專(zhuān)利名稱(chēng)：組蛋白脫乙酰酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抑制組蛋白脫乙酰酶的化合物。
背景技術(shù)：
在真核細(xì)胞中，核DNA與組蛋白締合從而形成緊密絡(luò)合物，稱(chēng)為染色質(zhì)。組蛋白構(gòu)成一族基本蛋白質(zhì)，其通常在真核生物物種中高度保守。稱(chēng)為H2A、H2B、H3及H4的核心組蛋白締合從而形成蛋白質(zhì)核心。DNA卷繞在此蛋白質(zhì)核心上，其中組蛋白的堿性氨基酸與DNA的帶負(fù)電荷的磷酸根基團(tuán)相互作用。大約146個(gè)DNA堿基對(duì)環(huán)繞包覆組蛋白核心從而構(gòu)成核小體顆粒，染色質(zhì)的重復(fù)結(jié)構(gòu)模體。
Csordas，Biochem.J.，28623-38(1990)教導(dǎo)了組蛋白容易受到N-末端賴(lài)氨酸殘基的轉(zhuǎn)譯后乙酰化作用，這是由組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶(HAT1)所催化的反應(yīng)。乙?；饔脮?huì)中和賴(lài)氨酸側(cè)鏈的正電荷，且被認(rèn)為會(huì)影響染色質(zhì)結(jié)構(gòu)。事實(shí)上，Taunton等人，Science，272408-411(1996)教導(dǎo)了轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)入至染色質(zhì)模板可被組蛋白高乙酰化作用所加強(qiáng)。Taunton等人進(jìn)一步教導(dǎo)了在基因組的轉(zhuǎn)錄靜默區(qū)中發(fā)現(xiàn)乙?；蛔愕慕M蛋白H4的富集。
組蛋白乙?；饔脼橐环N可逆修飾，其中脫乙酰基作用被稱(chēng)為組蛋白脫乙酰酶(HDAC)的酶家族所催化。編碼具有HDAC活性的蛋白質(zhì)的基因序列的分子克隆已確立了一組分立的HDAC酶異構(gòu)同工型的存在。Grozinger等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，964868-4873(1999)教導(dǎo)了HDAC可分為兩類(lèi)，第一類(lèi)以類(lèi)酵母Rpd3蛋白質(zhì)為代表，而第二類(lèi)以類(lèi)酵母Hd1蛋白質(zhì)為代表。Grozinger等人還教導(dǎo)了人類(lèi)HDAC-1、HDAC-2及HDAC-3蛋白質(zhì)為第一類(lèi)HDAC的成員，并且發(fā)現(xiàn)稱(chēng)為HDAC-4、HDAC-5及HDAC-6的新蛋白質(zhì)是第二類(lèi)HDAC的成員。Kao等人，基因與發(fā)展1455-66(2000)，公開(kāi)了此第二類(lèi)的另一個(gè)成員，稱(chēng)為HDAC-7。最近，Hu，E等人，J.Bio.Chem.27515254-13264(2000)公開(kāi)了第一類(lèi)組蛋白脫乙酰酶的另一個(gè)成員，HDAC-8。Zhou等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，9810572-10577(2001)教導(dǎo)了新型組蛋白脫乙酰酶HDAC-9的克隆和特征鑒定。Kao等人，J.Biol.Chem.，277187-93(2002)教導(dǎo)了哺乳動(dòng)物HDAC10的分離和特征鑒定，其為一種新型組蛋白脫乙酰酶。Gao等人，J.Biol.Chem.77(28)25748-55(2002)教導(dǎo)了HDAC11的克隆和功能性特征鑒定，其為人類(lèi)組蛋白脫乙酰酶家族的新成員。Shore，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.9714030-2(2000)公開(kāi)了另一類(lèi)脫乙酰酶活性，Sir2蛋白質(zhì)家族。仍不清楚這些獨(dú)立的HDAC酶扮演何種角色。
利用已知HDAC抑制劑的研究已確立乙?；饔门c基因表達(dá)之間的聯(lián)系。許多研究已檢驗(yàn)了HDAC與基因表達(dá)之間的關(guān)系。Taunton等人，Science 272408-411(1996)，公開(kāi)了與酵母轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)子相關(guān)的人類(lèi)HDAC。Cress等人，J.Cell.Phys.1841-16(2000)，公開(kāi)了在人類(lèi)癌癥的環(huán)境中，HDAC的角色是作為轉(zhuǎn)錄的輔阻遏物。Ng等人，TIBS 253月(2000)，公開(kāi)了HDAC作為轉(zhuǎn)錄阻遏物系統(tǒng)的普遍特征。Magnaghi-Jaulin等人，Prog.Cell Cycle Res.441-47(2000)，公開(kāi)了HDAC作為對(duì)于細(xì)胞周期進(jìn)程而言是重要的轉(zhuǎn)錄共調(diào)節(jié)子。
Richon等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，953003-3007(1998)，公開(kāi)了HDAC活性被三氯制菌素(trichostatin)A(TSA)所抑制，所述三氯制菌素是分離自吸水鏈霉菌(Streptomyces hygroscopicus)的天然產(chǎn)物，其已被證實(shí)會(huì)抑制組蛋白脫乙酰酶活性，并且在細(xì)胞中于G1與G2期中遏制細(xì)胞周期進(jìn)程(Yoshida等人，J.Biol.Chem.26517174-17179，1990；Yoshida等人，Exp.Cell Res.177122-131，1988)，以及HDAC活性被一種合成化合物N-辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA)抑制。Yoshida和Beppu，Exper.Cell Res.，177122-131(1988)教導(dǎo)了TSA會(huì)造成在細(xì)胞循環(huán)的G1與G2期遏制大鼠成纖維細(xì)胞，牽涉到細(xì)胞循環(huán)調(diào)節(jié)中的HDAC。事實(shí)上，F(xiàn)innin等人，Nature 401188-193(1999)教導(dǎo)了TSA與SAHA會(huì)抑制細(xì)胞生長(zhǎng)，誘導(dǎo)末端分化，以及防止在小鼠中腫瘤形成。Suzuki等人的美國(guó)專(zhuān)利6,174,905、EP 0847992及JP 258863/96，公開(kāi)了會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞分化，且抑制HDAC的苯甲酰胺衍生物。Delorme等人的WO 01/38322與WO 2001/070675公開(kāi)了用作HDAC抑制劑的其它化合物。其它組蛋白脫乙酰酶活性抑制劑包括特拉波菌素(trapoxin)、迪普迪辛(depudecin)、FR901228(Fujisawa醫(yī)藥)及丁酸鹽，已被發(fā)現(xiàn)同樣會(huì)在細(xì)胞中抑制細(xì)胞周期進(jìn)程(Taunton等人，Science 272408-411，1996；Kijima等人，J.Biol.Chem.268(30)22429-22435，1993；Kwon等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95(7)3356-61，1998)。
在過(guò)去十年間進(jìn)行的研究已發(fā)現(xiàn)了新型分類(lèi)的遺傳神經(jīng)變性疾病，聚谷氨酰胺(聚Q)擴(kuò)展疾病。在各情況中，內(nèi)在的突變是CAG三核苷酸重復(fù)的擴(kuò)展，所述CAG三核苷酸重復(fù)在個(gè)別疾病蛋白質(zhì)中對(duì)聚Q進(jìn)行編碼。全部均為進(jìn)行性并最終致死的病癥，其通常開(kāi)始于成年期并發(fā)展歷經(jīng)10至30年。神經(jīng)元退化的臨床特征與型式在此類(lèi)疾病中顯得與眾不同，而越來(lái)越多的證據(jù)指出聚Q疾病共有重要的致病特征。具體而言，藉由聚Q擴(kuò)展所促進(jìn)的異常蛋白質(zhì)構(gòu)象似乎是致病原因的核心所在。此類(lèi)聚Q擴(kuò)展神經(jīng)變性疾病有亨廷頓氏癥(HD)、齒狀核紅核蒼白球路易體萎縮癥(DRPLA)、脊髓與延髓肌肉萎縮(SBMA)及五種脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)(SCA1、SCA2、SCA3/MJD(Machado-Joseph疾病)、SCA6及SCA7)。
已知某些HDAC抑制劑，例如SAHA、CBHA及普利氧酰胺(pryoxiamide)，可在足量下穿過(guò)血腦屏障以顯著地抑制HDAC活性，造成乙?；M蛋白在腦部的蓄積(WO 03/032921)。此項(xiàng)發(fā)現(xiàn)因此提供HDAC抑制劑在腦部抑制HDAC，治療聚谷氨酰胺(聚Q)擴(kuò)展疾病的用途。
此項(xiàng)技藝提供了HDAC抑制劑是有希望的聚谷氨酰胺擴(kuò)展疾病的新型治療劑的數(shù)據(jù)。其它數(shù)據(jù)支持HDAC抑制劑對(duì)亨廷頓氏癥的治療益處。例如，Sadri-Vakili和Cha(Nature Clinical Practice Neurology，2006，2(6)330-338)，及其中引述的參考數(shù)據(jù)，例如，綜述了關(guān)于組蛋白在亨廷頓氏癥中地位的當(dāng)前知識(shí)狀態(tài)，并且教導(dǎo)了最近的研究已顯示關(guān)于組蛋白脫乙酰酶抑制劑在諸多亨廷頓氏癥模型中的治療角色。于活體內(nèi)，HDAC抑制劑會(huì)遏制藉由聚谷氨酰胺重復(fù)擴(kuò)展所導(dǎo)致的現(xiàn)行進(jìn)行性神經(jīng)元退化，并且其在聚谷氨酰胺疾病的兩種果蠅(Drosophila)模式中會(huì)降低致死率(Steffan等人，2001，Nautre 413739-743)。使用丁酸鈉與TSA觀察到類(lèi)似發(fā)現(xiàn)(Zhao等人，2005，J.Expt.Biol.，208697-705)。Gardian等人(2005，J.Biol.Chem.，280556-563)證實(shí)丁酸苯酯能夠在亨廷頓氏癥的N17182Q轉(zhuǎn)基因老鼠模型中提高存活以及減少腦部萎縮。在亨廷頓氏癥的R6/2模式中，丁酸鈉延長(zhǎng)存活，改善運(yùn)動(dòng)神經(jīng)不足，以及延緩神經(jīng)病理學(xué)后遺癥(Ferrante等人，2003，J.Neurosci.，239418-9427)。在該相同模型中，辛二?；桨樊惲u肟酸(SAHA)在改善運(yùn)動(dòng)神經(jīng)損害上亦具有活性(Hockly，2003，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1002041-0246)。Ying等人(2005，J.Biol.Chem.，28112580-12586)證實(shí)丁酸鈉在DRPLA的老鼠模型中能延長(zhǎng)生命期限并改善運(yùn)動(dòng)神經(jīng)不足。Bates等人(2006，神經(jīng)科學(xué)期刊，26(10)2830-2838)報(bào)道了在表達(dá)具有經(jīng)擴(kuò)展的聚谷氨酰胺序列段(Htn-Q150)的人類(lèi)變異亨廷頓片段的秀麗小桿線(xiàn)蟲(chóng)(Caenorhabditis elegan)中，C.elegans hda-3的減少會(huì)抑制Htn-Q150毒性。hda-3的神經(jīng)元表達(dá)會(huì)恢復(fù)Htn-Q150毒性，并且指出C.elegans的HDAC3對(duì)Htn-Q150作出應(yīng)答而在神經(jīng)元內(nèi)起作用。
這些發(fā)現(xiàn)指出HDAC活性的抑制代表了一種介入細(xì)胞周期調(diào)節(jié)的新型途徑，并且HDAC抑制劑在聚谷氨酰胺(聚Q)擴(kuò)展疾病譬如亨廷頓氏癥的治療上具有很大的治療潛力。非常期望獲得新型組蛋白脫乙酰酶抑制劑。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了抑制組蛋白脫乙酰酶的化合物。
第一方面，本發(fā)明提供了可用作組蛋白脫乙酰酶抑制劑的化合物，所述化合物具有式(I)，及其外消旋混合物、非對(duì)映異構(gòu)體及對(duì)映異構(gòu)體，以及其N(xiāo)-氧化物、水合物、溶劑合物、可藥用鹽、藥物前體及絡(luò)合物，
其中
Q、J、L及Z均如下文定義。
第二方面，本發(fā)明提供了一種組合物，其包含根據(jù)第一方面的化合物與可藥用的載劑。
第三方面，本發(fā)明提供了一種抑制組蛋白脫乙酰酶的方法，此方法包括使組蛋白脫乙酰酶或含有組蛋白脫乙酰酶的細(xì)胞，與組蛋白脫乙酰酶抑制量的第一方面的化合物或第二方面的組合物相接觸。
前文僅只是摘述本發(fā)明的各方面，而本質(zhì)上并非意欲進(jìn)行限制。這些方面與其它方面及具體實(shí)施方式
，更完整地描述于下文。在本文中所引用的專(zhuān)利與科學(xué)文獻(xiàn)構(gòu)成了本領(lǐng)域技術(shù)人員可取得的知識(shí)。在本文中引用的經(jīng)授權(quán)的專(zhuān)利、申請(qǐng)案及參考數(shù)據(jù)，均據(jù)此并于本文供參考，并猶如每一件系明確地且個(gè)別地顯示欲被并于本文供參考一般的相同程度。在不一致的情況中，本發(fā)明公開(kāi)了內(nèi)容為準(zhǔn)。
具體實(shí)施例方式 本發(fā)明提供了可用作組蛋白脫乙酰酶的抑制劑的化合物。
在一方面，本發(fā)明提供了式(I)化合物
及其外消旋混合物、非對(duì)映異構(gòu)體及對(duì)映異構(gòu)體，以及其N(xiāo)-氧化物、水合物、溶劑合物、可藥用鹽、藥物前體及絡(luò)合物，其中基團(tuán)
Q、J、L及Z均如本文定義。
在第二方面，本發(fā)明提供了組合物，其包含第一方面或其優(yōu)選實(shí)施方式的化合物，及可藥用的載劑。
在第三方面，本發(fā)明提供了一種抑制組蛋白脫乙酰酶的方法。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述方法包括使組蛋白脫乙酰酶與組蛋白脫乙酰酶抑制量的第一方面或其優(yōu)選實(shí)施方式的化合物相接觸。在第三方面的進(jìn)一步實(shí)施方式中，所述方法包括使組蛋白脫乙酰酶與組蛋白脫乙酰酶抑制量的第二方面的組合物相接觸。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述方法包括在細(xì)胞中抑制組蛋白脫乙酰酶，其包括使該細(xì)胞與組蛋白脫乙酰酶抑制量的第一方面或其優(yōu)選實(shí)施方式的化合物相接觸。在另一個(gè)具體實(shí)施方式
中，此方法包括在細(xì)胞中抑制組蛋白脫乙酰酶，其包括使該細(xì)胞與組蛋白脫乙酰酶抑制量的第二方面的組合物相接觸。
在第三方面的一個(gè)具體實(shí)施方式
中，根據(jù)第一方面的化合物能夠穿越血腦屏障，并且在其穿越的細(xì)胞中抑制組蛋白脫乙酰酶。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，所述細(xì)胞為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的細(xì)胞，更優(yōu)選為腦細(xì)胞，更優(yōu)選為皮質(zhì)細(xì)胞。
在另一方面，本發(fā)明提供了一種在個(gè)體的腦部中抑制HDAC的方法。所述方法包括向該個(gè)體施用HDAC抑制量的本發(fā)明的組蛋白脫乙酰酶抑制劑，或其組合物。
在另一方面，本發(fā)明提供了一種治療聚谷氨酰胺(聚Q)擴(kuò)展疾病的方法，所述方法包括對(duì)需要治療的個(gè)體施用治療有效量的本發(fā)明化合物或其組合物。
在某些優(yōu)選實(shí)施方式中，疾病選自亨廷頓氏癥(HD)、齒狀核紅核蒼白球路易體萎縮癥(DRPLA)、脊髓與延髓肌肉萎縮(SBMA)及五種脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)(SCA1、SCA2、SCA3/MJD(Machado-Joseph疾病)、SCA6及SCA7)。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，疾病為亨廷頓氏癥。
在優(yōu)選實(shí)施方式中，個(gè)體為哺乳動(dòng)物，優(yōu)選為靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物，更優(yōu)選為人類(lèi)。
對(duì)本發(fā)明的目的而言，使用下述定義(除非另有明確地陳述)。
在本文中使用的″進(jìn)行治療″、″治療″等術(shù)語(yǔ)涵蓋在動(dòng)物中疾病狀態(tài)的治療，且包括以下的至少一個(gè)(i)預(yù)防疾病狀態(tài)發(fā)生，特別是當(dāng)此種動(dòng)物易罹患所述疾病狀態(tài)但尚未發(fā)展出患有所述疾病的癥狀時(shí)；(ii)抑制所述疾病狀態(tài)，意即部份或完全遏制其發(fā)展；(iii)減輕所述疾病狀態(tài)，意即造成所述疾病狀態(tài)的癥狀的消退，或改善所述疾病的癥狀；及(iv)所述疾病狀態(tài)的逆轉(zhuǎn)或消退，優(yōu)選為所述疾病的消除或治愈。在一項(xiàng)優(yōu)選實(shí)施方式中，″進(jìn)行治療″、″治療″等術(shù)語(yǔ)涵蓋在動(dòng)物中疾病狀態(tài)的治療，且包括上文(ii)、(iii)及(iv)的至少一個(gè)。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，動(dòng)物為哺乳動(dòng)物，優(yōu)選為靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物，更優(yōu)選為人類(lèi)。正如在本領(lǐng)域內(nèi)已知，根據(jù)局部輸送、年齡、體重、一般健康狀態(tài)、性別、飲食、施用時(shí)間、藥物交互作用及癥狀的嚴(yán)重性而進(jìn)行的全身性調(diào)整可以是必須的，且可由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通過(guò)例行試驗(yàn)而確定。
在本文中使用的術(shù)語(yǔ)″組蛋白脫乙酰酶″與″HDAC″術(shù)語(yǔ)，意指能從蛋白質(zhì)中，例如從組蛋白的N-端賴(lài)氨酸殘基的ε-氨基脫去乙?；拿讣易逯械娜我环N。除非文中另有指出，術(shù)語(yǔ)″組蛋白″意指任何組蛋白蛋白質(zhì)，包括來(lái)自任何物種的H1、H2A、H2B、H3、H4及H5。優(yōu)選的組蛋白脫乙酰酶包括I類(lèi)與II類(lèi)酶。其它優(yōu)選組蛋白脫乙酰酶包括III類(lèi)酶。組蛋白脫乙酰酶優(yōu)選為人類(lèi)HDAC，包括但不限于HDAC-1、HDAC-2、HDAC-3、HDAC-4、HDAC-5、HDAC-6、HDAC-7、HDAC-8、HDAC-9、HDAC-10及HDAC-11。在一些其它優(yōu)選實(shí)施方式中，組蛋白脫乙酰酶衍生自原生動(dòng)物或真菌來(lái)源。
術(shù)語(yǔ)″組蛋白脫乙酰酶抑制劑″與″組蛋白脫乙酰酶的抑制劑″術(shù)語(yǔ)意指具有如本文所定義的結(jié)構(gòu)的化合物，其能夠與組蛋白脫乙酰酶交互作用并且抑制其酶活性。
術(shù)語(yǔ)″抑制組蛋白脫乙酰酶酶活性″意指降低組蛋白脫乙酰酶從蛋白質(zhì)譬如組蛋白中脫去乙?；哪芰Α＝档徒M蛋白脫乙酰酶活性至未受抑制的酶活性的50％的抑制劑濃度，被測(cè)定為IC50值。在一些優(yōu)選實(shí)施方式中，該組蛋白脫乙酰酶活性的降低為至少50％，更優(yōu)選為至少約75％，再更優(yōu)選為至少約90％。在其它優(yōu)選實(shí)施方式中，組蛋白脫乙酰酶活性被降低達(dá)至少95％，而更優(yōu)選為至少99％。
優(yōu)選為，此種抑制是特異性的，意即組蛋白脫乙酰酶抑制劑會(huì)在低于為產(chǎn)生另一種不相關(guān)生物學(xué)作用所需的抑制劑濃度的濃度下，降低組蛋白脫乙酰酶從蛋白質(zhì)，譬如組蛋白中脫去乙?；哪芰?。組蛋白脫乙酰酶抑制活性所需的抑制劑濃度，優(yōu)選為比產(chǎn)生不相關(guān)生物學(xué)作用所需的濃度至少低2倍，更優(yōu)選為至少低5倍，再更優(yōu)選為至少低10倍，而最優(yōu)選為至少低20倍。
為簡(jiǎn)潔起見(jiàn)，化學(xué)部分在整個(gè)本文中主要被定義為并指代單價(jià)化學(xué)部分(例如烷基、芳基等)。雖然如此，在本領(lǐng)域技術(shù)人員明確了解的適當(dāng)結(jié)構(gòu)情況下，此類(lèi)術(shù)語(yǔ)亦用以表述相應(yīng)的多價(jià)部分。例如，雖然″烷基″部分一般指單價(jià)基團(tuán)(例如CH3-CH2-)，但在某些狀況下，二價(jià)連結(jié)部分可為″烷基″，在該情況下，本領(lǐng)域技術(shù)人員將能理解所述烷基為二價(jià)基團(tuán)(例如，-CH2-CH2-)，其等價(jià)于術(shù)語(yǔ)″亞烷基″(類(lèi)似地，在其中需要二價(jià)部分且被描述為″芳基″的情況中，本領(lǐng)域技術(shù)人員將能理解術(shù)語(yǔ)″芳基″指其相應(yīng)的二價(jià)部分，亞芳基)。應(yīng)當(dāng)理解所有原子均具有其供成鍵的正常價(jià)數(shù)(意即，對(duì)碳而言為4，對(duì)N而言為3，對(duì)O而言為2，及對(duì)S而言為2、4或6，依S的氧化態(tài)而定)。有時(shí)，部分可被定義為例如(A)a-B-，其中a為0或1。在此情況中，當(dāng)a為0時(shí)，所述部分為B-，而當(dāng)a為1時(shí)，所述部分為A-B-。
為簡(jiǎn)潔起見(jiàn)，對(duì)″Cn-Cm″雜環(huán)基或″Cn-Cm″雜芳基的指稱(chēng)，意指具有″n″至″m″個(gè)環(huán)形原子，其中″n″與″m″為整數(shù)的雜環(huán)基或雜芳基。因此，例如C5-C6-雜環(huán)基為具有至少一個(gè)雜原子的5-或6-元環(huán)，且包括吡咯烷基(C5)與哌啶基(C6)；C6-雜芳基包括例如吡啶基與嘧啶基。
術(shù)語(yǔ)″烴基″指直鏈、支鏈，或環(huán)狀烷基、烯基或炔基，各如本文定義?！錍0″烴基用以指共價(jià)鍵。因此，″C0-C3-烴基″包括共價(jià)鍵、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、丙基、丙烯基、丙炔基及環(huán)丙基。
術(shù)語(yǔ)″烷基″一詞意指直鏈或直鏈脂肪族基團(tuán)，具有1至12個(gè)碳原子，優(yōu)選為1-8個(gè)碳原子，并且更優(yōu)選為1-6個(gè)碳原子。其它優(yōu)選烷基具有2至12個(gè)碳原子，優(yōu)選為2-8個(gè)碳原子，并且更優(yōu)選為2-6個(gè)碳原子。優(yōu)選烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基?！錍0″烷基(譬如在″C0-C3-烷基″中)為共價(jià)鍵。
術(shù)語(yǔ)″烯基″意指具有一或多個(gè)碳-碳雙鍵的不飽和直鏈或支鏈脂肪族基團(tuán)，具有2至12個(gè)碳原子，優(yōu)選為2-8個(gè)碳原子，并且更優(yōu)選為2-6個(gè)碳原子。優(yōu)選烯基包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基。
術(shù)語(yǔ)″炔基″意指具有一或多個(gè)碳-碳三鍵的不飽和直鏈或支鏈脂肪族基團(tuán)，具有2至12個(gè)碳原子，優(yōu)選為2-8個(gè)碳原子，并且更優(yōu)選為2-6個(gè)碳原子。優(yōu)選炔基包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。
在本文中使用的術(shù)語(yǔ)″亞烷基″、″亞烯基″或″亞炔基″意指位于兩個(gè)其它化學(xué)基團(tuán)之間并用以將其連接的分別如前文所定義的烷基、烯基或炔基。優(yōu)選亞烷基包括但不限于亞甲基、亞乙基、亞丙基及亞丁基。優(yōu)選亞烯基包括但不限于亞乙烯基、亞丙烯基及亞丁烯基。優(yōu)選亞炔基包括但不限于亞乙炔基、亞丙炔基及亞丁炔基。
術(shù)語(yǔ)″環(huán)烷基″意指飽和或不飽和單-、雙-、三-或多環(huán)狀烴基，具有約3至15個(gè)碳，優(yōu)選具有3至12個(gè)碳，優(yōu)選為3至8個(gè)碳，更優(yōu)選為3至6個(gè)碳。在某些優(yōu)選實(shí)施方式中，所述環(huán)烷基與芳基、雜芳基或雜環(huán)族基團(tuán)相稠合。優(yōu)選環(huán)烷基包括但不限于環(huán)戊-2-烯酮、環(huán)戊-2-烯醇、環(huán)己-2-烯酮、環(huán)己-2-烯醇、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基及環(huán)辛基。
在某些優(yōu)選實(shí)施方式中，環(huán)烷基為經(jīng)橋接的環(huán)烷基，優(yōu)選為C5-C10橋接的雙環(huán)基團(tuán)。在某些優(yōu)選實(shí)施方式中，經(jīng)橋接的環(huán)烷基為C5橋接的雙環(huán)基團(tuán)。在某些優(yōu)選實(shí)施方式中，經(jīng)橋接的環(huán)烷基為C6橋接的雙環(huán)基團(tuán)。在某些優(yōu)選實(shí)施方式中，經(jīng)橋接的環(huán)烷基為C7橋接的雙環(huán)基團(tuán)。在某些優(yōu)選實(shí)施方式中，經(jīng)橋接的環(huán)烷基為C8橋接的雙環(huán)基團(tuán)。在某些優(yōu)選實(shí)施方式中，經(jīng)橋接的環(huán)烷基為C9橋接的雙環(huán)基團(tuán)。在某些優(yōu)選實(shí)施方式中，經(jīng)橋接的環(huán)烷基具有0、1、2或3個(gè)碳原子的橋基。0個(gè)碳原子的橋基為鍵，并且等同于經(jīng)稠合至另一個(gè)環(huán)結(jié)構(gòu)的環(huán)烷基。在某些優(yōu)選實(shí)施方式中，經(jīng)橋接的環(huán)烷基具有0、1或3個(gè)碳原子的橋基。在某些優(yōu)選實(shí)施方式中，經(jīng)橋接的環(huán)烷基具有1或3個(gè)碳原子的橋基。在某些優(yōu)選實(shí)施方式中，經(jīng)橋接的環(huán)烷基具有1個(gè)碳原子的橋基。在某些優(yōu)選實(shí)施方式中，經(jīng)橋接的環(huán)烷基具有2個(gè)碳原子的橋基。在某些優(yōu)選實(shí)施方式中，經(jīng)橋接的環(huán)烷基具有3個(gè)碳原子的橋基。若經(jīng)橋接的環(huán)烷基被描述為″任選地被取代″，則其意指任選地在任何位置，包括在橋基上被取代。經(jīng)橋接的環(huán)烷基并不限于任何特定立體化學(xué)。
術(shù)語(yǔ)″雜烷基″意指其中在鏈中一個(gè)或多個(gè)碳原子獨(dú)立地被雜原子置換的飽和或不飽和、直鏈或支鏈脂肪族基團(tuán)，所述雜原子選自O(shè)、S(O)0-2、N和N(R33)。
術(shù)語(yǔ)″芳基″意指單-、雙-、三-或多環(huán)狀C6-C14芳香族部分，優(yōu)選為包含一至三個(gè)芳香族環(huán)。所述芳基優(yōu)選為C6-C10芳基，更優(yōu)選為C6芳基。優(yōu)選芳基包括但不限于苯基、萘基、蒽基及芴基。
術(shù)語(yǔ)″芳烷基″或″芳基烷基″意指包含共價(jià)連結(jié)至烷基的芳基的基團(tuán)。若芳烷基被描述為″任選地被取代″，則意指，芳基與烷基部分中的任一個(gè)或兩者可獨(dú)立地任選地被取代或未被取代。芳烷基優(yōu)選為(C1-C6)烷(C6-C10)芳基，包括但不限于芐基、苯乙基及萘甲基。為簡(jiǎn)潔起見(jiàn)，當(dāng)書(shū)寫(xiě)成″芳基烷基″時(shí)，該術(shù)語(yǔ)及其相關(guān)的術(shù)語(yǔ)意指基團(tuán)在化合物中的順序?yàn)椤宸蓟?烷基″。類(lèi)似地，″烷基-芳基″意指基團(tuán)在化合物中的順序?yàn)椤逋榛?芳基″。
術(shù)語(yǔ)″雜環(huán)基″、″雜環(huán)族″或″雜環(huán)″意指為單-、雙-或多環(huán)結(jié)構(gòu)的基團(tuán)，其具有約3至約14個(gè)原子，其中一或多個(gè)原子獨(dú)立地選自N、O及S。環(huán)結(jié)構(gòu)可為飽和的、不飽和的或部份不飽和的。在某些優(yōu)選實(shí)施方式中，雜環(huán)族基團(tuán)為非芳香族。在雙環(huán)或多環(huán)結(jié)構(gòu)中，一或多個(gè)環(huán)可為芳香族；例如雙環(huán)雜環(huán)的一個(gè)環(huán)，或三環(huán)雜環(huán)的一個(gè)或兩個(gè)環(huán)可為芳香族，譬如在茚滿(mǎn)與9，10-二氫蒽中。優(yōu)選雜環(huán)族基團(tuán)包括但不限于環(huán)氧基、氮雜環(huán)丙烯基、四氫呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、噻唑烷基、噁唑烷基、噁唑烷酮基及嗎啉基。在某些優(yōu)選實(shí)施方式中，雜環(huán)族基團(tuán)與芳基、雜芳基或環(huán)烷基相稠合。此類(lèi)稠合雜環(huán)的實(shí)例包括但不限于四氫喹啉和二氫苯并呋喃。明確排除在此術(shù)語(yǔ)范圍之外的是其中環(huán)形O或S原子與另一個(gè)O或S原子相鄰的化合物。
在某些優(yōu)選實(shí)施方式中，雜環(huán)族基團(tuán)為經(jīng)橋接的雜環(huán)族基團(tuán)，優(yōu)選為C6-C10橋接的雙環(huán)基團(tuán)，其中一個(gè)或多個(gè)碳原子獨(dú)立地被選自N、O及S的雜原子置換。在某些優(yōu)選實(shí)施方式中，經(jīng)橋接的雜環(huán)族基團(tuán)為C6橋接的雙環(huán)基團(tuán)。在某些優(yōu)選實(shí)施方式中，經(jīng)橋接的雜環(huán)族基團(tuán)為C7橋接的雙環(huán)基團(tuán)。在某些優(yōu)選實(shí)施方式中，經(jīng)橋接的雜環(huán)族基團(tuán)為C8橋接的雙環(huán)基團(tuán)。在某些優(yōu)選實(shí)施方式中，經(jīng)橋接的雜環(huán)族基團(tuán)為C9橋接的雙環(huán)基團(tuán)。在某些優(yōu)選實(shí)施方式中，經(jīng)橋接的雜環(huán)族基團(tuán)具有0、1、2或3個(gè)碳原子的橋基。在某些優(yōu)選實(shí)施方式中，經(jīng)橋接的雜環(huán)族基團(tuán)具有0、1或3個(gè)碳原子的橋基。0個(gè)碳原子的橋基為鍵，且等同于稠合至另一個(gè)環(huán)結(jié)構(gòu)的雜環(huán)族基團(tuán)。在某些優(yōu)選實(shí)施方式中，經(jīng)橋接的雜環(huán)族基團(tuán)具有1或3個(gè)碳原子的橋基。在某些優(yōu)選實(shí)施方式中，經(jīng)橋接的雜環(huán)族基團(tuán)具有1個(gè)碳原子的橋基。在某些優(yōu)選實(shí)施方式中，經(jīng)橋接的雜環(huán)族基團(tuán)具有2個(gè)碳原子的橋基。在某些優(yōu)選實(shí)施方式中，經(jīng)橋接的雜環(huán)族基團(tuán)具有3個(gè)碳原子的橋基。若經(jīng)橋接的雜環(huán)族基團(tuán)被描述為″任選地被取代″，則其意指任選地在任何位置，包括在橋基上被取代。經(jīng)橋接的雜環(huán)族基團(tuán)并不限于任何特定立體化學(xué)。
在某些優(yōu)選實(shí)施方式中，雜環(huán)基團(tuán)為雜芳基。在本文中使用的術(shù)語(yǔ)″雜芳基″意指單-、雙-、三-或多環(huán)基團(tuán)，其具有5至14個(gè)環(huán)原子，優(yōu)選為5、6、9或10個(gè)環(huán)原子；具有在環(huán)陣中被共享的6、10或14個(gè)π電子；且除了碳原子以外，具有一個(gè)或多個(gè)選自N、O及S的雜原子。例如，雜芳基可為嘧啶基、吡啶基、苯并咪唑基、噻吩基、苯并噻唑基、苯并呋喃基及二氫吲哚基。優(yōu)選雜芳基包括但不限于噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、四唑基、噁唑基、噻唑基及異噁唑基。
術(shù)語(yǔ)″亞芳基″、″亞雜芳基″或″亞雜環(huán)基″意指位于兩個(gè)其它化學(xué)基團(tuán)之間并用以將其連接的分別如前文所定義的芳基、雜芳基或雜環(huán)基。
優(yōu)選雜環(huán)基與雜芳基包括但不限于吖啶基、氮雜環(huán)辛烯基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并硫苯基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氫吡喃基、色烯基、噌啉基、十氫喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氫呋喃并[2，3-b]四氫呋喃、呋喃基(furanyl)、呋喃基(furyl)、呋吖基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、二氫吲哚基、吲哚嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、異苯并呋喃基、異苯并二氫吡喃基、異吲唑基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、亞甲基二氧基苯基、嗎啉基、1，5-二氮雜萘基(naphthyridinyl)、八氫異喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、啡啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、喹啉環(huán)基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、四唑基、6H-1，2，5-噻二嗪基、噻二唑基(例如1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基)、噻嗯基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、硫苯基、三嗪基、三唑基(例如1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基)及噸基。
芳香族多環(huán)包括但不限于雙環(huán)與三環(huán)稠合的環(huán)系統(tǒng)，包括例如萘基。
非芳香族多環(huán)包括但不限于雙環(huán)與三環(huán)稠合環(huán)系統(tǒng)，其中各環(huán)可為4-9元，且各環(huán)可含有零、1或更多個(gè)雙鍵及/或三鍵。非芳香族多環(huán)的適當(dāng)實(shí)例包括但不限于十氫化萘、八氫茚滿(mǎn)、全氫苯并環(huán)庚烯及全氫苯并-[f]-薁。
多雜芳基包括雙環(huán)與三環(huán)狀稠合系統(tǒng)，其中各環(huán)可獨(dú)立為5或6元，且含有一個(gè)或多個(gè)雜原子，例如1、2、3或4個(gè)雜原子，獨(dú)立選自O(shè)、N及S，從而使稠合環(huán)系統(tǒng)為芳香族。多雜芳基環(huán)系統(tǒng)的適當(dāng)實(shí)例包括喹啉、異喹啉、吡啶并吡嗪、吡咯并吡啶、呋喃并吡啶、吲哚、苯并呋喃、苯并硫代呋喃、苯并吲哚、苯并噁唑、吡咯并喹啉等。
非芳香族多雜環(huán)族基團(tuán)包括但不限于雙環(huán)與三環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中各環(huán)可為4-9元，含有一個(gè)或多個(gè)雜原子，例如1、2、3或4個(gè)雜原子，獨(dú)立選自O(shè)、N及S，且含有零或一或多個(gè)C-C雙或參鍵。非芳香族多雜環(huán)的適當(dāng)實(shí)例包括但不限于己糖醇、順式-全氫-環(huán)庚[b]吡啶基、十氫-苯并[f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯基、2，8-二氧雙環(huán)[3.3.0]辛烷、六氫-噻吩并[3，2b]噻吩、全氫吡咯并[3，2-b]吡咯、全氫萘啶、全氫-1H-二環(huán)五[b，e]吡喃。
混合芳基與非芳基多雜環(huán)基團(tuán)包括但不限于雙環(huán)與三環(huán)稠合環(huán)系統(tǒng)，其中各環(huán)可為4-9元，含有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、N及S的雜原子，且至少一個(gè)環(huán)必須為芳香族?；旌系姆蓟c非芳基多雜環(huán)的適當(dāng)實(shí)例包括2，3-二氫吲哚、1，2，3，4-四氫喹啉、5，11-二氫-10H-二苯并[b，e][1，4]二氮雜環(huán)庚烯、5H-二苯并[b，e][1，4]二氮雜環(huán)庚烯、1，2-二氫吡咯并[3，4-b][1，5]苯并二氮雜環(huán)庚烯、1，5-二氫吡啶并[2，3-b][1，4]二氮雜環(huán)庚-4-酮、1，2，3，4，6，11-六氫-苯并[b]吡啶并[2，3-e][1，4]二氮雜環(huán)庚烯-5-酮、亞甲基二氧基苯基、雙-亞甲基二氧基苯基、1，2，3，4-四氫萘、二苯并環(huán)庚烷二氫蒽和9H-芴。
在本文中采用時(shí)，且除非另有述及，否則當(dāng)部分(例如烷基、雜烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基等)被描述為″任選地被取代″時(shí)，意指所述基團(tuán)任選地具有一至四個(gè)，優(yōu)選為一至三個(gè)，更優(yōu)選為一個(gè)或兩個(gè)非氫取代基。合適的取代基包括但不限于鹵基、羥基、氧基(例如被氧基取代的環(huán)形-CH-為-C(O)-)、硝基、鹵代烴基、烴基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、氨基、?；被⑼榛被柞；⒎蓟被柞；?、氨基烷基、?；?、羧基、羥烷基、烷磺酰基、芳環(huán)磺?；?、烷亞磺酰氨基、芳環(huán)亞磺酰氨基、芳烷基亞磺酰氨基、烷羰基、酰氧基、氰基和脲基。優(yōu)選取代基，其本身未進(jìn)一步被取代(除非另有明確地陳述)，為 (a)鹵基、氰基、氧基、羧基、甲?；⑾趸?、氨基、咪基、胍基， (b)C1-C5烷基或烯基或芳烷基亞氨基、氨基甲酰基、疊氮基、羧酰氨基、巰基、羥基、羥烷基、烷基芳基、芳烷基、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧羰基、芳氧基羰基、C2-C8酰基、C2-C8?；被1-C8烷硫基、芳烷基硫基、芳基硫基、C1-C8烷基亞磺?；?、芳烷基亞磺?；?、芳基亞磺?；?、C1-C8烷基磺?；⒎纪榛酋；?、芳基磺?；?、C0-C6N-烷基氨基甲?；?、C2-C15N，N-二烷基氨基甲?；?、C3-C7環(huán)烷基、芳?；?、芳氧基、芳烷基醚、芳基，經(jīng)稠合至環(huán)烷基或雜環(huán)或另一個(gè)芳基環(huán)的芳基，C3-C7雜環(huán)、C5-C15雜芳基或經(jīng)稠合或螺稠合至環(huán)烷基的任何這些環(huán)、雜環(huán)基或芳基，其中各個(gè)上述基團(tuán)進(jìn)一步任選地被一個(gè)或多個(gè)列在上文(a)中的部分取代；和 (c)-(CR32R33)s-NR30R31，其中s為0(在該情況中，氮直接結(jié)合至被取代的部分)至6，R32與R33各自獨(dú)立為氫、鹵基、羥基或C1-C4烷基，且R30與R31各自獨(dú)立為氫、氰基、氧基、羥基、-C1-C8烷基、C1-C8雜烷基、C1-C8烯基、羧酰氨基、C1-C3烷基-羧酰氨基、羧酰氨基-C1-C3烷基、咪基、C2-C8羥烷基、C1-C3烷基芳基、芳基-C1-C3烷基、C1-C3烷基雜芳基、雜芳基-C1-C3烷基、C1-C3烷基雜環(huán)基、雜環(huán)基-C1-C3烷基C1-C3烷基環(huán)烷基、環(huán)烷基-C1-C3烷基、C2-C8烷氧基、C2-C8烷氧基-C1-C4烷基、C1-C8烷氧羰基、芳氧基羰基、芳基-C1-C3烷氧羰基、雜芳基氧基羰基、雜芳基-C1-C3烷氧羰基、C1-C8?；?、C0-C8烷基-羰基、芳基-C0-C8烷基-羰基、雜芳基-C0-C8烷基-羰基、環(huán)烷基-C0-C8烷基-羰基、C0-C8烷基-NH-羰基、芳基-C0-C8烷基-NH-羰基、雜芳基-C0-C8烷基-NH-羰基、環(huán)烷基-C0-C8烷基-NH--羰基、C0-C8烷基-O-羰基、芳基-C0-C8烷基-O-羰基、雜芳基-C0-C8烷基-O-羰基、環(huán)烷基-C0-C8烷基-O-羰基、C1-C8烷基磺?；?、芳烷基磺?；?、芳基磺?；?、雜芳烷基磺酰基、雜芳基磺酰基、C1-C8烷基-NH-磺?；?、芳烷基-NH-磺酰基、芳基-NH-磺?；?、雜芳烷基-NH-磺酰基、雜芳基-NH-磺?；减；?、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基、芳基-C1-C3烷基-、環(huán)烷基-C1-C3烷基-、雜環(huán)基-C1-C3烷基-、雜芳基-C1-C3烷基-或保護(hù)基，其中各個(gè)上述基團(tuán)進(jìn)一步任選地被一個(gè)或多個(gè)列在上文(a)中的部分取代；或R30與R31與其所連接的N一并整體形成雜環(huán)基或雜芳基，其每一個(gè)任選地被1至3個(gè)選自上述(a)、保護(hù)基及(X30-Y31-)的取代基取代，其中該雜環(huán)基也可為經(jīng)橋接(形成具有亞甲基、亞乙基或亞丙基橋基的雙環(huán)部分)；其中 X30選自C1-C8烷基、C2-C8烯基-、C2-C8炔基-、-C0-C3烷基-C2-C8烯基-C0-C3烷基、C0-C3烷基-C2-C8炔基-C0-C3烷基、C0-C3烷基-O-C0-C3烷基-、HO-C0-C3烷基-、C0-C4烷基-N(R30)-C0-C3烷基-、N(R30)(R31)-C0-C3烷基-、N(R30)(R31)-C0-C3烯基-、N(R30)(R31)-C0-C3炔基-、(N(R30)(R31))2-C＝N-、C0-C3烷基-S(O)0-2-C0-C3烷基-、CF3-C0-C3烷基-、C1-C8雜烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基、芳基-C1-C3烷基-、環(huán)烷基-C1-C3烷基-、雜環(huán)基-C1-C3烷基-、雜芳基-C1-C3烷基-、N(R30)(R31)-雜環(huán)基-C1-C3烷基-，其中芳基、環(huán)烷基、雜芳基及雜環(huán)基任選地被1至3個(gè)來(lái)自(a)的取代基取代；且Y31選自直接鍵、-O-、-N(R30)-、-C(O)-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-N(R30)-C(O)-、-C(O)-N(R30)-、-N(R30)-C(S)-、-C(S)-N(R30)-、-N(R30)-C(O)-N(R31)-、-N(R30)-C(NR30)-N(R31)-、-N(R30)-C(NR31)-、-C(NR31)-N(R30)-、-N(R30)-C(S)-N(R31)-、-N(R30)-C(O)-O-、-O-C(O)-N(R31)-、-N(R30)-C(S)-O-、-O-C(S)-N(R31)-、-S(O)0-2-、-SO2N(R31)-、-N(R31)-SO2-及-N(R30)-SO2N(R31)-。
作為非限制性實(shí)例，經(jīng)取代的苯基包括2-氟苯基、3，4-二氯苯基、3-氯-4-氟苯基、2-氟-3-丙基苯基。作為另一個(gè)非限制性實(shí)例，經(jīng)取代的正辛基包括2，4-二甲基-5-乙基-辛基和3-環(huán)戊基-辛基。被包含在此定義內(nèi)的是被氧取代的亞甲基(-CH2-)從而形成羰基-CO-。
當(dāng)有兩個(gè)任選的取代基鍵接至環(huán)結(jié)構(gòu)的相鄰原子時(shí)，例如苯基、硫苯基或吡啶基，所述取代基連同其所鍵接的原子一并整體任選地形成5-或6-元環(huán)烷基或具有1、2或3個(gè)環(huán)雜原子的雜環(huán)。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，烴基、烷基、烯基、炔基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)族、芳基、雜芳基、芳香族多環(huán)、非芳香族多環(huán)、多雜芳基、非芳香族多雜環(huán)族及混合的芳基與非芳基多雜環(huán)基團(tuán)為未被取代。
在其它優(yōu)選實(shí)施方式中，烴基、烷基、烯基、炔基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)族、芳基、雜芳基、芳香族多環(huán)、非芳香族多環(huán)、多雜芳基、非芳香族多雜環(huán)族及混合的芳基與非芳基多雜環(huán)基團(tuán)被1至3個(gè)獨(dú)立地經(jīng)選擇的取代基取代。
烷基上優(yōu)選的取代基包括但不限于羥基、鹵素(例如單一鹵素取代基或多重鹵基取代基；在后述情況中為譬如CF3或帶有超過(guò)一個(gè)Cl的烷基的基團(tuán))、氰基、硝基、烷基、環(huán)烷基、烯基、環(huán)烯基、炔基、雜環(huán)、芳基、-ORu、-SRu、-S(＝O)Ry、-S(＝O)2Ry、-P(＝O)2Ry、-S(＝O)2ORy、-P(＝O)2ORy、-NRvRw、-NRvS(＝O)2Ry、-NRvP(＝O)2Ry、-S(＝O)2NRvRw、-P(＝O)2NRvRw、-C(＝O)ORy、-C(＝O)Ru、-C(＝O)NRvRw、-OC(＝O)Ru、-OC(＝O)NRvRw、-NRvC(＝O)ORy、-NRxC(＝O)NRvRw、-NRxS(＝O)2NRvRw、-NRxP(＝O)2NRvRw、-NRvC(＝O)Ru或-NRvP(＝O)2Ry，其中Ru為氫、烷基、環(huán)烷基、烯基、環(huán)烯基、炔基、雜環(huán)或芳基；Rv、Rw及Rx獨(dú)立為氫、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)或芳基，或所述Rv與Rw連同其連接的N一并整體任選地形成雜環(huán)；且Ry為烷基、環(huán)烷基、烯基、環(huán)烯基、炔基、雜環(huán)或芳基。在上述例舉的取代基中，基團(tuán)譬如烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、環(huán)烯基、雜環(huán)及芳基本身可任選地被取代。
烯基與炔基上優(yōu)選的取代基包括但不限于烷基或被取代的烷基，以及被敘述為優(yōu)選烷基取代基的基團(tuán)。
環(huán)烷基上優(yōu)選的取代基包括但不限于硝基、氰基、烷基或被取代的烷基，以及關(guān)于被敘述為優(yōu)選烷基取代基的基團(tuán)。其它優(yōu)選取代基包括但不限于經(jīng)螺連接或經(jīng)稠合的環(huán)取代基，優(yōu)選為螺連接的環(huán)烷基、螺連接的環(huán)烯基、螺連接的雜環(huán)(不包括雜芳基)、稠合的環(huán)烷基、稠合的環(huán)烯基、稠合的雜環(huán)或稠合的芳基，其中前文所提及的環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)及芳基取代基可本身任選地被取代。
環(huán)烯基上優(yōu)選的取代基包括但不限于硝基、氰基、烷基或被取代的烷基，以及被敘述為優(yōu)選烷基取代基的基團(tuán)。其它優(yōu)選取代基包括但不限于經(jīng)螺連接或經(jīng)稠合的環(huán)狀取代基，尤其是螺連接的環(huán)烷基、螺連接的環(huán)烯基、螺連接的雜環(huán)(排除雜芳基)、稠合的環(huán)烷基、稠合的環(huán)烯基、稠合的雜環(huán)或稠合的芳基，其中前文所提及的環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)及芳基取代基可本身任選地被取代。
芳基上優(yōu)選的取代基包括但不限于硝基、環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基或被取代的環(huán)烯基、氰基、烷基或被取代的烷基，以及上文被敘述為優(yōu)選烷基取代基的基團(tuán)。其它優(yōu)選取代基包括但不限于稠合的環(huán)狀基團(tuán)，尤其是稠合的環(huán)烷基、稠合的環(huán)烯基、稠合的雜環(huán)或稠合的芳基，其中前文所提及的環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)及芳基取代基可本身任選地被取代。在芳基(苯基，作為非限制性實(shí)例)上更多其他的優(yōu)選取代基包括但不限于鹵烷基及被敘述為優(yōu)選烷基取代基的基團(tuán)。
雜環(huán)族基團(tuán)上優(yōu)選的取代基包括但不限于環(huán)烷基、被取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、被取代的環(huán)烯基、硝基、氧基(意即＝O)、氰基、烷基、被取代的烷基，以及被敘述為優(yōu)選烷基取代基的基團(tuán)。在雜環(huán)族基團(tuán)上的其它優(yōu)選取代基包括但不限于在任何可供使用的點(diǎn)或連接點(diǎn)上的經(jīng)螺連接或經(jīng)稠合的環(huán)取代基，更優(yōu)選為螺連接的環(huán)烷基、螺連接的環(huán)烯基、螺連接的雜環(huán)(不包括雜芳基)、稠合的環(huán)烷基、稠合的環(huán)烯基、稠合的雜環(huán)及稠合的芳基，其中前文所提及的環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)及芳基取代基可本身任選地被取代。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，雜環(huán)族基團(tuán)在一個(gè)或多個(gè)位置處的碳、氮和/或硫上被取代。在氮上優(yōu)選的取代基包括但不限于N-氧化物、烷基、芳基、芳烷基、烷羰基、烷基磺酰基、芳基羰基、芳基磺酰基、烷氧羰基或芳烷氧基羰基。在硫上優(yōu)選的取代基包括但不限于氧基和C1-6烷基。在某些優(yōu)選實(shí)施方式中，氮和硫雜原子可獨(dú)立地任選地被氧化，且氮雜原子可獨(dú)立地任選地季銨化。
烷基上特別優(yōu)選的取代基包括鹵素與羥基。
環(huán)基團(tuán)譬如芳基、雜芳基、環(huán)烷基及雜環(huán)基上特別優(yōu)選的取代基包括鹵素、烷氧基及烷基。
芳香族多環(huán)上優(yōu)選的取代基包括但不限于氧基、C1-C6烷基、環(huán)烷基烷基(例如環(huán)丙基甲基)、氧基烷基、鹵基、硝基、氨基、烷氨基、氨基烷基、烷基酮類(lèi)、腈、羧基烷基、烷基磺?；?、芳基磺?；?、氨基磺酰基及ORaa，譬如烷氧基，其中Raa選自H、C1-C6烷基、C4-C9環(huán)烷基、C4-C9雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基及(CH2)0-6ZaRbb，其中Za選自O(shè)、NRcc、S及S(O)，且Rbb選自H、C1-C6烷基、C4-C9環(huán)烷基、C4-C9雜環(huán)烷基、C4-C9雜環(huán)烷基烷基、芳基、混合的芳基和非芳基多環(huán)、雜芳基、芳烷基(例如芐基)及雜芳烷基(例如吡啶基甲基)；且Rcc選自H、C1-C6烷基、C4-C9環(huán)烷基、C4-C9雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基(例如芐基)、雜芳烷基(例如吡啶基甲基)及氨基?；?。
非芳香族多環(huán)上優(yōu)選的取代基包括但不限于氧基，C3-C9環(huán)烷基，譬如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。除非另有指明，否則非芳香族多環(huán)取代基包含未被取代的環(huán)烷基和被一個(gè)或多個(gè)適當(dāng)取代基取代的環(huán)烷基兩者，所述取代基包括但不限于C1-C6烷基、氧基、鹵基、羥基、氨基烷基、氧基烷基、烷氨基及ORaa，譬如烷氧基。此類(lèi)環(huán)烷基的優(yōu)選取代基包括鹵基、羥基、烷氧基、氧基烷基、烷氨基及氨基烷基。
多雜芳基的碳原子上優(yōu)選的取代基包括但不限于直鏈與支鏈的任選地被取代的C1-C6烷基、不飽和性(意即有一或多個(gè)雙或三C-C鍵)、?；⒀趸?、環(huán)烷基、鹵基、氧基烷基、烷氨基、氨基烷基、?；被Raa(例如烷氧基)及式-O-(CH2CH＝CH(CH3)(CH2))1-3H的取代基。合適的直鏈和支鏈C1-C6烷基取代基的實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。優(yōu)選取代基包括鹵基、羥基、烷氧基、氧基烷基、烷氨基及氨基烷基。氮原子上的取代優(yōu)選包括例如被N-氧化物或Rcc。氮原子的優(yōu)選取代基包括H、C1-C4烷基、?；?、胺?；盎酋；?。硫原子優(yōu)選為未被取代。硫原子上的優(yōu)選取代基包括但不限于氧基與低級(jí)烷基。
非芳香族多雜環(huán)基團(tuán)的碳原子上優(yōu)選的取代基包括但不限于直鏈與支鏈任選地被取代的C1-C6烷基、不飽和性(意即有一或多個(gè)雙或三C-C鍵)、?；?、氧基、環(huán)烷基、鹵基、氧基烷基、烷氨基、氨基烷基、酰基氨基及ORaa，例如烷氧基。合適的直鏈和支鏈C1-C6烷基取代基的實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。優(yōu)選取代基包括鹵基、羥基、烷氧基、氧基烷基、烷氨基及氨基烷基。氮原子上的取代優(yōu)選包括例如N-氧化物或Rcc。優(yōu)選的N取代基包括H、C1-C4烷基、?；?、胺?；盎酋；?。硫原子優(yōu)選為未被取代。優(yōu)選的S取代基包括氧基與低級(jí)烷基。
混合芳基和非芳基多雜環(huán)基團(tuán)上的優(yōu)選取代基包括但不限于硝基，或如上文關(guān)于非芳香族多環(huán)基團(tuán)所述。在碳原子上的優(yōu)選取代基包括但不限于-N-OH、＝N-OH、任選地被取代的烷基、不飽和性(意即有一或多個(gè)雙或三C-C鍵)、酰基、環(huán)烷基、鹵基、氧基烷基、烷氨基、氨基烷基、?；被癘Raa，例如烷氧基。氮原子上的取代優(yōu)選包括例如N-氧化物或Rcc。優(yōu)選的N取代基包括H、C1-4烷基、酰基胺?；盎酋；?。硫原子優(yōu)選為未被取代。優(yōu)選的S取代基包括氧基與低級(jí)烷基。
″鹵基烴基″是其中一個(gè)至所有氫已被一個(gè)或多個(gè)鹵基置換的烴基部分。
術(shù)語(yǔ)″鹵素″或″鹵基″意指氯、溴、氟或碘。當(dāng)在本文中采用時(shí)，術(shù)語(yǔ)″?；逯竿轸驶蚍蓟驶〈Ｐg(shù)語(yǔ)″?；被逯高B接于氮原子上的酰胺基團(tuán)(意即R-CO-NH-)。術(shù)語(yǔ)″氨基甲?；逯高B接于羰基碳原子上的酰胺基團(tuán)(意即NH2-CO-)。?；被虬被柞；〈牡涌闪硗馊芜x地被取代。術(shù)語(yǔ)″亞磺酰氨基″指藉由無(wú)論是硫或氮原子連接的磺酰胺取代基。術(shù)語(yǔ)″氨基″意指包括NH2、烷氨基、芳氨基及環(huán)氨基。術(shù)語(yǔ)″脲基″當(dāng)在本文中采用時(shí)指被取代或未被取代的脲部分。
術(shù)語(yǔ)″基團(tuán)″意指包含一個(gè)或多個(gè)未成對(duì)電子的化學(xué)部分。
在任選的取代基選自″一個(gè)或多個(gè)″基團(tuán)的情況中，應(yīng)當(dāng)理解的是此定義包括所有取代基均選自所指定基團(tuán)之一，或所述取代基選自所指定基團(tuán)中的兩種或多種。
此外，環(huán)部分(意即環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基)上的取代基，包括稠合至母體環(huán)部分的5-6元單環(huán)-和9-14元雙環(huán)部分從而形成雙或三-環(huán)稠合環(huán)系統(tǒng)。環(huán)狀部分上的取代基也包括藉由共價(jià)鍵連接至母體環(huán)部分的5-6元單環(huán)-與9-14元雙環(huán)狀部分從而形成雙或三-環(huán)的雙環(huán)系統(tǒng)。例如，任選地被取代的苯基包括但不限于下列
如上文定義的″未被取代″部分(例如，未被取代的環(huán)烷基，未被取代的雜芳基等)意指不具有任何任選的取代基的如上文定義的部分。因此，例如，″未被取代的芳基″不包括被鹵基取代的苯基。
術(shù)語(yǔ)″保護(hù)基″意指用于合成中以暫時(shí)掩蓋官能團(tuán)的特征化學(xué)的基團(tuán)，因?yàn)樗龉倌軋F(tuán)會(huì)干擾另一個(gè)反應(yīng)。良好的保護(hù)基應(yīng)當(dāng)為容易加上，容易去掉，且以高產(chǎn)率反應(yīng)，以及對(duì)所需反應(yīng)的條件呈惰性。保護(hù)基或保護(hù)性基團(tuán)藉由官能團(tuán)的化學(xué)改質(zhì)而被引入分子中，以在后續(xù)化學(xué)反應(yīng)中獲得化學(xué)選擇性。本領(lǐng)域技術(shù)人員將意識(shí)到，在制備本發(fā)明的化合物的任何方法中，可能必須和/或期望保護(hù)任何所關(guān)切分子上的敏感性或反應(yīng)性基團(tuán)。這可利用常規(guī)保護(hù)基實(shí)現(xiàn)，譬如但不限于Bn-(或-CH2Ph)、-CHPh2、烯丙氧基羰基(或CH2＝CH-CH2-O-C(O)-)、BOC-、-Cbz(或Z-)、-F-moc、-C(O)-CF3、N-鄰苯二甲酰亞胺、1-Adoc-、TBDMS-、TBDPS-、TMS-、TIPS-、IPDMS-、-SiR3、SEM-、t-Bu-、Tr-、THP-及烯丙基-。這些保護(hù)基可在合宜階段下采用本領(lǐng)域中已知的方法去掉。
術(shù)語(yǔ)″治療上有效量″，當(dāng)該術(shù)語(yǔ)被使用在本文中時(shí)，指能引起所需要的治療效果的量。所述治療效果根據(jù)被治療的疾病和所希望的結(jié)果而定。因此，所述治療效果可為降低與該疾病有關(guān)的征候的嚴(yán)重性，和/或抑制(部份或完全)所述疾病的發(fā)展。再者，所述治療效果可以是腦部中HDAC的抑制。引起治療響應(yīng)所必須的量可以根據(jù)病患的年齡、健康、大小及性別而確定。最佳量亦可以根據(jù)監(jiān)測(cè)病患對(duì)治療的響應(yīng)而確定。施用可通過(guò)任何途徑，包括但不限于經(jīng)腸胃外、經(jīng)口服用、舌下、經(jīng)皮、局部、鼻內(nèi)、氣管內(nèi)或直腸內(nèi)。在某些特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物以靜脈內(nèi)方式在醫(yī)院環(huán)境中施用。在某些其它優(yōu)選實(shí)施方式中，施用可優(yōu)選地通過(guò)口腔途徑。
本發(fā)明的一些化合物可具有一個(gè)或多個(gè)手性中心和/或幾何異構(gòu)中心(E-與Z-異構(gòu)物)，且應(yīng)當(dāng)理解的是，本發(fā)明涵蓋所有這些光學(xué)、非對(duì)映異構(gòu)物和及幾何異構(gòu)物。本發(fā)明亦包含本文中所公開(kāi)的化合物的所有互變異構(gòu)形式。
本發(fā)明亦包括本發(fā)明化合物的藥物前體。術(shù)語(yǔ)″藥物前體″意指表示共價(jià)結(jié)合的載體，當(dāng)所述藥物前體被施用于哺乳動(dòng)物病患時(shí)，其能夠釋出活性成份。所述活性成份的釋出發(fā)生在活體內(nèi)。藥物前體可由本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)制備。這些技術(shù)通常修飾特定化合物中的適當(dāng)官能團(tuán)。但是，這些經(jīng)修飾的官能團(tuán)通過(guò)例行操控或在活體內(nèi)再生為原有官能團(tuán)。本發(fā)明化合物的藥物前體包括其中羥基、氨基、羧基或類(lèi)似基團(tuán)被修飾的化合物。藥物前體的實(shí)例包括但不限于式(I)化合物中的羥基或氨基官能團(tuán)的酯(例如乙酸酯、甲酸酯及苯甲酸酯衍生物)、氨基甲酸酯(例如N，N-二甲氨基羰基)，酰胺(例如三氟乙酰氨基、乙酰氨基等)等。
本發(fā)明化合物可以以本體或以藥物前體施用，例如呈活體內(nèi)可水解的酯或活體內(nèi)可水解的酰胺的形式。含有羧基或羥基的本發(fā)明化合物的活體內(nèi)可水解的酯是例如可藥用的酯，其在人類(lèi)或動(dòng)物身體中水解從而形成母體酸或醇。關(guān)于羧基的適宜可藥用酯包括C1-6-烷氧基甲基酯(例如甲氧基甲基)、C1-6-烷酰氧基甲基酯(例如例如三甲基乙?；趸谆?、酞基酯類(lèi)、C3-8-環(huán)烷氧基羰基氧基C1-6-烷基酯類(lèi)(例如1-環(huán)己羰基氧基乙基)；1，3-二氧環(huán)戊烯-2-氧基甲基酯(例如5-甲基-1，3-二氧環(huán)戊烯-2-氧基甲基)；及C1-6-烷氧羰基氧基乙基酯(例如1-甲氧羰基氧基乙基)，并且可在本發(fā)明化合物中的任何羧基上形成。
含有羥基的本發(fā)明化合物的活體內(nèi)可水解的酯，包括無(wú)機(jī)酯，譬如磷酸酯和α-酰氧基烷基醚，以及相關(guān)化合物，其由于酯斷裂的活體內(nèi)水解作用而得到母體羥基。α-酰氧基烷基醚的實(shí)例包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基-甲氧基。羥基的活體內(nèi)可水解的酯的形成基團(tuán)的選擇包括烷?；⒈郊柞；⒈揭阴；氨蝗〈谋郊柞；捅揭阴；?、烷氧羰基(而得到烷基碳酸酯)、二烷基氨基甲?；蚇-(N，N-二烷氨基乙基)-N-烷基氨基甲?；?而得氨基甲酸酯)、N，N-二烷氨基乙酰基和羧基乙?；?。苯甲?；系娜〈膶?shí)例包括從環(huán)氮原子經(jīng)由亞甲基連結(jié)至苯甲酰基環(huán)之3-或4-位置的嗎啉基和哌嗪基。含有羧基的本發(fā)明化合物的活體內(nèi)可水解的酰胺的適宜價(jià)值在于例如N-C1-6-烷基或N，N-二-C1-6-烷基酰胺，譬如N-甲基、N-乙基、N-丙基、N，N-二甲基、N-乙基-N-甲基或N，N-二乙基酰胺。
為簡(jiǎn)潔起見(jiàn)，且除非另有述及，否則部分以相應(yīng)于式(I)中所示順序的方向進(jìn)行書(shū)寫(xiě)。例如，若部分J為-C0-6烷基-芳基-C2-6雜烷基-，則意指-C0-6烷基-部份連接至Q，且-C2-6雜烷基-部份連接至L。
前文僅只是摘述一些方面及其優(yōu)選實(shí)施方式，而并非本意上進(jìn)行限制。這些方面及其優(yōu)選實(shí)施方式更完整地描述于下文。
化合物 在第一方面，本發(fā)明提供了組蛋白脫乙酰酶的新型抑制劑。在第一實(shí)施方式中，組蛋白脫乙酰酶的新型抑制劑由式(I)表示
及其N(xiāo)-氧化物、水合物、溶劑合物、可藥用鹽、藥物前體及復(fù)合物，以及其外消旋混合物、非對(duì)映異構(gòu)體及對(duì)映異構(gòu)體，其中 Z選自選自-N(R1)OR2和H； L選自共價(jià)鍵和-N(OR2)-； 其中，當(dāng)L為-N(OR2)-時(shí)，Z為H；且 其中，當(dāng)Z為H時(shí)，L為-N(OR2)-； J選自共價(jià)鍵、＝CH-、-C1-C8烷基-、-C0-C3烷基-C1-C8雜烷基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-C2-C8烯基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-C2-C8炔基-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-芳基-C2-C6雜烷基-、-C0-C3烷基-C1-C6雜烷基-芳基-C0-C6烷基-、-C0-C3烷基-C1-C6雜烷基-雜芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-環(huán)烷基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C6烷基-、-C4-C6雜環(huán)基-芳基-C0-C6烷基-、-C4-C6雜環(huán)基-芳基-C0-C6雜烷基-、-C0-C6烷基-C4-C6雜環(huán)基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-雜芳基-C0-C6烷基-、-C0C6烷基雜芳基-C0-C6雜烷基-、-C4-C6雜環(huán)基-雜芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-芳基-C2-C6炔基-、-C0-C6烷基-雜芳基-C2-C6炔基-、-C0-C6烷基-芳基-C2-C6炔基-C2-C6烯基-、-C0-C6烷基-芳基-C2-C6烯基-、-C0-C6烷基-雜芳基-C2-C6烯基-、-C0-C3烷基-C2-C6烯基-芳基-C0-C6烷基-、-C0-C3烷基-C2-C6烯基-雜芳基-C0-C6烷基-、-C0-C3烷基-C2-C6炔基-芳基-C0-C6烷基-、-C0-C3烷基-C2-C6炔基-雜芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基芳基-芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基芳基-雜芳基-C0-C6烷基-、-C0-C3烷基-雜芳基-雜芳基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-雜芳基-芳基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-芳基-雜芳基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-芳基芳基-C0-C3烷基-及-C0-C6烷基-C3-C6環(huán)烷基-C0-C6烷基-，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基及環(huán)烷基部分任選地被取代，且其中當(dāng)J為＝CH-時(shí)，Q為共價(jià)鍵，并且B經(jīng)過(guò)碳sp2連接至J； Q選自任選地被取代的以下基團(tuán)
或在可能的情況下為其(R，R)或(S，S)對(duì)映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體的混合物， 其中G與G1獨(dú)立地選自碳和N；變量l、m、n、o和p表示各自獨(dú)立地選自0、1、2或3的數(shù)字，其條件是l、m、n、o及p的總和為4、5、6或7，從而使以Q表示的基團(tuán)相應(yīng)地包括6、7、8或9元經(jīng)橋接或稠合的雜環(huán)基，及另一個(gè)條件是，當(dāng)G與G1均為N時(shí)，則l與o的總和不為零，及m與p的總和不為零，且其中n為0至3的整數(shù)；(優(yōu)選為，Q包括7或8-元環(huán)；在一個(gè)特定實(shí)施方式中，n為零，從而使Q包括經(jīng)稠合的雙環(huán))； U選自-C0-C8烷基-C(O)-C0-C3烷基-、-C1-C8烷基-、-C0-C8烷基-N(R3)-C(O)-C0-C3烷基-、-C0-C8烷基-O-C(O)-C0-C3烷基-、-C0-C8烷基-N(R3)-C(S)-C0-C3烷基-、-C0-C8烷基-O-C(S)-C0-C3烷基-、-C0-C8烷基-N(R3)-S(O)2-C0-C3烷基-、-C0-C8烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-、共價(jià)鍵及-O-C2-C4烷基-；且 U1選自H、-C(R1)(R2)-、-C0-C8烷基-C(O)-C0-C3烷基-、C1-C8烷基-、-C0-C8烷基-N(R3)-C(O)-C0-C3烷基-、-C(R1)(R2)-N(R3)-C(O)-C0-C3烷基-、-C(R1)(R2)-C(O)-C0-C3烷基-、-C0-C8烷基-O-C(O)-C0-C3烷基-、-C(R1)(R2)-O-C(O)-C0-C3烷基-、-C0-C8烷基-N(R3)-C(S)-C0-C3烷基-、-C0-C8烷基-O-C(S)-C0-C3烷基-、-C0-C8烷基-N(R3)-S(O)2-C0-C3烷基-、-C0-C8烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-、共價(jià)鍵、(R3)(R3a)N-C2-C4烷基-、-O-C2-C4烷基-及R3-O-C2-C4烷基-； 或 Q選自共價(jià)鍵、-C1-C8烷基-、-C1-C8烷基-、-C1-C8雜環(huán)基-、＝N-O-、-C0-C6烷基-N(R3)-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-O-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-S(O)0-2-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-C(O)-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-O-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-環(huán)烷基-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-N(R3)-C(O)-環(huán)烷基-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-N(R3)-環(huán)烷基-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-S(O)0-2-N(R3)-環(huán)烷基-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-N(R3)-C(O)-N(R3)環(huán)烷基-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-O-C(O)-O-環(huán)烷基-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-N(R3)-C(O)-O-環(huán)烷基-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-(CR3＝CR3)1-2-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-(C≡C)1-2-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-N(R3)-C(O)-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-N(R3)-C(O)-烯基-C0-C4烷基-、-C0-C6烷基-C(O)-N(R3)-C0-C4烷基-、-C0-C6烷基-SO2-N(R3)-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-N(R3)-SO2-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-N(R3)-S(O)2-N(R3)-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-S-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-S(O)-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-S(O)2-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-N(R3)-C(O)-N(R3)-C0-C3烷基-、＝N-O-C0-C3烷基-、-雜環(huán)基-C0-C3烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-、-SO2-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-、-C(O)-C0-C6烷基-橋接的雜環(huán)基-C0-C3烷基-、-N(R3)-C(O)-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-、-O-C(O)-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-、-N(R3)-C(S)-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-、-O-C(S)-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-、-N(R3)-S(O)2-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-SO2-N(R3)-、-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-C(O)-N(R3)-及-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-C(O)-O-，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基及雜芳基部分任選地被取代；其中
選自b-1a至b-1k及b-1至b-125，且其中當(dāng)Q經(jīng)由＝N-O-或＝N-O-C0-3烷基連接至
時(shí)，其經(jīng)過(guò)
中的碳連接，Sola-Penna等2，且其中各烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基及烯基部分任選地被取代；及其中當(dāng)Q為共價(jià)鍵，且J經(jīng)由＝CH-連接至
時(shí)，則其經(jīng)過(guò)
中的碳sp2連接；或 當(dāng)
選自b-1至b-121，且經(jīng)由
中的N連接至Q時(shí)，則Q選自共價(jià)鍵、-C(O)-C1-C3烷基-O-、-C1-C8烷基-、-C2-C6烷基-N(R3)-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-C(O)-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-O-C0-C3烷基-、-C1-C6烷基-(CR3＝CR3)1-2-C0-C6烷基-、-C1-C6烷基-(C≡C)1-2-C0-C6烷基-、-C2-C6烷基-N(R3)-C(O)-C0-C3烷基、-C2-C6烷基-N(R3)-C(O)-烯基-C0-C3烷基、-C0-C6烷基-C(O)-N(R3)-C0-C4烷基-、-C(O)-O-C0-C4烷基、-C0-C6烷基-S(O)2-N(R3)-C0-C3烷基、-C2-C6烷基-N(R3)-S(O)2-C0-C3烷基、-C2-C3烷基-N(R3)-S(O)2-N(R3)-C0-C3烷基-、-C2-C6烷基-S-C0-C3烷基、-C2-C6烷基-S(O)-C0-C3烷基、-C0-C6烷基-S(O)2-C0-C3烷基、-C2-C6烷基-N(R3)-C(O)-N(R3)-C0-C3烷基、-C2-C3烷基-C＝N-O-C0-C3烷基、-SO2-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-、-C(O)-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-、-C2-C4烷基-N(R3)-C(O)-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-、-C2-C4烷基-O-C(O)-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-、-C2-C4烷基-N(R3)-C(S)-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-、-C2-C4烷基-O-C(S)-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-、-C2-C4烷基-N(R3)-S(O)2-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-S(O2)-N(R3)-、-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-C(O)-N(R3)-及-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-C(O)-O-，其中各烷基、雜環(huán)基及烯基部分任選地被取代，且其中所述雜環(huán)基部分任選地以-(CH2)0-3-橋接； R1與R2獨(dú)立地選自-H、C1-C6烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基及保護(hù)基； 各R3獨(dú)立地選自-H、烷基、C0-C3烷基-雜環(huán)基、C1-C3烷基-C2-C6烯基、C1-C3烷基-C2-C3炔基、-C2-C4烷基-OR1、-C2-C4烷基-NR3bR3c、-C2-C4烷基-NR1R2、雜烷基、C0-C6烷基雜芳基、C(O)CF3、-C(O)-NH2、-C(O)-NR3bR3c、-C(O)-NR1R2、-C(O)-OR1、-S(O)2-NR1R2、-S(O)2-R1、-C(O)-R1、-C3-C6環(huán)烷基、-C0-C3烷基-C3-C7環(huán)烷基、-C1-C6烷基芳基、芳基、C0-C3烷基-雜芳基及雜芳基，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基及雜芳基部分任選地被一至三個(gè)獨(dú)立地經(jīng)選擇的取代基取代； 各R3a獨(dú)立地選自-H、烷基、雜環(huán)基、C2-C6烯基、C2-C3炔基、C2-C4烷基-OR1、雜烷基、雜芳基、C0-C6烷基雜芳基、C(O)CF3、-C(O)-NH2、-C3-C6環(huán)烷基、-烷基-C3-C6環(huán)烷基、-C1-C6烷基芳基、芳基、烷基雜芳基與雜芳基、共價(jià)鍵，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基及雜芳基部分任選地被取代； 其中R3與R3a連同其所連接的原子任選地形成雜環(huán)，其中所述雜環(huán)基部分任選地被取代； 其中R3b與R3c連同其所連接的原子任選地形成雜環(huán)，其中所述雜環(huán)基部分任選地被取代； 其條件是當(dāng)Q為結(jié)構(gòu)(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-20)時(shí)，或當(dāng)U1為H、N(R3)(R3a)-C2-C4烷基-或R3-O-C2-C4烷基-時(shí)，
不存在；
選自氫、芳基、芳基-烷基-、雜芳基、雜芳基-烷基-、雜環(huán)基、環(huán)烷基、雜環(huán)基-烷基、環(huán)烷基-烷基、C1-C10烷基、(芳基)2-CH-C0-C6烷基-、(芳基)(雜芳基)CH-C0-C6烷基-及(雜芳基)2CH-C0-C6烷基-，其每一個(gè)任選地被取代；或
為選自以下的基團(tuán)
其中
獨(dú)立地選自苯基或5-或6-元雜芳基，其中每一個(gè)任選地被一至三個(gè)取代基取代； 其條件是當(dāng)
選自氫、芳基、芳基-烷基-、雜芳基、雜芳基-烷基-、雜環(huán)基、環(huán)烷基、雜環(huán)基-烷基、環(huán)烷基-烷基、C1-C10烷基、(芳基)2-CH-C0-C6烷基-、(芳基)(雜芳基)CH-C0-C6烷基-及(雜芳基)2CH-C0-C6烷基-，而其每一個(gè)任選地被取代時(shí)，則Q選自a-3、a-4、a-5、a-6、a-7、a-8、a-9、a-10、a-11、a-12、a-13及a-14， 其中 各A獨(dú)立地選自N、-N-氧化物、-CH＝及-C(R4)＝，其中在
基團(tuán)中每個(gè)5或6元環(huán)中不超過(guò)兩個(gè)A為N，且其中不超過(guò)一個(gè)A為-N-氧化物； 基團(tuán)M1-M2選自共價(jià)鍵、-N(R3)CH2-、-CH2N(R3)-、-S(O)0-2-CH2-、-CH2S(O)0-2-、-O-CH2-、-CH2-O-、-C(O)N(R3)-、-C(O)-O-、-C(O)-CH2-、-CH(OH)-CH2-、-CH(F)-CH2-、-CH2-C(O)-、-CH2-CH(OH)-、-CH2-CH(F)-、-N(R3)-C(O)-、-SO2N(R3)-、-N(R3)SO2-、-CH(R4)CH2-、-CH2CH(R4)-、-N＝C(R4)-、-C(R4)＝N-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-CH(R3)-CH(R3)-、-C(R3)＝C(R3)-、-C(R4)＝C(R4)-、-CF＝CH-、-CH＝CF-、
-CH2-、-C(R3)(R3a)-、-S(O)0-2-、-N(R3)-或不存在； M3選自
或M3為
其中Q經(jīng)由＝N-O-或＝N-O-C0-3烷基連接至
或J經(jīng)由＝CH-連接至
其中*表示對(duì)Q的連接點(diǎn)； M4選自
及共價(jià)鍵； 其中，當(dāng)M1-M2為共價(jià)鍵時(shí)，M4選自
基團(tuán)D1-D2與D1a-D2a選自
其中*表示對(duì)Q的連接點(diǎn)； D3選自共價(jià)鍵、
其中所述
任選地被取代； D4選自
其中所述
任選地被取代； 基團(tuán)E1-E2選自
其中*表示對(duì)Q的連接點(diǎn)；且E3選自-C(O)-、-C(S)-、-CH2-、-C(OH)2-及-C＝N(R3)-； 且 R4獨(dú)立地選自-H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基-R3、-C0-C6烷基-OR3、-C0-C6烷基-OR1、-C0-C6烷基-C(O)-OR3、-C0-C6烷基-C(O)NR3R3a、-CH＝CH-C(O)-OR3、-CH＝CH-C(O)-N(R3)(R3a)、-N(R3)-C(O)-CF3、-N(R3)-C2-C6烷基-N(R3)(R3a)、-C0-C6烷基-N(R3)(R3a)、-N(R3)-C(O)-C1-C6烷基-R3、-N(R3)-S(O)2-C1-C6烷基-R3、-S(O)2-N(R3)R3a、-O-C2-C6烷基-N(R3)(R3a)、-O-C2-C6烷基-OR1、-S-R3、-S(O)-C1-C6烷基-R3、-S(O)2-C1-C6烷基-R3、C3-C6環(huán)烷基、雜環(huán)基、C4-C7雜環(huán)基-R3、-O-C2-C4烷基-雜環(huán)基、-O-雜環(huán)基-C(O)-OR3、-O-C0-C4烷基-芳基、-O-C0-C4烷基-雜芳基、-O-C(O)-NR3-C0-C4烷基-芳基、-O-C(O)-NR3-C0-C4烷基-雜芳基、-O-C0-C4烷基-雜環(huán)基芳基、-O-C0-C4烷基-雜環(huán)基-雜芳基、-N(R3)-C2-C4烷基-雜環(huán)基、-N(R3)C(O)N(R3)-C0-C4烷基-雜環(huán)基-R3、-C0-C4烷基-OC(O)-R3、-C0-C4烷基-N(R3)C(O)-O-R3、-C0-C4烷基雜環(huán)基-C(O)-O-R3、-N(R3)-C2-C4烷基-雜環(huán)基、F、Cl、Br、I、NO2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-SCF3、-SF5、-SO3H、-CN、-C1-C6烷基芳基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、-C1-C6烷基雜芳基，其中前述R4的各烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基及雜芳基部分任選地被取代； 或
