專利名稱：：作為GABA_B受體調(diào)節(jié)劑的新三嗪二酮衍生物的制作方法作為GABAB受體調(diào)節(jié)劑的新三。秦二酮衍生物發(fā)明概述本發(fā)明提供了式I的新化合物，其中W"W2，W3,W4，W5，B,X。X2，X3，X4，X5，E和L如本文所定義；本發(fā)明的化合物為Y氨基丁酸受體-亞型B("GABAb")，正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑(增強(qiáng)劑)，它們用于提供治療或預(yù)防疾病或病癥的方法，包括治療焦慮，抑郁癥，癲癇癥，精神分裂癥，認(rèn)知障礙，痙攣狀態(tài)和骨骼肌僵硬，脊髓損傷，多發(fā)性硬化，肌萎縮性側(cè)索硬化，大腦性麻痹，與可卡因和煙堿相關(guān)的神經(jīng)性疼痛和渴求，驚恐障礙，創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙，急迫性尿失禁，胃食管反流病，過(guò)性下食管括約肌松弛，功能性胃腸病和腸易激綜合征。
背景技術(shù)：
：氨基酸gaba(y-氨基丁酸)為成年哺乳動(dòng)物大腦中的主要抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，并且調(diào)節(jié)許多生理和心理過(guò)程。gaba通過(guò)兩種主要類型的受體起作用萬(wàn)子型GABAa(包括GABAc)受體和離子型GABAb受體OHII和Bowery,Nature1981，290,149-152;Bormann,J.，TrendsPharmacol.Sci.2000,21,16-19)。GABAB受體存在于哺乳動(dòng)物大腦大部分區(qū)域中的突觸前末梢和突觸后神經(jīng)元上并且涉及抑制性突觸傳遞細(xì)調(diào)。由于其在神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)中調(diào)節(jié)各種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)活性的要害位置，所以GABAB受體為用以治療中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)病癥的藥劑的選擇靶標(biāo)(Bettler等，PhysiolRev.2004，84,835—867;Cryan和Kaupmann，TrendsPharmacolSci.2005,26，36-43)。GABAb受體屬于III類家族的G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)，作為谷氨酸鹽，Ca2+，信息素和推定的味道化合物的受體(Pin等，Pharmaco.Ther.2003，98，325-354)。該族中的所有成員共有包含所謂的"VenusFlytrap"原位空間配體結(jié)合位點(diǎn)和七跨膜(7TM)螺旋片段的大胞外氨基-末端結(jié)構(gòu)域與涉及受體活化和G-蛋白偶聯(lián)的胞內(nèi)羧基-末端結(jié)構(gòu)域的特征(Bockaert和Pin,EMBOJ.1999,18，1723;Galvez等，J.Biol.Chem.1999，274,13362-13369)。然而，GABAb受體的不同特征在于它作為至少兩種稱作GABAm和GABAB2的同源亞單位的異二聚體起作用(Kaupman等，Nature1997，386,239-246;Gordon等，J.Biol.Chem.1999，12,7607-7610;Margeta-Mitrovic等，PNAS2001,98，14649—14654;Bettler等，PhysiolRev.2004，84，835—867)。原位空間GABAB受體配體僅結(jié)合在GABA^亞單位的N-末端Venusflytrap區(qū)上，由此活化所述異二聚體的相關(guān)GABAB2亞單位。正是這后一種亞單位導(dǎo)致G-蛋白偶聯(lián)和活化(Galvez等，EMBOJ.2001，20，2152-2159;Duthey等，J.Biol.Chem.2002,277，3236—3241;Pin等，Biochem.Pharmacol.2004，68，1565-1572)。產(chǎn)生的作用為抑制腺苷酸環(huán)化酶活性和隨后的環(huán)AMP形成并且調(diào)節(jié)內(nèi)向整流鉀通道和電壓敏感性鉤通道的活性。使用敲除(KO)小鼠進(jìn)行的幾項(xiàng)研究已經(jīng)證實(shí)了異二聚化GABA畫受體在幾種CNS病癥中的作用。缺乏GABAw亞單位的小鼠表現(xiàn)出自發(fā)性癲癇發(fā)作和痛覺(jué)過(guò)敏(Schuler等，Neuron2001，31，47-58)。與這些行為特征同時(shí)發(fā)生的是在這KO些小鼠中所有的生化和和電生理GABAB反應(yīng)缺失。在這些研究中，還觀察到了被動(dòng)回避行為的明顯損傷，表明了記憶力缺損過(guò)程。還發(fā)現(xiàn)GABAm缺乏小鼠比其野生型相應(yīng)者更焦慮(Mombereau等，Neuropsychopharmacology2004，29，1050-1062)。使用呈現(xiàn)與對(duì)GABAB1KO小鼠觀察到的所有行為特征均相同的GABAB2KO小鼠獲得獲得了類似的結(jié)果Gassraan等，J.Neurosci.2004，24，6086-6097)。此外，還證實(shí)GABA系統(tǒng)的活動(dòng)減退與痙攣狀態(tài)，癲癇癥，焦慮，壓力，睡眠障礙，抑郁癥，成癮和疼痛相關(guān)(Dalvi和Rodgers，Psychopharmacology1996，128，380-397;就近期綜述而言，0ng和Kerr，CNSDrugDev.2005,11,317-334);而相反，GABAergic系統(tǒng)活動(dòng)過(guò)度與精神分裂癥相關(guān)(Blum和Mann，Int.J.Neuropsychopha函col.2002，5，159-179)。巴氯芬為對(duì)GABAB受體的有效和選擇性激動(dòng)劑，并且是目前頻繁和唯一使用的治療痙攣狀態(tài)強(qiáng)直的臨床藥物(Montane等，Neurology2004,63，1357-1363)。此外，用于治療驚恐障礙的所有有效藥物藥劑均增加GABA突觸傳遞，且缺乏GABA活性的抗焦慮藥和抗抑郁藥對(duì)驚恐障礙無(wú)效。經(jīng)證實(shí)巴氯芬顯著有效地減少驚恐發(fā)作次數(shù)和減輕焦慮癥狀，正如使用Hamilton焦慮等級(jí)，Zung等級(jí)和Katz-R神經(jīng)過(guò)敏次級(jí)等級(jí)所評(píng)價(jià)的(Breslow等，Am.J.Psychiatry1989，146，353-356)。Drake和合作者推定巴氯芬在具有慢性創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)的退伍軍人的癥狀控制中可以具有有效治療作用。其結(jié)果表明充分耐受的療法導(dǎo)致具有因打擊造成的慢性PTSD的患者的PTSD的總Pharmacother.2003,37，1177-1181)。更近來(lái)，關(guān)注巴氯芬對(duì)聽(tīng)覺(jué)驚恐反應(yīng)(ASR)的前沖動(dòng)抑制(PPI)的作用的研究提出將GABAB受體作為精神病藥理學(xué)療法中的推定的新的靶標(biāo)(Bortalo等，Psychopharmacology2004，171，322-330)。盡管證實(shí)巴氯芬為治療諸如焦慮和痙攣狀態(tài)這類病癥的潛在治療工具，但是其應(yīng)用受限，這是因血腦屏障穿透力差，作用期限極短，肌肉松弛特性，體溫過(guò)低和鎮(zhèn)靜副作用以及患者的耐藥性增加所致(Hefferan等，NeuroscienceLetters2006，403,195-200)。用于研發(fā)對(duì)GPCR起作用的選擇性化合物的新途徑在于鑒定通過(guò)變構(gòu)機(jī)制起作用的分子，從而通過(guò)結(jié)合不同于高度保守的原位空間結(jié)合位點(diǎn)的位點(diǎn)調(diào)節(jié)受體。這一概念推定III族受體一般在藥理學(xué)中具有更大的重要性。例如，已經(jīng)描述了用于Ca、傳感性受體(Nemeth等，USP6，031，003)，親代謝性谷氨酸鹽受體(綜述在Mutel，ExpertOpin.56Ther.Patents12:1-8，2002;RUzen,Mathiesen和Thomsen,BasicClin.Pharmacol.Toxicol97:202-13，2005中)和最近期的GABAB受體(Urwyler等，Mol.Pharmacol.2001，60，963-971;WO2005/094828;W02006/001750;WO2006/063732;WO2006/048146;WO2006/07486;WO2006/136442;WO2007/014843;US2007/027204;WO2007/073297;WO2007/073298;WO2007/073299;WO2007/073300)的變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。這些配體不會(huì)通過(guò)其自身活化受體，而是例如就GABAb受體而言，在有這種內(nèi)源性激動(dòng)劑存在下增加GABA的功效(Pin等，Mol.Pharmacol.2001，60，881-884;Urwyler等，Neuropha函col.2005，48，343-353)。突變分析已經(jīng)明確證實(shí)已知的GABAB受體正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的結(jié)合不會(huì)發(fā)生在原位空間位點(diǎn)上，而至少對(duì)CGP7930而言是在GABAB2亞單位七跨膜區(qū)內(nèi)的變構(gòu)位點(diǎn)上(Binet等，J.Biol.Chem.2004，279，29085-29901)。作為治療原理，預(yù)計(jì)正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑具有常規(guī)作為原位空間激動(dòng)劑起作用的化合物的幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)，因?yàn)樗鼈儍H在有內(nèi)源性配體存在下有效且由此與其暫時(shí)和空間結(jié)構(gòu)化中的生理神經(jīng)傳遞一致性地起作用。另一方面，原位空間激動(dòng)劑活化與突出活動(dòng)無(wú)關(guān)的受體，可能產(chǎn)生不需要的副作用。Cryan和合作者在近期的研究中提示實(shí)驗(yàn)GS39783(N，N，-二環(huán)戊基-2-甲基硫烷基-5-硝基-嘧啶-4，6-二胺)，即GABAB受體的正調(diào)節(jié)劑可以作為用于研發(fā)具有比巴氯芬更好的副作用特性的抗抗焦慮藥的新治療策略(Cryan等，J.Pharm.Exp.Therap.2004，310,952-963)。他們證實(shí)GS39783在諸如升高加迷宮(大鼠)，零點(diǎn)升高迷宮(小鼠和大鼠)和應(yīng)激誘導(dǎo)的過(guò)熱(小鼠)試驗(yàn)中這類焦慮模型中具有活性。此外，諸如對(duì)在沒(méi)有GABA存在下對(duì)受體活性無(wú)任何作用，而確實(shí)以變構(gòu)方式促進(jìn)GABAs受體對(duì)內(nèi)源性GABA三親和力的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑所預(yù)計(jì)的，對(duì)0.l-200mg/kg，p.o.的劑量范圍未觀察到對(duì)運(yùn)動(dòng)活動(dòng)，旋轉(zhuǎn)(rotarod)，體溫和牽引試驗(yàn)的副作用。與之相比的巴氯芬甚至在焦慮模型中的有效劑量下也呈現(xiàn)那些副作用。結(jié)論是，那些數(shù)據(jù)提示57GS39"3，且一般是gabab受體的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑為有用的并且為創(chuàng)新的抗焦慮藥，沒(méi)有與巴氯芬相關(guān)的副作用。這類化合物已經(jīng)在前期臨床研究中進(jìn)行應(yīng)用的有意義的實(shí)例為CGP7930和GS39783，它們用于治療大鼠中的胃食管返流疾病(GERD)和可卡因自我給藥，其中發(fā)現(xiàn)那些化合物具有活性(Smith等，Psychopharmacology2004，173，105-111;03/090731)。近期將3,3，-二芳基丙基-1-芳基乙胺類和3-芳基丙基-l-芳基乙胺報(bào)導(dǎo)為一類新的gabab受體調(diào)節(jié)劑，因?yàn)樗鼈冊(cè)鰪?qiáng)巴氯芬-誘導(dǎo)的大腦中的反應(yīng)(Kerr等，Aust.J.Chem.2006，59，445-456)，并且它們調(diào)節(jié)大鼠腦切片中的突出前和突出后GABAB受體(Ong等，Eur.J.Pharm.2005，507，35-42)。的三溱二酮類衍生物。這些三溱二酮類還描述在殺真菌劑(EP0438717)，原生動(dòng)物生長(zhǎng)(EP0232932,WO00006172)，結(jié)合PPAR-a和-Y(FR02866339)，P2X7抑制劑(US25288288，WO04058270)和IL-5產(chǎn)生抑制劑(WO09902505)領(lǐng)域中。具體披露的化合物中無(wú)一在結(jié)構(gòu)上與本發(fā)明式I的化合物相關(guān)。目前令人意外地發(fā)現(xiàn)式I的化合物對(duì)GABAb受體表現(xiàn)出有效的活性和選擇性。本發(fā)明涉及治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物(包括人在內(nèi))的疾病的方法，所述疾病的治療或預(yù)防受gabab調(diào)節(jié)劑的神經(jīng)調(diào)節(jié)作用影響或促進(jìn)。附圖圖A表示10nM化合物4.02增加15mM巴氯芬，即GABAb受體激動(dòng)劑誘導(dǎo)的大鼠腦膜中[gtpy"s]結(jié)合率，但對(duì)其自身無(wú)作用的能力。發(fā)明詳述本發(fā)明提供了式I的新化合物，和這些化合物的立體異構(gòu)體形式，立體異構(gòu)體混合物或藥學(xué)上可接受的鹽，水合物或溶劑合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>其中B選自任選地被1-5個(gè)Y取代的C6-d。芳基，任選地被1-7個(gè)Y取代的C5-d。環(huán)烯基，任選地被1-8個(gè)Y取代的5-14元雜芳基，其中所述的雜芳基包含l，2或3個(gè)選自N,0，S的雜原子；Y為l-5個(gè)取代基，其獨(dú)立地選自氫，卣素，-0CF3，-N02，-CN,-CF3，任選取代的-(d-C6)烷基，—(C3-C6)環(huán)烷基，-(C2-C6)烯基，-(C2-C6)炔基，卣代-(d-C6)烷基，-(C。-C6)烷基OR1，-(C。-C6)烷基NR2R3,-(C。-C6)烷基-C(=NR4)NR2R3，-(C。-C6)烷基SR2，-(C。-C6)烷基NR2C(=0)R3，-(C0-C6)烷基NR2C(-0)2R3,-(C。-C6)烷基NR2S(=0)2R3,-(C。-C6)烷基NR4C(=0)NR2R3，-(C。-C6)烷基S(-0)R2，-(C。-C6)烷基S(-0)2R2，-(C-C6)烷基S(-0)2NR2R3,-(C。-C6)烷基C(=0)R2，-(C。-C6)烷基C(=0)OR1,-(C。-C6)烷基C(=0)NR2R3，-(C。-C6)烷基C(=NR2)R3或-(C。-C6)烷基C(-NOR1)R3，雜芳基，雜芳基烷基，芳基烷基，芳基烷基芳基，烷基雜芳基，雜環(huán)芳i或雜芳基環(huán)；其中每個(gè)"^"任選地進(jìn)一步被l-5個(gè)獨(dú)立的、卣素工，-CN，-(C「C6)烷基，-0(C。-C6)烷基，-0(C3-C7)環(huán)烷基，-0(芳基),-0(芳基)-(C。-C》烷基，-0(雜芳基)，-0(雜芳基)-(C。-C》烷基，-0(d-C3)烷基芳基，-o(d-C3)烷基雜芳基，-N((c。-C6)烷基)2，-1^(((:。-(:6)烷基))((C。-C3)烷基芳基))或-N((Co-")烷基)((C。-⑤烷基雜芳基))基團(tuán)取代；W在每次出現(xiàn)時(shí)選自氫，-(c廣cj烷基，-((:2-")烯基，-(c3_c7)環(huán)烷基，3-7元雜環(huán)烷基，-(C6-d。)芳基，5或6元雜芳基，-(C7-C10)芳基烷基，-C(=0)R5;R5選自-(d-C6)烷基和-(C6-C10)芳基；R2，R3和114各自獨(dú)立地為氫，-(C-C6)烷基，-(C3-C6)環(huán)烷基，—(C2-C6)烯基，_(C2-")炔基，-(C廣CJ烷基卣，雜環(huán)烷基，雜芳基，雜芳基烷基，芳基烷基或芳基；其中任意的基團(tuán)任選地被1-5個(gè)獨(dú)立的卣素，-CN，-(C廣CJ烷基，-0(C。-CJ烷基，-0(C3-C》環(huán)烷基烷基，-O(芳基)，-O(雜芳基)，-N((C。-CJ烷基)2,-N((C。-CJ烷基)((C3-C》環(huán)烷基)或-N((C。-CJ烷基)(芳基)取代基取代；其中任選地R2，R3，R'取代基與介于其間的原子結(jié)合成雙環(huán)雜環(huán)烷基；X!，X2,X3，X4和Xs各自獨(dú)立地選自-CR^，-N=;R6為l-5個(gè)取代基，其獨(dú)立地選自氫，卣素，_OCF3，-CN,-CF3，-N02，任選取代的-(d-C6)烷基，-(C3-C6)環(huán)烷基，-(C2-C6)烯基，-(C2-C6)炔基，閨代-(C「C6)烷基,-(C。-C6)烷基OR7，-(C。-C6)烷基NR8R',-(C。-C6)烷基-C(-NR1。)NR8R9，-(C。-C6)烷基SR8,-(C。-C6)烷基NR8C(=0)R9，-(C。-C6)烷基NR8C(=0)2R9，-(C。-C6)烷基NR8S(=0)2R9，-(C。-C6)烷基NR10C(=0)NR8R9，-(C。-C6)烷基S(=0)R8，-(C。-C6)烷基S(=0)2R8,-(C。-C6)烷基S(=0)2NR8R9，-(C0-C6)烷基C(=0)R8，-(C。-C6)烷基C(=0)OR7，-(C「C6)烷基C(=0)NR8R9，-(C。-C6)烷基C(=NR8)R9或-(C0-C6)烷基C(=廳7)R9,雜芳基，雜芳基烷基，芳基烷基，芳基，3-6元雜環(huán)烷基；其中任選地兩個(gè)取代基與介于其間的原子結(jié)合成雙環(huán)雜環(huán)烷基，芳基或雜芳基環(huán)；其中每個(gè)環(huán)任選地進(jìn)一步被1-5個(gè)獨(dú)立的鹵素，-CN，-(d-CJ烷基，-0(C。-C6)烷基，-0(C3-C7)環(huán)烷基，-O(芳基)，-0(芳基)-(C。-C3)烷基，-O(雜芳基)，-0(雜芳基)-(C。-C3)烷基，-0(d-。烷基芳基，-0(C廣C3)烷基雜芳基，-N((C。-CJ烷基)2，-N((C。-C6)烷基))((C。-C》烷基芳基))或-N((C。-C6)烷基)((CQ-C3)烷基雜芳基))基團(tuán)取代；R7在每次出現(xiàn)時(shí)選自氬，-(C廣CJ烷基，-(C2-C6)烯基，-(C3-C7)環(huán)烷基，3-7元雜環(huán)烷基，-(C廣CJ芳基，5或6元雜芳基，-(C7-C10)芳基烷基，-C(-O)R";R1選自-(d-C6)烷基，-(C3-C7)環(huán)烷基和-(C6-d。)芳基；Rs，f和R"各自獨(dú)立地為氬，-(C廣C6)烷基，-(C3-C6)環(huán)烷基，-(C2-C6)烯基，-(C2-C6)炔基，-(d-CJ烷基卣，雜環(huán)烷基，雜芳基，雜芳基烷基，芳基烷基或芳基；其中任意的基團(tuán)任選地被l-5個(gè)獨(dú)立的卣素，-CN,-(C-")烷基,-0(C。-C6)烷基,-0(C3-C7)環(huán)烷基烷基，-O(芳基)，-o(芳基)-(c。-。烷基，-o(雜芳基)，-o(雜芳基)-(c。-c》烷基，-N((C。-C6)烷基)2，-N((C。-C6)烷基)((C3-C》環(huán)烷基)或-N((C。-CJ烷基)(芳基)取代基取代；E選自氫，鹵素，-OCF3,-N02，-CN，-CF3，-(C廣C》烷基，-(C3-C6)環(huán)烷基，-(C廣C6)烯基，-(C廣C6)炔基，卣代-(C廣Cj烷基，-(C。-C6)烷基OR12,-(C。-CJ烷基NR13R",-(Co-C6)烷基-C(-NR")Nrt",-(C。-C6)烷基SR12，-(C。-C6)烷基NR"C(=0)R14，一(C。-C6)烷基NR13C(=0)2R14,—(C。-C6)烷基NR13S(=0)2R14，-(C。-C6)烷基NR15C(-0)NR13R14，一(C?！狾烷基S(-0)R13,-(C。-C6)烷基S(-0)2R13，-(C。—C6)烷基S(-0)2NR"R14，-(C。-C6)烷基C(-O)R13，-(C。-CJ烷基C(-O)OR13，-(C。-C》烷基C(-O)NR"R",一(C。-C6)烷基C(=NR13)R"或-(C。-C6)烷基C(-NOR13)R14;其中任選地兩個(gè)取代基與介于其間的原子結(jié)合成雙環(huán)雜環(huán)烷基，芳基或雜芳基環(huán)；其中每個(gè)環(huán)任選地進(jìn)一步被1-5個(gè)獨(dú)立的面素，-CN，任選取代的-(C廣C6)烷基，-0(C。-CJ烷基，-O(C廠C》環(huán)烷基，-O(芳基)，-O(芳基)-(C。-C3)烷基，-O(雜芳基)，-0(雜芳基)-(C。-C》烷基，-0(C「C》垸基芳基,-0(d-C》烷基雜芳基，-N((C。-。烷基)2,-N((C。-C6)烷基))((C。-C3)烷基芳基))或-N((C。-C6)烷基)((C。_C3)烷基雜芳基))基團(tuán)取代；R"在每次出現(xiàn)時(shí)選自氫，-(C廣C6)烷基，-(C廣C6)烯基，-(C廣C》環(huán)烷基，-C(-0)R";R"選自氫，-(C廣CJ烷基，-(C廣。環(huán)烷基和-(C廠d。)芳基；R13,R"和R"各自獨(dú)立地為氫，-(d-C6)烷基，-(C廣C6)環(huán)烷基，-(C廣C6)烯基，-(C廣C6)炔基，-(C廣C6)烷基閨，雜環(huán)烷基，雜芳基，雜芳基烷基，烷基雜芳基，芳基烷基，烷基芳基或芳基；其中任意的基團(tuán)任選地被1-5個(gè)獨(dú)立的卣素，-CN，-(C廣C》烷基，-0(C。-C6)烷基，-0(C3-C》環(huán)烷基烷基，-O(芳基)，-0(芳基)-(C。-C》烷基,-O(雜芳基)，-O(雜芳基)-(CQ-C》烷基，-N((C。-CJ烷基)2,-N((C。-CJ烷基)((C廣C》環(huán)烷基)或-N((C。-C,)烷基)(芳基)取代基取代；當(dāng)E為-H時(shí)，從本發(fā)明中排除X3不為01=或-CF-的化合物；當(dāng)E為-CN時(shí)，從本發(fā)明中排除下列化合物4-(4-(三氟甲基)芐基)-2-(4-氟苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氫-l，2，4-三嗪-6-腈，4-(4-硝基節(jié)基)-2-(4-氟苯基)-3，5二氧代-2，3,4，5-四氫-l，2，4-三嗪-6-腈，4-(4-氯芐基)-2-(4-氟苯基)-3，5-二氧代-2,3,4,5-四氫-l,2,4-三溱-6-腈，4-(4-氯芐基)-2-(2，6-二氟苯基)-3，5-二氧代-2，3，4,5-四氫-1，2，4-三溱-6-腈，4-(4-氯芐基)-3，5-二氧代-2-苯基-2，3，4，5-四氫-l，2，4-三嗪+腈，4-(3-氰基芐基)-3，5-二氧代-2-苯基-2，3，4，5-四氫-l，2，4-三溱-6-腈，4-芐基-3，5-二氧代-2-苯基-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三嗪-6-腈，4-(2，4-二氯節(jié)基)-3，5-二氧代-2-苯基-2，3，4,5-四氫-l，2,4-三溱-6-腈，4-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-(4-氟苯基)-3，5-二氧代-2，3,4,5-四氫-l，2，4-三溱-6-腈；Wi和W3各自獨(dú)立地選自-N-或-C(=0);W2和W4各自獨(dú)立地選自-O或-N-；L獨(dú)立地選自被1-6個(gè)T取代的-((d-Cs)烷基-Qj-；m為0或1;T為1-6個(gè)取代基，其獨(dú)立地選自氫，氟，_0CF3，-N02,-CN，-cf3,-(d-C6)烷基，-(c廠cj環(huán)烷基，-(c廣C6)烯基，-((:2-(:6)炔基，囟代-(C「C6)烷基，-(C。-C6)烷基OR17一(C。-C6)烷基NR18R19,-(C。-C6)烷基-C(=NR2°)NR18R19，-(C。-C6)烷基SR18，-(C。-C6)烷基NR18C(=0)R19，-(C。-C6)烷基NR"C(=0)2R19,-(C。-CJ烷基NR18S(=0)2R",-(C。-CJ烷基NR2。C(=0)NR18R19，-(C。-C6)烷基S(=0)R18，-(C。-C6)烷基S(=0)2R18，-(C。-C6)烷基S(=0)2NR1SR9，-(C0-C6)烷基C(=0)R18，-(C。-C6)烷基C(=0)OR17,-(C。-")烷基C(=0)NR18R19，-(Cf")烷基C(=NR18)R19或-(C。-CJ烷基C(=NOR17)R19，雜芳基，雜芳基烷基，芳基烷基，烷基芳基，烷基雜芳i基，^基或雜芳基環(huán)；其中每個(gè)^環(huán)任選地進(jìn)一步被1-5個(gè)獨(dú)立的卣素，-CN,-(C廣C6)烷基，-0(C。-C6)烷基,-0(C3-C7)環(huán)烷基,-O(芳基)，-0(芳基)-(C。-C》烷基，-O(雜芳基)，-0(雜芳基)-(C。-C3)烷基，-0(C「。烷基芳基，-0(C廣C3)烷基雜芳基，-N((C。-C6)烷基))((C。-C3)烷基芳基))或-N((C。-C6)烷基)((C。-C3)烷基雜芳基))基團(tuán)取代；R"在每次出現(xiàn)時(shí)選自氫，-(d-c6)烷基，-(c-a烯基，-(c3-c7)環(huán)烷基，3-7元雜環(huán)烷基，-(C廣do)芳基，5或6元雜芳基，-(C7-C10)芳基烷基，-C(-0)R21;R"選自氫,-(C廣CJ烷基，-(C3-C7)環(huán)烷基和-(C6-d。)芳基;R18，R"和R2。各自獨(dú)立地為氬，-(C廣C6)烷基，-(C3-C6)環(huán)烷基，-(c廣C6)烯基，-((:廣(:6)炔基，-(d-C6)烷基閨，雜環(huán)烷基，雜芳基，雜芳基烷基，芳基烷基烷基芳基，烷基雜芳基，芳基；其中任意g團(tuán)任選地被1-5個(gè)獨(dú)立的卣素，-CN,-(C廣C6)烷基，-0(C。-C6)烷基，-0(C3-C7)環(huán)烷基烷基，-0(芳基)，-0(芳基)-(C。-C3)烷基，-0(雜芳基)，-0(雜芳基)-(C。-C》烷基，-N((C。-C6)烷基)2,-N((Co-CJ烷基)((C3-C7)環(huán)烷基)或-N((C。-CJ烷基)(芳基)取代基取代；Q為-C(-O)-,-C(-O)O-，-C(=0)NR22-，-OC(-O)-,-OC(=0)NR22-，-NR"-，-NR22C(=0)-，-NR22C(=0)2-，-NR22C(-S)-，-S-,-S(-O)-或-S(=0)2-;R22選自-(d-C6)烷基和-(C廣d。)芳基；任意的N可以為N-氧化物。