型al、a2和a4。140.如實施方式1-124中任一項所述的方法，其中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合以下干擾素a亞型al、a2、a4和a5。141.如實施方式1-124中任一項所述的方法，其中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合以下干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a8和a10。142.如實施方式1-124中任一項所述的方法，其中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合以下干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a8、al0和a21。143.如實施方式1-124中任一項所述的方法，其中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合以下干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、a8、al0和a21。144.如實施方式1-124中任一項所述的方法，其中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合以下干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、a7、a8、al0和a21。145.如實施方式1-124中任一項所述的方法，其中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合以下干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、a7、a8、a10、a14、al7禾Pa21。146.如實施方式1-124中任一項所述的方法，其中，所述抗-干擾素a抗體至少選擇性結(jié)合以下干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a6、a7、a8、a10、a14、a16、a17和a21。147.如實施方式1-146中任一項所述的方法，其中，所述抗-干擾素a抗體選擇性結(jié)合所有干擾素a亞型。148.如實施方式1-147中任一項所述的方法，其中，所述抗-干擾素a抗體不是MEDI-545。實施例下面開始參照以下實施例描述本發(fā)明。提供這些實施例的目的只是說明，不應(yīng)認(rèn)為本發(fā)明僅限于這些實施例，而應(yīng)認(rèn)為本發(fā)明包括通過本文所述內(nèi)容可明顯看出的任何和所有變化形式。實施例lMEDI-545對SLE患者血槳中I型IFN活性的中和作用SLE患者血漿已顯示具有升高的I型IFN濃度。假設(shè)能夠中和SLE患者血漿中IFN-a生物活性的抗體能夠有效治療SLE。為解決該問題我們采用螢光素酶報告物試驗測定了MEDI-545可否抑制個體血清中I型IFN的活性。圖1總結(jié)了6名SLE捐獻(xiàn)者的數(shù)據(jù)。當(dāng)存在MEDI-545時IFN-a活性被中和導(dǎo)致螢光素酶誘導(dǎo)作用被阻斷(每秒的計數(shù))。5或6名患者樣品中的IFN活性被完全抑制。其余患者樣品中的IFN信號傳導(dǎo)顯著降低，殘余活性可代表未被MEDI-545中和的I型IFN，如IFN-(3或IFN-co。為證實之前對SLE患者血漿的觀測結(jié)果，采用不同于用于之前所述實驗的細(xì)胞系將MEDI-545對IFN-a活性的中和功效擴(kuò)大到20份SLE血漿樣品。在這些實驗中采用被ISRE-螢光素酶轉(zhuǎn)染的PIL-5單核細(xì)胞系。由于PIL-5細(xì)胞的生長速率非常高，且類似于HIL-3細(xì)胞能良好響應(yīng)低水平I型IFN，因此被用于該實驗。表1總結(jié)了20份用MEDI-545、抗-IFNAR或R3-47抗體處理的SLE患者血清樣品的白細(xì)胞-IFN等價活性值。與R3-47陰性對照組相比，MEDI-545對所有捐獻(xiàn)者血清顯示出良好活性，觀測到的最小活性抑制約為72%(捐獻(xiàn)者417)?？