專利名稱：：作為17βHSD抑制劑的被取代的雌三烯衍生物的制作方法作為17PHSD抑制劑的被取代的雌三烯衍生物發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及新的、被取代的雌三烯衍生物，其代表了170-羥甾類脫氫酶1型(17p-HSD1)、2型(17P-HSD2)或3型(17P-HSD3)酶的抑制性化合物；以及涉及這些化合物的鹽，涉及包含這些化合物的藥物制劑和涉及這些化合物的制備方法。此外，本發(fā)明涉及所述新的被取代的雌三烯衍生物的治療用途，尤其是它們?cè)谥委熁蝾A(yù)防需要抑制17P-HSD1、17P-HSD2或17p-HSD3酶和/或需要降低內(nèi)源性170-雌二醇和/或雄激素濃度的甾類激素依賴性疾病或病癥中的用途。
背景技術(shù)：
：在這里使用的出版物和其它材料用于說(shuō)明本發(fā)明的背景，和尤其，提供與實(shí)踐有關(guān)的補(bǔ)充細(xì)節(jié)的案例被引入這里供參考。哺乳動(dòng)物17p-羥甾類脫氫酶(17P-HSD)是NAD(H)或NADP(H)依賴性酶，它將非活性的17-酮-甾類轉(zhuǎn)化成它們的活性17p-羥基-形式或催化17P-羥基-形式氧化成17-酮-甾類。因?yàn)榇萍に睾托奂に貎烧咴谔幱?7^-羥基形式下對(duì)于它們的受體具有最高的親合性，17P-HSD酶在性別甾體激素的活性的組織-選擇調(diào)節(jié)上起著主要作用?，F(xiàn)在，17P-HSD酶家族的IO種人類成員已經(jīng)有描述(類型l-5，7，8，10-12)，其中每一種的1713-HSD具有選擇性的底物親合性，在完整細(xì)胞中的方向性(還原或氧化)活性，和特殊的組織分布。由于它們?cè)谛詣e甾體激素的活性的組織-選擇性調(diào)節(jié)中的根本作用，17p-HSD能夠牽涉到雌激素敏感性病理現(xiàn)象(例如乳腺，卵巢，和子宮內(nèi)膜癌癥等)和雄激素敏感性病理現(xiàn)象(例如前列腺癌癥，良性前列腺肥大，痤瘡，多毛癥等)的出現(xiàn)和發(fā)展。此外，許多類型的17P-HSD已證明牽涉到特殊的人病癥的發(fā)病原理，如假兩性畸形(17P-HSD3),多嚢腎疾病(17P-HSD8)和雙官能酶缺乏癥(17P-HSD4)[由Mindnich等人進(jìn)行了評(píng)述(2004)]。因此，已經(jīng)提議通過(guò)17P-HSD酶的特定抑制劑的給藥對(duì)于性別甾類敏感性疾病的治療，任選與有效力的和特定的抗雌激素和抗雄激素相結(jié)合[Labrie等人(1997)]。17P-HSD家族的最佳特征性成員是17P-HSD1[EC1.1.1.62]。該17HSD1酶在活體外催化在雌甾酮(E1)和雌二醇(E2)之間的還原和氧化。然而，在活體內(nèi)的生理?xiàng)l件下該酶僅僅催化從雌甾酮(E1)到雌二醇(E2)的還原反應(yīng)。發(fā)現(xiàn)分別在各種的激素依賴性組織中表達(dá)該17P-HSD1，例如胎盤，乳腺組織或子宮和子宮內(nèi)膜組織。雌二醇本身是非常有效力的激素，特別與顯著更低活性的雌甾酮相比，它通過(guò)結(jié)合于核雌激素受體上來(lái)調(diào)節(jié)各種基因的表達(dá)并且在靶細(xì)胞的增殖和變異上起著根本作用。生理的和病理的細(xì)胞增殖能夠是雌二醇依賴性的。尤其許多乳腺癌細(xì)胞受到局部提高的雌二醇濃度所刺激。此外，良性病理學(xué)病變?nèi)缱訉m內(nèi)膜異位癥，子宮平滑肌瘤(子宮纖維肌瘤或肌瘤)，子宮腺肌癥，月經(jīng)過(guò)多癥，子宮不規(guī)則出血和痛經(jīng)的出現(xiàn)或過(guò)程依賴于顯著高的雌二醇水平的存在。子宮內(nèi)膜異位癥是影響到10-15%的處于生殖年齡期的婦女的眾所周知的婦科病。子宮內(nèi)膜異位癥是雌激素依賴性的疾病，其不會(huì)在青春期之前發(fā)生，并且在更年期之后罕見發(fā)生。它是良性疾病，被定義為有生機(jī)的子宮內(nèi)膜腺和基底細(xì)胞在子宮腔之外的存在。它最常常在骨盆腔區(qū)域中發(fā)現(xiàn)。在產(chǎn)生了子宮內(nèi)膜異位癥的婦女中，通過(guò)逆行月經(jīng)(最有可能的機(jī)理)進(jìn)入腹膜腔中的子宮內(nèi)膜細(xì)胞將能夠粘附和侵入腹膜襯細(xì)胞，然后能夠植入和生長(zhǎng)。該植入物以與子宮中的子宮內(nèi)膜相似的方式響應(yīng)于月經(jīng)周期的甾體激素。由于芳香酶和17p-HSDl的異常高的局部水平并且伴隨雌二醇滅活酶17PHSD2的表達(dá)減少，使得子宮內(nèi)膜異位病灶內(nèi)的雌激素合成增加[Zeitoun等人(1998)]。這些較高的局部雌激素濃度又誘導(dǎo)前列腺素E2的產(chǎn)生，然后刺激另外的芳香酶活性。因此，這種惡性循環(huán)引起另外的雌激素產(chǎn)生。該滲入損害和來(lái)自這些損害處的血液(它們不能離開身體)會(huì)引起周圍組織的炎癥。子宮內(nèi)膜異位癥的最常見癥狀是痛經(jīng)，性交疼痛和(慢性)腹痛。到目前為止，沒(méi)有可靠的非侵入試驗(yàn)可以用來(lái)診斷子宮內(nèi)膜異位癥。必需進(jìn)行腹腔鏡檢查以診斷該疾病。子宮內(nèi)膜異位癥根據(jù)theAmericanFertilitySociety(AFS)設(shè)定的4個(gè)階段來(lái)分類。階段I對(duì)應(yīng)于最輕的疾病而階段IV是嚴(yán)重的，這取決于子宮內(nèi)膜異位癥的部位和程度。在高達(dá)50。/。的有不育癥的婦女中發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜異位癥。中等到嚴(yán)重的子宮內(nèi)膜異位癥能夠引起輸卵管損傷和粘連，導(dǎo)致不育癥。子宮內(nèi)膜異位癥的治療的目的是疼痛減輕，子宮內(nèi)膜異位組織的鑒別和生育能力的恢復(fù)(如果需要的話)。兩種普通的治療是外科或抗炎癥治療和/或激素治療或它們的聯(lián)合。子宮平滑肌瘤(子宮纖維肌瘤或肌瘤)，良性克隆腫瘤，是從人子宮的平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生。它們?cè)谂R床上在高達(dá)25%的婦女中表現(xiàn)出來(lái)并且是子宮切除的單獨(dú)、最普通的指征。它們引起相當(dāng)大的發(fā)病率，其中包括延長(zhǎng)的和重度的月經(jīng)出血，骨盆壓力和疼痛，泌尿問(wèn)題，和，偶然，再生的功能紊亂。肌瘤被發(fā)現(xiàn)在粘膜下(在子宮內(nèi)膜之下)，壁內(nèi)(在子宮肌層之內(nèi))和漿膜下(從子宮的絨膜腔室突出)，但主要是這些3種不同類型的混合形式。雌激素受體在平滑肌瘤細(xì)胞中的存在已經(jīng)由Tamaya等人進(jìn)行了研究[Taraayaetal.(1985)]。它們揭示，與黃體酮和雄激素受體水平相比，雌激素受體的比率在平滑肌瘤中比在相應(yīng)的正常子宮肌層中是更高的。長(zhǎng)期以來(lái)外科是肌瘤的主要治療方式。此外，已經(jīng)建議來(lái)治療肌瘤的醫(yī)學(xué)治療包括各種甾類如促成雄性性狀的甾類達(dá)那唑或三烯高諾酮和孕激素類的給藥，或調(diào)節(jié)甾類激素血漿水平如例如GnRH激動(dòng)劑和GnRH拮抗劑的給藥，據(jù)此，所述給藥常常與各種嚴(yán)重的副作用相關(guān)。功能障礙性子宮出血病癥(不正?；虍惓５淖訉m出血、子宮不規(guī)則出血和月經(jīng)過(guò)多(menorrhagia)、月經(jīng)過(guò)多(hypermenorrhea))是不可歸因于子宮器質(zhì)性變化(諸如例如，子宮內(nèi)膜癌、肌瘤、息肉等)、系統(tǒng)性凝固障礙、或病理學(xué)妊娠(例如，子宮外孕、迫近流產(chǎn)(impendingabortion))的病理學(xué)出血的形式。正常月經(jīng)期間的平均失血為約30ml，該時(shí)間持續(xù)平均5天。如果失血超過(guò)80ml，則將其分類為病理性的。子宮不規(guī)則出血定義為可能伴隨或不伴隨疼痛的并且不能與月經(jīng)或周期性有關(guān)的出血。月經(jīng)過(guò)多(Menorrhagia)是可能伴隨或不伴隨疼痛的月經(jīng)，通常是每27-28天出現(xiàn)一次，其在延續(xù)超過(guò)7天時(shí)在大多數(shù)情況下涉及失血增加。月經(jīng)過(guò)多(Menorrhagia)是未明原因的綜合病癥并且是婦科學(xué)中最常見的問(wèn)題之一。診斷為月經(jīng)過(guò)多(Menorrhagia)的婦女中有60%在五年內(nèi)發(fā)生子宮切除術(shù)。月經(jīng)過(guò)多(Hypermenorrhea)定義為可能伴隨或不伴隨有疼痛的月經(jīng)，通常每27-28天出現(xiàn)4-5天的失血量升高。功能障礙性子宮出血的形成(主要是子宮不規(guī)則出血和月經(jīng)過(guò)多(月經(jīng)過(guò)多))是青春期以及更年期的時(shí)間所特有的，其中集中發(fā)生毛嚢刺激性病癥、排卵停止、和黃體和毛嚢存留(yellow-bodyandfolliclepersistence)。功能障礙性子宮出血的發(fā)病率高并且是育齡婦女尋求婦科學(xué)咨詢的最常見的原因之上述關(guān)于子宮平滑肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥和功能障礙性子宮出血所述的所有事物都同樣地適用于其它良性的婦科病癥，特別是子宮內(nèi)膜異位和痛經(jīng)。這些良性的婦科病癥都是雌激素敏感的，并且以與本文中之前相對(duì)于子宮平滑肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥和功能障礙性子宮出血所述的類似的方法進(jìn)行治療。然而，可用的藥物療法受到相同的主要缺點(diǎn)的困擾，即，一旦副作用變得比要治療的癥狀更嚴(yán)重時(shí)必需中止治療，并且在中止治療之后癥狀重新出現(xiàn)。因?yàn)樯鲜鰫盒院土夹圆±韺W(xué)病變?nèi)渴?7雌二醇依賴性的，因此在各自組織中該內(nèi)源性17P-雌二醇濃度的減少會(huì)導(dǎo)致在該組織中17p-雌二醇響應(yīng)細(xì)胞的受損害或減少的增殖。因此，170-HSD1酶的選擇性抑制劑最適合于它們用于在肌瘤、子宮內(nèi)膜異位組織，子宮腺肌癥組織和子宮內(nèi)膜(endometrial)組織中損害雌激素尤其17P-雌二醇的內(nèi)源性產(chǎn)生。用作17P-HSD1(它優(yōu)先地催化還原反應(yīng))的選擇性抑制劑的化合物的應(yīng)用將導(dǎo)致了降低的細(xì)胞內(nèi)雌二醇濃度，因?yàn)榇歧尥D(zhuǎn)化成活性雌二醇的還原轉(zhuǎn)化被減少或得到抑制。因此，17p-HSD1的可逆或甚至不可逆的抑制劑在齒類激素(尤其17P-雌二醇)依賴性病癥或疾病的預(yù)防和/或治療中起著重要作用。此外，17P-HSD1的可逆或甚至不可逆的抑制劑對(duì)于雌二醇受體，尤其對(duì)于雌激素受體cx亞型不具有或具有僅僅純的拮抗結(jié)合活性，因?yàn)榇萍に厥荏w的拮抗結(jié)合將導(dǎo)致活化和隨后導(dǎo)致靶細(xì)胞的增殖和變異。相反，雌激素受體的拮抗劑，所謂的抗雌激素，竟?fàn)幮缘亟Y(jié)合于特定的受體蛋白上因此防止內(nèi)源性雌激素接近它們的特定結(jié)合部位。目前在文獻(xiàn)中描述道，幾種惡性疾病如乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌癥、子宮癌、子宮內(nèi)膜癌和子宮內(nèi)膜增生可以通過(guò)選擇性17P-HSD1抑制劑的給藥來(lái)治療。此外，選擇性17p-HSDl抑制劑可以用于上述激素依賴性癌癥的預(yù)防，尤其是乳腺癌(例如W02004/080271)的預(yù)防。此外，國(guó)際專利申請(qǐng)W003/017973描述了選擇性雌激素酶調(diào)節(jié)劑(SEEM)在陰道內(nèi)給藥目的的藥物輸送媒介物的制造中的用途，以在雌性哺乳類中治療或預(yù)防良性婦科病癥如子宮內(nèi)膜異位癥。從文獻(xiàn)已知幾種甾體和甚至是非甾體來(lái)源的17p-HSDl酶的可逆性或不可逆性抑制劑。主要具有底物或輔助因子樣核心組織的這些抑制性分子的特征已經(jīng)在文獻(xiàn)中有所報(bào)導(dǎo)[在PoirierD(2003)中綜述]。以下化合物或化合物類已經(jīng)被稱作17P-HSD1抑制劑例如，Tremblay和Poirier描述了雌二醇衍生物，16-[氨基曱酰基-(溴-曱基)-烷基]-雌二醇并且進(jìn)行了其對(duì)由酶17p-HSDl催化的雌二醇形成的抑制作用的試驗(yàn)[Tremblay&Poirier(1998)]。Poirier及其同事描述了雌二醇的6卩-疏雜庚烷-丁基-曱基-酰胺衍生物，為17卩-HSD1酶的有效的和選擇性的抑制劑[Poirier等人(1998)]。此外，Poirier及其同事描述了在15位具有長(zhǎng)的N-丁基，N-甲基烷基酰胺側(cè)鏈的新的17P-雌二醇衍生物，所述烷基酰胺具有三種不同長(zhǎng)度(n=8、10或12)，是17P-HSD1酶的可能的抑制劑[Poirier等人(1991)]。類似的化合物還公開在歐洲專利申請(qǐng)EP0367576中。然而，只是對(duì)這些化合物的生物活性進(jìn)行了關(guān)于雌激素受體結(jié)合親合力、雌激素活性和抗雌激素活性方面的試驗(yàn)[Poirier等人(1996)],而沒(méi)有進(jìn)行關(guān)于它們抑制17p-HSDl酶的能力方面的試驗(yàn)。另外，Pelletier和Poirier描述了具有不同的溴-烷基側(cè)鏈的新的np-雌二醇衍生物，其可能是17P-HSD1酶的可能的抑制劑[Pelletier&Poirier(1996〗。Sam及其同事描述了具有17P-HSD1抑制性質(zhì)的在甾體D環(huán)的16oc或17a位具有卣代烷基側(cè)鏈的幾種雌二醇衍生物[Sam等人(1998)]。此外，一些抗雌激素藥例如他莫昔芬具有弱的17I3-HSD1抑制性質(zhì)的發(fā)現(xiàn)提示，有可能開發(fā)同時(shí)還是抗雌激素藥的有效的17p-HSDl抑制劑[在PoirierD.(2003)中綜述]。上述的已知的化合物中有幾種還顯示出抗雌激素性質(zhì)(例如由Poirier及其同事描述的雌二醇的6p-硫雜庚烷-丁基-甲基-酰胺衍生物[Poirier等人(1998)])。由Poirier等人[Poirier等人，2002和Ciobanu&Poirier,2006]描述了作為17P-HSD1的中等抑制性化合物的16p-氨基丙基取代的雌二醇衍生物的合成。至今上述化合物中沒(méi)有一種已經(jīng)用于臨床。此外，國(guó)際專利申請(qǐng)WO2004/085457公開了作為有效的17P-HSDl抑制劑的在C2、C3、C6、C16和/或C17位具有不同取代基的多種雌酮衍生物。對(duì)于一些化合物，證明了在C2位具有小的疏水性基團(tuán)取代的基于甾類的17P-HSD1抑制劑使得化合物具有更少的雌激素樣作用并且具有有利的對(duì)17P-HSD1的作用優(yōu)于對(duì)17P-HSD2的作用[Lawrence等人(20Q5)〗。3，15取代的17p-雌二醇衍生物，是有效的和選擇性的17P-HSD1抑制劑。此外，在國(guó)際申請(qǐng)W02006/125800中已經(jīng)描述了在甾體核心的C2、C3和/或C17位具有另外修飾的新的3,15取代的17p-雌二醇衍生物，作為有效的17p-HSDl抑制性化合物。代表了可能的17(3-HSDl抑制劑的另外的化合物公開在國(guó)際申請(qǐng)WO2006/003012和WO2006/003013中，為新的2-取代的D-高型(homo)-雌-1，3，5(10)-三烯類和新的2-取代的雌-l，3，5(10)-三烯-17-酮類。17P-HSD家族的另一個(gè)得到充分表征的成員是170-HSD3型酶(17p-HSD3)。170-HSD3具有與其它17p-HSD類相比不同的特征:發(fā)現(xiàn)它排他地在睪丸中表達(dá)，而其它同工酶在幾種組織中更廣泛地表達(dá)。17P-HSD3在雄激素生物合成中具有關(guān)鍵的作用。其使4-雄烯-3，17-酮(A)轉(zhuǎn)化為睪酮(T)。17P-HSD3的生物學(xué)意義在于無(wú)可辯駁的生理學(xué)重要性。發(fā)現(xiàn)對(duì)于17I3-HSD3的基因的突變導(dǎo)致胎兒睪丸中T形成減少，并且從而引起稱為男性假兩性畸形的人類雌雄間性病癥[Geissler等人(1994)]。對(duì)于適應(yīng)癥前列腺癌，原發(fā)癌細(xì)胞大部分在一段時(shí)間內(nèi)保持它們對(duì)雄激素的響應(yīng)性，響應(yīng)于其對(duì)增殖、分化和編程性細(xì)胞死亡的調(diào)節(jié)。目前，雄激素剝奪是可用于前列腺癌的唯一有效的系統(tǒng)性激素治療方法。17P-HSD3的選擇性抑制劑的開發(fā)是用于治療雄激素依賴性疾病的新的治療方法[Labrie等人(2000)]。此外，Oefelein等人報(bào)道說(shuō)，儲(chǔ)庫(kù)型GnRH類似物在差不多20%的病例中沒(méi)能實(shí)現(xiàn)男性的T的去勢(shì)水平。為了改善前列腺癌患者的內(nèi)分泌激素治療的響應(yīng)比例，選擇性地抑制睪丸17P-HSD3活性可能是重要的。除了前列腺癌之外，許多其它雄激素敏感性疾病(即，所述疾病的起病或進(jìn)程得到促雄性活性的支持)可以通過(guò)選擇性地抑制17P-HSD3活性來(lái)治療。這些疾病包括但不限于前列腺痛(prostadynia)、良性前列腺增生、前列腺炎、痤瘡、皮脂溢、多毛癥、雄激素性脫發(fā)、性早熟、腎上腺過(guò)度增生、和多嚢卵巢綜合征。此外，考慮到主要在睪丸中發(fā)現(xiàn)17p-HSD3的事實(shí)，有效抑制劑的開發(fā)可能具有阻斷精子生成和作為男性抗致育藥的意義。痤瘡是由許多因素的相關(guān)作用所引起的多病因疾病，如遺傳，皮脂，激素和細(xì)菌。痤瘡的最重要的病因因素是皮脂產(chǎn)生；在幾乎所有的痤瘡患者中皮脂腺是較大的并且比具有健康皮膚的人產(chǎn)生更多的皮脂。皮脂腺的發(fā)展和皮脂產(chǎn)生的程度是由雄激素進(jìn)行激素性控制的，因此雄激素在痤瘡的發(fā)病原理中起著重要作用。在男人中，有兩個(gè)主要的來(lái)源為靶組織供應(yīng)雄激素(i)分泌睪酮的男生殖腺，(n)腎上腺產(chǎn)生的脫氫異雄甾酮(DHEA)，它作為硫酸鹽綴合物(DHEAS)而分泌。睪酮和DHEAS兩者在耙組織中，例如在皮膚中，轉(zhuǎn)化成最具活性的雄激素，二氫睪丸酮(DHT)。有證據(jù)說(shuō)明，在皮膚中DHT的局部合成的這些途徑比從循環(huán)中直接供應(yīng)活性雄激素更重要。因此，在靶組織中雄激素的內(nèi)生水平被特異性抑制劑的減少應(yīng)該在痤瘡和皮脂溢中具有治療益處。此外，它開啟了通過(guò)由局部治療所實(shí)現(xiàn)的局部雄激素水平的調(diào)節(jié)來(lái)治療這些病癥的觀點(diǎn)，而不是由全身性治療來(lái)影響循環(huán)激素水平。雄激素性男人脫發(fā)在白種人中是非常普遍的，占全部脫發(fā)類型的約95%。男人斑殼是由進(jìn)入毛發(fā)生長(zhǎng)終期的頭皮中的毛嚢數(shù)量增加以及由毛發(fā)生長(zhǎng)終期持續(xù)時(shí)間變長(zhǎng)所引起的。以遺傳途徑?jīng)Q定了通過(guò)雄激素影響的頭發(fā)損失。提升的血清DHEA但常規(guī)睪酮水平已經(jīng)在禿頂男性與非禿頂對(duì)照人群對(duì)比中進(jìn)行了報(bào)道，暗示了靶組織雄激素產(chǎn)生在雄激素性脫發(fā)中是重要的。多毛癥是頭發(fā)的病理性增密和增強(qiáng)，它體現(xiàn)特征于在幼兒和婦女的頭發(fā)生長(zhǎng)中的男性模式。多毛癥是雄激素誘導(dǎo)的，或者通過(guò)雄激素增多的形成，或者通過(guò)毛嚢對(duì)雄激素增大的敏感性。從文獻(xiàn)已知幾種甾體和甚至是非甾體來(lái)源的17P-HSD3酶的可逆性或不可逆性抑制劑。這些抑制性分子的特征已經(jīng)在文獻(xiàn)中有所報(bào)導(dǎo)[在PoirierD.(2003)中綜述]。此外，國(guó)際專利申請(qǐng)WO01/42181公開了芐基-1，2，3，4-四氫化萘類，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與作為17P-HSD3抑制劑的植物雌激素鷹嘴豆素的化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)。此外，國(guó)際專利申請(qǐng)W099/46279、W02003/022835、WO2003/033487、WO2004/046111、WO2004/060488、WO2004/110459、WO2005/032527和WO2005/084295公開了具有17P-HSD3抑制活性的化合物，用于治療激素敏感性疾病。通過(guò)表達(dá)克隆克隆了人子宮內(nèi)膜和胎盤的微粒體的17P-羥基甾類脫氫酶(命名為17卩-HSD2型或170-HSD2)，并且發(fā)現(xiàn)在使用雄激素和雌激素作為氧化底物方面具有同樣的活性[Andersson(1995)]。重組的17p-HSD2將高度活性的17P-羥基甾類例如雌二醇(E2)、睪酮(T)、和脫氫睪酮(DHT)轉(zhuǎn)化為它們的無(wú)活性的酮型。另外，17P-HSD2還可以在略低的程度上將20P-羥基孕酮(20PP)轉(zhuǎn)化為孕酮(P)。17P-HSD2的廣泛的組織分布以及卓越的氧化活性提示該酶可能在高度活性的17P-羥基甾類的滅活中起到必不可少的作用，在靶組織中產(chǎn)生減弱的性激素作用。Dong和其同事證明在培養(yǎng)的人成骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞樣骨肉瘤細(xì)胞MG63和TE85中具有而在SaOS-2中沒(méi)有顯著的HP-HSD2活性[Dong等人(1998)]。因此由骨細(xì)胞使El到E2、T到A、和DHT到A的相互轉(zhuǎn)換的可能性代表了用于局部調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞和其它甾類敏感性細(xì)胞中雌激素和雄激素受體的細(xì)胞內(nèi)配體供應(yīng)的重要機(jī)制。甾類水平的這種調(diào)節(jié)可用于多種適應(yīng)癥，包括以下用于預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥，用于治療卵巢癌、乳腺癌或子宮內(nèi)膜癌，用于治療前列腺癌和/或用于治療雄激素依賴性脫發(fā)。從文獻(xiàn)已知幾種甾體和甚至是非甾體來(lái)源的17^-HSD2酶的可逆性或不可逆性抑制劑。這些抑制性分子的特征已經(jīng)在文獻(xiàn)中有所報(bào)導(dǎo)[在PoirierD.(2003)]中綜述。另外，國(guó)際專利申請(qǐng)WO02/26706公開了非甾體來(lái)源的17P-HSD2抑制劑。另外，17P-HSD1、17p-HSD2或170-HSD3抑制劑可用于預(yù)防和治療另外的雌激素或雄激素依賴性疾病或病癥和/或需要以全身化方式或組織特異性的方式降低內(nèi)源性雌激素或雄激素濃度的疾病或病癥，例如炎癥性疾病和自身免疫疾病，例如，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、I型和II型糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化、重癥肌無(wú)力、甲狀腺炎、血管炎、潰瘍性結(jié)腸炎、和克羅恩氏病、銀屑病、接觸性皮炎、濕滲、組織創(chuàng)傷、皮膚鈹紋和/或白內(nèi)障、哞喘、移植物抗宿主疾病、和移植后的器官排斥。17P-HSD抑制劑還可以用于增強(qiáng)認(rèn)知功能，特別是用于治療包括阿爾茨海默氏病在內(nèi)的老年性癡呆?？膳c有效量的本發(fā)明化合物治療和/或預(yù)防的另外的雌激素依賴性疾病是鱗狀細(xì)胞癌和結(jié)腸癌。已經(jīng)在文獻(xiàn)中公開了幾種不同類型的雌激素或雄激素衍生物，作為性甾類轉(zhuǎn)換的其它的酶的抑制劑或活化劑例如，相關(guān)的美國(guó)專利5，571，933、5，677，292和5，866，603公開了甾類硫酸酯酶的抑制劑，所述化合物是在甾體核心的C3位帶有-nh-so2-芳基、-冊(cè)-(:0-((:1-(:6-烷基)或-冊(cè)-(:0-CF3側(cè)鏈的雌酮衍生物。此外，美國(guó)專利6，541，463公開了帶有主要在C17位進(jìn)行修飾的雄酮和雌三烯衍生物，其被開發(fā)作為17P-HSD5酶的抑制劑以及任選地另外地170-HSD3酶的抑制劑。公開的一些實(shí)施例(EM-1404，EM-1403,EM-1401,EM-1388)在甾體核心的C3位帶有羧基、羧基甲基或酰胺基。然而，這些化合物已經(jīng)被開發(fā)為17P-HSD5酶的選擇性抑制劑并且沒(méi)有顯示出對(duì)17(3-HSD1，17P-HSD2或17P-HSD3酶的顯著抑制潛力。由Labaree等人[2003]描述了不同的B-、C-和D-環(huán)被取代的雌二醇羧酸酯的合成方法。然而，只是對(duì)這些酯進(jìn)行了關(guān)于它們的雌激素潛力的分析。相關(guān)的國(guó)際專利申請(qǐng)WO2004/085345公開了帶有-(CH2)m-CO-0-R側(cè)鏈的15oc取代的雌二醇化合物，其中R是H、任選地被至少一個(gè)卣素基團(tuán)取代的d-Cs烷基基團(tuán)，例如CH2CH2F,或者其它基團(tuán)(例如CH2CHF2、CH2CF3或CFs基團(tuán))；并且m為0-5。這些15ct雌二醇酯被稱作沒(méi)有顯著全身作用的局部活性的雌激素。作為17p-HSD1以及甾類硫酸酯酶的雙重抑制劑的在D-環(huán)有修飾的雌三烯衍生物已經(jīng)描述在國(guó)際專利申請(qǐng)WO02/32409中。國(guó)際專利申請(qǐng)W02004/085459還公開了在C2、C3、C4和/或C17位具有不同取代基的多種雌酮衍生物，作為有效的甾類硫酸酯酶抑制劑。此外，國(guó)際申請(qǐng)W02006/027347公開了針對(duì)雌激素受體oc-亞型具有選擇性的雌激素受體活性的15P-取代的雌二醇衍生物。最近由Ahmed等人公開了在C3位帶有硼酸取代作用的雌酮和雌二醇衍生物作為甾類硫酸酯酶的抑制劑[Ahmed等人(2006)]。因此，仍需要開發(fā)適合于通過(guò)選擇性地抑制17P-HSD1、17P-HSD3或17P-HSD2酶(取決于要治療的疾病)而如愿地不會(huì)顯著抑制17P-HSD蛋白質(zhì)家族的其它成員來(lái)治療和/或預(yù)防上述甾類激素依賴性疾病或病癥的化合物，特別地，本發(fā)明的一個(gè)目的是開發(fā)17P-HSD1酶的選擇性抑制劑，由此，另外地，所述化合物對(duì)雌激素受體(cc亞型和P亞型)沒(méi)有結(jié)合親合力或只有純的拮抗性結(jié)合親合力。優(yōu)選地，17(3-HSD1酶的選擇性抑制劑應(yīng)該對(duì)17P-HSD2酶沒(méi)有抑制潛力。此外，需要化合物具有增加的代謝穩(wěn)定性，以免化合物轉(zhuǎn)化為具有對(duì)17P-HSD1酶的抑制潛力更低的代謝物。
發(fā)明內(nèi)容因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是開發(fā)17P-HSD1、173-HSD3或170-HSD2酶的新的抑制劑，其具有有價(jià)值的藥理學(xué)性質(zhì)并且適合于治療性甾類激素依賴性疾病和病癥。特別地，本發(fā)明的一個(gè)目的是開發(fā)17P-HSD1或170-HSD2酶的新的抑制劑，其具有有價(jià)值的藥理學(xué)性質(zhì)并且適合用于治療雌激素依賴性疾病和病癥，并且本發(fā)明的另一個(gè)目的是開發(fā)17P-HSD3酶的新的抑制劑，其具有有價(jià)值的藥理學(xué)性質(zhì)并且適合用于治療雄激素依賴性的疾病和病癥。現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，本文中所述的新的被取代的雌三烯衍生物在治療中是有價(jià)值的，特別是用于治療或預(yù)防動(dòng)物(特別是哺乳動(dòng)物)和人的需要降低內(nèi)源性雌二醇濃度的甾類激素依賴性疾病或病癥。特別地，式(I)的化合物代表了17P-HSDl、17p-HSD2和/或17P-HSD3酶的有效抑制劑，而17|3-HSD1的選擇性抑制劑應(yīng)該對(duì)170-HSD2酶沒(méi)有抑制潛力。因此，本發(fā)明的化合物具有用于治療和/或預(yù)防惡性的甾類依賴性疾病或病癥以及用于治療和/或預(yù)防良性的甾類依賴性疾病或病癥的有價(jià)值的藥理學(xué)性質(zhì)，所述惡性的甾類依賴性疾病或病癥例如乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、子宮癌、子宮內(nèi)膜癌和子宮內(nèi)膜增生，良性的甾類依賴性疾病或病癥例如子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤、子宮平滑肌瘤、子宮內(nèi)膜異位、痛經(jīng)、月經(jīng)過(guò)多、子宮不規(guī)則出血、泌尿功能障礙、前列腺痛(prostadynia)、良性前列腺增生、前列腺炎、痤瘡、皮脂溢、多毛癥、雄激素性脫發(fā)、性早熟、腎上腺過(guò)度增生、多嚢卵巢綜合征和/或下泌尿道綜合征。可以用有效量的本發(fā)明化合物治療和/或預(yù)防另外的雌激素依賴性疾病是骨質(zhì)疏松癥、多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼掩、重癥肌無(wú)力、甲狀腺炎、血管炎、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病、移植物抗宿主反應(yīng)和宿主抗移植疾病(移植后的器官排斥)、I型和II型糖尿病、哮喘、鱗狀細(xì)胞癌、結(jié)腸癌、認(rèn)知功能障礙、老年性癡呆、阿爾茨海默氏病、銀屑病、接觸性皮炎、濕滲、組織創(chuàng)傷皮膚皺紋和/或白內(nèi)障。此外，式(I)的化合物可用于阻斷精子生成和作為男用抗生育劑。因此，本發(fā)明涉及以下通式I的化合物其中-X-A-Y-合起來(lái)表示選自以下的基團(tuán):(a)-C0-NR4-,(b)-CO-O-，(c)-CO-，(d)-C0-NH-NR4-，(e)-NR3-CO-NR4-，(f)-NR3-CO-0-，(g)-NR3-CO-，(h)-NR3-CO-NH-S02-，(i)-NR3-S02-NR4-，(j)-NR3-SO「0-，(k)-NR3-S02-(1)-O-CO-NR4-,(m)-O-CO-，(n)-O-CO-NH-SO廣NRS(o)-0-，和(P)基團(tuán)N=N或N二N其中f表示-H或-(C「a烷基;f選自以下的組(a)-B(OR9)(0R1。)(b)-CO-OR6(c)-CO-NR7R8(d)-NR7R8(e)-NR5-CO-R6(f)-NR5-S02-R6其中RS表示-H或-(C廣CJ烷基；和R6，R7，R8，f和R"獨(dú)立地選自以下的組(a)-H(b)任選地被取代的-(d-Cn)烷基，(c)任選地被取代的芳基或芳基-(d-CM)烷基，(d)任選地被取代的雜芳基或雜芳基-(d-Cn)烷基，和(e)任選地被取代的雜環(huán)烷基(cycloheteroalkyl)或雜環(huán)烷基-(d-C")烷基，或R'和R8與它們所連接的氮原子合起來(lái)，形成4，5，6，7或8元的雜環(huán)，其任選地為飽和的、部分不飽和的或芳香族的；其任選地包含1，2或3個(gè)選自N、0或S的另外的雜原子，另外的N原子的個(gè)數(shù)為0，1，2或3，和0和S原子的個(gè)數(shù)分別為0，l或2;并且該環(huán)任選地是多稠環(huán)系統(tǒng)的一部分，其中所述環(huán)或所述環(huán)系統(tǒng)是任選地被取代的；如果W為-NR5-C0-R6，則W和f還可以與R5所連接的氮原子和R6所連接的羰基(sulfoxyd)基團(tuán)合起來(lái)，形成4，5，6，7或8元的內(nèi)酰胺環(huán)，如果R'為-NR5-SO廣R6，則W和W還可以與Rs所連接的氮原子和R6所連接的磺?；鶊F(tuán)合起來(lái)，形成4,5，6，7或8元的磺內(nèi)酰胺環(huán)，或f和R"與它們所連接的硼酸基團(tuán)合起來(lái)，形成5或6元環(huán)，其任選地被l，2，3或4-(d-C》烷基基團(tuán)取代；n表示l，2，3，4,5或6，或者，如果-X-A-Y-表示-C0-NR、-CO-O-，-CO-或-CO-NH-NR4-，則n也可以表示0;r表示H，C")烷基，(d-Cn)烷氧基，或(d-Cn)烷氧基-(C「Cn)坑基;1112和1113合起來(lái)表示=0,或者1112和R"各自獨(dú)立地表示F;R2和R4獨(dú)立地選自(a)-H;(b)任選地被取代的-(d-Cn)烷基，(c)任選地被取代的?；?，條件是-X-A-Y-合起來(lái)表示-C0-NH-NR4-或基團(tuán)n=n或n=n(d)任選地被取代的芳基或芳基-(d-C")烷基(e)任選地被取代的雜芳基或雜芳基-(d-Cj烷基，和(f)任選地被取代的雜環(huán)烷基或雜環(huán)烷基-(d-CJ烷基；或者R2和R4與R2和R4所連接的氮原子合起來(lái)，形成4，5，6，7或8元的雜環(huán)，其任選地為飽和的、部分不飽和的或芳香族的；其任選地包含1，2或3個(gè)選自N，0和S的另外的雜原子，另外的N原子的個(gè)數(shù)為0，1，2或3，和O和S原子的個(gè)數(shù)分別為0，l或2;并且該環(huán)任選地為多稠環(huán)系統(tǒng)的一部分，其中所述環(huán)或所述環(huán)系統(tǒng)是任選地被取代的；和/或其所有的立體異構(gòu)體、和/或其藥學(xué)可接受的鹽、和/或其代謝物、和/或其溶劑合物、和/或其前體藥物。除非描述化合物的化學(xué)式明確地表示特定的立體化學(xué)，本發(fā)明的化合物的藥學(xué)可接受的鹽以及所有的互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、外消旋物、對(duì)映異構(gòu)體、及其混合物也都被包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。這種異構(gòu)體可以通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)拆分技術(shù)分離，包括分級(jí)結(jié)晶和手性柱色譜法。此外，本發(fā)明的化合物還包括這些化合物的同位素標(biāo)記的和放射性標(biāo)記的化合物，以及通常使用的前體藥物和這些化合物的活性代謝物。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及其中R"和R"分別代表F的化合物，因此所述化合物具有以下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>(Ia)在一個(gè)可供選擇的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及其中R"和R"合起來(lái)表示=0的化合物，因此所述化合物具有以下式(Ib)在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通式i的化合物，其是式(n)的旋光純的15oc對(duì)映異構(gòu)體或其藥學(xué)可接受的鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(n)的15ot對(duì)映異構(gòu)體，其中n表示l，2，3或4。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通式I的化合物，其是式(III)的旋光純的15P對(duì)映異構(gòu)體或其藥學(xué)可接受的鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，'本發(fā)明涉及式(III)的15p對(duì)映異構(gòu)體，其中n表示2，3，4，或5。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案涉及如下的式I、Ia、Ib、II或III的化合物，其中其中-X-A-Y-合起來(lái)表示選自以下的基團(tuán)(a)-C0-NRS(b)-CO-O-，(c)-co-，(d)-co-NH-NR4-，(e)-NH-C0-NH-，(f)-NH-CO-O-，(g)-NH-CO-，(h)-NH-C0-NH-S0廣，(i)-NH-SO廣NH-，(j)-NH-S0廣0-，(k)-NH-SO廣(1)-O-CO-NH-，(ffl)-o-co-，(n)-0-CO-NH-S02-NR(o)-o-，和(P)基團(tuán)在這個(gè)實(shí)施方案的一個(gè)優(yōu)選的亞組中，-X-A-Y-合起來(lái)表示選自以下的基團(tuán)-CO-NI^-和基團(tuán)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案涉及式I、Ia、Ib、II或III的化合物，其中W和114獨(dú)立地選自(a)-H，其中，如果-X-A-Y-合起來(lái)表示-C0-0-或-CO-，則R2不是-H，(b)-(d-CJ烷基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自以下的組卣素，-CN，-OR"，-SR"，-NR15R16，-CONR"R"，-S02NR15R16，-CO-R17，-COOR14，-NH-C0-R17和-0-S02-R18;所述取代基的個(gè)數(shù)對(duì)于卣素而言是1，2，3，4或5個(gè)，和對(duì)于各種取代基的任何組合來(lái)說(shuō)取代基的個(gè)數(shù)是1或2個(gè)；(c)?；?(C-0)-Z，其中Z表示氫，(d-Cj烷基，芳基，芳基-(d-C4)烷基或雜芳基-(C廣CJ烷基；其中每個(gè)芳基或芳基-(d-CJ烷基任選地在芳基部分中被1，2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自以下的組羥基，鹵素，-0-(C「CJ烷基，-(C「CJ烷基或囟代的-(d-C,)烷基；(d)芳基和芳基-(d-CJ烷基，其中所述芳基部分任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自以下的組卣素，-OR",-(C「C6)烷基，卣代的-(C廣a烷基，-COOR14，-(d-C6)烷基-C00R"，-CONR15R16，-CN，-CO-R17，-SR"，-S02-R18，-S02NR15R16，-N02，-NR15R16，-NH-CO-R"和雜芳基；所述取代基的個(gè)數(shù)對(duì)于囟素而言是1，2，3，4或5個(gè)，和對(duì)于所述取代基的任何組合來(lái)說(shuō)取代基的個(gè)數(shù)是1，2或3個(gè)，并且其中每個(gè)雜芳基任選地被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自氧代，面素，-(0廣(:4)烷基就卣代的-(C「a烷基；或其中所述芳基部分任選地被兩個(gè)基團(tuán)取代，該兩個(gè)基團(tuán)連接于相鄰碳原子并且組合形成飽和或部分不飽和的5,6，7，或8元環(huán)系統(tǒng)，任選地包含l，2或3個(gè)選自N，0和S的雜原子，N原子的個(gè)數(shù)為0，1，2或3，0和S原子的個(gè)數(shù)分別為0,l或2;并且其中所述(d-C12)烷基部分任選地被1，2或3個(gè)鹵素或1或2個(gè)羥基基團(tuán)取代；(e)雜芳基和雜芳基-(d-CJ烷基，其中所述雜芳基部分任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自以下的組鹵素，-OR14，CJ烷基，卣代的-(d-。烷基，-(C廣C》烷基-C00R"，-C00R14，-CONR15R16，-CN，-CO-R17，-SR"，-SO廣R18，-S02NR15R16，-NR15R16-NH-CO-R17，芳基-(d-C4)-烷基和芳基，所述取代基的個(gè)數(shù)對(duì)于鹵素而言是1,2,3，4或5個(gè)，和對(duì)于所述取代基的任何組合來(lái)說(shuō)取代基的個(gè)數(shù)是l，2或3個(gè)，并且其中每個(gè)芳基任選地被1，2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自以下的組羥基，卣素，-(d-Ce)烷氧基，-(C廣C6)烷基，卣代的-(d-Cj烷基和卣代的-(C廣C6)烷氧基；并且其中所述(C,-d2)烷基部分任選地被1，2或3個(gè)卣素取代；(f)雜環(huán)烷基和雜環(huán)烷基-(d-Cu)烷基，其中所述雜環(huán)烷基部分任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自以下的組氧代，-(d-C6)-烷基，芳基，芳基-(C「。-烷基，-OR14，-COOR14，-(d-Cs)烷基-COOR"，-SR14，-CN，-S02NR15R16，-NR15R16，-CONR"R16，-CO-R"和-NH-CO-R17，所述取代基的個(gè)數(shù)對(duì)于卣素而言是1，2，3，4或5個(gè)，和對(duì)于所述取代基的任何組合來(lái)說(shuō)取代基的個(gè)數(shù)是1，2或3個(gè)，并且其中每個(gè)芳基基團(tuán)任選地被1，2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自以下的組羥基，卣素，(d-Cj烷氧基，-(d-a烷基，卣代的-(C,-C6)烷基和卣代的-(d-C6)烷氧基；或者R2和W與W和RV斤連接的氮原子合起來(lái)，形成4，5，6，7或8元的雜環(huán)，其任選地為飽和或部分不飽和的；其任選地包含1,2或3個(gè)選自N，0和S的另外的雜原子，另外的N原子的個(gè)數(shù)為0,1，2或3，和0和S原子的個(gè)數(shù)分別為0，l或2;并且該環(huán)任選地為多稠環(huán)系統(tǒng)的一部分，該環(huán)或環(huán)系統(tǒng)任選地被1，2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自以下的組氧代，-(C廣Ce)烷基，卣素，-0R"，-C纖14，-(d-C6)烷基-C00R14，-SR14，-CN，-NR15R16，-CONR15R16，-S02NR15R16，芳基，芳基-(d-C0-烷基，雜芳基和雜環(huán)烷基，其中每個(gè)(d-C6)烷基基團(tuán)任選地被1，2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自羥基，鹵素，-(C「CO烷氧基或鹵代的-(C「C0烷氧基，其中每個(gè)芳基或雜芳基部分任選地被1，2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自以下的組羥基，鹵素，-(C「C6)烷基，-(d-C6)烷氧基，卣代的-(C廣C6)烷基，卣代的-(C廣C6)烷氧基，-(d-C》烷基-C00R"和-C00R",或者其中每個(gè)芳基部分任選地被兩個(gè)基團(tuán)取代，該兩個(gè)基團(tuán)連接于相鄰碳原子并且組合形成飽和或部分不飽和的5，6或7元的環(huán)系統(tǒng)，任選地包含1或2個(gè)選自N，0和S的雜原子，N為0，1或2;和其中每個(gè)雜環(huán)烷基任選地被1，2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自以下的組氧代，-(d-C6)烷基，芳基，芳基-(d-CJ烷基，羥基，-(d-。