來(lái)自式I的本發(fā)明的有限的化合物為如下所示的式II的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>和這些化合物的立體異構(gòu)體形式，立體異構(gòu)體混合物或藥學(xué)上可接受的鹽，水合物或溶劑合物，其中B選自任選地被1-5個(gè)Y取代的Cr"d。芳基，任選地被1-7個(gè)Y取代的C5-d。環(huán)烯基，任選地被1-8個(gè)Y取代的5-14元雜芳基，其中所述的雜芳基包含l,2或3個(gè)選自N,0,S的雜原子；Y為l-5個(gè)取代基，其獨(dú)立地選自氫，由素，-0CF3，-N02，-CN,-CF3，任選取代的-(d-C6)烷基，—(C3-C6)環(huán)烷基，—(C2-烯基，-(C廣CJ炔基，閨代-(d-C6)烷基，-(C。-C6)烷基0R1，-(C。-C6)烷基NR2R3，-(C。-C6)烷基-C(=NR4)NR2R3，-(C。-C6)烷基SR2,-(C0-C6)烷基NR2C(-0)R3，-(C。-C6)烷基NR2C(-0)2R3，-(C。-C6)烷基NR2S(=0)2R3,-(C。-C6)烷基NR4C(-0)NR2R3,-(C。-C6)烷基SH))R2，-(C。-C》烷基S(=0)2R2，-(C。-C6)烷基S(=0)2NR2R3，-(C。-C6)烷基C(=0)R2，-(C。-C6)烷基C(=0)OR1，-(C。-C6)烷基C(=0)NR2R3，-(C。-C6)烷基C(=NR2)R3或-(C「C6)烷基C(-N0R1)R3，雜芳基，雜芳基烷基，芳基烷基，芳基烷基芳基，烷基雜芳基；其中芳基環(huán)；其中每個(gè)環(huán)任選地進(jìn)一步被1-5個(gè)獨(dú)立的囟素，-CN，-(d-C6)烷基，-0(C。-C》烷基，-0(C廣C7)環(huán)烷基，-O(芳基)，-0(芳基)-(C。-C》烷基，-o(雜芳基)，-o(雜芳基)-(c。-c》烷基，-0(C廣C3)烷基芳基,一0(d-C3)烷基雜芳基，—N((C。一CJ烷基)2，一N((C。-C6)烷基))((Cq—C3)烷基芳基))或-N((C。-C6)烷基)((C。-C3)烷基雜芳基))基團(tuán)取代；W在每次出現(xiàn)時(shí)選自氬，-(C廣CJ烷基，-(C廣CJ烯基，-(C3-C7)環(huán)烷基，3-7元雜環(huán)烷基，-(C廣d。)芳基，5或6元雜芳基，-(C7-C10)芳基烷基，-C(=0)R5;R5選自氫，-(C廣a烷基和-(C廣d。)芳基；R2，R'和W各自獨(dú)立地為氬，-(d-C6)烷基，-(C3-C6)環(huán)烷基，-(C2-C6)烯基，-(C2-C6)炔基，CJ烷基閨，雜環(huán)烷基，雜芳基，雜芳基烷基，芳基烷基或芳基；其中任意的基團(tuán)任選地被1-5個(gè)獨(dú)立的囟素，-CN，-(C-CJ烷基，-0(C。-CJ烷基，-0(C廣。環(huán)烷基烷基，-0(芳基),-0(雜芳基)，-N((C。-C6)烷基)2，-N((C。-CJ烷基)((C廣C7)環(huán)烷基)或-N((C。-CJ烷基)(芳基)取代基取代；其中任選地R2,R3，W取代基與介于其間的原子結(jié)合成雙環(huán)雜環(huán)烷基；X!，X2,X3，X4和Xs各自獨(dú)立地選自-CR6=，-N-;W為l-5個(gè)取代基，其獨(dú)立地選自氫，卣素，-0CF3,-CN，-CF3,-N02，任選取代的-(d-Cs)烷基，-(C3-C6)環(huán)烷基，-(C2_C6)烯基，-(C2-C6)炔基，囟代-(d-C6)烷基，-(C。-C6)烷基OR7,-(C0-C6)烷基NR8R'，-(C。-C6)烷基-C(=NR1D)NR8R'，—(C。-C6)烷基SR8，-(C。-C6)烷基NR8C(-0)R9，-(C。-C6)烷基NR8C(=0)2R9,-(C。-C6)烷基NR8S(=0)2R9，-(C。-C6)烷基NR10C(=0)NR8R9，-(C。-CJ烷基S(-0)R8，-(C。-C6)烷基S(=0)2R8,-(C。-C6)烷基S(=0)2NR8R9，-(C。-C6)烷基C(=0)R8，-(C。-C6)烷基C(=0)OR7,-(d-C6)烷基C(-0)NR8R'，-(C。-CJ烷基C(=NR8)R'或-(C。-C6)烷基C(=廳7)R9，雜芳基，雜芳基烷基，芳基烷基，芳基，3-6元雜環(huán)烷基；其中任選地兩個(gè)取代基與介于其間的原子結(jié)合成雙環(huán)雜環(huán)烷基，芳基或雜芳基環(huán)；其中每個(gè)環(huán)任選地進(jìn)一步被1-5個(gè)獨(dú)立的卣素，-CN，-(d-C》烷基，-0(C。-C6)烷基，-0(C廣C7)環(huán)烷基，-O(芳基)，-0(芳基)-(C。-C》烷基，-o(雜芳基)，-o(雜芳基)-(c。-c》烷基，-o(d-CJ烷基芳基，-0(C廣C3)烷基雜芳基，-N((C。-CJ烷基)2，-N((C。-C》烷基))((C。-C3)烷基芳基))或-N((C。-C》烷基)((C。-C3)烷基雜芳基))基團(tuán)取代；R7在每次出現(xiàn)時(shí)選自氬，-(C「C6)烷基，-(C廣C6)烯基，-(C3-C7)環(huán)烷基，3-7元雜環(huán)烷基，-(C6-d。)芳基，5或6元雜芳基，-(C廣d。)芳基烷基，-C(=0)Ru;65R11選自-(d-C6)烷基，-(C3-C7)環(huán)烷基和-(C6-d。)芳基；R8，R'和IT各自獨(dú)立地為氫，-(d-C6)烷基，-(C廣⑤環(huán)烷基，-(C2-C6)烯基，-(C2-C6)炔基，-((:「(:6)烷基卣，雜環(huán)烷基，雜芳基，雜芳基烷基，芳基烷基或芳基；其中任意的基團(tuán)任選地被l-5個(gè)獨(dú)立的囟素，-CN,-(C「CJ烷基，-0(C。-C6)烷基,-o(c廣c)環(huán)烷基烷基，-o(芳基)，-0(芳基)-(CfC3)烷基，-o(雜芳基)，-o(雜芳基)-(c。-c》烷基，-n((c。-cj烷基)2，-n((c。-C6)烷基)((C3-c)環(huán)烷基)或-n((c。-a烷基)(芳基)取代基取代；E選自氫，卣素,-OCF3,-NO"-CN，-CF3,-(C廣C6)烷基，_(C3-C6)環(huán)烷基，-(C2-C6)烯基,-(C廣Ce)炔基，囟代-(d-C6)烷基，-(C。-C6)烷基OR12,-(C。-C》烷基NR13R14,-(C。-CJ烷基-C(-NR")NR"R14，-(C。-C6)烷基SR12，-(Co-C》烷基NR13C(=0)R1V(C。-G)烷基NR13C(-0)2R14,-(C。-C6)烷基NR13S(-0)2R14,-(C。-C》烷基NR15C(=0)NR13R14，-(C。-C6)烷基S(=0)R13，-(C。-C》烷基S—0)2R13，-(C。-CJ烷基S(-0)2NR131114，-(C。-C6)烷基C卜0)R13,-(C。-CJ烷基C(=0)0Ri3，-(C。-CJ烷基C(=0)NR13R"，-(C。-C6)烷基C(=NR13)R14或-(C。-C6)烷基C(=N0R13)R";其中任選地兩個(gè)取代基與介于其間的原子結(jié)合成雙環(huán)雜環(huán)烷基，芳基或雜芳基環(huán)；其中每個(gè)環(huán)任選地進(jìn)一步被1-5個(gè)獨(dú)立的卣素，-CN，任選取代的-(C廣C6)烷基，-0(C。-C6)烷基,-0(C3-。環(huán)烷基，-O(芳基)，-0(芳基)-(C。-C》烷基，-O(雜芳基),-0(雜芳基)-(C。-C3)烷基，-O(C,-。烷基芳基，-0(C「C3)烷基雜芳基，-N((Cq-CJ烷基)2，一N((C?！猘烷基))((c。-c3)烷基芳基))或-N((C。-C》烷基)((C。-C3)烷基雜芳基))基團(tuán)取代；R"在每次出現(xiàn)時(shí)選自氫,-(C-CJ烷基，-(C廣C6)烯基，-(C3-C7)環(huán)烷基，-C(=0)R16;R"選自氫，CJ烷基，-(C廣C7)環(huán)烷基和-(G-d。)芳基；R13，R"和R"各自獨(dú)立地為氫，-(C廣")烷基，-(C3-C6)環(huán)烷基，-(C廣C6)烯基，-(C2-Cs)炔基，-(C廣C6)烷基鹵，雜環(huán)烷基，雜芳基，雜芳基烷基，烷基雜芳基，芳基烷基，烷基芳基或芳基；其中任意的基團(tuán)任選地被1-5個(gè)獨(dú)立的卣素，-CN，-(d-C6)烷基，-0(Co-C6)烷基，-0(C3-C7)環(huán)烷基烷基，-o(芳基)，-o(芳基)-(CQ-c》烷基，-o(雜芳基)，-0(雜芳基)-(C。-C3)烷基，-N((C。-C6)烷基)2，-N((C。-C6)烷基)((C3-C7)環(huán)烷基)或-N((C。-CJ烷基)(芳基)取代基取代；當(dāng)E為-H時(shí)，從本發(fā)明中排除X3不為CH-或-CF-的化合物；當(dāng)E為-CN時(shí)，從本發(fā)明中排除下列化合物4-(4-(三氟甲基)千基)-2-(4-氟苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三溱-6-腈，4-(4-硝基千基)-2-(4-氟苯基)-3，5-二氧代-2，3,4，5-四氫-1,2，4-三"秦-6-腈，4-(4-氯芐基)-2-(4-氟苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氫-l，2，4-三溱-6-腈,4-(4-氯節(jié)基)-2-(2，6-二氟苯基)-3，5-二氧代-2，3,4，5-四氬-1，2，4-三噪-6-腈，4-(4-氯芐基)-3，5-二氧代-2-苯基-2，3,4，5-四氫-l，2，4-三嗪+腈，4-(3-氰基芐基)-3，5-二氧代-2-苯基-2，3，4，5_四氫-1,2，4-三溱+腈，4-千基-3，5-二氧代-2-苯基-2,3，4，5-四氬-l，2，4-三嗪-6-腈，4-(2，4-二氯千基)-3，5-二氧代-2-苯基-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三噪-6-腈，4-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2_基)甲基)-2-(4-氟苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三嗪-6-腈；W3選自-N-或-C(=0);W2和W4各自獨(dú)立地選自-C-或-N-;L獨(dú)立地選自被1-6個(gè)T取代的-((d-C5)烷基-Qn)-;m為0或1;T為l-6個(gè)取代基，其獨(dú)立地選自氫，氟，-OCF"-N02,-CN，_CF3，-(d-Cj烷基，""(C3-C6)環(huán)烷基，-(C廣C6)烯基，-(C2-C6)炔基，卣代-(d-C》烷基，-(C。-C6)烷基017，-(C。-C6)烷基NR"R19，-(C。-a烷基-C(=NR2。)NR18R19,-(Co-C6)烷基SR18，—(C。-C6)烷基NR18C(-0)R19，—(C。-C6)烷基NR18C(-0)2R"，-(C。-")烷基NR"S(=0)2R"，-(C。-CJ烷基NR2。C(=0)NR1SR19,-(C。-C6)烷基S(=0)R18，-(C。-C6)烷基S(=0)2R18，—(C。-CJ烷基S(=0)2NR18R19,-(CfCJ烷基C(-0)R18,-(C。-C6)烷基C(=0)0R17，-(C。-C6)烷基C(=0)NR18R19，-(C。-CJ烷基C(=NR18)R19或-(C。-C6)烷基C(=NOR17)R19,雜芳基，雜芳基烷基，芳基烷基，烷基芳基，烷基雜芳烷基，芳基或雜芳基環(huán)；其中每個(gè)環(huán)任選地進(jìn)一步被1-5個(gè)獨(dú)立的鹵素，-CN，-(d-CJ烷基，-0(C。-C6)烷基，-0(C3-C7)環(huán)烷基,-O(芳基)，-0(芳基)-(C。-C3)烷基，-O(雜芳基)，-0(雜芳基)-(C。-C》烷基，-0(C廣C3)烷基芳基，-O(d-。烷基雜芳基，-N((C。-CJ烷基))((C。-C3)烷基芳基))或-N((C。-CJ烷基)((C。-C3)烷基雜芳基))基團(tuán)取代；R"在每次出現(xiàn)時(shí)選自氫，-(C廣CJ烷基，-(C2-C6)烯基，-(C3-C7)環(huán)烷基，3-7元雜環(huán)烷基，-(C6-d。)芳基，5或6元雜芳基，-(C廣C10)芳基烷基，-C(=0)R2；R"選自氫，-(d-C》烷基,-(C「C》環(huán)烷基和-(C6-d。)芳基；R18，R"和112°各自獨(dú)立地為氬，-(d-Ce)烷基,-(C廠C6)環(huán)烷基，-(C2-C6)烯基，-(C2-CJ炔基，-(C廣C》烷基鹵，雜環(huán)烷基，雜芳基，雜芳基烷基，芳基烷基烷基芳基，烷基雜芳基，芳基；其中任意的基團(tuán)任選地被1-5個(gè)獨(dú)立的卣素，-CN，-(C-C6)烷基，-0(C。-C》烷基，-0(C廠C》環(huán)烷基烷基，-O(芳基)，-O(芳基)-(C。-C3)烷基，-O(雜芳基),-0(雜芳基)-(C。-C》烷基,-N((C廣C6)烷基)2，-N((C。-C6)烷基)((C廠C7)環(huán)烷基)或-N((C。-C6)烷基)(芳基)取代基取代；Q為-C(-O)-，-C(=0)0-,-C(-O)NR"-,-OC(-O)-,-OC(=0)NR"-，-NR"-,-NR22C(=0)-，-NR22C(-0)2-，-NR22C(-S)-，-S-，-S(-O)-或-S(=0)2-;R"選自-(C廣C》烷基和-(C「d。)芳基；任意的N可以為N-氧化物。來(lái)自式II的本發(fā)明的有限的化合物為如下所示的式III的化合物，和這些化合物的立體異構(gòu)體形式，立體異構(gòu)體混合物或藥學(xué)上可接受的鹽，水合物或溶劑合物，其中B選自任選地被l-5個(gè)Y取代的C6-d。芳基，任選地被l-7個(gè)Y取代的Cs-d。環(huán)烯基，任選地被1-8個(gè)Y取代的5-14元雜芳基，其中所述的雜芳基包含l，2或3個(gè)選自N，0，S的雜原子；Y為l-5個(gè)取代基，其獨(dú)立地選自氬，卣素，-0CF3，-N02，-CN，-CF3，任選取代的-(C廣C6)烷基，-(C3-C6)環(huán)烷基，—(C2-C6)烯基，—(C2-C6)炔基，鹵代_(c「cj烷基，-(c。-c6)烷基or1，-(Co-Cs)烷基nr2r3,-(c。-c6)烷基-C(=NR4)NR2R3，-(Co-C6)烷基SR2，-(C。-C6)烷基NR2C(=0)R3,-(C。-C6)烷基NR2C(=0)2R3，-(C。-C6)烷基NR2S(=0)2R3，-(C。-C6)烷基NR4C(=0)NR2R3,-((%-(:6);^基3(-0)112，-(Co—CJ烷基S(-0)2R2，—(Co—C6)烷基S(=0)2NR2R3,-(C。-C6)烷基C(=0)R2，-(C。-C6)烷基C(=0)OR1,-(C。-C6)烷基c(=0)nr2r3，-(c。-")烷基c(=nr2)R3或一(c。-C6)烷基c(-N0R1)r3，雜芳基，雜芳基烷基，芳基烷基，芳基烷基芳基，烷基雜芳基；其中任選地兩個(gè)取代基與介于其間的原子結(jié)合成雙環(huán)雜環(huán)烷基，芳基或雜芳基環(huán)；其中每個(gè)環(huán)任選地進(jìn)一步被1-5個(gè)獨(dú)立的卣素，-CN,-(d-C6)烷基，-0(C。-C6)烷基，-0(C廠C7)環(huán)烷基，-0(芳基),-0(芳基)-(C「C3)烷基，-O(雜芳基)，-0(雜芳基)-(C。-C》烷基,-0(d-C3)烷基芳基，69-O(C廣C3)烷基雜芳基，-N((C。-CJ烷基)2,-N((C。-CJ烷基))((C。-C3)烷基芳基))或-N((C。-C6)烷基)((Co-C3)烷基雜芳基))基團(tuán)取代；R)在每次出現(xiàn)時(shí)選自氬，-(d-CJ烷基，-(C廣CJ烯基，-(C3-C7)環(huán)烷基，3-7元雜環(huán)烷基，-(C廣Cu)芳基，5或6元雜芳基，-(C7_C10)芳基烷基，-C(=0)R5;R5選自氫，-(C廣C6)烷基和-(C6-CJ芳基;R2，R3和纊各自獨(dú)立地為氫，-(d-Cs)烷基，-(C3-C6)環(huán)烷基，—(C2-C6)烯基，-(C2-C6)炔基，-(d-C6)烷基面，雜環(huán)烷基，雜芳基，雜芳基烷基，芳基烷基或芳基；其中任意的基團(tuán)任選地被1-5個(gè)獨(dú)立的卣素，-CN，-(C廣Ce)烷基，-0(C。-C6)烷基,-0(C廣C7)環(huán)烷基烷基,-O(芳基)，-O(雜芳基)，一N((C?！狢6)烷基)2,-N((C。-C6)烷基)((C廣C)環(huán)烷基)或-N((C。-CJ烷基)(芳基)取代基取代；其中任選地R2，R3,W取代基與介于其間的原子結(jié)合成雙環(huán)雜環(huán)烷基；Xi，X2，X3，X4和X5各自獨(dú)立地選自-CR6-,-N-;116為l-5個(gè)取代基，其獨(dú)立地選自氫，卣素，-OCF3，-CN,-CF3，-N02，任選取代的-(C「C6)烷基,-(C3-C6)環(huán)烷基,-(C2-C6)烯基，-(C2-C6)炔基，鹵代-(d-C6)烷基，-(C。-C6)烷基OR7,-(C。-C6)烷基NR8R9，-(C。-C6)烷基-C(=NRlfl)NR8R9,-(C。-C6)烷基SR8，-(C0-C6)烷基NR8C(=0)R9，-(C。-C6)烷基NR8C(=0)2R',-(C。-C6)烷基NR8S(=0)2R9，-(C。-C6)烷基NR10C(=0)NR8R9，-(C。-C6)烷基S(-0)R8，—(C。-C6)烷基S(=0)2R8，-(C0-C6)烷基S(=0)廁Y，-(C。-C6)烷基C(=0)R8，-(C。-C6)烷基C(=0)OR7，—(C「C6)烷基C(=0)NR8R9，-(C廣CJ烷基C(-NR8)R9或-(C「C6)烷基C(=NOR7)R9，雜芳基，雜芳基烷基，芳基烷基，芳基，3-6元雜環(huán)烷基；其中任選地兩個(gè)取代基與介于其間的原子結(jié)合成雙環(huán)雜環(huán)烷基，芳基或雜芳基環(huán)；其中每個(gè)環(huán)任選地進(jìn)一步被1-5個(gè)獨(dú)立的囟素，-CN,-(d-C6)烷基，-0(C。-C6)烷基，-O(C廣C》環(huán)烷基，-O(芳基)，-0(芳基)-(C。-C3)烷基，-O(雜芳基)，-O(雜芳基)-(C。-。烷基，-0(d-C3)烷基芳基,-0(d-Q烷基雜芳基，-N((C。-CJ烷基)2，-N((C。-CJ烷基))((C。-C3)烷基芳基))或-N((C。-C6)烷基)((C。-C3)烷基雜芳基))基團(tuán)取代；70R7在每次出現(xiàn)時(shí)選自氫，-(C廣C6)烷基，-(C2-C6)烯基，-(C3-C7)環(huán)烷基，3-7元雜環(huán)烷基，-(C廣d。)芳基，5或6元雜芳基，-(C廣C10)芳基烷基，-C(=0)R";R11選自-(d-C6)烷基，-(C3-C7)環(huán)烷基和-(C6-d。)芳基；R8，119和R"各自獨(dú)立地為氫，-(C廣C"烷基，-(C3-C6)環(huán)烷基，-(C2-C6)烯基，-(C2-C6)炔基，-(d-Cj烷基卣，雜環(huán)烷基，雜芳基，雜芳基烷基，芳基烷基或芳基；其中任意的基團(tuán)任選地被l-5個(gè)獨(dú)立的囟素，-CN,-(d-C》烷基，-0(C。-CJ烷基，-0(C廣C7)環(huán)烷基烷基,-O(芳基),-0(芳基)-(C。-C》烷基，-O(雜芳基)，-0(雜芳基)-(C。-C》烷基，-N((C0-C6)烷基)2，-N((C。-CJ烷基)((C3-C7)環(huán)烷基)或-N((C。-C6)烷基)(芳基)取代基取代；E選自氫，鹵素，-OCF3，-N02，-CN，—CF3，-(C廣")烷基，-(C3-C6)環(huán)烷基，-(C廣C6)烯基，-(C廣CJ炔基，卣代-(d-C》烷基，-(C。-CJ烷基OR12，-(C。-C》烷基NR13R14，-(C。-C6)烷基-C(-NR")NR"R"，-(C。-C6)烷基SR12，-(C。-C6)烷基NR"C(=0)R14，-(Co-C6)烷基NR13C(=0)2R14,-(C。-C6)烷基NR13S(=0)2R14，-(C。-C6)烷基NR15C(=0)NR13R14，-(C。-C6)烷基S(-O)R13，-0:。-(:6)烷基3(=0)21113,-(C。-C6)烷基S(-0)2NRT，-(C。-C6)烷基CH))R13,-(C。-C6)烷基C(-O)OR13，-(C。-C6)烷基C(=0)NR13R"，-(C。-C6)烷基C(=NR13)R14或-(C。-C》烷基C(=NOR13)R14;其中任選地兩個(gè)取代基與介于其間的原子結(jié)合成雙環(huán)雜環(huán)烷基，芳基或雜芳基環(huán)；其中每個(gè)環(huán)任選地進(jìn)一步被1-5個(gè)獨(dú)立的g素，-CN,任選取代的-(d-C6)烷基，-0(C。-C6)烷基，-0(C3-C》環(huán)烷基，-O(芳基)，-0(芳基)-(C。-C》烷基，-O(雜芳基)，-0(雜芳基)-(C。-C》烷基，-0(d-C》烷基芳基，-0(C廣C3)烷基雜芳基，-N((C。-CJ炕基)2，-N((C。-a)烷基))((C。-C3)烷基芳基))或-N((C。-C6)烷基)((C。-C3)烷基雜芳基))基團(tuán)取代；R"在每次出現(xiàn)時(shí)選自氫，-(C「")烷基，一(C-CJ烯基，-(C3-C7)環(huán)烷基，-C(-O)R";R"選自氫，一(C-")烷基，-(C3-。環(huán)烷基和-(C6-d。)芳基;R13，R"和R"各自獨(dú)立地為氫，-(C廣C6)烷基，-(C-")環(huán)烷基，-(C2-C6)烯基，-(C2-C6)炔基，-(<:1-(:6)烷基卣，雜環(huán)烷基，雜芳基，雜芳基垸基，烷基雜芳基，芳基烷基，烷基芳基或芳基；其中任意的基團(tuán)任選地被1-5個(gè)獨(dú)立的卣素，-CN，-(C廣CJ烷基，-0(C。-C6)烷基，-o(c廣c》環(huán)烷基烷基，-o(芳基),-o(芳基)-(c。-c》烷基，-o(雜芳基)，-O(雜芳基)-(C。-C》烷基，-N((C。-C6)烷基)2，-N((Co-Cj烷基)((C3-C》環(huán)烷基)或-N((C。-C6)烷基)(芳基)取代基取代；當(dāng)E為-H時(shí)，從本發(fā)明中排除X3不為CH-或-CF-的化合物；當(dāng)E為-CN時(shí)，從本發(fā)明中排除下列化合物4-(4-(三氟甲基)芐基)-2-(4-氟苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氫-l，2,4-三溱-6-腈，4-(4-硝基千基)-2-(4-氟苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氳-1，2，4-三嗪-6-腈，4-(4-氯芐基)-2-(4-氟苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三溱-6-腈，4-(4-氯芐基)-2-(2，6-二氟苯基)-3，5-二氧代-2,3，4，5-四氬-1，2，4-三喚-6-腈，4-(4-氯芐基)-3，5-二氧代-2-苯基-2,3，4，5-四氫-l，2，4-三嗪+腈，4-(3-氰基芐基)-3，5-二氧代-2-苯基-2，3，4，5-四氫-1,2，4-三溱-6-腈，4-千基-3,5-二氧代-2-苯基-2，3，4，5-四氫-l，2，4-三嗪-6-腈，4-(2，4-二氯千基)-3，5-二氧代-2-苯基-2，3，4，5-四氬-l，2，4-三溱-6-腈，4-((3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基)曱基)-2-(4-氟苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氬-1，2，4-三溱-6-腈；L獨(dú)立地選自被1-6個(gè)T取代的-((C廣C》烷基-QJ-；m為0或1;T為1-6個(gè)取代基，其獨(dú)立地選自氫，氟，-0CF3,-N02，-CN，_CF3，-(C「C6)烷基，-(C3-C6)環(huán)烷基，-(C廣C6)烯基，-(C廣C6)炔基，卣代-(d-C6)烷基，-(C。-C6)烷基OR17,-(C。-a)烷基NR18R19，-(Co-C6)烷基-C卜NR2。)Nrt19，-(C。-")烷基SR18，-(C0-Cs)烷基NR18C(=0)R19，-(C。-C6)烷基NR18C(=0)2R19，-(C。-C6)烷基NR18S(=0)2R19,—(C。-C6)烷基NR2°C(=0)NR18R19,-(C。-C6)烷基S(=0)R18，-(C。-CJ烷基S(=0)2R18,-(C。-C6)烷基S(=0)2NR18R19,-(C。-CJ烷基C(-O)R18，-(C。-C6)烷基C(=0)0RI7，-(C。-C6)烷基C(=0)NR18R19，-(C。-")烷基C(-NR")R19或-(C。-C》烷基C(-NOR")R19，雜芳基，雜芳基烷基，芳基烷基，烷基芳基，烷基雜芳i基，^基或雜芳基環(huán)；其中每^S^任選地進(jìn)一步被1-5個(gè)獨(dú)立的卣素，-CN，-(C廣C》烷基，-0(C。-C》烷基，-0(C3-C)環(huán)烷基，-O(芳基)，-O(芳基)-(C。-C》烷基，-O(雜芳基)，-0(雜芳基)-(C。-C3)烷基，-0(C「。烷基芳基,-0(d-C3)烷基雜芳基，-N((C。-C6)烷基))((C。-C3)烷基芳基))或-N((C。-C6)烷基)((C。-C3)烷基雜芳基))基團(tuán)取代；R"在每次出現(xiàn)時(shí)選自氫，-(C廣CJ烷基，_(C2-C》烯基,-(C3-C7)環(huán)烷基，3-7元雜環(huán)烷基，-(C6-d。)芳基，5或6元雜芳基，-(C廣d。)芳基烷基，-CH))R";R"選自氫，-(C「")烷基，-(C3-C》環(huán)烷基和-(C廣d。)芳基；R18,R"和R"各自獨(dú)立地為氫，-(d-Cj烷基，-(C3-C6)環(huán)烷基，-(C廣C6)烯基，-(C2-CJ炔基，-(C廣C6)烷基鹵，雜環(huán)烷基，雜芳基，雜芳基烷基，芳基烷基烷基芳基，烷基雜芳基，芳基；其中任意的基團(tuán)任選地被1-5個(gè)獨(dú)立的卣素，-CN,-(C廣C6)烷基，-0(C。-C》烷基，-o(c3-c7)環(huán)烷基烷基，-o(芳基)，-0(芳基)—(C。-C3)烷基，-0(雜芳基)，-O(雜芳基)-(C。-C3)烷基,-N((C。-C6)烷基)2,-N((C。-C6)烷基)((C3-C7)環(huán)烷基)或-N((C。-C6)烷基)(芳基)取代基取代；Q為-C(-0)-，-C(-O)O-,-C(-O)NR"-，-OC(-O)-，-0C(=0)NR22-，-NR"-，-NR22C(=0)-，-NR22C(=0)2-，-NR22C(=S)-，-S-，-S(-O)-或-S(=0)2-；R22選自-(d-C6)烷基和-(C6-d。)芳基；任意的N可以為N-氧化物。來(lái)自式in的本發(fā)明的更優(yōu)選化合物為式in.A的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>和這些化合物的立體異構(gòu)體形式，立體異構(gòu)體混合物或藥學(xué)上可接受的鹽，水合物或溶劑合物，其中B選自任選地被1-5個(gè)Y取代的C6-C1Q芳基，任選地被1-7個(gè)Y取代的C5-d。環(huán)烯基，任選地被1-8個(gè)Y取代的5-14元雜芳基，其中所述的雜芳基包含l，2或3個(gè)選自N，0,S的雜原子；Y為l-5個(gè)取代基，其獨(dú)立地選自氫，卣素，-0CF3，-N02，-CN,-CF3,任選取代的-(d-C6)烷基，-(C3-C6)環(huán)烷基，-(C2-C6)烯基，-(C2-C6)炔基，鹵代-(d-C6)烷基，-(C。-C6)烷基OR1,-(C0-C6)烷基NR2R3,—(C。-C6)烷基-C(=NR4)NR2R3,-(C。-C6)烷基SR2，-(C。-C6)烷基NR2C(=0)R3，-(C。-C6)烷基NR2C(=0)2R3，-(Co-CJ烷基NR2S(=0)2R3，-(C。-C6)烷基NR4C(=0)NR2R3,-(Cn-C6)烷基S(-0)R2,-(C。-C6)烷基S(=0)2R2,-(C。-C6)烷基S(=0)2NR2R3，-(C。-C6)烷基C(=0)R2,-(C。