選自結(jié)構(gòu)b-1a至b-1k及(b-1)至(b-125)，且Q-J-L一并整體選自-C3-C8烷基-、-C(O)-C3-C8烷基-、-C0-C3烷基-O-C3-C8烷基-、-C0-C3烷基-C1-C4烯基-C0-C3烷基-、＝N-O-C1-C8烷基-、＝N-O-C0-C3烷基-芳基-C0-C3烷基-、＝N-O-C0-C3烷基-芳基-C0-C3烯基-、＝N-O-C0-C3烷基-芳基-C0-C3炔基-、＝N-O-C0-C3烷基-雜芳基-C0-C3烷基-、＝N-O-C0-C3烷基-雜芳基-C0-C3烯基-、＝N-O-C0-C3烷基-雜芳基-C0-C3炔基-、-C0-C3烷基-芳基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-芳基-C2-C4烯基-、-C0-C3烷基-芳基-C2-C4炔基-、-C0-C3烷基-雜芳基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-雜芳基-C1-C3烯基-、-C0-C3烷基-雜芳基-C1-C3炔基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C0-C3烷基-芳基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C0-C3烷基-芳基-C2-C3烯基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C0-C3烷基-芳基-C2-C3炔基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C0-C3烷基-雜芳基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C0-C3烷基-雜芳基-C2-C3烯基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C0-C3烷基-雜芳基-C2-C3炔基-、-C0-C3烷基-C(O)-N(R3)-C0-C3烷基-芳基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C(O)-C0-C3烷基-芳基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-C(O)-N(R3)-C0-C3烷基-芳基-C2-C3烯基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C(O)-C0-C3烷基-芳基-C2-C3烯基-、-C0-C3烷基-C(O)-N(R3)-C0-C3烷基-芳基-C2-C3炔基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C(O)-C0-C3烷基-芳基-C2-C3炔基-、-C0-C3烷基-C(O)-N(R3)-C0-C3烷基-雜芳基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C(O)-C0-C3烷基-雜芳基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-C(O)-N(R3)-C0-C3烷基雜芳基-C2-C3烯基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C(O)-C0-C3烷基-雜芳基-C2-C3烯基-、-C0-C3烷基-C(O)-N(R3)-C0-C3烷基-雜芳基-C2-C3炔基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C(O)C0-C3烷基-雜芳基-C2-C3炔基-、-C0-C3烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-芳基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-C(O)-雜環(huán)基-C0-C3烷基-芳基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-N(R3)C(O)-雜環(huán)基-C0-C3烷基-芳基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-O-C(O)-雜環(huán)基-C0-C3烷基-芳基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-芳基-C2-C4烯基、-C0-C3烷基-C(O)-雜環(huán)基-C0-C3烷基-芳基-C2-C4烯基、-C0-C3烷基-N(R3)-C(O)-雜環(huán)基-C0-C3烷基-芳基-C2-C4烯基、-C0-C3烷基-O-C(O)-雜環(huán)基-C0-C3烷基-芳基-C2-C4烯基、-C0-C3烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-芳基-C2-C4炔基、-C0-C3烷基-C(O)-雜環(huán)基-C0-C3烷基-芳基-C2-C4炔基、-C0-C3烷基-N(R3)-C(O)-雜環(huán)基-C0-C3烷基-芳基-C2-C4炔基、-C0-C3烷基-O-C(O)-雜環(huán)基-C0-C3烷基-芳基-C2-C4炔基、-C0-C3烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-雜芳基-C0-C3烷基、-C0-C3烷基-C(O)-雜環(huán)基-C0-C3烷基-雜芳基-C0-C3烷基、-C0-C3烷基-N(R3)-C(O)-雜環(huán)基-C0-C3烷基-雜芳基-C0-C3烷基、-C0-C3烷基-O-C(O)-雜環(huán)基-C0-C3烷基-雜芳基-C0-C3烷基、-C0-C3烷基-雜環(huán)基-C1-C3烷基-雜芳基-C2-C3烯基-、-C0-C3烷基-C(O)-雜環(huán)基-C1-C3烷基-雜芳基-C2-C3烯基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C(O)-雜環(huán)基-C1-C3烷基-雜芳基-C2-C3烯基-、-C0-C3烷基-O-C(O)-雜環(huán)基-C1-C3烷基-雜芳基-C2-C3烯基-、-C0-C3烷基-雜環(huán)基-C1-C3烷基-雜芳基-C2-C3炔基-、-C0-C3烷基-C(O)-雜環(huán)基-C1-C3烷基-雜芳基-C2-C3炔基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C(O)-雜環(huán)基-C1-C3烷基-雜芳基-C2-C3炔基-、-C0-C3烷基-OC(O)-雜環(huán)基-C1-C3烷基-雜芳基-C2-C3炔基-、-C2-C4烷基-O-C0-C3烷基-芳基-、-C2-C4烷基-O-C0-C3烷基-芳基-C0-C3烷基-、-C2-C4烷基-O-C0-C3烷基-芳基-C2-C4烯基、-C2-C4烷基-O-C0-C3烷基-芳基-C2-C4炔基、-C2-C4烷基-O-C0-C3烷基-雜芳基-C0-C3烷基、-C2-C4烷基-O-C1-C3烷基-雜芳基-C2-C3烯基-、-C2-C4烷基-O-C1-C3烷基雜芳基-C2-C3炔基-、-C0-C6烷基-U-橋接的雜環(huán)基-雜芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-U-橋接的雜環(huán)基-N(R3)-雜芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-U-N(R3)-橋接的雜環(huán)基-雜芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-U-橋接的雜環(huán)基-芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-U-橋接的雜環(huán)基-N(R3)-芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-U-N(R3)-橋接的雜環(huán)基-芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-U-橋接的雜環(huán)基-芳基-C2-C6烯基-、-C0-C6烷基-U-橋接的雜環(huán)基-N(R3)-芳基-C2-C6烯基-、-C0-C6烷基-U-N(R3)-橋接的雜環(huán)基-芳基-C2-C6烯基-、-C0-C6烷基-U-橋接的雜環(huán)基-雜芳基-C2-C6烯基-、-C0-C6烷基-U-橋接的雜環(huán)基-N(R3)-雜芳基-C2-C6烯基-、-C0-C6烷基-U-N(R3)-橋接的雜環(huán)基-雜芳基-C2-C6烯基-、-C0-C6烷基-橋接的雜環(huán)基-U-雜芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-N(R3)-橋接的雜環(huán)基-U-雜芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-橋接的雜環(huán)基-N(R3)-U-雜芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-橋接的雜環(huán)基-U-芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-N(R3)-橋接的雜環(huán)基-U-芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-橋接的雜環(huán)基-N(R3)-U-芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-橋接的雜環(huán)基-U-芳基-C2-C6烯基-、-C0-C6烷基-N(R3)-橋接的雜環(huán)基-U-芳基-C2-C6烯基-、-C0-C6烷基-橋接的雜環(huán)基-N(R3)-U-芳基-C2-C6烯基-、-C0-C6烷基-橋接的雜環(huán)基-U-雜芳基-C2-C6烯基-、-C0-C6烷基-N(R3)-橋接的雜環(huán)基-U-雜芳基-C2-C6烯基-及-C0-C6烷基-橋接的雜環(huán)基-N(R3)-U-雜芳基-C2-C6烯基-，其中各烷基、烯基、芳基、炔基、雜芳基及雜環(huán)基部分任選地被取代；且其中橋基為亞甲基或亞丙基； 其條件是式(I)不包含以下化合物，其中 -Q-J-L-C(O)Z為任選地被取代的-C1-C13烷基-N(R3)-C0-C6烷基-芳基-C2烯基-C(O)NHOH；且
選自芳族多環(huán)、非芳族多環(huán)、經(jīng)混合的芳基與非芳基多環(huán)、多雜芳基、非芳族多雜環(huán)及經(jīng)混合的芳基與非芳基多雜環(huán)，其每一個(gè)任選地被取代； 且 其條件是式(I)不包含式(A)化合物
其中R906選自芳基與雜芳基； T906選自-C0-6烷基-S(O)2-C0-6烷基-、-C0-6烷基-C(O)-C0-6烷基-及C1-3烷基，其中T906在連接至R906的碳原子上被選自芳基、雜芳基、環(huán)烷基及雜環(huán)基的部分取代； A906為任選地被取代的未橋接雜環(huán)； Q906為鍵； Het為任選地被取代的5-元芳基環(huán)； L906為鍵或-C1-4烷基-；且 R906a為-N(R906b)OH，其中R906b選自H、任選地被取代的烷基及任選地被取代的芳基； 且 其條件是式(I)不包含以下化合物，其中 -Q-J-L-C(O)Z為任選地被取代的-C0-C4烷基-X-C1-C4烷基-苯基-C2烯基-C(O)NHOH；
為與碳環(huán)或其它雜環(huán)縮合的5-或6-元芳族雜環(huán)基團(tuán)，所述
被1至4個(gè)取代基取代，所述取代基選自苯基、另一個(gè)5-或6-元芳族雜環(huán)基團(tuán)及雜環(huán)族基團(tuán)，所述雜環(huán)族基團(tuán)任選地被C1-4烷基、芐基或吡啶基甲基取代；且 X為具有選自-C(O)N(RA1)-、-O-C(O)-N(RA1)-、-SO2-、-N(RA2)SO2-的結(jié)構(gòu)的部分，其中RA1與RA2獨(dú)立地為-H或任選地被取代的C1-C4烷基； 且 其條件是式(I)不包含下述化合物，在這些化合物中B-Q-為
且 -J-L-為
其中R直接連接或經(jīng)過(guò)連結(jié)基連接，且選自被取代或未被取代的芳基、環(huán)烷基、環(huán)烷基氨基、萘基、吡啶氨基、哌啶子基、9-嘌呤-6-氨基、噻唑氨基、羥基、分枝或未分枝的烷基、烯基、烷氧基、芳氧基、芳烷基氧基及吡啶基，其中所述連結(jié)基選自酰胺部分、-O-、-S-、-NH-及-CH2-；且 其條件是式(I)不包含式(B)化合物
其中 RB為H或苯基； AB為雙或三環(huán)殘基，任選地部分或完全不飽和，且其任選地含有一或多個(gè)選自N、S及O的雜原子，及任選地被羥基、烷酰氧基，伯氨基、仲氨基或叔氨基、氨基C1-C4烷基、單-或二(C1-C4)烷基-氨基C1-C4烷基、鹵素、C1-C4烷基及三(C1-C4)烷基銨C1-C4烷基取代；
為1至5個(gè)碳原子的鏈，任選地含有雙鍵或NR團(tuán)，其中R為H或C1-C4烷基； XB不存在，或者為氧原子或NR團(tuán)，其中R為H或C1-C4烷基；且 BB為亞苯基或亞環(huán)己基環(huán)； 且 其條件是式(I)不包含式(D)化合物
其中 AD選自4-至10-元芳族或非芳族雜環(huán)基； XD為C＝O或S(O)2； RD1為H或C1-C6烷基； 當(dāng)AD為非芳族雜環(huán)基時(shí)，RD2獨(dú)立地選自氧基、(C＝O)-NH2、C1-C6烷基-芳基及雜環(huán)基，其中所述烷基與芳基部分任選地被一至三個(gè)Rb取代；或 當(dāng)AD為芳族雜環(huán)基時(shí)，RD2獨(dú)立地選自O(shè)H、NO2、(C＝O)0-1-O0-1-C1-C6烷基、CN、(C＝O)0-1-O0-1-C3-C10環(huán)烷基、鹵素、(C＝O)0-1-N(Ra)2、CF3、NH-S(O)0-2-Ra、(C＝O)0-1-O0-1-雜環(huán)基、(C＝O)0-1-O0-1-芳基、S(O)0-2-Ra、NH(C＝O)Ra、C1-C6烷基-芳基及雜環(huán)基，其中所述烷基、環(huán)烷基、芳基及雜環(huán)基任選地被一至三個(gè)Rb取代； Ra獨(dú)立地為H或C1-C6烷基；且 Rb獨(dú)立地選自氧基、NO2、N(Ra)2、OH、CN、鹵素、CF3及C1-C6烷基； 且 其條件是式(I)不包含式(E)化合物
其中 AE選自-CH2-O-、-CH2-S-、-CH2-CH2-及-NH-CO-； XE選自-N(RE3)-、＝C(O)及-CH(OH)-； YE選自O(shè)、S及-N(RE4)-； ZE選自直鏈C4-C8亞烷基，其中一個(gè)CH2基團(tuán)可被氧或硫原子置換，或其中2個(gè)碳原子形成C＝C雙鍵，且其未被取代或被一或兩個(gè)選自C1-C4烷基與鹵素的取代基取代； RE1與RE2獨(dú)立地選自H、鹵素、C1-C4烷基、三氟甲基、羥基、C1-C4烷氧基、芐氧基、C1-C3烷撐二氧基、硝基、氨基、C1-C4烷基氨基、二[(C1-C4)烷基]-氨基及C1-C4烷酰氨基；及 RE3與RE4獨(dú)立地選自H與C1-C4烷基；且 其條件是式(I)不包含式(F)化合物 AF-Q1F-JF-Q2F-C(O)-NH-OH(F) 其中 AF為C5-C20芳基或5-20元雜芳基，其各具有一個(gè)環(huán)或兩個(gè)或多個(gè)稠合環(huán)，其中至少一個(gè)環(huán)為芳族，所述芳基與雜芳基任選地被取代； Q1F為主鏈長(zhǎng)度為至少2個(gè)碳原子的連結(jié)基，所述連結(jié)基任選地被取代； JF為-N(RF)-C(O)-或-C(O)-N(RF)-； Q2F選自C1-C10烷基、C5-C20芳基、5至20元雜芳基、C5-C20芳基-C1-C10烷基、5至20元雜芳基-C1-C10烷基、C1-C10烷基-C5-C20芳基及C1-C10烷基-5至20元雜芳基，其每一個(gè)任選地被取代；且 RF選自H、C1-C7烷基、C3-C20雜環(huán)基及C5-C20芳基，其每一個(gè)任選地被取代；且 其條件是式(I)不包含以下化合物，其中 Z為-N(R1)(OR2)； R1與R2獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、芳基及雜芳基； L為鍵；且
選自氫、芳基、芳基-烷基-、雜芳基、雜芳基-烷基-、雜環(huán)基、環(huán)烷基、雜環(huán)基-烷基、環(huán)烷基-烷基、C1-C10烷基、(芳基)2-CH-C0-C6烷基-、(芳基)(雜芳基)CH-C0-C6烷基-及(雜芳基)2CHC0-C6烷基-，其每一個(gè)任選地被取代；且 Q包括環(huán)，所述環(huán)選自
其中YF為氮或-CH＜，且若ZF未結(jié)合至
則ZF為氧、NH或-CH2-，或若ZF結(jié)合至
則ZF為氮或-CH＜； 或
選自b-53、b-62(其中D3為
)、b-69(其中R4為H)、b-70、b-72(其中D3為
)、b-92及b-93；且 Q-J選自-XF-C0-4烷基-芳基-C0-4烷基-、-XF-C0-4烷基-雜芳基-C0-4烷基-及-XF-C0-4烷基-雜環(huán)基-C0-4烷基-，其中所述烷基、芳基、雜芳基及雜環(huán)基任選地被取代，且其中所述雜環(huán)基為單-或雙飽和或單-或雙不飽和雜環(huán)，且其中 XF選自
其中左側(cè)連接至
且其中r與s各獨(dú)立地為0、1、2、3、4或5，其中r與s不能均為0，而當(dāng)r或s為0時(shí)，則表示直接結(jié)合；各r′獨(dú)立地為0、1、2、3或4，而當(dāng)s為0時(shí)，r′不能為0；R4A為H、C1-6烷基或苯基；YF為氮或-CH＜，且若ZF未結(jié)合至
則ZF為氧、NH或-CH2-，或若ZF結(jié)合至
則ZF為氮或-CH＜；且 其條件是式(I)不包含具有下列結(jié)構(gòu)的化合物
其中 X9選自CO、SO2及CH2； Y9選自N-R9f、CH-OR9f、CH-NR9fR9i及C＝CH-CO-R9g； A9與B9獨(dú)立地選自5-或6-元環(huán)； R9a、R9b、R9c及R9d獨(dú)立地選自H、鹵素、CF3、NO2、NR9iR9j、CN、COOH、(CH2)0-2-CONR9iR9j、C1-6烷基、OH、O-C1-6烷基、O-環(huán)丙基、O-(CH2)2-O-C1-6烷基、O-(CH2)2-NR9iR9j、O-CONHR9i、CH2-Z9-R9h、COR9i、CR9iR9mR9n、SR9i、SO2R9o、CR9iNOR9i、CR9iNNR9iR9j、Q9-(CH2)2-9CONHOH基團(tuán)、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、1，2，3-噁噻唑基、1，2，3-三唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、嗎啉、硫代嗎啉基、哌啶子基及吡咯烷基； R9e與R9f為Q9a-(CH2)2-9CONHOH； R9g為NH-(CH2)2-9CONHOH； R9h為(CH2)P-R9k基團(tuán)，其中R9k可為甲基或羥基； Z9選自O(shè)、NR9L及S； Q9選自化學(xué)鍵、-O-、-S-、-NR9L-、-NR9iCO-、-CONR9i-、-W9-、-COW9-，其中W9為哌啶或吡咯烷； Q9a為鍵或-CO-； R9i與R9j獨(dú)立地為H或C1-6烷基； R9L為H或R9h； R9m與R9n可為經(jīng)由包含2或3個(gè)CH2的烷基鏈連結(jié)在一起的氟原子或氧原子；且 R9o為C1-6烷基；其條件是(1)只有一個(gè)(CH2)2-9CONHOH存在于分子中，與(2)當(dāng)X9為CO，且A9與B9均為苯時(shí)，則R9c與R9d不能表示Q9-(CH2)2-9CONHOH。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，
獨(dú)立地選自苯基、雜芳基及雜環(huán)基，其中各苯基、雜芳基及雜環(huán)基任選地被一至三個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-O-C2-C6烷基-O-R53、-O-R53、-C0-C6烷基-S(O)0-2-R53、-C0-C6烷基-C(O)-R53、-C0-C6烷基-C(O)NR50R51、-C0-C6烷基-NR52C(O)-R53、-C0-C6烷基-S(O)2NR50R51、-C0-C6烷基-NR52S(O)2-R53、-C0-C6烷基-OC(O)NR50R51、-C0-C6烷基-NR52C(O)O-R53、-C0-C6烷基-NR52C(O)NR50R51、-C0-C6烷基-C(O)O-R53、-C0-C6烷基-OC(O)-R53、-C0-C6烷基-芳基、-C0-C6烷基-雜芳基、-C0-C6烷基-C3-C7環(huán)烷基、-C0-C6烷基-雜環(huán)基、-C0-C6烷基-NR50R51、-O-C2-C6烷基-NR50R51、-NR53-C2-C6烷基-NR50R51及-O-雜環(huán)基-R53； 在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，
獨(dú)立地選自苯基、雜芳基及雜環(huán)基，其中各苯基、雜芳基及雜環(huán)基任選地被一至三個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自R4。
在本發(fā)明化合物的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，J-Q選自-C1-C9烷基、-C1-C9雜烷基、苯基、芳基、雜芳基、-C1-C4烷基-苯基、-C1-C4烷基-芳基、-C1-C4烷基-雜芳基、-NR33芳基、NR33-C1-C4烷基-芳基、-NR33雜芳基及NR33-C1-C4烷基-雜芳基，其中各烷基與雜烷基任選地被一或三個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自F、-OH及氧基，且其中各苯基、芳基及雜芳基任選地被一或兩個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、-OH、-OR53、-C1-C4烷基、-C1-C4烷氧基、-O-C2-C4烷基-O-C1-C6烷基、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-C1-C6烷基-S(O)0-2R53、-NH2、-NR50R51、-C1-C6烷基-NR50R51及-N(C1-C6烷基)2，其中R33獨(dú)立地選自-H、-C1-C6烷基、-C0-C6烷基-C3-C7環(huán)烷基及-C0-C4烷基-苯基，其中各苯基與環(huán)烷基任選地被一或三個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、-OH、-NO2、-CF3、-OCF3、氨基、-N(C1-C6烷基)2、-C1-C6烷基-S(O)0-2R53、-C1-C4烷氧基-CN、-O-C2烷基-O-CH3、-NR50R51、-C1-C6烷基-NR50R51或-C1-C4烷基。
在本發(fā)明化合物的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，實(shí)施方式A中，Q包括經(jīng)橋接的雜環(huán)，
包括第一環(huán)結(jié)構(gòu)，所述第一環(huán)結(jié)構(gòu)經(jīng)由共價(jià)鍵連接至所述經(jīng)橋接的雜環(huán)，且J包括第二環(huán)結(jié)構(gòu)，所述第二環(huán)結(jié)構(gòu)經(jīng)由共價(jià)鍵連接至所述經(jīng)橋接的雜環(huán)，上述環(huán)中每一個(gè)任選地被取代，在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，L為共價(jià)鍵。
在在本發(fā)明化合物的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，實(shí)施方式B中，L為共價(jià)鍵，Q為包含一或三個(gè)碳橋的雜環(huán)，且J為雜芳基，其中各
Q及J任選地被取代。
在本發(fā)明化合物的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，實(shí)施方式B-2中，L為共價(jià)鍵，Q包括雜環(huán)，包含未被取代的亞甲基、亞乙基或亞丙基橋基，且J為雜芳基，其中各
Q及J于其它情況下任選地被取代。
在本發(fā)明化合物的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，實(shí)施方式B-3中，L為共價(jià)鍵，Q包括雜環(huán)，包含未被取代的亞甲基、亞乙基或亞丙基橋基，且J為芳基，其中各
Q及J于其它情況下任選地被取代。
在本發(fā)明化合物的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，實(shí)施方式C中，L為共價(jià)鍵，Q為包含一或三個(gè)碳橋的雜環(huán)，且J為嘧啶，其中各
Q及J任選地被取代。
在本發(fā)明化合物的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，實(shí)施方式D中，L為共價(jià)鍵，Q為包含未被取代的亞甲基橋基的雜環(huán)，且J為嘧啶，其中各
Q及J于其它情況下任選地被取代。
在本發(fā)明化合物的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，實(shí)施方式E中，L為共價(jià)鍵，Q為包含三個(gè)碳橋的雜環(huán)；且J為嘧啶，其中各
Q及J任選地被取代。
在本發(fā)明化合物的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，實(shí)施方式F中，L為共價(jià)鍵，Q為2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚烷，且J為嘧啶，其中各
Q及J任選地被取代。
在各前述的優(yōu)選實(shí)施方式的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，實(shí)施方式G中，
為任選地被取代的芳基或雜芳基，優(yōu)選為芳基，更優(yōu)選為苯基。
在各實(shí)施方式A至F的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，實(shí)施方式G-1中，
為任選地被取代的雜芳基，優(yōu)選為吡啶。
在本發(fā)明化合物的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，實(shí)施方式H中，
為選自以下組的基團(tuán)
在本發(fā)明化合物的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，實(shí)施方式I中，
為選自以下組的基團(tuán)
其中當(dāng)
為
時(shí)，Q經(jīng)由
連接，且其中當(dāng)
為
時(shí)，Q經(jīng)由D1-D2連接。
在本發(fā)明化合物的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，實(shí)施方式J中，
為選自以下組的基團(tuán)
在本發(fā)明化合物的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，實(shí)施方式K中，Q為任選地被取代的部分，其選自
或在可能的情況下為其(R，R)或(S，S)對(duì)映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體的混合物，優(yōu)選為其(R，R)對(duì)映異構(gòu)體，更優(yōu)選為其(S，S)對(duì)映異構(gòu)體，其中G與G1獨(dú)立地選自-CH-與N；w1與w2獨(dú)立地為0、1、2或3，其條件是當(dāng)G與G1均為N時(shí)，則w1與w2獨(dú)立地為1、2或3；且其中各環(huán)結(jié)構(gòu)在兩個(gè)非相鄰碳原子之間包含0(即鍵)、1、2或3個(gè)碳橋，其條件是當(dāng)U1為H、N(R3)(R3a)-C2-C4烷基-或R3-O-C2-C4烷基-時(shí)，
不存在，環(huán)大小優(yōu)選為在不包括任何橋原子的情況下為6、7、8或9個(gè)環(huán)原子。
在本發(fā)明化合物的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，實(shí)施方式L中，Q為任選地被取代的部分，其選自
或在可能的情況下為其(R，R)或(S，S)對(duì)映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體的混合物，優(yōu)選為其(R，R)對(duì)映異構(gòu)體，更優(yōu)選為其(S，S)對(duì)映異構(gòu)體，其中w1與w2獨(dú)立地為0、1、2或3，其條件是當(dāng)環(huán)包含兩個(gè)N原子時(shí)，則w1與w2獨(dú)立地為1、2或3；且其中各環(huán)結(jié)構(gòu)在兩個(gè)非相鄰碳原子之間包含0(即鍵)、1、2或3個(gè)碳橋，其條件是當(dāng)U1為H、N(R3)(R3a)-C2-C4烷基-或R3-O-C2-C4烷基-時(shí)，
不存在。
在本發(fā)明化合物的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，實(shí)施方式M中，Q為任選地被取代的部分，其選自
或在可能的情況下為其(R，R)或(S，S)對(duì)映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體的混合物，優(yōu)選為其(R，R)對(duì)映異構(gòu)體，更優(yōu)選為其(S，S)對(duì)映異構(gòu)體，其中n為1、2或3，且其中當(dāng)Q為結(jié)構(gòu)(a-1)、(a-2)、(a-3)時(shí)，或當(dāng)U1為H、N(R3)(R3a)-C2-C4烷基-或R3-O-C2-C4烷基-時(shí)，
不存在。
在本發(fā)明化合物的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，實(shí)施方式N中，Q為任選地被取代的部分，其選自
或在可能的情況下為其(R，R)或(S，S)對(duì)映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體的混合物，優(yōu)選為其(R，R)對(duì)映異構(gòu)體，更優(yōu)選為其(S，S)對(duì)映異構(gòu)體，其中當(dāng)U1為H、N(R3)(R3a)-C2-C4烷基-或R3-O-C2-C4烷基-時(shí)，
不存在。
在本發(fā)明化合物的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，實(shí)施方式O中， Z為-N(R1)(OR2)； L為共價(jià)鍵； J選自共價(jià)鍵、＝CH-、-C1-C8烷基-、-C0-C3烷基-C1-C8雜烷基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-C2-C8烯基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-C2-C8炔基-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-芳基-C2-C6雜烷基-、-C0-C6烷基-環(huán)烷基-C0-C6烷基-、-C4-C6雜環(huán)基-芳基-C0-C6烷基-、-C4-C6雜環(huán)基-芳基-C0-C6雜烷基-、-C0-C6烷基-C4-C6雜環(huán)基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-雜芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-雜芳基-C0-C6雜烷基-、-C4-C6雜環(huán)基-雜芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-芳基-C2-C6炔基-、-C0-C6烷基-雜芳基-C2-C6炔基-、-C0-C6烷基-芳基-C2-C6炔基-C2-C6烯基-、-C0-C6烷基-芳基-C2-C6烯基-、-C0-C6烷基-雜芳基-C2-C6烯基-、-C2-C6烯基-芳基-C0-C6烷基-、-C2-C6烯基-雜芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基芳基-芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基芳基-雜芳基-C0-C6烷基-及-C0-C6烷基-C3-C6環(huán)烷基-C0-C6烷基-，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基及環(huán)烷基部分任選地被取代，其中當(dāng)J為＝CH-時(shí)，Q為共價(jià)鍵，且B經(jīng)過(guò)碳sp2連接至J； Q為選自以下的部分
或其任選地被取代的(R，R)或(S，S)對(duì)映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體的混合物，優(yōu)選為其(R，R)對(duì)映異構(gòu)體，更優(yōu)選為其(S，S)對(duì)映異構(gòu)體，其中n為0、1、2或3；且 U選自-C0-C8烷基-C(O)-C0-C3烷基-、-C1-C8烷基-、-C0-C8烷基-N(R3)-C(O)-C0-C3烷基-、-C0-C8烷基-O-C(O)-C0-C3烷基-、-C0-C8烷基-N(R3)-C(S)-C0-C3烷基-、-C0-C8烷基-O-C(S)-C0-C3烷基-、-C0-C8烷基-N(R3)-S(O)2-C0-C3烷基-、-C0-C8烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-、共價(jià)鍵及-O-C2-C4烷基-；且 U1選自H、-C0-C8烷基-C(O)-C0-C3烷基-、-C1-C8烷基-、-C0-C8烷基-N(R3)-C(O)-C0-C3烷基-、-C0-C8烷基-O-C(O)-C0-C3烷基-、-C0-C8烷基-N(R3)-C(S)-C0-C3烷基-、-C0-C8烷基-O-C(S)-C0-C3烷基-、-C0-C8烷基-N(R3)-S(O)2-C0-C3烷基-、-C0-C8烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-、共價(jià)鍵、(R3)(R3a)N-C2-C4烷基-、-O-C2-C4烷基-及R3-O-C2-C4烷基-； 其中當(dāng)Q為結(jié)構(gòu)(a-1)、(a-2)、(a-3)時(shí)，或當(dāng)U1為H、N(R3)(R3a)-C2-C4烷基-或R3-O-C2-C4烷基-時(shí)，
不存在。
在本發(fā)明化合物的實(shí)施方式O的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，實(shí)施方式O-1中，J選自-C0-C3烷基-C1-C8雜烷基-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-芳基-C2-C6雜烷基-、-C0-C6烷基-環(huán)烷基-C0-C6烷基-、-C4-C6雜環(huán)基-芳基-C0-C6烷基-、-C4-C6雜環(huán)基-芳基-C0-C6雜烷基-、-C0-C6烷基-C4-C6-雜環(huán)基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-雜芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-雜芳基-C0-C6雜烷基-、-C4-C6雜環(huán)基-雜芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-芳基-C2-C6炔基-、-C0-C6烷基-雜芳基-C2-C6炔基-、-C0-C6烷基-芳基-C2-C6炔基-C2-C6烯基-、-C0-C6烷基-芳基-C2-C6烯基-、-C0-C6烷基-雜芳基-C2-C6烯基-、-C2-C6烯基-芳基-C0-C6烷基-、-C2-C6烯基-雜芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基芳基-芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基芳基-雜芳基-C0-C6烷基-及-C0-C6烷基-C3-C6環(huán)烷基-C0-C6烷基-，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基及環(huán)烷基部分任選地被取代。
在實(shí)施方式O-1的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，實(shí)施方式O-2中，J為-C0-C6烷基-雜芳基-C0-C6烷基-或-C0-C6烷基-芳基-C0-C6烷基-。
在實(shí)施方式O-2的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，實(shí)施方式O-3中，Q選自
在實(shí)施方式O-3的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，實(shí)施方式O-4中，U與U1為共價(jià)鍵。
在實(shí)施方式O-3的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，實(shí)施方式O-5中，U與U1為-C(O)-。
在實(shí)施方式O-3的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，實(shí)施方式O-6中，部分U為-C(O)-O-C0-C3烷基-。
在實(shí)施方式O-3的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，實(shí)施方式O-7中，U1為-C0-C3烷基-O-C(O)-。
在本發(fā)明化合物的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，實(shí)施方式P中， J選自-C1-C8烷基-、-C0-C6烷基-芳基-C0-C3烷基-C2烯基-C0-C3烷基、-C0-C6烷基-雜芳基-C0-C3烷基-C2烯基-C0-C3烷基、-C0-C6烷基-芳基-C0-C6烷基-及-C0-C6烷基-雜芳基-C0-C6烷基-，其中每一個(gè)任選地被取代； 選自共價(jià)鍵、-C1-C8烷基-、＝N-O-、-C0-C6烷基-N(R3)-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-C(O)-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-O-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-(CR3＝CR3)1-2-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-(C≡C)1-2-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-N(R3)-C(O)-C0-C3烷基-，其中各烷基與雜環(huán)基部分任選地被取代； 或 Q選自
其中 U1選自-C0-C8烷基-C(O)-C0-C3烷基-、-C1-C8烷基-、-C0-C8烷基-O-C(O)-C0-C3烷基-及共價(jià)鍵； 其中當(dāng)B經(jīng)由B中的N連接至Q時(shí)，則Q選自共價(jià)鍵、-C(O)-C1-C3烷基-O-、-C1-C8烷基-、-C0-C6烷基-C(O)-C0-C3烷基-、-C2-C6烷基-O-C0-C3烷基-、-C1-C6烷基-(CR3＝CR3)1-2-C0-C6烷基-及-C1-C6烷基-(C≡C)1-2-C0-C6烷基-，其中各烷基部分任選地被取代； 其條件是當(dāng)Q為
時(shí)，
不存在；且
選自氫、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基、芳基-烷基-、(雜芳基)2-CH-C0-C6烷基-及(芳基)2-CH-C0-C6烷基-，其每一個(gè)任選地被取代，其條件是Q為
或
為選自以下組的基團(tuán)
在實(shí)施方式P的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，實(shí)施方式P-1中，
為
在本發(fā)明化合物的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，實(shí)施方式Q中，化合物具有選自以下的結(jié)構(gòu)
其中k為0或3。
在本發(fā)明化合物的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，實(shí)施方式R中，Z為-NR1OR2，R1與R2為H，且L為共價(jià)鍵。
在本發(fā)明化合物的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，實(shí)施方式S中，Z為H，且L為-N(OH)。
在本發(fā)明化合物的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，實(shí)施方式T中，J選自-C1-C8烷基-、-C0-C3烷基-C1-C8烯基-C0-C3-烷基、-C0-C6烷基-芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-芳基-C2-C6烯基、-C0-C6烷基-雜芳基-C0-C6烷基-及-C0-C6烷基-雜環(huán)基-雜芳基-C0-C6烷基-。
在本發(fā)明化合物的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，實(shí)施方式U中，J選自
在本發(fā)明化合物的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，實(shí)施方式V中，Q選自共價(jià)鍵、-C1-C8烷基-、＝N-O-、-C0-C6烷基-N(R3)-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-C(O)-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-O-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-(CR3＝CR3)1-2-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-(C≡C)1-2-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-N(R3)-C(O)-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-N(R3)-C(O)-烯基-C0-C4烷基-、-C0-C6烷基-C(O)-N(R3)-C0-C4烷基-、-C0-C6烷基-SO2-N(R3)-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-N(R3)-SO2-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-N(R3)-S(O)2-N(R3)-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-S-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-S(O)-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-S(O)2-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-N(R3)-C(O)-N(R3)C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-C＝N-O-C0-C3烷基-、-雜環(huán)基-C0-C3烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-、-SO2-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-、-C(O)-C0-C6烷基-橋接的雜環(huán)基C0-C3烷基-、-N(R3)-C(O)-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-、-O-C(O)-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-、-N(R3)-C(S)-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-、-O-C(S)-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-、-N(R3)-S(O)2-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-SO2-N(R3)-、-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-C(O)-N(R3)-及-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-C(O)-O-，其中各烷基、雜環(huán)基及烯基部分任選地被取代。
在本發(fā)明化合物的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，實(shí)施方式W中，Q選自共價(jià)鍵、＝N-O-、-C1-C8烷基-、-C0-C6烷基-N(R3)-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-C(O)-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-C(O)NR3-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-O-C0-C3烷基-及-C0-C3烷基-雜環(huán)基-C0-C3-烷基。
在本發(fā)明化合物的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，實(shí)施方式X中，Q選自
在本發(fā)明化合物的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，實(shí)施方式Y(jié)中，
選自芳基、芳基-烷基-、雜芳基、雜芳基-烷基-、(芳基)2-CH-C0-C6烷基-、(芳基)(雜芳基)CH-C0-C6烷基-、(雜芳基)2CH-C0-C6烷基-及(芳基)2-CH-C0-C6烷基-C(O)-，其中各基團(tuán)任選地被1、2、3或4個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自羥基、氨基、鹵素、C1-C6烷基、硝基、氰基、C2-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基及CF3。
在本發(fā)明化合物的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，實(shí)施方式Z中，
選自
在本發(fā)明化合物的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，實(shí)施方式AA中，J的各烷基、烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基及環(huán)烷基部分任選地被一至三個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自烷基、雜環(huán)基、C2-C6烯基、C2-C3炔基、C2-C4烷基-OR1、雜烷基、雜芳基、C0-C6烷基雜芳基、C(O)CF3、-C(O)-NH2、-C3-C6環(huán)烷基、-烷基-C3-C6環(huán)烷基、-C1-C6烷基芳基、芳基、烷基雜芳基及雜芳基。
在本發(fā)明化合物的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，實(shí)施方式BB中，Q選自共價(jià)鍵、-C1-C8烷基-、＝N-O-、-C0-C6烷基-N(R3)-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-C(O)-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-O-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-(CR3＝CR3)1-2-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-(C≡C)1-2-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-N(R3)-C(O)-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-N(R3)-C(O)-烯基-C0-C4烷基-、-C0-C6烷基-C(O)-N(R3)-C0-C4烷基-、-C0-C6烷基-SO2-N(R3)-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-N(R3)-SO2-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-N(R3)-S(O)2-N(R3)-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-S-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-S(O)-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-S(O)2-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-N(R3)-C(O)-N(R3)-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-C＝N-O-C0-C3烷基-、-雜環(huán)基-C0-C3烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-、-SO2-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-、-C(O)-C0-C6烷基-橋接的雜環(huán)基-C0-C3烷基-、-N(R3)-C(O)-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-、-O-C(O)-C0-C6烷基雜環(huán)基-C0-C3烷基-、-N(R3)-C(S)-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-、-O-C(S)-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-、-N(R3)-S(O)2-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-SO2-N(R3)-、-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-C(O)-N(R3)-及-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-C(O)-O-，其中各烷基、雜環(huán)基及烯基部分任選地被一至三個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自烷基、雜環(huán)基、C2-C6烯基、C2-C3炔基、C2-C4烷基-OR1、雜烷基、雜芳基、C0-C6烷基雜芳基、-C(O)CF3、-C(O)-NH2、-C3-C6環(huán)烷基、-烷基-C3-C6環(huán)烷基、-C1-C6烷基芳基、芳基、烷基雜芳基及雜芳基。
在本發(fā)明化合物的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，實(shí)施方式CC中，Q為任選地被取代的(1R，4R)或(1S，4S)2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚烷的對(duì)映異構(gòu)體，或?qū)τ钞悩?gòu)體的混合物，優(yōu)選為(1R，4R)對(duì)映異構(gòu)體，更優(yōu)選為(1S，4S)對(duì)映異構(gòu)體，其選自
或 Q為
且
不存在；或 Q為
且
為H。
在本發(fā)明化合物的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，實(shí)施方式DD中，當(dāng)
經(jīng)由
中的N連接至Q時(shí)，則Q選自-C1-C8烷基-、-C2-C6烷基-N(R3)-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-C(O)-C0-C3烷基-、-C2-C6烷基-O-C0-C3烷基-、-C1-C6烷基-(CR3＝CR3)1-2-C0-C6烷基-、-C1-C6烷基-(C≡C)1-2-C0-C6烷基-、-C2-C6烷基-N(R3)-C(O)-C0-C3烷基、-C2-C6烷基-N(R3)-C(O)-烯基-C0-C3烷基、-C0-C6烷基-C(O)-N(R3)-C0-C4烷基-、-C(O)-O-C0-C4烷基、-C0-C6烷基-S(O)2-N(R3)-C0-C3烷基、-C2-C6烷基-N(R3)-S(O)2-C0-C3烷基、-C2-C3烷基-N(R3)-S(O)2-N(R3)-C0-C3烷基-、-C2-C6烷基-S-C0-C3烷基、-C2-C6烷基-S(O)-C0-C3烷基、-C0-C6烷基-S(O)2-C0-C3烷基、-C2-C6烷基-N(R3)-C(O)-N(R3)-C0-C3烷基、-C2-C3烷基-C＝N-O-C0-C3烷基、-SO2-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-、-C(O)-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-、-N(R3)-C(O)-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-、-O-C(O)-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-、-N(R3)-C(S)-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-、-O-C(S)-C0-C6烷基雜環(huán)基-C0-C3烷基-、-N(R3)-S(O)2-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-S(O2)-N(R3)-、-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-C(O)-N(R3)-及-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-C(O)-O-，其中各烷基、雜環(huán)基及烯基部分任選地被一至三個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自烷基、雜環(huán)基、C2-C6烯基、C2-C3炔基、C2-C4烷基-OR1、雜烷基、雜芳基、C0-C6烷基雜芳基、C(O)CF3、-C(O)-NH2、-C3-C6環(huán)烷基、-烷基-C3-C6環(huán)烷基、-C1-C6烷基芳基、芳基、烷基雜芳基及雜芳基，且其中雜環(huán)基部分任選地具有-(CH2)0-3-的橋基。
在本發(fā)明化合物的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，實(shí)施方式EE中，各R3獨(dú)立地選自-H、烷基、雜環(huán)基、C2-C6烯基、C2-C3炔基、C2-C4烷基-OR1、雜烷基、雜芳基、C0-C6烷基雜芳基、C(O)CF3、-C(O)-NH2、-C3-C6環(huán)烷基、-烷基-C3-C6環(huán)烷基、-C1-C6烷基芳基、芳基、烷基雜芳基、雜芳基及共價(jià)鍵，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基及雜芳基部分任選地被一至三個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自烷基、雜環(huán)基、C2-C6烯基、C2-C3炔基、C2-C4烷基-OR1、雜烷基、雜芳基、C0-C6烷基雜芳基、C(O)CF3、-C(O)NH2、-C3-C6環(huán)烷基、-烷基-C3-C6環(huán)烷基、-C1-C6烷基芳基、芳基、烷基雜芳基及雜芳基。
在本發(fā)明化合物的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，實(shí)施方式FF中，Q-J-L選自-C3-C8烷基-、-C(O)-C3-C8烷基-、-C0-C3烷基-O-C3-C8烷基-、-C0-C3烷基-C1-C4烯基-C0-C3烷基-、＝N-O-C1-C8烷基-、＝N-O-C0-C3烷基-芳基-C0-C3烷基-、＝N-O-C0-C3烷基-芳基-C0-C3烯基-、＝N-O-C0-C3烷基-芳基-C0-C3炔基-、＝N-O-C0-C3烷基-雜芳基-C0-C3烷基-、＝N-O-C0-C3烷基-雜芳基-C0-C3烯基-、＝N-O-C0-C3烷基-雜芳基-C0-C3炔基-、-C0-C3烷基-芳基-、-C0-C3烷基-芳基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-芳基-C2-C4烯基-、-C0-C3烷基-芳基-C2-C4炔基-、-C0-C3烷基-雜芳基-C0-C3烷基-、-C1-C3烷基-雜芳基-C1-C3烯基-、-C1-C3烷基-雜芳基-C1-C3炔基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C0-C3烷基-芳基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C0-C3烷基-芳基-C2-C3烯基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C0-C3烷基-芳基-C2-C3炔基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C0-C3烷基-雜芳基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C0-C3烷基-雜芳基-C2-C3烯基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C0-C3烷基-雜芳基-C2-C3炔基-、-C0-C3烷基-C(O)-N(R3)-C0-C3烷基-芳基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-C(O)-N(R3)-C0-C3烷基-芳基-C2-C3烯基-、-C0-C3烷基-C(O)-N(R3)-C0-C3烷基-芳基-C2-C3炔基-、-C0-C3烷基-C(O)-N(R3)-C0-C3烷基-雜芳基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-C(O)-N(R3)-C0-C3烷基-雜芳基-C2-C3烯基-、-C0-C3烷基-C(O)-N(R3)-C0-C3烷基-雜芳基-C2-C3炔基-、-C0-C3烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-芳基-、-C0-C3烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-芳基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-芳基-C2-C4烯基、-C0-C3烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-芳基-C2-C4炔基、-C0-C3烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-雜芳基-C0-C3烷基、-C0-C3烷基-雜環(huán)基-C1-C3烷基-雜芳基-C2-C3烯基-、-C0-C3烷基-雜環(huán)基-C1-C3烷基-雜芳基-C2-C3炔基-、-C2-C4烷基-O-C0-C3烷基-芳基-、-C2-C4烷基-O-C0-C3烷基-芳基-C0-C3烷基-、-C2-C4烷基-O-C0-C3烷基-芳基-C2-C4烯基、-C2-C4烷基-O-C0-C3烷基-芳基-C2-C4炔基、-C2-C4烷基-O-C0-C3烷基-雜芳基-C0-C3烷基、-C2-C4烷基-O-C1-C3烷基-雜芳基-C2-C3烯基-及-C2-C4烷基-O-C1-C3烷基-雜芳基-C2-C3炔基-，其中各烷基、烯基、芳基、炔基、雜芳基及雜環(huán)基部分任選地被一至三個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自烷基、雜環(huán)基、C2-C6烯基、C2-C3炔基、C2-C4烷基-OR1、雜烷基、雜芳基、C0-C6烷基雜芳基、C(O)CF3、-C(O)-NH2、-C3-C6環(huán)烷基、-烷基-C3-C6環(huán)烷基、-C1-C6烷基芳基、芳基、烷基雜芳基及雜芳基。
在本發(fā)明化合物的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，實(shí)施方式GG中，
選自氫、芳基、芳基-烷基-、雜芳基、雜芳基-烷基-、(芳基)2-CH-C0-C6烷基-、(芳基)(雜芳基)CH-C0-C6烷基-、(雜芳基)2CH-C0-C6烷基-及(芳基)2-CH-C0-C6烷基-C(O)-，其每一個(gè)任選地被一至三個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自烷基、雜環(huán)基、C2-C6烯基、C2-C3炔基、C2-C4烷基-OR1、雜烷基、雜芳基、C0-C6烷基雜芳基、C(O)CF3、-C(O)NH2、-C3-C6環(huán)烷基、-烷基-C3-C6環(huán)烷基、-C1-C6烷基芳基、芳基、烷基雜芳基及雜芳基，其條件是Q的變量n為0、1或3。
于另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，實(shí)施方式HH中，
選自結(jié)構(gòu)(b-1)至(b-121)，且Q-J-L一并整體選自-C3-C8烷基-、-C(O)-C3-C8烷基-、-C0-C3烷基-O-C3-C8烷基-、-C0-C3烷基-C1-C4烯基-C0-C3烷基-、＝N-O-C1-C8烷基-、＝N-O-C0-C3烷基-芳基-C0-C3烷基-、＝N-O-C0-C3烷基-芳基-C0-C3烯基-、＝N-O-C0-C3烷基-芳基-C0-C3炔基-、＝N-O-C0-C3烷基-雜芳基-C0-C3烷基-、＝N-O-C0-C3烷基-雜芳基-C0-C3烯基-、＝N-O-C0-C3烷基-雜芳基-C0-C3炔基-、-C0-C3烷基-芳基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-芳基-C2-C4烯基-、-C0-C3烷基-芳基-C2-C4炔基-、-C0-C3烷基-雜芳基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-雜芳基-C1-C3烯基-、-C0-C3烷基-雜芳基-C1-C3炔基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C0-C3烷基-芳基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C0-C3烷基-芳基-C2-C3烯基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C0-C3烷基-芳基-C2-C3炔基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C0-C3烷基-雜芳基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C0-C3烷基-雜芳基-C2-C3烯基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C0-C3烷基-雜芳基-C2C3炔基-、-C0-C3烷基-C(O)-N(R3)-C0-C3烷基-芳基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C(O)C0-C3烷基-芳基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-C(O)-N(R3)-C0-C3烷基-芳基-C2-C3烯基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C(O)-C0-C3烷基-芳基-C2-C3烯基-、-C0-C3烷基-C(O)-N(R3)-C0-C3烷基-芳基-C2-C3炔基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C(O)-C0-C3烷基-芳基-C2-C3炔基-、-C0-C3烷基-C(O)-N(R3)-C0-C3烷基-雜芳基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C(O)-C0-C3烷基-雜芳基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-C(O)-N(R3)-C0-C3烷基-雜芳基-C2-C3烯基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C(O)-C0-C3烷基-雜芳基-C2-C3烯基-、-C0-C3烷基-C(O)-N(R3)-C0C3烷基-雜芳基-C2-C3炔基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C(O)-C0-C3烷基-雜芳基-C2-C3炔基-、-C0-C3烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-芳基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-C(O)雜環(huán)基-C0-C3烷基-芳基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C(O)-雜環(huán)基-C0-C3烷基芳基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-O-C(O)-雜環(huán)基-C0-C3烷基-芳基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-芳基-C2-C4烯基、-C0-C3烷基-C(O)-雜環(huán)基-C0-C3烷基-芳基-C2-C4烯基、-C0-C3烷基-N(R3)-C(O)-雜環(huán)基-C0-C3烷基-芳基-C2-C4烯基、-C0-C3烷基-O-C(O)-雜環(huán)基-C0-C3烷基-芳基-C2-C4烯基、-C0-C3烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-芳基-C2-C4炔基、-C0-C3烷基-C(O)-雜環(huán)基-C0-C3烷基-芳基-C2-C4炔基、-C0-C3烷基-N(R3)-C(O)-雜環(huán)基-C0-C3烷基-芳基-C2-C4炔基、-C0-C3烷基-O-C(O)雜環(huán)基-C0-C3烷基-芳基-C2-C4炔基、-C0-C3烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-雜芳基-C0-C3烷基、-C0-C3烷基-C(O)-雜環(huán)基-C0-C3烷基-雜芳基-C0-C3烷基、-C0-C3烷基-N(R3)-C(O)-雜環(huán)基-C0-C3烷基-雜芳基-C0-C3烷基、-C0-C3烷基-O-C(O)雜環(huán)基-C0-C3烷基-雜芳基-C0-C3烷基、-C0-C3烷基-雜環(huán)基-C1-C3烷基雜芳基-C2-C3烯基-、-C0-C3烷基-C(O)-雜環(huán)基-C1-C3烷基-雜芳基-C2-C3烯基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C(O)-雜環(huán)基-C1-C3烷基-雜芳基-C2-C3烯基-、-C0-C3烷基-O-C(O)-雜環(huán)基-C1-C3烷基-雜芳基-C2-C3烯基-、-C0-C3烷基-雜環(huán)基-C1-C3烷基-雜芳基-C2-C3炔基-、-C0-C3烷基-C(O)-雜環(huán)基-C1-C3烷基-雜芳基-C2-C3炔基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C(O)-雜環(huán)基-C1-C3烷基-雜芳基-C2-C3炔基-、-C0-C3烷基-O-C(O)-雜環(huán)基-C1-C3烷基-雜芳基-C2-C3炔基-、-C2-C4烷基-O-C0-C3烷基-芳基-、-C2-C4烷基-O-C0-C3烷基-芳基-C0-C3烷基-、-C2-C4烷基-O-C0-C3烷基-芳基-C2-C4烯基、-C2-C4烷基-O-C0-C3烷基-芳基-C2-C4炔基、-C2-C4烷基-O-C0-C3烷基-雜芳基-C0-C3烷基、-C2-C4烷基-O-C1-C3烷基-雜芳基-C2-C3烯基-、-C2-C4烷基-O-C1-C3烷基-雜芳基-C2-C3炔基-、-C0-C6烷基-U-橋接的雜環(huán)基-雜芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-U-橋接的雜環(huán)基-N(R3)-雜芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-U-N(R3)-橋接的雜環(huán)基-雜芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-U-橋接的雜環(huán)基-芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-U-橋接的雜環(huán)基-N(R3)-芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-U-N(R3)-橋接的雜環(huán)基-芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-U-橋接的雜環(huán)基-芳基-C2-C6烯基-、-C0-C6烷基-U-橋接的雜環(huán)基-N(R3)-芳基-C2-C6烯基-、-C0-C6烷基-U-N(R3)-橋接的雜環(huán)基-芳基-C2-C6烯基-、-C0-C6烷基-U-橋接的雜環(huán)基-雜芳基-C2-C6烯基-、-C0-C6烷基-U-橋接的雜環(huán)基-N(R3)-雜芳基-C2-C6烯基-、-C0-C6烷基-U-N(R3)-橋接的雜環(huán)基-雜芳基-C2-C6烯基-、-C0-C6烷基-橋接的雜環(huán)基-U-雜芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-N(R3)-橋接的雜環(huán)基-U-雜芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-橋接的雜環(huán)基-N(R3)-U-雜芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-橋接的雜環(huán)基-U-芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-N(R3)-橋接的雜環(huán)基-U-芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-橋接的雜環(huán)基-N(R3)-U-芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-橋接的雜環(huán)基-U-芳基-C2-C6烯基-、-C0-C6烷基-N(R3)-橋接的雜環(huán)基-U-芳基-C2-C6烯基-、-C0-C6烷基-橋接的雜環(huán)基-N(R3)-U-芳基-C2-C6烯基-、-C0-C6烷基-橋接的雜環(huán)基-U-雜芳基-C2-C6烯基-、-C0-C6烷基-N(R3)-橋接的雜環(huán)基-U-雜芳基-C2-C6烯基-及-C0-C6烷基-橋接的雜環(huán)基-N(R3)-U-雜芳基-C2-C6烯基-，其中各烷基、烯基、芳基、炔基、雜芳基及雜環(huán)基部分任選地被取代；且其中所述橋基為亞甲基或亞丙基。
在本發(fā)明化合物的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，實(shí)施方式II中，B-Q-J-L-一并整體采用，其中各個(gè)這樣的B-Q-J-L基團(tuán)任選地被至多4個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自羥基、氨基、鹵素、C1-C6烷基、硝基、氰基、C2-C6烷氧基、C1-C6氨基及CF3，雜環(huán)基、C2-C6烯基、C2-C3炔基、C2-C4烷基-OR1、雜烷基、雜芳基、C0-C6烷基雜芳基、C(O)CF3、-C(O)-NH2、-C3-C6環(huán)烷基、-烷基-C3-C6環(huán)烷基、-C1-C6烷基芳基、芳基及烷基雜芳基。
在本發(fā)明化合物的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，實(shí)施方式JJ中，R4獨(dú)立地選自-H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基-R3、-C0-C6烷基-OR3、-C0-C6烷基-OR1、-C0-C6烷基-C(O)-OR3、-C0-C6烷基-C(O)NR3R3a、-CH＝CH-C(O)-OR3、-CH＝CH-C(O)-N(R3)(R3a)、-N(R3)-C(O)-CF3、-N(R3)-C2-C6烷基-N(R3)(R3a)、-C0-C6烷基-N(R3)(R3a)、-N(R3)-C(O)-C1-C6烷基-R3、-N(R3)-S(O)2-C1-C6烷基-R3、-S(O)2-N(R3)R3a、-O-C2-C6烷基-N(R3)(R3a)、-S-R3、-S(O)-C1-C6烷基-R3、-S(O)2-C1-C6烷基-R3、C3-C6環(huán)烷基、雜環(huán)基、C4-C7雜環(huán)基-R3、-O-C2-C4烷基-雜環(huán)基、-O-雜環(huán)基-C(O)-OR3、-O-C0-C4烷基-芳基、-O-C0-C4烷基-雜芳基、-O-C(O)-NR3-C0-C4烷基-芳基、-O-C(O)-NR3-C0-C4烷基-雜芳基、-O-C0-C4烷基雜環(huán)基芳基、-O-C0-C4烷基-雜環(huán)基-雜芳基、-N(R3)-C2-C4烷基-雜環(huán)基、-N(R3)C(O)N(R3)-C0-C4烷基-雜環(huán)基-R3、-C0-C4烷基-OC(O)-R3、-C0-C4烷基-N(R3)C(O)-O-R3、-C0-C4烷基-雜環(huán)基-C(O)-O-R3、-N(R3)-C2-C4烷基-雜環(huán)基、F、Cl、Br、I、NO2、-CF3、-SO3H、-CN、-C1-C6烷基芳基、芳基、雜芳基、-C1-C6烷基雜芳基，其中上述R4的各烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基及雜芳基部分任選地被一至三個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自烷基、雜環(huán)基、C2-C6烯基、C2-C3炔基、C2-C4烷基-OR1、雜烷基、雜芳基、C0-C6烷基雜芳基、C(O)CF3、-C(O)NH2、-C3-C6環(huán)烷基、-烷基-C3-C6環(huán)烷基、-C1-C6烷基芳基、芳基、烷基雜芳基及雜芳基。
在本發(fā)明化合物的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，實(shí)施方式KK中，R3a獨(dú)立地選自-H、烷基、雜環(huán)基、C2-C6烯基、C2-C3炔基、C2-C4烷基-OR1、雜烷基、雜芳基、C0-C6烷基雜芳基、C(O)CF3、-C(O)-NH2、-C3-C6環(huán)烷基、-烷基-C3-C6環(huán)烷基、-C1-C6烷基芳基、芳基、烷基雜芳基與雜芳基、共價(jià)鍵，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基及雜芳基部分任選地被一至三個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自烷基、雜環(huán)基、C2-C6烯基、C2-C3炔基、C2-C4烷基-OR1、雜烷基、雜芳基、C0-C6烷基雜芳基、C(O)CF3、-C(O)NH2、-C3-C6環(huán)烷基、-烷基-C3-C6環(huán)烷基、-C1-C6烷基芳基、芳基、烷基雜芳基及雜芳基。
在本發(fā)明化合物的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，實(shí)施方式LL中，Q選自
或其任選地被取代的(R，R)或(S，S)對(duì)映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體的混合物，優(yōu)選為其(R，R)對(duì)映異構(gòu)體，更優(yōu)選為其(S，S)對(duì)映異構(gòu)體，其每一個(gè)任選地被選自鹵素、烷基及芳基的取代基取代。
在本發(fā)明化合物的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，實(shí)施方式MM中，
選自
其中 -M1-M2-為-CH＝CH-或-CH2-CH2-； A選自N、C(R4)及CH； Z為-NHOH； L為共價(jià)鍵； J選自-C1-C8烷基-、-C0-C6烷基-芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-芳基-C2-C6烯基-、-C0-C6烷基-雜芳基-C0-C6烷基-及-CH＝；且 Q選自共價(jià)鍵、＝N-O-、-C0-C6烷基-N(R3)-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-N(R3)-C(O)-C0-C3烷基-及-C0-C6烷基-C(O)-C0-C3烷基-。
在實(shí)施方式MM的優(yōu)選實(shí)施方式，實(shí)施方式MM-1中，
進(jìn)一步選自
在本發(fā)明化合物的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，實(shí)施方式NN中，
選自
且 Q為-C0-C6烷基-。
在本發(fā)明化合物的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，實(shí)施方式OO中，
為任選地被取代的
W為-CH＝CH-或-CH2-CH2-； Y選自N、C(R4)及CH； Z為-NHOH； L為共價(jià)鍵； J選自-C1-C8烷基-、-C0-C6烷基-芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-芳基-C2-C6烯基-、-C0-C6烷基-雜芳基-C0-C6烷基-及-CH＝；且 Q選自共價(jià)鍵、＝N-O-、-C0-C6烷基-N(R3)-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-N(R3)-C(O)-C0-C3烷基-及-C0-C6烷基-C(O)-C0-C3烷基-。
在本發(fā)明化合物的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，實(shí)施方式PP中，
選自
其每一個(gè)任選地在苯環(huán)上被一或兩個(gè)R4取代； Z為-NR1OR2或H； R1與R2為-H； L為共價(jià)鍵或-N(OH)-； J為-C1-C8烷基-、-C0-C6烷基-芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-雜芳基-C0-C6烷基-、-C0-C3烷基-C2-C6烯基-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-芳基-C2-C6烯基-及-C2-C6烯基芳基-C0-C6烷基-； Q選自共價(jià)鍵、-C1-C3烷基-(C≡C)-C0-C3烷基、-C0-C6烷基-、-C1-C3烷基-(CH＝CH)-C0-C3烷基-、-C2-C6烷基-O-C0-C3烷基-、-C2-C6烷基-C(O)-C0-C3烷基-及-C2-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-；或 Q選自共價(jià)鍵、-C1-C3烷基-(C≡C)-C0-C3烷基、-C0-C6烷基-、-C1-C3烷基-(CH＝CH)-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-O-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-C(O)-C0-C3烷基-及-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-，當(dāng)
為
時(shí)； 且 R3為H或環(huán)烷基。
在本發(fā)明化合物的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，實(shí)施方式QQ中，
選自(芳基)2-CH-C0-C6烷基-、(芳基)2-C1-C6烷基及(雜芳基)2-C1-C6烷基-，其中各芳基、烷基及雜芳基部分任選地被取代； Z為NHOH； Q選自-C0-C6烷基-雜芳基-C0-C6烷基-、＝N-O-、-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基及-C0-C6烷基-O-C0-C3烷基； J為-C0-C6烷基-雜芳基-C0-C6烷基；且 L為共價(jià)鍵。
在本發(fā)明化合物的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，實(shí)施方式RR中，
選自芳基與(芳基)2-烷基，其每一個(gè)任選地被取代，及H； Q選自-C0-C6烷基-橋接的雜環(huán)基-C0-C3烷基-與C0-C4烷基-O-C(O)-C0-C3烷基
J為-C0-C6烷基-雜芳基-C0-C6烷基； L為共價(jià)鍵；且 Z為NHOH。
在本發(fā)明化合物的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，實(shí)施方式SS中，
為
Z為-NHOH； R3為H或烷基； L為共價(jià)鍵； J為-C1-C8烷基-或-C0-C3烷基-C1-C8烯基-C0-C3烷基-；且 Q為共價(jià)鍵。
在本發(fā)明化合物的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，實(shí)施方式TT中，
為
Z為-NHOH； L為共價(jià)鍵； J為-C1-C8烷基-或-C0-C6烷基-芳基-C2-C6烯基-；且 Q為共價(jià)鍵。
在本發(fā)明化合物的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，實(shí)施方式UU中，化合物選自下列結(jié)構(gòu)之一
其中R4如實(shí)施方式(A)中所定義，且A選自N與-CH＝。
在本發(fā)明化合物的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，實(shí)施方式VV中，化合物由式II表示
及其N(xiāo)-氧化物、水合物、溶劑合物、可藥用鹽、藥物前體、多晶型物及復(fù)合物，以及其外消旋與呈比例混合物、非對(duì)映異構(gòu)體及對(duì)映異構(gòu)體，其中 Z選自-N(R1)OR2和H； L選自共價(jià)鍵和-N(OR2)-； 其中，當(dāng)L為-N(OR2)-時(shí)，則Z為H；且 其中，當(dāng)Z為H時(shí)，則L為-N(OR2)-； R1與R2獨(dú)立地選自-H與C1-C6烷基； W為氮或碳； D1a-D2a選自
其中*表示對(duì)Q的連接點(diǎn)； D3獨(dú)立地選自-C(R55)(R66)-、-C(R55)(OH)-、-C(O)-、-O-、-N(R77)-及-S(O)0-2-；
獨(dú)立地選自苯基、雜芳基及雜環(huán)基，其中各苯基、雜芳基及雜環(huán)基任選地被一至三個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-O-C2-C6烷基-O-R53、-O-R53、-C0-C6烷基-S(O)0-2-R53、-C0-C6烷基-C(O)-R53、-C0-C6烷基-C(O)NR50R51、-C0-C6烷基-NR52C(O)-R53、-C0-C6烷基-S(O)2NR50R51、-C0-C6烷基-NR52S(O)2-R53、-C0-C6烷基-OC(O)NR50R51、-C0-C6烷基-NR52C(O)O-R53、-C0-C6烷基-NR52C(O)NR50R51、-C0-C6烷基-C(O)O-R53、-C0-C6烷基-OC(O)-R53、-C0-C6烷基-芳基、-C0-C6烷基-雜芳基、-C0-C6烷基-C3-C7環(huán)烷基、-C0-C6烷基-雜環(huán)基、-C0-C6烷基-NR50R51、-O-C2-C6烷基-NR50R51、-NR53-C2-C6烷基-NR50R51及-O-雜環(huán)基-R53； R44獨(dú)立地選自-H、-C1-C6烷基、-C0-C6烷基-C3-C7環(huán)烷基及-C0-C4烷基-雜環(huán)基； R50與R51獨(dú)立地選自H、-C1-C6烷基、-C2-C6烷基-O-C1-C6烷基、-C0-C6烷基-C3-C7環(huán)烷基，其中各烷基與環(huán)烷基任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、-OH、氨基、-CN或-C1-C4烷基； 或 R50與R51連同其所連接的原子任選地形成3-10元雜環(huán)，其中雜環(huán)基任選地被一至三個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、-OH、氨基、-CN或-C1-C4烷基； R52獨(dú)立地選自-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烷基-O-C1-C6烷基、-C0-C6烷基-C3-C7環(huán)烷基，其中各烷基與環(huán)烷基任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、-OH、氨基、-CN或-C1-C4烷基； R53獨(dú)立地選自-C1-C6烷基、-C0-C4烷基-C3-C7環(huán)烷基、-C0-C4烷基-芳基、-C0-C4烷基-雜芳基及-C0-C4烷基-雜環(huán)基，其中各烷基、芳基、雜芳基及雜環(huán)基任選地被一或三個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、-OH、氨基、CN或-C1-C4烷基； R55與R66獨(dú)立地選自-H、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C0-C4烷基-C3-C7環(huán)烷基及-C0-C4烷基-雜環(huán)基； 或 R55與R66連同其所連接的原子任選地形成3-7元環(huán)烷基或雜環(huán)，其中各環(huán)烷基與雜環(huán)基任選地被一至三個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、-OH、氨基、-CN或-C1-C4烷基； R77獨(dú)立地選自-H、-C1-C6烷基、-C1-C6雜烷基、-C3-C7環(huán)烷基、-C(O)-R53、-C(O)O-R53、-環(huán)烷基、-C1-C4烷基-環(huán)烷基、苯基、-C1-C4烷基-苯基、-雜環(huán)基、-C1-C4烷基-雜環(huán)基及-C2-C6烷基-NR88R99，其中各烷基與雜烷基任選地被一或三個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自F、-OH及氧基，其中各苯基、環(huán)烷基及雜環(huán)基任選地被一或兩個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、-CN、-C1-C4烷基、-C1-C4烷氧基、-O-C2-C4烷基-O-C1-C4烷基、-CF3、-OCF3、-NO2、-C1-C6烷基-S(O)0-2R53、NH2、-NR50R51、-C1-C6烷基-NR50R51及-N(C1-C6烷基)2； 或R77和其所連接的N與
