專(zhuān)利名稱(chēng)：：鼻內(nèi)遞送肽和蛋白質(zhì)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及鼻內(nèi)遞送多肽和蛋白質(zhì)。更具體地，本發(fā)明涉及鼻內(nèi)遞送包含納米抗體(Nanobody)、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"的多肽和蛋白質(zhì)。^茫意朝f拔沐fMwo6o辦J⑧、朝f拔沐(2Vfl"o6o^—⑧浙謝苯克燈(^""oc/o"e」⑧;f^/^f克應(yīng)俊紛存A《》^^/;^WK」游,標(biāo)7。本發(fā)明提供適合用于鼻內(nèi)遞送所述多肽和蛋白質(zhì)的組合物和遞送裝置。本發(fā)明還涉及用于治療受試者的方法，所述方法包括將所述多肽和蛋白質(zhì)通過(guò)經(jīng)鼻途徑遞送到所述受試者。本發(fā)明的其它方面、實(shí)施方案、優(yōu)勢(shì)和應(yīng)用將通過(guò)本文進(jìn)一步的描述而變得清楚。
背景技術(shù)：
：通過(guò)非侵入性的途徑施用常規(guī)低分子量藥物己經(jīng)成為非常成熟的實(shí)踐操作。然而，治療肽和蛋白質(zhì)通常是不穩(wěn)定的，它們具有較大分子量并且在性質(zhì)上是極性的。這些性質(zhì)導(dǎo)致它們通過(guò)生物膜的滲透性較差。例如，當(dāng)通過(guò)口服施用時(shí)，它們易于在胃腸道中被蛋白水解分解并且僅能非常困難地進(jìn)入體液。為此，迄今為止，治療肽和蛋白質(zhì)通常以注射或輸注方式進(jìn)行給藥。然而，注射總是不方便的，當(dāng)施用以常規(guī)間隔進(jìn)行并且用于較長(zhǎng)時(shí)期的治療時(shí)，它會(huì)導(dǎo)致較明顯的疼痛和對(duì)于患者的不適。發(fā)現(xiàn)可行的備選施用途徑將因此是理想的，所述備選施用途徑不會(huì)對(duì)患者造成較大不便并且優(yōu)選地容許容易的自我施用，同時(shí)獲得有效治療的足夠功效。開(kāi)發(fā)治療肽和蛋白質(zhì)的方便、非侵入性、備選的給藥途徑將代表著肽和蛋白質(zhì)療法中顯著的進(jìn)步，所述備選的給藥途徑與腸胃外注射的藥物代謝動(dòng)力學(xué)性能相當(dāng)。鼻內(nèi)遞送是無(wú)需用針、對(duì)患者友好的施用途徑。因?yàn)闆](méi)有針的介入，這種遞送藥物的方法實(shí)際上是無(wú)痛的。對(duì)于懼怕注射的患者而言，鼻內(nèi)遞送提供了更可接受的備選方法。另外，經(jīng)鼻遞送的簡(jiǎn)便性可以容許在家庭環(huán)境中自我施用。這種途徑明顯地優(yōu)于腸胃外給藥，腸胃外給藥通常在醫(yī)療監(jiān)督下進(jìn)行給藥。鼻內(nèi)遞送的其它優(yōu)點(diǎn)包括鼻上皮細(xì)胞的高滲透性，這是因?yàn)楸乔幌喈?dāng)大的表面積和相當(dāng)高的血流量、快速吸收所導(dǎo)致。與其它非注射施用，諸如口服制劑相比，經(jīng)鼻遞送以其避免肝首過(guò)(first-pass)效應(yīng)、快速起效(onsetaction)和較高的生物利用度的特征成為具有吸引力的途徑(Hussain，Adv.DrugDeliv.Rev(藥物遞送進(jìn)展綜述).1998年1月5日；29(1-2):39-49;Ilium,J.ControlRelease(控制釋放雜志)2003年2月21日；87(1-3):187-98)。然而，通過(guò)鼻黏膜吸收各種較大的肽和蛋白質(zhì)對(duì)于在血流中獲得足量的這些肽從而提供有效治療而言通常是不足的。從鼻腔吸收肽的第一個(gè)步驟是通過(guò)黏液(Khanvilkar等，Adv.DrugDeliv.Rev(藥物遞送進(jìn)展綜述)2001;28:173-193)。黏蛋白是黏液中的主要的蛋白，具有結(jié)合溶質(zhì)的潛力，阻止擴(kuò)散。另外，黏液層的結(jié)構(gòu)改變隨環(huán)境改變(S卩，pH，溫度等)是可能的。在通過(guò)黏液后，存在通過(guò)黏膜吸收的幾種機(jī)制(Marttin等,Pharm.Res.(藥物研究)1997;14:631-637)。這些包括穿過(guò)細(xì)胞或通過(guò)膜的簡(jiǎn)單擴(kuò)散，通過(guò)細(xì)胞間運(yùn)動(dòng)的細(xì)胞旁路(paracellular)轉(zhuǎn)運(yùn)，和通過(guò)囊泡載體的胞轉(zhuǎn)(McMartin等，J.Pharm.Sci.(藥物科學(xué)雜志)1987;76:535-540)。在鼻黏膜表面上在細(xì)胞旁和上皮細(xì)胞中存在幾種蛋白水解酶，其可以導(dǎo)致治療肽和蛋白質(zhì)的降解(Sarkar，Pharm.Res.(藥物研究)1992;9:1-9;Yamamoto等，LifeSci.(生命科學(xué))1990;47:2465)。除了它們通過(guò)鼻黏膜過(guò)程中的阻礙以外，對(duì)肽和蛋白質(zhì)吸收的另一個(gè)障礙因此是它們?cè)诘竭_(dá)系統(tǒng)循環(huán)之前可能的代謝和它們?cè)隗w腔中的有限的存活時(shí)間。因而，治療肽和蛋白質(zhì)在經(jīng)鼻給藥后的生物利用度傾向于較低，這主要是由于它們較大的分子大小使得它們?nèi)菀淄ㄟ^(guò)以及由于快速的酶降解所導(dǎo)致。當(dāng)氨基酸的數(shù)量增加超過(guò)約20，生物利用度會(huì)非常低(Wearly,Crit.Rev.Ther.DrugCarrierSyst.(治療藥物載體系統(tǒng)評(píng)論綜述)1991;8:331-394)。因此，盡管經(jīng)鼻遞送具有許多優(yōu)點(diǎn)，但是通過(guò)鼻途徑遞送治療肽和蛋白質(zhì)仍舊較少研究，并且被認(rèn)為沒(méi)有通過(guò)注射有效，這主要是由于其固有的較差滲透性和代謝導(dǎo)致。即使是這樣，一些肽產(chǎn)品己經(jīng)成功作為鼻內(nèi)制劑上市，盡管作為簡(jiǎn)單制劑，其由于鼻黏膜導(dǎo)致的滲透障礙而具有較低的生物禾廿用度(Ilium,Thenasalroutefordeliveryofpolypeptides.PeptideandProteinDrugDelivery.(用于遞送多肽的經(jīng)鼻途徑。在肽和蛋白質(zhì)藥物遞送中)編輯.Frokjaer，S.，Christrup，L,,Krogsgaard-Larsen,P.,Munksgaard,Copenhagen1990，p157-170)。FDA批準(zhǔn)的實(shí)例包括DDAVP⑧，Miacalcin(降鈣素)和Synard(那法瑞林)。臨床實(shí)驗(yàn)己經(jīng)證實(shí)流感(三價(jià))和白喉毒素(CRM-197)可以通過(guò)鼻遞送，同時(shí)具有良好效果(Davis,Adv.DrugDel.Rev.(藥物遞送進(jìn)展綜述)2001;51:21-42)。Larsen等(Eur.J.Clin.Pharmacol.(歐洲臨床藥理學(xué)雜志)1987;33:155-159)得出結(jié)論低分子量多肽布舍瑞林的鼻內(nèi)給藥代表著一種可靠的給藥方式。在Costantino等(www.ondrugdelivery.com,2005;Sakr，Int.J.Pharmaceutics1996，132:189-194;O，Hagan等，Pharm.Res.(藥物研究)1990，7:772-776;Cefalu，DiabetesCare(糖尿病護(hù)理)2004,27:239-245;Zhang等，Biol.Pharm.Bull(生物藥理學(xué)公報(bào))2005，28:2263-2267)中討論了肽如胰島素、人生長(zhǎng)激素、胰高血糖素、水蛭素、人干擾素-P和人甲狀旁腺激素的鼻內(nèi)制劑的其它實(shí)例。本發(fā)明人目前己經(jīng)發(fā)現(xiàn)特定類(lèi)的治療多肽或蛋白質(zhì)，即包含納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"的多肽和蛋白質(zhì)可以通過(guò)鼻途徑(即通過(guò)施加到鼻黏膜中)遞送到血流中。而且，可以在以完全在耐受性和實(shí)用性范圍內(nèi)的劑量水平進(jìn)行經(jīng)鼻給藥后獲得功能性多肽或蛋白質(zhì)在血液中的高生物利用度水平。因此，那些多肽和蛋白質(zhì)可以通過(guò)鼻途徑，以包含所述多肽或蛋白質(zhì)和藥用鼻用載體的組合物的方式方便地施用給受試者。發(fā)明概述因此，本發(fā)明涉及在沒(méi)有被失活(即，維持功能性)的情況下遞送或施用(給藥x貫穿本發(fā)明這兩個(gè)術(shù)語(yǔ)可交換使用)多肽或蛋白質(zhì)或治療多肽或蛋白質(zhì)到受試者的血流和/或其它器官和/或組織(例如，腎、膀胱、肺和/或腦)中的方法，所述方法包括通過(guò)鼻途徑(即通過(guò)經(jīng)鼻或鼻內(nèi)，兩個(gè)術(shù)語(yǔ)貫穿本發(fā)明可交換使用)將包含所述多肽或蛋白質(zhì)的組合物施用于所述受試者的步驟。本發(fā)明提供(藥物)組合物(在下文稱(chēng)為本發(fā)明的組合物或藥物組合物)，其包含治療有效量的(治療)多肽或蛋白質(zhì)以及另外包含藥用鼻用載體。所述(治療)多肽或蛋白質(zhì)(下文稱(chēng)為本發(fā)明的多肽或蛋白質(zhì)或本發(fā)明的治療多肽或蛋白質(zhì))具有至少包含納米抗體，結(jié)構(gòu)域抗體，單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"的氨基酸序列。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的多肽或蛋白質(zhì)具有基本上由納米抗體，結(jié)構(gòu)域抗體，單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"組成的氨基酸序列。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的多肽或蛋白質(zhì)具有基于上由納米抗體(其也稱(chēng)為本發(fā)明的納米抗體)組成的氨基酸序列。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"衍生自Vh或Vhh。如詳細(xì)描述中所述，本發(fā)明的多肽或蛋白質(zhì)通常包含這樣的單氨基酸鏈，其可以被認(rèn)為包含"構(gòu)架序列"或"FR，s"以及"互補(bǔ)性決定區(qū)"或"CDR，s"。也在本發(fā)明范圍內(nèi)的是使用本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)的部分、片段、類(lèi)似物、突變體、變體、等位基因和/或衍生物，和/或使用包含其或基本上由其組成的多肽或蛋白質(zhì)，只要這些適合于本文所預(yù)期的應(yīng)用。所述部分、片段、類(lèi)似物、突變體、變體、等位基因、衍生物、多肽和/或蛋白質(zhì)將在本文的進(jìn)一步描述中描述。根據(jù)具體的但非限制性的實(shí)施方案，本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)的氮基酸序列可以被"人源化"、"駱駝源化"或如本文進(jìn)一步描述進(jìn)行修飾。一般而言，包含單納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"或基本上由單納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"組成的多肽或蛋白質(zhì)在本文被稱(chēng)為"單價(jià)"多肽或蛋白質(zhì)或"單價(jià)構(gòu)建體"。包含兩種或多種納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體，單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb，s"或基本上由兩種或多種納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體，單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb's"組成的多肽和蛋白質(zhì)在本文被稱(chēng)為"多價(jià)"多肽或蛋白質(zhì)，或"多價(jià)構(gòu)建體"，并且這些可以提供與相應(yīng)的單價(jià)納米抗體，結(jié)構(gòu)域抗體，單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb's"相比較的某些優(yōu)勢(shì)。根據(jù)一個(gè)具體但非限制性實(shí)施方案，本發(fā)明的多肽或蛋白質(zhì)包含至少兩種納米抗體，結(jié)構(gòu)域抗體，單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb，s"，如兩種或三種納米抗體，結(jié)構(gòu)域抗體，單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb's"，或基本上由至少兩種納米抗體，結(jié)構(gòu)域抗體，單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb，s"，如兩種或三種納米抗體，結(jié)構(gòu)域抗體，單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb's"組成。如本文進(jìn)一步所述，所述多價(jià)構(gòu)建體可以提供與包含單個(gè)納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"或基本上由其組成的多肽或蛋白質(zhì)相比的某些優(yōu)勢(shì)，如針對(duì)其抗原的大大增加的親和性和/或特異性。基于本發(fā)明的公開(kāi)內(nèi)容，所述多價(jià)構(gòu)建體對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是清楚的。根據(jù)另一個(gè)具體的，但非限制性實(shí)施方案，本發(fā)明的多肽或蛋白質(zhì)包含至少一種針對(duì)一種表位、抗原、靶標(biāo)、蛋白質(zhì)或多肽的納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"以及至少一種針對(duì)另一種表位、抗原、耙標(biāo)、蛋白質(zhì)或多肽的另一種納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"，或基本上由其組成。所述多肽或蛋白質(zhì)在本文稱(chēng)為"多特異性"多肽或蛋白質(zhì)或"多特異性構(gòu)建體"，并且這些可以提供與相應(yīng)的單價(jià)或單特異性納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb's"相比的某些優(yōu)勢(shì)?；诒疚墓_(kāi)內(nèi)容，所述多特異性構(gòu)建體對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是清楚的。根據(jù)另一個(gè)具體的，但非限制性實(shí)施方案，本發(fā)明的多肽或蛋白質(zhì)包含至少一種納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"，任選地一種或多種另外的納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb's"，以及至少一種其它氨基酸序列(如蛋白質(zhì)或多肽)，或基本上由其組成，所述其它氨基酸序列給納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"和/或得到的融合蛋白賦予至少一種理想的性質(zhì)。此外，所述融合蛋白可以提供與相應(yīng)的單價(jià)納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAbs"相比較的某些優(yōu)勢(shì)。所述氨基酸序列和所述融合構(gòu)建體的一些非限制性實(shí)例通過(guò)本文的進(jìn)一步描述將是清楚的。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，所述至少一種其它的氨基酸序列給納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"和/或得到的融合蛋白提供增加的半衰期。在另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，所述至少一種其它的氨基酸序列使納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"和/或得到的融合蛋白定向到、滲透和/或穿過(guò)黏膜和/或血腦屏障。在上述構(gòu)建體中，一種或多種納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAbs"和/或其它氨基酸序列可以直接連接或通過(guò)一個(gè)或多個(gè)接頭序列連接。所述接頭的一些適合的但非限制性實(shí)例將通過(guò)本文的進(jìn)一步描述而清楚。優(yōu)選地，本發(fā)明的多肽或蛋白質(zhì)包含任選地通過(guò)一個(gè)或兩個(gè)接頭連接的一種或多種納米抗體，結(jié)構(gòu)域抗體，單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb's"，或是多特異性多肽，所述多特異性多肽包含一種或多種納米抗體，結(jié)構(gòu)域抗體，單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb's"和至少一種這樣的納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"，其在遞送到受試者后提供增加的半衰期，特別是在生理環(huán)境中(例如，在鼻黏膜表面，在血流中，和/或在另一個(gè)選擇的生理區(qū)室、組織和/或器官如例如腎、膀胱、肺和/或腦中)，提供活性狀態(tài)的延長(zhǎng)的代謝持久性。實(shí)例是針對(duì)血清蛋白質(zhì)，特別是針對(duì)人血清蛋白質(zhì)，如針對(duì)人血清白蛋白的納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"，其中所述納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb's"又任選地通過(guò)一種或多種接頭連接?；诒疚牡墓_(kāi)內(nèi)容，所述構(gòu)建體對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是清楚的。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的多肽或蛋白質(zhì)包含一種或多種(如兩種或優(yōu)選地一種)納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb's"，其連接于(任選地通過(guò)一種或多種適合的接頭序列)于一種或多種(如兩種和優(yōu)選地一種)這樣的氨基酸序列，所述氨基酸序列使得到的本發(fā)明的多肽或蛋白質(zhì)定向到、滲透和/或穿過(guò)黏膜或穿過(guò)血腦屏障。具體而言，所述容許得到的本發(fā)明的多肽穿過(guò)血腦屏障的一種或多種氨基酸序列可以是一種或多種(如兩種和優(yōu)選地一種)納米抗體，結(jié)構(gòu)域抗體，單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb's"，如在WO02/057445中所述的納米抗體，在WO02/057445中的FC44(SEQIDNO:35)和FC5(SEQIDNO:36)是一些優(yōu)選的非限制性實(shí)例。具體而言，所述容許得到的本發(fā)明的多肽穿過(guò)黏膜的一種或多種氨基酸序列可以是針對(duì)黏膜上的上皮跨膜蛋白的一種或多種納米抗體，結(jié)構(gòu)域抗體，單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb's"，其中所述納米抗體，結(jié)構(gòu)域抗體，單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb's"在結(jié)合于所述上皮跨膜蛋白后穿過(guò)黏膜。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的多肽或蛋白質(zhì)包含一種或多種(如兩種或優(yōu)選地一種)納米抗體，結(jié)構(gòu)域抗體，單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb's"，其連接(任選地通過(guò)一種或多種適合的接頭序列)于一種或多種(如兩種，優(yōu)選地一種)這樣的氨基酸序列，所述氨基酸序列在體內(nèi)賦予本發(fā)明的得到的多肽以增加的半衰期，具體而言，其在生理環(huán)境中(例如在鼻黏膜表面、在血流中和/或另一種選擇的生理區(qū)室、組織和/或器官如例如腎、膀胱、肺和/或腦中)，提供活性狀態(tài)的延長(zhǎng)的代謝持久性。具體而言，所述在體內(nèi)給本發(fā)明的得到的多肽賦予增加的半衰期的氨基酸序列可以是一種或多種(如兩種和優(yōu)選地一種)納米抗體，結(jié)構(gòu)域抗體，單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb，s"，并且具體地是針對(duì)人血清蛋白質(zhì)如人血清白蛋白的納米抗體，結(jié)構(gòu)域抗體，單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb，s"。針對(duì)小鼠或人血清白蛋白的適合的納米抗體的實(shí)例描述在申請(qǐng)WO03/035694，WO04/041865和WO06/122825中。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的多肽或蛋白質(zhì)包含一種或多種(如兩種或優(yōu)選地一種)納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb's",一種或多種(如兩種和優(yōu)選地一種)使本發(fā)明得到的多肽定向到、滲透和/或穿過(guò)黏膜或穿過(guò)血腦屏障的氨基酸序列，和一種或多種(如兩種和優(yōu)選的一種)這樣的氨基酸序列，所述氨基酸序列在體內(nèi)賦予本發(fā)明的得到的多肽以增加的半衰期，特別地，其在生理環(huán)境中(例如在鼻黏膜表面、在血流中和/或另一種選擇的生理區(qū)室、組織和/或器官如例如腎、膀胱、肺和/或腦中)，提供活性狀態(tài)的延長(zhǎng)的代謝持久性(任選地通過(guò)一個(gè)或多個(gè)適合的接頭序列連接)。此外，容許本發(fā)明的得到的多肽定向到、滲透和/或穿過(guò)黏膜或穿過(guò)血腦屏障的所述一種或多種氨基酸序列可以是一種或多種(如兩種，和優(yōu)選地一種)納米抗體，結(jié)構(gòu)域抗體，單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb's"(如本文提及)，并且給本發(fā)明得到的多肽賦予增加的體內(nèi)半衰期的所述氨基酸序列可以是一種或多種(如兩種和優(yōu)選地一種)納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb's"(也如本文提及)。配制本發(fā)明的組合物以局部施用于鼻黏膜。因此，除了上述納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)之外，本發(fā)明的組合物應(yīng)該還包含藥用鼻用載體和任選地其它的治療成分或藥用添加劑和/或試劑。因此，在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及包含至少本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)和藥用鼻用載體的組合物。所述載體可以是液體、半液體、凝膠、乳膏、糊劑、粉末或固體或可以是薄膜或包封物質(zhì)(微囊劑或納米膠囊)。鼻用載體的應(yīng)用是藥物領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。鼻用載體的一些非限制性實(shí)例通過(guò)本文的進(jìn)一步描述是清楚的。任選地，本發(fā)明的組合物還包括其它的添加劑和/或試劑。因此，在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供這樣的組合物，其包含本發(fā)明的納米抗體,多肽或蛋白質(zhì)，藥用鼻用載體和一種或多種藥用添加劑和/或試劑。添加劑如防腐劑、緩沖劑、抗氧化劑和增粘劑的應(yīng)用是藥物領(lǐng)域技術(shù)人員已知的并且在本文進(jìn)一步描述。用于經(jīng)鼻給藥的組合物的試劑包括遞送增強(qiáng)劑，其也是藥物領(lǐng)域的技術(shù)人員公知的并且在本文進(jìn)一步描述。在各種實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物可以包含一種或多種本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)，一種或多種藥用鼻用載體和任選地一種或多種添加劑和/或試劑。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物可以另外包含一種或多種其它的治療成分(或活性物質(zhì))。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物的活性物質(zhì)由兩種或更多種本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)組成。組合的組合物和療法的其它的實(shí)施方案通過(guò)本文迸一步的描述是清楚的。本發(fā)明還提供制備本發(fā)明的組合物的方法。通過(guò)本文進(jìn)一步描述，那些方法將是清楚的。本發(fā)明還提供遞送裝置，其適合于經(jīng)鼻給藥本發(fā)明的組合物。因此，本發(fā)明涉及一種遞送裝置，其包含本發(fā)明的組合物并裝備有使能夠?qū)⑺鼋M合物施用于鼻黏膜的工具。如以滴劑形式、鼻用噴霧劑形式、鼻用液體形式或粉末氣溶膠形式、膠囊或鼻用插入物形式提供的遞送裝置是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的并且通過(guò)本文進(jìn)一步的描述是清楚的。所述遞送裝置優(yōu)選地能夠(重復(fù)地)遞送單位劑量的本發(fā)明的組合物，和具體地能夠(重復(fù)地)遞送單位劑量的基本上包含適合于經(jīng)鼻給藥的遞送量的本發(fā)明(即，如本文進(jìn)一步描述)。在經(jīng)鼻給藥包含所述納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)的組合物到所述受試者后，所述組合物能夠在受試者中提供本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)的全身治療或生物學(xué)活性。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)在血液中達(dá)到至少1ng的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)/ml血液的Cmax。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在鼻內(nèi)給藥5mg/kg體重的劑量的所述納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)后，本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)在血液中達(dá)到至少lng的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)/ml血液的Cmax。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)達(dá)到血流，其Tmax為少于120分鐘。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在鼻內(nèi)給藥包含所述納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)的組合物后，在少于120分鐘內(nèi)，本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)在血液中達(dá)到至少1ng的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)/ml的血液的Cmax。