-C6)烷基C(=0)OR1,-(C0-C6)烷基C(=0)NR2R3，-(C「C6)烷基C(-NR2)113或-(C。-C6)烷基C(-N0R1)R3，雜芳基，雜芳基烷基，芳基烷基，芳基烷基芳基，烷基雜芳基；其中任選地兩個(gè)取代基與介于其間的原子結(jié)合成雙環(huán)雜環(huán)烷基，芳基或雜芳基環(huán)；其中每個(gè)環(huán)任選地進(jìn)一步被1-5個(gè)獨(dú)立的卣素，-CN，-(d-C6)烷基，-0(CQ-")烷基，-0(C廠C7)環(huán)烷基，-O(芳基)，-0(芳基)-(C。-C3)烷基，-0(雜芳基)，-0(雜芳基)-(C。-C3)烷基，-0(d-C3)烷基芳基,-0(C廣C3)烷基雜芳基，-N((C。-CJ烷基)2,-N((C。-CJ烷基))((C。-C3)烷基芳基))或-N((C。-C6)烷基)((C。-C3)烷基雜芳基))基團(tuán)取代；w在每次出現(xiàn)時(shí)選自氫,-(c廣C6)烷基，-(c2-a烯基，-(c3-c7)環(huán)烷基，3-7元雜環(huán)烷基，_(C6-d。)芳基，5或6元雜芳基，-(C7-C10)芳基烷基，-C(=0)R5;R5選自氫，-(d-C6)烷基和-(C6-d。)芳基；R2，R3和R4各自獨(dú)立地為氫，-(d-C6)烷基，-(C3-C6)環(huán)烷基，—(C「C6)烯基，-(C廣C》炔基，-(C「C6)烷基面，雜環(huán)烷基，雜芳基，雜芳基烷基，芳基烷基或芳基；其中任意的基團(tuán)任選地被l-5個(gè)獨(dú)立的卣素，-CN,-(C廣CJ烷基，-0(C。-C6)烷基，-O(C廣C7)環(huán)烷基烷基，-O(芳基)，-O(雜芳基)，-N((C。-CJ烷基)2，-N((CQ-CJ垸基)((C廣C)環(huán)烷基)或-N((C。-CJ烷基)(芳基)取代基取代；其中任選地R2，R3，W取代基與介于其間的原子結(jié)合成雙環(huán)雜環(huán)烷基；X"X2,X3,X4和Xs各自獨(dú)立地選自-CR6-，-N=;116為1-5個(gè)取代基，其獨(dú)立地選自氬，卣素，-OCF3，-CN，-CF3，-N02，任選取代的-(d-C6)烷基，-(C3-C6)環(huán)烷基，-(C2-C6)烯基，-(C廠CJ炔基，卣代-(d-Cs)烷基，-(C。-C6)烷基OR7，-(C。-C6)烷基NR8R9，-(C。-C6)烷基-C(-NR1。)NR8R9，-(C。-C6)烷基SR8，-(C。-C6)烷基NR8C(=0)R9，-(C。-C6)烷基NR8C(=0)2R9,-(C。-C6)烷基NR8S(=0)2R9,-(C。-C6)烷基NR10C(=0)NRV,-(Cq-C6)烷基S(=0)R8,-(C。-C6)烷基S(=0)2R8,-(C0-C6)烷基S(=0)2NR8R9,-(C。-C6)烷基C(=0)R8，-(C0-C6)烷基C(=0)OR7，-(C「C6)烷基C(=0)NR8R9，-(C。-C6)烷基C(=NR8)R9或-(C。-C6)烷基C(-N0R7)R9，雜芳基，雜芳基烷基，芳基烷基，芳基，3-6元雜環(huán)烷基；其中任選環(huán)；其中每個(gè)環(huán)任選地進(jìn)一步被1-5個(gè)獨(dú)立的卣素，-CN，-(d-C》烷基，-O(CfCJ烷基,-0(C3-C7)環(huán)烷基，-O(芳基)，-0(芳基)-(CQ-C3)烷基，-O(雜芳基)，-0(雜芳基)-(C。-C3)烷基，-0(d-C3)烷基芳基，-0(C廣C3)烷基雜芳基，-N((C。-CJ烷基)2，-N((C。-CJ烷基))((C。-C3)烷基芳基))或-N((C。-C6)烷基)((C。-C3)烷基雜芳基))基團(tuán)取代；R'在每次出現(xiàn)時(shí)選自氫，-(C「C6)烷基，-(C廣C6)烯基，-(C3-C7)環(huán)烷基，3-7元雜環(huán)烷基，-(C6-d。)芳基，5或6元雜芳基，-(C廠do)芳基烷基，-C(-O)R";R11選自-(C廣CJ烷基，-(C廠C》環(huán)烷基和-(C廣CJ芳基；R8，R'和R。各自獨(dú)立地為氫，-(C「C6)烷基，-(C廣C6)環(huán)烷基，-(C2-C6)烯基，-(C廣C6)炔基，-(C廣C6)烷基囟，雜環(huán)烷基，雜芳基，雜芳基烷基，芳基烷基或芳基；其中任意的基團(tuán)任選地被l-5個(gè)獨(dú)立的卣素，-cn，-(d-a烷基,-o(c。-cj烷基，-o(c廠C7)環(huán)烷基烷基，-o(芳基),-0(芳基)-(C。-C3)烷基，-o(雜芳基)，-o(雜芳基)-(c。-c》烷基，-N((C。-C6)烷基)2，-N((C。-C6)烷基)((C3-C7)環(huán)烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)取代基取代；E選自氫，g素，-OCF3，-N02，-CN,-CF3，-(C-C6)烷基,-(C廠CJ環(huán)烷基，卣代-(C廣C6)烷基，-(C。-C6)烷基0R12,-(C。-C》烷基NR"R",-(C。-CJ烷基SR12，-(C。-CJ烷基NR13C(=0)R14,-(C。_C6)烷基NR13C(=0)2R14，-(C。-C6)烷基NR13S(=0)2R14，-(C。-C6)烷基NR15C(=0)NR13R14，-(C。-C6)烷基S(-0)R13，-(C。-C6)烷基S(=0)2R13,-(C。-C6)烷基S(=0)2NR13R14，-(C。_C6)烷基C(-0)R13，-(C。-C6)烷基C(=0)OR13,-(C。-C6)烷基C(-0)NR"R";其中任選地兩個(gè)取代基與介于其間的原子結(jié)合成雙環(huán)雜環(huán)烷基，芳基或雜芳基環(huán)；其中每個(gè)環(huán)任選地進(jìn)一步被1-5個(gè)獨(dú)立的囟素，-CN，任選取代的-(d-CJ烷基，-0(C。-C6)烷基，-0(C廠C7)環(huán)烷基，-O(芳基)，-O(芳基)-(C。-CJ烷基,-O(雜芳基)，-O(雜芳基)-(C。-C》烷基，-0(C廣C》烷基芳基，-O(C,-C》烷基雜芳基，-N((C。-C6)烷基)2,-N((C。-C6)烷基))((C。-C3)烷基芳基))或-N((C。-C》烷基)((C。-C》烷基雜芳基))基團(tuán)取代；1112在每次出現(xiàn)時(shí)選自氳，-(c廣C6)烷基，-((:2-(:6)烯基，-(c3-c7)環(huán)烷基，-C(-0)R16;R"選自氫，一(C-CJ烷基，-(C3-C7)環(huán)烷基和-(C廣d。)芳基；R13，R"和R"各自獨(dú)立地為氫，-(C廣CJ烷基，-(C3-a環(huán)烷基，一(C-C6)烯基,-(C2-CJ炔基，-(C廣C6)坑基鹵,雜環(huán)烷基，雜芳基，雜芳基烷基，烷基雜芳基，芳基烷基，烷基芳基或芳基；其中任意的基團(tuán)任選地被1-5個(gè)獨(dú)立的卣素，-CN，-((:「")烷基，-0(C。-")烷基，-0(C3-C》環(huán)烷基烷基，-O(芳基)，-O(芳基)-(C。-CJ烷基，-O(雜芳基)，-0(雜芳基)-(C。-C》烷基，-N((Co-C6)烷基)2，-N((C。-C6)烷基)((C廣C7)環(huán)烷基)或-N((C。-CJ烷基)(芳基)取代基取代；當(dāng)E為-H時(shí)，從本發(fā)明中排除X3不為CH-或-CF-的化合物；當(dāng)E為-CN時(shí)，從本發(fā)明中排除下列化合物4-(4-(三氟甲基)千基)-2-(4-氟苯基)-3,5-二氧代-2，3，4，5-四氫-l，2，4-三。秦-6-腈，4-(4-硝基千基)-2-(4-氟苯基)-3，5-二氧代-2,3，4，5-四氬-1,2,4-三溱-6-腈，4-(4-氯芐基)-2-(4-氟苯基)-3，5-二氧代-2，3，4,5-四氫-1，2，4-三"秦-6-腈，4-(4-氯芐基)-2-(2，6-二氟苯基)-3,5-二氧代-2，3，4,5-四氫-1，2，4-三。秦-6-腈,4-(4-氯千基)-3，5-二氧代-2-苯基-2，3,4，5-四氫-l，2,4-三嗪-6-腈，4-(3-氰基芐基)-3，5-二氧代-2-苯基-2，3,4，5-四氫-l，2，4-三溱-6-腈，4-千基-3，5-二氧代-2-苯基-2，3，4，5-四氬-l，2，4-三嗪-6-腈，4-(2，4-二氯千基)-3，5-二氧代-2-苯基-2,3，4，5-四氬-l，2，4-三溱-6-腈，4-((3-氯_5-(三氟甲基)吡啶-2-基)曱基)-2-(4-氟苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氫-l，2，4-三噪-6-腈;L獨(dú)立地選自被1-6個(gè)T取代的-((C-C5)烷基-QJ-;m為0或1;T為l-6個(gè)取代基，其獨(dú)立地選自氫，氟，-0CF"-N02,-CN,-CF3，-(d-CJ烷基，-(C廣C6)環(huán)烷基，-(C廣C6)烯基，-(C廣C6)炔基，囟代-(C廣CJ烷基，-(C。-C6)烷基OR17,_(C。-CJ烷基NR"R19,-(C。-C6)烷基-C(-NR2。)Nrt9，-(Co-")烷基SR18，-(C。-")烷基NR"CH))R19，-(C。-。烷基NR18C(=0)2R19，-(C。-C6)烷基NRISS(=0)2R19，-(C。-C6)烷基NR2。C(=0)NR18R19，-(C。-C6)烷基S(=0)R1S，-(C0-C6)烷基S(-0)2R18,-(C。-C6)烷基S(-0)2NR18R19，-(C。-C》烷基C(=0)R18，-(C。-C6)烷基C(=0)0R17，-(C。-CJ烷基C(-0)NR18R19,-(C。-CJ烷基C(=NR18)R19或-(C。-C6)烷基C(-N0R")R19，雜芳基，雜芳基烷基，芳基烷基，烷基芳基，烷基雜芳烷基，芳基或雜芳基環(huán)；其中每個(gè)環(huán)任選地進(jìn)一步被l-5個(gè)獨(dú)立的卣素，-CN，-(C廣CJ烷基，-0(C。-C6)烷基,-0(C廣C7)環(huán)烷基，-O(芳基),-0(芳基)-(C。-C3)烷基，-O(雜芳基)，-O(雜芳基)-(C。-C3)烷基，-0(C「C3)烷基芳基，-0(d-C3)烷基雜芳基，-N((C。-C6)烷基))((C。-C3)烷基芳基))或-N((C。-C6)烷基)((C。-C3)烷基雜芳基))基團(tuán)取代；R"在每次出現(xiàn)時(shí)選自氫，-(d-C6)烷基，-(C2-")烯基，-(C3-C7)環(huán)烷基，3-7元雜環(huán)烷基，-(C6-d。)芳基，5或6元雜芳基，-(C廣do)芳基烷基，-C(-O)R";R"選自氫，-(C廣C6)烷基，-(C3-C7)環(huán)烷基和-(C6-C。)芳基；R18，R"和R2。各自獨(dú)立地為氫，CJ烷基，-(C廠C6)環(huán)烷基，-(C廣C6)烯基，-(C廣CJ炔基，-(d-C6)烷基鹵，雜環(huán)烷基，雜芳基，雜芳基烷基，芳基烷基烷基芳基，烷基雜芳基，芳基；其中任意的基團(tuán)任選地被1-5個(gè)獨(dú)立的g素，-CN,-(d-CJ烷基，-0(C。-CJ烷基，-0(C3-C)環(huán)烷基烷基，-O(芳基)，-O(芳基)-(C。-C》烷基，-O(雜芳基)，-0(雜芳基)-(C。-C》烷基，-N((C。-CJ烷基)2,-N((Co-Cj烷基)((C廣C》環(huán)烷基)或-N((C。-CJ烷基)(芳基)取代基取代；Q為-C(=0)-,-C(-O)O-,-C(=0)NR22-,-0C(=0)-，-OC(-0)NR22-，-NR"-，-NR22C(=0)-，-NR"C(-0)2-，-NR22C(=S)_,-S-，-S(K))-或-S(=0)廣；R22選自-(d-C6)烷基和-(C6-d。)芳基；任意的N可以為N-氧化物。來(lái)自式ni的本發(fā)明的更優(yōu)選化合物為式in.B的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>和這些化合物的立體異構(gòu)體形式，立體異構(gòu)體混合物或藥學(xué)上可接受的鹽，水合物或溶劑合物，B選自任選地被1-5個(gè)Y取代的(V"d。芳基，任選地被1-7個(gè)Y取代的C廠d環(huán)烯基，任選地被1-8個(gè)Y取代的5-14元雜芳基，其中所述的雜芳基包含l，2或3個(gè)選自N，0，S的雜原子；Y為l-5個(gè)取代基，其獨(dú)立地選自氫，面素，-0CF3，-N02,-CN，-CF3,任選取代的-(d-C6)烷基，-(C3-C6)環(huán)烷基，-(C2-C6)烯基，-(C2-C6)炔基，卣代-(C「C6)烷基，-(C。-CJ烷基OR1,-(C。-C6)烷基NR2R3，-(C。-C6)烷基-C(=NR4)NR2R3，-(C。-C6)烷基SR2，-(C。-C6)烷基NR2C(=0)R3,-(C。-C6)烷基NR2C(=0)2R3，-(C。-C6)烷基NR2S(-0)2R3,-(C。-C6)烷基NR4C(=0)NR2R3,-(C。-C6)烷基S(-0)R2，-(C。-C6)烷基S(=0)2R2,-(C。-C6)烷基S(-0)2NR2R3,-(C0-C6)烷基C(=0)R2，-(C0-C6)烷基C(-0)0R1，-(C。-C6)烷基C(=0)NR2R3，-(Co-Cs)烷基C(=NR2)113或-(C。-C6)烷基C—NOR1)R3,雜芳基，雜芳基烷基，芳基烷基，芳基烷基芳基，烷基雜芳基；其中任選地兩個(gè)取代基與介于其間的原子結(jié)合成雙環(huán)雜環(huán)烷基，芳基或雜芳基環(huán)；其中每個(gè)環(huán)任選地進(jìn)一步被i-5個(gè)獨(dú)立的卣素，-cn，-(c「c6)烷基，-0(c。-C6)烷基，-0(C3-C7)環(huán)烷基，-0(芳基)，-0(芳基)-(c。-C3)烷基，-O(雜芳基)，-0(雜芳基)-(C。-C3)烷基,-O(d-CO烷基芳基，-O(C廣C》烷基雜芳基，-N((C。-CJ烷基)2，-N((C。-C6)烷基))((C。-C》III.B其中:烷基芳基))或-N((C。-C6)烷基)((C。-C3)烷基雜芳基))基團(tuán)取代；!^在每次出現(xiàn)時(shí)選自氫，-(d-")烷基,-(C2-C6)烯基，-(C3-C7)環(huán)烷基，3-7元雜環(huán)烷基，-(C6-d。)芳基，5或6元雜芳基，-(C廣C10)芳基烷基，-C(=0)R5;R5選自氫,(U烷基和-(C6-C!。)芳基；R2，R3和114各自獨(dú)立地為氫，—(C廣Cs)烷基，-(C3-C6)環(huán)烷基，-(C2-C6)烯基，-(C2-C6)炔基，-((:「(:6)烷基卣，雜環(huán)烷基，雜芳基，雜芳基烷基，芳基烷基或芳基；其中任意的基團(tuán)任選地被l-5個(gè)獨(dú)立的卣素，-CN，-(C廣CJ烷基，-0(C。-C6)烷基，-0(C廣C7)環(huán)烷基烷基，-o(芳基)，-O(雜芳基)，-N((C。-C6)烷基)2,-N((C。-CJ烷基)((C廣C7)環(huán)烷基)或-N((C。-C6)烷基)(芳基)取代基取代；其中任選地R2,R3，114取代基與介于其間的原子結(jié)合成雙環(huán)雜環(huán)烷基；X"X2，X3，X4和Xs各自獨(dú)立地選自-CR6-，-N-;W為l-5個(gè)取代基，其獨(dú)立地選自氫，卣素，-OCF3,-CN,-CF3，-N02，任選取代的-(C廣CJ烷基，-(C3-C6)環(huán)烷基，-(C2-C6)烯基，-(C2-C6)炔基，卣代-(d-C6)烷基,-(C。-C6)烷基OR7,-(C。-C6)烷基NR8R9，-(C。-C6)烷基SR8,一(C。-C6)烷基NRSC(=0)R'，-(C。-CJ烷基NR8C(=0)2R'，-(C。-C6)烷基NR8S(-0)2R'，-(C。-C6)烷基NlTC卜0)NR8R9，-(C。-C6)烷基S(=0)R8，-(C。-C6)烷基S(=0)2R8,-(C。-C6)烷基S(=0)2NR8R9,-(C。-C6)烷基C(=0)R8，-(C。-C6)烷基C(-0)OR7，-(C廣C6)烷基CH))NRV,雜芳基，雜芳基烷基，芳基烷基，芳基，3-6元雜環(huán)烷基；其中任選地兩個(gè)取代基與介于其間的原子結(jié)合成雙環(huán)雜環(huán)烷基，芳基或雜芳基環(huán)；其中每個(gè)環(huán)任選地進(jìn)一步被1-5個(gè)獨(dú)立的囟素，-CN，-(d-Cj烷基，-0(C。-CJ烷基，-0(C廣C7)環(huán)烷基,-O(芳基)，-0(芳基)-(C。-。烷基，-O(雜芳基)，-o(雜芳基)-(c。-C》烷基，-O(C廠。烷基芳基，-0(d-C3)烷基雜芳基，-N((C。-C6)烷基)2，-N((C。-C6)烷基))((C。-C》烷基芳基))或-N((C。-CJ烷基)((C。-C3)烷基雜芳基))基團(tuán)取代；R7在每次出現(xiàn)時(shí)選自氫，-(d-CJ烷基，-(C2-C》烯基，-(C「C7)環(huán)烷基，3-7元雜環(huán)烷基，-(C廣CJ芳基，5或6元雜芳基，-(C7-C10)芳基烷基，-c(=0)ru;r11選自-(C「C6)烷基，-(C廣C)環(huán)烷基和-(C廣d。)芳基；r8，r'和r"各自獨(dú)立地為氫，-(c「c6)烷基，-(c「c6)環(huán)烷基，-(c2-c6)烯基，-(c廣C6)炔基，-((:1-(:6)烷基囟，雜環(huán)烷基，雜芳基，雜芳基烷基，芳基烷基或芳基；其中任意的基團(tuán)任選地被l-5個(gè)獨(dú)立的卣素，-CN，-(C廣CJ烷基，-0(C。-C6)烷基，-0(C廣C》環(huán)烷基烷基，-O(芳基)，-0(芳基)-(c。-C3)烷基，-o(雜芳基)，-o(雜芳基)-(c。-co烷基，-N((C。-C6)烷基)2,-N((C。-C》烷基)((C3-C7)環(huán)烷基)或-N((C。-C6)烷基)(芳基)取代基取代；E選自氫，卣素，-OCF3,-CN，-CF3,CJ烷基，一(C-CJ環(huán)烷基，-(C。-C6)烷基OR12，-(C。-C6)烷基NR"R14,-(C。-CJ烷基S(^)R13，-(C。-C6)烷基S(=0)2R3，-(C。-C6)烷基C(=0)R13，-(C。-CJ烷基C(=0)OR13,-((VC6)烷基c(=0)nr13r";其中任選地兩個(gè)取代基與介于其間的原子結(jié)合成雙環(huán)雜環(huán)烷基，芳基或雜芳基環(huán)；其中每個(gè)環(huán)任選地進(jìn)一步被l-5個(gè)獨(dú)立的卣素，-CN，任選取代的-(d-Q烷基，-0(C。-CJ烷基，-0(C3-C7)環(huán)烷基，-O(芳基),-O(芳基)-(Co-。烷基，-O(雜芳基)，-0(雜芳基)-(C。-C》烷基，-0(C廣C3)烷基芳基，-0(d-C》烷基雜芳基，-N((C。-C6)烷基)2，-N((C。-Cs)烷基))((C。-C3)烷基芳基))或-N((C。-C6)烷基)((C。-C3)烷基雜芳基))基團(tuán)取代；r"在每次出現(xiàn)時(shí)選自氫，-(C「CJ烷基，-(C廣C6)烯基，-(C3_C7)環(huán)烷基，_C(=0)R16;R"選自氬，-(C「C6)烷基，-(C廣C7)環(huán)烷基和-(C6-d。)芳基；r"和r"各自獨(dú)立地為氬，-(C廣C6)烷基，_(C3-CJ環(huán)烷基，-(C2-C6)烯基，-(C2-CJ炔基，-(C「C6)烷基鹵，雜環(huán)烷基，雜芳基，雜芳基烷基，烷基雜芳基，芳基烷基，烷基芳基或芳基；其中任意的基團(tuán)任選地被1-5個(gè)獨(dú)立的卣素，-CN，-(d-C6)烷基,-0(C。-C》烷基，-0(C3-C7)環(huán)烷基烷基，-O(芳基)，-O(芳基)-(C。-C》烷基，-O(雜芳基)，-O(雜芳基)-(C。-C3)烷基，-N((C。-C6)烷基)2，一N((C。—")烷基)((C廠C7)環(huán)烷基)或-N((C。-C》烷基)(芳基)取代基取代；當(dāng)E為-H時(shí)，從本發(fā)明中排除X3不為CF-的化合物；當(dāng)E為-H時(shí)，從本發(fā)明中排除X3不為-CH-或-CF-的化合物；當(dāng)E為-CN時(shí)，從本發(fā)明中排除下列化合物4-(4-(三氟甲基)千基)-2-(4-氟苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三嗪-6-腈，4-(4-硝基節(jié)基)-2-(4-氟苯基)-3，5-二氧代-2,3,4，5-四氫-1，2，4-三溱-6-腈，4-(4-氯芐基)-2-(4-氟苯基)-3，5-二氧代-2,3，4,5-四氫-1，2，4-三溱-6-腈，4-(4-氯芐基)-2-(2，6-二氟苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三"秦-6-腈，4-(4-氯芐基)-3，5-二氧代-2-苯基-2,3，4，5-四氫-1，2，4-三嗪+腈，4-(3-氰基芐基)-3，5-二氧代-2-苯基-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三溱-6-腈，4-千基-3,5-二氧代-2-苯基-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三嗪_6-腈，4-(2，4-二氯節(jié)基)-3，5-二氧代-2-苯基-2，3,4,5-四氫-1，2,4-三溱-6-腈，4-((3-氯-5-(三氟曱基)P比啶-2-基)甲基)-2-(4-氟苯基)-3,5_二氧代-2，3，4，5-四氫-l，2，4-三嗪-6-腈；L獨(dú)立地選自被1-6個(gè)T取代的-((d-C5)烷基-Qj-;m為0或1;T為l-6個(gè)取代基，其獨(dú)立地選自氫，C》烷基；Q為-C(-0)-,-C(=0)0-，-C(-0)NR22-,-0C(=0)-，-0C(-0)NR22-,-NR22-，-NR22C(=0)-,-NR22C(-0)2-，-NR22C(=S)-，-S-，-S(-O)-或-S(-0)2-;選自-(d-C6)烷基和-(C廣d。)芳基；任意的N可以為N-氧化物。82本發(fā)明額外優(yōu)選的化合物為選自如下實(shí)例的式I的化合物N-(3-(4-(4-氯千基)-6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2,4-三。秦-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(5-(4-(4-氯千基)-6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三溱-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，N-(3-(4-二苯甲基-6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(5-(4-(4-硝基節(jié)基)-6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三"秦-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，N-(5-(4-(3,4-二氯千基)-6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三喚-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，N-(5-(4-(4-氯-2-氟千基)-6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1,2，4-三嗪-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，4-((2，3-二氫苯并呋喃-5-基)甲基)-2-(4-氟苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三噪-6-腈，N-(3-(4-(4-氯節(jié)基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(4-氯節(jié)基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-1,2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)曱磺酰胺，4-(4-氯芐基)-2-(2-甲氧基苯基)-1，2,4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮，N-(3-(4-(4-硝基千基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2,4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(4-氰基千基)-3，5-二氧代-4,5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(萘-2-基甲基)-3,5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(苯并[c][1，2,5]噁二唑-5-基甲基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(4-氟爺基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-千基-3,5-二氧代-4,5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(3，5-二氧代-4-(4-(三氟曱基)千基)-4，5-二氫-1，2，4-三"秦-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，4-((2-(3-乙酰氨基苯基)-3,5-二氧代-2，3-二氫-l，2，4-三嗪-4(5H)-基)曱基)苯甲酸曱酯，N-(3-(4-(萘-l-基甲基)-3,5-二氧代-4，5-二氫-1,2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(4-甲氧基芐基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(4-溴節(jié)基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(3-氯千基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(4-甲基千基)-3,5-二氧代-4,5-二氫-l,2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(4-異丙基芐基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(3，4-二曱基千基)-3，5-二氧代-4,5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-((6-氯吡啶-3_基)甲基)-3,5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(4-氯-2-氟芐基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(4-氯節(jié)基)-6-甲基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三溱-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-千基-6-曱基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(4-氯-3-氟芐基)-6-甲基-3，5-二氧代-4，5-二氬-l，2,4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-((6-氟吡啶-3-基)甲基)-6-曱基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-((6-異丙基吡啶-3-基)曱基)-6-曱基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(4-氟千基)-6-曱基