共同形成環(huán)，其中所述環(huán)為5-7元雜環(huán)，且 R88與R99獨(dú)立地選自-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烷基-O-C1-C6烷基及-C0-C4烷基-C3-C7環(huán)烷基，其中各環(huán)烷基與烷基任選地被一至三個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、-OH、氨基、-CN或-C1-C6烷基-芳基； 或 R88與R99連同其所連接的原子任選地形成3-10元雜環(huán)，其中雜環(huán)基任選地被一至三個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、-OH、氨基或-CN。
在本發(fā)明化合物的實(shí)施方式VV的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，實(shí)施方式VV-1中， J-Q選自-C1-C9烷基、-C1-C9雜烷基、苯基、芳基、雜芳基、-C1-C4烷基-苯基、-C1-C4烷基-芳基、-C1-C4烷基-雜芳基、-NR33芳基、NR33-C1-C4烷基-芳基、-NR33雜芳基及NR33-C1-C4烷基-雜芳基，其中各烷基與雜烷基任選地被一或三個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自F、-OH及氧基，且其中各苯基、芳基及雜芳基任選地被一或兩個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、-OH、-OR53、-C1-C4烷基、-C1-C4烷氧基、-O-C2-C4烷基-O-C1-C6烷基、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-C1-C6烷基-S(O)0-2R53、-NH2、-NR50R51、-C1-C6烷基-NR50R51及-N(C1-C6烷基)2，其中R33獨(dú)立地選自-H、-C1-C6烷基、-C0-C6烷基-C3-C7環(huán)烷基及-C0-C4烷基-苯基，其中各苯基與環(huán)烷基任選地被一或三個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、-OH、-NO2、-CF3、-OCF3、氨基、-N(C1-C6烷基)2、-C1-C6烷基-S(O)0-2R53、-C1-C4烷氧基-CN、-O-C2烷基-O-CH3、-NR50R51、-C1-C6烷基-NR50R51或-C1-C4烷基。
在本發(fā)明化合物的實(shí)施方式VV的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，實(shí)施方式VV-2中，所述部分
為
在本發(fā)明化合物的實(shí)施方式VV的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，實(shí)施方式VV-3中，J-Q選自5-或6-元雜芳基。
在本發(fā)明化合物的實(shí)施方式VV的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，實(shí)施方式VV-4中，化合物以式(III)表示
其中R140選自H、-OH、鹵素、-CN、-C1-C4烷基、-C1-C4烷氧基、-O-C2-C4烷基-O-C1-C4烷基、-CF3、-OCF3、-NO2、-C1-C6烷基-S(O)0-2R53、-NH2、-NR50R51、-C1-C6烷基-NR50R51及-N(C1-C6烷基)2。
在本發(fā)明化合物的實(shí)施方式VV-4的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，實(shí)施方式VV-5中， D1a-D2a選自
在本發(fā)明化合物的實(shí)施方式VV-4的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，實(shí)施方式VV-6中， D1a-D2a為
在本發(fā)明化合物的實(shí)施方式VV-4的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，實(shí)施方式VV-7中， D1a-D2a為
且 D3選自-C(R55)(R66)-、-C(R55)(OH)-、-C(O)-、-O-、-N(R77)-及-S(O)0-2。
在本發(fā)明化合物的實(shí)施方式VV-4的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，實(shí)施方式VV-8中， D1a-D2a為
且 D3為-N(R77)-。
在本發(fā)明化合物的實(shí)施方式VV-4的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，實(shí)施方式VV-9中， D1a-D2a為
且 D3為-O-。
在本發(fā)明化合物的實(shí)施方式VV-4的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，實(shí)施方式VV-10中， D1a-D2a為
D3為-O-；且
獨(dú)立地選自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、吡唑基、噻唑基及噁唑基。
在本發(fā)明化合物的實(shí)施方式VV-4的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，實(shí)施方式VV-11中， D1a-D2a為
D3為-O-；且
獨(dú)立地選自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、吡唑基、噻唑基及噁唑基，其中
之中至少一個(gè)為苯基，其中所述苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、吡唑基、噻唑基及噁唑基獨(dú)立地任選地被取代。
在本發(fā)明化合物的實(shí)施方式VV-4的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，實(shí)施方式VV-12中， D1a-D2a為
D3為-N(R77)-；且
獨(dú)立地選自苯基、吡啶基、嘧啶基及噻吩基。
在本發(fā)明化合物的實(shí)施方式VV-4的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，實(shí)施方式VV-13中， D1a-D2a為
D3為-N(R77)-；且
獨(dú)立地選自苯基、吡啶基、嘧啶基及噻吩基，其中
之中至少一個(gè)為苯基，其中所述苯基、吡啶基、嘧啶基及噻吩基獨(dú)立地任選地被取代。
在本發(fā)明化合物的實(shí)施方式VV的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，實(shí)施方式VV-14中，化合物以式(IV)表示
其中R140如式III中的定義； xa與xb表示各獨(dú)立選自0、1及2的數(shù)目；且 R150與R160獨(dú)立地選自H、鹵素、-CN、-CF3、OCF3、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-O-C2-C6烷基-O-R53、-OR53、-C0-C6烷基-S(O)0-2-R53、-C0-C6烷基-C(O)-R53、-C0-C6烷基-C(O)NR50R51、-C0-C6烷基-NR52C(O)-R53、-C0-C6烷基-S(O)2NR50R51、-C0-C6烷基-NR52S(O)2-R53、-C0-C6烷基-OC(O)NR50R51、-C0-C6烷基-NR52C(O)O-R53、-C0-C6烷基-NR52C(O)NR50R51、-C0-C6烷基-C(O)O-R53、-C0-C6烷基-OC(O)-R53、-C0-C6烷基-芳基、-C0-C6烷基-雜芳基、-C0-C6烷基-環(huán)烷基、-C0-C6烷基-雜環(huán)基、-NH2、-NR50R51、-C1-C6烷基-NR50R51、-O-C2-C6烷基-NR50R51、-NR53-C2-C6烷基-NR50R51及-O-雜環(huán)基-R53，其中各烷基與雜烷基任選地被一或三個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自F、-OH及氧基，且其中各芳基、雜芳基、環(huán)烷基及雜環(huán)基任選地被一或兩個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、-CN、-C1-C4烷基、-C1-C4烷氧基、-O-C2-C4烷基-O-C1-C4烷基、-CF3、-OCF3、-NO2、-C1-C6烷基-S(O)0-2R53、-NH2、-NR50R51、-C1-C6烷基-NR50R51及-N(C1-C6烷基)2； 在本發(fā)明化合物的實(shí)施方式VV的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，實(shí)施方式VV-15中，化合物以式(V)表示
其中R140如式III中的定義，且xb、R150及R160均如式IV中的定義； xc為0或1；且 R170選自H、鹵素、-CN、-CF3、-OCF3、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-O-C2-C6烷基-O-R53、-OR53、-C0-C6烷基-S(O)0-2-R53、-C0-C6烷基-C(O)-R53、-C0-C6烷基-C(O)NR50R51、-C0-C6烷基-NR52C(O)-R53、-C0-C6烷基-S(O)2NR50R51、-C0-C6烷基-NR52S(O)2-R53、-C0-C6烷基-OC(O)NR50R51、-C0-C6烷基-NR52C(O)O-R53、-C0-C6烷基-NR52C(O)NR50R51、-C0-C6烷基-C(O)O-R53、-C0-C6烷基-OC(O)-R53、-C0-C6烷基-芳基、-C0-C6烷基-雜芳基、-C0-C6烷基-環(huán)烷基、-C0-C6烷基-雜環(huán)基、NH2、-NR50R51、-C1-C6烷基-NR50R51、-O-C2-C6烷基-NR50R51、-NR53-C2-C6烷基-NR50R51及-O-雜環(huán)基-R53，其中各烷基與雜烷基任選地被一或三個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自F、-OH及氧基，其中各芳基、雜芳基、環(huán)烷基及雜環(huán)基任選地被一或兩個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、-CN、-C1-C4烷基、-C1-C4烷氧基、-O-C2-C4烷基-O-C1-C4烷基、-CF3、-OCF3、-NO2、-C1-C6烷基-S(O)0-2R53、-NH2、-NR50R51、-C1-C6烷基-NR50R51及-N(C1-C6烷基)2。
在本發(fā)明化合物的實(shí)施方式VV的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，實(shí)施方式VV-16中，化合物以式(VI)表示
其中R170如式V中的定義。
在本發(fā)明化合物的實(shí)施方式VV的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，實(shí)施方式VV-17中，化合物以式(VII)表示
其中R140如式III中的定義，xa、xb、R150及R160均如式IV中的定義；且R3如式I中的定義。
在本發(fā)明化合物的實(shí)施方式VV的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，實(shí)施方式VV-18中，R3為R180，其中 R180選自H、-C1-C6烷基、-C1-C6烯基、-C1-C6炔基、-C2-C6烷氧基、-C2-C6烷基-O-R53、-OR53、-C2-C6烷基-S(O)0-2-R53、-C2-C6烷基-C(O)-R53、-C2-C6烷基-C(O)NR50R51、-C2-C6烷基-NR52C(O)-R53、-C2-C6烷基-S(O)2NR50R51、-C2-C6烷基-NR52S(O)2-R53、-C2-C6烷基-OC(O)NR50R51、-C2-C6烷基-NR52C(O)O-R53、-C2-C6烷基-NR52C(O)NR50R51、-C2-C6烷基-C(O)O-R53、-C2-C6烷基-OC(O)-R53、-C0-C6烷基雜環(huán)基-R53、-C0-C6烷基-雜環(huán)基-O-R53、-C0-C6烷基-雜環(huán)基-S(O)0-2-R53、-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C(O)-R53、-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C(O)NR50R51、-C0-C6烷基雜環(huán)基-NR52C(O)-R53、-C0-C6烷基-雜環(huán)基-S(O)2NR50R51、-C0-C6烷基雜環(huán)基-NR52S(O)2-R53、-C0-C6烷基-雜環(huán)基-OC(O)NR50R51、-C0-C6烷基雜環(huán)基-NR52C(O)O-R53、-C0-C6烷基-雜環(huán)基-NR52C(O)NR50R51、-C0-C6烷基雜環(huán)基-C(O)O-R53、-C0-C6烷基-雜環(huán)基-OC(O)-R53、-C0-C6烷基-環(huán)烷基-R53、-C0-C6烷基-環(huán)烷基-O-R53、-C0-C6烷基-環(huán)烷基-S(O)0-2-R53、-C0-C6烷基-環(huán)烷基-C(O)-R53、-C0-C6烷基-環(huán)烷基-C(O)NR50R51、-C0-C6烷基-環(huán)烷基-NR52C(O)-R53、-C0-C6烷基-環(huán)烷基-S(O)2NR50R51、-C0-C6烷基-環(huán)烷基-NR52S(O)2-R53、-C0-C6烷基-環(huán)烷基-OC(O)NR50R51、-C0-C6烷基-環(huán)烷基-NR52C(O)O-R53、-C0-C6烷基-環(huán)烷基-NR52C(O)NR50R51、-C0-C6烷基-環(huán)烷基-C(O)O-R53、-C0-C6烷基-環(huán)烷基-OC(O)-R53、-C0-C6烷基-雜芳基-R53、-C0-C6烷基-雜芳基-O-R53、-C0-C6烷基-雜芳基-S(O)0-2-R53、-C0-C6烷基-雜芳基-C(O)-R53、-C0-C6烷基-雜芳基-C(O)NR50R51、-C0-C6烷基-雜芳基-NR52C(O)-R53、-C0-C6烷基-雜芳基-S(O)2NR50R51、-C0-C6烷基-雜芳基-NR52S(O)2-R53、-C0-C6烷基-雜芳基-OC(O)NR50R51、-C0-C6烷基-雜芳基-NR52C(O)O-R53、-C0-C6烷基-雜芳基-NR52C(O)NR50R51、-C0-C6烷基-雜芳基-C(O)O-R53、-C0-C6烷基-雜芳基-OC(O)-R53、-C0-C6烷基-芳基-R53、-C0-C6烷基-芳基-O-R53、-C0-C6烷基-芳基-S(O)0-2-R53、-C0-C6烷基-芳基-C(O)-R53、-C0-C6烷基-芳基-C(O)NR50R51、-C0-C6烷基-芳基-NR52C(O)-R53、-C0-C6烷基-芳基-S(O)2NR50R51、-C0-C6烷基-芳基-NR52S(O)2-R53、-C0-C6烷基-芳基-OC(O)NR50R51、-C0-C6烷基-芳基-NR52C(O)O-R53、-C0-C6烷基-芳基-NR52C(O)NR50R51、-C0-C6烷基-芳基-C(O)O-R53、-C0-C6烷基-芳基-OC(O)-R53、-C0-C6烷基-芳基、-C0-C6烷基雜芳基、-C0-C6烷基-環(huán)烷基、-C0-C6烷基-雜環(huán)基及-C2-C6烷基-NR50R51，其中各烷基與雜烷基任選地被一至三個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自F、-OH及氧基，其中各芳基、雜芳基、環(huán)烷基及雜環(huán)基任選地被一或兩個(gè)取代基取代。
在實(shí)施方式VV的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，實(shí)施方式VV-19中，化合物選自 (Z)-4-(二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)-N-羥基苯甲酰胺， (Z)-4-(二苯并[b，f][1，4]硫氮雜環(huán)庚烯-11-基)-N-羥基苯甲酰胺， 4-(10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)-N-羥基苯甲酰胺， N-羥基-4-(10-甲基-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)苯甲酰胺， (Z)-4-(8-氯-5H-二苯并[b，e][1，4]二氮雜環(huán)庚烯-11-基)-N-羥基苯甲酰胺， (Z)-4-(苯并[b]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-5-基)-N-羥基苯甲酰胺， (Z)-4-(2-氟二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)-N-羥基苯甲酰胺， (Z)-N-羥基-4-(2-甲氧基二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)苯甲酰胺， (Z)-4-(苯并[b]吡啶并[4，3-f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-5-基)-N-羥基苯甲酰胺， (Z)-4-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)-N-羥基苯甲酰胺， (Z)-N-羥基-4-(8-(三氟甲基)二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)苯甲酰胺， (Z)-4-(二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)-2-氟-N-羥基苯甲酰胺， (Z)-5-(4-(羥基氨基甲?；?苯基)苯并[b]吡啶并[4，3-f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯2-氧化物， (Z)-N-羥基-4-(3-甲氧基二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)苯甲酰胺， (Z)-3-(二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)-N-羥基苯甲酰胺， (Z)-N-羥基-4-(8-甲基二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)苯甲酰胺， (Z)-N-羥基-4-(4-甲氧基二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)苯甲酰胺， (Z)-4-(9-氟二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)-N-羥基苯甲酰胺， (Z)-N-羥基-4-(7-(三氟甲基)二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)苯甲酰胺， (Z)-4-(7-氯二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)-N-羥基苯甲酰胺， (Z)-4-(2-氯二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)-N-羥基苯甲酰胺， (Z)-4-(8-氰基二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)-N-羥基苯甲酰胺， (Z)-N-羥基-4-(4-甲基二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)苯甲酰胺， (Z)-N-羥基-4-(3-甲基二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)苯甲酰胺， (Z)-4-(苯并[b]噻吩并[2，3-f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-10基)-N-羥基苯甲酰胺， (Z)-4-(3-氟二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)-N-羥基苯甲酰胺， (Z)-4-(8-氯二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)-N-羥基苯甲酰胺， (Z)-N-羥基-4-(3-(三氟甲基)二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)苯甲酰胺， (Z)-4-(6-氟二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)-N-羥基苯甲酰胺， (Z)-4-(7-氰基二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)-N-羥基苯甲酰胺， (Z)-N-羥基-4-(4-羥基二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)苯甲酰胺， (Z)-N-羥基-4-(1-甲氧基二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)苯甲酰胺， (Z)-N-羥基-4-(4-(2-甲氧基乙氧基)二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)苯甲酰胺， (Z)-4-(1-氟二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)-N-羥基苯甲酰胺， (Z)-N-羥基-4-(2-(三氟甲基)苯并[f]吡啶并[2，3-b][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-6-基)苯甲酰胺， (Z)-4-(11-環(huán)丙基-11H-苯并[b]吡啶并[2，3-e][1，4]二氮雜環(huán)庚烯-5-基)-N-羥基苯甲酰胺， (Z)-4-(5-環(huán)丙基-5H-二苯并[b，e][1，4]二氮雜環(huán)庚烯-11-基)-N-羥基苯甲酰胺， (Z)-4-(5H-二苯并[b，e][1，4]二氮雜環(huán)庚烯-11-基)-N-羥基苯甲酰胺， (Z)-N-羥基-4-(4-(2-嗎啉基乙氧基)二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)苯甲酰胺， (Z)-4-(苯并[f]吡啶并[2，3-b][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-6-基)-N-羥基苯甲酰胺， (Z)-4-(2-氟-4-甲氧基二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)-N-羥基苯甲酰胺， (Z)-N-羥基-4-(4-(甲硫基)二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)苯甲酰胺， (Z)-N-羥基-4-(4-(三氟甲基)二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)苯甲酰胺， (Z)-N-羥基-4-(4-(甲基亞磺?；?二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)苯甲酰胺， (Z)-4-(5H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮雜環(huán)庚烯-11-基)-N-羥基苯甲酰胺， (Z)-N-羥基-4-(4-(甲磺酰基)二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)苯甲酰胺， (E)-4-((二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基氨基)甲基)-N-羥基苯甲酰胺， (Z)-N-羥基-4-(4-甲氧基-8-(三氟甲基)二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)苯甲酰胺， (Z)-N-羥基-4-(3-嗎啉基二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)苯甲酰胺， (Z)-N-羥基-4-(4-丙基二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)苯甲酰胺， (Z)-N-羥基-4-(4-(三氟甲氧基)二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)苯甲酰胺， (Z)-N-羥基-4-(6-甲基二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)苯甲酰胺， (E)-4-(二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)-3-氟-N-羥基苯甲酰胺， (E)-6-(二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)-N-羥基煙酰胺， (E)-5-(二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)-N-羥基呋喃-2-甲酰胺， (E)-5-(二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)-N-羥基噻吩-2-甲酰胺， (Z)-4-(5-乙基-5H-二苯并[b，e][1，4]二氮雜環(huán)庚烯-11-基)-N-羥基苯甲酰胺， (Z)-4-(5-環(huán)丙基-5H-二苯并[b，e][1，4]二氮雜環(huán)庚烯-11-基)-N-羥基-N-甲基苯甲酰胺， (Z)-N-羥基-4-(5-異丙基-5H-二苯并[b，e][1，4]二氮雜環(huán)庚烯-11-基)苯甲酰胺， (E)-4-((5-環(huán)丙基-5H-二苯并[b，e][1，4]二氮雜環(huán)庚烯-11-基氨基)甲基)-N-羥基苯甲酰胺， (Z)-4-(4-氟二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)-N-羥基苯甲酰胺， (Z)-N-羥基-4-(5-(2-甲氧基乙基)-5H-二苯并[b，e][1，4]二氮雜環(huán)庚烯-11-基)苯甲酰胺， (E)-4-(2-(二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基氨基)乙基)-N-羥基苯甲酰胺， (Z)-4-(11-乙基-11H-苯并[b]吡啶并[2，3-e][1，4]二氮雜環(huán)庚烯-5-基)-N-羥基苯甲酰胺， (Z)-4-(5-環(huán)丙基-2-氟-5H-二苯并[b，e][1，4]二氮雜環(huán)庚烯-11-基)-N-羥基苯甲酰胺， (Z)-N-羥基-4-(11-異丙基-11H-苯并[b]吡啶并[2，3-e][1，4]二氮雜環(huán)庚烯-5-基)苯甲酰胺， (Z)-4-(苯并[f]噻吩并[2，3-b][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-5-基)-N-羥基苯甲酰胺， (Z)-6-(4-(二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)苯甲酰胺基氧基)-3，4，5-三羥基四氫-2H-吡喃-2-甲酸， (Z)-N-羥基-4-(11-(3-嗎啉基丙基)-11H-苯并[b]吡啶并[2，3-e][1，4]二氮雜環(huán)庚烯-5-基)苯甲酰胺， (Z)-N-羥基-4-(11-(2-嗎啉基乙基)-11H-苯并[b]吡啶并[2，3-e][1，4]二氮雜環(huán)庚烯-5-基)苯甲酰胺， (Z)-4-(11-(環(huán)丙基甲基)-11H-苯并[b]吡啶并[2，3-e][1，4]二氮雜環(huán)庚烯-5-基)-N-羥基苯甲酰胺， (Z)-N-羥基-4-(5-(2-嗎啉基乙基)-5H-二苯并[b，e][1，4]二氮雜環(huán)庚烯-11-基)苯甲酰胺，
在本發(fā)明化合物的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，實(shí)施方式WW中，化合物以式VIII表示
及其N(xiāo)-氧化物、水合物、溶劑合物、可藥用鹽、藥物前體、多晶型物及復(fù)合物，以及其外消旋與呈比例混合物、非對(duì)映異構(gòu)體及對(duì)映異構(gòu)體，其中 其中R4與A均如式I中的定義； Z為-N(R1)OR2或H； L為共價(jià)鍵或-C0-C3烷基-N(OR2)-； 其中，當(dāng)L為C0-C3烷基-N(OR2)-時(shí)，則Z為H；且 其中，當(dāng)Z為H時(shí)，則L為-C0-C3烷基-N(OR2)-； G2為碳或N； U2選自共價(jià)鍵、-C1-C8烷基-、-C(R300)(R400)-、-C(O)-C(R301)(R401)-、-C0-C2烷基-C(O)-O-C0-C4烷基-、-C0-C2烷基-C(O)-C0-C4烷基-、-C0-C2烷基-C(O)-NR3-C0-C4烷基-、-C(O)-O-C(R301)(R401)-、-C(O)-C(R301)(R401)-及-C(O)-NR3-C(R300)(R400)-， 其中R3與R3a均如式I中的定義； R300與R400獨(dú)立地選自-H、-F、-C1-C6烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基及環(huán)烷基； R301與R401獨(dú)立地選自-H、F、OR1、-NR3R3a-、-C1-C6烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基及環(huán)烷基； R200、R201、R202及R203獨(dú)立地選自-H、-C1-C6烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基及環(huán)烷基；且
選自氫、芳基、雜芳基、烷基、雜環(huán)基、環(huán)烷基，其中各芳基、雜芳基、環(huán)烷基及雜環(huán)基任選地被一至三個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、-CF3、-OCF3、-SCF3、-SF5、-NO2、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-O-C2-C6烷基-O-R1、-O-R1、-OCF2H、-C0-C6烷基-S(O)0-2-R1、-C0-C6烷基-C(O)-R1、-C0-C6烷基-C(O)NR3R3a、-C0-C6烷基-NR3C(O)-R2、-C0-C6烷基-S(O)2NR3R3a、-C0-C6烷基-NR3S(O)2R2、-C0-C6烷基-OC(O)NR3R3a、-C0-C6烷基-NR3C(O)O-R1、-C0-C6烷基-NR1C(O)NR3R3a、-C0-C6烷基-C(O)O-R1、-C0-C6烷基-OC(O)-R1、-C0-C6烷基-芳基、-C0-C6烷基-雜芳基、-C0-C6烷基-C3-C7環(huán)烷基、-C0-C6烷基-雜環(huán)基、-C0-C6烷基-NR3R3a及-O-C2-C6烷基-NR3R3a； 在實(shí)施方式WW的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，實(shí)施方式WW-1中，部分
為
在實(shí)施方式WW的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，實(shí)施方式WW-2中，部分
為
在實(shí)施方式WW的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，實(shí)施方式WW-3中，部分
為選自以下組的基團(tuán)
在實(shí)施方式WW的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，實(shí)施方式WW-4中，部分
為基團(tuán)
或其對(duì)映異構(gòu)體、其呈比例混合物或其對(duì)映異構(gòu)體的混合物。
在實(shí)施方式WW的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，實(shí)施方式WW-5中，U2為共價(jià)鍵。
在實(shí)施方式WW的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，實(shí)施方式WW-6中，U2選自-C1-C4烷基、-CH(芳基)-、-CH(雜芳基)-、-C(O)-、-C(O)-CH(芳基)-、-C(O)-CH(雜芳基)-、-C(O)O-C1-C2烷基-、-C(O)O-及-C(O)NH-。
在實(shí)施方式WW的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，實(shí)施方式WW-7中，部分
為選自H、烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基及雜環(huán)基的基團(tuán)，其中各芳基、雜芳基、環(huán)烷基及雜環(huán)基任選地被一至三個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、-CF3、-OCF3、-SCF3、-SF5、-CN、-C1-C6烷基、-O-C2-C6烷基-O-R1、-O-R1、-OCF2H、-C0-C6烷基-S(O)0-2-R1、-C0-C6烷基-C(O)NR3R3a、-C0-C6烷基-NR3C(O)-R2、-C0-C6烷基-S(O)2NR3R3a、-C0-C6烷基-NR3S(O)2-R2、-C0-C6烷基-OC(O)NR3R3a、-C0-C6烷基-NR3C(O)O-R1、-C0-C6烷基-NR1C(O)NR3R3a、-C0-C6烷基-C(O)O-R1、-C0-C6烷基-OC(O)R1、-C0-C6烷基-芳基、-C0-C6烷基-雜芳基、-C0-C6烷基-C3-C7環(huán)烷基、-C0-C6烷基雜環(huán)基、-C0-C6烷基-NR3R3a及-O-C2-C6烷基-NR3R3a。
在實(shí)施方式WW的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，實(shí)施方式WW-8中，部分
為選自以下組的基團(tuán)
在實(shí)施方式WW的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，實(shí)施方式WW-9中，化合物以式(IX)表示
或在可能的情況下為其(R，R)或(S，S)對(duì)映異構(gòu)體、呈比例混合物或?qū)τ钞悩?gòu)體的混合物， 其中
與U2均如式(VIII)中的定義；且 A、R1、R2及R4均如式I中的定義。
在實(shí)施方式WW的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，實(shí)施方式WW-10中，化合物以式(X)表示
或在可能的情況下為其(R，R)或(S，S)對(duì)映異構(gòu)體、呈比例混合物或?qū)τ钞悩?gòu)體的混合物， 其中
如式(VIII)中的定義；且 A與R4均如式I中的定義。
在實(shí)施方式WW的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，實(shí)施方式WW-11中，部分
為選自以下組的基團(tuán)
在實(shí)施方式WW的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，實(shí)施方式WW-12中，化合物選自 2-((1S，4S)-5-芐基-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-N-羥基嘧啶-5-甲酰胺， N-羥基-2-((1S，4S)-5-對(duì)-甲苯基-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)嘧啶-5-甲酰胺， 2-((1S，4S)-5-二苯甲基-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-N-羥基嘧啶-5-甲酰胺， 2-((1S，4S)-5-(4-氯苯基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-N-羥基嘧啶-5-甲酰胺， (1S，4S)-5-(5-(羥基氨基甲?；?嘧啶-2-基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚烷2-甲酸叔丁酯， 2-((1S，4S)-5-(3-氟苯基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-N-羥基嘧啶-5-甲酰胺， 2-((1S，4S)-5-(4-氟苯基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-N-羥基嘧啶-5-甲酰胺， 2-((1S，4S)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-N-羥基嘧啶-5-甲酰胺， N-羥基-2-((1S，4S)-5-鄰-甲苯基-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)嘧啶-5-甲酰胺， N-羥基-2-((1S，4S)-5-苯基-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)嘧啶-5-甲酰胺， 2-((1S，4S)-5-苯甲?；?2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-N-羥基嘧啶-5-甲酰胺， N-羥基-2-((1S，4S)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)嘧啶-5-甲酰胺， 2-((1S，4S)-5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-N-羥基嘧啶-5-甲酰胺， N-羥基-2-((1S，4S)-5-(2-(三氟甲基)苯基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)嘧啶-5-甲酰胺， N-羥基-2-((1S，4S)-5-(4-(三氟甲基)苯基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)嘧啶-5-甲酰胺， 2-((1S，4S)-5-(苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-N-羥基嘧啶-5-甲酰胺， 2-((1S，4S)-5-(苯并[c][1，2，5]噻二唑-5-基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-N-羥基嘧啶-5-甲酰胺， N-羥基-2-((1S，4S)-5-(3-(三氟甲基)苯甲?；?-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)嘧啶-5-甲酰胺， 2-((1S，4S)-5-(苯并[d][1，3]二氧環(huán)戊烯-5-基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-N-羥基嘧啶-5-甲酰胺， 2-((1S，4S)-5-(環(huán)己羰基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-N-羥基嘧啶-5-甲酰胺， 2-((1S，4S)-5-(2，2-二苯基乙?；?-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-N-羥基嘧啶-5-甲酰胺， N-羥基-4-((1S，4S)-5-對(duì)-甲苯基-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)苯甲酰胺， (1S，4S)-5-(5-(羥基氨基甲?；?嘧啶-2-基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸芐酯， (1S，4S)-5-(5-(羥基氨基甲?；?嘧啶-2-基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸異丁酯， N-羥基-2-((1S，4S)-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)嘧啶-5-甲酰胺， 2-((1S，4S)-5-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧環(huán)戊烯-5-基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-N-羥基嘧啶-5-甲酰胺， N-羥基-2-((1S，4S)-5-(3-(三氟甲基硫基)苯基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)嘧啶-5-甲酰胺， N-羥基-2-((1S，4S)-5-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)嘧啶-5-甲酰胺， N-羥基-2-((1S，4S)-5-(2-(三氟甲基)喹啉-4-基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)嘧啶-5-甲酰胺， 2-((1S，4S)-5-(3-(二氟甲氧基)苯基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-N-羥基嘧啶-5-甲酰胺， N-羥基-2-((1S，4S)-5-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)嘧啶-5-甲酰胺， (1S，4S)-5-(5-(羥基氨基甲?；?嘧啶-2-基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸環(huán)戊酯， 2-((1S，4S)-5-(苯并[c][1，2，5]噁二唑-4-基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-N-羥基嘧啶-5-甲酰胺， N-羥基-2-((1S，4S)-5-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)嘧啶-5-甲酰胺， N-羥基-2-((1R，4R)-5-對(duì)-甲苯基-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)嘧啶-5-甲酰胺， (1S，4S)-5-(5-(羥基氨基甲酰基)嘧啶-2-基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸異丙酯， (1S，4S)-5-(5-(羥基氨基甲?；?嘧啶-2-基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸吡啶-3-基甲酯， (1S，4S)-5-(5-(羥基氨基甲?；?嘧啶-2-基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸環(huán)丙基甲酯， (1S，4S)-5-(5-(羥基氨基甲?；?嘧啶-2-基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸四氫-2H-吡喃-4-酯， 2-((1S，4S)-5-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-N-羥基嘧啶-5-甲酰胺， 2-((1S，4S)-5-(苯并[d]異噁唑-3-基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-N-羥基嘧啶-5-甲酰胺， 2-((1S，4S)-5-(3-(二甲基氨基甲?；?苯基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-N-羥基嘧啶-5-甲酰胺， 2-((1S，4S)-5-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-N-羥基嘧啶-5-甲酰胺， N-羥基-2-((1S，4S)-5-(3-甲氧苯基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)嘧啶-5-甲酰胺， N-羥基-2-((1S，4S)-5-間-甲苯基-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)嘧啶-5-甲酰胺， N-羥基-6-(5-對(duì)-甲苯基-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)煙酰胺， N-羥基-5-((1S，4S)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)吡嗪-2-甲酰胺， 2-氟-N-羥基-4-((1S，4S)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)苯甲酰胺， N-羥基-2-((1S，4S)-5-(吡咯烷-1-羰基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)嘧啶-5-甲酰胺， N-羥基-2-((1S，4S)-5-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)嘧啶-5-甲酰胺， N-羥基-6-((1S，4S)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)噠嗪-3-甲酰胺， N-羥基-2-((1R，4R)-5-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)嘧啶-5-甲酰胺， N-羥基-2-((1R，4R)-5-間-甲苯基-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)嘧啶-5-甲酰胺， 2-(5-(3-氰基苯基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-N-羥基嘧啶-5-甲酰胺， N-羥基-4-(5-(3-甲氧苯基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)苯甲酰胺， N-羥基-4-(5-間-甲苯基-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)苯甲酰胺， N-羥基-4-((1S，4S)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)苯甲酰胺， N-羥基-4-((1S，4S)-5-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)苯甲酰胺， 4-((1S，4S)-5-(3-氰基苯基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-N-羥基苯甲酰胺， N-羥基-4-((1R，4R)-5-間-甲苯基-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)苯甲酰胺， N-羥基-4-((1R，4R)-5-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)苯甲酰胺， N-羥基-4-((1S，4S)-5-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)苯甲酰胺， N-羥基-N-甲基-4-((1S，4S)-5-對(duì)-甲苯基-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)苯甲酰胺，及
在本發(fā)明化合物的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，實(shí)施方式XX中，化合物以式(XI)表示
及其N(xiāo)-氧化物、水合物、溶劑合物、可藥用鹽、藥物前體、多晶型物及復(fù)合物，以及其外消旋與呈比例混合物、非對(duì)映異構(gòu)體及對(duì)映異構(gòu)體， 其中
為
Q1選自-C1-C6烷基、共價(jià)鍵、-C0-C6烷基-O-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-NR3-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-S(O)0-2-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-NR3C(O)-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-C(O)NR3-C0-C6烷基-及-C0-C6烷基-OC(O)NR3-C0-C6烷基-；且 R3、R4、M1-M2、M3、A、D1-D2、D3均如式I中的定義。
在實(shí)施方式XX的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，實(shí)施方式XX-1中，部分
選自以下的基團(tuán)
其中R4如式I中的定義。
在本發(fā)明化合物的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，實(shí)施方式Y(jié)Y中，化合物以式(XII)表示
及其N(xiāo)-氧化物、水合物、溶劑合物、可藥用鹽、藥物前體、多晶型物及復(fù)合物，以及其外消旋與呈比例混合物、非對(duì)映異構(gòu)體及對(duì)映異構(gòu)體， 其中
為
Q2選自-C1-C6烷基、共價(jià)鍵、-C0-C6烷基-O-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-NR3-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-S(O)0-2-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-NR3C(O)-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-C(O)NR3-C0-C6烷基-及-C0-C6烷基-OC(O)NR3-C0-C6烷基-；且 R3、R4、M1-M2、M3、A、D1-D2、D3均如式I中的定義； 在實(shí)施方式Y(jié)Y的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，實(shí)施方式Y(jié)Y-1中，部分
選自以下的基團(tuán)
其中R4如式I中的定義。
在本發(fā)明化合物的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，實(shí)施方式ZZ中，化合物以式(XIII)表示
及其N(xiāo)-氧化物、水合物、溶劑合物、可藥用鹽、藥物前體、多晶型物及絡(luò)合物，以及其外消旋與呈比例混合物、非對(duì)映異構(gòu)體及對(duì)映異構(gòu)體， 其中
為選自以下組的基團(tuán)
且 R4、M1-M2、M3、A、D1-D2、D3均如式I中的定義； 在本發(fā)明化合物的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，實(shí)施方式AAA中，化合物由式(XIV)表示
及其N(xiāo)-氧化物、水合物、溶劑合物、可藥用鹽、藥物前體、多晶型物及絡(luò)合物，以及其外消旋與呈比例混合物、非對(duì)映異構(gòu)體及對(duì)映異構(gòu)體， 其中
為基團(tuán)，選自包括芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、
其中各芳基、雜芳基、環(huán)烷基及雜環(huán)基任選地被取代；且 其中Q、R4、M1-M2、M3、A、D1-D2、D3均如式I中的定義。
根據(jù)本發(fā)明第一方面的化合物的一些實(shí)例示于下文。這些實(shí)例僅只是用以舉例說(shuō)明本發(fā)明第一方面的一部份化合物而已，并非限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例 合成方案與實(shí)驗(yàn)程序 本發(fā)明化合物可根據(jù)關(guān)于下文所示實(shí)例的反應(yīng)方案，利用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法進(jìn)行制備。這些方案用以舉例說(shuō)明一些可用以制備本發(fā)明化合物的程序。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該意識(shí)到，可使用其它一般合成程序。本發(fā)明化合物由市購(gòu)可得的起始材料開(kāi)始進(jìn)行制備?？筛鶕?jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的程序，對(duì)起始材料進(jìn)行任何種類(lèi)的置換從而獲得本發(fā)明化合物。
方案1
實(shí)施例1 (Z)-4-(二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)-N-羥基苯甲酰胺(3) 步驟1(E)-11-氯二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯(1) 將10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-酮(1.00克，4.74毫摩爾)與磷酰氯(40毫升)的溶液于回流下攪拌5小時(shí)。然后，使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，及在減壓下濃縮。使殘留物溶于AcOEt中，并以水與鹽水洗滌。使有機(jī)層脫水干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，及濃縮，而得橘色油。使殘留物經(jīng)硅膠柱色譜，以己烷中的EtOAc(10％)純化，而得1(939毫克，86％)，為黃色固體。LRMS(ESI)(計(jì)算值)229.0(實(shí)測(cè)值)230.1(MH)+。
步驟2(Z)-4-(二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)苯甲酸甲酯(2) 于1(229毫克，1.00毫摩爾)在DME(3毫升)中的溶液內(nèi)，添加4-甲氧基羰基苯硼酸(216毫克，1.20毫摩爾)、Pd(PPh3)4(0.065毫克，0.056毫摩爾)及2N Na2CO3(水溶液)(1.5毫升，3.0毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在90℃攪拌2小時(shí)。然后，使溶液在室溫下冷卻，并倒入AcOEt中。以水、鹽水洗滌有機(jī)層，且脫水干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，及濃縮，而得黃色油。使殘留物經(jīng)硅膠柱色譜，以己烷中的EtOAc(15％)純化，而得2(327毫克，99％)，為黃色泡沫物。LRMS(ESI)(計(jì)算值)329.1(實(shí)測(cè)值)330.3(MH)+。
步驟3(Z)-4-(二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)-N-羥基苯甲酰胺(3) 于攪拌中的酯2(327毫克，1.00毫摩爾)在MeOH(4.0毫升)與THF(4.0毫升)中的溶液中，添加羥胺(1.2毫升，過(guò)量，50％，在水中)，接著添加KOH(212毫克，4.00毫摩爾)，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15分鐘。使反應(yīng)混合物在真空下濃縮。將3N HCl添加至殘留物中，以達(dá)到pH＝7-8。以乙酸乙酯萃取(3x)混合物。將合并的有機(jī)相以水(2x)與鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水干燥，及在真空中濃縮至三分之一體積。將己烷添加至混合物中，并過(guò)濾固體。使粗產(chǎn)物經(jīng)快速洗脫，以己烷中的75％乙酸乙酯進(jìn)行純化，而得標(biāo)題化合物(3)，為黃色固體(35毫克，11％)。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.37(br s，1H)，9.14(br s，1H)，7.86(d，J＝8.8Hz，2H)，7.81(d，J＝8.8Hz，2H)，7.66-7.62(m，1H)，7.43-7.39(m，2H)，7.32-7.25(m，4H)，7.17(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H).LRMS(ESI)(計(jì)算值)330.1(實(shí)測(cè)值)331.4(MH)+。
方案2
實(shí)施例2 4-(10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)-N-羥基苯甲酰胺(6) 步驟1(Z)-4-(二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)苯甲酸乙酯(4) 使用程序B(表1)與化合物1及4-(乙氧羰基)苯硼酸，獲得標(biāo)題化合物4(2.76克，83％)，為黃色泡沫物。LRMS(ESI)(計(jì)算值)343.12(實(shí)測(cè)值)344.3(MH)+。
步驟24-(10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)苯甲酸乙酯(5) 使標(biāo)題化合物4溶于乙醇(25毫升)與THF(5毫升)中。添加氧化鉑(IV)(0.075克，10重量％)。將混合物在1大氣壓的氫及室溫下攪拌3小時(shí)，過(guò)濾催化劑，并使濾液在減壓下濃縮至三分之一體積。過(guò)濾沉淀物，而得標(biāo)題化合物5(510毫克，67％)，為白色固體。LRMS(ESI)(計(jì)算值)345.14(實(shí)測(cè)值)346.3(MH)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.88(d，J＝8.4Hz，2H)，7.48(dd，J＝7.5，1.7Hz，1H)，7.39(d，J＝8.0Hz，2H)，7.33(td，J＝7.7，1.8Hz，1H)，7.19(td，J＝7.4，1.2Hz，1H)，7.11(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，6.90-6.83(m，3H)，6.77(dd，J＝7.9，1.4Hz，1H)，6.50(td，J＝7.3，1.6Hz，1H)，5.55(d，J＝6.1Hz，1H)，4.28(q，J＝7.0Hz，2H)，1.28(t，J＝7.0Hz，3H)。
步驟34-(10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)-N-羥基苯甲酰胺(6) 使用程序C(表1)與化合物5，獲得標(biāo)題化合物6(133毫克，66％)，為白色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.12(s，1H)，8.99(s，1H)，7.65(d，J＝8.4Hz，2H)，7.45(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，7.35-7.30(m，3H)，7.18(td，J＝7.4，1.2Hz，1H)，7.10(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)，6.89-6.75(m，4H)，6.52-6.48(m，1H)，5.51(d，J＝6.0Hz，1H).LRMS(ESI)(計(jì)算值)332.12(實(shí)測(cè)值)333.19(MH)+。
方案3
實(shí)施例3 N-羥基-4-(10-甲基-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)苯甲酰胺(8) 步驟14-(10-甲基-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)苯甲酸乙酯(7) 使標(biāo)題化合物4(0.508克，1.48毫摩爾)溶于甲酸(5.0毫升)中，并使混合物于4℃冷卻。添加硼氫化鈉(0.502克)，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌90分鐘。將混合物在水(50毫升)中稀釋?zhuān)姨砑庸虘B(tài)碳酸氫鈉，直到堿性(pH＝8-9)為止。將此混合物以乙酸乙酯萃取兩次，以水與鹽水洗滌合并的有機(jī)萃液，以硫酸鈉脫水干燥，及蒸發(fā)。使粗制物經(jīng)快速色譜，以己烷中的10％乙酸乙酯純化，而得標(biāo)題化合物7(408毫克，77％)，為無(wú)色油。LRMS(ESI)(計(jì)算值)359.15(實(shí)測(cè)值)360.3(MH)+。
步驟2N-羥基-4-(10-甲基-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)苯甲酰胺(8) 使用程序C(表1)與化合物7，獲得標(biāo)題化合物8(175毫克，44％)，為灰白色固體。1H NMR(MeOD-d4)δ(ppm)7.60(d，J＝8.4Hz，2H)，7.43-7.39(m，1H)，7.35-7.29(m，2H)，7.20-7.13(m，5H)，7.09-7.05(m，1H)，6.94(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，6.02(s，1H)，3.27(s，3H).LRMS(ESI)(計(jì)算值)346.13(實(shí)測(cè)值)347.28(MH)+。
方案4
實(shí)施例4 (Z)-4-(7-氯-5H-二苯并[b，e][1，4]二氮雜環(huán)庚烯-11-基)-N-羥基苯甲酰胺(12) 步驟18-氯-5H-二苯并[b，e][1，4]二氮雜環(huán)庚烯-11(10H)-酮(9) 將2-(2-氨基-4-氯苯基氨基)苯甲酸(2.00克，7.63毫摩爾)與二苯基醚(5毫升)混合。將反應(yīng)混合物在175℃攪拌2小時(shí)。使混合物冷卻至室溫，并直接置于柱子中，以己烷中的10％至50％乙酸乙酯進(jìn)行洗脫，而得標(biāo)題化合物9(1.42克，76％)，為紫色固體。
步驟2(E)-8，11-二氯-5H-二苯并[b，e][1，4]二氮雜環(huán)庚烯烯(10) 將酰胺9(1.39克，5.70毫摩爾)、磷酰氯(1.6毫升，17.1毫摩爾)及N-二甲苯胺(2.9毫升，22.8毫摩爾)在苯(10毫升)中的混合物于回流下加熱2小時(shí)。然后，使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并于減壓下移除過(guò)量磷酰氯、N-二甲苯胺及苯。使所形成的殘留物溶于二氧六環(huán)(20毫升)與2MNa2CO3(30毫升0.06摩爾)中，然后在80℃加熱1小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并于減壓下移除二氧六環(huán)，且以EtOAc(30毫升)萃取所形成的水溶液。以水、鹽水洗滌有機(jī)相，脫水干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，及蒸發(fā)溶劑。使所形成的粗制殘留物經(jīng)柱色譜純化(在己烷中的10％乙酸乙酯)，而得標(biāo)題化合物10(869毫克，58％)，為橘色固體。LRMS(ESI)(計(jì)算值)262.01(實(shí)測(cè)值)263.1(MH)+。
步驟3(Z)-4-(8-氯-5H-二苯并[b，e][1，4]二氮雜環(huán)庚烯-11-基)苯甲酸乙酯(11) 使用程序B(表1)與化合物10，獲得標(biāo)題化合物11(610毫克，49％)，為紅色泡沫物。LRMS(ESI)(計(jì)算值)376.10(實(shí)測(cè)值)377.2(MH)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.03，(d，J＝8.2Hz，2H)，7.73(d，J＝8.2Hz，2H)，7.50(s，1H)，7.40(t，J＝7.6Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.13(d，J＝8.4Hz，1H)，7.02(d，J＝7.8Hz，1H)，6.95(t，J＝7.6Hz，2H)，6.85(d，J＝6.1Hz，1H)，4.35(q，J＝7.0Hz，2H)，1.34(t，J＝7.0Hz，3H)。
步驟4(Z)-4-(8-氯-5H-二苯并[b，e][1，4]二氮雜環(huán)庚烯-11-基)-N-羥基苯甲酰胺(12) 使用程序C(表1)與化合物11，獲得標(biāo)題化合物12(48毫克，20％)，為橘色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.33(s，1H)，9.12(s，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，2H)，7.64(d，J＝8.4Hz，2H)，7.46(s，1H)，7.40-7.36(m，1H)，7.19(d，J＝2.4Hz，1H)，7.10(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，7.01-6.90(m，3H)，6.85(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H).LRMS(ESI)(計(jì)算值)363.08(實(shí)測(cè)值)364.2(MH)+。
方案5
實(shí)施例5 (Z)-4-(苯并[b]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-5-基)-N-羥基苯甲酰胺(17) 步驟12-氯-N-(2-羥苯基)煙堿酰胺(13) 于4℃，將2-氯煙堿酰氯(2.91克，16.6毫摩爾)在乙酸乙酯(50毫升)中的溶液添加至2-氨基酚(2.00克，18.3毫摩爾)與DIPEA(4.8毫升，27.5毫摩爾)在乙酸乙酯(50毫升)中的混合物內(nèi)。將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。以水與鹽水洗滌有機(jī)混合物，然后于減壓下濃縮。使殘留物溶于乙醇/THF 1∶1(75毫升)與15％氫氧化鈉(25毫升)中，并將混合物在50℃攪拌45分鐘。使混合物冷卻至室溫，及在真空中濃縮至三分之一體積，接著以3M HCl酸化至pH＝2。過(guò)濾固體，以水洗滌，并干燥，而得標(biāo)題化合物13(3.69克，81％)，為米黃色固體。LRMS(ESI)(計(jì)算值)248.04(實(shí)測(cè)值)249.2(MH)+。
步驟2苯并[b]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-5(6H)-酮(14) 使標(biāo)題化合物13(3.65克，14.7毫摩爾)溶于DMF(25.0毫升)中，并添加氫氧化鈉(0.706克，17.7毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在130℃攪拌5小時(shí)。使混合物冷卻至室溫，并添加冰/水混合物。過(guò)濾沉淀物，然后在乙醇中研磨，而得標(biāo)題化合物14(1.798克，58％)，為白色固體。LRMS(ESI)(計(jì)算值)212.06(實(shí)測(cè)值)213.2(MH)+。
步驟3(E)-5-氯苯并[b]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯(15) 使用程序A(表1)與化合物14，獲得標(biāo)題化合物15(741毫克)，為黃色油。LRMS(ESI)(計(jì)算值)230.02(實(shí)測(cè)值)231.2(MH)+。
步驟4(Z)-4-(苯并[b]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-5-基)苯甲酸乙酯(16) 使用程序B(表1)與化合物15，獲得標(biāo)題化合物16(675毫克，69％，歷經(jīng)2個(gè)步驟)，為黃色泡沫物。LRMS(ESI)(計(jì)算值)344.12(實(shí)測(cè)值)345.2(MH)+。
步驟5(Z)-4-(苯并[b]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-5-基)-N-羥基苯甲酰胺(17) 使用程序C(表1)與化合物16，獲得標(biāo)題化合物17(80毫克，36％)，為黃色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.39(s，1H)，9.16(s，1H)，8.52(dd，J＝5.2，2.0Hz，1H)，7.88(d，J＝8.4Hz，2H)，7.84(d，J＝8.4Hz，2H)，7.75(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.48-7.41(m，2H)，7.34-7.30(m，3H).LRMS(ESI)(計(jì)算值)331.12(實(shí)測(cè)值)332.18(MH)+。
方案6
實(shí)施例6 (Z)-4-(2-氟二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)-N-羥基苯甲酰胺(23) 步驟15-氟-2-(2-硝基苯氧基)苯甲酸甲酯(18) 使5-氟-2-羥基苯甲酸甲酯(2.65克，15.6毫摩爾)與1-氟-2-硝基苯(2.02克，14.2毫摩爾)溶于乙腈(30毫升)中，并添加碳酸銫(6.10克，18.7毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在80℃攪拌60小時(shí)。使混合物冷卻至室溫，并倒入乙酸乙酯中。將此有機(jī)混合物以水與鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水干燥，過(guò)濾，及蒸發(fā)。使粗制物經(jīng)快速色譜，以己烷中的10-20％乙酸乙酯純化，并在乙醇中研磨，而得標(biāo)題化合物18(3.49克，84％)，為白色固體。LRMS(ESI)(計(jì)算值)291.05(實(shí)測(cè)值)292.2(MS)+。
步驟22-(2-氨基苯氧基)-5-氟苯甲酸甲酯(19) 于攪拌中的標(biāo)題化合物18(3.48克，11.9毫摩爾)在乙醇(30毫升)、乙酸(1.0毫升)及THF(10毫升)中的溶液內(nèi)，添加鈀/炭10％(0.37克，10％w/w)。將反應(yīng)混合物在氫大氣下攪拌20小時(shí)。過(guò)濾催化劑，并使濾液在真空中濃縮。以醚稀釋殘留物，并將此有機(jī)混合物以重碳酸鹽飽和水溶液、水及鹽水洗滌，然后蒸發(fā)溶劑，而得標(biāo)題化合物19(2.95克，95％)，為米黃色固體。LRMS(ESI)(計(jì)算值)261.08(實(shí)測(cè)值)262.3(MS)+。
步驟32-氟二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11(10H)-酮(20) 使標(biāo)題化合物19(802毫克，3.07毫摩爾)溶于DCM(10毫升)中，并使混合物冷卻至0℃。逐滴添加甲苯中的2M三甲基鋁(1.8毫升，3.69毫摩爾)，并使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?。然后，將混合物加熱?5℃，歷經(jīng)45小時(shí)。使混合物冷卻至室溫以供緩慢添加水。以乙酸乙酯萃取溶液，接著以HCl(10％)、水及飽和重碳酸鹽的溶液洗滌兩次。然后，使有機(jī)層以硫酸鈉脫水干燥，及在真空中濃縮，直到產(chǎn)物沉淀為止。過(guò)濾固體，并干燥，而得標(biāo)題化合物20(511毫克，73％)，為白色固體。LRMS(ESI)(計(jì)算值)229.05(實(shí)測(cè)值)230.1(MS)+。
步驟4(E)-11-氯-2-氟二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯(21) 使用程序A(表1)與化合物20，獲得標(biāo)題化合物21(545毫克，65％)，為黃色固體。LRMS(ESI)(計(jì)算值)247.02(實(shí)測(cè)值)248.0(MS)+。
步驟5(Z)-4-(2-氟二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)苯甲酸乙酯(22) 使用程序B(表1)與化合物21，獲得標(biāo)題化合物22(680毫克，86％)，為黃色泡沫物。LRMS(ESI)(計(jì)算值)361.11(實(shí)測(cè)值)362.2(MS)+。
步驟6(Z)-4-(2-氟二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)-N-羥基苯甲酰胺(23) 使用程序C(表1)與化合物22，獲得標(biāo)題化合物23(341毫克，52％)，為黃色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.39(s，1H)，9.16(s，1H)，7.88(d，J＝8.8Hz，2H)，7.85(d，J＝8.8Hz，2H)，7.53-7.40(m，3H)，7.34-7.25(m，3H)，6.99(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H).LRMS(ESI)(計(jì)算值)348.09(實(shí)測(cè)值)349.19(MH)+。
方案7
實(shí)施例7 (Z)-4-(苯并[b]吡啶并[4，3-f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-5-基)-N-羥基苯甲酰胺(29) 步驟1N-(2-(芐氧基)苯基)-3-氟異煙堿酰胺(24) 于3-氟異煙堿酸(2.20克，15.6毫摩爾)、2-(芐氧基)苯胺(2.84克，14.2毫摩爾)及BOP(6.94克，15.6毫摩爾)在DMF(20.0毫升)中的混合物內(nèi)，添加TEA(4.4毫升，31.2毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20分鐘，并倒入水中。將水層以乙酸乙酯萃取(2X)。以水與鹽水洗滌合并的有機(jī)萃液，以硫酸鈉脫水干燥，及在真空中濃縮至四分之一體積。發(fā)現(xiàn)所形成的固體為所要的化合物。使濾液在真空中濃縮至干涸。將殘留物在己烷中的30％乙酸乙酯內(nèi)研磨，并合并2份固體，而得化合物24(4.45克，97％)，為白色固體。LRMS(ESI)(計(jì)算值)322.11(實(shí)測(cè)值)323.2(MH)+。
步驟23-氟-N-(2-羥苯基)異煙堿酰胺(25) 使標(biāo)題化合物24(4.40克，13.6毫摩爾)溶于AcOH中的33％HBr(30毫升)內(nèi)，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將混合物以水與固態(tài)碳酸氫鈉稀釋(直到堿性為止)，然后以乙酸乙酯萃取兩次。以水與鹽水洗滌合并的有機(jī)萃液，以硫酸鈉脫水干燥，及在真空中濃縮。將粗制物在己烷中的30％乙酸乙酯內(nèi)研磨，而得標(biāo)題化合物25(2.36克，75％)，為米黃色固體。LRMS(ESI)(計(jì)算值)232.06(實(shí)測(cè)值)233.1(MH)+。
步驟3苯并[b]吡啶并[4，3-f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-5(6H)-酮(26) 使用程序H(表1)與化合物25，獲得標(biāo)題化合物26(1.86克，88％)，為褐色固體。LRMS(ESI)(計(jì)算值)212.06(實(shí)測(cè)值)213.1(MH)+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.86(s，1H)，8.71(s，1H)，8.55(d，J＝4.9Hz，1H)，7.70(dd，J＝4.9，0.6Hz，1H)，7.40-7.37(m，1H)，7.25-7.15(m，3H)。
步驟4(E)-5-氯苯并[b]吡啶并[4，3-f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯(27) 使用程序A(表1)與化合物26，獲得標(biāo)題化合物27(1.79克，92％)，為淡黃色固體。LRMS(ESI)(計(jì)算值)230.02(實(shí)測(cè)值)231.1(MH)+。
步驟5(Z)-4-(苯并[b]吡啶并[4，3-f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-5-基)苯甲酸乙酯(28) 使用程序B(表1)與化合物27，獲得標(biāo)題化合物28(2.39克，92％)，為淡黃色固體。LRMS(ESI)(計(jì)算值)344.12(實(shí)測(cè)值)345.0(MH)+。
步驟6(Z)-4-(苯并[b]吡啶并[4，3-f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-5-基)-N-羥基苯甲酰胺(29) 使用程序C(表1)與化合物28，獲得標(biāo)題化合物29(18毫克，7％)，為黃色固體。(DMSO-d6)d(ppm)1H11.41(s，1H)，9.19(s，1H)，8.78(d，J＝0.4Hz，1H)，8.55(d，J＝4.8Hz，1H)，7.92-7.87(m，4H)，7.50-7.48(m，1H)，7.42-7.31(m，3H)，7.22(dd，J＝4.8，0.4Hz，1H).LRMS(ESI)(計(jì)算值)331.32(實(shí)測(cè)值)332.15。
方案8
實(shí)施例8 (Z)-4-(2-(2-(二甲氨基)乙氧基)二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)-N-羥基苯甲酰胺 步驟15-甲氧基-2-(2-硝基苯氧基)苯甲酸甲酯(30) 使用程序I(表1)與2-羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯及1-氟-2-硝基苯，獲得標(biāo)題化合物30(4.20克，95％)，為黃色固體。LRMS(ESI)(計(jì)算值)303.07(實(shí)測(cè)值)304.1(MH)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.02(dd，J＝8.1Hz，1H)，7.57(ddd，J＝8.6，7.4，1.8Hz，1H)，7.42(dd，J＝2.1，1.4Hz，1H)，7.30-7.29(m，2H)，7.23(ddd，J＝8.4，7.4，1.1Hz，1H)，6.77(dd，J＝8.5，1.1Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.64(s，3H)。
步驟22-(2-氨基苯氧基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯(31) 使用程序J(表1)與化合物30，獲得標(biāo)題化合物31(3.71克，100％)，為白色固體。LRMS(ESI)(計(jì)算值)273.10(實(shí)測(cè)值)274.1(MH)+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.27(d，J＝3.3Hz，1H)，7.11(dd，J＝9.1，3.2Hz，1H)，6.88-6.83(m，2H)，6.78(dd，J＝7.9，1.7Hz，1H)，6.63(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)，6.50(ddd，J＝8.0，7.2，1.7Hz，1H)，4.97(s，2H)，3.77(s，3H)，3.76(s，3H)。
步驟32-甲氧基二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11(10H)-酮(32) 使用程序K(表1)與化合物31，獲得標(biāo)題化合物32(3.00克，92％)，為白色固體。LRMS(ESI)(計(jì)算值)241.07(實(shí)測(cè)值)242.0(MH)+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.55(s，1H)，7.34-7.26(m，2H)，7.22(d，J＝3.1Hz，1H)，7.19-7.09(m，4H)，3.76(s，3H)。
步驟4(E)-11-氯-2-甲氧基二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯(33) 使用程序A(表1)與化合物32，獲得標(biāo)題化合物33(1.83克，84％)，為淡黃色固體。LRMS(ESI)(計(jì)算值)259.04(實(shí)測(cè)值)260.1(MH)+。
步驟5(Z)-4-(2-甲氧基二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)苯甲酸乙酯(34) 使用程序B(表1)與化合物33，獲得標(biāo)題化合物34(2.23克，85％)，為黃色泡沫物。LRMS(ESI)(計(jì)算值)373.40(實(shí)測(cè)值)374.1(MH)+。
步驟6(Z)-4-(2-羥基二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)苯甲酸乙酯(35) 在4℃，于攪拌中的化合物34(1.57克，4.21毫摩爾)在DCM(30毫升)中的溶液內(nèi)，逐滴添加BBr3(1M，在DCM中，13.0毫升，13.0毫摩爾)，并將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。添加乙醇(20毫升)，并將混合物于室溫下攪拌30分鐘。添加MeOH足以使全部物質(zhì)成為可溶的，且將此混合物倒入乙酸乙酯(600毫升)中。以水與鹽水洗滌此有機(jī)相，以硫酸鈉脫水干燥，過(guò)濾，及蒸發(fā)。使粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜，以己烷中的30％乙酸乙酯純化，而得標(biāo)題化合物35(453毫克，30％)，為米黃色固體。LRMS(ESI)(計(jì)算值)359.12(實(shí)測(cè)值)360.2(MH)+。
步驟7(Z)-4-(2-(2-(二甲氨基)乙氧基)二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)苯甲酸乙酯(36) 使用程序I(表1)與化合物35，獲得標(biāo)題化合物36(445毫克，83％)，為黃色油。LRMS(ESI)(計(jì)算值)430.19(實(shí)測(cè)值)431.4(MH)+。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)8.15-8.12(m，2H)，7.91-7.88(m，2H)，7.41-7.39(m，1H)，7.28-7.16(m，5H)，6.63(d，J＝2.9Hz，1H)，4.41(q，J＝7.1Hz，2H)，3.95(t，J＝5.4Hz，2H)，2.66(t，J＝5.4Hz，2H)，2.25(s，6H)，1.41(t，J＝7.1Hz，3H)。
步驟8(Z)-4-(2-(2-(二甲氨基)乙氧基)二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)-N-羥基苯甲酰胺(37) 使用程序C(表1)與化合物36，獲得標(biāo)題化合物37(38毫克，27％)，為黃色固體。1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ(ppm)7.91-7.86(m，4H)，7.42-7.39(m，1H)，7.32-7.21(m，5H)，6.70(d，J＝3.2Hz，1H)，4.11(t，J＝5.2Hz，2H)，3.12(t，J＝5.2Hz，2H)，2.61(s，6H)LRMS(ESI)(計(jì)算值)417.17(實(shí)測(cè)值)418.47(MH)+。
方案9
實(shí)施例9 (Z)-N-羥基-4-(8-(三氟甲基)二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)苯甲酰胺(43) 步驟12-(2-硝基-4-(三氟甲基)苯氧基)苯甲酸甲酯(38) 使用程序I(表1)與2-羥基苯甲酸甲酯及1-氟-2-硝基(三氟甲基)苯，獲得標(biāo)題化合物38(1.70克，52％)。LRMS(ESI)(計(jì)算值)341.05(實(shí)測(cè)值)342.0(MH)+。
步驟22-(2-氨基-4-(三氟甲基)苯氧基)苯甲酸甲酯(39) 將標(biāo)題化合物38(1.70克，1.98毫摩爾)、Pd(C)10％(0.17克，10％w/w)及MeOH置于帕爾振蕩器裝置中，并將反應(yīng)混合物加壓至55PSI的H2。將混合物激烈攪拌過(guò)夜。過(guò)濾催化劑，并使濾液濃縮，而得標(biāo)題化合物39(1.55克，100％)，為透明油。LRMS(ESI)(計(jì)算值)311.08(實(shí)測(cè)值)312.1(MH)+。
步驟38-(三氟甲基)二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11(10H)-酮(40) 使用程序K(表1)與化合物39，獲得標(biāo)題化合物40(1.20克，86％)。LRMS(ESI)(計(jì)算值)279.05(實(shí)測(cè)值)280.1(MH)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.73(s，1H)，7.80(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，7.66(ddd，J＝8.1，7.3，1.8Hz，1H)，7.58-7.51(m，3H)，7.41(dd，J＝8.2，1.0Hz，1H)，7.36(td，J＝7.5，1.2Hz，1H)。
步驟4(E)-11-氯-8-(三氟甲基)二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯(41) 使用程序A(表1)與化合物40，獲得標(biāo)題化合物41(0.83克，65％)。LRMS(ESI)(計(jì)算值)297.02(實(shí)測(cè)值)298.1(MH)+。
