專利名稱：用作蛋白激酶抑制劑的二氫吡啶衍生物的制作方法
專利說明用作蛋白激酶抑制劑的二氫吡啶衍生物 本發(fā)明涉及具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性的新的二氫吡啶衍生物、其制備方法及其用于治療c-Met介導(dǎo)的疾病或c-Met介導(dǎo)的病癥的用途。
在過去二十年中，許多研究途徑已證實(shí)受體酪氨酸激酶(RTK)介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)在調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物細(xì)胞生長中的重要性。最近，臨床中使用酪氨酸激酶的選擇性小分子抑制劑作為抗腫瘤發(fā)生藥已獲得結(jié)果。
c-Met是由Met原癌基因編碼的受體酪氨酸激酶(RTK)，其轉(zhuǎn)導(dǎo)肝細(xì)胞生長因子(HGF，也被稱為分散因子(SF))的生物學(xué)效應(yīng)[Jiang等人Crit.Rev.Oncol.Hematol.29209-248(1999)]。c-Met和HGF在許多組織中表達(dá)，盡管它們的表達(dá)通常分別主要限于上皮細(xì)胞和間葉細(xì)胞來源的細(xì)胞。c-Met和HGF為正常哺乳動(dòng)物發(fā)育所需且已在細(xì)胞遷移、細(xì)胞增殖和存活、形態(tài)分化，以及3維管狀結(jié)構(gòu)的組織(例如腎小管細(xì)胞、腺形成等)中被證明是重要的。除了它對上皮細(xì)胞的效應(yīng)，HGF/SF已被報(bào)道為血管發(fā)生因子，內(nèi)皮細(xì)胞中的c-Met信號轉(zhuǎn)導(dǎo)可以誘導(dǎo)血管發(fā)生必需的許多細(xì)胞響應(yīng)(增殖、運(yùn)動(dòng)、侵入)。
c-Met受體和HGF在許多人類癌癥中經(jīng)常為過度表達(dá)和組成性活性的。事實(shí)上，公開的數(shù)據(jù)已經(jīng)證實(shí)，c-Met和/或HGF的過度表達(dá)常常是大量實(shí)體瘤類型(包括肺、肝、胃和乳房的實(shí)體瘤)的消極預(yù)后指示。類似地，多項(xiàng)體外和體內(nèi)數(shù)據(jù)指示，c-Met RTK在腫瘤的生長調(diào)節(jié)和轉(zhuǎn)移的擴(kuò)散方面起關(guān)鍵作用。重要地，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)已證明，抗c-Met或抗HGF核酶、抗HGF單克隆抗體、HGF肽拮抗劑和對抗c-Met的小分子激酶抑制劑在各種動(dòng)物腫瘤模型中引起明顯的腫瘤消退。c-Met還直接涉及沒有成功治療方案的癌癥，例如胰腺癌、膠質(zhì)瘤和肝細(xì)胞癌。而且，在人類中，已經(jīng)在遺傳性腎細(xì)胞癌(HPRC)中建立c-Met活化與腫瘤發(fā)生之間的因果聯(lián)系，證實(shí)c-Met活化的突變直接導(dǎo)致這些腫瘤的形成并且在這些患者中是主要缺陷。
考慮到c-Met活化對腫瘤發(fā)生的影響和酪氨酸激酶抑制劑近期在臨床上的成功，會期望開發(fā)c-Met激酶的小分子抑制劑作為多種實(shí)體瘤類型的治療劑并用于其他增生性疾患，尤其是在目前對于涉及其活化的大多數(shù)疾患的治療不充分的情況下。
c-Met抑制劑已公開在WO 2004/076412和WO 2006/021881中，并且已在近期作了綜述[J.J.Cui，Expert Opin.Ther.Patents(2007)17(9)1035-1045]。
考慮到現(xiàn)有技術(shù)，通過提供對c-Met激酶具有抑制活性的可選化合物，可以因此看到本發(fā)明要解決的目標(biāo)技術(shù)問題。
根據(jù)本發(fā)明，通過提供式I的新化合物或者它們的藥學(xué)可接受的衍生物或鹽，已經(jīng)解決了所述技術(shù)問題，
其中， R1是氫、任選取代的烷基、任選取代的鹵代烷基、任選取代的羥烷基或任選取代的烷氧基烷基； R2選自
其中 A和B各自獨(dú)立地為C-R11或N； D和E各自獨(dú)立地為N-R12、O或S； W、X、Y和Z各自獨(dú)立地為C-R11、C-R14或N； n＝1、2或3； R3是氫、氰基、任選取代的烷基、任選取代的烯基或任選取代的炔基； R4是鹵代烷基、R7、R7-氨基環(huán)烷基、R7-氨基環(huán)烯基、芳基、雜芳基、-(CH2)mNR8R9或-C(＝O)OR8； R5是氫、任選取代的芳烷基、任選取代的羥烷基、R7、-C(＝O)OR8、-CH2C(＝O)NR8R9或-(CH2)mNR8R9； 或者 R4和R5共同形成烯基橋； R6是C1-3烷基或氨基； R7是任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烯基、任選取代的環(huán)烷基烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳烷基； R8是氫或任選取代的烷基； R9是氫或任選取代的烷基； R10是氫、羥基、鹵代、氨基、-C(＝O)OR8、-CH(＝NOR8)、-NR8R9、任選取代的烷基或任選取代的芳基； R11在各種情況下獨(dú)立地為氫、鹵代、氨基、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烷基烷基、-C(＝O)OR8、-C(＝O)NR8R9、-CH(＝NOR8)、-NHC(＝O)R7、-NHC(＝O)NHR7、-NHC(＝O)OR7、-NHR7、-N＝CHR7、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳烷基、任選取代的雜環(huán)基或任選取代的雜環(huán)基烷基； R12是氫、氨基、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烷基烷基、-C(＝O)OR8、-C(＝O)NR8R9、-CH(＝NOR8)、-NHC(＝O)R7、-NHC(＝O)NHR7、-NHC(＝O)OR7、-NHR7、-N＝CHR7、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳烷基、任選取代的雜環(huán)基或任選取代的雜環(huán)基烷基； R14在各種情況下獨(dú)立地為氫、鹵代、氨基、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烷基烷基、-C(＝O)OR8、-C(＝O)NR8R9、-CH(＝NOR8)、-NHC(＝O)R7、-NHC(＝O)NHR7、-NHC(＝O)OR7、-NHR7、-N＝CHR7、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基或-R16-C(＝O)N(R15)2； R15在各種情況下獨(dú)立地為氫、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，其中上述取代基各自可如本文所定義地任選被取代； R16在各種情況下獨(dú)立地為直接鍵或?yàn)橹辨溁蛑ф溝┗騺喯┗?，其中上述取代基各自可如本文所定義地任選被取代；優(yōu)選R16為直接鍵； m為0、1、2、3或4； 條件是當(dāng)R1和R5為氫，R3為氰基，且R4和R6為甲基時(shí)，則R2不能為4-羥基苯基。
本發(fā)明涵蓋單獨(dú)的立體異構(gòu)體形式或作為其立體異構(gòu)體的混合物的式I的化合物，以及它們的藥學(xué)可接受的衍生物或鹽。
在另一方面，本發(fā)明提供藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的上述式I的化合物和藥學(xué)可接受的賦形劑。
在另一方面，本發(fā)明提供治療由抑制哺乳動(dòng)物中的c-Met激酶活性來緩解的疾病、疾患或病癥的方法，其中所述方法包括向有需要的哺乳動(dòng)物給藥治療有效量的上述式I的化合物。這樣的疾病、疾患或病癥包括但不限于癌癥和其他增殖性疾患。
本發(fā)明提供的化合物還用于研究生物學(xué)和病理學(xué)現(xiàn)象中的激酶；研究由這樣的激酶介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑；以及對比評價(jià)新的激酶抑制劑。
定義 在此整個(gè)說明書和接著的權(quán)利要求中，除非上下文另外要求，詞語“包括”、以及變體如“包含”和“含有”會被理解為意指包括所述組分或步驟或者組分或步驟的組，但不排除任何其他組分或步驟或者組分或步驟的組。
用于本文時(shí)，除非上下文另有清楚地指示，單數(shù)形式“一”、“一個(gè)”和“所述”包括復(fù)數(shù)所指對象。例如，“一個(gè)化合物”指一種或多種這樣的化合物，而“所述酶”包括特定的酶以及如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其他家族成員及其等效形式。
此外，在用于說明書和所附權(quán)利要求時(shí)，除非相反地說明，下列術(shù)語具有所示的意義 “氨基”指-NH2基團(tuán)。
“氰基”指-CN基團(tuán)。
“羥基”指-OH基團(tuán)。
“硝基”指-NO2基團(tuán)。
“氧代”指＝O基團(tuán)。
“烷基”指直鏈或支鏈烴基，只由碳和氫原子組成，沒有不飽和度，具有一至十二個(gè)碳原子，優(yōu)選一至八個(gè)碳原子，更優(yōu)選一至六個(gè)碳原子，并且通過單鍵與分子的剩余部分相連，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基等。除非說明書中另有具體說明，烷基可以獨(dú)立地被選自下列的一個(gè)或多個(gè)取代基任選取代鹵代、氰基、硝基、氧代、三甲基甲硅烷基、-OR15、-OC(＝O)R15、-N(R15)2、-C(＝O)R15、-C(＝O)OR15、-C(＝O)N(R15)2、-N(R15)C(＝O)OR15、-N(R15)C(＝O)R15、-N(R15)S(＝O)tR15(其中t是1或2)、-S(＝O)tOR15(其中t是1或2)、-S(＝O)pR15(其中p是0、1或2)或-S(＝O)tN(R15)2(其中t是1或2)，其中每個(gè)R15獨(dú)立地為氫、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且其中上述取代基各自可如本文所定義地任選被取代。
“烯基”指直鏈或支鏈烴基，只由碳和氫原子組成，包含至少一個(gè)雙鍵，具有二至十二個(gè)碳原子，優(yōu)選二至八個(gè)碳原子，并且通過單鍵與分子的剩余部分相連，例如乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1，4-二烯基等。除非說明書中另有具體說明，烯基可以獨(dú)立地被選自下列的一個(gè)或多個(gè)取代基任選取代氰基、硝基、氧代、三甲基甲硅烷基、-OR15、-OC(＝O)R15、-N(R15)2、-C(＝O)R15、-C(＝O)OR15、-C(＝O)N(R15)2、-N(R15)C(＝O)OR15、-N(R15)C(＝O)R15、-N(R15)S(＝O)tR15(其中t是1或2)、-S(＝O)tOR15(其中t是1或2)、-S(＝O)pR15(其中p是0、1或2)和-S(＝O)tN(R15)2(其中t是1或2)，其中每個(gè)R15獨(dú)立地為氫、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且其中上述取代基各自可如本文所定義地任選被取代。
“炔基”指直鏈或支鏈烴基，只由碳和氫原子組成，包含至少一個(gè)三鍵，任選包含至少一個(gè)雙鍵，具有二至十二個(gè)碳原子，優(yōu)選二至八個(gè)碳原子，并且通過單鍵與分子的剩余部分相連，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。除非說明書中另有具體說明，炔基可以獨(dú)立地被選自下列的一個(gè)或多個(gè)取代基任選取代氰基、硝基、氧代、三甲基甲硅烷基、-OR15、-OC(＝O)R15、-N(R15)2、-C(＝O)R15、-C(＝O)OR15、-C(＝O)N(R15)2、-N(R15)C(＝O)OR15、-N(R15)C(＝O)R15、-N(R15)S(＝O)tR15(其中t是1或2)、-S(＝O)tOR15(其中t是1或2)、-S(＝O)pR15(其中p是0、1或2)和-S(＝O)tN(R15)2(其中t是1或2)，其中每個(gè)R15獨(dú)立地為氫、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且其中上述取代基各自可如本文所定義地任選被取代。
“亞烷基”或“亞烷基鏈”指將分子的剩余部分與基團(tuán)相連的直鏈或支鏈二價(jià)烴，只由碳和氫原子組成，沒有不飽和度且具有一至十二個(gè)碳原子，例如亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞正丁基等。
亞烷基鏈通過單鍵與分子的剩余部分相連并通過單鍵與基團(tuán)相連。亞烷基鏈與分子的剩余部分和與基團(tuán)的連接點(diǎn)可以是通過亞烷基鏈中的一個(gè)碳或者通過鏈內(nèi)的任何兩個(gè)碳。除非說明書中另有具體說明，亞烷基鏈可以獨(dú)立地被選自下列的一個(gè)或多個(gè)取代基任選取代鹵代、氰基、硝基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基、氧代、三甲基甲硅烷基、-OR15、-OC(＝O)R15、-N(R15)2、-C(＝O)R15、-C(＝O)OR15、-C(＝O)N(R15)2、-N(R15)C(＝O)OR15、-N(R15)C(＝O)R15、-N(R15)S(＝O)tR15(其中t是1或2)、-S(＝O)tOR15(其中t是1或2)、-S(＝O)pR15(其中p是0、1或2)和-S(＝O)tN(R15)2(其中t是1或2)，其中每個(gè)R15獨(dú)立地為氫、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且其中上述取代基各自可如本文所定義地任選被取代。
“亞烯基”或“亞烯基鏈”指將分子的剩余部分與基團(tuán)相連的直鏈或支鏈二價(jià)烴，只由碳和氫原子組成，包含至少一個(gè)雙鍵并具有二至十二個(gè)碳原子，例如亞乙烯基、亞丙烯基、亞正丁烯基等。所述亞烯基鏈通過雙鍵或單鍵與分子的剩余部分相連和通過雙鍵或單鍵與基團(tuán)相連。亞烯基鏈與分子的剩余部分和與基團(tuán)的連接點(diǎn)可以經(jīng)過所述鏈中的一個(gè)碳或任何兩個(gè)碳。除非說明書中另有具體說明，亞烯基鏈可以獨(dú)立地被選自下列的一個(gè)或多個(gè)取代基任選取代鹵代、氰基、硝基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基、氧代、三甲基甲硅烷基、-OR15、-OC(＝O)R15、-N(R15)2、-C(＝O)R15、-C(＝O)OR15、-C(＝O)N(R15)2、-N(R15)C(＝O)OR15、-N(R15)C(＝O)R15、-N(R15)S(＝O)tR15(其中t是1或2)、-S(＝O)tOR15(其中t是1或2)、-S(＝O)pR15(其中p是0、1或2)和-S(＝O)tN(R15)2(其中t是1或2)，其中每個(gè)R15獨(dú)立地為氫、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且其中上述取代基各自可如本文所定義地任選被取代。
“亞炔基”或“亞炔基鏈”指將分子的剩余部分與基團(tuán)相連的直鏈或支鏈二價(jià)烴，只由碳和氫原子組成，包含至少一個(gè)三鍵并具有二至十二個(gè)碳原子，例如亞丙炔基、亞正丁炔基等。所述亞炔基鏈通過單鍵與分子的剩余部分相連和通過雙鍵或單鍵與基團(tuán)相連。所述亞炔基鏈與分子的剩余部分和與基團(tuán)的連接點(diǎn)可以經(jīng)過所述鏈中的一個(gè)碳或任何兩個(gè)碳。除非說明書中另有具體說明，亞炔基鏈可以獨(dú)立地被選自下列的一個(gè)或多個(gè)取代基任選取代烷基、烯基、鹵代、鹵代烯基、氰基、硝基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基、氧代、三甲基甲硅烷基、-OR15、-OC(＝O)R15、-N(R15)2、-C(＝O)R15、-C(＝O)OR15、-C(＝O)N(R15)2、-N(R15)C(＝O)OR15、-N(R15)C(＝O)R15、-N(R15)S(＝O)tR15(其中t是1或2)、-S(＝O)tOR15(其中t是1或2)、-S(＝O)pR15(其中p是0、1或2)和-S(＝O)tN(R15)2(其中t是1或2)，其中每個(gè)R15獨(dú)立地為氫、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且其中上述取代基各自可如本文所定義地任選被取代。
“烷氧基”指式-ORa的基團(tuán)，其中Ra為如上文所定義的烷基，包含一至十二個(gè)碳原子。烷氧基的烷基部分可任選地被取代，如上文對烷基的定義。
“烷氧基烷基”指式-Ra-O-Ra的基團(tuán)，其中每個(gè)Ra獨(dú)立地為如上文所定義的烷基。氧原子可以鍵合到任一烷基的任何碳上。烷氧基烷基的每個(gè)烷基部分可任選地被取代，如上文對烷基的定義。
“芳基”指芳族單環(huán)烴環(huán)系統(tǒng)或芳族多環(huán)烴環(huán)系統(tǒng)，只由氫和碳組成并包含6至19個(gè)碳原子，其中所述環(huán)系統(tǒng)可以是部分或完全飽和的。芳基包括但不限于基團(tuán)如芴基、苯基和萘基。除非說明書中另有具體說明，術(shù)語“芳基”或前綴“芳-”(例如在“芳烷基”中)表示包括任選地由獨(dú)立選自下列的一個(gè)或多個(gè)取代基取代的芳基烷基、烯基、炔基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烯基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-R16-OR15、-R16-OC(＝O)-R15、-R16-N(R15)2、-R16-C(＝O)R15、-R16-C(＝O)OR15、-R16-C(＝O)N(R15)2、-R16-N(R15)C(＝O)OR15、-R16-N(R15)C(＝O)R15、-R16-N(R15)C(＝O)N(R15)2、-R16-N(R15)S(＝O)tR15(其中t是1或2)、-R16-S(＝O)tOR15(其中t是1或2)、-R16-S(＝O)pR15(其中p是0、1或2)和-R16-S(＝O)tN(R15)2(其中t是1或2)，其中每個(gè)R15獨(dú)立地為氫、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且每個(gè)R16獨(dú)立地為直接鍵或?yàn)橹辨溁蛑ф渷喭榛騺喯┗?，且其中上述取代基各自可如本文所定義地任選被取代。
“芳烷基”指式-RaRb的基團(tuán)，其中Ra為如上文所定義的烷基，Rb為如上文所定義的一個(gè)或多個(gè)芳基，例如苯基、二苯甲基等。所述芳基可任選地被取代，如上文所描述。
“芳烯基”指式-RcRb的基團(tuán)，其中Rc為如上文所定義的烯基，Rb為一個(gè)或多個(gè)如上文所定義的芳基。所述芳烯基的芳基部分可任選地被取代，如上文對芳基的描述。所述芳烯基的烯基部分可任選地被取代，如上文對烯基的定義。
“芳炔基”指式-RdRb的基團(tuán)，其中Rd為如上文所定義的炔基，Rb為一個(gè)或多個(gè)如上文所定義的芳基。所述芳炔基的芳基部分可任選地被取代，如上文對芳基的描述。所述芳炔基的炔基部分可任選地被取代，如上文對炔基的定義。
“芳氧基”指式-ORb的基團(tuán)，其中Rb為如上文所定義的芳基。所述芳氧基的芳基部分可任選地被取代，如上文所定義。
“芳烷氧基”指式-ORb的基團(tuán)，其中Rb為如上文所定義的芳烷基。所述芳烷氧基的芳烷基部分可任選地被取代，如上文所定義。
“環(huán)烷基”指穩(wěn)定的非芳族單環(huán)烴基或非芳族多環(huán)烴基，只由碳和氫原子組成，其可包含稠合或橋連的環(huán)系統(tǒng)，具有三至十五個(gè)碳原子，優(yōu)選具有三至十個(gè)碳原子，且其為飽和或不飽和的，并通過單鍵與分子的剩余部分相連。單環(huán)基團(tuán)包括例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。多環(huán)基團(tuán)包括例如金剛烷、降莰烷、7，7-二甲基-雙環(huán)[2.2.1]庚基等。除非說明書中另有具體說明，術(shù)語“環(huán)烷基”意指包括由獨(dú)立選自下列的一個(gè)或多個(gè)取代基任選取代的環(huán)烷基烷基、烯基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烯基、氰基、氨基、硝基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-R16-OR15、-R16-OC(＝O)-R15、-R16-N(R15)2、-R16-C(＝O)R15、-R16-C(＝O)OR15、-R16-C(＝O)N(R15)2、-R16-N(R15)C(＝O)OR15、-R16-N(R15)C(＝O)R15、-R16-N(R15)C(＝O)N(R15)2、-R16-N(R15)S(＝O)tR15(其中t是1或2)、-R16-S(＝O)tOR15(其中t是1或2)、-R16-S(＝O)pR15(其中p是0、1或2)和-R16-S(＝O)tN(R15)2(其中t是1或2)，其中每個(gè)R15獨(dú)立地為氫、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且每個(gè)R16獨(dú)立地為直接鍵或?yàn)橹辨溁蛑ф渷喭榛騺喯┗移渲猩鲜鋈〈髯钥扇绫疚乃x地任選被取代。
“環(huán)烷基烷基”指式-RaRe的基團(tuán)，其中Ra為如上文所定義的烷基，Re為如上文所定義的環(huán)烷基。所述烷基和環(huán)烷基可任選地被取代，如本文所定義。
“環(huán)烷基烯基”指式-RcRe的基團(tuán)，其中Rc為如上文所定義的烯基，Re為如上文所定義的環(huán)烷基。所述烯基和環(huán)烷基可任選地被取代，如本文所定義。
“環(huán)烷基烯炔”指式-RdRe的基團(tuán)，其中Rd為如上文所定義的炔基，Re為如上文所定義的環(huán)烷基。所述炔基和環(huán)烷基可任選地被取代，如本文所定義。
“鹵代”指溴、氯、氟或碘。
“鹵代烷基”指被上文定義的一個(gè)或多個(gè)鹵代基團(tuán)取代的如上文所定義的烷基，例如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1-溴甲基-2-溴乙基等。所述鹵代烷基的烷基部分可任選地被取代，如上文對烷基的定義。
“鹵代烯基”指被上文定義的一個(gè)或多個(gè)鹵代基團(tuán)取代的如上文所定義的烯基。所述鹵代烷基的烯基部分可任選地被取代，如上文對烯基的定義。
“鹵代炔基”指被上文定義的一個(gè)或多個(gè)鹵代基團(tuán)取代的如上文所定義的炔基。所述鹵代烷基的炔基部分可任選地被取代，如上文對炔基的定義。
“雜環(huán)基”指穩(wěn)定的3-至18-元非芳族環(huán)基，由二至十二個(gè)碳原子和選自氮、氧和硫的一至六個(gè)雜原子組成。除非說明書中另有具體說明，所述雜環(huán)基可以是單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或四環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其可包含稠合或橋連的環(huán)系統(tǒng)；且所述雜環(huán)基中的氮、碳或硫原子可任選地被氧化；氮原子可任選地被季銨化；且所述雜環(huán)基可以是部分或完全飽和的。這樣的雜環(huán)基的實(shí)例包括但不限于氮雜

基、2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-基、六氫-1H-1，4-二氮雜

基、噻吩基[1，3]二噻烷基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、異噻唑烷基、異噁唑烷基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、環(huán)氧乙烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎寧環(huán)基、噻唑烷基、四氫呋喃基、三噻烷基、四氫吡喃基、硫代嗎啉基、硫雜嗎啉基、1-氧代-硫代嗎啉基和1，1-二氧代-硫代嗎啉基。除非說明書中另有具體說明，術(shù)語“雜環(huán)基”意指包括任選由選自下列的一個(gè)或多個(gè)取代基取代的如上文所定義的雜環(huán)基烷基、烯基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烯基、氰基、氧代、硫代(thioxo)、硝基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-R16-OR15、-R16-OC(＝O)-R15、-R16-N(R15)2、-R16-C(＝O)R15、-R16-C(＝O)OR15、-R16-C(＝O)N(R15)2、-R16-N(R15)C(＝O)OR15、-R16-N(R15)C(＝O)R15、-R16-N(R15)C(＝O)N(R15)2、-R16-N(R15)S(＝O)tR15(其中t是1或2)、-R16-S(＝O)tOR15(其中t是1或2)、-R16-S(＝O)pR15(其中p是0、1或2)和-R16-S(＝O)tN(R15)2(其中t是1或2)，其中每個(gè)R15獨(dú)立地為氫、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且每個(gè)R16獨(dú)立地為直接鍵或?yàn)橹辨溁蛑ф渷喭榛騺喯┗?，且其中上述取代基各自可如本文所定義地任選被取代。
“N-雜環(huán)基”指上文所定義的雜環(huán)基，其包含至少一個(gè)氮且其中雜環(huán)基與分子的剩余部分的連接點(diǎn)經(jīng)過雜環(huán)基中的氮原子。N-雜環(huán)基可任選地被取代，如上文對雜環(huán)基的描述。
“雜環(huán)基烷基”指式-RaRf的基團(tuán)，其中Ra為如上文所定義的烷基，Rf為如上文所定義的雜環(huán)基，且如果所述雜環(huán)基是含氮的雜環(huán)基，則所述雜環(huán)基可以與烷基相連于氮原子處。所述雜環(huán)基烷基的烷基部分可任選地被取代，如上文對烷基的定義。所述雜環(huán)基烷基的雜環(huán)基部分可任選地被取代，如上文對雜環(huán)基的定義。
“雜環(huán)烯基”指式-RcRf的基團(tuán)，其中Rc為如上文所定義的烯基，Rf為如上文所定義的雜環(huán)基，且如果所述雜環(huán)基是含氮的雜環(huán)基，則所述雜環(huán)基可以與烯基相連于氮原子處。所述雜環(huán)烯基的烯基部分可任選地被取代，如上文對烯基的定義。所述雜環(huán)烯基的雜環(huán)基部分可任選地被取代，如上文對雜環(huán)基的定義。
“雜環(huán)炔基”指式-RdRf的基團(tuán)，其中Rd為如上文所定義的炔基，Rf為如上文所定義的雜環(huán)基，且如果所述雜環(huán)基是含氮雜環(huán)基，則所述雜環(huán)基可以與炔基相連于氮原子處。所述雜環(huán)炔基的炔基部分可任選地被取代，如上文對炔基的定義。所述雜環(huán)炔基的雜環(huán)基部分可任選地被取代，如上文對雜環(huán)基的定義。
“雜芳基”指3-至18-元完全或部分芳族環(huán)基團(tuán)，由一至十三個(gè)碳原子和選自氮、氧和硫的一至六個(gè)雜原子組成。為了本發(fā)明的目的，所述雜芳基可以是單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或四環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其可以包含稠合或橋連的環(huán)系統(tǒng)；且所述雜芳基中的氮、碳或硫原子可任選被氧化；氮原子可任選被季銨化。實(shí)例包括但不限于吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1，4]二氧雜環(huán)庚三烯基(benzo[b][1，4]dioxepinyl)、1，4-苯并二氧雜環(huán)己烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并二氧雜環(huán)己烯基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并[4，6]咪唑并[1，2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并硫代苯基、呋喃基、呋喃酮基、異噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、吲嗪基、異噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-氧代氮雜