烷氧基，-(d-Ce)烷基-C00R"和-C00R";或者該環(huán)任選地被兩個(gè)基團(tuán)取代，該兩個(gè)基團(tuán)連接于同一個(gè)碳原子并且組合形成飽和或部分不飽和的4，5，6，7或8元的環(huán)系統(tǒng)，任選地包含1，2或3個(gè)選自N，0和S的雜原子，N原子的個(gè)數(shù)為0，1，2或3，并且0和S原子的個(gè)數(shù)分別為0，1或2，并且該環(huán)系統(tǒng)任選地被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自以下的組氧代，(d-。烷基，芳基和芳基-(d-Cj-烷基。本文中，R"，R15，R16，R"和R"獨(dú)立地選自以下的組:-H，-(d-C4)烷基，卣代的-(d-C4)烷基，芳基和芳基-(d-C4)烷基，或者其中R15和R"與它們所連接的氮原子合起來(lái)，形成5，6或7元的雜環(huán)，任選地包含1或2個(gè)選自N，0和S的另外的雜原子，N原子的個(gè)數(shù)為0，l或2，并且O和S原子的個(gè)數(shù)分別為0或1。在其另一個(gè)實(shí)施方案中，在W和W與W和R4所連接的氮原子合起來(lái)，形成任選地被取代的4，5，6，7或8元的雜環(huán)或環(huán)系統(tǒng)時(shí)，這個(gè)環(huán)或環(huán)系統(tǒng)選自以下的組在優(yōu)選的實(shí)施方案中，n表示(a)1，2，3,4，5或6，條件是-X-A-Y-合起來(lái)表示-NH-CO-NR4-，-NH-CO-0-，-NH-CO-，-NH-CO-NH-SO廣，-NH-S02-NR4-，-NH-SO廣O-，-NH-S02-，-O-CO-NR4-,-0-CO-，-0-CO-NH-SO廣NR4-，或-0-,或(b)0，1，2，3，4,或5，條件是-X-A-Y-合起來(lái)表示-CO-NR4-，-CO-O-，-CO-，或-CO-NH-NR4-。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，通式I的化合物中的殘基R2和W可以獨(dú)立地表示-H，其中，如果-X-A-Y-合起來(lái)表示-CO-O-或-CO-，則R2不是-H。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I，Ia，lb,II或III的化合物，其中R6,R7，R8，f和R"獨(dú)立地選自以下的組(a)-H(b)-(d-CJ烷基，其任選地被以下基團(tuán)取代面素，-CN，-OR",-SR14，-NR15R16，-CONR15R16，-S02NR15R16，-CO-R17,-COOR",-NH-CO-R17，或-0-S0廠R";所述取代基的個(gè)數(shù)對(duì)于卣素而言最多為5個(gè)，和對(duì)于各種取代基的任何組合來(lái)說(shuō)取代基的個(gè)數(shù)是1或2個(gè)；(c)芳基和芳基-(C「CJ烷基，其中所述芳基或芳基-(C,-d2)烷基基團(tuán)的所述芳基部分任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自以下的組囟素，-0R19，-(d-C6)烷基，卣代的-(C「C6)烷基，-COOR19，-(C「C6)烷基-C00R19，-CONR2°R21，-CN，-CO-R22，-SR19,-S02-R23，-S02NR2°R21，-N02，-NR2°R21，-NH-CO-R22和雜芳基；所述取代基的個(gè)數(shù)對(duì)于卣素而言是1，2，3，4或5個(gè)，和對(duì)于所述取代基的任何組合來(lái)說(shuō)取代基的個(gè)數(shù)是1，2或3個(gè)，并且其中每個(gè)雜芳基任選地被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自氧代，鹵素，-(d-C4)烷基和鹵代的-(d-C4)烷基；或者其中芳基或芳基-(d-Cu)烷基基團(tuán)的該芳基部分任選地被兩個(gè)基團(tuán)取代，該兩個(gè)基團(tuán)連接于相鄰碳原子并且組合形成飽和或部分不飽和的5，6，7，或8元環(huán)系統(tǒng)，任選地包含1,2或3個(gè)選自N，0和S的雜原子，N原子的個(gè)數(shù)為0，1，2或3，和o和s原子的個(gè)數(shù)分別為0，l或2，并且該環(huán)系統(tǒng)任選地被1或2個(gè)氧代基團(tuán)取代；并且其中所述(c「c12)烷基部分任選地被1，2或3個(gè)卣素或1或2羥基基團(tuán)取代；(d)雜芳基和雜芳基-(d-d》烷基，其中所述雜芳基部分任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自以下的組卣素，氧代，-0R19，-(d-Cj烷基，卣代的-(d-C6)烷基，-COOR19，-(d-Ce)烷基-C00R19，-CONR2。R21，-CN，-CO-R22，-SR19，-SO廣R23，-S02NR2。R21，-NR2。R21，-NH-C0-R22，芳基-(C廣C》-烷基和芳基，所述取代基的個(gè)數(shù)對(duì)于卣素而言是1，2，3，4或5個(gè)，和對(duì)于所述取代基的任何組合來(lái)說(shuō)取代基的個(gè)數(shù)是l，2或3個(gè)，并且其中每個(gè)芳基任選地被1，2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自以下的組羥基，鹵素，-(d-C6)烷氧基，-((^-(:6)烷基，卣代的-(d-Cj烷基和g代的-(d-C6)烷氧基；并且其中所述(c廣d2)烷基部分任選地被1，2或3個(gè)卣素取代；(e)雜環(huán)烷基和雜環(huán)烷基-(C廣CJ烷基，其中所述雜環(huán)烷基部分任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自以下的組氧代，-((:1-(:6)-烷基，芳基，芳基-(c廣。-烷基，-or19，-coor19，-(C廣C6)垸基-COOR19，-SR19，-CN，-s02NR2。R21，-NR2。R21，-CONR2。R21，-CO-R"和-NH-CO-R22，所述取代基的個(gè)數(shù)對(duì)于卣素而言是1，2，3，4或5個(gè)，和對(duì)于所述取代基的任何組合來(lái)說(shuō)取代基的個(gè)數(shù)是1，2或3個(gè)，并且其中每個(gè)芳基基團(tuán)任選地被1，2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自以下的組羥基，鹵素，(C「Ce)烷氧基，-(C廣C》烷基，卣代的-(C「C6)烷基和卣代的-(d-C6)烷氧基；或者117和R8與它們所連接的氮原子合起來(lái)，形成4，5，6，7或8元的雜環(huán)，其任選地為飽和的、部分不飽和的或芳香族的；其任選地包含1，2或3個(gè)選自N、0或S的另外的雜原子，另外的N原子的個(gè)數(shù)為0，1，2或3,和O和S原子的個(gè)數(shù)分別為0，l或2;并且該環(huán)任選地是多稠環(huán)系統(tǒng)的一部分，并且該環(huán)或環(huán)系統(tǒng)任選地被1，2或3取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自以下的組氧代，-(d-C6)烷基，卣素，-OR19，-C00R19，-(d-C6)烷基-COOR19，-SR19，-CN，-NR、21，-C0NRl21，-S02NR2。R21，芳基和芳基-(d-CJ-烷基，其中每個(gè)(d-Ce)烷基基團(tuán)任選地被l，2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自羥基，囟素，-((:1-(:4)烷氧基或囟代的-((:1-(:4)烷氧基，其中每個(gè)芳基部分任選地被l，2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自以下的組羥基，g素，-(c「C6)烷基，-((:廣(:6)烷氧基，卣代的-(d-Cs)烷基，卣代的-(d-。烷氧基，-(d-C6)烷基-C00R19和-C00R19;或者其中R19，R2°，R21,R"和R"獨(dú)立地選自以下的組-H，-(C廣CJ烷基，卣代的-(d-C4)烷基，芳基和芳基-(d-CJ烷基，或者其中R2°和R21與它們所連接的氮原子合起來(lái)，形成5，6或7元的雜環(huán)，任選地包含1或2個(gè)選自N，0和S的另外的雜原子，N原子的個(gè)數(shù)為0，l或2，和O和S原子的個(gè)數(shù)分別為0或1，如果R'為-NR5-CO-R6，則W和W還可以與W所連接的氮原子和Rs所連接的羰基基團(tuán)合起來(lái)，形成雜環(huán)的4，5，6，7或8元的內(nèi)酰胺環(huán)，如果t為-NR5-S02-R6，則115和W還可以與Rs連接的氮原子以及R6連接的磺?；?sulfoxd)基團(tuán)合起來(lái)，形成雜環(huán)的4，5，6，7或8元的磺內(nèi)酰胺環(huán)，或f和R"與它們所連接的硼原子合起來(lái)，形成5或6元的雜環(huán)，其任選地被l,2，3或4個(gè)-(d-C4)烷基基團(tuán)取代。本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案涉及如下的式I、Ia、Ib、II或III的化合物，其中W選自以下的組<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>在這種情況下，一個(gè)實(shí)施方案涉及如下的式I、Ia、Ib、II或III的化合物，其中Ri為-C0-NITRS，且R'和R8獨(dú)立地選自以下的組-H和-(C廣C6)烷基。在這種情況下，另一個(gè)實(shí)施方案涉及如下的式I、Ia、Ib、II或III的化合物，其中W為-NR5-CO-R6，且f和R6與RS所連接的氮原子和f所連接的羰基基團(tuán)合起來(lái)，形成雜環(huán)的5或6元的內(nèi)酰胺環(huán)。在這種情況下，另一個(gè)實(shí)施方案涉及如下的式I、Ia、Ib、II或III的化合物，其中R'為-NRY。在這個(gè)實(shí)施方案的一個(gè)亞組中，R7和R8另外優(yōu)選為獨(dú)立地選自以下的組(a)-H(b)-(C廣Ce)烷基；(c)苯基和苯基-(d-C4)烷基，其中所述苯基部分任選地被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自以下的組卣素，-OR19,-(d-CJ烷基，卣代的-(d-C4)烷基，-CN和-S02NR"R";或其中所述苯基部分任選地被兩個(gè)基團(tuán)取代，該兩個(gè)基團(tuán)連接于相鄰碳原子并且組合形成飽和或部分不飽和的5或6元的環(huán)系統(tǒng)，任選地包含1或2個(gè)選自0和S的雜原子，0和S原子的個(gè)數(shù)分別為0，1或2,并且該環(huán)系統(tǒng)任選地被1或2個(gè)氧代基團(tuán)取代；(d)雜芳基和雜芳基-(C「W烷基，該雜芳基部分任選地被1或2個(gè)氧代基團(tuán)取代；(e)雜環(huán)烷基和雜環(huán)烷基-(d-CJ烷基，其中所述雜環(huán)烷基部分任選地被氧代基團(tuán)取代；或者W和R8與它們所連接的氮原子合起來(lái)，形成5，6或7元的雜環(huán)，其任選地為飽和的、部分不飽和的或芳香族的，其任選地包含1或2個(gè)選自N、0或S的另外的雜原子，另外的N原子的個(gè)數(shù)為0，1或2，和0和S原子的個(gè)數(shù)分別為0或1;并且該環(huán)任選地是多稠環(huán)系統(tǒng)的一部分，并且該環(huán)或環(huán)系統(tǒng)任選地被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自以下的組氧代，-(C廣CJ烷基，-0R"，芳基和芳基-(d-C2)-烷基，其中每個(gè)芳基部分任選地被1，2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自以下的組羥基，鹵素，-(C廣C4)烷基，-(C「CJ烷氧基，面代的-(d-C4)烷基和卣代的-(d-C》烷氧基；其中R19，R"和R"獨(dú)立地選自以下的組-H，-(d-CO烷基和鹵代的-(d-C0烷基，或者其中R"和R21與它們所連接的氮原子合起來(lái)，形成5或6元的雜環(huán)，任選地包含1個(gè)選自N，O和S的另外的雜原子。在本發(fā)明的一個(gè)另外的實(shí)施方案中，公開了如下的式I、Ia、Ib、II或III的化合物，其中R'和R4獨(dú)立地選自(a)-H，其中，如果-X-A-Y-合起來(lái)表示-C0-0-或-C0-，則R2不是-H，(b)-((:1_(:6)烷基和-((:!-(:6)環(huán)烷基，其任選地被i或2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自以下的組卣素和-OR14;(c)苯基和苯基-(d-C,)烷基，其中所述苯基部分任選地被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自以下的組囟素，-OR"，-(Cr~C6)烷基和卣代的-(d-C6)烷基，或者其中所述苯基部分任選地被兩個(gè)基團(tuán)取代，該兩個(gè)基團(tuán)連接于相鄰碳原子并且組合形成飽和或部分不飽和的5或6元的環(huán)系統(tǒng)，任選地包含1或2個(gè)獨(dú)立地選自以下的組的雜原子N，0和S，N,O和S原子的個(gè)數(shù)各自為0，1或2;(d)雜芳基和雜芳基-(d-CJ烷基，其中所述雜芳基部分任選地被l或2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自以下的組卣素，-OR14，-(C廣C6)烷基和卣代的-(d-C6)烷基；或者R2和R4與R2和R4所連接的氮原子合起來(lái)，形成5，6或7元的雜環(huán)，其任選地為飽和或部分不飽和的；其任選地包含1或2個(gè)選自N，0和S的另外的雜原子，另外的N原子的個(gè)數(shù)為0，1或2，和0和S原子的個(gè)數(shù)分別為0或1;且該環(huán)任選地為多稠環(huán)系統(tǒng)的一部分，該環(huán)或環(huán)系統(tǒng)任選地被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自以下的組氧代，-((:廣(:6)烷基，鹵素和-0R"，其中R"選自以下的組-H，-(d-C4)烷基和卣代的-(d-C4)垸基。本文中的另一個(gè)實(shí)施方案涉及任選地由^和R"以及R'和R4所連接的氮原子合起來(lái)形成的環(huán)或環(huán)系統(tǒng)這個(gè)環(huán)或環(huán)系統(tǒng)可以選自以下的組其中所述環(huán)或所述環(huán)系統(tǒng)如本文中定義的是任選地被取代的本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及如下的式I、Ia、Ib、II或III的化合物，其中Rn表示H，-(C廣CJ烷基，(C廣CJ烷氧基，或(d-C4)烷氧基-(d-C4)烷基。在這個(gè)實(shí)施方案的一個(gè)亞組中，R"表示H，乙基，丙基，甲氧基乙基，甲氧基，乙氧基或甲氧基乙氧基。優(yōu)選地，R"表示H。優(yōu)選的是如下的式I、Ia、Ib、n或III的化合物，其中n表示2，3或4，優(yōu)選n表示2或3。在本發(fā)明的一個(gè)另外的實(shí)施方案中，公開了如下的式I、Ia、Ib、n或ni的化合物，其中n表示2。在這種情況中，優(yōu)選其中化合物是式(III-b)的旋光純的對(duì)映異構(gòu)體的那些化合物在本發(fā)明的一個(gè)可選的實(shí)施方案中，公開了式I、Ia、Ib、II或III的化合物，其中n表示3。在這種情況中，優(yōu)選其中化合物是式(II-b)的旋光純的對(duì)映異構(gòu)體的那些化合物本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及如下的式I、Ia、Ib、II或III的化合物，，其中-X-A-Y-合起來(lái)表示-CO-NHR4-。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及如下的式I、Ia、Ib、II或III的化合物，其中-X-A-Y-合起來(lái)表示如下基團(tuán)另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案涉及式I、Ia、Ib、II或III的化合物，其中R"和lT合起來(lái)表示-0。另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案涉及式I、Ia、Ib、II或III的化合物，其中R"和R"各自獨(dú)立地表示F。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及以下式XLII的化合物Y表示-M4-,-0-，鍵或-冊(cè)-NR4-，即如下的式I的化合物，其中-X-A-Y-合起來(lái)表示選自以下的基(a)-CO-NR4-,(b)-CO-O-，(c)-CO-，和(d)-CO-NH-Nil4-,R1，R2，R4，R11，R"和R"的優(yōu)選含義如本文中定義的，并且n表示0，1，2,3，4，或5。其中在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及以下式VI的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>(VI)即，如下的式I的化合物，其中-X-A-Y-合起來(lái)表示-CO-NR4-,并且其中R1，R2，R4，R11，r和R"的優(yōu)選舍義如本文中定義的，和n表示0，1，2，3,4,或5，優(yōu)選n表示2，3或4。在這個(gè)實(shí)施方案中，R2更優(yōu)選地表示(i)-(C廣CJ烷基，其任選地被一個(gè)或兩個(gè)(C廣CJ烷氧基基團(tuán)取代；(ii)-(CfCs)環(huán)烷基;(iii)苯基或-(d-CJ烷基-苯基，所述苯基任選地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自羥基，g素，氰基和(c「a烷氧基；或所述苯基任選地被兩個(gè)基團(tuán)取代，該兩個(gè)基團(tuán)連接于相鄰碳原子并且組合形成包含1或2O-原子的飽和的5或6元環(huán)系統(tǒng)；或(iv)雜芳基或-(d-C4)烷基-雜芳基，其中所述雜芳基為噻唑基、吡啶基、吲咮基、或1l唑基；該雜芳基任選地被一個(gè)或兩個(gè)-(d-C,)烷基基團(tuán)取代；和Rl蟲立地選自-H,-(C-CJ-烷基或-(C廣C4)-烷基-苯基，其中所述苯基基團(tuán)任選地被一個(gè)或兩個(gè)(CfC,)烷氧基基團(tuán)取代；或R2和R4與R2和R4所連接的氮原子合起來(lái)，形成選自以下的組的環(huán)嗎啉，哌啶，和哌噪，其中所述任選地被-(d-CJ烷基基團(tuán)取代。最優(yōu)選的是如下的通式VI的化合物，其中R2表示-(d-Cj烷基苯基，優(yōu)選千基基團(tuán)，或表示任選地被-(d-C4)-烷基取代，優(yōu)選被甲基取代的噻唑基基團(tuán)，和R4表示-H;或R2和R4與R2和R4所連接的氮原子合起來(lái)，形成嗎啉基團(tuán)，和n表示2或3。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及以下式XL的化合物其中Y表示-NH-，鍵，或-0-;即，如下的式I的化合物，其中-X-A-Y-合起來(lái)表示-NH-CO-NH-，-NH-C0-0-，或-NH-C0-;R1，R2，R4，R11，R"和R"的優(yōu)選含義如本文中定義的；和n表示1，2，3，4，5或6，優(yōu)選為1，2，3或4。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及以下式XVII的化合物其中R1，R2，R11，IT和R"的優(yōu)選含義如本文中定義的；.和n優(yōu)選表示1，2，3，或4，更優(yōu)選表示3或4。在這個(gè)實(shí)施方案中，R2優(yōu)選表示(i)-(C廣C4)烷基，(ii)-(C3-C8)環(huán)烷基，(iii)-((^-(:4)烷基-((:3-(:8)環(huán)烷基，(iv)芳基，其中所述芳基為苯基或萘基，所述苯基任選地被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自以下的組的取代基取代羥基，卣素，-CO-O(d-C,)烷基和(C,-。)烷氧基;或所述苯基任選地被兩個(gè)基團(tuán)取代，該兩個(gè)基團(tuán)連接于相鄰碳原子并且組合形成飽和的5或6元環(huán)系統(tǒng)，包含1或2個(gè)0原子，或(v)-(d-a烷基-苯基。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及以下式XXIII的化合物其中R1，R2，R11，1112和R"的優(yōu)選含義如本文中定義的；和n優(yōu)選表示1，2，3，或4。在這個(gè)實(shí)施方案中，R2優(yōu)選表示(i)-(C廣C,)烷基，(ii)-(C廣Cs)環(huán)烷基，(iii)-(d-C4)烷基-(C3-C8)環(huán)烷基，(iv)-(d-C,)烷基，被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自以下組的取代基取代-0-(C廣C4)烷基和-O-(d-C4)烷基-苯基，(v)苯基，所述苯基任選地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自以下組的取代基取代卣素和(C「C4)烷氧基；(vi)-(d-C4)烷基-苯基；或(vii)金剛烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及如下的式(I)的化合物，其中-X-A-Y-合起來(lái)表示選自以下的基團(tuán)-NH-S02-NH-，-NH-SO廣O-，和-NH-SO廣，和n表示l，2，3，或4。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及以下式XXIV的化合物其中R1，R2，R11，R"和R"的優(yōu)選含義如本文中定義的；和n優(yōu)選表示1，2，3，或4。在這個(gè)實(shí)施方案中，R2優(yōu)選表示(i)芳基，其中所述芳基選自苯基和萘基，所述芳基任選地被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自以下的組的取代基取代卣素，硝基，(C「C4)烷氧基，和-(d-Cj烷基；或(ii)雜芳基，其中所述雜芳基為呋喃基，噻吩基，或噻唑基，或吲哚基，所述雜芳基任選地被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自以下的組的取代基取代-S02-苯基和(d-CJ烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及如下的式(I)的化合物，其中-X-A-Y-合起來(lái)表示選自以下的基團(tuán)-O-CO-NH-，-0-C0-，和-0-CO-NH-SO廣NR4-，和n表示l，2，3，4，5或6。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及以下式XXVI的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>其中R1,R2,R11，R"和R"的優(yōu)選含義如本文中定義的；和n優(yōu)選表示3，4，5或6。在這個(gè)實(shí)施方案中，R2優(yōu)選表示苯基或萘基，所述苯基任選地被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自以下的組的取代基取代羥基，卣素，硝基，-C0-0(d-C4)烷基和(C「。烷氧基和鹵代的(d-CJ烷基；或所述苯基任選地被兩個(gè)基團(tuán)取代，該兩個(gè)基團(tuán)連接于相鄰碳原子并且組合形成包含1或2個(gè)0原子的飽和的5或6元環(huán)系統(tǒng)。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及以下式XXVI11的化合物其中R1，R2，R4，R11，R"和R"的優(yōu)選含義如本文中定義的；和n優(yōu)選表示3，4，5或6。在這個(gè)實(shí)施方案中，R2優(yōu)選表示(i)-(C廣Cj烷基，(U)-(C3-C8)環(huán)烷基，(iii)-(d-C,)烷基-苯基，(iv)苯基，或(v)雜芳基或-(d-Cj烷基-雜芳基，其中所述雜芳基為呋喃基，噻吩基，噻唑基，吡啶基，吲哚基，或苯并咪唑基；并且優(yōu)選R4獨(dú)立地選自H，-(d-Cj-烷基和-(d-Cj烷基-苯基；或W和W可與W和R4所連接的氮原子合起來(lái)，形成環(huán)，所述環(huán)選自以下的組嗎啉，硫代嗎啉和哌噪基(piperazyl),并且該環(huán)任選地被(C,-C4)-烷基取代。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及以下式XXXI的化合物(xxxi)其中R1，R1。，R11，R"和R"的優(yōu)選含義如本文中定義的；和n表示1，2，3，4，5或6，優(yōu)選3或4。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及如下的式I,Ia，Ib，II或III的化合物，其中R'表示-CO-OH或-CO-NR7R8，其中R7和RS獨(dú)立地選自-H和-(d-C4)烷基；-X-A-Y-合起來(lái)表示-C0-NR4-;R"表示-H;R"和R"合起來(lái)表示-0，或R"和R"各自獨(dú)立地表示F;n表示2或3;和W和R4具有與本文中所述的含義。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及如下的式I，Ia，Ib，II或III的化合物，其中R'表示-B(0H)2，-X-A-Y-合起來(lái)表示-C0-NR4-；R"表示-H;R"和R"合起來(lái)表示-0，或R"和R"各自獨(dú)立地表示F;n表示2或3;和W和R4具有與本文中所述的含義。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及如下的式I，Ia，Ib,II或III的化合物，其中W表示-NR5-CO-R6,其中115和R6與R5所連接的氮原子和R7斤連接的羰基基團(tuán)合起來(lái)，形成雜環(huán)的5元內(nèi)酰胺環(huán)；-X-A-Y-合起來(lái)表示-CO-NR、Rn表示-H;1112和R"合起來(lái)表示-0，或R"和R"各自獨(dú)立地表示F;n表示2或3，和R2和R4具有與本文中所述的含義。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及如下的式I，Ia，Ib，II或III的化合物，其中R'表示-NR7118，-X-A-Y-合起來(lái)表示-CO-NR4-;R"表示-H;R"和R"合起來(lái)表示-0，或IT和R"各自獨(dú)立地表示F;n表示2或3;R'和R4具有與本文中所述的含義，和R7和R8具有與本文中所述的含義。在這個(gè)實(shí)施方案中，IT和R8優(yōu)選獨(dú)立地選自(a)-H(b)-(C廣C6)烷基；(c)苯基和苯基-(d-C2)烷基，其中所述苯基部分任選地被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自以下的組卣素，-OR19，-(C「C4)烷基，卣代的-(C廣C4)烷基，-CN和-S02NR20R21;或其中所述苯基部分任選地被兩個(gè)基團(tuán)取代，該兩個(gè)基團(tuán)連接于相鄰碳原子并且組合形成飽和或部分不飽和的5或6元的環(huán)系統(tǒng)，任選地包含1或2個(gè)選自0和S的雜原子，0和S原子的個(gè)數(shù)分別為0，1或2，并且該環(huán)系統(tǒng)任選地被1或2個(gè)氧代基團(tuán)取代；(d)雜芳基和雜芳基-(d-C》烷基，其中所述雜芳基部分選自以下的組巧l咪基，會(huì)啉基，苯并遂吩基和吡咬基，該雜芳基部分任選地被1或2個(gè)氧代基團(tuán)取代；(e)雜環(huán)烷基和雜環(huán)烷基-(d-C4)烷基，其中所述雜環(huán)烷基部分選自以下的組吡咯烷基和喁唑烷基，并且其中所述雜環(huán)烷基部分任選地被氧代基團(tuán)取代；或者R'和R8與它們所連接的氮原子合起來(lái)，形成5或6元的飽和雜環(huán)，該環(huán)是飽和或部分不飽和的、任選地包含l個(gè)選自N和0的另外的雜原子；并且該環(huán)任選地是多稠環(huán)系統(tǒng)的一部分，并且該環(huán)或環(huán)系統(tǒng)任選地被選自以下組的取代基取代氧代，苯基和苯基-(d-C2)-烷基，其中每個(gè)苯基部分任選地被選自以下組的取代基取代卣素和-(d-C4)烷氧基；其中R"，R"和R"獨(dú)立地選自以下的組-H,-(C廣C4)烷基和鹵代的-(d-C》烷基，或者其中R"和R21與它們所連接的氮原子合起來(lái)，形成6元的雜環(huán)，任選地包含1個(gè)選自N和O的另外的雜原子。在前述實(shí)施方案中，R2和R4優(yōu)選獨(dú)立地選自(a)-H，(b)-(d-C,)烷基，其任選地被-0R"取代，(c)-(d—C6)ST、烷基；(d)苯基和苯基-(d-C》烷基，其中所述苯基部分任選地被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自以下的組卣素和-OR"，或其中所述苯基部分任選地被兩個(gè)基團(tuán)取代，該兩個(gè)基團(tuán)連接于相鄰碳原子并且組合形成飽和的5或6元的環(huán)系統(tǒng)，任選地包含1或2個(gè)獨(dú)立地選自N,O和S的雜原子，N，0和S原子的個(gè)數(shù)各自為0，1或2;(e)雜芳基和雜芳基-(d-C》烷基，其中所述雜芳基部分選自以下的組咪唑基，吡咬基，p引咮基和參唑基，并且其中所述雜芳基部分任選地被-(d-C4)烷基取代；或者R2和R^與W和R4所連接的氮原子合起來(lái)，形成5，6或7元的飽和雜環(huán)，其任選地包含1個(gè)選自N和O的另外的雜原子；該環(huán)任選地被-(C廣CJ烷基取代；其中R"選自以下的組-H，-(C廣C4)烷基和卣代的-(d-C4)烷基。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及如下的式I，Ia，Ib，II或III的化合物，其中W表示-B(0H)2，-X-A-Y-合起來(lái)表示基團(tuán)R"表示H，乙基，丙基，甲氧基乙基，曱氧基，乙氧基或曱氧基乙氧基，優(yōu)選為H;R"和R"合起來(lái)表示-0，或R"和R"各自獨(dú)立地表示F;n表示2或3.，和R2具有如本文中所述的含義。在這個(gè)實(shí)施方案中，R2優(yōu)選選自以下的組(a)-(d-C6)烷基，(b)(d-C6)環(huán)烷基-(d-Cj烷基，和(c)苯基和苯基-(d-C2)烷基，其中所述苯基部分任選地被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自以下的組卣素，-(d-Cj烷基，離代的-(C廣C4)烷基，-OR14，和-C00R14，其中R"選自以下的組-H，-(d-C4)烷基和卣代的-(d-C4)烷基。本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案涉及以下化合物編號(hào)115ot-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)-17-氧代雌甾-l(10)，2，4-三烯-3-甲酰胺編號(hào)215oc-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-甲酸編號(hào)315P-{3-[(5-甲基-l，3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基)-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-甲酰胺編號(hào)415P-{3-[(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基)-17-氧代雌甾-l(10)，2，4-三烯-3-甲酸編號(hào)5N-丁基-N-甲基-15p-{3-[(5-曱基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-曱酰胺編號(hào)617，17-二氟-15cc-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-曱酰胺編號(hào)717，17-二氟-15oc-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)雌甾-l(10)，2，4-三烯-3-甲酸編號(hào)817，17-二氟-15p-{3-[(5-曱基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}雌甾-1(10)，2,4-三烯-3-甲酰胺編號(hào)917,17-二氟-15p-U-[(5-曱基-l，3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-甲酸編號(hào)10[15oc-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號(hào)11[15a-{3-[(5-甲基-1，3-瘞唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號(hào)12[15cc-{4-[(3，4-二羥基節(jié)基)氨基]-4-氧代丁基}-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號(hào)13[15a-[4-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基-5-基氨基)-4-氧代丁基]-17-氧代雌甾-l(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號(hào)14[15a-[4-(環(huán)丙基氨基)-4-氧代丁基]-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號(hào)15[15a-(4-{[2-(7-曱基-lH-吲哚-3-基)乙基]氨基}-4-氧代丁基)-17-氧代雌甾-l(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號(hào)16[15ot-(4-[(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-4-氧代丁基}-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號(hào)17[15oc-[4-(環(huán)己基氨基)-4-氧代丁基]-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號(hào)18[15ct-(4-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]氨基}-4-氧代丁基)-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號(hào)19[15ot-{4-[(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基-5-基甲基)氨基〗-4-氧代丁基}-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號(hào)20[17-氧代-15oc-(4-氧代-4-哌啶-l-基丁基)雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號(hào)21[17-氧代-15a-{4-氧代-4-[(吡啶-3-基曱基)氨基]丁基}雌甾-l(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號(hào)22[15oc-{4-[千基(曱基)氨基]_4-氧代丁基}-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號(hào)23[15ct-[4-(千基氨基)-4-氧代丁基]-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號(hào)24[15oc-[4-(二乙基氨基)-4-氧代丁基]-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號(hào)25[15oc-{4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-4-氧代丁基}-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號(hào)26[15ot-(4-{[2-(3，4-二曱氧基苯基)乙基](甲基)氨基}-4-氧代丁基)-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號(hào)27[15cc-{4-[(2，4-二氟芐基)氨基]-4-氧代丁基}-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號(hào)28[15ct-[4-(4-異丙基哌溱-l-基)-4-氧代丁基]-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號(hào)29[(15P-[3-(環(huán)丙基氨基)-3-氧代丙基]-17-氧代雌甾-l(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號(hào)30[(15(3-{[2-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-3-氧代丙基)-17-氧代雌甾-l(10),2，4-三烯-3-基]硼酸編號(hào)31[(15P-{3-[(5-曱基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號(hào)32[(15P-[3-(環(huán)己基氨基)-3-氧代丙基]-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號(hào)33[(15P-(3-嗎啉-4-基-3-氧代丙基)-17-氧代雌甾-1(10),2，4-三烯-3-基]硼酸編號(hào)34[(15P-{3-[(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基-5-基曱基)氨基]-3-氧代丙基}-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號(hào)35[17-氧代-15P-(3-氧代-3-哌啶-l-基丙基)雌甾-l(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號(hào)36[17-氧代-15p-(3-氧代-3-[(2-吡啶-2-基乙基)氨基]丙基}雌齒-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號(hào)37[(15P-{3-[千基(曱基)氨基]-3-氧代丙基}-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號(hào)38[17-氧代-15p-D-氧代-3-[(吡啶-3-基甲基)氨基]丙基)雌甾-l(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號(hào)39[(15P-[3-(二乙基氨基)-3-氧代丙基]-17-氧代雌甾-l(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號(hào)40[(15p-[3-(節(jié)基氨基)-3-氧代丙基]-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號(hào)41[(15P-(3-{[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基](曱基)氨基}-3-氧代丙基)-17-氧代雌甾-1(10)，2,4-三烯-3-基]硼酸編號(hào)42[(15[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-氧代丙基}-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號(hào)43[(15(3-[3-(4-異丙基哌溱-l-基)-3-氧代丙基]-17-氧代雌甾-l(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號(hào)44[(15P-{3-[(3，5-二曱氧基千基)氨基]-3-氧代丙基}-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號(hào)45[(15H3-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基-5-基氨基)-3-氧代丙基]-17-氧代雌甾-l(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號(hào)46[17，17-二氟-15oc-{3-[(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}雌甾-1(10),2，4-三烯-3-基]硼酸編號(hào)47[17,17-二氟-15cc-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號(hào)48[15ot-[4-(環(huán)己基氨基)-4-氧代丁基]-17，17-二氟雌甾-l(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號(hào)49[15a-[4-(二乙基氨基)-4-氧代丁基]-17，17-二氟雌甾-l(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號(hào)50[15ot-(4-[(l，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基-5-基甲基)氨基]-4-氧代丁基}-17，17-二氟雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號(hào)51[15a-(4-([2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基](曱基)氨基}-4-氧代丁基)-17，17-二氟雌甾-l(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號(hào)52[17，17-二氟-15a-{4-氧代-4-[(2-吡啶-2-基乙基)氨基〗丁基)雌甾-l(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號(hào)53[17，17-二氟-15oc-{4-氧代-4-[(吡啶-3-基甲基)氨基]丁基}雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號(hào)54[15ct-[4-(千基氨基)-4-氧代丁基]-17,17-二氟雌甾-1(10),2，4-三烯-3-基]硼酸編號(hào)55[17，17-二氟-15oc-{4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-4-氧代丁基}雌齒-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號(hào)56[17，17-二氟-15a-(4-([2-(7-曱基-lH-吲哚-3-基)乙基〗氨基}-4-氧代丁基)雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號(hào)57[17，17-二氟-15cc-(4-氧代-4-哌啶-l-基丁基)雌甾-l(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號(hào)58[(8x，9x，14x，15b)-17，17-二氟-15-{3-[(5-甲基-l，3-瘞唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}雌齒-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號(hào)59[15p-[3-(環(huán)己基氨基)-3-氧代丙基]-17，17-二氟雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號(hào)60[15|3-{3-[(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基-5-基甲基)氨基]-3-氧代丙基}-17，17-二氟雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號(hào)61[17，17-二氟-l5|3-{3-氧代-3-[(2-吡啶-2-基乙基)氨基]丙基}雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號(hào)62[17，17-二氟-15P-{3-氧代-3-[(吡啶-3-基曱基)氨基]丙基)雌甾-l(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號(hào)63[15P-[3-(節(jié)基氨基)-3-氧代丙基]-17，17-二氟雌甾-l(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號(hào)64[17，17-二氟-15p-(3-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-氧代丙基)雌甾-l(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號(hào)65[150-{3-[(2，4-二氟節(jié)基)氨基]-3-氧代丙基}-17，17-二氟雌甾-l(10),2，4-三烯-3-基]硼酸編號(hào)66[15P-{3-[(3，5-二甲氧基節(jié)基)氨基]-3-氧代丙基}-17，17-二氟雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號(hào)67[17，17-二氟-15p-(3-([2-(7-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基]氨基}-3-氧代丙基)雌甾-1(10),2，4-三烯-3-基]硼酸編號(hào)68[17，17-二氟-15P-(3-U(l-曱基-lH-咪唑-4-基)曱基]氨基}-3-氧代丙基)雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號(hào)69[17，17-二氟-15P-(3-氧代-3-哌啶-1-基丙基)雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號(hào)70[15[節(jié)基(甲基)氨基]-3-氧代丙基}-17，17-二氟雌甾-l(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號(hào)71[15P-[3-(二乙基氨基)-3-氧代丙基]-17，17-二氟雌甾-l(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號(hào)72[15|3-(3-{[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基](甲基)氨基}-3-氧代丙基)-17，17-二氟雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號(hào)73[17，17-二氟-15P-[3-(4-異丙基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基〗雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號(hào)74[15P-[3-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基-5-基氨基)-3-氧代丙基]-17，17-二氟雌甾-l(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號(hào)753-{[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]氨基}-1501-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)雌甾-l(10)，2，4-三烯-17-酮編號(hào)7615ct-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)-3-{[3-(嗎啉-4-基磺?