步驟5(Z)-4-(8-(三氟甲基)二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)苯甲酸乙酯(42) 使用程序B(表1)與化合物41，獲得標(biāo)題化合物42(0.82克，72％)。LRMS(ESI)(計(jì)算值)411.11(實(shí)測(cè)值)412.4(MH)+。
步驟6(Z)-N-羥基-4-(8-(三氟甲基)二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)苯甲酰胺(43) 使用程序C(表1)與化合物42，獲得標(biāo)題化合物43(0.166克，43％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.38(s，1H)，9.17(s，1H)，7.95-7.84(m，4H)，7.76(d，J＝1.6Hz，1H)，7.72-7.64(m，2H)，7.55(d，J＝8.5Hz，1H)，7.48(d，J＝7.8Hz，1H)，7.33(t，J＝7.6Hz，1H)，7.21(dd，J＝7.7與1.4Hz，1H)LRMS(ESI)(計(jì)算值)398.1(實(shí)測(cè)值)399.2(MH)+。
方案10
實(shí)施例10 (Z)-5-(4-(羥基氨基甲酰基)苯基)苯并[b]吡啶并[4，3-f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯2-氧化物(45) 步驟1N-(2-(芐氧基)苯基)-3-氟異煙堿酰胺(44) 于攪拌中的化合物28(0.37克，1.08毫摩爾)在DCM(5.0毫升)中的溶液內(nèi)，添加甲基三氧錸(0.027克，0.107毫摩爾)，并將混合物攪拌5分鐘。添加過(guò)氧化氫(35％W，0.11毫升，1.29毫摩爾)，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。使混合物在真空中濃縮，且使粗制物經(jīng)快速色譜，以己烷中的75％乙酸乙酯純化，而得標(biāo)題化合物44(0.132克，34％)，為黃色油。LRMS(ESI)(計(jì)算值)360.11(實(shí)測(cè)值)361.3(MH)+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)8.50-8.49(m，1H)，8.17-8.12(m，3H)，7.92-7.89(m，2H)，7.49-7.46(m，1H)，7.36-7.29(m，3H)，7.24-7.22(m，1H)，4.40(q，J＝7.1Hz，2H)，1.41(t，J＝7.1Hz，3H)。
步驟2(Z)-5-(4-(羥基氨基甲?；?苯基)苯并[b]吡啶并[4，3-f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯2-氧化物(45) 使用程序C(表1)與化合物44，獲得標(biāo)題化合物45(13毫克，35％)。1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ(ppm)8.51(d，J＝1.8Hz，1H)，8.18(dd，J＝6.8，1.8Hz，1H)，7.94-7.89(m，4H)，7.51-7.49(m，1H)，7.37-7.31(m，3H)，7.26(d，J＝6.7Hz，1H).LRMS(ESI)(計(jì)算值)347.09(實(shí)測(cè)值)348.1(MH)+。
方案11
實(shí)施例11 (49) 步驟1(E)-11-氯二苯并[b，f][1，4]硫氮雜環(huán)庚烯(46) 使用程序A(表1)與二苯并[b，f][1，4]硫氮雜環(huán)庚烯-11(10H)-酮，獲得標(biāo)題化合物46。
步驟2(Z)-4-(二苯并[b，f][1，4]硫氮雜環(huán)庚烯-11-基)苯甲酸乙酯(47) 使用程序B(表1)與化合物46，獲得標(biāo)題化合物47(1.60克，81％)，為黃色泡沫物。LRMS(ESI)(計(jì)算值)359.10(實(shí)測(cè)值)360.3(MH)+。
步驟3(48) 將過(guò)碘酸(1.30克，5.71毫摩爾)添加至乙腈(30毫升)中，并將混合物攪拌30分鐘。添加氧化鉻(VI)(0.091克，0.91毫摩爾)，并將混合物攪拌5分鐘。將此上述混合物添加至化合物47(0.684克，1.90毫摩爾)在乙腈(20毫升)中的溶液內(nèi)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。過(guò)濾固體，且以乙腈洗滌。使濾液濃縮至20毫升體積，并添加乙酸乙酯。以水與鹽水洗滌此有機(jī)相，以硫酸鈉脫水干燥，過(guò)濾，及濃縮。使粗制物經(jīng)快速色譜，以己烷中的10％至30％乙酸乙酯純化，而得標(biāo)題化合物48(545毫克，73％)，為黃色固體。LRMS(ESI)(計(jì)算值)391.09(實(shí)測(cè)值)392.2(MH)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.13-8.10(m，3H)，8.01(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)，7.94-7.78(m，5H)，7.65(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.57(dd，J＝7.5，1.3Hz，1H)，7.52(ddd，J＝8.3，7.2，1.4Hz，1H)，4.37(q，J＝7.0Hz，2H)，1.35(t，J＝7.0Hz，3H)。
步驟4(49) 使用程序C(表1)與化合物48，獲得標(biāo)題化合物49(365毫克，71％)，為淡黃色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.42(s，1H)，9.20(s，1H)，8.13-8.10(m，1H)，7.99(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，7.93-7.83(m，6H)，7.81-7.77(m，1H)，7.63(dd，J＝8.0，0.8Hz，1H)，7.59-7.57(m，1H)，7.53-7.49(m，1H).LRMS(ESI)(計(jì)算值)378.40(實(shí)測(cè)值)379.1(MH)+。
方案12
實(shí)施例12 (Z)-4-(7-氯二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)-N-羥基苯甲酰胺(55) 步驟12-(5-氯-2-硝基苯氧基)苯甲酸甲酯(50) 使用程序I(表1)與4-氯-2-氟-1-硝基苯及2-羥基苯甲酸甲酯，獲得標(biāo)題化合物50(4.40克，100％)，為紅色油。LRMS(ESI)(計(jì)算值)307.02(實(shí)測(cè)值)308.2(MH)+。
步驟22-(2-氨基-5-氯苯氧基)苯甲酸甲酯(51) 將化合物50(4.40克，14.30毫摩爾)與SnCl2.2H2O(16.13克，71.5毫摩爾)在乙醇(100毫升)中的混合物于80℃攪拌3小時(shí)。添加水與飽和重碳酸鹽溶液(～250毫升)(極易起泡)。以乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，接著添加硅藻土，并將混合物攪拌15分鐘，然后過(guò)濾。以乙酸乙酯萃取兩次濾液，并使有機(jī)萃液以Na2SO4脫水干燥，過(guò)濾，及濃縮。使粗制物于80克SiO2上，以THF干裝填，經(jīng)快速色譜純化，并以己烷中的0％至50％乙酸乙酯洗脫，而得標(biāo)題化合物51(2.10克，51％)，為米黃色固體。LRMS(ESI)(計(jì)算值)277.05(實(shí)測(cè)值)278.2(MH)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.89(dd，J＝7.9，1.7Hz，1H)，7.46(ddd，J＝7.9，7.4，1.8Hz，1H)，7.17(td，J＝7.6，1.2Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.3，0.9Hz，1H)，6.94(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，6.79(d，J＝2.3Hz，1H)，6.73(d，J＝8.4Hz，1H)，4.05(s，2H)，3.87(s，3H)。
步驟37-氯二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11(10H)-酮(52) 使用程序K(表1)與化合物51，獲得標(biāo)題化合物52(1.60克，86％)。LRMS(ESI)(計(jì)算值)245.02(實(shí)測(cè)值)246.0(MH)+。
步驟4(E)-7，11-二氯二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯(53) 使用程序A(表1)與化合物52，獲得標(biāo)題化合物53(1.00克，93％)，為白色固體。
步驟5(Z)-4-(7-氯二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)苯甲酸乙酯(54) 使用程序B(表1)與化合物53，獲得標(biāo)題化合物54(0.50克，39％)。LRMS(ESI)(計(jì)算值)377.08(實(shí)測(cè)值)377.7(MH)+。
步驟6(Z)-4-(7-氯二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)-N-羥基苯甲酰胺(55) 使用程序C(表1)與化合物54，獲得標(biāo)題化合物55(0.21克，82％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.37(s，1H)，9.16(s，1H)，7.87(d，J＝8.3Hz，2H)，7.82(d，J＝8.2Hz，2H)，7.70-7.64(m，1H)，7.52-7.41(m，3H)，7.38-7.28(m，2H)，7.22-7.17(m，1H).LRMS(ESI)(計(jì)算值)364.06(實(shí)測(cè)值)365.1(MH)+。
方案13
實(shí)施例13 化合物(57) 步驟1化合物(56) 于攪拌中的標(biāo)題化合物47(0.359克，1.0毫摩爾)在DCM(5.0毫升)中的溶液內(nèi)，添加AcOH(5.0毫升)與過(guò)氧化氫(2.5毫升，過(guò)量)，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并以乙酸乙酯稀釋。將此有機(jī)相以重碳酸鹽的飽和溶液(2次)與鹽水(1次)洗滌，以硫酸鈉脫水干燥，過(guò)濾，及蒸發(fā)。使粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜，以己烷中的20-30％乙酸乙酯純化，而得標(biāo)題化合物56(345毫克，92％)，為黃色固體。LRMS(ESI)(計(jì)算值)375.09(實(shí)測(cè)值)376.4(MH)+。
步驟2(57) 使用程序C(表1)與化合物56，獲得標(biāo)題化合物57(27毫克，16％)，為黃色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.42(s，1H)，9.20(s，1H)，7.91-7.80(m，6H)，7.64-7.47(m，4H)，7.41(d，J＝7.6Hz，1H)，7.37(d，J＝8.0Hz，1H).LRMS(ESI)(計(jì)算值)362.07(實(shí)測(cè)值)363.3(MH)+。
方案14
實(shí)施例14 (Z)-N-羥基-4-(3-(三氟甲基)二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)苯甲酰胺(64) 步驟12-羥基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(58) 將2-羥基-4-(三氟甲基)苯甲酸(5.0克，24.26毫摩爾)、鹽酸(0.2毫升，2.40毫摩爾)、硫酸(1.5毫升，28.1毫摩爾)及甲醇(40毫升)一起混合，并將反應(yīng)混合物在80℃攪拌過(guò)夜。使混合物濃縮，且再裝填，在100℃攪拌過(guò)夜。添加更多H2SO4(加熱至100℃過(guò)夜)。使混合物濃縮，并添加醚。將有機(jī)層洗滌，以水兩次，重碳酸鹽的飽和溶液，接著以鹽水，以Na2SO4脫水干燥，過(guò)濾，及濃縮。使殘留物溶于20毫升Et2O中，并過(guò)濾(以移除起始材料)，且蒸發(fā)濾液，而得標(biāo)題化合物58(3.9克，73％)，為透明油。
步驟22-(2-硝基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(59) 使用程序I(表1)與化合物58，獲得標(biāo)題化合物59(4.8克，87％)，為白色固體。LRMS(ESI)(計(jì)算值)341.05(實(shí)測(cè)值)342.3(MH)+。
步驟32-(2-氨基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(60) 使用程序J(表1)與化合物59，獲得標(biāo)題化合物60(3.9克，89％)，為褐色油。LRMS(ESI)(計(jì)算值)311.08(實(shí)測(cè)值)312.3(MH)+。
步驟43-(三氟甲基)二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11(10H)-酮(61) 使用程序K(表1)與化合物60，獲得標(biāo)題化合物61(2.7克，77％)，為白色固體。LRMS(ESI)(計(jì)算值)279.05(實(shí)測(cè)值)280.2(MH)+。
步驟5(E)-11-氯-3-(三氟甲基)二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯(62) 使用程序A(表1)與化合物61，獲得標(biāo)題化合物62(1.1克，72％)，為黃色固體。LRMS(ESI)(計(jì)算值)297.02(實(shí)測(cè)值)298.2(MH)+。
步驟6(Z)-4-(3-(三氟甲基)二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)苯甲酸乙酯(63) 使用程序B(表1)與化合物62，獲得標(biāo)題化合物63(1.0克，66％)。LRMS(ESI)(計(jì)算值)411.11(實(shí)測(cè)值)412.4(MH)+。
步驟7(Z)-N-羥基-4-(3-(三氟甲基)二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)苯甲酰胺(64) 使用程序C(表1)與化合物63，獲得標(biāo)題化合物64(0.38克，75％)，為白色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.39(s，1H)，9.17(s，1H)，7.94-7.82(m，5H)，7.66(d，J＝7.8Hz，1H)，7.48-7.39(m，3H)，7.36-7.28(m，2H).LRMS(ESI)(計(jì)算值)398.09(實(shí)測(cè)值)399.4(MH)+。
方案15
實(shí)施例15 (E)-N-羥基-4-(11-嗎啉基二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-2-基)苯甲酰胺(71) 步驟15-溴基-2-(2-硝基苯氧基)苯甲酸甲酯(65) 使用程序I(表1)與5-溴基-2-羥基苯甲酸甲酯及1-氟-2-硝基苯，獲得標(biāo)題化合物65(3.12克，67％)，為黃色油。LRMS(ESI)(計(jì)算值)350.97(實(shí)測(cè)值)354.2(MH)+。
步驟24-(2-硝基苯氧基)聯(lián)苯基-3，4′-二羧酸4′-乙基3-甲酯(66) 使用程序B(表1)與化合物65，獲得標(biāo)題化合物66(2.16克，58％)，為米黃色固體。LRMS(ESI)(計(jì)算值)421.12(實(shí)測(cè)值)422.4(MH)+。
步驟34-(2-氨基苯氧基)聯(lián)苯基-3，4′-二羧酸4′-乙基3-甲酯(67) 使用程序J(表1)與化合物66，獲得標(biāo)題化合物67(1.98克，100％)，為黃色油。LRMS(ESI)(計(jì)算值)391.14(實(shí)測(cè)值)392.5(MH)+。
步驟44-(11-氧代-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-2-基)苯甲酸乙酯(68) 使用程序K(表1)與化合物67，獲得標(biāo)題化合物68(0.58克，26％)，為米黃色固體。LRMS(ESI)(計(jì)算值)359.12(實(shí)測(cè)值)360.4(MH)+。
步驟5(E)-4-(11-氯二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-2-基)苯甲酸乙酯(69) 使用程序A(表1)與化合物68，獲得標(biāo)題化合物69，并將粗制物使用于下一步驟。
步驟6(E)-4-(11-嗎啉基二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-2-基)苯甲酸乙酯(70) 于攪拌中的標(biāo)題化合物69(285毫克，0.754毫摩爾)在甲苯(5.0毫升)中的溶液內(nèi)，添加嗎啉(1.00克，11.48毫摩爾)，并將反應(yīng)混合物在130℃攪拌4小時(shí)。使其冷卻至室溫，并以乙酸乙酯稀釋。以水與鹽水洗滌有機(jī)層，以硫酸鈉脫水干燥，過(guò)濾，及在真空中濃縮。使粗制物經(jīng)快速色譜，以己烷中的10％-30％乙酸乙酯純化，而得標(biāo)題化合物70(223毫克，69％)，為白色固體。LRMS(ESI)(計(jì)算值)428.17(實(shí)測(cè)值)429.5(MH)+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)8.09(d，J＝8.6Hz，2H)，7.84(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，7.71-7.69(m，3H)，7.40(d，J＝8.4Hz，1H)，7.17-7.01(m，4H)，4.38(q，J＝7.1Hz，2H)，3.90-3.75(m，4H)，3.60-3.48(m，4H)，1.40(t，J＝7.1Hz，3H)。
步驟7(E)-N-羥基-4-(11-嗎啉基二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-2-基)苯甲酰胺(71) 使用程序C(表1)與化合物70，獲得標(biāo)題化合物71(74毫克，35％)，為白色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.28(s，1H)，9.08(s，1H)，7.90(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.83(d，J＝8.6Hz，2H)，7.73(d，J＝8.6Hz，2H)，7.68(d，J＝2.4Hz，1H)，7.47(d，J＝8.4Hz，1H)，7.22(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，7.12-7.06(m，2H)，7.03-6.99(m，1H)，3.08-3.07(m，4H)，3.55-3.54(m，4H).LRMS(ESI)(計(jì)算值)415.15(實(shí)測(cè)值)416.6(MH)+。
方案16
實(shí)施例16 (Z)-N-羥基-4-(2-(三氟甲基)苯并[f]吡啶并[2，3-b][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-6-基)苯甲酰胺(77) 步驟12-(芐氧基)-N-(2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯甲酰胺(72) 在0℃，于攪拌中的2-(芐氧基)苯甲酸(2.55克，11.19毫摩爾)與草酰氯(2.84克，22.39毫摩爾)在THF(20毫升)中的溶液內(nèi)，添加數(shù)滴DMF(0.012毫升，0.153毫摩爾)。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝兀⒃贁嚢?0分鐘，以甲苯稀釋?zhuān)缓笳舭l(fā)溶劑。使殘留物溶于THF(20毫升)中，且于此溶液中，添加2-氯-6(三氟甲基)吡啶-3-胺(2.0克，10.18毫摩爾)，在0℃，接著添加三乙胺(4.68毫升，33.6毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3天，然后，以飽和重碳酸鹽溶液使反應(yīng)淬滅，以EtOAc萃取，及蒸發(fā)溶劑，于經(jīng)快速色譜純化(在己烷中的0至100％乙酸乙酯)后，而得標(biāo)題化合物72(3.0克，73％產(chǎn)率)。LRMS(ESI)(計(jì)算值)406.07(實(shí)測(cè)值)407.4(MH)+。
步驟2N-(2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-羥基苯甲酰胺(73) 使用程序L(表1)與化合物72，獲得標(biāo)題化合物73(1.54克，82％)，為白色固體。LRMS(ESI)(計(jì)算值)316.02(實(shí)測(cè)值)317.2(MH)+。
步驟32-(三氟甲基)苯并[f]吡啶并[2，3-b][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-6(5H)-酮(74) 于攪拌中的標(biāo)題化合物73(0.76克，2.4毫摩爾)在四乙二醇二甲醚(10毫升)中的溶液內(nèi)，添加甲醇鈉(0.220克，4.08毫摩爾)，并將反應(yīng)混合物在220℃攪拌3小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，以水(25毫升)稀釋?zhuān)瑪嚢?0分鐘，然后過(guò)濾，而得淡褐色固體，使其經(jīng)快速色譜純化(在己烷中的0％至60％乙酸乙酯)，而得標(biāo)題化合物74(0.37克，55％)。LRMS(ESI)(計(jì)算值)280.05(實(shí)測(cè)值)281.3(MH)+。
步驟4(E)-6-氯-2-(三氟甲基)苯并[f]吡啶并[2，3-b][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯(75) 使用程序A(表1)與化合物74，獲得標(biāo)題化合物75(0.32克，50％)，為帶黃色固體。
步驟5(Z)-4-(2-(三氟甲基)苯并[f]吡啶并[2，3-b][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-6-基)苯甲酸乙酯(76) 使用程序B(表1)與化合物75，獲得標(biāo)題化合物76(220毫克，25％)，為黃色固體。LRMS(ESI)(計(jì)算值)412.10(實(shí)測(cè)值)413.4(MH)+。
步驟6(Z)-N-羥基-4-(2-(三氟甲基)苯并[f]吡啶并[2，3-b][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-6-基)苯甲酰胺(77) 使用程序C(表1)與化合物76，獲得標(biāo)題化合物77(31毫克，13％)，為黃色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.43(s，1H)，9.20(s，1H)，8.18(d，J＝8.1Hz，1H)，7.97-7.86(m，5H)，7.78-7.72(m，1H)，7.55(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40(t，J＝7.6Hz，1H)，7.29(d，J＝6.6Hz，1H).LRMS(ESI)(計(jì)算值)399.08(實(shí)測(cè)值)400.4(MH)+。
方案17
實(shí)施例17 (Z)-4-(11-環(huán)丙基-11H-苯并[b]吡啶并[2，3-e][1，4]二氮雜環(huán)庚烯-5-基)-N-羥基苯甲酰胺(84a) 實(shí)施例18b (Z)-4-(5-環(huán)丙基-5H-二苯并[b，e][1，4]二氮雜環(huán)庚烯-11-基)-N-羥基-N-甲基苯甲酰胺(84c) 步驟1N-環(huán)丙基-2-硝基苯胺(78) 使用程序I(表1)與1-氟-2-硝基苯，獲得標(biāo)題化合物78(18克，100％)，為橘色油。
步驟2N1-環(huán)丙基苯-1，2-二胺(79) 使用程序N(表1)與化合物78，獲得標(biāo)題化合物79(1.9克，76％)，為深褐色油。
步驟32-氯-N-(2-(環(huán)丙氨基)苯基)煙堿酰胺(80a) 使用程序G(表1)與化合物79，獲得標(biāo)題化合物80a(1.7克，55％)，為白色固體。LRMS(ESI)(計(jì)算值)287.08(實(shí)測(cè)值)288.1(MH)+。
步驟411-環(huán)丙基-6，11-二氫-5H-苯并[b]吡啶并[2，3-e][1，4]二氮雜環(huán)庚烯-5-酮(81a) 于標(biāo)題化合物80a(1.9克，6.6毫摩爾)在吡啶(60毫升)中的溶液內(nèi)，添加經(jīng)洗滌的氫化鈉(0.8克，19.8毫摩爾，60％，于油中)。發(fā)生起泡，且透明溶液轉(zhuǎn)變成黃色。將混合物加熱至80℃，歷經(jīng)1小時(shí)，并在室溫下過(guò)夜。然后，將其加熱至120℃，歷經(jīng)1小時(shí)(混合物轉(zhuǎn)變成黑色)。使混合物冷卻至室溫，并慢慢添加1N HCl(20毫升)。以DCM(2X)萃取此混合物。使合并的有機(jī)萃液以硫酸鈉脫水干燥，過(guò)濾，及濃縮。使粗制物經(jīng)快速色譜純化(SiO2，在己烷中的0％至50％乙酸乙酯，歷經(jīng)20分鐘，接著50％，歷經(jīng)10分鐘)，而得標(biāo)題化合物81a(1.12克，68％)，為米黃色固體。
步驟5(E)-5-氯-11-環(huán)丙基-11H-苯并[b]吡啶并[2，3-e][1，4]二氮雜環(huán)庚烯烯(82a) 使用程序A(表1)與化合物81a，獲得標(biāo)題化合物82a(0.25克，93％)。LRMS(ESI)(計(jì)算值)269.07(實(shí)測(cè)值)270.2(MH)+。
步驟6(Z)-4-(11-環(huán)丙基-11H-苯并[b]吡啶并[2，3-e][1，4]二氮雜環(huán)庚烯-5-基)苯甲酸乙酯(83a) 使用程序B(表1)與化合物82a，獲得標(biāo)題化合物83a(164毫克，62％)，為黃色固體。LRMS(ESI)(計(jì)算值)383.16(實(shí)測(cè)值)384.4(MH)+。
步驟7(Z)-4-(11-環(huán)丙基-11H-苯并[b]吡啶并[2，3-e][1，4]二氮雜環(huán)庚烯-5-基)-N-羥基苯甲酰胺(84a) 使用程序C(表1)與化合物83a，獲得標(biāo)題化合物84a(31毫克，13％)，為黃色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.33(s，1H)，9.16(s，1H)，8.50-8.46(m，1H)，7.83(d，J＝8.2Hz，2H)，7.68(d，J＝8.2Hz，2H)，7.45-7.41(m，1H)，7.36(d，J＝8.0Hz，1H)，7.27-7.21(m，2H)，7.20-7.11(m，2H)，3.05-3.48(m，1H)，0.95-0.80(m，2H)，0.51-0.45(m，1H)，0.31-0.23(m，1H).LRMS(ESI)(計(jì)算值)370.14(實(shí)測(cè)值)371.2(MH)+。
步驟8(Z)-4-(5-環(huán)丙基-5H-二苯并[b，e][1，4]二氮雜環(huán)庚烯-11-基)-N-羥基-N-甲基苯甲酰胺(84c) 于標(biāo)題化合物83b(0.5克，1.307毫摩爾)在THF(5毫升)與MeOH(5毫升)中的溶液內(nèi)，添加氫氧化鋰的水溶液(2.5毫升，5毫摩爾)。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后以DCM與1N HCl稀釋?zhuān)⒁訢CM萃取。使合并的有機(jī)層以Na2SO4脫水干燥，過(guò)濾，及蒸發(fā)溶劑，而得酸中間物。LRMS(ESI)(計(jì)算值)354.14(實(shí)測(cè)值)355.4(MH)+。
于酸中間物(0.3克，0.846毫摩爾)在DMF(5毫升)中的溶液內(nèi)，添加BOP(0.412克，0.931毫摩爾)與三乙胺(0.354毫升，2.54毫摩爾)。將混合物攪拌15分鐘，然后添加N-甲基羥胺鹽酸鹽(0.106克，1.270毫摩爾)。將混合物攪拌1小時(shí)，倒入水中，并過(guò)濾所形成的固體，接著經(jīng)Phenomenex管柱純化(在H2O中之50至100％MeOH)，而得標(biāo)題化合物84c(92毫克，28％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.10(s，1H)，7.66(d，J＝8.4Hz，2H)，7.63(d，J＝8.4Hz，2H)，7.52(t，J＝7.2Hz，1H)，7.45(d，J＝8.0Hz，1H)，7.32(d，J＝7.8Hz，1H)，7.23至7.15(m，2H)，7.14至7.06(m，2H)，6.94(d，J＝7.8Hz，1H)，3.44至3.35(m，1H)，0.9至0.6(m，2H)，0.50至0.40(m，1H)，0.35至0.27(m，1H).LRMS(ESI)(計(jì)算值)354.14(實(shí)測(cè)值)355.4(MH)+。
實(shí)施例18a (Z)-4-(5-環(huán)丙基-5H-二苯并[b，e][1，4]二氮雜環(huán)庚烯-11-基)-N-羥基苯甲酰胺(84b) 按照如關(guān)于化合物84a(實(shí)施例17)的相同程序，惟步驟4除外。
步驟45-環(huán)丙基-5H-二苯并[b，e][1，4]二氮雜環(huán)庚烯-11(10H)-酮(81b) 將化合物83b(0.84克，3.11毫摩爾)與KHMDS(13.67克，6.84毫摩爾，0.5M，在甲苯中)的溶液加熱至140℃過(guò)夜。使混合物冷卻至室溫，并添加水。將此混合物以乙酸乙酯與THF的混合物萃取兩次。以鹽水洗滌有機(jī)物質(zhì)，并以Na2SO4脫水干燥，過(guò)濾，及蒸發(fā)。以DCM研磨殘留物，然后經(jīng)快速色譜純化(SiO2，在己烷中的0％至50％乙酸乙酯，歷經(jīng)30分鐘)，而得標(biāo)題化合物81b(0.45克，57％)，為米黃色固體。LRMS(ESI)(計(jì)算值)369.15(實(shí)測(cè)值)370.5(MH)+。
方案18
實(shí)施例19 (Z)-4-(5H-二苯并[b，e][1，4]二氮雜環(huán)庚烯-11-基)-N-羥基苯甲酰胺(89) 步驟17-氯-5H-二苯并[b，e][1，4]二氮雜環(huán)庚烯-11(10H)-酮(85) 使用程序F(表1)與2-(2-氨基-5-氯苯基氨基)苯甲酸，獲得標(biāo)題化合物85(7.45克，80％)，為淡褐色固體。LRMS(ESI)(計(jì)算值)244.04(實(shí)測(cè)值)245.2(MH)+。
步驟25H-二苯并[b，e][1，4]二氮雜環(huán)庚烯-11(10H)-酮(86) 將標(biāo)題化合物85(1.75克，7.15毫摩爾)在甲酸鈉(2.43克，35.8毫摩爾)與水(32毫升)的溶液中的懸浮液，在50℃攪拌8小時(shí)，然后在室溫下。過(guò)濾反應(yīng)混合物，并使所形成的固體溶于THF(20毫升)中，以乙酸乙酯(200毫升)稀釋?zhuān)缓蠼?jīng)過(guò)硅藻土過(guò)濾，及濃縮。將粗制殘留物在己烷中的30％乙酸乙酯內(nèi)研磨，而得標(biāo)題化合物86(1.17克，78％)，為黃色固體。LRMS(ESI)(計(jì)算值)210.08(實(shí)測(cè)值)211.2(MH)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.84(s，1H)，7.84(s，1H)，7.67(dd，J＝7.9，1.7Hz，1H)，7.33(ddd，J＝8.1，7.2，1.8Hz，1H)，7.00-6.86(m，6H)。
步驟3(E)-11-氯-5H-二苯并[b，e][1，4]二氮雜環(huán)庚烯烯(87) 使用程序A(表1)與86，獲得標(biāo)題化合物87(1.125克，90％)，為橘色油。LRMS(ESI)(計(jì)算值)228.05(實(shí)測(cè)值)229.2(MH)+。
步驟4(Z)-4-(5H-二苯并[b，e][1，4]二氮雜環(huán)庚烯-11-基)苯甲酸乙酯(88) 使用程序B(表1)與87，獲得標(biāo)題化合物88(0.954克，57％)，為橘色固體。LRMS(ESI)(計(jì)算值)342.14(實(shí)測(cè)值)343.5(MH)+。
步驟5(Z)-4-(5H-二苯并[b，e][1，4]二氮雜環(huán)庚烯-11-基)-N-羥基苯甲酰胺(89) 使用程序C(表1)與88，獲得標(biāo)題化合物89(14毫克，3％)，為橘色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.33(s，1H)，9.13(s，1H)，7.81(d，J＝8.4Hz，2H)，7.65(d，J＝8.4Hz，2H)，7.39-7.34(m，2H)，7.16(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.09-6.91(m，5H)，7.85(dd，J＝7.6，1.2Hz，1H).LRMS(ESI)(計(jì)算值)329.12(實(shí)測(cè)值)330.4(MH)+。
方案19
實(shí)施例20 (Z)-4-(2-氟-4-甲氧基二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)-N-羥基苯甲酰胺(94) 步驟14-氟-2-甲氧基-1-(2-硝基苯氧基)苯(90) 使用程序I(表1)與1-氟-2-硝基苯及4-氟-2-甲氧基酚，獲得標(biāo)題化合物90(9.32克，100％)，為黃色油。LRMS(ESI)(計(jì)算值)263.06(實(shí)測(cè)值)264.3(MH)+。
步驟22-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)苯胺(91) 于標(biāo)題化合物90(9.32克，35.4毫摩爾)在MeOH(30毫升)與水(5毫升)中的溶液內(nèi)，添加氯化銨(3.79克，70.8毫摩爾)與氯化鋅(20.83克，319毫摩爾)，并將反應(yīng)混合物加熱至回流，歷經(jīng)2小時(shí)。使混合物冷卻至室溫，并過(guò)濾，且移除溶劑。以乙酸乙酯與水稀釋殘留物，并以水充分洗滌有機(jī)相，以Na2SO4脫水干燥，過(guò)濾，及濃縮，而得標(biāo)題化合物91(8.3克，100％)。LRMS(ESI)(計(jì)算值)233.09(實(shí)測(cè)值)234.1(MH)+。
步驟34-(2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)苯氨基甲?；?苯甲酸甲酯(92) 于標(biāo)題化合物91(4克，17.15毫摩爾)與4-(氯羰基)苯甲酸甲酯(3.58克，18.01毫摩爾)在苯(60毫升)中的漿液內(nèi)，在0℃，逐滴添加吡啶(4.85毫升，60.0毫摩爾)，接著添加DMAP的單晶。使溫度升高至室溫，并將反應(yīng)混合物留置攪拌1小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)混合物，并以5％HCl水溶液與乙酸乙酯稀釋濾液。將有機(jī)層以5％HCl水溶液、水及鹽水洗滌，然后在電冰箱中留置度過(guò)周末。過(guò)濾已沉淀的固體，以水與己烷洗滌，而得標(biāo)題化合物92(6.38克，94％)，為灰白色固體。LRMS(ESI)(計(jì)算值)395.12(實(shí)測(cè)值)396.4(MH)+。
步驟4(Z)-4-(2-氟-4-甲氧基二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)苯甲酸甲酯(93) 將攪拌中的標(biāo)題化合物92(2克，5.06毫摩爾)在多磷酸(4.76毫升，41.7毫摩爾)中的混合物于130℃加熱3小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻，以二氯甲烷與水稀釋?zhuān)嚢柽^(guò)夜。分離液層，并將水層以二氯甲烷萃取。以鹽水洗滌合并的有機(jī)層，以MgSO4脫水干燥，過(guò)濾，及蒸發(fā)溶劑。使粗制殘留物經(jīng)由ISCO純化(0-25％己烷/EtOAc；40克硅膠柱)，而得標(biāo)題化合物93(125毫克，6.5％)，為淡黃色固體。LRMS(ESI)(計(jì)算值)377.11(實(shí)測(cè)值)378.4(MH)+。
步驟5(Z)-4-(2-氟-4-甲氧基二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)-N-羥基苯甲酰胺(94) 使用程序C(表1)與化合物93，獲得標(biāo)題化合物94(102毫克，81％)，為黃色固體。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)7.88(s，4H)，7.41(m，1H)，7.26(m，3H)，7.11(dd，J＝2.8Hz，10.4Hz，1H)，6.38(dd，J＝2.8Hz，8.4Hz，1H)，3.97(s，3H).LRMS(ESI)(計(jì)算值)378.10(實(shí)測(cè)值)377.3(MH)-。
方案20
實(shí)施例21 (Z)-N-羥基-4-(4-(甲基亞磺?；?二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)苯甲酰胺(100) 步驟1甲基(2-(2-硝基苯氧基)苯基)硫烷(95) 使用程序I(表1)與1-氟-2-硝基苯及2-(甲硫基)酚，獲得標(biāo)題化合物95(9.25克，100％)，為黃色油。
步驟22-(2-(甲硫基)苯氧基)苯胺(96) 使用程序J(表1)與化合物95，獲得標(biāo)題化合物96(5.82克，71％)，為黃色油。LRMS(ESI)(計(jì)算值)231.07(實(shí)測(cè)值)232.2(MH)+。
步驟34-(2-(2-(甲硫基)苯氧基)苯氨基甲酰基)苯甲酸甲酯(97) 使用程序G(表1)與化合物96，獲得標(biāo)題化合物97(6.77克，100％)，為白色固體。LRMS(ESI)(計(jì)算值)393.10(實(shí)測(cè)值)394.5(MH)+。
步驟4(Z)-4-(4-(甲硫基)二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)苯甲酸甲酯(98) 使用程序U(表1)與化合物97，獲得標(biāo)題化合物98(341毫克，36％)，為黃色固體。LRMS(ESI)(計(jì)算值)375.09(實(shí)測(cè)值)376.4(MH)+。
步驟5(Z)-4-(4-(甲基亞磺酰基)二苯并[b，f][[1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)苯甲酸甲酯(99) 于攪拌中的化合物98(100毫克，0.266毫摩爾)與氯化鐵(III)(1.296毫克，7.99微摩爾)在乙腈(2毫升)中的懸浮液內(nèi)，在5分鐘后，以一份添加過(guò)碘酸(66.8毫克，0.293毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在室溫下留置攪拌過(guò)夜，然后，以飽和硫代硫酸鈉溶液使反應(yīng)淬滅，并以乙酸乙酯稀釋。以水、鹽水洗滌有機(jī)層，以MgSO4脫水干燥，過(guò)濾，及蒸發(fā)溶劑。經(jīng)由ISCO純化(0-40％EtOAc/己烷；40克硅膠柱)，獲得標(biāo)題化合物99(60毫克，57％)，為黃色固體。LRMS(ESI)(計(jì)算值)391.09(實(shí)測(cè)值)392.4(MH)+。
步驟6(Z)-N-羥基-4-(4-(甲基亞磺酰基)二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)苯甲酰胺(100) 使用程序C(表1)與化合物99，獲得標(biāo)題化合物100(53毫克，88％)，為黃色固體。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)8.00(d，J＝7.6Hz，1H)，7.87(s，4H)，7.52(t，J＝8Hz，1H)，7.46(m，1H)，7.37(d，J＝7.6Hz，1H)，7.31(m，3H)，3.06(s，3H).LRMS(ESI)(計(jì)算值)392.08(實(shí)測(cè)值)391.4(MH)-。
方案21
實(shí)施例22 (E)-4-(二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)-3-氟-N-羥基苯甲酰胺(104) 步驟1(E)-11-氯二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯(101) 使用程序A(表1)與二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11(10H)-酮，獲得標(biāo)題化合物101(2.20克，100％)。
步驟2(E)-4-(二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)-3-氟苯甲醛(102) 使用程序B(表1)與化合物101，獲得標(biāo)題化合物102(1.21克，87％)，為黃色泡沫物。LRMS(ESI)(計(jì)算值)317.09(實(shí)測(cè)值)318.4(MH)+。
步驟3(E)-4-(二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)-3-氟苯甲酸甲酯(103) 將化合物102(0.59克，1.90毫摩爾)、三乙胺(1.6毫升，11.48毫摩爾)、氰化鉀(0.061克，0.93)及2-羥基-2-甲基丙(1毫升，10.93)在甲醇(15毫升)中的混合物，于40℃攪拌24小時(shí)，然后蒸發(fā)溶劑。使所形成的粗制殘留物于ISCO上純化(在己烷中的0-100％EtOAc)，而得標(biāo)題化合物103(0.364克，56％)，為黃色固體。LRMS(ESI)(計(jì)算值)347.10(實(shí)測(cè)值)348.4(MH)+。
步驟4(E)-4-(二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)-3-氟-N-羥基苯甲酰胺(104) 使用程序C(表1)與化合物103，獲得標(biāo)題化合物104(0.357克，55％)，為白色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.47(s，1H)，9.28(s，1H)，7.93(t，J＝7.6Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.4，1.6，1H)，7.66-7.60(m，2H)，7.44-7.39(m，2H)，7.35-7.22(m，4H)，7.08(d，J＝7.6Hz，1H).LRMS(ESI)(計(jì)算值)348.09(實(shí)測(cè)值)349.3(MH)+。
方案22
實(shí)施例23 化合物(111) 步驟14-氯-6-(二氫吲哚-1-基)嘧啶-5-胺(105) 于攪拌中的5-氨基-4，6-二氯嘧啶(3克，18.29毫摩爾)與二氫吲哚(2.057毫升，18.29毫摩爾)在乙醇(7毫升)與水(43毫升)中的漿液內(nèi)，添加濃HCl水溶液(600微升)，并使混合物回流3小時(shí)，且在室溫下留置攪拌過(guò)夜。以乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物，以水、鹽水洗滌，以MgSO4脫水干燥，及蒸發(fā)溶劑。將所形成的殘留物在己烷中的25％乙酸乙酯內(nèi)研磨1小時(shí)，然后過(guò)濾，而得標(biāo)題化合物105(1.55克，34％)，為黃褐色固體。LRMS(ESI)(計(jì)算值)246.07(實(shí)測(cè)值)247.2(MH)+。
步驟24-(二氫吲哚-1-基)嘧啶-5-胺(106) 使用程序J(表1)與化合物105，獲得標(biāo)題化合物106(1.33克，100％)。LRMS(ESI)(計(jì)算值)212.11(實(shí)測(cè)值)213.1(MH)+。
步驟34-(4-(二氫吲哚-1-基)嘧啶-5-基氨基甲酰基)苯甲酸甲酯(107) 使用程序G(表1)與化合物106，獲得標(biāo)題化合物107(1.40克，60％)，為淡褐色固體。LRMS(ESI)(計(jì)算值)374.14(實(shí)測(cè)值)375.4(MH)+。
步驟4化合物(108) 使用程序U(表1)與化合物107，獲得標(biāo)題化合物108(282毫克，47％)，為紅色固體。LRMS(ESI)(計(jì)算值)356.13(實(shí)測(cè)值)357.4(MH)+。
步驟5化合物(109) 將攪拌中的化合物108(282毫克，0.791毫摩爾)與氫氧化三甲基錫(858毫克，4.75毫摩爾)在二氯乙烷(5毫升)中的懸浮液于90℃加熱過(guò)夜。使混合物冷卻，以乙酸乙酯稀釋?zhuān)⒁?％HCl水溶液洗滌。產(chǎn)物自水層沉淀析出，因此將其過(guò)濾，及干燥，而得標(biāo)題化合物109(155毫克，57％)，為深紅色粉末。LRMS(ESI)(計(jì)算值)342.11(實(shí)測(cè)值)343.4(MH)+。
步驟6化合物(110) 于攪拌中的化合物109(155毫克，0.453毫摩爾)在無(wú)水DMF(15毫升)中的溶液內(nèi)，添加HATU(207毫克，0.543毫摩爾)，并將此懸浮液在室溫下攪拌10分鐘。添加O-(四氫-2H-吡喃-2-基)羥胺(106毫克，0.906毫摩爾)，并將所形成的透明紅色溶液攪拌20分鐘，然后添加三乙胺(0.150毫升，1.076毫摩爾)。將混合物在室溫下攪拌16小時(shí)，以水使反應(yīng)淬滅，并以二氯甲烷萃取。以水、鹽水洗滌合并的有機(jī)層，以MgSO4脫水干燥，過(guò)濾，及蒸發(fā)溶劑。使粗制殘留物經(jīng)由ISCO純化(50-100％EtOAc/己烷)，而得標(biāo)題化合物110(87毫克，43％)，為深紅色固體。LRMS(ESI)(計(jì)算值)441.18(實(shí)測(cè)值)442.5(MH)+。
步驟7化合物(111) 于攪拌中的化合物110(87毫克，0.197毫摩爾)在THF(1.0毫升)與水(0.5毫升)中的溶液內(nèi)，添加AcOH(1毫升)。接著，將反應(yīng)物在80℃加熱過(guò)夜，然后冷卻至室溫。產(chǎn)物沉淀析出，并濾出，而得標(biāo)題化合物111(16毫克，23％)，為紅色粉末。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.3(bs，1H)，9.12(bs，1H)，8.29(s，1H)，8.02(s，1H)，7.78(d，J＝8.4Hz，2H)，7.51(d，J＝8.4Hz，2H)，7.25(d，J＝7.2Hz，1H)，6.78(t，J＝7.6Hz，1H)，6.52(d，J＝7.6Hz，1H)，4.00(t，J＝8.4Hz，2H)，2.94(t，J＝8.4Hz，2H).LRMS(ESI)(計(jì)算值)357.12(實(shí)測(cè)值)356.4(MH)+。
方案23
實(shí)施例24 (Z)-4-(5-乙基-5H-二苯并[b，e][1，4]二氮雜環(huán)庚烯-11-基)-N-羥基苯甲酰胺(115) 步驟14-(2-(苯基氨基)苯氨基甲?；?苯甲酸甲酯(112) 使用程序G(表1)與N1-苯基苯-1，2-二胺及4-(氯羰基)苯甲酸甲酯，獲得標(biāo)題化合物112(3.46克，92％)，為紅色固體。LRMS(ESI)(計(jì)算值)346.13(實(shí)測(cè)值)347.4(MH)+。
步驟24-(2-(乙基(苯基)氨基)苯氨基甲?；?苯甲酸甲酯(113) 于攪拌中的化合物112(1.00克，2.89毫摩爾)在THF中的溶液內(nèi)，添加二氯化二丁基錫(0.175克，0.577毫摩爾)與乙醛(1.182克，26.8毫摩爾)，并將反應(yīng)混合物攪拌15分鐘。添加苯基硅烷(0.375克，3.46毫摩爾)，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌60小時(shí)，然后蒸發(fā)溶劑。使所形成的粗產(chǎn)物經(jīng)Isco純化(80克管柱，10％-50％)，而得標(biāo)題化合物113(1.145克，100％)，為帶黃色油。LRMS(ESI)(計(jì)算值)374.16(實(shí)測(cè)值)375.4(MH)+。
步驟3(Z)-4-(5-乙基-5H-二苯并[b，e][1，4]二氮雜環(huán)庚烯-11-基)苯甲酸甲酯(114) 使用程序U(表1)與化合物113，獲得標(biāo)題化合物114(353毫克，54％)，為橘色泡沫物。LRMS(ESI)(計(jì)算值)356.15(實(shí)測(cè)值)357.5(MH)+。
步驟4(Z)-4-(5-乙基-5H-二苯并[b，e][1，4]二氮雜環(huán)庚烯-11-基)-N-羥基苯甲酰胺(115) 使用程序C(表1)與化合物114，獲得標(biāo)題化合物115(248毫克，72％)，為黃色固體。1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ(ppm)7.83(d，J＝8.8Hz，2H)，7.77(d，J＝8.8Hz，2H)，7.49(ddd，J＝8.2，7.2，1.6Hz，1H)，7.26(dd，J＝1.6Hz，1H)，7.23-7.18(m，2H)，7.13-7.03(m，3H)，7.96(dd，J＝7.6，1.2，1H)，3.83-3.68(m，2H)，1.24(t，J＝6.8Hz，3H).LRMS(ESI)(計(jì)算值)357.15(實(shí)測(cè)值)358.3(MH)+。
方案24
實(shí)施例25 (E)-2-(4-(2-氯二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)六氫吡嗪-1-基)-N-羥基嘧啶-5-羧酰胺(117) 步驟1(E)-2-(4-(2-氯二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)六氫吡嗪-1-基)嘧啶-5-羧酸乙酯(116) 將(E)-2-氯-11-(六氫吡嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯(0.25克，0.8毫摩爾)與2-(甲磺?；?嘧啶-5-羧酸乙酯(0.13克，0.57毫摩爾)在DME中的溶液于室溫下攪拌1小時(shí)。以水稀釋反應(yīng)混合物，并以乙酸乙酯萃取。將有機(jī)萃液以重碳酸鹽的飽和水溶液、水、乙酸及乙酸鈉(pH＝4)洗滌，以硫酸鈉脫水干燥，及蒸發(fā)溶劑。使所形成的粗制殘留物經(jīng)快速色譜純化(在己烷中的0％至30％乙酸乙酯)，而得標(biāo)題化合物116(0.265克，定量)。
步驟2(E)-2-(4-(2-氯二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)六氫吡嗪-1-基)-N-羥基嘧啶-5-羧酰胺(117) 使用程序C(表1)與化合物116，獲得標(biāo)題化合物117(0.2克，78％)，為褐色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.69(s，2H)，7.62(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，7.52(d，J＝2.3Hz，1H)，7.41(d，J＝8.8Hz，1H)，7.18(d，J＝7.8Hz，1H)，7.12-7.04(m，2H)，7.03-6.96(m，1H)，4.12-3.76(m，4H)，3.68-3.44(m，4H).LRMS(ESI)(計(jì)算值)450.12(實(shí)測(cè)值)451.1(MH)+。
方案25
實(shí)施例26 (Z)-4-(苯并[f]噻吩并[2，3-b][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-5-基)-N-羥基苯甲酰胺(124) 步驟15-(2-(甲氧羰基)苯氧基)-4-硝基噻吩-2-羧酸甲酯(118) 使用程序I(表1)與5-氯-4-硝基噻吩-2-羧酸甲酯及2-羥基苯甲酸甲酯，獲得標(biāo)題化合物118(1.918克，93％)，為橘色油。LRMS(ESI)(計(jì)算值)337.03(實(shí)測(cè)值)338.0(MH)+。
步驟25-氧代-4，5-二氫苯并[f]噻吩并[2，3-b][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-2-羧酸甲酯(119) 于化合物118(1.918克，5.69毫摩爾)在乙酸中之正在攪拌溶液內(nèi)，添加鐵(2.223克，39.8毫摩爾)，并將反應(yīng)混合物在85℃攪拌1小時(shí)，接著在100℃1小時(shí)。使混合物冷卻至室溫，倒入150毫升冰冷水中，并過(guò)濾所形成的白色沉淀物，而得標(biāo)題化合物119(1.261克，81％)，為米黃色固體。LRMS(ESI)(計(jì)算值)275.03(實(shí)測(cè)值)276.2(MH)+。
步驟35-氧代-4，5-二氫苯并[f]噻吩并[2，3-b][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-2-羧酸(120) 于攪拌中的化合物119(0.856克，3.11毫摩爾)在乙醇(16毫升)與THF(8毫升)中的溶液內(nèi)，添加氫氧化鈉水溶液(5毫升，31.3毫摩爾)，并將所形成的混合物在55℃攪拌2小時(shí)。使反應(yīng)混合物蒸發(fā)溶劑至三分之一體積，以3N HCl酸化至pH 2，并過(guò)濾所形成的白色沉淀物，而得120(0.801克，99％)，為米黃色固體。LRMS(ESI)(計(jì)算值)261.01(實(shí)測(cè)值)262.1(MH)+。
步驟4苯并[f]噻吩并[2，3-b][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-5(4H)-酮(121) 于攪拌中的化合物120(0.801克，3.07毫摩爾)在乙酸(30毫升)中的溶液內(nèi)，添加氧化汞(紅色)(0.664克，3.07毫摩爾)，并將反應(yīng)混合物于回流下攪拌8小時(shí)。然后，使混合物冷卻至室溫，并倒入冰冷水(75毫升)中。過(guò)濾所形成的固體，并在乙醇中研磨，而得標(biāo)題化合物121(0.527克，79％)，為米黃色固體。LRMS(ESI)(計(jì)算值)217.02(實(shí)測(cè)值)217.9(MH)+。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.45(s，1H)，7.80(d，J＝7.6Hz，1H)，7.59(t，J＝7.2Hz，1H)，7.33(t，J＝7.4Hz，1H)，7.25(d，J＝8.0Hz，1H)，6.99(d，J＝6.1Hz，1H)，6.63(d，J＝6.1Hz，1H)。
步驟5(E)-5-氯苯并[f]噻吩并[2，3-b][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯(122) 使用程序A(表1)與化合物121，獲得標(biāo)題化合物122，為褐色油，并將粗制物使用于下一步驟。
步驟6(Z)-4-(苯并[f]噻吩并[2，3-b][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-5-基)苯甲酸乙酯(123) 使用程序B(表1)與化合物122，獲得標(biāo)題化合物123(0.461克，55％)，為黃色泡沫物。LRMS(ESI)(計(jì)算值)349.08(實(shí)測(cè)值)350.2(MH)+。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.06(d，J＝8.2Hz，2H)，7.83(d，J＝8.4Hz，2H)，7.70-7.66(m，1H)，7.35(dd，J＝8.1，1.1Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.5，1.1Hz，1H)，7.14(dd，J＝7.7，1.7Hz，1H)，7.13(d，J＝6.1Hz，1H)，6.97(dd，J＝6.1，0.4Hz，1H)，4.35(q，J＝7.1Hz，2H)，1.34(t，J＝7.1Hz，3H)。
步驟7(Z)-4-(苯并[f]噻吩并[2，3-b][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-5-基)-N-羥基苯甲酰胺(124) 使用程序C(表1)與化合物123，獲得標(biāo)題化合物124(0.366克，83％)，為黃色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.36(s，1H)，9.16(s，1H)，7.86(d，J＝8.4Hz，2H)，7.76(d，J＝8.4Hz，2H)，7.70-7.65(m，1H)，7.35-7.31(m，2H)，7.16-7.12(m，2H)，6.96(d，J＝6.1Hz，1H).LRMS(ESI)(計(jì)算值)336.06(實(shí)測(cè)值)337.28(MH)+。
表1
下文實(shí)施例表的化合物(表2)由相應(yīng)的起始材料開(kāi)始，并按照所指示的制備順序(一般程序A至AC)進(jìn)行制備。
方案30
實(shí)施例100 2-((1S，4S)-5-二苯甲基-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-N-羥基嘧啶-5-羧酰胺(203) 步驟1(1S，4S)-5-二苯甲基-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(200) 于氯二苯基甲烷(0.39克，1.94毫摩爾)在DMF(5毫升)中的經(jīng)攪拌的溶液內(nèi)，添加(1S，4S)-二氮雙環(huán)[2，2，1]-庚烷(0.5克，2.52毫摩爾)、Na2CO3(0.41克，3.88毫摩爾)及NaI(0.31克，2.04毫摩爾)。將混合物在110℃攪拌2小時(shí)，然后冷卻至室溫，并以己烷中的75％AcOEt稀釋?zhuān)运?、鹽水洗滌混合物，脫水干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，及濃縮。使殘留物經(jīng)硅膠柱色譜，以己烷中的EtOAc(0-30％)的梯度純化，而得200(0.5克，71％)，為米黃色固體。LRMS(ESI)(計(jì)算值)364.2(實(shí)測(cè)值)365.5(MH)+。
步驟2(1S，4S)-2-二苯甲基-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚烷2HCl(201) 將化合物200(0.5克，1.37毫摩爾)在二氧六環(huán)中的4N HCl(5毫升)內(nèi)的溶液于室溫下攪拌1小時(shí)，然后濃縮。使殘留物經(jīng)由以Et2O研磨而純化，并過(guò)濾，而得201(0.24克，59％)，為米黃色固體。LRMS(ESI)(計(jì)算值)264.2(實(shí)測(cè)值)265.3(MH)+。
步驟32-((1S，4S)-5-二苯甲基-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)嘧啶-5-羧酸乙酯(202) 將標(biāo)題化合物201(0.250克，0.741毫摩爾)、2-(甲磺酰基)嘧啶-5-羧酸乙酯(0.122克，0.529毫摩爾)、碳酸鉀(0.280克，2.645毫摩爾)及DME(5毫升)合并。將反應(yīng)混合物在50℃攪拌2小時(shí)。使混合物冷卻下降，并以水使反應(yīng)淬滅。將水層以乙酸乙酯萃取兩次。以鹽水洗滌合并的有機(jī)萃液，以硫酸鈉脫水干燥，過(guò)濾，及蒸發(fā)。使粗制物經(jīng)快速色譜純化，以己烷中的0％至30％乙酸乙酯洗脫，而得標(biāo)題化合物202(0.141克，64％)。LRMS(ESI)(計(jì)算值)414.21(實(shí)測(cè)值)415.0(MH)+。
步驟4((1S，4S)-5-二苯甲基-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-N-羥基嘧啶-5-羧酰胺(203) 將標(biāo)題化合物202(0.140克，0.338毫摩爾)、氫氧化鉀(4M，0.34毫升)、羥胺(50％，在水中，0.34毫升)、MeOH(2毫升)及THF(2毫升)合并，并將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。添加HCl 3N以調(diào)整pH至8。于攪拌15分鐘后，過(guò)濾固體，及充分干燥，獲得標(biāo)題化合物203(0.107克，79％)，為白色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.80(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.61(ddd，J＝8.4，6.8，1.2Hz，1H)，7.46-7.41(m，3H)，7.38-7.30(m，3H)，3.62(t，J＝7.2Hz，2H)，2.06(t，J＝7.2Hz，2H)，1.61-1.51(m，4H)，1.44-1.28(m，4H).LRMS(計(jì)算值)390.12(實(shí)測(cè)值)391.3(MH)+。
方案31
實(shí)施例101 N-羥基-4-((1R，4R)-5-間-甲苯基-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)苯甲酰胺(210) 步驟1(2S，4R)-4-(甲苯磺?；趸?-2-(甲苯磺?；趸谆?吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(204) 于0℃，將(2S，4R)-4-羥基-2-(羥甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(5.40克，25.84毫摩爾)與4-甲苯-1-磺酰氯(14.22克，74.6毫摩爾)在吡啶(50毫升)中合并，并在電冰箱中儲(chǔ)存3天。使反應(yīng)混合物在真空下濃縮至一半體積，且慢慢添加一些水(～300毫升)。將混合物攪拌1小時(shí)，直到白色固體形成為止。過(guò)濾固體，并在高真空下，于泵上干燥過(guò)夜。使固體自MeOH(～20毫升)與水(數(shù)滴)再結(jié)晶，而得標(biāo)題化合物204(6.40克，49％)。LRMS(計(jì)算值)525.15(實(shí)測(cè)值)426.4(MH-Boc)+。
步驟25-芐基-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(205) 將攪拌中的標(biāo)題化合物204(3克，5.71毫摩爾)與芐胺(1.78毫升，16.27毫摩爾)在甲苯(50毫升)中的溶液，于密封管中，加熱至120℃，歷經(jīng)18小時(shí)。使混合物冷卻下降，冷凍1小時(shí)，并濾出所形成的PTSA，且以冷甲苯?jīng)_洗。將濾液以重碳酸鹽在水中的稀溶液(25毫升)稀釋?zhuān)⒁砸宜嵋阴ポ腿?x3)。以鹽水洗滌合并的有機(jī)層，以Na2SO4脫水干燥，過(guò)濾，及濃縮。使粗制物經(jīng)快速色譜純化40克SiO2，在己烷中的0％至100％乙酸乙酯，歷經(jīng)30分鐘，而得標(biāo)題化合物205(0.56克，36％)。LRMS(計(jì)算值)288.18(實(shí)測(cè)值)289.3(MH)+。
步驟32-芐基-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚烷二鹽酸鹽(206) 使用程序B-2(表3)與化合物205，獲得標(biāo)題化合物106(0.5克，99％)，為米黃色固體泡沫物。LRMS(計(jì)算值)188.13(實(shí)測(cè)值)189.1(MH)+。
步驟44-((1R，4R)-5-芐基-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)苯甲酸乙酯(207) 將攪拌中的標(biāo)題化合物206(0.5克，1.914毫摩爾)與4-氟苯甲酸乙酯(0.421毫升，2.87毫摩爾)在DMSO(19.14毫升)中的溶液于140℃攪拌過(guò)夜。使混合物冷卻下降，并傾倒于重碳酸鹽的稀水溶液上，且以乙酸乙酯萃取(兩次)。以鹽水洗滌合并的有機(jī)萃液，以Na2SO4脫水干燥，過(guò)濾，及蒸發(fā)。使粗制物經(jīng)快速色譜純化于20克SiO2上，在己烷中的0％至60％乙酸乙酯，歷經(jīng)20分鐘，而得標(biāo)題化合物207(0.33克，51％)，為米黃色油。LRMS(計(jì)算值)336.18(實(shí)測(cè)值)337.4(MH)+。
步驟54-((1R，4R)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)苯甲酸乙酯甲酸鹽(208) 將標(biāo)題化合物207(0.32克，0.878毫摩爾)與Pd/C(0.093克，0.088毫摩爾)在甲醇(16.73毫升)與甲酸(0.836毫升)中合并。將反應(yīng)混合物于回流下攪拌2小時(shí)。過(guò)濾混合物，及濃縮，而得標(biāo)題化合物208(0.278克，99％)，為透明油。LRMS(計(jì)算值)246.14(實(shí)測(cè)值)247.3(MH)+。
步驟64-((1R，4R)-5-間-甲苯基-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)苯甲酸乙酯(109) 于標(biāo)題化合物208(0.145克，0.496毫摩爾)、碳酸銫(0.485克，1.488毫摩爾)、雙(三-叔丁基膦)鈀(0)(0.013克，0.025毫摩爾)在THF(15毫升)中之正在攪拌溶液內(nèi)，添加3-碘甲苯(0.083毫升，0.645毫摩爾)，并將所形成的懸浮液置于N2下，且于110℃攪拌過(guò)夜。使反應(yīng)物冷卻，經(jīng)過(guò)硅藻土過(guò)濾，及以THF洗滌。蒸發(fā)濾液，而得褐色殘留物。使此殘留物溶于DCM中，并經(jīng)層析純化在己烷中的0％至50％乙酸乙酯，歷經(jīng)30分鐘，而得標(biāo)題化合物209(110毫克，66％)，為油狀物。LRMS(計(jì)算值)336.18(實(shí)測(cè)值)337.5(MH)+。
步驟7N-羥基-4-((1R，4R)-5-間-甲苯基-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)苯甲酰胺(210) 使用程序D-2(表3)與化合物209，獲得標(biāo)題化合物210(50毫克，47％)，為灰色固體。(MeOH-d4)δ(ppm)7.55(d，J＝8.8Hz，2H)，6.99(t，J＝7.6Hz，1H)，6.57(d，J＝8.8Hz，2H)，6.43(d，J＝7.5Hz，1H)，6.42-6.35(m，2H)，4.61(s，1H)，4.55(s，1H)，3.60(t，J＝9.0Hz，2H)，3.23(d，J＝9.0Hz，1H)，3.08(d，J＝8.8Hz，1H)，2.22(s，3H)，2.18-2.03(m，2H).LRMS(計(jì)算值)323.16(實(shí)測(cè)值)324.4(MH)+。
方案32
實(shí)施例102 N-羥基-2-((1S，4S)-5-(3-(三氟甲基)苯甲?；?-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)嘧啶-5-羧酰胺(214) 步驟1(1S，4S)-5-(5-(乙氧羰基)嘧啶-2-基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(211) 使用程序C-2(表3)與(1S，4S)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯及2-(甲磺?；?嘧啶-5-羧酸乙酯，獲得標(biāo)題化合物211(1.11克，63％)，為白色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.84-8.82(m，2H)，5.08(s，1H)，4.70-4.55(m，1H)，4.34(q，J＝7.1Hz，2H)，3.70-3.34(m，4H)，2.02-1.94(m，2H)，1.47-1.43(m，9H)，1.37(t，J＝7.1Hz，3H)。
步驟22-((1S，4S)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)嘧啶-5-羧酸乙酯(212) 使用程序B-2(表3)與化合物211，獲得標(biāo)題化合物212。LRMS(計(jì)算值)248.13(實(shí)測(cè)值)249.2(MH)+。
步驟32-((1S，4S)-5-(3-(三氟甲基)苯甲?；?-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)嘧啶-5-羧酸乙酯(213) 于攪拌中的標(biāo)題化合物212(160毫克，0.562毫摩爾)在吡啶(3毫升)中的懸浮液內(nèi)，逐滴添加苯甲酰氯(0.10毫升，0.674毫摩爾)。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌過(guò)夜，然后蒸發(fā)。使粗制物經(jīng)Isco純化(在己烷中的10％至90％乙酸乙酯)，而得標(biāo)題化合物213(202毫克，85％)，為白色泡沫物。LRMS(計(jì)算值)420.14(實(shí)測(cè)值)421.2(MH)+。
步驟4N-羥基-2-((1S，4S)-5-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)嘧啶-5-羧酰胺(214) 使用程序D-2(表3)與化合物213，獲得標(biāo)題化合物214(100毫克，51％)，為白色固體。1H NMR(CD3OD)δ(ppm)1H8.70(bs，1H)，8.64(bs，1H)，7.62-7.85(m，4H)，5.20(s，1H)，5.10(m，1H)，4.53(s，1H)，3.56-3.80(m，3H)，2.13(m，2H).LRMS(ESI)(計(jì)算值)407.1(實(shí)測(cè)值)406.3(M)-。
方案33
實(shí)施例103 N-羥基-2-((1S，4S)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)噻唑-5-羧酰胺(218) 步驟1(1S，4S)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(215) 使用程序I-2(表3)與1-碘-3-(三氟甲基)苯及(1S，4S)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，獲得標(biāo)題化合物215(8.88克，70％)，為白色固體。LRMS(計(jì)算值)342.16(實(shí)測(cè)值)343.3(MH)+。
步驟2氯化(1S，4S)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-5-氮-2-偶氮尼亞雙環(huán)[2.2.1]庚烷(216) 使用程序B-2(表3)與化合物215，獲得標(biāo)題化合物216(7.17克，100％)，為黃色固體。LRMS(計(jì)算值)242.0(實(shí)測(cè)值)243.2(MH)+。
步驟32-((1S，4S)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)噻唑-5-羧酸乙酯(217) 使2-溴基噻唑-5-羧酸乙酯(0.125毫升，0.834毫摩爾)、標(biāo)題化合物216(425毫克，1.525毫摩爾)及三乙胺(0.465毫升，3.34毫摩爾)在二氧六環(huán)(1.525毫升)中的懸浮液超聲處理1小時(shí)。添加更多THF(2毫升)，并使混合物再超聲處理2小時(shí)。使混合物于水與乙酸乙酯之間作分液處理，且將有機(jī)層以水(x2)，接著以鹽水洗滌。使有機(jī)萃液脫水干燥(硫酸鎂)，并蒸發(fā)溶劑。使殘留物經(jīng)由ISCO純化(0-50％己烷/EtOAc；40克硅膠柱)，獲得標(biāo)題化合物217(316毫克，95％)，為白色泡沫物。LRMS(計(jì)算值)397.11(實(shí)測(cè)值)398.1(MH)+。
步驟4N-羥基-2-((1S，4S)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)噻唑-5-羧酰胺(218) 使用程序D-2(表3)與化合物217，獲得標(biāo)題化合物218(124毫克，82％)，為灰白色固體。1H NMR(CD3OD)δ(ppm)7.66(bs，1H)，7.33(t，J＝8Hz，1H)，6.82-6.91(m，3H)，4.76(s，1H)，4.74(s，1H)，3.70(dd，J＝9.2Hz，18Hz，2H)，3.40(d，J＝9.6Hz，1H)，3.23(d，J＝9.2Hz，1H)，2.19(s，2H).LRMS(ESI)(計(jì)算值)384.09(實(shí)測(cè)值)383.2(M)-。
方案34
實(shí)施例104 (1S，4S)-5-(5-(羥基氨基甲?；?嘧啶-2-基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-羧酸環(huán)戊酯(220) 步驟1(1S，4S)-5-(5-(乙氧羰基)嘧啶-2-基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-羧酸環(huán)戊酯(219) 于環(huán)戊醇(0.096毫升，1.054毫摩爾)與DSC(0.225克，0.878毫摩爾)在ACN(3毫升)與DCM(3毫升)中的溶液內(nèi)，在0℃，添加2，6-二甲基吡啶(0.102毫升，0.878毫摩爾)。將混合物于室溫下攪拌過(guò)夜。于所形成的混合物中，添加標(biāo)題化合物212(0.25克，0.878毫摩爾)與DIPEA(0.306毫升，1.756毫摩爾)在DCM中的溶液。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，接著在45℃過(guò)夜。制成更多DCS溶液，取代DIPEA堿，并使混合物成熟4小時(shí)，然后添加至反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物在45℃攪拌過(guò)夜，然后濃縮，及經(jīng)快速色譜純化40克SiO2，EA/H 0％至50％，歷經(jīng)20分鐘，而得標(biāo)題化合物219(83毫克，26％)，為透明油，其于靜置時(shí)固化。LRMS(計(jì)算值)360.18(實(shí)測(cè)值)361.3(MH)+。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)8.84-8.83(m，2H)，5.10(m，2H)，4.73-4.58(m，1H)，4.34(q，J＝7.1Hz，2H)，3.72-3.35(m，4H)，2.00-1.60(m，10H)，1.37(t，J＝7.0Hz，3H)。
步驟2(1S，4S)-5-(5-(羥基氨基甲酰基)嘧啶-2-基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-羧酸環(huán)戊酯(220) 使用程序D-2(表3)與化合物219，獲得標(biāo)題化合物220(62毫克，78％)，為白色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.07(s，1H)，9.00(s，1H)，8.65(s，2H)，4.93(m，2H)，4.49(d，J＝8.2Hz，1H)，3.60-3.50(m，1H)，3.49-3.25(m，2H)，3.24-3.10(m，1H)，1.93(d，J＝10.4Hz，2H)，1.85-1.40(m，8H).LRMS(ESI)(計(jì)算值)347.2(實(shí)測(cè)值)348.3(MH)+。
方案35
實(shí)施例105 (1S，4S)-5-(5-(羥基氨基甲?；?嘧啶-2-基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-羧酸吡啶-3-基甲酯(222) 步驟1(1S，4S)-5-(5-(乙氧羰基)嘧啶-2-基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-羧酸吡啶-3-基甲酯(221) 于吡啶-3-基甲醇(0.086毫升，0.878毫摩爾)在THF(2.5毫升)中的溶液內(nèi)，添加N，N-羰基二咪唑(0.142克，0.878毫摩爾)。在攪拌1小時(shí)后，添加TEA(0.245毫升，1.756毫摩爾)、DBU(0.132毫升，0.878毫摩爾)及標(biāo)題化合物212(0.25克，0.878毫摩爾)在THF(2.5毫升)中的溶液。將反應(yīng)混合物在45℃攪拌過(guò)夜。使混合物冷卻下降，并以乙酸乙酯稀釋。以水、鹽水洗滌有機(jī)層，以Na2SO4脫水干燥，過(guò)濾，及濃縮。使粗制物經(jīng)快速色譜純化(兩次)40SiO2，MeOH/EA 0％至20％，歷經(jīng)20分鐘，而得標(biāo)題化合物221(80毫克，24％)，為油狀物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.81-8.77(m，2H)，8.60-8.57(m，2H)，7.83-7.76(m，1H)，7.42-7.35(m，1H)，5.21-5.05(m，1H)，5.21(s，2H)，4.79(s，1H)，4.72-4.64(m，1H)，4.31(qd，J＝7.1，1.8Hz，2H)，3.69-3.41(m，3H)，1.98(d，J＝8.0Hz，2H)，1.34(td，J＝7.1，2.5Hz，3H)。
步驟2(1S，4S)-5-(5-(羥基氨基甲?；?嘧啶-2-基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-羧酸吡啶-3-基甲酯(222) 使用程序D-2(表3)與化合物221，獲得標(biāo)題化合物222(30毫克，39％)，為白色固體。1H NMR(MeOD-d4)δ(ppm)8.66(s，2H)，8.59與8.52(2s，1H)，8.50與8.46(2d，J＝4.5Hz，1H)，7.90與7.82(2d，J＝7.8Hz，1H)，7.50-7.39(m，1H)，5.21(s，1H)，5.07(s，1H)，5.20-5.08(m，1H)，4.69(d，J＝9.8Hz，1H)，3.66-3.36(m，4H)，2.05-1.99(m，2H)LRMS(ESI)(計(jì)算值)370.1(實(shí)測(cè)值)371.2(MH)+。
方案36
實(shí)施例106 2-((1S，4S)-5-(苯并[d]異噁唑-3-基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-N-羥基嘧啶-5-羧酰胺(224) 步驟12-((1S，4S)-5-(苯并[d]異噁唑-3-基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)嘧啶-5-羧酸乙酯(223) 使用程序G-2(表3)與化合物212，獲得標(biāo)題化合物223(53.6毫克，21％)，為白色固體。LRMS(ESI)(計(jì)算值)365.15(實(shí)測(cè)值)366.3(MH)+。
步驟22-((1S，4S)-5-(苯并[d]異噁唑-3-基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-N-羥基嘧啶-5-羧酰胺(25) 使用程序D-2(表1)與化合物223，獲得標(biāo)題化合物224(35.6毫克，69％)，為灰白色固體。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)8.66(s，1H)，8.59(s，1H)，7.82(d，J＝8Hz，1H)，7.53(t，J＝7.6Hz，1H)，7.41(d，J＝8.4Hz，1H)，7.25(t，J＝7.6Hz，1H)，5.20(s，1H)，3.99(d，J＝9.2Hz，1H)，3.80(d，J＝10.8Hz，1H)，3.68(m，2H)，2.20(dd，J＝10Hz，13.6Hz，2H).LRMS(ESI)(計(jì)算值)352.1(實(shí)測(cè)值)351.0(M-H)。
方案37
實(shí)施例107 2-氟-N-羥基-4-((1S，4S)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)苯甲酰胺(227) 步驟12-氟-4-((1S，4S)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)苯甲酸(225) 使用程序I-2(表3)與化合物216及4-溴基-2-氟苯甲酸，獲得標(biāo)題化合物225(250毫克，75％)，為褐色糊狀物。LRMS(ESI)(計(jì)算值)380.11(實(shí)測(cè)值)377.3(M-3)。
步驟22-氟-4-((1S，4S)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)苯甲酸甲酯(226) 使攪拌中標(biāo)題化合物225(250毫克，0.657毫摩爾)，醚中的2N HCl(1毫升，2.00毫摩爾)及甲醇(25毫升)的溶液回流度過(guò)周末。使混合物濃縮，并使殘留物經(jīng)層析純化20克SiO2，于試樣器上干裝填，在己烷中的0％至50％乙酸乙酯，歷經(jīng)20分鐘，而得標(biāo)題化合物226(120毫克，46％)，為白色泡沫物。LRMS(ESI)(計(jì)算值)394.13(實(shí)測(cè)值)395.3(MH)+。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)7.77(t，J＝8.6Hz，1H)，7.28(t，J＝7.8Hz，1H)，6.92(d，J＝7.6Hz，1H)，6.71(s，1H)，6.67(dd，J＝8.3，2.4Hz，1H)，6.28(dd，J＝8.9，2.3Hz，1H)，6.17(dd，J＝14.1，2.3Hz，1H)，4.56(d，J＝6.1Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.69(dd，J＝8.7，1.8Hz，1H)，3.63(dd，J＝9.0，1.8Hz，1H)，3.30(dd，J＝9.0，0.8Hz，1H)，3.22(d，J＝8.0Hz，1H)，2.20-2.13(m，2H)。
步驟32-氟-N-羥基-4-((1S，4S)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)苯甲酰胺(227) 使用程序D-2(表3)與化合物226，獲得標(biāo)題化合物227(60毫克，47％)，為白色固體。1H NMR(400MHz，(DMSO-d6)δ(ppm)10.47(s，1H)，8.91(s，1H)，7.37(t，J＝8.6Hz，1H)，7.31(t，J＝7.9Hz，1H)，6.88-6.81(m，2H)，6.78(s，1H)，6.44(s，1H)，6.41(s，1H)，4.74(d，J＝13.7Hz，2H)，3.63-3.53(m，2H)，3.04(d，J＝9.4Hz，1H)，3.01(d，J＝9.2Hz，1H)，2.05(s，2H).LRMS(ESI)(計(jì)算值)395.13(實(shí)測(cè)值)396.3(MH)+。
方案38
實(shí)施例108 N-羥基-2-(7-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3，7-二氮雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)嘧啶-5-羧酰胺(234) 步驟17-芐基-9-氧代-3，7-二氮雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯(29) 將1-Boc-4-哌啶子基酮(3克，15.06毫摩爾)、芐胺(1.73毫升，15.81毫摩爾)及乙酸(0.86毫升，15.06毫摩爾)在MeOH(20毫升)中的溶液，于回流下，添加至聚甲醛(1克)在MeOH(30毫升)中的經(jīng)攪拌懸浮液內(nèi)。將混合物攪拌1小時(shí)，并添加更多聚甲醛(1克)，且將混合物攪拌4小時(shí)。使混合物冷卻，及濃縮。使殘留物溶于醚(40毫升)中，并添加1M KOH溶液(20毫升)。分離液層，且將含水混合物以醚萃取四次。使合并的有機(jī)物質(zhì)以Na2SO4脫水干燥20分鐘，過(guò)濾，及濃縮。使黃色殘留物經(jīng)快速色譜純化于80克SiO2上，0％至50％EA/H，歷經(jīng)20分鐘，而得標(biāo)題化合物228(5克，100％)。LRMS(ESI)(計(jì)算值)330.19(實(shí)測(cè)值)362.9(MH+MeOH)+。
步驟27-芐基-3，7-二氮雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯(229) 于攪拌中的標(biāo)題化合物228(3.6克，10.90毫摩爾)在EtOH(100毫升)中的溶液內(nèi)，于室溫下，添加對(duì)-甲苯磺酰肼(2.435克，13.07毫摩爾)，然后，將反應(yīng)混合物于回流下加熱2小時(shí)。使混合物冷卻至室溫，及濃縮。使殘留物溶于THF(60毫升)與水(15毫升)中，并在0℃，分次添加NaBH4(4.12克，109毫摩爾)，歷經(jīng)5分鐘(起泡)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘，接著于回流下3小時(shí)。使混合物冷卻，添加水，并將混合物以Et2O萃取(4次)。使有機(jī)萃液以Na2SO4脫水干燥，過(guò)濾，及濃縮。使殘留物經(jīng)快速色譜純化40克SiO2，0％至50％EA/己烷，歷經(jīng)30分鐘。而得標(biāo)題化合物229(1.35克，27％)。LRMS(ESI)(計(jì)算值)316.22(實(shí)測(cè)值)317.5(MH)+。
步驟33-芐基-3，7-二氮雙環(huán)[3.3.1]壬烷二鹽酸鹽(230) 使用程序B-2(表3)與化合物229，獲得標(biāo)題化合物230(1.54克，100％)，為淡粉紅色泡沫物。LRMS(ESI)(計(jì)算值)216.16(實(shí)測(cè)值)217.3(MH)+。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.72-7.71(m，2H)，7.44-7.41(m，3H)，4.46(s，2H)，3.51-3.46(m，4H)，2.67(s，4H)，2.55(m，2H)，2.12-2.00(m，2H)。