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三溱-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(2-氟-5-(4-(4-氟節(jié)基)-6-甲基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(4-曱氧基千基)-6-甲基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l,2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(4-異丙基千基)-6-甲基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，4-(4-氯千基)-6-甲基-2-苯基-l，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮,N-(3-(6-曱基-4-(萘-2-基曱基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三溱-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-((6-環(huán)戊基吡啶-3-基)曱基)-6-甲基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2,4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(3，4-二氟芐基)-6-甲基-3,5-二氧代-4，5-二氫-1,2,4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(3,4-二甲氧基千基)-6-甲基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(2，4-二氟千基)-6-曱基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(4-異丙氧基芐基)-6-甲基-3,5-二氧代-4,5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(6-曱基-4-(萘-l-基甲基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(6-甲基-4-(4-甲基節(jié)基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三"秦-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(2-氟-5-(6-曱基-4-(4-曱基芐基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(2-氟-5-(4-(3-曱氧基芐基)-6-甲基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，3-(4-(4-氟芐基)-6-甲基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)-N-曱基苯曱酰胺，N-(3-(4-(4-氟千基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三溱-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(6-甲氧基-4-(4-硝基千基)-3，5-二氧代-4,5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(6-曱氧基-4-(4-曱基千基)-3，5-二氧代-4，5-二氫_1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(6-甲氧基-3，5-二氧代-4-(4-(三氟甲基)芐基)-4，5-二氬-l,2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(4-氯-3-氟節(jié)基)-6-曱氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，4-(4-氯-3-氟千基)-6-曱氧基-2-(2-曱氧基苯基)-l，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮，N-(3-(4-(4-氯千基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三。秦-2(3H)-基)苯基)曱磺酰胺，4-(4-氯芐基)-6-曱氧基-2-(2-曱氧基苯基)-1，2，4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮，1-(3-(4-(4-氯千基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)-3-甲基脲，N-(3-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-6-甲氧基-3,5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(2-氟-5-(6-曱氧基-4-(4-甲基千基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2,4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(5-(4-(4-氯節(jié)基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4,5-二氬-1，2，4-三。秦-2(3H)-基)吡啶-3-基)乙酰胺，N-(3-(6-曱氧基-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-3,5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(5-(4-(4-氯-3-氟千基)-6-甲氧基-3,5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三溱-2(3H)-基)吡啶-3-基)乙酰胺，4-(4-氯千基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)+曱氧基-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮，4-(4-氯千基)-6-曱氧基-2-(2-(甲氧基甲基)苯基)-1,2，4-三溱-3，5(2H，4H)-二酮，4-(4-氯千基)-6-甲氧基-2-(3-(曱氧基甲基)苯基)-1，2，4-三溱-3，5(2H，4H)-二酮，4-(4-氯芐基)-6-甲氧基-2-(3-(2-曱氧基乙基)苯基)-1，2，4-三"秦-3，5(2H，4H)-二酮，4-(4-氯千基)-6-甲氧基-2-(2-(三氟曱氧基)苯基)-1,2，4-三溱-3，5(2H，4H)-二酮，4-(4-氯芐基)-2-(2，3-二曱氧基苯基)-6-甲氧基-l,2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮，4-(4-氯爺基)-6-甲氧基-2-(2-(嗎啉代甲基)苯基)-1，2，4-三漆-3，5(2H，4H)-二酮，4-(4-氯芐基)+甲氧基-2-(2-(2-甲氧基乙基)苯基)-1,2，4-三溱-3，5(2H，4H)-二酮，4-(4-氯芐基)+曱氧基-2-(3-((2-甲基-l，3-二氧戊環(huán)-2-基)甲基)苯基)-l，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮,4-(4-氯芐基)_6-曱氧基-2-(3-(2-氧代丙基)苯基)-l，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮，4-(4-氟節(jié)基)_2-(2-((二甲氨基)曱基)苯基)-6-曱氧基-1，2，4-87三嗪-3，5(2H，4H)-二酮，4-(4-氟芐基)-6-曱氧基-2-(2-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-1,2，4-三"秦-3，5(2H,4H)-二酮，N-(2-氟-5_(6-甲氧基-4-(4-甲氧基芐基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，4_(4-氟芐基)-2-(4-氟苯基)-6-甲氧基_1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮，4-(4-氟芐基)-6-曱氧基-2-(2-(哌啶-l-基曱基)苯基)-1，2，4-三p秦-3，5(2H，4H)-二酮，4-(4-氯節(jié)基)-6-甲氧基-2-(2-(((2-曱氧基乙基)(曱基)氨基)曱基)苯基)-1,2，4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮,N-(2-氟-5-(4-(3-氟-4-甲氧基千基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，2-(4-(4-氯千基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)千腈，4-(4-氯芐基)-2-(4-氟-2-(羥甲基)苯基)-6-甲氧基-1,2，4-三"秦-3，5(2H，4H)-二酮，4-(2，4-二氯千基)-6-曱氧基-2-苯基-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮，4-千基-6-甲氧基-2-苯基-1，2，4-三喚-3，5(2H，4H)-二酮，N-(3-(4-(4-異丙基芐基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氳-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-U-(4-(聯(lián)苯-3-基甲基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4,5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(6-甲氧基-3，5-二氧代-4-(4-(三氟甲氧基)芐基)-4，5-二氫-l,2，4_三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(4-(二甲氨基)芐基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(聯(lián)苯-4-基甲基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4,5-二氫88-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-爺基-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三漆-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(6-甲氧基-4-(萘-2-基甲基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2,4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-((6-異丙基吡啶-3-基)甲基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(4-氟芐基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三溱-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(6-甲氧基-4-(4-甲氧基卡基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(6-甲氧基-3，5-二氧代-4-(喹啉-6-基甲基)-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(4-異丙氧基節(jié)基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(3，4-二甲氧基芐基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-((6-環(huán)戊基吡啶-3-基)甲基)-6-曱氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，4-(4-氯芐基)-6-甲氧基-2-苯基-l，2,4-三嗪-3，5(2H,4H)-二酮，N-(3-(4-((6-氟吡啶-3-基)甲基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-((6-氯-5-氟吡啶-3-基)曱基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三溱-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-((6-(二甲氨基)吡啶-3-基)甲基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2,4-三溱-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-((2,3-二氫苯并呋喃-5-基)甲基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氬-l，2，4-三溱-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(3，4-二氟芐基)-6-曱氧基-3，5-二氧代-4,5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(2，4-二氟芐基)-6-曱氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(6-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)曱基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-1,2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(6-甲氧基-3，5-二氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-4，5-二氬-1，2，4-三溱-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4_(4-(lH-吡唑-l-基)爺基)-6-曱氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(2，6-二氟-4-曱氧基千基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(6-甲氧基-3，5-二氧代-4-(喹啉-3-基甲基)-4，5-二氫-1，2，4-三"秦-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(3-氟-4-甲氧基芐基)-6-甲氧基_3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(3，5-二氟-4-甲氧基芐基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氬-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(2，3-二氟-4-甲氧基芐基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(6-甲氧基-4-((l-甲基-lH-吲哚-5-基)甲基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2,4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(2-氟-4-甲氧基芐基)+甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，4-(3，4-二氟千基)-6-甲氧基-2-苯基-l，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮，4-(2-氯-4-氟千基)-6-甲氧基-2-苯基-1,2,4-三嗪-3，5(2H,4H)-二酮，4-(4-氯-2-氟千基)-6-甲氧基-2-苯基-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮，N-(3-(6-曱氧基-4-(3-甲氧基芐基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三。秦-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，4-((2，3-二氫苯并[b][1，4]二噁英-2-基)曱基)-6-甲氧基-2-苯基-1，2，4-三。秦-3，5(2H，4H)-二酮，6-甲氧基-2-苯基-4-((2-苯基噻唑-4-基)甲基)-l，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮，N-(3-(4-(4-氯-2-氟千基)-6-曱氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，6-甲氧基-2-苯基-4-(3-(三氟甲氧基)芐基)-l，2，4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮，4-(2，5-二氟爺基)-6-甲氧基-2-苯基-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮，4-(4-氯-3-(三氟曱氧基)芐基)-6-甲氧基-2-苯基-1，2，4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮，N-(3-(4-(2，4-二氟-3-甲氧基千基)-6-甲氧基-3,5-二氧代-4，5-二氬-l，2，4_三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N一(3-(4-((6-氟-2，3-二氫苯并呋喃-5-基)甲基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，4-(4-氟-3-(三氟甲基)芐基)-6-曱氧基-2-苯基-1,2，"三嗪-3，5(2H，4H)-二酮，4-(4-苯甲?；Щ?-6-甲氧基-2-苯基-1,2,4-三嗪-3，5(2H,4H)-二酮，N-(4-((6-甲氧基-3，5-二氧代-2-苯基-2,3-二氫-1，2，4-三嗪-4(5H)-基)曱基)噻唑-2-基)乙酰胺，N-(3-(4-(呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基甲基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氬-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(苯并[d]嚙唑-6-基曱基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，91N-(3-(4-(4-氟-3-甲氧基節(jié)基)-6-曱氧基-3，5-二氧代-4，5-二氬-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，3-((6-曱氧基-3,5-二氧代-2-苯基-2，3-二氫-1，2，4-三嗪-4(5H)-基)曱基)千腈，4-((6-甲氧基-3，5-二氧代-2-苯基-2,3-二氫-l，2，4-三嗪-4(5H)-基)甲基)千腈，N-(3-(4-((7-氟-2，3-二氬苯并呋喃-5-基)甲基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氬-1,2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，4-(4-(羥甲基)千基)-6-甲氧基-2-苯基-1，2，4_三溱-3,5(2H，4H)-二酮，4-((6-氯-4H-苯并[d][1，3]二噁英-8-基)甲基)+甲氧基-2-苯基-1，2,4-三溱-3，5(2H，4H)-二酮，6-甲氧基-2-苯基-4-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)-1,2,4-三噪-3，5(2H，4H)-二酮,6-甲氧基-4-((l-曱基-lH-咪唑-2-基)曱基)-2-苯基-l，2，4-三"秦-3，5(2H，4H)-二酮，N-(3-(4-(2，4-二氯芐基)-6-曱氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-((6-(二乙氨基)吡啶-3-基)甲基)-6-曱氧基-3,5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，4-((5-氯噻吩-2-基)甲基)-6-甲氧基-2-苯基-l,2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮，4-((5-氯苯并[b]噻吩-3-基)甲基)-6-曱氧基-2-苯基-l，2，4-三喚-3，5(2H，4H)-二酮，4-(2，4-二氟千基)-6-曱氧基-2-苯基-l，2,4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮，N-(3-(4-((2，3-二氫呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)甲基)-6-曱氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N一(3—(4-((4-氟-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)甲基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氬-1,2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(4-氟-3-(三氟甲基)千基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-((2-乙基苯并[d]嚙唑-6-基)甲基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2,4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(4-氰基芐基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(6-甲氧基-4-((2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)甲基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-((6-(二曱氨基)-5-氟吡啶-3-基)甲基)-6-曱氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三溱-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(4-(二甲氨基)-3-氟節(jié)基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(6-甲氧基-4-((l-曱基二氫吲哚-5-基)曱基)-3，5-二氧代-4，5-二氬-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(2-氟-3-甲氧基千基)-6-曱氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-((4-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)曱基)-6-曱氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三溱-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-((2，2-二氟苯并[d][1，3〗間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-6-曱氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1,2,4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-((5-氯吡啶-2-基)曱基)-6-曱氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-((5-異丙基吡啶-2-基)甲基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(5-(4-(3，5-二氟-4-曱氧基芐基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4,5-二氫-1,2，4-三嗪-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，N-(2-氟-5-(4-(4-氟-3-(三氟甲氧基)芐基)+甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氬-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(2-氟-5-(4-(3-氟-4-(三氟曱氧基)芐基)-6-曱氧基-3，5-二氧代-4,5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(4-氯千基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三喚-2(3H)-基)苯基)-N-曱基乙酰胺，N-(3-(6-甲氧基-4-(4-硝基節(jié)基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-1,2,4-三溱-2(3H)-基)苯基)-N-曱基乙酰胺，N-(5-(4-((2，3-二氫苯并呋喃-5-基)甲基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，N-(3-(6-甲氧基-4-(4-曱氧基爺基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)-N-曱基乙酰胺，N-(3-(4-((2，3-二氫苯并呋喃-5-基)甲基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氬-l，2，4-三溱-2(3H)-基)苯基)-N-曱基乙酰胺，N-(3-(4-(4-氟-3-甲氧基千基)-6-曱氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三溱-2(3H)-基)苯基)-N-甲基乙酰胺，N-(3-(4-(2，4-二氟-3-曱氧基芐基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)-N-曱基乙酰胺，6-甲氧基-4-苯乙基-2-苯基-l，2，4-三喚-3，5(2H,4H)-二酮，N-(3-(4