傊肕EDI-545處理導(dǎo)致白細(xì)胞-IFN活性被中和95.6±7。采用抗-IFNARmAb得到的抑制為99.8±1.3%。總之，MEDI-545以〉90%特異性抑制SLE患者血清樣品的白細(xì)胞-IFN等價活性，其近似IC50在亞納摩爾(sub-nanomolar)范圍。表1對SLE患者血清干擾素活性(白細(xì)胞樣)的中和作用捐獻(xiàn)者陰性對照MEDI-545抗-IFNAR白細(xì)胞IFN活性相對于對照白細(xì)胞IFN活性相對于對照(IU/mL)的中和(％)(IU/mL)的中和(％)103079.61.798<0.510094839.91.696<0.510075114.5<0.5100<0.510042928.32.292<0.510034853.84.991<0.510034753.8<0.5100<0,51007619.8<0.5100<0.51005676.2<0.5100<0.51006418<0.5100<0.510046312.6<0.5100<0.5100136717<0.5100<0.51005255<0.5100<0.510034049<0.5100<0.5100450341.795<0.5100325394.489<0.5100603115.112.389<0.5100502985.694<0.510041783.423.5724.8943626.50100<0.5100329107.45.195<0.5100平均值43.053.1595.60.2499.7標(biāo)準(zhǔn)差36.135.716.81.071.3實施例2:MEDI-545臨床試驗MEDI-545臨床過程概述MEDI-545臨床開發(fā)過程的目的是研究MEDI-545在SLE中的安全性和效力。進(jìn)行最初的臨床試驗以在具有皮膚表現(xiàn)的SLE患者中建立MEDI-545單次劑量和重復(fù)遞增劑量和安全性、耐受性、免疫原性和血清藥代動力學(xué)分布圖。選擇同時具有溫和SLE和顯著皮膚表現(xiàn)的患者用于該研究，這是因為(l)具有較溫和疾病和較少全身性末端器官影響的患者有助于解釋安全性數(shù)據(jù)和(2)具有皮膚表現(xiàn)的患者的血液和皮膚中都顯示出IFN-a水平升高?；谝韵驴紤]選擇MEDI-545的劑量范圍。體外研究顯示，10pg/mL的MEDI-545足以防止狼瘡血清(含IFN-a)誘導(dǎo)單核細(xì)胞分化成樹突細(xì)胞。因此該濃度被認(rèn)為是足以中和狼瘡血清中IFN-a的生物活性濃度。假設(shè)介于0.3-30mg/kg之間的MEDI-545單次IV劑量將使血清水平等于或超過10嗎/mL，當(dāng)然前提是MEDI-545的藥代動力學(xué)類似于其他IgG單克隆抗體。根據(jù)評價100mg/kgMEDI-545單次IV劑量的短尾猴毒性研究可知，在人體中采用0.3mg/kgIV的計劃起始劑量比在短尾猴中測試的最高劑量低100倍以上。最高計劃臨床劑量小于短尾猴中100mg/kg劑量的三分之一。MEDI-545的衍生MEDI-545是一種結(jié)合大部分IFN-a亞型的完全人的、147000道爾頓的IgGlk單克隆抗體(Mab)。MEDI-545是用完全/不完全弗氏佐劑配制的多種人IFN-a亞型免疫麥得萊克斯(Medarex)轉(zhuǎn)基因HM小鼠(HuMab-Mousea)產(chǎn)生的。將免疫脾細(xì)胞與SP-2/0-Agl4骨髓瘤細(xì)胞系融合獲得雜交瘤?；诠δ茉囼炦x擇具有潛在抗-IFN-a治療劑最需要特性的13H5多克隆抗體(IgG4k同種型)。13H5隨后在CHO細(xì)胞內(nèi)被轉(zhuǎn)化成IgGl抗體同種型，并進(jìn)行選擇以便進(jìn)一步表征和臨床前研究，最初稱為MDX-1103，現(xiàn)在叫做MEDI-545。制造和純化方法MEDI-545在中國倉鼠卵巢(CHO)細(xì)胞內(nèi)表達(dá)并用包括低pH病毒滅活步驟和納米過濾病毒清除步驟的兩步層析方法純化。制備細(xì)胞庫并對其進(jìn)行工業(yè)認(rèn)可的鑒定。按照現(xiàn)行藥品生產(chǎn)管理規(guī)范(cGMP)制造MEDI-545臨床供給。