；?苯基]氨基}雌甾-l(10)，2，4-三烯-l7-酮編號(hào)773-[4-(3-曱氧基苯基)哌嗪-l-基]-15a-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)雌甾-l(10)，2，4-三烯-17-酮編號(hào)783-U3，5-雙(三氟甲基)苯基]氨基卜15oc-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)雌甾-l(10)，2,4-三烯-17-酮編號(hào)7915ct-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)-3-{[3-(2-氧代吡咯烷-l-基)丙基]氨基)雌甾-l(10)，2，4-三烯-17-酮編號(hào)8015a-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)-3-(2-氧代-1，3-嚙唑烷-3-基)雌甾-1(10)，2，4-三烯-17-酮編號(hào)813-(1!1-吲哚-5-基氨基)-15a-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)雌甾-l(10)，2，4-三烯-17-酮編號(hào)8215oc-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)-3-吡咯烷-1-基雌甾-1(10)，2,4-三烯-17-酮編號(hào)8315ct-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)-3-(喹啉-3-基氨基)雌甾-l(10)，2，4-三烯-17-酮編號(hào)8415a-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)-3-(4-苯基哌溱-l-基)雌甾-1(10)，2，4-三烯-17-酮編號(hào)853-{[15a-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)-17-氧代雌甾-l(10)，2，4-三烯-3-基]氨基}節(jié)腈編號(hào)863-(4-芐基哌嗪-l-基)-15oc-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)雌甾-l(10)，2，4-三烯-17-酮編號(hào)873-[(3，4-二氟苯基)氨基]-15a-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)雌甾-l(10)，2，4-三烯-17-酮編號(hào)883-[甲基(2-吡啶-2-基乙基)氨基]-15ot-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)雌甾-1(10)，2，4-三烯-17-酮編號(hào)8915ct-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)-3-[(3-氧代-l，3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)氨基]雌甾-l(10)，2，4-三烯-17-酮編號(hào)903-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-15oc-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)雌甾-l(10)，2，4-三烯-17-酮編號(hào)913-[(1，l-二氧代(dioxido)-l-苯并噻吩-6-基)氨基]-15cc-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)雌甾-l(10)，2，4-三烯-17-酮編號(hào)923-[4-(3-氯苯基)哌嗪-l-基]-15a-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)雌甾-l(10)，2，4-三烯-17-酮編號(hào)9315a-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)-3-(戊基氨基)雌甾-1(10)，2，4-三烯-17-酮編號(hào)9415a-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)雌甾-l(10)，2,4-三烯-17-酮編號(hào)953-苯胺基-15ot-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)雌甾-1(10)，2，4-三烯-17-酮編號(hào)9615ct-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)-3-吡咯烷-1-基雌齒-1(10)，2，4-三烯-17-酮編號(hào)973-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基-5-基氨基)-15a-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)雌齒-l(10)，2，4-三烯-17-酮編號(hào)983-(千基氨基)-15ct-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)雌甾-1(10)，2,4-三烯-17-酮或其藥學(xué)可接受的鹽。本發(fā)明化合物的藥學(xué)可接受的鹽以及這些化合物的通常使用的前體藥物和活性代謝物也在本發(fā)明范圍內(nèi)。另外，本發(fā)明涉及本發(fā)明化合物作為藥物的用途。此外，本發(fā)明涉及有效量的本發(fā)明化合物用于治療或預(yù)防動(dòng)物(優(yōu)選哺乳動(dòng)物)或人的甾類激素依賴性疾病或病癥的用途。優(yōu)選地，所述甾類激素依賴性疾病或病癥是雌二醇依賴性疾病或病癥?；蛘?，所述甾類依賴性疾病或病癥是雄激素依賴性疾病或病癥。另外，本發(fā)明涉及本發(fā)明化合物用于生產(chǎn)藥物的用途，所述藥物治療或預(yù)防動(dòng)物(特別是人)的甾類激素依賴性的用途。優(yōu)選地，所述甾類激素依賴性疾病或病癥是雌二醇依賴性疾病或病癥?；蛘?，所述甾類依賴性疾病或病癥是雄激素依賴性疾病或病癥。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述甾類激素依賴性疾病或病癥需要抑制17P-HSD1，17p-HSD2和/或17P-HSD3酶，優(yōu)選是人17P-HSD1，17P-HSD2和/或17P-HSD3酶。優(yōu)選地，所述甾類激素依賴性疾病或病癥需要抑制人17|3-HSD1酶。此外，本發(fā)明還涉及治療患有病況的哺乳動(dòng)物例如人的方法，所述病況與17P-HSDl，17P-HSD2和/或17p-HSD3有關(guān)或者可以通過(guò)抑制所述酶中的一種、兩種或全部的三種來(lái)治療，所述方法包括對(duì)該哺乳動(dòng)物給予有效治療所述病況的量的本發(fā)明的化合物或其鹽或前體藥物。考慮了將本發(fā)明的化合物與用于治療所列舉的病況的其它藥物組合給予。要治療的病況包括但不限于惡性的雌二醇依賴性疾病或病癥例如乳腺癌、卵巢癌、子宮癌、子宮內(nèi)膜癌、和子宮內(nèi)膜增生。優(yōu)選地，所述惡性的疾病或病癥特征在于在癌組織樣本內(nèi)具有可檢測(cè)水平的UP-HSD1?？蓹z測(cè)水平的17P-HSD1意指17P-HSD1mRNA或17P-HSD1蛋白質(zhì)的某一水平可以通過(guò)常規(guī)的分子生物學(xué)方法來(lái)檢測(cè)到，例如雜交、PCR反應(yīng)、RNA印跡法或蛋白質(zhì)印跡法等?？晒┻x擇的17P-HSD1表達(dá)的檢測(cè)方法是測(cè)量相應(yīng)酶的活性。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，所述雌二醇依賴性疾病是乳腺癌，所述哺乳動(dòng)物是絕經(jīng)后的婦女。此外，要治療的病況包括但不限于良性的雌二醇依賴性疾病或病癥例如子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤、子宮平滑肌瘤、子宮內(nèi)膜異位、痛經(jīng)、月經(jīng)過(guò)多、子宮不規(guī)則出血和泌尿功能障礙。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及有效量的本發(fā)明化合物用于治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物的上述良性的婦科疾病或病癥中的一種的用途，其中所述哺乳動(dòng)物是人，優(yōu)選是婦女，最優(yōu)選是絕經(jīng)前或圍絕經(jīng)期的婦女。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，所述甾類激素依賴性疾病或病癥是雄激素依賴性疾病或病癥。優(yōu)選地，所述雄激素依賴性疾病或病癥選自以下的組前列腺癌、前列腺痛、良性前列腺增生、泌尿功能障礙、下泌尿道綜合征、前列腺炎、痤瘡、皮脂溢、雄激素性脫發(fā)、多毛癥、性早熟、腎上腺過(guò)度增生和多嚢卵巢綜合征。此外，本發(fā)明的化合物可用于生產(chǎn)藥物組合物，用于阻斷精子生成和/或用作男用抗生育劑。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，要治療的所述甾類激素依賴性疾病或病癥是需要以全身的方式或組織特異性的方式降低內(nèi)源性雌激素或雄激素濃度的雌激素或雄激素依賴性疾病或病癥。因此，可以用有效量的本發(fā)明化合物治療的另外的甾類依賴性疾病選自以下的組鱗狀細(xì)胞癌、結(jié)腸癌、骨質(zhì)疏松癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、重癥肌無(wú)力、甲狀腺炎、血管炎、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病、I型II型糖尿病、銀屑病、接觸性皮炎、皮膚皺紋、濕滲、組織創(chuàng)傷、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、移植物抗宿主疾病、移植后的器官排斥、白內(nèi)障和哮喘。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明的化合物可用于增強(qiáng)認(rèn)知功能，即，用于治療或預(yù)防認(rèn)知功能障礙，例如老年性癡呆，包括阿爾茨海默氏病。所公開的化合物還可用作診斷劑(例如，用于診斷試劑盒或用于臨床實(shí)驗(yàn)室)，用于篩選170-HSD1,17P-HSD2和/或17P-HSD3酶活性的存在或不存在。同位素標(biāo)記的式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽(包括通過(guò)PET或SPECT可檢測(cè)的同位素標(biāo)記的式(I))也都被包括在本發(fā)明范圍內(nèi)，并且同樣適用于用[l3C]-，[3H]-，[251]-或其它放射性原子標(biāo)記的式(I)的化合物，用于酶活性研究或代謝研究。一些優(yōu)點(diǎn)本發(fā)明的化合物具有針對(duì)17P-HSD1,17P-HSD2和/或17P-HSD3酶的抑制活性。本發(fā)明化合物的抑制活性容易地使用例如本文中所述的或本領(lǐng)域公知的一種或多種試驗(yàn)來(lái)證明。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于本發(fā)明的化合物可以作為選擇性的17P-HSD1，17P-HSD2或17P-HSD3抑制劑起作用，優(yōu)選地，本發(fā)明的化合物具有針對(duì)17|3-HSDl，17p-HSD2或17p-HSD3酶中的一種的抑制活性，而不抑制相應(yīng)的其它酶。這些抑制活性使得它們適合用于治療如上更具體地描述的特定的甾類激素依賴性疾病。本發(fā)明的化合物的優(yōu)點(diǎn)在于它們?cè)隗w內(nèi)可能是有效的并且適合于哺乳動(dòng)物尤其是人的治療用途。另外，本發(fā)明的一些化合物可以是非雌激素化合物。這里，術(shù)語(yǔ)"非雌激素的"是指表現(xiàn)出沒(méi)有或?qū)嵸|(zhì)上沒(méi)有針對(duì)雌激素受體的雌激素活性。另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)在于一些化合物不能夠被代謝為表現(xiàn)出或誘導(dǎo)激素活性的化合物。本發(fā)明的一些化合物還具有的優(yōu)點(diǎn)在于它們可能是口服有活性的。發(fā)明詳述定義下面的術(shù)語(yǔ)用來(lái)描述本發(fā)明和尤其，用于描述可在本發(fā)明中使用的化學(xué)組合物的各種成分。這些術(shù)語(yǔ)被定義如下在這里使用的術(shù)語(yǔ)"包括"和"包含"在這里是以它們的開放、非限制性的方式使用的。詞"化合物"在這里被理解為覆蓋了任何和全部的異構(gòu)體(例如，對(duì)映異構(gòu)體，立體異構(gòu)體，非對(duì)映異構(gòu)體，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，互變異構(gòu)體)或該化合物的異構(gòu)體、前體藥物和任何藥物學(xué)上可接受的鹽類的任何混合物，除非描述該化合物的結(jié)構(gòu)式明確地顯示了具體的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)。當(dāng)復(fù)數(shù)形式用于化合物，鹽等時(shí)，這被理解為指單種化合物，鹽等。術(shù)語(yǔ)"17p-羥甾類脫氫酶I型"或簡(jiǎn)稱"17P-HSD1"用于酶EC1.1.1.62并且將雌甾酮(El)還原成生物學(xué)上活性的雌激素，雌二醇(E2)。術(shù)語(yǔ)"抑制(動(dòng)詞)"和"抑制(名詞)"包括減少和/或除去和/或掩蔽和/或防止某個(gè)酶作用的含義。在這里相對(duì)于本發(fā)明化合物所使用的術(shù)語(yǔ)"17P-HSD1抑制劑"指這樣一種化合物，它能夠抑制17P-HSD1活性，如減少和/或除去和/或掩蔽和/或防止17P-HSD1的作用。該17P-HSD1抑制劑可以用作17P-HSD1的可逆或不可逆的抑制劑?；衔镆种?7P-HSD1活性的能力能夠通過(guò)使用重組表達(dá)人170-HSD1酶的細(xì)胞系或使用重組產(chǎn)生并且純化的HSD1酶來(lái)評(píng)價(jià)。有關(guān)合適分析規(guī)程的細(xì)節(jié)在實(shí)施例部分中給出。需要指出的是，本發(fā)明的化合物除了能夠抑制17P-HSD1活性之外，還具有其它有益的性能；尤其17P-HSD1抑制劑對(duì)于核心雌激素受體具有拮抗活性。本文中對(duì)于本發(fā)明的化合物使用的術(shù)語(yǔ)"17P-HSD2抑制劑"意指這種化合物可以抑制17P-HSD2活性，以便降低和/或消除和/或掩蔽和/或預(yù)防17P-HSD2的作用。17P-HSD2抑制劑可以作為可逆的或不可逆的17P-HSD2抑制劑起作用。化合物抑制17p-HSD2活性的能力可以使用重組表達(dá)人17p-HSD2酶的細(xì)胞系或使用重組產(chǎn)生并且純化的170-HSD2酶來(lái)進(jìn)行評(píng)價(jià)。關(guān)于適合的試驗(yàn)流程的細(xì)節(jié)是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。需要指出的是，除了其抑制17P-HSD2活性的能力之外或者代替其抑制170-HSD2活性的能力，本發(fā)明的化合物可具有其它有利的性質(zhì)。本文中對(duì)于本發(fā)明的化合物使用的術(shù)語(yǔ)"17P-HSD3抑制劑"意指這種化合物可以抑制17p-HSD3活性，以便降低和/或消除和/或掩蔽和/或預(yù)防17P-HSD3的作用。17P-HSD3抑制劑可以作為可逆的或不可逆的17P-HSD3抑制劑起作用。化合物抑制17P-HSD3活性的能力可以使用重組表達(dá)人17P-HSD3酶的細(xì)胞系或使用重組產(chǎn)生并且純化的17P-HSD3酶來(lái)進(jìn)行評(píng)價(jià)。關(guān)于適合的試驗(yàn)流程的細(xì)節(jié)在實(shí)施例部分中提供。需要指出的是，除了其抑制17P-HSD3活性的能力之外或者替代其抑制17P-HSD3活性的能力，本發(fā)明的化合物可具有其它有利的性質(zhì)。特別地，17卩-HSD3抑制劑可以具有針對(duì)細(xì)胞核雄激素受體的拮抗活性。本文中對(duì)于本發(fā)明的化合物使用的術(shù)語(yǔ)"選擇性的"和"選擇性"是指所述化合物可以抑制17P-HSDl，17P-HSD2和/或17P-HSD3,并且表現(xiàn)出對(duì)于這些特定的目標(biāo)比對(duì)于其它酶目標(biāo)(特別是其它HSD酶)更高的抑制值。優(yōu)選地，本發(fā)明的化合物具有對(duì)于期望目標(biāo)的至少約100倍的選擇性，優(yōu)選對(duì)于期望目標(biāo)的至少約150倍的選擇性，優(yōu)選對(duì)于期望目標(biāo)的至少約200倍的選擇性，優(yōu)選對(duì)于期望目標(biāo)的至少約250倍的選擇性，優(yōu)選對(duì)于期望目標(biāo)的至少約300倍的選擇性，優(yōu)選對(duì)于期望目標(biāo)的至少約350倍的選擇性。為了提供更簡(jiǎn)明的描述，在本文中給出的一些定量表達(dá)沒(méi)有用術(shù)語(yǔ)"大約"來(lái)加以限定。應(yīng)該理解，無(wú)論是否明確地使用了術(shù)語(yǔ)"大約"，本文中給出的每個(gè)數(shù)量值是指實(shí)際的給定值，并且其還是指由本領(lǐng)域技術(shù)人員合理地推斷得到的這種給定值的近似值，包含由于測(cè)定這種給定值的實(shí)驗(yàn)和/或測(cè)量條件產(chǎn)生的近似值。術(shù)語(yǔ)"被取代的"是指指定的基團(tuán)或部分帶有一個(gè)或多個(gè)取代基。在任何基團(tuán)可能攜帶多個(gè)取代基并且提供了多種可能的取代基時(shí)，所述取代基可以獨(dú)立地加以選擇而不需要是相同的。術(shù)語(yǔ)"未被取代的"是指指定的基團(tuán)不帶有取代基。術(shù)語(yǔ)"任選地被取代的"是指指定的基團(tuán)可以進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)取代基取代或可以不被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。關(guān)于取代基的術(shù)語(yǔ)"獨(dú)立地"是指在可能存在一個(gè)以上的這種取代基時(shí)，這種取代基可能彼此相同或不同。如本文中使用的，除非另作說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)"離去基團(tuán)"應(yīng)該理解為在取代或置換反應(yīng)置換反應(yīng)過(guò)程中離開的帶電或不帶電的原子或基團(tuán)。適合的實(shí)例包含但不限于Br、Cl、I、甲磺酸酯、曱苯磺酸酯等。任何不對(duì)稱的碳原子可以(R)-，(S)-或(R，S)-構(gòu)型存在，優(yōu)選以(R)-或(S)-構(gòu)型存在，無(wú)論哪一個(gè)是最具活性的，除非該立體化學(xué)結(jié)構(gòu)明確地在相應(yīng)化合物的通式中描述。在雙鍵或環(huán)上的取代基可以順式-(=Z-)或反式(=E-)形式存在，除非該立體化學(xué)已明確地在相應(yīng)化合物的通式中描述。通式(I)化合物具有根據(jù)雌激素甾類如雌酮的自然構(gòu)型的在甾族核心結(jié)構(gòu)內(nèi)的所定義的立體化學(xué)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>在甾族的核心結(jié)構(gòu)內(nèi)的立體化學(xué)總是在相應(yīng)化合物通式中示出并且在本發(fā)明的范圍內(nèi)不變化，而在甾族核中的承栽附加側(cè)鏈的碳原子上的立體化學(xué)和在側(cè)鏈本身內(nèi)的任何不對(duì)稱碳原子的立體化學(xué)不是固定的。因此，術(shù)語(yǔ)"通式(I)的化合物"或"通式(II)的化合物"等也包括所述化合物的立體異構(gòu)體，除非具體的立體化學(xué)明確地示于結(jié)構(gòu)式內(nèi)。在各通式中顯示的立體化學(xué)涵蓋一般術(shù)語(yǔ)"立體異構(gòu)體"。通式I化合物含有至少一個(gè)附加的手性碳原子，即在甾族結(jié)構(gòu)的15-位上承載側(cè)鏈的碳原子?；衔镆虼酥辽僖詢煞N旋光活性的立體異構(gòu)形式或作為外消旋物而存在。本發(fā)明同時(shí)包括通式I的外消旋混合物和異構(gòu)純化合物。在C15位的取代基的位置由ot或P表示。根據(jù)本發(fā)明的C15oc衍生物是由以下通式(II)的化合物表示的<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>而根據(jù)本發(fā)明的C15P衍生物是由以下通式(III)的化合物表示的<image>imageseeoriginaldocumentpage79</image>本發(fā)明的化合物可以在分子上含有其它不對(duì)稱中心，這取決于各種取代基的性質(zhì)。在某些情況下，歸因于沿著與指定化合物的兩個(gè)芳族環(huán)靠近的中心鍵的限制性旋轉(zhuǎn)，也會(huì)存在不對(duì)稱性。希望全部的異構(gòu)體(包括對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體)，或者依據(jù)不對(duì)稱中心的性質(zhì)或者依據(jù)如上所述的限制性旋轉(zhuǎn)，作為它們的被分離的，純的或部分提純的異構(gòu)體或外消旋混合物，都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)，除非具體的立體化學(xué)明確地描述在代表各化合物的通式中。術(shù)語(yǔ)"鹵素"是指氟(F，氟-)、溴(Br，溴-)、氯(C1，氯)、和捵(I,lodo-)原子。在本發(fā)明的情況中優(yōu)選的是F、Cl和Br。術(shù)語(yǔ)"二卣素"、"三鹵素，，和"全卣素，，分別是指二、三和四個(gè)取代基，每個(gè)取代基分別選自氟、溴、氯、和碘原子。在雜烷基、在芳基等中的術(shù)語(yǔ)"雜，，意思是包含一個(gè)或多個(gè)N、0或S原子。術(shù)語(yǔ)"羥基"是指基團(tuán)-0H術(shù)語(yǔ)"硫醇"是指基團(tuán)-SH術(shù)語(yǔ)"氧代"是指基團(tuán)-o術(shù)語(yǔ)"氨基曱酰基"是指基團(tuán)-C0-NH2術(shù)語(yǔ)"磺?；?sulfoxy)"或"磺?；?是指基團(tuán)-S0廣術(shù)語(yǔ)"亞硫?；?是指基團(tuán)-so-術(shù)語(yǔ)"氨磺酰基"是指基團(tuán)-S0廣NH2術(shù)語(yǔ)"硝基"是指基團(tuán)-冊(cè)2術(shù)語(yǔ)"腈"或"氰基"是指基團(tuán)-CN術(shù)語(yǔ)"肟"是指基團(tuán)-N-O-烷基或-N-OH。本文中作為另一個(gè)基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語(yǔ)"氧基"，"硫基"(或"硫烷基")和"羰基"分別是指氧原子、硫原子和羰基(C-O)基團(tuán)，作為兩個(gè)基團(tuán)之間的連接基，例如用于羥基(-OH)，烷氧基(-O-烷基)，烷基硫(-S-烷基)，羧基(-CO-O-)等等。對(duì)于本發(fā)明的目的，各種含烴部分的碳含量是由指定該部分中碳原子的最小個(gè)數(shù)和最大個(gè)數(shù)的前綴來(lái)表示的，即，前綴Ci-Cj限定碳原子的個(gè)數(shù)為從整數(shù)"i"到整數(shù)"j"，包含端值。因此，d-Cr烷基是指具有1-4個(gè)(包含端值)碳原子的烷基，或是指甲基，乙基，丙基，丁基及其同分異構(gòu)形式。術(shù)語(yǔ)"烷基"表示烴基，其可以是直鏈的、環(huán)狀的或支鏈的，具有單個(gè)或多個(gè)支鏈。如果沒(méi)有另外指明，烷基基團(tuán)包括l到H個(gè)碳原子，由術(shù)語(yǔ)(C廣Cn)烷基表示，優(yōu)選包括l-12個(gè)碳原子，由術(shù)語(yǔ)(C廣d》烷基表示。在一個(gè)實(shí)施方案中，術(shù)語(yǔ)"烷基"表示直鏈或支鏈(具有單個(gè)或多個(gè)支鏈)的烷基鏈，具有I-8個(gè)碳原子由術(shù)語(yǔ)(d-C8)烷基表示，更優(yōu)選具有l(wèi)-6個(gè)碳原子，由術(shù)語(yǔ)(C「C6)烷基表示，和更優(yōu)選具有l(wèi)-4個(gè)碳原子，由術(shù)語(yǔ)(d-。烷基表示。術(shù)語(yǔ)(d-Cs)烷基另外由以下基團(tuán)舉例說(shuō)明，例如曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、2-甲基戊基或3-甲基戊基、正己基、異己基、庚基、辛基等等。任何烷基基團(tuán)，尤其是(C「Cs)烷基基團(tuán)，可以是部分不飽和的，形成諸如烯基或炔基基團(tuán)，例如乙烯基、丙烯基(烯丙基)、丁烯基、戊烯基、戊炔基、l-丁炔基、2-丁炔基、己烯基、辛二烯基等等。術(shù)語(yǔ)"烷基"另外包括環(huán)烷基基團(tuán)；特別地，(C「C8)烷基基團(tuán)包括環(huán)(C3-C8)烷基基團(tuán)，所述環(huán)(C「Cs)烷基基團(tuán)是指環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)辛基及其同分異構(gòu)形式，例如甲基環(huán)丙基；2-甲基環(huán)丁基或3-甲基環(huán)丁基；2-甲基環(huán)戊基，或3-甲基環(huán)戊基，等等。所述環(huán)烷基基團(tuán)也可是部分不飽和的，形成這種基團(tuán)例如環(huán)己烯基，環(huán)戊烯基，環(huán)辛二烯基，等等。此外，術(shù)語(yǔ)烷基，特別是術(shù)語(yǔ)"(d-Cu)烷基"和"(d-Cj烷基"包括包括4-12個(gè)碳原子的環(huán)烷基-烷基基團(tuán)，優(yōu)選"-(C廣CJ烷基-環(huán)(C3-Cs)烷基"，所述"-(C廣C4)烷基-環(huán)(C「C8)烷基"是指被上述定義的環(huán)(C廣C8)烷基基團(tuán)取代的上述定義的1-4個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)，形成這種基團(tuán)諸如例如環(huán)丙基甲基，環(huán)己基曱基，環(huán)戊基乙基或環(huán)己烯基乙基。術(shù)語(yǔ)"(d-Cu)烷基，，和"(d-C")烷基"另外包括6-10個(gè)碳原子的雙環(huán)系統(tǒng)，優(yōu)選雙環(huán)[2.1.1]己基，雙環(huán)[2.2.l]庚基，雙環(huán)[3.2.l]辛基，雙環(huán)[2.2.2]辛基，雙環(huán)[3.2.2]壬烷基，雙環(huán)[3.3.l]壬烷基，雙環(huán)[3.3.2]癸烷基；等等，優(yōu)選雙環(huán)[2.2.l]庚基；以及最多IO個(gè)碳原子的稠環(huán)系統(tǒng)，例如金剛烷基、降金剛烷基(noradamantyl)等等。所述烷基基團(tuán)可以任選地被1，2，3，4或5個(gè)，更優(yōu)選地1，2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自以下的組卣素，羥基，任選地被取代的芳基，任選地被取代的雜芳基，任選地被取代的雜環(huán)烷基，硫醇，硝基，腈，烷氧基，芳基氧基，芳基烷基氧基，氨基，酰氨基，烷基硫，芳基疏，芳基烷基硫，氨磺?；酋０?，酰基，羧基，和?；被?，如本文中定義的。這些基團(tuán)可以連接于烷基部分的任何碳原子。術(shù)語(yǔ)"烷氧基，，是指基團(tuán)-o-烷基，其中所述烷基鏈可以任選地如本文中所定義的進(jìn)一步被取代。優(yōu)選地，術(shù)語(yǔ)"烷氧基"是指-0-(d-C6)烷基(或(C廣Cs)烷氧基)，其中(C「Cs)烷基基團(tuán)如前述定義并且任選地被1，2或3個(gè)羥基基團(tuán)取代。術(shù)語(yǔ)"芳基氧基"是指基團(tuán)-O-Ar，其中Ar表示如本文中定義的芳基，其任選地在芳基基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選擇的如本文中定義的取代基取代，所述取代基特別是羥基，卣素，(C廣CJ烷基，(d-C4)烷氧基，鹵代的(d-CJ烷基，或鹵代的(d-C4)烷氧基；對(duì)于鹵素而言，所述取代基的個(gè)數(shù)是1,2，3，4或5個(gè)，對(duì)于所述其它取代基的任何組合而言，所述取代基的個(gè)數(shù)是1，2或3個(gè)。優(yōu)選地，芳基氧基是指苯氧基，其如上述定義的任選地被取代。術(shù)語(yǔ)"芳基烷基氧基"是指基團(tuán)-O-烷基-Ar，優(yōu)選為-O-(d-C,)烷基-Ar，其中Ar表示芳基，其任選地在芳基基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選擇的如本文中定義的取代基取代，所述取代基特別是羥基，囟素，(d-C》-烷基，(d-Cj-烷氧基，囟代的(C「C4)烷基，或卣代的(d-。烷氧基；對(duì)于鹵素而言，所述取代基的個(gè)數(shù)是1，2，3，4或5個(gè)，對(duì)于所述其它取代基的任何組合而言，所述取代基的個(gè)數(shù)是l，2或3個(gè)。優(yōu)選地，芳基烷基氧基是指節(jié)基氧基，其如上述定義的任選地被取代。術(shù)語(yǔ)"酰基"或"羰基，，是指基團(tuán)-(C-O)-R,其中R可以是氫，任選地被取代的烷基，任選地被取代的芳基或芳基-烷基，任選地被取代的雜芳基或雜芳基-烷基，如本文中定義的。優(yōu)選地，術(shù)語(yǔ)"?；?是指基團(tuán)-(C-O)-R，，其中R，表示氫，(C「C4)烷基，苯基，或芳基-(C廣CJ烷基，優(yōu)選為爺基或苯乙基，或者是雜芳基-(C「CJ烷基，優(yōu)選是吲哚基-曱基；其中所述苯基部分可以任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選擇的取代基取代，所述取代基尤其是羥基，卣素，(d-。烷氧基，(d-C4)-烷基或卣代的(d-a烷基，對(duì)于囟素而言，所述取代基的個(gè)數(shù)是1，2，34或5個(gè)，對(duì)于所述其它取代基的任何組合而言，所述取代基的個(gè)數(shù)是l，2或3個(gè)。術(shù)語(yǔ)"羧基"是指基團(tuán)-(C-0)-0R，其中R可以是氫，任選地被取代的烷基(優(yōu)選被羥基，卣素或(C「C,)-烷氧基取代)，任選地被取代的芳基或芳基-烷基，優(yōu)選芳基-(C「CJ烷基，或者是任選地被取代的雜芳基或雜芳基-烷基，優(yōu)選雜芳基-(d-CJ烷基，各自如本文中定義的。如本文中單獨(dú)使用的或者作為另一個(gè)基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語(yǔ)"氨基"是指末端的或作為兩個(gè)其它基團(tuán)之間的連接基的氮原子，其中該基團(tuán)可以是伯胺、仲胺或叔胺(分別是指有兩個(gè)氫原子連接于該氮原子、一個(gè)氫原子連接于該氮原子、和沒(méi)有氫原子連接于該氮原子)。特別地，術(shù)語(yǔ)"氨基"是指基團(tuán)-NRR，，其中R和R，是本文中特別地定義的殘基，并且可以獨(dú)立地是氫，任選地被取代的烷基，任選地被取代的芳基或芳基-烷基，或任選地被取代的雜芳基或雜芳基-烷基，各自如本文中定義的。術(shù)語(yǔ)"酰胺基"是指基團(tuán)-(C-O)-NRR，，其中R和R，是本文中特別地定義的殘基，并且可以獨(dú)立地是氫，任選地被取代的烷基，任選地被取代的芳基或芳基一烷基，或任選地被取代的雜芳基或雜芳基-烷基，各自如本文中定義的。術(shù)語(yǔ)"?；被?或"羰基氨基"是指基團(tuán)-NR-CO-R，，其中R和R，是本文中特別地定義的殘基，并且可以獨(dú)立地是氫，任選地被取代的烷基，任選地被取代的芳基或芳基-烷基，優(yōu)選芳基-(C,-CJ烷基，或者是任選地被取代的雜芳基或雜芳基-烷基,優(yōu)選雜芳基-(d-C,)烷基，各自如本文中定義的。優(yōu)選地，酰基氨基是指-NH-C0-(C「C4)-烷基。術(shù)語(yǔ)"磺酰胺"是指基團(tuán)-SO廣NRR，，其中R和R，是本文中特別地定義的殘基，并且可以獨(dú)立地選自氫或(d-Cj烷基。卣代的烷基，卣代的烷氧基和卣代的烷基疏是其中烷基部分(優(yōu)選(d-C6)烷基，更優(yōu)選(d-C4)烷基，最優(yōu)選甲基)部分地或者完全地被囟素(通常是氯和/或氟)取代的取代基。這種取代基的優(yōu)選的實(shí)例是三氟甲基，三氟曱氧基，三氟甲基硫，二氯甲基，五氟乙基，二氯丙基，氟甲基和二氟甲基。術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)烷基，，是指包含至少一個(gè)雜原子(例如，N，0或S)的4，5，6，7或8元雜環(huán)，N原子的個(gè)數(shù)為0，1，2或3,且O和S原子的個(gè)數(shù)分別為0，l或2，該系統(tǒng)可以是飽和的、部分不飽和的或氫化芳香族的，并且該環(huán)可以是多重稠環(huán)系統(tǒng)(其中一些環(huán)可以是芳香族的)的一部分。這種雜環(huán)烷基的實(shí)例包括吡咯烷基，四氫吹喃基，四氫噻吩基，四氫吡啶基，氮雜環(huán)丁基、噻唑烷基、喁唑烷基、哌啶基、嗎啉基、硫嗎啉基、哌溱基、氮雜環(huán)庚烷基、二氮雜環(huán)庚烷基、氧氮雜環(huán)庚烷基、硫氮雜環(huán)庚烷基、二氫-lH-吡咯基，3，6-二氫-2H-吡啶基，1，3-二氫-苯并咪唑基等等。這種雜環(huán)烷基基團(tuán)的優(yōu)選實(shí)例是吡咯烷基、嗎啉基、四氫呋喃基、哌啶基或氮雜環(huán)庚烷基。術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)烷基-烷基"是指被最多三個(gè)獨(dú)立選擇的雜環(huán)烷基基團(tuán)取代的烷基基團(tuán)；優(yōu)選地，術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)烷基-烷基"是指"雜環(huán)烷基-(d-C")烷基"，"雜環(huán)烷基-(d-CJ烷基"，"雜環(huán)烷基-(C廣Cs)烷基"或"雜環(huán)烷基-(d-C4)烷基"，其中所述雜環(huán)烷基部分如本文中定義的，優(yōu)選地，雜環(huán)烷基是哌啶基、吡咯烷基、或嗎啉基，形成這種基團(tuán)例如嗎啉基乙基、嗎啉基丙基、哌啶基乙基或吡咯烷基乙基。所述雜環(huán)烷基部分可以任選地被取代，如本文中定義的。所述雜環(huán)烷基基團(tuán)可以任選地被1，2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自以下的組氧代，烷基，任選地被取代的芳基或芳基-(d-Q-烷基，羥基，(d-0烷氧基，卣代的(d-。烷基，卣代的(d-a烷氧基，羧基-(d-CJ烷基，硫醇，腈，氨磺?；酋０?，羧基，芳基氧基或芳基烷基氧基，(d-Ce)烷基硫，芳基硫或芳基烷基硫，氨基，酰胺基，酰基，和酰基氨基，如本文中定義的。雜環(huán)烷基基團(tuán)的取代基可以連接于雜環(huán)烷基部分的任何碳原子。被取代的雜環(huán)烷基優(yōu)選被取代，如本文中特別地定義的。術(shù)語(yǔ)"芳基"或"Ar"是指包括6-14個(gè)、更優(yōu)選6-10個(gè)碳原子并且具有至少一個(gè)芳香族環(huán)或其中至少一個(gè)環(huán)是芳香族環(huán)的多重稠環(huán)的芳香族碳環(huán)基團(tuán)。優(yōu)選地，芳基為苯基，萘基，茚滿基、茚基、芴基或1，2，3，4-四氫-萘-1-基或聯(lián)苯基。術(shù)語(yǔ)"芳基烷基"是指被最多三個(gè)獨(dú)立地選擇的芳基基團(tuán)取代的烷基基團(tuán)；優(yōu)選地，術(shù)語(yǔ)"芳基烷基"分別地是指"芳基-(d-Cn)烷基"和"二芳基-(d-Cn)烷基"，"芳基-(d-CJ烷基"和"二芳基-(d-CJ烷基"，"芳基-(C廣Cs)烷基"和"二芳基-(C「Cs)烷基"，"芳基-(d-。烷基"和"二芳基-(d-。烷基"，其中所述芳基為如本文中定義的，優(yōu)選地，芳基為苯基或萘基，形成這種基團(tuán)例如千基，二苯基甲基，苯乙基，苯基丙基，二苯基丙基，苯基丁基，萘基甲基或萘基乙基。所述烷基鏈可以進(jìn)一步被取代，如前述定義的；例如所述烷基鏈可以帶有另外的羥基基團(tuán)。另外，所述烷基鏈可以是部分不飽和的，例如乙烯基。所述芳基部分可以任選地被取代，如本文中定義的。"雜芳基"是指具有4，5，6，7或8元的單環(huán)或包括6-M個(gè)、更優(yōu)選地6-10個(gè)環(huán)原子的多重稠環(huán)，并且在至少一個(gè)環(huán)內(nèi)包含至少一個(gè)選自N，O和S的雜原子的芳香族碳環(huán)，N原子的個(gè)數(shù)為O，1，2或3,和0和S原子的個(gè)數(shù)分別為0，1或2;在該基團(tuán)中，至少一個(gè)雜環(huán)是芳香族的。這種基團(tuán)的實(shí)例包括吡咯基，噻吩基，呋喃基，咪唑基，噻唑基，異噻唑基，喁唑基，異喁唑基，咪唑并[2，l-b][1，3]瘞唑基，吡唑基，吡咬基，嗜啶基，吡溱基，噠溱基，1,3，5-三噪基,吲咪基，吲唑基，中氮茚基，異吲哚基，嘌呤基，喹啉基，異喹啉基，1，2，3，4-四氬異會(huì)啉基，查唑啉基，會(huì)喔啉基，苯并噻唑基，苯并咪唑基，1，3-二氫-苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并[b]噻吩基等等。優(yōu)選地，雜芳基為喹啉基，呋喃基，苯并咪唑基，吡啶基，噻吩基，吲哚基，苯并[b]噻吩，吡啶基，咪唑基，吡唑基或噻唑基。術(shù)語(yǔ)"雜芳基-烷基"是指被最多三個(gè)獨(dú)立地選擇的雜芳基基團(tuán)取代的烷基基團(tuán)；優(yōu)選地，術(shù)語(yǔ)"雜芳基-烷基"是指"雜芳基-(d-C")烷基"，"雜芳基-(d-d》烷基","雜芳基-(d-Cs)烷基"和"雜芳基-(C廣C4)烷基"，其中所述雜芳基如本文中定義的，優(yōu)選地，雜芳基是呋喃基，吲哚基，苯并咪唑基，吡咬基，噻吩基或咪唑基，形成這種基團(tuán)例如苯并咪唑基甲基，吡啶基甲基，噻吩基甲基，呋喃基曱基，吲哚基乙基，噻吩基乙基，吡啶基乙基，或咪唑基丙基。