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在經(jīng)鼻給藥5mg/kg體重的劑量的所述納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)后，在少于120分鐘內(nèi)，所述本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)在血液中達(dá)到至少lng的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)/ml血液的Cmax。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，在經(jīng)鼻給藥包含所述納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)的組合物后，本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)在血液中的AUC是至少500ng/ml/分鐘的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，經(jīng)鼻給藥5mg/kg體重的劑量的所述納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)后，所述本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)在血液中的AUC是至少500ng/ml/分鐘的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，在經(jīng)鼻給藥包含所述納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)的組合物后，所述本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)在血液中的生物利用度是與腸胃外給藥所述納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)相比的至少1%。在另一個(gè)方面中，在經(jīng)鼻給藥包含所述納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)的組合物給所述受試者后，本發(fā)明的組合物能夠在受試者的腦中提供本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)的治療或生物活性。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，在鼻內(nèi)給藥包含所述納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)的組合物后，本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)在腦中的生物利用度是與腸胃外給藥所述納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)相比的至少1%。本發(fā)明還提供在不失活的情況下遞送多肽或蛋白質(zhì)到受試者的血流的方法，所述多肽或蛋白質(zhì)包含納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"，或基本上由其組成，所述方法包括通過(guò)經(jīng)鼻給藥本發(fā)明的納米抗體，多肽，蛋白質(zhì)或組合物給所述受試者的步驟。本發(fā)明還提供遞送多肽或蛋白質(zhì)到受試者的腦中而不使其失活的方法，所述多肽或蛋白質(zhì)包含納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"或基本上由其組成，所述方法包括通過(guò)經(jīng)鼻給藥本發(fā)明的納米抗體，多肽，蛋白質(zhì)或組合物給所述受試者的步驟。本發(fā)明還提供用于預(yù)防和/或治療需要本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)的受試者的方法，所述方法包括經(jīng)鼻給藥如上所述的組合物給所述受試者的步驟。本發(fā)明組合物的另外的治療應(yīng)用在下文詳細(xì)描述。圖1:A,在Wistar大鼠中鼻內(nèi)給藥后2、4禾q6小時(shí)后，99mTc三羰基和""'Tc-FC44在尿、血液、肝和腎中的生物分布(。/。ID/g);B，在Wistar大鼠中靜脈內(nèi)給藥后2小時(shí)后，99mTc-FC44在尿、血液、肝和腎中的生物分布(%ID/g)。圖2:在Wistar大鼠中鼻內(nèi)給藥99mTc-FC44后，尿和腎提取物的SDS-PAGE分析。圖3:在雄性Wistar大鼠中，在鼻內(nèi)給藥^Tc-FC44后的"mTc-FC44的血液水平(n/。ID/g)。圖4:A,在Wistar大鼠中鼻內(nèi)給藥后4小時(shí)，99mTc標(biāo)記的CEA1,ALB1和TNFl納米抗體的血液水平(Q/。ID/g);B，在Wistar大鼠中鼻內(nèi)給藥后4小時(shí)，99mTc標(biāo)記的CEA1,ALB1禾BTNFl納米抗體的尿和腎的水平(%ID/g)。圖5:在鼻內(nèi)遞送或口腔遞送^Tc-FC44即刻后，大鼠的平面y照相機(jī)活性成像。圖6:鼻內(nèi)和口腔遞送"，c-FC44后，血液中活性(。/。ID/g)的比較。發(fā)明詳述通過(guò)下文的進(jìn)一步描述，本發(fā)明的上述和其它方面、實(shí)施方案和優(yōu)點(diǎn)將變得清楚，其中a)除非另外指明或限定，所用的所有術(shù)語(yǔ)具有它們?cè)诒绢I(lǐng)域內(nèi)的通用意思，其對(duì)于熟練的技術(shù)人員應(yīng)該是清楚的。例如，參考標(biāo)準(zhǔn)手冊(cè)，如Sambrook等，"分子克隆實(shí)驗(yàn)室手冊(cè)(MolecularCloning:ALaboratoryManual)"(第2版)，巻1-3，冷泉港實(shí)驗(yàn)室出版社(ColdSpringHarborLaboratoryPress)(1989);F.Ausubel等，編，"現(xiàn)代分子生物學(xué)方法(Currentprotocolsinmolecularbiology)"，GreenPublishing禾卩WileyInterscience,紐約(1987);Lewin,"GenesII"，JohnWiley&Sons,紐約，紐約州，(1985);Old等，"基因操作原理基因工程導(dǎo)言(PrinciplesofGeneManipulation:AnIntroductiontoGeneticEngineering)"，第2版，加利福尼亞大學(xué)出版社(UniversityofCaliforniaPress),伯克利，CA(1981);Roitt等，"免疫學(xué)(Immunology)，，(第6版)，Mosby/Elsevier,Edinburgh(2001);Roitt等，Roitt基礎(chǔ)免疫學(xué)(Roitt，sEssentialImmunology),第10版.BlackwellPublishing,英國(guó)(2001);和Janeway等，"免疫生物學(xué)(Immunobiology)"(第6版)，GarlandSciencePublishing/ChurchillLivingstone,紐約(2005)，以及本發(fā)明所引用的公知
背景技術(shù)：
；RosenfeldGC.，Loose-MitchellD.S.，Pharmacology(藥理學(xué))(第3版)LippincottWilliams&Wilkins，紐約；ShlaferM.PharmacologyPreTestSelf-Assessment和Review(自我評(píng)估和綜述)(第11版)McGmw-HillMedicalPublishingDivision,紐約；YangK.Y.,GraffL.R.,CaugheyA.B.BlueprintsPharmacology,Blackwell出版社。b)除非另外指明，所有沒(méi)有具體詳細(xì)描述的方法、步驟、技術(shù)和操作可以以本身已知的方式進(jìn)行并且已經(jīng)進(jìn)行，這對(duì)于熟練的技術(shù)人員是清楚的。例如，仍舊參考標(biāo)準(zhǔn)手冊(cè)，參考本發(fā)明所提及的公知
背景技術(shù)：
，和參考其中所引用的其它參考文獻(xiàn)；c沐語(yǔ)"抗原決定簇"是指抗原上由抗原-結(jié)合分子(諸如本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì))并且更特別是所述分子的抗原-結(jié)合位點(diǎn)識(shí)別的表位。術(shù)語(yǔ)"抗原決定簇"和"表位"在本文中還可以互換地使用。d)對(duì)于特定的抗原決定簇、表位、抗原或蛋白(或?qū)τ谥辽倨涞囊徊糠帧⑵位虮砦?可以結(jié)合、具有親和力和/或具有特異性的氨基酸序列(諸如本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)，或通常為抗原結(jié)合蛋白或多肽或其片段)被認(rèn)為是"針對(duì)(against)"或者"針對(duì)(directedagainst)"所述抗原決定簇、表位、抗原或蛋白。e)除非另外指明，術(shù)語(yǔ)"免疫球蛋白(序列)"一一不管其在本文中用來(lái)指重鏈抗體或常規(guī)的4-鏈抗體一一用作一般術(shù)語(yǔ)，包括完整大小的抗體、其單獨(dú)的鏈、以及其所有部分、結(jié)構(gòu)域或片段(包括但不限于抗原-結(jié)合結(jié)構(gòu)域或片段，分別諸如VHH結(jié)構(gòu)域或VH/Vt結(jié)構(gòu)域)。f)如本文進(jìn)一步描述，納米抗體的氨基酸序列和結(jié)構(gòu)可以被認(rèn)為-但不限于其-包括四個(gè)構(gòu)架區(qū)或"FR's"，其在本領(lǐng)域和本文中分別被稱(chēng)為"構(gòu)架1"或"FR1";"構(gòu)架2"或"FR2";"構(gòu)架3"或"FR3";以及"構(gòu)架4"或"FR4";所述構(gòu)架區(qū)被三個(gè)互補(bǔ)決定區(qū)或"CDR，s，，中斷，其在本領(lǐng)域中分別被稱(chēng)為"互補(bǔ)性決定區(qū)1"或"CDR1";"互補(bǔ)性決定區(qū)2"或"CDR2";和"互補(bǔ)性決定區(qū)3"或"CDR3";g)也如本發(fā)明進(jìn)一步所述，納米抗體中氮基酸殘基總數(shù)可以在110-120區(qū)間，優(yōu)選112-115，并且最優(yōu)選113。然而，應(yīng)該注意納米抗體的部分、片段、類(lèi)似物或衍生物(如本發(fā)明進(jìn)一步所述)不特別局限于它們的長(zhǎng)度和/或大小，只要這樣的部分、片段、類(lèi)似物或衍生物滿足本發(fā)明列出的其他要求，并且還優(yōu)選地適于本文所述的目的；h)納米抗體的氨基酸殘基按照Kabat等("免疫學(xué)目的蛋白的序列(Sequenceofproteinsofimmunologicalinterest)，，,美國(guó)公眾健康月艮務(wù)中心(USPublicHea他Services),NIHBethesda，MD,出版No.91)給出的關(guān)于VH結(jié)構(gòu)域的通用編號(hào)方式進(jìn)行編號(hào)，這種編號(hào)方式在本文引用的Riechmann和Muyldermans的文章中用于來(lái)自駱駝科動(dòng)物的VHH結(jié)構(gòu)域(Camdid)(例如，參見(jiàn)所述參考文獻(xiàn)的圖2)。按照這種編號(hào)方式，納米抗體的FR1包括位置1-30的氨基酸殘基，納米抗體的CDR1包括位置31-35的氨基酸殘基，納米抗體的FR2包括位置36-49的氨基酸，納米抗體的CDR2包括位置50-65的氨基酸殘基，納米抗體的FR3包括位置66-94的氨基酸殘基，納米抗體的CDR3包括位置95-102的氨基酸殘基，以及，納米抗體的FR4包括位置103-113的氨基酸殘基。[在這一方面，應(yīng)該注意一一如在本領(lǐng)域內(nèi)關(guān)于VH結(jié)構(gòu)域和關(guān)于VHH結(jié)構(gòu)域公知的一一在每一CDR中的氮基酸殘基的總數(shù)可以不同，并且可以不與由Kabat編號(hào)方式指示的氨基酸殘基的總數(shù)相對(duì)應(yīng)(即，按照Kabat編號(hào)方式的一個(gè)或多個(gè)位置可能不占據(jù)在實(shí)際序列中，或者實(shí)際序列可能包含比由Kabat編號(hào)方式允許的數(shù)目更多的氨基酸殘基)。這意味著，通常，按照Kabat的編號(hào)方式可能或可能不與實(shí)際序列中的氨基酸殘基的實(shí)際編號(hào)方式相對(duì)應(yīng)。然而，通?？梢哉J(rèn)為，按照Kabat的編號(hào)方式并且不考慮CDR中的氨基酸殘基的數(shù)目，按照Kabat編號(hào)方式的位置1對(duì)應(yīng)FR1的起點(diǎn)，并且反之亦然，按照Kabat編號(hào)方式的位置36對(duì)應(yīng)FR2的起點(diǎn)，并且反之亦然，按照Kabat編號(hào)方式的位置66對(duì)應(yīng)FR3的起點(diǎn)，并且反之亦然，以及按照Kabat編號(hào)方式的位置103對(duì)應(yīng)FR4的起點(diǎn)，并且反之亦然]。用于編號(hào)VH結(jié)構(gòu)域的氨基酸殘基的備選方法是由Chothia等(自然(Nature)342，877-883(1989))所述的方法，即所謂的"AbM定義"和所謂的"^^秀_^乂"，所述方法還可以以類(lèi)似的方式用于來(lái)自駱駝科動(dòng)物的VHH結(jié)構(gòu)域以及用于納米抗體；和i)給出附圖和實(shí)驗(yàn)部分/實(shí)施例只是進(jìn)一步舉例說(shuō)明本發(fā)明，并且不應(yīng)該被以任何方式解釋為或者認(rèn)為限制本發(fā)明和/或后附權(quán)利要求的范圍，除非本文中另外明確指明。不限于此，納米抗體、(單)結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb，s"可以衍生自4-鏈抗體的可變區(qū)以及重鏈抗體的可變區(qū)。按照下面參考文獻(xiàn)中所用的術(shù)語(yǔ)學(xué)，在天然存在的重鏈抗體中存在的可變結(jié)構(gòu)域還叫作'卞////結(jié)構(gòu)域"，以將它們與在常規(guī)的4-鏈抗體中存在的重鏈可變結(jié)構(gòu)域(其在下文中叫作"^結(jié)構(gòu)域")區(qū)分，以及與在常規(guī)4-鏈抗體中存在的輕鏈可變結(jié)構(gòu)域(其在下文中叫作"^結(jié)構(gòu)域")區(qū)分。關(guān)于重鏈抗體及其可變結(jié)構(gòu)域的概括描述，其中特別參考下述專(zhuān)利申請(qǐng)，其作為公知
背景技術(shù)：
提及VrijeUniversiteitBrussel的WO94/04678，WO95/04079和WO96/34103;Unilever的WO94/25591，WO99/37681,WO00/40968，WO00/43507,WO00/65057，WO01/40310,WO01/44301,EP1134231和WO02/48193;VlaamsInstituutvoorBiotechnologie(VIB)的WO97/49805,WO01/21817,WO03/035694，WO03/054016和WO03/055527;AlgonomicsN.V.和申請(qǐng)人的WO03/050531;加拿大國(guó)家研究委員會(huì)(NationalResearchCouncilofCanada)的WO01/90190;抗體研究所(InstituteofAntibodies)的WO03/025020(=EP1433793);以及申請(qǐng)人的WO04/041867,WO04/041862,WO04/041865,WO04/041863，WO04/062551和申請(qǐng)人的另外公布的專(zhuān)利申請(qǐng)；Hamers-Casterman等，Nature(自然)1993年6月3日；363(6428):446-8;Davies和Riechmann，F(xiàn)EBSLett.(FEBS通訊)1994年2月21日；339(3):285-90;Muylde腿ns等，ProteinEng(蛋白質(zhì)工程).1994年9月；7(9):1129-3;Davies禾卩Riechmann,Biotechnology(生物技術(shù))(NY)1995年5月;13(5):475-9;Gharoudi等，9thForumofAppliedBiotechnology(應(yīng)用生物技術(shù)第9次研討會(huì))，Med.Fac.LandbouwUniv.Gent.1995;60/4a第I部分:2097-2100;Davies和Riechmann,ProteinEng(蛋白質(zhì)工程).1996年6月；9(6):531-7;Desmyter等，Nat,Struct.Biol.(自然結(jié)構(gòu)生物學(xué))1996年9月；3(9):803-11;Sheriff等，Nat.Struct.Biol.(自然結(jié)構(gòu)生物學(xué))1996年9月；3(9):733-6;Spinelli等，Nat.Struct.Biol.(自然結(jié)構(gòu)生物學(xué))1996年9月；3(9):752-7;ArbabiGhahroudi等，F(xiàn)EBSLett(FEBS通訊).1997年9月15日；414(3):521-6;Vu等，Mol.Immunol.(分子免疫學(xué))1997年11月-12月；34(16-17):1121-31;Atarhouch等，JournalofCamelPracticeandResearch(駱駝操作和研究雜志)1997;4:177-182;Nguyen等，J.Mol.Biol.(分子生物學(xué)雜志)1998年1月23日；275(3):413-8;Lauwereys等，EMBOJ.1998年7月1日；17(13):3512-20;Frenken等，Res.Immunol.(研究免疫學(xué))1998年7月到8月;149(6):589-99;Transue等，Proteins(蛋白質(zhì))1998年9月1日；32(4):515-22;Muyldermans和Lauwereys，J.Mol.Recognit.1999年3月到4月；12(2):131-40;vanderLinden等，Biochim.Biophys.Acta(生物化學(xué)生物物理學(xué)報(bào))1999年4月12日；1431(1):37-46;Decanniere等，StructureFold.Des.1999年4月15日；7(4):361-70;Ngyuen等，Mol.Immunol.(分子免疫學(xué))1999年6月；36(8):515-24;Woolven等，Immunogenetics(免疫遺傳學(xué))1999年10月；50(1-2):98-101;Riechmann和Muyldermans,J.Immunol.Methods(免疫學(xué)方法雜志)1999年12月10日；231(1-2):25-38;Spinelli等，Biochemistry(生物化學(xué))2000年2月15日；39(6):1217-22;Frenken等，J.Biotechnol.(生物技術(shù)雜志)2000年2月28日；78(1):11-21;Nguyen等，EMBOJ.2000年3月1曰;19(5):921-30;vanderLinden等，J.Immunol.Methods(免疫方法雜志)2000年6月23日；240(1-2):185-95;Decanniere等，J.Mol.Biol.(分子生物學(xué)雜志)2000年6月30日；300(1):83-91;vanderLinden等，J.Biotechnol.(生物技術(shù)雜志)2000年7月14日；80(3):261-70;Harmsen等，Mol.Immunol.(分子免疫學(xué))2000年8月；37(10):579-90;Perez27等，Biochemistry(生物化學(xué))2001年1月9日；40(1):74-83;Conrath等，J.Biol.Chem.(生物化學(xué)雜志)2001年3月9日；276(10):7346-50;Muydermans等，TrendsBiochem.Sci.(生物化學(xué)科學(xué)趨勢(shì))2001年4月；26(4):230-5;MuyldermansS.,J.Biotechnol.(生物技術(shù)雜志)2001年6月；74(4):277-302;Desmyter等，J.Biol.Chem.(生物化學(xué)雜志)2001年7月13日；276(28):26285-卯；Spinelli等，J.Mol.Biol.(分子生物學(xué)雜志)2001年8月3日；311(1):123-9;Conrath等，Antimicrob.AgentsChemother.2001年10月；45(10):2807-12;Decanniere等，J.Mol.Biol.(分子生物學(xué)雜志)2001年10月26曰；313(3):473-8;Nguyen等，Adv.Immunol.2001;79:261-96;Muruganandam等，F(xiàn)ASEBJ.2002年2月；16(2》240-2;Ewert等，Biochemistry(生物化學(xué))2002年3月19日；41(11):3628-36;Dumoulin等,ProteinSci.(蛋白質(zhì)科學(xué))2002年3月；11(3):500-15;Cortez-Retamozo等,Int.J.Cancer(國(guó)際癌癥雜志)2002年3月20日；98(3):456-62;Su等，Mol.Biol.Evol.2002年3月；19(3):205-15;vanderVaartJM,，MethodsMol.Biol.(分子生物學(xué)方法)2002;178:359-66;Vranken等，Biochemistry(生物化學(xué))2002年7月9日；41(27):8570-9;Nguyen等，Immunogenetics(免疫遺傳學(xué))2002年4月；54(1):39-47;Renisio等，Proteins(蛋白質(zhì))2002年6月i日；47(4):546-55;Desmyter等，J.Biol.Chem.(生物化學(xué)雜志)2002年6月28日；277(26):23645-50;Ledeboer等，J.DairySci.2002年6月；85(6):1376-82;DeGenst等，J.Biol.Chem.(生物化學(xué)雜志)2002年8月16日；277(33):29897-907;Ferrat等，Biochem.J.(生物化學(xué)雜志)2002年9月1日；366(Pt2):415-22;Thomassen等，EnzymeandMicrobialTechnol,(酶和微生物技術(shù))2002;30:273-8;Harmsen等，Appl.Microbiol.Biotechnol.(應(yīng)用微生物生物技術(shù))2002年12月；60(4):449-54;Jobling等，Nat.Biotechnol.(自然生物技術(shù))2003年1月；21(1):77-80;Conrath等，Dev.Comp.Immunol.2003年2月；27(2):87-103;Pleschberger等，Bioconjug.Chem.(生物綴合物化學(xué))2003年3月-4月；14(2):440-8;Lah等，J.Biol.Chem.(生物化學(xué)雜志)2003年4月18日；278(16):14101-11;Nguyen等，Immunology(免疫學(xué))2003年5月；109(1):93-101;Joosten等，Microb.CellFact.2003年1月30日；2(1):l;Li等，Proteins(蛋白質(zhì))2003年7月1日；52(1):47-50;Loris等，Biol.Chem.(生物化學(xué))2003年7月25日；278(30):28252-7;vanKoningsbruggen等，J.Immunol.Methods(免疫學(xué)方法雜志)2003年8月；279(1-2):149-61;Dumoulin等，Nature(自然)2003年8月14日；424(6950):783-8;Bond等，J.Mol.Biol.(分子生物學(xué)雜志)2003年9月19日；332(3):643-55;Yau等，J.Immunol.Methods(免疫學(xué)方法雜志)2003年10月1日；281(1-2):161-75;Dekker等，J.Virol.(病毒學(xué)雜志)2003年11月；77(22):12132-9;Meddeb-Mouelhi等，Toxicon2003年12月；42(7):785-91;Verheesen等，Biochim.Biophys.Acta(生物化學(xué)生物物理學(xué)報(bào))2003年12月5日；1624(1-3):21-8;Zhang等，J.Mol.Biol.(分子生物學(xué)雜志)2004年1月2日；335(1):49-56;Stijlemans等，J.Bio.lChem.(生物化學(xué)雜志)2004年1月9日；279(2):1256-61;Cortez隱Retamozo等，CancerRes.(癌癥研究)2004年4月15日；64(8):2853-7;Spinelli等，F(xiàn)EBSLett.(FEBS通訊)2004年4月23日；564(1-2):35-40;Pleschberger等，Bioconjug.Chem.(生物綴合物化學(xué))2004年5月到6月；15(3):664-71;Nicaise等，ProteinSci.(蛋白質(zhì)化學(xué))2004年7月；13(7):1882-91;Omidfar等，TumourBiol.(腫瘤生物學(xué))2004年7月-8月；25(4):179-87;Omidfar等，TumourBiol.(.腫瘤生物學(xué))2004年9月到12月；25(5-6):296-305;Szynol等，Antimicrob.Agents(抗微生物試劑)Chemother.(化學(xué)療法)2004年9月;48(9):3390-5;Saerens等，J.Biol.Chem.(生物化學(xué)雜志)2004年12月10日；279(50):51965-72;DeGenst等，J.Biol.Chem.(生物化學(xué)雜志)2004年12月17日；279(51):53593-601;Dolk等，Appl.Environ.Microbiol.(應(yīng)用環(huán)境微生物學(xué))2005年1月；71(1):442-50;Joosten等，Appl,Microbiol.Biotechnol.(應(yīng)用微生物學(xué)生物技術(shù))2005年1月；66(4):384-92;Dumoulin等，J.Mol.Biol.(分子生物學(xué)雜志)2005年2月25日；346(3):773-88;Yau等，J.Immunol.Methods.(免疫學(xué)方法雜志)2005年2月；297(1-2):213-24;DeGenst等，J.Biol.Chem.(生物化學(xué)雜志)2005年4月8日；280(14):14114-21;Huang等，Eur.J.Hum.Genet.2005年4月13日；Dolk等，Proteins(蛋白質(zhì))2005年5月15日；59(3):555-64;Bond等，J.Mol.Biol.(分子生物學(xué)雜志)2005年5月6日；348(3):699-709;Zarebski等，J.Mol.Biol.(分子生物學(xué)雜志)2005年4月21日；[印刷前電子公開(kāi)]。對(duì)于(單)結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb's"的一般描述，參考Ward等(Nature(自然)1989年10月12日；341(6242):544-6),EP0368684和Holliger和Hudson(NatureBiot.2005,23:1126-1136)。具體而言，(單)結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb，s"的氨基酸序列可以被認(rèn)為-然而并不限于此-包括四個(gè)構(gòu)架區(qū)或"FR，s"以及三個(gè)互補(bǔ)決定區(qū)或"CDR's"，如上文關(guān)于納米抗體所述。因此-但不限于此-本發(fā)明的多肽或蛋白質(zhì)具有這樣的氨基酸序列，其包括四個(gè)構(gòu)架區(qū)(分別地FR1-FR4)和三個(gè)互補(bǔ)性決定區(qū)(分別地CDR1-CDR3)或基本上由其組成。