基、噁唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基和苯硫基(即噻吩基)。除非說明書中另有具體說明，術(shù)語“雜芳基”表示包括由選自下列的一個(gè)或多個(gè)取代基任選取代的如上文所定義的雜芳基烷基、烯基、烷氧基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烯基、氰基、氧代、硫代、硝基、氧代、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-R16-OR15、-R16-OC(＝O)-R15、-R16-N(R15)2、-R16-C(＝O)R15、-R16-C(＝O)OR15、-R16-C(＝O)N(R15)2、-R16-N(R15)C(＝O)OR15、-R16-N(R15)C(＝O)R15、-R16-N(R15)C(＝O)N(R15)2、-R16-N(R15)S(＝O)tR15(其中t是1或2)、-R16-S(＝O)tOR15(其中t是1或2)、-R16-S(＝O)pR15(其中p是0、1或2)和-R16-S(＝O)tN(R15)2(其中t是1或2)，其中每個(gè)R15獨(dú)立地為氫、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且每個(gè)R16獨(dú)立地為直接鍵或?yàn)橹辨溁蛑ф渷喭榛騺喯┗?，且其中上述取代基各自可如本文所定義地任選被取代。
“N-雜芳基”指上文所定義的雜芳基，其包含至少一個(gè)氮且其中所述雜芳基與分子的剩余部分的連接點(diǎn)經(jīng)過所述雜芳基中的氮原子。N-雜芳基可任選地被取代，如上文對雜芳基的描述。
“雜芳烷基”指式-RaRg的基團(tuán)，其中Ra為如上文所定義的烷基，Rg為如上文所定義的雜芳基。所述雜芳烷基的雜芳基部分可任選地被取代，如上文對雜芳基的定義。所述雜芳烷基的烷基部分可任選地被取代，如上文對烷基的定義。
“雜芳烯基”指式-RcRg的基團(tuán)，其中Rc為如上文所定義的烯基，Rg為如上文所定義的雜芳基。所述雜芳烯基的雜芳基部分可任選地被取代，如上文對雜芳基的定義。所述雜芳烯基的烯基部分可任選地被取代，如上文對烯基的定義。
“雜芳炔基”指式-RdRg的基團(tuán)，其中Rd為如上文所定義的炔基，Rg為如上文所定義的雜芳基。所述雜芳炔基的雜芳基部分可任選地被取代，如上文對雜芳基的定義。所述雜芳炔基的烯基部分可任選地被取代，如上文對炔基的定義。
“羥烷基”指被一個(gè)或多個(gè)羥基(-OH)取代如上文所定義的烷基。如果所述羥烷基與雜原子(例如氧或氮)相連，則羥基不能與直接連接至雜原子的烷基中的碳相連。
“肟基烷基(Hydroxyiminoalkyl)”指如上文所定義的烷基，被肟基(＝NOH)取代。
“哺乳動(dòng)物”包括人類和家畜，如貓、狗、豬、牛、綿羊、山羊、馬、兔等。優(yōu)選地，為了本發(fā)明的目的，所述哺乳動(dòng)物為人類。
“任選(的)”或“任選(地)”表示隨后描述的環(huán)境事件可能存在或不存在，并且所述描述包括所述事件或環(huán)境發(fā)生的情況和不發(fā)生的情況。例如，“任選被取代的芳基”表示所述芳基可能或不可能被取代且所述描述包括取代的芳基和未取代的芳基。
“藥學(xué)可接受的衍生物”表示向接受者給藥時(shí)，能夠直接或間接提供本發(fā)明的化合物或其抑制性的活性代謝物或殘余物的任何無毒的鹽、酯、酯的鹽或其他衍生物或本發(fā)明的化合物。
用于本文時(shí)，術(shù)語“其抑制性的活性代謝物或殘余物”表示其代謝物或殘余物也是c-Met激酶的抑制劑。
“藥學(xué)可接受的賦形劑”包括但不限于已由美國食品和藥品管理局批準(zhǔn)作為可接受的用于人類或家畜的任何輔劑、載體、賦形劑、助流劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、增味劑、表面活性劑、潤濕劑、分散劑、助懸劑、穩(wěn)定劑、等滲劑、溶劑或乳化劑。
“藥學(xué)可接受的鹽”包括酸和堿加成鹽。
“藥學(xué)可接受的酸加成鹽”指這樣的鹽，它們保留了游離堿的生物學(xué)效應(yīng)和性質(zhì)，不會在生物學(xué)或其他方面不合意，并且是與無機(jī)酸例如但不限于鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，以及有機(jī)酸例如但不限于下列酸乙酸、2，2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗壞血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、樟腦酸、樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、檸檬酸、環(huán)己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、甲酸、延胡索酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、馬尿酸、異丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、萘-1，5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、煙酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水楊酸、4-氨基水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸、十一烯酸等形成。
“藥學(xué)可接受的堿加成鹽”指這樣的鹽，它們保留了游離酸的生物學(xué)效應(yīng)和性質(zhì)，不會在生物學(xué)或其他方面不合適。這些鹽由將無機(jī)堿或有機(jī)堿加成到游離酸上而制得。源自無機(jī)堿的鹽包括但不限于鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁鹽等。優(yōu)選的無機(jī)鹽是銨、鈉、鉀、鈣和鎂鹽。源自有機(jī)堿的鹽包括但不限于下述物質(zhì)的鹽伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺，包括天然存在的取代胺、環(huán)胺和堿性離子交換樹脂如氨、異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、丹醇、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二環(huán)己胺、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡因、普魯卡因、海巴明(hydrabamine)、膽堿、甜菜堿、苯乙芐胺、芐星(benzathine)、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可堿、三乙醇胺、氨丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺樹脂等。
特別優(yōu)選的有機(jī)堿是異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二環(huán)己胺、膽堿和咖啡因。
“藥物組合物”指本發(fā)明的化合物和將生物學(xué)活性化合物遞送至哺乳動(dòng)物如人類中的領(lǐng)域中通常接受的介質(zhì)的制劑。這樣的介質(zhì)包括對此的所有的藥學(xué)可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
“治療有效量”指當(dāng)向哺乳動(dòng)物給藥時(shí)(優(yōu)選人類)，足以對哺乳動(dòng)物(優(yōu)選人類)的相關(guān)疾病或病癥實(shí)現(xiàn)如下文所定義的治療的本發(fā)明的化合物的量。構(gòu)成“治療有效量”的本發(fā)明的化合物的量會根據(jù)例如所應(yīng)用的具體化合物的活性；所述化合物的代謝穩(wěn)定性和作用時(shí)長；患者的年齡、體重、整體健康、性別和飲食；給藥模式和時(shí)間；排泄速率；聯(lián)合用藥；特定疾患或病癥的嚴(yán)重性；以及經(jīng)歷治療的個(gè)體而變化，但它可以由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)其自身知識和本公開常規(guī)地確定。
“進(jìn)行治療”或“治療”用于本文時(shí)涵蓋對具有相關(guān)疾病或病癥的哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人類的相關(guān)疾病或病癥的治療，并且包括 (i)預(yù)防哺乳動(dòng)物中發(fā)生疾病或病癥，尤其是當(dāng)這樣的哺乳動(dòng)物易患病但還沒有診斷出患病時(shí)； (ii)抑制疾病或病癥，即阻止它發(fā)展； (iii)緩解疾病或病癥，即引起疾病或病癥消退；或者 (iv)穩(wěn)定疾病或病癥。
用于本文時(shí)，術(shù)語“疾病”和“病癥”可以互換使用或者可以不同，原因是特定疾病或病癥可能沒有已知的誘因(從而還沒有研究出病因)，因此還沒有被認(rèn)為是疾病而只作為不合意的狀況或綜合征，其中臨床醫(yī)生已經(jīng)或多或少地識別出了具體的癥候群。
本文所示的本發(fā)明化合物和它們的結(jié)構(gòu)還表示包括所有異構(gòu)體(例如對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和幾何異構(gòu)(或構(gòu)象異構(gòu)))形式，它們可以根據(jù)對于氨基酸的絕對立體化學(xué)定義為(R)-或(S)-或者(D)-或(L)-。本發(fā)明表示包括所有這些可能的異構(gòu)體，以及它們的外消旋的、對映體富集的和任選的純的形式。旋光(+)和(-)、(R)-和(S)-或(D)-和(L)-異構(gòu)體可以使用手性合成或手性試劑制備，或者可以使用常規(guī)技術(shù)例如但不限于使用手性柱的HPLC拆分。當(dāng)本文所述的化合物包含烯屬雙鍵或其他幾何不對稱中心時(shí)，除非另有說明，預(yù)期所述化合物包括E和Z幾何異構(gòu)體兩者。同樣，預(yù)期還包括所有互變異構(gòu)體形式。
“立體異構(gòu)體”指由相同的原子以相同的鍵鍵合構(gòu)成但具有不同三維結(jié)構(gòu)的化合物，它們不可互換。本發(fā)明涵蓋各種立體異構(gòu)體及其混合物并包括“對映異構(gòu)體”，對映異構(gòu)體指其分子互為不可重疊的鏡像的兩種立體異構(gòu)體。
“互變異構(gòu)體”指質(zhì)子從分子的一個(gè)原子漂移到同一分子的另一個(gè)原子上。本發(fā)明包括任何所述化合物的互變異構(gòu)體。
另外，除非另有說明，本發(fā)明的化合物還意欲包括結(jié)構(gòu)僅不同僅在于存在一種或多種同位素富集原子的化合物。例如，具有本發(fā)明的結(jié)構(gòu)，除了用氘或氚代替氫，或者用18F-氟標(biāo)記(18F同位素)代替氟，或者用11C-、13C-，或者14C-富集的碳(11C-、13C-或14C-碳標(biāo)記；11C-、13C-或14C-同位素)代替碳的化合物處于本發(fā)明的范圍內(nèi)。這樣的化合物可用作例如生物學(xué)測定中的分析工具或探針，或者可以用作疾病的體內(nèi)診斷成像示蹤劑，或者作為藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)或受體研究的示蹤劑。
本文使用的結(jié)構(gòu)圖表使用和遵守化學(xué)文摘服務(wù)社(CAS)規(guī)則。用于本文的化學(xué)命名規(guī)則使用和遵守化學(xué)文摘服務(wù)社(CAS)規(guī)則(對于本文使用的復(fù)雜化學(xué)名，將取代基命名在其連接基之前；例如2-環(huán)丙基乙基包括具有環(huán)丙基取代基的乙基骨架)，但在一些情況下使用計(jì)算機(jī)產(chǎn)生的名稱(例如使用ISIS/Draw的AutoNom 2000)。在每種情況下，通過給出的或可源自實(shí)施例表格的結(jié)構(gòu)式來定義化合物。
下列化合物用于說明使用的命名系統(tǒng)。

在化學(xué)結(jié)構(gòu)圖表中，標(biāo)識了所有的鍵，除了一些碳原子，假定它們鍵合了足夠的氫原子以滿足化學(xué)價(jià)。
除非另有說明，化合物名稱預(yù)期包括任何單一立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、外消旋物或立體異構(gòu)體的混合物。
本文式中使用圓括號來節(jié)省空間。因此，式中使用圓括號指示圓括號內(nèi)所含的基團(tuán)直接與圓括號之前的原子相連。例如，術(shù)語-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)-R7-N(R5)-C(O)OR8可以圖示如下
本發(fā)明優(yōu)選具有式I-3的式I的化合物
其中， A、B相互獨(dú)立地為C-R11或N； D為N-R12、O或S； X、Y和Z相互獨(dú)立地為C-R11或N； R12是氫、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烷基烷基、-C(＝O)OR8、-C(＝O)NR8R9、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳烷基、任選取代的雜環(huán)基或任選取代的雜環(huán)基烷基。
本發(fā)明優(yōu)選式I的化合物，其中 A是C-R11， B是N， D是N-R12， X、Y和Z相互獨(dú)立地為C-R11或N，其中X、Y和Z中至少兩個(gè)是C-R11。
本發(fā)明更優(yōu)選式I的化合物，其中 A是C-R11， B是N， D是N-R12， X、Y和Z相互獨(dú)立地為C-R11，其中更優(yōu)選C-R11是CH-基團(tuán)。
本發(fā)明更優(yōu)選式I的化合物，其中 D是NH-基團(tuán)。
同樣優(yōu)選的化合物是具有式I-1的式I的化合物
其中， W、X、Y和Z各自獨(dú)立地為C-R11、C-R14或N。
同樣更優(yōu)選的化合物是式I-1的化合物， 其中 W是CH或N； X是C-R14； Y和Z是CH； R7是任選取代的烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜環(huán)基； R10和R11不存在。
本發(fā)明更優(yōu)選式I的化合物， 其中 R3是氰基。
本發(fā)明更優(yōu)選式I的化合物， 其中 R4是任選取代的烷基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基； 優(yōu)選C1-3烷基、苯基或吡啶基； 更優(yōu)選甲基。
本發(fā)明更優(yōu)選式I的化合物， 其中 R5是氫、任選取代的烷基、任選取代的雜環(huán)基烷基、環(huán)烷基或芐基； 優(yōu)選氫、C1-4烷基或芐基； 更優(yōu)選甲基或氫。
本發(fā)明更優(yōu)選式I的化合物， 其中 R4和R5共同形成烯基橋。
本發(fā)明更優(yōu)選式I的化合物，其中 R6是C1-3烷基；更優(yōu)選甲基。
本發(fā)明特別優(yōu)選式I的化合物，即 80 1，4-二氫-4-(1H-吲唑-5-基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈； 81 1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-3，5-吡啶二甲腈； 82 4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈； 83 1，4-二氫-2，6-二甲基-4-[3-(4-嗎啉基甲基)-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈； 84 1，4-二氫-4-[3-(3-甲氧基苯基)-1H-吲唑-5-基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈； 85 5-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)-1H-吲唑-3-羧酸甲酯； 86 5-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)-1H-吲唑-3-羧酸； 87 1，4-二氫-2，6-二甲基-4-[3-(3-吡啶基)-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈； 88 1，4-二氫-2，6-二甲基-4-[3-(2-吡啶基)-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈； 89 N-[5-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)-1H-吲唑-3-基]-乙酰胺； 91 1，4-二氫-2，6-二甲基-4-[3-[(3-吡啶基氨基)甲基]-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈； 92 3-氨基-5-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)-1H-吲唑-1-羧酸1，1-二甲基乙酯； 93 1，4-二氫-4-(3-碘-1H-吲唑-5-基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈； 94.1 1，4-二氫-2，6-二甲基-4-[3-(4-吡啶基)-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈， 95 4-(3-氨基-1-苯甲?；?1H-吲唑-5-基)-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈 99.2 5-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺； 103.2 5-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺； 1051，4-二氫-2，6-二甲基-4-[3-[(苯基甲基)氨基]-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈； 106.2 5-(3，5-二氰基-2，6-二甲基-1，4-二氫-吡啶-4-基)-1H-吲唑-3-羧酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺； 110 4-[3-氨基-1-(甲氧基-3-吡啶基甲基)-1H-吲唑-5-基]-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈； 111 1，4-二氫-2，6-二甲基-4-[3-[4-(1-哌嗪基)苯基]-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈； 114.2 5-(3，5-二氰基-2，6-二甲基-1，4-二氫-吡啶-4-基)-1H-吲唑-3-羧酸二甲基酰胺； 118 1，4-二氫-4-[3-[(2-羥基乙基)氨基]-1H-吲唑-5-基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈； 119 5-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)-3-[(2-羥基乙基)氨基]-1H-吲唑-1-羧酸，1，1-二甲基乙酯； 120 1，4-二氫-2，6-二甲基-4-[3-[(3-吡啶基甲基)氨基]-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈； 121 4-[3-(乙氨基)-1H-吲唑-5-基]-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈； 123 [4-[5-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)-1H-吲唑-3-基]苯基]-氨基甲酸甲酯； 124 5-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺； 125 5-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-[2-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺； 127 1，4-二氫-2，6-二甲基-4-[3-[[(4-硝基苯基)甲基]氨基]-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈； 128 4-[3-[[(4-氨基苯基)甲基]氨基]-1H-吲唑-5-基]-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈； 129 N-[5-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)-1H-吲唑-3-基]-苯甲酰胺； 130 1，4-二氫-2，6-二甲基-4-[3-[[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]甲基]-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈； 131 4-[[[5-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)-1H-吲唑-3-基]氨基]甲基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯； 133 1，4-二氫-2，6-二甲基-4-[3-[(4-哌啶基甲基)氨基]-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈； 135 4-[[[5-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)-1H-吲唑-3-基]氨基]甲基]-苯甲酸甲酯； 136 4-[[[5-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)-1H-吲唑-3-基]氨基]甲基]-苯甲酸； 137 1，4-二氫-2，6-二甲基-4-[3-[6-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈； 138 4-[3-[4-[(二甲氨基)甲基]苯基]-1H-吲唑-5-基]-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈； 139 4-[3-[3-(二甲氨基)-1-丙炔基]-1H-吲唑-5-基]-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈； 140 1，4-二氫-2，6-二甲基-4-[3-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈； 141 N-[5-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)-1H-吲唑-3-基]-2-(二乙氨基)-乙酰胺； 142 4-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈； 143 5-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-甲氧基-N-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺； 144 1，4-二氫-4-[3-(羥甲基)-1H-吲唑-5-基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈； 145 4-(3-甲?