所述雜芳基部分可以任選地被取代，如本文中定義的。所述芳基和所述雜芳基基團(tuán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自以下的組卣素，羥基，(d-C6)烷氧基，(d-C6)烷基，面代的(C廣Ce)烷基，卣代的(d-C6)烷氧基，羧基-(C,-CJ烷基，氧代，硫醇，硝基，腈，氨磺酰基，磺酰胺，羧基，芳基氧基或芳基烷基氧基，(d-a烷基硫，芳基硫或芳基烷基硫，烷基磺?；?，芳基磺酰基，氨基，酰胺基，酰基，和酰基氨基，如本文中定義的，對(duì)于卣素而言所述取代基的個(gè)數(shù)是1，2，3，4或5個(gè)，對(duì)于所述其它取代基的任何組合而言所述取代基的個(gè)數(shù)是1，2或3個(gè)；從而所述芳基氧基，芳基烷基氧基，芳基硫或芳基烷基硫基團(tuán)可以另外地任選地在芳基部分中被獨(dú)立地選擇的取代基取代，如本文中定義的。所述雜芳基基團(tuán)可以另外地任選地被芳基基團(tuán)取代，其可以任選地在芳基部分中被獨(dú)立地選擇的取代基取代，如本文中定義的。所述芳基基團(tuán)可以另外地任選地被雜芳基基團(tuán)或第二個(gè)芳基基團(tuán)取代。所述芳基可以另外地被兩個(gè)基團(tuán)取代，該兩個(gè)基團(tuán)連接于相鄰碳原子并且組合形成為飽和或部分不飽和的5，6，7或8元的環(huán)系統(tǒng)，任選地包含l,2或3個(gè)選自N，0和S的雜原子，N原子的個(gè)數(shù)為0，1，2或3，和0和S原子的個(gè)數(shù)分別為0,1或2。優(yōu)選地，連接于相鄰碳原子的兩個(gè)基團(tuán)組合形成為飽和的5或6元的環(huán)系統(tǒng)，任選地包含1，2或3個(gè)選自N和0的雜原子，N原子的個(gè)數(shù)為0，1，2或3，和0原子的個(gè)數(shù)為0，l或2。這個(gè)環(huán)系統(tǒng)可以任選地另外被一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)取代。這種被取代的芳基基團(tuán)的優(yōu)選實(shí)例是苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯和1，3-二氬-苯并咪唑-2-酮。需要說(shuō)明的是，在單個(gè)氮原子上存在有兩個(gè)側(cè)鏈時(shí)，它們可以與它們所連接的氮原子合起來(lái)形成為4，5，6,7或8個(gè)原子的雜環(huán)，所述環(huán)任選地為飽和的、部分不飽和的或芳香族的，并且其任選地包含1，2或3個(gè)選自N，0和S的另外的雜原子，另外的N原子的個(gè)數(shù)為0，1，2或3，和O和S原子的個(gè)數(shù)分別為0，1或2;并且該環(huán)可選地是多重稠環(huán)系統(tǒng)的一部分，其中一些環(huán)可以是芳香族的。包括連接有相應(yīng)的側(cè)鏈的N的這種雜環(huán)系統(tǒng)的優(yōu)選實(shí)例包括包括連接相應(yīng)的側(cè)鏈的N的這種雜環(huán)系統(tǒng)的更優(yōu)選實(shí)例包括:上述雜環(huán)的環(huán)或環(huán)系統(tǒng)任選地被1，2或3個(gè)取代基取代，所述取代基可以連接于雜環(huán)系統(tǒng)的任何碳原子或氮原子。被取代的雜環(huán)系統(tǒng)的優(yōu)選實(shí)例是雜環(huán)系統(tǒng)的可選的1，2或3個(gè)獨(dú)立地選擇的取代基可以選自任選地被取代的烷基，S素，羥基，氧代，硫醇，硝基，腈，(C廣CJ-烷氧基，芳基，雜芳基，任選地被取代的雜環(huán)烷基，芳基氧基，芳基烷基氧基，氨基，酰氨基，烷基硫，芳基硫，芳基烷基硫，氨磺?；酋０?，?；?，羧基，和?；被绫疚闹卸x的，從而所有的芳基或雜芳基部分可以任選地被1，2，3，4或5個(gè)、優(yōu)選l，2或3個(gè)獨(dú)立地選擇的取代基取代，如本文中定義的。此外，上述的雜環(huán)系統(tǒng)可以被兩個(gè)基團(tuán)取代，該兩個(gè)基團(tuán)連接于同一個(gè)碳原子并且合起來(lái)形成為飽和或部分不飽和的4，5，6，7，或8元環(huán)系統(tǒng)，任選地包含1，2或3個(gè)選自N，0和S的雜原子，N原子的個(gè)數(shù)為0，1，2或3,和O和S原子的個(gè)數(shù)分別為0，1或2。這種環(huán)系統(tǒng)可以任選地被最多三個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自氧代，(C「C》-烷基，芳基(優(yōu)選苯基)，和芳基-(d-C4)-烷基(優(yōu)選芐基)。這種被取代的雜環(huán)系統(tǒng)的優(yōu)選實(shí)例是1，4-二氧雜-8-氮雜-螺〖4.5]癸烷，1,3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷，1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，l-苯基-l，3,8-三氮雜-螺[4.5]癸烷，和l-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮。如本文中使用的術(shù)語(yǔ)"前體藥物"表示作為藥物前體的本發(fā)明化合物的衍生物，其在通過(guò)任何已知的途徑對(duì)患者給予之后通過(guò)化學(xué)或生理學(xué)過(guò)程在體內(nèi)釋放藥物。如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)"前體藥物"包括代謝性前體。前體藥物是藥物分子的生物可逆的衍生物，用于克服母體藥物分子應(yīng)用的某些屏障。這些屏障包括但不限于溶解度、滲透性、穩(wěn)定性、系統(tǒng)前代謝和耙標(biāo)限制(MedicinalChemistry:Principles和Practice,1994，Ettmayer等人[2004]，StellaP[2004])。特別地，前體藥物是其中官能團(tuán)帶有另外的取代基的本發(fā)明的化合物的衍生物，所述另外的取代基可以在生理?xiàng)l件下在體內(nèi)裂解掉并且從而釋放化合物的活性成分(例如前體藥物在接觸生理學(xué)pH或通過(guò)酶作用時(shí)轉(zhuǎn)化為期望的藥物形式)。上述化合物的前體藥物也在本發(fā)明范圍內(nèi)。代謝為式(I)的化合物的前體藥物屬于本發(fā)明。因此，在本發(fā)明的治療方法中，術(shù)語(yǔ)"給藥"應(yīng)該包括用具體公開的化合物或用可能沒(méi)有具體地公開但是可以在對(duì)患者給予后在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為指定化合物的化合物治療所述各種病癥。特別地，這涉及具有伯胺或仲胺或羥基基團(tuán)的化合物。這種化合物可以與有機(jī)酸反應(yīng)，得到其中存在有在給予之后容易地除去的另外的基團(tuán)的式(I)的化合物，所述另外的基團(tuán)例如但不限于脒、烯胺、曼尼希堿、羥基-亞曱基衍生物、o-(?；趸鶃喖谆被姿狨?衍生物、氨基甲酸酯、s旨、酰胺或烯胺酮(enaminone)。術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)可接受的鹽"是指在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)適合于接觸人和低等動(dòng)物的組織而沒(méi)有過(guò)度的毒性、刺激、變態(tài)反應(yīng)等并且具有合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比的那些鹽。藥學(xué)可接受的鹽是本領(lǐng)域中公知的。所述鹽可以在本發(fā)明化合物的最終的分離和純化期間就地制備，或者通過(guò)使本發(fā)明的化合物分別與藥學(xué)可接受的無(wú)毒的堿或酸反應(yīng)來(lái)制備，所述堿和酸包括無(wú)機(jī)或有機(jī)堿和無(wú)機(jī)或有機(jī)酸。術(shù)語(yǔ)"代謝物，，是指在被引入到生物學(xué)環(huán)境(例如人體內(nèi))時(shí)由式I的化合物的分解代謝衍生的活性化合物。術(shù)語(yǔ)"代謝物"包括式I的化合物的初級(jí)代謝產(chǎn)物以及次級(jí)代謝產(chǎn)物。術(shù)語(yǔ)"溶劑合物"是指適合的有機(jī)溶劑分子與式I的化合物的分子或離子的締合。如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)"溶劑合物"既是指基于式I的化合物的分子包含確定個(gè)數(shù)溶劑分子的穩(wěn)定的溶劑合物，又包括不那么穩(wěn)定的并且基于式I的化合物的分子包含可變個(gè)數(shù)溶劑分子的復(fù)合物。本文中使用的術(shù)語(yǔ)"組合物"意在包括由預(yù)定量或預(yù)定比例的指定成分構(gòu)成的產(chǎn)物，以及由指定量的指定成分的組合直接或間接得到的任何產(chǎn)物。本文中使用的短語(yǔ)"(治療)有效量"是指足以顯著地和積極地改變待治療癥狀和/或病況(例如，提供積極的臨床反應(yīng))的化合物或組合物的量。用于藥物組合物的活性成分的有效量隨待治療的具體病況、病況的嚴(yán)重程度、治療的持續(xù)時(shí)間、并行治療的性質(zhì)、所用的具體活性成分、所用的具體的藥學(xué)可接受的賦形劑/載體、和主治醫(yī)師的知識(shí)和專業(yè)技能內(nèi)的類似因素而變化。因此，提前指定確切的有效量是沒(méi)有用的。本文中使用的術(shù)語(yǔ)"治療"是指治療哺乳動(dòng)物(優(yōu)選人)的病況或疾病，并且包括(1)預(yù)防疾病或病況在易感染但還未it斷患有該疾病的受試者中出現(xiàn)，(2)抑制所述疾病或病況，即，阻止其發(fā)展，(3)減輕所述疾病或病況，即引起病況的消退，或(4)減輕由疾病引起的病況，即，終止疾病的癥狀。本文中使用的術(shù)語(yǔ)"醫(yī)學(xué)治療"意在包括對(duì)人或其它哺乳動(dòng)物體內(nèi)或離體進(jìn)行的預(yù)防、診斷和治療方案。如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)"受試者"是指作為治療、觀察或?qū)嶒?yàn)的對(duì)象的動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，最優(yōu)選人。給藥形式本發(fā)明的化合物主要希望在哺乳動(dòng)物中，優(yōu)選在人和其它靈長(zhǎng)類動(dòng)物中，治療甾類激素依賴性疾病或病癥，尤其雌二醇依賴性疾病或病癥，其中該甾類激素依賴性疾病或病癥優(yōu)選需要17P-HSD酶、優(yōu)選17P-HSD1、17P-HSD2、17P-HSD3酶的抑制?；衔锸且詣┝繂卧渲苿┙?jīng)由口服，透皮，胃腸外，注射，經(jīng)由肺或鼻給藥，或舌下給藥，直腸給藥或經(jīng)陰道給藥的途徑來(lái)給藥。術(shù)語(yǔ)"注射給藥"包括靜脈內(nèi)，關(guān)節(jié)內(nèi)，肌內(nèi)(例如通過(guò)儲(chǔ)存器注射，其中活性化合物從儲(chǔ)庫(kù)慢慢地釋放到血液中并從血液輸送到目標(biāo)器官)，腹膜內(nèi)，皮內(nèi)，皮下，和鞘內(nèi)注射，以及灌注技術(shù)的使用。皮膚給藥可以包括局部給藥或透皮給藥。一種或多種化合物可以與一種或多種無(wú)毒的藥物學(xué)上可接受的助劑相結(jié)合存在，該助劑例如有賦形劑，輔助劑(例如緩沖劑)，載體，惰性固體稀釋劑，懸浮劑，防腐劑，填料，穩(wěn)定劑，抗氧化劑，食品添加劑，生物利用率增強(qiáng)劑，涂覆劑，?；捅澜鈩?，粘結(jié)劑等等，和，如果需要的話，其它活性成分。藥物組合物可以配制成例如立即釋放，持續(xù)釋放，脈沖釋放，兩個(gè)或多個(gè)步驟釋放，儲(chǔ)庫(kù)釋放或其它類型的釋放配制劑。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的制造可以根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)中已知的和在下面進(jìn)一步詳細(xì)解釋的方法來(lái)進(jìn)行。通常已知和使用的藥物學(xué)上可接受的助劑以及其它合適的稀釋劑，調(diào)味劑，甜味劑，著色劑等等都可以使用，這取決于給藥的所希望模式以及所使用的活性化合物的特性，如溶解度，生物利用率等等。合適的助劑和其它成分可以是比如為制藥業(yè)、化妝品和相關(guān)領(lǐng)域所推薦的那些并且它們優(yōu)選是在EuropeanPharmacopoeia(歐洲藥典)，在"GRAS"列表("公認(rèn)為安全"(GRAS)的食品添加劑的FDA列表)中批準(zhǔn)或列舉的FDA(美國(guó)食品及藥物管理局)中所列出的那些。通式(I)的化合物或包含一種或多種化合物的藥物組合物的一種給藥模式是口服，例如，借助于藥片，藥丸，糖衣丸，硬和軟凝膠膠嚢劑，微粒，粒劑，水性、類脂性、油性或其它性質(zhì)的溶液，乳液如水包油型乳液，脂質(zhì)體，水性或油性懸浮液，糖漿劑，酏劑，固體乳劑，固態(tài)分散體或可分散性粉劑。對(duì)于口服的藥物組合物的制備，以上定義的適合于本發(fā)明目的的化合物能夠與通常已知和使用的助劑和賦形劑摻混，例如阿拉伯樹膠，滑石，淀粉，糖，明膠，表面活性劑，硬脂酸鎂，水性或非水性溶劑，鏈烷烴衍生物，交聯(lián)劑，分散劑，乳化劑，潤(rùn)滑劑，防腐劑，調(diào)味劑，溶解度增強(qiáng)劑或生物利用率增強(qiáng)劑。在該藥物組合物中，活性成分也可以分散在微粒(例如納米顆粒狀)組合物中。對(duì)于腸胃外給藥，活性劑能夠溶解或懸浮于藥學(xué)上可接受的稀釋劑，例如，水，緩沖劑，在有或沒(méi)有增溶劑存在下的油，表面活性劑，分散劑或乳化劑。一般來(lái)說(shuō)，對(duì)于腸胃外給藥，活性劑可以是以含水、脂類、油或其它類型的溶液或懸浮液的形式或甚至以脂質(zhì)體或納米懸浮液的形式給藥。透皮給藥能夠通過(guò)現(xiàn)有技術(shù)中公知的、為活性劑的透皮輸送所特定設(shè)計(jì)的合適貼片來(lái)實(shí)現(xiàn)，任選在有特定的滲透性增強(qiáng)劑存在下。此外，還有乳液，軟骨，糊劑，乳油劑或凝膠劑可以用于透皮輸送。另一種合適的給藥模式是經(jīng)由含有貯器的陰道內(nèi)用設(shè)備(例如陰道環(huán))或子宮內(nèi)用系統(tǒng)(IUS)，該貯器用于在長(zhǎng)時(shí)間中活性劑的控制釋放。對(duì)于藥物的直腸或陰道給藥，該化合物也能夠以栓劑的形式給藥。這些組合物能夠通過(guò)將藥物與合適的無(wú)刺激性的賦形劑混合來(lái)制備，腸或陰道中熔化而釋放出藥物。另一種給藥模式是借助于儲(chǔ)庫(kù)植入物的植入，該植入物包括惰性載體材料，如可生物降解的聚合物或合成聚硅氧烷如例如硅酮橡膠。此類植入物被設(shè)計(jì)成在長(zhǎng)時(shí)間(例如，3到5年)中以控制的方式釋放活性劑。本領(lǐng)域中的那些技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到具體的給藥方法將取決于各種因素，所有這些通常在給藥時(shí)考慮。然而，也可以理解的是，對(duì)于任何給定的患者來(lái)說(shuō)本發(fā)明的活性劑的實(shí)際劑量將取決于各種因素，其中包括但不限于所使用的特定化合物的活性，所配制的具體組合物，給藥模式，給藥時(shí)間，給藥途徑和具體的部位，主體，和所要治療的疾病，以及患者的年齡，患者的體重，患者的健康狀況，患者的性別，患者的食譜，排泄的速率，藥物結(jié)合，和需要治療的癥狀的嚴(yán)重性。本領(lǐng)域中技術(shù)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到，最佳的療程，即治療的模式以及對(duì)于規(guī)定天數(shù)所給定的通式I化合物或它的藥物學(xué)上可接受的鹽的每日劑量數(shù)，能夠由本領(lǐng)域中的那些技術(shù)人員通過(guò)使用常規(guī)治療試驗(yàn)來(lái)確定。對(duì)于給定組的條件的最佳劑量能夠由本領(lǐng)域中的那些技術(shù)人員通過(guò)使用普通的劑量測(cè)定試驗(yàn)，考慮到給定化合物的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)確定。對(duì)于口服，一般使用的舉例性質(zhì)的日劑量將是約0.01jag/kg總體重到約100mg/kg總體重，其中治療的過(guò)程可以在合適的時(shí)間間隔進(jìn)行重復(fù)。前體藥物的給藥是按照在化學(xué)上等于完全活性化合物的重量水平的一種重量水平來(lái)按劑量給藥。腸胃外給藥的每日劑量一般是約0.01mg/kg到約100mg/kg總體重。每日直腸給藥方案一般是約0.01Mg/kg到約200rag/kg總體重。每日陰道給藥方案一般是約0.01ug/kg到約100mg/kg總體重。每日的局部給藥方案一般是約0.1ug到約100mg,每日一次到四次之間給藥。透皮給藥濃度一般是為了維持0.01jag/kg到100mg/kg總體重的日劑量所需要的濃度。縮寫和簡(jiǎn)稱如本文中使用的，以下術(shù)語(yǔ)具有所示的含義。微摩爾HMPA六曱基磷酰胺ACN乙腈Hermann"sAq含水催化劑反式-二-|Ll-丙酮-雙Bn千基[2-(二-鄰(-30)甲苯基膦)千基]B0C叔丁氧基羰基二鈀(II)鹽水飽和氯化鈉溶液HOBT1-羥基苯并三唑水合物Celite⑧CASNo68855-54-9HPLC高效液相色譜法cone.濃縮的HSD羥基甾類脫氫酶d天HiinigbaseN，N-二異丙基-N-DASTN，N-二乙基氨基硫三氟乙基-胺=N(iPr)2Et-EDIPA)化物IPA乙酸異丙酯DCM二氯曱烷=CH2C122S"CPBA間氯過(guò)氧苯甲酸證3，4-二氫-[2H]-吡喃mg毫克DIAD偶氮二曱酸二異丙基酯min分鐘DIBAH二異丁基氫化鋁mra毫摩爾DIPEAN，N-二異丙基乙基胺MOM甲氧基甲基DMAP4-二甲基氨基吡啶MsCl曱烷磺酰氯(甲磺酰氯)腿二甲基乙二醇MTBE曱基^又丁基醚=1,2--二甲氧基乙烷NAD(P)[H]煙酰胺-腺嘌呤-二核酵N，N-二甲基曱酰胺苷酸(磷酸酯)[還原型MD(P)]薦0二曱基亞砜n-BuLi正丁基鋰El雌酮nM納摩爾E2雌二醇NMMN-甲基嗎啉EDCI1-(3，3-二曱基氨基丙NM0N-甲基嗎啉N-氧化物基)_3--乙基碳二亞胺NMR核》茲共振ER雌激素受體PG保護(hù)基EtOAc乙酸乙酯pTosOH對(duì)甲苯磺酸Fu-鹽[(t-Bu)3PH]BF4Rt保留時(shí)間(LC/MS)h小時(shí)RT室溫sat飽和的T3P丙基膦酸酐TBAF四丁基氟化銨TBDMS叔丁基二甲基甲硅烷氧基T廳叔丁基甲基醚TEA三乙胺TEOF原曱酸三乙酯(CH(OEt)3)TFA三氟乙酸THF四氬吹喃THP四氫吡喃TLC薄層色譜TMSC1三甲基甲硅烷基氯/Me3SiClTPAP四丙基高釕酸銨化合物式和中間體的編號(hào)一般結(jié)構(gòu)式典型地以羅馬字母編號(hào)，如有必要，繼之以oc或P來(lái)表明雌酮核的C15原子的立體化學(xué)。如果指定了C15位連接的亞甲基基團(tuán)的個(gè)數(shù)(即，"n"的值)，則羅馬數(shù)字加上oc或|3隨后為連字符和表示亞甲基基團(tuán)個(gè)數(shù)的數(shù)字。這個(gè)"數(shù)字"被放在括號(hào)中。在括號(hào)前面的前綴C2表示該化合物可以在C2被殘基R"取代。該數(shù)字前面的前綴F，F(xiàn)表示C17的-C0-官能可以被-CF廣代替。C3羥基官能的修飾在化合物式中在括號(hào)后指定。例如，化合物IV是以下的一般酸結(jié)構(gòu)單元因此，化合物IVP-3表示具有在C15的P立體化學(xué)和三個(gè)亞甲基基團(tuán)的IV的衍生物，即例如，化合物C2-(IVP-3)表示具有在C15的I3立體化學(xué)、三個(gè)亞甲基基團(tuán)和在C2的一個(gè)取代基的IV的衍生物，即例如，化合物F，F(xiàn)-C2-(IVP-3)表示具有在C15的P立體化學(xué)、三個(gè)亞甲基基團(tuán)、在C2的一個(gè)取代基和在C17位的二氟基團(tuán)的IV的衍生物，即例如，化合物F，F(xiàn)-C2-(IVP-3)-B(OH)2表示具有在C15的p立體化學(xué)、三個(gè)亞甲基基團(tuán)、在C2的一個(gè)取代基、在C17位的二氟基團(tuán)和在C3位的硼酸基團(tuán)的IV的衍生物，即一般的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明的化合物可以通過(guò)使用已知的化學(xué)反應(yīng)和方法制備。但是，提供了以下的一般制備方法以便幫助讀者合成17P-HSDl，17P-HSD2和/或17p-HSD3抑制劑，在以下實(shí)驗(yàn)部分中提供的細(xì)節(jié)用于說(shuō)明工作實(shí)施例。這些方法中的所有可變基團(tuán)如果在以下沒(méi)有具體地定義，則是如概述中所述的。應(yīng)該知道，具有每個(gè)要求保護(hù)的可選官能團(tuán)的本發(fā)明化合物可以不通過(guò)下列每種方法制備。在每種方法的范圍內(nèi)，可選的取代基可以在試劑或中間體上作為保護(hù)基或者不參與反應(yīng)的基團(tuán)存在。利用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，可以在提供本發(fā)明化合物的合成路線過(guò)程中引入和/或除去這些基團(tuán)。流程圖在C15位帶有酰胺、酯、羰基、腙、醇、醚、脲、氨基甲酸酯、反向酰胺("retro"-amide)、磺酰脲、磺酰胺、氨基磺酸酯、反向("retro")磺酰胺、反向("retro")氨基曱酸酯、反向("retro")酯或磺?；被姿狨バ偷谋蝗〈拇仆苌锏暮铣蓮V泛地描述在國(guó)際申請(qǐng)WO2005/047303內(nèi)，所述申請(qǐng)因此被全文并入本文作為參考?；蛘撸景l(fā)明的化合物可以在C15側(cè)鏈中帶有三唑部分，該化合物的合成詳細(xì)地公開在國(guó)際專利申請(qǐng)PCT/EP2007/059785(尚未公布)中。也可以作為本發(fā)明化合物特征的在甾體核的C2和/或C17位的另外的修飾廣泛地描述在國(guó)際申請(qǐng)W02006/125800內(nèi)，所述申請(qǐng)因此被全文并入本文作為參考。另外，本發(fā)明的化合物的特征在于用硼酸、羧酸、羧酰胺、氨基、酰胺或磺酰胺部分代替甾體核的C3羥基官能。順序引入(一般合成圖解I)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage100</formula>其中R1，R2，R11，R12，R13，X，A和Y具有如本文中定義的含義，PG是常見的保護(hù)基。使用本領(lǐng)域中公知的方法首先需要從17P-雌二醇開始進(jìn)行C2位的Rn取代基(如果存在于最終的化合物中)的引入(步驟A)。同時(shí)，將C17-0H官能氧化為相應(yīng)的酮官能。如有必要，可以在這時(shí)引入適合的保護(hù)基，以便保護(hù)C3位的氧。然后，將式(V)的雌酮衍生物轉(zhuǎn)化為中樞中間體一式X的15，16-不飽和的雌酮(步驟B),其通過(guò)引入堿性側(cè)鏈進(jìn)一步在C15位進(jìn)行衍生化("所謂的結(jié)構(gòu)單元")。這些結(jié)構(gòu)單元與帶有R2/R4取代基的適當(dāng)?shù)幕衔锓磻?yīng)，得到期望的C15取代的化合物(步驟C)。如果需要，可以使得到的離析物在Cl7位來(lái)通過(guò)用二氟基團(tuán)代替氧進(jìn)行進(jìn)一步修飾(步驟D)。最后，將C1位的保護(hù)基用可供選擇的Rl側(cè)鏈代替，得到本發(fā)明的化合物(步驟E)。為了合成本發(fā)明的某些化合物以及為了能夠進(jìn)行文庫(kù)合成(librarysynthesis),必要的是，在"步驟C-C15側(cè)鏈的引入"下說(shuō)明的某些反應(yīng)步驟必需在引入C17的二氟基團(tuán)之后和/或在C3位引入新的取代基(或其中間體)之后進(jìn)行，以下一般合成路線II中所述的<formula>formulaseeoriginaldocumentpage101</formula>結(jié)構(gòu)單元)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage101</formula>其中R1，R2，R3，R11，R12，R13，X，A和Y具有如本文中定義的含義，PG是常見的保護(hù)基，并且如有必要，其中任何活性基團(tuán)，特別是在C15側(cè)鏈中的活性基團(tuán)，可以任選地通過(guò)常規(guī)的保護(hù)基或不參與反應(yīng)的基團(tuán)保護(hù)起來(lái)，并且在這些路線內(nèi)沒(méi)有明確地表示。使用本領(lǐng)域中公知的方法必需首先從17P-雌二醇開始進(jìn)行C2位的R"取代基(如果存在于最終的化合物中)的引入(步驟A)。同時(shí)，將C17-0H官能氧化為相應(yīng)的酮官能。如有必要，可以在這時(shí)引入適合的保護(hù)基，以便保護(hù)C3位的氧。然后，將式(V)的雌酮衍生物轉(zhuǎn)化為中樞中間體一式X的15，16-不飽和的雌酮(步驟B)，其通過(guò)引入用于遞送所謂的結(jié)構(gòu)單元的基礎(chǔ)的酸、醇、酰胺或烯基側(cè)鏈在C15位進(jìn)行進(jìn)一步的衍生化(步驟C(I))。然后，可以在甾體核的C17位引入二氟基團(tuán)(步驟D)。做為選擇或另外地，可以在這個(gè)步驟在C3位引入硼酸或羧酸或氨基基團(tuán)(步驟E)。使所得到的結(jié)構(gòu)單元與帶有RVR4取代基的適當(dāng)?shù)幕衔锓磻?yīng)，得到期望的C15取代的化合物(步驟C(II))。最后，將Cl位的保護(hù)基用可供選擇的W側(cè)鏈代替，得到本發(fā)明的化合物(步驟E)，或者可以進(jìn)行在C3位的任何必要的修飾。步驟A-17p-雌二醇或雌酮的C2位引入R"側(cè)鏈可選的"步驟A"l務(wù)飾在國(guó)際專利申請(qǐng)WO2006/125800中充分公開。其中R"具有如本文中定義的含義，PG是常見的保護(hù)基。在雌酮核中引入各種側(cè)鏈的方法從文獻(xiàn)中已知，例如Rao等人(2002)描述了2-曱氧基雌二醇的合成，并且2-乙氧基-雌二醇的合成由Verdier-Pinard等人(2000)公開。2-乙基-雌酮可以從雌酮制備，通過(guò)雌酮-3-0-甲基醚的Friedel-Crafts乙?；约按呋瘹浠S后脫曱基化，得到期望的產(chǎn)物?；蛘?，可以通過(guò)使用Fries重排引入2-位上的取代基，如Rao等人(2002)所述，從雌二醇和試劑(RCO)20(其中R-低級(jí)烷基)開始。在?；螅衔飸?yīng)該變?yōu)檗D(zhuǎn)化為C2位的R-C0-取代的衍生物。?；倌艿倪€原可以通過(guò)使用Pd/C和H2[Gonzalez等人(1982)]進(jìn)行還原?；蛘?，C2位的乙酰氧基基團(tuán)可以根據(jù)[Yoshikawa等人(2002)]用Phl0^30)2)2來(lái)氧化。新引入的羥基基團(tuán)可以進(jìn)一步烷基化，隨后將酮還原，得到烷氧基-烷基取代的雌二醇衍生物。通過(guò)甲氧基-乙基基團(tuán)舉例說(shuō)明引入烷氧基-烷基基團(tuán)的可供選擇的策略在17p-雌二醇的MOM-保護(hù)之后，將MOM-保護(hù)雌二醇碘化[Mohanakrishnan&Cushman(1999)]。然后，將MOM基團(tuán)用TBDMS基團(tuán)代替。與烷基溴化物進(jìn)行Negishi偶聯(lián)得到2-烯丙基取代的雌酮衍生物，其可以被氧化和曱基化(包括一些保護(hù)基操作)。得到2-烷基-取代的雌酮或雌二醇衍生物的另外的合成方法以前已經(jīng)描述過(guò)[參見例如Mohanakrish訓(xùn)&Cushman(1999);Day等人(2003);Cushman等人(1995)，和Lunn&Farkas(1968)]。在2-位具有各種取代基的另外的雌酮衍生物的合成由Cushnian等人(2002)公開。在引入C2側(cè)鏈過(guò)程中，甾體核的3-羥基官能典型地用曱基或卡基基團(tuán)保護(hù)起來(lái)(作為PG的實(shí)例)。例如，可以使用MeJ和丙酮制備甲基衍生物，而相應(yīng)的節(jié)基-衍生物可以使用千基溴化物、DIPEA和丙酮制備。因此，可以通過(guò)使用適當(dāng)?shù)娜芜x地被取代的d-Cr烷基-溴化物或d-Cr烷基-碘化物制備在Rl(=PG)中具有其它取代基(特別是任選地被C「Cr烷基取代)的烯酮中間體。步驟B-式X的15，16-不飽和雌酮的合成(中間體I)這個(gè)"步驟B，，反應(yīng)在國(guó)際專利申請(qǐng)WO2005/047303(用于雌酮)和在WO2006/125800(用于C2取代的雌酮衍生物)中完全公開。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage103</formula>從式(V)的相應(yīng)的2-取代的雌酮開始，可以如以下路線1中所迷根據(jù)Nambara[Nambara等人(1976)]制備式(IX)的縮酮。如果還未進(jìn)行保護(hù)，可以根據(jù)Labaree(2003)所述方法引入C3位的PG基團(tuán)。其中R"具有如本文中定義的含義，PG是常見的保護(hù)基。將式(V)的C2被取代的和被保護(hù)的雌酮衍生物的C17酮官能保護(hù)為縮酮，隨后進(jìn)行溴化。溴化物的消除得到期望的15，16-不飽和雌酮。最后，將縮酮衍生物水解，得到適當(dāng)?shù)南┩苌颴?；蛘?，可以才艮據(jù)Poirier等人(1991)所述的方法從相應(yīng)的雌酮衍生物制備式X的烯酮中間體。步驟C-在C15位引入側(cè)鏈在C15位引入側(cè)鏈的"步驟C"修飾以兩個(gè)主要步驟進(jìn)行在第一步驟C(I)中，將式X的15，16-不飽和雌酮轉(zhuǎn)化為在C15位帶有烷基側(cè)鏈的、具有末端氨基、羧基、或醇官能的所謂的結(jié)構(gòu)單元。一些示例性的結(jié)構(gòu)單元的合成描述在實(shí)驗(yàn)部分"中間體"中，并且在國(guó)際專利申請(qǐng)WO2005/047303(用于雌酮)和W02006/125800(用于C2取代的雌酮衍生物)中完全公開了幾乎所有類型的結(jié)構(gòu)單元。如何得到在C15位具有疊氮化物或炔烴側(cè)鏈的雌酮中間體在未公布的國(guó)際專利申請(qǐng)PCT/EP2007/059785中公開。"步驟C"修飾的第二個(gè)步驟C(II)是將所述結(jié)構(gòu)單元轉(zhuǎn)化為期望的在C15位帶有完整側(cè)鏈的衍生物，這通過(guò)使用如流程圖I-XV所示的以下合成路線之一來(lái)舉例說(shuō)明。此外，在實(shí)驗(yàn)部分的"中間體"或"實(shí)施例，，中描述了帶有特定側(cè)鏈的一些示例性中間體或甚至最終的式(I)的化合物的合成方法。各種不同的C15側(cè)鏈的合成完全公開在國(guó)際專利申請(qǐng)WO2005/047303(用于雌酮)和WO2006/125800(用于C2取代的和/或C17修飾的雌酮衍生物)中。其中X-A-Y表示-CO-NH-或-CO-NR'-和n表示0-5的整數(shù)的某些式I的化合物可以通過(guò)流程圖Ia中所示的反應(yīng)來(lái)制備。其中W表示R'或-O-PG，和R1，R2，r，R11，R"和R"具有如本文中定義的含義，PG是常見的保護(hù)基。游離酸(IV)可以通過(guò)與S0C12，C0C12，PCls或PBr3等反應(yīng)而被轉(zhuǎn)化為活性的?；栈?，特別是?；?。酰胺衍生物C2-(VI)可以通過(guò)堿催化的加成-消除反應(yīng)來(lái)制備，其中在堿例如DIPEA的存在下將卣素殘基用適當(dāng)?shù)陌?12冊(cè)2或112冊(cè)114來(lái)代替?；蛘哂绕涫沁m用于n>2的衍生物，可以通過(guò)用適當(dāng)?shù)陌愤M(jìn)行親核取代直接從游離酸制備酰胺衍生物?；蛘?，可以通過(guò)用適當(dāng)?shù)陌愤M(jìn)行親核取代直接從游離酸制備酰胺衍生物，如流程圖Ib所示。其中W表示R'或-0-PG，和R1，R2，R4，R"，R"和R"具有如本文中定義的含義，PG是常見的保護(hù)基。其中-X-A-Y表示-CO-O-和n表示0-5的整數(shù)的某些式I的化合物可以通過(guò)流程圖II中所示的反應(yīng)來(lái)制備其中W表示W(wǎng)或-0-PG，和R1，R2，R11，R"和R13具有如本文中定義的含義，PG是常見的保護(hù)基?？梢酝ㄟ^(guò)用適當(dāng)?shù)拇糝2-OH進(jìn)行酯化而從游離酸(IV)制備酯衍生物C2-(VH)。其中-X-A-Y表示-CO-和n表示0-5的整數(shù)的某些式I的化合物可以通過(guò)流程圖III中所示的反應(yīng)來(lái)制備:其中W表示r或-0-PG，和R1,R2，R11，R"和R13具有如本文中定義的含義，PG是常見的保護(hù)基。醇(XXXI)可以通過(guò)Dess-Martin氧化轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的醛(XXXIII)。隨后，可能是通過(guò)用被適當(dāng)?shù)?(2殘基取代的Grignard試劑或其它有機(jī)金屬試劑進(jìn)行親核加成-消除反應(yīng)將醛轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的仲醇(XXI)，爾后將其再次氧化為期望的酮C2-(VIII)。其中-X-A-Y-表示-CO-NH-NR'-或-CO-NH-NH-、n表示0-5的整數(shù)的某些式I的化合物可以通過(guò)流程圖IVa中所示的反應(yīng)來(lái)制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage107</formula>-(XLI)其中W表示W(wǎng)或-0-PG，和R1，R2，R4，R11，R"和R13具有如本文中定義的含義，PG是常見的保護(hù)基。游離酸(IV)可以通過(guò)與S0C12，C0C12，PCh或PBr3等反應(yīng)轉(zhuǎn)化為活性的酰卣，特別是酰氯。然后可以通過(guò)在堿例如DIPEA的存在下進(jìn)行堿催化的加成-消除反應(yīng)制備酰肼衍生物C2-(XLI)，其中卣素殘基被適當(dāng)?shù)碾翲2N-NHR2或H2N-NRf所代替?；蛘撸绕涫沁m合于n>2的衍生物，可以通過(guò)用適當(dāng)?shù)碾率褂美缇酆衔锝Y(jié)合的碳二亞胺、H0BT和DCM進(jìn)行親核取代從游離酸直接制備酰肼衍生物,如流程圖IVb所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage107</formula>(XLI)其中W表示Ri或-0-PG，和R1，R2，R4，R11，R"和R"具有如本文中定義的含義，PG是常見的保護(hù)基。其中-X-A-Y表示-NH-CO-NH-和n表示1-6的整數(shù)的某些式I的化合物可以通過(guò)流程圖Va中所示的反應(yīng)來(lái)制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage108</formula>其中W表示W(wǎng)或-0-PG,和R1，f和R11具有如本文中定義的含義，PG是常見的保護(hù)基。通式C2-(XVII)的脲衍生物可以通過(guò)使胺結(jié)構(gòu)單元(XV)與被適當(dāng)?shù)厝〈漠惽杷狨?R2-N-C-0)反應(yīng)來(lái)制備。在加成之后，將縮酮官能轉(zhuǎn)化為酮官能?；蛘?，可以首先使胺與羰基二咪唑或三光氣反應(yīng)，以形成活性的氨基甲?；衔?，然后使其進(jìn)一步與適合的胺R2R4-NH反應(yīng)。另一個(gè)合成變體可以使用無(wú)保護(hù)的胺(XXIX)作為起始原料，用于與被適當(dāng)?shù)厝〈漠惽杷狨?R2-N-C-0)反應(yīng)，如流程圖Vb中所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage108</formula>其中W表示R'或-O-PG，和R1，R2，R3,R4，R11，R"和R13具有如本文中定義的含義，PG是常見的保護(hù)基。其中-X-A-Y表示-NH-SO廠NH-和n表示1-6的整數(shù)的某些式I的化合物可以通過(guò)流程圖VI中所示的反應(yīng)來(lái)制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage109</formula>其中W表示f或-0-PG，和R1，R2和R11具有如本文中定義的含義，PG是常見的保護(hù)基。在第一步驟中，通過(guò)與被適當(dāng)?shù)乇Ｗo(hù)的氯磺?；惽杷狨シ磻?yīng)將胺結(jié)構(gòu)單元(XV)轉(zhuǎn)化為被保護(hù)的(例如Boc-保護(hù)的)磺酰胺化合物。在第二步驟中，使被保護(hù)的磺酰胺化合物與適當(dāng)?shù)匿?試劑(R2-Br)反應(yīng)，得到式(XVIII)的仍被保護(hù)的、被取代的磺酰胺衍生物。在脫保護(hù)之后，得到期望的式C2-(XIX)的N-取代的磺酰胺衍生物。其中-X-A-Y-表示-NH-C0-0-和n表示1-6的整數(shù)的某些式I的化合物可以通過(guò)流程圖VII中所示的反應(yīng)來(lái)制備其中W表示R'或-0-PG，和R1，R2和R11具有如本文中定義的含義，PG是常見的保護(hù)基。通式C2-(XX)的氨基甲酸酯衍生物可以通過(guò)使胺結(jié)構(gòu)單元(XV)與被適當(dāng)?shù)穆燃姿狨?R2-0-CO-C1)反應(yīng)來(lái)制備。在加成-消除反應(yīng)之后，在第二步驟中，將縮酮官能轉(zhuǎn)化為酮官能。其中-X-A-Y-表示-NH-SO廣0-和n表示1-6的整數(shù)的某些式I的化合物可以通過(guò)流程圖VIII中所示的反應(yīng)來(lái)制備:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage110</formula>其中W表示Ri或-0-PG，和R1，r和R11具有如本文中定義的含義，PG是常見的保護(hù)基。通式C2-(XXII)的氨基磺酸酯衍生物可以通過(guò)使胺結(jié)構(gòu)單元(XV)與被適當(dāng)?shù)穆然撬狨?R2-0-S0廣C1)反應(yīng)來(lái)制備。在加成-消除反應(yīng)之后，在第二步驟中，將縮酮官能轉(zhuǎn)化為酮官能。其中-X-A-Y-表示-NH-CO-和n表示1-6的整數(shù)的某些式I的化合物可以通過(guò)流程圖IXa中所示的反應(yīng)來(lái)制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage110</formula>其中W表示W(wǎng)或-0-PG，和R1，r和R11具有如本文中定義的含義，PG是常見的保護(hù)基。通式C2-(XXIII)的"反向"酰胺衍生物可以通過(guò)使胺結(jié)構(gòu)單元(XV)與適當(dāng)?shù)孽；?例如?；?R2-C0-C1))反應(yīng)來(lái)制備。在加成-消除反應(yīng)之后，在第二步驟中，將縮酮官能轉(zhuǎn)化為酮官能?；蛘撸c適當(dāng)?shù)孽；?Hal)(例如?；?R2-C0-C1))的反應(yīng)可以使用雌酮的氨基-鹽酸鹽(XXIX)作為起始原料來(lái)進(jìn)行，如以下流程圖IXb中所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage110</formula>其中W表示W(wǎng)或-0-PG，和R1，R2，R11，R"和R13具有如本文中定義的含義，PG是常見的保護(hù)基。其中-X-A-Y-表示-NH-SO「和n表示1-6的整數(shù)的某些式I的化合物可以通過(guò)流程圖Xa中所示的反應(yīng)來(lái)制備其中W表示R'或-0-PG，和R1，W和R11具有如本文中定義的含義，PG是常見的保護(hù)基。通式C2-(XXIV)的磺酰胺衍生物可以通過(guò)使胺結(jié)構(gòu)單元(XV)與適當(dāng)?shù)幕酋Ｘ?Hal)(例如磺?；?R'-S02-C1))反應(yīng)來(lái)制備。在加成-消除反應(yīng)之后，在第二步驟中，將縮酮官能轉(zhuǎn)化為酮官能?；蛘撸c適當(dāng)?shù)幕酋｛u(例如磺?；?R2-S0廣C1))的反應(yīng)可以使用雌酮的氨基-鹽酸鹽(XXIX)作為起始原料來(lái)進(jìn)行，如以下流程圖Xb中所示其中W表示R'或-0-PG，和R1，R2,R11，R"和R13具有如本文中定義的含義，PG是常見的保護(hù)基。其中-X-A-Y-表示-NH-CO-NH-SO廣和n表示l-6的整數(shù)的某些式I的化合物可以通過(guò)流程圖XI中所示的反應(yīng)來(lái)制備其中W表示W(wǎng)或-0-PG，和R1，R2和R11具有如本文中定義的含義，PG是常見的保護(hù)基。通式C2-(XXV)的磺?；逖苌锟梢酝ㄟ^(guò)使胺結(jié)構(gòu)單元(XV)與被適當(dāng)?shù)厝〈幕酋；惽杷狨?Rz-S02-N-C=0)反應(yīng)來(lái)制備。在加成之后，將縮酮官能轉(zhuǎn)化為酮官能。其中-X-A-Y-表示-0-C0-NR4-和n表示1-6的整數(shù)的某些式I的化合物可以通過(guò)流程圖XII中所示的反應(yīng)來(lái)制備0其中W表示Ri或-0-PG，和R1，R2，R11,R"和R13具有如本文中定義的含義，PG是常見的保護(hù)基。通式C2-(XXVI)的"反向"氨基甲酸酯衍生物可以通過(guò)使雌酮醇結(jié)構(gòu)單元(XXXI)與被適當(dāng)?shù)厝〈漠惽杷狨?I^-N-C-0)反應(yīng)并且隨后純化來(lái)制備。其中-X-A-Y-表示-O-CO-和n表示1-6的整數(shù)的某些式I的化合物可以通過(guò)流程圖XIII中所示的反應(yīng)來(lái)制備其中W表示r或-0-PG，和R1，R2，R11，R"和R13具有如本文中定義的含義，PG是常見的保護(hù)基。通式C2-(XXVII)的"反向"酯衍生物可以通過(guò)使雌酮醇結(jié)構(gòu)單元(XXXI)與適當(dāng)?shù)聂人酭2-C00H反應(yīng)并且隨后純化來(lái)制備。其中-X-A-Y-表示-0-C0-NH-S0廣NRL和n表示1-6的整數(shù)的某些式I的化合物可以通過(guò)流程圖XIV中所示的反應(yīng)來(lái)制備其中W表示R'或-0-PG,和R1，R2，R4，R11,1(12和R13具有如本文中定義的含義，PG是常見的保護(hù)基。通式C2-(XXVIII)的磺?；被姿狨パ苌锟梢酝ㄟ^(guò)兩步合成來(lái)制備在第一個(gè)步驟中，通過(guò)與氯磺酰基異氰酸酯反應(yīng)將雌酮醇結(jié)構(gòu)單元(XXXI)轉(zhuǎn)化為氯磺?；被姿狨ブ虚g體。隨后，使該中間體與適當(dāng)?shù)牟坊蛑侔稨NR2R4反應(yīng)，得到期望的磺?；被姿狨パ苌?。其中X-A-Y表示-O-、和R2不是H的某些式I的化合物可以通過(guò)流程圖XV中所示的反應(yīng)來(lái)制備C2-(XXX)其中R2和R11具有如本文中定義的含義，PG是常見的保護(hù)基。通式C2-(XXX)的醚4汙生物可以通過(guò)適當(dāng)?shù)母袷显噭〣rMg-(CH丄-0-R2(用于n=3-6)與式X的15，16-不飽和雌酮衍生物反應(yīng)制備?；蛘?，醚衍生物可以通過(guò)通式(XXXI)的相應(yīng)的醇的衍生化來(lái)制備。對(duì)應(yīng)于通式C2-(XXXI)的其中X-A-Y表示-0-，R2表示H，和n表示1-6的整數(shù)的某些式I化合物的合成是本領(lǐng)域中已知的并且n表示1-6的整數(shù)的某些式I化合物的合成可以通過(guò)如流程圖XVIa中所示的反應(yīng)來(lái)制備其中W表示r或-0-PG，和R1，R2，R11，R"和R13具有如本文中定義的含義，PG是常見的保護(hù)基。C15取代疊氮化物衍生物的合成可以通過(guò)常規(guī)的合成方法實(shí)現(xiàn)，如國(guó)際專利申請(qǐng)WO2005/047303、專利申請(qǐng)WO2006/125800、未公布的國(guó)際專利申請(qǐng)PCT/EP2007/059785和描述本文中"中間體"部分中所述的。然后使疊氮化物與末端炔基偶聯(lián)得到期望的三唑衍生物可以使用有機(jī)合成