在攪拌釜生物反應(yīng)器內(nèi)進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)以制造粗制MEDI-545。通過包括病毒滅活和清除步驟的各種步驟(例如，層析、過濾)純化無細(xì)胞條件培養(yǎng)基。最終產(chǎn)品在出廠和銷售給臨床使用前要進(jìn)行出廠批次檢測(lotreleasetesting)。進(jìn)行出廠批次實驗和內(nèi)部檢測以確保最終產(chǎn)品的同一性、純度、效力、穩(wěn)定性和安全性。出廠產(chǎn)品的所有檢測結(jié)果都列在最終MEDI-545藥品的說明書內(nèi)。制劑用20mM檸檬酸、100mM氯化鈉、1.5%甘露醇、50mM二亞乙三胺五乙酸(DTPA)和0.02%植物衍生的聚山梨酯80(吐溫80)，pH6.0將MEDI-545配制成5mg/mL。將MEDI-545裝入10mL的I型硼硅玻璃20-mm透明玻璃血清管中，蓋上20-mm塞子并密封。MEDI-545的制備研究地點的所有研究人員按照標(biāo)準(zhǔn)研究地點程序以盲試方式從藥房預(yù)定研究藥物。訂單上必須包含患者目前的體重以及患者標(biāo)識號(PID)。一旦研究藥物的訂單被藥劑師接受，自動隨機(jī)系統(tǒng)便被接通使患者隨機(jī)接受活性劑或安慰劑治療方案。關(guān)于這種信息的證實傳真被送到藥劑師(或被任命者)，藥劑師/被任命者根據(jù)研究人員提供的研究藥物訂單上的患者體重和自動隨機(jī)系統(tǒng)發(fā)出的證實傳真準(zhǔn)備藥物劑量。采用無菌技術(shù)準(zhǔn)備所有研究藥物劑量。為避免產(chǎn)生泡沫不能搖晃MEDI-545或安慰劑藥瓶。每名患者的劑量由藥劑師根據(jù)給予MEDI-545當(dāng)天患者的實際體重(近似到0.1kg)計算(如下所述)。劑量應(yīng)四舍五入到0.1mL?？捎孟率接嬎鉓EDI-545的所需劑量患者體重(kg)x劑量(mg/kg)劑量(mL)=-5mg/mLMEDI-545例如，以3mg/kgMEDI-545對80kg患者給藥則IV注射所需的MEDI-545的體積為48mL。藥劑師/被任命者按照臨床試驗原料手冊(或贊助者提供的等效文件)提供的說明制備研究藥物。制得正確劑量之后藥劑師按照常規(guī)管理政策貼上劑量標(biāo)簽，但至少要包括患者的初始劑量、PID、總劑量(mg)和制備體積(mL)。研究藥物以患者、研究人員或任何其他研究小組成員都不知曉的方式分發(fā)給患者。儲存和操作MEDI-545在制備前儲存于2-8"C。為避免形成泡沫不能搖晃藥瓶。如果研究藥物在制備后1小時內(nèi)未輸注應(yīng)在2-8'C儲存并在制備后24小時內(nèi)使用。如果制備的研究藥物存放于室溫則應(yīng)在8小時內(nèi)輸注。給藥研究藥物通過IV施藥方式給予。應(yīng)在給予研究藥物之前計算MEDI-545的劑量。釆用已建立的IV通道通過0.22微米內(nèi)嵌式濾器靜脈內(nèi)注射或輸注MEDI-545，其中用0.9%氯化鈉作為IV液，以臨床試驗材料手冊規(guī)定的速率和時間給藥。一旦制得患者劑量則必須在8小時內(nèi)給予。由于制品中不含抑菌劑，因此如果未在這段時間內(nèi)給藥則必須制備新的劑量。在IV給藥期間和之后監(jiān)測生命體征、觀察患者以了解急性和延遲反應(yīng)，它們的處理描述在規(guī)定中并且是熟練醫(yī)師通常會考慮的。藥代動力學(xué)通過Cmax(最大濃度)和AUC(曲線下面積)測量MEDI-545的血清濃度，顯示MEDI-545濃度以線性、與劑量成比例的方式增加(見本文的圖21A-B)。MEDI-545的血清半衰期約為20天。采用常規(guī)統(tǒng)計分析對該臨床試驗的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析并總結(jié)于圖2-29。實施例3:抗-IFNa抗體藥物標(biāo)簽基于臨床試驗數(shù)據(jù)可以想到抗-IFNa抗體藥的藥物標(biāo)簽大體如下要點適應(yīng)癥和用法該抗-IFNa抗體用于降低疾病活性、減輕體征和癥狀、誘導(dǎo)完全臨床反應(yīng)、提高綜合反應(yīng)者指數(shù)表達(dá)的反應(yīng)速率、減少整體疾病加劇、減少腎加劇以及減少與其他疾病緩解療法聯(lián)合使用的系統(tǒng)性皮質(zhì)類固醇在中度到嚴(yán)重系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中的應(yīng)用。