；?1H-吲唑-5-基)-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈； 147 N-[5-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)-1H-吲唑-3-基]-N′-甲基-脲； 148 4-(3-氯-1H-吲唑-5-基)-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈； 149 1，4-二氫-4-[3-[(E)-(羥基亞氨基)甲基]-1H-吲唑-5-基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈； 150 1，4-二氫-4-[3-[(1H-咪唑-4-基甲基)氨基]-1H-吲唑-5-基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈； 151 4-(3-溴-1H-吲唑-5-基)-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈； 152 1，4-二氫-4-[3-[4-[4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪基]苯基]-1H-吲唑-5-基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈； 153 4-[3-氨基-1-[(4-氨基苯基)甲基]-1H-吲唑-5-基]-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈； 155 4-[4-[5-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)-1H-吲唑-3-基]-苯基]-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙酯； 156 1，4-二氫-2，6-二甲基-4-[3-(4-嗎啉基)-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈； 157 1，4-二氫-2，6-二甲基-4-[3-[1-(4-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈； 158 4-(3-乙酰基-1H-吲唑-5-基)-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈； 159 1，4-二氫-4-[3-[(E)-(甲氧基亞氨基)甲基]-1H-吲唑-5-基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈； 160 1，4-二氫-4-[3-[(1E)-1-(羥基亞氨基)乙基]-1H-吲唑-5-基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈； 163 1，4-二氫-2，6-二甲基-4-[3-[[[4-(4-嗎啉基)苯基]甲基]氨基]-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈； 164 1，4-二氫-2，6-二甲基-4-[3-(1-哌嗪基)-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈； 165.2 2，6-二甲基-4-[3-(4-丙基-哌嗪-1-基)-1H-吲唑-5-基]-1，4-二氫-吡啶-3，5-二甲腈； 166 1，4-二氫-4-[3-[[4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪基]甲基]-1H-吲唑-5-基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈； 167.2 4-[5-(3，5-二氰基-2，6-二甲基-1，4-二氫-吡啶-4-基)-1H-吲唑-3-基甲基]-哌嗪-1-羧酸乙酯； 168 1，4-二氫-4-[3-[[[4-[(3-羥基-1-吡咯烷基)羰基]苯基]甲基]氨基]-1H-吲唑-5-基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈； 169 1，4-二氫-2，6-二甲基-4-[3-(三氟甲基)-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈； 170 1，4-二氫-4-[3-(1H-咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈； 172 1，4-二氫-4-[3-[[[4-[(2-羥基乙基)甲氨基]苯基]甲基]氨基]-1H-吲唑-5-基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈； 173 1，4-二氫-2，6-二甲基-4-[3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈； 174 1，4-二氫-2，6-二甲基-4-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈； 175 1，4-二氫-4-[3-(3-異噁唑基)-1H-吲唑-5-基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈； 176 1，4-二氫-4-(3-羥基-1H-吲唑-5-基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈； 177 1，4-二氫-2，6-二甲基-4-[3-(5-噁唑基)-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈； 178 1，4-二氫-2，6-二甲基-4-[3-(2-噻吩基)-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈； 204 1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-3，5-吡啶二甲腈； 249 1，4-二氫-4-(1H-吲唑-5-基)-2-甲基-6-苯基-3，5-吡啶二甲腈； 250 1，4-二氫-4-(1H-吲唑-5-基)-2-甲基-6-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二甲腈； 251 3-[3，5-二氰基-1，4-二氫-4-(1H-吲唑-5-基)-6-甲基-2-吡啶基]-1-哌啶羧酸苯基甲酯； 252 2-(3-氨基苯基)-1，4-二氫-4-(1H-吲唑-5-基)-6-甲基-3，5-吡啶二甲腈； 253 N-[3-[3，5-二氰基-1，4-二氫-4-(1H-吲唑-5-基)-6-甲基-2-吡啶基]苯基]-乙酰胺； 255 2-(2-氨基乙基)-1，4-二氫-4-(1H-吲唑-5-基)-6-甲基-3，5-吡啶二甲腈； 261 4-[3，5-二氰基-1，4-二氫-4-(1H-吲唑-5-基)-6-甲基-2-吡啶基]-N-[2-(4-嗎啉基)乙基]-苯甲酰胺； 264 4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-2-(4-氯苯基)-1，4-二氫-6-甲基-3，5-吡啶二甲腈； 265 1，4-二氫-4-(1H-吲唑-5-基)-6-甲基-[2，4’-聯(lián)吡啶]-3，5-二甲腈； 266 1，4-二氫-4-(1H-吲唑-5-基)-6-甲基-[2，3’-聯(lián)吡啶]-3，5-二甲腈； 267 2-(2-呋喃基)-1，4-二氫-4-(1H-吲唑-5-基)-6-甲基-3，5-吡啶二甲腈； 268 3，5-二氰基-1，4-二氫-4-(1H-吲唑-5-基)-6-甲基-2-吡啶羧酸乙酯； 269 2，6-二乙基-1，4-二氫-4-(1H-吲唑-5-基)-3，5-吡啶二甲腈； 270 1，4-二氫-2-(4-氯吡啶-3-基)-6-甲基-4-(1H-吲唑-5-基)-3，5-吡啶二甲腈； 271 1，4-二氫-4-(1H-吲唑-5-基)-6-甲基-6′-(4-嗎啉基)-[2，3’-聯(lián)吡啶]-3，5-二甲腈； 272 2-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-1，4-二氫-4-(1H-吲唑-5-基)-6-甲基-3，5-吡啶二甲腈； 273 1，4-二氫-6′-[(2-羥基乙基)甲氨基]-4-(1H-吲唑-5-基)-6-甲基-[2，3’-聯(lián)吡啶]-3，5-二甲腈； 274 1，4-二氫-4-(1H-吲唑-5-基)-6-甲基-6′-[[2-(4-嗎啉基)乙基]氨基]-[2，3’-聯(lián)吡啶]-3，5-二甲腈； 275 6′-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]-1，4-二氫-4-(1H-吲唑-5-基)-6-甲基-[2，3’-聯(lián)吡啶]-3，5-二甲腈； 276 2′-氯-1，4-二氫-4-(1H-吲唑-5-基)-6-甲基-[2，4’-聯(lián)吡啶]-3，5-二甲腈； 278 1，4-二氫-4-(1H-吲唑-5-基)-6-甲基-2′-[[2-(4-嗎啉基)乙基]氨基]-[2，4’-聯(lián)吡啶]-3，5-二甲腈； 280 1，4-二氫-2′-[(2-羥基乙基)甲氨基]-4-(1H-吲唑-5-基)-6-甲基-[2，4’-聯(lián)吡啶]-3，5-二甲腈； 281 4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-2-(2，5-二甲基-3-呋喃基)-1，4-二氫-6-甲基-3，5-吡啶二甲腈； 282 4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-1，4-二氫-2-甲基-6-(2-甲基-3-呋喃基)-3，5-吡啶二甲腈； 288 4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-1，4-二氫-1，2，6-三甲基-3，5-吡啶二甲腈； 289 1，4-二氫-4-(1H-吲唑-5-基)-1，2，6-三甲基-3，5-吡啶二甲腈； 290 3，5-二氰基-4-(1H-吲唑-5-基)-2，6-二甲基-1(4H)-吡啶乙酸乙酯； 292 1，4-二氫-1-(2-羥基乙基)-4-(1H-吲唑-5-基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈； 293 4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-1，4-二氫-2，6-二甲基-1-(苯基甲基)-3，5-吡啶二甲腈； 294 1-乙基-4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈； 297 4-(3-氯-1H-吲唑-5-基)-1，4-二氫-1-(2-羥基乙基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈； 298 4-(3-氯-1H-吲唑-5-基)-1，4-二氫-1，2，6-三甲基-3，5-吡啶二甲腈； 299 4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-1，4-二氫-1-(2-羥基乙基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈； 301 1-環(huán)丙基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-3，5-吡啶二甲腈； 302 1，4-二氫-4-(1H-吲唑-5-基)-2，6-二甲基-1-(2-丙炔基)-3，5-吡啶二甲腈； 304 6，7，8，9-四氫-2-(1H-吲唑-5-基)-4-甲基-2H-喹嗪-1，3-二甲腈。
本發(fā)明還特別優(yōu)選式I的化合物，即 94.21，4-二氫-2，6-二甲基-4-[3-(4-吡啶基)-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈，乙酸鹽； 99.15-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺，TFA鹽； 103.1 5-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺，TFA鹽； 106.1 5-(3，5-二氰基-2，6-二甲基-1，4-二氫-吡啶-4-基)-1H-吲唑-3-羧酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺，TFA鹽； 114.1 5-(3，5-二氰基-2，6-二甲基-1，4-二氫-吡啶-4-基)-1H-吲唑-3-羧酸二甲基酰胺，TFA鹽； 161 4-[3-(乙氨基)-1H-吲唑-5-基]-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈，單鹽酸鹽； 165.1 2，6-二甲基-4-[3-(4-丙基-哌嗪-1-基)-1H-吲唑-5-基]-1，4-二氫-吡啶-3，5-二甲腈，TFA鹽； 167.1 4-[5-(3，5-二氰基-2，6-二甲基-1，4-二氫-吡啶-4-基)-1H-吲唑-3-基甲基]-哌嗪-1-羧酸乙酯，TFA鹽； 2574-[3，5-二氰基-1，4-二氫-4-(1H-吲唑-5-基)-6-甲基-2-吡啶基]-苯甲酸甲酯； 2581，4-二氫-2-[4-(羥甲基)苯基]-4-(1H-吲唑-5-基)-6-甲基-3，5-吡啶二甲腈； 2594-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-1，4-二氫-2-甲基-6-苯基-3，5-吡啶二甲腈； 2604-[3，5-二氰基-1，4-二氫-4-(1H-吲唑-5-基)-6-甲基-2-吡啶基]-苯甲酸； 3061，4-二氫-1，2，6-三甲基-4-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-3，5-吡啶二甲腈； 3071，4-二氫-2，6-二甲基-4-[3-[[2-(4-嗎啉基)乙基]氨基]-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈； 3084-[3-[(2-氨基乙基)氨基]-1H-吲唑-5-基]-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈； 3091，4-二氫-2，6-二甲基-4-[3-[[2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基]-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈； 3101-(2-甲氧基-乙基)-2，6-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-1，4-二氫-吡啶-3，5-二甲腈； 3114-(4-氟-1H-吲唑-5-基)-2，6-二甲基-1，4-二氫-吡啶-3，5-二甲腈。
10 3-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)-苯甲酸，甲酯； 12 3-(3，5-二氰基-2，6-二甲基-1，4-二氫-吡啶-4-基)-N-甲基-苯甲酰胺，TFA鹽； 17 3-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)-苯甲酰胺； 21 3-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-3-吡啶基-苯甲酰胺； 22 3-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-甲基-苯甲酰胺； 23 3-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-[2-(4-吡啶基)乙基]-苯甲酰胺； 26 3-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-[2-(4-哌啶基)乙基]-苯甲酰胺； 27 N-[3-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)苯基]-乙酰胺； 32 3-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-苯甲酰胺； 34[3-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)苯基]-氨基甲酸，甲酯； 38N-[3-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)苯基]-3-吡啶甲酰胺； 433-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-2-吡啶基-苯甲酰胺； 453-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-(3-乙氧基丙基)-苯甲酰胺； 472-溴-N-[3-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)苯基]-乙酰胺； 513-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-(5-甲基-2-吡啶基)-苯甲酰胺； 57N-[3-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)苯基]-4-吡啶甲酰胺； 58N-[3-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)苯基]-2-吡啶甲酰胺； 603-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-苯甲酰胺； 613-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-2-噻唑基-苯甲酰胺； 623-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-(6-甲基-2-吡啶基)-苯甲酰胺； 633-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-[5-(二甲氨基)-2-吡啶基]-苯甲酰胺 65N-[3-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)苯基]-1H-咪唑-2-甲酰胺； 66N-[3-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)苯基]-1H-咪唑-5-甲酰胺； 68N-(6-氨基-2-吡啶基)-3-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)-苯甲酰胺； 723-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-[5-(羥甲基)-2-吡啶基]-苯甲酰胺； 76 3-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-[5-[(二甲氨基)甲基]-2-吡啶基]-苯甲酰胺； 1893′，5′-二氰基-1′，4′-二氫-N，2′，6′-三甲基-[2，4’-聯(lián)吡啶]-6-甲酰胺； 1903′，5′-二氰基-1′，4′-二氫-2′，6′-二甲基-N-3-吡啶基-[2，4’-聯(lián)吡啶]-6-甲酰胺； 1913′，5′-二氰基-1′，4′-二氫-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2′，6′-二甲基-[2，4’-聯(lián)吡啶]-6-甲酰胺； 1923′，5′-二氰基-1′，4′-二氫-2′，6′-二甲基-N-2-吡啶基-[2，4’-聯(lián)吡啶]-6-甲酰胺； 2193-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2-甲基-6-苯基-4-吡啶基)-苯甲酸，甲酯； 2293-[2-(1-乙?；?3-哌啶基)-3，5-二氰基-1，4-二氫-6-甲基-4-吡啶基]-苯甲酸，甲酯； 2303-[2-[1-(氨基羰基)-3-哌啶基]-3，5-二氰基-1，4-二氫-6-甲基-4-吡啶基]-苯甲酸，甲酯； 2323-[3，5-二氰基-1，4-二氫-2-甲基-6-(3-硝基苯基)-4-吡啶基]-苯甲酸，甲酯； 2333-[3，5-二氰基-1，4-二氫-2-甲基-6-(4-硝基苯基)-4-吡啶基]-苯甲酸，甲酯； 2343-[3，5-二氰基-1，4-二氫-2-(4-羥基苯基)-6-甲基-4-吡啶基]-苯甲酸，甲酯； 2353-[2-(3-氨基苯基)-3，5-二氰基-1，4-二氫-6-甲基-4-吡啶基]-苯甲酸，甲酯； 2363-[2-(4-氨基苯基)-3，5-二氰基-1，4-二氫-6-甲基-4-吡啶基]-苯甲酸，甲酯； 2383-[2-(4-氨基苯基)-3，5-二氰基-1，4-二氫-6-甲基-4-吡啶基]-N-甲基-苯甲酰胺； 2393-[3，5-二氰基-1，4-二氫-2-(4-羥基苯基)-6-甲基-4-吡啶基]-N-甲基-苯甲酰胺； 2403-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2-甲基-6-苯基-4-吡啶基)-N-甲基-苯甲酰胺； 2463-[2-(3-氨基苯基)-3，5-二氰基-1，4-二氫-6-甲基-4-吡啶基]-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-苯甲酰胺； 2843-(3，5-二氰基-1，4-二氫-1，2，6-三甲基-4-吡啶基)-苯甲酸，甲酯。
本發(fā)明還涉及制備式I-3的化合物的方法
其中 A、D、B、X、Y、Z、R3、R4、R5、R6和R10如式I所定義， 所速方法包括下列步驟 (a)將式III的化合物
轉(zhuǎn)化成式IIa的中間體醛，
其中 Q是氫、鹵代、-CH2OH、氰基或-CO2R13； R13是氫、C1-4-烷基或芐基； (b)將步驟(a)獲得的醛IIa轉(zhuǎn)化成式I-3的化合物。
III至IIa和IIa至I的轉(zhuǎn)化可以涉及一個(gè)或多個(gè)合成步驟，包括但不限于保護(hù)基操作。
在本發(fā)明的優(yōu)選方法中，式IIa的中間體醛選自 3-(4-吡啶基)-1H-吲唑-5-甲醛； 3-(4-嗎啉基甲基)-1H-吲唑-5-甲醛； 5-甲?；?N-甲氧基-N-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺； 3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-甲醛； 1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-甲醛； 3-甲基-1H-吲唑-5-甲醛； 5-甲?；?1H-吲唑-3-羧酸甲酯； 4-氟-1H-吲唑-5-甲醛。
本發(fā)明還涉及上面明確提及的式IIa的中間體醛。
本發(fā)明還涉及制備其中R5不為氫的式I-3的化合物的方法，所述方法包括將式IV的化合物
轉(zhuǎn)化為式I-3的化合物， 其中 A、D、B、X、Y、Z、R3、R4、R6和R10如式I所定義。
IV至I的轉(zhuǎn)化可能涉及一個(gè)或多個(gè)合成步驟，包括但不限于保護(hù)基操作。
下列反應(yīng)路線說明制備本發(fā)明的化合物，即式I的化合物的方法
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如上文式I所定義，作為單一立體異構(gòu)體或作為立體異構(gòu)體的混合物，或其藥學(xué)可接受的衍生物。要理解在下面的描述中，取代基的組合和/或所示式的變體是允許的，只要這樣的貢獻(xiàn)導(dǎo)致穩(wěn)定的化合物；也就是說，化合物足夠穩(wěn)定以保存到從反應(yīng)混合物中分離至有用的純度程度并配制成有效的治療劑。
本領(lǐng)域技術(shù)人員還理解，在下文所述的方法中，中間體化合物的官能團(tuán)可能需要被適宜的保護(hù)基保護(hù)。這樣的官能團(tuán)包括羥基、氨基、巰基和羧酸。用于羥基的適宜保護(hù)基包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氫吡喃基、芐基等。用于氨基、脒基和胍基的適宜保護(hù)基包括叔丁氧羰基、芐氧羰基等、乙酰氧基、苯甲?；取Ｓ糜趲€基的適宜保護(hù)基包括-C(＝O)-R”(其中R”是烷基、芳基或芳基烷基)、對甲氧基芐基、三苯甲基等。用于羧酸的適宜保護(hù)基包括烷基、芳基或芳基烷基酯。用于雜芳基比如例如吲哚或吲唑的環(huán)NH官能團(tuán)的適宜保護(hù)基包括叔丁氧羰基、芐氧羰基等、乙酰氧基、苯甲?；?、2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基(SEM)等。
保護(hù)基可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知和本文所述的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)添加或去除。
保護(hù)基的使用詳細(xì)描述于Greene，T.W.和P.G.M.Wuts，ProtectiveGroups in Organic Synthesis(1999)，第3版，Wiley。正如本領(lǐng)域技術(shù)人員會理解，所述保護(hù)基也可以是聚合物樹脂如Wang樹脂、Rink樹脂或2-氯三苯甲基氯樹脂。
本領(lǐng)域技術(shù)人員還會理解，盡管本發(fā)明化合物的這些受保護(hù)衍生物本身可能不具有藥理學(xué)活性，但它們可以被給藥至哺乳動(dòng)物，然后在體內(nèi)代謝以形成具有藥理學(xué)活性的本發(fā)明化合物。這樣的衍生物因此被描述為“前藥”。本發(fā)明化合物的所有前藥均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
要理解，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員會能夠通過與本文所述方法類似的方法或通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法制備本發(fā)明的化合物。還要理解，本領(lǐng)域技術(shù)人員按照與下文所述類似的方式，通過使用適當(dāng)?shù)钠鹗冀M分并按照需要修改合成參數(shù)，會能夠制備下面沒有具體例示的式I的其他化合物，其實(shí)現(xiàn)可無需大量實(shí)驗(yàn)。通常，在本發(fā)明的化合物的合成中用作初始原料的化合物是公知的并且可商購自例如Sigma Aldrich、LancasterSynthesis，Inc.、Maybridge、Matrix Scientific、TCI和Fluorochem USA等。如果用作初始原料的化合物不可商購，則可以使用提供的具體參考文獻(xiàn)，或者通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常使用和/或在通用參考文本中找到的標(biāo)準(zhǔn)程序容易地合成所述化合物(參見例如Comprehensive OrganicTransformations，VCH Publishers Inc.，1989；Compendium of OrganicSynthetic Methods，Volumes 1-10，1974-2002，Wiley Interscience；AdvancedOrganic ChemistryReactions，Mechanisms，and Structure，第5版，WileyInterscience，2001；Advanced Organic Chemistry，第4版，Part B，Reactionsand Synthesis，Kluwer Academic/Plenum Publishers，2000等，和其中引用的參考文獻(xiàn))。
本領(lǐng)域普通技術(shù)的有機(jī)化學(xué)家所用簡寫的綜合列表出現(xiàn)在ACS格式指南(第三版)或Journal of Organic Chemistry作者指導(dǎo)手冊中。所述列表中所含的簡寫和本領(lǐng)域普通技術(shù)的有機(jī)化學(xué)家所用的所有簡寫據(jù)此納入本文作為參考。
在下面的反應(yīng)路線及其描述中，使用下列通用簡寫 DMFN，N-二甲基甲酰胺 THF四氫吡喃 TFA三氟乙酸 EtOAc乙酸乙酯 TMS三甲基甲硅烷基 TLC薄層色譜法 MeOH甲醇 NaOH氫氧化鈉 Boc叔丁氧羰基 DCM二氯甲烷 DIBAL-H氫化二異丁基鋁 另外，當(dāng)在整個(gè)本公開中使用下列簡寫時(shí)，它們具有下列意義 acac乙酰丙酮 Ac2O乙酸酐 AcO(或OAc) 乙酸酯 anhyd 無水 aq 含水 Ar 芳基 atm 大氣壓 9-BBN 9-硼雙環(huán)[3.3.1]壬基 BINAP 2，2′-雙(二苯基膦基)-1，1′-聯(lián)萘基 Bn 芐基 bp 沸點(diǎn) br s寬單峰 Bz 苯甲?；? n-BuOH 正丁醇 t-BuOH 叔丁醇 t-BuOK 叔丁醇鉀 C 攝氏 calcd 計(jì)算值 CAN 硝酸鈰銨 Cbz 芐氧羰基 CDI 羰基二咪唑 CD3OD 甲醇-d4

硅藻土過濾劑，

Corp. CI-MS 化學(xué)電離質(zhì)譜法 13C NMR 碳-13核磁共振 m-CPBA 間氯過氧苯甲酸 d 雙峰 dd 雙重雙峰 DABCO 1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷 DBU 1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯 DCC N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺 DEAD偶氮二羧酸二乙酯 dec 分解 DIA 二異丙胺 DMAP4-(N，N-二甲氨基)吡啶 DME 1，2-二甲氧基乙烷 DMSO二甲亞砜 E 順式(構(gòu)型) EDCl1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽 ee 對映體過量 EI 電子撞擊 ELSD蒸發(fā)激光散射檢測器 equiv 等當(dāng)量 ES-MS 電噴霧質(zhì)譜法 EtOH乙醇(100％) EtSH乙硫醇 Et2O二乙醚 Et3N三乙胺 Fmoc9-芴基甲氧羰基 GC 氣相色譜法 GC-MS 氣相色譜法-質(zhì)譜法 h 小時(shí) hex 己烷 1H NMR 質(zhì)子核磁共振 HMPA六甲基磷酰胺 HMPT六甲基亞磷酰三胺 HOBT羥基苯并三唑 HPLC高效液相色譜法 insol 不溶的 IPA 異丙胺 iPrOH 異丙醇 IR 紅外 L 升 LAH 氫化鋁鋰 LC 液相色譜法 LC-MS 液相色譜法-質(zhì)譜法 LDA 二異丙氨基鋰 M mol L-1(摩爾) M 多重峰 M 間位 MeCN乙腈 MHz 兆赫 min 分鐘 μL 微升 mL 毫升 μM 微摩爾 mol 摩爾 mp 熔點(diǎn) MS 質(zhì)譜，質(zhì)譜法 Ms 甲磺?；? m/z 質(zhì)荷比 N 當(dāng)量L-1(標(biāo)準(zhǔn)) NBS N-溴琥珀酰亞胺 nM 納摩爾 NMM 4-甲基嗎啉 NMR 核磁共振 o 鄰位 obsd觀察值 p 對位 p 頁碼 pp 頁數(shù) PdCl2dppf [1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) Pd(OAc)2 乙酸鈀 pH 氫離子濃度的負(fù)對數(shù) Ph 苯基 pK 平衡常數(shù)的負(fù)對數(shù) pKa締合平衡常數(shù)的負(fù)對數(shù) PPA聚(磷酸) PS-DIEA聚苯乙烯結(jié)合的二異丙基乙胺 PyBOP 六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三吡咯烷基-鏻 q 四重峰 rac外消旋的 R 右(構(gòu)型) Rf 阻滯因子(TLC) RT 保留時(shí)間(HPLC) rt 室溫 s 單峰 S 左(構(gòu)型) t 三重峰 TBDMS，TBP 叔丁基二甲基甲硅烷基 TBDPS，TPS 叔丁基二苯基甲硅烷基 TEA三乙胺 Tf 三氟甲烷磺?；?三氟甲磺酰基) TFFH 氟-N，N，N’，N’-四甲基甲脒六氟磷酸鹽(Fluoro- N，N，N’，N’-tetramethylformamidinium) TMAD N，N，N’，N’-四甲基乙二胺 TMSCl 三甲基氯硅烷 Ts 對甲苯磺?；? v/v 體積/體積比 w/v 重量/體積比 w/w 重量/重量比 Z 反式(構(gòu)型) A.式Ia的化合物的制備 式Ia的化合物是式I的化合物，其中R1和R5為氫，R3為氰基，R4和R6為C1-3烷基(在反應(yīng)路線1中被指定為R’)，R2為發(fā)明概述中所定義。式Ia的化合物可以按照下面反應(yīng)路線1所描述來制備 反應(yīng)路線1