步驟43-芐基-7-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3，7-二氮雙環(huán)[3.3.1]壬烷(231) 使用程序I-2(表3)與化合物230，獲得標(biāo)題化合物231(0.41克，66％)。LRMS(ESI)(計(jì)算值)361.18(實(shí)測(cè)值)362.4(MH)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.30(d，J＝5.1，1H)，7.12-7.04(m，3H)，6.88-6.86(m，3H)，6.76(d，J＝4.9Hz，1H)，4.37-4.15(m，2H)，3.23(s，2H)，3.15(dd，J＝12.9，2.3Hz，2H)，2.84(d，J＝10.8Hz，2H)，2.20(d，J＝11.0Hz，2H)，1.99(s，2H)，1.78(m，1H)，1.64(m，1H)。
步驟53-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3，7-二氮雙環(huán)[3.3.1]壬烷甲酸鹽(232) 使用程序H-2(表3)與化合物231，獲得標(biāo)題化合物232(0.36克，80％)，為透明油。LRMS(ESI)(計(jì)算值)271.13(實(shí)測(cè)值)272.3(MH)+。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)8.38(d，J＝5.1Hz，1H)，8.04(s，3H)，7.06(s，1H)，6.98(d，J＝5.1Hz，1H)，4.40(d，J＝12.7Hz，2H)，3.65(d，J＝13.1Hz，2H)，3.35(d，J＝13.1Hz，2H)，3.14(d，J＝12.5Hz，2H)，2.34(s，2H)，2.04-1.93(m，1H)，1.74(dd，J＝17.5，5.0Hz，1H)。
步驟62-(7-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3，7-二氮雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)嘧啶-5-羧酸乙酯(233) 使用程序C-2(表3)與化合物232，獲得標(biāo)題化合物233(0.28克，76％)，為透明油。LRMS(ESI)(計(jì)算值)421.17(實(shí)測(cè)值)422.6(MH)+。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)8.52(s，2H)，8.07(d，J＝5.5Hz，1H)，6.59(s，1H)，6.50(d，J＝5.3Hz，1H)，5.18(d，J＝14.1Hz，2H)，4.47(d，J＝13.1Hz，2H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，3.32-3.20(m，4H)，2.18(s，2H)，2.11-1.97(m，2H)，1.32(t，J＝7.1Hz，3H)。
步驟7N-羥基-2-(7-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3，7-二氮雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)嘧啶-5-羧酰胺(234) 使用程序D-2(表3)與化合物233，獲得標(biāo)題化合物234(0.18克，64％)，為白色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.82(s，1H)，8.88(s，1H)，8.36(s，2H)，8.01(d，J＝5.1Hz，1H)，6.68(s，1H)，6.45(d，J＝5.1Hz，1H)，4.88(d，J＝23.3Hz，2H)，4.46(d，J＝22.9Hz，2H)，3.14(d，J＝23.3Hz，2H)，3.05(d，J＝23.1Hz，2H)，2.07(s，2H)，2.00-1.90(m，2H).LRMS(ESI)(計(jì)算值)408.15(實(shí)測(cè)值)409.6(MH)+。
方案39
實(shí)施例109 N-羥基-2-((1R，4R)-5-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)嘧啶-5-羧酰胺(244) 步驟1(2S，4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-羥基吡咯烷-2-羧酸(235) 于反式-D-羥脯胺酸(3克，22.88毫摩爾)在Et3N(6毫升)與MeOH(30毫升)中的懸浮液內(nèi)，添加Boc酐(5.49克，25.2毫摩爾)。將混合物在40℃攪拌，直到獲得透明溶液為止。然后，使混合物濃縮，以1N NaOH(20毫升)稀釋?zhuān)约和橄礈欤?N HCl酸化，加鹽，并以大量乙酸乙酯萃取(四次)。使有機(jī)物質(zhì)以Na2SO4脫水干燥，及濃縮，而得標(biāo)題化合物235(5.2克，98％)，為白色泡沫物。LRMS(ESI)(計(jì)算值)231.11(實(shí)測(cè)值)230.2(MH)-。
步驟2(2S，4R)-1-2-甲基4-羥基吡咯烷-1，2-二羧酸叔丁酯(236) 于化合物235(5.2克，22.49毫摩爾)在THF(50毫升)中的溶液內(nèi)，逐滴添加重氮甲烷(38.5毫升，27.0毫摩爾，0.7M)，直到黃色持續(xù)為止。使混合物濃縮，獲得標(biāo)題化合物236(5.3克，96％)，為透明油。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)4.50-4.47(m，1H)，4.44(t，J＝7.7Hz，1H)，3.76-3.43(m，2H)，3.73(s，3H)，2.33-2.22(m，1H)，2.11-2.03(m，1H)，1.91(m，1H)，1.45-1.41(m，9H).LRMS(ESI)(計(jì)算值)245.13(實(shí)測(cè)值)146.0(M-Boc+H)+。
步驟3(2S，4R)-4-羥基-2-(羥甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(237) 于化合物236(6.4克，26.09毫摩爾)在THF(80毫升)中的溶液內(nèi)，在0℃，以一次注射添加LiBH4的溶液(2.063克，94.76毫摩爾)。將此懸浮液在0℃攪拌1小時(shí)，接著在室溫下過(guò)夜。使混合物冷卻至0℃，并添加水(52毫升)，接著為6N HCl(20毫升)。分離液層，且將水層以乙酸乙酯(3×70毫升)萃取。以2N NaOH、2N HCl及鹽水(各20毫升)洗滌合并的有機(jī)物質(zhì)。使有機(jī)層以Na2SO4脫水干燥，過(guò)濾，及濃縮，而得標(biāo)題化合物237(5.4克，95％)，為透明油。LRMS(ESI)(計(jì)算值)217.13(實(shí)測(cè)值)256.3(M+K)。
步驟4(2S，4R)-4-(甲苯磺?；趸?-2-(甲苯磺?；趸谆?吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(238) 使用程序E-2(表3)與化合物237，獲得標(biāo)題化合物238(6.4克，49％)，為白色固體。LRMS(ESI)(計(jì)算值)525.15(實(shí)測(cè)值)426.4(M-Boc+H)。
步驟5(1R，4R)-5-芐基-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(239) 使用程序F-2(表3)與化合物238，獲得標(biāo)題化合物239(0.7克，26％)。LRMS(ESI)(計(jì)算值)288.18(實(shí)測(cè)值)289.3(MH)+。
步驟6(1R，4R)-2-芐基-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚烷(240) 使用程序B-2(表3)與化合物239，獲得標(biāo)題化合物240(0.59克，93％)，為米黃色固體。
步驟7(1R，4R)-2-芐基-5-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚烷(241) 使用程序I-2(表3)與化合物240，獲得標(biāo)題化合物241(0.32克，84％)。LRMS(ESI)(計(jì)算值)333.15(實(shí)測(cè)值)334.5(MH)+。
步驟8(1R，4R)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚烷甲酸鹽(242) 使用程序H-2(表3)與化合物241，獲得標(biāo)題化合物242(0.30克，100％)，為透明油。LRMS(ESI)(計(jì)算值)243.10(實(shí)測(cè)值)244.2(MH)+。
步驟92-((1R，4R)-5-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)嘧啶-5-羧酸乙酯(243) 使用程序C-2(表3)與化合物242，獲得標(biāo)題化合物243(0.21克，70％)，為白色固體。LRMS(ESI)(計(jì)算值)393.14(實(shí)測(cè)值)394.5(MH)+。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)8.81(d，J＝5.5Hz，2H)，8.23(d，J＝5.3Hz，1H)，6.73(d，J＝5.3Hz，1H)，6.49(s，1H)，5.24(s，1H)，5.10(s，1H)，4.31(q，J＝7.1Hz，2H)，3.75-3.68(m，3H)，3.43(d，J＝9.4Hz，1H)，2.13(s，2H)，1.34(t，J＝7.1Hz，3H)。
步驟10N-羥基-2-((1R，4R)-5-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)嘧啶-5-羧酰胺(244) 使用程序D-2(表3)與化合物243，獲得標(biāo)題化合物244(0.15克，71％)，為黃色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.06(s，1H)，9.00(s，1H)，8.67(s，1H)，8.62(s，1H)，8.27(d，J＝5.2Hz，1H)，6.81(d，J＝5.1Hz，1H)，6.73(s，1H)，5.08(s，1H)，5.05(s，1H)，3.70-3.60(m，2H)，3.46(d，J＝10.6Hz，1H)，3.40-3.30(m，1H)，2.18-2.00(m，2H).LRMS(ESI)(計(jì)算值)380.12(實(shí)測(cè)值)381.4(MH)+。
方案40
實(shí)施例110 4-((1S，4S)-5-(3-氰基苯基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-N-羥基苯甲酰胺(249) 步驟1(1S，4S)-5-(3-氰基苯基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(245) 使用程序I-2(表3)與(1R，4R)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯及3-溴基芐腈，獲得標(biāo)題化合物245(2.4克，79％)，為灰白色糊狀物。LRMS(ESI)(計(jì)算值)299.16(實(shí)測(cè)值)300.3(MH)+。
步驟23-((1S，4S)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)芐腈鹽酸鹽(246) 使用程序B-2(表3)與化合物245，獲得標(biāo)題化合物246(1.85克，98％)，為白色固體。LRMS(ESI)(計(jì)算值)199.11(實(shí)測(cè)值)200.2(MH)+。
步驟34-((1S，4S)-5-(3-氰基苯基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)苯甲酸叔丁酯(247) 使用程序G-2(表3)與化合物246，獲得標(biāo)題化合物247(0.45克，33％)，為透明油。LRMS(ESI)(計(jì)算值)375.19(實(shí)測(cè)值)376.5(MH)+。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.65(d，J＝9.2Hz，2H)，7.28(dd，J＝8.4，7.4Hz，1H)，7.01(s，1H)，6.96(d，J＝7.6Hz，1H)，6.89(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，6.60(d，J＝8.6Hz，2H)，4.75(s，2H)，3.59(dt，J＝10，2.5Hz，2H)，3.08(d，J＝9.6Hz，1H)，3.02(d，J＝9.4Hz，1H)，2.08(s，2H)，1.48(s，9H)。
步驟44-((1S，4S)-5-(3-氰基苯基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)苯甲酸(248) 于HCl(氣體)與硝基甲烷(25毫升)的飽和混合物中，添加標(biāo)題化合物247(0.85克，2.264毫摩爾)。將透明溶液攪拌2小時(shí)，然后濃縮。將米黃色殘留物以醚研磨過(guò)夜，并過(guò)濾，而得標(biāo)題化合物248(315毫克，39％)，為米黃色固體。LRMS(ESI)(計(jì)算值)319.13(實(shí)測(cè)值)320.3(MH)+。
步驟54-((1S，4S)-5-(3-氰基苯基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-N-羥基苯甲酰胺(249) 將標(biāo)題化合物248(0.21克，0.590毫摩爾)與BOP(0.287克，0.649毫摩爾)合并，并添加吡啶(5.90毫升)。將混合物攪拌15分鐘。添加羥胺鹽酸鹽(0.045克，0.649毫摩爾)，并將混合物于室溫下攪拌過(guò)夜。使混合物濃縮，添加水與3N HCl(以達(dá)到pH＝5)。將此含水混合物以乙酸乙酯萃取兩次。以鹽水洗滌合并的有機(jī)萃液，以Na2SO4脫水干燥，過(guò)濾，及濃縮。使殘留物溶于THF(3毫升)與MeOH(3毫升)中，添加4M KOH(0.3毫升)，并使均勻混合物部份濃縮。以水稀釋所形成的水溶液，且添加3N HCl(0.4毫升)。過(guò)濾沉淀物，以水與醚洗滌，及于高真空下泵送過(guò)夜，而得標(biāo)題化合物249(0.18克，91％)，為粉紅色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.81(s，1H)，8.70(d，J＝1.8Hz，1H)，7.56(d，J＝8.7Hz，2H)，7.27(t，J＝7.9Hz，1H)，7.01(s，1H)，6.95(d，J＝7.6Hz，1H)，6.88(d，J＝8.6Hz，1H)，6.58(d，J＝8.6Hz，2H)，4.73(d，J＝5.1Hz，2H)，3.57(d，J＝9.4Hz，2H)，3.03(t，J＝10.1Hz，2H)，2.06(s，2H).LRMS(ESI)(計(jì)算值)334.1(實(shí)測(cè)值)333.4(MH)-。
用以合成本發(fā)明化合物的一般程序A-2至Q-2描述于表3中。各一般程序的具體實(shí)施例在特定實(shí)施例的所指示步驟中提供。應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到的是，底物和方法可經(jīng)由本領(lǐng)域技術(shù)人員修改和/或調(diào)整，以助于合成本發(fā)明范圍內(nèi)的化合物。
表3
表4中所述的實(shí)施例按照如表3中所指示的制備順序(一般程序A-1至Q-2)或得自表1和/或表5的其它制備順序制成。
方案50
實(shí)施例200 (Z)-4-((5H-二苯并[b，f]氮雜環(huán)庚烯-5-基)甲基)-N-羥基苯甲酰胺(351) 步驟1(Z)-4-((5H-二苯并[b，f]氮雜環(huán)庚烯-5-基)甲基)苯甲酸甲酯(350) 將(Z)-5H-二苯并[b，f]氮雜環(huán)庚烯(100毫克，0.52毫摩爾)、二氯化二丁基錫(54毫克，0.16毫摩爾)及4-甲?；郊姿峒柞?260毫克，1.60毫摩爾)在THF(2毫升)中攪拌30分鐘。添加苯基硅烷，并將反應(yīng)混合物攪拌3天。蒸發(fā)溶劑，并使殘留物經(jīng)快速色譜純化(在己烷中的0％至40％EtOAc)。以Na2S2O4洗滌含有一些產(chǎn)物的洗脫份。分離液層，并蒸發(fā)有機(jī)層，而得標(biāo)題化合物350(147毫克，83％)，為黃色固體。
步驟2(Z)-4-((5H-二苯并[b，f]氮雜環(huán)庚烯-5-基)甲基)-N-羥基苯甲酰胺(351) 將標(biāo)題化合物350(147毫克，0.43毫摩爾)、羥胺(50％，在水中，6毫升)及氫氧化鈉(138毫克，3.40毫摩爾)在甲醇(3毫升)與THF(3毫升)中，于室溫下攪拌過(guò)夜。蒸發(fā)有機(jī)溶劑，并濾出沉淀物，且以少量冷甲醇洗滌，而得標(biāo)題化合物351(39毫克，26％)，為黃色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.06(s，1H)，8.96(s，1H)，7.57(d，J＝8.4Hz，2H)，7.47(d，J＝8.4Hz，2H)，7.21(td，J＝1.6與7.2Hz，2H)，7.18-7.13(m，2H)，7.10(dd，J＝1.6與7.6Hz，2H)，6.6(td，J＝1.2與7.2Hz，2H)，6.85(s，2H)，5.00(s，2H).LRMS342.1(計(jì)算值)343.2(實(shí)測(cè)值) 方案51
實(shí)施例201 化合物(353) 步驟1化合物(352) 于氫化鈉(0.55克，14.0毫摩爾，60％，在油中，以己烷洗滌)在DMSO(20毫升)中的懸浮液內(nèi)，添加2-(二乙氧基磷?；?乙酸乙酯(2.8毫升，14.0毫摩爾)在DMSO(5毫升)中的溶液。將混合物攪拌30分鐘。添加酮(2.5克，12.1毫摩爾)在DMSO(20毫升)中的溶液，并將反應(yīng)混合物在100℃攪拌30小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻下降至室溫，并傾倒至冰水混合物中，且激烈攪拌1小時(shí)。然后過(guò)濾沉淀物，并干燥，而得標(biāo)題化合物352(2.75克，82％粗產(chǎn)率)，為米黃色固體。MS(m/z)277.0(M+H)。
步驟2化合物(353) 使用程序B-3(表5)與化合物352，獲得標(biāo)題化合物353(220毫克，75％)，為黃色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.7-10.4(1H，br s)，8.9-8.7(1H，br s)，7.44-7.25(8H，m)，6.99與6.91(2H，AB二重峰，J＝12.1Hz)，5.75(1H，s).MS(m/z)264.0(M+H)。
方案52
實(shí)施例202 (E)-N-羥基-3-((Z)-2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)庚烯-8-基)丙烯酰胺(356) 步驟1(Z)-8-溴基-5-苯基-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)庚烯-2(3H)-酮(354) 將(2-氨基-4-溴苯基)(苯基)甲酮(1.75克，10毫摩爾)、2-氨基乙酸乙酯(2.23克，16毫摩爾)及吡啶(40毫升)在80℃一起攪拌約3天。蒸發(fā)吡啶，并將殘留物在乙酸乙酯中的5％甲醇內(nèi)研磨，而得標(biāo)題化合物354(1.6克，51％)，為黃色固體。
步驟2(E)-3-((Z)-2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)庚烯-8-基)丙烯酸甲酯(355) 將標(biāo)題化合物354(400毫克，1.28毫摩爾)、丙烯酸甲酯(132毫克，1.54毫摩爾)、Pd2(dba)3(16毫克，0.038毫摩爾)、POT(24毫克，0.07毫摩爾)及三乙胺(0.446毫升，3.2毫摩爾)在DMF(15毫升)中混合。使混合物以氮脫氣5分鐘，并將反應(yīng)混合物加熱至100℃，歷經(jīng)2小時(shí)。移除DMF，并使殘留物于乙酸乙酯與水之間作分液處理。分離2層，并以另2份乙酸乙酯萃取水層。以鹽水洗滌合并的有機(jī)層，以MgSO4脫水干燥，過(guò)濾，及蒸發(fā)。使粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜純化(在己烷中的50％至65％乙酸乙酯)，而得標(biāo)題化合物355(135毫克，33％)，為淡黃色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.56(s，1H)，7.77(d，J＝8.4Hz，2H)，7.68(d，J＝16.0Hz，1H)，7.58-7.54(m，1H)，7.49(d，J＝8.4Hz，2H)，7.24(d，J＝6.4Hz，2H)，7.16(td，J＝7.5，1.0Hz，1H)，6.70(d，J＝16.2Hz，1H)，4.12(s，2H)，3.72(s，3H)。
步驟3(E)-N-羥基-3-((Z)-2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)庚烯-8-基)丙烯酰胺(356) 使用程序B-3(表5)與化合物355，獲得標(biāo)題化合物356(20毫克，24％)，為黃色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.54(s，1H)，7.61-7.53(m，3H)，7.50-7.44(m，3H)，7.26-7.22(m，2H)，7.17(td，J＝7.2，1.0Hz，1H)，6.51(d，J＝5.9Hz，1H)，4.12-4.01(br s，2H).MS(m/z)322.2(M+H)。
方案53
實(shí)施例203 (E)-N-羥基-3-((Z)-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)庚烯-8-基)丙烯酰胺(359) 步驟1(Z)-8-溴基-1-甲基-5-苯基-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)庚烯-2(3H)-酮(357) 將標(biāo)題化合物354(3.1克，11.8毫摩爾)、氫化鈉(565毫克，14.14毫摩爾)及碘化甲烷(0.88毫升，14.14毫摩爾)在DMF(60毫升)中，于室溫下一起攪拌6小時(shí)。移除DMF，并使殘留物于EtOAc與水之間進(jìn)行分液處理。使有機(jī)層脫水干燥，過(guò)濾，及蒸發(fā)。使粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜純化(3∶1至1∶2己烷∶乙酸乙酯)，而得標(biāo)題化合物357(2.3克，60％)，為白色固體。
步驟2(E)-3-((Z)-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)庚烯-8-基)丙烯酸甲酯(358) 使用程序E-3(表5)與化合物357，獲得標(biāo)題化合物358(380毫克，45％)，為淡褐色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.78(d，J＝8.2Hz，2H)，7.69(d，J＝16.0Hz，1H)，7.67-7.63(m，1H)，7.58-7.55(m，3H)，7.26-7.25(m，2H)，6.71(d，J＝16.0Hz，1H)，4.56(d，J＝10.8Hz，1H)，3.73(d，J＝10.0Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.30(s，3H)。
步驟3(E)-N-羥基-3-((Z)-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)庚烯-8-基)丙烯酰胺(359) 使用程序B-3(表5)與化合物358，獲得標(biāo)題化合物359(60毫克，17％)，為米黃色固體。1H NMR(CD3OD)δ(ppm)7.70-7.56(m，7H)，7.29(d，J＝4.1Hz，2H)，6.55(d，J＝15.8Hz，1H)，4.63(d，J＝10.8Hz，1H)，3.83(d，J＝10.8Hz，1H)，3.43(s，3H).MS(m/z)336.1(M+H)。
方案54
實(shí)施例204 (Z)-N-羥基-3-(1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)庚烯-8-基)丙酰胺(361) 步驟1(Z)-3-(1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)庚烯-8-基)丙酸甲酯(360) 使標(biāo)題化合物358(410毫克，1.23毫摩爾)溶于甲醇(30毫升)中，并添加Pd(C)(250毫克)。將反應(yīng)混合物在氫大氣下攪拌2小時(shí)。濾出催化劑，并蒸發(fā)濾液，而得標(biāo)題化合物360(370毫克，90％)，為透明油。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.65-7.61(m，1H)，7.55(d，J＝8.0Hz，1H)，7.44(d，J＝8.4Hz，2H)，7.28-7.22(m，4H)，4.51(d，J＝10.6Hz，1H)，3.69(d，J＝10.8Hz，1H)，3.56(s，3H)，3.29(s，3H)，2.88(t，J＝7.5Hz，2H)，2.64(t，J＝7.5Hz，2H)。
步驟2(z)-N-羥基-3-(1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)庚烯-8-基)丙酰胺(361) 使用程序B-3(表5)與化合物360，獲得標(biāo)題化合物361(50毫克，14％)，為透明油。1H NMR(CD3OD)δ(ppm)7.68-7.63(m，1H)，7.56(d，J＝8.2Hz，1H)，7.45(d，J＝8.4Hz，2H)，7.29-7.23(m，4H)，4.58(d，J＝11.0Hz，1H)，3.79(d，J＝11.0Hz，1H)，3.42(s，3H)，2.97(t，J＝7.6Hz，2H)，2.40(t，J＝7.8Hz，2H).MS(m/z)338.2(M+H)。
方案55
實(shí)施例205 (Z)-N-羥基-6-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)庚烯-1-基)己酰胺(364) 步驟1(Z)-5-苯基-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)庚烯-2(3H)-酮(362) 使用程序D-3(表5)與(2-氨基苯基)(苯基)甲酮，獲得標(biāo)題化合物362(2.0克，34％)，為淡黃色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.56(s，1H)，7.56(ddd，J＝8.5，7.1，1.7Hz，1H)，7.50-7.39(m，5H)，7.25-7.21(m，2H)，7.18-7.14(m，1H)，4.20-4.18(m，2H)。
步驟2(Z)-6-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)庚烯-1-基)己酸乙酯(363) 將標(biāo)題化合物362(400毫克，1.69毫摩爾)、6-溴基己酸乙酯(0.3毫升，1.69毫摩爾)及碳酸鉀(584毫克，4.23毫摩爾)在DMF(20毫升)中混合，并將反應(yīng)混合物加熱至80℃，歷經(jīng)24小時(shí)。移除DMF，并使殘留物于水與乙酸乙酯之間作分液處理。分離2層，并以另外2份之乙酸乙酯萃取水層。以鹽水洗滌合并的有機(jī)層，脫水干燥，過(guò)濾，及蒸發(fā)。使粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜純化(2∶1至1∶2，己烷∶乙酸乙酯)，而得標(biāo)題化合物363(400毫克，63％)，為透明油。
步驟3(Z)-N-羥基-6-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)庚烯-1-基)己酰胺(364) 使用程序B-3(表5)與化合物363，獲得標(biāo)題化合物364(100毫克，26％)，為黃色油性固體。1H NMR(CD3OD)δ(ppm)7.69-7.61(m，2H)，7.55-7.49(m，3H)，7.47-7.42(m，2H)，7.32-7.25(m，2H)，4.58(d，J＝10.6Hz，1H)，4.43-4.36(m，1H)，3.81(d，J＝10.7Hz，1H)，3.78-3.71(m，1H)，1.85(t，J＝7.7Hz，2H)，1.56-1.37(m，4H)，1.16-1.09(m，2H).MS(m/z)366.1(M+H)。
方案56
實(shí)施例206 (Z)-2-(5H-二苯并[b，f]氮雜環(huán)庚烯-5-基)-N-羥基乙酰胺(367) 步驟1(Z)-2-(5H-二苯并[b，f]氮雜環(huán)庚烯-5-基)乙腈(365) 將(Z)-5H-二苯并[b，f]氮雜環(huán)庚烯(0.1克，0.5毫摩爾)、四丁基硫酸銨(0.35克，1.0毫摩爾)、2-溴基乙腈(0.4毫升，5.0毫摩爾)及50％氫氧化鈉水溶液(1毫升)在DCM(1毫升)中混合，并將反應(yīng)混合物攪拌5天。在水中稀釋混合物，并將水層以DCM萃取(2次)。使合并的有機(jī)層以硫酸鈉脫水干燥，過(guò)濾，及濃縮。使粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜純化(在己烷中的0％至50％乙酸乙酯)，而得標(biāo)題化合物365(60毫克，50％)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.36-7.31(m，2H)，7.26-7.23(m，2H)，7.17-7.11(m，4H)，6.76(s，2H)，4.47(s，2H)。
步驟2(Z)-2-(5H-二苯并[b，f]氮雜環(huán)庚烯-5-基)乙酸甲酯(366) 于標(biāo)題化合物365(60毫克，0.26毫摩爾)中，添加濃HCl與甲醇，并將反應(yīng)混合物攪拌5小時(shí)。濃縮混合物，并使殘留物于碳酸氫鈉與乙酸乙酯之間作分液處理。分離液層，并將水層以乙酸乙酯再萃取一次。蒸發(fā)合并的有機(jī)層，而得標(biāo)題化合物366(40毫克，58％粗產(chǎn)率)。MS(m/z)266.0(M+H)。
步驟3(Z)-2-(5H-二苯并[b，f]氮雜環(huán)庚烯-5-基)-N-羥基乙酰胺(367) 使用程序B-3(表5)與化合物366，獲得標(biāo)題化合物367(30毫克，24％)，為米黃色固體。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.28(2H，t，J＝7.1Hz)，7.16-7.11(4H，m)，7.04(2H，t，J＝7.1Hz)，6.83(2H，s)，4.42(2H，s).MS(m/z)267.0(M+H)。
方案57
實(shí)施例207 化合物(370) 步驟1化合物(368) 將酮(3.0克，14.4毫摩爾)、羥胺鹽酸鹽(3.0克)及吡啶(3毫升)在乙醇(3毫升)中混合，并使反應(yīng)混合物回流4小時(shí)。蒸發(fā)乙醇與吡啶，并以水稀釋殘留物。將水層以乙酸乙酯萃取兩次。以鹽水洗滌合并的有機(jī)層，以硫酸鈉脫水干燥，過(guò)濾，及濃縮。使殘留物經(jīng)由在乙酸乙酯與己烷(5毫升)中研磨而純化(15毫升)，過(guò)濾，以己烷洗滌，并干燥，而得標(biāo)題化合物368(1.2克，46％)，為褐色固體。MS(m/z)223(M+H)。
步驟2化合物(369) 將標(biāo)題化合物368(100毫克，0.45毫摩爾)、碳酸鉀(187毫克，1.35毫摩爾)及8-溴基辛酸甲酯(0.14毫升，0.67毫摩爾)在丙酮(1毫升)中混合，并將反應(yīng)混合物加熱至40℃，歷經(jīng)4小時(shí)。使混合物冷卻下降，及濃縮。將PS緩血酸胺(0.3克)與DCM添加至殘留物中，并將混合物攪拌3小時(shí)。過(guò)濾混合物，及濃縮，而得粗制標(biāo)題化合物369，將其直接使用至下一步驟。
步驟3化合物(370) 使用程序B-3(表5)與化合物369，獲得標(biāo)題化合物370(67毫克，39％，歷經(jīng)2個(gè)步驟)。(CD3OD)δ(ppm)7.51(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.30-7.25(m，4H)，7.24-7.15(m，2H)，7.13(d，J＝7.6Hz，1H)，4.13(t，J＝6.5Hz，2H)，3.12-3.00(m，4H)，2.06(t，J＝7.5Hz，2H)，1.67-1.56(m，4H)，1.40-1.20(m，6H).MS(m/z)381.2(M+H)。
方案58
實(shí)施例208 化合物(373) 步驟1化合物(371) 使標(biāo)題化合物368(50毫克，0.224毫摩爾)與光氣(107毫克，0.448)溶于甲醇(5毫升)中。分次添加硼氫化鈉(8.5毫克，2.24毫摩爾)，并將反應(yīng)混合物攪拌5分鐘。以乙酸乙酯稀釋混合物。將有機(jī)層以5％NaOH在水中的溶液(兩次)、水及鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水干燥，過(guò)濾，并蒸發(fā)，而得標(biāo)題化合物371。
步驟2化合物(372) 使用程序A-3(表5)與化合物371，獲得標(biāo)題化合物372(295毫克，83％)。
步驟3化合物(373) 于氫氧化鉀(232毫克，4.13毫摩爾)在甲醇(10毫升)中的溶液內(nèi)，添加羥胺鹽酸鹽(287毫克，4.13毫摩爾)，接著為標(biāo)題化合物372(295毫克，0.826毫摩爾)在THF(5毫升)中的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。以40％HCl酸化混合物，以達(dá)到pH＝2。過(guò)濾沉淀物，并將固體在水中，接著在甲醇與己烷中研磨，而得標(biāo)題化合物373(65毫克，22％)，為灰白色固體。1H NMR(MeOH-d4)δ(ppm)7.80(d，J＝8.4Hz，2H)，7.53(d，J＝8.4Hz，2H)，7.42-7.38(m，4H)，7.33-7.27(m，4H)，5.49(br s，1H)，4.20(s，2H)，3.44-3.42(m，2H)，3.08(m，2H).MS(m/z)359.1(M+H)。
方案59
實(shí)施例209 (E)-3-((Z)-5-(環(huán)丙基甲基)-5H-二苯并[b，f]氮雜環(huán)庚烯-2-基)-N-羥基丙烯酰胺(379) 步驟1(4aZ，10Z)-2H-二苯并[b，f]氮雜環(huán)庚烯-2-酮(374) 于Na2HPO4(2.5克，9.32毫摩爾)在水(95毫升)中的溶液內(nèi)，添加(KSO3)2NO(1.8克，12.7毫摩爾)。將此溶液添加至(Z)-5H-二苯并[b，f]氮雜環(huán)庚烯(0.5克，2.59毫摩爾)在丙酮(50毫升)中的溶液內(nèi)。將此反應(yīng)混合物于4℃攪拌過(guò)夜。過(guò)濾固體，并蒸發(fā)濾液。使殘留物溶于醚與水中。分離2層。將有機(jī)層與固體混合，并蒸發(fā)。使粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜純化，而得標(biāo)題化合物374(170毫克，34％)。MS(m/z)207(M+H)。
步驟2(Z)-5H-二苯并[b，f]氮雜環(huán)庚烯-2-醇(375) 使標(biāo)題化合物374(170毫克，0.82毫摩爾)溶解于CHCl3(5毫升)中，并添加Na2S2O4在水中的飽和溶液(20毫升)。將混合物攪拌3小時(shí)。分離2層，并使有機(jī)層以硫酸鈉脫水干燥，過(guò)濾，并蒸發(fā)，而得標(biāo)題化合物375(110毫克，65％)。MS(m/z)209.9(M+H)。
步驟3(Z)-5-(環(huán)丙基甲基)-5H-二苯并[b，f]氮雜環(huán)庚烯-2-醇(376) 使用程序A-3(表5)與化合物375，獲得標(biāo)題化合物376(40毫克，64％)。
步驟4三氟甲烷磺酸(Z)-5-(環(huán)丙基甲基)-5H-二苯并[b，f]氮雜環(huán)庚烯-2-基酯(377) 使標(biāo)題化合物376(90毫克，0.34毫摩爾)與2，6-二-叔丁基-4-甲基吡啶(105毫克，0.44毫摩爾)溶解于THF(0.5毫升)中。在0℃，將此溶液添加至三氟甲烷磺酸酐(74微升，0.44毫摩爾)在THF(0.5毫升)中的溶液內(nèi)。以THF(2×0.5毫升)沖洗燒瓶。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。添加更多三氟甲烷磺酸酐(15微升)，并將混合物攪拌1小時(shí)。添加飽和碳酸氫鈉水溶液，并在以DCM萃取(2次)之前，將混合物攪拌5分鐘。蒸發(fā)合并的有機(jī)層，并使殘留物經(jīng)快速色譜純化(在己烷中的0％至20％EtOAc)，而得與一些堿混合之標(biāo)題化合物377(190毫克)。MS(m/z)396.1(M+H)。
步驟5(E)-3-((Z)-5-(環(huán)丙基甲基)-5H-二苯并[b，f]氮雜環(huán)庚烯-2-基)丙烯酸甲酯(378) 使用程序E-3(表5)與化合物377，獲得標(biāo)題化合物378(50毫克，44％)。MS(m/z)332(M+H).1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.38(d，J＝16.0Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.05-6.97(m，2H)，6.84-6.75(m，4H)，6.53(d，J＝11.3Hz，1H)，6.46(d，J＝11.3Hz，1H)，6.97(d，J＝16.0Hz，1H)，3.57(s，3H)，3.37(d，J＝4.7Hz，2H)，0.83-0.79(m，1H)，0.24-0.19(m，2H)，0.04-0.00(m，2H)。
步驟6(E)-3-((Z)-5-(環(huán)丙基甲基)-5H-二苯并[b，f]氮雜環(huán)庚烯-2-基)-N-羥基丙烯酰胺(379) 使用程序B-3(表5)與化合物378，獲得標(biāo)題化合物379(7毫克，14％)。1H NMR(CD3OD)δ(ppm)7.5-7.4(2H，m)，7.25-7.2(2H，m)，7.05-7.0(3H，m)，6.99-9.93(1H，m)，6.75-6.65(2H，發(fā)現(xiàn)2d)，6.33(1H，d，J＝15.7Hz)，3.57(2H，d，J＝6.4Hz)，1.05-0.95(1H，m)，0.45-0.37(2H，m)，0.25-0.18(2H，m).MS(m/z)333.1(M+H)。
方案60
實(shí)施例210 4-(11-環(huán)丙基-5-氧代-5H-苯并[b]吡啶并[2，3-e][1，4]二氮雜環(huán)庚烯-6(11H)-基)-N-羥基丁酰胺(385) 步驟1N-環(huán)丙基-2-硝基苯胺(380) 將1-氟-2-硝基苯(1.85毫升，175毫摩爾)與環(huán)丙胺(2.43毫升，35毫摩爾)在DMSO中攪拌3小時(shí)。添加水(250毫升)，并以醚(2×250毫升)萃取混合物。以鹽水洗滌合并的有機(jī)萃液，以硫酸鈉脫水干燥，過(guò)濾，并蒸發(fā)，而得標(biāo)題化合物380(3.1克，99％)，為橘色油。MS(m/z)178.9(M+H).1H NMR(CDCl3)δ(ppm)8.15(dd，J＝8.6，1.6Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.49-7.45(m，1H)，7.32(dd，J＝8.6，1.4Hz，1H)，6.72-6.67(m，1H)，2.60-2.58(m，1H)，0.94-0.89(m，2H)，0.68-0.64(m，2H)。
步驟2N1-環(huán)丙基苯-1，2-二胺(381) 將標(biāo)題化合物380(3.1克，17.4毫摩爾)與鈀/炭10％(0.3克，10％w/w)在乙醇(100毫升)中混合，并將反應(yīng)混合物于45PSI的氫下攪拌4小時(shí)。過(guò)濾混合物，以移除催化劑，并蒸發(fā)濾液，而得標(biāo)題化合物381，為黑色油，使用之而無(wú)需進(jìn)一步純化。MS (m/z)148.9(M+H)。
步驟32-氯-N-(2-(環(huán)丙氨基)苯基)煙堿酰胺(382) 于0℃，于標(biāo)題化合物381(0.83克，5.84毫摩爾)與二異丙基乙胺(1.02毫升，0.74毫摩爾)在THF(50毫升)中的溶液內(nèi)，添加氯化2-氯煙堿酰(1.03克，5.84毫摩爾)在THF中的溶液。將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜，及濃縮。于殘留物中，添加飽和重碳酸鹽溶液(3毫升)，并將水層以DCM萃取(2X)。以鹽水洗滌合并的有機(jī)層，以硫酸鈉脫水干燥，過(guò)濾，及蒸發(fā)。將固體在DCM(3毫升)中研磨，及過(guò)濾。蒸發(fā)濾液，并經(jīng)快速色譜純化(在己烷中的0％至80％乙酸乙酯)。將2份固體混合，而得標(biāo)題化合物382(1.1克，65％)，為白色固體。MS(m/z)288.0(M+H)。
步驟411-環(huán)丙基-6，11-二氫-5H-苯并[b]吡啶并[2，3-e][1，4]二氮雜環(huán)庚烯-5-酮(383) 將標(biāo)題化合物382(0.7克，2.4毫摩爾)、氫化鈉(0.292克，7.3毫摩爾)及吡啶(20毫升)在80℃一起攪拌5小時(shí)，接著在室溫下度過(guò)周末。然后，將反應(yīng)混合物倒入冰水混合物中，并攪拌1小時(shí)。過(guò)濾米黃色固體，并將濾液以乙酸乙酯萃取(2次)。使合并的有機(jī)萃液脫水干燥，及濃縮。使殘留物經(jīng)快速色譜純化(在己烷中的10-70％乙酸乙酯)。將2份固體一起混合，而得標(biāo)題化合物383(0.51克，85％)，為米黃色固體。MS(m/z)251.9(M+H)。
步驟54-(11-環(huán)丙基-5-氧代-5H-苯并[b]吡啶并[2，3-e][1，4]二氮雜環(huán)庚烯-6(11H)-基)丁酸甲酯(384) 使用程序H-3(表5)與化合物383，獲得標(biāo)題化合物384(50毫克，71％)。MS(m/z)352(M+H).1H NMR(CDCl3)δ(ppm)8.38(dd，J＝4.8，2.1Hz，1H)，8.04(dd，J＝7.6，2.0Hz，1H)，7.47(dd，J＝7.9，1.8Hz，1H)，7.24-7.13(m，3H)，7.02(dd，J＝7.6，4.7Hz，1H)，4.68-4.61(m，1H)，3.69-3.54(m，2H)，3.60(s，3H)，2.31-2.26(m，2H)，1.96(七重峰，J＝6.9Hz，1H)，1.77-1.69(m，1H)，1.07-1.02(m，1H)，0.93-0.87(m，1H)，0.66-0.60(m，1H)，0.51-0.45(m，1H)。
步驟64-(11-環(huán)丙基-5-氧代-5H-苯并[b]吡啶并[2，3-e][1，4]二氮雜環(huán)庚烯-6(11H)-基)-N-羥基丁酰胺(385) 使用程序B-3(表5)與化合物384，獲得標(biāo)題化合物385(24毫克，49％)。1H NMR(CD3OD)δ(ppm)8.36(1H，dd，J＝4.9，1.7Hz)，8.00(1H，dd，J＝7.6，1.7Hz)，7.52(1H，dd，J＝8.1，1.3Hz)，7.38(1H，dd，J＝8.0，1.1Hz)，7.26(1H，td，J＝7.8，1.3Hz)，7.23-7.17(1H，發(fā)現(xiàn)td)，7.12(1H，dd，J＝7.6，4.9Hz)，4.58-4.48(1H，m)，3.76-3.68(1H，m)，3.60-3.55(1H，m)，2.06(2H，t，J＝7.6Hz)，1.95-1.80(1H，m)，1.79-1.73(1H，m)，1.05-0.87(2H，m)，0.60-0.42(2H，m).MS(m/z)353.1(M+H)。
方案61
實(shí)施例211 化合物(388) 步驟1化合物(386) 使用程序A-3(表5)與起始胺，獲得標(biāo)題化合物386(71毫克，40％)。1H NMR(CD3OD)δ(ppm)7.61-7.53(3H，m)，7.35(2H，d，J＝8.2Hz)，7.28-7.14(8H，m)，6.48(1H，d，J＝15.9Hz)，5.05(1H，s)，3.84(2H，s)，3.65-3.52(2H，m)，3.03-2.93(2H，m).MS(m/z)368(M-H)。
步驟2化合物(387) 將標(biāo)題化合物386(71毫克，0.19毫摩爾)、DBU(30微升，0.20毫摩爾)及碘化甲烷(12微升，0.20毫摩爾)在乙腈(1毫升)中攪拌30分鐘。添加更多DBU與碘化甲烷，并將反應(yīng)混合物攪拌度過(guò)周末。濃縮混合物，并使殘留物于飽和重碳酸鹽溶液與乙酸乙酯之間作分液處理。以另一份乙酸乙酯萃取水層。以鹽水洗滌合并的有機(jī)層，以硫酸鈉脫水干燥，過(guò)濾，并蒸發(fā)，而得粗制化合物387，將其直接使用于下一步驟。
步驟3化合物(388) 使用程序B-3(表5)與化合物387，獲得標(biāo)題化合物388(50毫克，50％)。1H NMR(CD3OD)δ(ppm)7.70-7.55(3H，m)，7.47(2H，d，J＝7.8Hz)，7.42-7.34(4H，m)，7.33-7.21(5H，m)，6.56(1H，d，J＝15.9Hz)，5.49(1H，br s)，4.16(1H，br s)，3.50-3.36(2H，m)，3.25-2.98(2H，m).MS(m/z)385.1(M+H)。
方案62
實(shí)施例212 (Z)-2-(4-((5H-二苯并[b，f]氮雜環(huán)庚烯-5-基)甲基)苯基)-N-羥基乙酰胺(393) 步驟1(Z)-4-((5H-二苯并[b，f]氮雜環(huán)庚烯-5-基)甲基)苯甲酸甲酯(389) 使用程序A-3(表5)與(Z)-5H-二苯并[b，f]氮雜環(huán)庚烯，獲得標(biāo)題化合物389(1.9克，100％)。MS(m/z)342.0(M+H)。
步驟2(Z)-4-((5H-二苯并[b，f]氮雜環(huán)庚烯-5-基)甲基)苯甲酸甲酯(390) 將標(biāo)題化合物389(1.0克，2.93毫摩爾)與氫氧化鋰(2N，在水中，10毫升)在THF(20毫升)與甲醇(20毫升)的混合物中攪拌過(guò)夜。然后，將反應(yīng)混合物加熱至50℃，歷經(jīng)3小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，并以3N HCl使殘留物酸化至pH＝4-5。過(guò)濾固體，以水洗滌，并干燥。將母液以乙酸乙酯萃取(3次)。以鹽水洗滌合并的有機(jī)層，以硫酸鈉脫水干燥，過(guò)濾，及蒸發(fā)。將殘留物在醚中研磨，并將2份固體一起混合，而得標(biāo)題化合物390(0.71克，74％)，為褐色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.74(2H，d，J＝7.8Hz)，7.48(2H，d，J＝7.6Hz)，7.22-7.05(6H，m)，6.98-6.91(2H，m)，6.83(2H，s)，5.00(2H，s).MS(m/z)326.1(M-H)。
步驟3氯化(Z)-4-((5H-二苯并[b，f]氮雜環(huán)庚烯-5-基)甲基)苯甲酰(391) 將標(biāo)題化合物390(0.72克，2.2毫摩爾)與草酰氯(0.58毫升，6.6毫摩爾)在DCM(10毫升)中混合，并添加數(shù)滴DMF。將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，并蒸發(fā)溶劑(且以甲苯汽提兩次)，而得標(biāo)題化合物391，以粗制物使用于下一步驟中。
步驟4(Z)-2-(4-((5H-二苯并[b，f]氮雜環(huán)庚烯-5-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(392) 于0℃，將亞硝基甲(4.3克，42毫摩爾)與氫氧化鉀(40％，在水中，7.75毫升)在醚中合并。將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，并冷卻至-78℃。傾析有機(jī)相，而得重氮甲烷在醚中的溶液。于一半此溶液中，在0℃，添加THF(20毫升)中的標(biāo)題化合物391(2.2毫摩爾)，并將此反應(yīng)混合物在0℃攪拌2小時(shí)。使過(guò)量重氮甲烷蒸發(fā)(空氣之流動(dòng))，并添加飽和重碳酸鹽溶液。將此混合物以乙酸乙酯萃取(2次)。以鹽水洗滌合并的有機(jī)萃液，以硫酸鈉脫水干燥，過(guò)濾，及蒸發(fā)。使殘留物經(jīng)快速色譜純化(在己烷中的0％至50％乙酸乙酯)，而得標(biāo)題化合物392(0.40克，50％)，為固體。MS(m/z)356.1(M+H)。
步驟5(Z)-2-(4-((5H-二苯并[b，f]氮雜環(huán)庚烯-5-基)甲基)苯基)-N-羥基乙酰胺(393) 使用程序B-3(表5)與化合物392，獲得標(biāo)題化合物393(40毫克，36％)，為黃色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.57(1H，s)，8.74(1H，s)，7.31(2H，d，J＝8.2Hz)，7.19(2H，td，J＝7.2，1.6Hz)，7.11(2H，d，J＝7.2Hz)，7.10-7.04(4H，m)，6.92(2H，m)，6.81(2H，s)，4.89(2H，s)，3.13(2H，s).MS(m/z)357.1(M+H)。
方案63
實(shí)施例213 化合物(395) 步驟1化合物(394) 將標(biāo)題化合物368(0.26克，1.16毫摩爾)與叔丁醇鉀(0.143克，1.17毫摩爾)在THF(1毫升)中攪拌20分鐘。添加4-氟苯甲酸乙酯(0.171毫升，1.16毫摩爾)在DMSO(0.3毫升)中的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，在50℃1小時(shí)，及在75℃2小時(shí)。以乙酸乙酯稀釋混合物。將此有機(jī)層以水與鹽水洗滌(3次)，以硫酸鈉脫水干燥，過(guò)濾，及蒸發(fā)。使粗制物經(jīng)快速色譜純化(在己烷中的0％至30％乙酸乙酯)，而得標(biāo)題化合物394(0.1克，23％)。MS(m/z)372(M+H)。
步驟2化合物(395) 使用程序B-3(表5)與化合物394，獲得標(biāo)題化合物395(71毫克，73％)，為白色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.13(1H，s)，8.94(1H，s)，7.74(2H，d，J＝8.8Hz)，7.67(1H，d，J＝7.4Hz)，7.42-7.34(4H，m)，7.32-7.26(2H，m)，7.26-7.19(3H，m)，3.21-2.99(4H，m).MS(m/z)359.0(M+H)。
方案64
實(shí)施例214 化合物(397) 步驟1化合物(396) 將胺(0.4克，1.9毫摩爾)與氫化鈉(60％，在油中，84毫克，2.1毫摩爾)在THF(2毫升)中攪拌1小時(shí)。于此混合物中，在0℃，添加2-(甲磺酰基)嘧啶-5-羧酸乙酯(0.754克，1.9毫摩爾)在THF(1毫升)中的懸浮液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。添加若干水，并過(guò)濾固體，及棄去。將濾液以乙酸乙酯萃取(2次)。以鹽水洗滌合并的有機(jī)萃液，以硫酸鈉脫水干燥，過(guò)濾，及蒸發(fā)。使粗制物經(jīng)快速色譜純化(在己烷中的0％至100％乙酸乙酯)，然后使用HPLC，而得標(biāo)題化合物396(15毫克，2.5％產(chǎn)率)，為白色固體。MS(m/z)360.1(M+H)。
步驟2化合物(397) 使用程序B-3(表5)與化合物396，獲得標(biāo)題化合物397(8毫克，57％)，為白色固體。1H NMR(MeOD)δ(ppm)8.62(2H，s)，7.44(2H，d，J＝7.1Hz)，7.17-7.09(6H，m)，6.66(1H，s)，3.38-3.30(2H，m)，3.28-3.18(2H，m).MS(m/z)345.1(M-H)。
方案65
實(shí)施例215 7-(二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-10(11H)-基)-N-羥基庚酰胺(400) 步驟110，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯(398) 使二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11(10H)-酮(1.001克，4.7毫摩爾)溶于THF(20毫升)中，并添加硼烷(2M，在THF中，20毫升，40.0毫摩爾)。使反應(yīng)混合物回流3小時(shí)。使混合物冷卻至室溫，并添加過(guò)量乙醇，以使反應(yīng)淬滅。使所形成的混合物回流2小時(shí)。使混合物冷卻下降，及在真空中濃縮。使殘留物溶于乙酸乙酯中，并以水與鹽水洗滌有機(jī)層。以硫酸鈉脫水干燥，過(guò)濾，并蒸發(fā)，而得標(biāo)題化合物398(0.945克，定量)。MS(m/z)198.1(M+H).1H NMR(CD3OD)δ(ppm)7.29-7.19(m，2H)，7.16-7.04(m，2H)，7.01-6.99(m，1H)，6.82-6.78(m，1H)，6.63-6.59(m，2H)，4.88(s，1H)，4.39(s，2H).MS(m/z)198.1(M+H)。
步驟27-(二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-10(11H)-基)庚酸乙酯(399) 使標(biāo)題化合物398(0.304克，1.54毫摩爾)溶于乙腈(5.0毫升)中，并添加7-碘庚酸乙酯(0.613克，2.16毫摩爾)與碳酸鉀(0.639克，4.62毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在70℃攪拌60小時(shí)。使混合物冷卻下降，并以乙酸乙酯稀釋。以水與鹽水洗滌有機(jī)相，以硫酸鈉脫水干燥，過(guò)濾，及蒸發(fā)。使殘留物經(jīng)快速色譜純化，使用己烷中的10％乙酸乙酯，而得標(biāo)題化合物399(201毫克，37％)。MS(m/z)354.2(M+H)。
步驟37-(二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-10(11H)-基)-N-羥基庚酰胺(400) 使用程序B-3(表5)與化合物399，獲得標(biāo)題化合物400(21毫克，10％)，為油狀物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)7.71(m，1H)，7.60(t，J＝8.0Hz，1H)，7.52-7.48(m，2H)，7.43(d，J＝7.8Hz，1H)，7.39-7.36(m，2H)，7.27(t，J＝7.4Hz，1H)，5.01(s，2H)，3.56(t，J＝8.0Hz，2H)，2.15(br s，2H)，1.73-1.70(m，2H)，1.59-1.55(m，2H)，1.31(br s，4H).MS(m/z)341.1(M+H)。
方案66
實(shí)施例216 N-羥基-N-(6-(11-氧代二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-10(11H)-基)己基)甲酰胺(404) 步驟110-(6-溴基己基)二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11(10H)-酮(401) 使用程序H-3(表5)與二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11(10H)-酮，獲得標(biāo)題化合物401(740毫克，83％)，為無(wú)色油。MS(m/z)374.1(M+H)。
步驟210-(6-(芐氧基氨基)己基)二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11(10H)-酮(402) 使用程序I-3(表5)與化合物401，獲得標(biāo)題化合物402(648毫克，79％)，為無(wú)色油。MS(m/z)417.3(M+H)。
步驟3N-(芐氧基)-N-(6-(11-氧代二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-10(11H)-基)己基)甲酰胺(403) 使1，1′-羰基二咪唑(1.26克，7.8毫摩爾)溶于THF(15毫升)中，并使混合物在0℃冷卻。添加標(biāo)題化合物402(0.646克，1.56毫摩爾)與甲酸在THF(5毫升)中的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，接著在乙酸乙酯中稀釋。以重碳酸鹽的飽和水溶液、水及鹽水洗滌有機(jī)相，然后蒸發(fā)。使殘留物經(jīng)快速色譜純化(在己烷中的30-50％乙酸乙酯)，而得標(biāo)題化合物403(348毫克，50％)，為無(wú)色油。MS(m/z)445.2(M+H)。
步驟4N-羥基-N-(6-(11-氧代二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-10(11H)-基)己基)甲酰胺(404) 使標(biāo)題化合物403(348毫克，0.783毫摩爾)溶于甲醇(10毫升)中。添加10％鈀/炭(120毫克，33％重量)。于1大氣壓的氫及室溫下，將反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)混合物，以移除催化劑，并蒸發(fā)濾液。使殘留物于乙酸乙酯與水之間作分液處理。使有機(jī)層以硫酸鈉脫水干燥，過(guò)濾，并蒸發(fā)，而得標(biāo)題化合物404(18毫克，6％)，為白色固體。1H NMR(CD3OD)δ(ppm)8.24，7.89(2s，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)物，1H)，7.74(d，J＝7.6Hz，1H)，7.54-7.46(m，2H)，7.33(dt，J＝7.4，2.0Hz，1H)，7.28-7.21(m，4H)，4.19(br s，2H)，3.50(t，J＝6.8Hz，1H)，3.44(t，J＝6.8Hz，1H)，1.70-1.55(m，4H)，1.44-1.29(m，4H).MS(m/z)355.2(M+H)。
方案67
實(shí)施例217 2-(雙吡啶-2-基甲氨基)-N-羥基嘧啶-5-羧酰胺(407) 步驟1雙吡啶-2-基甲胺(405) 使雙吡啶-2-基甲酮(500毫克，2.510毫摩爾)與乙酸銨溶解于乙醇中，并使混合物回流3小時(shí)，在0小時(shí)、1小時(shí)及2小時(shí)下，添加部份鋅。使反應(yīng)混合物冷卻下降至室溫，并攪拌過(guò)夜。將pH值以氫氧化鈉調(diào)整至12，并經(jīng)過(guò)硅藻土過(guò)濾混合物。以乙酸乙酯稀釋混合物，并以鹽水洗滌有機(jī)層，以硫酸鎂脫水干燥，過(guò)濾，并蒸發(fā)，而得標(biāo)題化合物405(282毫克，61％)，為淡黃色油。MS(m/z)186.2(M+H).1H NMR(CDCl3)δ(ppm)8.50-8.49(m，2H)，7.56(td，J＝7.7，1.8Hz，2H)，7.33(dt，J＝8.0，0.9Hz，2H)，7.08(ddd，J＝7.4，4.9，1.2Hz，2H)，5.26(s，1H)，2.38(s，2H)。
步驟22-(雙吡啶-2-基甲氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(406) 使用程序Y-3(表5)與化合物405，獲得標(biāo)題化合物406(27毫克，10％)，為黃色固體。MS(m/z)336.2(M+H)。
步驟32-(雙吡啶-2-基甲氨基)-N-羥基嘧啶-5-羧酰胺(407) 使用程序B-3(表5)與化合物406，獲得標(biāo)題化合物407(8毫克，31％)，為黃色固體。1H NMR(CD3OD)δ(ppm)8.65(bs，2H)，8.54(d，J＝4.8Hz，2H)，7.79(dt，J＝2Hz，7.6Hz，2H)，7.56(d，J＝7.6Hz，2H)，7.31(dd，J＝2Hz，6.8Hz，2H)，6.43(s，1H).MS(m/z)323.4(M+H)。
方案68
實(shí)施例218 N-羥基-7-(11-氧代二苯并[b，f][1，4]硫氮雜環(huán)庚烯-10(11H)-基)庚酰胺(411) 步驟12-(2-硝基苯基硫基)苯甲酸甲酯(408) 將2-巰基苯甲酸(6.0克，39.0毫摩爾)在二甲基乙酰胺(20毫升)中的溶液添加至氫化鈉(60％，在油中，3.1克，77.5毫摩爾)在二甲基乙酰胺(15毫升)中的懸浮液內(nèi)。將混合物攪拌5分鐘，并添加1-氟-2-硝基苯(5.0克，35.5毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在80℃加熱一小時(shí)。使混合物冷卻至室溫，并添加碘化甲烷(7.3毫升，117.15毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。接著，將混合物傾倒至水中，并以75％乙酸乙酯在己烷中的混合物萃取(3次)。以水與鹽水洗滌合并的有機(jī)層，以硫酸鈉脫水干燥，過(guò)濾，及蒸發(fā)。使殘留物溶于最少量二氯甲烷中，并添加己烷，以使產(chǎn)物沉淀。過(guò)濾固體，并干燥，而得標(biāo)題化合物408(7.81克，76％)，為黃色固體。MS(m/z)312.2(M+H)。
步驟2二苯并[b，f][1，4]硫氮雜環(huán)庚烯-11(10H)-酮(409) 使用程序J(表1)與化合物408，接著為程序K(表1)，獲得標(biāo)題化合物409(1.15克，40％)，為白色固體。MS(m/z)228.2(M+H).1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.70(s，1H)，7.68(ddd，J＝7.4，1.9，0.5Hz，1H)，7.57-7.42(m，4H)，7.36(ddd，J＝8.0，7.3，1.5Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，7.15(td，J＝7.5，1.4Hz，1H)。
步驟37-(11-氧代二苯并[b，f][1，4]硫氮雜環(huán)庚烯-10(11H)-基)庚酸乙酯(410) 使標(biāo)題化合物409(0.403克，1.77毫摩爾)溶于DMF(5.0毫升)中，并添加氫化鈉(60％，在油中，0.0.086克，2.13毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在50℃攪拌30分鐘。添加7-溴基庚酸乙酯(0.631克，2.66毫摩爾)，并將反應(yīng)混合物在50℃攪拌16小時(shí)。使混合物冷卻至室溫，并以水使反應(yīng)淬滅。將水層以75％乙酸乙酯在己烷中的混合物萃取3次。以水與鹽水洗滌合并的有機(jī)萃液，以硫酸鈉脫水干燥，過(guò)濾，及蒸發(fā)。使殘留物經(jīng)快速色譜純化(在己烷中的30％乙酸乙酯)，而得標(biāo)題化合物410(470毫克，69％)。MS(m/z)384.4(M+H)。
步驟4N-羥基-7-(11-氧代二苯并[b，f][1，4]硫氮雜環(huán)庚烯-10(11H)-基)庚酰胺(411) 使用程序B-3(表5)與化合物410，獲得標(biāo)題化合物411(220毫克，48％)，為白色固體。1H NMR(CD3OD)δ(ppm)7.63-7.59(m，2H)，7.52-7.46(m，2H)，7.42-7.34(m，3H)，7.19(td，J＝7.4，1.4Hz，1H)，4.70(dt，J＝13.7，1.4Hz，1H)，3.67(ddd，J＝13.7，7.4，5.9Hz，1H)，2.04(t，J＝7.0Hz，2H)，1.65-1.52(m，4H)，1.44-1.22(m，4H).MS(m/z)371.4(M+H)。
方案69
實(shí)施例219 化合物(414) 步驟1化合物(414) 使2-氨基酚(0.676克，6.2毫摩爾)溶于吡啶(4.0毫升)中，并添加2-氟苯-1-磺酰氯(1.80毫升，13.6毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20小時(shí)，接著添加10％HCl(20毫升)，并將混合物于室溫下攪拌24小時(shí)。以乙酸乙酯(與少量甲醇)稀釋混合物。將有機(jī)層以10％HCl(5次)、鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水干燥，過(guò)濾，及蒸發(fā)。使殘留物溶于乙醇(20毫升)中，并添加水中之氫氧化鉀(4M，6毫升)。將此反應(yīng)混合物于100℃，在密封管中攪拌24小時(shí)。使混合物冷卻至室溫，并將pH值以10％HCl調(diào)整至pH＝2。將水層以乙酸乙酯萃取兩次。以水與鹽水洗滌合并的有機(jī)層，以硫酸鈉脫水干燥，過(guò)濾，及蒸發(fā)。以吡啶稀釋殘留物，并添加碳酸銫(2.02克，6.2毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在130℃攪拌36小時(shí)。使混合物冷卻至室溫，并將pH值以3N HCl調(diào)整至pH＝2。將水層以乙酸乙酯萃取(3X)。以水與鹽水洗滌合并的有機(jī)萃液，以硫酸鈉脫水干燥，過(guò)濾，及蒸發(fā)。使粗制物經(jīng)快速色譜純化(在己烷中的40％乙酸乙酯)，接著在30％乙酸乙酯在己烷中的混合物內(nèi)研磨，而得標(biāo)題化合物412(685毫克，45％)，為白色固體。MS(m/z)246.0(M-H).1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.88(s，1H)，7.78(dd，J＝7.7，1.5Hz，1H)，7.72(ddd，J＝8.1，7.4，1.7Hz，1H)，7.51(dd，J＝8.2，0.8Hz，1H)，7.42(td，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.39-7.35(m，1H)，7.20-7.15(m，2H)，7.08-7.05(m，1H)。
步驟2化合物(413) 使用程序H-3(表5)與化合物412，獲得標(biāo)題化合物413(536毫克，94％)，為白色固體。MS(m/z)404.2(M+H).1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.80(dd，J＝7.9，1.7Hz，1H)，7.68(ddd，J＝8.4，7.2，1.8Hz，1H)，7.50-7.43(m，4H)，7.40-7.33(m，2H)，4.02(q，J＝7.1Hz，2H)，3.56(t，J＝7.1Hz，2H)，2.22(t，J＝7.4Hz，2H)，1.49-1.40(m，4H)，1.33-1.18(m，4H)，1.15(t，J＝7.1Hz，3H)。
步驟3(414) 使用程序B-3(表5)與化合物413，獲得標(biāo)題化合物414(439毫克，85％)，為白色固體。1H NMR(CD3OD)δ(ppm)7.80(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.61(ddd，J＝8.4，6.8，1.2Hz，1H)，7.46-7.41(m，3H)，7.38-7.30(m，3H)，3.62(t，J＝7.2Hz，2H)，2.06(t，J＝7.2Hz，2H)，1.61-1.51(m，4H)，1.44-1.28(m，4H).MS(m/z)391.3(M+H)。
方案70
實(shí)施例220 N-羥基-3-(4-((11-氧代二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-10(11H)-基)甲基)苯基)丙酰胺(418) 步驟110-(4-碘芐基)二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11(10H)-酮(415) 使用程序H-3(表5)與二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11(10H)-酮及1-(溴基甲基)-4-碘苯，獲得標(biāo)題化合物415(1.92克，78％)，為米黃色泡沫物。MS(m/z)500(M-H).1H NMR(CD3OD)δ(ppm)7.81(dd，J＝8.0，1.8Hz，1H)，7.64(d，J＝8.4Hz，2H)，7.55(td，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.38-7.36(m，1H)，7.31-7.27(m，3H)，7.19-7.12(m，2H)，7.10(d，J＝8.4Hz，2H)，5.33(s，2H)。
步驟2(E)-3-(4-((11-氧代二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-10(11H)-基)甲基)苯基)丙烯酸乙酯(416) 使用程序E-3(表5)與化合物415，獲得標(biāo)題化合物416(743毫克，78％)，為粉紅色泡沫物。MS(m/z)400.4(M+H)。
步驟33-(4-((11-氧代二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-10(11H)-基)甲基)苯基)丙酸乙酯(417) 使化合物416(0.364克，0.912毫摩爾)溶于乙醇(10.0毫升)中，并添加鈀/炭(0.037克，10％w/w)。將反應(yīng)混合物在1大氣壓的氫及室溫下攪拌1小時(shí)。過(guò)濾催化劑，并濃縮濾液，而得標(biāo)題化合物417(346毫克，95％)，以粗制物使用于下一步驟中。MS(m/z)402.4(M+H)。
步驟4N-羥基-3-(4-((11-氧代二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-10(11H)-基)-甲基)苯基)丙酰胺(418) 使用程序B-3(表5)與化合物417，獲得標(biāo)題化合物418(132毫克，40％)，為白色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.33(s，1H)，8.68(s，1H)，7.74(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.60-7.56(m，1H)，7.48-7.44(m，1H)，7.36-7.28(m，3H)，7.19-7.10(m，6H)，5.31(s，2H)，2.73(t，J＝7.2Hz，2H)，2.20(t，J＝7.2Hz，2H).MS(m/z)389.4(M+H)。
方案71
實(shí)施例221 4-(2-(7-氯-11-氧代二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-10(11H)-基)乙氧基)-N-羥基苯甲酰胺(421) 步驟12-(5-氯-2-硝基苯氧基)苯甲酸甲酯(419) 使2-羥基苯甲酸甲酯(2.75毫升，21.3毫摩爾)與4-氯-2-氟-1-硝基苯(1.85克，10.6毫摩爾)溶于乙腈(25.0毫升)中。添加碳酸銫(6.94克，21.3毫摩爾)，并將反應(yīng)混合物在80℃攪拌24小時(shí)。使混合物冷卻至室溫，接著傾倒至乙酸乙酯中。以水與鹽水洗滌有機(jī)層，以硫酸鈉脫水干燥，過(guò)濾，及蒸發(fā)。使粗制物經(jīng)快速色譜純化(在己烷中的10-30％乙酸乙酯)，而得標(biāo)題化合物419(2.55克，78％)。MS(m/z)308.2(M+H).1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.14(d，J＝8.8Hz，1H)，7.98(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.74(ddd，J＝8.1，7.4，1.8Hz，1H)，7.47(td，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，7.36(dd，J＝8.3，1.1Hz，1H)，6.88(d，J＝2.0Hz，1H)，3.69(s，3H)。
步驟27-氯二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11(10H)-酮(420) 使用程序AB-3(表5)與化合物419，獲得標(biāo)題化合物420(200毫克，10％)，為白色固體。MS(m/z)246.1(M+H).1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.63(s，1H)，7.77(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.64(ddd，8.2，7.3，1.8Hz，1H)，7.51(d，J＝2.3Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.1，0.9Hz，1H)，7.34(td，J＝7.5，1.2Hz，1H)，7.28(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，7.17(d，J＝8.6Hz，1H)。
步驟34-(2-(7-氯-11-氧代二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-10(11H)-基)乙氧基)苯甲酸甲酯(421) 使用程序H-3(表5)與化合物420，獲得標(biāo)題化合物421(189毫克，56％)，為白色固體。MS(m/z)424.4(M+H)。
步驟44-(2-(7-氯-11-氧代二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-10(11H)-基)乙氧基)-N-羥基苯甲酰胺(422) 使用程序B-3(表5)與化合物421，獲得標(biāo)題化合物422(55毫克，29％)，為白色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.04(s，1H)，8.90(s，1H)，7.74-7.71(m，2H)，7.68(d，J＝8.8Hz，2H)，7.61-7.57(m，2H)，7.39-7.36(m，2H)，7.32(td，J＝7.4，1.2Hz，1H)，6.91(d，J＝8.8Hz，2H)，4.42(br s，2H)，4.30(t，J＝5.2Hz，2H).MS(m/z)447.4(M+Na)。
方案72
實(shí)施例222 化合物(429) 步驟1化合物(423) 將氫氟酸-吡啶(70％，20毫升)與醚(20毫升)合并(在塑料容器中)，并使混合物冷卻至0℃。添加N-溴基琥珀酰亞胺(2.5克，14毫摩爾)，接著為5-二苯并環(huán)庚烯酮(2.06克，10毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在15-20℃攪拌約5小時(shí)，然后傾倒于冰水(100毫升)混合物上。將水層以水、重碳酸鹽的飽和水溶液(直到保持在堿性為止)、水及鹽水洗滌。使有機(jī)層于工作臺(tái)上蒸發(fā)過(guò)夜。過(guò)濾所形成的針狀物，并以少量醚洗滌，而得標(biāo)題化合物423(2.06克，69％)，為米黃色固體。
步驟2化合物(424) 使標(biāo)題化合物423(2.0克，6.6毫摩爾)溶于甲苯(20毫升)與二氯甲烷(2毫升)中，并使混合物冷卻至0℃。添加DBU，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。以乙酸乙酯稀釋混合物。以1N HCl(2次)、水及鹽水洗滌有機(jī)層，以硫酸鈉脫水干燥，過(guò)濾，并蒸發(fā)，而得標(biāo)題化合物424(1.3克，88％)，為白色固體。MS(m/z)285.2(M+H)。
步驟3化合物(425) 使標(biāo)題化合物424(3.60克，12.63毫摩爾)溶于DMSO(50毫升)中，并添加氟化銫(13.43克，88.38毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在135℃攪拌5小時(shí)。將混合物傾倒于水上，并以醚萃取。以水與鹽水洗滌合并的有機(jī)層，以硫酸鈉脫水干燥，過(guò)濾，及蒸發(fā)。使粗制物經(jīng)快速色譜純化(在己烷中的0％至20％乙酸乙酯)，而得標(biāo)題化合物425(260毫克，9％)。
步驟4化合物(426) 使用程序K-3(表5)與化合物425，獲得標(biāo)題化合物426，并以粗制物使用于下一步驟中。
步驟5化合物(427) 使用程序M-3(表5)與化合物426，獲得標(biāo)題化合物427(300毫克，85％，歷經(jīng)2個(gè)步驟)。MS(m/z)209.1(M-NH2)。
步驟6化合物(428) 使用程序Y-3(表5)與化合物427，獲得標(biāo)題化合物428(200毫克，63％)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)8.86-8.68(m，2H)，7.78-7.29(m，8H)，6.93(d，J＝20.3Hz，1H)，6.45-6.43(m，2H)，4.31(q，J＝7.0Hz，2H)，1.34(t，J＝7.0Hz，3H)。
步驟7化合物(429) 使用程序B-3(表5)與化合物428，獲得標(biāo)題化合物429(121毫克，49％)，為白色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)9.46(s，0.1H)，8.58(brs，2H)，7.80(d，J＝7.8Hz，1H)，7.73(d，J＝7.8Hz，1H)，7.63(d，J＝7.6Hz，1H)，7.56(t，J＝7.5Hz，1H)，7.43(d，J＝7.6Hz，1H)，7.39(t，J＝7.6Hz，2H)，7.27(d，J＝7.4Hz，1H)，7.21(d，J＝21.7Hz，1H)，5.92(s，1H).MS(m/z)361.4(M-H)。
方案73
實(shí)施例223 N-羥基-4-(2-(5-氧代苯并[b]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-6(5H)-基)乙氧基)苯甲酰胺(433) 步驟1N-羥基-4-(2-(5-氧代苯并[b]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-6(5H)-基)-乙氧基)苯甲酰胺(430) 使用程序S-3(表5)與化合物氯化2-氯煙堿酰及2-氨基酚，獲得標(biāo)題化合物430(3.69克，81％)。MS(m/z)249.2(M+H)。
步驟2苯并[b]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-5(6H)-酮(431) 使標(biāo)題化合物430(3.65克，14.7毫摩爾)溶于DMF(25.0毫升)中，并添加氫氧化鈉粉末(0.706克，17.7毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在130℃攪拌5小時(shí)。使混合物冷卻至室溫，并添加冰冷水。過(guò)濾沉淀物，將固體在乙醇中研磨，而得標(biāo)題化合物431(1.798克，58％)，為白色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.75(s，1H)，8.50(dd，J＝4.8，2.1Hz，1H)，8.27(dd，J＝7.6，2.0Hz，1H)，7.46(dd，J＝7.5，4.8Hz，1H)，7.34(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.25-7.14(m，3H).MS(m/z)213.2(M+H)。
步驟34-(2-(5-氧代苯并[b]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-6(5H)-基)乙氧基)苯甲酸甲酯(432) 使用程序H-3(表5)與化合物431，獲得標(biāo)題化合物432(0.360克，92％)。MS(m/z)391.3(M+H)。
步驟4N-羥基-4-(2-(5-氧代苯并[b]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-6(5H)-基)-乙氧基)苯甲酰胺(433) 使用程序B-3(表5)與化合物432，獲得標(biāo)題化合物433(27毫克，8％)。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.05(s，1H)，8.90(s，1H)，8.46(dd，J＝4.8，2.0Hz，1H)，8.23(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.67(d，J＝9.2Hz，2H)，7.44(dd，J＝7.6，4.4Hz，1H)，7.39-7.25(m，3H)，6.90(d，J＝9.2Hz，2H)，4.47(m，2H)，4.32(t，J＝5.2Hz，2H).MS(m/z)392.3(M+H)。
方案74
實(shí)施例224 N-羥基-4-(3-(11-氧代二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-10(11H)-基)丙-1-炔基)苯甲酰胺(436) 步驟110-(丙-2-炔基)二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11(10H)-酮(434) 使用程序H-3(表5)與二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11(10H)-酮及3-溴基丙-1-炔，獲得標(biāo)題化合物85(1.58克，89％)，為灰白色固體。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.76(ddd，J＝7.5，1.7，0.4Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.0，1.7Hz，1H)，7.61(ddd，J＝8.2，7.2，1.8Hz，1H)，7.41(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.37(ddd，J＝8.2，1.0，0.4Hz，1H)，7.34-7.24(m，3H)，4.83(d，J＝2.3Hz，2H)，3.31(t，J＝2.3Hz，1H).MS(m/z)250.0(M+H) 步驟24-(3-(11-氧代二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-10(11H)-基)丙-1-炔基)苯甲酸甲酯(435) 將標(biāo)題化合物434(0.310克，1.24毫摩爾)與4-碘苯甲酸甲酯(0.390克，1.48毫摩爾)在乙腈(10.0毫升)中攪拌。添加碘化銅(24毫克，0.124毫摩爾)與二氯雙(三苯膦)鈀(87毫克，0.124毫摩爾)，接著為三乙胺(0.44毫升，3.11毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。將混合物傾倒至乙酸乙酯中，并以水與鹽水洗滌有機(jī)層，以硫酸鈉脫水干燥，過(guò)濾，及蒸發(fā)。使粗制物經(jīng)快速色譜純化(在己烷中的10-30％乙酸乙酯)，而得標(biāo)題化合物435(285毫克，60％)，為淡褐色固體。MS(m/z)384.3(M+H)。
步驟3N-羥基-4-(3-(11-氧代二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-10(11H)-基)丙-1-炔基)苯甲酰胺(436) 使用程序B-3(表5)與化合物435，獲得標(biāo)題化合物436(185毫克，66％)，為白色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.30(s，1H)，9.11(s，1H)，7.79(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.74-7.72(m，3H)，7.64-7.59(m，1H)，7.47-7.26(m，7H)，5.11(s，2H)LRMS(ESI)(計(jì)算值)384.11(實(shí)測(cè)值)385.16(MH)+ 方案75
實(shí)施例225 4-(2-(2-氟-11-氧代二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-10(11H)-基)乙氧基)-N-羥基苯甲酰胺(441) 步驟15-氟-2-(2-硝基苯氧基)苯甲酸甲酯(437) 使用方案71步驟1中所述的程序，以5-氟-2-羥基苯甲酸甲酯與1-氟-2-硝基苯，獲得標(biāo)題化合物437(3.49克，84％)，為白色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.06(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.8，3.3Hz，1H)，7.63-7.58(m，2H)，7.38(dd，J＝9.0，4.5Hz，1H)，7.29(ddd，J＝8.3，7.3，1.1Hz，1H)，6.88(dd，J＝8.5，1.0Hz，1H)，3.67(s，3H).MS(m/z)292.2(M+H)。
步驟2與32-氟二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11(10H)-酮(438與439) 使標(biāo)題化合物437(3.48克，11.9毫摩爾)溶于乙醇(30.0毫升)、乙酸(1.0毫升)及THF(10毫升)中。添加鈀/炭，并將反應(yīng)混合物于1大氣壓的氫下，在20小時(shí)期間攪拌。過(guò)濾催化劑，并蒸發(fā)濾液。將殘留物在醚中稀釋?zhuān)⒁燥柡吞妓釟溻c溶液、水及鹽水洗滌有機(jī)層，然后濃縮，而得標(biāo)題化合物438(2.95克，95％)，為米黃色固體。MS(m/z)262.3(M+H)。
使固體438(1.51克，5.78毫摩爾)溶于二氯甲烷(20.0毫升)中，并使混合物冷卻至0℃。逐滴添加三甲基鋁(2M，在甲苯中，3.2毫升，6.38毫摩爾)。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，接著加熱?5℃，歷經(jīng)48小時(shí)。使混合物冷卻至室溫，并慢慢添加若干水。以二氯甲烷稀釋此混合物。將此有機(jī)層以10％HCl(2次)、水及飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉脫水干燥，過(guò)濾，及蒸發(fā)。將粗制物在己烷中的30％乙酸乙酯內(nèi)研磨，而得標(biāo)題化合物439(1.05克，79％)，為白色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.68(s，1H)，7.51-7.46(m，2H)，7.44-7.39(m，1H)，7.34(ddd，J＝7.6，1.5，0.6Hz，1H)，7.22-7.12(m，3H).MS(m/z)230.1(M+H)。