-(4-氯千基)-6-曱氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2,4-三溱-2(3H)-基)苯基)-2-甲氧基乙酰胺，N-(3-(4-(4-氯芐基)-6-曱氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2,4-三溱-2(3H)-基)苯基)-3-甲氧基丙酰胺，4-(4-氯芐基)-2-(2-羥基苯基)-6-曱氧基-l，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮，4-(4-氯芐基)-6-曱氧基-2-(3-(噻唑-2-基氨基)苯基)-l，2，4-三噪-3,5(2H，4H)-二酮，4-(4-氯芐基)-6-甲氧基-2-(3-(2-氧代吡咯烷-l-基)苯基)-l，2，4-三噪-3，5(2H，4H)-二酮，4-(4-氯芐基)-6-曱氧基_2-(3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-1，2,4-三"秦-3，5(2H，4H)-二酮,6-曱氧基-4-(4-曱氧基苯乙基)-2-苯基-l，2，4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮，4-(4-氟苯乙基)_6-甲氧基-2-苯基-l，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮，4-(3，4-二曱氧基苯乙基)-6-甲氧基-2-苯基-1,2，4-三嗪-3，5(2H,4H)-二酮，6-甲氧基-4-(3-曱氧基苯乙基)-2-苯基-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮，6-曱氧基-4-(4-曱氧基苯乙基)-2-苯基-l，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮，4-(4-氟苯乙基)-6-甲氧基-2-苯基-l，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮N-(3-(6-甲氧基-4-(3-曱氧基苯乙基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-1,2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(5-(4-千基-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，N-(2-氟-5-(4-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-曱氧基-3,5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(5-(4-(2，4-二氟-3-甲氧基千基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氬-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，N-(5-(4-(4，5-二氟-2-甲氧基芐基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氬-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，N-(2-氟-5-(6-曱氧基-3,5-二氧代-4-苯乙基-4，5-二氫-1，2，4-三溱-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(5-(4-((6-氯-5-氟吡啶-3-基)甲基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4,5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，N-(2-氟-5-(6-甲氧基-4-(3-甲氧基芐基)-3，5-二氧代-4，5-二氬-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，95N-(3-(4-(2，4-二氟-3-曱氧基芐基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)-4-氟苯基)乙酰胺，N-(2-氟-5-(6-曱氧基-4-((l-甲基二氫吲哚-5-基)甲基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(2-氟-5-(4-((6-氟-2，3-二氫苯并呋喃-5-基)曱基)-6-曱氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三"秦-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(5-(4-(4-(二甲氨基)-3-氟千基)-6-曱氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1,2，4-三嗪-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，N-(5-(4-(3，4-二氟-2-曱氧基芐基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，6-甲氧基-2-苯基-4-(3-苯基丙基)-l，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮，2-(2-(4-(4-氯千基)-6-曱氧基-3，5-二氧代-4,5-二氫-1，2，4-三溱-2(3H)-基)苯基)乙腈，N-(5-(4-(4-氰基千基)-6-曱氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，N-(2-氟-5-(6-曱氧基-4-(2-曱氧基芐基)-3，5-二氧代-4，5-二氬-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(5-(4-(4-氰基-3-氟芐基)-6-曱氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，N-(5-(4-((6-氰基吡啶-3-基)曱基)-6-曱氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，N-(2-氟-5-(4-((6-異丙基吡啶-3-基)曱基)-6-曱氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三*-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(2-氟-5-(6-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(2-氟-5-(6-甲氧基-3，5-二氧代-4-(喹啉-6-基甲基)-4，5-二氫-l，2，4_三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(5-(4-(苯并呋喃-5-基曱基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4,5-二氫-1，2，4-三喚-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，N-(2-氟-5-(4-(4-氟苯乙基)-6-曱氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1,2,4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(5-(4-(3-氯-4-曱氧基芐基)-6-曱氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，N-(2-氟-5-(4-(3-氟-4-(吡咯烷-l-基)節(jié)基)-6-曱氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(3-氟-4-嗎啉代芐基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三溱-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(5-(4-(2，6-二氟-3-甲氧基芐基)-6-曱氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，N-(2-氟-5-(6-甲氧基-3，5-二氧代-4-(4-(三氟甲基)芐基)-4,5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(2-氟-5-(6-甲氧基-4-(3-(甲氧基曱基)千基)-3,5-二氧代-4，5-二氫-l,2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(2-氟-5-(4-(呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基曱基)-6-曱氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三溱-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(2-氟-5-(4-(2-氟-5-(甲氧基甲基)芐基)-6-甲氧基-3,5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(2-氟-5-(4-(4-氟卡基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(2-氟-5-(6-甲氧基-4-(4-硝基芐基)-3,5-二氧代-4，5-二氫-l,2，4-三溱-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(5-(4-(4-(lH-吡唑-l-基)千基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氬-1，2，4-三漆-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，N-(2-氟-5-(4-(3-氟-5-甲氧基芐基)-L曱氧基-S,S-二氧代-4，5-二氫-1，2,4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(5-(4-(3-(二曱氨基)千基)-6-曱氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，97N-(3-(6-曱氧基-4-((l-曱基-lH-吲唑-6-基)甲基)-3,5-二氧代-4，5-二氬-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(6-甲氧基-4-((4-曱基-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-7-基)甲基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(5-(4-"2，3-二氫苯并[b][1，4]二噁英-6-基)甲基)-6-曱氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三溱-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，N-(3-(6-甲氧基-4-((1-曱基-1H-吲唑-5-基)甲基)-3，5-二氧代-4，5-二氬-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(6-甲氧基-4-((2-甲基-2H-吲唑-5-基)甲基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(5-(4-((2，3-二氫苯并呋喃-6-基)甲基)-6-曱氧基-3，5-二氧代-4,5-二氬-l,2，4-三嗪-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，N-(5-(4-((2，3-二氫苯并呋喃-4-基)甲基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2,4-三嗪-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，N-(3-(6-甲氧基-4-((5-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，5-二氧代-4，5-二氬-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N一(3-(4-(4-氰基-3-曱氧基芐基)-6-甲氧基-3,5-二氧代-4，5-二氫-l，2,4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(6-甲氧基-3，5-二氧代-4-苯乙基-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(2-氟-5-(4-(4-氟-2-甲氧基千基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氬-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(5-(4-(4-(1H-吡唑-l-基)千基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4,5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，N-(5-(4-(3，4-二氟千基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4,5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，N-(2-氟-5-(6-甲氧基-4-((1-甲基-lH-吲唑-6-基)甲基)-3,5-二氧代-4，5-二氬-l，2,4-三溱-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(5-(4-(3，4-二氯芐基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1,2，4-三嗪-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，N_(5-(4-(3-(二甲氨基)-4-氟千基)-6-曱氧基-3，5-二氧代-4,5-二氫-1，2，4-三嗪_2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，N-(2-氯-5-(4-(4-氟千基)-6-曱氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(5-(4-((2，2-二曱基-2，3-二氫苯并呋喃-5-基)甲基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，4-(4-氯芐基)-2-(4-氟苯基)-6-甲氧基-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮，N_(5_(4_(4-氯芐基)-6-曱氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三噪-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(苯并[d]異噁唑-6-基曱基)-6-曱氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三喚-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(5-(4-(4-氯-3-氟千基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，N-(2-氯-5-(4-(4-氯-3-氟千基)-6-曱氧基-3,5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(2-氯-5-(4-(4-氟-2_甲氧基芐基)-6-曱氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(5-(4-(2，4-二氟節(jié)基)-6-甲氧基-3,5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，N-(5-(4-(4-氯-2-曱氧基芐基)-6-甲氧基-3,5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三溱-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，N-(5-(4-(4-氯-3-甲氧基千基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氬-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，N-(5-(4-(2，4-二氟苯乙基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，99N-(3-(4-((5-氟-6-曱氧基吡啶-3-基)甲基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氬-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(2-氯-5-(4-(4-氯-2-甲氧基芐基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(2-氯-5-(4-(4-氯-3-甲氧基芐基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三。秦-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(5-(4-(3，4-二氟-5-曱氧基芐基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，N-(2-氯-5-(4-(4-氯-2-氟芐基)-6-曱氧基-3，5-二氧代-4，5-二氬-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(2-氯-5-(4-(2,4-二氟千基)+甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫_1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(2-氯-5-(4-(4-氯千基)-6-曱氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4_三嗪_2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(5-(4-(4-氯-2-(二甲氨基)節(jié)基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4,5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，N-(2-氯-5-(4-(4-氯-2-(二甲氨基)芐基)-6-曱氧基-3，5-二氧代-4，5-二氬-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(2-氯-5-(4-(3-(二甲氨基)-4-氟芐基)+甲氧基-3,5-二氧代-4,5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N一(5-(4—節(jié)基一6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(311)_基)-2-氯苯基)乙酰胺，N-(5-(4-(2-(二甲氨基)-4-氟節(jié)基)-6-甲氧基-3，5_二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，N-(2-氯-5-(4-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(2-氟-5-(4-(3-氟-4-(三氟曱基)芐基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氬-1，2,4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(5-(4-(4-氯-3-(二甲氨基)芐基)-6-曱氧基-3,5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，N-(2-氯-5-(4-(4-氯-3-(二曱氨基)千基)-6-曱氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(5-(4-(3，4-二氯千基)-6-曱氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，N-(2-氯-5-(4-((6-(二甲氨基)吡啶-3-基)甲基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(5-(4-(4-氯-3-(三氟曱氧基)芐基)-6-曱氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，N-(2-氯-5-(6-甲氧基-4-(3-甲氧基芐基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(2-氯-5-(4-((2，3-二氫苯并呋喃-5-基)甲基)-6-曱氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(2-氯-5-(4-(3，4-二氟-2-甲氧基芐基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，4-(4-氯芐基)-2-(4-氟苯基)-6-曱氧基-1，2，4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮，N-(2-氯-5-(4-(4-氯-3-(三氟曱基)芐基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1,2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(5-(4-(4-氯-3-異丙氧基節(jié)基)-6-甲氧基-3,5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，N-(2-氯-5-(6-甲氧基-4-((l-曱基-lH-吲唑-6-基)曱基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三溱-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(5-(4-(4-氯-3-異丙基芐基)-6-曱氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，N-(2-氟-5-(4-(3-氟-4-嗎啉代芐基)-6-曱氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(5-(4-(4-氯-3-羥基芐基)-6-曱氧基-3，5-二氧代-4，5-二氬-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，N-(5-(4-((3,3-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)甲基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4,5-二氫-l，2，4-三溱-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，N-(5-(4-((3，3-二甲基-2，3-二氫笨并呋喃-6-基)甲基)-6-甲氧基-3，5-二氧代_4,5-二氫-1，2，4-三。秦-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，N-(2-氟-5-(4-(3-氟-4-異丙基芐基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(4-氯-3-(二曱氨基)千基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)-4-氟苯基)乙酰胺，N-(5-(4-(4-氰基-3-甲氧基芐基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，4-(3，4-二氯芐基)-2-(4-氟苯基)-6-甲氧基-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮，N-(5-(4-(4-氯-2-氟-3-甲氧基芐基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4,5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，4-(4-氯-2-氟-3-甲氧基芐基)-2-(4-氟苯基)-6-甲氧基-l，2，4-三溱-3，5(2H，4H)-二酮，N-(5-(4-(4-溴-3-曱氧基芐基)-6-曱氧基-3，5-二氧代-4，5-二氬-1，2,4-三嗪-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，N-(2-氟-5-(4-(4-異丙基-3-曱氧基芐基)-6-曱氧基-3，5-二氧代-4，5-二氬-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，2-(4-氟苯基)-4-(4-異丙基-3-甲氧基芐基)-6-甲氧基-1，2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮，N-(5-(4-(4-氯-3-(吡咯烷-l-基)千基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，N-(2-氟-5-(4-(4-氟-3-(三氟曱基)芐基)-6-曱氧基-3，5-二氧代-4，5-二氬-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(5-(4-(2，4-二氟-3-異丙氧基芐基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1,2，4-三嗪-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，N-(5-(4-((5,6-二氯吡啶-3-基)甲基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4,5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，N-(5-(4-(4-氰基-2-氟-3-曱氧基芐基)-6-曱氧基-3，5-二氧代-4,5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，4-((5，6-二氯吡啶-3-基)曱基)-2-(4-氟苯基)-6-曱氧基-1，2，4-三溱-3，5(2H，4H)-二酮，N-(5-(4-(4-氯-3-嗎啉代千基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氬-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，N-(5-(4-(3-(二甲氨基)-4-(三氟曱基)芐基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三溱-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，4-(4-氯-3-曱氧基千基)-2-(4-氟苯基)-6-甲氧基-1，2，4-三嗪-3，5(2H,4H)-二酮，N-(2-氟-5-(4-(3-氟-4-(三氟曱基)芐基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l,2，4-三溱-2(3H)-基)苯基)-N-曱基乙酰胺，N-(5-(4-(4-氯-3-(甲氧基曱基)芐基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，N-(2-氟-5-(4-(4-氟-3-嗎啉代千基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(5-(4-((6-氯-5-異丙基吡啶-3-基)曱基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1,2，4-三溱-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(4-氯千基)-6-異丙基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三溱-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(4-氯千基)-6-乙基-3，5-二氧代-4,5-二氫-1，2，4-三溱-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(6-丁基-4-(4-氯芐基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三溱-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，2-(6-溴-4-(4-氟芐基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)節(jié)腈，N-(3-(4-(4-氯千基)-6-(2-(二甲氨基)乙氧基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(6-(2-曱氧基乙氧基)-4-(4-硝基卡基)-3，5-二氧代-4，5-二氬-1，2，4-三。