通常，通過Hantzsch反應(yīng)[參見Hantzsch，A.Justus Liebigs Ann.Chem.215，1(1882)；Wehinnger，E.，等人Angew.Chem.Int.Ed.Eng.，20，762-769(1981)]，通過使2當(dāng)量適宜的氨基腈A與式II的醛a)在乙酸中在110℃反應(yīng)例如1hr；或者b)在回流甲醇中反應(yīng)6hr，然后用乙酸在50℃處理1hr，來制備上面反應(yīng)路線1所列的式Ia化合物。特定反應(yīng)條件基于反應(yīng)物的性質(zhì)，可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定而無需大量實(shí)驗(yàn)。
B.式Ib的化合物的制備 式Ib的化合物是式I的化合物，其中R1和R5為氫，且R2、R3、R4和R6如上文所定義。式Ib化合物可以按照下面反應(yīng)路線2所描述來制備 反應(yīng)路線2
通常，通過將適宜的氨基腈C、適宜的酮D和式II的醛在乙醇中混合在一起，并將混合物加熱至回流保持例如6h，來制備上面反應(yīng)路線2所列的式Ib化合物[參見例如Arrowsmith，J.E.，等人J.Med.Chem.，29，1696-1702(1986)；Alker，D.，等人J.Med.Chem.，33，1805-1811(1990)]。
C.式Ic的化合物的制備 式Ic的化合物是式I的化合物，其中R1為氫，R3為氰基，R5如發(fā)明概述中所定義但不為氫，R2、R4、和R6如發(fā)明概述中所定義。式Ic化合物可以按照下面反應(yīng)路線3所描述來制備，其中G-R5中的G是離去基團(tuán)，比如例如Cl、Br、I、甲苯磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、甲磺酸鹽等 反應(yīng)路線3
通常，通過用堿比如例如氫化鈉或Cs2CO3將二氫吡啶的1-位去質(zhì)子化，然后與適宜的親電試劑E在合適的溶劑如DMF或THF中反應(yīng)，來制備上面反應(yīng)路線3所列的式Ic的化合物。
D.式Id-1和Id-2的化合物的制備 式Id-1化合物是式I的化合物，其中R1為氫，R3為氰基，R4和R5形成烯基橋(在反應(yīng)路線4中示意地表示)，R6是C1-3烷基，R2如發(fā)明概述中所定義。式Id-1化合物可以按照下面反應(yīng)路線4所描述來制備 反應(yīng)路線4
通常，通過使通式II的醛和適宜的氨基腈F在升高的溫度下，優(yōu)選在回流下一起反應(yīng)，然后將適宜的氨基腈A和乙酸添加到反應(yīng)物中，然后在升高的溫度下加熱，來制備上面所列的式Id-1的化合物。在優(yōu)選制備中，所用的氨基腈F是2-亞哌啶基-乙腈，所用的氨基腈A是3-氨基巴豆腈。
式Id-2化合物是式I的化合物，其中R1為氫，R2是實(shí)體(R2-3)，R3為氰基，R4和R5形成烯基橋(在反應(yīng)路線5中示意地表示)，R6是氨基，R2如發(fā)明概述中所定義。式Id-2的化合物可以按照下面反應(yīng)路線5所描述來制備 反應(yīng)路線5
通常，通過將通式II的醛、丙二腈H和適宜的堿如哌啶混合到一起，然后添加適宜的氨基腈F，然后將反應(yīng)混合物在升高的溫度下，優(yōu)選在回流下加熱，來制備上面所列的式Id-2的化合物。在優(yōu)選制備中，所用的氨基腈F是2-亞哌啶基-乙腈。
E.式Ie化合物的制備 式Ie的化合物是式I的化合物，其中R1為氫，R3為氰基，R4和R6是C1-3烷基(在反應(yīng)路線6中稱為R’)，R5如發(fā)明概述中所定義但不為氫，R2如發(fā)明概述中所定義。式Ie的化合物可以按照下面反應(yīng)路線6所描述來制備 反應(yīng)路線6
通常，如下制備上面反應(yīng)路線6所列的式Ie的化合物。使適宜的氨基腈A與適宜的胺J在適宜的溶劑如乙醇中反應(yīng)，以產(chǎn)生氨基腈K。本領(lǐng)域技術(shù)人員會明白，胺J的鹽對反應(yīng)也是適宜的，因?yàn)樗鼈兛梢酝ㄟ^在原位添加適宜的堿如吡啶而在原位變成游離堿。胺J的適宜鹽為例如鹽酸鹽。由此獲得的氨基腈K可以通過上述Hantzsch反應(yīng)與通式II的醛反應(yīng)。
F.式IIa的中間體的制備 如上文所描述，使用式IIa的中間體制備式I的優(yōu)選化合物，其中A、B、D、X、Y、Z、和R10如發(fā)明概述中所定義。式IIa的中間體可以由式III的中間體制備，其中A、B、D、X、Y、Z和R10如發(fā)明概述中所定義，Q為氫、鹵代、-CH2OH、氰基或-CO2R13，其中R13為氫、C1-4-烷基或芐基，如下面反應(yīng)路線7所述 反應(yīng)路線7
適宜的反應(yīng)條件基于反應(yīng)物的性質(zhì)，即A、B、D、X、Y、Z、R10和Q的性質(zhì)，并且可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定而無需大量實(shí)驗(yàn)。在Q為氫的情況下，可以通過例如金屬化，例如使用適宜的堿如二異丙氨基鋰的去質(zhì)子化反應(yīng)來制備式IIa的中間體，然后用適宜的甲?；慈鏒MF或適宜的甲酸烷基酯如甲酸乙酯終止有機(jī)金屬中間體的反應(yīng)。在Q為鹵代的情況下，可以通過例如鹵素-金屬交換反應(yīng)制備式IIa的中間體，然后用適宜的甲酰基源如DMF或適宜的甲酸烷基酯如甲酸乙酯終止有機(jī)金屬中間體的反應(yīng)。可選地，可以在一氧化碳和適宜的甲酸鹽如甲酸鈉的存在下，使用由適宜的金屬復(fù)合物如適宜的鈀膦復(fù)合物如PdCl2(PPh3)2介導(dǎo)的甲?；磻?yīng)。在Q為-CH2OH的情況下，可以使用適宜的氧化反應(yīng)，例如使用適宜的氧化劑，例如MnO2、PCC或SO3-吡啶復(fù)合物。在Q為氰基或-CO2R13的情況下，可以使用適宜的還原反應(yīng)，例如在適宜的溶劑如THF中，在低溫如-100℃至0℃下，使用適宜的還原劑如DIBAL-H。
要理解，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以使用適當(dāng)?shù)脑项愃频刂苽渖衔姆磻?yīng)路線中沒有具體公開的本發(fā)明的其他化合物。
通過用適宜的無機(jī)或有機(jī)堿或酸處理，可以將按照上文制備以游離堿或酸形式存在的所有本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)化成它們的藥學(xué)可接受的鹽。上文制備的化合物的鹽可以通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)轉(zhuǎn)化成它們的游離堿或酸形式。
要理解，本發(fā)明化合物的所有多晶型物、無定型形式、脫水物、水合物、溶劑合物和鹽都意在處于本發(fā)明的范圍內(nèi)。此外，所有包含酯基團(tuán)的本發(fā)明的化合物都可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法或者通過本文描述的方法轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酸。同樣，包含羧酸基團(tuán)的本發(fā)明化合物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的酰胺化方法轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酰胺。也可以通過與?；确磻?yīng)，或者通過其他適宜的技術(shù)由相應(yīng)的胺制備酰胺。可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法(例如氫化、烷基化、與?；确磻?yīng)等)無需大量實(shí)驗(yàn)即可進(jìn)行分子上的其他取代。
要制備本發(fā)明的環(huán)糊精包合物，可以將上文發(fā)明概述中定義的式I的化合物溶于藥理學(xué)可接受的溶劑例如(但不限于)醇(優(yōu)選乙醇)、酮(例如丙酮)或醚(例如乙醚)中，并在20℃至80℃與α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精或γ-環(huán)糊精，優(yōu)選β-環(huán)糊精的水溶液混合；或者可以將上文發(fā)明概述中定義的式I的化合物的酸以其鹽(例如鈉或鉀鹽)的水溶液形式與環(huán)糊精共混，然后與等當(dāng)量酸(例如HCl或H2SO4)的溶液共混，以提供相應(yīng)的環(huán)糊精包合物。
此時(shí)或者在冷卻后，相應(yīng)的環(huán)糊精包合物分離為晶體的形式。然而，通過在室溫下相當(dāng)長時(shí)間的攪拌(例如1小時(shí)至14天)，通過用環(huán)糊精的水溶液處理，也可以將上面發(fā)明概述中定義的油狀和晶態(tài)式I的化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的環(huán)糊精包合物。然后通過抽吸掉溶劑和干燥，可以將包合物分離為固態(tài)的自由流動(dòng)的晶體。
用于本發(fā)明的環(huán)糊精可商購自例如Aldrich Chemical Co.，或者可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。參見例如Croft，A.P.等人，″Synthesis ofChemically Modified Cyclodextrins″，Tetrahedron 1983，Vol.39，No.9，pp.1417-1474。適宜的環(huán)糊精包括與上文所列式I的化合物制備包合物的各種類型。參見例如J.E.F.Reynolds(ed.)Martindale，The Extra Pharmacopoeia第28版The Pharmaceutical Press，London 1982，p.333和389-390以及O.-A.Neumueller(ed.)，Roempps Chemie-Lexikon，8.Aufl.Franckh′scheVerlagshandlung，Stuttgart 1981，p.763-764，841，1053-1054。
通過選擇適量的環(huán)糊精和水，可以按照化學(xué)計(jì)量組成獲得具有可復(fù)制的有效物質(zhì)含量的新包合物。包合物可以為干燥吸水形式或者含水、但較不吸水的形式使用。環(huán)糊精與式I的化合物的典型摩爾比為2∶1(環(huán)糊精∶化合物)。
本發(fā)明的化合物是c-Met介導(dǎo)的疾病或c-Met介導(dǎo)的病癥的抑制劑。術(shù)語“c-Met介導(dǎo)的疾病”和“c-Met介導(dǎo)的病癥”表示已知c-Met具有作用的任何疾病狀態(tài)或其他有害病癥。術(shù)語“c-Met介導(dǎo)的疾病”和“c-Met介導(dǎo)的病癥”還表示通過用c-Met抑制劑治療得到緩解的那些疾病或病癥。這些疾病和病癥包括但不限于癌癥和其他增殖性疾患。
因此，所述化合物可用于治療例如哺乳動(dòng)物，尤其是人類中的下列疾病或疾患食道癌、胰腺癌、腎癌、胃癌、結(jié)腸癌、甲狀腺癌、腦癌、乳癌、前列腺癌、肺癌和其他實(shí)體瘤癌癥；動(dòng)脈粥樣硬化；調(diào)節(jié)血管發(fā)生；血栓形成；和肺纖維化。
本發(fā)明的化合物還可用于研究生物學(xué)和藥理學(xué)現(xiàn)象中的激酶；研究由這些激酶介導(dǎo)的胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑；并比較評價(jià)新激酶抑制劑。
可以通過各種已知的體外或體內(nèi)測定和通過本文所述的測定測試本發(fā)明化合物抑制c-Met激酶的能力。例如，體外測定包括確定抑制活化c-Met的磷酸化活性或ATP酶活性的測定?？蛇x體外測定定量抑制劑與c-Met結(jié)合的能力。通過在結(jié)合前放射標(biāo)記抑制劑、分離抑制劑/c-Met復(fù)合物并確定結(jié)合放射標(biāo)記的量，可以測量抑制劑結(jié)合?？蛇x地，通過運(yùn)行競爭實(shí)驗(yàn)，用與已知放射性配體結(jié)合的c-Met溫育新抑制劑，可以確定抑制劑結(jié)合。用于測定可用于本發(fā)明作為c-Met激酶抑制劑的化合物的詳細(xì)條件列于下面生物學(xué)實(shí)施例中。
本發(fā)明的化合物，或它們的藥學(xué)可接受的鹽以純的形式或在適當(dāng)?shù)乃幬锝M合物中的給藥可以通過用于類似用途的任何可接受的給藥模式進(jìn)行。本發(fā)明的藥物組合物可以通過將本發(fā)明的化合物與適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)可接受的載體、稀釋劑或賦形劑合并來制備，并且可以配制成固體、半固體、液體或氣態(tài)形式的制劑，例如片劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、軟膏劑、溶液劑、栓劑、注射劑、吸入劑、凝膠劑、微球體和氣霧劑。給藥這樣的藥物組合物的典型途徑包括但不限于口服、局部、透皮、吸入、非經(jīng)腸、舌下、直腸、陰道和鼻內(nèi)。術(shù)語非經(jīng)腸用于本文時(shí)包括皮下注射、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、胸骨內(nèi)注射或輸液技術(shù)。本發(fā)明的藥物組合物被配制成使得其中所含的活性成分在所述組合物向患者給藥時(shí)是可生物利用的。向個(gè)體或患者給藥的組合物采用一種或多種劑量單元的形式，其中例如片劑可以是單劑量單位，氣霧劑形式的本發(fā)明化合物的容器可以保存多個(gè)劑量單元。制備這些劑量形式的實(shí)際方法對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是已知的，或者會是明顯的；例如參見The Science and Practice of Pharmacy，第20版(Philadelphia College ofPharmacy and Science，2000)。在任何情況下，要給藥的組合物都包含治療有效量的本發(fā)明化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，以根據(jù)本發(fā)明的技術(shù)治療相關(guān)疾病或病癥。
本發(fā)明的藥物組合物可以是固體或液體的形式。在一方面，所述載體是微粒，以使所述組合物是例如片劑或散劑的形式。所述載體可以是液體，所述組合物為例如口服糖漿、可注射的液體或可用于例如吸入給藥的氣霧劑。
當(dāng)預(yù)期口服給藥時(shí)，所述藥物組合物優(yōu)選為固體或液體形式，其中半固體、半液體、懸浮液和凝膠形式也包括在本文考慮的形式內(nèi)作為固體或液體。
作為口服給藥的固體組合物，所述藥物組合物可以配制成散劑、顆粒劑、壓制片、丸劑、膠囊劑、口香糖、糯米紙囊劑等形式。這樣的固體組合物通常包含一種或多種惰性稀釋劑或可食用的載體。此外，可以存在一種或多種下列成分粘合劑如羧甲基纖維素、乙基纖維素、微晶纖維素、黃芪樹膠或明膠；賦形劑如淀粉、乳糖或糊精；崩解劑如海藻酸、海藻酸鈉、Primogel、玉米淀粉等；潤滑劑如硬脂酸鎂或Sterotex(氫化植物油)；助流劑如二氧化硅膠體；甜味劑如蔗糖或糖精；調(diào)味劑如薄荷油、水楊酸甲酯或橙調(diào)料；以及著色劑。
當(dāng)藥物組合物為膠囊劑如明膠膠囊劑的形式時(shí)，它除了上面類型的材料外還可以包含液體載體如聚乙二醇或油。
該藥物組合物可以是液體的形式，例如酏劑、糖漿劑、溶液劑、乳劑或混懸劑。作為兩個(gè)實(shí)例，所述液體可以用于口服給藥或用于通過注射遞藥。當(dāng)預(yù)期口服給藥時(shí)，優(yōu)選的組合物除了包含本發(fā)明的化合物外還包含甜味劑、防腐劑、染料/著色劑和增味劑中的一種或多種。在預(yù)期通過注射給藥的組合物中，可以包括表面活性劑、防腐劑、潤濕劑、分散劑、懸浮劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑和等滲劑中的一種或多種。
本發(fā)明的液體藥物組合物無論是溶液劑、混懸液或其他類似的形式，都可以包括一種或多種下輔劑無菌稀釋劑如注射用水、鹽水溶液，優(yōu)選生理鹽水、林格氏液、等滲氯化鈉、固定油如可以作為溶劑或懸浮介質(zhì)的合成甘油單酯或甘油二酯、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他溶劑；抗菌劑如芐醇或尼泊金甲酯；抗氧化劑如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑如乙二胺四乙酸；緩沖劑如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽和用于調(diào)整張力的試劑如氯化鈉或右旋糖。非經(jīng)腸制劑可以包封到由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多劑量小瓶中。生理鹽水是優(yōu)選的輔劑。可注射的藥物組合物優(yōu)選是無菌的。
預(yù)期非經(jīng)腸或口服給藥的本發(fā)明液體藥物組合物應(yīng)該包含一定量的本發(fā)明化合物，從而將獲得適宜的劑量。通常，該量為組合物包含至少0.01％的本發(fā)明化合物。當(dāng)預(yù)期口服給藥時(shí)，該量可以在組合物重量的0.1-約70％之間變化。優(yōu)選的口服藥物組合物包含約4％至約50％的本發(fā)明化合物。本發(fā)明的優(yōu)選藥物組合物和制劑被制成非經(jīng)腸劑量單位在稀釋前包含0.01-10重量％的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明的藥物組合物可以預(yù)期用于局部給藥，在這種情況下載體可以適當(dāng)?shù)匕ㄈ芤?、乳液、軟膏或凝膠基質(zhì)。該基質(zhì)例如可以包括一種或多種下列材料礦脂、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蠟、礦物油、稀釋劑如水和醇、以及乳化劑和穩(wěn)定劑。用于局部給藥的藥物組合物中可以存在增稠劑。如果預(yù)期經(jīng)皮給藥，則所述組合物還可以包括透皮貼劑或離子電滲療法裝置。局部劑型可以包含約0.1-約10％w/v(每單位體積的重量)濃度的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明的藥物組合物可以預(yù)期以例如栓劑的形式用于直腸給藥，它將在直腸熔化并釋放藥物。用于直腸給藥的組合物可以包含油性基質(zhì)作為合適的非刺激性賦形劑。這樣的基質(zhì)包括但不限于羊毛脂、可可黃油和聚乙二醇。
本發(fā)明的藥物組合物可以包含各種材料，這些材料修飾固體或液體劑量單元的物理形式。例如，所述組合物可以包含在活性成分周圍形成包衣殼的材料。形成包衣殼的材料通常是惰性的，并且可以選自例如糖、蟲膠和其他腸溶包衣劑?？蛇x地，活性成分可以被包封到明膠膠囊中。
固體或液體形式的本發(fā)明藥物組合物可以包含與本發(fā)明化合物結(jié)合從而幫助遞送化合物的試劑?？梢云疬@種作用的合適試劑包括單克隆或多克隆抗體、蛋白質(zhì)或脂質(zhì)體。
本發(fā)明的藥物組合物可以由能夠作為氣霧劑給藥的劑量單元組成。術(shù)語“氣霧劑”用于指從膠體性質(zhì)到由加壓包裝組成的各種系統(tǒng)。遞送可以通過液化或壓縮氣體或者通過分配活性成分的合適的泵系統(tǒng)。本發(fā)明化合物的氣霧劑可按單相、雙相或三相系統(tǒng)被遞送，以便遞送活性成分。氣霧劑的遞送包括必要的容器、活化劑、閥門、子容器等，它們可一起形成試劑盒。本領(lǐng)域技術(shù)人員無需大量實(shí)驗(yàn)即可確定優(yōu)選的氣霧劑。
本發(fā)明的藥物組合物可以通過制藥領(lǐng)域公知的方法制備。例如，預(yù)期通過注射給藥的藥物組合物可以通過將本發(fā)明的化合物與無菌蒸餾水合并以形成溶液來制備?？梢蕴砑颖砻婊钚詣┮源龠M(jìn)均勻溶液或懸浮液的形成。表面活性劑是與本發(fā)明的化合物非共價(jià)相互作用以促進(jìn)化合物溶解或均勻懸浮于水性遞送系統(tǒng)中的化合物。
本發(fā)明的化合物，或它們的藥學(xué)可接受的鹽以治療有效量給藥，該量將根據(jù)各種因素變化并且可以由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員常規(guī)確定。通常，治療有效的每日劑量為(對于70kg的哺乳動(dòng)物)約0.001mg/kg(即0.7mg)至約100mg/kg(即7.0gm)；優(yōu)選的治療有效劑量為(對于70kg的哺乳動(dòng)物)約0.01mg/kg(即7mg)至約50mg/kg(即3.5gm)；更優(yōu)選的治療有效劑量為(對于70kg的哺乳動(dòng)物)約1mg/kg(即70mg)至約25mg/kg(即1.75gm)。
本發(fā)明的化合物，或其藥學(xué)可接受的衍生物也可以在給藥一種或多種其他治療劑的同時(shí)、之前或之后給藥。這樣的組合治療包括給藥包含本發(fā)明化合物和一種或多種另外的活性劑的單一藥物劑量劑型，以及以其自身獨(dú)立藥物劑量劑型給藥本發(fā)明的化合物和各種活性藥。例如，可以將本發(fā)明的化合物和其他活性劑在單一口服劑量組合物如片劑或膠囊劑中共同向患者給藥，或者可以在獨(dú)立的口服劑量劑型中給藥各藥劑。在使用獨(dú)立劑量劑型時(shí)，本發(fā)明的化合物和一種或多種另外的活性劑可以基本上同時(shí)，即共同給藥，或者在獨(dú)立的交錯(cuò)時(shí)間，即依次給藥；組合治療被理解為包括所有這些方案。
實(shí)施例 提供下列具體合成制備(用于制備示例起始化合物)、合成實(shí)施例(用于制備本發(fā)明的化合物)和生物學(xué)實(shí)施例(用于證明本發(fā)明化合物用途的測定)作為向?qū)韼椭鷮?shí)踐本發(fā)明，它們不應(yīng)被認(rèn)為是限制本發(fā)明的范圍。當(dāng)給出特定化合物的一個(gè)或多個(gè)NMR時(shí)，各NMR可以表示化合物的單一立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體的非外消旋混合物或立體異構(gòu)體的外消旋混合物。
合成制備1
將5-氨基吲唑(64.73g，486.13mmol)懸浮于600mL水和約600mL冰中，并添加濃HCl(200mL，5759mmol)。使混合物在冰-鹽浴中冷卻到約-5℃。向該混合物中滴加亞硝酸鈉(37.34g，541.2mmol)的200mL水溶液(用了約1hr)。將內(nèi)部溫度保持在低于約+2℃。將所得棕色溶液在-5℃再攪拌15min，然后緩慢滴加碘化鉀(97g，584.34mmol)的250mL水溶液(用了約30min)。在完成添加后，將反應(yīng)物加熱到90℃保持1.5hr。在冷卻后，將溶液過濾以得到深黑色固體并使濾液在冰箱中放置過夜。第二天將濾液再過濾，將兩份固體合并并干燥以得到5-碘吲唑(126.63g，106％)。
將5-碘吲唑(10g，41mmol)、HCOONa(5.57g，82mmol)和PdCl2(PPh3)2(1.44g，2.05mmol)在DMF(60mL)中的混合物置于真空下并充入一氧化碳(CO)。將該過程重復(fù)三次，然后將混合物在110℃保持6hr。在冷卻到室溫(rt)后，將反應(yīng)混合物用鹽水稀釋并用EtOAc萃取。將有機(jī)相合并，用鹽水洗滌，干燥，并濃縮。將粗產(chǎn)物通過柱色譜法純化以獲得1H-吲唑-5-甲醛(3.52g，59％)，為白色固體。
合成制備2
向1H-吲唑-5-甲醛(3.75g，25.7mmol)的二氧雜環(huán)己烷(120mL)溶液中添加NaOH(15.48g，384.9mmol)的水(120mL)溶液。向該溶液中添加碘(8.2g，32mmol)。在室溫下1hr后，添加更多的碘(8.2g，32mmol)，并將反應(yīng)混合物在室溫下再攪拌1hr。在真空中除去大多數(shù)二氧雜環(huán)己烷后，將反應(yīng)混合物用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，干燥，并濃縮。將粗產(chǎn)物通過閃蒸色譜法純化以得到3-碘-1H-吲唑-5-甲醛(4.5g，64.5％)。
在密封試管內(nèi)，向3-碘-1H-吲唑-5-甲醛(200mg，0.74mmol)和4-吡啶硼酸(110mg，0.89mmol)的甲苯/EtOH(1∶1，8mL)懸浮液中添加Na2CO3(2N，1mL)，然后添加Pd(PPh3)4(85mg，0.074mmol)。將反應(yīng)混合物置于真空下，并且再充入三次N2，然后在約100-110℃保持約4-5hr。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，用水稀釋，并用EtOAc萃取。將有機(jī)相用鹽水洗滌，并干燥。濃縮然后通過閃蒸色譜法純化，得到3-(4-吡啶基)-1H-吲唑-5-甲醛(106mg，64％)。
合成制備3
在室溫下，向1H-吲哚-5-羧酸甲酯(4g，22.83mmol)在NaNO2(15.75g，228.33mmol)的水(400mL)溶液內(nèi)的懸浮液中滴加HCl(濃)，直到pH＜2。將所得混合物再攪拌3hr。將粗混合物用EtOAc(3×150mL)萃取，用鹽水洗滌，干燥，并濃縮。將粗產(chǎn)物通過閃蒸色譜法純化，以得到3-甲?；?1H-吲唑-5-羧酸甲酯(1.57g，32％)。
在室溫下，向3-甲?；?1H-吲唑-5-羧酸甲酯(600mg，2.94mmol)的DCM溶液中添加HOAc(0.25mL，4.41mmol)，然后添加嗎啉(0.31mL，3.53mmol)和NaHB(OAc)3(809.6mg，3.62mmol)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌過夜，并用鹽水終止反應(yīng)。將反應(yīng)混合物用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，干燥，并真空濃縮。通過閃蒸柱純化，得到3-(4-嗎啉基甲基)-1H-吲唑-5-羧酸甲酯(800mg，95.7％)。
在0℃，向LiAlH4的THF懸浮液中添加3-(4-嗎啉基甲基)-1H-吲唑-5-羧酸甲酯(400mg，1.45mmol)的THF溶液。在約2-3hr后，將反應(yīng)混合物用乙醚稀釋并用50％NaOH終止反應(yīng)，并且濾除固體。將濾液濃縮，將殘余物通過柱純化以得到相應(yīng)的醇(100mg)。在室溫下將該醇(100mg)溶于DCM(10mL)并添加PCC(100mg)。在2hr后，將反應(yīng)物用EtOAc稀釋，并濾除固體。將濾液濃縮并通過柱純化殘余物，以得到-(4-嗎啉基甲基)-1H-吲唑-5-醛(65mg，17％，兩步)。
合成制備4
在0℃，在約15min內(nèi)，向NaH(60％，2.44g，57.72mmol)的30mL THF懸浮液中添加氰基乙酸1，1-二甲基乙酯(8.12g，57.72mmol)。在添加后，除去冰浴并將反應(yīng)物再攪拌30min。
將羰基二咪唑(8.69g，53.59mmol)添加到2-氯-5-吡啶羧酸(7.5g，47.6mmol)的125mL THF溶液中，并將混合物攪拌45min。在冷卻到-78℃后，在20min內(nèi)將上面制備的腈溶液滴加到該反應(yīng)混合物中，并使它經(jīng)周末溫?zé)岬绞覝亍⒎磻?yīng)物用EtOAc稀釋，用1N NaHSO4終止反應(yīng)，并萃取。將合并的有機(jī)相干燥并濃縮以得到粗產(chǎn)物。將該粗產(chǎn)物再溶于甲酸中，濃縮，并通過柱純化以得到6-氯-1’-氧代-3-吡啶丙腈，為固體(8g，93％)。
合成制備5
將2，3，4，5-四氫-6-甲氧基吡啶(1.1g，9.72mmol)和氰基乙酸甲酯(1g，10.1mmol)在40mL THF中的混合物在70℃加熱過夜。將反應(yīng)物冷卻，并在真空中蒸發(fā)溶劑。將所得殘余物在閃蒸柱上純化，以得到氰基-2-亞哌啶基-乙醇酸甲酯(1.4g，80％)。