所述氨基酸序列優(yōu)選地包含80-200個(gè)氨基酸殘基，如90-150個(gè)氨基酸殘基，如約100-130個(gè)氨基酸殘基(盡管也可以使用所述氨基酸序列的適合片段-即基本如本文關(guān)于本發(fā)明的納米抗體所述或與其等價(jià))，并且優(yōu)選地是這樣的，以致其形成免疫球蛋白折疊或是這樣的，以致，在適合的條件下，其能夠形成免疫球蛋白折疊(即，通過(guò)適合的折疊)。所述氨基酸序列優(yōu)選地選自納米抗體，結(jié)構(gòu)域抗體，單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb's"并且最優(yōu)選地是如本文定義的納米抗體。所述CDR可以是任何適合的CDR，其給多肽或蛋白質(zhì)提供需要的性質(zhì)。關(guān)于本發(fā)明的納米抗體，多肽和蛋白質(zhì)在其最廣泛意義上的進(jìn)一步描述，包括納米抗體的人源化和/或駱駝源化以及其它修飾、部分或片段，衍生物或"納米抗體融合物"，多價(jià)構(gòu)建體(包括接頭序列的一些非限制性實(shí)例)和增加所述納米抗體、多肽和蛋白質(zhì)的半衰期的不同的修飾可以見(jiàn)于例如WO06/040153,WO06/122825，WO06/122786,WO07/042289,WO07/104529和PCT/EP2007/058587中。關(guān)于本發(fā)明的納米抗體，多肽和蛋白質(zhì)的制備的詳細(xì)描述可以見(jiàn)于例如WO06/040153,WO06/122825，WO06/122786，WO07/042289，WO07/104529和PCT/EP2007/058587。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)還可以形成容許本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)定向到和/或滲透或進(jìn)入特定黏膜細(xì)胞或所述細(xì)胞的部分或區(qū)室的序列或信號(hào)，和/或容許本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)滲透或穿過(guò)生物屏障如黏膜，黏膜的細(xì)胞層的序列或信號(hào)。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的多肽或蛋白質(zhì)是這樣的多特異性多肽，其包括針對(duì)靶標(biāo)的至少一種納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"和至少一種這樣的納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"，其將本發(fā)明的多肽或蛋白質(zhì)定向，和/或容許本發(fā)明的多肽或蛋白質(zhì)滲透或進(jìn)入特定的黏膜細(xì)胞，或所述細(xì)胞的部分或區(qū)室，和/或容許本發(fā)明的多肽或蛋白質(zhì)滲透或穿過(guò)生物屏障如黏膜或所述黏膜的細(xì)胞層。所述納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAbs"的實(shí)例包括這樣的納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAbs"，其定向到黏膜細(xì)胞的特定的細(xì)胞表面蛋白、標(biāo)記或表位。在上下文中，本發(fā)明的多肽或蛋白質(zhì)可以包括針對(duì)預(yù)期的靶標(biāo)的一種或多種納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAbs"和針對(duì)黏膜上的上皮跨膜蛋白的一種或多種配體(也稱(chēng)為穿膜配體(membranecrossingligand))，其中所述多肽或蛋白質(zhì)在所述配體與所述上皮跨膜蛋白結(jié)合后，穿過(guò)黏膜。根據(jù)本發(fā)明的上皮跨膜蛋白是展示在黏膜上的蛋白質(zhì)或受體，其在結(jié)合于配體后，介導(dǎo)所述配體通過(guò)黏膜的轉(zhuǎn)運(yùn)。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述配體是針對(duì)黏膜上的上皮跨膜蛋白的納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"。在所述納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"結(jié)合于所述上皮跨膜蛋白后，所述多肽或蛋白質(zhì)穿過(guò)黏膜。穿過(guò)膜的納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"可以從肽庫(kù)中制備，其針對(duì)與上皮跨膜蛋白的結(jié)合或穿越性質(zhì)進(jìn)行篩選。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述多肽構(gòu)建體包括與針對(duì)黏膜上的上皮跨膜蛋白的納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"共價(jià)地或非共價(jià)地連接的治療多肽或試劑。本發(fā)明的一個(gè)方面是可以將這些納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAbs"作為標(biāo)記加入本發(fā)明的多肽或蛋白質(zhì)，以穿過(guò)或通過(guò)黏膜。在另一個(gè)實(shí)施方案中，針對(duì)預(yù)期靶標(biāo)的本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)與上皮跨膜蛋白的另一個(gè)配體(例如天然配體)連接。得到的構(gòu)建體在所述配體與上皮跨膜蛋白結(jié)合后，被轉(zhuǎn)運(yùn)通過(guò)所述黏膜。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是選擇針對(duì)上皮跨膜蛋白的納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAbs"的方法，其中所述納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"在結(jié)合于所述上皮跨膜蛋白后穿過(guò)所述黏膜。所述方法包括用納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAbs"的噬菌體庫(kù)(天然的或免疫的)淘選(panning)上皮跨膜蛋白-展示膜，并且通過(guò)從所述膜回收轉(zhuǎn)運(yùn)的噬菌體來(lái)選擇穿過(guò)膜的納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAbs"。本發(fā)明包括這樣的選擇方法，其使用過(guò)度表達(dá)上皮跨膜蛋白的細(xì)胞系或轉(zhuǎn)染上皮跨膜蛋白基因的細(xì)胞系，從而容許容易的選擇結(jié)合于上皮跨膜蛋白的噬菌體納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAbs"。這避免了對(duì)蛋白質(zhì)表達(dá)和純化的需要，明顯加速了穿過(guò)膜的納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAbs"的產(chǎn)生。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括使用細(xì)胞的選擇方法，其容許選擇顯示受體介導(dǎo)的內(nèi)在化的噬菌體納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAbs"。所述方法包括將噬菌體納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAbs"加入到細(xì)胞中并且從己經(jīng)經(jīng)歷內(nèi)在化的細(xì)胞回收噬菌體納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAbs"。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括使用接種在濾器或在Transwdl系統(tǒng)中或Boyden室中的細(xì)胞的選擇方法，從而容許選擇胞轉(zhuǎn)通過(guò)細(xì)胞單層的噬菌體納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAbs"。所述方法包括將噬菌體納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAbs"加入?yún)^(qū)室1，使噬菌體納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAbs"遷移通過(guò)細(xì)胞單層并收集遷移在區(qū)室2中的噬菌體納米抗體。通常，本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)可以以本身已知的任何適當(dāng)?shù)姆椒ㄅ渲疲雠渲迫菰S所述納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)經(jīng)鼻給藥，并且關(guān)于其的參考文獻(xiàn)參見(jiàn)標(biāo)準(zhǔn)手冊(cè)如Remington'sPharmaceuticalSciences(雷明頓藥物科學(xué))，第18版.，Mack出版公司，USA(1990)或Remington,theScienceandPracticeofPharmacy(藥物禾斗學(xué)與實(shí)踐)，第21版，LippincottWilliams和Wilkins(2005)。優(yōu)選地，對(duì)于經(jīng)鼻給藥，將本發(fā)明的納米抗體,多肽和蛋白質(zhì)配制為這樣的組合物或藥物組合物，其包含至少治療有效量的本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)和至少一種藥用鼻用載體和任選地一種或多種另外的治療成分(或活性物質(zhì))，藥用添加劑和/或試劑。在本發(fā)明中定義的"鼻用載體"是適合于通過(guò)經(jīng)鼻途徑施用的載體，即適合于施用到鼻黏膜的載體。所述鼻用載體可以是固體、半液體或液體填充劑、稀釋劑或包封物質(zhì)。所述鼻用載體可以以多種形式提供，包括用于直接施用到鼻32黏膜的流體或半液體或粘性溶液、凝膠、乳膏、糊劑、粉末、微球體和薄膜。所述鼻用載體應(yīng)該是"藥用的"，其意義為與制劑中的其它成分相容并且不會(huì)對(duì)受試者造成不可接受的不利影響。優(yōu)選的鼻用載體是改善納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)與鼻黏膜接觸或促進(jìn)納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)從所述組合物向鼻黏膜擴(kuò)散的那些，例如其延長(zhǎng)所述組合物在鼻中的停留時(shí)間和/或減少納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)和黏膜之間的距離，從而增加吸收。適合的鼻用載體在下文進(jìn)行了描述或另外是藥物領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。所述載體可以以本身己知的適合的量使用，基于本文公開(kāi)的內(nèi)容和引用的現(xiàn)有技術(shù)，這對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是清楚的。所述載體可以是液體或溶劑或分散介質(zhì)，其包含例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液體聚乙二醇等)及其適合的混合物。其它優(yōu)選的液體載體是鹽水溶液，例如生理鹽水或水性緩沖液，例如磷酸鹽/檸檬酸緩沖液。其它液體鼻用載體的非限制性實(shí)例在WO04/093917和WO05/120551中進(jìn)行提供。如果存在固體載體，其可以是例如不溶于水的，微溶于水的，吸水的，可以水溶脹的，形成凝膠的或水溶性的。對(duì)于固體組合物，可以使用常規(guī)的非毒性藥用載體，其包括藥用級(jí)的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石粉、纖維素、葡萄糖、蔗糖、碳酸鎂等。其它優(yōu)選的載體包括聚丙烯酸酯、羧甲基纖維素鈉、淀粉和它們的衍生物、海藻酸和鹽、透明質(zhì)酸和鹽、果膠酸和鹽、明膠及其衍生物、樹(shù)膠、聚乳酸及其共聚物、聚乙酸乙烯酯、纖維素及其衍生物、包被的纖維素、交聯(lián)的葡聚糖，更優(yōu)選地聚乳酸及其共聚物，聚乙酸乙烯酯，纖維素和它們的衍生物，包被的纖維素和交聯(lián)的葡聚糖。其它固體鼻用載體的非限制性實(shí)例描述在EP490806，WO04/093917和WO05/120551中。納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)的釋放可以是通過(guò)鼻用載體的擴(kuò)散或崩解。在一些情況中，所述納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)分散在用適合的聚合物例如2-氰基丙烯酸異丁酯制備的微囊劑(微球體)或納米膠囊(納米球體)中(見(jiàn),例如，Michael等，J.PharmacyPharmacol.(藥物藥理學(xué)雜志)1991;43:1-5)。這些特定的微球體不僅顯示黏膜粘附(mucoadhesion)的性質(zhì)，還防止酶降解。它們還容許控制納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)釋放速率，從而產(chǎn)生在延長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)的持續(xù)遞送和生物活性(Morimoto等，Eur.J.Pharm.Sci.(歐洲藥物科學(xué)雜志)2001年5月；13(2):179-85)。旨在增加鼻吸收的另一種技術(shù)是使用生物粘附的鼻用載體。這些化合物通過(guò)化學(xué)或物理結(jié)合如范德華相互作用、離子相互作用、氫鍵或通過(guò)聚合物鏈纏結(jié)粘附于鼻黏膜。粘附可以與上皮(細(xì)胞)表面或與覆蓋表面的黏液發(fā)生。這些化合物促進(jìn)藥物與鼻腔中的生物物質(zhì)的結(jié)合，由此延長(zhǎng)停留時(shí)間并容許吸收增加。常用的生物粘附物質(zhì)是卡波普、纖維素試劑、淀粉、葡聚糖禾卩脫乙酰殼多糖(IUum，Bioadhesiveformulationsfornasalpeptidedelivery.(用于經(jīng)鼻肽遞送的生物粘附制劑)^":EMathiowitz,DEChickeringIII,CLehr，eds.BioadhesiveDrugDeliverySystems(生物粘附藥物遞送系統(tǒng)).紐約MarcelDekker，1999:507-541;WO96/03142)中。為了進(jìn)一步增加本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)的黏膜遞送，包含所述納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)的制劑還可以包含親水性低分子量化合物作為鼻用載體，基質(zhì)或賦形劑。所述親水性低分子量化合物提供通道介質(zhì)，通過(guò)所述介質(zhì)，水溶性活性劑，如本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)可以通過(guò)基質(zhì)擴(kuò)散到吸收所述活性納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)的鼻黏膜。所述親水性低分子量化合物任選地從黏膜或給藥氣氛中吸收水分并溶解水溶性活性納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)。示例性親水性低分子量化合物在WO05/120551中公開(kāi)并包括多元醇化合物，如寡糖、二糖和單糖如蔗糖、甘露醇、L-阿拉伯糖、D-赤蘚糖(erytrose)、D-核糖、D-木糖、D-甘露糖、D-半乳糖、乳果糖、纖維二糖、龍膽二糖、甘油和聚乙二醇。用作所述載體或基質(zhì)的親水性低分子量化合物的其它非限制性實(shí)例包括N-甲基吡咯烷酮和醇(例如，寡乙烯基醇、乙醇、乙二醇、丙二醇等)。這些親水性低分子量化合物可以單獨(dú)使用或彼此組合或與鼻內(nèi)制劑的其它活性或非活性成分組合使用。載體還可以包含藥用添加劑如酸化劑、堿化劑、抗微生物防腐劑、抗氧化劑、緩沖劑、螯合劑、絡(luò)合劑、增溶劑、保濕劑、溶劑、懸浮劑和/或粘度增加劑、穩(wěn)定劑、滲透度調(diào)節(jié)劑、濕潤(rùn)劑或其它生物相容物質(zhì)。上述分類(lèi)中列出的成分列表可以見(jiàn)于U.S.PharmacopeiaNationalFormulary,1857-1859頁(yè)，1990。藥用防腐劑的實(shí)例包括苯扎氯銨、對(duì)羥基苯甲酸烷基酯(對(duì)羥基苯甲酸酯類(lèi))如對(duì)羥基苯甲酸甲酯和對(duì)羥基苯甲酸丙酯或甲基汞硫代水楊酸鈉(硫柳汞)。藥用防腐劑的另外的非限制性實(shí)例描述在US5,759,565，EP490806和WO04/093917中。藥用抗氧化劑的實(shí)例包括堿金屬亞硫酸鹽、堿金屬亞硫酸氫鹽、堿金屬焦亞硫酸鹽、硫代硫酸鈉、硫代二丙酸、游離或鹽形式的半胱氨酸如半胱氨酸鹽酸鹽、抗壞血酸、檸康酸、掊酸甲酯或掊酸乙酯、去甲二氫愈創(chuàng)木酸、丁羥茴醚或甲苯、母育酚。藥用抗氧化劑的另外的非限制性實(shí)例在EP490806，WO04/093917和WO05/120551中提供。藥用增粘劑的實(shí)例包括甲基纖維素、羥甲基纖維素、PVA，PVP，聚丙烯酸或天然聚合物。增粘劑的另外的非限制性實(shí)例描述在EP490806中。藥用穩(wěn)定劑的實(shí)例包括白蛋白例如人血清白蛋白、抑肽酶或s-氨基已酸。穩(wěn)定劑的另外的非限制性實(shí)例在EP490806中提供。藥用滲透度調(diào)節(jié)劑的實(shí)例包括鼻接受的糖例如葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇、核糖、甘露糖、阿拉伯糖、木糖或另一種醛糖或葡糖胺。滲透度調(diào)節(jié)劑的另外的非限制性實(shí)例提供在EP490806中。所述添加劑可以以本身已知的適合的量進(jìn)行使用，這基于本文的公開(kāi)內(nèi)容和引用的現(xiàn)有技術(shù)對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是清楚的。如果鼻用載體是液體，如參照作為單位的0.9%(w/v)生理鹽水溶液的滲透度所測(cè)量的，制劑的滲透度典型地調(diào)節(jié)為這樣的值，在所述值在施用位點(diǎn)在鼻黏膜中沒(méi)有誘導(dǎo)顯著的不可逆的組織損傷。一般地，將溶液的滲透度調(diào)節(jié)為約1/3到3，更典型地1/2到2和最經(jīng)常地3/4到1.7的值。本發(fā)明的液體組合物還優(yōu)選地具有輕度酸性的pH，例如從3-6.5，從3.5-6.5，優(yōu)選地從4.5-6.5從而使對(duì)鼻的剌激最小化(Behl等Adv.DrugDeliveryRev.1998;29:89-116)。需要的酸度可以方便地例如通過(guò)加入緩沖劑、例如擰檬酸和磷酸氫二鈉的混合物，或酸如HC1或另外的適合的礦物質(zhì)或有機(jī)酸例如磷酸獲得。固體組合物還可以包括緩沖劑，此時(shí)它們通過(guò)將緩沖到上述指定PH值的液體組合物冷凍干燥進(jìn)行制備。藥用緩沖劑的非限制性實(shí)例在EP490806，WO04/093917和WO05/120551中提供。本發(fā)明的組合物需要的粘度取決于施用的具體形式，例如是通過(guò)滴鼻劑的還是鼻噴霧劑的形式施用。對(duì)于滴鼻劑，適當(dāng)?shù)恼扯仁羌s2到約40xl(T3Pas。對(duì)于鼻噴霧劑，粘度將適當(dāng)?shù)厥切∮?xl0—spas，例如從1至2xl0'3pas。在本發(fā)明的固體鼻用組合物中，包括載體、例如纖維素載體的各成分的顆粒大小是從5-500n，優(yōu)選地10-250n，更優(yōu)選地20-200n。例如，平均顆粒大小可以在50到100p的范圍內(nèi)。備選地，本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)還可以本身適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行配制以用于鼻內(nèi)遞送，例如以粉末的形式(如冷凍干燥或微粉化的粉末)或噴霧的形式；例如具有本文指定范圍的顆粒大小。本發(fā)明的組合物還可以包含一種或多種黏膜遞送增強(qiáng)劑。用于本文時(shí)，"黏膜遞送增強(qiáng)劑"包括這樣的試劑，其增加本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)或另外的生物活性成分(例如，從制劑遞送介質(zhì))的釋放或溶解性、擴(kuò)散速率、滲透能力和時(shí)間選擇、吸收、停留時(shí)間、穩(wěn)定性、有效半衰期、峰值或持續(xù)濃度水平、清除和其它需要的黏膜遞送特征(例如，如在遞送位點(diǎn)，或在選擇的靶活性位點(diǎn)如血流和/或另外的選擇的生理區(qū)室、組織和/或器官如例如腎、膀胱、肺和/或腦所測(cè)量的)。黏膜遞送的增加因此可以通過(guò)多種機(jī)制的任一種發(fā)生，例如通過(guò)增加本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)的擴(kuò)散、轉(zhuǎn)運(yùn)、持續(xù)性或穩(wěn)定性、酶抑制、增加膜的流動(dòng)性、調(diào)節(jié)鈣和其它調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞旁的滲透性的離子的利用率或作用、溶解黏膜成分(例如，脂質(zhì))、改變黏膜組織中的非蛋白質(zhì)和蛋白質(zhì)巰基水平、增加通過(guò)黏膜表面的水流量、調(diào)節(jié)上皮連接生理學(xué)、減少覆蓋黏膜上皮的黏液的粘度、減少黏膜纖毛的清除率、增加鼻血流和其它的機(jī)制。適合的黏膜遞送增強(qiáng)劑對(duì)于藥物領(lǐng)域的技術(shù)人員是清楚的并且將在下文進(jìn)一步描述。所述黏膜遞送劑可以以本身已知的適當(dāng)?shù)牧渴褂?，其基于本文的公開(kāi)內(nèi)容和引用的現(xiàn)有技術(shù)對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是清楚的。黏膜遞送增強(qiáng)劑包括(a)聚集抑制劑，(b)電荷改性劑，(c)pH控制劑，(d)降解酶抑制劑；(e)黏液溶解劑或黏液清除劑，(f)纖毛靜止劑(ciliostaticagents);(g)膜滲透增強(qiáng)劑，(h)上皮連接生理調(diào)節(jié)劑，如氧化氮(NO)刺激劑，脫乙酰殼多糖和脫乙酰殼多糖衍生物；(i)血管舒張劑，(j)選擇性轉(zhuǎn)運(yùn)增強(qiáng)劑和(k)穩(wěn)定遞送介質(zhì)，載體，支持物或形成絡(luò)合物的種類(lèi)，本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)用其有效組合、締合、包含、包封或結(jié)合從而穩(wěn)定本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)以增強(qiáng)鼻黏膜遞送。作為包含在本發(fā)明的組合物中的另外的試劑，這些黏膜遞送增強(qiáng)劑進(jìn)一步例舉-而不限于-在EP037943，EP094157，EP173990,EP214898,EP215697,EP327756,EP4卯806，US4,476,116,US5,759,565,WO04/093917和WO05/120551中。在一個(gè)實(shí)施方案中，將抗聚集劑加入本發(fā)明的組合物中。聚集抑制劑包括例如各種官能度的聚合物，如聚乙二醇、葡聚糖、二乙基氨基乙基葡聚糖和羧甲基纖維素，其顯著增加與其混合或與其連接的肽和蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性并且減少固相聚集。在一些情況中，蛋白質(zhì)的活性或物理穩(wěn)定性還可以通過(guò)將各種添加劑加入納米抗體、肽或蛋白質(zhì)藥物的水溶液中而得到增加。例如，可以使用添加劑，如多元醇(包括糖)、氨基酸和各種鹽。某些添加劑，特別是糖和其它多元醇還給干燥例如凍干的蛋白質(zhì)賦予明顯的生理穩(wěn)定性。這些添加劑還可以不僅在冷凍干燥的過(guò)程，還在以干燥狀態(tài)ie存過(guò)程中用在本發(fā)明中以保護(hù)蛋白質(zhì)不聚集。例如蔗糖和聚蔗糖(Fico11)70(具有蔗糖單位的聚合物)在各種條件下，在固相溫育過(guò)程中提供防止肽或蛋白質(zhì)聚集的顯著保護(hù)。這些添加劑還可以增加包埋在聚合物基質(zhì)中的固體蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性。還有其它的添加劑，例如蔗糖，在濕潤(rùn)的氣氛以及升高的溫度下穩(wěn)定蛋白質(zhì)以防止固態(tài)聚集，如可能在本發(fā)明的某些緩釋制劑中存在的?？梢詫⑦@些添加劑加入聚合融解過(guò)程和本發(fā)明的組合物中。例如，多肽微?？梢酝ㄟ^(guò)將包含各種上述的穩(wěn)定添加劑的溶液進(jìn)行簡(jiǎn)單冷凍干燥或噴霧干燥而制備。未聚集的肽和蛋白質(zhì)的持續(xù)釋放由此可以在延長(zhǎng)的時(shí)期內(nèi)獲得。對(duì)于結(jié)合在本發(fā)明的組合物中，大量非限制性的適合的方法和抗聚集劑是可獲得的，如在WO05/120551，Breslow等(J.Am.Chem.Soc.(美國(guó)化學(xué)協(xié)會(huì)雜志)1996;118:11678-11681)，Breslow等(PNASUSA1997;94:11156-11158),Breslow等(TetrahedronLett.(四面體通訊)1998;2887-2890),Zutshi等(Curr.Opin.Chem.Biol.1998;2:62-66)，Daugherty等(J.Am.Chem.Soc.(美國(guó)化學(xué)協(xié)會(huì)雜志)1999;121:4325-4333),Zutshi等(J,Am.Chem.Soc.(美國(guó)化學(xué)協(xié)會(huì)雜志)1997;119:4841-4845),Ghosh等(Chem.Biol.(化學(xué)生物)1997;5:439-445),Hamuro等(Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1997;36:2680-2683)，Alberg等，Science(科學(xué))1993;262:248-250),Tauton等(J.Am.Chem.Soc.(美國(guó)化學(xué)協(xié)會(huì)雜志)1996;118:10412-10422)，Park等(J.Am.Chem.Soc.(美國(guó)化學(xué)協(xié)會(huì)雜志)1999;121:8-13)，Prasanna等(Biochemistry1998;37:6883-6893),Tiley等(J.Am.Chem.Soc.(美國(guó)化學(xué)協(xié)會(huì)雜志)1997;119:7589-75卯)，Judice等(PNASUSA1997;94:13426-13430),Fan等(J.Am.Chem.Soc.(美國(guó)化學(xué)協(xié)會(huì)雜志)1998;120:8893-8894)，Gamboni等(Biochemistry(生物化學(xué))1998;37:12189-12194)中所公開(kāi)的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，將酶抑制劑加入本發(fā)明的組合物中。鼻黏膜包含水解酶，如脂肪酶和蛋白酶，這是必需克服的。這種酶的"障礙"可以通過(guò)施用阻止或至少減弱降解程度的酶抑制劑來(lái)進(jìn)行抑制。用在本發(fā)明中的酵抑制劑選自寬范圍的非蛋白質(zhì)抑制劑，它們?cè)谛ЯΤ潭群投拘陨嫌兴煌?見(jiàn)，例如L.Stryer，Biochemistry(生物化學(xué))，WH:Freeman和Company,NY，NY,1988)。非限制性的實(shí)例包括阿馬他定和倍司他汀(O，Hagan等，Pharm.Res.(藥物研究)1990，7:772-776)。