技術(shù)領(lǐng)域：
的技術(shù)人員公知的用于形成1,4二取代的三唑的方法進(jìn)行(參見例如WO2006/063585和WO2003/101972和其中引用的參考文獻(xiàn))。其中X-A-Y表示如下基團(tuán)其中Ru具有如本文中定義的平均，PG是常見的保護(hù)基。其中X-A-Y表示如下基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage115</formula>并且n表示1-6的整數(shù)的某些式I化合物可以通過(guò)如流程圖XVIb中所示的反應(yīng)來(lái)制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage115</formula>其中R11，R"和R13具有如本文中定義的含義，PG是常見的保護(hù)基。C15取代炔爛衍生物的合成可以通過(guò)常規(guī)的合成方法實(shí)現(xiàn)，在格氏反應(yīng)中使相應(yīng)的15，16-不飽和的雌酮與相應(yīng)的炔烴化合物偶聯(lián)(例如，如國(guó)際專利申請(qǐng)WO2005/047303、專利申請(qǐng)WO2006/125800、未公布的國(guó)際專利申請(qǐng)PCT/EP2007/059785中所述)。然后，從炔烴取代的雌酮衍生物和相應(yīng)的R2卣化物通過(guò)就地生成的疊氮化物制備三唑(如未公布的國(guó)際專利申請(qǐng)PCT/EP2007/059785中所述的)。特定的芳基三唑的一鍋燴合成詳述在Andersen等人(2005)中。其中X-A-Y表示如下基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage115</formula>并且n表示3-4的整數(shù)的某些式I化合物可以通過(guò)如流程圖XVIc中所示的反應(yīng)來(lái)制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage116</formula>其中R11，R"和R"具有如本文中定義的含義，PG是常見的保護(hù)基。從15，16-不飽和雌酮^f生物開始，15，16不飽和烯丙基衍生物的制備詳述在WO2006/125800中。然后，通過(guò)相應(yīng)的烯丙基炔烴與期望的疊氮化物反應(yīng)進(jìn)行合成來(lái)fj入三唑部分是通過(guò)鏈延長(zhǎng)實(shí)現(xiàn)的(例如，通過(guò)使用GrubbII催化劑進(jìn)行的烯烴轉(zhuǎn)位)。最后，將雙鍵還原，得到另外的O-保護(hù)的三唑。步驟D-C17-酮官能的二氟化這個(gè)步驟的目的在于根據(jù)反應(yīng)路線2或3來(lái)將C17羰基官能二氟化，得到以下中間化合物之一路線2C2-(結(jié)構(gòu)單元)F'F—C2-(結(jié)構(gòu)單元)其中W表示-0-PG或R1，和R1，R2,R3，R11，X，A和Y具有如本文中定義的含義，PG是常見的保護(hù)基。因?yàn)镃15-側(cè)鏈以及可選的C2和/或C3側(cè)鏈可能已經(jīng)引入，對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)顯而易見的是，在必要時(shí)，應(yīng)該以已知的方式將官能團(tuán)保護(hù)起來(lái)并且在反應(yīng)結(jié)束時(shí)除去所述的一個(gè)或多個(gè)保護(hù)基。雌酮核的C17原子的二氟化是本領(lǐng)域中公知的反應(yīng)，并且已經(jīng)在美國(guó)專利US3，413，321和US3，347，878中公開。此外，雌酮核的C17原子的二氟化可以使用DAST((N，N-二乙基氨基硫三氟化物))試劑來(lái)實(shí)現(xiàn)[Liu等人(1992)]。步驟E-C3羥基官能的修飾本發(fā)明的化合物的特征在于由硼酸、羧酸、羧酰胺、氨基、酰胺或磺酰胺部分代替甾體核的C3羥基官能，即帶有以下Ri殘基的式(1)的化合物(a)-B(0R9)(0R1。)(b)-C0-0R6(c)-CO-NR7R8(d)-NR7R8(e)-NR5-CO-R6，或(f)-NR5-S02-R6這個(gè)取代步驟E使用結(jié)構(gòu)單元作為起始原料進(jìn)行和/或在引入最終期望的C15側(cè)鏈(步驟C(II))之后進(jìn)行，如以下路線4中所述的其中Ri表示任選地被取代的基團(tuán)-C00H，-0H，-NHR3,-N3，=012或sCH基團(tuán)或X-A-Y-R2，并且X-A-Y，R1，R2，R4，R11，R"和R3具有如本文中定義的含義，PG是常見的保護(hù)基。任何活性基團(tuán)可以在這個(gè)反應(yīng)過(guò)程中用常規(guī)的保護(hù)基保護(hù)起來(lái)。因?yàn)镃15-側(cè)鏈以及可選的C2和/或C3側(cè)鏈可能已經(jīng)引入，對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)顯而易見的是，在必要時(shí)，應(yīng)該以已知的方式將官能團(tuán)保護(hù)起來(lái)并且在反應(yīng)結(jié)束時(shí)除去所述的一個(gè)或多個(gè)保護(hù)基。(a)在C3位引入硼酸或硼酸酯基團(tuán)用于得到其中雌酮的3-0H被B(0H)2代替的類固醇衍生物的步驟E(a)反應(yīng)可以根據(jù)由Ahmed等人(2006)公開的和如以下路線5所示的流程實(shí)現(xiàn)其中Ri表示任選地被保護(hù)的基團(tuán)-COOH，-OH，-NHR3，-N3，=(^2或=CH基團(tuán)或X-A-Y-R2，和X-A-Y，R2，R11，R"和R13具有如本文中定義的含義，PG是常見的保護(hù)基。任何活性基團(tuán)可以在這個(gè)反應(yīng)過(guò)程中用常規(guī)的保護(hù)基保護(hù)起來(lái)。首先將類固醇衍生物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的C3三氟甲磺酸酯[可以如例如Li等人(1995)中所述或如本文中的中間體"步驟E"部分中所述得到]。然后，使雌酮三氟曱磺酸酯與頻哪醇硼烷在4巴催化劑的存在下反應(yīng)，得到相應(yīng)的硼酸酯。隨后使酯與Nal(h在乙酸銨/水中反應(yīng)幾天，得到期望的硼酸化合物?；蛘撸梢酝ㄟ^(guò)與雙(頻哪醇根合)乙硼烷或雙(新戊基葡糖酸根合)乙硼烷在IO(TC偶聯(lián)14小時(shí)或在10%DMSO的存在下與頻哪醇乙烷偶聯(lián)實(shí)現(xiàn)硼烷交叉偶聯(lián)。硼酸的皂化還可以使用LiOH實(shí)現(xiàn)或在添加苯基硼酸(涂覆在聚合物上)的情況下在3NHC1中來(lái)實(shí)現(xiàn)?；蛘?，通過(guò)用過(guò)量的鉀氫氟化物處理將頻哪醇基硼酸酯轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的三氟硼酸鉀，隨后在水/乙腈混合物中用三曱基甲硅烷基氯化物處理三氟硼酸鉀鹽i得到游離的硼酸[Yuen&Hutton(2005)]。確切的條件可以取決于甾類核的實(shí)際的取代而變化。通常，可以根據(jù)以下一般路線6A合成多種硼酸酯衍生物:<image>imageseeoriginaldocumentpage119</image>其中Ri表示任選地被保護(hù)的基團(tuán)-C00H，-0H,-NHR3，-N3，-(^2或芝CH基團(tuán)，或者X-A-Y-R2，和X-A-Y,R2，R8，R9,R11，R12和R13具有如本文中定義的含義，但是r8和r9不是-h。在一個(gè)可供選擇的方案中，使雌酮衍生物的C3三氟甲磺酸酯直接與硼烷酯反應(yīng)，得到期望的化合物，而第二個(gè)可供選擇的方案使用路線5中所述的途徑并且隨后將游離的硼酸酯化。(b)在C3位引入羧酸基團(tuán)得到其中雌酮的3-0H被-C0-0-R6(其中R6具有如本文中定義的含公開的流程及其變體來(lái)實(shí)現(xiàn)，如以下路線6B中所示的其中Ri表示任選地被保護(hù)的-C00H，-0H，-NHR3，-N3，=CH2，=CH或X-A-Y-R2基團(tuán)，和X-A-Y，R2，R11，R"和R13具有如本文中定義的含義。任何活性基團(tuán)可以在這個(gè)反應(yīng)過(guò)程中用常規(guī)的保護(hù)基保護(hù)起來(lái)。首先將類固醇衍生物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的C3三氟甲磺酸酯(步驟A)[可以如例如Li等人(1995)(步驟A)中所述或如本文中的中間體"步驟E"部分中所述得到]。然后，在微波系統(tǒng)中使用鈀(O)作為金屬催化劑(從Pd(II)和適合的膦配體就地生成的)和Mo(C0)6作為市售的、穩(wěn)定的和固體的一氧化碳源進(jìn)行被取代的甾類三氟甲磺酸酯的烷氧基羰基化。在反應(yīng)在水中進(jìn)行時(shí)，有相應(yīng)的羧酸是直接可用的(步驟B(I))?；蛘?，在適合的溶劑中添加相應(yīng)的R6-OH醇時(shí)，得到相應(yīng)的羧酸酯(步驟B(II))。取決于甾體核的另外的取代，可能需要首先產(chǎn)生羧酸酯，然后將其最后水解為期望的羧酸(步驟C)。(c)在C3位引入酰胺基團(tuán)用于得到其中雌酮的3-0H被-CO-NR7R8(其中R'和RS具有如本文中定義的含義)代替的甾類衍生物的步驟E(c)反應(yīng)可以從根據(jù)路線6B得到的相應(yīng)的游離羧酸開始來(lái)實(shí)現(xiàn)，如以下路線6C-I中所示的，其中Ri表示任選地被保護(hù)的-C00H，-0H，-NHR3,-N3，=CH2，=CH或X-A-Y-R2基團(tuán)，并且X-A-Y,R2，R7，R8，Ru，R"和R13具有如本文中定義的含義。任何活性基團(tuán)可以在這個(gè)反應(yīng)過(guò)程中用常規(guī)的保護(hù)基保護(hù)起來(lái)。通過(guò)使用相應(yīng)的伯胺或仲胺R7R8-NH作為親核取代基在適合的偶聯(lián)試劑(例如HOBT)和/或具有碳二亞胺官能度的化合物(例如PS-碳二亞胺或EDCI)和在期望的情況下的適當(dāng)?shù)牟黄鸱磻?yīng)的堿(加入用應(yīng)將羧酸轉(zhuǎn)化為期望的酰胺,可供選擇的合成途徑直接從C3羥基甾類衍生物開始并且可以根據(jù)由Morera&Ortar(1998)公開的流程及其變體實(shí)現(xiàn)，如以下路線6C-I1所示的其中Ri表示任選地被保護(hù)的基團(tuán)-C00H，-0H,-NHR3，-N3，=CH2=CH基團(tuán)或X-A-Y-R2，并且X-A-Y，R2，R7，R8，R11，R"和R13具有如本文中定義的含義。任何活性基團(tuán)可以在這個(gè)反應(yīng)過(guò)程中用常規(guī)的保護(hù)基保護(hù)起來(lái)。首先將類固醇衍生物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的C3三氟甲磺酸酯(步驟A)[可以如例如Li等人(1995)中所述或如本文中的中間體"步驟E"部分中所述得到]。然后，使用鈀(O)作為金屬催化劑和適合的一氧化碳源(例如，在CO氣氛下進(jìn)行反應(yīng)，或者更方便地使用如上對(duì)于路線6B中所述的Mo(C0)6)在相應(yīng)的胺RW-NH的存在下在適合的溶劑中進(jìn)行被取代的甾類(-芳基)三氟甲磺酸酯的氨基羰基化，得到期望的酰胺。(d)在C3位引入氨基基團(tuán)用于得到其中雌酮的3-0H被-NR'R8(其中R'和R8具有如本文中定(2005)公開的流程及其變體實(shí)現(xiàn)，如以下路線6D中所示的:其中Ri表示任選地被保護(hù)的基團(tuán)-COOH，-OH，-NHR3，-N3，-(^2或蕓CH基團(tuán)或X-A-Y-R2，并且X-A-Y，R2，R7，R8，R11，R"和R13具有如本文中定義的含義。任何活性基團(tuán)可以在這個(gè)反應(yīng)過(guò)程中用常規(guī)的保護(hù)基保護(hù)起來(lái)。首先將類固醇衍生物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的C3三氟曱磺酸酯(步驟A)[可以如例如Li等人(1995)中所述或如本文中的中間體"步驟E"部分中所述得到]。然后，使用鈀(O)作為金屬催化劑用相應(yīng)的R7R8-NH胺(步驟B)進(jìn)行被取代的甾類(-芳基)三氟甲磺酸酯的胺化?？蛇x地，反應(yīng)使用DMF作為溶劑在微波系統(tǒng)中進(jìn)行。如果需要，可以隨后將仲胺或叔胺氫化，以得到相應(yīng)的伯胺(步驟C)。(e)在C3位引入羧酰胺基團(tuán)用于得到其中雌酮的3-0H被-NRS-CO-R6,(其中RS和R'具有如本文中定義的含義)代替的甾類衍生物的步驟E(e)反應(yīng)可以從根據(jù)路線6D得到的相應(yīng)的伯胺或仲胺開始來(lái)實(shí)現(xiàn)，如以下路線6E中所示的，其中Ri表示任選地被保護(hù)的-COOH，-OH,-NHR3，-N3，=CH2，=CH或X-A-Y-R2基團(tuán)，并且X-A-Y,R2，R5，R6，R11，！^和R13具有如本文中定義的含義。任何活性基團(tuán)可以在這個(gè)反應(yīng)過(guò)程中用常規(guī)的保護(hù)基保護(hù)起來(lái)。通過(guò)與相應(yīng)的羧酸R6-C00H或羧酸閨化物R6-C0-Hal在適合的非質(zhì)子性惰性溶劑中進(jìn)行公知的親核取代反應(yīng)將胺轉(zhuǎn)化為期望的羧酰胺。如果使用羧酸RLC00H，反應(yīng)必需在適合的偶聯(lián)試劑(例如HOBT)和/或具有碳二亞胺官能度的化合物(例如，PS-碳二亞胺或EDCI)和在需要的情況下的適當(dāng)?shù)牟黄鸱磻?yīng)的堿的存在下進(jìn)行，以便活化羧酸。如果使用羧酸卣化物R6-CO-Hal反應(yīng)必須在不起反應(yīng)的堿(例如Hiinig堿)的存在下進(jìn)行。(f)在C3位引入磺酰胺氨基基團(tuán)用于得到其中雌酮的3-OH被-NR5-SO廣R6，(其中Rs和f具有如本文中定義的含義)代替的甾類衍生物的步驟E(f)反應(yīng)可以從根據(jù)路線6E得到的相應(yīng)的伯胺或仲胺開始來(lái)實(shí)現(xiàn)，如以下路線6F中所示的，\R6其中Ri表示任選地被保護(hù)的-COOH，-0H，-NHR3，-N3，=CH2，^CH或X-A-Y-R2基團(tuán)，并且X-A-Y，R2,R5，R6，R11,R"和R"具有如本文中定義的含義。任何活性基團(tuán)可以在這個(gè)反應(yīng)過(guò)程中用常規(guī)的保護(hù)基保護(hù)起來(lái)。通過(guò)與相應(yīng)的磺酰卣化物R6-S02-Hal在適合的非質(zhì)子性惰性溶劑中和在不起反應(yīng)的堿(例如，Htinig堿)的存在下進(jìn)行公知的親核取代反應(yīng)將胺轉(zhuǎn)化為期望的磺酰胺。實(shí)驗(yàn)部分在以下詳述的合成方法中提供本發(fā)明的化合物的制備實(shí)施例。在單獨(dú)的化合物合成以及在組合合成中，除非另有說(shuō)明，所有的反應(yīng)都是在磁力攪拌下或用定軌振蕩器搖動(dòng)的情況下進(jìn)行。敏感性液體和溶液通過(guò)注射器或套管轉(zhuǎn)移，并且通過(guò)橡膠隔膜引入到反應(yīng)容器中，在這些情況中，反應(yīng)在干燥氬氣和干燥氮?dú)獾恼龎合逻M(jìn)行。商品級(jí)的試劑和溶劑不需進(jìn)一步純化使用。除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)"減壓濃縮"是指使用Buchi或Heidolph旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器("Rotavapor")或真空離心機(jī)("GeneVac"或"ChristaRVC"")在大約15mmHg進(jìn)行。所有的溫度都是以未校正的攝氏溫度('C)報(bào)告。除非另有陳述，所有的份和百分率都是以體積計(jì)。薄層色譜(TLC)在Merck⑧預(yù)先涂布的玻璃村層的硅膠或鋁板60AF-254250um上進(jìn)行。板的顯色通過(guò)以下技術(shù)的一種或多種來(lái)進(jìn)行(a)紫外線照射(254nm或266nm)，(b)暴露于碘蒸氣，(c)對(duì)板噴霧用Schlittler，s試劑溶液，隨后加熱，(d)對(duì)板噴霧茴香醛溶液，隨后加熱，和/或(e)對(duì)板噴霧Rauxz試劑溶液，隨后加熱。柱色語(yǔ)法(快速色i普法)使用230-630目ICN，SiliTech60A硅膠進(jìn)行。熔點(diǎn)(mp)使用ReichertThermovar熔點(diǎn)測(cè)定器或MettlerDSC822自動(dòng)熔點(diǎn)測(cè)定器測(cè)定，未經(jīng)校正。質(zhì)子CH)核磁共振(固R)光譜使用BrukerARX(400MHz)或BrukerADVANCE(500MHz)光i脊儀測(cè)量，使用Me4Si(50.00)或殘留的質(zhì)子化溶劑(CHC13S7.26;CHD2ODS3.30;DMSO-d552.50)作為標(biāo)準(zhǔn)。碳(130NMR光諳使用BrukerARX(100MHz)或BrukerADVANCE(126MHz)光譜儀測(cè)量，使用Me4Si(50.OO)或溶劑(CDC13577.05;CD3ODS49.0;DMSO-d6S39.45)作為標(biāo)準(zhǔn)。HPLC電噴霧質(zhì)譜(LC-MS)使用如下方法和裝備得到通過(guò)與四極MS連接的反相高壓液相色譜(RP-HPLC)分離樣品。HPLC以1000ja1/min的流速進(jìn)行，使用XterraMSC18柱(內(nèi)徑4.6mm，長(zhǎng)度50mm，粒徑2.5—或Phe謹(jǐn)enexL廳C18(2)30'4.6mm柱。對(duì)于大多數(shù)樣品，在10分鐘時(shí)間內(nèi)使用從0%洗脫劑B到95%B的梯度，其中洗脫劑A構(gòu)成是水、10mM乙酸鈉(pH5)+5%乙腈，洗脫劑B是乙腈。使用兩種不同的設(shè)置1.與WatersZQMS、Waters2996二極管陣列檢測(cè)器(DAD)和蒸發(fā)性光散射檢測(cè)器(ELSD，EL-ELSIOOO，PolymerLabs)連接的WatersAlliance2795。電離電噴霧的陽(yáng)離子和陰離子才莫式ES+/-;或2.與API10GMS(AppliedBiosystemsSciex)、設(shè)置為225nm的可變波長(zhǎng)檢測(cè)器Waters2487、ELSD(Sedex75)、ES+連接的LC200泵(PE)。在兩種設(shè)置中，都是在m/z100-800或100-900的掃描范圍掃描光謙?；衔锏腘MR光謙和LC-MS數(shù)據(jù)與指定的結(jié)構(gòu)相符。中間體I.式(V)的在甾體核的C2位取代的雌酮衍生物(步驟A)3-芐基氧基-雌甾-l，3，5(10)-三烯-2,17p-二醇(V-C2-A)3-芐基氧基-雌甾-l，3，5(10)-三烯-2，17-二醇可以從雌二醇開始通過(guò)如Rao等人(2002)所述在C2位引入羥基側(cè)鏈制備，其中使用Fries重排和BaeyerVilliger反應(yīng)。詳細(xì)的合成記錄在國(guó)際專利申請(qǐng)WO2006/125800中。3-芐基氧基-2-甲氧基-雌甾-l，3，5(10)-三烯-l卜酮(V-a-B)3-芐基氧基-2-甲氧基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮根據(jù)由Rao等人(2002)所述的方法和在US6，(M3，236中所述的方法從(V-C卜A)開始制備。詳細(xì)的合成記錄在國(guó)際專利申請(qǐng)WO2006A25800中。3-芐基氧基-2-乙基-雌甾-l，3，5(10)-三烯-17-酮(V-C2-C):3-芐基氧基-2-乙基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮從(C2-4)開始制備，通過(guò)進(jìn)行Wolff-Kishner還原，以便得到乙基側(cè)鏈。C17羥基官能的氧化是使用Ley等人(1994)的方法通過(guò)TPAP氧化實(shí)現(xiàn)的?；蛘撸?-芐基氧基-2-乙基-雌甾-l，3，5(10)-三烯-17-酮通過(guò)?；倌艿倪€原從(C2-3)開始制備，所述還原是通過(guò)與Pd/C和仏反應(yīng)實(shí)現(xiàn)的[Gonzalez等人(1982)]，隨后進(jìn)行3-羥基官能的爺基化，C17羥基官能的脫保護(hù)和TPAP氧化。詳細(xì)的合成記錄在國(guó)際專利申請(qǐng)WO2006/125800中。3-芐基氧基-2-乙氧基-雌甾-1，3，5(lO)-三烯-17-酮(V-C2-D)和3-芐基氧基-2-(2-曱氧基-乙氧基)-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮(V-C2-E)在第一步驟中，將3-千基氧基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-2，17P-二醇(C2-A)的2-羥基官能使用硫酸乙酯和U0H或甲氧基乙醇在Mitsunobu條件下進(jìn)行烷基化。隨后，將醇用TPAP和NM0氧化為相應(yīng)的雌酮4汙生物。詳細(xì)的合成記錄在國(guó)際專利申請(qǐng)WO2006/125800中。3-芐基氧基-2-(2-甲氧基-乙基)-雌甾-l，3，5(10)-三烯-17-酮(V-C2-F)詳細(xì)的合成記錄在國(guó)際專利申請(qǐng)WO2006/125800中。3-芐基氧基-2-丙基-雌甾-l，3，5(lO)-三烯-17-酮(V-C2-G)和3-羥基-2-丙基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮(V-C2-G-a)3-芐基氧基-2-丙基-雌甾-l，3，5(10)-三烯-17-酮從雌二醇開始制備，通過(guò)如Rao等人(2002)所述使用Fries重排在C2位引入丙酸酯側(cè)鏈。然后通過(guò)與Pd/C和H2反應(yīng)將酮官能還原[Gonzalez等人(1982)],得到丙基側(cè)鏈。隨后的C17羥基官能的氧化是使用Ley等人(1994)的方法通過(guò)TPAP氧化實(shí)現(xiàn)的。然后將千基氧基基團(tuán)還原為羥基官能。詳細(xì)的合成記錄在國(guó)際專利申請(qǐng)WO2006/125800中。II.式(X)的15，16-不飽和和C2被取代的雌酮衍生物(步驟B)通式V的雌酮通過(guò)Nambara1976的路線1中所述的4-步驟反應(yīng)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的15，16不飽和衍生物在將C17酮官能作為縮酮保護(hù)起來(lái)(乙二醇，TEOF和p-TosOH,在甲苯中，用水和TEA進(jìn)行后處理)之后，將縮酮溴化(在DME中用吡啶過(guò)溴酸鹽和乙二醇進(jìn)行，用Na2S203后處理)。隨后，通過(guò)在DMSO中與K-O-叔丁基反應(yīng)消除HBr。最后，縮酮的脫保護(hù)是在DME和水中用p-TosOH實(shí)現(xiàn)的。III.在C15位引入堿性側(cè)鏈(basicsidechain)-所謂的"結(jié)構(gòu)單元"的合成其中R"表示H的以下中間體的詳細(xì)的合成在國(guó)際專利申請(qǐng)WO2005/47303中充分公開，而其中R"不是H的中間體的詳細(xì)的合成在國(guó)際專利申請(qǐng)WO2006/125800中充分乂>開，所述兩個(gè)申請(qǐng)都被并入本文作為參考。此外，其中1112和R"各自代表F的中間體的詳細(xì)合成也公開在國(guó)際專利申請(qǐng)WO2006/125800中。Ilia.式XIII-0的雌酮-15oc-基-曱醛的任選地2-被取代的縮酮衍生物其中PG=CH3(XIIIb)或PG=節(jié)基(XIIIc)的式XIII-0的被保護(hù)的醛中間體可以根據(jù)以下路線7中所述的方法來(lái)制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage128</formula>通過(guò)在D環(huán)的氰化物Michael加成將式(X)的任選地2-被取代的15，16-不飽和雌酮轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的氰基-雌酮(XI)。如2D-NMR所證明的，腈是以P構(gòu)型引入。在隨后步驟中完成這個(gè)立構(gòu)中心的差向異構(gòu)化。首先，將酮官能度作為縮酮(XII)保護(hù)起來(lái)，隨后通過(guò)向腈加入DIBAH將腈轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的醛(XIII-O)并且順序地進(jìn)行亞胺產(chǎn)物的水解。在這個(gè)階段，差向異構(gòu)化發(fā)生大約90%(2D-NMR)。用碳酸氫鹽水溶液連續(xù)地洗滌混合物，得到d.e《98y。的oc-異構(gòu)體。IIIb.任選地2-被取代的式IV的化合物雌酮-15-基-C。-C廣烷基-曱酸酸結(jié)構(gòu)單元IV-O:(n=0)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage128</formula>在以下路線8中描述用于合成式IV-Ob的酸結(jié)構(gòu)單元的各個(gè)步驟,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage128</formula>將式XIII-0的任選地2-被取代的17-氧代-雌甾-1，3，5(10)-三烯-15oc-基-甲醛的縮酮衍生物氧化為相應(yīng)的羧酸并且轉(zhuǎn)化為式IV-0的無(wú)保護(hù)的15oc-取代的雌酮衍生物。酸結(jié)構(gòu)單元IV-1:(n=1):酸結(jié)構(gòu)單元IV-1可以通過(guò)兩個(gè)不同的途徑合成。酸結(jié)構(gòu)單元IV-1的第一個(gè)合成途徑的各個(gè)步驟描述在以下路線9中。相同類型的方法可以適用于n=2和適用于PG位置內(nèi)的其它側(cè)鏈。(XXX川-1)(IV-1)式XIII-0的17-氧代-雌甾-1，3，5(10)-三烯-15a-基-甲醛的縮酮衍生物通過(guò)與MeOCH2LiP(Ph)3的Wittig反應(yīng)轉(zhuǎn)化為式XXXIV的甲基烯醇醚。用HC1一水解得到無(wú)保護(hù)的乙醛衍生物XXXIII-1。然后將乙醛衍生物進(jìn)一步氧化為相應(yīng)的羧酸iv-i。酸結(jié)構(gòu)單元IV-1的可選合成途徑(n=1):IV-lb:(n=1和PG=Ciy:3-曱氧基-17-氧代-雌甾-1,3,5ao)-三烯-15oc-基-乙酸或者，可以根據(jù)以下合成路線10從式X的烯酮衍生物直接制備化合物IV-lb:二曱基丙二酸酯-陰離子對(duì)烯酮衍生物的Michael加成得到二酯XXXVIb，其通過(guò)堿性的酯水解和在回流的乙酸中脫羧化被轉(zhuǎn)化為式IV-b的酸結(jié)構(gòu)單元。在C15具有P立體化學(xué)的任選地2-被取代的酸結(jié)構(gòu)單元任選地2-被取代的酸結(jié)構(gòu)單元IV3-3，IVp-4,IV5，IV0一6(n-3，4，5，6):O合成式IVP-3/4/5/6的酸結(jié)構(gòu)單元的各個(gè)步驟描述在以下路線11中，使用適當(dāng)?shù)腂rMg-C4-C廣烷氧基-THP作為格氏試劑。此外，這個(gè)反應(yīng)路線還得到式XXXI0-4的中間體形式的雌酮-醇結(jié)構(gòu)單元。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage130</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage131</formula>式X的15，16-不飽和衍生物經(jīng)過(guò)使用新制備的格氏試劑進(jìn)行的1,4加成，得到相應(yīng)的烷氧基-THP衍生物XXX-4，5，6，7-THP。這進(jìn)一步羥基化(P-TosOH/MeOH)，得到醇衍生物XXXI-4，5，6，7b,在不經(jīng)純化的情況下通過(guò)Jones氧化將其轉(zhuǎn)化為游離酸IV-3b。酸結(jié)構(gòu)單元IVp-2(n=2):任選地2-被取代的3-(3-羥基-17-氧代-雌留-l，3，5(10)-三烯-15g-基)-丙酸任選地2-被取代的羧酸IVP-2可以根據(jù)羧酸IVP-3的制備方法通過(guò)將式XXXIP-3的醇衍生物氧化來(lái)制備(合成見下文)。任選地2-被取代的酸結(jié)構(gòu)單元IVP-2，IV0-3,IV4，IV0-5，IVP-6(n=3-6):酸結(jié)構(gòu)單元IVP-2，IVP-3,IV|3-4，IV(3-5，IVP-6的可選合成可能性描述在以下路線13中。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage132</formula>式X的15，16-不飽和雌酮衍生物可以通過(guò)使用新制備的格氏試劑進(jìn)行銅介導(dǎo)的加成而選擇性地在單個(gè)步驟中轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的烯基(XIII)。在將酮保護(hù)起來(lái)之后(將酮轉(zhuǎn)化為縮酮或做為選擇用NaBH4還原并且隨后將醇保護(hù)起來(lái))，將烯基羥基化(XXXII)。隨后，使得到的化合物經(jīng)過(guò)Jones氧化，得到相應(yīng)的酸。將酮脫保護(hù)(除去縮酮或氧化)得到期望的化合物IVP。在C15具有a立體化學(xué)的任選地2-被取代的酸結(jié)構(gòu)單元IVa-3a(n-3和PG-H):4-(3-羥基-l7-氧代-雌甾-1，3，5(10)-三烯-15oc-基)-丁酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage132</formula>合成式IVa-3a的任選地2-被取代的酸結(jié)構(gòu)單元的各個(gè)步驟根據(jù)路線14和15中所述的任一種方法來(lái)進(jìn)行。此外，反應(yīng)路線14還得到式XLIVoc-lc的中間體形式的仍舊是縮酮保護(hù)的雌酮-醇結(jié)構(gòu)單元。脫千基化和脫保護(hù)得到雌酮-醇XXXIot-la。將醛XIII-O用NaBH4還原，得到醇XLIVoc-l，將其進(jìn)一步用碘、三苯膦和咪唑處理，得到碘化物XLV。隨后，使丙烯酸乙酯與碘XLV偶聯(lián)并且在通過(guò)柱色鐠法純化之后得到化合物XLVI。在仏氣氛下進(jìn)行化合物XLVI的還原，得到化合物XLVII，通過(guò)皂化使其轉(zhuǎn)變?yōu)楸槐Ｗo(hù)的羧酸結(jié)構(gòu)單元XLVIIIa-3a。通過(guò)脫保護(hù)得到羧酸IVa-3a。路線15(Vlla-3a)0(Wa-3a)通過(guò)與烯丙基氯化鎂或溴化鎂反應(yīng)將烯丙基基團(tuán)引入到式Xc的任選地C2被取代的、15，16-不飽和雌酮衍生物中，隨后進(jìn)行由KH和18-冠醚-6催化的oxy-cope重排。隨后，使得到的化合物XXX-2c在使用GrubbII催化劑的情況下與丙烯酸甲基酯反應(yīng)，稱為烯烴轉(zhuǎn)位。(XLVI"a-3a)最后的步驟中用LiOH水解曱基酯得到游離酸(IVa-3a)。IIIc.式XXXI的化合物(醇衍生物)任選地2-被取代的15-羥基-d-C6-烷基-雌酮衍生物醇結(jié)構(gòu)單元XXXIoc-l(n=1)醇衍生物XXXIa-1的合成可以從式XIII-0的^皮保護(hù)的醛中間體開始，使用NaBH4,隨后將縮酮水解，得到相應(yīng)的醇XXXIa-l。如果需要，可以將保護(hù)基PG裂解掉，得到游離的羥基官能。醇結(jié)構(gòu)單元XXXIb-3，4，5，6式XXXIb-3，4，5,6的任選地2-被取代的醇結(jié)構(gòu)單元的合成可以參見上述的合成路線13，得到相應(yīng)的式XXXII的C17被保護(hù)的醇，隨后將C17官能脫保護(hù)(除去縮酮或氧化)。或者，醇結(jié)構(gòu)單元XXXIb-4，5，6可以如上述一般路線11所述來(lái)合成。IIId.C17酮官能被二氟化的任選地2-被取代的式IV的化合物式IV的C17二氟化結(jié)構(gòu)單元的合成可以根據(jù)對(duì)于示例性化合物IVP-2和IVcx-3所給出的以下方法實(shí)現(xiàn)3-(17，17-二氟-3-羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-15g-基)-丙酸(F，F(xiàn)-IVI3-2a)<image>imageseeoriginaldocumentpage135</image>合成式F，F(xiàn)-IVP-2a的酸結(jié)構(gòu)單元的各個(gè)步驟描述在以下路線16中<image>imageseeoriginaldocumentpage135</image>將式IVP-2c的3-(3-節(jié)基氧基-17-氧代-雌甾-1，3，5(10)-三烯-15P-基)-丙酸作為離析物使用。任選地，還可以使用相應(yīng)的雌二醇衍生物(在將相應(yīng)的被保護(hù)的C17醇急化之后得到的)作為起始化合物。通過(guò)使用EDCI偶聯(lián)進(jìn)行的酯化反應(yīng)將羧酸轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的曱基酯(VIip-2c)。如有必要，必需進(jìn)行C17羥基官能的氧化，以便得到化合物VII(3-2c。得到的甲基酯用deoxofluor進(jìn)行氟化，得到化合物F，F(xiàn)-VIIP-2c。隨后進(jìn)行脫節(jié)基化(F，F(xiàn)-VIIP-2a)，之后用LiOH急化，得到期望的結(jié)構(gòu)單元F,F-IV|3-2a。'H-醒列表1.027-1.34(s，3H)，1.408-2.421(m，15H)，2.837-2.960(m，2H)，6.573-6.651(m，2H)，7.121-7.257(d，1H)。19F-NMR列表-104—106(d，1F)，-115—117(d，1F)。4-(17，17-二氟-3-羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-15oc-基)-丁酸(F,F-IVa-3a)從中間化合物Xc開始使用路線15中所述的反應(yīng)步驟合成式F，F(xiàn)-IVot-3a的酸結(jié)構(gòu)單元通過(guò)與烯丙基氯化鎂反應(yīng)將烯丙基基團(tuán)引入到式Xc的15,16-不飽和雌酮衍生物中隨后進(jìn)行由KH和18-冠醚-6催化的oxy-cope重排。隨后使用GrubbII催化劑使得到的化合物XXX-2c與丙烯酸甲基酯反應(yīng)(烯烴轉(zhuǎn)位)。然后，與路線15不同，如對(duì)于F，F(xiàn)-VII2c所述的使用deoxofluor將得到的4-(3-千基氧基-17-氧代-雌甾-1，3，5(10)-三烯-15oc-基)丁-2-烯酸曱基酯的17-酮官能轉(zhuǎn)化為雙氟基團(tuán)。隨后，進(jìn)行公知的氫化步驟，得到丁酸酯側(cè)鏈，最后將酯用LiOH水解，得到目標(biāo)化合物。^-NMR列表0.94(s，3H)，1.10-2.06(m，4H)，2.18-2.55(ra，14H),2.74-2.92(m,2H)，6.52(d，1H)，6.64(dd，1H)，7.15(d，1H)"F-NMR列表:一104.5(dd，1F)，-117.0(d，1F)。IIIe.式IVa，F(xiàn)，F(xiàn)-IVa，IV0和F，F(xiàn)-IVP的任選地2-被取代的硼酸衍生物硼酸衍生物的合成可以如用于路線5的一般合成部分中所述實(shí)現(xiàn)。4-(15a-{3-[硼酸]}雌酮基])-丁酸(IVoc-3)-B(OH)2的詳細(xì)合成方法4-(15a-[3-三氟曱磺酸酯-雌酮基])-丁酸甲基酯1-13在N,氣氛下將4-(15a-[3-羥基-雌酮基])-丁酸曱基酯Vila-3a(7.0g，18.89mmol，參見路線15)溶解于DCM(50mL)和2，6-二甲基吡咬(ll.OmL，10.1g,94.5mmol)的混合物。在O'C滴加在DCM(20mL)中的三氟甲烷磺酸酐(3.81fflL，6.39g，22.67mmol)。反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌18小時(shí)，然后用水(150mL)猝滅。水層用DCM提取(3x150mL)并將合并的有機(jī)層用1Naq.HC1(150mL)，鹽水(150mL)洗滌并且用Na2S0,干燥。將有機(jī)層真空濃縮，得到粗的化合物1-13(8.17g，16.26ramol，86%)，為淺褐色油狀物，其包含一些未反應(yīng)的VlIot-3a?？梢酝ㄟ^(guò)柱色譜法(Si02，含0-10y。EtOH的DCM)得到一些純的13(2.79g，5.55mmol，29%)。使剩余的粗的物質(zhì)再次經(jīng)過(guò)使用1.5eq.三氟甲烷磺酸酐的反應(yīng)條件，可以得到更多的純的1-13(3.95g，7.86mmol，42%)。4-(15oc-{3-[頻哪醇根合硼(pinacolatoboro)]}雌酮基])-丁酸甲基酯(I-14)。將1-13(7.5g，14.92mmol)，雙(頻哪醇根合)乙硼烷(4.93g，19.40mmol)，乙酸鉀(2.93g，29.84ramol)懸浮在干燥的(分子篩4A)和脫氣的(氮?dú)?1,4-二氧雜環(huán)己烷(50mL)和DMS0(4mL)混合物中。通過(guò)將氮?dú)夤呐萃ㄟ^(guò)溶液30分鐘將這個(gè)混合物再次脫氣。然后加入Pd(dppf)Ch'2織(2.00g，2.45mmol)并將溶液脫氣15分鐘。在加熱到IO(TC外部溫度并保持20小時(shí)之后，將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯/水(50mL/50mL)稀釋并將水層用乙酸乙酯提取(4x50mL)。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌(50mL)，干燥(Na2S0J并且真空蒸發(fā)，在自動(dòng)的柱色譜分離(Si02，ISCO，含10-25%EA的庚烷)之后得到I-14(3.18g，6.61mmol，44%)。4-(15oc-{3-[硼酸]}雌酮基])-丁酸((IVcc-3)-B(OH)》將1-14(2.0g，4.16mraol)和LiOH'1H20(1.05g，24.97mmol)懸浮在THF(50mL)和水(50mL)的混合物中。在室溫?cái)嚢?4小時(shí)之后，將混合物真空濃縮到其初始體積的大約1/3。將有水的反應(yīng)混合物用水(25mL)稀釋并用DCM(lx50mL)洗滌。然后將混合物用INHC1水溶液(50mL)酸化，在環(huán)境溫度攪拌l小時(shí)，將沉淀物過(guò)濾出來(lái)并且用水(50mL)和二氯甲烷(25mL)洗滌。真空干燥得到純的(IVa-3)-B(OH)2(l.21g，3.14mmol，76%)。4-(15a-{3-[硼酸]}-17,17-二氟-雌酮基])-丁酸(F，F(xiàn)-IVa-3)-B(OH)2的詳細(xì)合成方法4-(15a-[3-三氟甲磺酸酯-17，17-二氟-雌酮基])-丁酸曱基酯(1-16)在氮?dú)鈿夥障聦?-(17，17-二氟-3-羥基-雌甾-1，3，5(lO)-三烯-15cc-基)-丁酸甲基酯(F，F(xiàn)-Vlla-3a，在合成F，F(xiàn)-IVct-3a的過(guò)程中得到的)(2.31g，5.89mmo1)溶解于DCM(50mL)和2，6-二甲基吡吱(3.52mL，3.15g，29.45mmol)的混合物中。在0。C滴加在DCM(20mL)中的三氟甲坑磺酸酐(1.49mL，2.49g，8.83mmol)。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌18小時(shí)，然后用水猝滅(50mL)。水層用DCM提取(3x50mL)并將合并的有機(jī)層用INHC1水溶液(50mL)，鹽水(50mL)洗滌并且用Na2S04干燥。將有機(jī)層真空濃縮，得到化合物1-16(3.02g，5.75mmol，97%)，為澄清的油狀物，其在進(jìn)一步使用前未經(jīng)純化。4-(15a-[3-(頻哪醇根合硼)-17，17-二氟-雌酮基])-丁酸甲基酯(I-")將1-16(3.02g，5.76mmol)，雙(頻哪醇根合)乙硼烷(1.90g，7.48mmol)和乙酸鉀(l.13g，11.51mmol)懸浮在干燥(分子篩4A)和脫氣(氮?dú)?的1，4-二氧雜環(huán)己烷(50mL)和DMS0(4raL)混合物中。通過(guò)將氮?dú)夤呐萃ㄟ^(guò)溶液30分鐘將這個(gè)混合物再次脫氣。然后加入Pd(dppf)C1/2DCM(500mg，0.62mmol)并將溶液脫氣15分鐘。在加熱到100。C外部溫度并保持20小時(shí)之后，將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯/水(50inL/50inL)稀釋并將層用乙酸乙酯提取(4x50niL)。合并的有機(jī)層用鹽水(50mL)洗滌，干燥(Na2S0,)并且真空蒸發(fā)，在自動(dòng)的柱色譜純化(ISC0，含5-30%乙酸乙酯的庚烷，Si02)之后得到1-17(2.41g，4.79mmol，83%)。4-(15oc-{3-(頻哪醇根合硼)-17，17-二氟雌酮基})-丁酸1-18將1-17(3.2g，6.36mmol)和LiOH'1H20(1.60g，38.16mmol)懸浮在THF(75mL)和水(75mL)的混合物中。在室溫?cái)嚢?8小時(shí)之后，將混合物真空濃縮到其初始體積的大約1/3。將有水的反應(yīng)混合物用水(25mL)稀釋并用DCM(lx50mL)洗滌。然后將混合物用1NHC1(50mL)水溶液酸化，在環(huán)境溫度攪拌1小時(shí)并用DCM(3x50mL)提取。在干燥(Na2S0J并且真空蒸發(fā)溶劑之后得到粗的1-18(1.91g，3.91畫1，61%)。4-(15oc-{3-(鉀-三氟-硼)-17，17-二氟雌酮基})-丁酸1-19將1-18(1.12mmol)溶解于曱醇，并將KHF2(0.49g，6.27睡1)溶解于水。將兩個(gè)溶液混合并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。在將溶劑蒸發(fā)之后，將殘余物溶解于熱的丙酮中。在將有機(jī)相減少之后，殘余物1-19可以通過(guò)用乙醚洗滌進(jìn)行進(jìn)一步的純化，或者直接用于下一個(gè)反應(yīng)步驟。4-(15a-{3-[硼酸]}-17，17-二氟雌酮基])-丁酸(F，F(xiàn)-IVoc-3)-B(0H)2將1-19(0.58mmol)與TMSC1(0.38g，3.5mraol)和水(63mg，3.5mmol)合并在乙腈中并且在室溫?cái)嚢?