將氰基-2-亞哌啶基-乙醇酸甲酯(1.4g，7.76mmol)的25mL 1M NaOH懸浮液在100℃加熱30min。將反應(yīng)混合物冷卻到0℃并通過添加濃HCl酸化到pH 5-6，然后用3×50mL乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相合并，干燥，并濃縮。將粗產(chǎn)物在閃蒸柱上純化，以得到2-亞哌啶基-乙腈(590mg，62％)。
合成制備6
在室溫下，用羰基二咪唑(11g，67.84mmol)處理3-羧基吲唑(10g，61.7mmol)的DMF(100mL)溶液，在15min內(nèi)有氣體逸出，然后將反應(yīng)混合物加熱到高至65℃保持2小時(shí)。在冷卻到室溫后，添加N，O-二甲基羥胺-HCl(4.14g，67.8mmol)并將混合物加熱到65℃過夜。將反應(yīng)物冷卻，用水終止反應(yīng)，用CH2Cl2萃取并用水洗滌。將合并的有機(jī)相干燥并濃縮，以得到N-甲氧基-N-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺(10.3g，81.4％)。
在室溫下，向N-甲氧基-N-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺(12.4g，60.42mmol)的CH2Cl2(200mL)溶液中添加雙(三氟乙酰氧基)碘苯(28.78g，66.74mmol)，然后滴加碘(9.22g，36.33mmol)的CH2Cl2溶液。將反應(yīng)物攪拌過夜，然后添加300mL飽和NaHSO3，固體開始沉淀，然后將其過濾。將濾液濃縮并用少量CH2Cl2研磨。將合并的固體干燥以得到5-碘-N-甲氧基-N-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺(14.4g，72％)，為黃色固體。
將5-碘-N-甲氧基-N-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺(5g，15.1mmol)、HCOONa(1.85g，30.2mmol)和PdCl2(PPh3)2(320mg，0.453mmol)在DMF(20mL)中的混合物置于真空下，并充入CO。將該過程重復(fù)三次，并將混合物在110℃保持6hr。在冷卻到室溫后，將反應(yīng)混合物用鹽水稀釋并用EtOAc萃取。將有機(jī)相合并，用鹽水洗滌，干燥，并濃縮。將粗產(chǎn)物通過柱色譜法純化以得到5-甲酰基-N-甲氧基-N-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺(550mg，15.6％)，為白色固體。
合成制備7
在0℃，向來自合成制備6的碘-N-甲氧基-N-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺(500mg，1.51mmol)的THF(10mL)溶液中添加氫化鋁鋰(61mg，1.66mmol)。在30min后，將反應(yīng)物通過緩慢添加EtOAc、然后添加0.4N NaHSO4終止反應(yīng)，并萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥，并濃縮。將粗產(chǎn)物通過閃蒸色譜法純化，以得到5-碘-1H-吲唑-3-甲醛(240mg，58.2％)。
向5-碘-1H-吲唑-3-甲醛(544mg，2mmol)和1，2-二氨基苯(216mg，2mmol)的DMF(5mL)溶液中添加4A分子篩。將混合物在60℃保持2hr，然后將混合物加熱到高至80℃在空氣氣氛下(氣球)過夜。將混合物用EtOAc稀釋，用水洗滌，干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物通過閃蒸色譜法純化以得到3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-碘-1H-吲唑(500mg，69％)。
將3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-碘-1H-吲唑(500mg，1.39mmol)溶于DMF(5mL)，然后添加Pd(PPh3)2Cl2(24mg，0.034mmol)和甲酸鈉(142mg，2.1mmol)。將反應(yīng)混合物置于真空下并再充入CO三次，然后加熱到高至90℃保持4hr。將混合物用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物通過閃蒸色譜法純化，以得到3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-甲醛(135mg，37％)，為黃色固體。
合成制備8
將3-氟-2-吡啶醛(4g，32mmol)和肼(20.5g)的混合物在115℃保持7hr，然后冷卻到室溫。將反應(yīng)混合物用水稀釋并用EtOAc萃取。將有機(jī)相合并，用鹽水洗滌，并干燥。濃縮然后進(jìn)行閃蒸色譜法，得到1H-吡唑并[4，3-b]吡啶(2.3g，60.4％)。
在0℃，將KOtBu(2.38g，21.24mmol)添加到1H-吡唑并[4，3-b]吡啶(2.3g，19.3mmol)的THF(60mL)溶液中。在0℃攪拌1hr后，添加三甲基甲硅烷基乙氧基甲基氯(3.54g，21.24mmol)。將反應(yīng)混合物在攪拌下在0℃保持1hr，然后在室溫下保持1.5hr。將混合物用EtOAc和水稀釋并用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，并濃縮。將粗產(chǎn)物通過閃蒸色譜法純化，以得到1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶(2.32g，48％)和區(qū)域異構(gòu)體。
在0℃，向1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶(2.32g，9.3mmol)的DCM(100mL)溶液中添加mCPBA(1.77g，10.23mmol)。在1hr后，除去冰浴并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用DCM稀釋，用NaHCO3(飽和的)洗滌，并干燥。濃縮然后通過閃蒸色譜法純化，得到4-羥基-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶鎓(2.43g，98％)，為白色固體。
向4-羥基-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶鎓(1.59g，6mmol)的DCM(130mL)溶液中添加TMSCN(1.13mL，9mmol)。在室溫下5min后，添加(Me)2N(C(O)Cl(0.83mL，9mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4天，然后將其用DCM稀釋，用鹽水洗滌，并干燥。濃縮然后通過柱純化，得到1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-甲腈(1g，61％)。
將1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-甲腈(1.89g，6.89mmol)在MeOH(10mL)和HCl(濃，10mL)中的懸浮液加熱到回流保持6hr。在冷卻到室溫后，將反應(yīng)混合物濃縮至干。將該粗產(chǎn)物在真空下干燥過夜，并再溶于MeOH。向該溶液中鼓吹HCl氣體，并將所得溶液回流20hr。在冷卻到室溫后，在真空下除去大多數(shù)溶劑。將殘余物用EtOAc稀釋并用NaHCO3(飽和的)處理到pH 10。將反應(yīng)混合物用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，并干燥。濃縮然后通過柱純化，得到1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-羧酸，甲酯(720mg，59％)。
將1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-羧酸，甲酯(420mg，2.37mmol)溶于THF(30mL)并冷卻到0℃。一次性添加LiAlH4(360mg，9.48mmol)。將混合物在0℃攪拌3hr，并用乙醚稀釋。添加50％NaOH(5mL)以終止反應(yīng)物的反應(yīng)，并通過Celite濾除固體。將濾液濃縮，并通過閃蒸色譜法純化殘余物，以得到1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-甲醇(270mg，76.4％)。
在室溫下，將1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-甲醇(240mg，1.61mmol)溶于DCM(24mL)，并添加DMSO(5.71mL，80.45mmol)和NEt3(1.12mL，8.05mmol)。在10min后，添加SO3-吡啶，并將混合物在室溫下攪拌約1.5hr。將反應(yīng)物用飽和NH4Cl溶液終止反應(yīng)，攪拌10min，然后用DCM萃取，用水和鹽水洗滌，并用Na2SO4干燥。將粗產(chǎn)物(橙色的油)通過手工閃蒸短柱純化(己烷/EtOAc 1∶1)，以得到1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-甲醛(62mg，26.2％)，為白色固體。
合成制備9
在室溫下，向4-甲基-5-硝基-2-吡啶胺(12g，78.35mmol)的二碘甲烷(100mL)溶液中添加亞硝酸異戊酯(22mL，160.4mmol)。在攪拌30min后，將反應(yīng)物在80℃保持2hr。將反應(yīng)物冷卻并濃縮；但剩下大多數(shù)二碘甲烷。將粗混合物直接裝填到柱內(nèi)并用10％EtOAc的己烷溶液洗脫，在減壓除去溶劑后獲得2-碘-4-甲基-5-硝基吡啶(5.7g，28％)，為黃色固體。
向SnCl2·H2O(20.5g，108mmol)的EtOAc(200mL)溶液中添加2-碘-4-甲基-5-硝基吡啶(5.7g，21.6mmol)的EtOAc(20mL)溶液。釋放出熱量，并將反應(yīng)混合物保持回流2hr。在冷卻到室溫后，將反應(yīng)混合物用50％NaOH(50mL)處理。濾除固體并用EtOAc洗滌。將濾液用鹽水洗滌，干燥，并濃縮，以得到2-碘-4-甲基-5-吡啶胺(5g，99％)，為黃色固體。
向2-碘-4-甲基-5-吡啶胺(5g，21.4mmol)的甲苯(340mL)懸浮液中添加HOAc(19mL)，并將混合物劇烈攪拌直到它變得清澈。然后添加KOAc(15.78g，160.23mmol)。在室溫下向該白色懸浮液中滴加亞硝酸異戊酯(3.16mL，23.5mmol)，并將所得混合物攪拌2天。將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋并用NaHCO3(飽和的)處理至pH 10。將反應(yīng)混合物用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，干燥，并真空濃縮，以得到粗產(chǎn)物。通過閃蒸色譜法純化，得到5-碘-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶(4.37g，83.5％)。
將5-碘-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶(2.1g，8.57mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(600mg，0.86mmol)、DMSO(1.92mL，27mmol)、和NEt3(2.68mL，19.4mmol)在壓力試管和(1L氫化器皿)中混合到MeOH(210mL)內(nèi)并用隔膜封口。將混合物在減壓下脫氣并再充二氧化碳三次，然后密封。將反應(yīng)混合物在105℃保持過夜。將反應(yīng)物冷卻到室溫，并在真空中除去大多數(shù)MeOH。將所得殘余物用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，并干燥。濃縮然后通過閃蒸色譜法純化，得到1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-羧酸，甲酯(1.5g，99％)。
在0℃，向1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-羧酸，甲酯(1.5g，8.5mmol)的THF(350mL)溶液中分兩次添加LAH(958mg)。將反應(yīng)物在0℃攪拌1.5hr，并在室溫下攪拌1hr。在0℃，將反應(yīng)物用濃NaOH終止反應(yīng)，濾除固體并用MeOH洗滌。將濾液濃縮。通過柱純化，得到1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-甲醇(1.23g，96％)。
在室溫下將1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-甲醇(1.08g，7.27mmol)溶于DCM(120mL)，并添加DMSO(30mL)和NEt3(3.01mL，21.7mmol)。在攪拌10min后，添加SO3-吡啶(3.45g，13.45mmol)。將混合物在室溫下攪拌約1.5hr，并用飽和NH4Cl溶液終止反應(yīng)。將反應(yīng)混合物用DCM萃取，用水和鹽水洗滌，并用Na2SO4干燥。將粗產(chǎn)物通過閃蒸柱純化，以得到1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-醛(220mg，21％)。
合成制備10
在-78℃，在氬氣下，向冷的(chilled)四氫呋喃(600mL)中添加200mL1.7M叔丁基鋰的正戊烷溶液。在-78℃15分鐘后，滴加22.4g(106.13mmol)5-溴-3-甲基-1H-吲唑(可商購，或者參見WO 2006/081230，68-69)的300mL四氫呋喃溶液，其速率使得固體的溫度不超過-70℃。將混合物攪拌30分鐘，然后滴加24.5mL N，N-二甲基甲酰胺。在20分鐘后，除去冷卻浴并繼續(xù)攪拌1小時(shí)，然后小心添加41mL水。再添加201mL水并用乙酸乙酯萃取混合物。將有機(jī)萃取物用飽和氯化鈉溶液洗滌并用硫酸鈉干燥。將溶劑蒸發(fā)掉以得到18.5g粗3-甲基-1H-吲唑-5-甲醛，將其不經(jīng)純化而使用。1H-NMR(DMSO-d6)δ＝13.13(br s，1H)，10.01(s，1H)，8.40(s，1H)，7.81(d，1H)，7.58(d，1H)，2.56(s，3H)ppm.MS(ES+)161.34(M++1，100％)。
合成制備11
將805mg(5mmol)4-氟-1H-吲唑-5-甲腈(參見EP 1510516，實(shí)施例85)懸浮于25mL甲苯中并冷卻到-40℃。在15分鐘內(nèi)，滴加8mL 1.5M氫化二異丁基鋁的甲苯(12mmol)溶液。將混合物在-40℃攪拌2小時(shí)。在該溫度下添加5mL乙酸乙酯并將混合物攪拌20分鐘。添加5mL 1M酒石酸水溶液并將混合物在-20℃至0℃攪拌30分鐘。通過過濾除去不溶物。添加少量稀檸檬酸水溶液并用乙酸乙酯萃取混合物。將萃取物用飽和氯化鈉和碳酸氫鈉溶液洗滌并用硫酸鈉干燥。將粗產(chǎn)物通過柱色譜法純化，以獲得4-氟-1H-吲唑-5-甲醛762mg(92.9％)。1H-NMR(DMSO-d6)13.82(br s，1H)；10.32(s，1H)；8.44(s，1H)；7.74(dd，1H)；7.49(d，1H)ppm. 合成實(shí)施例1 將2-氟-5-甲?；诫?30g，201.17mmol)和3-氨基丁烯腈(35.01g，431.63mmol)溶于乙酸并加熱到90℃。在4hr后，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，濃縮，用碳酸氫鈉的飽和溶液中和，并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)萃取物用硫酸鈉干燥并濃縮。將固體溶于乙酸乙酯中，并添加己烷。將固體沉淀，并過濾以得到4-(3-氰基-4-氟苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈(44.9g，80.2％)，為淺黃色固體。1H-NMR(400MHZ，DMSO-D6)δ＝9.61(br.s，1H)，7.97(dd，1H)，7.48(dd，1H)，7.35(dd，1H)，4.64(s，1H)，2.01(s，6H)ppm。
合成實(shí)施例2
將來自合成實(shí)施例1的4-(3-氰基-4-氟苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈(9.5g，34.14mmol)和肼水合物(10g，312mmol)在正丁醇(75mL)中的混合物在80℃保持5hr。將混合物冷卻并濃縮。向殘余物中添加碳酸氫鈉溶液(飽和的)，并用乙酸乙酯萃取混合物。將有機(jī)相合并，干燥，并濃縮以得到4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈(5.6g，57.01％)，為淺黃色固體(化合物編號82，表2)。
1H-NMR(300MHZ，DMSO-D6)δ＝11.39(br.s，1H)，9,47(br.s，1H)，7.50(m，1H)，7.20(d，1H)，7.11(dd，1H)，5.34(br.s，2H)，4.34(s，1H)，2.01(s，6H)ppm。
合成實(shí)施例3
A將5-溴-1H-吲唑-3-羧酸甲酯(1g，3.92mmol)、HCOONa(400mg，5.88mmol)和PdCl2(PPh3)2(138mg，0.2mmol)在DMF(10mL)中的混合物置于真空下，并充入CO。將該過程重復(fù)三次，并將混合物在110℃保持6hr。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，用EtOAc和水稀釋，并萃取。將有機(jī)相干燥并濃縮。通過閃蒸色譜法純化，得到5-甲?；?1H-吲唑-3-羧酸甲酯(430mg，54％)。
將5-甲?；?1H-吲唑-3-羧酸甲酯(92mg，0.45mmol)和氨基丁烯腈(74mg，0.9mmol)在HOAc(1mL)中的混合物在110℃保持15mins。在冷卻到室溫后，將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，干燥，并濃縮。將粗產(chǎn)物通過TLC純化，以得到5-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)-1H-吲唑-3-羧酸甲酯(133mg，89％)(化合物編號85，表2)。1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ＝8.04(s，1H)，7.72(s，1H)，7.49(d，1H)，4.58(s，1H)，4.02(s，3H)，2.0(s，6H)ppm. B在室溫下向5-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)-1H-吲唑-3-羧酸甲酯(110mg，0.33mmol)的MeOH-H2O(1∶1，8mL)溶液中添加LiOH(1.08g，26.4mmol)。將反應(yīng)混合物加熱到高至70℃保持2天。在冷卻到室溫后，將溶液用1N HCl酸化到pH 7。在除去MeOH后，將殘余物通過HPLC純化以得到5-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)-1H-吲唑-3-羧酸(98mg，93％)(化合物編號86，表2)。1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ＝8.04(s，1H)，7.78(s，1H)，7.41(d，1H)，4.62(s，1H)，2.1(s，6H)ppm。
合成實(shí)施例4
將來自合成制備1的1H-吲唑-5-醛(447mg，3.1mmol)和3-氨基丁烯腈(526.4mg，6.41mmol)在HOAc(10mL)中的混合物在110℃保持1.5hr，然后將其冷卻到室溫。將反應(yīng)物用NaHCO3(飽和的)處理到pH 10，并用EtOAc萃取。將有機(jī)相合并，用鹽水洗滌，并干燥。濃縮然后通過閃蒸色譜法純化，得到1，4-二氫-4-(1H-吲唑-5-基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈(370mg，44％)(化合物編號80，表2)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.07(s，1H)，7.64(s，1H)，7.53(d，1H)，7.35(d，1H)，4.48(s，1H)，2.03(s，6H)ppm. 合成實(shí)施例5
向來自合成實(shí)施例3的5-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)-1H-吲唑-3-羧酸(300mg，0.94mmol)的DMF(5mL)溶液中添加Et3N(476mg，4.7mmol)和HATU(430mg，1.13mmol)。將混合物在室溫下攪拌30min，然后添加N，N-二甲基乙二胺(167.2mg，1.9mmol)。將混合物在室溫下保持過夜，然后用水終止反應(yīng)。將反應(yīng)混合物用CH2Cl2萃取，干燥，并濃縮。將殘余物通過閃蒸色譜法然后通過HPLC純化，以得到5-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺(121mg，33.7％)(化合物編號103.2，表2)。1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ＝8.16(s，1H)，7.63(d，1H)，7.41(d，1H)，4.55(s，1H)，3.82(t，2H)，3.43(t，2H)，3.01(s，6H)，2.14(s，6H)ppm。
合成實(shí)施例6
將來自合成制備4的6-氯-2’-氧代-3-吡啶丙腈(1.2g，6.64mmol)和1H-吲唑-5-醛(0.81g，5.54mmol)的混合物在EtOH(50mL)中保持回流15min，并添加3-氨基丁烯腈(475mg，5.79mmol)。將反應(yīng)混合物保持回流2hr，然后添加HOAc。將反應(yīng)混合物加熱到回流保持1.5hr，并冷卻到室溫。在真空下除去所有溶劑，并通過柱純化粗產(chǎn)物以得到1，4-二氫-2-(4-氯吡啶-3-基)-6-甲基-4-(1H-吲唑-5-基)-3，5-吡啶二甲腈(974mg，39.3％)(化合物編號270，表5)。1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ＝13.10(s，1H)，9.70(s，1H)，8.32(s，1H)，8.10(s，1H)，7.75(m，2H)，7.60(m，1H)，7.39(m，1H)，6.95(m，1H)，4.64(s，1H)，3.70(m，4H)，3.55(m，4H)，2.13(s，3H)ppm。
合成實(shí)施例7
將來自合成實(shí)施例6的1，4-二氫-2-(4-氯吡啶-3-基)-6-甲基-4-(1H-吲唑-5-基)-3，5-吡啶二甲腈(160mg，0.43mmol)和2-N，N-二甲基乙二胺(5mL，45.55mmol)的混合物加熱到回流保持5hr，并冷卻到室溫。將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，用1N NaHSO4和鹽水洗滌，并干燥。濃縮然后通過柱純化，得到產(chǎn)物1，4-二氫-2-[4-(2-二甲基氨基)乙氨基-吡啶-3-基)-6-甲基-4-(1H-吲唑-5-基)-3，5-吡啶二甲腈(29.1mg，16％)(化合物編號275，表5)1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ＝13.10(s，1H)，9.60(s，1H)，8.19(m，1H)，8.10(s，1H)，7.75(s，1H)，7.60(m，1H)，7.52(m，1H)，7.39(m，1H)，7.00(m，1H)，6.58(m，1H)，4.60(s，1H)，3.40(m，2H)，2.40(m，2H)，2.20(s，6H)，2.10(s，3H)ppm。
合成實(shí)施例8
在0℃，向來自合成實(shí)施例1的4-(3-氰基-4-氟苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈(1eq)的DMF溶液中添加NaH或Cs2CO3(1.2eq)。在30min后，引入乙基氯。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，并用鹽水終止反應(yīng)。將反應(yīng)混合物用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，并干燥。濃縮然后進(jìn)行閃蒸色譜法，得到乙基-4-(3-氰基-4-氟苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈。1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ＝7.86(dd，1H)，7.69(m，1H)，7.55(t，1H)，4.57(s，1H)，3.12(q，2H)，2.1(s，6H)，1.4(t，3H)ppm。
合成實(shí)施例9
將來自合成實(shí)施例8的1-乙基-4-(3-氰基-4-氟苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈(1eq)、和肼水合物(110eq)在正丁醇(75mL)中的混合物在80℃保持5hr。將混合物冷卻并濃縮。向殘余物中添加碳酸氫鈉溶液(飽和的)并用乙酸乙酯萃取混合物。將有機(jī)相合并，干燥，并濃縮，以得到1-乙基-4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈(化合物編號294，表7)。1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ＝11.43(s，1H)，7.51(s，1H)，7.26(d，1H)，7.12(d，1H)，5.37(s，2H)，4.32(s，1H)，3.67(q，2H)，2.27(s，6H)，1.18(t，3H)ppm。
合成實(shí)施例10
A將來自合成制備6的5-甲?；?N-甲氧基-N-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺(400mg，1.72mmol)和3-氨基丁烯腈(299mg，2.12mmol)在HOAc(5mL)中的混合物在110℃保持2hr。在冷卻到室溫后，將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，干燥，并濃縮。將粗產(chǎn)物通過閃蒸色譜法純化，以得到5-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-甲氧基-N-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺(500mg，80.5％)(化合物編143號，表2)。1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ＝9.65(s，1H)，7.85(s，1H)，7.65(d，1H)，7.38(d，1H)，4.58(s，1H)，3.78(s，3H)，3.44(s，3H)，2.03(s，6H)ppm。
B將氫化鋁鋰(45mg，1.2mmol)分次添加到5-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-甲氧基-N-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺(340mg，0.94mmol)的THF(20mL)冷卻溶液中。在30min后，將混合物加熱到高至60℃。在2hr后，通過在5℃緩慢添加乙酸乙酯和0.4N NaHSO4將反應(yīng)物終止反應(yīng)。將有機(jī)層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，并濃縮。將粗產(chǎn)物通過柱純化，以得到4-(3-甲?；?1H-吲唑-5-基)-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈(200mg，70％)(化合物編145號，表2)。1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ＝10.18(s，1H)，9.58(s，1H)，7.98(d，1H)，7.76(d，1H)，7.46(d，1H)，4.65(s，1H)，2.03(s，6H)ppm。