在WO05/120551中詳細(xì)描述和例舉了各種酶抑制劑，但對(duì)于用于本發(fā)明的組合物中是非限制性的。抑制降解的另一種方式是用PEG分子來(lái)聚乙二醇化(pegylation)，所述PEG分子優(yōu)選為低分子量的PEG分子(例如2kDa;Lee等，CalcifTissueInt.2003,73:545-549)。此外，在本發(fā)明的范圍內(nèi)還包括針對(duì)所述酶的納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"用作酶抑制劑的應(yīng)用。因此，本發(fā)明還涉及雙特異性或多特異性構(gòu)建體，其包含針對(duì)預(yù)期靶標(biāo)的一種或多種納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAbs"和針對(duì)鼻黏膜的酶的一種或多種納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAbs"，或基本上由其組成。在另一個(gè)實(shí)施方案中，將黏液溶解劑加入本發(fā)明的組合物中從而進(jìn)一步減少鼻黏膜的粘度。黏液溶解劑描述于WO04/093917中并包括n-乙?；?半胱氨酸，掊酸丙酯和半胱氨酸甲硫氨酸二聚體，其通過(guò)濃度作用競(jìng)爭(zhēng)黏液聚合物中的巰基和二硫鍵。當(dāng)二硫鍵被斷裂時(shí)，黏液的總體粘性顯著減少。黏膜中其它形式的二級(jí)結(jié)構(gòu)是包括多糖和氨基糖鏈的協(xié)同氫鍵鍵合結(jié)構(gòu)。這種協(xié)同氫鍵鍵合用離液劑還原，并且實(shí)際上是氫鍵鍵合的有序結(jié)構(gòu)被打亂時(shí)，來(lái)自其中的增加的熵的自由能有利于在施用包含這些化合物的組合物過(guò)程中鼻孔的溫暖的愉快感受。在另一個(gè)實(shí)施方案中，將膜滲透增強(qiáng)劑加入本發(fā)明的組合物中。已經(jīng)描述了不同的膜滲透增強(qiáng)劑如(i)表面活性劑，(ii)膽鹽或膽鹽衍生物，(iii)磷脂或脂肪酸添加劑，混合的膠束，脂質(zhì)體或載體，(iv)醇，(v)烯胺，(vi)NO供體化合物，(vii)長(zhǎng)鏈兩親性分子，(viii)小的疏水性滲透增強(qiáng)劑，(ix)鈉或水楊酸衍生物，(x)乙酰乙酸的甘油酯，(xi)環(huán)糊精或p-環(huán)糊精衍生物，(xii)中鏈脂肪酸，(xiii)螯合劑(例如，檸檬酸，水楊酸鹽)，(xiv)氨基酸或其鹽，(xv)N-乙酰基氨基酸或其鹽，(xvi)降解選定的膜成分的酶，(xvii)脂肪酸合成的抑制劑，(xviii)膽固醇合成的抑制劑，(xix)陽(yáng)離子聚合物，或(xx)((i)-(xix))的膜滲透增強(qiáng)劑的任何組合。所述膜滲透增強(qiáng)劑可以選自小的親水性分子，包括但不限于，二甲亞砜(DMSO),二甲基甲酰胺，乙醇，丙二醇，和2-吡咯烷酮。備選地，可以使用長(zhǎng)鏈兩親性分子，例如脫?；谆鶃嗧?，月桂氮萆酮，十二烷基硫酸鈉，油酸和膽鹽(例如不飽和環(huán)狀脲和Transcutol)，以增加本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)的黏膜滲透。在另外的方面，還將表面活性劑(例如，吐溫80,泊洛沙姆188，聚山梨酯；還在EP490806，US5,759,565,和WO04/093917中提供表面活性劑的另外的非限制性實(shí)例)用作輔劑化合物、加工劑或制劑添加劑以增加本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)的鼻內(nèi)遞送。這些滲透增強(qiáng)劑典型地在包含內(nèi)襯于鼻黏膜的上皮細(xì)胞的脂雙層的分子極性頭部基團(tuán)或親水性尾部區(qū)域相互作用(Barry，PharmacologyoftheSkin(皮膚藥理學(xué)),Vol.l(第1巻)，121-137頁(yè)，Shroot等，Eds.,Karger,Basel,1987;和Barry,J,ControlledRelease(控制釋放雜志)1987;6:85-97)。在這些位點(diǎn)的相互作用可能具有破壞脂質(zhì)分子的堆積，增加雙層的流動(dòng)性和促進(jìn)本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)通過(guò)黏膜屏障的作用。膜滲透增強(qiáng)劑的另外的非限制性實(shí)例在WO04/093917，WO05/120551和Davis和Ilium(Clin.Pharmacokinet(臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué))2003,42:1107-1128)中進(jìn)行了描述。在本發(fā)明的各種實(shí)施方案中，本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)與上述(a)-(k)中例舉的一種，兩種，三種，四種或更多種黏膜(例如鼻內(nèi))遞送增強(qiáng)劑組合。這些黏膜遞送增強(qiáng)劑可以單獨(dú)混合或與鼻用載體以及納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)一起混合，或以另外的方式與其組合在藥用制劑或遞送介質(zhì)中。根據(jù)本文教導(dǎo)的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)與一種或多種的黏膜遞送增強(qiáng)劑(任選地包括選自上述(a)-(k)的兩種或多種黏膜遞送增強(qiáng)劑的任何組合)的制劑在其被遞送到受試者的鼻黏膜表面后提供納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)的增加的生物利用度。雖然促進(jìn)吸收的機(jī)制可能隨不同的本發(fā)明的鼻內(nèi)遞送-增強(qiáng)劑而變化，在本文中所用的有效試劑將不會(huì)對(duì)黏膜組織有明顯不利的影響并且將根據(jù)特定納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)或其它活性成分或遞送增強(qiáng)劑的物理化學(xué)特征進(jìn)行選擇。在上下文中，增加黏膜組織的滲透或滲透性的遞送增強(qiáng)劑通常將導(dǎo)致黏膜保護(hù)性滲透屏障的一些改變。對(duì)于在本發(fā)明中有用的一些遞送增強(qiáng)劑，通常理想的是在黏膜滲透性中的任何顯著改變?cè)谶m合于藥物遞送的理想延續(xù)時(shí)間的期限內(nèi)是可逆的。而且，長(zhǎng)期使用不會(huì)帶來(lái)顯著累積的毒性，也不會(huì)對(duì)黏膜的屏障性質(zhì)誘導(dǎo)任何持久的有害的改變。除了本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)，鼻用載體和任選地一種或多種另外的添加劑和減試劑之外，本發(fā)明的組合物還可以包含一種或多種另外的治療成分(或活性物質(zhì))。這些治療成分可以是在受試者中激發(fā)合乎需要的活性或治療或生物反應(yīng)的任何化合物。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，可以組合使用兩種或多種本發(fā)明的納米抗體，肽或蛋白質(zhì)，即作為組合治療方案。如上面所指出，本發(fā)明的組合物或藥物組合物應(yīng)該包含至少有效量的本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)。以其最廣泛意義的用在本發(fā)明中的"治療有效量"指能夠在接受所述納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)的受試者中激發(fā)需要的活性或需要的生物學(xué)、預(yù)防和/或治療反應(yīng)的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)的量。待施用的本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)的量以及由此在本發(fā)明的組合物中活性成分的量將當(dāng)然會(huì)根據(jù)下列因素變化如化合物的生物利用度，疾病適應(yīng)癥和受試者的特定狀態(tài)(例如受試者的年齡、尺碼、健康狀況、癥狀的程度、敏感性因素等)，靶細(xì)胞，腫瘤，組織，移植物或器官，同時(shí)施用的其它藥物或治療，以及本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)在受試者中激發(fā)合乎需要的活性或生物學(xué)、預(yù)防或治療反應(yīng)的具體藥理學(xué)?？梢哉{(diào)節(jié)給藥方案以提供最佳的活性或生物學(xué)、預(yù)防或治療反應(yīng)。劑量應(yīng)該根據(jù)所施用的制劑的釋放速率進(jìn)行調(diào)節(jié)(例如，鼻噴霧劑對(duì)比粉末)。治療有效量也指這樣的量，其中在臨床術(shù)語(yǔ)中，治療有益效果超過(guò)本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)的任何毒性或有害的副作用。可以與注射途徑等同地選擇劑量。在本文中，在經(jīng)鼻給藥本發(fā)明的組合物后，本發(fā)明的納米抗體、多肽40或蛋白質(zhì)的絕對(duì)生物利用度是通過(guò)注射獲得的水平的約1，2,3，5,7，10，15，20，25,30，40，50，60，70,80,90,100%或更多的等級(jí)。與靜脈內(nèi)施用相比，絕對(duì)生物利用度測(cè)量在鼻內(nèi)給藥后，活性藥物在系統(tǒng)循環(huán)中的利用度。本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)的絕對(duì)生物利用度通過(guò)將靜脈內(nèi)(IV)施用后的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)的濃度對(duì)比時(shí)間繪圖與鼻內(nèi)(IN)施用后的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)的濃度對(duì)比時(shí)間繪圖進(jìn)行比較來(lái)獲得。將本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)的絕對(duì)生物利用度定義為(AUdNx劑量jn)/(AUCwxdoseIV)x100。在經(jīng)鼻給藥本發(fā)明的組合物后，本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)的相對(duì)生物利用度是通過(guò)注射獲得的水平的約1，2，3,5，7，10，15，20,25,30，40，50，60，70，80,,90，100%或更多的等級(jí)。當(dāng)與施用相同藥物的另一種形式，如肌內(nèi)(IM)或皮下(SC灘比時(shí)，在鼻內(nèi)給藥后，相對(duì)生物利用度測(cè)量了活性藥物在系統(tǒng)循環(huán)中的生物利用度。本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)的相對(duì)生物利用度通過(guò)對(duì)納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)在肌內(nèi)(IM)或皮下(SC)施用的濃度對(duì)比時(shí)間繪圖和納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)在鼻內(nèi)(IN)施用后的濃度對(duì)比時(shí)間繪圖進(jìn)行比較來(lái)確定。將本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)的相對(duì)生物利用度定義為(AUQNx劑量in)/(AUCsc/imx劑量sc腿)x100。因此，為了等效于注射途徑，適當(dāng)?shù)貙?shí)施經(jīng)鼻給藥從而給出通過(guò)注射治療所需要的劑量的1-100倍，優(yōu)選地l-50倍，更優(yōu)選地l-20倍，甚至更優(yōu)選地l-10倍等級(jí)的劑量比率，這也取決于經(jīng)鼻給藥的頻率。一般會(huì)選擇活性化合物的量從而一旦在施用時(shí)立即提供有效治療。備選地，可以將劑量分成在一天內(nèi)以一定間隔服用的例如2-4次給藥的系列。其分劑量可以進(jìn)一步被分成例如多次離散間隔的施用；如多次從吹入器吸入或通過(guò)多次滴注施用。為了維持本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)的更一致或標(biāo)準(zhǔn)化的治療水平，推薦將本發(fā)明的組合物重復(fù)施用于受試者的鼻黏膜，例如在24小時(shí)時(shí)期內(nèi)1次，2次或更多次，在24小時(shí)時(shí)期內(nèi)4次或更多次，在24小時(shí)時(shí)期內(nèi)6次或更多次，或在24小時(shí)時(shí)期內(nèi)8次或更多次。在下面描述遞送裝置，其產(chǎn)生脈動(dòng)式遞送以維持納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)在血液中的標(biāo)準(zhǔn)化和/或升高的治療水平。施用方案可以包括長(zhǎng)期，每日治療。所謂"長(zhǎng)期"是指至少兩周和優(yōu)選地?cái)?shù)周、數(shù)月或數(shù)年的延續(xù)時(shí)間。根據(jù)本文提及的因素，臨床醫(yī)師將通常能夠確定適合的每日劑量。應(yīng)該清楚的是，在具體的情形中，臨床醫(yī)師可以選擇偏離這些量，例如基于上述提及的因素和他的專(zhuān)業(yè)判斷。有效劑量的最終確定將基于動(dòng)物模型研究，隨后人的臨床試驗(yàn)并且通過(guò)確定有效劑量和經(jīng)鼻給藥方案進(jìn)行指導(dǎo)，所述有效劑量顯著減少受試者中靶向的疾病癥狀或病癥的發(fā)生或嚴(yán)重性。在該方面適合的模型包括，例如鼠、大鼠、豬、貓、非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物和其它的本領(lǐng)域己知的接受的動(dòng)物模型受試者。最終，本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)的劑量將由醫(yī)生、內(nèi)科醫(yī)師或臨床醫(yī)師判斷。所述劑量還可以在任何并發(fā)癥的情況中，由每個(gè)內(nèi)科醫(yī)師判斷。作為非限制性的實(shí)例，所述納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)以這樣的量適當(dāng)?shù)卮嬖谟诒景l(fā)明的組合物中，所述量提供約0.1微克到0.1克/kg體重/天的游離納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)濃度，如l微克到0.1克/kg體重/天，如0.01-100毫克/kg體重/天，如0.05-100毫克，如從0.05-50毫克，0.05至U30毫克，0.1到20毫克，或從約1-10或約5-10毫克/kg體重/天，其作為單一每日劑量或作為一天中的多次分劑量施用。在本發(fā)明的鼻用組合物中的每種其它的成分的比例可以根據(jù)所用的成分改變。例如，但不限于，鼻用載體的量的范圍可以在所述組合物的總重或體積的0.1到99.9重量％。當(dāng)存在時(shí)，表面活性劑的量可以在約O.Ol到約10%的范圍內(nèi)或更高，和優(yōu)選地在所述組合物的總體積或重量的約0.05到約1.0重量％，所述量取決于所用的具體表面活性劑。所述量通常保持盡可能地低，因?yàn)槌^(guò)某一水平，不能獲得吸收的進(jìn)一步的增加并且此外，過(guò)高的表面活性劑水平可能導(dǎo)致對(duì)鼻黏膜的刺激。遞送增強(qiáng)劑的量可能是至少0.1%，適當(dāng)?shù)卦谒鼋M合物的總重的約0.5-10%的范圍中。如果所述組合物是液體，增強(qiáng)劑可以適當(dāng)?shù)匾钥偨M合物的0.1-5%w/v的量存在。防腐劑可以以所述組合物的總重或體積的約0.002到0.02重量％的量存在。除了本發(fā)明組合物中不同化合物的濃度以外，遞送體積也是要考慮的重要因素。遞送體積由鼻腔的尺寸限制。適當(dāng)?shù)倪f送體積對(duì)于藥物領(lǐng)域的技術(shù)人員而言是清楚的。優(yōu)選地，在每次經(jīng)鼻給藥時(shí)施用的總的組合物的量適當(dāng)?shù)匕s0.05到0.5ml，優(yōu)選地約0.07-0.3ml，典型地約0.09-0.1ml。固體組合物可以包括l-30mg載體/劑量，更具體地4-20mg。本發(fā)明還提供制備如上所述的組合物的方法，所述方法包括將包含納米抗體眠結(jié)構(gòu)域抗體，單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"或基本上由其組成的多肽或蛋白質(zhì)以及藥用鼻用載體形成緊密的混合物。本發(fā)明還提供制備如上所述的組合物的方法，所述方法包括將包含納米抗體⑧，結(jié)構(gòu)域抗體，單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"或基本上由其組成的多肽或蛋白質(zhì)，和藥用鼻用載體和任選地一種或多種其它的治療成分和/或藥用添加劑和/或試劑一起形成緊密的混合物。本發(fā)明的液體組合物可以通過(guò)將液體載體中的本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)，任選地與其它的成分，添加劑和/或試劑一起形成緊密的混合物來(lái)制備。優(yōu)選地，接著將得到的混合物冷凍干燥并且溶解在水或鹽水溶液中以用于本發(fā)明所述的液體形式。本發(fā)明的固體鼻用組合物可以以常規(guī)方式進(jìn)行制備。本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)可以與載體顆粒，例如聚合物基質(zhì)或纖維素產(chǎn)品，以及任選地其它成分，添加劑和/或試劑以常規(guī)方式混合，所述其它成分，添加劑或試劑如上所述，例如黏膜遞送增強(qiáng)劑或表面活性劑如已經(jīng)公開(kāi)的。本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)可以以溶液形式例如水溶液或醇溶液形式存在，此時(shí)其與載體顆?；旌喜⑶以诶缋鋬龈稍锘驀婌F干燥下蒸發(fā)溶劑。所述干燥可以在常規(guī)條件下實(shí)現(xiàn)。備選地，所述混合物可以被壓緊或成粒，接著磨成粉和/或篩分。如果需要，可以包被所述顆粒。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，鼻用組合物通過(guò)冷凍干燥進(jìn)行制備。制備包含本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)和任選地包含如上所述的其它成分，添加劑和/或試劑的均相溶液，優(yōu)選地水溶液，接著將其以類(lèi)似于已知冷凍干燥方法的方式進(jìn)行冷凍干燥并且隨后進(jìn)行干燥。接著，可以將得到的粉末溶解在液體賦形劑或鼻用載體中，之后施用，例如重構(gòu)鼻滴劑，凝膠或噴霧劑。備選地，可以將其原樣以?xún)龈煞勰┑男问绞┯没蚱淇梢耘c上述其它的成分，添加劑和/或試劑混合。例如，可以制備包含本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)，但不包含任何鼻用載體的凍干粉末，接著將其與需要的鼻用載體或鼻用載體的混合物混合。43可獲得多種遞送裝置用于鼻內(nèi)給藥，如滴注導(dǎo)管、滴管、單位劑量容器、塑料擠瓶泵噴霧器(squeezebottlespumpsprays)、無(wú)氣和無(wú)防腐劑(preservative-fee)的噴霧器、壓縮空氣噴霧器、定量吸入器、吹入器和加壓定量吸入器。裝置在遞送精確度、劑量重現(xiàn)性、費(fèi)用和使用的簡(jiǎn)便性上有所不同。目前，定量系統(tǒng)提供最大的劑量精確性和重現(xiàn)性。用于本發(fā)明組合物的適合的遞送裝置對(duì)于藥物領(lǐng)域的技術(shù)人員是清楚的并且在本文將進(jìn)一步描述。本發(fā)明包括任何適合于經(jīng)鼻給藥和/或給藥如上所述的組合物的遞送裝置，即裝備有將如上所述的組合物定位于鼻黏膜的工具。優(yōu)選地，所述工具施用定量劑量的組合物。本發(fā)明的組合物可以以任何適合的方式或容器包裝，只要提供工具來(lái)遞送(固定或定量劑量的)組合物到鼻黏膜。所述遞送裝置優(yōu)選地能夠(重復(fù)地)遞送單位劑量的本發(fā)明的組合物，和具體的(重復(fù)地)遞送單位劑量的本發(fā)明的組合物，其基本上包括適合于經(jīng)鼻給藥的遞送體積(即，如本文進(jìn)一步所述)。對(duì)于以滴劑形式施用液體，例如，所述組合物適當(dāng)?shù)乇恢糜谘b備有常規(guī)滴管/密封裝置的容器，例如包括吸液管等，優(yōu)選地遞送基本上固定體積的組合物/滴劑。對(duì)于施用作為鼻噴霧劑的水溶液，可以將水溶液以噴霧劑形式通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員己知的多種方法分配。例如，所述組合物將被置于適合的霧化裝置，例如在泵-霧化器等中。所述霧化裝置裝備有適合的工具，如用于將水性噴霧劑遞送到鼻孔的噴霧劑適配器(spmyadaptor)。優(yōu)選地，其將裝備有確保遞送基本固定體積的組合物/驅(qū)動(dòng)(即，每個(gè)噴霧單位)的工具。鼻噴霧劑的實(shí)例包括由Ing.ErichPfeifferGmbH，Radolfzell，德國(guó)生產(chǎn)的鼻驅(qū)動(dòng)器(見(jiàn)US4,511,069，US4,778,810，US5,203,840,US5,860,567,US5，893，484,US6，227，415，和US6，364,166。另外的氣溶膠遞送形式可以包括例如壓縮空氣-、噴氣-、超聲和壓電噴霧器。備選地，所述噴霧劑可以在壓力下裝入氣溶膠裝置。"氣溶膠"是在壓力下包裝的產(chǎn)品并且包含在激活適當(dāng)?shù)拈y門(mén)系統(tǒng)后被釋放或遞送的治療活性成分。所述推進(jìn)劑可以是氣體或液體(例如，氟化和/或氯化烴)。所述噴霧劑組合物可以懸浮或溶解在液體推進(jìn)劑中。可以存在穩(wěn)定劑和/或懸浮劑和/或助溶劑。可以將干粉容易地分散在如US6，514，496中所述的吸入裝置中。這些干粉組合物包括大量離散的干燥顆粒，其平均顆粒大小在0.4-5pm質(zhì)量中間粒徑范圍內(nèi)，或在20-250|Lim范圍內(nèi)(Garcia-Arieta等，Biol.Pharm.Bull.2001;24:1411-1416)。如果需要，可以將粉末或液體填充到軟或硬膠囊或適合于經(jīng)鼻給藥的單劑量裝置中。所述粉末可以在進(jìn)行篩分之后填充到膠囊如明膠膠囊中。所述遞送裝置可以具有打開(kāi)膠囊的工具。粉狀的鼻用組合物可以直接作為粉末用于單位劑型。膠囊或單劑量裝置的內(nèi)容物可以使用例如吹入器進(jìn)行施用。優(yōu)選地，其可以裝備有確保每次驅(qū)動(dòng)給藥基本上固定量的組合物的工具。在遞送力、發(fā)射的液滴尺寸或噴霧模式上也存在差異。遞送裝置不僅對(duì)于遞送本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)，而且對(duì)于提供貯存的適當(dāng)環(huán)境也是重要的。這包括針對(duì)微生物污染和化學(xué)降解提供保護(hù)。所述裝置和制劑應(yīng)該是相容的，從而避免可能的浸出或吸附。所述容器可以包含足量的組合物，以用于單次鼻用劑量或用于供應(yīng)數(shù)次連續(xù)的劑量，例如在1天、不同的天數(shù)或周數(shù)時(shí)期內(nèi)。在上文定義了各個(gè)劑量適合的量。優(yōu)選地，它們能夠以約0.05-0.15ml，典型地約0.09-0.1ml的單個(gè)固定的量施用所包含的組合物。所述遞送裝置可以以本身己知的方式適當(dāng)?shù)匕b。所述遞送裝置(或其包裝)可以任選地帶有標(biāo)記和/或說(shuō)明書(shū)，以用于指示所述組合物應(yīng)該鼻內(nèi)給藥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物作為其中分散有本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)的鼻用插入物提供。"鼻用插入物"是這樣的裝置，其具有一定大小、成一定形狀并且適合于放置并停留在鼻孔中；或其意欲插入鼻孔中；或其成形，具有一定形狀或以另外的方式適合于插入和/或保留在鼻孔中；或其成一定形狀以基本符合鼻孔的內(nèi)表面；或其與說(shuō)明書(shū)一起提供以實(shí)現(xiàn)插入到鼻孔中。所述插入物可以留在鼻孔中，但是被鼻黏液沖洗，并且可以被設(shè)計(jì)以在鼻孔的相同位置釋放本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)。適合的鼻用插入物類(lèi)型包括鼻栓、鼻塞等。鼻用插入物的另外的實(shí)例，它們的特征和制備描述在EP490806中。配制本發(fā)明的組合物以局部施用于鼻黏膜并能夠在受試者中提供納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)的系統(tǒng)治療或生物學(xué)反應(yīng)和/或在受試者的腦中提供納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)的治療或生物學(xué)反應(yīng)。這意味著，在血液(和/或另一選定的生理區(qū)室、組織和/或器官如例如腎、膀胱和/或肺)中和/或在腦中存在的足量的功能性(g卩，活性或未失活的)本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)，從而提供需要的治療效果(即，在接受所述納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)的受試者中激發(fā)需要的活性或需要的生物學(xué)、預(yù)防或治療反應(yīng))。在施用本發(fā)明的組合物后，本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)在血液(和/或另一選定的生理區(qū)室、組織和/或器官如例如腎、膀胱和/或肺)和/或在腦中的生物利用度通過(guò)測(cè)量本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)Cmax(峰值濃度)，AUC(濃度對(duì)時(shí)間曲線下面積)和/或Tmax(到達(dá)最大血液濃度的時(shí)間)進(jìn)行確定(Laursen等，Eur.J.Endocrinology(歐洲內(nèi)分泌學(xué)雜志)，1996;135:309-315)。本發(fā)明的納米抗體、肽或蛋白質(zhì)的生物利用度可以以任何常規(guī)方式，例如通過(guò)放射性免疫測(cè)定進(jìn)行確定。"Cmax"用在本發(fā)明中時(shí)，指在將單劑量的組合物經(jīng)鼻給藥于受試者后，在血液(和/或另一選定的生理區(qū)室、組織和/或器官如例如腎、膀胱和/或肺)中和/或腦中獲得的本發(fā)明納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)的平均最大濃度。血液或血流，用于本發(fā)明中時(shí)，可以是血液的任何形式和/或級(jí)分。在不限制的情況下，血液或血流包括血漿和/或血清。在本發(fā)明的組合物中包括的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)的Cmax可以是任何值，只要所述納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)在需要所述納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)的受試者中提供需要的活性或治療或生物學(xué)反應(yīng)。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)在血液中達(dá)到至少lng的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)/ml血液的Cmax。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)在血液中達(dá)到至少2,5，10，15,20,30，40，50，100,150，200,300,400,500，750，100ng或更多的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)/ml血液的Cmax。