秦-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(4-氯千基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-3,5-二氧代-4,5-二氪-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(4-氯千基)-6-(甲基氨基)-3，5-二氧代-4，5-二氬-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(4-氯千基)-6-乙氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4_三溱-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(6-溴-4-(4-曱基芐基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三"秦-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(4-氯節(jié)基)-6-異丙氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(6-溴-4-(4-氯芐基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(4-氯千基)-6-(二曱氨基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(4-氯節(jié)基)-6-(羥甲基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(4-氯千基)-6-((二甲氨基)甲基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三。秦-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(6-((lH-吡唑-l-基)甲基)-4-(4-氯芐基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2,4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(4-氯節(jié)基)-6-(甲氧基甲基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，2-(3-乙酰氨基苯基)-4-(4-氯芐基)-3，5-二氧代-2，3，4,5-四氫-1，2，4-三溱-6-甲酸曱酯，2-(3-乙酰氨基苯基)-4-(4-氯芐基)-3，5-二氧代-2，3，4,5-四氫-1，2，4-三*-6-曱酸異丙酯，N-(3-(4-(4-氯千基)-6-(3-曱基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(4-氯千基)-6-(5-曱基-l，2，4-噁二唑-3-基)-3,5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三。秦-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(4-氯千基)-6-(1，2,4-鳴二唑-5-基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(2-氟-5-(4-(4-氟芐基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺。本發(fā)明涉及式I化合物的藥學(xué)上可接受的酸加成的鹽和所述化合物與藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑的組合物。本發(fā)明涉及治療或預(yù)防包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的疾病的方法，所述疾病的治療或預(yù)防受GABAB正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的神經(jīng)調(diào)節(jié)作用影響或促進(jìn)。本發(fā)明涉及治療或預(yù)防周圍和中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的方法，所述的病癥選自焦慮，抑郁癥，癲癇癥，精神分裂癥，認(rèn)知障礙，痙攣狀態(tài)和骨骼肌僵硬，脊髓損傷，多發(fā)性硬化，肌萎縮性側(cè)索硬化，大腦性麻痹，與可卡因和煙堿相關(guān)的神經(jīng)性疼痛和渴求，驚恐障礙，外傷后應(yīng)激障礙，急迫性尿失禁或胃腸道病癥。本發(fā)明涉及提供每單位劑量約0.01-1000mg活性組分的藥物組合物?？梢酝ㄟ^(guò)任意合適的途徑給予這些組合物。例如，以膠囊等形式通過(guò)口服，以注射溶液形式通過(guò)非腸道，以軟膏劑(onguent)或洗劑形式通過(guò)局部，以滴眼液形式通過(guò)眼部，以栓劑形式通過(guò)直腸，以遞藥系統(tǒng)，如貼劑形式通過(guò)鼻內(nèi)或經(jīng)皮給予這些組合物?？梢酝ㄟ^(guò)本領(lǐng)域中的常規(guī)方法制備本發(fā)明的藥物制劑；所用的藥物組合物的性質(zhì)取決于所需的給藥途徑。總每日劑量通常在約0.05-2000mg的范圍。定義本文包含的下列術(shù)語(yǔ)和表述如下所定義本文所用的術(shù)語(yǔ)"約，，意旨來(lái)自具體值的±10%的數(shù)值范圍。例如術(shù)語(yǔ)"約30mg，，包括30的±10%或27-33rag。本文所用的"x-y，，或"x到y(tǒng)"或"x至y"的數(shù)值范圍包括整數(shù)x，y和它們之間的整數(shù)。例如，術(shù)語(yǔ)"1-6"或"1到6"或"1至6"用以包括整數(shù)l,2,3，4，5和6。優(yōu)選的結(jié)構(gòu)包括所述范圍內(nèi)的每一個(gè)整數(shù)以及整數(shù)的任意次級(jí)組合。例如，"1-6"優(yōu)選的整數(shù)可以包括l，2，3，4,5,6,1-2，1-3,l-4，l-5，2-3，2-4,2-5或2-6等。本文所用的"穩(wěn)定的化合物"或"穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)"意旨足夠穩(wěn)定存在以便從反應(yīng)混合物中分離成有用純度且優(yōu)選能夠配制成有效治療劑的化合物。本說(shuō)明書所用的"C"意旨l個(gè)碳原子。作為本文使用的，就下標(biāo)為整數(shù)"0"(零)的情況而言，該下標(biāo)連接的基團(tuán)意旨表示該基團(tuán)不存在，即在基團(tuán)之間存在直接鍵。"囟素"包括諸如氟，溴，氯和碘這類原子。本文所用的術(shù)語(yǔ)"烷基"意旨具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，諸如曱基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲-丁基，叔-丁基，戊基，異戊基，新戊基，l-乙基丙基，3-甲基戊基，2，2-二甲基丁基，2，3-二曱基丁基，己基等。含烷基的基團(tuán)的烷基部分，諸如烷氧基，烷氧羰基和烷氨基羰基具有與上述烷基所定義的相同的含義。本文所用的術(shù)語(yǔ)"烯基"意旨2-6個(gè)碳原子的具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴基。名稱"C2-C6烯基"意旨含2-6個(gè)碳原子的烯基。烯基的實(shí)例包括，但不限于乙烯基，丙烯基，異丙烯基，烯丙基，丁烯基，戊烯基，2，4-戊二烯基等。本文所用的術(shù)語(yǔ)"炔基"意旨2-6個(gè)碳原子的具有至少一個(gè)碳-碳三鍵的直鏈或支鏈烴基。名稱"C2-C6炔基"意旨含2-6個(gè)碳原子的烯基。實(shí)例包括，但不限于乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基等?；螂p環(huán)環(huán)系。實(shí)例和術(shù)語(yǔ)"芳基"的合適的實(shí)例為苯基，萘基，1，2，3，4，-四氫萘基，吲哚基，茚基等。"芳基烷基"包括(C6-d。)芳基-(d-C》烷基，諸如2-乙基-苯基，3-乙基-苯基，4-丙基_苯基，2-丙基-苯基，3-丙基-苯基，2-甲基-萘基，4-甲基-萘基等。"烷基芳基"包括(d-C》烷基-(C6-d。)芳基，諸如芐基，苯基-乙基，苯基-丙基，萘基_2-甲基等。在本說(shuō)明書中，除非另作陳述，否則術(shù)語(yǔ)"烷基鹵"意旨如上述定義被一個(gè)或多個(gè)卣素取代的烷基。術(shù)語(yǔ)"C廣C6-烷基囟"可以包括，但不限于氟乙基，二氟曱基，三氟曱基，氟乙基，二氟乙基，溴乙基等。"0-d-C6-烷基囟，，可以包括，但不限于氟甲氧基，二氟曱氧基，三氟甲氧基，氟乙氧基等。"雜原子"包括諸如氮，氧和硫這類原子。在本說(shuō)明書中，除非另作陳述，否則術(shù)語(yǔ)"雜芳基"意旨包含至少一個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)，N或S的雜原子以構(gòu)成環(huán)的任選取代的單環(huán)或雙環(huán)不飽和芳族環(huán)系，諸如呋喃基(呋喃環(huán))，苯并呋喃基(苯并呋喃環(huán))，噻吩基(噻吩環(huán))，苯并噻吩基(苯并噻吩環(huán))，吡咯基(吡咯環(huán))，咪唑基(咪唑環(huán))，吡唑基(吡唑環(huán))，噻唑基(噻唑環(huán))，異噻唑基(異噻唑環(huán))，三唑基(三唑環(huán))，四唑基(四唑環(huán))，吡啶基(吡啶環(huán))，吡嗪基(吡嗪環(huán))，嘧啶基(嘧啶環(huán))，噠嗪基(噠嗪環(huán))，吲哚基(P引哚環(huán))，異吲哚基(異吲咮環(huán))，苯并咪唑基(苯并咪唑環(huán))，嘌呤基(嘌呤環(huán))，喹啉基(喹啉環(huán))，酞溱基(酞溱環(huán))，萘咬基(萘咬環(huán))，喹喔啉基(喹喔啉環(huán))，噌啉基(噌啉環(huán))，蝶啶基(蝶啶環(huán))，噁唑基(碌,唑環(huán))，異噁唑基(異噁唑環(huán))，苯并喵唑基(苯并噁唑環(huán))，苯并噻唑基(苯并噻唑環(huán))，呋咱基(呋咱環(huán))，苯并三唑基(苯并三唑環(huán))，咪唑并吡咬基(咪唑并吡啶環(huán))，吡唑并吡咬基(吡唑并吡啶環(huán))，2，3-二氫苯并呋喃基(2，3-二氫苯并呋喃環(huán))等。"雜芳基烷基"包括雜芳基-(d-C》烷基，其中雜芳基的實(shí)例與上述定義中例證的那些相同，諸如2-甲基-呋喃基，3-甲基-呋喃基，2-甲基-噻吩基，3-甲基-噻吩基，1-甲基-咪唑基，2-甲基-咪唑基，2-曱基-瘞唑基，2-甲基-吡啶基，3-曱基-吡啶基，1-曱基-喹啉基等。"烷基雜芳基"包括(C「C3)烷基-雜芳基，其中雜芳基的實(shí)例與上述定義中例證的那些相同，諸如2-呋喃基曱基，3-呋喃基曱基，2-噻吩基甲基，3-嚷吩基曱基，1-咪唑基甲基，2-咪唑基曱基，2-噻唑基曱基，2-吡"定基甲基，3-吡啶基甲基，1-喹啉基甲基等。在本說(shuō)明書中，除非另作陳述，否則術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)"意旨包含獨(dú)立地選自N，0或S的一個(gè)或多個(gè)原子的5-或6-元環(huán)，也包括可以為飽和或不飽和的單環(huán)或雙環(huán)。"雜環(huán)烷基"包括雜環(huán)烷基-d-C廣烷基，其中雜環(huán)的實(shí)例與上述定義中例證的那些相同，諸如嗎啉，哌溱，甲基哌溱，哌啶，二氧雜環(huán)己坑等。術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基，，意旨不含雜原子的碳環(huán)，包括單-，雙-和三環(huán)飽和碳環(huán)以及稠合環(huán)系。這類稠合環(huán)系可以包括一個(gè)部分不飽和或完全不飽和的環(huán)諸如苯環(huán)以構(gòu)成稠合環(huán)系，諸如苯并稠合碳環(huán)。環(huán)烷基包括這樣的稠合環(huán)系如螺稠合環(huán)系。環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，十氫化萘，金剛烷，茚滿基，芴基，1，2，3，4_四氫化萘等。術(shù)語(yǔ)"環(huán)烯基"意旨碳環(huán)，包括具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵的單-和雙-碳環(huán)以及稠合環(huán)。環(huán)烯基的實(shí)例包括l，2，3，4,4a，5，6,7-八氫化萘，2，3，5,6，7，7a-六氫-1H-茚，2,3，4，5，6，7-六氫-lH-茚等。"溶劑合物"意旨由溶質(zhì)(例如式I的化合物)和溶劑構(gòu)成的可變化學(xué)計(jì)算量的復(fù)合物。所述的溶劑為藥學(xué)上可接受的溶劑，如優(yōu)選水；這類溶劑不會(huì)千擾溶質(zhì)的生物活性。"任選"意旨隨后描述的情況可以發(fā)生，也可以不發(fā)生，并且包括發(fā)生的情況和不發(fā)生的情況。術(shù)語(yǔ)"取代的，，意旨被命名的取代基或多個(gè)取代基取代，除非另作陳述，否則允許多取代度。108合成可以部分如下列合成方案中所述的有機(jī)合成領(lǐng)域公知的方法制備式I的化合物。在下述所有方案中，眾所周知使用用于敏感性或反應(yīng)性基團(tuán)的保護(hù)基，如果必要按照一般化學(xué)原理進(jìn)行。按照有機(jī)合成標(biāo)準(zhǔn)方法操縱保護(hù)基(GreenT.W.和WutsP.G.M.(1991)ProtectingGroupsinOrganicSynthesis,JohnWileyetSons)。在化合物合成的便利階段使用本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的方法除去這些基團(tuán)。方法和反應(yīng)條件及其進(jìn)行次序的選擇應(yīng)與制備式I的化合物一致?？梢詫⑹絀的化合物表示為對(duì)映異構(gòu)體混合物，可以將其拆分成各純的R-或S-對(duì)映異構(gòu)體。例如，如果需要式I化合物的具體對(duì)映異構(gòu)體?？蒢擇地，如果分子包含堿性官4基諸二氨基，、或酸性官能基，諸如羧基，那么這種拆分可以便利地通過(guò)從式I的化合物與旋光酸的鹽從不同溶劑中分級(jí)結(jié)晶或通過(guò)文獻(xiàn)中公知的其它方法，例如手性柱色i脊法進(jìn)4亍。通過(guò)如ElielE.L.，WilenS.H.和ManderL.N.(1984)StereochemistryofOrganicCompounds,WUey-Interscience所述的本領(lǐng)域公知的任意合適方法拆分終產(chǎn)物，中間體或原料物質(zhì)。可以使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，諸如萃取，色譜法，結(jié)晶，蒸餾等分離和純化從下列反應(yīng)中生成的所有產(chǎn)物。制備本發(fā)明實(shí)施例的一般途徑如下方案和實(shí)施例中所示。除非另作陳述，否則合成方案中所有的取代基如上述所定義。可以通過(guò)下列方法中披露的合成途徑制備式I的化合物?？梢园凑辗桨?中提供的環(huán)化反應(yīng)關(guān)鍵步驟制備式III的化合物，其中B,L，X"X2，X3，X4,Xs和-E如上所述。使胺l.l與相應(yīng)的羧酸1.2在標(biāo)準(zhǔn)的肽偶聯(lián)條件下反應(yīng)(Piskunova，I.P.等，Tetrahedron1993，49(21),4671-4676)，其中-E可以為不同的吸電子的取代基，109即-CN以便生成1.3。然后可以通過(guò)使1.3與已經(jīng)通過(guò)混合苯胺1.4與NaN02而得到的重氮鹽反應(yīng)而生成1.5(Bilek，P.;Slouka，J.Heterocycl.Coramun.2004,10(1)，67—70)。通過(guò)使中間體1.5與氯曱酸乙酯在有吡啶存在下反應(yīng)獲得最終化合物1.6。方案1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage110</formula>可選擇地，可以在合成中的晚期階段引入E取代基而得到式III的化合物(方案2)。因此，使尿酰基衍生物溴化得到中間體2.1(Dudfield，P.J.等，J.Chem.Soc.PerkinTrans.1，1999，20，2929-2936)?？梢酝ㄟ^(guò)使用Z-L-B(Z-Br，Cl，I，曱磺酸酯，甲苯磺酸酯，三氟曱磺酸酯，0H)在有合適的堿，諸如LC03，NaH存在下或使用Mitsonobu條件(Z-0H)使2.2烷基化(Ponti110，J.等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2005,15(19)，4363—4366)引入L一B基團(tuán)，從而得到中間體2.3。在有銅鹽存在下引入適當(dāng)取代的芳基/雜芳基硼酸(Lam，P.Y.S.等,TetrahedronLett.2001，42，3415-3418)而得到化合物2.4。在本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的條件下用合適的親核體，諸如胺醇取代溴衍生物2.4得到式2.5的化合物，其中E-(OR12,NR13R14),G-(H或抗衡離子)。另外，使2.4與有機(jī)金屬，諸如有機(jī)鋅有機(jī)硼，有機(jī)錫試劑在有鈀催化劑和共溶劑存在下反應(yīng)(M為金屬鋅或硼或錫或硅)而得到2.5,而E-(烷基芳基，烷基，雜芳基，芳基等)。方案2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage111</formula>可以通過(guò)在合成的最后階段引入L-B基團(tuán)代表獲得式111化合物的另一種手段(方案3)。為了進(jìn)行這類操作，使用合適的保護(hù)基(P.G.),諸如節(jié)基或烯丙基，通過(guò)使2.2與千基溴反應(yīng)保護(hù)溴尿?；玫街虚g體3.1。引入適當(dāng)取代的芳基/雜芳基硼酸與上述方案中報(bào)導(dǎo)的相同而得到3.2。如方案2中報(bào)導(dǎo)的取代溴衍生物而得到3.3?？梢允褂免Z或釕催化劑在有親核體，諸如乙酸酯存在下，按照本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的方式使酰胺部分脫保護(hù)。按照與方案2中所述類似的方式引入L-B基團(tuán)而得到式III的化合物(即3.5)。芳基/雜芳基硼酸Cu(OAc)2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage112</formula>可以以商購(gòu)尿?；?.1(E-H或CH3)為原料使用與方案2和3中所述類似的操作?？梢酝ㄟ^(guò)用Z-L-B(Z=Br，Cl，I，曱磺酸酯，曱苯磺酸酯，三氟甲磺酸酯，0H)在有合適的堿，諸如K2C03，NaH存在下或使用Mitsonobu條件(Z-0H)使4.1烷基化(Pontillo，J.等,Bioorg.Med.Chem.Lett.2005，15(19),4363-4366)引入L-B基團(tuán)而得到中間體4.2。引入適當(dāng)取代的芳基/雜芳基硼酸與方案2報(bào)導(dǎo)的相同而得到式III的化合物(即4.3)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage112</formula>獲得式III化合物的另一種手段在方案5中特別描述為式III的那些化合物，其中通過(guò)ChamLam偶聯(lián)引入芳基或雜芳基是困難的。在那些情況中，氮雜內(nèi)酰胺環(huán)已經(jīng)帶有芳基取代基。由在堿性介質(zhì)中環(huán)化的開(kāi)放式中間體5.3構(gòu)建5.4。通過(guò)使適當(dāng)取代的苯胺的重氮鹽(在這種情況中R、N02)與2-氰基乙酰基氨基曱酸乙酯縮合獲得中間體5.3。此外，在式III化合物中E=CN時(shí)，可以進(jìn)行E取代基的取代(另外參見(jiàn)方案7&8)。因此，通過(guò)本領(lǐng)域中公知的兩步操作，諸如水解成酸和使帶有酸的中間體脫羧進(jìn)行脫氰(Falco等，J.Am.Chem.Soc.1956，78，1938-1939)。還可以通過(guò)進(jìn)一步延伸115基團(tuán)進(jìn)行轉(zhuǎn)化，諸如將硝基轉(zhuǎn)化成乙酰氨基。然后通過(guò)按照與上述報(bào)導(dǎo)類似的方式引入L-B基團(tuán)而獲得靶子化合物而得到化合物5.7。方案CH3COONa1/HCI6N回流2/二苯醚回流'BNHCOCH31/Fe5.7CH3COOHEtOH/H2080。CNHCOCH32/乙酐5.6通過(guò)clivative烷基化操作在式III化合物合成的最后階段也能夠引入L-B基團(tuán)(方案6)。因此，使6.l(描述在Collect.Czechoslov,113Chem.Commun.1961，26，986-997;Collect.Czechoslov.Chem.Conmum.1975,40，2326-2339中)進(jìn)行CharaLara偶聯(lián)以便按照與上述方案中所述類似的方式引入芳基或雜芳基硼酸而得到6.2。clivative烷基化操作可以使用Z-L-B(Z-Br，Cl，I，曱磺酸酯，甲苯磺酸酯，三氟甲磺酸酯)在有碘化鈉(NaI)存在下和微波照射中進(jìn)行而得到III的化合物(即6.3)。方案6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage114</formula>可以按照方案7中提供的一種變化形式制備式III的化合物，其中B,L，Xi,X2，X3，X4，Xs如上所述并且E-COOH為重要的中間體。商購(gòu)苯胺7.1能夠與亞硝酸鈉在酸性介質(zhì)中反應(yīng)而生成重氮中間體，它能夠與商購(gòu)化合物7.2反應(yīng)而生成化合物7.3。在堿性條件下，7.3可以發(fā)生環(huán)化而生成二取代的的氮尿嗜啶7.4?？梢允乖撝虚g體與不同的卣代烷基芳基(Z-Br，Cl，I,甲磺酸酯，甲苯磺酸酯，三氟甲磺酸酯)在有堿存在下反應(yīng)而得到化合物7.5。在有HCl6N存在下回流化合物7.5后，將腈官能基轉(zhuǎn)化成羧酸官能基，并且同時(shí)實(shí)現(xiàn)乙酰氨基的脫乙酰化?？梢栽诒桨返囊阴；蟮玫交衔?.6?？梢詫Ⅳ人峁倌芑D(zhuǎn)化成酯官能基(Colletti,S.L.&al.TetrahedronLett.2000，41(41)，7825-7830)，并且可以在有硼氫化鈉存在下還原而得到醇。然后可以使該醇與溴化磷(III)(Rastelli,G.Bioorg.Med.Chem.Lett.1997，7(14),1897-1902)或與碘化鈉(Baldwin,J.E.Tetrahedron1991，47(24)，4089-4100)反應(yīng)而得到溴或硪衍生物。然后可以使這些卣代衍生物與不同的親核體(Nu-H)反應(yīng)而得到化合物7.12。方案7NH27.10O1/關(guān)。2,HCINC、A人，EtH0NaOH,ONC2/OON、NHCOCH3NC^ANA0zEtHHOOCO'N'BN'、N人0NH、7.3NHCOCH37.61/HCI6N回流2/CICOCH3NHCOCH,N、人、NCNHCOCH37.4ONBN、N人0一、NHCOCH35OHOOC'N'、B、A/酯化B/還原NHCOCH3O「6OHCTI、NT、BM、人Haltf、N'、0、A/溴化B/碘化NHCOCH3.9N、N人。、E-COOMe7.7E-COOiPr7.8E=CH7OH7.9NHCOCH，-,zL、一NBN、人Nu'Nu-HNHCOCH,卣素=Br7.10卣素=17.11ONA、BN、N人0NHCOCH37.12式III的化合物，其中B，L，X"X2,X3，X4，Xs如上所述且E-CN為用于進(jìn)一步反應(yīng)的重要中間體。方案8中提供了腈有機(jī)官能基的115某些轉(zhuǎn)化。因此，可以在上述方案中描述的條件下使按照方案1獲得的衍生物8.1水解成相應(yīng)的羧酸。酸官能基自身可以為用于按照本領(lǐng)域技術(shù)人員公知并且在教科書中的文獻(xiàn)中支持的方式形成幾種雜芳基的原料(KatrizkyA.R.and.ReesC.W.(1984)ComprehensiveHeterocyclicChemistry,PergamonPress),但不卩艮于它們。斗爭(zhēng)另寸地，用羥基乙脒處理酸，隨后環(huán)化中間體?；０被感嵌玫竭m當(dāng)取代的噁二唑。可選擇地，易于將腈官能基轉(zhuǎn)化成雜環(huán)前體，即N-((二曱氨基)亞甲基)乙酰胺(兩步轉(zhuǎn)化成?