小時(shí)。在加入飽和NaHC03溶液(1ml)之后，將白色沉淀過(guò)濾掉。有機(jī)相用Na2S(h干燥。在將溶劑真空蒸發(fā)之后，得到粗的(F，F(xiàn)-IVot-3)-B(0H)2，其可以進(jìn)行進(jìn)一步的純化。4-(15cc-{3-[硼酸]}雌酮基])-丙酸(IVg-2)-B(OH)2的詳細(xì)合成方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage140</formula>3-(15&-[3-羥基雌酮基])丙酸甲基酯(1-29)。將VIIP-2b(ll.26g，25.2mraol，可以根據(jù)路線16得到)，Pd/C(1.6g)，甲醇(300mL)和Et0Ac(120mL)的混合物在1巴的H2下攪拌20小時(shí)。加入Pd/C(2.0g)并將混合物在1巴下攪拌另外的20小時(shí)。將反應(yīng)混合物過(guò)濾通過(guò)硅藻土并將濾餅用MeOH(20GmL)和EtOAc(200mL)洗滌。將濾液真空濃縮，得到1-29(9.35g，max.25.2親ol，定量收率)，為棕色泡沫。3-(150-[3-三氟甲磺酸酯-雌酮基])丙酸曱基酯(1-30)。將1-29(7.35g，20.6mmol)和2，6-二甲基吡啶(12.0mL，103mmol)在DCM(140mL)中的溶液冷卻到(TC。加入三氟甲烷磺酸酐(5.2mL，30.9mmol)的DCM(40mL)溶液。使混合物達(dá)到室溫過(guò)夜?；旌衔镉盟?110mL)猝滅。分液并將水層用DCM提取(2x75mL)。合并的有機(jī)層用2NHC1(150mL)和鹽水(150mL)洗滌。有機(jī)層用^2304干燥并且真空濃縮，得到30(11.2g)，為紅色油狀物。將其與以前的批料(2.0g)合并并且通過(guò)柱色謙法(Si02，含5%。MeOH的DCM)純化，得到1-30(10.8，22.1mmol，84%),為橙色油狀物。3-(15p-[3-(頻哪醇根合硼)-雌酮基])丙酸曱基酯(31)通過(guò)將N2鼓泡通過(guò)混合物將1-30(7.4g，15.lmmol)，DMS0(8.0mL)和二氧雜環(huán)己烷(90mL)的混合物脫氣30分鐘。在加入雙-(頻哪醇根合)-乙硼烷(4.99g，19.6mmol)和乙酸鉀鹽(2.96g，30.2mmol)之后，脫氣進(jìn)行另外的30分鐘。在加入Pd(dppf)Cl2.DCM(1.97g，2.4mmol)并且進(jìn)行第三個(gè)30分鐘脫氣之后，將混合物回流20小時(shí)。加入EtOAc(150mL)和水(150mL)并且將各個(gè)層分開。水層用EtOAc提取(2xl00mL)。合并的有機(jī)層用鹽水(200mL)洗滌，用Na2S04干燥并且真空濃縮，謬/i/1-31(11.Og)，為黑色油狀物。將其與以前的批料(3.4g)合并并且通過(guò)柱色謙法(SiO"hept:EtOAc，6-14-l)純化，得到1-31(8.4g，18.0mmol，81%),為灰白色固體。3-(150-[3-(硼酸)-雌酮基])丙酸((IV0-2)-B(OH)2)將LiOHxH20(4.0g，95.4mol)加入到1-31(7.4g，15.9mmo1)，水(185mL)和THF(185mL)的懸浮液中。將混合物攪拌過(guò)夜。將THF真空蒸發(fā)并且加入水(200mL)。用INHC1調(diào)節(jié)pH到3并將混合物攪拌1小時(shí)并且過(guò)濾。將濾餅用水/乙腈(9:1，50mL)和DCM(50raL)洗滌。將濾餅真空干燥，得到相應(yīng)的硼酸(IVp-2)-B(OH)2(4.23g，11.4mmol，72%)，為灰白色固體。4-(15a-{3-[硼酸]}-17，17-二氟雌酮基])-丙酸(F，F(xiàn)-IVg-2)-B(OH)2的詳細(xì)合成方法UHF.F-(IVb-2>-B(OH>23-(15P-[3-三氟曱磺酸酯-17，17-二氟雌酮基])丙酸曱基酯(1-32)。將F,F-Vlie-2a(2.6g，6.9mmol，可以Y象路線16描述的那樣獲得)和2，6-二甲基吡啶(4.0raL，34mmol)在DCM(50mL)的溶液冷卻到0。C。加入三氟甲烷磺酸酐(l.7inL，10.4mmol)在DCM(15mL)的溶液?；旌衔锉Ａ粼谑覝剡^(guò)夜?；旌衔镉盟?6GmL)。分層并且水層用DCM提取(2x50mL)。合并的有機(jī)層用2NHCl(lOOmL)和鹽水(100mL)洗滌。有機(jī)層用千燥Na2S04并且真空濃縮，得到32(3.14g)，為紅色的油。通過(guò)柱色譜純化(Si02，hept-DCM，1-2)得到1-32(2.49g，4.9mmol，71%)，為無(wú)色的油。3-(15P-[3-(頻哪醇根合硼)-17，17-二氟雌酮基])丙酸甲基酯(1-33)。通過(guò)將Nj支泡通過(guò)混合物將1-32(1.97g，3.8mmol)，DMSO(2.0mL)和二氧雜環(huán)己烷(25mL)的混合物脫氣30分鐘。在加入雙-(頻哪醇根合)-乙硼烷(1.27g，5.0mmol)和乙酸鉀鹽(745mg,7.6mmol)之后，脫氣進(jìn)行另外的30分鐘。在加入Pd(dppf)Cl2.DCM(496mg，0.6mmol)并且進(jìn)行第三個(gè)30分鐘脫氣之后，將混合物回流20小時(shí)。力口入EtOAc(lOOfflL)和水UOOmL)并將各層分開。水層用EtOAc提取(2x100mL)。合并的有機(jī)層用鹽水(200mL)洗滌，用Na2S04干燥并且真空濃縮，得到33(3.3g)，為黑色焦油狀物。通過(guò)柱色譜法純化(Si02，hept:EtOAc，9-1)，得到33(1.4g，2.9mmol，76%),為灰白色固體。3-(15&-[3-(硼酸)-17，17-二氟雌酮基])丙酸(F，F(xiàn)-IV0-2)-B(OH)2將LiOHxH20(726mgg，17.3mmol)加入到33(1.41g，2.9mmol)水(40mL)和THF(40mL)的懸浮液中。將混合物攪拌過(guò)夜。將THF真空蒸發(fā)T^^^入水(200mL)。用INHC1調(diào)節(jié)pH到3。將混合物攪拌1小時(shí)并且用DCM提取(2x100mL)。合并的有機(jī)層用Na2S0,干燥并且真空濃縮，得到3-(15P-[3-(頻哪醇根合硼)-17，17-二氟雌酮基])丙酸和相應(yīng)的硼酸(F，F(xiàn)-IVp-2)-B(OH)2的粗混合物(1.25g，2.6mmol，91%)。IIIf.式XV的任選地2-被取代的化合物(被保護(hù)的胺結(jié)構(gòu)單元)(n-1-6)被保護(hù)的胺結(jié)構(gòu)單元XV-l(n=1):合成式XV-1的胺結(jié)構(gòu)單元的各個(gè)步驟描述在以下路線n中將醛XIII-0b(PG-CH3)或XIII-Oc(PG-千基)溶解于節(jié)基胺中并且在THF中將殘留的亞胺還原，得到芐基胺乂1￥-^(0-(:}13)和乂1￥-1(:(0-芐基)，使用Pd/C和5巴的H2將其脫芐基化為XV-lb(PG-CH》和XV-la(PG-H)并且溶解于稀的HC1中，得到各自的氯化銨XXIX-lb(PG-CH》和XXIX-la(PG-H)。標(biāo)準(zhǔn)的純化方法沒(méi)能成功，大概是由于這個(gè)銨鹽的不穩(wěn)定性。對(duì)于這些胺來(lái)說(shuō)，眾所周知的是應(yīng)該將它們作為HC1鹽來(lái)處理，因?yàn)橛坞x的胺不穩(wěn)定(烯-胺)，但是即使是鹽似乎至少是熱敏感的。粗的反應(yīng)混合物具有~90%(HPLC-MS)的純度。胺結(jié)構(gòu)單元XVoc-3，XVoc-4，XVa-5和XVoc-6合成式XVex-3的胺結(jié)構(gòu)單元的各個(gè)步驟描述在以下路線18中。通過(guò)Wittig反應(yīng)將式(xnia-o)的被保護(hù)的醛衍生物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的氨基丙烯基(還參見路線9)。隨后將氛基丙烯基(XXXVII-3)還原為式XVoc-3的15-氨基丙基衍生物。通過(guò)酸水解將保護(hù)的縮酮基團(tuán)轉(zhuǎn)化為17-氧代基團(tuán)?？梢圆捎猛ㄊ紿al(Ph)3P-(CH2)n+5-R'的不同WUtig試劑進(jìn)行相同類型的方法，以便得到具有更長(zhǎng)側(cè)鏈的胺結(jié)構(gòu)單元(即，n=4，5，或6)，其中R'例如表示-N-P(Ph)3，-N3，或-NH-CO-0-CH3。胺結(jié)構(gòu)單元XV0-4，XV|3-5，XVP-6:合成在甾體核的C15原子為P構(gòu)型的式XVP-4/5/6的胺結(jié)構(gòu)單元的各個(gè)步驟描述在以下路線19中在第一步驟中，將式xxxip(為了合成XXXI卩)的丁醇衍生物的17氧代官能轉(zhuǎn)化為縮酮基團(tuán)(式XXXIIP的化合物)。然后，將醇官能選擇性地還原為醛，得到式xinp的化合物。通過(guò)添加節(jié)基胺并且隨后進(jìn)行還原(還原胺化)將式xnip的被保護(hù)的醛衍生物轉(zhuǎn)化為仲胺。將仲胺進(jìn)一步還原，得到期望的式xvp的仍被保護(hù)的胺結(jié)構(gòu)單元。可以通過(guò)酸水解將保護(hù)的縮酮基團(tuán)轉(zhuǎn)化為17-氧代基團(tuán)。IIIg.通式XXIX和XLIII的胺和疊氮化物結(jié)構(gòu)單元(n-1-6)或者，通式xxix和xliii的胺和疊氮化物結(jié)構(gòu)單元的合成還可以分別從活化的醇官能和隨后的取代反應(yīng)開始，并且不需要雌酮-C17酮官能的任何保護(hù)，如以下一般路線20所示在通過(guò)甲磺酸酯化將醇保護(hù)起來(lái)之后，可以進(jìn)行疊氮化反應(yīng)。如果需要，然后將疊氮化物還原為相應(yīng)的胺。用于得到式XLin的疊氮化物結(jié)構(gòu)單元的可供選擇的合成方法公開在國(guó)際專利申請(qǐng)PCT/EP2007/059785(未公布)中。IV.步驟C(II)-R"=H的通式C-(I)的中間體的合成其中R"表示H和1112和R"合起來(lái)表示-O的通式C2-(I)的各種中間體的合成完全公開在國(guó)際專利申請(qǐng)W02005/047303中，適用于不同類型的-X-A-Y-和112和R4取代基。其中R"不是H和/或其中R"和R13各自獨(dú)立地表示F的通式C2-(I)的各種中間體的合成完全公開在國(guó)際專利申請(qǐng)WO2006/125800中，適用于不同類型的-X-A-Y-和R2和R4取代基。通常，這個(gè)合成步驟可以根據(jù)一般流程圖I至XVI中所述的反應(yīng)路線從本文中所述的結(jié)構(gòu)單元開始。V.步驟E-中間體IVa任選地被取代的雌酮-三氟甲磺酸酯中間體的一般合成方法o通過(guò)未被取代的雌酮三氟曱磺酸酯的合成舉例說(shuō)明從相應(yīng)的雌酮合成相應(yīng)的任選地被取代的雌酮三氟曱磺酸酯雌酮三氟甲磺酸酯在0。C將三氟曱磺酸酐(169.3mg，0.6mmol)在無(wú)水DCM(lmL)中的溶液滴加到攪拌的雌酮(135.2mg，0.5mmol)和2，6-二曱基吡啶(267.9mg，2.5mmol)在無(wú)水DCM(3mL)中的混合物中。將混合物在OC攪拌30分鐘并且室溫過(guò)夜。然后將其用水猝滅(5mU。加入DCM(7mL)，分離有機(jī)層并且用2NHC1(5mL)，水(5mL)，鹽水(5mL)洗滌，用Na2S0,干燥。減壓濃縮并且在硅膠上進(jìn)行快速色譜純化(洗脫劑為己烷乙酸乙酯=4:1)，得到三氟甲磺酸酯雌酮三氟曱磺酸酯，為非常粘稠的油狀物，其在真空干燥過(guò)程中固化(白色固體，mp83-84。C，177mg，收率88°/。)。力-NMR(CDCl3)，5:0.92(s，3H，CH3)，1.43-1.68(m，6H)，1.91-2.19(01,4H)，2.23-2.32(m，1H)，2.37-2.43(m,1H)，2.48-2.56(m，1H)，2.94(dd，J=8.6，4.2Hz，2H，CH2C=0)，6.99(d，J-2.6Hz，lHar)，7.03(dd，J=8.6，2.6Hz，lHar),7.34(d，J=8.6Hz，1H丄"C-NMR(CDCh)，5:13.93，21.71，25.82，26.22，29.52，31.6135.94，37.88，44.23，47.99，50.51，118.45，118.88(q，JC,F-321.3Hz，CF3)，121.38，127.33，139.43，140.41，147.72，220.57。實(shí)施例為了更完全地說(shuō)明本發(fā)明的性質(zhì)以及其實(shí)踐方式，提供了以下實(shí)施例，但是不應(yīng)將它們看作是限制性的。實(shí)施例1:15oc-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-甲酰胺實(shí)施例1根據(jù)路線6B和6C(I)中所述的方法并且從3-羥基-15oc一(4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁基)-雌甾-1，3,5(10)-三烯-17-酮開始制備，其詳細(xì)的合成方法描述在國(guó)際專利申請(qǐng)WO2005/047303(其中的實(shí)施例40)中并且通?？梢宰裱肪€1、路線14或15以及流程圖Ia或Ib的反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。15a-(4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁基)-3-三氟曱磺酸酯-雌甾-1，3,5(10)-三烯-17-酮將5.4g3-羥基-15a-(4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁基)-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮溶解于120ml無(wú)水DCM中。緩慢加入10，72g2,6-二曱基吡啶。在0。C緩慢加入在40ml無(wú)水DCM中的6.76g三氟甲烷磺酸酐。在0t:攪拌30分鐘之后，將反應(yīng)混合物在室溫保持過(guò)夜并且用&0摔滅。加入70mlDM并將有機(jī)層用2NHCU提取兩次，用1120提取兩次，用鹽水提取兩次。在用Na2S04干燥并且濃縮之后，粗產(chǎn)物通過(guò)快速色譜法純化(DCM/EtOH100:2)，得到5.5g15ct-(4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁基)-3-三氟甲磺酸酯-雌甾-1，3，5(10)-三烯-l7-酮15oc-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-甲酸丁基酯將在100mlBuOH中的2g15a-(4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁基)-3-三氟曱磺酸酯-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮，170mgHermann's催4匕劑，880mgDMAP，1260Huening械和llOmgFu—salt力口入到微波容器中。加入2.5eqMo(C0)6并將混合物立即用微波在240。C加熱15分鐘。將反應(yīng)混合物過(guò)濾通過(guò)硅藻土并且濃縮，得到3g粗的15oc-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三埽-3-甲酸丁基酯(還是落入本發(fā)明范圍內(nèi)的化合物)，將其直接用于下一個(gè)反應(yīng)。15oc-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-甲酸將3.5g5a-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-甲酸丁基酯和1.5gLiOH與100mlTHF，100mlMeOH和100mlH20混合并且在60°C(水浴)攪拌6小時(shí)。在將溶劑濃縮之后，加入&0,將反應(yīng)混合物用EtOAc提取。有機(jī)層用K0IU洗滌。合并的水層用KHS0—酸化到pH2-3，用EtOAc提取。將這個(gè)有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(Na2S0,)并且除去溶劑。通過(guò)柱色譜法純化(Et0Ac/IPE，95:5至Et0Ac/IPA/Ac0H2:1:0.1)，得到158mg純的15ot-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-甲酸(-實(shí)施例2，NMR數(shù)據(jù)見下文)。15oc-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-甲酰胺將430mg15a-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)-17-氧代雌甾-l(10)，2，4-三烯-3-甲酸溶解于DCM中。在冰浴中緩慢加入3eqNH3溶液(O.5M，在1，4-二氧雜環(huán)己烷中)，3eq4-甲基嗎啉，1.75eq羥基苯并三唑和2eqEDCI。在室溫?cái)嚢?小時(shí)之后，將反應(yīng)混合物放置過(guò)夜不進(jìn)行攪拌?；旌衔镉肗aHC03(5%，在1120中)提取兩次，用1MKHSO,提取兩次并用鹽水提取。將合并的有機(jī)層干燥(Na2S04)并且除去溶劑。通過(guò)柱色譜法純化(EtOAc/EtOH，25:1)，得到135mg純的15i-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)-17-氧代雌甾-l(10)，2，4-三烯-3-曱酰胺(實(shí)施例1)。13C腿(126MHz，氯仿-力5ppm15.6(q，1C)23.7(t，1C)26.3(t，1C)27.6(t，1C)29.6(t,1C)31.6(t，1C)33.l(t，1C)36.2(d，1C)36.4(t，1C)39.2(d，1C)42.0(t，1C)43.l(t，1C)44.9(d，1C)46.O(t，1C)50.3(s,1C)54.9(d，1C)66.6(t，1C)67.0(t，1C)124.5(d，1C)126.O(d，1C)128.l(d，1C)130.7(s，1C)136.7(s，1C)144.O(s，1C)169.3(s，1C)171.2(s,1C)219.2(s，1C)力NMR(501MHz，氯仿-力5ppm0.98(s，3H)1.21-1.36(m，1.89-1.96(m，1H)1.96-2.06(m，2H)2./-19.2，8.9Hz，1H)2.88-2.97(m，3.60-3.68(m,6H)5.61-6.22(m，2H)7.53—7.59(m，2H)2H)1.44-1.88(m，6H)17-2.47(m，5H)2.82(dd，2H)3.43-3.52(m，2H)7.36(d，/=8.2Hz，1H)實(shí)施例2:15oc-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)-17-氧代雌甾-l(10)，2，4-三烯-3-甲酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage150</formula>實(shí)施例2根據(jù)路線6B中所述的方法并且從3-羥基-l5ct-(4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁基)-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮開始制備，其詳細(xì)的合成方法描述在國(guó)際專利申請(qǐng)WO2005/047303(其中的實(shí)施例40)中并且可以通常遵循路線l、路線14或15以及流程圖Ia或Ib的反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。實(shí)施例2的詳細(xì)合成方法已經(jīng)在合成實(shí)施例1的過(guò)程中有所描述。13CNMR(126MHz，氯仿-力5ppm15.6(q,1C)23.7(t，1C)26.2(t，1C)27.6(t，1C)29.5(t，1C)31.6(t，1C)33.l(t，1C)36.2(d，1C)36.3(t，1C)39.2(d，1C)42.1(t,1C)43.1(t，1C)45.0(d,1C)46.1(t，1C)50.3(s，1C)54.8(d，1C)66.6(t，1C)67.0(t，1C)126.O(d，1C)127.O(s，1C)127.5(d，1C)130.6(d，1C)136.5(s，1C)145.7(s,1C)170.8(s，1C)171.6(s，1C)219.3(s，1C)力NMR(501MHz，氯仿-《5ppm0.97(s，3H)1.25-1.35(m，2H)1.45-1.60(m，3H)1.62-1.76(m，2H)1.79-1.87(m,2H)1.88-1.98(m，1H)1.98-2.09(m，1H)2.19-2.28(m，2H)2.30-2.51(m,4H)2.82(dd，/=19.1,8.7Hz，1H)2.88-2.96(m，/=4.3Hz，2H)3.45-3.53(m，2H)3.63-3.71(m，6H)7.37(d，7=8.2Hz，1H)7.78-7.82(m，1H)7.84(dd，/=8.5Hz，1H)實(shí)施例3:15P-{3-[(5-曱基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}-17-氧代雌甾-1(10),2，4-三烯-3-曱酰胺<image>imageseeoriginaldocumentpage151</image>實(shí)施例3根據(jù)路線6B和6C(1)中所述的方法以及對(duì)于本文中實(shí)施例1所述的方法制備，從3-(3-羥基-17-氧代-雌甾-l，3，5(10)-三烯-15p-基)-N-(5-甲基-噻唑-2-基)-丙酰胺開始，其詳細(xì)的合成方法描述在國(guó)際專利申請(qǐng)W02005/047303(其中的實(shí)施例329A)中并且通?？梢宰裱疚闹械穆肪€1、路線13以及流程圖Ia.或Ib的反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。3-(17-氧代-3-三氟甲磺酸酯-雌甾-1，3，5(10)-三烯-15&-基)-N-(5-曱基-瘺唑-2-基)-丙酰胺這個(gè)中間體根據(jù)在實(shí)施例l中所述的方法從3-(3_羥基-17一氧代一雌甾-l，3，5(10)-三烯-153-基)-N-(5-甲基-噢唑-2-基)-丙酰胺制備。150-{3-[(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-甲酸曱基酯將2g3-(17-氧代-3-三氟曱磺酸酯-雌甾-1,3，5(10)-三烯-15|3-基)-N-(5-甲基-噻唑-2-基)-丙酰胺類固醇，2.2eqTEA,0.03eq乙酸鈀(II),0.03eq1，3-雙(二苯基膦)丙烷(dppp)加入到6mlDMS0和4mlMeOH的混合物中并且加入到70匸。使C0通過(guò)反應(yīng)4天。然后加入EtOAc并將有機(jī)層用H20，1MHCU和飽和NaHC0^洗滌。合并的水層用EtOAc提取。然后將合并的有機(jī)層用Na2S0,干燥并且濃縮，得到15p-(3-[(5-曱基-l，3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}-17-氧代雌甾-l(10)，2,4-三烯-3-甲酸甲基酯(95.34%)(還是落入本發(fā)明范圍內(nèi)的化合物)，將其直接用于下一個(gè)反應(yīng)。15&-{3-[(5-曱基-l，3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}-17-氧代雌齒-1(10)，2，4-三烯-3-曱酸將350mg150-{3-[(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}-17-氧代雌齒-1(10)，2，4-三烯-3-甲酸曱基酯和5eqLiOH與30mlMeOH和10mlH20混合并且在50。C(水浴)攪拌大約4小時(shí)。然后加入幾個(gè)毫克的LiOH，30mlMeOH并且加入10mlH20，將反應(yīng)混合物在50。C攪拌另外的2小時(shí)。在將溶劑濃縮之后，加入H20，將反應(yīng)混合物用EtOAc提取。合并的水層用KHS04aq酸化到pH2-3，并且用EtOAc提取兩次。將后面的有機(jī)層合并，用鹽水洗滌，干燥(Na^04)并且除去溶劑。通過(guò)柱色i普法純化(CH2Ch:MeOH:AcOH37:3:0.1)，得到150mg純的15卩-{3-[(5-曱基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-曱酸(=實(shí)施例4，NMR數(shù)據(jù)見下文)。150-(3-[(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-甲酰胺將0.5g15P-{3-[(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}-17-氧代雌甾-1(10),2，4-三烯-3-曱酸溶解于DCM。在冰浴中緩慢加入3eqNH3溶液(O.5M，在1，4-二氧雜環(huán)己烷中)，3eq4-甲基嗎啉，1.75eq羥基苯并三唑和2eqEDCI并如實(shí)施例1中所述進(jìn)行反應(yīng)。通過(guò)柱色鐠法純化(EtOAc/EtOH，6:1)，得到純的150-{3-[(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-甲酰胺(實(shí)施例3)13C醒(126MHz,DMS0-《)5ppmll.O(q，1C)17.2(q，1C)24.7(t，1C)25.8(t，1C)25.9(t，1C)28.7(t，1C)33.4(d,1C)33.6(t,1C)34.7(t，1C)35.0(d，1C)41.4(t，1C)44.5(d，1C)46.3(s，1C)5U(d，1C)124.6(d，1C)124.7(d，1C)125.9(s,1C)127.9(d，1C)131.5(s，1C)134.6(d，1C)136.2(s，1C)143.l(s，1C)156.l(s，1C)167.8(s，1C)170.7(s，1C)219.5(s，1C)實(shí)施例4:15p-{3-[(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-甲酸實(shí)施例4根據(jù)路線6B中所述的方法以及本文中對(duì)于實(shí)施例2所迷的方法制備，從3-(3-羥基-17-氧代-雌甾-l，3，5(10)-三烯-15p-基)-N-(5-甲基-瘺唑-2-基)-丙酰胺開始，其詳細(xì)的合成方法描述在國(guó)際專利申請(qǐng)W02005/047303(其中的實(shí)施例329A)中并且通?？梢宰裱疚闹械穆肪€1、路線13以及流程圖Ia或Ib的反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。實(shí)施例4的詳細(xì)合成方法已經(jīng)在合成實(shí)施例3的過(guò)程中有所描述。13C腿(126MHz，面(WJ5ppm11.O(q，1C)17.2(q，1C)24.7(t，1C)25.7(t，1C)25.9(t，1C)28.6(t，1C)33.4(d，1C)33.6(t，1C)34.7(t，1C)34.9(d，1C)41.4(t，1C)44.6(d，1C)46.3(s，1C)51.8(d，1C)125.l(d，1C)125.9(s，1C)126.5(d，1C)128.3(s，1C)129.6(d，1C)134.6(d，1C)136.6(s，1C)144.9(s,1C)156.2(s,1C)167.4(s，1C)170.7(s，1C)219.5(s，1C)力匿(501MHz,DMSO-cQ5ppm0.98(s，3H)1.33-1.50(m，3H)1.57-1.69(m，1H)1.70-1.78(m，3H)1.88-1.97(m，1H)2.07-2.15(m，1H)2.19-2.49(m，10H)2.89-2.98(m，2H)7.11(d,7=1.2Hz,1H)7.38(d，/=8.2Hz，1H)7.63-7.71(m，2H)11.66-12.05(m，1H)實(shí)施例5:N-丁基-N-曱基-15p-{3-[(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-曱酰胺實(shí)施例5是根據(jù)路線6C-I中所述的方法從15p-{3-[(5-曱基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-曱酸(實(shí)施例4)制備的。'將25mg15P-{3-[(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-甲酸溶解于DCM。在水浴中緩慢加入2.5eqN-丁基曱基胺(11.8mg，0.135mmol)，3eq4-甲基嗎啉，1.7eqH0BT和2.2eqEDCI。在室溫?cái)嚢?小時(shí)之后，將反應(yīng)混合物放置過(guò)夜不進(jìn)行攪拌。混合物用NaHC03(5%，在H20中)提取兩次，用1MKHS04提取兩次，并且用鹽水提取。將合并的有機(jī)層干燥(Na2S04)并且除去溶劑。通過(guò)柱色鐠法純化(EtOAc/EtOH，1:5)，得到21.1mg純的N-丁基-N-甲基-15P-{3-[(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-甲酰胺。13CNMR(126MHz，氯仿-力5ppmll.60(q,1C)17.78(q，1C)22.70(t，1C)25.22(t，1C)26.21(t，1C)26.56(t，1C)29.15(t，1C)29.67(t，1C)33.91(d，1C)33.93(t，1C)35.53(t，1C)35.62(d，1C)41.98(t，1C)45.06(d，1C)47.06(s，1C)52.91(d，1C)70.62(t，1C)124.00(d，1C)124.83(d，1C)127.40(d，1C)127.69(s，1C)133.23(d，1C)134.47(s，1C)136.68(s，1C)141.15(s，1C)157.88(s，1C)170.09(s，1C)219.93(s，1C)實(shí)施例6:17，17-二氟-15oc-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-曱酰胺實(shí)施例6根據(jù)路線6B和6C(1)中所述的方法并且從4-(17，17-二氟-3-羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-15ct-基)-1-嗎啉-4-基-丁烷-l-酮開始制備，其詳細(xì)的合成方法描述在國(guó)際專利申請(qǐng)W02006/125800(其中的實(shí)施例91)中并且通常可以遵循本文中的對(duì)于中間體F，F(xiàn)-IVcc-3a所述的路線1、路線14或15以及流程圖Ia或Ib的反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。4-(17，17-二氟-3-三氟曱磺酸酯-雌甾-1，3，5(10)-三烯-15oc-基)一;[-嗎啉-4-基-丁烷-l-酮根據(jù)在實(shí)施例1第一步驟中所述的方法從4-(17，17-二氟-3-羥基-雌甾-l，3,5(10)-三烯-15ot-基)-1-嗎啉-4-基-丁烷-1-酮制備。15oc-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)-17，17-二氟-雌甾-l(10)，2，4-三烯-3-曱酸丁基酯將900mg4-(17，17-二氟-3-三氟甲磺酸酯-雌甾-1,3，5(10)-三烯-15a-基)-l-嗎啉-4-基-丁烷-l-酮，2.2eqTEA，0.03eq乙酸鈀(II)，0.03eq1，3-雙(二苯基膦)丙烷(dppp)加入到6mlDMSO和4mlMeOH的混合物中并且加熱到70°C。使CO通過(guò)反應(yīng)混合物過(guò)夜。然后加入BtOAc并將有機(jī)層用H20，1MHCU和飽和NaHC0^洗滌。合并的水層用EtOAc提取。然后將合并的有機(jī)層用Na2S04干燥并且濃縮，得到796mg15a-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)-17，17-二氟-雌甾-l(10)，2，4-三烯-3-甲酸丁基酯(也是落入本發(fā)明范圍內(nèi)的化合物)，將其直接用于下一個(gè)反應(yīng)。15a-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)-17，17-二氟-雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-甲酸將796mg15a-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)-17，17-二氟-雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-甲酸丁基酯和5eqLi0H與30mlMeOH和10mlH20混合并且在50。C(水浴)攪拌大約4小時(shí)。然后加入幾個(gè)毫克的LiOH，30mlMeOH和10ml1120并將反應(yīng)混合物在50。C攪拌另外的2小時(shí)。在將溶劑濃縮之后，力口入1120，將反應(yīng)混合物用EtOAc提取。合并的水層用KHS0—酸化到pH2-3，并且用EtOAc提取兩次。將后面的有機(jī)層合并，用鹽水洗滌，干燥(Na2SOj并且除去溶劑。通過(guò)柱色譜法純化(CH2Ch:MeOH:AcOH37:3:0.1)得到191mg純的15oc-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)-17，17-二氟-雌甾-l(10)，2，4-三烯-3-甲酸(=實(shí)施例7,NMR見下文)。15cc-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)-17，17-二氟-雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-甲酰胺將190mg15oc-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)-17，17-二氟-雌甾-l(10)，2，4-三烯-3-甲酸溶解于DCM。在冰浴中緩慢加入3eq仰3溶液(0.5M,在1，4-二氧雜環(huán)己烷中)，3eq4-曱基嗎啉，1.75eq羥基苯并三唑和2eqEDCI。在室溫?cái)嚢?小時(shí)之后，將反應(yīng)混合物的置過(guò)夜不進(jìn)行攪拌。混合物用NaHC03(5。/。，在仏0中)提取兩次，用1MKHS04提取兩次并用鹽水提取。將合并的有機(jī)層干燥(Na2S0j并且除去溶劑。通過(guò)柱色i脊法純化(EtOAc/EtOH,25:1)，得到126mg純的實(shí)施例6。^NMR(501MHz，氯仿-^)5ppm0.96(s，3H)1.21-1.34(m，2H)1.37-1.88(m，9H)1.91-2.03(m，1H)2.04-2.12(ra，1H)2.26-2.56(ra，5H)2.84-2.97(m,2H)3.42-3.50(m,2H)3.61-3.69(m，6H)5.56-6.26(m，2H)7.36(d，/=7.9Hz，1H)7.52-7.59(m，2H)13CNMR(126MHz,氯仿-^)5ppml4.9(q，/c3.9Hz，1C)23.8(t，1C)26.O(t，1C)27.5(t，1C)28.6(t，/=4.9Hz，1C)29.6(t，1C)33.1(t，1C)36.1(d，/c6.7Hz，1C)37.0(t，1C)39.1(d，1C)39.4-39.9(t，J，1C)42.O(t，1C)44.6(d，1C)46.O(t，1C)46.8(s，/"=20.0Hz，1C)53.4(d，/c,,=4.4Hz，1C)66.7(t,1C)67.O(t，1C)124.5(d，1C)126.O(d，1C)128.2(d，1C)129.0-133.1(s，Jg/，1C)130.7(s，1C)136.7(s，1C)144.O(s，1C)169.3(s，1C)171.3(s，1C)實(shí)施例7:17，17-二氟-15oc-(4-嗎啉M-基-卄氧代丁基)雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-曱酸實(shí)施例7根據(jù)路線6B中所述的方法并且從4-(17，17-二氟-3-羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-15ct-基)-l-嗎啉-4-基-丁烷-l-酮開始制備，其詳細(xì)的合成方法描述在國(guó)際專利申請(qǐng)WO2006/125800(其中的實(shí)施例91)中并且通常可以遵循本文中的對(duì)于中間體F，F(xiàn)-IVa-3a所述的路線1、路線14或15以及流程圖Ia或Ib的反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。實(shí)施例7的詳細(xì)合成方法已經(jīng)在合成實(shí)施例6的過(guò)程中有所描述。13CNMR(126MHz，氯仿-cO5ppm14.9(q，/^=3.6Hz，1C)23.8(t,1C)25.91(t，1C)27.5(t，1C)28.7(d，/^=4.4Hz，1C)29.6(t，1C)33.1(t，1C)36.O(d，/"-6.7Hz，1C)36.9(t，1C)39.0(d，1C)39.4-39.9(t，JC,F，1C)42.1(t，1C)44.8(d，1C)46.1(t，1C)46.8(s，/c20.1Hz,1C)53.3(d，"=4.2Hz，1C)66.7(t，1C)67.0(t，1C)125.9(d，1C)127.O(s，1C)127.4(d，1C)128.9-133.1(s，JC,F1C)130.7(d，1C)136.5(s，1C)145.8(s，1C)171.O(s，1C)171.71(s，1C)力NMR(501MHz，氯仿-力5ppm0.96(s，3H)1.22-1.33(m，1H)1.36-1.88(m，10H)1.93-2.02(m，1H)2.05-2.11(m，1H)2.31-2.56(m，5H)2.83-2.97(m,2H)3.45-3.53(m，2H)3.63-3.70(m，6H)7.37(d，7=8.2Hz，1H)7.80(d，7=1.5Hz，1H)7.85(dd，/-8.2，1.8Hz，1H)實(shí)施例8:17，17-二氟-15P-{3-[(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}雌甾-l(10)，2，4-三烯-3-甲酰胺實(shí)施例8根據(jù)路線6B和6C(I)中所述的方法并且從3-(17，17-二氟-3-羥基-雌甾-l，3，5(10)-三烯-15|3-基)-N-(5-甲基-噢唑-2-基)-丙酰胺開始制備，其詳細(xì)的合成方法描述在國(guó)際專利申請(qǐng)W02006/125800(其中的實(shí)施例93)中并且通常可以遵循本文中的路線1、路線13、路線16以及流程圖Ia或Ib的反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。3-(17，17-二氟-3-三氟甲磺酸酯-雌甾-1，3，5(10)-三烯-15g-基)-N-(5-甲基-塞唑-2-基)-丙酰胺使用實(shí)施例1(步驟1)中所述的方法從3-(17，17-二氟-3-羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-l5P-基)-N-(5-甲基-噻唑-2-基)-丙酰胺制備這個(gè)化合物。17，17-二氟-15P-{3-[(5-曱基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}雌甾-1(10)，2,4-三烯-3-甲酸曱基酯使用實(shí)施例6(步驟2)中所述的方法從3-(17，17-二氟-3-三氟曱磺酸酯-雌甾-1，3，5(10)-三烯-l5P-基)-N-(5-甲基-噻唑-2-基)-丙酰胺制備這個(gè)化合物。17，17-二氟-15&-{3-〖(5-曱基-1,3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基)雌留-l(10),2，4-三烯-3-曱酸將0.9g17，17-二氟-15P-{3-[(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-甲酸甲基酯和0.5gLiOH與30mlMe0H，50mlTHF和30mlH2O混合并且在80。C(水浴)攪拌大約30分鐘。加入1120，將反應(yīng)混合物用EtOAc提取三次。合并的水層用KHS0一酸化到pH2-3并用EtOAc提取數(shù)次。將后面的有機(jī)層合并，用鹽水洗滌，干燥(Na2S04)并且除去溶劑。得到620mg的粗的化合物，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化用于隨后的步驟。通過(guò)柱色鐠法純化(CH2C12:MeOH:AcOH37:3:0.1)得到77mg的純的17，17-二氟-15(3-{3-[(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-曱酸(=實(shí)施例9，NMR光i普見下文)。17，17-二氟-150-{3-[(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基)雌甾-l(10)，2，4-三烯-3-曱酰胺將0.5g17，17-二氟-150-{3-[(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-甲酸溶解于CH2C12。在冰浴中緩慢加入3eqNH3溶液(0.5M，在1，4-二氧雜環(huán)己烷中)，3eq4-甲基嗎啉，1.7eq羥基苯并三唑和2eqEDCI。在室溫在室溫?cái)嚢?小時(shí)之后，將反應(yīng)混合物放置過(guò)夜不進(jìn)行攪拌。混合物用NaHC03(5%，在&0中)提取兩次，用1MKHS04提取兩次并用鹽水提取。將合并的有機(jī)層干燥(Na2S0j并且除去溶劑。通過(guò)柱色鐠法純化(EtOAc/EtOH，6:1)得到130mg純的實(shí)施例8。13C腿(126MHz，DMS0-《)5ppmll.0(q，1C)16.6(q，1C)24.1(t,1C)26.4(t，1C)26.8(t,1C)28.6(t，1C)30.4(t，1C)33.5(d，1C)34.2(t，1C)34.9(d，1C)44.l(d，1C)49.9(d，1C)124.6(d,1C)124.7(d，1C)125.9(s，1C)127.8(d，1C)131.6(s，1C)134.6(d，1C)136.2(s，1C)143.l(s，1C)156.l(s，1C)167.8(s，1C)170.7(s，1C)實(shí)施例9:17，17-二氟-15P-{3-[(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基)雌甾-1(10)，2,4-三烯-3-曱酸實(shí)施例9根據(jù)路線6B中所述的方法并且從3-(17，17-二氟-3-羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-15p-基)-N-(5-甲基-噻唑-2-基)-丙酰胺開始制備，其詳細(xì)的合成方法描述在國(guó)際專利申請(qǐng)WO2006/125800(其中的實(shí)施例93)中并且通?？梢宰裱疚闹械穆肪€1、路線13、路線16以及流程圖Ia或Ib的反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。實(shí)施例9的詳細(xì)合成方法已經(jīng)在合成實(shí)施例8的過(guò)程中有所描述。