劑量和給藥:該抗-IFNa抗體可通過靜脈輸注或皮下注射給予?？?IFNa抗體靜脈輸注該抗-IFNa抗體的推薦劑量為第2周時靜脈輸注500mg，然后每8周一次。第二次輸注后將輸注頻率提高到每4周一次對一些患者可能有額外益處；使用負(fù)荷劑量(500-1000mg靜脈輸注)，接著在2周時以500mg靜脈輸注，之后每8周一次對一些患者可能有額外益處。負(fù)荷劑量可以是IO、20或30mg/kg?？?IFNa抗體皮下注射該抗-IFNa抗體的推薦劑量為每2-4周100mg，可由準(zhǔn)備皮下注射的患者自己給藥。靜脈輸注一次負(fù)荷劑量500-100mg，接著2周時皮下注射100mg，之后每2-4周給藥一次可能對某些患者有利。劑型和強(qiáng)度一次性抗-IFNa抗體預(yù)裝注射器在裝有27號K英寸針頭的單劑量lml針筒中包含100mg抗-IFNa抗體。供IV注射的抗-IFNa抗體濃縮液裝在一次性藥瓶中，其強(qiáng)度如下5mL藥瓶中裝有500mg抗-IFNa抗體禁忌癥對抗-IFNa抗體有超敏反應(yīng)史的患者禁用。具有嚴(yán)重病毒感染或活動性乙型肝炎、丙型肝炎或HIV感染既往病史的患者禁用。警告和警惕過敏反應(yīng)和超敏反應(yīng)(<0.1%);不良反應(yīng)最常見的不良反應(yīng)(<10%)是注射部位的輕微和暫時反應(yīng)以及頭痛。適應(yīng)癥和用法抗-IFNa抗體用于降低疾病活性、減輕體征和癥狀、誘導(dǎo)完全臨床反應(yīng)、提高綜合反應(yīng)者指數(shù)表達(dá)的反應(yīng)速率、減少整體疾病加劇、減少腎加劇以及減少與其他疾病緩解療法聯(lián)合使用的系統(tǒng)性皮質(zhì)類固醇在中度到嚴(yán)重系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中的應(yīng)用。劑量和給藥該抗-IFNa抗體可通過靜脈輸注或皮下注射給予。抗-IFNa抗體靜脈輸注該抗-IFNa抗體的推薦劑量為在第2周時靜脈輸注500mg，然后每8周一次。第二次輸注后將輸注頻率提高到每4周一次對一些患者可能有額外益處；使用負(fù)荷劑量(500-1000mg靜脈輸注)，接著在第2周時以500mg靜脈輸注，之后每8周一次對一些患者可能有額外益處?？?IFN(X抗體皮下注射該抗-IFNa抗體的推薦劑量為每2-4周100mg，可通過皮下注射由患者自己給藥。靜脈輸注一次負(fù)荷劑量500-100m，接著2周時皮下注射I00mg，之后每2-4周給藥一次可能對某些患者有利。負(fù)荷劑量可包括10、20或30mg/kg抗體。劑型和強(qiáng)度一次性抗-IFNa抗體預(yù)裝注射器在裝有27號^英寸針頭的單劑量lml針筒中包含100mg抗-IFNa抗體，供IV注射的抗-IFNa抗體濃縮液裝在一次性藥瓶中，其強(qiáng)度如下5mL藥瓶中裝有500mg抗-IFNa抗體禁忌癥對抗-IFNa抗體有超敏反應(yīng)史的患者禁用。具有嚴(yán)重病毒感染如帶狀皰疹或皰疹眼炎或活動性乙型肝炎、丙型肝炎或HIV感染既往病史的患者禁用。警告和警惕感染一在活動性感染期間不輸注抗-IFNa抗體。如果發(fā)生感染，小心監(jiān)控，如果感染對適當(dāng)療法無反應(yīng)則終止MEDI-545。惡變一發(fā)病率不高于活動性自身免疫疾病對照。0.5%以下的患者可發(fā)生過敏反應(yīng)或嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)。2%以下的患者可發(fā)生輸液反應(yīng)。不良反應(yīng)這種抗-IFNa抗體最常見的不良反應(yīng)是皮下給藥注射部位的反應(yīng)。在安慰劑對照試驗中，用這種抗-IFNa抗體治療的患者中20%出現(xiàn)注射部位反應(yīng)(紅斑和/或搔癢、出血、疼痛或腫脹)，相比接受安慰劑的患者為14%。大多數(shù)注射部位反應(yīng)是溫和的且通常不需要停藥。