C在室溫下向4-(3-甲酰基-1H-吲唑-5-基)-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈(200mg，0.66mmol)的MeOH懸浮液中添加NaBH4(50mg)。在1hr后，將反應(yīng)物用鹽水稀釋，用EtOAc萃取，用水洗滌，并干燥。濃縮然后通過閃蒸色譜法純化，得到1，4-二氫-4-[3-(羥甲基)-1H-吲唑-5-基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈(100mg，50％)，為黃色固體(化合物編144號，表2)。1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ＝9.55(s，1H)，7.68(s，1H)，7.52(d，1H)，7.26(d，1H)，5.24(t，1H)，4.78(d，2H)，4.55(s，1H)，2.03(s，6H)ppm。
合成實(shí)施例11
將NH2OH.HCl(229mg，3.3mmol)和來自合成實(shí)施例10B的4-(3-甲?；?1H-吲唑-5-基)-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈(200mg，0.66mmol)在吡啶(5mL)中的混合物在室溫下攪拌過夜。在真空下除去吡啶后，將殘余物用飽和NaHCO3溶液處理并用CH2Cl2萃取。將有機(jī)相合并，用鹽水洗滌，并濃縮。將殘余物通過柱純化，以得到1，4-二氫-4-[3-[(E)-(羥基亞氨基)甲基]-1H-吲唑-5-基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈(143mg，68％)，為粉末(化合物編149號，表2)。1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ＝11.42(s，1H)，9.55(s，1H)，8.36(s，1H)，7.85(s，1H)，7.60(d，1H)，7.38(d，1H)，4.58(s，1H)，2.03(s，6H)ppm。
合成實(shí)施例12
將來自合成制備1的1H-吲唑-5-醛(146mg，1mmol)和來自合成制備5的2-亞哌啶基-乙腈(122mg，1mmol)在5mL EtOH中混合。將混合物在90℃加熱過夜。在真空中除去溶劑后，將殘余物溶于5mL乙酸中，并添加3-氨基丁烯腈(82mg，1mmol)。將混合物在115℃加熱10min。在冷卻后，在真空中除去乙酸。將所得殘余物溶于20mL乙酸乙酯中，用10mL 1MK2CO3洗滌，干燥，并真空濃縮。將粗混合物在閃蒸柱(硅膠)上純化，以得到混合物(52mg)，將其在HPLC上進(jìn)一步純化。收集餾分并用2N Na2CO3中和到pH 11。
將該混合物用40mL乙酸乙酯萃取，干燥，并濃縮。將產(chǎn)物再溶于2mLCH3CN和2mL水中，并在真空下干燥以得到6，7，8，9-四氫-2-(1H-吲唑-5-基)-4-甲基-2H-喹嗪-1，3-二甲腈(40mg，13％)(化合物編號304)。1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ＝8.08(s，1H)，7.61(s，1H)，7.56(d，1H)，7.30(d，1H)，4.46(s，1H)，3.60(d，2H)，2.63(m，2H)，2.22(s，3H)，1.80(m，2H)，1.65(m，2H)ppm。
合成實(shí)施例13
向來自合成制備1的1H-吲唑-5-醛(200mg，1.37mmol)和丙二腈(100mg，1.51mmol)在EtOH(5mL)內(nèi)的混合物中添加哌啶(0.2mL)。將混合物在室溫下攪拌2hr，然后通過過濾收集固體(140mg)。將該固體和2-亞哌啶基-乙腈(100mg，0.82mmol；來自合成制備5)在EtOH(5mL)中合并。將所得混合物在90℃保持1hr。在冷卻到室溫后，在真空中除去溶劑。將殘余物在閃蒸柱(硅膠)上純化并在乙酸乙酯中進(jìn)一步結(jié)晶，以得到4-氨基-6，7，8，9-四氫-2-(1H-吲唑-5-基)-2H-喹嗪-1，3-二甲腈(110mg，25.4％)(化合物編號305)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ＝8.02(s，1H)，7.58(s，1H)，7.53(d，1H)，7.34(d，1H)，4.53(s，1H)，3.63(d，2H)，2.72(m，2H)，1.95(m，1H)，1.73-1.88(m，3H)ppm。
合成實(shí)施例14
將來自合成制備10的17.0g(106.13mmol)3-甲基-1H-吲唑-5-甲醛和17.86g(217.57mmol)3-氨基丁烯腈的混合物溶于340mL乙酸中并回流3小時(shí)。在室溫下攪拌過夜后，將混合物用冰浴冷卻，過濾并用少量乙酸洗滌。將產(chǎn)物在60℃真空干燥，以得到1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-3，5-吡啶二甲腈(17.7g，57.6％)(化合物編81號，表2)。1H-NMR(DMSO-D6)δ＝12.68(s，1H)，9.51(s，1H)，7.53(s，1H)，7.49(d，1H)，7.27(d，1H)，4.50(s，1H)，2.49(s，3H)，2.05(s，6H)ppm.MS(ES+)290.42(M++1，100％)。
合成實(shí)施例15
將來自合成實(shí)施例14的9.18g(31.73mmol)2，6-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-1，4-二氫-吡啶-3，5-二甲腈懸浮于289mL四氫呋喃和9.34mL(67.4mmol)三乙胺中，添加775.22mg(6.35mmol)4-二甲氨基吡啶和7.62g(34.9mmol)二碳酸二叔丁酯。將混合物攪拌3小時(shí)，用DCM稀釋并連續(xù)用水和飽和氯化鈉溶液洗滌。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥并在真空下濃縮，以獲得5-(3，5-二氰基-2，6-二甲基-1，4-二氫-吡啶-4-基)-3-甲基-吲唑-1-羧酸叔丁酯(15.39g)。1H-NMR(DMSO-D6)δ＝9.57(s，1H)，8.08(d，1H)，7.69(s，1H)，7.56(d，1H)，4.61(s，1H)，2.54(s，3H)，2.05(s，6H)，1.64(s，9H)ppm。
合成實(shí)施例16
將來自合成實(shí)施例15的12.36g(3173mmol)5-(3，5-二氰基-2，6-二甲基-1，4-二氫-吡啶-4-基)-3-甲基-吲唑-1-羧酸叔丁酯溶于158mL N，N-二甲基甲酰胺中。添加1.62g(40.61mmol)氫化鈉(作為在礦物油中的分散體)并將混合物攪拌20分鐘。添加2.37mL(38.08mmol)甲基碘并將混合物攪拌2.5小時(shí)。在真空下蒸餾掉溶劑并將殘余物吸收到乙酸乙酯中，用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，并用硫酸鈉干燥。用柱色譜法純化，得到5-(3，5-二氰基-1，2，6-三甲基-1，4-二氫-吡啶-4-基)-3-甲基-吲唑-1-羧酸叔丁酯(10.56g，82.5％)。1H-NMR(DMSO-D6)δ＝8.06(d，1H)，7.67(s，1H)，7.56(d，1H)，4.56(s，1H)，3.22(s，3H)，2.54(s，3H)，2.25(s，6H)，1.64(s，9H)ppm.MS(ES+)404.45(M++1，75％)。
合成實(shí)施例17
將來自合成實(shí)施例16的10.56g(26.17mmol)5-(3，5-二氰基-1，2，6-三甲基-1，4-二氫-吡啶-4-基)-3-甲基-吲唑-1-羧酸叔丁酯溶于70mL二氧雜環(huán)己烷中。添加350mL 4M鹽酸的二氧雜環(huán)己烷溶液。將混合物攪拌2小時(shí)，然后在真空下濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯中，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌并用硫酸鎂干燥。用柱色譜法純化，得到1，4-二氫-1，2，6-三甲基-4-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-3，5-吡啶二甲腈(5.46g，68.8％)(化合物編號306，表7)。1H-NMR(DMSO-D6)δ＝12.67(br s，1H)，7.50(s，1H)，7.48(d，1H)，7.26(d，1H)，4.44(s，1H)，3.21(s，3H)，2.48(s，3H)，2.24(s，6H)ppm.MS(ES+)304.45(M++1，100％)。
合成實(shí)施例18
將來自合成實(shí)施例2的15.00g(51.67mmol)4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈、11.24mL三乙胺(81.11mmol)、1.51g 4-二甲氨基吡啶(12.4mmol)和16.91g二碳酸二叔丁酯(77.5mmol)在756mL干燥四氫呋喃中的混合物在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物在EtOAc和水之間分配，將萃取的有機(jī)相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，濃縮至約100mL剩余體積并用冰浴攪拌冷卻。將所得懸浮液過濾并用少量冷EtOAc洗滌粗產(chǎn)物。將產(chǎn)物在真空下干燥，以得到3-氨基-5-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯(13.26g，65.7％)(化合物編92號，表2)。1H-NMR(DMSO-D6，300MHz)δ＝9.53(br s，1H)，7.91(d，1H)，7.71(m，1H)，7.41(dd，1H)，6.34(br s，2H)，4.47(s，1H)，2.02(s，6H)，1.55(s，9H)ppm。
合成實(shí)施例19
向來自合成實(shí)施例18的13.40g(25.74mmol)3-氨基-5-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯在335mL干燥甲醇中的攪拌混合物中添加2.19mL乙醛和2.06mL冰乙酸并將所得混合物在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)物冷卻(冰浴)，然后分三次添加3.24g氰基硼氫化鈉。將混合物在室溫下攪拌過夜，然后將反應(yīng)物在真空下濃縮至大約一半體積。將殘余物在EtOAc與飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配，將有機(jī)萃取物用飽和氯化鈉水溶液洗滌并在真空下濃縮。將殘余物吸收到熱EtOAc中并使其冷卻到室溫，然后用二異丙醚研磨。將攪拌的懸浮液冷卻(冰浴)，過濾并用二異丙醚洗滌粗產(chǎn)物。將產(chǎn)物在真空下干燥以得到5-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)-3-(乙氨基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯(8.25g，76.6％)(化合物編號117，表2)。1H-NMR(DMSO-D6，300MHz)δ＝9.54(br s，1H)，7.86(d，1H)，7.73(m，1H)，7.41(dd，1H)，6.82(t，1H)，4.47(s，1H)，3.26-3.34(被溶劑部分遮擋，m，2H)，2.02(s，6H)，1.57(s，9H)，1.21(t，3H)ppm。
合成實(shí)施例20
在55℃(浴溫)，將來自合成實(shí)施例19的8.2g(19.59mmol)5-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)-3-(乙氨基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯在147mL 4M HCl的二氧雜環(huán)己烷溶液中攪拌2小時(shí)。在冷卻下，在真空中除去揮發(fā)物以提供4-[3-(乙氨基)-1H-吲唑-5-基]-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈，鹽酸鹽(化合物編號161，表2)。如下將鹽酸鹽轉(zhuǎn)化成游離堿將鹽酸鹽懸浮于EtOAc和2M氫氧化鈉水溶液的混合物中并在蒸汽浴上加熱，直到固體完成溶解為止。在冷卻下，萃取混合物，將有機(jī)相用飽和氯化鈉水溶液連續(xù)洗滌，用硫酸鎂干燥并在真空下濃縮。通過用熱EtOAc萃取兩次純化所得粗產(chǎn)物(每次在熱EtOAc中攪拌，使其冷卻并過濾)。將產(chǎn)物在真空下干燥以得到4-[3-(乙氨基)-1H-吲唑-5-基]-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈(4.6g，73.7％)(化合物編號121，表2)。1H-NMR(DMSO-D6，400MHz)δ＝11.38(br s，1H)，9.44(br s，1H)，7.51(m，1H)，7.20(d，1H)，7.12(dd，1H)，5.91(t，1H)，4.34(s，1H)，3.21-3.27(m，2H)，2.01(s，6H)，1.19(t，3H)ppm.m.p.＝247.6℃。
合成實(shí)施例21
A根據(jù)合成實(shí)施例19詳述的方法，使來自合成實(shí)施例18的3-氨基-5-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯(16.1g，41.23mmol)與(叔丁基-二甲基-硅氧烷基)-乙醛(CAS 102191-92-4，獲自Aldrich，10.06g，58mmol)反應(yīng)。由此獲得的粗制3-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧烷基)-乙氨基]-5-(3，5-二氰基-2，6-二甲基-1，4-二氫-吡啶-4-基)-吲唑-1-羧酸叔丁酯不經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步。
B將粗制3-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧烷基)-乙氨基]-5-(3，5-二氰基-2，6-二甲基-1，4-二氫-吡啶-4-基)-吲唑-1-羧酸叔丁酯(165mg)與HCl(4M THF溶液，2mL)的混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物在稀碳酸氫鈉水溶液(0.5％，40mL)與EtOAc(40mL)之間分配。將有機(jī)萃取物干燥(Na2SO4)，濃縮，并通過硅膠色譜法純化殘余物以得到1，4-二氫-4-[3-[(2-羥基乙基)氨基]-1H-吲唑-5-基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈(66mg)(化合物編號118，表2)。
合成實(shí)施例22
A在氬氣下，將來自合成實(shí)施例21的3-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧烷基)-乙氨基]-5-(3，5-二氰基-2，6-二甲基-1，4-二氫-吡啶-4-基)-吲唑-1-羧酸叔丁酯(6.58g)溶于THF(350mL)，并添加TBAF的THF溶液(1M，28.5mL)。將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用飽和氯化銨溶液終止反應(yīng)，用水稀釋并用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，干燥并濃縮，以得到粗5-(3，5-二氰基-2，6-二甲基-1，4-二氫-吡啶-4-基)-3-(2-羥基-乙氨基)-吲唑-1-羧酸叔丁基，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步。
B在氬氣下，向粗制5-(3，5-二氰基-2，6-二甲基-1，4-二氫-吡啶-4-基)-3-(2-羥基-乙氨基)-吲唑-1-羧酸叔丁酯(1g)的THF(157mL)攪拌和冷卻(冰/水浴)溶液中依次滴加4-甲基-嗎啉(5.2mL)和甲磺酰氯(MsCl，CH3SO2Cl，0.89mL)。使混合物溫?zé)岬绞覝剡^夜，然后添加嗎啉(41mL)。繼續(xù)攪拌過夜，然后加熱到35℃。在冷卻下，添加三乙胺，將混合物濃縮到約三分之一體積并將殘余物冷卻(冰/水浴)。將混合物用冰和碳酸鈉水溶液將反應(yīng)終止并用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)萃取物干燥并濃縮。將殘余物吸收到THF(15mL)中，添加HCl(15mL)并將混合物在60℃(浴溫)加熱1.5h。在冷卻下，將混合物小心倒在碳酸氫鈉水溶液上并用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)萃取物干燥并濃縮。將殘余物通過制備反相HPLC純化以得到1，4-二氫-2，6-二甲基-4-[3-[[2-(4-嗎啉基)乙基]氨基]-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈(60mg)(化合物編號307，表8)。1H-NMR(DMSO-D6，300MHz)δ＝11.46(br s，1H)，9.50(br s，1H)，7.56(s，1H)，7.25(d，1H)，7.17(dd，1H)，5.93(t，1H)，4.40(s，1H)，3.60(m，4H)，3.40(部分被溶劑掩蔽，2H)，2.59(t，2H)，2.44(m，4H)，2.05(s，6H)ppm。
合成實(shí)施例23
A在氬氣下，在30分鐘內(nèi)，向來自合成實(shí)施例22的粗制5-(3，5-二氰基-2，6-二甲基-1，4-二氫-吡啶-4-基)-3-(2-羥基-乙氨基)-吲唑-1-羧酸叔丁酯(0.6g)的THF(14.3mL)攪拌溶液中依次滴加三苯膦(1.08g，4.13mmol)、鄰苯二甲酰胺(0.21g，1.45mmol)，然后是氮雜二羧酸二異丙酯(DIAD，0.31g，1.52mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用飽和碳酸氫鈉溶液終止反應(yīng)并用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，干燥并濃縮。將殘余物通過硅膠色譜法部分純化，然后通過制備反相HPLC純化，以得到5-(3，5-二氰基-2，6-二甲基-1，4-二氫-吡啶-4-基)-3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙氨基]-吲唑-1-羧酸叔丁酯，將其直接用于下一步。
B將粗制造5-(3，5-二氰基-2，6-二甲基-1，4-二氫-吡啶-4-基)-3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙氨基]-吲唑-1-羧酸叔丁酯(110mg)、肼水合物(80％，0.039mL，0.62mmol)和乙醇(1mL)的混合物加熱回流2小時(shí)。在冷卻下，將反應(yīng)混合物濃縮，將殘余物吸收到THF和HCl水溶液(4M)中并加熱回流1小時(shí)。在冷卻下，將反應(yīng)混合物濃縮并通過制備反相HPLC純化殘余物以得到4-[3-[(2-氨基乙基)氨基]-1H-吲唑-5-基]-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈(38mg)(化合物編號308，表8)。1H-NMR(DMSO-D6，300MHz)δ＝11.38(br s，1H)，9.46(br s，1H)，7.52(s，1H)，7.20(d，1H)，7.12(dd，1H)，5.93(t，1H)，4.34(s，1H)，3.21(m，2H)，2.75(t，2H)，2.01(s，6H)ppm。
合成實(shí)施例24
將164.2mg(2mmol)3-氨基丁烯腈和150.2mg(2mmol)2-甲氧基乙胺溶于8mL甲醇中并在氬氣下回流3小時(shí)。在真空下蒸發(fā)掉溶劑并將殘余物溶于10mL乙酸。添加160.2mg(1mmol)3-甲基-1H-吲唑-5-甲醛(來自合成制備10)。將混合物在100℃攪拌3小時(shí)，然后在真空下濃縮。通過柱色譜法純化，得到1-(2-甲氧基-乙基)-2，6-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-1，4-二氫-吡啶-3，5-二甲腈(22mg)(化合物編號310)。1H-NMR(DMSO-d6)δ＝12.68(br s，1H)，7.51(s，1H)，7.47(d，1H)，7.26(d，1H)，4.40(s，1H)，3.86(t，2H)，3.52(t，2H)，3.37(s，3H)，～2.50(s，3H；被DMSO覆蓋)，2.25(s，6H)ppm. 合成實(shí)施例25
將250mg(1.52mmol)4-氟-1H-吲唑-5-甲醛(合成制備11)和250.1mg(3.05mmol)3-氨基丁烯腈溶于1.74mL乙酸并回流1.5小時(shí)。使混合物冷卻到室溫，過濾并用少量乙酸洗滌。將產(chǎn)物在40℃真空干燥以獲得第一產(chǎn)量。將母液用乙酸乙酯稀釋，用水和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌并用硫酸鈉干燥以獲得第二產(chǎn)量?？偣搏@得232mg(51，9％)4-(4-氟-1H-吲唑-5-基)-2，6-二甲基-1，4-二氫-吡啶-3，5-二甲腈(化合物編號311)。1H-NMR(DMSO-d6)δ＝13.42(br s，1H)，9.58(br s，1H)，8.21(s，1H)，7.44(d，1H)，7.32(dd，1H)，4.86(s，1H)，2.04(s，6H)ppm. 合成實(shí)施例26 根據(jù)本文所述和合成實(shí)施例1-25例示的通用方法，可以利用適當(dāng)?shù)脑现苽浔?-8中的式I的化合物，以及式I包括的其他化合物。
表1








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表6
表7

表8

生物學(xué)實(shí)施例1 c-MET受體酪氨酸激酶均相時(shí)間分辨熒光測定法 將重組c-Met激酶結(jié)構(gòu)域(氨基酸960-1390)在桿狀病毒表達(dá)載體上制備成N-末端His-標(biāo)記的融合蛋白并在NiNTA柱上純化。然后將所得純化酶用于下列c-Met均相時(shí)間分辨熒光測定(HTRF)，以發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物并進(jìn)行初始活性確定。具體地，該測定測量本發(fā)明化合物抑制由谷氨酸和酪氨酸構(gòu)成、具有平均長度為100aa的隨機(jī)合成、生物素化雜共聚多肽的磷酸化的能力。所述測定分析產(chǎn)生的磷酸化多肽的量。
在黑色384-孔板上，在環(huán)境溫度下，在包含50mM HEPES(pH 7.4)、5mM MgCl2、5mM MnCl2、0.01％吐溫20和2mM DTT、300pM重組人類c-MET激酶酶域、37nM由谷氨酸和酪氨酸組成的生物素化雜共聚多肽、20μM ATP、1％DMSO的反應(yīng)混合物中，在缺少或存在本發(fā)明化合物的情況下，進(jìn)行生物素化雜共聚多肽的酶磷酸化。在溫育20分鐘后，通過添加80mM EDTA終止反應(yīng)。
使用與銪穴狀化合物綴合、與鏈霉親和素-XL665綴合物混合的抗磷酸酪氨酸抗體PT66，通過HTRF測定技術(shù)將磷酸化雜共聚、生物素化多肽的形成定量。減少或抑制雜共聚、生物素化多肽的磷酸化防止抗磷酸酪氨酸抗體與肽結(jié)合，導(dǎo)致能量不能傳遞給鏈霉親和素-XL665綴合物。
在上文所列的384-孔酶磷酸化反應(yīng)后，通過用50mM HEPES(pH 7.0)、500mM KF、0.1％BSA、鏈霉親和素-XL665(20nM)和抗磷酸酪氨酸抗體PT66-穴狀化合物綴合物(6.4ng/孔)將停止反應(yīng)的混合物稀釋2倍并在環(huán)境溫度下溫育四小時(shí)，進(jìn)行磷酸化雜共聚、生物素化多肽的檢測。在Envision讀板器(PerkinElmer Life and Analytical Sciences，Inc.，MA)上，在620nm和665nm同時(shí)讀板，以獲得665nm/620nm的信號比。將能量傳遞的結(jié)果表示為665nm/620nm的信號比。陰性對照是不含重組c-MET或用100mM EDTA處理過c-MET的樣品。
為了確定本發(fā)明特定化合物的IC50值，在測定中使用經(jīng)過八次連續(xù)稀釋的化合物濃度(以1∶3.16稀釋)。不含本發(fā)明化合物或含有參照化合物的對照與同一測定板平行運(yùn)行。
當(dāng)在該測定中檢測時(shí)，本發(fā)明的化合物顯示出抑制c-MET酪氨酸激酶活性的能力，IC50值小于100μM，優(yōu)選小于1μM。
生物學(xué)實(shí)施例2 c-MET受體酪氨酸激酶均相時(shí)間分辨熒光測定法(可選模式) 使用在昆蟲細(xì)胞(SF21)內(nèi)表達(dá)并通過Ni-NTA親和色譜法和連續(xù)尺寸排阻色譜法(Superdex 200)純化的人類c-Met的N-末端His6-標(biāo)記重組激酶結(jié)構(gòu)域(氨基酸960-1390)?？蛇x地，可以使用可商購自Millipore的c-Met。作為激酶反應(yīng)的底物，使用來自Cis Biointernational(Marcoule，法國)的生物素化聚-Glu，Tyr(4∶1)共聚物(#61GT0BLC)。
對于測定，將50nL測試化合物在DMSO中的100倍濃縮溶液移液到黑色低體積384孔微滴定板(Greiner Bio-One，F(xiàn)rickenhausen，德國)內(nèi)，添加2μL cMet在測定緩沖液[25mM Hepes/NaOH pH 7.5，5mM MgCl2，5mMMnCl2，2mM二硫蘇糖醇，0.1％(v/v)吐溫20(Sigma)，0.1％(w/v)牛血清白蛋白]中的溶液，并將混合物在22℃溫育15min，以使受試化合物在激酶反應(yīng)之前預(yù)結(jié)合到酶上。然后通過添加3μL腺苷三磷酸(ATP，16.7μM＝＞最終濃度，在5μL測定體積中為10μM)和底物(2.27μg/mL＝＞最終濃度，在5μl測定體積中為1.36μg/mL[～30nM])在測定緩沖液中的溶液開始激酶反應(yīng)，并將所得混合物在22℃溫育30min的反應(yīng)時(shí)間。c-Met在測定中的濃度依據(jù)酶批次的活性調(diào)整并且經(jīng)過適當(dāng)選擇以使測定處于線性范圍內(nèi)；典型的酶濃度在約0.03nM(在5μL測定體積中的最終濃度)的范圍內(nèi)。通過添加5μL HTRF檢測試劑(40nM鏈霉親和素-XLent和2.4nM PT66-Eu-螯合物，這是一種銪-螯合物標(biāo)記的抗磷酸酪氨酸抗體，來自Perkin Elmer)在EDTA水溶液(100mM EDTA，0.2％(w/v)牛血清白蛋白在50mMHEPES/NaOH中，pH 7.5)中的溶液，終止反應(yīng)。
將所得混合物在22℃溫育1h，以使生物素化磷酸化的肽結(jié)合到鏈霉親和素-XLent和PT66-Eu-包合物上。隨后通過測量從PT66-Eu-包合物到鏈霉親和素-XLent的響應(yīng)能量傳遞，評價(jià)磷酸化底物的量。因此，在HTRF讀數(shù)器如Rubystar(BMG Labtechnologies，Offenburg，德國)或Viewlux(Perkin-Elmer)上測量在350nm激發(fā)后在620nm和665nm的熒光發(fā)射。將665nm和622nm的發(fā)射比率作為磷酸化底物的量的度量。將數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化(不含抑制劑的酶反應(yīng)＝0％抑制，所有其他測定組分但不包括酶＝100％抑制)。通常在20μM至1nM的范圍內(nèi)，以10個(gè)不同的濃度(20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nM和1nM；在測定之前以100倍濃度貯備溶液的水平通過1∶3連續(xù)稀釋制備的稀釋系列)在同一微量滴定板上檢測受試化合物，每個(gè)濃度重復(fù)兩次，通過4參數(shù)擬合，使用內(nèi)置軟件計(jì)算IC50值。