；０凡⑶遗cDMF-DMA反應(yīng))或N-羥基formimidamide(直接與合適的羥基胺反應(yīng))。方案8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage116</formula>方案9中提供了式III的化合物，其中B，L，Xl5X2，X3，X4,X5，合物，其中將W轉(zhuǎn)化成-NRV，取代的雜芳基或取代的雜環(huán)烷基。因此，可以將衍生物9.1,其中116為-冊(cè)2還原成伯胺官能基。胺官能基自身可以為通過(guò)酰化反應(yīng)形成幾種酰胺，通過(guò)烷基化反應(yīng)形成仲胺或叔胺和以本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方式形成取代的雜環(huán)烷基的原料，并且得到教科書中的文獻(xiàn)支持(KatrizkyA.R.和ReesC.W.(1984)ComprehensiveHeterocyclicChemistry,PergamonPress),但不限于它們。當(dāng)W為NR8R'時(shí)，可以將衍生物9.1還原或脫保護(hù)成相應(yīng)的伯胺，可以^使仲胺如上所述反應(yīng)。當(dāng)W為-0f時(shí)，可以發(fā)生即^(吏用BBr3的脫保護(hù)反應(yīng)，從而得到醇。然后在W為CN時(shí)，可以實(shí)現(xiàn)已經(jīng)在方案8中描述的這些反應(yīng)而最終得到雜芳基。方案9A/還原-OR7-CN-CHOR,N-OH取代的雜環(huán)垸基NH2取代的雜芳基9.2Rb=-NH2-NHR9-OH9.3化基化化代烷酰環(huán)取4II6R化環(huán).oN-RXXIXF-X:XXx—x試劑和原料物質(zhì)為商購(gòu)的和/或使用眾所周知的技術(shù)易于由本領(lǐng)域技術(shù)人員合成。除非另作陳述，否則所有商購(gòu)原料物質(zhì)均無(wú)需進(jìn)一步純化使用。特別地，在實(shí)施例和本說(shuō)明書上下文中可以使用如下縮寫g(克)Rt(保留時(shí)間)mg(毫克)MeOH(甲醇)mL(毫升)NaCl(氯化鈉)HL(微升)Hz(赫茲)M(摩爾)LCMS(液相色鐠質(zhì)語(yǔ))MHz(兆赫)HPLC(高壓液相色語(yǔ)法)mmol(豪摩爾)NMR(核》茲共振)min(分鐘)'H(質(zhì)子)AcOEt(乙酸乙酯)LiAl&(氬化鋁鋰)Pd(PPh3),(四(三苯膦)鈀(O)MgS04(硫酸鎂)PdCh(PPh3)2(雙(三苯膦)鈀(II)氯化物TLC(薄層色語(yǔ)法)CDCh(氖代氯仿)H0BT(1-羥基苯并三唑)EDCI.HC1(1-3(二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽)R.T.(室溫)Et20(乙醚)NaOH(氬氧化鈉)%(百分比)h(小時(shí))DCM(二氯曱烷)HC1(鹽酸)DIEA(二異丙基乙胺)n-BuLi(正-丁基鋰)Mp(熔點(diǎn))THF(四氫呋喃)NaHCOs(碳酸氬鈉)NH4C1(氯化銨)H2S04(硫酸)化(氮)DMAP(N,N-二曱氨基p比咬)DAST(三氟化二乙氨基硫)(BOC)20(二碳酸二-叔-丁酯)mm(毫米)Si02(氧化硅(IV))V(伏特)°C(攝氏度)MW(微波照射)118<table>tableseeoriginaldocumentpage119</column></row><table>除非另作陳述，否則所有涉及的鹽水均意旨NaCl飽和水溶液。所有溫度均以。C表示。除非另作陳述，否則所有反應(yīng)均不在惰性氣體環(huán)境中和室溫下進(jìn)行。所用的樣i波烘箱為來(lái)自Biotage(OptimizerTM)的安裝了內(nèi)部探頭的儀器，維持所需的溫度<實(shí)施例1:N-(3-(4-(4-氯千基)-6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三*-2(3H)-基)苯基)乙酰胺(最終化合物1.01)。1(A):N-(4-氯千基)-2-氰基乙酰胺按照方案1步驟1:將4-氯芐基胺(10.0g,71mmo1)，氰基乙酸(6.13g，72mmo1),應(yīng)t(llg，72mmo1)，EDCI.HC1(20g，106mmol)在lOOmL二氧雜環(huán)己烷中的混合物在室溫下攪拌3h。在真空中除去溶劑并且加入300mLDCM。用2xl00mL水，2x50mL1NNaOH溶液，4xl00mL水依次洗滌有機(jī)層，直到pH中性。用Na2S(h干燥有機(jī)層，過(guò)濾并且濃119縮至得到N-(4-氯千基)-2-氰基乙酰胺1(A)(13.12g,89%)，為椋色固體。1(B):(Z)-N-(4-氯千基)-2-氰基-2-(2-(3-氨基苯基)乙酰胺)亞肼基)乙酰胺按照方案1步驟2:在0。C下向N-(3-氨基苯基)乙酰胺(l.5g，lOmmol)在濃HC1(2.9mL)中的懸浮液滴加亞硝酸鈉溶液(661mg，lOmraol在10mL水中)；在劇烈攪拌下將獲得的重氮鹽加入到化合物l(A)(l.Og，5mmol)和乙酸鈉(3.0g)在乙醇(25mL)中的懸浮液中。將該反應(yīng)混合物在0°C下靜置2h。過(guò)濾該混合物，用冷乙醇洗涂并且干燥至得到腙1(B)(1.2g，68%),為黃色結(jié)晶。1(C):N-(3-(4-(4-氯爺基)-6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺按照方案1步驟3:在0。C下冷卻化合物1(B)(500mg，1.4mrao1)和3mL吡淀的混合物。4吏用注射器在該懸浮液上滴加293mg(2.7mmo1)乙基氯曱酸酯。將該反應(yīng)混合物在120°C下加熱6h并且在真空中濃縮。依次將殘余物溶于3mLDCM，用5NHC1溶液(lmL)洗滌兩次，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并且濃縮至千。通過(guò)硅膠快速色譜法純化粗油(AITFlashmart預(yù)填充柱10gSi02)，使用DCM/Me0H98/2作為洗脫劑而得到黃色固體。用乙醚洗滌該固體，過(guò)濾并且干燥而得到N-(3-(4-(4-氯芐基)-6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺1(C)(192mg，36%),為黃色固體。mp:196。CLd:Rt=4.35MSm/z(ES)[M-H〗、394'H-薩(DMS0-d6)，5(ppm):10.21(1H,bs),7.89-7.88(1H,m),7.60-7.57(1H，m)，7.47—7.39(5H，m)，7.16-7.13(1H，m)，4.99(2H，m),2.05(3H，s)。120實(shí)施例2:N-(3-(4-(4-氯千基)-6-(二曱氨基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三噪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺(最終化合物5.13)。2(A):6-溴-l，2，4-三溱-3,5(2H，4H)-二酮按照方案2步驟l:在室溫下向攪拌的2g6-氮雜尿?；?17.7rarao1)和水(15mL)的懸浮液中加入2mL溴(38.9mmo1)。將該化合物攪拌在室溫下48h并且過(guò)濾。用水洗滌粗固體并且干燥而得到2(A)，為白色粉末(2.3g，11%產(chǎn)率)。LC1:Rt=0.69-1.53MSm/z(ES)[M-H]—=189.9,191.92(B):4-(4-氯卡基)-6-溴-l，2，4-三。秦-3，5(2H，4H)-二酮按照方案2步驟2:向4-氯千基溴(lg，5.2mmol)和2(A)(1.lg,5.2mmol)在DMSO(10mL)中的溶液中滴加NaH(55%)(230mg，5.2mmo1)。在室溫下15min后，用水猝滅該反應(yīng)混合物并且用乙酸乙酯萃取(x3)。用水(x2)，鹽水依次洗滌合并的有機(jī)層，用MgS04干燥，過(guò)濾并且濃縮。通過(guò)快速色鐠法，50gr柱(洗脫劑DCM/Me0H98/2)純化粗產(chǎn)物而得到0.856g4-(4-氯千基)-6-溴-1,2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮2(B)。Ld:Rt=3.93MSm/z(ES)[M-H]、315.82(C):N-(3-(4-(4-氯千基)-6-溴-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-121三溱-2(3H)-基)苯基)乙酰胺按照方案2步驟3:向攪拌的4-(4-氯芐基)-6-溴-1,2,4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(O.400g)和2(B)(411mg，1.3mmol)在DMF(5mL)中的溶液中依次加入3-乙酰氨基苯基硼酸(O.34g，1.9mmo1)，乙酸銅(II)(0.23g,1.3mmol)和0.20g吡咬(2.5mmo1)。將該化合物在60。C下攪拌過(guò)夜。用飽和碳酸氯鈉溶液使該反應(yīng)混合物猝滅并且用乙酸乙酯(x3)萃取。用水，鹽水依次洗滌合并的有機(jī)層，用MgS04干燥，過(guò)濾并且濃縮。通過(guò)ds反相柱，65g柱20%CH3CN梯度20-60%純化粗產(chǎn)物而得到0.350g(產(chǎn)率-62WN-(3-(4-(4-氯節(jié)基)-6-溴-3，5-二氧代-4,5-二氬-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺2(C)。TLC(DCM/MeOH95/5):rf=0.35LCRt=4.30MSm/z(ES)[M+H]+=450.7mp=202°CRMN1H(300MHz，DMS0-(U，5(ppm):10.17(1H，s)，7.83(1H，s)，7.60-7.54(1H，s)，7.46—7.37(5H，m)，5.0(2H，s),2.05(3H,s)。2(D):N-(3-(4-(4-氯千基)-6-(二甲氨基)-3，5-二氧代-4，5-二氳-l，2,4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺按照方案2步驟4:向2(C)(100mg，0.22mmol)在0.5mLDMF中的溶液中加入2M二甲胺在甲醇中的溶液(0.56mL，1,llmmol)。將該反應(yīng)體系在微波照射和150°C下加熱5h。用水使該反應(yīng)混合物幹滅并且用乙酸乙酯萃取(x3)。用水，鹽水依次洗滌合并的有機(jī)層，用MgS04干燥，過(guò)濾并且濃縮。通過(guò)快速色譜法，5g柱(洗脫劑DCM/MeOH98/2)純化粗產(chǎn)物。得到10mg，(lr/。產(chǎn)率)N-(3-(4-(4-氯芐基)-6-(二曱氨基)-3，5-二氧代-4，5-二氬-1，2，4-三溱-2(3H)-基)苯基)乙酰胺2(D)。TLC(歸/MeOH95/5):rf=0.44Ld:Rt=4.39MSm/z(ES)[M+H]+=414.0mp=189-190。CRMN1H(300MHz，DMSO-d6)，5(ppm):10.07(1H，s)，7.87(1H，s)，7.53-7.49(1H，m),7.38-7.23(6H，m)，5(2H，s)，2.95(6H，s),2.04(3H,s)。實(shí)施例3:N-(3-(4-(4-氯千基)-6-曱氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2,4-三"秦-2(3H)-基)苯基)乙酰胺(最終化合物4.01)。按照方案2步驟4:向在0°C下冷卻的N-(3-(4-(4-氯芐基)-6-溴-3，5-二氧代-4，5-二氬-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺2(C)(80mg，0.18mmol)在0.5mL曱醇(0.5mL)中的溶液中加入曱醇鈉在曱醇(85nL0.18mrao1)中的溶液(2M)。在0°C下lh后，使該反應(yīng)混合物達(dá)到室溫。lh后，用水使該反應(yīng)混合物猝滅并且用乙酸乙酯萃取(x3)。用水，鹽水依次洗滌合并的有機(jī)層，用MgS04干燥，過(guò)濾并且濃縮。通過(guò)快速色語(yǔ)法，5g柱，(洗脫劑DCM/AcOEt/MeOH80/18/2)純化粗產(chǎn)物?；厥?5mg(35y。產(chǎn)率)N-(3-(4-(4-氯千基)-6-曱氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺。TLC(DCM/MeOH95/5):rf=0.36Ld:Rt=3.98MSm/z(ES)[M+H]+-400.9mp=190-1910CRMN1H(300MHz，DMSO-d6),5(ppm):10.II(IH,s)，7.87(1H,123s),7.56-7.53(1H，m)，7.43-7.34(5H，m)，7.25-7.21(1H，m)，5(2H,s),3.82(3H，s)，2.05(3H，s)。實(shí)施例4:N-(3-(4-(4-氯芐基)-6-異丙基-3，5-二氧代-4,5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺(最終化合物5.01)。按照方案2步驟4:50°C下和氮?dú)猸h(huán)境中攪拌N-(3-(4-(4-氯千基)-6-溴-3,5-二氧代-4，5-二氬-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺2(C)(100mg，0.22mmo1)，THF(2mL),二甲氧基乙烷(69(n1,0.67咖o1)和PdCl2(dppf)(8mg，0.Ollmmol)的混合物。滴加0.58M氯化異丙基鋅(II)溶液(l.15mL，0.67mmol)并且將該化合物在50。C下攪拌1小時(shí)過(guò)程。用100mL水稀釋該反應(yīng)混合物并且用100mLCH2Ch萃取兩次。用MgS04干燥合并的有機(jī)層，過(guò)濾并且在減壓下濃縮而得到棕色固體。通過(guò)使用硅膠的快速色語(yǔ)法純化粗固體(MerckFlashmart預(yù)填充柱15gSi02),使用Ac0Et/環(huán)己烷4/6作為洗脫劑而得到棕色固體。用二異丙基醚洗滌固體并且過(guò)濾而得到N-(3-(4-(4-氯千基)-6-異丙基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺(53mg，58%),為白色固體。LC2:Rt=2.82MSm/z(ES)[M+H]+=413.0mp=1780C!H-NMR(DMS0-(U,5(ppm):10.2(1H，bs)，7.93(IH，s)，7.67(IH，dt)，7.5(5H,m)，7.3(IH，dt),5.11(2H，s)，3.26(1H，m)，2.16(3H,s)，1.27(6H，d)。NCHH實(shí)施例5:N-(3-(4-((2，2-二氟苯并[d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1,2,4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺(最終化合物4.127)。5(A):6-溴+((2，2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-1,2，4-三溱-3，5(2H，4H)-二酮按照方案2步驟2:在0°C下和氮?dú)猸h(huán)境中攪拌6-溴-1，2，4-三"秦-3，5(2H，4H)-二酮2(A)(943mg，4.91mrao1)，CH2C12(40mL),三苯膦(1.76g，6.69mmo1),(2,2-二氟苯并[d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲醇(840mg，4.46mmol)的混合物。滴加偶氮二甲酸二誄又丁酯a05g，8.93mmol)并且將該混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。加入200mL水并且用200mLDCM將水層萃取三次。合并有機(jī)層并且依次用MgS04干燥，過(guò)濾并且在減壓下濃縮而得到棕色固體。通過(guò)使用硅膠的快速色語(yǔ)法純化粗固體(MerckFlashmart預(yù)填充柱Si02)，使用Ac0Et/環(huán)己烷3/7作為洗脫劑而得到6-溴-4-((2，2-二氟苯并[d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-l，2，4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮5(A)(330mg，20%),為白色固體。LC1:Rt=2.44MSm/z(ES)[M-H]--3625(B):N-(3-(6-溴-4-((2，2-二氟苯并[d][1,3〗間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)曱基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2,4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺按照方案2步驟3:將6-溴-4-((2，2-二氟苯并[d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-l，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(300mg，0.83mrao1)，,(5raL)，3-乙酰氨基苯基硼酸(222mg,1.24咖o1)，乙酸銅(150rag，0.83咖ol)和吡咬(135nl，1.66ramo1)的混合物在65。C下和室內(nèi)氣體環(huán)境中攪拌15小時(shí)。加入NaHC03飽和溶液(200mL)并且用200mLDCM將水層萃取三次。合并有機(jī)層以便用MgS04干燥，過(guò)濾并且在減壓下濃縮而得到棕色固體。通過(guò)使用硅膠的快速色謙法純化粗固體(AITFlashmart25g預(yù)填充柱C]8),使用水/乙腈6/4作為洗脫劑而得到N-(3-(6-溴-4-((2，2-二氟苯并[d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2,4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺(250mg，61%),為白色固體。Ld:Rt=2.68MSm/z(ES)[M-Hr-4955(C):N-(3-(4-((2，2-二氟苯并[d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)曱基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺按照方案2步驟4:在0°C下和氮?dú)猸h(huán)境中攪拌N-(3-(6-溴-4-((2，2-二氟苯并[d〗[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-3，5-二氧代-4，5-二氬-1，2，4-三嚷-2(3H)-基)苯基)乙酰胺(250mg，0.51mmo1)，DMF(6mL)的混合物。滴加2M甲醇鈉溶液(303|nL，0.61薩1)并且將該混合物在0。C下攪拌15min過(guò)程。用lOOmL飽和NHX1溶液稀釋該反應(yīng)混合物并且用100mLCH2Cl2將水層萃取兩次。合并有機(jī)層并且依次用MgS04干燥，過(guò)濾并且在減壓下濃縮而得到棕色固體。通過(guò)使用硅膠的快速色i瞽法純化粗固體(MerckFlashmart預(yù)填充柱15gSi02)，使用CH2Ch/MeOH98/2作為洗脫劑而得到淺褐色固體。用乙醚洗滌該固體并且過(guò)濾而得到N-(3-(4-((2，2-二氟苯并[d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-6-曱氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2,4-三喚-2(3H)-基)苯基)乙酰胺5(C)(141mg，63%),為白色固體。mp=184。C1LC2:Rt-2.47MSm/z(ES)[M+H]+=447RMN1H(300MHz,DMS0-d6)，5(ppm):10.12(1H，bs)，7.89(1H，t)，7.54(IH,d),7.39(3H，m),7.24(1H，d)，5.03(2H，s),3.83(3H，s)，2.06(3H，s)。實(shí)施例6:N-(3-(4-(4-異丙基千基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氬-1,2,4-三溱-2(3H)-基)苯基)乙酰胺(最終化合物4.36)。6(A):4-烯丙基-6-溴-l，2,4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮按照方案3步驟1:在室溫下向6-溴氮尿嘧啶(2.OOg，10.4mmo1)和烯丙基溴(1.26g，10.4mmol)在DMS0(25mL)中的溶液中滴加NaH(55%)(0.45g，10.4mmo1)。將該反應(yīng)混合物攪拌lh過(guò)程。加入100mL水并且用乙酸乙酯將水層萃取三次。用水，飽和鹽水依次將合并的有機(jī)層洗滌兩次，用MgS04干燥，過(guò)濾并且在減壓下濃縮。通過(guò)使用硅膠的快速色鐠法純化粗固體，使用CH2Cl2/MeOH98/2作為洗脫劑而得到4-烯丙基-6-溴-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮6(A)(1.10g,45%)，具有的純度為90%(含10%原料物質(zhì))，為無(wú)色油狀物。LC2:Rt=1.40MSm/z(ES)[M-H〗、2306(B):N-(3-(4-烯丙基-6-溴-3,5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺按照方案3步驟2:在65°C下和室內(nèi)氣體環(huán)境中將化合物1276(A)(1.10g，4.74mmol),3-乙酰氨基苯基硼酸(1.20g，6.64mrao1)，乙酸銅(258mg，1.42mmol)和吡啶(229^iL，2.84mmo1)在DMF(30mL)中的混合物攪拌15h。用50mL飽和NaHC03溶液稀釋該混合物并且用60raLDCM將水層萃取兩次。合并有機(jī)層，用MgS04干燥，過(guò)濾并且在減壓下濃縮而得到棕色固體。通過(guò)使用硅膠的快速色語(yǔ)法純化粗固體(MerckFlashmart預(yù)填充柱10gSiO》(洗脫劑:CH2Cl2/MeOH98/2)而得到N-(3-(4-烯丙基-6-溴-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2,4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺6(B)(800mg，46°/。)，為無(wú)色油狀物。LC2:Rt=2.01MSm/z(ES)[M-H]、3636(C):N-(3-(4-烯丙基-6-曱氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三溱-2(3H)-基)苯基)乙酰胺按照方案3步驟3:向化合物6(B)(800mg，2.19咖o1)在Me0H(10mL)中的溶液中加入甲醇鈉在甲醇中的2M溶液(1.lmL，2.19mol)。在室溫下攪拌lh后，用水使該混合物猝滅并且用乙酸乙酯萃取(x3)。用水，鹽水依次洗滌合并的有機(jī)層，用MgS04干燥，過(guò)濾并且在減壓下濃縮。通過(guò)使用硅膠的快速色謙法純化粗固體(MerckFlashmart預(yù)填充柱10gSi0j，使用CH2Cl2/MeOH98/2作為洗脫劑而得到N-(3-(4-烯丙基-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺6(C)(600mg，86%)，為白色固體。mp=72-73°CLC2:Rt=1.71MSra/z(ES)[M+H]+=317和(ES)[M-H]、315RMN1H(DMS0-cU，5(ppra):10.12(1H，s)，7.88-7.87(1H,m)，7.56-7.36(1H，m),7.40-7.35(1H，t)，7.25—7.22(1H,m),5.89-5.80(1H，in),5.26-5.14(2H，m)，4.45-4.43(2H,m)，3.82(3H,s)，2.09(3H,s),2.Q5(3H，s)。6(D):N-(3-(4-烯丙基-6-曱氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三。秦-2(3H)-基)苯基)乙酰胺按照方案3步驟4:向化合物6(C)(600rag，1.90mmo1)在二氧雜環(huán)己烷(5raL)中的溶液中加入二氯三(三苯膦)釕(91mg，0.10mmol)和甲酸(87mg，1.90mmo1)。將該反應(yīng)混合物在200°C下和微波照射中加熱30min并且用C鹽過(guò)濾。在減壓下濃縮濾液。然后將粗產(chǎn)物溶于Ac0Et,用水洗滌兩次并且用鹽水洗涂一次。干燥有機(jī)層，干燥至干且然后通過(guò)使用硅膠的快速色譜法純化粗產(chǎn)物(MerckFlashmart預(yù)填充柱10gSi0》，使用CH2Ch/Me0H98/2作為洗脫劑而得到N-(3-(4-烯丙基-6-曱氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺6(D)(250mg，50%)，為紫色固體。LC2:Rt-1.19MSm/z(ES)[M+H]+=277和(ES)[M-HK-2756(E):N-(3-(4-(4-異丙基節(jié)基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1,2，4_三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺按照方案3步驟5:將化合物6(D)(60mg，0.22mrao1)，4-異丙基芐基溴(41jiL,0.24mmol)和碳酸鉀(90mg，0.65ramo1)在60°C下和乙腈(2mL)中攪拌15h。用AcOEt和水稀釋該混合物。用水將有機(jī)層洗滌兩次并且用鹽水洗滌一次。用MgS04干燥所得有機(jī)層并且在減壓下濃縮。通過(guò)使用硅膠的快速色譜法純化粗產(chǎn)物(MerckFlashraart預(yù)填充柱10gSi02),使用CH2Ch/Me0H98/2作為洗脫劑而得到N-(3-(4-(4-異丙基芐基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2,4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺6(E)(10mg，11%)，為黃色固體。LC2:Rt=2.62MSm/z(ES)[M+H]+=409.O和(ES)[M-Hr-407.0'H-NMR(DMS0-ds),5(ppm):10.12(1H,bs)，7.87(1H,s),7.57-7.54(IH，m),7.40-7.34(1H，t),7.30-7.18(5H,m)，4.98(2H，s),3.81(3H，s)，2.9-2.81(1H,q)，2.05(3H，s)，1.18-1.16(6H，129實(shí)施例7:N-(3-(4-(4-氯千基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2,4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺(最終化合物2.01)。7(A):4-(4-氯千基)-1，2，4-三嗪-3，5(2H,4H)-二酮按照方案4步驟1:在室溫下向在氮?dú)猸h(huán)境中的6-氮雜尿?