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在鼻內(nèi)給藥5mg/kg體重的劑量的所述納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)后，本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)在血液中達(dá)到至少lng的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)/ml血液的Cmax。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在鼻內(nèi)給藥5mg/kg體重的劑量的所述納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)后，本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)在血液中達(dá)到至少2,5,10，15,20,30,4050,100，150，200，300，400,500，750，100ng或更多的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)/ml血液的Cmax。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，在鼻內(nèi)給藥本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)后，所述納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)在血液中達(dá)到的Cmax是在腸胃外給藥相同量的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)之后獲得的Cmax的至少1%。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在鼻內(nèi)給藥本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)后，所述納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)在血液中達(dá)到的Cmax是在腸胃外給藥相同量的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)后獲得的Cmax的至少2，3,5，7,10,15，20,25,30,40,50%或更多。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，在鼻內(nèi)給藥本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)后，所述納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)在腦中達(dá)到的Cmax是腸胃外給藥相同量的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)之后獲得的Cmax的至少1%。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在鼻內(nèi)給藥本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)后，所述納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)在腦中達(dá)到的Cmax是在腸胃外給藥相同量的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)后所獲得的Cmax的至少2，3，5,7,10，15，20,25，30,40，50%或更多。"Tmax",用于本發(fā)明中時(shí)，指在經(jīng)鼻給藥單劑量的本發(fā)明組合物后，在受試者的血液(和/或另一選定的生理區(qū)室、組織和/或器官如例如腎、膀胱和/或肺)和/或在腦中達(dá)到本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)的最大濃度的平均時(shí)間。包含在本發(fā)明的組合物中的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)的Tmax可以具有任何值，只要所述納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)在需要所述納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)的受試者中提供需要的活性或治療或生物學(xué)反應(yīng)。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)到達(dá)血流，Tmax為少于120分鐘。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)到達(dá)血流，Tmax為少于90，60，50,40，30,20，IO，或5分鐘。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)到達(dá)腦，Tmax為少于120分鐘。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)到達(dá)腦，Tmax為少于90，60，50，40，30，20，10，或5分鐘。"濃度對(duì)時(shí)間曲線"測(cè)量在施用一定劑量的本發(fā)明的組合物后，納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)在受試者血液(和/或另一選定的生理區(qū)室、組織和/或器官如例如腎、膀胱和/或肺)和/或在腦中對(duì)比時(shí)間的濃度。在一個(gè)實(shí)施方案中，在鼻內(nèi)給藥本發(fā)明的組合物后，本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)在血液中，在少于120分鐘內(nèi)，達(dá)到至少1ng的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)/ml血液的Cmax。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在鼻內(nèi)給藥本發(fā)明的組合物后，本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)在少于120分鐘內(nèi)，在血液中達(dá)到至少2，5，10,15,20,30,40，50,100，150,200，300,400，500,750，1000ng或更多的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)/ml血液的Cmax。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在鼻內(nèi)給藥本發(fā)明的組合物后，本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)在血液中，在少于90,60,50,40,30,20,10，或5分鐘內(nèi)達(dá)到至少lng的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)/ml血液的Cmax。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在鼻內(nèi)給藥本發(fā)明的組合物后，本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)在少于90,60，50,40,30，20，10,或5分鐘內(nèi)在血液中達(dá)到至少2,5,10，15，20,30，40，50，100，150,200,300,400，500,750,1000ng或更多的納米抗體、多月太或蛋白質(zhì)/ml血液的Cmax。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在鼻內(nèi)給藥5mg/kg體重的劑量的所述納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)后，在少于120分鐘內(nèi)，本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)在血液中達(dá)到至少1ng的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)/ml血液的Cmax。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在鼻內(nèi)給藥5mg/kg體重的劑量的所述納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)后，本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)在血液中，在少于120分鐘內(nèi)達(dá)到至少2,5，10，15,20，30，40,50,100,150，200，300，400,500，750,1000ng或更多的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)/ml血液的Cmax。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在鼻內(nèi)給藥5mg/kg體重的劑量的所述納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)后，本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)在少于90,60，50,40，30,20,10，或5分鐘內(nèi)，在血液中達(dá)到至少1ng的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)/ml血液的Cmax。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在鼻內(nèi)給藥5mg/kg體重的劑量的所述納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)后，本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)在血液中，在少于90,60，50，40，30，20，IO，或5分鐘內(nèi)達(dá)到至少2，5，10,15，20,30,40，50，100，150，200，300,400，500，750,1000ng或更多的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)/ml血液的Cmax。"曲線下面積(AUC)"用于本發(fā)明中時(shí)，是圖中的曲線下面積，所述圖是納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)在血液(和/或另一選定的生理區(qū)室、組織和/或器官如例如腎、膀胱和/或肺)中和/或在腦中的濃度針對(duì)時(shí)間的繪圖。數(shù)學(xué)上，該值是在時(shí)間間隔過(guò)程中對(duì)即時(shí)濃度的積分的測(cè)量。AUC通常關(guān)于從0到無(wú)限大的時(shí)間間隔給出，并且指定其它的時(shí)間間隔(例如，AUC(t,，t2)，其中t,和t2是時(shí)間間隔的起始和終止時(shí)間)。明顯地，血液(和/或另一選定的生理區(qū)室、組織和/或器官如例如腎、膀胱和/或肺)和/或腦納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)濃度不能關(guān)于受試者測(cè)量到"無(wú)限大"，因此使用數(shù)學(xué)方法從有限次的濃度測(cè)量來(lái)估計(jì)AUC。將所述AUC(從0-無(wú)限大)用于測(cè)量由身體吸收的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)的總量，而不管吸收率。當(dāng)試圖去確定具有相同劑量的兩種施用制劑(例如腸胃外和鼻內(nèi))是否釋放相同劑量的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)到身體時(shí)，這是有用的。包含在本發(fā)明的組合物中的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)的AUC可以具有任何值，只要所述納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)在需要所述納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)的受試者中提供需要的活性或生物學(xué)反應(yīng)。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，在鼻內(nèi)給藥包含所述納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)的組合物后，在血液中關(guān)于本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)的AUC是至少500ng/ml/分鐘納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在鼻內(nèi)給藥包含所述納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)的組合物后，在血液中，關(guān)于本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)的AUC是至少600,700，800,卯0，ng/ml/分鐘或至少1,1.5，2，3，4,5.10或15嗎/ml/分鐘的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，在鼻內(nèi)給藥5mg/kg體重的劑量的所述納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)后，在血液中關(guān)于本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)的AUC是至少500ng/ml/分鐘的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在鼻內(nèi)給藥5mg/kg體重的劑量的所述納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)后，關(guān)于本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)的AUC在血液中是至少600，700,800,900ng/ml/分鐘或1,1.5，2,3，4，5或10iig/ml/分鐘的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)/ml血液。49如上所述，在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，在鼻內(nèi)給藥包含所述納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)的組合物后，與所述納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)的腸胃外給藥相比，本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)在血液中的生物利用度(絕對(duì)的或相對(duì)的)是至少1%。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在鼻內(nèi)給藥包含所述納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)的組合物后，與所述納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)的腸胃外給藥相比，本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)在血液中的生物利用度是至少2，3，5，7，10,15，20，25，30，40,50，60，70,80，90,100%或更多。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，在鼻內(nèi)給藥包含所述納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)的組合物后，與所述納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)的腸胃外給藥相比，關(guān)于本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)在腦中的生物利用度(絕對(duì)的或相對(duì)的)是至少1%。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在鼻內(nèi)給藥包含所述納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)的組合物后，與所述納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)的腸胃外給藥相比，關(guān)于本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)在腦中的生物利用度是至少2，3,5，7，10,15，20，25,30，40,50，60，70,80，90,100%或更多。將一種或多種本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)鼻內(nèi)給藥于受試者產(chǎn)生所述納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)向血液(和/或另一選定的生理區(qū)室、組織和/或器官如例如腎、膀胱和/或肺)和/或腦中的有效遞送，從而在受試者中激發(fā)需要的活性或治療或生物學(xué)反應(yīng)。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)在所述受試者中提供對(duì)選定的疾病或病癥的預(yù)防和/或治療。因此，本發(fā)明的另一方面涉及預(yù)防和/或治療需要本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)的受試者的方法，所述方法包括給所述受試者經(jīng)鼻給藥治療有效量的所述納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)，和/或包含其的組合物。在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語(yǔ)"預(yù)防和/或治療"不僅包括預(yù)防和/或治療所述疾病，一般還包括預(yù)防所述疾病的發(fā)作，延緩或逆轉(zhuǎn)所述疾病的進(jìn)展，預(yù)防或延緩一種或多種與疾病相關(guān)的癥狀的發(fā)作，減輕和/或緩和一種或多種與疾病相關(guān)的癥狀，減輕疾病的嚴(yán)重性和/或延續(xù)時(shí)間和/或與其相關(guān)的任何癥狀的嚴(yán)重性和/或延續(xù)時(shí)間，和/或預(yù)防疾病嚴(yán)重性的進(jìn)一步增加和/或與其相關(guān)的任何癥狀嚴(yán)重性的進(jìn)一步增加，預(yù)防、減輕或逆轉(zhuǎn)由所述疾病導(dǎo)致的任何生理?yè)p傷，以及一般地對(duì)被治療的患者有益的任何藥理學(xué)作用。待治療的受試者可以是任何溫血?jiǎng)游铮翘貏e是哺乳動(dòng)物，和更具體地人。如對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見(jiàn)的，待治療的受試者具體地是患有疾病和/或病癥，或具有患有疾病和/或病癥風(fēng)險(xiǎn)的人。本發(fā)明還涉及預(yù)防和/或治療至少一種疾病或病癥的方法，所述疾病或病癥可以通過(guò)將本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)施用于遭受所述疾病或病癥的受試者來(lái)預(yù)防和/或治療，所述方法包括向所述受試者經(jīng)鼻給藥治療有效量的本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)，和/或包含其的組合物。因此，本發(fā)明涉及本發(fā)明的納米抗體，多肽，蛋白質(zhì)或組合物用于預(yù)防和/或治療至少一種可以通過(guò)將本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)經(jīng)鼻給藥于受試者來(lái)進(jìn)行預(yù)防和/或治療的疾病或病癥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及免疫治療的方法，和具體地被動(dòng)免疫治療的方法，所述方法包括向遭受這樣的疾病和/或癥狀或有風(fēng)險(xiǎn)患有這樣的疾病和/或癥狀的受試者鼻內(nèi)給藥治療有效量的所述納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)和/或包含其的組合物，所述疾病和/或癥狀可以通過(guò)用本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)進(jìn)行的免疫治療來(lái)治愈或緩和。存在于本發(fā)明的組合物中的納米抗體和基于納米抗體的多肽或蛋白質(zhì)可以針對(duì)具有治療或診斷意義的任何適當(dāng)?shù)陌袠?biāo)。納米抗體和基于納米抗體的多肽或蛋白質(zhì)可以作為激動(dòng)劑以及拮抗劑發(fā)揮功能。實(shí)例包括但不限于具有治療意義的耙標(biāo)如TNF-a，IgE,IFN-y，MMP-12,EGFR，CEA,幽門(mén)螺桿菌(H.pylori),結(jié)核分枝桿菌(M.tuberculosis),流感，卩-淀粉狀蛋白，vWF,IL-6，IL-6R，PDK1，CD40,OVA，VSG，鼠傷寒沙門(mén)氏菌(S.typhimurium),輪狀病毒，布魯氏桿菌屬(Brucella),甲狀旁腺激素衍生的肽。本發(fā)明提供本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)的系統(tǒng)遞送。所述預(yù)期靶標(biāo)可以是在任何生理區(qū)室、組織或器官中的靶標(biāo)。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)針對(duì)腎或膀胱中的靶標(biāo)并且本發(fā)明涉及預(yù)防和/或治療需要針對(duì)腎或膀胱中的靶標(biāo)的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)的受試者的方法，所述方法包括向所述受試者經(jīng)鼻給藥治療有效量的所述納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)，和/或包含其的組合物。本發(fā)明還涉及預(yù)防和/或治療至少一種疾病或病癥的方法，所述疾病或病癥可以通過(guò)向遭受所述疾病或病癥的受試者施用針對(duì)腎或膀胱中的靶標(biāo)的本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)來(lái)預(yù)防和/或治療，所述方法包括給所述受試者經(jīng)鼻給藥治療有效量的所述納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)，和/或包含其的組合物。本發(fā)明還涉及預(yù)防和/或治療腎或膀胱的疾病或病癥的方法，所述方法包括給所述受試者經(jīng)鼻給藥治療有效量的針對(duì)腎或膀胱中的靶標(biāo)的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)，和/或包含其的組合物。因此，本發(fā)明還涉及本發(fā)明的組合物，其中本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)針對(duì)腎或膀胱中的靶標(biāo)，用于預(yù)防和/或治療腎或膀胱的疾病或病癥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)針對(duì)肺中的靶標(biāo)并且本發(fā)明涉及預(yù)防和/或治療受試者的方法，所述受試者需要針對(duì)肺中的靶標(biāo)的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)，所述方法包括向所述受試者經(jīng)鼻給藥治療有效量的所述納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)，和/或包含其的組合物。本發(fā)明還涉及預(yù)防和/或治療至少一種疾病或病癥的方法，所述疾病或病癥可以通過(guò)向遭受所述疾病或病癥的受試者施用本發(fā)明的針對(duì)肺中靶標(biāo)的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)來(lái)預(yù)防和/或治療，所述方法包括向所述受試者經(jīng)鼻給藥治療有效量的所述納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)，和/或包含其的組合物。本發(fā)明還涉及預(yù)防和/或治療肺疾病或病癥的方法，所述方法包括向所述受試者經(jīng)鼻給藥治療有效量的針對(duì)肺中的靶標(biāo)的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)和/或包含其的組合物。因此，本發(fā)明還涉及本發(fā)明的組合物，其中納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)針對(duì)肺中的靶標(biāo)，用于預(yù)防和/或治療肺的至少一種疾病或病癥。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)針對(duì)腫瘤細(xì)胞上的靶標(biāo)并且本發(fā)明涉及預(yù)防和/或治療需要針對(duì)腫瘤細(xì)胞上的靶標(biāo)的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)的受試者的方法，所述方法包括向所述受試者經(jīng)鼻給藥治療有效量的所述納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)，和/或包含其的組合物。本發(fā)明還涉及預(yù)防和/或治療至少一種疾病或病癥的方法，所述疾病或病癥可以通過(guò)向遭受所述疾病或病癥的受試者施用本發(fā)明的針對(duì)腫瘤細(xì)胞上靶標(biāo)的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)來(lái)預(yù)防和/或治療，所述方法包括向所述受試者經(jīng)鼻給藥治療有效量的所述納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)，和/或包含其的組合物。本發(fā)明還涉及預(yù)防和/或治療腫瘤相關(guān)疾病或病癥的方法，所述方法包括向所述受試者經(jīng)鼻給藥治療有效量的針對(duì)腫瘤上靶標(biāo)的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)和/或包含其的組合物。因此，本發(fā)明還涉及本發(fā)明的組合物，其中納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)針對(duì)腫瘤細(xì)胞中的耙標(biāo)，用于預(yù)防和/或治療至少一種腫瘤相關(guān)的疾病或病癥。本發(fā)明還提供將本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)遞送到腦中。預(yù)期耙標(biāo)可以是在腦中的任何耙標(biāo)。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)針對(duì)在腦中的靶標(biāo)(如例如P-淀粉狀蛋白)并且本發(fā)明涉及預(yù)防和/或治療受試者的方法，所述受試者需要針對(duì)腦中的靶標(biāo)的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)，所述方法包括向所述受試者經(jīng)鼻給藥治療有效量的所述納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)，和/或包含其的組合物。