研究i、n、ni禾niv的雙盲、安慰劑對照中由于不良事件而停止治療的患者比例為接受這種抗-IFNa抗體的患者為7。/。，安慰劑治療患者為4%。導(dǎo)致停止使用這種抗-IFNa抗體的最常見的不良事件是疾病惡化(0.7%)、出疹(0.3%)和肺炎(0.3%)。感染在安慰劑對照試驗中，抗-IFNa抗體治療患者的感染率為1/患者-年，安慰劑治療患者的感染率為0.9/患者-年。感染主要為皰疹病毒再活化，包括水痘帶狀皰疹、1型單純性皰疹、上呼吸道感染、支氣管炎和尿路感染。抗-IFNa抗體治療患者和安慰劑治療患者的感染類型沒有差異。大多數(shù)患者在感染治愈之后繼續(xù)使用這種抗-IFNa抗體。嚴(yán)重感染的發(fā)生率為抗-IFNot抗體治療患者為0.04/患者-年，安慰劑治療患者為0.02/患者-年。觀察到的嚴(yán)重感染包括水痘帶狀皰疹、肺炎、蜂窩組織炎和腎盂腎炎(見警告)。免疫原性在多個時間點檢測研究I、II和III中的患者以了解6至12個月期間針對這種抗-IFNa抗體的抗體。在治療期間，接受這種抗-IFNa抗體的成年RA/DM/PM/SS患者中大約1。/。(10/1062)在治療期間出現(xiàn)低效價的針對這種抗-IFNa抗體的抗體至少一次，其在體外有中和性。未觀察到抗體產(chǎn)生與不良事件明顯相關(guān)。臨床藥理學(xué)這種抗-IFNa抗體已顯示對抗原具有高親和力(通過Biacore分析測得)；且能高效中和各種IFN-a亞型并逆轉(zhuǎn)健康捐獻(xiàn)者外周血單核細(xì)胞(PBMC)中IFN-a誘導(dǎo)的細(xì)胞表面標(biāo)記和可溶性標(biāo)記的表達(dá)。這種抗-IFNa抗體抑制健康捐獻(xiàn)者外周血單核細(xì)胞(PBMC)中IFN-a誘導(dǎo)的簽名并抑制皮膚內(nèi)狼瘡PBMC中IFN-a誘導(dǎo)的簽名，同時降低1型IFN-a誘導(dǎo)蛋白在組織內(nèi)的表達(dá)。這種抗-IFNa抗體使外周血、全血和組織內(nèi)升高的干擾素a誘導(dǎo)蛋白的表達(dá)正?；Ｕ；c臨床效力有關(guān)。藥代動力學(xué)在三次獨立短尾猴研究中評價靜脈內(nèi)(IV)遞送這種抗-IFN(X抗體的毒性和藥代動力學(xué)(PK)。在三次研究中的任何一次中均未觀察到劑量限制性毒性。評價的最高劑量為100mg/kg。平均半衰期約為18天。在三次猴研究中均未檢測到任何抗-抗-IFN(x抗體。在針對人和短尾猴組織的研究中評價這種抗-IFNot抗體的組織交叉反應(yīng)性。任一研究均未發(fā)現(xiàn)這種抗-IFNa抗體的可檢測的結(jié)合。如何供給/儲存和操作每個一次性抗-IFNot抗體預(yù)裝注射器在裝有27號^英寸針頭的單劑量1ml針筒中包含100mg抗體。將一次性抗-IFNa抗體預(yù)裝注射器和自動注射器裝在紙盒或藥盒中提供，其中裝有一個預(yù)裝注射器或一個自動注射器。供IV注射的抗-IFNot抗體濃縮液以單獨包裝的一次性藥瓶提供，其強(qiáng)度如下5mL藥瓶中裝有500mgMEDI545。產(chǎn)品在2-8。C(36-46下)的冰箱內(nèi)保存。不可冷凍。超過有效期請勿使用。產(chǎn)品不含防腐劑。然而，出于描述目的，上文已經(jīng)描述了本發(fā)明的具體實施方式，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，可以在不背離所附權(quán)利要求所述的本發(fā)明的情況下對細(xì)節(jié)作出許多改變。將本說明書中提及的所有發(fā)表物、專利和專利申請納入本說明書作參考，就好像特別和單獨將各篇發(fā)表物、專利或?qū)＠暾埣{入本文作參考的那樣。權(quán)利要求1.一種治療人類對象的中度、嚴(yán)重、或非常嚴(yán)重SLE的方法，所述方法包括給予抗-IFNα單克隆抗體。2.—種治療診斷為中度、嚴(yán)重、或非常嚴(yán)重SLE的人類對象方法，所述方法包括給予抗-IFNa單克隆抗體。3.—種治療人類對象的SLE的方法，該方法包括給予所述人類對象抗-IFNa單克隆抗體，其中所述人類對象是主要由患有中度、嚴(yán)重、或非常嚴(yán)重SLE的人類對象構(gòu)成的特定群體中的一員。4.