步驟44-(2-(2-氟-11-氧代二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-10(11H)-基)乙氧基)苯甲酸甲酯(440) 使用程序H-3(表5)與化合物439，獲得標(biāo)題化合物440(0.344克，64％)，為白色泡沫物。MS(m/z)408.3(M+H)。
步驟54-(2-(2-氟-11-氧代二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-10(11H)-基)乙氧基)-N-羥基苯甲酰胺(441) 使用程序B-3(表5)與化合物440，獲得標(biāo)題化合物441(210毫克，62％)，為白色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.05(s，1H)，8.90(s，1H)，7.70-7.65(m，3H)，7.49-7.38(m，4H)，7.33-7.23(m，2H)，6.89(d，J＝9.0Hz，2H)，4.45(br s，2H)，4.31(t，J＝5.2Hz，2H).MS(m/z)409.3(M+H)。
方案76
實(shí)施例226 N-羥基-4-(2-(5-氧代-2，3-二氫苯并[f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-4(5H)-基)乙氧基)苯甲酰胺(444) 步驟13，4-二氫苯并[f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-5(2H)-酮(442) 使苯并二氫吡喃-4-酮(5.0克，33.8毫摩爾)溶于硫酸(10毫升)中，并使混合物在0℃冷卻。分次添加疊氮化鈉(2.88克，44.3毫摩爾)，接著為一些硫酸(5毫升)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。然后，將混合物傾倒至冰水中，并以氫氧化鉀丸粒堿化至pH＝7。將此水層以醚萃取(兩次)。以水與鹽水洗滌合并的有機(jī)層，以硫酸鎂脫水干燥，過(guò)濾，及蒸發(fā)。使粗制物經(jīng)快速色譜純化(在己烷中的50％至100％乙酸乙酯)，而得標(biāo)題化合物442(2.47克，45％)，為白色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.33(s，1H)，7.76(dd，J＝7.8，2.0Hz，1H)，7.45(ddd，J＝7.6，7.2，2.0Hz，1H)，7.12(ddd，J＝7.8，7.2，1.2Hz，1H)，7.01(dd，J＝8.3，1.1Hz，1H)，4.27(dd，J＝5.4，4.4Hz，2H)，3.30(dd，J＝9.5，5.5Hz，2H).MS(m/z)164.0(M+H)。
步驟24-(2-(5-氧代-2，3-二氫苯并[f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-4(5H)-基)乙氧基)苯甲酸甲酯(443) 使用程序H-3(表5)與化合物442，獲得標(biāo)題化合物443(300毫克，59％)，為白色固體。MS(m/z)342.3(M+H)。
步驟3N-羥基-4-(2-(5-氧代-2，3-二氫苯并[f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-4(5H)-基)乙氧基)苯甲酰胺(444) 使用程序B-3(表5)與化合物443，獲得標(biāo)題化合物444(256毫克，87％)，為白色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.08(s，1H)，8.92(s，1H)，7.73(d，J＝8.8Hz，2H)，7.64(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.48-7.44(m，1H)，7.16(td，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.05-7.01(m，3H)，4.36(t，J＝4.7Hz，2H)，4.23(t，J＝5.7Hz，2H)，3.92(t，J＝5.5Hz，2H)，3.64(t，J＝5.1Hz，2H).MS(m/z)343.2(M+H)。
方案77
實(shí)施例227 N-羥基-4-(2-(5-氧代苯并[b]吡啶并[4，3-f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-6(5H)-基)乙氧基)苯甲酰胺(449) 步驟1N-(2-(芐氧基)苯基)-3-氟異煙堿酰胺(445) 使用程序S-3(表5)與3-氟異煙堿酸及2-(芐氧基)苯胺，獲得標(biāo)題化合物96(4.01克，88％)，為白色固體。MS(m/z)323.2(M+H)。
步驟23-氟-N-(2-羥苯基)異煙堿酰胺(446) 使標(biāo)題化合物445(1.99克，6.18毫摩爾)溶于HBr(33％，在AcOH中，15.0毫升)與乙酸(10.0毫升)的溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。以水稀釋混合物，并以固態(tài)碳酸氫鈉堿化，直到呈堿性為止。添加更多水，以使鹽溶解，并將水層以乙酸乙酯萃取(兩次)。以水與鹽水洗滌合并的有機(jī)層，以硫酸鈉脫水干燥，過(guò)濾，及蒸發(fā)。將殘留物在己烷中的30％乙酸乙酯內(nèi)研磨，而得標(biāo)題化合物446(1.21克，84％)，為米黃色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.02(s，1H)，9.75(s，1H)，8.75(d，J＝2.0Hz，1H)，8.59(dd，J＝4.8，1.3Hz，1H)，7.94(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.76(dd，J＝6.1，4.9Hz，1H)，7.03(ddd，J＝8.0，7.4，1.6Hz，1H)，6.92(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)，6.84(td，J＝7.6，1.3Hz，1H).MS(m/z)233.2(M+H)。
步驟3苯并[b]吡啶并[4，3-f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-5(6H)-酮(447) 使用程序AG-3(表5)與化合物446，獲得標(biāo)題化合物447(940毫克，93％)，為米黃色固體。MS(m/z)213.1(M+H)。
步驟44-(2-(5-氧代苯并[b]吡啶并[4，3-f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-6(5H)-基)乙氧基)苯甲酸甲酯(448) 使用程序H-3(表5)與化合物447，獲得標(biāo)題化合物448(530毫克，63％)，為白色固體。MS(m/z)391.3(M+H)。
步驟5N-羥基-4-(2-(5-氧代苯并[b]吡啶并[4，3-f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-6(5H)-基)乙氧基)苯甲酰胺(449) 使用程序B-3(表5)與化合物448，獲得標(biāo)題化合物449(35毫克，26％)，為白色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.06(s，1H)，8.92(s，1H)，8.71(s，1H)，8.54(d，J＝4.8Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，7.69-7.66(m，3H)，7.44(dd，J＝8.0，1.8Hz，1H)，7.35-7.26(m，2H)，6.89(d，J＝8.8Hz，2H)，4.48-4.47(m，2H)，4.32(t，J＝5.4Hz，2H).MS(m/z)392.3(M+H)。
方案78
實(shí)施例228 3-(4-((11-氧代二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-10(11H)-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)丙酸甲酯(451) 步驟13-(4-((11-氧代二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-10(11H)-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)丙酸甲酯(450) 使3-溴基丙酸甲酯(0.227克，1.37毫摩爾)溶于疊氮化鈉在DMSO(0.5M，2.7毫升，1.37毫摩爾)中的溶液內(nèi)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。添加水(3.0毫升)，接著為抗壞血酸鈉(0.027克，0.137毫摩爾)，接著為化合物434(0.340克，1.37毫摩爾)，接著為硫酸銅(1M，0.27毫升，0.274毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。使所形成的膠黏固體溶于最少量的DCM中，并將混合物傾倒至乙酸乙酯(150毫升)中。將有機(jī)層以水與鹽水洗滌(2次)，以硫酸鈉脫水干燥，過(guò)濾，并蒸發(fā)。使粗制物經(jīng)快速色譜純化(100％乙酸乙酯)，而得標(biāo)題化合物450(160毫克，31％)，為無(wú)色油。MS(m/z)379.3(M+H)。
步驟23-(4-((11-氧代二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-10(11H)-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)丙酸甲酯(451) 使用程序B-3(表5)與化合物450，獲得標(biāo)題化合物451(44毫克，28％)，為白色固體。1H NMR(CD3OD)δ(ppm)7.97(s，1H)，7.79(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，7.68-7.65(m，1H)，7.56-7.52(m，1H)，7.32-7.20(m，5H)，5.28(s，2H)，4.69(t，J＝6.8Hz，2H)，2.71(t，J＝6.8Hz，2H).MS(m/z)380.3(M+H)。
方案79
實(shí)施例229 N-羥基-4-(2-(2-甲基-5-氧代-1，2，3，4-四氫苯并[b]吡啶并[4，3-f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-6(5H)-基)乙氧基)苯甲酰胺(453) 步驟14-(2-(2-甲基-5-氧代-1，2，3，4-四氫苯并[b]吡啶并[4，3-f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-6(5H)-基)乙氧基)苯甲酸甲酯(452) 使標(biāo)題化合物448(0.249克，0.638毫摩爾)溶解于丙酮(15.0毫升)中，并添加碘化甲烷(2.0毫升)。將反應(yīng)混合物在密封管中，于60℃攪拌18小時(shí)。使混合物冷卻下降，并蒸發(fā)。使殘留物溶于甲醇(15毫升)中，并添加Pt黑(55毫克)。將反應(yīng)混合物在55PSI的氫下，攪拌3小時(shí)。過(guò)濾催化劑，并蒸發(fā)濾液。使粗制物經(jīng)快速色譜純化(在己烷中的75-100％乙酸乙酯，使用1.5％氫氧化銨)，而得標(biāo)題化合物452(133毫克，51％)。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.89(d，J＝8.2Hz，2H)，7.54(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26(t，J＝7.7Hz，1H)，7.19(t，J＝7.7Hz，1H)，7.07(dd，J＝7.4，1.2Hz，1H)，6.88(d，J＝8.2Hz，2H)，4.38(t，J＝4.9Hz，2H)，4.31(t，J＝4.9Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.17(s，2H)，2.52-2.51(m，2H)，2.44(m，2H)，2.36(s，3H).MS(m/z)409.4(M+H)。
步驟2N-羥基-4-(2-(2-甲基-5-氧代-1，2，3，4-四氫苯并[b]吡啶并[4，3-f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-6(5H)-基)乙氧基)苯甲酰胺(453) 使用程序B-3(表5)與化合物452，獲得標(biāo)題化合物453(45毫克，36％)，為白色固體。1H NMR(CD3OD)δ(ppm)7.65(d，J＝8.8Hz，2H)，7.55(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，7.27(td，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.20(td，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.10(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，6.87(d，J＝8.8Hz，2H)，4.38(t，J＝5.2Hz，2H)，4.30(t，J＝5.2Hz，2H)，3.34-3.33(m，2H)，2.68(t，J＝5.8Hz，2H)，2.48(br s，5H).MS(m/z)410.4(M+H)。
方案80
實(shí)施例230 4-(2-(二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-10(11H)-基)-2-酮乙氧基)-N-羥基苯甲酰胺(457) 步驟110，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯(454) 使用程序Z-3(表5)與二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11(10H)-酮，獲得標(biāo)題化合物454(2.075克，100％)，為米黃色固體。1H NMR(CD3OD)δ(ppm)7.29-7.19(m，2H)，7.16-7.04(m，2H)，7.01-6.99(m，1H)，6.82-6.78(m，1H)，6.63-6.59(m，2H)，4.88(s，1H)，4.39(s，2H).MS(m/z)198.1(M+H)。
步驟22-溴基-1-(二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-10(11H)-基)乙酮(455) 使用程序S-3(表5)與化合物454，獲得標(biāo)題化合物455(900毫克，88％)，為褐色油。MS(m/z)318.1(M+H)。
步驟34-(2-(二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-10(11H)-基)-2-酮乙氧基)苯甲酸甲酯(456) 使標(biāo)題化合物455(0.890克，2.81毫摩爾)與4-羥基苯甲酸甲酯(0.512克，3.37毫摩爾)溶于乙腈(10.0毫升)中，并添加碳酸銫(1.83克，5.62毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在100℃，于密封管中攪拌4小時(shí)。使混合物冷卻至室溫，并以乙酸乙酯稀釋。將有機(jī)層以水(2次)與鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水干燥，過(guò)濾，及蒸發(fā)。使粗制物經(jīng)快速色譜純化(在己烷中的30-40％乙酸乙酯)，而得標(biāo)題化合物456(355毫克，32％)，為白色泡沫物。MS(m/z)390.3(M+H)。
步驟44-(2-(二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-10(11H)-基)-2-酮乙氧基)-N-羥基苯甲酰胺(457) 使用程序B-3(表5)與化合物456，獲得標(biāo)題化合物457(305毫克，89％)，為白色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.03(s，1H)，8.90(s，1H)，7.70(d，J＝7.6Hz，1H)，7.59(d，J＝8.8Hz，2H)，7.47-7.41(m，2H)，7.30-7.22(m，4H)，7.10-7.06(m，1H)，6.75(d，J＝8.8Hz，2H)，5.01-4.66(m，4H).MS(m/z)391.1(M+H)。
方案81
實(shí)施例231 化合物(460) 步驟1化合物(458) 于氯化銨(0.976克，18.242毫摩爾)在甲苯(2.5毫升)中的懸浮液內(nèi)，添加三甲基鋁(2M，在甲苯中，9.1毫升，18.242毫摩爾)。將此混合物攪拌1小時(shí)，接著添加至氰基化合物(2.000克，9.121毫摩爾)在甲苯(2.5毫升)中的溶液內(nèi)。將反應(yīng)混合物在80℃加熱3小時(shí)。使混合物冷卻至室溫，并倒入SiO2在氯仿中的懸浮液內(nèi)。將混合物攪拌5分鐘，過(guò)濾，并以甲醇(100毫升)洗滌。蒸發(fā)濾液，而得標(biāo)題化合物458(2.3克，100％)，為米黃色固體。MS(m/z)236.2(M+2H)。
步驟2化合物(459) 將標(biāo)題化合物458(0.500克，1.833毫摩爾)、(Z)-2-(二甲氧基甲基)-3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-醇化鈉(0.418克，2.108毫摩爾)及二甲基甲酰胺(4毫升)合并，并于100℃攪拌1小時(shí)。添加水，并過(guò)濾沉淀物，使固體經(jīng)快速色譜純化(在己烷中的0-30％乙酸乙酯)，而得標(biāo)題化合物459(200毫克，34％)，為白色固體。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)8.77(s，2H)，7.51-7.36(m，8H)，6.92(s，2H)，3.83(s，3H).MS(m/z)330.2(M+H)。
步驟3化合物(460) 使用程序B-3(表5)與化合物459，獲得標(biāo)題化合物460(240毫克，136％)，為白色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.06(s，1H)，9.06(s，1H)，8.59(s，2H)，7.58-7.47(m，6H)，7.40-7.31(m，2H)，7.01(s，2H)。
方案82
實(shí)施例232 N-羥基-3-(2-(11-氧代二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-10(11H)-基)乙氧基)苯甲酰胺(464) 步驟110-(2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙基)二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11(10H)-酮(461) 使用程序H-3(表5)與二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11(10H)-酮及(2-溴基乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷，獲得標(biāo)題化合物461(4.35克，100％)，為無(wú)色油。MS(m/z)370.4(M+H)。
步驟210-(2-羥乙基)二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11(10H)-酮(462) 使標(biāo)題化合物461(4.29克，11.6毫摩爾)溶于THF(30.0毫升)中，并添加四丁基氟化銨(1M，在THF中，13.4毫升，13.4毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。使混合物蒸發(fā)至1/3的體積，接著傾倒在醚中。以水與鹽水洗滌有機(jī)層，以硫酸鈉脫水干燥，過(guò)濾，及蒸發(fā)。使粗制物經(jīng)快速色譜純化(在己烷中的50-70％乙酸乙酯)，而得標(biāo)題化合物462(2.51克，85％)，為白色固體。MS(m/z)256.1(M+H)。
步驟33-(2-(11-氧代二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-10(11H)-基)乙氧基)苯甲酸甲酯(463) 使標(biāo)題化合物462(0.300克，1.18毫摩爾)、3-羥基苯甲酸甲酯(0.179克，1.18毫摩爾)及三苯膦(0.401克，1.53毫摩爾)溶于THF(5毫升)中，接著添加偶氮二羧酸二乙酯(0.222毫升，1.41毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，以提供標(biāo)題化合物463。
步驟4N-羥基-3-(2-(11-氧代二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-10(11H)-基)乙氧基)苯甲酰胺(464) 使用程序B-3(表5)與化合物463，獲得標(biāo)題化合物464(18克，11％)，為白色固體。1H NMR(CD3OD)δ(ppm)7.77(dd，J＝8.0，1.8Hz，1H)，7.67(dd，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.58-7.53(m，1H)，7.38-7.22(m，8H)，7.09-7.04(m，1H)，4.59-4.51(br s，2H)，4.42(t，J＝5.3Hz，2H).MS(m/z)389.2(M-H)。
方案83
實(shí)施例233 N-羥基-4-(11-氧代二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-10(11H)-基)苯甲酰胺(466) 步驟14-(11-氧代二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-10(11H)-基)苯甲酸乙酯(465) 于二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11(10H)-酮(0.623克，2.95毫摩爾)在THF(10.0毫升)、二氯甲烷(10.0毫升)及三乙胺(2.0毫升，14.7毫摩爾)中的懸浮液內(nèi)，添加二乙酰氧基銅(0.587克，3.25毫摩爾)，接著為4-(乙氧羰基)苯硼酸(1.15克，5.91毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5天。將其以乙酸乙酯稀釋?zhuān)⒋擞袡C(jī)層以10％HCl(2次)、水及鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水干燥，過(guò)濾，及蒸發(fā)。使粗制物經(jīng)快速色譜純化(第一次以己烷中的20％乙酸乙酯，而第二次以二氯甲烷中的0.5％甲醇)，而得標(biāo)題化合物465(248毫克，23％)，為白色固體。MS(m/z)360.3(M+H)。
步驟2N-羥基-4-(11-氧代二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-10(11H)-基)苯甲酰胺(466) 使用程序B-3(表5)與化合物465，獲得標(biāo)題化合物466(40毫克，17％)，為粉紅色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.33(s，1H)，9.14(s，1H)，7.87(d，J＝8.8Hz，2H)，7.81(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.66-7.62(m，1H)，7.51-7.43(m，4H)，7.36(td，J＝7.8，0.8Hz，1H)，7.22(td，J＝7.4，1.6Hz，1H)，7.11(td，J＝7.8，1.6Hz，1H)，6.76(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H).MS(m/z)347.2(M+H)。
方案84
實(shí)施例234 (Z)-N-羥基-4-(1-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)庚烯-5-基)苯甲酰胺(470) 步驟11-甲基-3，4-二氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)庚烯烯-2，5-二酮(467) 使1-甲基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(11.0克，62.1毫摩爾)與2-氨基乙酸(5.13克，68.3毫摩爾)溶于DME(60毫升)與水(20毫升)中，并添加三乙胺。將反應(yīng)混合物在60℃攪拌4小時(shí)。在真空中濃縮混合物，獲得淡黃褐色濃厚油狀殘留物，使其溶于乙酸(75毫升)中。使此混合物回流4小時(shí)，接著冷卻至室溫。蒸發(fā)溶劑，獲得黃褐色濃厚油。使此油于室溫下，在醚(50毫升)中靜置過(guò)夜。過(guò)濾米黃色結(jié)晶性固體，并以醚洗滌。然后，將固體在醚中研磨，而得標(biāo)題化合物467(7.95克，67％)，為米黃色結(jié)晶性固體。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.70(s，1H)，7.70(d，J＝7.6Hz，1H)，7.60(t，J＝7.2Hz，1H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.32(t，J＝7.5Hz，1H)，3.75-3.72(m，1H)，3.51-3.46(m，1H)，3.28(s，3H).MS(ESI)190.90(MH)+ 步驟2(E)-5-氯-1-甲基-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)庚烯-2(3H)-酮(468) 將標(biāo)題化合物467(1.54克，8.10毫摩爾)在磷酰氯(15毫升)中，于95℃加熱2小時(shí)。然后，使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并在減壓下移除過(guò)量磷酰氯。使黑色油溶于乙酸乙酯中，并以碳酸氫鈉(飽和溶液)與鹽水洗滌有機(jī)相，以硫酸鈉脫水干燥，過(guò)濾，及濃縮，而得粗制標(biāo)題化合物468，將其以本身使用于下一步驟。MS(ESI)209.12(MH)+。
步驟3(Z)-4-(1-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)庚烯-5-基)苯甲酸乙酯(469) 使標(biāo)題化合物468(1.69克，8.10毫摩爾)溶解于DME(50毫升)中，并添加4-(甲氧羰基)苯硼酸(1.47克，7.58毫摩爾)，接著為肆(三苯膦)鈀(0)(0.301克，0.260毫摩爾)。然后為碳酸鈉(2M，在水中，12毫升，24.00毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在90℃攪拌1小時(shí)，在室溫下冷卻，并倒入乙酸乙酯中。以水與鹽水洗滌有機(jī)層，以硫酸鈉脫水干燥，過(guò)濾，及濃縮。使粗制物經(jīng)快速色譜純化(在己烷中的10％乙酸乙酯)，而得標(biāo)題化合物469(1.41克，54％)，為紅色泡沫物。MS(ESI)323.42(MH)+。
步驟4(Z)-N-羥基-4-(1-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜環(huán)庚烯-5-基)苯甲酰胺(470) 使用程序B-3(表5)與化合物469，獲得標(biāo)題化合物470(323毫克，24％)，為粉紅色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.33(s，1H)，9.12(s，1H)，7.81(d，J＝8.4Hz，2H)，7.69-7.65(m，1H)，7.62-7.58(m，3H)，7.31-7.23(m，2H)，4.59(d，J＝10.4Hz，1H)，3.76(d，J＝10.4Hz，1H)，3.32(s，3H).MS(m/z)310.3(M+H)。
方案85
實(shí)施例235 N-羥基-2-(3-苯基-5，6-二氫-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)嘧啶-5-羧酰胺(475) 步驟12-氯-3-肼基吡嗪(471) 將2，3-二氯吡嗪(2克，13.42毫摩爾)、肼(1.324克，26.8毫摩爾)及乙醇(40毫升)合并，并將反應(yīng)混合物在80℃攪拌1.5小時(shí)。使混合物冷卻至室溫，并濾出黃色薄片。以少量水洗滌固體，并脫水干燥。濃縮母液，而得黃色固體，以少量水研磨，并干燥。將2份固體合并，而得標(biāo)題產(chǎn)物471(1.15克，59％)，為黃色固體。MS(m/z)145.0(M+H)。
步驟28-氯-3-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪(472) 將標(biāo)題化合物471(0.8克，5.53毫摩爾)與鄰苯甲酸三甲酯(5毫升，29.1毫摩爾)合并，并將反應(yīng)混合物在120℃攪拌3小時(shí)。使混合物冷卻至室溫，并過(guò)濾固體，及以己烷洗滌，而得標(biāo)題化合物472(1.35克，100％)，為米黃色固體。MS(m/z)231.1(M+H) 步驟33-苯基-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪(473) 使標(biāo)題化合物472(310毫克，1.34毫摩爾)溶于EtOH(25毫升)中，并添加10％Pd/C(75毫克，25％w/w)。將反應(yīng)混合物于1大氣壓的氫下攪拌過(guò)夜。過(guò)濾催化劑，并蒸發(fā)濾液，而得標(biāo)題化合物473(269毫克，100％)。MS(m/z)201.1(M+H)。
步驟42-(3-苯基-5，6-二氫-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)嘧啶-5-羧酸乙酯(474) 使用程序Y-3(表5)與化合物473，獲得標(biāo)題化合物474(85毫克，18％)，為透明油。MS(m/z)353.5(M+3)。
步驟5N-羥基-2-(3-苯基-5，6-二氫-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)嘧啶-5-羧酰胺(475) 使用程序B-3(表5)與化合物474，獲得標(biāo)題化合物475(85毫克，93％)，為白色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.19(s，1H)，9.09(s，1H)，8.79(s，2H)，7.78-7.77(m，2H)，7.76-7.75(m，3H)，5.20-5.15(m，2H)，4.35-4.20(m，4H).MS(m/z)338.4(M+H)。
方案86
實(shí)施例236 N-羥基-2-(3-(三氟甲基)-5，6-二氫-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)嘧啶-5-羧酰胺(481) 步驟12-肼基吡嗪(476) 使用程序AU-3(表5)與2-氯吡嗪，獲得標(biāo)題化合物476(4.4克，46％)，為黃色固體。MS(m/z)111.0(M+H)。
步驟22，2，2-三氟-N′-(吡嗪-2-基)乙酰酰肼(477) 于100毫升RB中，將三氟乙酸酐(15毫升，106毫摩爾)在0℃慢慢添加至標(biāo)題化合物476(1.7克，15.44毫摩爾)中(放熱)。將混合物于室溫下攪拌2小時(shí)，然后濃縮，而得化合物477，為紅色糊狀物，以粗制物使用于下一步驟中(＞3.5克)。
步驟33-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪(478) 于標(biāo)題化合物477(3.12克，15.14毫摩爾)中，添加PPA(15毫升)。將混合物加熱至150℃，歷經(jīng)1小時(shí)，然后傾倒于水上。在0℃，以濃NH4OH堿化水溶液(放熱)。添加水，直到全部物質(zhì)溶解為止。將混合物以乙酸乙酯萃取(x4)。以鹽水洗滌有機(jī)物質(zhì)，以Na2SO4脫水干燥，過(guò)濾，及濃縮成褐色糊狀物。使殘留物經(jīng)快速色譜純化(在己烷中的0％至70％乙酸乙酯)，而得標(biāo)題化合物478(0.9克，32％)，為褐色固體。MS(m/z)189.1(M+H)。
步驟43-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪(479) 使用程序G-3(表5)與化合物478，獲得標(biāo)題化合物479(粗制物)(130毫克，89％)，為褐色油。MS(m/z)193.1(M+H)。
步驟52-(3-(三氟甲基)-5，6-二氫-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)嘧啶-5-羧酸乙酯(480) 使用程序Y-3(表5)與化合物479，獲得標(biāo)題化合物480(550毫克，49％)，為米黃色固體。MS(m/z)343.4(M+H)。
步驟6N-羥基-2-(3-(三氟甲基)-5，6-二氫-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)嘧啶-5-羧酰胺(481) 使用程序B-3(表5)與化合物480，獲得標(biāo)題化合物481(198毫克，59％)，為白色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.19(s，1H)，9.10(s，1H)，8.77(s，2H)，5.20(s，2H)，4.32(t，J＝5.1Hz，2H)，4.25(t，J＝4.9Hz，2H).MS(m/z)330.2(M+H)。
方案87
實(shí)施例237 4-((6，11-二氫二苯并[b，e]氧雜環(huán)庚烯-11-基氨基)甲基)-N-羥基苯甲酰胺(486) 步驟1二苯并[b，e]氧雜環(huán)庚烯-11(6H)-酮(482) 使2-(苯氧基甲基)苯甲酸(22.18克，97毫摩爾)溶于DCM(200毫升)中，并添加三氟乙酸酐(20.59毫升，146毫摩爾)，接著為催化量之三氟化硼醚化物(2.22毫升，17.5毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在40℃加熱2小時(shí)。然后，以水、碳酸氫鈉(飽和溶液)及水洗滌溶液。使有機(jī)相以硫酸鈉脫水干燥，過(guò)濾，及在減壓下濃縮。使粗產(chǎn)物于硅膠上純化(在己烷中的10-20％乙酸乙酯)，而得標(biāo)題化合物482(19.937克，98％)，為淡粉紅色固體。MS(m/z)211.1(M+H)。
步驟2(E)-二苯并[b，e]氧雜環(huán)庚烯-11(6H)-酮(483) 使用程序K-3(表5)與化合物482，獲得標(biāo)題化合物483(4.458克，40％)，為白色固體。MS(m/z)226.2(M+H)。
步驟36，11-二氫二苯并[b，e]氧雜環(huán)庚烯-11-胺(484) 使用程序M-3(表5)與化合物483，獲得標(biāo)題化合物484(2.87克，100％)，為黃色油。MS(m/z)212.2(M+H)。
步驟44-((6，11-二氫二苯并[b，e]氧雜環(huán)庚烯-11-基氨基)甲基)苯甲酸甲酯(485) 使用程序A-3(表5)與化合物484，獲得標(biāo)題化合物485(1.436克，93％)，為黃色油。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.89(d，J＝8.2Hz，2H)，7.44(d，J＝8.2Hz，2H)，7.37-7.14(m，5H)，6.93-6.78(m，2H)，6.44(d，J＝12.3Hz，1H)，4.91(d，J＝12.1Hz，1H)，4.65(d，J＝2.9Hz，1H)，3.83(d，J＝0.4Hz，3H)，3.69(t，J＝6.7Hz，2H)，3.19-3.14(m，1H).MS(m/z)360.4(M+H)。
步驟54-((6，11-二氫二苯并[b，e]氧雜環(huán)庚烯-11-基氨基)甲基)-N-羥基苯甲酰胺(486) 使用程序B-3(表5)與化合物485，獲得標(biāo)題化合物486(56毫克，4％)，為淡粉紅色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.14(s，1H)，8.99(s，1H)，7.70-7.68(d，J＝7.6Hz，2H)，7.38-7.23(m，6H)，7.18-7.14(m，2H)，6.87(t，J＝7.0Hz，1H)，6.78(d，J＝7.6Hz，1H)，6.44(d，J＝12.4Hz，1H)，4.91(d，J＝12.4Hz，1H)，4.65(d，J＝2.8Hz，1H)，3.63(d，J＝5.6Hz，2H)，3.07(br s，1H).MS(m/z)361.4(M+H)。
方案88
實(shí)施例238 2-((1R，5S)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-基)-N-羥基嘧啶-5-羧酰胺(490) 步驟1((1S，2R)-2-(氨基甲基)-2-(3，4-二氯苯基)環(huán)丙基)甲醇(487) 于2-(3，4-二氯苯基)乙腈(3.5克，18.81毫摩爾)與(S)-(+)-環(huán)氧氯丙烷(1.877毫升，23.99毫摩爾)在四氫呋喃(18.5毫升)中的溶液內(nèi)，在-15℃(干冰/乙醇/水浴，以熱電偶監(jiān)控內(nèi)部溫度)，于N2大氣下，逐滴添加雙(三甲基硅烷基)氨化鈉(16.5毫升，33.0毫摩爾)，歷經(jīng)3小時(shí)。將反應(yīng)混合物于-15℃再攪拌3小時(shí)，接著于4℃(冷室)下過(guò)夜。使混合物冷卻至-5℃，并經(jīng)由注射泵添加硼烷-硫化甲烷復(fù)合物(4.4毫升，44.0毫摩爾)，歷經(jīng)2小時(shí)。接著，使反應(yīng)混合物逐漸溫?zé)嶂?0℃，歷經(jīng)3小時(shí)。在40℃老化1.5小時(shí)后，使反應(yīng)混合物冷卻至20-25℃，并于2N HCl溶液(27.7升)中慢慢使反應(yīng)淬滅。然后，將經(jīng)淬滅的混合物在40℃攪拌1小時(shí)。添加濃氫氧化銨(6.3升)，并棄去水層。裝填i-PrOAc(18.5升)與5％二鹽基性磷酸鈉(18.5升)。接著以飽和鹽水(18.5升)洗滌有機(jī)相，以硫酸鎂脫水干燥，過(guò)濾，并蒸發(fā)，而得標(biāo)題化合物487(4.63克，100％)。
步驟2(1R，5S)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雙環(huán)[3.1.0]己烷(488) 使標(biāo)題化合物487(4.63克，18.81毫摩爾)溶于乙酸異丙酯(24.5毫升)中。將上述乙酸異丙酯中的粗制氨基醇溶液，在環(huán)境溫度下慢慢地于液面下添加至二氯化亞硫酰(1.61毫升，22.06毫摩爾)在乙酸異丙酯(17.5毫升)中的溶液內(nèi)，歷經(jīng)2小時(shí)。在老化1-5小時(shí)后，添加5.0N氫氧化鈉(16.4毫升)，歷經(jīng)1小時(shí)，同時(shí)以外部冷卻使批料溫度保持在＜30℃。將兩相反應(yīng)混合物于環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)，以氫氧化鈉pH滴定，使pH安定化(通常至8.5-9.0)。以40％異丙醇水溶液(21毫升)，接著以水(10.5毫升)洗滌有機(jī)相。添加濃HCl(1.69毫升)。在真空中，使乙酸異丙酯水溶液以共沸方式濃縮至約24.5毫升。逐滴添加甲基環(huán)己烷(17.5毫升)，歷經(jīng)2小時(shí)。化合物并未結(jié)晶析出。將pH值調(diào)整至中性，并分離有機(jī)層。以水與鹽水洗滌有機(jī)層，以硫酸鎂脫水干燥，過(guò)濾，及蒸發(fā)。使殘留物經(jīng)ISCO純化(EtOAc至EtOAc中之60％MeOH，40克硅膠柱)，而得標(biāo)題化合物488(1.8克，42％)，為濃稠黃色油。1H NMR(CD3OD)δ(ppm)7.44(d，J＝8.4Hz，1H)，7.41(d，J＝2.2Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，3.31-3.30(m，2H)，3.23-3.17(m，2H)，1.97-1.93(m，1H)，1.20-1.04(m，2H).MS(m/z)＝228.15(M+H) 步驟32-((1R，5S)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-羧酸乙酯(489) 使用程序Y-3(表5)與化合物488，獲得標(biāo)題化合物489(176毫克，43％)，為黃色固體。MS(m/z)378.5(M+H)。
步驟42-((1R，5S)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-基)-N-羥基嘧啶-5-羧酰胺(490) 使用程序B-3(表5)與化合物489，獲得標(biāo)題化合物490(132毫克，78％)，為白色固體。1H NMR(CD3OD)δ(ppm)8.67(s，2H)，7.46(m，2H)，7.23(dd，J＝2.4Hz，8.4Hz，1H)，4.31(d，J＝11.2Hz，1H)，4.07(d，J＝11.2Hz，1H)，3.76(d，J＝11.2Hz，2H)，2.14(五重峰，J＝4Hz，1H)，1.22(m，1H)，0.90(t，J＝4.8Hz，1H).MS(m/z)363.4(M-H)。
方案89
實(shí)施例239 (Z)-4-(7-溴基-2-氧代-2，3-二氫-1H-噻吩并[2，3-e][1，4]二氮雜環(huán)庚烯-5-基)-N-羥基苯甲酰胺(495) 步驟14-(2-氨基噻吩-3-羰基)苯甲酸甲酯(491) 將三乙胺(1.331毫升，9.55毫摩爾)添加至4-(2-氰基乙酰基)苯甲酸甲酯(4.85克，23.87毫摩爾)與1，4-二硫六環(huán)-2，5-二醇(1.817克，11.93毫摩爾)在二甲基甲酰胺(10毫升)中的溶液內(nèi)，并攪拌，而得黃色溶液。15分鐘后，將溶液加熱至60℃，歷經(jīng)2小時(shí)，并于室溫下攪拌過(guò)夜。將水(50毫升)、乙酸乙酯(50毫升)及冰乙酸(約1-3毫升)添加至油狀殘留物中，直到有機(jī)層變得透明為止。于分離有機(jī)層后，以乙酸乙酯(50毫升)進(jìn)一步萃取水層，隨后，以5％NaHCO3水溶液與H2O洗滌合并的有機(jī)層，以無(wú)水MgSO4脫水干燥。移除溶劑，并使殘留物經(jīng)由ISCO純化(0-50％EtOAc/己烷；80克硅膠柱)，而得標(biāo)題化合物491(3.7克，59％)，為黃色固體。MS(m/z)357.4(M+H)。
步驟24-(2-(2-氨基乙酰氨基)噻吩-3-羰基)苯甲酸甲酯(492) 于100毫升圓底燒瓶中，使標(biāo)題化合物491(1克，2.96毫摩爾)與碘化鈉(0.533克，3.55毫摩爾)在四氫呋喃(20毫升)中溶解，而得黃色懸浮液。將混合物于回流下加熱2小時(shí)。使混合物冷卻至-78℃。連接杜瓦型冷凝器，并充填干冰/丙酮。氨以氣體引入，并使約30毫升凝結(jié)至燒瓶中。使反應(yīng)混合物放置溫?zé)嶂潦覝囟冗^(guò)周末。于真空中移除溶劑，并使殘留物經(jīng)由ISCO純化(50-100％EtOAc/己烷；40克硅膠柱)，獲得產(chǎn)物，為黃褐色粉末。使固體經(jīng)由懸浮于1∶1二氯甲烷/醚中而被純化，并過(guò)濾，而得標(biāo)題化合物492(265毫克，28％)，為黃褐色粉末，其足夠純以供下一步驟使用。MS (m/z)319.3(M+H)。
步驟3(Z)-4-(2-氧代-2，3-二氫-1H-噻吩并[2，3-e][1，4]二氮雜環(huán)庚烯-5-基)苯甲酸甲酯(493) 于75毫升壓力燒瓶中，使化合物492(0.265克，0.832毫摩爾)與乙酸(0.071毫升，1.249毫摩爾)在甲醇(20毫升)中懸浮，而得黃色懸浮液。將反應(yīng)混合物在100℃加熱過(guò)夜。移除溶劑，而得標(biāo)題化合物493(250毫克，100％)，為黃褐色粉末。MS(m/z)301.3(M+H)。
步驟4(Z)-4-(7-溴基-2-氧代-2，3-二氫-1H-噻吩并[2，3-e][1，4]二氮雜環(huán)庚烯-5-基)苯甲酸甲酯(494) 于具有隔片的20毫升達(dá)蘭(dram)螺帽小玻瓶中，使化合物493(0.140克，0.466毫摩爾)在吡啶(3毫升)中溶解，而得橘色溶液。使混合物冷卻至0℃，并逐滴添加溴(0.029毫升，0.559毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在0℃放置攪拌1小時(shí)。以飽和硫代硫酸鹽溶液使混合物淬滅，并以乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層以水洗滌數(shù)次，接著以鹽水，以硫酸鎂脫水干燥，過(guò)濾，及蒸發(fā)。使殘留物懸浮于醚中，并過(guò)濾，而得標(biāo)題化合物494(101毫克，57％)，為黃褐色固體。MS(m/z)379.33(M+H)。
步驟5(Z)-4-(7-溴基-2-氧代-2，3-二氫-1H-噻吩并[2，3-e][1，4]二氮雜環(huán)庚烯-5-基)-N-羥基苯甲酰胺(495) 使用程序B-3(表5)與化合物494，獲得標(biāo)題化合物495(40毫克，40％)，為黃褐色固體。1H NMR(CD3OD)δ(ppm)7.84(d，J＝8.4Hz，2H)，7.66(d，J＝8.4Hz，2H)，6.85(s，1H)，4.36(s，2H).MS(m/z)378.2(M-H)。
方案90
實(shí)施例240 N-羥基-4-((2-苯基-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰胺(497) 步驟14-((2-苯基-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸(496) 使用程序H-3(表5)與2-苯基-1H-吲哚及4-(溴基甲基)苯甲酸，獲得標(biāo)題化合物496(332毫克，22％)，為黃褐色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.78(d，J＝8.2Hz，2H)，7.61(dd，J＝7.0，1.7Hz，1H)，7.50-7.41(m，5H)，7.34(d，J＝8.2Hz，1H)，7.14-7.06(m，2H)，6.93(d，J＝8.2Hz，2H)，6.67(d，J＝0.8Hz，1H)，5.51(s，2H).MS(m/z)＝326.2(M-H)。
步驟2N-羥基-4-((2-苯基-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰胺(497) 將標(biāo)題化合物496(332毫克，1.014毫摩爾)、羥胺鹽酸鹽(85毫克，1.217毫摩爾)、BOP(583毫克，1.318毫摩爾)、三乙胺(0.424毫升，3.04毫摩爾)及吡啶(7毫升)在室溫下一起攪拌1小時(shí)。接著在減壓下移除全部溶劑，并以乙酸乙酯與鹽水稀釋殘留物。在以乙酸乙酯萃取之后，使合并的有機(jī)層以無(wú)水硫酸鈉脫水干燥，過(guò)濾，及濃縮。然后，使殘留物于硅膠上經(jīng)柱色譜純化，使用50-100％EtOAc/己烷作為洗脫劑，而得標(biāo)題化合物497(0.058克，17％)，為白色固體。1H NMR(CD3OD)δ(ppm)7.66-7.62(m，3H)，7.50-7.38(m，5H)，7.28-7.23(m，1H)，7.17-7.08(m，2H)，7.03(d，J＝8.4Hz，2H)，6.65(d，J＝0.6Hz，1H)，5.51(s，2H).MS(m/z)343.5(M+H)。
方案91
實(shí)施例241 (S)-2-(2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-N-羥基嘧啶-5-羧酰胺(502) 步驟1(S)-2-(2-(叔丁氧羰基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-羧酸乙酯(498) 使用程序Y-3(表5)與(S)-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯及2-(甲磺?；?嘧啶-5-羧酸乙酯，獲得標(biāo)題化合物498(278毫克，66％)。MS(m/z)322.3(M+H)。
步驟2(S)-1-(5-(乙氧羰基)嘧啶-2-基)吡咯烷-2-羧酸(499) 將在二氧六環(huán)中的HCl(3毫升)添加至化合物498(278毫克，0.865毫摩爾)中，并將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。然后濃縮反應(yīng)物，而得化合物499，使用之而無(wú)需進(jìn)一步純化。MS(m/z)266.2(M+H)。
步驟3(S)-2-(2-(2-氨基苯基氨基甲?；?吡咯烷-1-基)嘧啶-5-羧酸乙酯(500) 使用程序S-3(表5)與化合物499，獲得標(biāo)題化合物500(117毫克，51％)。
步驟4(S)-2-(2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-羧酸乙酯(501) 將AcOH(2毫升)添加至化合物500(117毫克，0.329毫摩爾)中，并將溶液在90℃加熱30分鐘。在減壓下蒸發(fā)溶劑。接著，使殘留物于乙酸乙酯與水之間作分液處理，并將pH調(diào)整至pH＝10。分離有機(jī)相，以硫酸鈉脫水干燥，過(guò)濾，及在減壓下濃縮。使殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化，以己烷中的50-100％EtOAc洗脫，而得標(biāo)題化合物501(72毫克，65％)。MS(m/z)338.4(M+H)。
步驟5(S)-2-(2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-N-羥基嘧啶-5-羧酰胺(502) 使用程序B-3(表5)與化合物501，獲得標(biāo)題化合物502(17毫克，25％)。1H NMR(CD3OD)δ(ppm)8.72(bs，1H)，8.50(bs，1H)，7.46(s，2H)，7.17(m，2H)，5.48(d，J＝8.0Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.79(m，1H)，2.53(m，1H)，2.28(m，1H)，2.14(m，2H).MS(m/z)325.3(M+H)。
用以合成本發(fā)明化合物的一般程序A-3至BC-3描述于表5中。每個(gè)一般程序的具體實(shí)施例在特定實(shí)施例所指示的步驟中提供。應(yīng)明白的是，底物與方法可經(jīng)由本領(lǐng)域技術(shù)人員修改和/或調(diào)整，以助于合成本發(fā)明范圍內(nèi)的化合物。
表5
表6中所述的實(shí)施例按照表5中所指示的制備順序(一般程序A-3至BC-3)，或使用已描述的制備順序(例如，表1和/或表3)制成。
組合物 在第二方面，本發(fā)明提供了包含本發(fā)明的組蛋白脫乙酰酶抑制劑和可藥用載劑、賦形劑或稀釋劑的組合物。本發(fā)明的化合物可經(jīng)任何本領(lǐng)域內(nèi)所熟知的方法配制，并且可經(jīng)制備以經(jīng)任何途徑施用，包括但不限于經(jīng)腸胃外、經(jīng)口服用、經(jīng)舌下、經(jīng)皮、局部、鼻內(nèi)、氣管內(nèi)或直腸內(nèi)。在某些優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物以靜脈內(nèi)方式在醫(yī)院環(huán)境中施用。在某些其它優(yōu)選實(shí)施方式中，施用可優(yōu)選地經(jīng)由口腔途徑。所述組合物可以為任何形式，包括但不限于液體溶液或懸浮液；對(duì)口服施用，制劑可以為片劑或膠囊形式；而對(duì)鼻內(nèi)配方，可以為粉末、鼻滴劑或氣溶膠形式。本發(fā)明的組合物可全身地或局部地投予。
載劑的特征依施用途徑而定。于本文中使用的″可藥用″一詞意指無(wú)毒性材料，其可與生物系統(tǒng)兼容，譬如細(xì)胞、細(xì)胞培養(yǎng)物、組織或生物體，且不會(huì)干擾活性成份的生物學(xué)活性的有效性。因此，本發(fā)明的組合物，除了抑制劑以外，可含有稀釋劑、填料、鹽、緩沖劑、穩(wěn)定劑、增溶劑以及本領(lǐng)域內(nèi)已知的其它材料?？伤幱门浞降闹苽涿枋鲇诶鏡emington’s Pharmaceutical Scicences，第18版，A.Gennaro編著，Mack出版公司，Easton，PA，1990。
在本文中使用的術(shù)語(yǔ)″可藥用鹽″，意指會(huì)保持上文所確認(rèn)的化合物的所需生物學(xué)活性，且顯示最少或沒(méi)有不期望毒物學(xué)作用的鹽。所述鹽的例子包括但不限于與無(wú)機(jī)酸類(lèi)(例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等)所形成的酸加成鹽，以及與有機(jī)酸類(lèi)形成的鹽，所述有機(jī)酸譬如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、蘋(píng)果酸、抗壞血酸、苯甲酸、鞣酸、雙羥萘酸、海藻酸、多聚谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸及聚半乳糖醛酸?；衔镆部梢砸员绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的可藥用季銨鹽施用，具體而言，其包括式-NR+Z-的季銨鹽，其中R為氫、烷基或芐基，且Z為抗衡離子，包括氯根、溴根、碘根、-O-烷基、甲苯磺酸根、甲基磺酸根、磺酸根、磷酸根或羧酸根(譬如苯甲酸根、琥珀酸根、乙酸根、乙醇酸根、順丁烯二酸根、蘋(píng)果酸根、檸檬酸根、酒石酸根、抗壞血酸根、苯甲酸根、桂皮酸根、苯乙醇酸根、芐甲酸根及二苯基乙酸根)。于本文中使用的″鹽″也旨在涵蓋絡(luò)合物，譬如具有堿金屬或堿土金屬的絡(luò)合物。
活性化合物被包含在可藥用載劑或稀釋劑中，其量足以輸送抑制有效量，而不會(huì)造成嚴(yán)重毒性作用?？伤幱醚苌锏挠行┝糠秶?，可以由將被輸送的母體化合物的重量為基準(zhǔn)計(jì)算而得。若衍生物本身顯示活性，則有效劑量可如上述使用衍生物的重量，或經(jīng)由本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它方式估計(jì)。
在本發(fā)明第二方面的某些優(yōu)選實(shí)施方式中，此組合物進(jìn)一步包含會(huì)抑制組蛋白脫乙酰酶基因的表達(dá)的反義寡核苷酸。核酸水平抑制劑(例如反義寡核苷酸)與蛋白質(zhì)水平抑制劑(意即組蛋白脫乙酰酶活性的抑制劑)的合并使用，會(huì)導(dǎo)致改進(jìn)的抑制作用，于是當(dāng)與任一種單獨(dú)使用時(shí)所必須的量相比較時(shí)，減少了為獲得特定抑制作用所需要的抑制劑的量。根據(jù)本發(fā)明此方面的反義寡核苷酸與RNA或雙股DNA的一些區(qū)域互補(bǔ)，所述區(qū)域?qū)σ换蚨喾N例如HDAC-1、HDAC-2、HDAC-3、HDAC-4、HDAC-5、HDAC-6、HDAC-7、HDAC-8、HDAC-9、HDAC-10、HDAC-11進(jìn)行編碼(參閱例如關(guān)于HDAC-1的GenBank AccessionNumber U50079，關(guān)于HDAC-2的GenBank Accession Number U31814，及關(guān)于HDAC-3的GenBank Accession Number U75697)。
組蛋白脫乙酰酶的抑制 在第三方面，本發(fā)明提供一種抑制組蛋白脫乙酰酶的方法，所述方法包括使組蛋白脫乙酰酶與有效抑制量的本發(fā)明組蛋白脫乙酰酶抑制劑相接觸。
在第三方面的另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供一種在細(xì)胞中抑制組蛋白脫乙酰酶的方法，所述方法包括使其中需要抑制組蛋白脫乙酰酶的細(xì)胞與有效抑制量的本發(fā)明的組蛋白脫乙酰酶抑制劑或其組合物相接觸。
由于本發(fā)明化合物會(huì)抑制組蛋白脫乙酰酶，故其為有用研究工具，供活體外研究組蛋白脫乙酰酶，及其在生物學(xué)過(guò)程中的角色。
組蛋白脫乙酰酶活性的測(cè)量可使用已知方法學(xué)實(shí)現(xiàn)。例如，Yoshida等人，J.Biol.Chem.，26517174-17179(1990)描述經(jīng)由在三氯制菌素A處理過(guò)的細(xì)胞中偵測(cè)乙?；慕M蛋白，評(píng)估組蛋白脫乙酰酶活性。Taunton等人，Science，272408-411(1996)，同樣地描述了使用內(nèi)源和重組HDAC-1測(cè)量組蛋白脫乙酰酶活性的方法。
在一些優(yōu)選實(shí)施方式中，組蛋白脫乙酰酶抑制劑會(huì)與細(xì)胞中的所有組蛋白脫乙酰酶交互作用，且降低其活性。在本發(fā)明此方面的一些其它優(yōu)選實(shí)施方式中，組蛋白脫乙酰酶抑制劑會(huì)與細(xì)胞中并非所有的組蛋白脫乙酰酶交互作用，且降低其活性。在某些優(yōu)選實(shí)施方式中，所述抑制劑會(huì)與一種組蛋白脫乙酰酶(例如HDAC-1)交互作用且降低其活性，但不會(huì)與其它組蛋白脫乙酰酶(例如HDAC-2、HDAC-3、HDAC-4、HDAC-5、HDAC-6、HDAC-7、HDAC-8、HDAC-9、HDAC-10、HDAC-11)交互作用或降低其活性。
術(shù)語(yǔ)″抑制有效量″意欲表示足以造成抑制細(xì)胞中組蛋白脫乙酰酶活性的劑量，該細(xì)胞可在多細(xì)胞生物體中。多細(xì)胞生物體可為植物或動(dòng)物，優(yōu)選為哺乳動(dòng)物，更優(yōu)選為人類(lèi)。若在多細(xì)胞生物體中，則根據(jù)本發(fā)明此方面的方法包括對(duì)生物體施用本發(fā)明的化合物或組合物。施用可經(jīng)任何途徑，包括但不限于經(jīng)腸胃外、經(jīng)口服用、經(jīng)舌下、經(jīng)皮、局部、鼻內(nèi)、氣管內(nèi)或直腸內(nèi)。在某些特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物以靜脈內(nèi)方式在醫(yī)院環(huán)境中施用。在某些其它優(yōu)選實(shí)施方式中，施用可優(yōu)選地經(jīng)由口腔途徑。
在本發(fā)明第三方面的某些優(yōu)選實(shí)施方式中，此方法進(jìn)一步包括使組蛋白脫乙酰酶或表現(xiàn)組蛋白脫乙酰酶活性的細(xì)胞，與會(huì)抑制組蛋白脫乙酰酶基因表達(dá)的反義寡核苷酸相接觸。核酸水平抑制劑(例如反義寡核苷酸)與蛋白質(zhì)水平抑制劑(意即組蛋白脫乙酰酶活性的抑制劑)的合并使用，會(huì)導(dǎo)致改進(jìn)的抑制作用，于是當(dāng)與任一種單獨(dú)使用時(shí)所必須的量相比比較時(shí)，減少了為獲得特定抑制作用所需要抑制劑的量。根據(jù)本發(fā)明此方面之反義寡核苷酸與RNA或雙股DNA的一些區(qū)域互補(bǔ)，所述區(qū)域?qū)鏗DAC-1、HDAC-2、HDAC-3、HDAC-4、HDAC-5、HDAC-6、HDAC-7、HDAC-8、HDAC-9、HDAC-10、HDAC-11進(jìn)行編碼(參閱例如關(guān)于HDAC-1的GenBank Accession Number U50079，關(guān)于HDAC-2的GenBank Accession Number U31814，及關(guān)于HDAC-3的GenBank Accession Number U75697)。
對(duì)本發(fā)明的目的而言，術(shù)語(yǔ)″寡核苷酸″包括兩種或多種脫氧核糖核苷、核糖核苷或2′-取代之核糖核苷殘基或其任何組合之聚合體。此種寡核苷酸優(yōu)選具有約6至約100個(gè)核苷殘基，更優(yōu)選為約8至約50個(gè)核苷殘基，而最優(yōu)選為約12至約30個(gè)核苷殘基。核苷殘基可經(jīng)許多已知核苷間鍵中的任一種相互偶聯(lián)。此種核苷間連接包括但不限于硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、烷基膦酸酯、烷基硫代磷酸酯、磷酸三酯、磷酰胺酸酯、硅氧烷、碳酸酯、羧甲酯、乙?；０匪狨?、氨基甲酸酯、硫醚、橋接的磷酰胺酸酯、橋接的亞甲基膦酸酯、橋接的硫代磷酸酯及砜核苷間連接。在某些優(yōu)選實(shí)施方式中，所述核苷間連接可為磷酸二酯、磷酸三酯、硫代磷酸酯或磷酰胺酸酯連接或其組合。寡核苷酸一詞亦涵蓋以下聚合體，其具有以化學(xué)方式進(jìn)行修飾的堿基或糖類(lèi)和/或具有其它取代基，包括但不限于親脂性基團(tuán)，嵌入劑、二胺及金剛烷。
對(duì)本發(fā)明的目的而言，術(shù)語(yǔ)″2′-取代核糖核苷″包括核糖核苷，其中在戊糖部分的2′位置上的羥基，經(jīng)取代以產(chǎn)生2′-O-取代的核糖核苷。所述取代優(yōu)選為含有1-6個(gè)飽和或不飽和碳原子的低碳烷基，或者為具有2-6個(gè)碳原子的芳基或烯丙基，其中所述烷基、芳基或烯丙基可未經(jīng)取代或經(jīng)取代，例如取代有鹵素、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、酰基、酰氧基、烷氧基、羧基、烷氧羰基或氨基?！?′-取代核糖核苷″一詞亦包括核糖核苷，其中2′-羥基被氨基或被鹵素優(yōu)選為氟基置換。
被使用于本發(fā)明此方面的特別優(yōu)選的反義寡核苷酸包括嵌合寡核苷酸與雜交寡核苷酸。
對(duì)本發(fā)明的目的而言，″嵌合寡核苷酸″指具有超過(guò)一種類(lèi)型的核苷間連接的寡核苷酸。此類(lèi)嵌合寡核苷酸的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式為包含硫代磷酸酯、磷酸二酯或二硫代磷酸酯區(qū)域，優(yōu)選包含約2至約12個(gè)核苷酸，和烷基膦酸酯或烷基硫代磷酸酯區(qū)域的嵌合寡核苷酸(參閱，例如Pederson等人的美國(guó)專(zhuān)利5,635,377與5,366,878)。此類(lèi)嵌合寡核苷酸優(yōu)選含有選自磷酸二酯與硫代磷酸酯鏈接或其組合的至少三個(gè)連續(xù)核苷間連接。
對(duì)本發(fā)明的目的而言，″雜交寡核苷酸″指具有超過(guò)一種核苷類(lèi)型的寡核苷酸。此類(lèi)雜交寡核苷酸的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式包括核糖核苷酸或2′-取代的核糖核苷酸區(qū)域，優(yōu)選包含約2至約12個(gè)2′-取代的核苷酸，與一個(gè)脫氧核糖核苷酸區(qū)域。優(yōu)選為，此類(lèi)雜交寡核苷酸優(yōu)選含有至少三個(gè)連續(xù)脫氧核糖核苷，并且也含有核糖核苷，2′-取代的核糖核苷，優(yōu)選為2′-O-取代的核糖核苷或其組合(參閱，例如Metelev與Agrawal，美國(guó)專(zhuān)利5,652,355)。
用于本發(fā)明的反義寡核苷酸的確切核苷酸序列與化學(xué)結(jié)構(gòu)可以變化，只要寡核苷酸保持其抑制令人感興趣的基因表達(dá)的能力即可。這可容易地經(jīng)由測(cè)試特定反義寡核苷酸是否為活性而確定。用于此目的的檢測(cè)包括定量編碼基因產(chǎn)物的mRNA，針對(duì)所述基因產(chǎn)物的Western蛋白印跡檢測(cè)，針對(duì)具有酶活性基因產(chǎn)物的活性檢測(cè)，或軟性瓊脂生長(zhǎng)檢測(cè)，或報(bào)道子基因構(gòu)造物檢測(cè)，或活體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)檢測(cè)，其全部均詳細(xì)地描述于本專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)，或在Ramchandani等人(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94684-689中。
用于本發(fā)明的反義寡核苷酸可合宜地在合適的固體載體上，使用已知的化學(xué)途徑進(jìn)行合成，包括H-膦酸酯化學(xué)、磷酰胺酸酯化學(xué)或H-膦酸酯與磷酰胺酸酯化學(xué)的組合(意即H-膦酸酯化學(xué)用于一些循環(huán)，而磷酰胺酸酯化學(xué)用于其它循環(huán))。合適的固體載體包括用于固相寡核苷酸合成的任何標(biāo)準(zhǔn)固體載體，譬如可控孔徑玻璃(CPG)(參閱，例如Pon，R.T.(1993)Methods in Molec.Biol.20465-496)。
特別優(yōu)選的寡核苷酸具有約13至約35個(gè)核苷酸的核苷酸序列，其包括表44中所示的核苷酸順序。還有其它特別優(yōu)選的寡核苷酸具有約15至約26個(gè)核苷酸的核苷酸序列，其包括表7中所示的核苷酸順序。
在本發(fā)明的某些優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明的反義寡核苷酸與HDAC抑制劑分別施用于哺乳動(dòng)物，優(yōu)選為人類(lèi)。例如，反義寡核苷酸可在對(duì)哺乳動(dòng)物施用本發(fā)明HDAC抑制劑之前，施用于哺乳動(dòng)物。哺乳動(dòng)物可在接受一或多份劑量的本發(fā)明HDAC抑制劑之前，接受一或多份劑量的反義寡核苷酸。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的HDAC抑制劑可在施用反義寡核苷酸之前，施用于哺乳動(dòng)物。哺乳動(dòng)物可在接受一或多份劑量的反義寡核苷酸之前，接受一或多份劑量的本發(fā)明HDAC抑制劑。
在本發(fā)明的某些優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明的HDAC抑制劑可與本領(lǐng)域中已知或其將被發(fā)現(xiàn)的其它HDAC抑制劑一起施用。此類(lèi)HDAC抑制劑的施用可相繼地或同時(shí)地進(jìn)行。在本發(fā)明的某些優(yōu)選實(shí)施方式中，組合物包含本發(fā)明的HDAC抑制劑和/或反義寡核苷酸和/或本領(lǐng)域中已知或其將被發(fā)現(xiàn)的另一種HDAC抑制劑。此類(lèi)組合物的活性成份優(yōu)選可協(xié)同地發(fā)揮作用從而產(chǎn)生治療作用。
在某些具體實(shí)施方式
中，已知的HDAC抑制劑選自但不限于三氯制菌素(trichostatin)A、迪普迪辛(depudecin)、特拉波菌素(trapoxin)、辛二酰基苯胺異羥肟酸、FR901228、MS-27-275、CI-994丁酸鈉、MGCD0103，及在WO 2003/024448、WO 2004/069823、WO 2001/038322、US6,541,661、WO 01/70675、WO 2004/035525及WO 2005/030705中所發(fā)現(xiàn)的化合物。
下述實(shí)施例旨在進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明的某些優(yōu)選實(shí)施方式，而并非意圖限制本發(fā)明的范圍。
檢測(cè)實(shí)施例 檢測(cè)實(shí)施例1 組蛋白脫乙酰酶活性的抑制 下述方案用以檢測(cè)本發(fā)明化合物。在此項(xiàng)檢測(cè)中，所使用的緩沖劑為25mM HEPES，pH 8.0，137mM NaCl，2.7mM KCl，1mM MgCl2，且底物為Boc-Lys(Ac)-AMC，在DMSO中的50mM儲(chǔ)備溶液內(nèi)。酶儲(chǔ)備溶液為在緩沖劑中的4.08微克/毫升。
將化合物與酶(20微升，4.08微克/毫升)在室溫下預(yù)溫育(2微升，在DMSO中，于緩沖劑中經(jīng)稀釋至13微升，供轉(zhuǎn)移至檢測(cè)板)10分鐘(35微升預(yù)溫度體積)。將混合物在室溫下預(yù)溫育5分鐘。經(jīng)由使溫度達(dá)到37℃，并添加16微升底物，使反應(yīng)開(kāi)始?？偡磻?yīng)體積為50微升。20分鐘后，經(jīng)由添加50微升顯影劑，使反應(yīng)停止，該顯影劑按由Biomol所指示的方式制成(fluor-de-lys顯影劑，目錄#KI-105)。在讀取(λEx＝360毫微米，λEm＝470毫微米，截止濾鏡在435毫微米下)之前，將板在室溫下，于黑暗中溫育10分鐘。
所有例舉的化合物具有低于或等于10μM的IC50值，以抵抗一或多種HDAC-1、HDAC-2、HDAC-3、HDAC-4、HDAC-5、HDAC-6、HDAC7、HDAC-8、HDAC-9、HDAC-10及HDAC-11。表8、9及10顯示經(jīng)選擇的實(shí)施例。在表8、9及10中，A≤0.05μM；0.05μM＜B≤0.1μM；0.1μM＜C≤1μM；及1μM＜D≤10μM。
檢測(cè)實(shí)施例2 在初生老鼠皮質(zhì)培養(yǎng)物中的全細(xì)胞組蛋白脫乙酰酶(HDAC)抑制檢測(cè) 初生新皮質(zhì)培養(yǎng)物經(jīng)過(guò)解剖得自懷孕期間的Balb/C老鼠所采集胚胎E17的新皮質(zhì)而建立。于解剖之后，新皮質(zhì)組織試樣經(jīng)由在經(jīng)補(bǔ)充(0.25％)胰蛋白胨與(0.1％)DNase I的解剖培養(yǎng)基(1xHBSS/10mMHEPES/1mM丙酮酸鈉)中，于37℃溫育10分鐘，而接受消化。將已消化的組織洗滌，并再懸浮于覆蓋培養(yǎng)基(NeuroBasal/10％HS/0.5mM L-谷氨酰胺(Invitrogen公司))中以供研磨。添加其它覆蓋培養(yǎng)基，并使內(nèi)含物通過(guò)70微米細(xì)胞粗濾器。細(xì)胞密度使用血球計(jì)定量，且制成稀釋液，以允許覆蓋50000個(gè)細(xì)胞/孔/100微升于96-孔PDL-涂覆板中。將板在37℃/5％CO2-溫育器中溫育4-5小時(shí)，于此段時(shí)間后，將整個(gè)體積交換成進(jìn)料培養(yǎng)基(NeuroBasal/2％B-27不含血清補(bǔ)充物/0.5mM L-谷氨酰胺/1％青霉素-鏈霉素(Invitrogen公司))。培養(yǎng)物在3天活體外(DIV3)及再一次于DIV7下接受兩次50％新進(jìn)料培養(yǎng)基交換。
使供測(cè)試的化合物再懸浮于二甲亞砜(DMSO)中，及進(jìn)一步于DMSO中稀釋?zhuān)蕴峁┦c(diǎn)劑量響應(yīng)曲線(xiàn)，伴隨著適當(dāng)對(duì)照組。將各母板以三份復(fù)制品進(jìn)行檢測(cè)。將母稀釋板的3.5微升/孔轉(zhuǎn)移至96-孔圓底子板，于其中添加175微升/孔的溫?zé)徇M(jìn)料培養(yǎng)基，并充分混合。將三個(gè)DIV9培養(yǎng)板加液位至50微升/孔，于其上已分別覆蓋50微升/孔經(jīng)稀釋的子板。使板返回37℃/5％CO2-溫育器，歷經(jīng)16-18小時(shí)。
檢測(cè)的下一步驟涉及包含經(jīng)乙?；?lài)氨酸側(cè)鏈的HDAC比色底物曝露至經(jīng)化合物處理的神經(jīng)元培養(yǎng)物。以化合物在神經(jīng)元培養(yǎng)物中抑制HDAC活性的能力為基礎(chǔ)，使底物經(jīng)由HDAC脫乙?；㈦S后敏化。7.5mM BOC-Lys(Ac)-AMC(Bachem生物科技公司)底物溶液經(jīng)由施行15mM BOC-Lys(Ac)-AMC以HDAC檢測(cè)緩沖液(25mMTris-Cl/137mM NaCl/2.7mM KCl/1mM MgCl2)的1∶1稀釋而制成。經(jīng)化合物溫育的培養(yǎng)板再一次加液位至50微升/孔，及添加2微升/孔之7.5mM BOC-Lys(Ac)-AMC底物，且充分混合。使板返回37℃/5％CO2-溫育器，歷經(jīng)1小時(shí)。
對(duì)培養(yǎng)板的最后添加物需要以Fluor de LysTM為基礎(chǔ)的顯影劑(BIOMOL研究實(shí)驗(yàn)室公司)處理，以產(chǎn)生熒光團(tuán)，將其使用分光光度計(jì)分析。制備顯影劑溶液(1x Fluor de LysTM/1％NP-40/1uM TSA在HDAC緩沖溶液中)，且將50微升/孔添加至培養(yǎng)板的各孔孔中。通常添加三氯制菌素(Trichostatin)A作為針對(duì)種類(lèi)I與II HDAC的″抑制劑終止劑″。使板返回37℃/5％CO2-溫育器，歷經(jīng)10-15分鐘，于此段時(shí)間后，將其移除，并在室溫下，于黑暗中安置5-10分鐘。將板讀取，且結(jié)果用以測(cè)定各化合物相較于DMSO對(duì)照組的百分比HDAC活性，并隨后用以計(jì)算其相應(yīng)的IC50值。
檢測(cè)實(shí)施例3 通過(guò)來(lái)自口服組蛋白脫乙酰酶(HDAC)抑制劑的老鼠的老鼠肝臟與紋狀體組織的Western蛋白印跡進(jìn)行的來(lái)自活體內(nèi)組蛋白乙?；饔梅治? 將預(yù)稱(chēng)重的肝臟與紋狀體試樣從-80℃轉(zhuǎn)移至濕冰，以針對(duì)組織均化進(jìn)行處理。對(duì)肝臟試樣，以超過(guò)各個(gè)獨(dú)立肝臟試樣的重量添加20倍過(guò)量的急冷1x XT LDS(Bio-Rad實(shí)驗(yàn)室公司)試樣緩沖劑，以及超過(guò)紋狀體試樣重量的10倍過(guò)量。在添加1.0毫米氧化鋯-硅石珠粒(BioSpec產(chǎn)物公司)至各試樣后，將試管裝載至Mini-BeadbeaterTM(BioSpec產(chǎn)物公司)中，使肝臟試樣均化4分鐘，而紋狀體試樣均化3分鐘。
然后，將取回的勻漿在95℃加熱10-15分鐘，短暫地形成旋渦，及在13200rpm下離心4分鐘。將試樣以1∶10稀釋?zhuān)姨砑?0x XT還原劑(Bio-Rad實(shí)驗(yàn)室公司)于制劑中以供裝填。
將15微升各經(jīng)稀釋的試樣裝填于CRITERIONTM4-12％Bis-Tris凝膠(Bio-Rad實(shí)驗(yàn)室公司)中，及在150V(恒定)下，于1x XT MES緩沖系統(tǒng)(Bio-Rad實(shí)驗(yàn)室公司)中操作，直到染料正面達(dá)到底部為止。
使Immobilon-FL PVDF-薄膜(Millipore公司)在甲醇中短暫地活化，于蒸餾H2O中水合，然后，在經(jīng)補(bǔ)充10％甲醇的急冷1x Tris-甘氨酸轉(zhuǎn)移緩沖劑(Bio-Rad實(shí)驗(yàn)室公司)中達(dá)成平衡，直到轉(zhuǎn)移-三明治狀物準(zhǔn)備被組裝為止。將凝膠自藥筒移除，及在經(jīng)急冷的轉(zhuǎn)移緩沖劑中平衡15分鐘。將轉(zhuǎn)移-三明治狀物組裝，裝填至CRITERIONTM沾吸器系統(tǒng)中，及在100V(恒定)下轉(zhuǎn)移40分鐘。
移除PVDF-薄膜，在蒸餾H2O中短暫地沖洗，然后在Odyssey阻斷緩沖劑溶液(LI-COR生物科技公司)的1∶1稀釋液(于PBS中)中阻斷1小時(shí)。
原始抗體溶液按下述制備于40毫升1∶1稀釋的Odyssey阻斷緩沖劑中，添加4微升抗-肌動(dòng)蛋白(AC-15)抗體(Sigma-Aldrich公司)、8微升抗-乙?；疕2A抗體(Millipore公司)及20微升抗-乙?；疕4抗體(Millipore公司)。將PVDF薄膜在原始抗體溶液中，于4℃培養(yǎng)過(guò)夜。
將薄膜在TBS-T(Sigma-Aldrich公司)中洗滌4x 5分鐘。二抗溶液按下述制成于經(jīng)補(bǔ)充0.02％SDS(Sigma-Aldrich公司)的40毫升TBS-T溶液中，添加4微升山羊抗兔子IRDye800抗體(Rockland公司)與4微升山羊抗老鼠AlexaFluor 680抗體(Invitrogen公司)。將PVDF薄膜于二抗溶液中培養(yǎng)，避光保護(hù)，在室溫下歷經(jīng)1小時(shí)。將薄膜在TBS-T中洗滌4×5分鐘，接著在PBS溶液中2×2分鐘洗滌。
使用LI-COR/Odyssey紅外線(xiàn)成像系統(tǒng)掃描PVDF薄膜。組蛋白2A或組蛋白4的經(jīng)誘導(dǎo)乙?；饔冕槍?duì)各個(gè)試樣進(jìn)行計(jì)算，其方式是將所指定乙?；M蛋白譜帶的累積強(qiáng)度除以得自相同試樣的肌動(dòng)蛋白譜帶的累積強(qiáng)度，針對(duì)裝填變化性作修正。然后，將得自以三份復(fù)制品檢測(cè)的各處理組的個(gè)體歸一化試樣值進(jìn)行平均，并以相對(duì)組蛋白2A或組蛋白4乙酰化作用程度進(jìn)行作圖。
檢測(cè)實(shí)施例4 在正常人類(lèi)星形細(xì)胞培養(yǎng)物中的全細(xì)胞組蛋白脫乙酰酶(HDAC)抑制檢測(cè) 使用標(biāo)準(zhǔn)繼代技術(shù)，使正常人類(lèi)星形細(xì)胞培養(yǎng)物(Lonza公司)產(chǎn)生繼代。使粒狀細(xì)胞再懸浮于星形細(xì)胞生長(zhǎng)培養(yǎng)基(星形細(xì)胞基礎(chǔ)培養(yǎng)基/3％FBS/1％L-谷氨酰胺/0.1％抗壞血酸/0.1％rhEGF/0.25％胰島素/0.1％健大霉素硫酸鹽-兩性霉素；(Lonza公司))中。使用血球計(jì)定量細(xì)胞密度，及制成稀釋液，以允許覆蓋10000個(gè)細(xì)胞/孔/100微升至96-孔平底TC處理的板中。將培養(yǎng)板在37℃/5％CO2下溫育過(guò)夜。
使供測(cè)試的化合物再懸浮于二甲亞砜(DMSO)中，及進(jìn)一步于DMSO中稀釋?zhuān)蕴峁┦c(diǎn)劑量響應(yīng)曲線(xiàn)，伴隨著適當(dāng)對(duì)照組。將各母板以三份復(fù)制品進(jìn)行檢測(cè)。將3.5微升/孔母稀釋板轉(zhuǎn)移至96-孔圓底子板，于其中添加175微升/孔的溫?zé)嵝切渭?xì)胞生長(zhǎng)培養(yǎng)基，且充分混合。將三個(gè)培養(yǎng)板加液位至50微升/孔，于其上已分別覆蓋50微升/孔的經(jīng)稀釋子板。使板返回37℃/5％CO2-溫育器，歷經(jīng)16-18小時(shí)。
檢測(cè)的下一步驟涉及包含經(jīng)乙?；?lài)氨酸側(cè)鏈的HDAC比色底物曝露至經(jīng)化合物處理的人類(lèi)星形細(xì)胞培養(yǎng)物。以化合物在人類(lèi)星形細(xì)胞培養(yǎng)物中抑制HDAC活性的能力為基準(zhǔn)，使底物經(jīng)由HDAC脫乙酰基化，并隨后敏化。7.5mM BOC-Lys(Ac)-AMC(Bachem生物科技公司)底物溶液經(jīng)由施行15mM BOC-Lys(Ac)-AMC以HDAC檢測(cè)緩沖液(25mM Tris-Cl/137mM NaCl/2.7mM KCl/1mM MgCl2)的1∶1稀釋而制成。經(jīng)化合物溫育的培養(yǎng)板再一次加液位至50微升/孔，且添加2微升/孔之7.5mM BOC-Lys(Ac)-AMC底物，并充分混合。使板返回37℃/5％CO2-溫育器，歷經(jīng)1小時(shí)。
對(duì)培養(yǎng)板的最后添加物需要以Fluor de LysTM為基礎(chǔ)的顯影劑(BIOMOL研究實(shí)驗(yàn)室公司)處理，以產(chǎn)生熒光團(tuán)，將其使用分光光度計(jì)分析。制備顯影劑(1x Fluor de LysTM/1％NP-40/1uM TSA在HDAC緩沖溶液中)，且將50微升/孔添加至培養(yǎng)板的各孔中。通常添加三氯制菌素(Trichostatin)A作為針對(duì)種類(lèi)I與II HDAC的″抑制劑終止劑″。使板返回37℃/5％CO2-溫育器，歷經(jīng)10-15分鐘，于此段時(shí)間后，將其移除，并在室溫下，于黑暗中安置5-10分鐘。將板讀取，且其結(jié)果用以測(cè)定各化合物相較于DMSO對(duì)照組的百分比HDAC活性，并隨后用以計(jì)算其相應(yīng)的IC50值。
經(jīng)選擇的化合物在上文所提及基于神經(jīng)元細(xì)胞的檢測(cè)中的活性(IC50μM)顯示于表8、9及10中。在表8、9及10中，W≤1μM；1＜X≤5μM；5＜Y≤15μM；及15＜Z。
表8
表9
n/d＝未測(cè)得 表10
n/d＝未測(cè)得 檢測(cè)實(shí)施例5 針對(duì)治療亨丁頓氏病的活體內(nèi)果蠅檢測(cè) 本發(fā)明揭示用于治療聚谷氨酰胺(聚Q)擴(kuò)展疾病的方法與藥物組合物。在某些優(yōu)選實(shí)施方式中，該疾病選自亨丁頓氏病(HD)、齒狀核紅核蒼白球路易體萎縮癥(DRPLA)、脊髓與延髓肌肉萎縮(SBMA)及五種脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)(SCA1、SCA2、SCA3/MJD(Machado-Joseph疾病)、SCA6及SCA7)。
關(guān)于治療聚谷氨酰胺(聚Q)擴(kuò)展疾病的化合物的適用性，可以多種動(dòng)物模型中的任一種進(jìn)行評(píng)估。例如，供ataxin-1的擴(kuò)展聚谷氨酰胺重復(fù)突變體發(fā)展脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)類(lèi)型1(SCA-I)典型失調(diào)癥的轉(zhuǎn)基因老鼠為已知(Burright等人，1995，Cell 82937-948；Lorenzetti等人，2000，Hum.MoI.Genet.9779-785；Watase，2002，Neuron 34905-919)，且可用以測(cè)定特定化合物在治療或預(yù)防神經(jīng)變性疾病上的功效。其它動(dòng)物模型，例如關(guān)于亨丁頓氏病(參閱，例如Mangiarini等人，1996，Cell 87493-506，Lin等人，2001，Hum.MoI.Genet.10137-144)，可以類(lèi)似方式用以評(píng)估本發(fā)明化合物之功效。
動(dòng)物模型并不限于哺乳動(dòng)物模型。例如，果蠅屬菌種提供關(guān)于許多神經(jīng)變性病癥的所接受的模型。
按照WO 2007/002497，果蠅亨丁頓氏病檢測(cè)用以篩檢本發(fā)明化合物，其據(jù)此以其全文并入供參考。
黑腹果蠅(Drosophila melanogaster)蒼蠅生產(chǎn) 簡(jiǎn)言之，母果蠅(模型與驅(qū)動(dòng)子)系以足夠量被保持著，以提供未交配雌性蒼蠅與雄性蒼蠅供檢測(cè)雜交，以及使果蠅系永久存在。疾病模型蒼蠅被保持具有疾病基因″沉默″，于功能性上連結(jié)至UAS增強(qiáng)子構(gòu)件?！弪?qū)動(dòng)子″果蠅系含有GAL4構(gòu)件于組織專(zhuān)一啟動(dòng)子的控制下。使之一起雜交，以產(chǎn)生檢測(cè)蒼蠅，其具有疾病基因的組織特異性(意即CNS)表達(dá)。
每周檢測(cè)雜交以足夠未交配雌性蒼蠅與雄性蒼蠅設(shè)立，以產(chǎn)生足夠檢測(cè)胚胎供揀選。使大約50,000只雄性與75,000只未交配雌性蒼蠅在群集籠子中雜交。兩天后，收集胚胎，歷經(jīng)八小時(shí)窗口。然后，將胚胎揀選至含有正規(guī)蒼蠅培養(yǎng)基的16毫米檢測(cè)小玻瓶上，并允許發(fā)育。將含有GAL4驅(qū)動(dòng)子構(gòu)件與疾病基因兩者的蒼蠅，經(jīng)由一種發(fā)熒光蛋白質(zhì)GFP的存在進(jìn)行偵測(cè)。每小玻瓶大約10只檢測(cè)蒼蠅孵化，此為供行為檢測(cè)的最適宜數(shù)目。一旦蒼蠅孵化，即將其轉(zhuǎn)移至含有液體果蠅食物的檢測(cè)小玻瓶上。對(duì)照組雜交以類(lèi)似方式使用驅(qū)動(dòng)子的未交配雌性蒼蠅與得自無(wú)疾病UAS果蠅系的雄性蒼蠅設(shè)立。在整個(gè)蒼蠅生產(chǎn)與檢測(cè)日子中，所有蒼蠅被保持在恒定溫度與濕度下，伴隨著預(yù)設(shè)的明暗循環(huán)，對(duì)特定果蠅系與雜交系達(dá)最優(yōu)選化。
對(duì)母果蠅系的質(zhì)量控制(QC)每周經(jīng)由從各細(xì)胞系收集隨機(jī)雄性蒼蠅的試樣進(jìn)行。進(jìn)行單一蒼蠅PCR，以確定GAL4或UAS構(gòu)件的存在。若大于5％的個(gè)體缺乏適當(dāng)構(gòu)件，則檢測(cè)雜交失敗。亦進(jìn)行QC的第二種形式，以確保GAL4構(gòu)件能夠驅(qū)動(dòng)轉(zhuǎn)基因的表現(xiàn)。個(gè)別″驅(qū)動(dòng)子″未交配雌性蒼蠅的試樣被雜交至UAS-GFP雄性蒼蠅。將其后代以目視方式確認(rèn)關(guān)于在適當(dāng)組織中的GFP表現(xiàn)。在大于4％的雜交中缺乏GFP會(huì)造成檢測(cè)失敗。
化合物處理與配藥 稱(chēng)量出待測(cè)化合物，并在檢測(cè)中所需要的儲(chǔ)備液濃度的100倍下，溶于DMSO中，及排列至96-孔母板中，包括關(guān)于僅有DMSO的對(duì)照組與正對(duì)照組的孔。保留單一孔供有色染料使用，以確保在藥物分配與蒼蠅轉(zhuǎn)移期間化合物的適當(dāng)取向。將供檢測(cè)的每一天用的復(fù)制板點(diǎn)取出來(lái)。板經(jīng)條塊編碼，并儲(chǔ)存于-20℃，直到用于檢測(cè)為止。
對(duì)特定檢測(cè)天，使板解凍，并使用機(jī)器人液體處理器，以將待測(cè)化合物稀釋至蒼蠅液體食物中，及將混合物分配至檢測(cè)小玻瓶中。關(guān)于亨丁頓氏病(HD)模型，每單一處理分配八個(gè)復(fù)制物(一種化合物一種濃度)。在檢測(cè)期間，每日制作經(jīng)新的待測(cè)化合物處理的培養(yǎng)基。
自動(dòng)化行為檢測(cè) 在檢測(cè)蒼蠅孵化當(dāng)天(自幼蟲(chóng)浮現(xiàn)；檢測(cè)第0天)，將其轉(zhuǎn)移至經(jīng)待測(cè)化合物處理的小玻瓶。于檢測(cè)第1天，在檢測(cè)時(shí)間前一小時(shí)，將蒼蠅轉(zhuǎn)移至干凈的經(jīng)待測(cè)化合物處理的小玻瓶上。然后，將其放置在檢測(cè)機(jī)器中，以適應(yīng)適當(dāng)氣候條件。
檢測(cè)機(jī)器為環(huán)境上密封且經(jīng)控制的機(jī)器人，其可保持使用者設(shè)定的溫度與濕度。此機(jī)器可容納至高十六個(gè)96-小玻瓶掛架在四象限中，達(dá)總計(jì)1536個(gè)小玻瓶。有四個(gè)攝影機(jī)位置，其各容納四個(gè)小玻瓶與一部CCD攝影機(jī)供影像捕捉。機(jī)器人手臂帶有握持器，其同時(shí)拾取四個(gè)小玻瓶，將其放置在所選定的攝影機(jī)位置上，輕敲小玻瓶以刺激蒼蠅攀爬行為，然后移動(dòng)至下一個(gè)掛架，以拾取四個(gè)小玻瓶至下一個(gè)攝影機(jī)位置等。關(guān)于HD檢測(cè)，將各小玻瓶記錄四次，歷經(jīng)7.5秒，記錄在輕敲小玻瓶之后開(kāi)始。