本發(fā)明還涉及預(yù)防和/或治療至少一種疾病或病癥的方法，所述疾病或病癥可以通過(guò)向遭受所述疾病或病癥的受試者施用本發(fā)明的針對(duì)在腦中靶標(biāo)的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)進(jìn)行預(yù)防和/或治療，所述方法包括向所述受試者經(jīng)鼻給藥治療有效量的所述納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)和/或包含其的組合物。本發(fā)明還涉及預(yù)防和/或治療腦疾病或病癥(如神經(jīng)遺傳學(xué)疾病，(例如亨廷頓病和肌營(yíng)養(yǎng)不良)，發(fā)育疾病(例如大腦性癱瘓)，成年人生命中變性疾病(例如，帕金森病和阿爾茨海默病)，代謝疾病(例如，戈謝病)，心血管疾病(例如，中風(fēng)和血管性癡呆)，外傷(例如，脊髓和頭部損傷)，驚厥性疾病(例如癲癇)感染性疾病(例如，AIDS癡呆)，肥胖癥，糖尿病，厭食，抑郁，腦腫瘤，具有Lewy小體的癡呆，多系統(tǒng)萎縮，進(jìn)行性核上性麻痹，額顳性癡呆，血管性癡呆或唐氏綜合征)的方法，所述方法包括給所述受試者經(jīng)鼻給藥治療有效量的針對(duì)在腦中的靶標(biāo)的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)和/或包含其的組合物。因此，本發(fā)明還涉及本發(fā)明的組合物，其中所述納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)針對(duì)在腦中的靶標(biāo)，用于預(yù)防和/或治療至少一種腦疾病或病癥(如神經(jīng)遺傳學(xué)疾病，(例如亨廷頓病和肌營(yíng)養(yǎng)不良)，發(fā)育疾病(例如大腦性癱瘓)，成年人生命中變性疾病(例如，帕金森病和阿爾茨海默病)，代謝疾病(例如，戈謝病)，心血管疾病(例如，中風(fēng)和血管性癡呆)，外傷(例如，脊髓和頭部損傷)，驚厥性疾病(例如癲癇)感染性疾病(例如，AIDS癡呆)，肥胖癥，糖尿病，厭食，抑郁，腦腫瘤，具有Lewy小體的癡呆，多系統(tǒng)萎縮，進(jìn)行性核上性麻痹，額顳性癡呆，血管性癡呆或唐氏綜合征)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)針對(duì)TNF并且本發(fā)明涉及預(yù)防和/或治療受試者的方法，所述受試者需要針對(duì)TNF的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)，所述方法包括向所述受試者經(jīng)鼻給藥治療有效量的所述納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)，和/或包含其的組合物。本發(fā)明還涉及預(yù)防和/或治療至少一種疾病或病癥的方法，所述疾病或病癥可以通過(guò)向遭受所述疾病或病癥的受試者施用本發(fā)明的針對(duì)TNF的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)進(jìn)行預(yù)防和/或治療，所述方法包括向所述受試者經(jīng)鼻給藥治療有效量的所述納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)和/或包含其的組合物。本發(fā)明還涉及預(yù)防和/或治療疾病或病癥如自體免疫疾病(如例如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或炎性腸病)的方法，所述方法包括向所述受試者經(jīng)鼻給藥治療有效量的針對(duì)TNF的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)和/或包含其的組合物。因此，本發(fā)明還涉及本發(fā)明的組合物，其中所述納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)針對(duì)TNF，用于預(yù)防和/或治療至少一種疾病或病癥如自體免疫疾病(如例如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或炎性腸病)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)針對(duì)vWF并且本發(fā)明涉及預(yù)防和/或治療受試者的方法，所述受試者需要針對(duì)vWF的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)，所述方法包括向所述受試者經(jīng)鼻給藥治療有效量的所述納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)，和/或包含其的組合物。本發(fā)明還涉及預(yù)防和/或治療至少一種疾病或病癥的方法，所述疾病或病癥可以通過(guò)向遭受所述疾病或病癥的受試者施用本發(fā)明的針對(duì)vWF的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)進(jìn)行預(yù)防和/或治療，所述方法包括向所述受試者經(jīng)鼻給藥治療有效量的所述納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)和/或包含其的組合物。本發(fā)明還涉及預(yù)防和/或治療涉及血小板介導(dǎo)的聚集的疾病或病癥(如例如形成非閉塞性的血栓，形成閉塞性的血栓，動(dòng)脈血栓形成，急性冠狀動(dòng)脈閉塞，周?chē)鷦?dòng)脈閉塞性疾病，再狹窄和由冠狀動(dòng)脈旁路移植物、冠狀動(dòng)脈瓣膜置換術(shù)和冠狀動(dòng)脈千預(yù)引起的疾病，所述冠狀動(dòng)脈干預(yù)如血管成形術(shù)、支架術(shù)或動(dòng)脈粥樣硬化斑塊切除術(shù)，血管成形術(shù)后的增生，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊切除術(shù)或動(dòng)脈支架術(shù)，在血管系統(tǒng)中的閉塞性綜合征或患病動(dòng)脈的開(kāi)放性缺乏，血栓性血小板減少性紫癜(TTP)，短暫性腦缺血發(fā)作(transientcerebralischemicattack),不穩(wěn)定或穩(wěn)定的心絞痛，腦梗死，HELLP綜合征，頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)，頸動(dòng)脈狹窄，嚴(yán)重肢體缺血(criticallimbischaemia),心源性腦栓塞(cardioembolism),外周血管疾病，再狹窄和心肌梗死)的方法，所述方法包括向所述受試者經(jīng)鼻給藥治療有效量的針對(duì)vWF的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)和/或包含其的組合物。因此，本發(fā)明還涉及本發(fā)明的組合物，其中納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)針對(duì)vWF，用于預(yù)防和/或治療至少一種涉及血小板介導(dǎo)的聚集的疾病或病癥(如例如形成非閉塞性的血栓，形成閉塞性的血栓，動(dòng)脈血栓形成，急性冠狀動(dòng)脈閉塞，周?chē)鷦?dòng)脈閉塞性疾病，再狹窄和由冠狀動(dòng)脈旁路移植物、冠狀動(dòng)脈瓣膜置換術(shù)和冠狀動(dòng)脈干預(yù)引起的疾病，所述冠狀動(dòng)脈干預(yù)如血管成形術(shù)、支架術(shù)或動(dòng)脈粥樣硬化斑塊切除術(shù)，血管成形術(shù)后的增生，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊切除術(shù)或動(dòng)脈支架術(shù)，在血管系統(tǒng)中的閉塞性綜合征或患病動(dòng)脈的開(kāi)放性缺乏，血栓性血小板減少性紫癜(TTP)，短暫性腦缺血發(fā)作(transientcerebralischemicattack),不穩(wěn)定或穩(wěn)定的心絞痛，腦梗死，HELLP綜合征，頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)，頸動(dòng)脈狹窄，嚴(yán)重肢體缺血，心源性腦栓塞，外周血管疾病，再狹窄和心肌梗死)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)針對(duì)IL-6,IL-6R和/或IL-6/IL-6R復(fù)合物并且本發(fā)明涉及預(yù)防和/或治療受試者的方法，所述受試者需要針對(duì)IL-6,IL-6R和/或IL-6/IL-6R復(fù)合物的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)，所述方法包括給所述受試者經(jīng)鼻給藥治療有效量的所述納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)和/或包含其的組合物。本發(fā)明還涉及預(yù)防和/或治療至少一種疾病或病癥的方法，所述疾病或病癥可以通過(guò)向遭受所述疾病或病癥的受試者施用針對(duì)IL-6,IL-6R和/或IL-6/IL-6R復(fù)合物的本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)進(jìn)行預(yù)防和/或治療，所述方法包括向所述受試者經(jīng)鼻給藥治療有效量的所述納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)，和/或包含其的組合物。本發(fā)明還涉及預(yù)防和/或治療與IL-6R,IL-6和/或與IL-6/IL-6R復(fù)合物相關(guān)的疾病或病癥(如例如，膿毒癥，各種形式的癌癥如多發(fā)性骨髓瘤疾病(MM)，腎細(xì)胞癌(RCC)，漿細(xì)胞白血病，淋巴瘤，B-淋巴組織增生性疾病(BLPD)和前列腺癌，骨吸收(骨質(zhì)疏松癥)，惡病質(zhì)，銀屑病，腎小球系膜性增殖性腎小球腎炎，卡波西肉瘤，AIDS-相關(guān)的淋巴瘤，炎性疾病和病癥如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，全身發(fā)作的青少年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎，高丙球蛋白血癥，局限性回腸炎，潰瘍性結(jié)腸炎，系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE),多發(fā)性硬化，卡斯?fàn)柭喜?Castleman，sdisease),IgM丙球蛋白病，心臟粘液瘤，哮喘(特別是變應(yīng)性哮喘)和自體免疫性胰島素依賴(lài)性糖尿病)的方法，所述方法向所述受試者經(jīng)鼻給藥治療有效量的針對(duì)IL-6，IL-6R和/或IL-6/IL-6R復(fù)合物的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)和/或包含其的組合物。因此，本發(fā)明還涉及本發(fā)明的組合物，其中所述納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)針對(duì)IL-6，IL-6R和/或IL-6/IL-6R復(fù)合物，用于預(yù)防和/或治療至少一種與L-6R，IL-6和/或與IL-6/IL-6R復(fù)合物相關(guān)的疾病或病癥(如例如，膿毒癥，各種形式的癌癥如多發(fā)性骨髓瘤疾病(MM)，腎細(xì)胞癌(RCC)，漿細(xì)胞白血病，淋巴瘤，B-淋巴組織增生性疾病(BLPD)和前列腺癌，骨吸收(骨質(zhì)疏松癥)，惡病質(zhì)，銀屑病，腎小球系膜性增殖性腎小球腎炎，卡波西肉瘤，AIDS-相關(guān)的淋巴瘤，炎性疾病和病癥如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，全身發(fā)作的青少年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎，高丙球蛋白血癥，局限性回腸炎，潰瘍性結(jié)腸炎，系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)，多發(fā)性硬化，卡斯?fàn)柭喜?Castleman，sdisease),IgM丙球蛋白病，心臟粘液瘤，哮喘(特別是變應(yīng)性哮喘)和自體免疫性胰島素依賴(lài)性糖尿病)。與其它遞送方法如口服施用相比，鼻遞送是一種有吸引力的途徑，這是因?yàn)槭┯玫幕衔锏目焖傥蘸涂焖倨鹦?。因此，在?yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)或包含其的組合物用于預(yù)防和或治療這樣的疾病或病癥，所述疾病或病癥是急性的并且對(duì)于其需要快速的遞送。因此，本發(fā)明還涉及預(yù)防和/或治療急性疾病或病癥的方法，所述方法包括向所述受試者經(jīng)鼻給藥治療有效量的能夠緩和所述疾病或病癥的癥狀或治愈所述疾病或病癥的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)。根據(jù)適合于預(yù)防和/或治療待預(yù)防或治療的疾病或病癥的治療方案，經(jīng)鼻給藥本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)和/或包含其的組合物。臨床醫(yī)師通常能夠根據(jù)各種因素如待預(yù)防或治療的疾病或病癥，待治療的疾病的嚴(yán)重性和/或其癥狀的嚴(yán)重性，所用的具體的本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)和所用旳藥物制劑或組合物，受試者的年齡、性別、體重、飲食、一般狀況，和臨床醫(yī)師公知的類(lèi)似因素來(lái)確定適合的治療方案。一般而言，治療方案包括以一種或多種治療有效量或劑量來(lái)經(jīng)鼻給藥一種或多種本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)或一種或多種包含其的組合物?？梢杂膳R床醫(yī)生還是根據(jù)上述的因素來(lái)確定待施用的具體的量或劑還可以將本發(fā)明的納米抗體和多肽與一種或多種其它的治療成分(或藥物活性化合物或成分)組合使用，即作為組合治療方案，其可以導(dǎo)致或可以不導(dǎo)致協(xié)同作用。此外，基于上述因素和他的專(zhuān)業(yè)判斷，臨床醫(yī)師能夠選擇這樣的另外的化合物或成分，以及適合的組合治療方案。當(dāng)將第二活性物質(zhì)或成分用作組合治療方案的部分時(shí)，其可以在基本相同的時(shí)間或不同的時(shí)間(例如，基本同時(shí)，連續(xù)地或根據(jù)交替的方案)通過(guò)相同的經(jīng)鼻給藥路徑或通過(guò)不同的施用路徑進(jìn)行施用。當(dāng)將所述物質(zhì)或成分通過(guò)相同的經(jīng)鼻給藥途徑同時(shí)施用時(shí)，它們可以作為不同的制劑或組合物，或組合的制劑或組合物的部分進(jìn)行施用，這是本領(lǐng)域技術(shù)人員清楚的。此外，當(dāng)將兩種或多種活性物質(zhì)或成分用作組合的治療方案的部分時(shí)，每種物質(zhì)或成分可以以相同的量并根據(jù)與所述化合物或成分單獨(dú)使用時(shí)相同的方案進(jìn)行施用，所述組合的使用可以導(dǎo)致或可以不導(dǎo)致協(xié)同作用。然而，當(dāng)兩種或多種活性物質(zhì)或成分的組合使用導(dǎo)致協(xié)同作用時(shí)，其還可以可能減少待施用的一種、多種或全部的物質(zhì)或成分的量，同時(shí)仍舊獲得需要的治療作用。這可以例如用于避免、限制或減少任何與以其常用量使用的一種或多種物質(zhì)或成分的使用相關(guān)的有害的副作用，同時(shí)仍舊獲得需要的藥物作用或治療效果。根據(jù)本發(fā)明使用的治療方案的有效性可以以任何本身已知的用于涉及的疾病或病癥的方式確定和/或推斷，這是臨床醫(yī)生所清楚的。當(dāng)適合時(shí)，或依據(jù)不同的病例，臨床醫(yī)師還能夠改變或改進(jìn)具體的治療方案，從而獲得需要的治療效果，以避免、限制或減少有害的副作用，和/或在獲得一方面需要理想的治療效果和另一方面避免、限制或減少不需要的副作用之間的適當(dāng)?shù)钠胶?。一般而言，?yīng)當(dāng)遵從治療方案直到獲得需要的治療效果和/或只要能維持需要的治療效果。這也可以由臨床醫(yī)師確定。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)用于制備預(yù)防和/或治療至少一種疾病或病癥的組合物的應(yīng)用，所述疾病或病癥可以通過(guò)向受試者經(jīng)鼻給藥本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)進(jìn)行預(yù)防和/或治療。本發(fā)明還涉及本發(fā)明針對(duì)腎或膀胱中的靶標(biāo)的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)用于制備用于預(yù)防和/或治療至少一種疾病或病癥的組合物的應(yīng)用，所述疾病或病癥可以通過(guò)向受試者經(jīng)鼻給藥本發(fā)明針對(duì)腎或膀胱中的靶標(biāo)的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)進(jìn)行預(yù)防和/或治療。本發(fā)明還涉及本發(fā)明針對(duì)腎或膀胱中的靶標(biāo)的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)用于制備用于預(yù)防和/或治療至少一種腎或膀胱的疾病或病癥的組合物的應(yīng)用。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的針對(duì)肺中的靶標(biāo)的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)用于制備預(yù)防和/或治療至少一種疾病或病癥的組合物的應(yīng)用，所述疾病或病癥可以通過(guò)向受試者經(jīng)鼻給藥本發(fā)明的針對(duì)肺中的靶標(biāo)的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)進(jìn)行預(yù)防和/或治療。本發(fā)明還涉及本發(fā)明針對(duì)肺中的耙標(biāo)的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)用于制備預(yù)防和/或治療至少一種肺疾病或病癥的組合物的應(yīng)用。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的針對(duì)腫瘤上的耙標(biāo)的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)用于制備預(yù)防和/或治療至少一種疾病或病癥的組合物的應(yīng)用，所述疾病或病癥可以通過(guò)向受試者經(jīng)鼻給藥本發(fā)明的針對(duì)腫瘤上的靶標(biāo)的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)進(jìn)行預(yù)防和/或治療。本發(fā)明還涉及本發(fā)明針對(duì)腫瘤上的靶標(biāo)的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)用于制備用于預(yù)防和/或治療至少一種癌癥的組合物的應(yīng)用。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的針對(duì)腦中的耙標(biāo)的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)用于制備用于預(yù)防和/或治療至少一種疾病或病癥的組合物的應(yīng)用，所述疾病或病癥可以通過(guò)向受試者經(jīng)鼻給藥本發(fā)明的針對(duì)腦中的靶標(biāo)的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)進(jìn)行預(yù)防和/或治療。本發(fā)明還涉及本發(fā)明針對(duì)腦中的靶標(biāo)的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)用于制備組合物的應(yīng)用，所述組合物用于預(yù)防和/或治療至少一種腦中疾病或病癥(如神經(jīng)遺傳學(xué)疾病，(例如亨廷頓病和肌營(yíng)養(yǎng)不良)，發(fā)育疾病(例如大腦性癱瘓)，成年人生命中變性疾病(例如，帕金森病和阿爾茨海默病)，代謝疾病(例如，戈謝病)，心血管疾病(例如，中風(fēng)和血管性癡呆)，外傷(例如，脊髓和頭部損傷)，驚厥性疾病(例如癲癇)感染性疾病(例如，AIDS癡呆)，肥胖癥，糖尿病，厭食，抑郁，腦腫瘤，具有Lewy小體的癡呆，多系統(tǒng)萎縮，進(jìn)行性核上性麻痹，額顳性癡呆，血管性癡呆或唐氏綜合征)。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的針對(duì)TNF的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)用于制備用于預(yù)防和/或治療至少一種疾病或病癥的組合物的應(yīng)用，所述疾病或病癥可以通過(guò)向受試者經(jīng)鼻給藥本發(fā)明的針對(duì)TNF的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)進(jìn)行預(yù)防和/或治療。本發(fā)明還涉及本發(fā)明針對(duì)TNF的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)用于制備組合物的應(yīng)用，所述組合物用于預(yù)防和/或治療至少一種疾病或病癥如自體免疫性疾病(如例如，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或炎性腸病)。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的針對(duì)vWF的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)用于制備用于預(yù)防和/或治療至少一種疾病或病癥的組合物的應(yīng)用，所述疾病或病癥可以通過(guò)向受試者經(jīng)鼻給藥本發(fā)明的針對(duì)vWF的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)進(jìn)行預(yù)防和/或治療。本發(fā)明還涉及本發(fā)明針對(duì)vWF的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)用于制備組合物的應(yīng)用，所述組合物用于預(yù)防和/或治療至少一種與血小板介導(dǎo)的聚集相關(guān)的疾病或病癥(如例如形成非閉塞性的血栓，形成閉塞性的血栓，動(dòng)脈血栓形成，急性冠狀動(dòng)脈閉塞，周?chē)鷦?dòng)脈閉塞性疾病，再狹窄和由冠狀動(dòng)脈旁路移植物、冠狀動(dòng)脈瓣膜置換術(shù)和冠狀動(dòng)脈干預(yù)引起的疾病，所述冠狀動(dòng)脈干預(yù)如血管成形術(shù)、支架術(shù)或動(dòng)脈粥樣硬化斑塊切除術(shù)，血管成形術(shù)后的增生，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊切除術(shù)或動(dòng)脈支架術(shù)，在血管系統(tǒng)中的閉塞性綜合征或患病動(dòng)脈的開(kāi)放性缺乏，血栓性血小板減少性紫癜(TTP)，短暫性腦缺血發(fā)作(transientcerebralischemicattack),不穩(wěn)定或穩(wěn)定的心絞痛，腦梗死,HELLP綜合征，頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)，頸動(dòng)脈狹窄，嚴(yán)重肢體缺血，心源性腦栓塞，外周血管疾病，再狹窄和心肌梗死)。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的針對(duì)IL-6，IL-6R和/或IL-6/IL-6R復(fù)合物的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)用于制備用于預(yù)防和/或治療至少一種疾病或病癥的組合物的應(yīng)用，所述疾病或病癥可以通過(guò)向受試者經(jīng)鼻給藥本發(fā)明的針對(duì)IL-6,IL-6R和/或IL-6/IL-6R復(fù)合物的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)進(jìn)行預(yù)防和/或治療。本發(fā)明還涉及本發(fā)明針對(duì)IL-6，IL-6R和/或IL-6/IL-6R復(fù)合物的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)用于制備組合物的應(yīng)用，所述組合物用于預(yù)防和/或治療至少一種與IL-6,IL-6R和/或與IL-6/IL-6R復(fù)合物相關(guān)的疾病或病癥(如例如，膿毒癥，各種形式的癌癥如多發(fā)性骨髓瘤疾病(MM)，腎細(xì)胞癌(RCC)，漿細(xì)胞白血病，淋巴瘤，B-淋巴組織增生性疾病(BLPD)和前列腺癌，骨吸收(骨質(zhì)疏松癥)，惡病質(zhì)，銀屑病，腎小球系膜性增殖性腎小球腎炎，卡波西肉瘤，AIDS-相關(guān)的淋巴瘤，炎性疾病和病癥如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)59節(jié)炎，全身發(fā)作的青少年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎，高丙球蛋白血癥，局限性回腸炎，潰瘍性結(jié)腸炎，系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)，多發(fā)性硬化，卡斯?fàn)柭喜?Castleman，sdisease),IgM丙球蛋白病，心臟粘液瘤，哮喘(特別是變應(yīng)性哮喘)和自體免疫性胰島素依賴(lài)性糖尿病)。如上所述，向受試者鼻內(nèi)給藥一種或多種本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)得到了所述納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)向血液(和/或另一選定的生理區(qū)室、組織和/或器官如例如腎、膀胱和/或肺)和/或腦中的有效遞送，從而在受試者中激發(fā)需要的活性或生物學(xué)反應(yīng)。除了如上討論的預(yù)防和治療反應(yīng)以外，本發(fā)明的納米抗體，多肽和蛋白質(zhì)還可以誘導(dǎo)其它的活性和生物學(xué)反應(yīng)。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明還提供本發(fā)明的納米抗體，多肽和蛋白質(zhì)的診斷應(yīng)用，例如用于原位或體內(nèi)標(biāo)記，如放射性標(biāo)記和成像。因此，本發(fā)明還涉及診斷方法，包括經(jīng)鼻給藥本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)和/或包含其的組合物的步驟。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，提供這樣的診斷方法，其包括經(jīng)鼻給藥本發(fā)明的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)和/或包含其的組合物的步驟和原位檢測(cè)所述納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)的步驟。檢測(cè)可以以本領(lǐng)域任何已知的方法進(jìn)行。本發(fā)明的納米抗體，多肽和蛋白質(zhì)可以通過(guò)非侵入性的方法原位確定，其包括但不限于SPECT和PET，或如Cortez-RetamozoV.