一種治療主要由患有中度、嚴(yán)重、或非常嚴(yán)重SLE的人類對象構(gòu)成的人類群體中的SLE的方法，所述方法包括給予抗-IFNa單克隆抗體。5.—種治療人類對象的SLE的方法，其中所述人類對象的治療前SLEDAI評分為X，其中X等于(包括端值)6-105，所述方法包括給予所述對象抗-干擾素a單克隆抗體，其中所述給藥使得治療后SLEDAI評分為X減去介于(包括端值)1-105之間的值，其中用X減去介于(包括端值)1-105之間的值可以得到的最小SLEDAI值可以是0。6.—種治療人類對象的SLE的方法，該方法包括給予所述人類對象抗-IFNot單克隆抗體，其中所述人類對象是主要由第一次治療前SLEDAI評分指示為中度、嚴(yán)重、或非常嚴(yán)重SLE的人類對象構(gòu)成的群體中的一員，且其中所述SLEDAI評分在治療后得到改善。7.—種在患有中度、嚴(yán)重、或非常嚴(yán)重SLE的人類對象中減少SLEDAI加劇的方法，所述方法包括給予所述對象抗-IFNa單克隆抗體。8.如權(quán)利要求5-7中任一項所述的方法，其特征在于，所述治療前SLEDAI評分至少為5。9.如權(quán)利要求5-7中任一項所述的方法，其特征在于，所述治療后SLEDAI評分等于治療前SLEDAI評分減去至少1,治療后SLEDAI評分可達(dá)到的最低值為0。10.如權(quán)利要求5-7中任一項所述的方法，其特征在于，所述SLEDAI評分在給予抗體至少14天、至少28天、或至少56天后是明顯降低。11.如權(quán)利要求1-7中任一項所述的方法，其特征在于，所述抗-干擾素a單克隆抗體的給藥劑量選自下組0.5mg/kg、1.0mg/kg、2.0mg/kg、3.0mg/kg、4.0mg/kg、5.0mg/kg、6.0mg/kg、7.0mg/kg、8.0mg/kg、9.0mg/kg、10.0mg/kg、11.0mg/kg、12.0mg/kg、13.0mg/kg、14.0mg/kg、15.0mg/kg、16.0mg/kg、17.0mg/kg、18.0mg/kg、19.0mg/kg、20.0mg/kg、25mg/kg禾卩30mg/kg。12.如權(quán)利要求1-7中任一項所述的方法，其特征在于，所述抗-干擾素a單克隆抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型a2a和/或a2b。13.如權(quán)利要求1-7中任一項所述的方法，其特征在于，所述抗-干擾素a單克隆抗體至少選擇性結(jié)合干擾素a亞型al、a2、a4、a5、a8、al0和a21。14.如權(quán)利要求1-7中任一項所述的方法，其特征在于，所述抗-干擾素a單克隆抗體不是MEDI-545。15.如權(quán)利要求1-14中任一項所述的方法，還包括給予至少一種額外治療作為治療方案的一部分。16.如權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于，所述額外治療選自下組皮質(zhì)類固醇、NSAIDS、抗瘧藥、免疫調(diào)節(jié)劑和抗凝血劑。17.如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，所述皮質(zhì)類固醇選自下組潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼松、倍他米松、地塞米松、曲安西龍和氫化可的松。18.如權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于，所述皮質(zhì)類固醇是潑尼松。19.如權(quán)利要求1-7中任一項所述的方法，其特征在于，所述抗-干擾素a單克隆抗體是腸胃外給予的。20.如權(quán)利要求19所述的方法，其特征在于，所述抗-干擾素a單克隆抗體是靜脈內(nèi)給予的。21.如權(quán)利要求19所述的方法，其特征在于，所述抗-干擾素a單克隆抗體是皮下給予的。全文摘要本發(fā)明涉及一種治療人類對象的SLE的方法，該方法包括給予抗-干擾素α抗體。文檔編號C07K16/00GK101678100SQ200780045299公開日2010年3月24日申請日期2007年12月6日優(yōu)先權(quán)日2006年12月6日發(fā)明者B·懷特申請人:米迪繆尼有限公司