當(dāng)在該測定中檢測時(shí)，本發(fā)明的化合物顯示抑制c-Met酪氨酸激酶活性的能力，IC50值小于10μM，優(yōu)選小于1μM。
生物學(xué)實(shí)施例3 基于c-Met細(xì)胞的自磷酸化測定法 為了直接確定抑制劑的基于細(xì)胞的活性，在Western和ELISA模板中測定化合物抑制c-Met酪氨酸激酶自磷酸化的能力。對于Western測定，將A549肺癌細(xì)胞或U373膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞以2.2×105個(gè)細(xì)胞/孔鋪到6-孔板中包含10％FBS的Ham’s F12內(nèi)。將細(xì)胞在95％空氣和5％CO2的濕潤氣氛中溫育過夜。第二天，將細(xì)胞用FBS洗滌兩次并用不含血清的Ham’s F12代替培養(yǎng)基。在48小時(shí)后，將細(xì)胞用化合物處理兩小時(shí)。在溫育前，將化合物溶于100％DMSO并添加到細(xì)胞中，使得最終DMSO濃度為1％。隨后，將HGF添加到細(xì)胞中使最終濃度為20ng/mL，保持10分鐘。然后將細(xì)胞溶于包含1mM NaF、200μM NaOV和2.5％μ-巰基乙醇的凝膠樣品緩沖液中。然后對溶解產(chǎn)物進(jìn)行SDS-PAGE并電泳轉(zhuǎn)移到硝酸纖維素膜上。然后所得膜用在2％牛奶-PBST中稀釋了1∶5000的磷酸-c-Met特異性抗血清(Upstate抗磷酸-c-Met 1234，1235；目錄號#07-211)探測并在4℃在振搖下溫育過夜。第二天將膜用水在室溫下洗滌四次并用在2％牛奶-PBST中稀釋了1∶5000的次級抗體(Amersham抗兔目錄號#NA934V)溫育。在室溫下溫育兩小時(shí)后，將膜用PBST洗滌一次，用水洗滌五次。最后，根據(jù)制造商的說明書將膜用Pierce Dura或Femto試劑盒處理。
為了通過ELISA分析c-Met自磷酸化，根據(jù)制造商的說明書，使用來自Biosource International(目錄號#KH00281)的c-Met磷酸專用ELISA試劑盒并使用試劑盒中供應(yīng)的抗血清，處理經(jīng)過與上文類似處理的溶解產(chǎn)物。在450nM讀取ELISA板。通常，當(dāng)使用A549肺癌細(xì)胞時(shí)，由于該細(xì)胞系中磷酸-c-Met水平相對高于U373，因此ELISA測定進(jìn)行得更好。
當(dāng)在該測定中檢測時(shí)，本發(fā)明的化合物顯示出抑制基于c-Met細(xì)胞的自磷酸化的能力，IC50值小于20μM，優(yōu)選小于1μM。
本領(lǐng)域技術(shù)人員還將明白，通過使用其他測定模板例如Meso Scale測定(測定法、試劑盒、試劑和技術(shù)支持可獲自Meso Scale Discovery，9238Gaither Road，Gaithersburg，Maryland 20877，USA)，也可以評價(jià)基于c-Met細(xì)胞的自磷酸化。
生物學(xué)實(shí)施例4 基于細(xì)胞的下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)測定法 為了證實(shí)在上述高通量篩選中鑒定的化合物的基于細(xì)胞的活性，檢查c-Met受體的下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)事件的抑制。我們發(fā)現(xiàn)活化的c-Met信號轉(zhuǎn)導(dǎo)裝置誘導(dǎo)了c-Fos啟動(dòng)子活性。然后我們開發(fā)了測定，以通過在存在或缺少c-Met小分子抑制劑時(shí)的實(shí)時(shí)RT-PCR來測量HGF對c-Fos轉(zhuǎn)錄的影響。該測定允許比上述Western測定遠(yuǎn)遠(yuǎn)更精確的定量并在某種程序上證實(shí)比ELISA測定更敏感。因此，盡管檢測了所有化合物以確保細(xì)胞c-Met激酶活性的定性抑制，但我們依賴c-Fos轉(zhuǎn)錄活化測定作為基于細(xì)胞的化合物IC50的更準(zhǔn)確評估。簡言之，將U373膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞以5×104個(gè)細(xì)胞/孔接種到24-孔碟中并在37℃，在95％空氣和5％CO2的濕潤氣氛下，在由MEM、10％FBS、2mM谷氨酸、0.1mM非必需氨基酸和1mM丙酮酸鈉組成的培養(yǎng)基中溫育過夜。隨后，在由Ham’s F12、2mM谷氨酸、0.1mM非必需氨基酸和1mM丙酮酸鈉組成的無血清培養(yǎng)基中，用化合物將細(xì)胞預(yù)溫育兩小時(shí)。將用于處理的化合物在100％DMSO中以對數(shù)增量稀釋并將15μL所得溶液添加到1.5mL SF溫育培養(yǎng)基中。在用化合物預(yù)溫育后，將細(xì)胞用最終濃度為10ng/mL的HGF(肝細(xì)胞生長因子)處理30分鐘，重復(fù)三次。在缺少抑制劑時(shí)，這樣的處理導(dǎo)致c-Fos轉(zhuǎn)錄增加40倍。在用HGF溫育后，通過使用來自Invitrogen的mRNA Catcher KitTM從細(xì)胞中分離RNA。隨后，通過使用來自Stratagene的PCR熱循環(huán)儀(MX3000P)和來自AppliedBiosystems的試劑(Taqman 2×通用PCR主混合物目錄號#58004002-01；MuLV逆轉(zhuǎn)錄酶目錄號#N808-0018；和RNase抑制劑目錄號#N808-0119)定量c-Fos mRNA水平。c-Fos專用引物和探針套也購自Applied Biosystems(目錄號#Hs99999.140_m1)。為了將輸入mRNA的數(shù)量標(biāo)準(zhǔn)化，我們使用來自Applied Biosystems的引物探針組(目錄號#Hs99999905_m1)確定GAPDH在各樣品中的水平。
當(dāng)在該測定中檢測時(shí)，本發(fā)明的化合物顯示出抑制HGF介導(dǎo)的c-Fos轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)的能力，IC50值小于20μM，優(yōu)選小于1μM。最終IC50確定的Hill斜率為0.5至3.5。
生物學(xué)實(shí)施例5 基于細(xì)胞的功效測定法 使用兩種基于細(xì)胞的功效測定來檢測化合物在塑料上增殖和在軟瓊脂上貼壁不依賴性生長。這些測定被用作化合物對基于細(xì)胞的顯型的影響的最終量度，將與最終所需的化合物活性(抑制腫瘤生長)直接相關(guān)。
對于增殖測定，使用MKN45胃癌細(xì)胞。這些細(xì)胞具有組成性活性c-Met，且抗激酶的活性抑制劑對這些細(xì)胞的增殖具有深刻影響。對于測定，將細(xì)胞以15,000個(gè)細(xì)胞/孔的密度鋪在膠原IV涂布的96-孔板(BD Biocoat#354429)內(nèi)的無血清F12中。然后將細(xì)胞在95％空氣和5％ CO2的濕潤氣氛中溫育30小時(shí)。然后將本發(fā)明的化合物用100％DMSO稀釋并一式四份添加到細(xì)胞中，最終DMSO濃度為1％。將包含受試化合物的細(xì)胞返回溫育器中過夜。第二天，使用細(xì)胞增殖ELISA BrdU比色試劑盒(Roche#11-647-229-001)處理細(xì)胞以供BrdU結(jié)合。根據(jù)制造商的說明書制備BrdU標(biāo)記溶液并與細(xì)胞溫育六小時(shí)。然后除去標(biāo)記溶液并將板在60℃干燥一小時(shí)。然后將由制造商提供的底物添加到板中并溫育30min。然后在370nM讀板。
當(dāng)在該測定中檢測時(shí)，本發(fā)明的化合物顯示抑制MKN45細(xì)胞增殖的能力，IC50值小于20μM，優(yōu)選小于1μM。
對于軟瓊脂測定，使用U373膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞。當(dāng)在下面提到的軟瓊脂培養(yǎng)基中培養(yǎng)時(shí)，這些細(xì)胞不形成集落，除非添加HGF。因此，該測定測量化合物抑制HGF介導(dǎo)的集落形成的能力。簡言之，為進(jìn)行測定，將3％熔化瓊脂平衡到48℃，然后與由Ham’s F12、0.1mM非必需氨基酸和1mM丙酮酸鈉組成的SF培養(yǎng)基混合到0.5％瓊脂的最終濃度。將胎牛血清添加到5％的最終濃度。將所得溶液添加到35mm碟中并使其固化。然后將獨(dú)立等份的3％熔化瓊脂平衡到42℃并添加到SF培養(yǎng)基加5％胎牛血清中，使最終濃度為0.3％瓊脂。將所得瓊脂的頂層保持在42℃，直到最后添加細(xì)胞。為制備細(xì)胞接種物，使U373細(xì)胞胰蛋白酶化并用PBS洗滌2次。
然后使細(xì)胞小心通過18-量度注射器針頭以除去任何粘附細(xì)胞簇。然后將細(xì)胞再懸浮于新鮮SF培養(yǎng)基中，使最終濃度為1.25×105mL。然后將相等體積的細(xì)胞懸浮液添加到0.5mL瓊脂頂層。接著使用或不用HGF處理細(xì)胞，使HGF最終濃度為20ng/mL。另外，將不同濃度的c-Met抑制劑添加到該溶液中。然后將所得混合物添加到前面制備的瓊脂板上并使其固化。隨后將板在37℃，在95％空氣和5％CO2的濕潤氣氛中溫育。每七天，如上制備不含細(xì)胞的另外等份的瓊脂頂層，以補(bǔ)充化合物和HGF兩者。在三周后，將所得集落用0.5％氮藍(lán)四唑染色，然后使用Bio Rad凝膠成像器定量。
當(dāng)在該測定中檢測時(shí)，本發(fā)明的化合物顯示出抑制HGF誘導(dǎo)的U373集落形成的能力，IC50值小于20μM，優(yōu)選小于1μM。
生物學(xué)實(shí)施例6 c-Met抑制劑在荷s.c.MKN-45胃癌腫瘤的雌性裸鼠中的體內(nèi)藥效學(xué)測定和效能 為證實(shí)本發(fā)明的化合物可有效對抗人類胃癌，在MKN-45腫瘤異種移植動(dòng)物模型中測試它們的效能。用于該分析的動(dòng)物是6-8周大的雌性無胸腺(nu/nu)小鼠(Simonsen，Gilroy，CA)，通過套針皮下插入移植了小片段(～5mm3)。通過皮下插入5×106新鮮胰蛋白酶化的MKN-45(來自AmericanType Culture Collection，Manassas，VA)組織培養(yǎng)細(xì)胞并在體內(nèi)連續(xù)轉(zhuǎn)移不超過10代，最初產(chǎn)生宿主小鼠的集落。所有動(dòng)物試驗(yàn)根據(jù)AALAC國家和世界標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行并由Berlex(Richmond，CA)IACUC(國家動(dòng)物保護(hù)和使用委員會)批準(zhǔn)。通過在兩個(gè)垂直直徑上用卡鉗測量來估計(jì)并通過式[(L×W×W)÷2]＝V(其中W＝寬度，L＝長度，V＝體積)計(jì)算腫瘤體積。動(dòng)物體重每周測量至少兩次并通過與開始給藥的那天相比報(bào)告為體積下降或增加的百分比。通過動(dòng)物技師的主觀觀察，將任何動(dòng)物死亡記錄為“化合物相關(guān)的”或“非化合物相關(guān)的”。通過皮下插入應(yīng)答器(BMDS，Seaford，DE)識別動(dòng)物，這允許將體重和卡鉗測量直接電子傳輸?shù)紼xcel文檔中。在研究結(jié)束時(shí)，將動(dòng)物用2-4％異氟烷麻醉，通過心臟穿刺提取血液，并將腫瘤切除，稱重并在液氮中冷凍。
對于給藥，將本發(fā)明的化合物在使用前以10mg/mL溶于鹽水/PEG400(60％/40％)中，并通過一次性口飼針(Popper & Sons，Inc.，New Hyde Park，紐約)，以大約5mL/kg(125μL，假設(shè)每只小鼠的平均體重為25g)的劑量體積每天p.o.(經(jīng)口)應(yīng)用兩次(BID)。在套管針移植2-3周后，當(dāng)組內(nèi)的平均腫瘤體積(N＝20)為～300mm3時(shí)，開始給藥并持續(xù)到研究結(jié)束。
為了測量本發(fā)明化合物在血漿中的濃度，將血液從心臟收集到包含肝素鋰(Beckton Dickinson，F(xiàn)ranklin Lakes，NJ)的微量采集管血漿分離機(jī)試管中，以5000rpm在4℃離心10分鐘，并將血漿保存在-80℃。另外，還確定了化合物在腫瘤勻漿中的濃度。對于該分析，通過添加3倍過量(每100mg濕重為300μL)的1％Triton X-100(聚乙二醇辛基苯基醚)，并首先在Omni組織勻化機(jī)中用一次性探針(Omni International，Marietta，GA)，然后在FastPrep Bio 101(Savant)振搖機(jī)(Q-biogen Inc，Carlsbad，CA)中均質(zhì)化，將腫瘤解凍。在通過4∶1添加乙腈的0.1％甲酸溶液沉淀蛋白質(zhì)后，通過LC/MS/MS(API 3000，Applied Biosystems，F(xiàn)oster City，CA)，在C18A(VarianPolaris)柱上，以10％-80％水對乙腈(在0.1％甲酸中)的梯度，分析化合物在血漿或整個(gè)腫瘤勻漿中的濃度。
對于在用化合物治療的動(dòng)物中的c-Met體內(nèi)磷酸化的藥效學(xué)分析，通過添加5倍過量的提取緩沖液[T-PER(Pierce，Rockford，IL)、5mM丙酮酸鈉(Aldrich)、蛋白酶抑制劑(Roche Diagnostics GmbH，Mannheim，德國)和1mM PMSF(Sigma，St Louis，MO)]，并且首先在Omni組織勻化機(jī)中用一次性探針(Omni International，Marietta，GA)，然后在FastPrep Bio101(Savant)振搖機(jī)(Q-biogen Inc，Carlsbad，CA)中均質(zhì)化，將分離的腫瘤解凍。將來自4℃ 10,000rpm離心10分鐘的上清液貯存在-80℃。通過BCA分析(Pierce，Rockford，IL)和在Versamax讀板器(Molecular Devices，Carlsbad，CA)上在562nm讀數(shù)測量蛋白質(zhì)濃度。通過c-Met[pYpYpY1230/1234/1235]磷酰ELISA試劑盒和總c-Met ELISA試劑盒(BioSource Intl.，Camarillo，CA；Invitrogen，Carlsbad，CA)定量總c-Met和磷酰-c-Met。
本領(lǐng)域技術(shù)人員還要明白，通過使用其他測定模板比如例如Meso Scale測定(測定法、試劑盒、試劑和技術(shù)支持可獲自Meso Scale Discovery，9238Gaither Road，Gaithersburg，Maryland 20877，USA)，也可以評價(jià)基于c-Met細(xì)胞的自磷酸化。
為了進(jìn)一步例示本發(fā)明化合物的實(shí)用性，下面表7顯示了根據(jù)生物學(xué)測定1和/或生物學(xué)測定2的代表性實(shí)施例的生物學(xué)活性。
表解 ″+++″＝在生物學(xué)實(shí)施例1和/或生物學(xué)實(shí)施例2中的平均IC50小于100nM； “++”＝在生物學(xué)實(shí)施例1和/或生物學(xué)實(shí)施例2中的平均IC50小于500nM但大于100nM； “+”＝在生物學(xué)實(shí)施例1和/或生物學(xué)實(shí)施例2中的平均IC50小于2.5μM但大于500nM； 盡管已經(jīng)參考具體實(shí)施方案對本發(fā)明進(jìn)行了描述，但本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，在不背離本發(fā)明真實(shí)主旨和范圍的情況下，可以進(jìn)行各種改變并且可以替換等價(jià)物。另外，為了本發(fā)明的目的、主旨和范圍，可以進(jìn)行許多修改以適應(yīng)特定的環(huán)境、材料、物質(zhì)組成、方法、方法步驟或步驟。所有這樣的修改都意欲處于所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.式I的化合物或者它們的藥學(xué)可接受的衍生物或鹽
其中，
R1是氫、任選取代的烷基、任選取代的鹵代烷基、任選取代的羥烷基或任選取代的烷氧基烷基；
R2選自
其中
A和B各自獨(dú)立地為C-R11或N；
D和E各自獨(dú)立地為N-R12、O或S；
W、X、Y和Z各自獨(dú)立地為C-R11、C-R14或N；
n＝1、2或3；
R3是氫、氰基、任選取代的烷基、任選取代的烯基或任選取代的炔基；
R4是鹵代烷基、R7、R7-氨基環(huán)烷基、R7-氨基環(huán)烯基、芳基、雜芳基、-(CH2)mNR8R9或-C(＝O)OR8；
R5是氫、任選取代的芳烷基、任選取代的羥烷基、R7、-C(＝O)OR8、-CH2C(＝O)NR8R9或-(CH2)mNR8R9；
或者
R4和R5共同形成烯基橋；
R6是C1-3烷基或氨基；
R7是任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烯基、任選取代的環(huán)烷基烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳烷基；
R8是氫或任選取代的烷基；
R9是氫或任選取代的烷基；
R10是氫、羥基、鹵代、氨基、-C(＝O)OR8、-CH(＝NOR8)、-NR8R9、任選取代的烷基或任選取代的芳基；
R11在各種情況下獨(dú)立地為氫、鹵代、氨基、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烷基烷基、-C(＝O)OR8、-C(＝O)NR8R9、-CH(＝NOR8)、-NHC(＝O)R7、-NHC(＝O)NHR7、-NHC(＝O)OR7、-NHR7、-N＝CHR7、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳烷基、任選取代的雜環(huán)基或任選取代的雜環(huán)基烷基；
R12是氫、氨基、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烷基烷基、-C(＝O)OR8、-C(＝O)NR8R9、-CH(＝NOR8)、-NHC(＝O)R7、-NHC(＝O)NHR7、-NHC(＝O)OR7、-NHR7、-N＝CHR7、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳烷基、任選取代的雜環(huán)基或任選取代的雜環(huán)基烷基；
R14在各種情況下獨(dú)立地為氫、鹵代、氨基、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烷基烷基、-C(＝O)OR8、-C(＝O)NR8R9、-CH(＝NOR8)、-NHC(＝O)R7、-NHC(＝O)NHR7、-NHC(＝O)OR7、-NHR7、-N＝CHR7、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基或-R16-C(＝O)N(R15)2；
R15在各種情況下獨(dú)立地為氫、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，其中上述取代基各自可如本文所定義地任選被取代；
R16在各種情況下獨(dú)立地為直接鍵或?yàn)橹辨溁蛑ф溝┗騺喯┗渲猩鲜鋈〈髯钥扇绫疚乃x地任選被取代；
m為0、1、2、3或4；
條件是當(dāng)R1和R5為氫，R3為氰基，且R4和R6為甲基時(shí)，則R2不能為4-羥基苯基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其具有式I-3
其中，
A、B相互獨(dú)立地為C-R11或N；
D為N-R12、O或S；
X、Y和Z相互獨(dú)立地為C-R11或N；
R12是氫、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烷基烷基、-C(＝O)OR8、-C(＝O)NR8R9、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳烷基、任選取代的雜環(huán)基或任選取代的雜環(huán)基烷基。
3.權(quán)利要求1或2的化合物
其中
A是C-R11，
B是N，
D是N-R12，
X、Y和Z相互獨(dú)立地為C-R11或N，其中X、Y和Z中至少兩個(gè)是C-R11。
4.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物
其中
A是C-R11，
B是N，
D是N-R12，
X、Y和Z相互獨(dú)立地為C-R11。
5.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物
其中
C-R11是CH-基團(tuán)。
6.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物
其中
D是NH-基團(tuán)。
7.權(quán)利要求1的化合物，其具有式I-1
其中，
W、X、Y和Z各自獨(dú)立地為C-R11、C-R14或N。
8.權(quán)利要求7的化合物，其特征在于
W是CH或N；
X是C-R14；
Y和Z是CH；
R7是任選取代的烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜環(huán)基；
R10和R11不存在。
9.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物
其中
R3是氰基。
10.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物
其中
R4是任選取代的烷基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基。
11.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物
其中
R4是C1-3烷基、苯基或吡啶基。
12.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物
其中
R4是甲基。
13.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物
其中
R5是氫、任選取代的烷基、任選取代的雜環(huán)基烷基、環(huán)烷基或芐基。
14.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物
其中
R5是氫、C1-4烷基或芐基。
15.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物
其中
R5是甲基或氫。
16.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物
其中
R4和R5共同形成烯基橋。
17.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物
其中
R6是C1-3烷基。
18.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物
其中
R6是甲基。
19.權(quán)利要求1-6和9-18中任一項(xiàng)的化合物，即
80 1，4-二氫-4-(1H-吲唑-5-基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈；
81 1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-3，5-吡啶二甲腈；
82 4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈；
83 1，4-二氫-2，6-二甲基-4-[3-(4-嗎啉基甲基)-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈；
84 1，4-二氫-4-[3-(3-甲氧基苯基)-1H-吲唑-5-基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈；
85 5-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)-1H-吲唑-3-羧酸甲酯；
86 5-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)-1H-吲唑-3-羧酸；
87 1，4-二氫-2，6-二甲基-4-[3-(3-吡啶基)-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈；
88 1，4-二氫-2，6-二甲基-4-[3-(2-吡啶基)-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈；
89 N-[5-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)-1H-吲唑-3-基]-乙酰胺；
91 1，4-二氫-2，6-二甲基-4-[3-[(3-吡啶基氨基)甲基]-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈；
92 3-氨基-5-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)-1H-吲唑-1-羧酸1，1-二甲基乙酯；
93 1，4-二氫-4-(3-碘-1H-吲唑-5-基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈；
94.1 1，4-二氫-2，6-二甲基-4-[3-(4-吡啶基)-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈，
95 4-(3-氨基-1-苯甲?；?1H-吲唑-5-基)-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈
99.2 5-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺；
103.2 5-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
105 1，4-二氫-2，6-二甲基-4-[3-[(苯基甲基)氨基]-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈；
106.2 5-(3，5-二氰基-2，6-二甲基-1，4-二氫-吡啶-4-基)-1H-吲唑-3-羧酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺；
110 4-[3-氨基-1-(甲氧基-3-吡啶基甲基)-1H-吲唑-5-基]-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈；
111 1，4-二氫-2，6-二甲基-4-[3-[4-(1-哌嗪基)苯基]-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈；
114.2 5-(3，5-二氰基-2，6-二甲基-1，4-二氫-吡啶-4-基)-1H-吲唑-3-羧酸二甲基酰胺；
118 1，4-二氫-4-[3-[(2-羥基乙基)氨基]-1H-吲唑-5-基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈；
119 5-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)-3-[(2-羥基乙基)氨基]-1H-吲唑-1-羧酸，1，1-二甲基乙酯；
120 1，4-二氫-2，6-二甲基-4-[3-[(3-吡啶基甲基)氨基]-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈；
121 4-[3-(乙氨基)-1H-吲唑-5-基]-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈；
123 [4-[5-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)-1H-吲唑-3-基]苯基]-氨基甲酸甲酯；
124 5-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
125 5-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-[2-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