所述的成像方銜Nanobodies:singledomainantibodyfragmentsasimagingagentsandmodularbuildingblocksfortherapeutics(納米抗體作為成像劑和治療劑的分子結(jié)構(gòu)單元的單結(jié)構(gòu)域抗體片段)，PhDDissertation(博士論文)，VrijeUniversiteitBrussel,Belgium,2004年6月)，Arbit等(Eur.J.Nucl.Med.(歐洲核酸醫(yī)學(xué)雜志)1995;22:419-426.),Tamada等(Microbiol-Immunol.(微生物免疫學(xué)雜志)1995;39:861-871)，Wakabayashi等(Noshuyo-Byoril995;12:105-110)，H麗g等(Clin.Med,J.(臨床醫(yī)學(xué)雜志)1996;109:93-96)，Sandrock等(Nucl.Med.Commun.(核酸醫(yī)學(xué)通訊)1996;17:311-316)，禾口Mariani等(癌癥1997;15:2484-2489)。這些體內(nèi)成像方法可以容許定位并且可能量化特定靶標(biāo)，例如通過(guò)使用標(biāo)記的納米抗體，多肽或蛋白質(zhì)，特異性識(shí)別所述靶標(biāo)。體內(nèi)多光子顯微鏡方法(/"w'vomultiphotonmicroscopy)(Bacskai等，J.Cereb.BloodFlowMetab.2001;22:1035-1041)可以用于顯示某一耙標(biāo)的存在，所述靶標(biāo)具有標(biāo)記的特異于所述靶標(biāo)的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)。在本發(fā)明的診斷方法中經(jīng)鼻給藥的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)可以用適合的標(biāo)記進(jìn)行標(biāo)記。用在所述方法中的具體的標(biāo)記或可檢測(cè)的基團(tuán)并不是本發(fā)明的關(guān)鍵方面，只要其沒(méi)有明顯干擾在所述方法中使用的納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)的特異性結(jié)合?？蓹z測(cè)的基團(tuán)可以是具有可檢測(cè)的物理或化學(xué)性質(zhì)的任何物質(zhì)。所述可檢測(cè)的標(biāo)記已經(jīng)在免疫測(cè)定領(lǐng)域中充分開(kāi)發(fā)，并且通常幾乎在所述方法中所用的任何標(biāo)記可以用于本發(fā)明的方法中。因此，標(biāo)記是可通過(guò)分光鏡、光化學(xué)、生物化學(xué)、免疫化學(xué)、電子、光學(xué)、放射學(xué)或化學(xué)方式進(jìn)行檢測(cè)的任何組合物。在本發(fā)明中有用的標(biāo)記包括，但不限于磁珠(例如，DynabeadsTM)、熒光染料(例如，異硫氰酸熒光素，德克薩斯紅，羅丹明，Cy3,Cy5,Cy5.5,AIexi647和衍生物)，放射性標(biāo)記(例如力，'"I，"S，"C,"P或"mTc)，酶(例如辣根過(guò)氧化物酶，堿性磷酸酶和在ELISA中常用的其它酶)和比色標(biāo)記如膠體金，有無(wú)玻璃或塑料(例如，聚苯乙烯、聚丙烯、膠乳等)珠。所述標(biāo)記可以根據(jù)本領(lǐng)域眾所周知的方法直接或間接與納米抗體、多肽或蛋白質(zhì)偶聯(lián)。如上所述，可以使用各種各樣的標(biāo)記，其中標(biāo)記的選擇取決于需要的靈敏性、與化合物綴合的容易性，穩(wěn)定性需求，可獲得的儀器和處理規(guī)定。非放射性標(biāo)記通常通過(guò)間接的方式進(jìn)行連接。用于檢測(cè)標(biāo)記的方式是本領(lǐng)域公知的。因此，例如，如果所述標(biāo)記是放射性標(biāo)記，用于檢測(cè)的方式包括閃爍計(jì)數(shù)器或如在放射自顯影中的照相膠片。如果所述標(biāo)記是熒光標(biāo)記，其可以通過(guò)用適當(dāng)波長(zhǎng)的光激發(fā)熒光團(tuán)和檢測(cè)得到的熒光進(jìn)行檢測(cè)。熒光可以肉眼檢測(cè)，通過(guò)照相膠片的方式，通過(guò)使用電子檢測(cè)器如電荷耦合裝置(CCDs)或光電倍增管等檢測(cè)。最后，盡管更優(yōu)選使用本發(fā)明的納米抗體(如本文定義)和包含本發(fā)明的所述納米抗體的多肽和蛋白質(zhì)，但是基于本文的描述顯而易見(jiàn)的是，本領(lǐng)域技術(shù)人員還將理解其它的(單)結(jié)構(gòu)域抗體，以及包含所述(單)結(jié)構(gòu)域抗體的多肽和蛋白質(zhì)(其中術(shù)語(yǔ)"結(jié)構(gòu)域抗體"，"單結(jié)構(gòu)域抗體"和"dAb"具有其在本領(lǐng)域中的一般含義)也涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。現(xiàn)在，本發(fā)明將通過(guò)下列非限制性實(shí)施例和圖進(jìn)行進(jìn)一步描述。實(shí)施例實(shí)施例1:鼻內(nèi)給藥納米抗體FC44獲得系統(tǒng)遞送為了評(píng)估鼻內(nèi)給藥納米抗體是否導(dǎo)致系統(tǒng)遞送，在鼻內(nèi)遞送后確定放射性標(biāo)記的納米抗體FC44的生物分布。所述納米抗體在his-標(biāo)簽處用"mTc三羰基進(jìn)行位點(diǎn)特異性放射性標(biāo)記。簡(jiǎn)言之，使用IMAC(固定化金屬親和層析)、大小排阻層析和陰離子交換層析純化FC44納米抗體。通過(guò)定量產(chǎn)色素鱟變形細(xì)胞溶解物測(cè)定(BioWhittaker/Cambrex，Verviers,Belgium)確定脂多糖(LPS)的水平，并且發(fā)現(xiàn)其低于5EU/mg蛋白質(zhì)。使用可商購(gòu)的Isolink試劑盒(Mallinckrodt，Hazelwood，MO,USA)制備99mTc三羰基([99mTc(CO)3(OH2)3])。將lOOplFC44(1.1mg/ml)加入400|li1的99mTc(CO)3(OH2)3(30-40mCi)和100^1碳酸鹽緩沖液并且在60分鐘的過(guò)程中在52。C進(jìn)行溫育。通過(guò)薄層色譜法確定的標(biāo)記效率超過(guò)90%。一旦證實(shí)了質(zhì)量,將放射性標(biāo)記的納米抗體立即用于體內(nèi)實(shí)驗(yàn)。將雄性Wistar大鼠(300g-400g)(『5)用游離的99mTc三羰基或99mTc-FC44進(jìn)行鼻內(nèi)處理并且在2，4，6小時(shí)后確定所述標(biāo)記的生物分布。在0時(shí)間點(diǎn)，用熒垸麻醉大鼠并且將50|il的游離放射性標(biāo)記或放射性標(biāo)記的FC44施用于大鼠的每個(gè)鼻孔。在指定的時(shí)間，使用戊巴比妥鈉殺死大鼠并且收集組織樣品(尿、血液、肝、腎)并稱(chēng)重。同時(shí)，用"mTc-FC44靜脈內(nèi)注射大鼠(n-2)并在2小時(shí)處收集相同的組織樣品。使用Y-計(jì)數(shù)器檢測(cè)"mTc水平，并關(guān)于放射性衰變校正得到的計(jì)數(shù)。將結(jié)果表示為。/。注射劑量/g組織(。/。ID/g)。如圖1A所顯示，，Tc-FC44顯示在腎中較強(qiáng)累積，同時(shí)在尿中觀察到較低水平。而且，在尿和腎中的更高的和相應(yīng)地低水平的游離99mTC-H羰基，指示關(guān)于"mTc-FC44觀察到的信號(hào)來(lái)自放射性標(biāo)記的納米抗體，而不是來(lái)自游離的放射性標(biāo)記。因?yàn)檠h(huán)中的納米抗體主要通過(guò)腎和尿清除并且因?yàn)樵诒乔缓湍I之間的僅有的轉(zhuǎn)運(yùn)可能是通過(guò)循環(huán)進(jìn)行的，這些結(jié)果顯示納米抗體在鼻內(nèi)給藥后是系統(tǒng)遞送的。此外，與鼻內(nèi)遞送相比，施用后2小時(shí)，對(duì)于靜脈內(nèi)注射，僅在腎中檢測(cè)到稍微更高的納米抗體水平(圖1A和圖1B)。結(jié)論是，鼻內(nèi)給藥FC44納米抗體導(dǎo)致較高的腎和尿水平，著重說(shuō)明了系統(tǒng)遞送。實(shí)施例2:FC44納米抗體在鼻內(nèi)遞送后仍舊是完整的如實(shí)施例1中所述，純化FC44納米抗體并進(jìn)行"mTc放射性標(biāo)記。如實(shí)施例1所述，用"，c-FC44鼻內(nèi)處理雄性Wistar大鼠并且在4小時(shí)后，收集腎和尿。使用勻漿器在生理血清中制備腎勻漿物。在15%SDS聚丙烯酰胺凝膠電泳(SDSPAGE)上分析兩種樣品。使用單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)化斷層顯象(SPECT:SiemensECAM照相機(jī)，雙頭)顯現(xiàn)所述,Tc放射性標(biāo)記。圖2清楚地顯示在尿中，檢測(cè)到與FC44納米抗體(泳道l)相同大小的信號(hào)(泳道2)，說(shuō)明在鼻內(nèi)給藥和得到系統(tǒng)遞送后，至少部分的納米抗體仍舊是完整的。此外，在腎樣品中檢測(cè)到信號(hào)(泳道3)，盡管與尿信號(hào)相比，檢測(cè)的條帶更具擴(kuò)散性。這是由于腎樣品的更高粘度造成的。結(jié)論是，在鼻內(nèi)遞送后，完整的納米抗體可以在尿和腎中檢測(cè)到。實(shí)施例3:在循環(huán)中檢測(cè)FC44納米抗體如實(shí)施例1中所述，純化FC44納米抗體并進(jìn)行"mTc放射性標(biāo)記。如在實(shí)施例1中所述在雄性Wistar大鼠中進(jìn)行^Tc-FC44的鼻內(nèi)和靜脈內(nèi)施用。在0，20，40，60和120分鐘收集兩只大鼠(No.139和No.140)的血液樣品。對(duì)于另一只大鼠(No.018)，在0，5,10，15,20和40分鐘收集血液樣品。在Y計(jì)數(shù)器中計(jì)數(shù)血液樣品并且關(guān)于放射性衰變校正得到的計(jì)數(shù)。將鼻內(nèi)給藥的結(jié)果表示為Q/。注射劑量/克組織(c/。ID/g)。只要有可能，在1時(shí)間點(diǎn)計(jì)算99mTc信號(hào)的平均值。將這種平均的。/。ID/g和單個(gè)Q/。ID/g值顯示在圖3中。最大的納米抗體水平是0.021°/。ID/g(Cmax)并且在20分鐘后達(dá)到(Tmax)。在40分鐘內(nèi)，在循環(huán)中觀察到納米抗體的穩(wěn)態(tài)水平，隨后該水平開(kāi)始減少。將0.021%ID/g的值外推，顯示在0丄-0.3mg/kg劑量下的±14.6ng/ml的Cmax和1258ng/ml/分鐘的AUC0—2h。與靜脈內(nèi)注射相比，絕對(duì)生物利用度是7.4%。得出結(jié)論為，短存活時(shí)間的單價(jià)納米抗體的鼻內(nèi)給藥得到ng/ml范圍內(nèi)的循環(huán)水平。實(shí)施例4:多種納米抗體在鼻內(nèi)給藥后進(jìn)行系統(tǒng)遞送并且仍舊具有功能如實(shí)施例1所述，純化多種納米抗體靶向的人CEA(CEA1:8.56mg/ml)，人TNF(TNF1:4mg/ml)和人白蛋白(ALBl:4mg/ml)并且將其進(jìn)行""^C放射性標(biāo)記。如實(shí)施例1所述，將不同的納米抗體鼻內(nèi)給藥到雄性Wistar大鼠。4小時(shí)后，如實(shí)施例1所述收集血液、尿和腎。在y計(jì)數(shù)器中計(jì)數(shù)所述樣品，并且關(guān)于放射性衰變校正所述放射性信號(hào)。將數(shù)據(jù)表示為。/。ID/g。圖4A顯示納米抗體在血液中的水平；圖4B顯示納米抗體在尿和腎中的水平。所有的納米抗體可以在腎、尿和/或血液中檢測(cè)到，著重說(shuō)明了所述納米抗體的系統(tǒng)遞送。而且，ALB1顯示與其它納米抗體相比至少5倍高的血液水平。因?yàn)椋珹LB1納米抗體也在循環(huán)中與大鼠白蛋白相互作用，納米抗體采用白蛋白半衰期，導(dǎo)致了與其它單價(jià)納米抗體如CEA1和TNF1相比更長(zhǎng)的半衰期。這說(shuō)明在鼻內(nèi)給藥后納米抗體在循環(huán)中仍舊是具有功能的，并且納米抗體的鼻內(nèi)給藥途徑可以具有治療上的意義。實(shí)施例5:鼻內(nèi)給藥CEA1納米抗體，導(dǎo)致對(duì)CEA陽(yáng)性腫瘤的靶向靜脈內(nèi)遞送特異性結(jié)合于CEA(癌胚抗原)腫瘤標(biāo)記的CEA1納米抗體，已經(jīng)顯示導(dǎo)致了CEA陽(yáng)性的腫瘤成像(Cortez-RetamozoV.,Nanobodies:singledomainantibodyfragmentsasimagingagentsandmodularbuildingblocksfortherapeutics(納米抗體作為成像劑和治療劑的分子結(jié)構(gòu)單元的單結(jié)構(gòu)域抗體片段)，PhDDissertation(博士論文)，VrijeUniversiteitBrussel，Belgium,2004年6月)。評(píng)價(jià)了CEA1的鼻內(nèi)遞送是否也導(dǎo)致CEA陽(yáng)性腫瘤成像。將裸鼠(Nu/Nu)在其每個(gè)大腿上移植LS174T或A431細(xì)胞。LS174T腫瘤細(xì)胞表達(dá)CEA抗原，同時(shí)A431細(xì)胞系是CEA陰性的。約10天后，當(dāng)腫瘤清晰可見(jiàn)時(shí)，評(píng)估CEA1納米抗體對(duì)腫瘤的靶向。如實(shí)施例1中所述，生產(chǎn)、純化所述CEA1納米抗體并對(duì)其進(jìn)行放射性標(biāo)記。將分別攜帶3個(gè)和5個(gè)腫瘤的大鼠用99mTc-CEAl進(jìn)行靜脈內(nèi)和鼻內(nèi)處理。施用后3小時(shí)，通過(guò)分離腫瘤組織確定腫瘤靶向。通過(guò)Y計(jì)數(shù)確定腫瘤中的"mTc水平，并且關(guān)于放射性衰變校正得到的計(jì)數(shù)。將結(jié)果表示為％注射劑量/克組織(o/JD/g)。表1顯示與A431腫瘤相比，靜脈內(nèi)注射CEA1得到對(duì)LS174T腫瘤的5倍的特異性靶向(比率LS174T/A431)。類(lèi)似地，鼻內(nèi)遞送CEA導(dǎo)致2.5倍的特異性累積，再次著重說(shuō)明了在鼻內(nèi)遞送后功能性納米抗體向循環(huán)中的遞送。表1:CEA1納米抗體的CEA腫瘤特異性累積。IN:鼻內(nèi)遞送，IV:靜脈內(nèi)遞送<table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table>實(shí)施例6:比較口服遞送和鼻內(nèi)遞送為了檢查觀察到的PK模式(見(jiàn)實(shí)施例3)是由于鼻內(nèi)還是口服吸收導(dǎo)致，在這2個(gè)途徑后施用FC44。如實(shí)施例1中所述，純化FC44納米抗體并進(jìn)行"mTc放射性標(biāo)記。通過(guò)如實(shí)施例1所述的鼻內(nèi)途銜11=5)或使用胃管飼法通過(guò)口服途徑(11=5)，將99mTc-FC44施用于雄性Wistar大鼠。大鼠的平面y照相機(jī)成像顯示放射性標(biāo)記的納米抗體實(shí)際上定位于施用的各個(gè)位點(diǎn)鼻內(nèi)遞送FC44導(dǎo)致在鼻腔、食道和胃中的分布；口服遞送主要導(dǎo)致向食道下段和胃的分布(圖5)。在施用后1小時(shí)和3小時(shí)，收集血液樣品并在Y計(jì)數(shù)器中進(jìn)行計(jì)數(shù)。關(guān)于放射性衰變校正得到的計(jì)數(shù)。將結(jié)果表示為％注射劑量/克組織(%ID/g)。鼻內(nèi)遞送的血液活性曲線顯示早期峰值(10-15min)和晚期峰值(60min)(圖6)?？诜f送的曲線僅顯示晚期峰值(60min)，其與鼻內(nèi)遞送的晚期峰值一致。這提示在鼻內(nèi)遞送后觀察到的晚期峰值可以歸因于放射性標(biāo)記的納米抗體的不需要的胃腸定位和導(dǎo)致的胃腸吸收。這著重說(shuō)明了在10-15分鐘觀察到的早期峰值是由于FC44的鼻內(nèi)吸收。得出結(jié)論為，納米抗體可以通過(guò)快速鼻內(nèi)吸收進(jìn)行全身遞送。所用的術(shù)語(yǔ)和表述用作說(shuō)明的術(shù)語(yǔ)并且不是限制性的，使用這些術(shù)語(yǔ)和表述并不排斥所顯示和描述的特征的任何等價(jià)物或其部分，要意識(shí)到在該實(shí)施方案的范圍內(nèi)的各種修改是可能的。本文中描述的所有的文獻(xiàn)通過(guò)參考并入本文，特別是上文所引用的教導(dǎo)。權(quán)利要求1.一種組合物，所述組合物包含治療有效量的包含納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或“dAb”的多肽或蛋白質(zhì)，其特征在于所述組合物還包含藥用鼻用載體。2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中所述多肽或蛋白質(zhì)包含單一納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"，或基本上由單一納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"組成。3.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中所述多肽或蛋白質(zhì)包含至少兩種納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAbs"或基本上由至少兩種納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAbs"組成。4.根據(jù)權(quán)利要求3的組合物，其中所述多肽或蛋白質(zhì)包含針對(duì)一種表位、抗原、靶標(biāo)、蛋白質(zhì)或多肽的至少一種納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"和針對(duì)另一種表位、抗原、靶標(biāo)、蛋白質(zhì)或多肽的至少一種其它納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"，或基本上由針對(duì)一種表位、抗原、靶標(biāo)、蛋白質(zhì)或多肽的至少一種納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"和針對(duì)另一種表位、抗原、耙標(biāo)、蛋白質(zhì)或多肽的至少一種其它納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"組成。5.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中所述多肽或蛋白質(zhì)包含與一種或多種氨基酸序列連接的一種或多種納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAbs"，所述一種或多種氨基酸序列在遞送給所述受試者后，提供增加的半衰期。6.根據(jù)權(quán)利要求5的組合物，其中所述一種或多種氨基酸序列是納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"。7.根據(jù)權(quán)利要求6的組合物，其中所述其它納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"針對(duì)血清蛋白質(zhì)。8.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中所述多肽或蛋白質(zhì)包含與一種或多種氨基酸序列連接的一種或多種納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAbs"，所述一種或多種氨基酸序列容許得到的多肽或蛋白質(zhì)定向于、滲透和/或穿過(guò)黏膜和/或血腦屏障。9.根據(jù)權(quán)利要求8的組合物，其中所述一種或多種氨基酸序列是納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"。10.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中所述多肽或蛋白質(zhì)包含與針對(duì)黏膜上的上皮跨膜蛋白的納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"連接的治療多肽或試劑。11.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的組合物，其中所述納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"衍生自Vh或Vhh。12.根據(jù)權(quán)利要求11的組合物，其中所述納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"是人源化的VHH或駱駝化的VH。13.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的組合物，其在鼻內(nèi)給藥于受試者后，誘導(dǎo)在所述受試者中的系統(tǒng)治療或生物學(xué)反應(yīng)。14.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的組合物，其中，在將所述組合物鼻內(nèi)給藥于受試者后，在鼻內(nèi)給藥5mg/kg體重的劑量的所述多肽或蛋白質(zhì)后，所述多肽或蛋白質(zhì)到達(dá)血流，Cmax為至少lng多肽或蛋白質(zhì)/ml血液。15.根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的組合物，其中，在將所述組合物鼻內(nèi)給藥于受試者后，所述多肽或蛋白質(zhì)在血液中達(dá)到Cmax，該Cmax是在腸胃外給藥相同量的多肽或蛋白質(zhì)后達(dá)到的Cmax的至少1%。16.根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的組合物，其中在將所述組合物鼻內(nèi)給藥于受試者后，所述多肽或蛋白質(zhì)到達(dá)血流，其Tmax為在給所述受試者鼻內(nèi)給藥所述組合物后少于120分鐘。17.根據(jù)權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)的組合物，其中在將所述組合物鼻內(nèi)給藥于受試者后，所述多肽或蛋白質(zhì)到達(dá)血流，其Cmax為在鼻內(nèi)給藥5mg/kg體重的劑量的所述多肽或蛋白質(zhì)給所述受試者后，在少于120分鐘內(nèi)達(dá)到至少1ng多肽或蛋白質(zhì)/ml血液。18.根據(jù)權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)的組合物，其中在將所述組合物鼻內(nèi)給藥于受試者后，在鼻內(nèi)給藥5mg/kg體重的劑量的所述多肽或蛋白質(zhì)給所述受試者后，所述多肽或蛋白質(zhì)在血液中的AUC是至少500ng/ml/分鐘多肽或蛋白質(zhì)。19.根據(jù)權(quán)利要求l-18中任一項(xiàng)的組合物，其中在將所述組合物鼻內(nèi)給藥于所述受試者后，所述多肽或蛋白質(zhì)在血液中具有至少1%的絕對(duì)和/或相對(duì)生物利用度。20.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的組合物，其在鼻內(nèi)給藥于受試者后，在所述受試者的腦中誘導(dǎo)治療或生物學(xué)反應(yīng)。21.根據(jù)權(quán)利要求20的組合物，其中在將所述組合物鼻內(nèi)給藥于所述受試者后，所述多肽或蛋白質(zhì)在腦中達(dá)到的Cmax是在腸胃外給藥相同量的多肽或蛋白質(zhì)后達(dá)到的Cmax的至少1%。22.根據(jù)權(quán)利要求20或21中任一項(xiàng)的組合物，其中在將所述組合物鼻內(nèi)給藥于受試者后，所述多肽或蛋白質(zhì)到達(dá)腦，其Tmax為在將所述組合物鼻內(nèi)給藥于所述受試者后少于120分鐘。23.根據(jù)權(quán)利要求20-22中任一項(xiàng)的組合物，其中在將所述組合物鼻內(nèi)給藥于受試者后，所述多肽或蛋白質(zhì)在腦中具有至少1%的絕對(duì)和/或相對(duì)生物利用度。24.根據(jù)權(quán)利要求1-23中任一項(xiàng)的組合物，其中所述鼻用載體是液體、半液體、凝膠、乳膏、糊劑、粉末或固體，或可以是薄膜或包封物質(zhì)。25.根據(jù)權(quán)利要求l-24中任一項(xiàng)的組合物，其以滴劑、鼻噴霧劑、鼻液體、粉末氣溶膠、膠囊或鼻用插入物的形式存在。26.根據(jù)權(quán)利要求l-25中任一項(xiàng)的組合物，其另外包含一種或多種其它的治療成分。27.根據(jù)權(quán)利要求l-26中任一項(xiàng)的組合物，其另外包含一種或多種藥用添加劑和/或試劑。28.用于鼻內(nèi)給藥的遞送裝置，其包含權(quán)利要求l-27中任一項(xiàng)的組合物并裝備有能夠?qū)⑺鼋M合物施用于鼻黏膜的工具。29.權(quán)利要求28所述的遞送裝置，其以滴劑、鼻噴霧劑、鼻液體、粉末氣溶膠、膠囊或鼻用插入物的形式存在。30.權(quán)利要求29所述的遞送裝置，其是計(jì)量給藥系統(tǒng)。31.—種將多肽或蛋白質(zhì)在不失活的情況下遞送到受試者的血流中的方法，所述多肽或蛋白質(zhì)包含納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"或基本上由納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"組成，所述方法包括將權(quán)利要求1-27中任一項(xiàng)的組合物經(jīng)鼻給藥于所述受試者的步驟。32.—種將多肽或蛋白質(zhì)在不失活的情況下遞送到受試者的腦中的方法，所述多肽或蛋白質(zhì)包含納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"或基本上由納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"組成，所述方法包括將權(quán)利要求1-27中任一項(xiàng)的組合物經(jīng)鼻給藥于所述受試者的步驟。33.—種制備根據(jù)權(quán)利要求1-27中任一項(xiàng)的組合物的方法，所述方法包括將包含納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"或基本上由納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"組成的多肽或蛋白質(zhì)以及藥用鼻用載體形成緊密的混合物。34.權(quán)利要求33所述的方法，所述方法包括另外將一種或多種其它的治療成分加入所述緊密的混合物中。35.根據(jù)權(quán)利要求33或34任一項(xiàng)的方法，其包括將一種或多種添加劑和/或試劑加入緊密的混合物中。36.—種用于預(yù)防和/或治療受試者的方法，所述受試者需要包含納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"或基本上由納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"組成的多肽或蛋白質(zhì)，所述方法包括將納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"和/或包含納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"的組合物經(jīng)鼻給藥于所述受試者。37.—種預(yù)防和/或治療至少一種疾病或病癥的方法，所述疾病或病癥可以通過(guò)向遭受所述疾病或病癥的受試者施用納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"進(jìn)行預(yù)防和/或治療，所述方法包括向所述受試者經(jīng)鼻給藥治療有效量的所述納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb",和/或包含所述納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"的組合物的步驟。38.—種免疫治療的方法，所述方法包括向遭受疾病和/或病癥或有風(fēng)險(xiǎn)患有疾病和/或病癥的受試者鼻內(nèi)給藥治療有效量的納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"和/或包含納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"的組合物，所述疾病和/或病癥可以通過(guò)用所述納米抗體，結(jié)構(gòu)域抗體，單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"進(jìn)行免疫治療來(lái)治愈或緩和。