13C醒(126MHz，DMS0-《)5ppm11.O(q，1C)16.6(q，1C)24.1(t，1C)26.4(t，1C)26.9(t，1C)28.5(t，1C)30.4(t，/(c,f)=4.9Hz，1C)33.5(d，/(C,F)-6.5Hz，1C)34.2(t，1C)34.8(d，1C)44.2(d，1C)44.7(s，/(C,P)=19.9Hz，1C)49.9(d，/(C,F)=4.9Hz,1C)125.l(d，1C)126.O(s，10126.6(d，1C)128.l(s，1C)129.6(d，1C)130.5-135.0(s，J=(C,F)，1C)134.6(d，10136.7(s，1C)145.l(s,1C)156.2(s，1C)167.4(s，1C)170.7(s，1C)H腿(501MHz，DMS0-cQ5ppm1.02(s,3H)1.37-1.46(m，2H)1.51-1.78(m，5H)1.87-1.97(m，1H)2.01-2.21(m，3H)2.25-2.48(m，8H)2.85—2.93(m，2H)7，10(d,/=1.2Hz，1H)7.38(d,/=8.2Hz，1H)7.66(d，7-1.5Hz，1H)7.69(dd，/=7.9,1.8Hz，1H)11.86(s，1H)實(shí)施例10:[15ct-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸實(shí)施例10根據(jù)路線5中所述的方法并且從3-羥基-15a-(4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁基)-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮開始制備，其詳細(xì)的合成方法描述在國(guó)際專利申請(qǐng)WO2005/047303(其中的實(shí)施例40)中并且通?？梢宰裱肪€1、路線14或15以及流程圖Ia或Ib的反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。15a-(4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁基)-3-三氟曱磺酸酯-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮將1.35g3-羥基-15a-(4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁基)-雌甾-1，3,5(10)-三烯-17-酮溶解于30ml無(wú)水DCM。加入2.68g2，6-二甲基吡啶并將反應(yīng)混合物冷卻到O'C。在這個(gè)溫度下，滴加溶解于10mlDCM中的1.69g三氟曱烷磺酸酐。將反應(yīng)混合物在(TC攪拌30分鐘，并且在環(huán)境溫度下放置過(guò)夜。TLC控制(環(huán)己烷/乙酸乙酯/曱醇15:15:0.1)顯示完全的轉(zhuǎn)化。通過(guò)加入50ml水將反應(yīng)混合物猝滅。使用另外的70mlDCM來(lái)放大有機(jī)層。在分離之后，將有機(jī)層用2NHC1溶液、水和1MNaCl溶液洗滌。在將有機(jī)層用Na2S(h干燥之后，將有機(jī)層蒸干。得到1.7g的粗產(chǎn)物，將其進(jìn)一步通過(guò)快速色譜法純化(DCM/EtOH100:2)，得到0.87g15ct-(4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁基)-3-三氟甲磺酸酯-雌甾-l，3，5(10)-三烯-17-酮，將其用于下一個(gè)反應(yīng)。15a-(4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁基)-3-頻哪醇根合硼-雌甾-l，3，5(10)-三烯-17-酮通過(guò)使N2鼓泡通過(guò)溶劑將200ml二氧雜環(huán)己烷脫氣30分鐘。然后加入1g的15ct-(4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁基)-3-三氟甲磺酸酯-雌甾-l，3，5(10)-三烯-17-酮，670mg雙(頻哪醇根合)乙硼烷，530mg乙酸鉀和110mgPdCh(dppf)并將反應(yīng)混合物在&氣氛下回流10小時(shí)。對(duì)于后處理，將大部分的二氧雜環(huán)己烷蒸發(fā)，之后加入200ml乙酸乙酯。有機(jī)層用水和1MNaCl溶液洗滌，用Na2S04干燥并且蒸干。得到1，6g粗產(chǎn)物，將其進(jìn)一步通過(guò)快速色傳法純化(二氯曱烷/曱醇200:1)，得到0.6g15ct-(4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁基)-3-頻哪醇根合硼-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮，將其用于下一個(gè)反應(yīng)。15oc-(4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁基)-(3-[三氟-硼酸鉀](méi))-雌甾-l，3,5(10)-三烯-17-酮將600mg15oc-(4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁基)-3-頻哪醇根合硼-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮溶解于10ml曱醇。在室溫加入490mg二氟氫鉀(KHF2)和5ml水。在環(huán)境溫度保持2小時(shí)之后，通過(guò)蒸發(fā)除去大部分溶劑。將粗的物質(zhì)用熱的丙酮洗滌3次。將丙酮蒸干，得到700mg黃色泡沫。(TLC控制二氯曱烷/甲醇10:1)。將粗的物質(zhì)用EtOAc洗滌若干次，得到580mg的純的15a-(4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁基)-(3-[鉀三氟-硼酸酯])-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮。15oc-(3-[硼酸])-(4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁基)-雌甾-1，3，5(1Q)-三烯-17-酮將300mg的15a-(4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁基)-(3-[鉀三氟-硼酸酯])-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮，441plTMSC1，63jil水和10ml乙腈在環(huán)境溫度攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物用0.3ml濃NaHC03猝滅。用#>少幾滴的1MKHS04將溶液的pH調(diào)節(jié)到大約3。通過(guò)過(guò)濾除去白色沉淀。將濾液用丙酮洗滌。為了進(jìn)一步除去殘留的水，使用Na2SO"將固體物質(zhì)用丙酮洗滌若干次。將丙酮溶液合并并且蒸干。得到240mg泡沫，其在加入乙酸乙酯之后半結(jié)晶化。在過(guò)濾和干燥之后，得到170mg固體的15oc-(3-[硼酸])-(4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁基)-雌甾-l，3，5(10)-三烯-17-酮(實(shí)施例10)。13C匿(126MHz，DMS0-cO5ppml5.2(q，1C)23.4(t，1C)25.8(t，1C)27.4(t，1C)29.2(t，1C)31.4(t，1C)32.l(t，1C)35.3(d，1C)35.6(t，1C)38.9(d，1C)41.4(d，1C)42.5(t，1C)44.3(d，1C)45.4(t，1C)49.7(s，1C)54.1(d，1C)66.2(t,1C)66.2(t，1C)124.6(d，1C)130.9(s，1C)131.5(d，1C)134.5(s，1C)134.7(d，1C)141.3(s，1C)170.8(s，1C)218.7(s,1C)實(shí)施例11:[15P-{3-[(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸實(shí)施例11根據(jù)路線5中所述的方法以及本文中對(duì)于實(shí)施例10所述的方法從3-(3-羥基-17-氧代-雌甾-1，3，5(10)-三烯-153-基)-N-(5-甲基-蓬唑-2-基)-丙酰胺開始制備，其詳細(xì)的合成方法描述在國(guó)際專利申請(qǐng)WO2005/(M"03(其中的實(shí)施例3"A)中并且通?？梢宰裱疚闹械穆肪€1、路線13以及流程圖Ia或Ib的反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。13CNMR(126MHz，面0-cO5ppm11.O(q，1C)17.3(q，1C)24.8(t，1C)25.9(t，1C)26.O(t，1C)28.8(t，1C)33.4(d，1C)33.7(t，1C)34.7(t，1C)35.2(d，1C)41.5(t，1C)44,6(d，1C)46.3(s，1C)51.9(d，1C)123.8(d，1C)125.9(s，1C)131.4(d，1C)134.5(d，1C)134.8(d，1C)134.9(s，1C)141.7(s，1C)156.l(s，1C)170.7(s，1C)219.6(s，1C)力腿(501MHz，DMSO-cO5ppm0.98(s，3H)1.31-1.49(m，3H)1.57-1.79(m,4H)1.88-1.98(m，1H)2.06-2.14(m，1H)2.19-2.46(m，9H)2.80—2.96(m，2H)7.11(s，1H)7.23(d，/=7.6Hz，1H)7.50-7.57(m2H)7.60-8.20(s，2H)11.91(s,1H)實(shí)施例47:[17，17-二氟-15ct-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)雌甾-1(1Q)，2，4-三烯-3-基]硼酸實(shí)施例47根據(jù)路線5中所述的方法以及本文中對(duì)于實(shí)施例10所述的方法從4-(17，17-二氟-3-羥基-雌甾-1,3，5(10)-三烯-15oc-基)-l-嗎啉-4-基-丁烷-l-酮開始制備，其詳細(xì)的合成方法描述在國(guó)際專利申請(qǐng)W02006/125800(其中的實(shí)施例91)中并且通常可以遵循本文中的對(duì)于中間體F，F(xiàn)-IVa-3a所述的路線1、路線l4或l5以及流程圖Ia或Ib的反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。"C腿(126MHz，DMS0-《)5ppml4.6(q，1C)23.l(t，1C)25.4(t，1C)27.1(t,1C)28.4(t，/(c,F)=4.4Hz，1C)29.1(t，1C)31.8(t,1C)35.1(d，/(C,F)=6.7Hz，1C)36.2(t，1C)38.6(d，1C)41.3(t，1C)44.0(d，1C)45.3(t，1C)46.0-46.5(s，J(C,F)=19，7Hz，1C)52.8(d，/(C,P)=3.9Hz,1C)66.l(t，2C)124.5(d，1C)129.l-l33.8(s，1C)131.4(d，1C)134.4(s，1C)134.7(d，1C)141.1(s，1C)170.7(s，1C)力NMR(501MHz,DMSO-《)5ppm0.93(s，3H)1.10-1.81(m，11H)1.94-2.10(m，2H)2.23-2.65(m，5H)2.75-2.88(m，2H)3.40-3.46(m,4H)3.49-3.59(ra,4H)7.24(d，/=7.9Hz,1H)7.47—7.48(m，1H)7.52(d7=7.9Hz，1H)7.83(s，2H)實(shí)施例58:[17，17-二氟-15P-{3-[(5-甲基-l，3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}雌甾-1(10),2，4-三烯-3-基]硼酸HO、實(shí)施例58根據(jù)路線5中所述的方法以及本文中對(duì)于實(shí)施例10所述的方法從3-(17，17-二氟-3-羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-15P-基)4-(5-甲基-噻唑-2-基)-丙酰胺開始制備，其詳細(xì)的合成方法描述循本文中的路線1、路線13、路線16以及流程圖Ia或Ib的反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。13C隨(126MHz,DMS0-cO5ppm11.0(q，1C)16.6(q，1C)24.2(t，1C)26.8(t，1C)26.9(t，1C)28.7(t，1C)30.5(t，1C)34.2(t，1C)35.2(d，1C)44.3(d，1C)50.O(d，1C)123.8(d，1C)126.O(s，1C)131.5(d，1C)134.6(d，1C)134.7(d，1C)134.9(s，1C)141.7(s，1C)156.2(s，1C)170.7(s，1C)另外的硼酸衍生物-實(shí)施例12至28、29至45、48至57和59至74編號(hào)為12至28、29至45、48至57和59至"并且落入通式(I)的范圍內(nèi)的其中X-A-Y表示-CO-NR4,W表示-B(0H)2，和lT表示-H的各種化合物通過(guò)使用一般流程圖Ib的反應(yīng)通過(guò)平行化學(xué)制備，分別使用4-(15ot-U-[硼酸〗)雌酮基])-丁酸((IVoc-3)-B(OH)2)，4-(15oc-{3-[硼酸])雌酮基〗)-丙酸((IVP-2)-B(OH)2)，4-(15oc-(3-[硼酸]}-17，17-二氟-雌酮基〗)-丁酸((F，F(xiàn)-IVot-3)-B(OH)2)，和4-(15oc-{3-[硼酸]}-17，17-二氟雌酮基])-丙酸((F，F(xiàn)-IVP-2)-B(0H)2)作為結(jié)構(gòu)單元。合成流程0.084ramolH0BT和155mgPS-石灰二亞胺加入到每個(gè)反應(yīng)燒瓶中。為每個(gè)燒瓶加入0.07mmol的相應(yīng)的甾體結(jié)構(gòu)單元((IVoc-3)-B(0H)2)，((IVP-2)-B(0H)2)，((F，F(xiàn)-IVoc-3)-B(0H)2)或((F，F(xiàn)-IVP-2)-B(OH)2)的3mlDCM溶液并在室溫下短暫攪拌。然后分別向相應(yīng)的反應(yīng)燒瓶加入0.07mmol的各種胺在2mlACN中的溶液。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌24小時(shí)。之后，加入大約56mg的聚合物結(jié)合的氨基丁三醇乙基胺(trisaminoeethlyamine)并將反應(yīng)混合物攪拌另外的24小時(shí)。在過(guò)濾并且蒸干之后，將粗的產(chǎn)物溶解于4mlEtOAc中并用4mlH力提取。有機(jī)相用Na2S04并且真空離心蒸發(fā)，得到期望的產(chǎn)物。如果仍有需要，可以通過(guò)快速色譜法進(jìn)一步純化產(chǎn)物(4g硅膠，洗脫劑EtOAc/環(huán)己烷)。<table>tableseeoriginaldocumentpage167</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage168</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage169</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage170</column></row><table>另外的化合物-C3胺衍生物-實(shí)施例75至98編號(hào)為75至98并且落入通式(I)的范圍內(nèi)的其中X-A-r表示-CO-NR4，R'表示-NR7R8，R"表示-H，R"和R"合起來(lái)表示-0，n表示3，和W和R4與它們所連接的氮原子合起來(lái)形成1-嗎啉-4-基的各種化合物通過(guò)使用一般路線6D的反應(yīng)通過(guò)平行化學(xué)制備，使用15oc-(4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁基-3-三氟甲磺酸酯)-雌甾-1，3，5(10)-三烯-l7-酮(其合成描述在本文中的實(shí)施例10中)作為結(jié)構(gòu)單元。詳細(xì)的合成方法a)儲(chǔ)備溶液將15ot-(4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁基-3-三氟曱磺酸酯)-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮(1204.5mg，2.160隱l)溶解于220mlDMF(脫氣的)b)胺將每種胺(O.043mmol)溶解于2mlDMF(脫氣的)c)其它試劑每個(gè)反應(yīng)小瓶的量~0.5mg乙酸4巴(11)~1nigX-Phos(2-二環(huán)己基膦基-2'，4、6'-三異丙基聯(lián)苯)11.7mg碳酸銫方案將乙酸鈀(II)，X-Phos和碳酸銫稱重到Synthos3000微波反應(yīng)器的玻璃嵌入物中。然后將2ml的儲(chǔ)備溶液和相應(yīng)的胺加入到每個(gè)小瓶中。將混合物用氮?dú)獯祾?，然后蓋上蓋子。將反應(yīng)小瓶連接于AntonPaar微波裝置，在160反應(yīng)20分鐘(沒(méi)有溫度變化，保持時(shí)間是20分鐘)。在冷卻之后，將反應(yīng)混合物用Celite503過(guò)濾。然后在40'C減壓除去大部分的DMF。將殘余物溶解于EtOAc,然后用NaCl水溶液(5%)提取兩次。隨后，水層用EtOAc提取兩次。將有機(jī)層合并并且過(guò)濾通過(guò)Na2S0"將濾液減壓干燥并且測(cè)定收率。取得LC-MS樣品，根據(jù)分析結(jié)果將產(chǎn)物純化(參見以下的"注釋，，部分)。注釋化合物編號(hào)76，編號(hào)82，編號(hào)90和編號(hào)92用PL-NCO(Isocyanate)樹脂純化。<table>tableseeoriginaldocumentpage172</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage173</column></row><table>生物學(xué)試驗(yàn)材料和方法對(duì)于17PHSD1，2和/或3抑制劑的篩選策略通過(guò)以下五個(gè)主要步驟進(jìn)行篩選以便評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物是17PHSD酶的抑制劑并且適合于治療上述的雌激素和/或雄激素依賴性病癥用于17PHSD1和17PHSD2的重組HPLC試驗(yàn)17PHSD1-MCF-7，17PHSD2-MCF-7和/或17PHSD3-MCF-7細(xì)胞試驗(yàn)雌激素受體結(jié)合和功能性試驗(yàn)*體內(nèi)試驗(yàn)，例如UWT試驗(yàn)、腫瘤模型，和*疾病定向的模型，由此，首先集中在對(duì)重組的人17PHSD1的酶活性以及對(duì)針對(duì)重組的人17P-羥基甾類脫氫酶2型(17PHSD2)的選擇性的作用，所述17PHSD2酶通過(guò)將E2轉(zhuǎn)化為El催化17PHSD1的逆反應(yīng)(如WO2005/047303中所述的方法)。在這些基于蛋白質(zhì)的試驗(yàn)之后進(jìn)行相應(yīng)的基于細(xì)胞的試驗(yàn)(如WO2005/032527中所述)。另一個(gè)重要的因素是針對(duì)雌激素受體的選擇性，該雌激素受體是在市售的結(jié)合試驗(yàn)(PanVeraLCC，Madison，WI)以及如Burow等人(2001)描述的在功能性ERE-LUC接受基因試驗(yàn)中進(jìn)行研究的，并且在以下更詳細(xì)地說(shuō)明。在測(cè)定化合物的代謝穩(wěn)定性和物理化學(xué)穩(wěn)定性之后，開始笫一組的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)。使用經(jīng)典的子宮生長(zhǎng)試驗(yàn)在不成熟的大鼠中證明體內(nèi)雌激素性活性的缺乏(Lauson等人(1939))。通過(guò)在免疫缺陷小鼠中的腫瘤異種移植的17PHSD1依賴性生長(zhǎng)減少來(lái)證明抑制17PHSD1的效力，如Husen等人(2006)所述。最后，通過(guò)Grtimmer等人(2001)和Einspanier等人(2006)公開的疾病定向模型測(cè)定這些化合物的概念的證據(jù)。一些上述的以及可供選擇的試驗(yàn)在以下進(jìn)行更詳細(xì)的描述1.重組四人170-HSD1或170-HSD2酶的抑制17P-HSD1或17p-HSD2純化通過(guò)"BactoBacExpressionSystem"(Invitrogen)生成重組的17p-HSDl和17p-HSD2桿狀病毒。使用"CellfectinReagent"(Invitrogen)將重組的17P-HSD1或17P-HSD2桿粒轉(zhuǎn)染給Sf9昆蟲細(xì)胞。在60小時(shí)之后收獲細(xì)胞，如Puranen等人(1994)所迷分離包括170-HSD1或170-HSD2的級(jí)分。在測(cè)定酶活性之前，將等分樣品冷凍儲(chǔ)存。重組的人17P-HSD1或17P-HSD2的抑制作用重組的17P-HSD1試驗(yàn)將重組的蛋白質(zhì)勾漿(O.1lag/ml)在包括蛋白酶抑制劑(完全蛋白酶抑制劑混合片(CompleteProteaseInhibitorCocktailtablet)，RocheDiagnostics,1697498)的20mMKH2P04pH7.4反應(yīng)緩沖液中在1jiM或0.1nM濃度的潛在的抑制劑的存在下在室溫保溫30分鐘，使用30nM雌酮(Sigma,E97S0)作為底物，800000cpm/ml311-雌酮(PerkinElmer，NET319001MC)作為示蹤底物、和1mMNADPH(Sigma,N1630)作為輔因子。在DMSO中制備抑制劑儲(chǔ)備溶液。通過(guò)加入三氯乙酸(1%最終濃度)終止酶反應(yīng)。將樣品在微量滴定板中以4000rpm離心10min。將上層清液施用于裝備有WatersSentry保護(hù)柱的WatersSymmetryC18柱的反相HPLC。在室溫下以1ml/fflin的乙腈水48:52作為流動(dòng)相進(jìn)行等濃度(isocratic)的HPIX運(yùn)行。通過(guò)PackardFlowScintillationAnalyzer監(jiān)控洗脫物中的放射性活度。測(cè)定每個(gè)樣品中的雌酮和雌二醇的總放射性活度并且計(jì)算各自抑制劑所產(chǎn)生的雌二醇轉(zhuǎn)化抑制百分比。重組的170-HSD2試驗(yàn)使用對(duì)于17P-HSD1所述進(jìn)行重組的17P-HSD2試驗(yàn)，但是釆用了以下改進(jìn)使用6jLig/ml的重組蛋白質(zhì)勻漿、50nM雌二醇(Sigma，E8875)作為底物、800000cpm/mi3H-雌二醇(PerkinElmer，NET317)作為示蹤底物和1mMNAD(SigmaN7004)作為輔因子。測(cè)定每個(gè)樣品中的雌酮和雌二醇的總放射性活度并且計(jì)算各自抑制劑所產(chǎn)生的雌酮轉(zhuǎn)化抑制百分比。為了計(jì)算抑制％，用途以下公式%轉(zhuǎn)化=100x((含抑制劑的樣品中的cpm'最終產(chǎn)物，)/[(含抑制劑的樣品中的cpm'底物，)+(含抑制劑的樣品中的cpm_'最終產(chǎn)物，)]}_((不含抑制劑的樣品中的cpm最終產(chǎn)物)/[(不含抑制劑的樣品中的cpm'底物，)+(不含抑制劑的樣品中的cpm'最終產(chǎn)物，)]}。如下計(jì)算抑制百分比抑制％=100-轉(zhuǎn)化％對(duì)于示例性的化合物測(cè)定的數(shù)值"抑制％"，并且結(jié)果總結(jié)在以下表"17p-HSD酶1型和/或2型的抑制劑"中。表17P-HSD酶1型和/或2型的抑制劑<table>tableseeoriginaldocumentpage176</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage177</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage178</column></row><table>2.170-HSD3型酶的抑制在分別穩(wěn)定地表達(dá)17p-HSD3酶的確立的MCF-7細(xì)胞系中對(duì)化合物進(jìn)行相對(duì)于17P-HSD3酶活性的體外篩選。通過(guò)HPLC系統(tǒng)檢測(cè)這些細(xì)胞系中由17P-HSD3引起的底物相互轉(zhuǎn)換以及化合物的17P-HSD3抑制活性。將不同量的試驗(yàn)化合物在表達(dá)17P-HSD3的細(xì)胞中生長(zhǎng)培養(yǎng)基中與氖標(biāo)記的雄烯二酮(2nM)—起保溫。在確切的保溫時(shí)間后除去培養(yǎng)基樣品并且通過(guò)三氯乙酸(TCA)終止反應(yīng)。通過(guò)與HPLC連接的流動(dòng)閃爍分析來(lái)分析樣品。轉(zhuǎn)化通過(guò)將沒(méi)有任何化合物的對(duì)照樣品(稱為"陰性對(duì)照")的轉(zhuǎn)化與包含特定的被試驗(yàn)化合物的試驗(yàn)樣品(稱為"試驗(yàn)樣品")的(降低的)轉(zhuǎn)化相比較，來(lái)計(jì)算單獨(dú)的試驗(yàn)化合物的17|3-HSD3抑制活性。陰性對(duì)照中的轉(zhuǎn)化-試驗(yàn)樣品中的轉(zhuǎn)化抑制％=100x------------------------------------------陰性對(duì)照中的轉(zhuǎn)化對(duì)示例性化合物測(cè)定了數(shù)值"抑制％"，為此使用了每種化合物的兩個(gè)濃度?；衔锏木幪?hào)是指在實(shí)驗(yàn)部分中所示的編號(hào)。結(jié)果總結(jié)在以下表"17p-HSD酶3型的抑制，，中。<table>tableseeoriginaldocumentpage180</column></row><table>3.雌激素受體結(jié)合分析本發(fā)明化合物對(duì)于雌激素受體oc和對(duì)于雌激素受體p的結(jié)合親合性可以根據(jù)Koffman等人(1991)描述的活體外ER(雌激素受體)結(jié)合分析來(lái)測(cè)定。另外地，雌激素受體結(jié)合分析可以根據(jù)國(guó)際專利申請(qǐng)W000/07996來(lái)進(jìn)行。4.雌激素受體轉(zhuǎn)移活化(transactivation)分析對(duì)于雌激素受體顯示出結(jié)合親合性的本發(fā)明化合物可以進(jìn)一步針合于ERot或ERP)。雌激素受體激動(dòng)活性的測(cè)定可以通過(guò)根據(jù)使用MMTV-ERE-LUC指示體系的活體外分析系統(tǒng)來(lái)進(jìn)行，它例如描述在已出版的US專利申請(qǐng)US2003/0170292中為了分析雌激素受體激動(dòng)活性，希拉細(xì)胞在24孔微量滴定板中生長(zhǎng)，然后通過(guò)使用脂質(zhì)轉(zhuǎn)染試劑(lipofectamine)試劑，短暫地共轉(zhuǎn)染兩種質(zhì)粒。第一質(zhì)粒包括編碼人雌激素受體(雌激素受體-oc或雌激素受體-p)的DNA，和第二質(zhì)粒包括雌激素-驅(qū)動(dòng)的指示體系，該體系包括瑩光素酶指示基因(LUC)，它的轉(zhuǎn)錄是在包含(已克隆到小鼠乳腺瘤病毒(麗TV)促進(jìn)劑中的)卵黃蛋白雌激素響應(yīng)元素(ERE)的4個(gè)復(fù)制體的上游調(diào)控元素的控制下(指示體系的全名是"MMTV-ERE-LUC")。細(xì)胞在5%二氧化碳培養(yǎng)器中在37。C下在補(bǔ)充了10%活性炭處理的胎牛血清，2mML-谷氨酰胺，0.1mM非必要的氨基酸和1mM丙酮酸鈉的RPMI1640介質(zhì)中與本發(fā)明化合物接觸42-48小時(shí)。同時(shí)，接觸過(guò)雌二醇(lnM)的細(xì)胞用作陽(yáng)性對(duì)照物。接觸到溶解了本發(fā)明化合物的溶劑(即乙醇或曱醇)的多個(gè)復(fù)制孔(wells)用作陰性對(duì)照物。在42_48小時(shí)培養(yǎng)期后，細(xì)胞用磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)漂洗，添加溶菌(lysis)緩沖劑(PromegaCorp)，然后收集細(xì)胞溶解產(chǎn)物，以便用于使用光度計(jì)的瑩光素酶活性的測(cè)量。本發(fā)明化合物的雌激素活性是與在陰性對(duì)照物細(xì)胞中觀察到的結(jié)果對(duì)比，作為在瑩光素酶活性上的提高倍數(shù)來(lái)表達(dá)的?？蛇x擇地，雌激素受體轉(zhuǎn)移活化(transactivation)活性(動(dòng)情力的抑制效力的測(cè)量可以根據(jù)國(guó)際專利申請(qǐng)W000/07996來(lái)進(jìn)行。結(jié)論本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出對(duì)17P-HSD1,17P-HSD2和/或17p-HSD3酶的良好的抑制潛力。因此，如上述詳細(xì)描述的，認(rèn)為本發(fā)明化合物適合用于治療幾種分別雌激素依賴性和雄激素依賴性的疾病和病癥。特別地，由于幾種惡性的和良性的病理學(xué)諸如例如乳腺癌、子宮內(nèi)膜異位癥和子宮平滑肌瘤都是17p-雌二醇依賴性的，如上述體內(nèi)試驗(yàn)所證明的，借助于例如17P-HSD1酶的抑制而使各自組織中的內(nèi)源性17p-雌二醇濃度降低將使所述組織中的17P-雌二醇依賴性細(xì)胞的增殖減弱或減少。因此，17P-HSD1酶的選擇性抑制劑還非常適用于減弱肌瘤組織、子宮內(nèi)膜異位組織、腺瘤組織(adenomyotictissue)和子宮內(nèi)膜組織中的雌激素(特別是17P-雌二醇)的內(nèi)源性產(chǎn)生。施用優(yōu)先催化還原反應(yīng)的作為17P-HSD1酶的選擇性抑制劑的化合物會(huì)引起細(xì)胞內(nèi)雌二醇濃度降低，因?yàn)榇仆D(zhuǎn)化為雌二醇的還原轉(zhuǎn)化被減少或受到抑制，因此會(huì)減弱或甚至減少惡性組織或良性組織中的17P-雌二醇依賴性細(xì)胞的增殖。示例性的藥物組合物以下實(shí)施例提供說(shuō)明性的藥物組合物制劑I.硬明膠膠嚢使用以下成分制備硬明膠膠嚢成分(mg/膠嚢)化合物編號(hào)1干燥的淀粉硬脂酸鎂0.5105.514.0合計(jì)120.0將上述成分混合并且以120mg的量填充到硬明膠膠嚢中II.片劑使用以下成分制備片劑成分、量(mg/片)化合物編號(hào)10微晶纖維素發(fā)煙二氧化硅0.5209.510.010.0合計(jì)230.0將各組分混合并且壓成每個(gè)重量為230mg的片劑III.栓劑如下制備栓劑，每個(gè)栓劑包含1mg的活性成分成分(mg/栓劑)化合物編號(hào)6飽和脂肪酸甘油酯12，000183合計(jì)2,001使各活性成分通過(guò)適當(dāng)大小的網(wǎng)篩并且懸浮在飽和脂肪酸甘油酯中，之后使用必需的最小的加熱將其熔化。然后將混合物傾倒在標(biāo)準(zhǔn)的2.0g容積的栓劑模具中并使其冷卻。IV.靜脈內(nèi)制劑如下制備靜脈內(nèi)制劑成分_4化合物編號(hào)85mg等滲鹽水1000ml甘油__100ml將化合物溶解于甘油中，然后將溶液慢慢地用等滲鹽水稀釋?？倓t本發(fā)明的范圍不受對(duì)實(shí)施例的描述的限制。本發(fā)明的各種改進(jìn)和變化對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見的，并不脫離本發(fā)明的范圍和精神實(shí)質(zhì)。因此，應(yīng)該理解，本發(fā)明的由權(quán)利要求限定，而不是由作為示例而提供的具體實(shí)施例限制。引用的文獻(xiàn)AhmedV，LiuY，SilvestroC，TaylorSD(2006)"Boronicacidsasinhibitorsofsteroidsulfatase，，Bioorg.Med.Chem.14(24):8564-8573."ndersenJ，BolvigS，LiangX(2005)EfficientOne-PotSynthesisofl-Aryl1，2,3-TriazolesfromArylHalidesandTerminalAlkynesinthePresenceofSodiumAzide，，Synlett，2005，19:2941"nderssonS(1995)Moleculargeneticsofandrogenic17P-HydroxysteroidDehydrogenases.J.SteroidBiochem.Molec.Biol.，55:533-534參BoivinRP，Uu-TheV，UchanceR，UbrieF，PoirierD.(2000)"Structure-activityrelationshipsof17alpha-derivativesofestradiolasinhibitorsofsteroidsulfatase.，，JMedChem.2000Nov16;43(23):4465-78.BurowME,BoueSM，Col1ins-BurowBM，MelnikLI，D醒gBN，Carter-WientjesCH，LiS，WieseTE，ClevelandTE，McLachlanJA(2001)"Phytochemicalglyceollins，isolatedfromsoy，mediateantihormonaleffectsthroughestrogenreceptoralphaandbeta.J.Clin.Endocrinol.Metab.86(4)，1750—1758攀CiobanuIX&PoirierD(2006)"Synthesisoflibrariesof16beta-aminopropylestradiolderivativesfortargetingtwokeysteroidogenicenzymes"ChemMedChem.1(11):1249-59.Cushmanetal(1995)，，Synthesis,antitubulinandantimitoticactivity,andcytotoxicityofanalogsof2-methoxyestradiol，anendogenousmammalianmetaboliteofestradiolthatinhibitstubulinpolymerizationbybindingtothecolchicinebindingsite."JMedChem.38(12):2041-9.*Cushmanetal(2002)"Theeffectofexchangingvarioussubstituentsatthe2—positionof2—methoxyestradioloncytotoxicityinhumancancercellculturesandinhibitionoftubulinpolymerization."JMedChem.45(21):4748-54.Dayetal(2003)"Theeffectsof2-substitutedoestrogensulphamatesonthegrowthofprostateandovariancancercells.，，JSteroidBiochemMolBiol.200384(2-3):317-25.Dongetal(1998)"17P-hydroxysteroiddehydrogenasesinhumanbonecells"J.BoneMin.Res.，13:1539-1546EinspanierA，LiederK，BrnsA，HusenB，TholeH，SimonC.(2006)"Inductionofendometriosisinthemarmosetmonkey(Cal1ithrixjacchus)"MolHumReprod.2006May;12(5):291-9.Epub2幅Apr11*EP0367576EP0977555EttmayerP,AmidonGL，ClementB，TestaB(2004)"Lessonslearnedfrommarketedandinvestigationalpro-drugs，，，J.Med.Chem.47(10):2393-2404.GeisslerWMetal(1994)"Malepseudohermaphroditismcausedbymutationsoftesticular17beta-hydroxysteroiddehydrogenase3."NatGenet.,7:34-9Gonzalezetal(1982)"Synthesisandpharmacologicalevaluationof8alpha-estradio1derivatives"Steroids40(2):171-188*GruemmerR,SchwarzerF，BainczykK，Hess-StumppH，RegidorPA，SchindlerAE，WinterhagerE(2001)，，Peritonealendoraetriosis:validationofaninvivomodel".Hum.Reprod.16(8)，1736-1743.HusenB，HuhtinenK，PoutanenM，KangasL，MessingerJ,TholeH(2006)，，Evaluationofinhibitorsfor17beta-hydroxysteroiddehydrogenasetype1invivoinimmunodeficientmiceinoculatedwithMCF-7cellsstablyexpressingtherecombinanthumanenzyme"MolCellEndocrinol.2006Mar27;248(1-2):109-13.Epub2006Jan10.Koffmanetal(1991)"Evidenceforinvolvementoftyrosineinestradiolbindingbyratuterusestrogenreceptor.，，J.Steroid.Biochem.Mol.Biol.38(2):135*Labareeetal(2003)"SynthesisandEvaluationofB-，C-andD-ringsubstitutedestradiolcarboxylicacidestersaslocallyactiveestrogens"J.Med.Chem.46:1886-1904Ubrieetal(1997)"Thekeyroleof17beta-hydroxysteroiddehydrogenasesinsexsteroidbiology."Steroids,62:148-58*Ubrieetal(2000)"Roleof17beta-hydroxysteroiddehydrogenasesinsexsteroidformationinperipheralintracrinetissues"TrendsEndocrinolMetab.，11:421-7"ausonHD，HellerCG，GoldenJB，SeveringhausE"1939)"Theimmatureratuterusintheassayofestrogenicsubstances,acomparisonofestradiol,estroneandestriol".Endocrinoloy24，35-44.Lawrenceetal(2005)"Novelandpotent17beta—hydroxysteroiddehydrogenasetype1inhibitors."JMedChem.48(8):2759-62LesmaG;SacchettiA，SilvaniA(2006)"Palladium-CatalyzedHydroxycarbonylaUonofArylandVinyltriflatesbyinsituGeneratedCarbonMonoxideunderMicrowaveIrradiation"Synthesis4:594-96Leyetal(1994)"Tetrapropylammoniumperruthenate,Pr4N+Ru04-，TPAP:acatalyticoxidantfororganicsynthesis"Synthesis.07:639-666LiPK，PillaiRandDibbeltL(1995)"Estronesulfateanalogsasestronesulfataseinhibitors"Steroids60(3):299-306Liuetal(1992)，，Synthesisofhighaffinityfluorine—substitutedligandsfortheandrogenreceptor.Potentialagentsforimagingprostaticcancerbypositronemissiontomography."JMedChem.35(11):2113-29Uinn&Farkas(1968)"Theadamantylcarboniumionasadehydrogenatingagent,itsreactionswithestrone，，Tetrahedron24(23):6773-6776.Mindnichetal(2004)"Theroleof17beta-hydroxysteroiddehydrogenases"MolCellEndocrinol.218(1-2):7-20.ReviewMohanakrishnan&Cushman(1999)"Pd(0)-MediatedCrossCouplingof2-IodoestradiolwithOrganozincBromides:AGeneralRoutetotheSynthesisof2-Alkynyl，2-Alkenyland2-AlkylestradiolAnalogs"Synlett1999(07):1097-1099MoreraE&OrtarG(1998)"Apalladium-catalyzedcarbonylativeroutetoprimaryamides"TetrahedronLetters,39(18):2835-2838Nambaraetal(1976)"SynthesisofEstetrolMonoglucuronides"Steroids27:111-122OefeleinMG&CornumR(2000)"Failuretoachievecastratelevelsoftestosteroneduringluteinizinghormonereleasinghormoneagonisttherapy:thecaseformonitoringserumtestosteroneandatreatmentdecisionalgorithm."JUrol.;164:726-9PCT/EP2007/059785(notyetpublished)Pelletier&Poirier(1996)"Synthesisandevaluationofestradiolderivativeswith16ot-(bromoalkylami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-NR4-,和(b)基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>6.