127 1，4-二氫-2，6-二甲基-4-[3-[[(4-硝基苯基)甲基]氨基]-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈；
128 4-[3-[[(4-氨基苯基)甲基]氨基]-1H-吲唑-5-基]-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈；
129 N-[5-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)-1H-吲唑-3-基]-苯甲酰胺；
130 1，4-二氫-2，6-二甲基-4-[3-[[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]甲基]-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈；
131 4-[[[5-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)-1H-吲唑-3-基]氨基]甲基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯；
133 1，4-二氫-2，6-二甲基-4-[3-[(4-哌啶基甲基)氨基]-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈；
135 4-[[[5-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)-1H-吲唑-3-基]氨基]甲基]-苯甲酸甲酯；
136 4-[[[5-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)-1H-吲唑-3-基]氨基]甲基]-苯甲酸；
137 1，4-二氫-2，6-二甲基-4-[3-[6-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈；
138 4-[3-[4-[(二甲氨基)甲基]苯基]-1H-吲唑-5-基]-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈；
139 4-[3-[3-(二甲氨基)-1-丙炔基]-1H-吲唑-5-基]-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈；
140 1，4-二氫-2，6-二甲基-4-[3-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈；
141 N-[5-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)-1H-吲唑-3-基]-2-(二乙氨基)-乙酰胺；
142 4-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈；
143 5-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-甲氧基-N-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺；
144 1，4-二氫-4-[3-(羥甲基)-1H-吲唑-5-基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈；
145 4-(3-甲酰基-1H-吲唑-5-基)-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈；
147 N-[5-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)-1H-吲唑-3-基]-N′-甲基-脲；
148 4-(3-氯-1H-吲唑-5-基)-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈；
149 1，4-二氫-4-[3-[(E)-(羥基亞氨基)甲基]-1H-吲唑-5-基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈；
150 1，4-二氫-4-[3-[(1H-咪唑-4-基甲基)氨基]-1H-吲唑-5-基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈；
151 4-(3-溴-1H-吲唑-5-基)-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈；
152 1，4-二氫-4-[3-[4-[4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪基]苯基]-1H-吲唑-5-基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈；
153 4-[3-氨基-1-[(4-氨基苯基)甲基]-1H-吲唑-5-基]-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈；
155 4-[4-[5-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)-1H-吲唑-3-基]-苯基]-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙酯；
156 1，4-二氫-2，6-二甲基-4-[3-(4-嗎啉基)-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈；
157 1，4-二氫-2，6-二甲基-4-[3-[1-(4-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈；
158 4-(3-乙?；?1H-吲唑-5-基)-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈；
159 1，4-二氫-4-[3-[(E)-(甲氧基亞氨基)甲基]-1H-吲唑-5-基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈；
160 1，4-二氫-4-[3-[(1E)-1-(羥基亞氨基)乙基]-1H-吲唑-5-基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈；
163 1，4-二氫-2，6-二甲基-4-[3-[[[4-(4-嗎啉基)苯基]甲基]氨基]-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈；
164 1，4-二氫-2，6-二甲基-4-[3-(1-哌嗪基)-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈；
165.2 2，6-二甲基-4-[3-(4-丙基-哌嗪-1-基)-1H-吲唑-5-基]-1，4-二氫-吡啶-3，5-二甲腈；
166 1，4-二氫-4-[3-[[4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪基]甲基]-1H-吲唑-5-基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈；
167.2 4-[5-(3，5-二氰基-2，6-二甲基-1，4-二氫-吡啶-4-基)-1H-吲唑-3-基甲基]-哌嗪-1-羧酸乙酯；
168 1，4-二氫-4-[3-[[[4-[(3-羥基-1-吡咯烷基)羰基]苯基]甲基]氨基]-1H-吲唑-5-基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈；
169 1，4-二氫-2，6-二甲基-4-[3-(三氟甲基)-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈；
170 1，4-二氫-4-[3-(1H-咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈；
172 1，4-二氫-4-[3-[[[4-[(2-羥基乙基)甲氨基]苯基]甲基]氨基]-1H-吲唑-5-基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈；
173 1，4-二氫-2，6-二甲基-4-[3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈；
174 1，4-二氫-2，6-二甲基-4-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈；
175 1，4-二氫-4-[3-(3-異噁唑基)-1H-吲唑-5-基]-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈；
176 1，4-二氫-4-(3-羥基-1H-吲唑-5-基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈；
177 1，4-二氫-2，6-二甲基-4-[3-(5-噁唑基)-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈；
178 1，4-二氫-2，6-二甲基-4-[3-(2-噻吩基)-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈；
204 1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)-3，5-吡啶二甲腈；
249 1，4-二氫-4-(1H-吲唑-5-基)-2-甲基-6-苯基-3，5-吡啶二甲腈；
250 1，4-二氫-4-(1H-吲唑-5-基)-2-甲基-6-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二甲腈；
251 3-[3，5-二氰基-1，4-二氫-4-(1H-吲唑-5-基)-6-甲基-2-吡啶基]-1-哌啶羧酸苯基甲酯；
252 2-(3-氨基苯基)-1，4-二氫-4-(1H-吲唑-5-基)-6-甲基-3，5-吡啶二甲腈；
253 N-[3-[3，5-二氰基-1，4-二氫-4-(1H-吲唑-5-基)-6-甲基-2-吡啶基]苯基]-乙酰胺；
255 2-(2-氨基乙基)-1，4-二氫-4-(1H-吲唑-5-基)-6-甲基-3，5-吡啶二甲腈；
261 4-[3，5-二氰基-1，4-二氫-4-(1H-吲唑-5-基)-6-甲基-2-吡啶基]-N-[2-(4-嗎啉基)乙基]-苯甲酰胺；
264 4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-2-(4-氯苯基)-1，4-二氫-6-甲基-3，5-吡啶二甲腈；
265 1，4-二氫-4-(1H-吲唑-5-基)-6-甲基-[2，4’-聯(lián)吡啶]-3，5-二甲腈；
266 1，4-二氫-4-(1H-吲唑-5-基)-6-甲基-[2，3’-聯(lián)吡啶]-3，5-二甲腈；
267 2-(2-呋喃基)-1，4-二氫-4-(1H-吲唑-5-基)-6-甲基-3，5-吡啶二甲腈；
268 3，5-二氰基-1，4-二氫-4-(1H-吲唑-5-基)-6-甲基-2-吡啶羧酸乙酯；
269 2，6-二乙基-1，4-二氫-4-(1H-吲唑-5-基)-3，5-吡啶二甲腈；
270 1，4-二氫-2-(4-氯吡啶-3-基)-6-甲基-4-(1H-吲唑-5-基)-3，5-吡啶二甲腈；
271 1，4-二氫-4-(1H-吲唑-5-基)-6-甲基-6′-(4-嗎啉基)-[2，3’-聯(lián)吡啶]-3，5-二甲腈；
272 2-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-1，4-二氫-4-(1H-吲唑-5-基)-6-甲基-3，5-吡啶二甲腈；
273 1，4-二氫-6′-[(2-羥基乙基)甲氨基]-4-(1H-吲唑-5-基)-6-甲基-[2，3’-聯(lián)吡啶]-3，5-二甲腈；
274 1，4-二氫-4-(1H-吲唑-5-基)-6-甲基-6′-[[2-(4-嗎啉基)乙基]氨基]-[2，3’-聯(lián)吡啶]-3，5-二甲腈；
275 6′-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]-1，4-二氫-4-(1H-吲唑-5-基)-6-甲基-[2，3’-聯(lián)吡啶]-3，5-二甲腈；
276 2′-氯-1，4-二氫-4-(1H-吲唑-5-基)-6-甲基-[2，4’-聯(lián)吡啶]-3，5-二甲腈；
278 1，4-二氫-4-(1H-吲唑-5-基)-6-甲基-2′-[[2-(4-嗎啉基)乙基]氨基]-[2，4’-聯(lián)吡啶]-3，5-二甲腈；
280 1，4-二氫-2′-[(2-羥基乙基)甲氨基]-4-(1H-吲唑-5-基)-6-甲基-[2，4’-聯(lián)吡啶]-3，5-二甲腈；
281 4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-2-(2，5-二甲基-3-呋喃基)-1，4-二氫-6-甲基-3，5-吡啶二甲腈；
282 4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-1，4-二氫-2-甲基-6-(2-甲基-3-呋喃基)-3，5-吡啶二甲腈；
288 4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-1，4-二氫-1，2，6-三甲基-3，5-吡啶二甲腈；
289 1，4-二氫-4-(1H-吲唑-5-基)-1，2，6-三甲基-3，5-吡啶二甲腈；
290 3，5-二氰基-4-(1H-吲唑-5-基)-2，6-二甲基-1(4H)-吡啶乙酸乙酯；
292 1，4-二氫-1-(2-羥基乙基)-4-(1H-吲唑-5-基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈；
293 4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-1，4-二氫-2，6-二甲基-1-(苯基甲基)-3，5-吡啶二甲腈；
294 1-乙基-4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈；
297 4-(3-氯-1H-吲唑-5-基)-1，4-二氫-1-(2-羥基乙基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈；
298 4-(3-氯-1H-吲唑-5-基)-1，4-二氫-1，2，6-三甲基-3，5-吡啶二甲腈；
299 4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-1，4-二氫-1-(2-羥基乙基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈；
301 1-環(huán)丙基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-3，5-吡啶二甲腈；
302 1，4-二氫-4-(1H-吲唑-5-基)-2，6-二甲基-1-(2-丙炔基)-3，5-吡啶二甲腈；
304 6，7，8，9-四氫-2-(1H-吲唑-5-基)-4-甲基-2H-喹嗪-1，3-二甲腈。
20.權(quán)利要求1-6和9-18中任一項(xiàng)的化合物，即
94.2 1，4-二氫-2，6-二甲基-4-[3-(4-吡啶基)-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈，乙酸鹽；
99.1 5-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺，TFA鹽；
103.1 5-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺，TFA鹽；
106.1 5-(3，5-二氰基-2，6-二甲基-1，4-二氫-吡啶-4-基)-1H-吲唑-3-羧酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺，TFA鹽；
114.1 5-(3，5-二氰基-2，6-二甲基-1，4-二氫-吡啶-4-基)-1H-吲唑-3-羧酸二甲基酰胺，TFA鹽；
161 4-[3-(乙氨基)-1H-吲唑-5-基]-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈，單鹽酸鹽；
165.1 2，6-二甲基-4-[3-(4-丙基-哌嗪-1-基)-1H-吲唑-5-基]-1，4-二氫-吡啶-3，5-二甲腈，TFA鹽；
167.1 4-[5-(3，5-二氰基-2，6-二甲基-1，4-二氫-吡啶-4-基)-1H-吲唑-3-基甲基]-哌嗪-1-羧酸乙酯，TFA鹽；
257 4-[3，5-二氰基-1，4-二氫-4-(1H-吲唑-5-基)-6-甲基-2-吡啶基]-苯甲酸甲酯；
258 1，4-二氫-2-[4-(羥甲基)苯基]-4-(1H-吲唑-5-基)-6-甲基-3，5-吡啶二甲腈；
259 4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-1，4-二氫-2-甲基-6-苯基-3，5-吡啶二甲腈；
260 4-[3，5-二氰基-1，4-二氫-4-(1H-吲唑-5-基)-6-甲基-2-吡啶基]-苯甲酸；
306 1，4-二氫-1，2，6-三甲基-4-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-3，5-吡啶二甲腈；
307 1，4-二氫-2，6-二甲基-4-[3-[[2-(4-嗎啉基)乙基]氨基]-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈；
308 4-[3-[(2-氨基乙基)氨基]-1H-吲唑-5-基]-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲腈；
309 1，4-二氫-2，6-二甲基-4-[3-[[2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基]-1H-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈；
310 1-(2-甲氧基-乙基)-2，6-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-1，4-二氫-吡啶-3，5-二甲腈；
311 4-(4-氟-1H-吲唑-5-基)-2，6-二甲基-1，4-二氫-吡啶-3，5-二甲腈。
21.權(quán)利要求1、7-18中任一項(xiàng)的化合物，即
10 3-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)-苯甲酸，甲酯；
12 3-(3，5-二氰基-2，6-二甲基-1，4-二氫-吡啶-4-基)-N-甲基-苯甲酰胺，TFA鹽；
17 3-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)-苯甲酰胺；
21 3-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-3-吡啶基-苯甲酰胺；
22 3-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-甲基-苯甲酰胺；
23 3-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-[2-(4-吡啶基)乙基]-苯甲酰胺；
26 3-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-[2-(4-哌啶基)乙基]-苯甲酰胺；
27 N-[3-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)苯基]-乙酰胺；
32 3-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-苯甲酰胺；
34 [3-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)苯基]-氨基甲酸，甲酯；
38 N-[3-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)苯基]-3-吡啶甲酰胺；
43 3-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-2-吡啶基-苯甲酰胺；
45 3-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-(3-乙氧基丙基)-苯甲酰胺；
47 2-溴-N-[3-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)苯基]-乙酰胺；
51 3-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-(5-甲基-2-吡啶基)-苯甲酰胺；
57 N-[3-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)苯基]-4-吡啶甲酰胺；
58 N-[3-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)苯基]-2-吡啶甲酰胺；
60 3-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-苯甲酰胺；
61 3-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-2-噻唑基-苯甲酰胺；
62 3-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-(6-甲基-2-吡啶基)-苯甲酰胺；
63 3-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-[5-(二甲氨基)-2-吡啶基]-苯甲酰胺
65 N-[3-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)苯基]-1H-咪唑-2-甲酰胺；
66 N-[3-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)苯基]-1H-咪唑-5-甲酰胺；
68 N-(6-氨基-2-吡啶基)-3-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)-苯甲酰胺；
72 3-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-[5-(羥甲基)-2-吡啶基]-苯甲酰胺；
76 3-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-[5-[(二甲氨基)甲基]-2-吡啶基]-苯甲酰胺；
189 3′，5′-二氰基-1′，4′-二氫-N，2′，6′-三甲基-[2，4’-聯(lián)吡啶]-6-甲酰胺；
190 3′，5′-二氰基-1′，4′-二氫-2′，6′-二甲基-N-3-吡啶基-[2，4’-聯(lián)吡啶]-6-甲酰胺；
191 3′，5′-二氰基-1′，4′-二氫-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2′，6′-二甲基-[2，4’-聯(lián)吡啶]-6-甲酰胺；
192 3′，5′-二氰基-1′，4′-二氫-2′，6′-二甲基-N-2-吡啶基-[2，4’-聯(lián)吡啶]-6-甲酰胺；
219 3-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2-甲基-6-苯基-4-吡啶基)-苯甲酸，甲酯；
229 3-[2-(1-乙?；?3-哌啶基)-3，5-二氰基-1，4-二氫-6-甲基-4-吡啶基]-苯甲酸，甲酯；
230 3-[2-[1-(氨基羰基)-3-哌啶基]-3，5-二氰基-1，4-二氫-6-甲基-4-吡啶基]-苯甲酸，甲酯；
232 3-[3，5-二氰基-1，4-二氫-2-甲基-6-(3-硝基苯基)-4-吡啶基]-苯甲酸，甲酯；
233 3-[3，5-二氰基-1，4-二氫-2-甲基-6-(4-硝基苯基)-4-吡啶基]-苯甲酸，甲酯；
234 3-[3，5-二氰基-1，4-二氫-2-(4-羥基苯基)-6-甲基-4-吡啶基]-苯甲酸，甲酯；
235 3-[2-(3-氨基苯基)-3，5-二氰基-1，4-二氫-6-甲基-4-吡啶基]-苯甲酸，甲酯；
236 3-[2-(4-氨基苯基)-3，5-二氰基-1，4-二氫-6-甲基-4-吡啶基]-苯甲酸，甲酯；
238 3-[2-(4-氨基苯基)-3，5-二氰基-1，4-二氫-6-甲基-4-吡啶基]-N-甲基-苯甲酰胺；
239 3-[3，5-二氰基-1，4-二氫-2-(4-羥基苯基)-6-甲基-4-吡啶基]-N-甲基-苯甲酰胺；
240 3-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2-甲基-6-苯基-4-吡啶基)-N-甲基-苯甲酰胺；
246 3-[2-(3-氨基苯基)-3，5-二氰基-1，4-二氫-6-甲基-4-吡啶基]-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-苯甲酰胺；
284 3-(3，5-二氰基-1，4-二氫-1，2，6-三甲基-4-吡啶基)-苯甲酸，甲酯。
22.用于制備式I-3的化合物的方法
其中
A、D、B、X、Y、Z、R3、R4、R5、R6和R10如式I所定義，所述方法包括下列步驟
(a)將式III的化合物
轉(zhuǎn)化成式IIa的中間體醛，
其中
Q是氫、鹵代、-CH2OH、氰基或-CO2R13；
R13是氫、C1-4-烷基或芐基；
(b)將步驟(a)中獲得的醛IIa轉(zhuǎn)化成式I-3的化合物。
23.權(quán)利要求22的方法，其特征在于式IIa的中間體醛選自
3-(4-吡啶基)-1H-吲唑-5-甲醛；
3-(4-嗎啉基甲基)-1H-吲唑-5-甲醛；
5-甲?；?N-甲氧基-N-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺；
3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-甲醛；
1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-甲醛；
3-甲基-1H-吲唑-5-甲醛；
5-甲?；?1H-吲唑-3-羧酸甲酯；
4-氟-1H-吲唑-5-甲醛。
24.中間體醛，即
3-(4-吡啶基)-1H-吲唑-5-甲醛；
3-(4-嗎啉基甲基)-1H-吲唑-5-甲醛；
5-甲?；?N-甲氧基-N-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺；
3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-甲醛；
1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-甲醛；
3-甲基-1H-吲唑-5-甲醛；
5-甲?；?1H-吲唑-3-羧酸甲酯；
4-氟-1H-吲唑-5-甲醛。
25.藥物組合物，其包含藥學(xué)可接受的賦形劑和治療有效量的權(quán)利要求1至21中任一項(xiàng)的化合物。
26.用于制備藥物的方法，所述藥物包含用于治療由抑制哺乳動(dòng)物中的c-Met激酶活性來緩解的疾病、疾患或病癥的權(quán)利要求1至21中任一項(xiàng)的式I的化合物中的至少一種。
27.治療由抑制哺乳動(dòng)物中的c-Met激酶活性來緩解的疾病、疾患或病癥的方法，其中所述方法包括向有需要的哺乳動(dòng)物給藥治療有效量的權(quán)利要求1至21中任一項(xiàng)的化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性的式(I)的新的二氫吡啶衍生物，其制備方法及其用于治療c-Met介導(dǎo)的疾病或c-Met介導(dǎo)的病癥的用途。
文檔編號C07D401/14GK101558040SQ200780046011
公開日2009年10月14日 申請日期2007年12月12日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月14日
發(fā)明者M·阿德勒, S·巴耶勒, J·布萊恩特, M·陳, Y-L·周, P·赫爾瓦廷, S-K·金, M·科洽尼, W·李, M·馬穆納斯, J·莫伊雷爾奧格登, G·B·菲利普斯, V·澤爾紹, C·韋斯特, B·葉, S·袁, M·克呂格爾 申請人:拜耳先靈醫(yī)藥股份有限公司