39.納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"用于制備根據(jù)權(quán)利要求1-27中任一項(xiàng)的組合物的應(yīng)用，所述組合物用于預(yù)防和/或治療至少一種疾病或病癥，所述疾病或病癥可以通過(guò)向受試者經(jīng)鼻給藥納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"進(jìn)行預(yù)防和/或治療。40.根據(jù)權(quán)利要求1-27中任一項(xiàng)的組合物，其用于預(yù)防和/或治療至少一種疾病或病癥，所述疾病或病癥可以通過(guò)向受試者經(jīng)鼻給藥納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"進(jìn)行預(yù)防和/或治療。41.一種用于預(yù)防和/或治療受試者的方法，所述受試者需要針對(duì)在腎或膀胱中的靶標(biāo)的納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"，所述方法包括向所述受試者經(jīng)鼻給藥治療有效量的所述納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"和/或包含所述納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"的組合物。42.—種預(yù)防和/或治療至少一種疾病或病癥的方法，所述疾病或病癥可以通過(guò)向遭受所述疾病或病癥的受試者施用針對(duì)在腎或膀胱中的靶標(biāo)的納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"進(jìn)行預(yù)防和/或治療，所述方法包括向所述受試者經(jīng)鼻給藥治療有效量的所述納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"和/或包含所述納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"的組合物。43.—種預(yù)防和/或治療腎或膀胱疾病或病癥的方法，所述方法包括向所述受試者經(jīng)鼻給藥治療有效量的針對(duì)腎或膀胱中的靶標(biāo)的納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"和/或包含所述納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"的組合物。44.針對(duì)腎或膀胱中的耙標(biāo)的納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"用于制備根據(jù)權(quán)利要求1-27中任一項(xiàng)的組合物的應(yīng)用，所述組合物用于預(yù)防和/或治療至少一種腎或膀胱疾病或病癥。45.根據(jù)權(quán)利要求1-27中任一項(xiàng)的組合物，其中所述納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"針對(duì)腎或膀胱中的耙標(biāo)，用于預(yù)防和/或治療腎或膀胱疾病或病癥。46.—種預(yù)防和/或治療受試者的方法，所述受試者需要針對(duì)肺中的耙標(biāo)的納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"，所述方法包括向所述受試者經(jīng)鼻給藥治療有效量的所述納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"，和/或包含所述納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"的組合物。47.—種預(yù)防和/或治療至少一種疾病或病癥的方法，所述疾病或病癥可以通過(guò)向遭受所述疾病或病癥的受試者施用針對(duì)肺中的靶標(biāo)的納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"進(jìn)行預(yù)防和/或治療，所述方法包括向所述受試者經(jīng)鼻給藥治療有效量的所述納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"和/或包含所述納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"的組合物。48.—種預(yù)防和/或治療肺疾病或病癥的方法，所述方法包括向所述受試者經(jīng)鼻給藥治療有效量的針對(duì)肺中的靶標(biāo)的納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"和/或包含所述納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"的組合物。49.針對(duì)肺中的靶標(biāo)的納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"用于制備根據(jù)權(quán)利要求l-27任一項(xiàng)所述的組合物的應(yīng)用，所述組合物用于預(yù)防和/或治療至少一種肺疾病或病癥。50.根據(jù)權(quán)利要求l-27中任一項(xiàng)的組合物，其中所述納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"針對(duì)肺中的靶標(biāo)，用于預(yù)防和/或治療至少一種肺疾病或病癥。51.—種用于預(yù)防和/或治療受試者的方法，所述受試者需要針對(duì)腫瘤細(xì)胞上的耙標(biāo)的納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb",所述方法包括向所述受試者經(jīng)鼻給藥治療有效量的所述納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"和/或包含所述納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"的組合物。52.—種用于預(yù)防和/或治療至少一種疾病或病癥的方法，所述疾病或病癥可以通過(guò)向遭受所述疾病或病癥的受試者施用針對(duì)腫瘤細(xì)胞上的靶標(biāo)的納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"進(jìn)行預(yù)防和/或治療，所述方法包括向所述受試者經(jīng)鼻給藥治療有效量的所述納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"和/或包含所述納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"的組合物。53.—種用于預(yù)防和/或治療腫瘤相關(guān)疾病或病癥的方法，所述方法包括向所述受試者經(jīng)鼻給藥治療有效量的針對(duì)腫瘤上的靶標(biāo)的納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"和/或包含所述納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"的組合物。54.針對(duì)腫瘤上的靶標(biāo)的納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"用于制備根據(jù)權(quán)利要求1-27中任一項(xiàng)的組合物的應(yīng)用，所述組合物用于預(yù)防和/或治療至少一種腫瘤相關(guān)疾病或病癥。55.根據(jù)權(quán)利要求1-27中任一項(xiàng)的組合物，其中所述納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"針對(duì)腫瘤上的靶標(biāo)，用于預(yù)防和/或治療至少一種腫瘤相關(guān)疾病或病癥。56.—種用于預(yù)防和/或治療受試者的方法，所述受試者需要針對(duì)腦中的靶標(biāo)的納米抗體，結(jié)構(gòu)域抗體，單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"，所述方法包括向所述受試者經(jīng)鼻給藥治療有效量的所述納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"和/或包含所述納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"的組合物。57.—種用于預(yù)防和/或治療至少一種疾病或病癥的方法，所述疾病或病癥可以通過(guò)向遭受所述疾病或病癥的受試者施用針對(duì)在腦中的靶標(biāo)的納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"進(jìn)行預(yù)防和/或治療，所述方法包括向所述受試者經(jīng)鼻給藥治療有效量的所述納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"和/或包含所述納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"的組合物。58.—種預(yù)防和/或治療腦疾病或病癥(如神經(jīng)遺傳學(xué)疾病，(例如亨廷頓病和肌營(yíng)養(yǎng)不良)、發(fā)育疾病(例如大腦性癱瘓)、成年人生命中變性疾病(例如，帕金森病和阿爾茨海默病)、代謝疾病(例如，戈謝病)、心血管疾病(例如，中風(fēng)和血管性癡呆)、外傷(例如，脊髓和頭部損傷)、驚厥性疾病(例如癲癇)感染性疾病(例如，AIDS癡呆)、肥胖癥、糖尿病、厭食、抑郁、腦腫瘤、具有Lewy小體的癡呆、多系統(tǒng)萎縮、進(jìn)行性核上性麻痹、額顳性癡呆、血管性癡呆或唐氏綜合征)的方法，所述方法包括向所述受試者經(jīng)鼻給藥治療有效量的針對(duì)在腦中的靶標(biāo)的納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"和/或包含所述納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"的組合物。59.針對(duì)在腦中的靶標(biāo)的納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"用于制備根據(jù)權(quán)利要求l-27中任一項(xiàng)的組合物的應(yīng)用，所述組合物用于預(yù)防和/或治療至少一種腦疾病或病癥(如神經(jīng)遺傳學(xué)疾病，(例如亨廷頓病和肌營(yíng)養(yǎng)不良)、發(fā)育疾病(例如大腦性癱瘓)、成年人生命中的變性疾病(例如，帕金森病和阿爾茨海默病)、代謝疾病(例如，戈謝病)、心血管疾病(例如，中風(fēng)和血管性癡呆)、外傷(例如，脊髓和頭部損傷)、驚厥性疾病(例如癲癇)感染性疾病(例如，AIDS癡呆)、肥胖癥、糖尿病、厭食、抑郁、腦腫瘤、具有Lewy小體的癡呆、多系統(tǒng)萎縮、進(jìn)行性核上性麻痹、額顳性癡呆、血管性癡呆或唐氏綜合征)。60.根據(jù)權(quán)利要求1-27中任一項(xiàng)的組合物，其中所述納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"針對(duì)在腦中的靶標(biāo)，所述組合物用于預(yù)防和/或治療至少一種腦疾病或病癥(如神經(jīng)遺傳學(xué)疾病，(例如亨廷頓病和肌營(yíng)養(yǎng)不良)、發(fā)育疾病(例如大腦性癱瘓)、成年人生命中的變性疾病(例如，帕金森病和阿爾茨海默病)、代謝疾病(例如，戈謝病)、心血管疾病(例如，中風(fēng)和血管性癡呆)、外傷(例如，脊髓和頭部損傷)、驚厥性疾病(例如癲癇)感染性疾病(例如，AIDS癡呆)、肥胖癥、糖尿病、厭食、抑郁、腦腫瘤、具有Lewy小體的癡呆、多系統(tǒng)萎縮、進(jìn)行性核上性麻痹、額顳性癡呆、血管性癡呆或唐氏綜合征)。61.—種預(yù)防和/或治療受試者的方法，所述受試者需要針對(duì)TNF的納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"，所述方法包括向所述受試者經(jīng)鼻給藥治療有效量的所述納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"和/或包含所述納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"的組合物。62.—種預(yù)防和/或治療至少一種疾病或病癥的方法，所述疾病或病癥可以通過(guò)向遭受所述疾病或病癥的受試者施用針對(duì)TNF的納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"進(jìn)行預(yù)防和/或治療，所述方法包括向所述受試者經(jīng)鼻給藥治療有效量的所述納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"和/或包含所述納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"的組合物。63.—種用于預(yù)防和/或治療疾病或病癥的方法，所述疾病或病癥如自體免疫性疾病(如例如，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或炎性腸病)，所述方法包括向所述受試者經(jīng)鼻給藥治療有效量的針對(duì)TNF的納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"和/或包含所述納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"的組合物。64.針對(duì)TNF的納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"用于制備根據(jù)權(quán)利要求1-27中任一項(xiàng)的組合物的應(yīng)用，所述組合物用于預(yù)防和/或治療至少一種疾病或病癥，如自體免疫性疾病(如例如，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或炎性腸病)。65.根據(jù)權(quán)利要求l-27中任一項(xiàng)的組合物，其中所述納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"針對(duì)TNF，用于預(yù)防和/或治療至少一種疾病或病癥，.如自體免疫性疾病(如例如，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或炎性腸病)。66.—種用于預(yù)防和/或治療受試者的方法，所述受試者需要針對(duì)vWF的納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"，所述方法包括向所述受試者經(jīng)鼻給藥治療有效量的所述納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"和/或包含所述納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"的組合物。67.—種預(yù)防和/或治療至少一種疾病或病癥的方法，所述疾病或病癥可以通過(guò)向遭受所述疾病或病癥的受試者施用針對(duì)vWF的納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"進(jìn)行預(yù)防和/或治療，所述方法包括向所述受試者經(jīng)鼻給藥治療有效量的所述納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"和/或包含所述納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"的組合物。68.—種預(yù)防和/或治療涉及血小板介導(dǎo)的聚集的疾病或病癥(如例如形成非閉塞性的血栓，形成閉塞性的血栓，動(dòng)脈血栓形成，急性冠狀動(dòng)脈閉塞，周?chē)鷦?dòng)脈閉塞性疾病，再狹窄和由冠狀動(dòng)脈旁路移植物、冠狀動(dòng)脈瓣膜置換術(shù)和冠狀動(dòng)脈干預(yù)引起的疾病，所述冠狀動(dòng)脈干預(yù)如血管成形術(shù)、支架術(shù)或動(dòng)脈粥樣硬化斑塊切除術(shù)，血管成形術(shù)后的增生，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊切除術(shù)或動(dòng)脈支架術(shù)，在血管系統(tǒng)中的閉塞性綜合征或患病動(dòng)脈的開(kāi)放性缺乏，血栓性血小板減少性紫癜(TTP)，短暫性腦缺血發(fā)作，不穩(wěn)定或穩(wěn)定的心絞痛，腦梗死,HELLP綜合征，頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)，頸動(dòng)脈狹窄，嚴(yán)重肢體缺血，心源性腦栓塞，外周血管疾病，再狹窄和心肌梗死)的方法，所述方法包括向所述受試者經(jīng)鼻給藥治療有效量的針對(duì)vWF的納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"和/或包含所述納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"的組合物。69.針對(duì)vWF的納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"用于制備根據(jù)權(quán)利要求1-27中任一項(xiàng)的組合物的應(yīng)用，所述組合物用于預(yù)防和/或治療至少一種涉及血小板介導(dǎo)的聚集的疾病或病癥(如例如形成非閉塞性的血栓，形成閉塞性的血栓，動(dòng)脈血栓形成，急性冠狀動(dòng)脈閉塞，周?chē)鷦?dòng)脈閉塞性疾病，再狹窄和由冠狀動(dòng)脈旁路移植物、冠狀動(dòng)脈瓣膜置換術(shù)和冠狀動(dòng)脈干預(yù)引起的疾病，所述冠狀動(dòng)脈干預(yù)如血管成形術(shù)、支架術(shù)或動(dòng)脈粥樣硬化斑塊切除術(shù)，血管成形術(shù)后的增生，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊切除術(shù)或動(dòng)脈支架術(shù)，在血管系統(tǒng)中的閉塞性綜合征或患病動(dòng)脈的開(kāi)放性缺乏，血栓性血小板減少性紫癜(TTP)，短暫性腦缺血發(fā)作，不穩(wěn)定或穩(wěn)定的心絞痛，腦梗死，HELLP綜合征，頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)，頸動(dòng)脈狹窄，嚴(yán)重肢體缺血，心源性腦栓塞，外周血管疾病，再狹窄和心肌梗死)。70.根據(jù)權(quán)利要求1-27中任一項(xiàng)的組合物，其中所述納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"針對(duì)vWF，用于預(yù)防和/或治療至少一種涉及血小板介導(dǎo)的聚集的疾病或病癥(如例如，形成非閉塞性的血栓，形成閉塞性的血栓，動(dòng)脈血栓形成，急性冠狀動(dòng)脈閉塞，周?chē)鷦?dòng)脈閉塞性疾病，再狹窄和由冠狀動(dòng)脈旁路移植物、冠狀動(dòng)脈瓣膜置換術(shù)和冠狀動(dòng)脈干預(yù)引起的疾病，所述冠狀動(dòng)脈干預(yù)如血管成形術(shù)、支架術(shù)或動(dòng)脈粥樣硬化斑塊切除術(shù)，血管成形術(shù)后的增生，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊切除術(shù)或動(dòng)脈支架術(shù)，在血管系統(tǒng)中的閉塞性綜合征或患病動(dòng)脈的開(kāi)放性缺乏，血栓性血小板減少性紫癜(TTP)，短暫性腦缺血發(fā)作，不穩(wěn)定或穩(wěn)定的心絞痛，腦梗死，HELLP綜合征，頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)，頸動(dòng)脈狹窄，嚴(yán)重肢體缺血，心源性腦栓塞，外周血管疾病，再狹窄和心肌梗死)。71.—種用于預(yù)防和/或治療受試者的方法，所述受試者需要針對(duì)IL-6，IL-6R和/或IL-6/IL-6R復(fù)合物的納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"，所述方法包括向所述受試者經(jīng)鼻給藥治療有效量的所述納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"和/或包含所述納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"的組合物。72.—種用于預(yù)防和/或治療至少一種疾病或病癥的方法，所述疾病或病癥可以通過(guò)向遭受所述疾病或病癥的受試者施用針對(duì)IL-6、IL-6R禾口/或IL-6/IL-6R復(fù)合物的納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"進(jìn)行預(yù)防和/或治療，所述方法包括向所述受試者經(jīng)鼻給藥治療有效量的所述納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"和/或包含所述納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"的組合物。73.—種預(yù)防和/或治療與IL-6R,IL-6和/或與IL-6/IL-6R復(fù)合物相關(guān)的疾病或病癥(如例如，膿毒癥，各種形式的癌癥如多發(fā)性骨髓瘤疾病(MM)，腎細(xì)胞癌(RCC)，漿細(xì)胞白血病，淋巴瘤，B-淋巴組織增生性疾病(BLPD)和前列腺癌，骨吸收(骨質(zhì)疏松癥)，惡病質(zhì)，銀屑病，腎小球系月莫性增殖性腎小球腎炎，卡波西肉瘤，AIDS-相關(guān)的淋巴瘤，炎性疾病和病癥如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，全身發(fā)作的青少年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎，高丙球蛋白血癥，局限性回腸炎，潰瘍性結(jié)腸炎，系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)，多發(fā)性硬化，卡斯?fàn)柭喜?，IgM丙球蛋白病，心臟粘液瘤，哮喘(特別是變應(yīng)性哮喘)和自體免疫性胰島素依賴(lài)性糖尿病)的方法，所述方法包括向所述受試者經(jīng)鼻給藥治療有效量的針對(duì)IL-6，IL-6R和/或IL-6/IL-6R復(fù)合物的納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"和/或包含所述納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"的組合物。74.針對(duì)IL-6、IL-6R和/或IL-6/IL-6R復(fù)合物的納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"用于制備根據(jù)權(quán)利要求1-27中任一項(xiàng)的組合物的應(yīng)用，所述組合物用于預(yù)防和/或治療與IL-6R、IL-6相關(guān)或與IL-6/IL-6R復(fù)合物相關(guān)的至少一種疾病或病癥(如例如，膿毒癥，各種形式的癌癥如多發(fā)性骨髓瘤疾病(MM)，腎細(xì)胞癌(RCC)，漿細(xì)胞白血病，淋巴瘤，B-淋巴組織增生性疾病(BLPD)和前列腺癌，骨吸收(骨質(zhì)疏松癥)，惡病質(zhì)，銀屑病，腎小球系膜性增殖性腎小球腎炎，卡波西肉瘤，AIDS-相關(guān)的淋巴瘤，炎性疾病和病癥如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，全身發(fā)作的青少年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎，高丙球蛋白血癥，局限性回腸炎，潰瘍性結(jié)腸炎，系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)，多發(fā)性硬化，卡斯?fàn)柭喜。琁gM丙球蛋白病，心臟粘液瘤，哮喘(特別是變應(yīng)性哮喘)和自體免疫性胰島素依賴(lài)性糖尿病)。75.根據(jù)權(quán)利要求l-27中任一項(xiàng)的組合物，其中所述納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"針對(duì)IL-6、IL-6R和/或IL-6/IL-6R復(fù)合物，所述組合物用于預(yù)防和/或治療與IL-6R、IL-6相關(guān)或與IL-6/IL-6R復(fù)合物相關(guān)的至少一種疾病或病癥(如例如，膿毒癥，各種形式的癌癥如多發(fā)性骨髓瘤疾病(MM)，腎細(xì)胞癌(RCC)，漿細(xì)胞白血病，淋巴瘤，B-淋巴組織增生性疾病(BLPD)和前列腺癌，骨吸收(骨質(zhì)疏松癥)，惡病質(zhì)，銀屑病，腎小球系膜性增殖性腎小球腎炎，卡波西肉瘤，AIDS-相關(guān)的淋巴瘤，炎性疾病和病癥如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，全身發(fā)作的青少年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎，高丙球蛋白血癥，局限性回腸炎，潰瘍性結(jié)腸炎，系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)，多發(fā)性硬化，卡斯?fàn)柭喜。琁gM丙球蛋白病，心臟粘液瘤，哮喘(特別是變應(yīng)性哮喘)和自體免疫性胰島素依賴(lài)性糖尿病)。76.—種用于預(yù)防和/或治療急性疾病或病癥的方法，所述方法包括向所述受試者經(jīng)鼻給藥治療有效量的能夠緩和所述疾病或病癥的癥狀或治愈所述疾病或病癥的納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"。77.—種用于選擇針對(duì)上皮跨膜蛋白的納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAbs"的方法，其中所述納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAbs"在結(jié)合于所述上皮跨膜蛋白后穿過(guò)黏膜，所述方法包括下列步驟用納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAbs"的噬菌體庫(kù)(天然或免疫)淘選上皮跨膜蛋白-展示膜，并且通過(guò)從所述膜回收轉(zhuǎn)運(yùn)的噬菌體來(lái)選擇穿過(guò)膜的納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAbs"。78.診斷方法，包括下列步驟向受試者經(jīng)鼻給藥納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"或包含所述納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"的組合物，和檢測(cè)所述納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"。79.根據(jù)權(quán)利要求78的診斷方法，其中原位檢測(cè)所述納米抗體、結(jié)構(gòu)域抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體或"dAb"。全文摘要本發(fā)明涉及鼻內(nèi)遞送包含納米抗體^，結(jié)構(gòu)域抗體，單結(jié)構(gòu)域抗體或”dAb”的治療多肽和蛋白質(zhì)。本發(fā)明提供包含治療有效量的所述多肽或蛋白質(zhì)并且還包含藥用鼻用載體的組合物。本發(fā)明還涉及用于治療受試者的方法，所述方法包括向所述受試者通過(guò)鼻途徑遞送所述多肽和蛋白質(zhì)。文檔編號(hào)C07K16/28GK101611060SQ200780048101公開(kāi)日2009年12月23日申請(qǐng)日期2007年10月25日優(yōu)先權(quán)日2006年10月27日發(fā)明者希爾德·阿迪·皮埃雷特·勒韋茨,帕斯卡爾·熱拉爾·梅謝爾申請(qǐng)人:埃博靈克斯股份有限公司