于進(jìn)行檢測(cè)后，使蒼蠅的掛架返回所指定溫度與濕度的溫?zé)崾?。將此程序重?fù)，歷經(jīng)全部檢測(cè)天(對(duì)HD檢測(cè)10天)。
影像接著被″示蹤″；使用以TrackingServer顧客應(yīng)用中所予的多種參數(shù)，使蒼蠅在各影像中的移動(dòng)轉(zhuǎn)化成軌跡檔案。然后，將各軌跡檔案經(jīng)由記分服務(wù)器處理，將蒼蠅的移動(dòng)對(duì)特定試驗(yàn)天的各個(gè)獨(dú)立的小玻瓶的各影像轉(zhuǎn)化成許多度量值。對(duì)各影像的度量值以CSV檔案輸出。
分析與命中測(cè)定 下文包括計(jì)量的實(shí)例 (1)xpos于軌跡檔案中，在7.5秒之前，全部偵測(cè)區(qū)域(意即蒼蠅)的所有x-位置的平均值。
(2)x速度(xspeed)于軌跡檔案中，在7.5秒之前，全部偵測(cè)區(qū)域的所有x-速度的平均值。
(3)速度(speed)于軌跡檔案中，在7.5秒之前，全部偵測(cè)區(qū)域的所有速度的平均值。
(4)旋轉(zhuǎn)(turning)在7.5秒之前，全部偵測(cè)區(qū)域的所有旋轉(zhuǎn)角度的平均值。旋轉(zhuǎn)經(jīng)由速度向量與前一個(gè)間之角度測(cè)得。
(5)摔倒(stumbling)在7.5秒之前，全部偵測(cè)區(qū)域的所有摔倒角度的平均值。摔倒經(jīng)由速度向量與其相應(yīng)區(qū)域之取向間的角度測(cè)得。
(6)大小(size)所有偵測(cè)區(qū)域之平均面積。
(7)t計(jì)數(shù)(tcount)軌道的總數(shù)。
(8)p計(jì)數(shù)(pcount)所偵測(cè)區(qū)域的總數(shù)。
(9)t長(zhǎng)度(tlength)所有軌道長(zhǎng)度的全部總和。
(10)高越過(guò)(crosshigh)于某一高閥值上方越過(guò)或開(kāi)始的軌道數(shù)目 (11)低越過(guò)(crosslow)于某一高閥值上方越過(guò)或開(kāi)始的軌道數(shù)目 (12)f計(jì)數(shù)(fcount)在任一種架構(gòu)中經(jīng)偵測(cè)區(qū)域的最高數(shù)目。在影像中使用作為蒼蠅數(shù)目的估計(jì)。
偵測(cè)經(jīng)治療疾病蒼蠅對(duì)未經(jīng)治療疾病蒼蠅的行為上改良的計(jì)量的特定效用范圍，因疾病模型而異。計(jì)量以i)未經(jīng)治療疾病與正對(duì)照組間的差異，與ii)未經(jīng)治療疾病與無(wú)疾病間的差異的動(dòng)態(tài)范圍為基礎(chǔ)作選擇。對(duì)于亨丁頓氏病篩檢模型，速度為最好的計(jì)量。關(guān)于性能的摘要計(jì)量用以測(cè)定治療相對(duì)于對(duì)照組的作用大小。用于HD模型的摘要計(jì)量為″早期速度″，對(duì)于第1-7天的平均速度，以及″晚期速度″，對(duì)于第8-10天的平均速度。該天數(shù)范圍以對(duì)所有不同天數(shù)范圍的速度曲線(xiàn)形狀與t-統(tǒng)計(jì)量為基礎(chǔ)作選擇。關(guān)于化合物治療的毒性經(jīng)由在整個(gè)檢測(cè)中的蒼蠅損失而測(cè)得。
關(guān)于性能計(jì)量的作用大小針對(duì)不同治療計(jì)算，其方式是將計(jì)量的數(shù)值除以檢測(cè)的匯集標(biāo)準(zhǔn)偏差。在數(shù)據(jù)中的某些系統(tǒng)偏差可被模制且整合至分析中。例如，可應(yīng)用對(duì)于掛架位置或藥物分配順序的線(xiàn)性統(tǒng)計(jì)模型，以校正作用大小。檢測(cè)與數(shù)據(jù)質(zhì)量的最后評(píng)估由實(shí)驗(yàn)者達(dá)成。
關(guān)于待測(cè)化合物治療，使用多重重復(fù)策略，以定義化合物命中。統(tǒng)計(jì)能力被設(shè)定以減少偽陽(yáng)性的數(shù)目，并增加真陽(yáng)性的數(shù)目。作用大小的閥值對(duì)每次處理的各三個(gè)檢測(cè)設(shè)定。低于第一次或第二次通過(guò)閥值的治療不會(huì)在未具有令人信服的理論下于第三次通過(guò)中進(jìn)行操作。關(guān)于以HD模型的目前篩選，對(duì)于三次通過(guò)后命中的作用大小閥值為＞0.4早期速度(作用大小)或＞0.6晚期速度(作用大小)。強(qiáng)命中被定義為作用大?。?.8早期速度與＞1.2晚期速度。作用大小被定義為在DMSO-載劑對(duì)照組與待測(cè)化合物間的差異，除以整個(gè)檢測(cè)中的匯集標(biāo)準(zhǔn)偏差(優(yōu)選待測(cè)化合物具有早期作用大小＞0.4或晚期作用大?。?.6；更優(yōu)選的待測(cè)化合物具有早期作用大?。?.6或晚期作用大小＞1.2)。TSA作為HDAC正對(duì)照組使用。
根據(jù)本發(fā)明的化合物能夠在經(jīng)治療的老鼠中穿越血腦屏障，并且在其穿越的細(xì)胞中抑制組蛋白脫乙酰酶，從而增加腦部的組蛋白乙?；饔?。
雖然本發(fā)明已連同其具體實(shí)施方式
加以描述，但應(yīng)理解的是，其能夠進(jìn)一步修改，并且本申請(qǐng)案意欲涵蓋一般性地按照本發(fā)明原理的任何本發(fā)明變型、用途或調(diào)整，及包括出發(fā)自本發(fā)明公開(kāi)內(nèi)容，譬如來(lái)自本發(fā)明所屬領(lǐng)域內(nèi)已知或慣例實(shí)踐，及可應(yīng)用至前文提出的必須特征，且如下述在隨文所附權(quán)利要求書(shū)的范圍。
權(quán)利要求
1.一種由式(I)表示的化合物
及其N(xiāo)-氧化物、水合物、溶劑合物、可藥用鹽、藥物前體及復(fù)合物，以及其外消旋混合物、非對(duì)映異構(gòu)體及對(duì)映異構(gòu)體，其中
Z選自選自-N(R1)OR2和H；
L選自共價(jià)鍵和-N(OR2)-；
其中，當(dāng)L為-N(OR2)-時(shí)，Z為H；且
其中，當(dāng)Z為H時(shí)，L為-N(OR2)-；
J選自共價(jià)鍵、＝CH-、-C1-C8烷基-、-C0-C3烷基-C1-C8雜烷基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-C2-C8烯基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-C2-C8炔基-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-芳基-C2-C6雜烷基-、-C0-C3烷基-C1-C6雜烷基-芳基-C0-C6烷基-、-C0-C3烷基-C1-C6雜烷基-雜芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-環(huán)烷基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C6烷基-、-C4-C6雜環(huán)基-芳基-C0-C6烷基-、-C4-C6雜環(huán)基-芳基-C0-C6雜烷基-、-C0-C6烷基-C4-C6雜環(huán)基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-雜芳基-C0-C6烷基-、-C0C6烷基雜芳基-C0-C6雜烷基-、-C4-C6雜環(huán)基-雜芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-芳基-C2-C6炔基-、-C0-C6烷基-雜芳基-C2-C6炔基-、-C0-C6烷基-芳基-C2-C6炔基-C2-C6烯基-、-C0-C6烷基-芳基-C2-C6烯基-、-C0-C6烷基-雜芳基-C2-C6烯基-、-C0-C3烷基-C2-C6烯基-芳基-C0-C6烷基-、-C0-C3烷基-C2-C6烯基-雜芳基-C0-C6烷基-、-C0-C3烷基-C2-C6炔基-芳基-C0-C6烷基-、-C0-C3烷基-C2-C6炔基-雜芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基芳基-芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基芳基-雜芳基-C0-C6烷基-、-C0-C3烷基-雜芳基-雜芳基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-雜芳基-芳基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-芳基-雜芳基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-芳基芳基-C0-C3烷基-及-C0-C6烷基-C3-C6環(huán)烷基-C0-C6烷基-，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基及環(huán)烷基部分任選地被取代，且其中當(dāng)J為＝CH-時(shí)，Q為共價(jià)鍵，并且B經(jīng)過(guò)碳sp2連接至J；
Q選自任選地被取代的以下基團(tuán)
或在需要時(shí)為其(R，R)或(S，S)對(duì)映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體的混合物，
其中G與G1獨(dú)立地選自碳和N；變量l、m、n、o和p表示各自獨(dú)立地選自0、1、2或3的數(shù)字，其條件是l、m、n、o及p的總和為4、5、6或7，從而使以Q表示的基團(tuán)相應(yīng)地包括6、7、8或9元經(jīng)橋接或稠合的雜環(huán)基，及另一個(gè)條件是，當(dāng)G與G1均為N時(shí)，則l與o的總和不為零，及m與p的總和不為零，且其中n為0至3的整數(shù)；(優(yōu)選為，Q包括7或8-元環(huán)；在一個(gè)特定實(shí)施方式中，n為零，從而使Q包括經(jīng)稠合的雙環(huán))；
U選自-C0-C8烷基-C(O)-C0-C3烷基-、-C1-C8烷基-、-C0-C8烷基-N(R3)-C(O)-C0-C3烷基-、-C0-C8烷基-O-C(O)-C0-C3烷基-、-C0-C8烷基-N(R3)-C(S)-C0-C3烷基-、-C0-C8烷基-O-C(S)-C0-C3烷基-、-C0-C8烷基-N(R3)-S(O)2-C0-C3烷基-、-C0-C8烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-、共價(jià)鍵及-O-C2-C4烷基-；且
U1選自H、-C(R1)(R2)-、-C0-C8烷基-C(O)-C0-C3烷基-、C1-C8烷基-、-C0-C8烷基-N(R3)-C(O)-C0-C3烷基-、-C(R1)(R2)-N(R3)-C(O)-C0-C3烷基-、-C(R1)(R2)-C(O)-C0-C3烷基-、-C0-C8烷基-O-C(O)-C0-C3烷基-、-C(R1)(R2)-O-C(O)-C0-C3烷基-、-C0-C8烷基-N(R3)-C(S)-C0-C3烷基-、-C0-C8烷基-O-C(S)-C0-C3烷基-、-C0-C8烷基-N(R3)-S(O)2-C0-C3烷基-、-C0-C8烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-、共價(jià)鍵、(R3)(R3a)N-C2-C4烷基-、-O-C2-C4烷基-及R3-O-C2-C4烷基-；
或
Q選自共價(jià)鍵、-C1-C8烷基-、-C1-C8烷基-、-C1-C8雜環(huán)基-、＝N-O-、-C0-C6烷基-N(R3)-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-O-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-S(O)0-2-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-C(O)-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-O-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-環(huán)烷基-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-N(R3)-C(O)-環(huán)烷基-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-N(R3)-環(huán)烷基-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-S(O)0-2-N(R3)-環(huán)烷基-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-N(R3)-C(O)-N(R3)環(huán)烷基-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-O-C(O)-O-環(huán)烷基-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-N(R3)-C(O)-O-環(huán)烷基-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-(CR3＝CR3)1-2-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-(C≡C)1-2-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-N(R3)-C(O)-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-N(R3)-C(O)-烯基-C0-C4烷基-、-C0-C6烷基-C(O)-N(R3)-C0-C4烷基-、-C0-C6烷基-SO2-N(R3)-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-N(R3)-SO2-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-N(R3)-S(O)2-N(R3)-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-S-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-S(O)-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-S(O)2-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-N(R3)-C(O)-N(R3)-C0-C3烷基-、＝N-O-C0-C3烷基-、-雜環(huán)基-C0-C3烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-、-SO2-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-、-C(O)-C0-C6烷基-橋接的雜環(huán)基-C0-C3烷基-、-N(R3)-C(O)-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-、-O-C(O)-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-、-N(R3)-C(S)-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-、-O-C(S)-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-、-N(R3)-S(O)2-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-SO2-N(R3)-、-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-C(O)-N(R3)-及-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-C(O)-O-，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基及雜芳基部分任選地被取代；其中
選自b-1a至b-1k及b-1至b-125，且其中當(dāng)Q經(jīng)由＝N-O-或＝N-O-C0-3烷基連接至
時(shí)，其經(jīng)過(guò)
中的碳連接，Sola-Penna等2，且其中各烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基及烯基部分任選地被取代；及其中當(dāng)Q為共價(jià)鍵，且J經(jīng)由＝CH-連接至
時(shí)，則其經(jīng)過(guò)
中的碳sp2連接；或
當(dāng)
選自b-1至b-121，且經(jīng)由
中的N連接至Q時(shí)，則Q選自共價(jià)鍵、-C(O)-C1-C3烷基-O-、-C1-C8烷基-、-C2-C6烷基-N(R3)-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-C(O)-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-O-C0-C3烷基-、-C1-C6烷基-(CR3＝CR3)1-2-C0-C6烷基-、-C1-C6烷基-(C≡C)1-2-C0-C6烷基-、-C2-C6烷基-N(R3)-C(O)-C0-C3烷基、-C2-C6烷基-N(R3)-C(O)-烯基-C0-C3烷基、-C0-C6烷基-C(O)-N(R3)-C0-C4烷基-、-C(O)-O-C0-C4烷基、-C0-C6烷基-S(O)2-N(R3)-C0-C3烷基、-C2-C6烷基-N(R3)-S(O)2-C0-C3烷基、-C2-C3烷基-N(R3)-S(O)2-N(R3)-C0-C3烷基-、-C2-C6烷基-S-C0-C3烷基、-C2-C6烷基-S(O)-C0-C3烷基、-C0-C6烷基-S(O)2-C0-C3烷基、-C2-C6烷基-N(R3)-C(O)-N(R3)-C0-C3烷基、-C2-C3烷基-C＝N-O-C0-C3烷基、-SO2-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-、-C(O)-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-、-C2-C4烷基-N(R3)-C(O)-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-、-C2-C4烷基-O-C(O)-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-、-C2-C4烷基-N(R3)-C(S)-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-、-C2-C4烷基-O-C(S)-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-、-C2-C4烷基-N(R3)-S(O)2-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-S(O2)-N(R3)-、-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-C(O)-N(R3)-及-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-C(O)-O-，其中各烷基、雜環(huán)基及烯基部分任選地被取代，且其中所述雜環(huán)基部分任選地以-(CH2)0-3-橋接；
R1與R2獨(dú)立地選自-H、C1-C6烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基及保護(hù)基；
各R3獨(dú)立地選自-H、烷基、C0-C3烷基-雜環(huán)基、C1-C3烷基-C2-C6烯基、C1-C3烷基-C2-C3炔基、-C2-C4烷基-OR1、-C2-C4烷基-NR3bR3c、-C2-C4烷基-NR1R2、雜烷基、C0-C6烷基雜芳基、C(O)CF3、-C(O)-NH2、-C(O)-NR3bR3c、-C(O)-NR1R2、-C(O)-OR1、-S(O)2-NR1R2、-S(O)2-R1、-C(O)-R1、-C3-C6環(huán)烷基、-C0-C3烷基-C3-C7環(huán)烷基、-C1-C6烷基芳基、芳基、C0-C3烷基-雜芳基及雜芳基，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基及雜芳基部分任選地被一至三個(gè)獨(dú)立地經(jīng)選擇的取代基取代；
各R3a獨(dú)立地選自-H、烷基、雜環(huán)基、C2-C6烯基、C2-C3炔基、C2-C4烷基-OR1、雜烷基、雜芳基、C0-C6烷基雜芳基、C(O)CF3、-C(O)-NH2、-C3-C6環(huán)烷基、-烷基-C3-C6環(huán)烷基、-C1-C6烷基芳基、芳基、烷基雜芳基與雜芳基、共價(jià)鍵，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基及雜芳基部分任選地被取代；
其中R3與R3a連同其所連接的原子任選地形成雜環(huán)，其中所述雜環(huán)基部分任選地被取代；
其中R3b與R3c連同其所連接的原子任選地形成雜環(huán)，其中所述雜環(huán)基部分任選地被取代；
其條件是當(dāng)Q為結(jié)構(gòu)(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-20)時(shí)，或當(dāng)U1為H、N(R3)(R3a)-C2-C4烷基-或R3-O-C2-C4烷基-時(shí)，
不存在；
選自氫、芳基、芳基-烷基-、雜芳基、雜芳基-烷基-、雜環(huán)基、環(huán)烷基、雜環(huán)基-烷基、環(huán)烷基-烷基、C1-C10烷基、(芳基)2-CH-C0-C6烷基-、(芳基)(雜芳基)CH-C0-C6烷基-及(雜芳基)2CH-C0-C6烷基-，其每一個(gè)任選地被取代；或
為選自以下的基團(tuán)
其中
和
獨(dú)立地選自苯基或5-或6-元雜芳基，其中每一個(gè)任選地被一至三個(gè)取代基取代；
其條件是當(dāng)
選自氫、芳基、芳基-烷基-、雜芳基、雜芳基-烷基-、雜環(huán)基、環(huán)烷基、雜環(huán)基-烷基、環(huán)烷基-烷基、C1-C10烷基、(芳基)2-CH-C0-C6烷基-、(芳基)(雜芳基)CH-C0-C6烷基-及(雜芳基)2CH-C0-C6烷基-，而其每一個(gè)任選地被取代時(shí)，則Q選自a-3、a-4、a-5、a-6、a-7、a-8、a-9、a-10、a-11、a-12、a-13及a-14，
其中
各A獨(dú)立地選自N、-N-氧化物、-CH＝及-C(R4)＝，其中在
基團(tuán)中每個(gè)5或6元環(huán)中不超過(guò)兩個(gè)A為N，且其中不超過(guò)一個(gè)A為-N-氧化物；
基團(tuán)M1-M2選自共價(jià)鍵、-N(R3)CH2-、-CH2N(R3)-、-S(O)0-2-CH2-、-CH2S(O)0-2-、-O-CH2-、-CH2-O-、-C(O)N(R3)-、-C(O)-O-、-C(O)-CH2-、-CH(OH)-CH2-、-CH(F)-CH2-、-CH2-C(O)-、-CH2-CH(OH)-、-CH2-CH(F)-、-N(R3)-C(O)-、-SO2N(R3)-、-N(R3)SO2-、-CH(R4)CH2-、-CH2CH(R4)-、-N＝C(R4)-、-C(R4)＝N-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-CH(R3)-CH(R3)-、-C(R3)＝C(R3)-、-C(R4)＝C(R4)-、-CF＝CH-、-CH＝CF-、
-CH2-、-C(R3)(R3a)-、-S(O)0-2-、-N(R3)-或不存在；
M3選自
與
或M3為
其中Q經(jīng)由＝N-O-或＝N-O-C0-3烷基連接至
或J經(jīng)由＝CH-連接至
其中*表示對(duì)Q的連接點(diǎn)；
M4選自
及共價(jià)鍵；
其中，當(dāng)M1-M2為共價(jià)鍵時(shí)，M4選自
基團(tuán)D1-D2與D1a-D2a選自
其中*表示對(duì)Q的連接點(diǎn)；
D3選自共價(jià)鍵、
其中所述
與
任選地被取代；
D4選自
其中所述
任選地被取代；
基團(tuán)E1-E2選自
其中*表示對(duì)Q的連接點(diǎn)；且E3選自-C(O)-、-C(S)-、-CH2-、-C(OH)2-及-C＝N(R3)-；且
R4獨(dú)立地選自-H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基-R3、-C0-C6烷基-OR3、-C0-C6烷基-OR1、-C0-C6烷基-C(O)-OR3、-C0-C6烷基-C(O)NR3R3a、-CH＝CH-C(O)-OR3、-CH＝CH-C(O)-N(R3)(R3a)、-N(R3)-C(O)-CF3、-N(R3)-C2-C6烷基-N(R3)(R3a)、-C0-C6烷基-N(R3)(R3a)、-N(R3)-C(O)-C1-C6烷基-R3、-N(R3)-S(O)2-C1-C6烷基-R3、-S(O)2-N(R3)R3a、-O-C2-C6烷基-N(R3)(R3a)、-O-C2-C6烷基-OR1、-S-R3、-S(O)-C1-C6烷基-R3、-S(O)2-C1-C6烷基-R3、C3-C6環(huán)烷基、雜環(huán)基、C4-C7雜環(huán)基-R3、-O-C2-C4烷基-雜環(huán)基、-O-雜環(huán)基-C(O)-OR3、-O-C0-C4烷基-芳基、-O-C0-C4烷基-雜芳基、-O-C(O)-NR3-C0-C4烷基-芳基、-O-C(O)-NR3-C0-C4烷基-雜芳基、-O-C0-C4烷基-雜環(huán)基芳基、-O-C0-C4烷基-雜環(huán)基-雜芳基、-N(R3)-C2-C4烷基-雜環(huán)基、-N(R3)C(O)N(R3)-C0-C4烷基-雜環(huán)基-R3、-C0-C4烷基-OC(O)-R3、-C0-C4烷基-N(R3)C(O)-O-R3、-C0-C4烷基雜環(huán)基-C(O)-O-R3、-N(R3)-C2-C4烷基-雜環(huán)基、F、Cl、Br、I、NO2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-SCF3、-SF5、-SO3H、-CN、-C1-C6烷基芳基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、-C1-C6烷基雜芳基，其中前述R4的各烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基及雜芳基部分任選地被取代；
或
選自結(jié)構(gòu)b-1a至b-1k及(b-1)至(b-125)，且Q-J-L一并整體選自-C3-C8烷基-、-C(O)-C3-C8烷基-、-C0-C3烷基-O-C3-C8烷基-、-C0-C3烷基-C1-C4烯基-C0-C3烷基-、＝N-O-C1-C8烷基-、＝N-O-C0-C3烷基-芳基-C0-C3烷基-、＝N-O-C0-C3烷基-芳基-C0-C3烯基-、＝N-O-C0-C3烷基-芳基-C0-C3炔基-、＝N-O-C0-C3烷基-雜芳基-C0-C3烷基-、＝N-O-C0-C3烷基-雜芳基-C0-C3烯基-、＝N-O-C0-C3烷基-雜芳基-C0-C3炔基-、-C0-C3烷基-芳基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-芳基-C2-C4烯基-、-C0-C3烷基-芳基-C2-C4炔基-、-C0-C3烷基-雜芳基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-雜芳基-C1-C3烯基-、-C0-C3烷基-雜芳基-C1-C3炔基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C0-C3烷基-芳基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C0-C3烷基-芳基-C2-C3烯基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C0-C3烷基-芳基-C2-C3炔基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C0-C3烷基-雜芳基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C0-C3烷基-雜芳基-C2-C3烯基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C0-C3烷基-雜芳基-C2-C3炔基-、-C0-C3烷基-C(O)-N(R3)-C0-C3烷基-芳基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C(O)-C0-C3烷基-芳基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-C(O)-N(R3)-C0-C3烷基-芳基-C2-C3烯基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C(O)-C0-C3烷基-芳基-C2-C3烯基-、-C0-C3烷基-C(O)-N(R3)-C0-C3烷基-芳基-C2-C3炔基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C(O)-C0-C3烷基-芳基-C2-C3炔基-、-C0-C3烷基-C(O)-N(R3)-C0-C3烷基-雜芳基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C(O)-C0-C3烷基-雜芳基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-C(O)-N(R3)-C0-C3烷基雜芳基-C2-C3烯基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C(O)-C0-C3烷基-雜芳基-C2-C3烯基-、-C0-C3烷基-C(O)-N(R3)-C0-C3烷基-雜芳基-C2-C3炔基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C(O)C0-C3烷基-雜芳基-C2-C3炔基-、-C0-C3烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-芳基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-C(O)-雜環(huán)基-C0-C3烷基-芳基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-N(R3)C(O)-雜環(huán)基-C0-C3烷基-芳基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-O-C(O)-雜環(huán)基-C0-C3烷基-芳基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-芳基-C2-C4烯基、-C0-C3烷基-C(O)-雜環(huán)基-C0-C3烷基-芳基-C2-C4烯基、-C0-C3烷基-N(R3)-C(O)-雜環(huán)基-C0-C3烷基-芳基-C2-C4烯基、-C0-C3烷基-O-C(O)-雜環(huán)基-C0-C3烷基-芳基-C2-C4烯基、-C0-C3烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-芳基-C2-C4炔基、-C0-C3烷基-C(O)-雜環(huán)基-C0-C3烷基-芳基-C2-C4炔基、-C0-C3烷基-N(R3)-C(O)-雜環(huán)基-C0-C3烷基-芳基-C2-C4炔基、-C0-C3烷基-O-C(O)-雜環(huán)基-C0-C3烷基-芳基-C2-C4炔基、-C0-C3烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-雜芳基-C0-C3烷基、-C0-C3烷基-C(O)-雜環(huán)基-C0-C3烷基-雜芳基-C0-C3烷基、-C0-C3烷基-N(R3)-C(O)-雜環(huán)基-C0-C3烷基-雜芳基-C0-C3烷基、-C0-C3烷基-O-C(O)-雜環(huán)基-C0-C3烷基-雜芳基-C0-C3烷基、-C0-C3烷基-雜環(huán)基-C1-C3烷基-雜芳基-C2-C3烯基-、-C0-C3烷基-C(O)-雜環(huán)基-C1-C3烷基-雜芳基-C2-C3烯基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C(O)-雜環(huán)基-C1-C3烷基-雜芳基-C2-C3烯基-、-C0-C3烷基-O-C(O)-雜環(huán)基-C1-C3烷基-雜芳基-C2-C3烯基-、-C0-C3烷基-雜環(huán)基-C1-C3烷基-雜芳基-C2-C3炔基-、-C0-C3烷基-C(O)-雜環(huán)基-C1-C3烷基-雜芳基-C2-C3炔基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C(O)-雜環(huán)基-C1-C3烷基-雜芳基-C2-C3炔基-、-C0-C3烷基-OC(O)-雜環(huán)基-C1-C3烷基-雜芳基-C2-C3炔基-、-C2-C4烷基-O-C0-C3烷基-芳基-、-C2-C4烷基-O-C0-C3烷基-芳基-C0-C3烷基-、-C2-C4烷基-O-C0-C3烷基-芳基-C2-C4烯基、-C2-C4烷基-O-C0-C3烷基-芳基-C2-C4炔基、-C2-C4烷基-O-C0-C3烷基-雜芳基-C0-C3烷基、-C2-C4烷基-O-C1-C3烷基-雜芳基-C2-C3烯基-、-C2-C4烷基-O-C1-C3烷基雜芳基-C2-C3炔基-、-C0-C6烷基-U-橋接的雜環(huán)基-雜芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-U-橋接的雜環(huán)基-N(R3)-雜芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-U-N(R3)-橋接的雜環(huán)基-雜芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-U-橋接的雜環(huán)基-芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-U-橋接的雜環(huán)基-N(R3)-芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-U-N(R3)-橋接的雜環(huán)基-芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-U-橋接的雜環(huán)基-芳基-C2-C6烯基-、-C0-C6烷基-U-橋接的雜環(huán)基-N(R3)-芳基-C2-C6烯基-、-C0-C6烷基-U-N(R3)-橋接的雜環(huán)基-芳基-C2-C6烯基-、-C0-C6烷基-U-橋接的雜環(huán)基-雜芳基-C2-C6烯基-、-C0-C6烷基-U-橋接的雜環(huán)基-N(R3)-雜芳基-C2-C6烯基-、-C0-C6烷基-U-N(R3)-橋接的雜環(huán)基-雜芳基-C2-C6烯基-、-C0-C6烷基-橋接的雜環(huán)基-U-雜芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-N(R3)-橋接的雜環(huán)基-U-雜芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-橋接的雜環(huán)基-N(R3)-U-雜芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-橋接的雜環(huán)基-U-芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-N(R3)-橋接的雜環(huán)基-U-芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-橋接的雜環(huán)基-N(R3)-U-芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-橋接的雜環(huán)基-U-芳基-C2-C6烯基-、-C0-C6烷基-N(R3)-橋接的雜環(huán)基-U-芳基-C2-C6烯基-、-C0-C6烷基-橋接的雜環(huán)基-N(R3)-U-芳基-C2-C6烯基-、-C0-C6烷基-橋接的雜環(huán)基-U-雜芳基-C2-C6烯基-、-C0-C6烷基-N(R3)-橋接的雜環(huán)基-U-雜芳基-C2-C6烯基-及-C0-C6烷基-橋接的雜環(huán)基-N(R3)-U-雜芳基-C2-C6烯基-，其中各烷基、烯基、芳基、炔基、雜芳基及雜環(huán)基部分任選地被取代；且其中橋基為亞甲基或亞丙基；
其條件是式(I)不包含以下化合物，其中
-Q-J-L-C(O)Z為任選地被取代的-C1-C13烷基-N(R3)-C0-C6烷基-芳基-C2烯基-C(O)NHOH；且
選自芳族多環(huán)、非芳族多環(huán)、經(jīng)混合的芳基與非芳基多環(huán)、多雜芳基、非芳族多雜環(huán)及經(jīng)混合的芳基與非芳基多雜環(huán)，其每一個(gè)任選地被取代；
且
其條件是式(I)不包含式(A)化合物
其中R906選自芳基與雜芳基；
T906選自-C0-6烷基-S(O)2-C0-6烷基-、-C0-6烷基-C(O)-C0-6烷基-及C1-3烷基，其中T906在連接至R906的碳原子上被選自芳基、雜芳基、環(huán)烷基及雜環(huán)基的部分取代；
A906為任選地被取代的未橋接雜環(huán)；
Q906為鍵；
Het為任選地被取代的5-元芳基環(huán)；
L906為鍵或-C1-4烷基-；且
R906a為-N(R906b)OH，其中R906b選自H、任選地被取代的烷基及任選地被取代的芳基；
且
其條件是式(I)不包含以下化合物，其中
-Q-J-L-C(O)Z為任選地被取代的-C0-C4烷基-X-C1-C4烷基-苯基-C2烯基-C(O)NHOH；
為與碳環(huán)或其它雜環(huán)縮合的5-或6-元芳族雜環(huán)基團(tuán)，所述
被1至4個(gè)取代基取代，所述取代基選自苯基、另一個(gè)5-或6-元芳族雜環(huán)基團(tuán)及雜環(huán)族基團(tuán)，所述雜環(huán)族基團(tuán)任選地被C1-4烷基、芐基或吡啶基甲基取代；且
X為具有選自-C(O)N(RA1)-、-O-C(O)-N(RA1)-、-SO2-、-N(RA2)SO2-的結(jié)構(gòu)的部分，其中RA1與RA2獨(dú)立地為-H或任選地被取代的C1-C4烷基；
且
其條件是式(I)不包含下述化合物，在這些化合物中B-Q-為
且
-J-L-為
其中R直接連接或經(jīng)過(guò)連結(jié)基連接，且選自被取代或未被取代的芳基、環(huán)烷基、環(huán)烷基氨基、萘基、吡啶氨基、哌啶子基、9-嘌呤-6-氨基、噻唑氨基、羥基、分枝或未分枝的烷基、烯基、烷氧基、芳氧基、芳烷基氧基及吡啶基，其中所述連結(jié)基選自酰胺部分、-O-、-S-、-NH--及-CH2-；且
其條件是式(I)不包含式(B)化合物
其中
RB為H或苯基；
AB為雙或三環(huán)殘基，任選地部分或完全不飽和，且其任選地含有一或多個(gè)選自N、S及O的雜原子，及任選地被羥基、烷酰氧基，伯氨基、仲氨基或叔氨基、氨基C1-C4烷基、單-或二(C1-C4)烷基-氨基C1-C4烷基、鹵素、C1-C4烷基及三(C1-C4)烷基銨C1-C4烷基取代；
為1至5個(gè)碳原子的鏈，任選地含有雙鍵或NR基團(tuán)，其中R為H或C1-C4烷基；
XB不存在，或者為氧原子或NR基團(tuán)，其中R為H或C1-C4烷基；且
BB為亞苯基或亞環(huán)己基環(huán)；
且
其條件是式(I)不包含式(D)化合物
其中
AD選自4-至10-元芳族或非芳族雜環(huán)基；
XD為C＝O或S(O)2；
RD1為H或C1-C6烷基；
當(dāng)AD為非芳族雜環(huán)基時(shí)，RD2獨(dú)立地選自氧基、(C＝O)-NH2、C1-C6烷基-芳基及雜環(huán)基，其中所述烷基與芳基部分任選地被一至三個(gè)Rb取代；或
當(dāng)AD為芳族雜環(huán)基時(shí)，RD2獨(dú)立地選自O(shè)H、NO2、(C＝O)0-1-O0-1-C1-C6烷基、CN、(C＝O)0-1-O0-1-C3-C10環(huán)烷基、鹵素、(C＝O)0-1-N(Ra)2、CF3、NH-S(O)0-2-Ra、(C＝O)0-1-O0-1-雜環(huán)基、(C＝O)0-1-O0-1-芳基、S(O)0-2-Ra、NH(C＝O)Ra、C1-C6烷基-芳基及雜環(huán)基，其中所述烷基、環(huán)烷基、芳基及雜環(huán)基任選地被一至三個(gè)Rb取代；
Ra獨(dú)立地為H或C1-C6烷基；且
Rb獨(dú)立地選自氧基、NO2、N(Ra)2、OH、CN、鹵素、CF3及C1-C6烷基；
且
其條件是式(I)不包含式(E)化合物
其中
AE選自-CH2-O-、-CH2-S-、-CH2-CH2-及-NH-CO-；
XE選自-N(RE3)-、＝C(O)及-CH(OH)-；
YE選自O(shè)、S及-N(RE4)-；
ZE選自直鏈C4-C8亞烷基，其中一個(gè)CH2基團(tuán)可被氧或硫原子置換，或其中2個(gè)碳原子形成C＝C雙鍵，且其未被取代或被一或兩個(gè)選自C1-C4烷基與鹵素的取代基取代；
RE1與RE2獨(dú)立地選自H、鹵素、C1-C4烷基、三氟甲基、羥基、C1-C4烷氧基、芐氧基、C1-C3烷撐二氧基、硝基、氨基、C1-C4烷基氨基、二[(C1-C4)烷基]-氨基及C1-C4烷酰氨基；及
RE3與RE4獨(dú)立地選自H與C1-C4烷基；且
其條件是式(I)不包含式(F)化合物
AF-Q1F-JF-Q2F-C(O)-NH-OH(F)
其中
AF為C5-C20芳基或5-20元雜芳基，其各具有一個(gè)環(huán)或兩個(gè)或多個(gè)稠合環(huán)，其中至少一個(gè)環(huán)為芳族，所述芳基與雜芳基任選地被取代；
Q1F為主鏈長(zhǎng)度為至少2個(gè)碳原子的連結(jié)基，所述連結(jié)基任選地被取代；
JF為-N(RF)-C(O)-或-C(O)-N(RF)-；
Q2F選自C1-C10烷基、C5-C20芳基、5至20元雜芳基、C5-C20芳基-C1-C10烷基、5至20元雜芳基-C1-C10烷基、C1-C10烷基-C5-C20芳基及C1-C10烷基-5至20元雜芳基，其每一個(gè)任選地被取代；且
RF選自H、C1-C7烷基、C3-C20雜環(huán)基及C5-C20芳基，其每一個(gè)任選地被取代；且
其條件是式(I)不包含以下化合物，其中
Z為-N(R1)(OR2)；
R1與R2獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、芳基及雜芳基；
L為鍵；且
選自氫、芳基、芳基-烷基-、雜芳基、雜芳基-烷基-、雜環(huán)基、環(huán)烷基、雜環(huán)基-烷基、環(huán)烷基-烷基、C1-C10烷基、(芳基)2-CH-C0-C6烷基-、(芳基)(雜芳基)CH-C0-C6烷基-及(雜芳基)2CHC0-C6烷基-，其每一個(gè)任選地被取代；且
Q包括環(huán)，所述環(huán)選自
其中YF為氮或-CH＜，且若ZF未結(jié)合至
則
ZF為氧、NH或-CH2-，或若ZF結(jié)合至
則ZF為氮或-CH＜；或
選自b-53、b-62(其中D3為
)、b-69(其中R4為H)、b-70、b-72(其中D3為
)、b-92及b-93；且
Q-J選自-XF-C0-4烷基-芳基-C0-4烷基-、-XF-C0-4烷基-雜芳基-C0-4烷基-及-XF-C0-4烷基-雜環(huán)基-C0-4烷基-，其中所述烷基、芳基、雜芳基及雜環(huán)基任選地被取代，且其中所述雜環(huán)基為單-或雙飽和或單-或雙不飽和雜環(huán)，且其中
XF選自
其中左側(cè)連接至
且其中r與s各獨(dú)立地為0、1、2、3、4或5，其中r與s不能均為0，而當(dāng)r或s為0時(shí)，則表示直接結(jié)合；各r′獨(dú)立地為0、1、2、3或4，而當(dāng)s為0時(shí)，r′不能為0；R4A為H、C1-6烷基或苯基；YF為氮或-CH＜，且若ZF未結(jié)合至
則ZF為氧、NH或-CH2-，或若ZF結(jié)合至
則ZF為氮或-CH＜；且
其條件是式(I)不包含具有下列結(jié)構(gòu)的化合物
其中
X9選自CO、SO2及CH2；
Y9選自N-R9f、CH-OR9f、CH-NR9fR9i及C＝CH-CO-R9g；
A9與B9獨(dú)立地選自5-或6-元環(huán)；
R9a、R9b、R9c及R9d獨(dú)立地選自H、鹵素、CF3、NO2、NR9iR9j、CN、COOH、(CH2)0-2-CONR9iR9j、C1-6烷基、OH、O-C1-6烷基、O-環(huán)丙基、O-(CH2)2-O-C1-6烷基、O-(CH2)2-NR9iR9j、O-CONHR9i、CH2-Z9-R9h、COR9i、CR9iR9mR9n、SR9i、SO2R9o、CR9iNOR9i、CR9iNNR9iR9j、Q9-(CH2)2-9CONHOH基團(tuán)、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、1，2，3-噁噻唑基、1，2，3-三唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、嗎啉、硫代嗎啉基、哌啶子基及吡咯烷基；
R9e與R9f為Q9a-(CH2)2-9CONHOH；
R9g為NH-(CH2)2-9CONHOH；
R9h為(CH2)P-R9k基團(tuán)，其中R9k可為甲基或羥基；
Z9選自O(shè)、NR9L及S；
Q9選自化學(xué)鍵、-O-、-S-、-NR9L-、-NR9iCO-、-CONR9i-、-W9-、-COW9-，其中W9為哌啶或吡咯烷；
Q9a為鍵或-CO-；
R9i與R9j獨(dú)立地為H或C1-6烷基；
R9L為H或R9h；
R9m與R9n可為經(jīng)由包含2或3個(gè)CH2的烷基鏈連結(jié)在一起的氟原子或氧原子；且
R9o為C1-6烷基；其條件是(1)只有一個(gè)(CH2)2-9CONHOH存在于分子中，與(2)當(dāng)X9為CO，且A9與B9均為苯時(shí)，則R9c與R9d不能表示Q9-(CH2)2-9CONHOH。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Q包括經(jīng)橋接的雜環(huán)，
包括第一環(huán)結(jié)構(gòu)，所述第一環(huán)結(jié)構(gòu)經(jīng)由共價(jià)鍵連接至所述經(jīng)橋接的雜環(huán)，且J包括第二環(huán)結(jié)構(gòu)，所述第二環(huán)結(jié)構(gòu)經(jīng)由共價(jià)鍵連接至所述經(jīng)橋接的雜環(huán)，上述環(huán)中每一個(gè)任選地被取代，在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，L為共價(jià)鍵。
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中
為選自以下組的基團(tuán)
4.如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的化合物，其中
為選自以下組的基團(tuán)
其中當(dāng)
為
時(shí)，Q經(jīng)由
連接，且其中當(dāng)
為
時(shí)，Q經(jīng)由D1-D2連接。
5.如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的化合物，其中
為選自以下組的基團(tuán)
6.如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Q為任選地被取代的部分，其選自
或在需要時(shí)為其(R，R)或(S，S)對(duì)映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體的混合物，優(yōu)選為其(R，R)對(duì)映異構(gòu)體，更優(yōu)選為其(S，S)對(duì)映異構(gòu)體，其中G與G1獨(dú)立地選自-CH-與N；w1與w2獨(dú)立地為0、1、2或3，其條件是當(dāng)G與G1均為N時(shí)，則w1與w2獨(dú)立地為1、2或3；且其中各環(huán)結(jié)構(gòu)在兩個(gè)非相鄰碳原子之間包含0(即鍵)、1、2或3個(gè)碳橋，其條件是當(dāng)U1為H、N(R3)(R3a)-C2-C4烷基-或R3-O-C2-C4烷基-時(shí)，
不存在，環(huán)大小優(yōu)選為在不包括任何橋原子的情況下為6、7、8或9個(gè)環(huán)原子。
7.如權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Q為任選地被取代的選自以下組的部分，
或在需要時(shí)為其(R，R)或(S，S)對(duì)映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體的混合物，優(yōu)選為其(R，R)對(duì)映異構(gòu)體，更優(yōu)選為其(S，S)對(duì)映異構(gòu)體，其中w1與w2獨(dú)立地為0、1、2或3，其條件是當(dāng)環(huán)包含兩個(gè)N原子時(shí)，則w1與w2獨(dú)立地為1、2或3；且其中各環(huán)結(jié)構(gòu)在兩個(gè)非相鄰碳原子之間包含0(即鍵)、1、2或3個(gè)碳橋，其條件是當(dāng)U1為H、N(R3)(R3a)-C2-C4烷基-或R3-O-C2-C4烷基-時(shí)，
不存在。
8.如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Q為任選地被取代的選自以下組的部分，
或在需要時(shí)為其(R，R)或(S，S)對(duì)映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體的混合物，優(yōu)選為其(R，R)對(duì)映異構(gòu)體，更優(yōu)選為其(S，S)對(duì)映異構(gòu)體，其中n為1、2或3，且其中當(dāng)Q為結(jié)構(gòu)(a-1)、(a-2)、(a-3)時(shí)，或當(dāng)U1為H、N(R3)(R3a)-C2-C4烷基-或R3-O-C2-C4烷基-時(shí)，
不存在。
9.如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Q為任選地被取代的選自以下組的部分，
或在需要時(shí)為其(R，R)或(S，S)對(duì)映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體的混合物，優(yōu)選為其(R，R)對(duì)映異構(gòu)體，更優(yōu)選為其(S，S)對(duì)映異構(gòu)體，其中當(dāng)U1為H、N(R3)(R3a)-C2-C4烷基-或R3-O-C2-C4烷基-時(shí)，
不存在。
10.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中
Z為-N(R1)(OR2)；
L為共價(jià)鍵；
J選自共價(jià)鍵、＝CH-、-C1-C8烷基-、-C0-C3烷基-C1-C8雜烷基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-C2-C8烯基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-C2-C8炔基-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-芳基-C2-C6雜烷基-、-C0-C6烷基-環(huán)烷基-C0-C6烷基-、-C4-C6雜環(huán)基-芳基-C0-C6烷基-、-C4-C6雜環(huán)基-芳基-C0-C6雜烷基-、-C0-C6烷基-C4-C6雜環(huán)基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-雜芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-雜芳基-C0-C6雜烷基-、-C4-C6雜環(huán)基-雜芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-芳基-C2-C6炔基-、-C0-C6烷基-雜芳基-C2-C6炔基-、-C0-C6烷基-芳基-C2-C6炔基-C2-C6烯基-、-C0-C6烷基-芳基-C2-C6烯基-、-C0-C6烷基-雜芳基-C2-C6烯基-、-C2-C6烯基-芳基-C0-C6烷基-、-C2-C6烯基-雜芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基芳基-芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基芳基-雜芳基-C0-C6烷基-及-C0-C6烷基-C3-C6環(huán)烷基-C0-C6烷基-，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基及環(huán)烷基部分任選地被取代，其中當(dāng)J為＝CH-時(shí)，Q為共價(jià)鍵，且B經(jīng)過(guò)碳sp2連接至J；
Q為選自以下組的部分
或其任選地被取代的(R，R)或(S，S)對(duì)映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體的混合物，優(yōu)選為其(R，R)對(duì)映異構(gòu)體，更優(yōu)選為其(S，S)對(duì)映異構(gòu)體，其中n為0、1、2或3；且
U選自-C0-C8烷基-C(O)-C0-C3烷基-、-C1-C8烷基-、-C0-C8烷基-N(R3)-C(O)-C0-C3烷基-、-C0-C8烷基-O-C(O)-C0-C3烷基-、-C0-C8烷基-N(R3)-C(S)-C0-C3烷基-、-C0-C8烷基-O-C(S)-C0-C3烷基-、-C0-C8烷基-N(R3)-S(O)2-C0-C3烷基-、-C0-C8烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-、共價(jià)鍵及-O-C2-C4烷基-；且
U1選自H、-C0-C8烷基-C(O)-C0-C3烷基-、-C1-C8烷基-、-C0-C8烷基-N(R3)-C(O)-C0-C3烷基-、-C0-C8烷基-O-C(O)-C0-C3烷基-、-C0-C8烷基-N(R3)-C(S)-C0-C3烷基-、-C0-C8烷基-O-C(S)-C0-C3烷基-、-C0-C8烷基-N(R3)-S(O)2-C0-C3烷基-、-C0-C8烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-、共價(jià)鍵、(R3)(R3a)N-C2-C4烷基-、-O-C2-C4烷基-及R3-O-C2-C4烷基-；
其中當(dāng)Q為結(jié)構(gòu)(a-1)、(a-2)、(a-3)時(shí)，或當(dāng)U1為H、N(R3)(R3a)-C2-C4烷基-或R3-O-C2-C4烷基-時(shí)，
不存在。
11.如權(quán)利要求10所述的化合物，其中J選自-C0-C3烷基-C1-C8雜烷基-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-芳基-C2-C6雜烷基-、-C0-C6烷基-環(huán)烷基-C0-C6烷基-、-C4-C6雜環(huán)基-芳基-C0-C6烷基-、-C4-C6雜環(huán)基-芳基-C0-C6雜烷基-、-C0-C6烷基-C4-C6-雜環(huán)基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-雜芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-雜芳基-C0-C6雜烷基-、-C4-C6雜環(huán)基-雜芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-芳基-C2-C6炔基-、-C0-C6烷基-雜芳基-C2-C6炔基-、-C0-C6烷基-芳基-C2-C6炔基-C2-C6烯基-、-C0-C6烷基-芳基-C2-C6烯基-、-C0-C6烷基-雜芳基-C2-C6烯基-、-C2-C6烯基-芳基-C0-C6烷基-、-C2-C6烯基-雜芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基芳基-芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基芳基-雜芳基-C0-C6烷基-及-C0-C6烷基-C3-C6環(huán)烷基-C0-C6烷基-，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基及環(huán)烷基部分任選地被取代。
12.如權(quán)利要求11所述的化合物，其中J為-C0-C6烷基-雜芳基-C0-C6烷基-或-C0-C6烷基-芳基-C0-C6烷基-。
13.如權(quán)利要求10-12中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Q選自
14.如權(quán)利要求10-13中任一項(xiàng)所述的化合物，其中U與U1為共價(jià)鍵。
15.如權(quán)利要求10-13中任一項(xiàng)所述的化合物，其中U與U1為-C(O)-。
16.如權(quán)利要求10-13中任一項(xiàng)所述的化合物，其中U為-C(O)-O-C0-C3烷基-。
17.如權(quán)利要求10-13中任一項(xiàng)所述的化合物，其中U1為-C0-C3烷基-O-C(O)-。
18.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中
J選自-C1-C8烷基-、-C0-C6烷基-芳基-C0-C3烷基-C2烯基-C0-C3烷基、-C0-C6烷基-雜芳基-C0-C3烷基-C2烯基-C0-C3烷基、-C0-C6烷基-芳基-C0-C6烷基-及-C0-C6烷基-雜芳基-C0-C6烷基-，其中每一個(gè)任選地被取代；
Q選自共價(jià)鍵、-C1-C8烷基-、＝N-O-、-C0-C6烷基-N(R3)-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-C(O)-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-O-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-(CR3＝CR3)1-2-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-(C≡C)1-2-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-N(R3)-C(O)-C0-C3烷基-，其中各烷基與雜環(huán)基部分任選地被取代；
或
Q選自
與
其中
U1選自-C0-C8烷基-C(O)-C0-C3烷基-、-C1-C8烷基-、-C0-C8烷基-O-C(O)-C0-C3烷基-及共價(jià)鍵；
其中當(dāng)B經(jīng)由B中的N連接至Q時(shí)，則Q選自共價(jià)鍵、-C(O)-C1-C3烷基-O-、-C1-C8烷基-、-C0-C6烷基-C(O)-C0-C3烷基-、-C2-C6烷基-O-C0-C3烷基-、-C1-C6烷基-(CR3＝CR3)1-2-C0-C6烷基-及-C1-C6烷基-(C≡C)1-2-C0-C6烷基-，其中各烷基部分任選地被取代；
其條件是當(dāng)Q為
時(shí)，
不存在；且
選自氫、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基、芳基-烷基-、(雜芳基)2-CH-C0-C6烷基-及(芳基)2-CH-C0-C6烷基-，其每一個(gè)任選地被取代，其條件是Q為
或
為選自以下組的基團(tuán)
19.如權(quán)利要求18所述的化合物，其中
為
20.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中化合物具有選自以下的結(jié)構(gòu)
其中k為0或3。
21.如權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Z為-NR1OR2，R1與R2為H，且L為共價(jià)鍵。
22.如權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Z為H，且L為-N(OH)。
23.如權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的化合物，其中J選自-C1-C8烷基-、-C0-C3烷基-C1-C8烯基-C0-C3-烷基、-C0-C6烷基-芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-芳基-C2-C6烯基、-C0-C6烷基-雜芳基-C0-C6烷基-及-C0-C6烷基-雜環(huán)基-雜芳基-C0-C6烷基-。
24.如權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的化合物，其中J選自
25.如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Q選自共價(jià)鍵、-C1-C8烷基-、＝N-O-、-C0-C6烷基-N(R3)-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-C(O)-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-O-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-(CR3＝CR3)1-2-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-(C≡C)1-2-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-N(R3)-C(O)-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-N(R3)-C(O)-烯基-C0-C4烷基-、-C0-C6烷基-C(O)-N(R3)-C0-C4烷基-、-C0-C6烷基-SO2-N(R3)-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-N(R3)-SO2-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-N(R3)-S(O)2-N(R3)-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-S-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-S(O)-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-S(O)2-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-N(R3)-C(O)-N(R3)C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-C＝N-O-C0-C3烷基-、-雜環(huán)基-C0-C3烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-、-SO2-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-、-C(O)-C0-C6烷基-橋接的雜環(huán)基C0-C3烷基-、-N(R3)-C(O)-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-、-O-C(O)-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-、-N(R3)-C(S)-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-、-O-C(S)-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-、-N(R3)-S(O)2-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-SO2-N(R3)-、-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-C(O)-N(R3)-及-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-C(O)-O-，其中各烷基、雜環(huán)基及烯基部分任選地被取代。
26.如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Q選自共價(jià)鍵、＝N-O-、-C1-C8烷基-、-C0-C6烷基-N(R3)-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-C(O)-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-C(O)NR3-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-O-C0-C3烷基-及-C0-C3烷基-雜環(huán)基-C0-C3-烷基。
27.如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Q選自
28.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中
選自芳基、芳基-烷基-、雜芳基、雜芳基-烷基-、(芳基)2-CH-C0-C6烷基-、(芳基)(雜芳基)CH-C0-C6烷基-、(雜芳基)2CH-C0-C6烷基-及(芳基)2-CH-C0-C6烷基-C(O)-，其中各基團(tuán)任選地被1、2、3或4個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自羥基、氨基、鹵素、C1-C6烷基、硝基、氰基、C2-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基及CF3。
29.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中
選自
30.如權(quán)利要求1-29中任一項(xiàng)所述的化合物，其中J的各烷基、烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基及環(huán)烷基部分任選地被一至三個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自烷基、雜環(huán)基、C2-C6烯基、C2-C3炔基、C2-C4烷基-OR1、雜烷基、雜芳基、C0-C6烷基雜芳基、C(O)CF3、-C(O)-NH2、-C3-C6環(huán)烷基、-烷基-C3-C6環(huán)烷基、-C1-C6烷基芳基、芳基、烷基雜芳基及雜芳基。
31.如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Q選自共價(jià)鍵、-C1-C8烷基-、＝N-O-、-C0-C6烷基-N(R3)-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-C(O)-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-O-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-(CR3＝CR3)1-2-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-(C≡C)1-2-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-N(R3)-C(O)-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-N(R3)-C(O)-烯基-C0-C4烷基-、-C0-C6烷基-C(O)-N(R3)-C0-C4烷基-、-C0-C6烷基-SO2-N(R3)-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-N(R3)-SO2-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-N(R3)-S(O)2-N(R3)-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-S-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-S(O)-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-S(O)2-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-N(R3)-C(O)-N(R3)-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-C＝N-O-C0-C3烷基-、-雜環(huán)基-C0-C3烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-、-SO2-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-、-C(O)-C0-C6烷基-橋接的雜環(huán)基-C0-C3烷基-、-N(R3)-C(O)-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-、-O-C(O)-C0-C6烷基雜環(huán)基-C0-C3烷基-、-N(R3)-C(S)-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-、-O-C(S)-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-、-N(R3)-S(O)2-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-SO2-N(R3)-、-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-C(O)-N(R3)-及-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-C(O)-O-，其中各烷基、雜環(huán)基及烯基部分任選地被一至三個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自烷基、雜環(huán)基、C2-C6烯基、C2-C3炔基、C2-C4烷基-OR1、雜烷基、雜芳基、C0-C6烷基雜芳基、-C(O)CF3、-C(O)-NH2、-C3-C6環(huán)烷基、-烷基-C3-C6環(huán)烷基、-C1-C6烷基芳基、芳基、烷基雜芳基及雜芳基。
32.如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Q為任選地被取代的(1R，4R)或(1S，4S)2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚烷的對(duì)映異構(gòu)體，或?qū)τ钞悩?gòu)體的混合物，優(yōu)選為(1R，4R)對(duì)映異構(gòu)體，更優(yōu)選為(1S，4S)對(duì)映異構(gòu)體，其選自
或
Q為
且
不存在；或
Q為
且
為H。
33.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中當(dāng)
經(jīng)由
中的N連接至Q時(shí)，則Q選自-C1-C8烷基-、-C2-C6烷基-N(R3)-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-C(O)-C0-C3烷基-、-C2-C6烷基-O-C0-C3烷基-、-C1-C6烷基-(CR3＝CR3)1-2-C0-C6烷基-、-C1-C6烷基-(C≡C)1-2-C0-C6烷基-、-C2-C6烷基-N(R3)-C(O)-C0-C3烷基、-C2-C6烷基-N(R3)-C(O)-烯基-C0-C3烷基、-C0-C6烷基-C(O)-N(R3)-C0-C4烷基-、-C(O)-O-C0-C4烷基、-C0-C6烷基-S(O)2-N(R3)-C0-C3烷基、-C2-C6烷基-N(R3)-S(O)2-C0-C3烷基、-C2-C3烷基-N(R3)-S(O)2-N(R3)-C0-C3烷基-、-C2-C6烷基-S-C0-C3烷基、-C2-C6烷基-S(O)-C0-C3烷基、-C0-C6烷基-S(O)2-C0-C3烷基、-C2-C6烷基-N(R3)-C(O)-N(R3)-C0-C3烷基、-C2-C3烷基-C＝N-O-C0-C3烷基、-SO2-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-、-C(O)-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-、-N(R3)-C(O)-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-、-O-C(O)-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-、-N(R3)-C(S)-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-、-O-C(S)-C0-C6烷基雜環(huán)基-C0-C3烷基-、-N(R3)-S(O)2-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-S(O2)-N(R3)-、-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-C(O)-N(R3)-及-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-C(O)-O-，其中各烷基、雜環(huán)基及烯基部分任選地被一至三個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自烷基、雜環(huán)基、C2-C6烯基、C2-C3炔基、C2-C4烷基-OR1、雜烷基、雜芳基、C0-C6烷基雜芳基、C(O)CF3、-C(O)-NH2、-C3-C6環(huán)烷基、-烷基-C3-C6環(huán)烷基、-C1-C6烷基芳基、芳基、烷基雜芳基及雜芳基，且其中雜環(huán)基部分任選地具有-(CH2)0-3-的橋基。
34.如權(quán)利要求1-33中任一項(xiàng)所述的化合物，其中各R3獨(dú)立地選自-H、烷基、雜環(huán)基、C2-C6烯基、C2-C3炔基、C2-C4烷基-OR1、雜烷基、雜芳基、C0-C6烷基雜芳基、C(O)CF3、-C(O)-NH2、-C3-C6環(huán)烷基、-烷基-C3-C6環(huán)烷基、-C1-C6烷基芳基、芳基、烷基雜芳基、雜芳基及共價(jià)鍵，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基及雜芳基部分任選地被一至三個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自烷基、雜環(huán)基、C2-C6烯基、C2-C3炔基、C2-C4烷基-OR1、雜烷基、雜芳基、C0-C6烷基雜芳基、C(O)CF3、-C(O)NH2、-C3-C6環(huán)烷基、-烷基-C3-C6環(huán)烷基、-C1-C6烷基芳基、芳基、烷基雜芳基及雜芳基。
35.如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Q-J-L選自-C3-C8烷基-、-C(O)-C3-C8烷基-、-C0-C3烷基-O-C3-C8烷基-、-C0-C3烷基-C1-C4烯基-C0-C3烷基-、＝N-O-C1-C8烷基-、＝N-O-C0-C3烷基-芳基-C0-C3烷基-、＝N-O-C0-C3烷基-芳基-C0-C3烯基-、＝N-O-C0-C3烷基-芳基-C0-C3炔基-、＝N-O-C0-C3烷基-雜芳基-C0-C3烷基-、＝N-O-C0-C3烷基-雜芳基-C0-C3烯基-、＝N-O-C0-C3烷基-雜芳基-C0-C3炔基-、-C0-C3烷基-芳基-、-C0-C3烷基-芳基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-芳基-C2-C4烯基-、-C0-C3烷基-芳基-C2-C4炔基-、-C0-C3烷基-雜芳基-C0-C3烷基-、-C1-C3烷基-雜芳基-C1-C3烯基-、-C1-C3烷基-雜芳基-C1-C3炔基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C0-C3烷基-芳基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C0-C3烷基-芳基-C2-C3烯基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C0-C3烷基-芳基-C2-C3炔基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C0-C3烷基-雜芳基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C0-C3烷基-雜芳基-C2-C3烯基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C0-C3烷基-雜芳基-C2-C3炔基-、-C0-C3烷基-C(O)-N(R3)-C0-C3烷基-芳基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-C(O)-N(R3)-C0-C3烷基-芳基-C2-C3烯基-、-C0-C3烷基-C(O)-N(R3)-C0-C3烷基-芳基-C2-C3炔基-、-C0-C3烷基-C(O)-N(R3)-C0-C3烷基-雜芳基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-C(O)-N(R3)-C0-C3烷基-雜芳基-C2-C3烯基-、-C0-C3烷基-C(O)-N(R3)-C0-C3烷基-雜芳基-C2-C3炔基-、-C0-C3烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-芳基-、-C0-C3烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-芳基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-芳基-C2-C4烯基、-C0-C3烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-芳基-C2-C4炔基、-C0-C3烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-雜芳基-C0-C3烷基、-C0-C3烷基-雜環(huán)基-C1-C3烷基-雜芳基-C2-C3烯基-、-C0-C3烷基-雜環(huán)基-C1-C3烷基-雜芳基-C2-C3炔基-、-C2-C4烷基-O-C0-C3烷基-芳基-、-C2-C4烷基-O-C0-C3烷基-芳基-C0-C3烷基-、-C2-C4烷基-O-C0-C3烷基-芳基-C2-C4烯基、-C2-C4烷基-O-C0-C3烷基-芳基-C2-C4炔基、-C2-C4烷基-O-C0-C3烷基-雜芳基-C0-C3烷基、-C2-C4烷基-O-C1-C3烷基-雜芳基-C2-C3烯基-及-C2-C4烷基-O-C1-C3烷基-雜芳基-C2-C3炔基-，其中各烷基、烯基、芳基、炔基、雜芳基及雜環(huán)基部分任選地被一至三個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自烷基、雜環(huán)基、C2-C6烯基、C2-C3炔基、C2-C4烷基-OR1、雜烷基、雜芳基、C0-C6烷基雜芳基、C(O)CF3、-C(O)-NH2、-C3-C6環(huán)烷基、-烷基-C3-C6環(huán)烷基、-C1-C6烷基芳基、芳基、烷基雜芳基及雜芳基。
36.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中
選自氫、芳基、芳基-烷基-、雜芳基、雜芳基-烷基-、(芳基)2-CH-C0-C6烷基-、(芳基)(雜芳基)CH-C0-C6烷基-、(雜芳基)2CH-C0-C6烷基-及(芳基)2-CH-C0-C6烷基-C(O)-，其每一個(gè)任選地被一至三個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自烷基、雜環(huán)基、C2-C6烯基、C2-C3炔基、C2-C4烷基-OR1、雜烷基、雜芳基、C0-C6烷基雜芳基、C(O)CF3、-C(O)NH2、-C3-C6環(huán)烷基、-烷基-C3-C6環(huán)烷基、-C1-C6烷基芳基、芳基、烷基雜芳基及雜芳基，其條件是Q的變量n為0、1或3。
37.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中
選自結(jié)構(gòu)(b-1)至(b-121)，且Q-J-L一并整體選自-C3-C8烷基-、-C(O)-C3-C8烷基-、-C0-C3烷基-O-C3-C8烷基-、-C0-C3烷基-C1-C4烯基-C0-C3烷基-、＝N-O-C1-C8烷基-、＝N-O-C0-C3烷基-芳基-C0-C3烷基-、＝N-O-C0-C3烷基-芳基-C0-C3烯基-、＝N-O-C0-C3烷基-芳基-C0-C3炔基-、＝N-O-C0-C3烷基-雜芳基-C0-C3烷基-、＝N-O-C0-C3烷基-雜芳基-C0-C3烯基-、＝N-O-C0-C3烷基-雜芳基-C0-C3炔基-、-C0-C3烷基-芳基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-芳基-C2-C4烯基-、-C0-C3烷基-芳基-C2-C4炔基-、-C0-C3烷基-雜芳基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-雜芳基-C1-C3烯基-、-C0-C3烷基-雜芳基-C1-C3炔基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C0-C3烷基-芳基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C0-C3烷基-芳基-C2-C3烯基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C0-C3烷基-芳基-C2-C3炔基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C0-C3烷基-雜芳基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C0-C3烷基-雜芳基-C2-C3烯基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C0-C3烷基-雜芳基-C2C3炔基-、-C0-C3烷基-C(O)-N(R3)-C0-C3烷基-芳基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C(O)C0-C3烷基-芳基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-C(O)-N(R3)-C0-C3烷基-芳基-C2-C3烯基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C(O)-C0-C3烷基-芳基-C2-C3烯基-、-C0-C3烷基-C(O)-N(R3)-C0-C3烷基-芳基-C2-C3炔基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C(O)-C0-C3烷基-芳基-C2-C3炔基-、-C0-C3烷基-C(O)-N(R3)-C0-C3烷基-雜芳基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C(O)-C0-C3烷基-雜芳基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-C(O)-N(R3)-C0-C3烷基-雜芳基-C2-C3烯基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C(O)-C0-C3烷基-雜芳基-C2-C3烯基-、-C0-C3烷基-C(O)-N(R3)-C0C3烷基-雜芳基-C2-C3炔基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C(O)-C0-C3烷基-雜芳基-C2-C3炔基-、-C0-C3烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-芳基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-C(O)雜環(huán)基-C0-C3烷基-芳基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C(O)-雜環(huán)基-C0-C3烷基芳基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-O-C(O)-雜環(huán)基-C0-C3烷基-芳基-C0-C3烷基-、-C0-C3烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-芳基-C2-C4烯基、-C0-C3烷基-C(O)-雜環(huán)基-C0-C3烷基-芳基-C2-C4烯基、-C0-C3烷基-N(R3)-C(O)-雜環(huán)基-C0-C3烷基-芳基-C2-C4烯基、-C0-C3烷基-O-C(O)-雜環(huán)基-C0-C3烷基-芳基-C2-C4烯基、-C0-C3烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-芳基-C2-C4炔基、-C0-C3烷基-C(O)-雜環(huán)基-C0-C3烷基-芳基-C2-C4炔基、-C0-C3烷基-N(R3)-C(O)-雜環(huán)基-C0-C3烷基-芳基-C2-C4炔基、-C0-C3烷基-O-C(O)雜環(huán)基-C0-C3烷基-芳基-C2-C4炔基、-C0-C3烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-雜芳基-C0-C3烷基、-C0-C3烷基-C(O)-雜環(huán)基-C0-C3烷基-雜芳基-C0-C3烷基、-C0-C3烷基-N(R3)-C(O)-雜環(huán)基-C0-C3烷基-雜芳基-C0-C3烷基、-C0-C3烷基-O-C(O)雜環(huán)基-C0-C3烷基-雜芳基-C0-C3烷基、-C0-C3烷基-雜環(huán)基-C1-C3烷基雜芳基-C2-C3烯基-、-C0-C3烷基-C(O)-雜環(huán)基-C1-C3烷基-雜芳基-C2-C3烯基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C(O)-雜環(huán)基-C1-C3烷基-雜芳基-C2-C3烯基-、-C0-C3烷基-O-C(O)-雜環(huán)基-C1-C3烷基-雜芳基-C2-C3烯基-、-C0-C3烷基-雜環(huán)基-C1-C3烷基-雜芳基-C2-C3炔基-、-C0-C3烷基-C(O)-雜環(huán)基-C1-C3烷基-雜芳基-C2-C3炔基-、-C0-C3烷基-N(R3)-C(O)-雜環(huán)基-C1-C3烷基-雜芳基-C2-C3炔基-、-C0-C3烷基-O-C(O)-雜環(huán)基-C1-C3烷基-雜芳基-C2-C3炔基-、-C2-C4烷基-O-C0-C3烷基-芳基-、-C2-C4烷基-O-C0-C3烷基-芳基-C0-C3烷基-、-C2-C4烷基-O-C0-C3烷基-芳基-C2-C4烯基、-C2-C4烷基-O-C0-C3烷基-芳基-C2-C4炔基、-C2-C4烷基-O-C0-C3烷基-雜芳基-C0-C3烷基、-C2-C4烷基-O-C1-C3烷基-雜芳基-C2-C3烯基-、-C2-C4烷基-O-C1-C3烷基-雜芳基-C2-C3炔基-、-C0-C6烷基-U-橋接的雜環(huán)基-雜芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-U-橋接的雜環(huán)基-N(R3)-雜芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-U-N(R3)-橋接的雜環(huán)基-雜芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-U-橋接的雜環(huán)基-芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-U-橋接的雜環(huán)基-N(R3)-芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-U-N(R3)-橋接的雜環(huán)基-芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-U-橋接的雜環(huán)基-芳基-C2-C6烯基-、-C0-C6烷基-U-橋接的雜環(huán)基-N(R3)-芳基-C2-C6烯基-、-C0-C6烷基-U-N(R3)-橋接的雜環(huán)基-芳基-C2-C6烯基-、-C0-C6烷基-U-橋接的雜環(huán)基-雜芳基-C2-C6烯基-、-C0-C6烷基-U-橋接的雜環(huán)基-N(R3)-雜芳基-C2-C6烯基-、-C0-C6烷基-U-N(R3)-橋接的雜環(huán)基-雜芳基-C2-C6烯基-、-C0-C6烷基-橋接的雜環(huán)基-U-雜芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-N(R3)-橋接的雜環(huán)基-U-雜芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-橋接的雜環(huán)基-N(R3)-U-雜芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-橋接的雜環(huán)基-U-芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-N(R3)-橋接的雜環(huán)基-U-芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-橋接的雜環(huán)基-N(R3)-U-芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-橋接的雜環(huán)基-U-芳基-C2-C6烯基-、-C0-C6烷基-N(R3)-橋接的雜環(huán)基-U-芳基-C2-C6烯基-、-C0-C6烷基-橋接的雜環(huán)基-N(R3)-U-芳基-C2-C6烯基-、-C0-C6烷基-橋接的雜環(huán)基-U-雜芳基-C2-C6烯基-、-C0-C6烷基-N(R3)-橋接的雜環(huán)基-U-雜芳基-C2-C6烯基-及-C0-C6烷基-橋接的雜環(huán)基-N(R3)-U-雜芳基-C2-C6烯基-，其中各烷基、烯基、芳基、炔基、雜芳基及雜環(huán)基部分任選地被取代；且其中所述橋基為亞甲基或亞丙基。