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中W和R'獨(dú)立地選自(a)-H，其中，如果-X-A-Y-合起來(lái)表示-CO-0-或-C0-，則R2不是-H，(b)-(d-CJ烷基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自以下的組卣素，-CN，-OR",-SR"，-NR"R"，-C0NR"R16,-S02NR15R16，-CO-R17，-COOR14，-NH-CO-R17和-O-SO廠R18;所述取代基的個(gè)數(shù)對(duì)于卣素的情況是1，2，3，4或5個(gè)，和對(duì)于各種取代基的任何組合來(lái)說(shuō)取代基的個(gè)數(shù)是1或2個(gè)；(c)酰基-(C-0)-Z，其中Z表示氫，(d-a烷基，芳基，芳基-(d-C4)烷基或雜芳基-(d-C4)烷基；其中每個(gè)芳基或芳基-(d-Cj烷基任選地在芳基部分中被1，2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自以下的組羥基，鹵素，-O-(d-C4)烷基，-(C廣C,)烷基或面代的-(C「C4)烷基；(d)芳基和芳基-(d-d》烷基，其中所述芳基部分任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自以下的組卣素，-OR"，-(c廣C6)烷基，卣代的-(d-a烷基，-coor"，-((:廣(:6)烷基-(:001114，-C0NR15R"，-CN，-CO-R17，-SR14，-SO廣R18，-S02NR15R16，-N02，-NR"R"，-匪-C0-R"和雜芳基；所述取代基的個(gè)數(shù)對(duì)于卣素的情況是1，2，3，4或5個(gè)，和對(duì)于所述取代基的任何組合來(lái)說(shuō)取代基的個(gè)數(shù)是1，2或3個(gè)，并且其中每個(gè)雜芳基任選地被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自氧代，卣素，-((:1-(:4)烷基和鹵代的-((:1-a烷基；或其中所述芳基部分任選地被兩個(gè)基團(tuán)取代，該兩個(gè)基團(tuán)連接于相鄰碳原子并且組合形成飽和或部分不飽和的5，6,7，或8元環(huán)系統(tǒng)，任選地包含l，2或3個(gè)選自N，0和S的雜原子，N原子的個(gè)數(shù)為0，1，2或3，和0和S原子的個(gè)數(shù)分別為0，l或2;并且其中所述(C廣d2)烷基部分任選地被l，2或3個(gè)卣素或1或2個(gè)羥基基團(tuán)取代；(e)雜芳基和雜芳基-(d-Cj烷基，其中所述雜芳基部分任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自以下的組鹵素，-OR14，-(d-C》烷基，閨代的-(d-C6)烷基，C6)烷基-COOR14，-COOR14，-CONR15R16，-CN，-CO-R17，-SR14，-SO廣R18，-S02NR15R16，-NR15R16-NH-CO-R17，芳基-(d-C4)-烷基和芳基，所述取代基的個(gè)數(shù)對(duì)于鹵素的情況是1，2，3，4或5個(gè)，和對(duì)于所述取代基的任何組合來(lái)說(shuō)取代基的個(gè)數(shù)是l，2或3個(gè)，并且其中每個(gè)芳基任選地被1，2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自以下的組羥基，卣素，-(d-C6)烷氧基，-(d-C6)烷基，鹵代的-(C「C6)烷基和鹵代的-(d-C》烷氧基；并且其中所述(d-d2)烷基部分任選地被l，2或3個(gè)囟素取代；(f)雜環(huán)烷基和雜環(huán)烷基-(d-Cu)烷基，其中所述雜環(huán)烷基部分任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自以下的組氧代，a-烷基，芳基，芳基-(d-C4)-烷基，-OR14,-C00R14，-(d-C6)烷基-C00R14，-SR14，-CN，-S02NR15R16，-NR15R16，-CONR15R16，-C0-R"和-NH-CO-R17，所述取代基的個(gè)數(shù)對(duì)于卣素的情況是1，2，3，4或5個(gè)，和對(duì)于所述取代基的任何組合來(lái)說(shuō)取代基的個(gè)數(shù)是1，2或3個(gè)，并且其中每個(gè)芳基基團(tuán)任選地被1,2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自以下的組羥基，鹵素，(C廣C6)烷氧基，-(C廣Ce)烷基，鹵代的-(C「C6)烷基和鹵代的-(C廣C6)烷氧基；或者W和W與W和R4所連接的氮原子合起來(lái)，形成4，5，6，7或8元的雜環(huán)，其任選地為飽和或部分不飽和的；其任選地包含1，2或3個(gè)選自N，0和S的另外的雜原子，另外的N原子的個(gè)數(shù)為0，1，2或3，和0和S原子的個(gè)數(shù)分別為0，1或2;和該環(huán)任選地為多稠環(huán)系統(tǒng)的一部分，該環(huán)或環(huán)系統(tǒng)任選地被l，2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自以下的組氧代，-(d-Cj烷基，囟素，-OR14，-C00R"，-(d-C》烷基-C00R"，-SR14，-CN，-NR15R16，-CONR15R16，-S02NR15R16，芳基，芳基-(d-C4)-烷基，雜芳基和雜環(huán)烷基，其中每個(gè)(d-C6)烷基基團(tuán)任選地被1，2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自羥基，卣素，-((:廣(^)烷氧基或鹵代的-((:「(:4)烷氧基，其中每個(gè)芳基或雜芳基部分任選地被1,2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自以下的組羥基，卣素，-(CrCJ烷基，-(d-C6)烷氧基，卣代的-(d-C6)烷基，卣代的-(d-C6)烷氧基，-(C「C6)烷基-C00R"和-C00R"，或者其中每個(gè)芳基部分任選地被兩個(gè)基團(tuán)取代，該兩個(gè)基團(tuán)連接于相鄰碳原子并且組合形成飽和或部分不飽和的5，6或7元的環(huán)系統(tǒng)，任選地包含1或2個(gè)選自N，0和S的雜原子，N原子的個(gè)數(shù)為0，1或2,和O和S原子的個(gè)數(shù)分別為0，l或2;和其中每個(gè)雜環(huán)烷基任選地被1，2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自以下的組氧代，-(C廣。烷基，芳基，芳基-(C「。)烷基，羥基，-(d-CJ烷氧基，-(d-C6)烷基-C00R"和-C00R";或者該環(huán)任選地被兩個(gè)基團(tuán)取代，該兩個(gè)基團(tuán)連接于同一個(gè)碳原子并且組合形成飽和或部分不飽和的4，5，6，7或8元的環(huán)系統(tǒng)，任選地包含1，2或3個(gè)選自N,0和S的雜原子，N原子的個(gè)數(shù)為0，1，2或3,和0和S原子的個(gè)數(shù)分別為0，1或2，并且該環(huán)系統(tǒng)任選地被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自以下的組氧代，(d-C6)烷基，芳基和芳基-(d-CJ-烷基；其中R"，R15，R16，R"和R"獨(dú)立地選自以下的組-H,-(C廣CJ烷基，卣代的-(d-Cj烷基，芳基和芳基-(d-C4)烷基，或者其中R15和R16與它們所連接的氮原子合起來(lái)，形成5，6或7元的雜環(huán)，任選地包含1或2個(gè)選自N，0和S的另外的雜原子，N原子的個(gè)數(shù)為0，1或2，和O和S原子的個(gè)數(shù)分別為0或1，和其中n表示(a)1，2，3，4，5或6，條件是-X-A-Y-合起來(lái)表示-NH-CO-NR4-，-NH-C0-0-,-NH-C0-，-NH-C0-NH-S02-，-NH-S02-NR4-，-NH-S02-0-，_NH-S02-，-0-CO-NR4-,-0-C0-,-0-CO-NH-S02-NR4-，或-0-，或(b)0，1，2，3，4，或5，條件是-X-A-Y-合起來(lái)表示-CO-NR4-，-CO-0-，-CO-，或-CO-NH-NR4-。7.前述權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物，其中R6，R7，R8,f和R"獨(dú)立地選自以下的組(a)-H(b)-(d-Cu)烷基,其任選地被以下基團(tuán)取代卣素，-CN,-OR14,-SR14,-NR15R16，-CONR15R16，—S02NR15R16，一C0-R17，-COOR14，-NH-CO-R17，或-0-S0廠R18;所述取代基的個(gè)數(shù)對(duì)于卣素的情況而言最多為5個(gè)，和對(duì)于多個(gè)取代基的任何組合來(lái)說(shuō)取代基的個(gè)數(shù)是1或2個(gè)；(c)芳基和芳基-(d-Cu)烷基，其中所述芳基或芳基-(C「CJ烷基基團(tuán)的所述芳基部分任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自以下的組鹵素，-OR19，-(C,-CJ烷基，鹵代的-(C「C6)烷基，-coor19，-((:廣(:6)烷基-(:001119，-conr2°r21，-cn，-co-r22，-sr19，-SO廣R23，-S02NR2°R21，-N02，-NR2°R21,-NH-CO-R22和雜芳基；所述取代基的個(gè)數(shù)對(duì)于閨素的情況是1，2，3，4或5個(gè)，和對(duì)于所述取代基的任何組合來(lái)說(shuō)取代基的個(gè)數(shù)是1，2或3個(gè)，并且其中每個(gè)雜芳基任選地被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自氧代，囟素，-(C「C》烷基和卣代的-(C「C,)烷基；或其中所述芳基或芳基-(d-C12)烷基基團(tuán)的所述芳基部分任選地被兩個(gè)基團(tuán)取代，該兩個(gè)基團(tuán)連接于相鄰碳原子并且組合形成飽和或部分不飽和的5，6,7，或8元環(huán)系統(tǒng)，任選地包含1，2或3個(gè)選自N，0和S的雜原子，N原子的個(gè)數(shù)為0，1，2或3，和O和S原子的個(gè)數(shù)分別為0，1或2，并且該環(huán)系統(tǒng)任選地被1或2個(gè)氧代基團(tuán)取代；并且其中所述(d-d》烷基部分任選地被1,2或3個(gè)卣素或1或2個(gè)羥基基團(tuán)取代；(d)雜芳基和雜芳基-(C「Cj烷基，其中所述雜芳基部分任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自以下的組囟素，氧代，-OR19，-(C廣CJ烷基，卣代的-(d-C6)烷基，-C00R19，-(d-")烷基-C00R19，-CONR2°R21，-CN，-CO-R22，-SR19,-S02-R23，-S02NR2°R21，-NR2°R21，-NH-CO-R22，芳基-(d-C4)-烷基和芳基，所述取代基的個(gè)數(shù)對(duì)于囟素的情況是1，2，3，4或5個(gè)，和對(duì)于所述取代基的任何組合來(lái)說(shuō)取代基的個(gè)數(shù)是1，2或3個(gè)，并且其中每個(gè)芳基任選地被1，2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自以下的組羥基，面素，-(C「。烷氧基，-(C廣。烷基，卣代的-(C廣Cs)烷基和鹵代的-(d-C6)烷氧基；并且其中所述(d-d2)烷基部分任選地被1，2或3個(gè)卣素取代；(e)雜環(huán)烷基和雜環(huán)烷基-(d-d2)烷基，其中所述雜環(huán)烷基部分任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自以下的組氧代，-(C廣C6)-烷基，芳基，芳基-(d-Cj-烷基，-OR19，-COOR19，-(C廣C6)烷基-COOR19，-SR19，-CN，-S02NR2°R21,-NR2。R21，-CONR2°R21，-CO-R"和-NH-CO-R22，所述取代基的個(gè)數(shù)對(duì)于卣素的情況是1，2，3，4或5個(gè)，和對(duì)于所述取代基的任何組合來(lái)說(shuō)取代基的個(gè)數(shù)是1，2或3個(gè)，并且其中每個(gè)芳基基團(tuán)任選地被1，2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自以下的組羥基，卣素，(C「CJ烷氧基，-(d-CJ烷基，囟代的-(d-C6)烷基和囟代的-(d-C6)烷氧基；或者R'和R8與它們所連接的氮原子合起來(lái)，形成4，5，6，7或8元的雜環(huán)，其任選地為飽和的、部分不飽和的或芳香族的；其任選地包含1，2或3個(gè)選自N、0或S的另外的雜原子，另外的N原子的個(gè)數(shù)為0，1，2或3，和0和S原子的個(gè)數(shù)分別為0，l或2;并且該環(huán)任選地是多稠環(huán)系統(tǒng)的一部分，并且該環(huán)或環(huán)系統(tǒng)任選地被1，2或3取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自以下的組氧代，-(d-C,)烷基，卣素，-OR19,-COOR"，-(C廣C6)烷基-COOR19，-SR19，-CN，-NR2。R21，-CONR2。R21，-S02NR2°R21，芳基和芳基-(d-C4)-烷基，其中每個(gè)(d-C6)烷基基團(tuán)任選地被1，2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自羥基，卣素，-(01-(:4)烷氧基或囟代的-((:1-(:4)烷氧基，其中每個(gè)芳基部分任選地被1，2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自以下的組羥基，卣素，-(d-C6)烷基，-(d-C6)烷氧基，鹵代的-(d-C6)烷基，卣代的-(d-C》烷氧基，-(d-Cj烷基-COOR19和-COOR19;或其中R19，R2。，R21，R"和R"獨(dú)立地選自以下的組:-H，-(C)-CJ烷基，卣代的-(d-Cj烷基，芳基和芳基-(d-C4)烷基，或者其中R2。和R21與它們所連接的氮原子合起來(lái)，形成5，6或7元的雜環(huán)，任選地包含1或2個(gè)選自n,0和s的另外的雜原子，n原子的個(gè)數(shù)為0，l或2，和O和S原子的個(gè)數(shù)分別為0或1，如果t為-NR5-C0-R6,則R5和W還可以與RS所連接的氮原子和R6所連接的羰基基團(tuán)合起來(lái)，形成雜環(huán)的4，5，6，7或8元的內(nèi)酰胺環(huán)，如果R'為-NRS-S0「R6，則W和W還可以與R5連接的氮原子以及W連接的磺酰基合起來(lái)，形成雜環(huán)的4，5，6，7或8元的磺內(nèi)酰胺環(huán)，或R'和R1。與它們所連接的硼原子合起來(lái)，形成5或6元的雜環(huán)，其任選地被l，2，3或4個(gè)-(d-C》烷基基團(tuán)取代。8.前述權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物，其中R選自以下的組(a)-B,2。(b)-C0-0H(c)-co-nr7r8，(d)-NR7RS，和(e)-NR5-CO-R6。9.權(quán)利要求8的化合物，其中W為-CO-NR7118，和R'和118獨(dú)立地選自以下的組-H和-(C-C6)烷基。10.權(quán)利要求8的化合物，其中W為-NR5-CO-R6，和W和R6與R5所連接的氮原子和R6所連接的羰基基團(tuán)合起來(lái)，形成雜環(huán)的5或6-元內(nèi)酰胺環(huán)。11.權(quán)利要求8的化合物，其中W為-NR'R8和W和R8獨(dú)立地選自以下的組(a)-H(b)-(C廣。烷基；(c)苯基和苯基-(d-Cj烷基，其中所述苯基部分任選地被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自以下的組卣素，-OR19，烷基，卣代的-(d-C4)烷基，-CN和-S02NR"R";或其中所述苯基部分任選地被兩個(gè)基團(tuán)取代，該兩個(gè)基團(tuán)連接于相鄰碳原子并且組合形成飽和或部分不飽和的5或6元的環(huán)系統(tǒng)，任選地包含1或2個(gè)選自0和S的雜原子，0和S原子的個(gè)數(shù)分別為0，1或2，并且該環(huán)系統(tǒng)任選地被1或2個(gè)氧代基團(tuán)取代；(d)雜芳基和雜芳基-(d-Cj烷基，所述雜芳基部分任選地被l或2個(gè)氧代基團(tuán)取代；(e)雜環(huán)烷基和雜環(huán)烷基-(d-C,)烷基，其中所述雜環(huán)烷基部分任選地被氧代基團(tuán)取代；或者IT和R8與它們所連接的氮原子合起來(lái)，形成5，6或7元的雜環(huán)，其任選地為飽和的、部分不飽和的或芳香族的，其任選地包含1或2個(gè)選自N、0或S的另外的雜原子，另外的N原子的個(gè)數(shù)為0，l或2，和0和S原子的個(gè)數(shù)分別為0或1;并且該環(huán)任選地是多稠環(huán)系統(tǒng)的一部分，并且該環(huán)或環(huán)系統(tǒng)任選地被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自以下的組氧代，-((^-(:4)烷基，-0R19，芳基和芳基-(d-Cj-烷基，其中每個(gè)芳基部分任選地被1，2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自以下的組羥基，卣素，-(C廣Q烷基，-(C廣C,)烷氧基，卣代的-(d-C4)烷基和卣代的-(d-C,)烷氧基；其中R19，R"和R"獨(dú)立地選自以下的組-H，-(d-Q烷基和卣代的-(d-CJ烷基，或者其中R"和R21與它們所連接的氮原子合起來(lái)，形成5或6元的雜環(huán)，任選地包含1個(gè)另外的選自N，0和S的雜原子。12.前述權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的化合物，其中W和r獨(dú)立地選自(a)-H,其中，如果-X-A-Y-合起來(lái)表示-CO-0-或-C0-，則R2不是-H,(b)-(d-C6)烷基和-(d-Ce)環(huán)烷基，其任選地被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自以下的組卣素和-0R";(c)苯基和苯基-(d-C4)烷基，其中所述苯基部分任選地被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自以下的組卣素，-OR",-(d-Ce)烷基和鹵代的-(C「C》烷基，或其中所述苯基部分任選地被兩個(gè)基團(tuán)取代，該兩個(gè)基團(tuán)連接于相鄰碳原子并且組合形成飽和或部分不飽和的5或6元的環(huán)系統(tǒng)，任選地包含1或2個(gè)獨(dú)立地選自N，0和S的雜原子，N，0和S原子的個(gè)數(shù)各自為0，1或2;(d)雜芳基和雜芳基-(c,-a烷基，其中所述雜芳基部分任選地被l或2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自以下的組卣素，-OR14，-(C廣C6)烷基和囟代的-(d-C6)烷基；或者R2和R^與R2和R4所連接的氮原子合起來(lái)，形成5，6或7元的雜環(huán)，其任選地為飽和或部分不飽和的；其任選地包含1或2個(gè)選自N，0和S的另外的雜原子，另外的N原子的個(gè)數(shù)為0，1或2,和0和S原子的個(gè)數(shù)分別為0或1;和該環(huán)任選地為多稠環(huán)系統(tǒng)的一部分，所述環(huán)或環(huán)系統(tǒng)任選地被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自以下的組氧代，-(C「C6)烷基，卣素和-0R"，其中R"選自以下的組:-H,-(d-。烷基和卣代的-(C「C4)烷基。13.前述權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的化合物，其中R"表示H，-(d-CJ烷基，(d-Cj烷氧基，或(d-C4)烷氧基-(d-CJ烷基。14.權(quán)利要求13的化合物，其中RU表示H，乙基，丙基，曱氧基乙基，甲氧基，乙氧基或甲氧基乙氧基。15.權(quán)利要求14的化合物，其中RH表示H。16.前述權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的化合物，其中n表示2，3或4，優(yōu)選n表示2或3。17.前述權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)的化合物，其中n表示2并且化合物是式(III-b)的旋光純的對(duì)映異構(gòu)體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>18.前述權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)的化合物，其中n表示3并且化合物是式(II)的旋光純的對(duì)映異構(gòu)體19.前述權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)的化合物，其中-X-A-Y-合起來(lái)表示基團(tuán)/"/N二N或N=N。20.前述權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)的化合物，其中R"和R"合起來(lái)表示-0。21.前述權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)的化合物，其中R"和R"各自獨(dú)立地表示F。22.前述權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)的化合物，其中t表示-C0-0H或-C0-NRY,其中117和118獨(dú)立地選自-H和-(d-Cj烷基；-X-A-Y-合起來(lái)表示-C0-NR4-;ru表示-H;1112和1113合起來(lái)表示=0，或r和R"各自獨(dú)立地表示F;和n表示2或3。23.前述權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)的化合物，其中R'表示-B(0H)2，-X-A-Y-合起來(lái)表示-C0-NR、ru表示-H;R"和R"合起來(lái)表示-0，或R"和R"各自獨(dú)立地表示F;和n表示2或3。24.前述權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)的化合物，其中r表示-NR5-CO-R6,其中R5和R6與R5所連接的氮原子和R6所連接的羰基基團(tuán)合起來(lái)，形成雜環(huán)的5元內(nèi)酰胺環(huán)；-X-A-Y-合起來(lái)表示-CO-NR、R"表示-H;R"和R"合起來(lái)表示-0，或R"和R"各自獨(dú)立地表示F;和n表示2或3。25.前述權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)的化合物，其中W表示-nr7r8，-X-A-Y-合起來(lái)表示-C0-NR4-；R"表示-H;1112和1113合起來(lái)表示=0，或1^和R"各自獨(dú)立地表示F;和n表示2或3。26.權(quán)利要求25的化合物，其中R7和R8獨(dú)立地選自(a)-H(b)CJ烷基；(c)苯基和苯基-(d-C2)烷基，其中所述苯基部分任選地被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自以下的組卣素，-OR19,-(C「C4)烷基，囟代的-(d-C4)烷基，-CN和-S02NR2°R21;或其中所述苯基部分任選地被兩個(gè)基團(tuán)取代，該兩個(gè)基團(tuán)連接于相鄰碳原子并且組合形成飽和或部分不飽和的5或6元的環(huán)系統(tǒng)，任選地包含1或2個(gè)選自0和S的雜原子，0和S原子的個(gè)數(shù)分別為0，1或2,并且該環(huán)系統(tǒng)任選地被1或2個(gè)氧代基團(tuán)取代；(d)雜芳基和雜芳基-(C「C》烷基，其中所述雜芳基部分選自以下的組吲味基，喹啉基，苯并噻吩基和吡啶基，所述雜芳基部分任選地被1或2個(gè)氧代基團(tuán)取代；(e)雜環(huán)烷基和雜環(huán)烷基-(C「C4)烷基，其中所述雜環(huán)烷基部分選自以下的組吡咯垸基和"惡唑烷基，并且其中所述雜環(huán)烷基部分任選地被氧代基團(tuán)取代；或R'和R8與它們所連接的氮原子合起來(lái)，形成雜環(huán)的5或6元飽和環(huán)，所述環(huán)是飽和或部分不飽和的，其任選地包含1個(gè)選自N和0的另外的雜原子；并且該環(huán)任選地是多稠環(huán)系統(tǒng)的一部分，并且該環(huán)或環(huán)系統(tǒng)任選地被選自以下組的取代基取代氧代，苯基和苯基-(d-C2)-烷基，其中每個(gè)苯基部分任選地被選自以下組的取代基取代囟素和-(C「CJ烷氧基；其中R19，R"和R"獨(dú)立地選自以下的組-H，-(d-C4)垸基和鹵代的-(d-C4)烷基，或者其中R"和R21與它們所連接的氮原子合起來(lái)，形成雜環(huán)的6元環(huán)，任選地包含l個(gè)選自N和O的另外的雜原子。27.前述權(quán)利要求22-26中任一項(xiàng)的化合物，其中112和114獨(dú)立地選自(a)-H，(b)-(C廣CJ烷基，其任選地被-0R"取代，(c)-(C廣CJ環(huán)烷基；(d)苯基和苯基-(d-C》烷基，其中所述苯基部分任選地被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自以下的組卣素和-OR14，或其中所述苯基部分任選地被兩個(gè)基團(tuán)取代，該兩個(gè)基團(tuán)連接于相鄰碳原子并且組合形成飽和的5或6元的環(huán)系統(tǒng)，任選地包含l或2個(gè)獨(dú)立地選自N，O和S的雜原子N，0和S原子的個(gè)數(shù)各自為0，1或2;(e)雜芳基和雜芳基-(d-。烷基，其中所述雜芳基部分選自以下的組咪唑基，吡啶基，吲咪基和噻唑基，并且其中所述雜芳基部分任選地被-(d-C4)坑基取代；或者W和114與W和R4所連接的氮原子合起來(lái)，形成雜環(huán)的5,6或7元飽和環(huán)，其任選地包含1選自N和0的另外的雜原子；所述環(huán)任選地被-(d-Cj烷基取代；其中R"選自以下的組-H，-(d-。烷基和閨代的-(d-C4)烷基。28.前述權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)的化合物，其中W表示-B(0H)2，-X-A-Y-合起來(lái)表示基團(tuán)R"表示H，乙基，丙基，甲氧基乙基，曱氧基，乙氧基或甲氧基乙氧基，優(yōu)選為H;R"和R"合起來(lái)表示-0,或R"和R"各自獨(dú)立地表示F;和n表示2或3。29.權(quán)利要求28的化合物，其中112選自以下的組(a)-(d-CJ烷基，(b)(C廣Cs)環(huán)烷基-(C廣C》烷基，和(c)苯基和苯基-(d-C2)烷基，其中所述苯基部分任選地被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自以下的組鹵素，-(C廣。烷基，卣代的-(d-。)烷基，-OR14，和-C00R14,其中R"選自以下的組-H，CJ烷基和鹵代的-(d-Cj烷基。30.權(quán)利要求的化合物l，選自以下的示例性化合物編號(hào)315P-{3-[(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-曱酰胺編號(hào)817，17-二氟-15p-{3-[(5-甲基_1，3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}雌甾-l(10)，2，4-三烯-3-甲酰胺編號(hào)11[15a-D-[(5-甲基-l，3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號(hào)12[15oc-{4-[(3，4-二羥基節(jié)基)氨基]-4-氧代丁基}-17-氧代雌甾-l(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號(hào)13[15a-[4-(l，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基-5-基氨基)-4-氧代丁基]-17-氧代雌甾-l(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號(hào)16[15cc-(4-[(5-曱基-l，3-噻唑-2-基)氨基]-4-氧代丁基}-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號(hào)17[15ot-[4-(環(huán)己基氨基)-4-氧代丁基]-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號(hào)19[15a-{4-[(1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基-5-基甲基)氨基]-4-氧代丁基}-17-氧代雌齒-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號(hào)20[17-氧代-15a-(4-氧代-4-哌啶-l-基丁基)雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號(hào)22[15ot-{4-[節(jié)基(甲基)氨基]-4-氧代丁基}-17_氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號(hào)23[15a-[4-(節(jié)基氨基)-4-氧代丁基]-17-氧代雌甾-1(10)，2,4-三烯-3-基]硼酸編號(hào)26[15a-(4-{[2-(3，4-二曱氧基苯基)乙基](甲基)氨基}-4-氧代丁基)-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號(hào)30[15p-(3-U2-(7-曱基-lH-吲哚-3-基)乙基]氨基卜3-氧代丙基)-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號(hào)31[15p-(3-[(5-曱基-l，3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基)-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號(hào)32[15p-[3-(環(huán)己基氨基)-3-氧代丙基]-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號(hào)33[15P-(3-嗎啉-4-基-3-氧代丙基)-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號(hào)34[15p-U-[(l,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基-5-基甲基)氨基]-3-氧代丙基}-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號(hào)35[17-氧代-15p-(3-氧代-3-哌啶-1-基丙基)雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號(hào)37[15p-{3-[千基(甲基)氨基]_3-氧代丙基}-17-氧代雌甾-l(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號(hào)39[15p-[3-(二乙基氨基)-3-氧代丙基]-17-氧代雌甾-l(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號(hào)45[15P-[3-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基-5-基氨基)-3-氧代丙基]-17-氧代雌甾-l(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號(hào)48[15oc-[4-(環(huán)己基氨基)-4-氧代丁基]-17，17-二氟雌甾-l(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號(hào)49[15ot-[4-(二乙基氨基)-4-氧代丁基]-17，17-二氟雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號(hào)50[15cc-{4-[(l，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基-5-基甲基)氨基]-4-氧代丁基}-17，17-二氟雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號(hào)51[15cc-(4-U2-(3，4-二曱氧基苯基)乙基](甲基)氨基}-4-氧代丁基)-17，17-二氟雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號(hào)53[17，17-二氟-15oc-(4-氧代-4-[(吡啶-3-基曱基)氨基〗丁基}雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號(hào)54[15a-[4-(節(jié)基氨基)-4-氧代丁基]-17，17-二氟雌甾-l(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號(hào)57[17，17-二氟-15ct-(4-氧代-4-哌啶-l-基丁基)雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號(hào)58[17，17-二氟-15P-{3-[(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號(hào)753-{[3-曱氧基-5-(三氟甲基)苯基]氨基}-15"-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)雌甾-l(10)，2，4-三烯-17-酮編號(hào)7615ot-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)-3-{[3-(嗎啉-4-基磺酰基)苯基]氨基}雌甾-1(10)，2，4-三烯-l7-酮編號(hào)8315a-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)-3-(喹啉-3-基氨基)雌甾-l(10)，2，4-三烯-17-酮編號(hào)913-[(1，1-二氧代-l-苯并噻吩-6-基)氨基]-15(x-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)雌甾-l(10)，2，4-三烯-17-酮編號(hào)983-(爺基氨基)-15oc-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)雌甾-1(10)，2，4-三烯-17-酮其任何藥學(xué)可接受的鹽。31.權(quán)利要求1-30中任一項(xiàng)的化合物，作為藥物的用途。32.—種藥物組合物，包括作為活性劑的權(quán)利要求1-30中任一項(xiàng)的式(I)的化合物以及至少一種藥學(xué)可接受的栽體。33.有效量的前述權(quán)利要求1-30中任一項(xiàng)的式(I)的化合物用于治療或預(yù)防人或哺乳動(dòng)物的惡性的雌二醇依賴性疾病或病癥的用途，所述惡性的雌二醇依賴性疾病或病癥選自以下的組乳腺癌、卵巢癌、子宮癌、子宮內(nèi)膜癌和子宮內(nèi)膜增生。34.前述權(quán)利要求1-30中任一項(xiàng)的式(I)的化合物用于生產(chǎn)藥物的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防人或哺乳動(dòng)物的惡性的雌二醇依賴性疾病或病癥，所述惡性的雌二醇依賴性疾病或病癥選自以下的組乳腺癌、卵巢癌、子宮癌、子宮內(nèi)膜癌和子宮內(nèi)膜增生。35.權(quán)利要求33或34的式(I)的化合物的用途，其中所述惡性的疾病或病癥的特征在于在癌癥組織樣品內(nèi)具有可檢測(cè)水平的l7P-HSDl。36.權(quán)利要求33或34的式(I)的化合物的用途，其中所述雌二醇依賴性疾病是乳腺癌并且所述哺乳動(dòng)物是絕經(jīng)后的婦女。37.有效量的前述權(quán)利要求1-30中任一項(xiàng)的式(I)的化合物用于治療或預(yù)防人或哺乳動(dòng)物的良性的雌二醇依賴性疾病或病癥的用途，所述良性的雌二醇依賴性疾病或病癥選自以下的組子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤、子宮平滑肌瘤、子宮內(nèi)膜異位、痛經(jīng)、月經(jīng)過(guò)多、子宮不規(guī)則出血和泌尿功能障礙。38.前述權(quán)利要求1-30中任一項(xiàng)的式(I)的化合物用于生產(chǎn)藥物的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防人或哺乳動(dòng)物的良性的雌二醇依賴性疾病或病癥，所述良性的雌二醇依賴性疾病或病癥選自以下的組子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤、子宮平滑肌瘤、子宮內(nèi)膜異位、痛經(jīng)、月經(jīng)過(guò)多、子宮不規(guī)則出血和泌尿功能障礙。39.權(quán)利要求33、34、37或38的式(I)的化合物的用途，其中所述哺乳動(dòng)物是絕經(jīng)前或圍絕經(jīng)期的婦女。40.有效量的前述權(quán)利要求1-30中任一項(xiàng)的式(I)的化合物用于治療或預(yù)防人或哺乳動(dòng)物的雄激素依賴性疾病或病癥的用途，所述雄激素依賴性疾病或病癥選自以下的組前列腺癌、前列腺痛、良性前列腺增生、泌尿功能障礙、下泌尿道綜合征、前列腺炎、痤瘡、皮脂溢、雄激素性脫發(fā)、多毛癥、性早熟、腎上腺過(guò)度增生、和多囊卵巢綜合征。41.前述權(quán)利要求1-30中任一項(xiàng)的式(I)的化合物用于生產(chǎn)藥物的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防人或哺乳動(dòng)物的雄激素依賴性疾病或病癥，所述雄激素依賴性疾病或病癥選自以下的組前列腺癌、前列腺痛、良性前列腺增生、泌尿功能障礙、下泌尿道綜合征、前列腺炎、痤瘡、皮脂溢、雄激素性脫發(fā)、多毛癥、性早熟、腎上腺過(guò)度增生、和多嚢卵巢綜合征。42.有效量的前述權(quán)利要求1-30中任一項(xiàng)的式(I)的化合物用于治療或預(yù)防人或哺乳動(dòng)物的需要以全身化方式或組織特異性的方式降低內(nèi)源性雌激素或雄激素濃度的雌激素或雄激素依賴性疾病或病癥的用途，所迷雌激素或雄激素依賴性疾病或病癥選自以下的組鱗狀細(xì)胞癌、結(jié)腸癌、骨質(zhì)疏松癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、重癥肌無(wú)力、認(rèn)知功能障礙、老年性癡呆、阿爾茨海默氏病、甲狀腺炎、血管炎、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病、I型和II型糖尿病、銀屑病、接觸性皮炎、皮膚皺紋、濕療、組織創(chuàng)傷、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、移植物抗宿主疾病、移植后的器官排斥、白內(nèi)障和哮喘。43.前述權(quán)利要求1-30中任一項(xiàng)的式(I)的化合物用于生產(chǎn)藥物的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防人或哺乳動(dòng)物的需要以全身化方式素依賴性疾病或病癥，所述雌激素或雄激素依賴性疾病或病癥選自以下的組鱗狀細(xì)胞癌、結(jié)腸癌、骨質(zhì)疏松癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、重癥肌無(wú)力、認(rèn)知功能障礙、老年性癡呆、阿爾茨海默氏病、甲狀腺炎、血管炎、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病、I型和II型糖尿病、銀屑病、接觸性皮炎、皮膚皺紋、濕疹、組織創(chuàng)傷、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、移植物抗宿主疾病、移植后的器官排斥、白內(nèi)障和哮喘。44.前述權(quán)利要求1-30中任一項(xiàng)的式(I)的化合物用于生產(chǎn)藥物組合物的用途，所述藥物組合物用于阻斷精子生成和/或用作男用抗生育劑。45.前述權(quán)利要求1-30中任一項(xiàng)的式(I)的化合物，用于治療或預(yù)防人或哺乳動(dòng)物的惡性的雌二醇依賴性疾病或病癥，所述惡性的雌二醇依賴性疾病或病癥選自以下的組乳腺癌、卵巢癌、子宮癌、子宮內(nèi)膜癌和子宮內(nèi)膜增生。46.權(quán)利要求45的式(I)的化合物，其中所述惡性的疾病或病癥的特征在于在癌癥組織樣品內(nèi)具有可檢測(cè)水平的17|3-HSD1。47.權(quán)利要求45的式(I)的化合物，其中所述雌二醇依賴性疾病是乳腺癌并且所述哺乳動(dòng)物絕經(jīng)后的婦女。48.前述權(quán)利要求1-30中任一項(xiàng)的式(I)的化合物，用于治療或預(yù)防人或哺乳動(dòng)物的良性的雌二醇依賴性疾病或病癥，所述良性的雌二醇依賴性疾病或病癥選自以下的組子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤、子宮平滑肌瘤、子宮內(nèi)膜異位、痛經(jīng)、月經(jīng)過(guò)多、子宮不規(guī)則出血和泌尿功能障礙。49.權(quán)利要求45、46或48的式(I)的化合物，其中所述哺乳動(dòng)物是絕經(jīng)前或圍絕經(jīng)期的婦女。50.前述權(quán)利要求1-30中任一項(xiàng)的式(I)的化合物，用于治療或預(yù)仿人或哺乳動(dòng)物的雄激素依賴性疾病或病癥，所述雄激素依賴性疾病或病癥選自以下的組前列腺癌、前列腺痛、良性前列腺增生、泌尿功能障礙、下泌尿道綜合征、前列腺炎、痤瘡、皮脂溢、雄激素性脫發(fā)、多毛癥、性早熟、腎上腺過(guò)度增生、和多嚢卵巢綜合征。51.前述權(quán)利要求1-30中任一項(xiàng)的式(I)的化合物，用于治療或織特異性的方式降低內(nèi)源所述雌激素或雄激素依賴性疾病或病癥選自以下的組鱗狀細(xì)胞癌、結(jié)腸癌、骨質(zhì)疏松癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、重癥肌無(wú)力、認(rèn)知功能障礙、老年性癡呆、阿爾茨海默氏病、曱狀腺炎、血管炎、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病、I型和II型糖尿病、銀屑病、接觸性皮炎、皮膚鈹紋、濕滲、組織創(chuàng)傷、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、移植物抗宿主疾病、移植后的器官排斥、白內(nèi)障和哮喘。52.前述權(quán)利要求1-30中任一項(xiàng)的式(I)的化合物，用于阻斷精子生成和/或用作男用抗生育劑。全文摘要本發(fā)明涉及可用于治療的新的通式(I)的被取代的雌三烯衍生物，尤其是用于治療和/或預(yù)防需要抑制17β羥基甾類脫氫酶(17β-HSD)1型、2型和/或3型酶的甾類激素依賴性病癥，本發(fā)明還涉及所述通式(I)的被取代的雌三烯衍生物的鹽、包含這些化合物的藥物制劑以及制備這些化合物的方法。文檔編號(hào)C07J43/00GK101568547SQ200780048224公開日2009年10月28日申請(qǐng)日期2007年11月27日優(yōu)先權(quán)日2006年11月30日發(fā)明者B·胡森,H-H·托勒,J·梅辛格,M·昂基拉,P·科斯基米斯,U·肖恩申請(qǐng)人:索爾瓦藥物有限公司