38.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中B-Q-J-L-一并整體采用，其中各個(gè)這樣的B-Q-J-L基團(tuán)任選地被至多4個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自羥基、氨基、鹵素、C1-C6烷基、硝基、氰基、C2-C6烷氧基、C1-C6氨基及CF3，雜環(huán)基、C2-C6烯基、C2-C3炔基、C2-C4烷基-OR1、雜烷基、雜芳基、C0-C6烷基雜芳基、C(O)CF3、-C(O)-NH2、-C3-C6環(huán)烷基、-烷基-C3-C6環(huán)烷基、-C1-C6烷基芳基、芳基及烷基雜芳基。
39.如權(quán)利要求1-38中任一項(xiàng)所述的化合物，其中各R4獨(dú)立地選自-H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基-R3、-C0-C6烷基-OR3、-C0-C6烷基-OR1、-C0-C6烷基-C(O)-OR3、-C0-C6烷基-C(O)NR3R3a、-CH＝CH-C(O)-OR3、-CH＝CH-C(O)-N(R3)(R3a)、-N(R3)-C(O)-CF3、-N(R3)-C2-C6烷基-N(R3)(R3a)、-C0-C6烷基-N(R3)(R3a)、-N(R3)-C(O)-C1-C6烷基-R3、-N(R3)-S(O)2-C1-C6烷基-R3、-S(O)2-N(R3)R3a、-O-C2-C6烷基-N(R3)(R3a)、-S-R3、-S(O)-C1-C6烷基-R3、-S(O)2-C1-C6烷基-R3、C3-C6環(huán)烷基、雜環(huán)基、C4-C7雜環(huán)基-R3、-O-C2-C4烷基-雜環(huán)基、-O-雜環(huán)基-C(O)-OR3、-O-C0-C4烷基-芳基、-O-C0-C4烷基-雜芳基、-O-C(O)-NR3-C0-C4烷基-芳基、-O-C(O)-NR3-C0-C4烷基-雜芳基、-O-C0-C4烷基雜環(huán)基芳基、-O-C0-C4烷基-雜環(huán)基-雜芳基、-N(R3)-C2-C4烷基-雜環(huán)基、-N(R3)C(O)N(R3)-C0-C4烷基-雜環(huán)基-R3、-C0-C4烷基-OC(O)-R3、-C0-C4烷基-N(R3)C(O)-O-R3、-C0-C4烷基-雜環(huán)基-C(O)-O-R3、-N(R3)-C2-C4烷基-雜環(huán)基、F、Cl、Br、I、NO2、-CF3、-SO3H、-CN、-C1-C6烷基芳基、芳基、雜芳基、-C1-C6烷基雜芳基，其中上述R4的各烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基及雜芳基部分任選地被一至三個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自烷基、雜環(huán)基、C2-C6烯基、C2-C3炔基、C2-C4烷基-OR1、雜烷基、雜芳基、C0-C6烷基雜芳基、C(O)CF3、-C(O)NH2、-C3-C6環(huán)烷基、-烷基-C3-C6環(huán)烷基、-C1-C6烷基芳基、芳基、烷基雜芳基及雜芳基。
40.如權(quán)利要求1-39中任一項(xiàng)所述的化合物，其中各R3a獨(dú)立地選自-H、烷基、雜環(huán)基、C2-C6烯基、C2-C3炔基、C2-C4烷基-OR1、雜烷基、雜芳基、C0-C6烷基雜芳基、C(O)CF3、-C(O)-NH2、-C3-C6環(huán)烷基、-烷基-C3-C6環(huán)烷基、-C1-C6烷基芳基、芳基、烷基雜芳基與雜芳基、共價(jià)鍵，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基及雜芳基部分任選地被一至三個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自烷基、雜環(huán)基、C2-C6烯基、C2-C3炔基、C2-C4烷基-OR1、雜烷基、雜芳基、C0-C6烷基雜芳基、C(O)CF3、-C(O)NH2、-C3-C6環(huán)烷基、-烷基-C3-C6環(huán)烷基、-C1-C6烷基芳基、芳基、烷基雜芳基及雜芳基。
41.如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Q選自
或其任選地被取代的(R，R)或(S，S)對(duì)映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體的混合物，優(yōu)選為其(R，R)對(duì)映異構(gòu)體，更優(yōu)選為其(S，S)對(duì)映異構(gòu)體，其每一個(gè)任選地被選自鹵素、烷基及芳基的取代基取代。
42.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中
選自
其中
-M1-M2-為-CH＝CH-或-CH2-CH2-；
A選自N、C(R4)及CH；
Z為-NHOH；
L為共價(jià)鍵；
J選自-C1-C8烷基-、-C0-C6烷基-芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-芳基-C2-C6烯基-、-C0-C6烷基-雜芳基-C0-C6烷基-及-CH＝；且
Q選自共價(jià)鍵、＝N-O-、-C0-C6烷基-N(R3)-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-N(R3)-C(O)-C0-C3烷基-及-C0-C6烷基-C(O)-C0-C3烷基-。
43.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中
進(jìn)一步選自
44.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中
選自
且
Q為-C0-C6烷基-。
45.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中
為任選地被取代的
W為-CH＝CH-或-CH2-CH2-；
Y選自N、C(R4)及CH；
Z為-NHOH；
L為共價(jià)鍵；
J選自-C1-C8烷基-、-C0-C6烷基-芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-芳基-C2-C6烯基-、-C0-C6烷基-雜芳基-C0-C6烷基-及-CH＝；且
Q選自共價(jià)鍵、＝N-O-、-C0-C6烷基-N(R3)-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-N(R3)-C(O)-C0-C3烷基-及-C0-C6烷基-C(O)-C0-C3烷基-。
46.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中
選自
其每一個(gè)任選地在苯環(huán)上被一或兩個(gè)R4取代；
Z為-NR1OR2或H；
R1與R2為-H；
L為共價(jià)鍵或-N(OH)-；
J為-C1-C8烷基-、-C0-C6烷基-芳基-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-雜芳基-C0-C6烷基-、-C0-C3烷基-C2-C6烯基-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-芳基-C2-C6烯基-及-C2-C6烯基芳基-C0-C6烷基-；
Q選自共價(jià)鍵、-C1-C3烷基-(C≡C)-C0-C3烷基、-C0-C6烷基-、-C1-C3烷基-(CH＝CH)-C0-C3烷基-、-C2-C6烷基-O-C0-C3烷基-、-C2-C6烷基-C(O)-C0-C3烷基-及-C2-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-；或
Q選自共價(jià)鍵、-C1-C3烷基-(C≡C)-C0-C3烷基、-C0-C6烷基-、-C1-C3烷基-(CH＝CH)-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-O-C0-C3烷基-、-C0-C6烷基-C(O)-C0-C3烷基-及-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基-，當(dāng)
為
時(shí)；
且
R3為H或環(huán)烷基。
47.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中
選自(芳基)2-CH-C0-C6烷基-、(芳基)2-C1-C6烷基及(雜芳基)2-C1-C6烷基-，其中各芳基、烷基及雜芳基部分任選地被取代；
Z為NHOH；
Q選自-C0-C6烷基-雜芳基-C0-C6烷基-、＝N-O-、-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C0-C3烷基及-C0-C6烷基-O-C0-C3烷基；
J為-C0-C6烷基-雜芳基-C0-C6烷基；且
L為共價(jià)鍵。
48.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中
選自芳基與(芳基)2-烷基，其每一個(gè)任選地被取代，及H；
Q選自-C0-C6烷基-橋接的雜環(huán)基-C0-C3烷基-與C0-C4烷基-O-C(O)-C0-C3烷基
J為-C0-C6烷基-雜芳基-C0-C6烷基；
L為共價(jià)鍵；且
Z為NHOH。
49.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中
為
Z為-NHOH；
R3為H或烷基；
L為共價(jià)鍵；
J為-C1-C8烷基-或-C0-C3烷基-C1-C8烯基-C0-C3烷基-；且
Q為共價(jià)鍵。
50.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中
為
Z為-NHOH；
L為共價(jià)鍵；
J為-C1-C8烷基-或-C0-C6烷基-芳基-C2-C6烯基-；且
Q為共價(jià)鍵。
51.如權(quán)利要求1所述的化合物，其選自下列結(jié)構(gòu)之一
其中A為N或-CH＝。
52.一種由式(II)表示的化合物
及其N(xiāo)-氧化物、水合物、溶劑合物、可藥用鹽、藥物前體、多晶型物及復(fù)合物，以及其外消旋與呈比例混合物、非對(duì)映異構(gòu)體及對(duì)映異構(gòu)體，其中
Z選自-N(R1)OR2和H；
L選自共價(jià)鍵和-N(OR2)-；
其中，當(dāng)L為-N(OR2)-時(shí)，則Z為H；且
其中，當(dāng)Z為H時(shí)，則L為-N(OR2)-；
R1與R2獨(dú)立地選自-H與C1-C6烷基；
W為氮或碳；
D1a-D2a選自
其中*表示對(duì)Q的連接點(diǎn)；
D3獨(dú)立地選自-C(R55)(R66)-、-C(R55)(OH)-、-C(O)-、-O-、-N(R77)-及-S(O)0-2-；
與
獨(dú)立地選自苯基、雜芳基及雜環(huán)基，其中各苯基、雜芳基及雜環(huán)基任選地被一至三個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-O-C2-C6烷基-O-R53、-O-R53、-C0-C6烷基-S(O)0-2-R53、-C0-C6烷基-C(O)-R53、-C0-C6烷基-C(O)NR50R51、-C0-C6烷基-NR52C(O)-R53、-C0-C6烷基-S(O)2NR50R51、-C0-C6烷基-NR52S(O)2-R53、-C0-C6烷基-OC(O)NR50R51、-C0-C6烷基-NR52C(O)O-R53、-C0-C6烷基-NR52C(O)NR50R51、-C0-C6烷基-C(O)O-R53、-C0-C6烷基-OC(O)-R53、-C0-C6烷基-芳基、-C0-C6烷基-雜芳基、-C0-C6烷基-C3-C7環(huán)烷基、-C0-C6烷基-雜環(huán)基、-C0-C6烷基-NR50R51、-O-C2-C6烷基-NR50R51、-NR53-C2-C6烷基-NR50R51及-O-雜環(huán)基-R53；
R44獨(dú)立地選自-H、-C1-C6烷基、-C0-C6烷基-C3-C7環(huán)烷基及-C0-C4烷基-雜環(huán)基；
R50與R51獨(dú)立地選自H、-C1-C6烷基、-C2-C6烷基-O-C1-C6烷基、-C0-C6烷基-C3-C7環(huán)烷基，其中各烷基與環(huán)烷基任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、-OH、氨基、-CN或-C1-C4烷基；
或
R50與R51連同其所連接的原子任選地形成3-10元雜環(huán)，其中雜環(huán)基任選地被一至三個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、-OH、氨基、-CN或-C1-C4烷基；
R52獨(dú)立地選自-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烷基-O-C1-C6烷基、-C0-C6烷基-C3-C7環(huán)烷基，其中各烷基與環(huán)烷基任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、-OH、氨基、-CN或-C1-C4烷基；
R53獨(dú)立地選自-C1-C6烷基、-C0-C4烷基-C3-C7環(huán)烷基、-C0-C4烷基-芳基、-C0-C4烷基-雜芳基及-C0-C4烷基-雜環(huán)基，其中各烷基、芳基、雜芳基及雜環(huán)基任選地被一或三個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、-OH、氨基、CN或-C1-C4烷基；
R55與R66獨(dú)立地選自-H、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C0-C4烷基-C3-C7環(huán)烷基及-C0-C4烷基-雜環(huán)基；
或
R55與R66連同其所連接的原子任選地形成3-7元環(huán)烷基或雜環(huán)，其中各環(huán)烷基與雜環(huán)基任選地被一至三個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、-OH、氨基、-CN或-C1-C4烷基；
R77獨(dú)立地選自-H、-C1-C6烷基、-C1-C6雜烷基、-C3-C7環(huán)烷基、-C(O)-R53、-C(O)O-R53、-環(huán)烷基、-C1-C4烷基-環(huán)烷基、苯基、-C1-C4烷基-苯基、-雜環(huán)基、-C1-C4烷基-雜環(huán)基及-C2-C6烷基-NR88R99，其中各烷基與雜烷基任選地被一或三個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自F、-OH及氧基，其中各苯基、環(huán)烷基及雜環(huán)基任選地被一或兩個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、-CN、-C1-C4烷基、-C1-C4烷氧基、-O-C2-C4烷基-O-C1-C4烷基、-CF3、-OCF3、-NO2、-C1-C6烷基-S(O)0-2R53、NH2、-NR50R51、-C1-C6烷基-NR50R51及-N(C1-C6烷基)2；
或R77和其所連接的N與
或
共同形成環(huán)，其中所述環(huán)為5-7元雜環(huán)，且
R88與R99獨(dú)立地選自-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烷基-O-C1-C6烷基及-C0-C4烷基-C3-C7環(huán)烷基，其中各環(huán)烷基與烷基任選地被一至三個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、-OH、氨基、-CN或-C1-C6烷基-芳基；
或
R88與R99連同其所連接的原子任選地形成3-10元雜環(huán)，其中雜環(huán)基任選地被一至三個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、-OH、氨基或-CN。
53.如權(quán)利要求52所述的化合物，其中
J-Q選自-C1-C9烷基、-C1-C9雜烷基、苯基、芳基、雜芳基、-C1-C4烷基-苯基、-C1-C4烷基-芳基、-C1-C4烷基-雜芳基、-NR33芳基、NR33-C1-C4烷基-芳基、-NR33雜芳基及NR33-C1-C4烷基-雜芳基，其中各烷基與雜烷基任選地被一或三個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自F、-OH及氧基，且其中各苯基、芳基及雜芳基任選地被一或兩個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、-OH、-OR53、-C1-C4烷基、-C1-C4烷氧基、-O-C2-C4烷基-O-C1-C6烷基、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-C1-C6烷基-S(O)0-2R53、-NH2、-NR50R51、-C1-C6烷基-NR50R51及-N(C1-C6烷基)2，其中R33獨(dú)立地選自-H、-C1-C6烷基、-C0-C6烷基-C3-C7環(huán)烷基及-C0-C4烷基-苯基，其中各苯基與環(huán)烷基任選地被一或三個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、-OH、-NO2、-CF3、-OCF3、氨基、-N(C1-C6烷基)2、-C1-C6烷基-S(O)0-2R53、-C1-C4烷氧基-CN、-O-C2烷基-O-CH3、-NR50R51、-C1-C6烷基-NR50R51或-C1-C4烷基。
54.如權(quán)利要求52或53所述的化合物，其中
55.如權(quán)利要求52-54中任一項(xiàng)所述的化合物，其中J-Q選自5-或6-元雜芳基。
56.如權(quán)利要求52所述的化合物，其以式(III)表示
其中
R140選自H、-OH、鹵素、-CN、-C1-C4烷基、-C1-C4烷氧基、-O-C2-C4烷基-O-C1-C4烷基、-CF3、-OCF3、-NO2、-C1-C6烷基-S(O)0-2R53、-NH2、-NR50R51、-C1-C6烷基-NR50R51及-N(C1-C6烷基)2。
57.如權(quán)利要求56所述的化合物，其中
D1a-D2a選自
58.如權(quán)利要求56所述的化合物，其中
D1a-D2a為
59.如權(quán)利要求56所述的化合物，其中
D1a-D2a為
且
D3選自-C(R55)(R66)-、-C(R55)(OH)-、-C(O)-、-O-、-N(R77)-及-S(O)0-2。
60.如權(quán)利要求56所述的化合物，其中
D1a-D2a為
且
D3為-N(R77)-。
61.如權(quán)利要求56所述的化合物，其中
D1a-D2a為
且
D3為-O-。
62.如權(quán)利要求56所述的化合物，其中
D1a-D2a為
D3為-O-；且
與
獨(dú)立地選自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、吡唑基、噻唑基及噁唑基。
63.如權(quán)利要求56所述的化合物，其中
D1a-D2a為
D3為-O-；且
與
獨(dú)立地選自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、吡唑基、噻唑基及噁唑基，其中
與
之中至少一個(gè)為苯基，其中所述苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、吡唑基、噻唑基及噁唑基獨(dú)立地任選地被取代。
64.如權(quán)利要求56所述的化合物，其中
D1a-D2a為
D3為-N(R77)-；且
與
獨(dú)立地選自苯基、吡啶基、嘧啶基及噻吩基。
65.如權(quán)利要求56所述的化合物，其中
D1a-D2a為
D3為-N(R77)-；且
與
獨(dú)立地選自苯基、吡啶基、嘧啶基及噻吩基，其中
與
之中至少一個(gè)為苯基，其中所述苯基、吡啶基、嘧啶基及噻吩基獨(dú)立地任選地被取代。
66.如權(quán)利要求56所述的化合物，其以式(IV)表示
其中
R140選自H、-OH、鹵素、-CN、-C1-C4烷基、-C1-C4烷氧基、-O-C2-C4烷基-O-C1-C4烷基、-CF3、-OCF3、-NO2、-C1-C6烷基-S(O)0-2R53、-NH2、-NR50R51、-C1-C6烷基-NR50R51及-N(C1-C6烷基)2；
xa與xb表示各自獨(dú)立地選自0、1及2的數(shù)字；且
R150與R160獨(dú)立地選自H、鹵素、-CN、-CF3、OCF3、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-O-C2-C6烷基-O-R53、-OR53、-C0-C6烷基-S(O)0-2-R53、-C0-C6烷基-C(O)-R53、-C0-C6烷基-C(O)NR50R51、-C0-C6烷基-NR52C(O)-R53、-C0-C6烷基-S(O)2NR50R51、-C0-C6烷基-NR52S(O)2-R53、-C0-C6烷基-OC(O)NR50R51、-C0-C6烷基-NR52C(O)O-R53、-C0-C6烷基-NR52C(O)NR50R51、-C0-C6烷基-C(O)O-R53、-C0-C6烷基-OC(O)-R53、-C0-C6烷基-芳基、-C0-C6烷基-雜芳基、-C0-C6烷基-環(huán)烷基、-C0-C6烷基-雜環(huán)基、-NH2、-NR50R51、-C1-C6烷基-NR50R51、-O-C2-C6烷基-NR50R51、-NR53-C2-C6烷基-NR50R51及-O-雜環(huán)基-R53，其中各烷基與雜烷基任選地被一或三個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自F、-OH及氧基，且其中各芳基、雜芳基、環(huán)烷基及雜環(huán)基任選地被一或兩個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、-CN、-C1-C4烷基、-C1-C4烷氧基、-O-C2-C4烷基-O-C1-C4烷基、-CF3、-OCF3、-NO2、-C1-C6烷基-S(O)0-2R53、-NH2、-NR50R51、-C1-C6烷基-NR50R51及-N(C1-C6烷基)2；
R50與R51獨(dú)立地選自H、-C1-C6烷基、-C2-C6烷基-O-C1-C6烷基、-C0-C6烷基-C3-C7環(huán)烷基，其中各烷基與環(huán)烷基任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、-OH、氨基、-CN或-C1-C4烷基；
或
R50與R51連同其所連接的原子任選地形成3-10元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)基任選地被一至三個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、-OH、氨基、-CN或-C1-C4烷基；
R52獨(dú)立地選自-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烷基-O-C1-C6烷基、-C0-C6烷基-C3-C7環(huán)烷基，其中各烷基與環(huán)烷基任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、-OH、氨基、-CN或-C1-C4烷基；
R53獨(dú)立地選自-C1-C6烷基、-C0-C4烷基-C3-C7環(huán)烷基、-C0-C4烷基-芳基、-C0-C4烷基-雜芳基及-C0-C4烷基-雜環(huán)基，其中各烷基、芳基、雜芳基及雜環(huán)基任選地被一或三個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、-OH、氨基、CN或-C1-C4烷基。
67.如權(quán)利要求66所述的化合物，其以式(V)表示
其中
R140選自H、-OH、鹵素、-CN、-C1-C4烷基、-C1-C4烷氧基、-O-C2-C4烷基-O-C1-C4烷基、-CF3、-OCF3、-NO2、-C1-C6烷基-S(O)0-2R53、-NH2、-NR50R51、-C1-C6烷基-NR50R51及-N(C1-C6烷基)2；
xb表示選自0、1及2的數(shù)目；且
R150與R160獨(dú)立地選自H、鹵素、-CN、-CF3、-OCF3、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-O-C2-C6烷基-O-R53、-OR53、-C0-C6烷基-S(O)0-2-R53、-C0-C6烷基-C(O)-R53、-C0-C6烷基-C(O)NR50R51、-C0-C6烷基-NR52C(O)-R53、-C0-C6烷基-S(O)2NR50R51、-C0-C6烷基-NR52S(O)2-R53、-C0-C6烷基-OC(O)NR50R51、-C0-C6烷基-NR52C(O)O-R53、-C0-C6烷基-NR52C(O)NR50R51、-C0-C6烷基-C(O)O-R53、-C0-C6烷基-OC(O)-R53、-C0-C6烷基-芳基、-C0-C6烷基-雜芳基、-C0-C6烷基-環(huán)烷基、-C0-C6烷基-雜環(huán)基、-NH2、-NR50R51、-C1-C6烷基-NR50R51、-O-C2-C6烷基-NR50R51、-NR53-C2-C6烷基-NR50R51及-O-雜環(huán)基-R53，其中各烷基與雜烷基任選地被一或三個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自F、-OH及氧基，且其中各芳基、雜芳基、環(huán)烷基及雜環(huán)基任選地被一或兩個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、-CN、-C1-C4烷基、-C1-C4烷氧基、-O-C2-C4烷基-O-C1-C4烷基、-CF3、-OCF3、-NO2、-C1-C6烷基-S(O)0-2R53、-NH2、-NR50R51、-C1-C6烷基-NR50R51及-N(C1-C6烷基)2；
xc為0或1；且
R170選自H、鹵素、-CN、-CF3、-OCF3、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-O-C2-C6烷基-O-R53、-OR53、-C0-C6烷基-S(O)0-2-R53、-C0-C6烷基-C(O)-R53、-C0-C6烷基-C(O)NR50R51、-C0-C6烷基-NR52C(O)-R53、-C0-C6烷基-S(O)2NR50R51、-C0-C6烷基-NR52S(O)2-R53、-C0-C6烷基-OC(O)NR50R51、-C0-C6烷基-NR52C(O)O-R53、-C0-C6烷基-NR52C(O)NR50R51、-C0-C6烷基-C(O)O-R53、-C0-C6烷基-OC(O)-R53、-C0-C6烷基-芳基、-C0-C6烷基-雜芳基、-C0-C6烷基-環(huán)烷基、-C0-C6烷基-雜環(huán)基、NH2、-NR50R51、-C1-C6烷基-NR50R51、-O-C2-C6烷基-NR50R51、-NR53-C2-C6烷基-NR50R51及-O-雜環(huán)基-R53，其中各烷基與雜烷基任選地被一或三個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自F、-OH及氧基，其中各芳基、雜芳基、環(huán)烷基及雜環(huán)基任選地被一或兩個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、-CN、-C1-C4烷基、-C1-C4烷氧基、-O-C2-C4烷基-O-C1-C4烷基、-CF3、-OCF3、-NO2、-C1-C6烷基-S(O)0-2R53、-NH2、-NR50R51、-C1-C6烷基-NR50R51及-N(C1-C6烷基)2；
R50與R51獨(dú)立地選自H、-C1-C6烷基、-C2-C6烷基-O-C1-C6烷基、-C0-C6烷基-C3-C7環(huán)烷基，其中各烷基與環(huán)烷基任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、-OH、氨基、-CN或-C1-C4烷基；
或
R50與R51連同其所連接的原子任選地形成3-10元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)基任選地被一至三個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、-OH、氨基、-CN或-C1-C4烷基；
R52獨(dú)立地選自-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烷基-O-C1-C6烷基、-C0-C6烷基-C3-C7環(huán)烷基，其中各烷基與環(huán)烷基任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、-OH、氨基、-CN或-C1-C4烷基；
R53獨(dú)立地選自-C1-C6烷基、-C0-C4烷基-C3-C7環(huán)烷基、-C0-C4烷基-芳基、-C0-C4烷基-雜芳基及-C0-C4烷基-雜環(huán)基，其中各烷基、芳基、雜芳基及雜環(huán)基任選地被一或三個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、-OH、氨基、CN或-C1-C4烷基；
68.如權(quán)利要求67所述的化合物，其以式(VI)表示
69.如權(quán)利要求56所述的化合物，其以式(VII)表示
其中
R140選自H、-OH、鹵素、-CN、-C1-C4烷基、-C1-C4烷氧基、-O-C2-C4烷基-O-C1-C4烷基、-CF3、-OCF3、-NO2、-C1-C6烷基-S(O)0-2R53、-NH2、-NR50R51、-C1-C6烷基-NR50R51及-N(C1-C6烷基)2；
xa與xb表示各自獨(dú)立地選自0、1及2的數(shù)字；且
R150與R160獨(dú)立地選自H、鹵素、-CN、-CF3、OCF3、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-O-C2-C6烷基-O-R53、-OR53、-C0-C6烷基-S(O)0-2-R53、-C0-C6烷基-C(O)-R53、-C0-C6烷基-C(O)NR50R51、-C0-C6烷基-NR52C(O)-R53、-C0-C6烷基-S(O)2NR50R51、-C0-C6烷基-NR52S(O)2-R53、-C0-C6烷基-OC(O)NR50R51、-C0-C6烷基-NR52C(O)O-R53、-C0-C6烷基-NR52C(O)NR50R51、-C0-C6烷基-C(O)O-R53、-C0-C6烷基-OC(O)-R53、-C0-C6烷基-芳基、-C0-C6烷基-雜芳基、-C0-C6烷基-環(huán)烷基、-C0-C6烷基-雜環(huán)基、-NH2、-NR50R51、-C1-C6烷基-NR50R51、-O-C2-C6烷基-NR50R51、-NR53-C2-C6烷基-NR50R51及-O-雜環(huán)基-R53，其中各烷基與雜烷基任選地被一或三個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自F、-OH及氧基，且其中各芳基、雜芳基、環(huán)烷基及雜環(huán)基任選地被一或兩個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、-CN、-C1-C4烷基、-C1-C4烷氧基、-O-C2-C4烷基-O-C1-C4烷基、-CF3、-OCF3、-NO2、-C1-C6烷基-S(O)0-2R53、-NH2、-NR50R51、-C1-C6烷基-NR50R51及-N(C1-C6烷基)2；
R50與R51獨(dú)立地選自H、-C1-C6烷基、-C2-C6烷基-O-C1-C6烷基、-C0-C6烷基-C3-C7環(huán)烷基，其中各烷基與環(huán)烷基任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、-OH、氨基、-CN或-C1-C4烷基；
或
R50與R51連同其所連接的原子任選地形成3-10元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)基任選地被一至三個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、-OH、氨基、-CN或-C1-C4烷基；
R52獨(dú)立地選自-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烷基-O-C1-C6烷基、-C0-C6烷基-C3-C7環(huán)烷基，其中各烷基與環(huán)烷基任選地被一或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、-OH、氨基、-CN或-C1-C4烷基；
R53獨(dú)立地選自-C1-C6烷基、-C0-C4烷基-C3-C7環(huán)烷基、-C0-C4烷基-芳基、-C0-C4烷基-雜芳基及-C0-C4烷基-雜環(huán)基，其中各烷基、芳基、雜芳基及雜環(huán)基任選地被一或三個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、-OH、氨基、-CN或-C1-C4烷基；且
R3獨(dú)立地選自-H、烷基、C0-C3烷基-雜環(huán)基、C1-C3烷基-C2-C6烯基、C1-C3烷基-C2-C3炔基、-C2-C4烷基-OR1、-C2-C4烷基-NR3bR3c、-C2-C4烷基-NR1R2、雜烷基、C0-C6烷基雜芳基、C(O)CF3、-C(O)-NH2、-C(O)-NR3bR3c、-C(O)-NR1R2、-C(O)-OR1、-S(O)2-NR1R2、-S(O)2-R1、-C(O)-R1、-C3-C6環(huán)烷基、-C0-C3烷基-C3-C7環(huán)烷基、-C1-C6烷基芳基、芳基、C0-C3烷基-雜芳基及雜芳基，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基及雜芳基部分任選地被一至三個(gè)獨(dú)立地經(jīng)選擇的取代基取代；其中
R1與R2獨(dú)立地選自-H、C1-C6烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基及保護(hù)基；且
其中R3b與R3c連同其所連接的原子任選地形成雜環(huán)，其中所述雜環(huán)基部分任選地被取代。
70.如權(quán)利要求69所述的化合物，其中R3為R180，其中R180選自H、-C1-C6烷基、-C1-C6烯基、-C1-C6炔基、-C2-C6烷氧基、-C2-C6烷基-O-R53、-OR53、-C2-C6烷基-S(O)0-2-R53、-C2-C6烷基-C(O)-R53、-C2-C6烷基-C(O)NR50R51、-C2-C6烷基-NR52C(O)-R53、-C2-C6烷基-S(O)2NR50R51、-C2-C6烷基-NR52S(O)2-R53、-C2-C6烷基-OC(O)NR50R51、-C2-C6烷基-NR52C(O)O-R53、-C2-C6烷基-NR52C(O)NR50R51、-C2-C6烷基-C(O)O-R53、-C2-C6烷基-OC(O)-R53、-C0-C6烷基雜環(huán)基-R53、-C0-C6烷基-雜環(huán)基-O-R53、-C0-C6烷基-雜環(huán)基-S(O)0-2-R53、-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C(O)-R53、-C0-C6烷基-雜環(huán)基-C(O)NR50R51、-C0-C6烷基雜環(huán)基-NR52C(O)-R53、-C0-C6烷基-雜環(huán)基-S(O)2NR50R51、-C0-C6烷基雜環(huán)基-NR52S(O)2-R53、-C0-C6烷基-雜環(huán)基-OC(O)NR50R51、-C0-C6烷基雜環(huán)基-NR52C(O)O-R53、-C0-C6烷基-雜環(huán)基-NR52C(O)NR50R51、-C0-C6烷基雜環(huán)基-C(O)O-R53、-C0-C6烷基-雜環(huán)基-OC(O)-R53、-C0-C6烷基-環(huán)烷基-R53、-C0-C6烷基-環(huán)烷基-O-R53、-C0-C6烷基-環(huán)烷基-S(O)0-2-R53、-C0-C6烷基-環(huán)烷基-C(O)-R53、-C0-C6烷基-環(huán)烷基-C(O)NR50R51、-C0-C6烷基-環(huán)烷基-NR52C(O)-R53、-C0-C6烷基-環(huán)烷基-S(O)2NR50R51、-C0-C6烷基-環(huán)烷基-NR52S(O)2-R53、-C0-C6烷基-環(huán)烷基-OC(O)NR50R51、-C0-C6烷基-環(huán)烷基-NR52C(O)O-R53、-C0-C6烷基-環(huán)烷基-NR52C(O)NR50R51、-C0-C6烷基-環(huán)烷基-C(O)O-R53、-C0-C6烷基-環(huán)烷基-OC(O)-R53、-C0-C6烷基-雜芳基-R53、-C0-C6烷基-雜芳基-O-R53、-C0-C6烷基-雜芳基-S(O)0-2-R53、-C0-C6烷基-雜芳基-C(O)-R53、-C0-C6烷基-雜芳基-C(O)NR50R51、-C0-C6烷基-雜芳基-NR52C(O)-R53、-C0-C6烷基-雜芳基-S(O)2NR50R51、-C0-C6烷基-雜芳基-NR52S(O)2-R53、-C0-C6烷基-雜芳基-OC(O)NR50R51、-C0-C6烷基-雜芳基-NR52C(O)O-R53、-C0-C6烷基-雜芳基-NR52C(O)NR50R51、-C0-C6烷基-雜芳基-C(O)O-R53、-C0-C6烷基-雜芳基-OC(O)-R53、-C0-C6烷基-芳基-R53、-C0-C6烷基-芳基-O-R53、-C0-C6烷基-芳基-S(O)0-2-R53、-C0-C6烷基-芳基-C(O)-R53、-C0-C6烷基-芳基-C(O)NR50R51、-C0-C6烷基-芳基-NR52C(O)-R53、-C0-C6烷基-芳基-S(O)2NR50R51、-C0-C6烷基-芳基-NR52S(O)2-R53、-C0-C6烷基-芳基-OC(O)NR50R51、-C0-C6烷基-芳基-NR52C(O)O-R53、-C0-C6烷基-芳基-NR52C(O)NR50R51、-C0-C6烷基-芳基-C(O)O-R53、-C0-C6烷基-芳基-OC(O)-R53、-C0-C6烷基-芳基、-C0-C6烷基雜芳基、-C0-C6烷基-環(huán)烷基、-C0-C6烷基-雜環(huán)基及-C2-C6烷基-NR50R51，其中各烷基與雜烷基任選地被一至三個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自F、-OH及氧基，其中各芳基、雜芳基、環(huán)烷基及雜環(huán)基任選地被一或兩個(gè)取代基取代。
71.一種化合物，其選自
(Z)-4-(二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)-N-羥基苯甲酰胺，
(Z)-4-(二苯并[b，f][1，4]硫氮雜環(huán)庚烯-11-基)-N-羥基苯甲酰胺，
4-(10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)-N-羥基苯甲酰胺，
N-羥基-4-(10-甲基-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)苯甲酰胺，
(Z)-4-(8-氯-5H-二苯并[b，e][1，4]二氮雜環(huán)庚烯-11-基)-N-羥基苯甲酰胺，
(Z)-4-(苯并[b]吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-5-基)-N-羥基苯甲酰胺，
(Z)-4-(2-氟二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)-N-羥基苯甲酰胺，
(Z)-N-羥基-4-(2-甲氧基二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)苯甲酰胺，
(Z)-4-(苯并[b]吡啶并[4，3-f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-5-基)-N-羥基苯甲酰胺，
(Z)-4-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)-N-羥基苯甲酰胺，
(Z)-N-羥基-4-(8-(三氟甲基)二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)苯甲酰胺，
(Z)-4-(二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)-2-氟-N-羥基苯甲酰胺，
(Z)-5-(4-(羥基氨基甲?；?苯基)苯并[b]吡啶并[4，3-f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯2-氧化物，
(Z)-N-羥基-4-(3-甲氧基二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)苯甲酰胺，
(Z)-3-(二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)-N-羥基苯甲酰胺，
(Z)-N-羥基-4-(8-甲基二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)苯甲酰胺，
(Z)-N-羥基-4-(4-甲氧基二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)苯甲酰胺，
(Z)-4-(9-氟二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)-N-羥基苯甲酰胺，
(Z)-N-羥基-4-(7-(三氟甲基)二苯并[b，f][ 1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)苯甲酰胺，
(Z)-4-(7-氯二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)-N-羥基苯甲酰胺，
(Z)-4-(2-氯二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)-N-羥基苯甲酰胺，
(Z)-4-(8-氰基二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)-N-羥基苯甲酰胺，
(Z)-N-羥基-4-(4-甲基二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)苯甲酰胺，
(Z)-N-羥基-4-(3-甲基二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)苯甲酰胺，
(Z)-4-(苯并[b]噻吩并[2，3-f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-10基)-N-羥基苯甲酰胺，
(Z)-4-(3-氟二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)-N-羥基苯甲酰胺，
(Z)-4-(8-氯二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)-N-羥基苯甲酰胺，
(Z)-N-羥基-4-(3-(三氟甲基)二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)苯甲酰胺，
(Z)-4-(6-氟二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)-N-羥基苯甲酰胺，
(Z)-4-(7-氰基二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)-N-羥基苯甲酰胺，
(Z)-N-羥基-4-(4-羥基二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)苯甲酰胺，
(Z)-N-羥基-4-(1-甲氧基二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)苯甲酰胺，
(Z)-N-羥基-4-(4-(2-甲氧基乙氧基)二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)苯甲酰胺，
(Z)-4-(1-氟二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)-N-羥基苯甲酰胺，
(Z)-N-羥基-4-(2-(三氟甲基)苯并[f]吡啶并[2，3-b][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-6-基)苯甲酰胺，
(Z)-4-(11-環(huán)丙基-11H-苯并[b]吡啶并[2，3-e][1，4]二氮雜環(huán)庚烯-5-基)-N-羥基苯甲酰胺，
(Z)-4-(5-環(huán)丙基-5H-二苯并[b，e][1，4]二氮雜環(huán)庚烯-11-基)-N-羥基苯甲酰胺，
(Z)-4-(5H-二苯并[b，e][1，4]二氮雜環(huán)庚烯-11-基)-N-羥基苯甲酰胺，
(Z)-N-羥基-4-(4-(2-嗎啉基乙氧基)二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)苯甲酰胺，
(Z)-4-(苯并[f]吡啶并[2，3-b][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-6-基)-N-羥基苯甲酰胺，
(Z)-4-(2-氟-4-甲氧基二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)-N-羥基苯甲酰胺，
(Z)-N-羥基-4-(4-(甲硫基)二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)苯甲酰胺，
(Z)-N-羥基-4-(4-(三氟甲基)二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)苯甲酰胺，
(Z)-N-羥基-4-(4-(甲基亞磺?；?二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)苯甲酰胺，
(Z)-4-(5H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮雜環(huán)庚烯-11-基)-N-羥基苯甲酰胺，
(Z)-N-羥基-4-(4-(甲磺酰基)二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)苯甲酰胺，
(E)-4-((二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基氨基)甲基)-N-羥基苯甲酰胺，
(Z)-N-羥基-4-(4-甲氧基-8-(三氟甲基)二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)苯甲酰胺，
(Z)-N-羥基-4-(3-嗎啉基二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)苯甲酰胺，
(Z)-N-羥基-4-(4-丙基二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)苯甲酰胺，
(Z)-N-羥基-4-(4-(三氟甲氧基)二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)苯甲酰胺，
(Z)-N-羥基-4-(6-甲基二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)苯甲酰胺，
(E)-4-(二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)-3-氟-N-羥基苯甲酰胺，
(E)-6-(二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)-N-羥基煙酰胺，
(E)-5-(二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)-N-羥基呋喃-2-甲酰胺，
(E)-5-(二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)-N-羥基噻吩-2-甲酰胺，
(Z)-4-(5-乙基-5H-二苯并[b，e][1，4]二氮雜環(huán)庚烯-11-基)-N-羥基苯甲酰胺，
(Z)-4-(5-環(huán)丙基-5H-二苯并[b，e][1，4]二氮雜環(huán)庚烯-11-基)-N-羥基-N-甲基苯甲酰胺，
(Z)-N-羥基-4-(5-異丙基-5H-二苯并[b，e][1，4]二氮雜環(huán)庚烯-11-基)苯甲酰胺，
(E)-4-((5-環(huán)丙基-5H-二苯并[b，e][1，4]二氮雜環(huán)庚烯-11-基氨基)甲基)-N-羥基苯甲酰胺，
(Z)-4-(4-氟二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)-N-羥基苯甲酰胺，
(Z)-N-羥基-4-(5-(2-甲氧基乙基)-5H-二苯并[b，e][1，4]二氮雜環(huán)庚烯-11-基)苯甲酰胺，
(E)-4-(2-(二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基氨基)乙基)-N-羥基苯甲酰胺，
(Z)-4-(11-乙基-11H-苯并[b]吡啶并[2，3-e][1，4]二氮雜環(huán)庚烯-5-基)-N-羥基苯甲酰胺，
(Z)-4-(5-環(huán)丙基-2-氟-5H-二苯并[b，e][1，4]二氮雜環(huán)庚烯-11-基)-N-羥基苯甲酰胺，
(Z)-N-羥基-4-(11-異丙基-11H-苯并[b]吡啶并[2，3-e][1，4]二氮雜環(huán)庚烯-5-基)苯甲酰胺，
(Z)-4-(苯并[f]噻吩并[2，3-b][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-5-基)-N-羥基苯甲酰胺，
(Z)-6-(4-(二苯并[b，f][1，4]氧氮雜環(huán)庚烯-11-基)苯甲酰胺基氧基)-3，4，5-三羥基四氫-2H-吡喃-2-甲酸，
(Z)-N-羥基-4-(11-(3-嗎啉基丙基)-11H-苯并[b]吡啶并[2，3-e][1，4]二氮雜環(huán)庚烯-5-基)苯甲酰胺，
(Z)-N-羥基-4-(11-(2-嗎啉基乙基)-11H-苯并[b]吡啶并[2，3-e][1，4]二氮雜環(huán)庚烯-5-基)苯甲酰胺，
(Z)-4-(11-(環(huán)丙基甲基)-11H-苯并[b]吡啶并[2，3-e][1，4]二氮雜環(huán)庚烯-5-基)-N-羥基苯甲酰胺，
(Z)-N-羥基-4-(5-(2-嗎啉基乙基)-5H-二苯并[b，e][1，4]二氮雜環(huán)庚烯-11-基)苯甲酰胺，
72.一種以式VIII表示的化合物
及其N(xiāo)-氧化物、水合物、溶劑合物、可藥用鹽、藥物前體、多晶型物及復(fù)合物，以及其外消旋與呈比例混合物、非對(duì)映異構(gòu)體及對(duì)映異構(gòu)體，其中
R4獨(dú)立地選自-H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基-R3、-C0-C6烷基-OR3、-C0-C6烷基-OR1、-C0-C6烷基-C(O)-OR3、C0-C6烷基-C(O)NR3R3a、-CH＝CH-C(O)-OR3、-CH＝CH-C(O)-N(R3)(R3a)、-N(R3)-C(O)CF3、-N(R3)-C2-C6烷基-N(R3)(R3a)、-C0-C6烷基-N(R3)(R3a)、-N(R3)-C(O)-C1-C6烷基-R3、-N(R3)-S(O)2-C1-C6烷基-R3、-S(O)2-N(R3)R3a、-O-C2-C6烷基-N(R3)(R3a)、-O-C2-C6烷基-OR1、-S-R3、-S(O)-C1-C6烷基-R3、-S(O)2-C1-C6烷基-R3、C3-C6環(huán)烷基、雜環(huán)基、C4-C7雜環(huán)基-R3、-O-C2-C4烷基-雜環(huán)基、-O-雜環(huán)基-C(O)OR3、-O-C0-C4烷基-芳基、-O-C0-C4烷基-雜芳基、-O-C(O)-NR3-C0-C4烷基-芳基、-OC(O)-NR3-C0-C4烷基-雜芳基、-O-C0-C4烷基-雜環(huán)基芳基、-O-C0-C4烷基雜環(huán)基-雜芳基、-N(R3)-C2-C4烷基-雜環(huán)基、-N(R3)C(O)N(R3)-C0-C4烷基雜環(huán)基-R3、-C0-C4烷基-OC(O)-R3、-C0-C4烷基-N(R3)C(O)-O-R3、-C0-C4烷基雜環(huán)基-C(O)-O-R3、-N(R3)-C2-C4烷基-雜環(huán)基、F、Cl、Br、I、NO2、-CF3、-OCF3、 -OCHF2、-SCF3、-SF5、-SO3H、-CN、-C1-C6烷基芳基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、-C1-C6烷基雜芳基，其中上述R4的各烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基及雜芳基部分任選地被取代；
各A獨(dú)立地選自N、-N-氧化物、-CH＝及-C(R4)＝，其中每個(gè)5或6元環(huán)中不超過(guò)兩個(gè)A為N，且其中不超過(guò)一個(gè)A為-N-氧化物；
Z為-N(R1)OR2或H；
L為共價(jià)鍵或-C0-C3烷基-N(OR2)-；
其中，當(dāng)L為C0-C3烷基-N(OR2)-時(shí)，則Z為H；且
其中，當(dāng)Z為H時(shí)，則L為-C0-C3烷基-N(OR2)-；
G2為碳或N；
U2選自共價(jià)鍵、-C1-C8烷基-、-C(R300)(R400)-、-C(O)-C(R301)(R401)-、-C0-C2烷基-C(O)-O-C0-C4烷基-、-C0-C2烷基-C(O)-C0-C4烷基-、-C0-C2烷基-C(O)-NR3-C0-C4烷基-、-C(O)-O-C(R301)(R401)-、-C(O)-C(R301)(R401)-及-C(O)-NR3-C(R300)(R400)-，
各R3獨(dú)立地選自-H、烷基、C0-C3烷基雜環(huán)基、C1-C3烷基-C2-C6烯基、C1-C3烷基-C2-C3炔基、-C2-C4烷基-OR1、-C2-C4烷基-NR3bR3c、-C2-C4烷基-NR1R2、雜烷基、C0-C6烷基雜芳基、C(O)CF3、-C(O)-NH2、-C(O)-NR3bR3c、-C(O)-NR1R2、-C(O)-OR1、-S(O)2-NR1R2、-S(O)2-R1、-C(O)R1、-C3-C6環(huán)烷基、-C0-C3烷基-C3-C7環(huán)烷基、-C1-C6烷基芳基、芳基、C0-C3烷基雜芳基及雜芳基，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基及雜芳基部分任選地被一至三個(gè)獨(dú)立地經(jīng)選擇的取代基取代；
各R3a獨(dú)立地選自-H、烷基、雜環(huán)基、C2-C6烯基、C2-C3炔基、C2-C4烷基-OR1、雜烷基、雜芳基、C0-C6烷基雜芳基、C(O)CF3、-C(O)-NH2、-C3-C6環(huán)烷基、-烷基-C3-C6環(huán)烷基、-C1-C6烷基芳基、芳基、烷基雜芳基與雜芳基、共價(jià)鍵，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基及雜芳基部分任選地被取代；
其中R3與R3a連同其所連接的原子任選地形成雜環(huán)，其中所述雜環(huán)基部分任選地被取代；
R300與R400獨(dú)立地選自-H、-F、-C1-C6烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基及環(huán)烷基；
R301與R401獨(dú)立地選自-H、F、OR1、-NR3R3a-、-C1-C6烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基及環(huán)烷基；
R200、R201、R202及R203獨(dú)立地選自-H、-C1-C6烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基及環(huán)烷基；且
選自氫、芳基、雜芳基、烷基、雜環(huán)基、環(huán)烷基，其中各芳基、雜芳基、環(huán)烷基及雜環(huán)基任選地被一至三個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、-CF3、-OCF3、-SCF3、-SF5、-NO2、-CN、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-O-C2-C6烷基-O-R1、-O-R1、-OCF2H、-C0-C6烷基-S(O)0-2-R1、-C0-C6烷基-C(O)-R1、-C0-C6烷基-C(O)NR3R3a、-C0-C6烷基-NR3C(O)-R2、-C0-C6烷基-S(O)2NR3R3a、-C0-C6烷基-NR3S(O)2R2、-C0-C6烷基-OC(O)NR3R3a、-C0-C6烷基-NR3C(O)O-R1、-C0-C6烷基-NR1C(O)NR3R3a、-C0-C6烷基-C(O)O-R1、-C0-C6烷基-OC(O)-R1、-C0-C6烷基-芳基、-C0-C6烷基-雜芳基、-C0-C6烷基-C3-C7環(huán)烷基、-C0-C6烷基-雜環(huán)基、-C0-C6烷基-NR3R3a及-O-C2-C6烷基-NR3R3a；且
R1與R2獨(dú)立地選自-H、C1-C6烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基及保護(hù)基。
73.如權(quán)利要求72所述的化合物，其中所述部分
74.如權(quán)利要求72所述的化合物，其中所述部分
75.如權(quán)利要求72-74中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述部分
為選自以下組的基團(tuán)
76.如權(quán)利要求72-75中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述部分
為選自以下的基團(tuán)
或其對(duì)映異構(gòu)體、其呈比例混合物或其對(duì)映異構(gòu)體的混合物。
77.如權(quán)利要求72-76中任一項(xiàng)所述的化合物，其中U2為共價(jià)鍵。
78.如權(quán)利要求72-76中任一項(xiàng)所述的化合物，其中U2選自-C1-C4烷基、-CH(芳基)-、-CH(雜芳基)-、-C(O)-、-C(O)-CH(芳基)-、-C(O)-CH(雜芳基)-、-C(O)O-C1-C2烷基-、-C(O)O-及-C(O)NH-。
79.如權(quán)利要求72-78中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述部分
為選自H、烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基及雜環(huán)基的基團(tuán)，其中各芳基、雜芳基、環(huán)烷基及雜環(huán)基任選地被一至三個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、-CF3、-OCF3、-SCF3、-SF5、-CN、-C1-C6烷基、-O-C2-C6烷基-O-R1、-O-R1、-OCF2H、-C0-C6烷基-S(O)0-2-R1、-C0-C6烷基-C(O)NR3R3a、-C0-C6烷基-NR3C(O)-R2、-C0-C6烷基-S(O)2NR3R3a、-C0-C6烷基-NR3S(O)2-R2、-C0-C6烷基-OC(O)NR3R3a、-C0-C6烷基-NR3C(O)O-R1、-C0-C6烷基-NR1C(O)NR3R3a、-C0-C6烷基-C(O)O-R1、-C0-C6烷基-OC(O)R1、-C0-C6烷基-芳基、-C0-C6烷基-雜芳基、-C0-C6烷基-C3-C7環(huán)烷基、-C0-C6烷基雜環(huán)基、-C0-C6烷基-NR3R3a及-O-C2-C6烷基-NR3R3a。
80.如權(quán)利要求72-78中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述部分
為選自以下組的基團(tuán)
81.如權(quán)利要求72所述的化合物，其以式(IX)表示
或根據(jù)需要為其(R，R)或(S，S)對(duì)映異構(gòu)體、呈比例混合物或?qū)τ钞悩?gòu)體的混合物。
82.如權(quán)利要求72所述的化合物，其以式(X)表示
或在需要時(shí)為其(R，R)或(S，S)對(duì)映異構(gòu)體、呈比例混合物或?qū)τ钞悩?gòu)體的混合物。
83.如權(quán)利要求72所述的化合物，其中所述部分
為選自以下組的基團(tuán)
84.一種化合物，其選自
2-((1S，4S)-5-芐基-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-N-羥基嘧啶-5-甲酰胺，
N-羥基-2-((1S，4S)-5-對(duì)-甲苯基-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)嘧啶-5-甲酰胺，
2-((1S，4S)-5-二苯甲基-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-N-羥基嘧啶-5-甲酰胺，
2-((1S，4S)-5-(4-氯苯基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-N-羥基嘧啶-5-甲酰胺，
(1S，4S)-5-(5-(羥基氨基甲酰基)嘧啶-2-基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚烷2-甲酸叔丁酯，
2-((1S，4S)-5-(3-氟苯基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-N-羥基嘧啶-5-甲酰胺，
2-((1S，4S)-5-(4-氟苯基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-N-羥基嘧啶-5-甲酰胺，
2-((1S，4S)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-N-羥基嘧啶-5-甲酰胺，
N-羥基-2-((1S，4S)-5-鄰-甲苯基-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)嘧啶-5-甲酰胺，
N-羥基-2-((1S，4S)-5-苯基-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)嘧啶-5-甲酰胺，
2-((1S，4S)-5-苯甲?；?2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-N-羥基嘧啶-5-甲酰胺，
N-羥基-2-((1S，4S)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)嘧啶-5-甲酰胺，
2-((1S，4S)-5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-N-羥基嘧啶-5-甲酰胺，
N-羥基-2-((1S，4S)-5-(2-(三氟甲基)苯基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)嘧啶-5-甲酰胺，
N-羥基-2-((1S，4S)-5-(4-(三氟甲基)苯基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)嘧啶-5-甲酰胺，
2-((1S，4S)-5-(苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-N-羥基嘧啶-5-甲酰胺，
2-((1S，4S)-5-(苯并[c][1，2，5]噻二唑-5-基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-N-羥基嘧啶-5-甲酰胺，
N-羥基-2-((1S，4S)-5-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)嘧啶-5-甲酰胺，
2-((1S，4S)-5-(苯并[d][1，3]二氧環(huán)戊烯-5-基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-N-羥基嘧啶-5-甲酰胺，
2-((1S，4S)-5-(環(huán)己羰基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-N-羥基嘧啶-5-甲酰胺，
2-((1S，4S)-5-(2，2-二苯基乙?；?-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-N-羥基嘧啶-5-甲酰胺，
N-羥基-4-((1S，4S)-5-對(duì)-甲苯基-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)苯甲酰胺，
(1S，4S)-5-(5-(羥基氨基甲?；?嘧啶-2-基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸芐酯，
(1S，4S)-5-(5-(羥基氨基甲?；?嘧啶-2-基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸異丁酯，
N-羥基-2-((1S，4S)-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)嘧啶-5-甲酰胺，
2-((1S，4S)-5-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧環(huán)戊烯-5-基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-N-羥基嘧啶-5-甲酰胺，
N-羥基-2-((1S，4S)-5-(3-(三氟甲基硫基)苯基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)嘧啶-5-甲酰胺，
N-羥基-2-((1S，4S)-5-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)嘧啶-5-甲酰胺，
N-羥基-2-((1S，4S)-5-(2-(三氟甲基)喹啉-4-基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)嘧啶-5-甲酰胺，
2-((1S，4S)-5-(3-(二氟甲氧基)苯基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-N-羥基嘧啶-5-甲酰胺，
N-羥基-2-((1S，4S)-5-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)嘧啶-5-甲酰胺，
(1S，4S)-5-(5-(羥基氨基甲?；?嘧啶-2-基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸環(huán)戊酯，
2-((1S，4S)-5-(苯并[c][1，2，5]噁二唑-4-基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-N-羥基嘧啶-5-甲酰胺，
N-羥基-2-((1S，4S)-5-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)嘧啶-5-甲酰胺，
N-羥基-2-((1R，4R)-5-對(duì)-甲苯基-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)嘧啶-5-甲酰胺，
(1S，4S)-5-(5-(羥基氨基甲酰基)嘧啶-2-基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸異丙酯，
(1S，4S)-5-(5-(羥基氨基甲?；?嘧啶-2-基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸吡啶-3-基甲酯，
(1S，4S)-5-(5-(羥基氨基甲酰基)嘧啶-2-基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸環(huán)丙基甲酯，
(1S，4S)-5-(5-(羥基氨基甲酰基)嘧啶-2-基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸四氫-2H-吡喃-4-酯，
2-((1S，4S)-5-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-N-羥基嘧啶-5-甲酰胺，
2-((1S，4S)-5-(苯并[d]異噁唑-3-基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-N-羥基嘧啶-5-甲酰胺，
2-((1S，4S)-5-(3-(二甲基氨基甲?；?苯基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-N-羥基嘧啶-5-甲酰胺，
2-((1S，4S)-5-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-N-羥基嘧啶-5-甲酰胺，
N-羥基-2-((1S，4S)-5-(3-甲氧苯基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)嘧啶-5-甲酰胺，
N-羥基-2-((1S，4S)-5-間-甲苯基-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)嘧啶-5-甲酰胺，
N-羥基-6-(5-對(duì)-甲苯基-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)煙酰胺，
N-羥基-5-((1S，4S)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)吡嗪-2-甲酰胺，
2-氟-N-羥基-4-((1S，4S)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)苯甲酰胺，
N-羥基-2-((1S，4S)-5-(吡咯烷-1-羰基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)嘧啶-5-甲酰胺，
N-羥基-2-((1S，4S)-5-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)嘧啶-5-甲酰胺，
N-羥基-6-((1S，4S)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)噠嗪-3-甲酰胺，
N-羥基-2-((1R，4R)-5-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)嘧啶-5-甲酰胺，
N-羥基-2-((1R，4R)-5-間-甲苯基-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)嘧啶-5-甲酰胺，
2-(5-(3-氰基苯基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-N-羥基嘧啶-5-甲酰胺，
N-羥基-4-(5-(3-甲氧苯基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)苯甲酰胺，
N-羥基-4-(5-間-甲苯基-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)苯甲酰胺，
N-羥基-4-((1S，4S)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)苯甲酰胺，
N-羥基-4-((1S，4S)-5-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)苯甲酰胺，
4-((1S，4S)-5-(3-氰基苯基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-N-羥基苯甲酰胺，
N-羥基-4-((1R，4R)-5-間-甲苯基-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)苯甲酰胺，
N-羥基-4-((1R，4R)-5-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)苯甲酰胺，
N-羥基-4-((1S，4S)-5-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)苯甲酰胺，
N-羥基-N-甲基-4-((1S，4S)-5-對(duì)-甲苯基-2，5-二氮雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)苯甲酰胺，及
85.如權(quán)利要求1所述的化合物，其以式(XI)表示
及其N(xiāo)-氧化物、水合物、溶劑合物、可藥用鹽、藥物前體、多晶型物及復(fù)合物，以及其外消旋與呈比例混合物、非對(duì)映異構(gòu)體及對(duì)映異構(gòu)體，
其中
為
且
Q1選自-C1-C6烷基、共價(jià)鍵、-C0-C6烷基-O-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-NR3-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-S(O)0-2-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-NR3C(O)-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-C(O)NR3-C0-C6烷基-及-C0-C6烷基-OC(O)NR3-C0-C6烷基-。
86.如權(quán)利要求85所述的化合物，其中所述部分
選自以下的基團(tuán)
87.如權(quán)利要求1所述的化合物，其以式(XII)表示
及其N(xiāo)-氧化物、水合物、溶劑合物、可藥用鹽、藥物前體、多晶型物及復(fù)合物，以及其外消旋與呈比例混合物、非對(duì)映異構(gòu)體及對(duì)映異構(gòu)體，
其中
為
且
Q2選自-C1-C6烷基、共價(jià)鍵、-C0-C6烷基-O-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-NR3-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-S(O)0-2-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-NR3C(O)-C0-C6烷基-、-C0-C6烷基-C(O)NR3-C0-C6烷基-及-C0-C6烷基-OC(O)NR3-C0-C6烷基-。
88.如權(quán)利要求87所述的化合物，其中所述部分
選自以下的基團(tuán)
89.如權(quán)利要求1所述的化合物，其以式(XIII)表示
及其N(xiāo)-氧化物、水合物、溶劑合物、可藥用鹽、藥物前體、多晶型物及復(fù)合物，以及其外消旋與呈比例混合物、非對(duì)映異構(gòu)體及對(duì)映異構(gòu)體，
其中
為選自以下組的基團(tuán)
90.如權(quán)利要求1所述的化合物，其以式(XIV)表示
及其N(xiāo)-氧化物、水合物、溶劑合物、可藥用鹽、藥物前體、多晶型物及復(fù)合物，以及其外消旋與呈比例混合物、非對(duì)映異構(gòu)體及對(duì)映異構(gòu)體，
其中
為基團(tuán)，選自芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基，
其中各芳基、雜芳基、環(huán)烷基及雜環(huán)基任選地被取代。
91.如權(quán)利要求52所述的化合物，其中
與
獨(dú)立地選自苯基、雜芳基及雜環(huán)基，其中各苯基、雜芳基及雜環(huán)基任選地被一至三個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自R4，
其中
R4獨(dú)立地選自-H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基-R3、-C0-C6烷基-OR3、-C0-C6烷基-OR1、-C0-C6烷基-C(O)-OR3、-C0-C6烷基-C(O)NR3R3a、-CH＝CH-C(O)-OR3、-CH＝CH-C(O)-N(R3)(R3a)、-N(R3)-C(O)CF3、-N(R3)-C2-C6烷基-N(R3)(R3a)、-C0-C6烷基-N(R3)(R3a)、-N(R3)-C(O)-C1-C6烷基-R3、-N(R3)-S(O)2-C1-C6烷基-R3、-S(O)2-N(R3)R3a、-O-C2-C6烷基-N(R3)(R3a)、-O-C2-C6烷基-OR1、-S-R3、-S(O)-C1-C6烷基-R3、-S(O)2-C1-C6烷基-R3、C3-C6環(huán)烷基、雜環(huán)基、C4-C7雜環(huán)基-R3、-O-C2-C4烷基-雜環(huán)基、-O-雜環(huán)基-C(O)OR3、-O-C0-C4烷基-芳基、-O-C0-C4烷基-雜芳基、-O-C(O)-NR3-C0-C4烷基-芳基、-OC(O)-NR3-C0-C4烷基-雜芳基、-O-C0-C4烷基-雜環(huán)基芳基、-O-C0-C4烷基雜環(huán)基-雜芳基、-N(R3)-C2-C4烷基-雜環(huán)基、-N(R3)C(O)N(R3)-C0-C4烷基雜環(huán)基-R3、-C0-C4烷基-OC(O)-R3、-C0-C4烷基-N(R3)C(O)-O-R3、-C0-C4烷基雜環(huán)基-C(O)-O-R3、-N(R3)-C2-C4烷基-雜環(huán)基、F、Cl、Br、I、NO2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-SCF3、-SF5、-SO3H、-CN、-C1-C6烷基芳基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、-C1-C6烷基雜芳基，其中上述R4的各烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基及雜芳基部分任選地被取代；其中
各R3獨(dú)立地選自-H、烷基、C0-C3烷基雜環(huán)基、C1-C3烷基-C2-C6烯基、C1-C3烷基-C2-C3炔基、-C2-C4烷基-OR1、-C2-C4烷基-NR3bR3c、-C2-C4烷基-NR1R2、雜烷基、C0-C6烷基雜芳基、C(O)CF3、-C(O)-NH2、-C(O)-NR3bR3c、-C(O)-NR1R2、-C(O)-OR1、-S(O)2-NR1R2、-S(O)2-R1、-C(O)R1、-C3-C6環(huán)烷基、-C0-C3烷基-C3-C7環(huán)烷基、-C1-C6烷基芳基、芳基、C0-C3烷基雜芳基及雜芳基，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基及雜芳基部分任選地被一至三個(gè)獨(dú)立地經(jīng)選擇的取代基取代；
各R3a獨(dú)立地選自-H、烷基、雜環(huán)基、C2-C6烯基、C2-C3炔基、C2-C4烷基-OR1、雜烷基、雜芳基、C0-C6烷基雜芳基、C(O)CF3、-C(O)-NH2、-C3-C6環(huán)烷基、-烷基-C3-C6環(huán)烷基、-C1-C6烷基芳基、芳基、烷基雜芳基與雜芳基、共價(jià)鍵，其中各烷基、烯基、炔基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基及雜芳基部分任選地被取代；
其中R3與R3a連同其所連接的原子任選地形成雜環(huán)，其中雜環(huán)基部分任選地被取代；
其中R3b與R3c連同其所連接的原子任選地形成雜環(huán)，其中雜環(huán)基部分任選地被取代；且
R1與R2獨(dú)立地選自-H、C1-C6烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基及保護(hù)基。
92.如權(quán)利要求1-91中任一項(xiàng)所述的化合物抑制組蛋白脫乙酰酶的用途。
93.一種組合物，其包含如權(quán)利要求1-91中任一項(xiàng)所述的化合物和可藥用載體。
94.一種抑制組蛋白脫乙酰酶的方法，所述方法包括使組蛋白脫乙酰酶與如權(quán)利要求1-91中任一項(xiàng)所述的化合物或其組合物相接觸。
95.一種在細(xì)胞中抑制組蛋白脫乙酰酶的方法，所述方法包括使所述細(xì)胞與如權(quán)利要求1-91中任一項(xiàng)所述的化合物或其組合物相接觸。
96.一種治療聚谷氨酰胺(聚Q)擴(kuò)展疾病的方法，所述方法包括對(duì)需要治療的個(gè)體施用治療上有效量的如權(quán)利要求1-91中任一項(xiàng)所述的化合物或其組合物。
97.如權(quán)利要求96所述的方法，其中所述疾病選自亨廷頓氏癥(HD)、齒狀核紅核蒼白球路易體萎縮癥(DRPLA)、脊髓與延髓肌肉萎縮(SBMA)及五種脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)(SCA1、SCA2、SCA3/MJD(Machado-Joseph疾病)、SCA6及SCA7)。
98.如權(quán)利要求97所述的方法，其中所述疾病為亨廷頓氏癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及抑制組蛋白脫乙酰酶的化合物。更具體而言，本發(fā)明提供了式(I)化合物，其中式(1)、Q、J、L及Z均如本說(shuō)明書(shū)中的定義。
文檔編號(hào)C07D239/28GK101573333SQ200780048664
公開(kāi)日2009年11月4日 申請(qǐng)日期2007年10月26日 優(yōu)先權(quán)日2006年10月28日
發(fā)明者羅伯特·德齊爾, 西爾瓦納·萊特, 帕特里克·博利厄, 伊維斯·A·錢(qián)蒂格尼, 約翰·曼卡索, 皮埃爾·特西爾, 吉迪恩·夏皮羅, 理查德·切斯沃思, 戴維·斯米爾 申請(qǐng)人:梅特希爾基因公司, 英維沃醫(yī)藥有限公司