；?5g，44.2mmol)和4-氯千基溴(9.09g，44.2薩1)在DMS0(190mL)中的溶液中滴加NaH(55%)(1.93g，44.2rarao1)。將該反應(yīng)混合物攪拌15min過(guò)程。加入300niL水并且用乙酸乙酯將水層萃取三次(300mL)。用水(200mL)將合并的有機(jī)層洗滌兩次，用MgS0^干燥，過(guò)濾并且在減壓下濃縮而得到黃色固體。通過(guò)使用硅膠的快速色語(yǔ)法純化粗固體，使用CH2Cl2/Me0H98/2作為洗脫劑而得到4-(4-氯節(jié)基)-l,2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮7(A)(6.4g，61%),為白色固體。Ld:Rt=3.48MSm/z(ES)[M-H]一-2367(B):N-(3-(4-(4-氯爺基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三溱-2(3H)-基)苯基)乙酰胺按照方案4步驟2:向4-(4-氯節(jié)基)-1，2,4-三"秦-3，5(2H，4H)-二酮(0.250g，1.lmmol)在DMF(5mL)中的攪拌溶液中加入3-乙酰氨基苯基硼酸(0.28g，1.6mmo1)，乙酸銅(II)(0.19g，lmmol)和吡啶(0.17g，2.lramol)并且將該混合物在60°C下攪拌過(guò)夜。用飽和碳酸氫鈉溶液使反應(yīng)停止并且用乙酸乙酯萃取(x3)。用水，然后用鹽水依次洗滌合并的有機(jī)層，用MgS04干燥，過(guò)濾并且濃縮。通過(guò)Cu反相柱，15g柱純化粗產(chǎn)物以20°/。CH3CN為原料并且逐步增加CH3CN的百分比(10%，各300mi)，在60%CH3CN時(shí)得到產(chǎn)物。得到0.160g(39%)N一(3-(4-(4-氯節(jié)基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺7(B)。Ld:Rt-3.92MSm/z(ES)[M+H〗+-371.0'H-NMR(CDC")，5(ppm):7.81(1H，bs)，7.57-7.54(1H，ra)，7.49-7.18(9H，m)，5.1(2H，s)。實(shí)施例8:N-(3-(4-(4-氯節(jié)基)-6-甲基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺(最終化合物3.01)。8(A):4-(4-氯千基)-6-曱基-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮按照方案4步驟1:在室溫下和氮?dú)猸h(huán)境中向氮胸腺嘧啶(300rag，2.36mmol)和4-氯節(jié)基溴(485mg，2.36mmol)在DMS0(10mL)中的溶液中滴加NaH(55W(103mg,2.36mmo1)。將該混合物在室溫下攪拌15min。然后加入乙酸乙酯(150mL)并且用水將有機(jī)層萃取三次(100mL)。用MgS04干燥有機(jī)層，過(guò)濾并且在減壓下濃縮而得到黃色固體。通過(guò)使用硅膠的快速色譜法純化粗固體，使用CH2Cl2/Me0H98/2作為洗脫劑而得到4-(4-氯芐基)-6-甲基-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮8(A)(500mg，84%),為白色固體。Ld:Rt==3.66MSm/z(ES)[M-H]、2491318(B):N-(3-(4-(4-氯節(jié)基)-6-甲基-3,5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺按照方案4步驟2:將化合物8(A)(100mg，0.39mmo1)，3-乙酰氨基苯基硼酸(107mg，0.59mmo1)，乙酸銅(79mg，0.44mniol)和吡咬(65^1，0.79mmol)在DMF(3mL)中的混合物在65。C下攪拌15小時(shí)過(guò)程。用100mL飽和NaHC03溶液稀釋該反應(yīng)混合物并且用DCM將水層萃取兩次(100mL)。合并有機(jī)層并且依次用MgS0,千燥，過(guò)濾并且在減壓下濃縮而得到棕色固體。通過(guò)使用硅膠的快速色譜法純化粗固體(MerckFlashmart預(yù)填充柱20g，C18)，使用水/CHsCN6/4作為洗脫劑而得到N-(3-(4-(4-氯千基)-6-甲基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l,2，4-三喚-2(3H)-基)苯基)乙酰胺8(B)(97rag，63%)，為白色固體。LC1:Rt-4.08MSm/z(ES)[M+H]+=384力-腿(DMS0-d6),5(ppm):10.12(1H，bs),7.8(1H，t)，7.55(1H，d)，7.37(5H，m)，7.15(1H,dd)，5(2H，s)，2.19(3H，s)，2.05(3H，s)。實(shí)施例9:N-(3-(4-(4-氰基千基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-l,2，4-三溱-2(3H)-基)苯基)乙酰胺(最終化合物2.05)。9(A):(Z)-2-氰基-2-(2-(3-硝基苯基)亞肼基)乙?；被姿嵋野凑辗桨?步驟1:在30分鐘內(nèi)向在0°C下硝基苯胺(nitoaniline)(5g，36.2mmo1)在濃HC1(9mL)和水(50raL)中的懸浮液中滴加亞硝酸鈉溶液(5g，在200raL水中72.4rarao1),在0°C下過(guò)濾粗的橙色懸浮液并且在1小時(shí)內(nèi)和劇烈攪拌中將獲得的重氮鹽滴加到2-氰基乙酸乙酯(6.22g，39.8咖ol)和乙酸鈉(21.0g,257鵬ol)在乙醇(200mL)中的懸浮液中。將該反應(yīng)混合物在0°C下靜置lh。過(guò)濾該混合物，用水，然后用乙醇洗滌并且干燥而得到(Z)-2-氰基-2-(2-(3-硝基苯基)亞肼基)乙?；被鶗跛狨?(A)(11.0g，100%，75%純度)，為橙色固體。將該粗固體不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步。Rf=0.32CH2Ch/MeOH(95/5)Ld:Rt-3.65MSm/z(ES)[M+H]+=3069(B):2-(3-硝基苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氫-1，2,4-三嗪+腈按照方案5步驟2:將粗的化合物9(A)(11.0g，75%純度)與Na0H1M(65mL)和200mL水一起攪拌。在室溫下攪拌相應(yīng)的不均勻混合物。lh后，再加入兩批NaOH1M(20mL+20mL)。完全轉(zhuǎn)化后，用EtOA稀釋該混合物并且依次潷析和酸化水層。用Et0Ac萃取酸化的水層并且合并有機(jī)層且依次用鹽水洗滌，用MgS04干燥，過(guò)濾并且濃縮而得到9(B)(8g，47%)，為粗的黃色固體。將9B不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步。Ld:Rt-3.46MSra/z(ES)H2589(C):2-(3-硝基苯基)-l，2，4-三。秦-3，5(2H，4H)-二酮5.5按照方案5步驟3:將2-(3-硝基苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氬-1，2,4-三喚-6-腈(3.8g)依次分入8個(gè)微波燒瓶，用HC1水溶液稀釋(6N,lOmL)并且在微波照射和150°C下照射l小時(shí)。和澄清的棕色固體，過(guò)濾并且干燥而得到相應(yīng)的酸(6.5g，76%產(chǎn)率)。Ld:Rt-2.08將2-(3-硝基苯基)-3，5-二氧代-2，3,4，5-四氫-l，2，4-三。秦-6-甲酸(3g)在二苯醚(30mL)中的溶液回流1小時(shí)并且冷卻置室溫。用1M133NaOH溶液使該混合物猝滅。然后酸化堿性水層并且用乙酸乙酯萃取(x3)。依次用鹽水洗滌有機(jī)層，用MgSO,干燥，過(guò)濾并且濃縮?；厥?g(40。/。產(chǎn)率)2-(3-硝基苯基)-1，2，4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮9(C)并且不經(jīng)任何額外的純化用于下一步。Ld:Rt=2.959(D):N-(3-(3，5-二氧代-4，5-二氬-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺5.6按照方案5步驟4:向化合物9(C)(2g，8.54mrao1)和60mLH20/EtOH50/50和乙酸(0.488mL，8.54mmo1)的混合物中加入鐵(2.24g，40.lmmol)。在80°C下加熱該反應(yīng)混合物。加入Na0H1M溶液至中性pH。用C鹽過(guò)濾該混合物。用Et0Ac稀釋(where)水層并且潷析。將合并的有機(jī)層酸化至pH=2并且用Et0Ac萃取。依次用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，用MgS0^干燥，過(guò)濾并且濃縮而得到1.2g(69。/。產(chǎn)率)的粗化合物2-(3-氨基苯基)-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮，將不經(jīng)任何額外的純化用于下一步。LCr.Rt=1.74MSm/z(ES)[M+H]+=205.2向攪拌的2-(3-氨基苯基)-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(1.2g，5.88mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入乙酐(l.2g，11.8mmol)并且在50。C下加熱該混合物。2h后，在室溫下冷卻該混合物，用水猝滅并且用乙酸乙酯萃取(x3)。用鹽水洗涂有機(jī)層，用MgS04干燥，過(guò)濾并且濃縮而得到900mg，62%產(chǎn)率的N-(3-(3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三溱-2(3H)-基)苯基)乙酰胺9(D)(900mg，62°/。)，將其不經(jīng)任何額外的純化用于下一步。Ld:Rt-2.23MSm/z(ES)[M+H〗+-247'19(E):N—(3-(4-(4-氰基千基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三。秦-2(3H)-基)苯基)乙酰胺按照方案5步驟5:將N-(3-(3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺(50mg，0.203畫1)，4-氰基爺基溴(40rag，0.203mmoU和碳酸鉀(31mg，0.223mfflo1)在乙腈(2mL)中的懸浮液在60。C下攪拌15h。然后使該反應(yīng)混合物分膝在Ac0Et與水之間。Jl]水將有機(jī)層洗滌兩次并且用鹽水洗滌一次。用MgS04千燥有機(jī)層并且在減壓下蒸發(fā)。通過(guò)使用硅膠的快速色譜法純化粗產(chǎn)物(MerckFlashmart預(yù)填充柱10gSiO》，使用DCM/Me0H98/2作為洗脫劑而得到N-(3-(4-(4-氰基千基)-3，5-二氧代-4,5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺9(E)(26mg，35°/。)，為白色固體。LC!:Rt=3.47MSm/z(ES)[M+H]+-362和(ES)[M-H〗—=360'H-NMR(DMS0-d6),5(ppm):10.14(1H，bs)，7.85-7.80(4H，m)，7.60-7.55(3H,m)，7.41-7.36(1H，t)，7.18-7.16(1H，m)，5.07(2H，s)，2.05(3H，s)。實(shí)施例10:N-(3-(4-(4-氯-2-氟芐基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三溱-2(3H)-基)苯基)乙酰胺(最終化合物2.20)。10(A):N-(3-(5-甲氧基-3-氧代-1,2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺按照方案6步驟1:向攪拌的5-甲氧基-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮(lg，7.9mmol)在DMF(5mL)中的溶液中依次加入3-乙酰氨基苯基硼酸(1.4g7.9麵1)，乙酸銅(II)(1.4g,7.9mmol)和吡啶(1.2g，7.9mmo1)。將該混合物在60°C下攪拌過(guò)夜。用飽和碳酸氫鈉溶液使該反應(yīng)混合物猝滅并且用乙酸乙酯萃取(x3)。依次用水，鹽水洗滌合并的有機(jī)層，用MgS04干燥，過(guò)濾并且濃縮。通過(guò)快速色譜法，70g柱，CH2Cl2/MeOH98/2純化粗產(chǎn)物而得到(0.493g，24%)N-(3-(5-甲氧基-3-氧代-1,2，4-三溱-2(3H)-基)苯基)乙酰胺。。Ld:Rt=2.46MSm/z(ES)[M+H]+=261.210(B):N-(3-(4-(4-氯-2-氟節(jié)基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺按照方案6步驟2:向攪拌的N-(3-(5-甲氧基-3-氧代-1，2，4-三，秦-2(3H)-基)苯基)乙酰胺(40mg，0.15mmo1)在乙腈(3mL)中的溶液中加入l-(溴曱基)-4-氯-2-氟苯(52mg，0.23mmo1)和碘化鈉(46mg，0.31mmo1)。在160°C和孩i波照射下加熱照射該混合物。用水使該反應(yīng)混合物猝滅并且用乙酸乙酯萃取(x3)。依次用水，然后用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，用MgS04干燥，過(guò)濾并且濃縮。通過(guò)快速色i瞽法，5g柱，CH2Ch/Me0H98/2純化粗產(chǎn)物而得到N-(3-(4-(4-氯-2-氟節(jié)基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺10(B)，為黃色固體(13mg，22%)。Ld:Rt=3.98MSm/z(ES)[M+H]+=389.2mp=184°C!H-腿(DMS0-d6),5(ppm):10.14(1H，s)，7.85-7.81(2H，m),7.57-7.13(6H，m),5(2H，s)，2.06-2.03(3H，m)。實(shí)施例11:N-(3-(4-(4-氯千基)-6-(羥甲基)-3，5-二氧代-4,5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺(最終化合物5.14)。11(A):2-(2-(3-乙酰氨基苯基)亞肼基)-2-氰基乙酰基氨基甲酸(Z)-乙酯.按照方案7步驟1:在30min內(nèi)向在0°C下3-氨基苯基乙酰胺(1.50g，9.9mmol)在濃HCl(2.5mL)和水(llmL)中的懸浮液中滴加亞辨酸鈉(l.38g,19.9mmol)在水(20mL)中的溶液。在下攪拌粗的橙色懸浮液并且在1小時(shí)內(nèi)和劇烈攪拌中將獲得的重氮鹽滴加到由化合物N-氰基乙酰基尿烷(l.71g,10.9ramol)和乙酸鈉(5.82g，70.9fflniol)在乙醇(37mL)中制成的懸浮液中。將該反應(yīng)混合物在0°C下攪拌2h。依次過(guò)濾棕色的所得混合物，用水，冷乙醇，Et20洗滌并且干燥而得到腙(Z)-2-氰基-2-(2-(3-乙酰氨基苯基)亞肼基)乙?；被姿嵋阴?1(A)(3.18g，99%)。11(B):N-(3-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2,4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺按照方案7步驟2:將化合物11(A)(3.18g，9.9mmo1)在水(10mU和氫氧化鈉(O.40g，9.9ramo1)中的溶液在室溫下攪拌30min過(guò)程。過(guò)濾該混合物。在真空中干燥沉淀而得到N-(3-(6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三溱-2(3H)-基)苯基)乙酰胺11(B)(l,9g，69%)，為橙色固體。LCRt-2.75MSm/z(ES)[M-H〗、27011(C):N-(3-(4-(4-氯爺基)-6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氬-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺137按照方案7步驟3:將11(B)(500mg，1.8ramo1)，4-氯芐基溴(455mg2.2mmol)和碳酸鉀(510rag，3.7mmol)在CH3CN(1OmL)中的懸浮液在回流狀態(tài)下攪拌12h。在室溫下冷卻該混合物并且加入100mL水。用DCM將水層萃取三次(100mL)。混合有機(jī)層，用MgS04干燥，過(guò)濾并且在減壓下濃縮而得到棕色固體。通過(guò)使用硅膠的快速色謙法純化粗固體(AITFlashmart預(yù)填充柱50gSi02)，使用CH2Cl2/MeOH(98/2)作為洗脫劑而得到N-(3-(4-(4-氯千基)-6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三"秦-2(3H)-基)苯基)乙酰胺11(C)(460mg，63%)，為淺褐色固體。11(D):2-(3-乙酰氨基苯基)-4-(4-氯千基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氫-l，2，4-三溱-6-曱酸按照方案7步驟4:將化合物11(C)(2.OOg，5.lmmol)和33%鹽酸(3OmL)的混合物在回流狀態(tài)下攪拌3h過(guò)程。在減壓下濃縮除去溶劑且然后用飽和Na2C03溶液(50ml)處理殘余物。用乙酸(pH=4)酸化水層(pH=4)并且過(guò)濾該反應(yīng)混合物而得到4-(4-氯千基)-2-(3-氨基苯基)-3,5-二氧代-2，3，4，5-四氫-l，2，4-三溱-6-曱酸(1.65g，88%)，為淺褐色固體。向粗的氯節(jié)基)-2-(3-氨基苯基)-3，5-二氧代-2，3,4,5-四氫-1，2，4-三嚷-6-甲酸(1.65g)在THF(50mL)中的溶液中滴加乙酰基氯(751jaL，10.4mmo1)。將該混合物攪拌l小時(shí)。用水(2mL)使該反應(yīng)混合物猝滅并且在減壓下濃縮所得混合物而得到4-(4-氯千基)-2-(3-乙酰氨基苯基)-3,5-二氧代-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三嗪-6-甲酸11(D)(1.70g,98%),為淺褐色固體。11(E):N-(3-(4-(4-氯千基)-6-(羥甲基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺按照方案7步驟5:向在0。C下和氮?dú)猸h(huán)境中11(D)(380mg，0.92mraol)和二異丙基乙胺(18^L，1.lmmol)在THF(10mL)中的溶液中滴加氯甲酸乙酯(101nL，1.06mino1)。將該反應(yīng)混合物攪拌lh，然后通過(guò)滴加硼氪化鈉(90mg，2.38ramol)在水(2mL)中的溶液處理。將該混合物在室溫下攪拌過(guò)夜并且用飽和NaHC03溶液(100mU緩慢猝滅。用CH2Ch將水層萃取三次(100mL)。合并有機(jī)層，用MgS04干燥，過(guò)濾并且在減壓下濃縮而得到黃色固體。通過(guò)使用硅膠的快速色語(yǔ)法純化粗固體(MerckFlashmart預(yù)填充柱20gSi。2)，使用CH2Cl2/MeOH97/3作為洗脫劑而得到N-(3-(4-(4-氯節(jié)基)-6-(羥甲基)-3，5-二氧代-4,5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺11(E)(32mg，9%),為白色固體。LC2:Rt-2.07MSm/z(ES)[M+H]+=400.8RMN1H(300MHz，DMSO-d6),5(ppm):10.14(1H，bs)，7.82(1H,t)，7.56(1H，dd)，7.4(5H，m)，7.17(1H,dd),5(2H,s)，5.31(IH，t，6Hz)，4.4(2H,d,6Hz)，2.05(3H，s)。實(shí)施例12:甲基4-(4-氯芐基)-2-(3-乙酰氨基苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氬-1，2,4-三溱-6-甲酸甲酯(最終化合物5.17)。按照方案7步驟5:向在0°C下2-(3-乙酰氨基苯基)-4-(4-氯芐基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三"秦-6_甲酸11(D)(80mg，0.19mmol)在Me0H(3mL)中的溶液中滴加2M三曱代曱硅烷基重氮甲烷溶液(l.3mL，2.70mmol)。將該混合物在室溫下攪拌18h。用飽和NaHC03溶液稀釋該混合物并且用100mLDCM將水層萃取兩次。合并有機(jī)層，用MgS04千燥，過(guò)濾并且在減壓下濃縮而得到黃色固體。通過(guò)使用硅膠的快速色傳法純化粗固體(AITFlashmart預(yù)填充柱7gSi(h),-使用CH2Cl2/MeOH98/2作為洗脫劑而得到黃色固體。將固體再與二異丙基醚一起研磨并且過(guò)濾而得到4-(4-氯千基)-2-(3-乙酰氨基苯基)-3，5-二氧代-2，3，4,5-四氫-1，2，4-三*-6-甲酸甲酯(35mg，42%),為淺褐色固體。Ld:Rt=3.95MSm/z(ES)[M+H]+=428.0mp-193°C力-NMR(DMS0-d6),5(ppm):7.84(1H,bs)，7.45(5H，m)，7.3(3H，in),5.15(2H，s),3.97(3H，s)，2.2(3H，s)。實(shí)施例13:N-(3-(4-(4-氯千基)-6-((二甲氨基)甲基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三,-2(3H)-基)苯基)乙酰胺鹽酸鹽(最終化合物5.15)。13(A)N-(3-(6-(溴甲基)-4-(4-氯千基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺按照方案7步驟6:向在氮?dú)猸h(huán)境中的N-(3-(4-(4-氯千基)-6-(幾甲基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2,4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺(500mg，1.25mmo1)在乙腈(20mL)中的溶液中滴加三溴化磷(176pL，1.87mmol)并且將該混合物回流90min。用飽和NaHC0r溶液(200mL)稀釋該反應(yīng)混合物并且用DCM(200mL)將水層萃取兩次。合并有機(jī)層以便用MgS04干燥，過(guò)濾并且在減壓下濃縮而得到N-(3-(4-(4-氯節(jié)基)+(溴甲基)-3，5-二氧代-4，5-二氬-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)140乙酰胺13(A)(54Omg，93%),為黃色固體。13(B):N-(3-(4-(4-氯芐基)-6-((二甲氨基)甲基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺鹽酸鹽按照方案7步驟7:將13(A)(60mg，0.13mmo1)，(lmL)和二曱基胺2M(在甲醇中，23)uL，0.65mmol)在DMF(lml)中的溶液在80°C下;微波照射下照射5min。用50mL飽和NaHC03溶液稀釋該混合物并且用50niLDCM萃取兩次。合并有機(jī)層并且依次用MgS04干燥，過(guò)濾并且在減壓下濃縮而得到棕色固體。通過(guò)使用硅膠的快速色語(yǔ)法純化粗固體(MerckFlashmart預(yù)填充柱5gSi0》，使用CH2Cl2/MeOH95/5作為洗脫劑而得到白色固體。將該固體溶于DCM(3mL)并且加入1N氯化氬(2mL)。在減壓下濃縮該溶液而得到HC1鹽，即N-(3-(4-(4-氯節(jié)基)-6-((二甲氨基)甲基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2,4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺鹽酸鹽13(B)(17mg，28%)，為淺褐色固體。LC2:Rt-1.74MSm/z(ES)[M+H]+=427.9mp=143QC:H-NMR(DMSO-cU,5(ppm):10.27(1H，bs),10.09(1H,bs),7.98(1H，t),7.47(6H,m)，7.21(1H,dq),5.02(2H,s)，4.3(2H，s)，2.87(6H,s),2.06(3H,s)。實(shí)施例14:N-(3-(4-(4-氯千基)-6-(曱氧基甲基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺(最終化合物5.16)。14(A):N-(3-(4-(4-氯節(jié)基)-6-(碘曱基)-3,5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺按照方案7步驟6:將N-(3-(4-(4-氯節(jié)基)-6-(溴甲基)-3,5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺(200mg，0.43mmol)和》典化鈉(97mg，0.65mmol)在丙酮(10mL)中的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。用水(100mL)稀釋該混合物并且用100mLDCM將水層萃取兩次。合并有機(jī)層并且依次用MgS04干燥，過(guò)濾并且在減壓下濃縮而得到N-(3-(4-(4-氯芐基)-6-(碘曱基)-3，5-二氧代-4,5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺14(A)(220mg)，為白色固體。將標(biāo)題產(chǎn)物不經(jīng)任何額外的純化用于下一步反應(yīng)。LC2:Rt-2.69MSm/z(ES)[M+H]+=510.714(B):N-(3-(4-(4-氯芐基)-6-(曱氧基曱基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三。秦-2(3H)-基)苯基)乙酰胺按照方案7步驟7:在0。C下向在氮?dú)猸h(huán)境中冷卻的14(A)(220mg:0.43隨1)在DMF(2mL)中的溶液中滴加2M甲醇鈉(在甲醇中，215pL，0.43mmo1)。將該混合物在0°C下攪拌lh。用水(lOOmL)稀釋該反應(yīng)混合物并且用DCM(100mL)將水層萃取兩次。合并有機(jī)層并且依次用MgS0,千燥，過(guò)濾并且在減壓下濃縮而得到棕色固體。通過(guò)使用硅膠的快速色譜法純化粗固體(MerckFlashmart預(yù)填充柱25gC18)，使用水/CM6/4作為洗脫劑而得到N-(3-(4-(4-氯爺基)-6-(甲氧基甲基)-3，5-二氧代-4，5-二氬-l，2，4-三溱-2(3H)-基)苯基)乙酰胺14(B)(16mg，9%)，為黃色固體。LC2:Rt-2.36MSm/z(ES)[M+H]+="4.8即-97。C^-NMR(DMS0-d6),5(ppm):10.15(1H，bs)，7.82(1H，t),7.57(1H，dd),7.4(5H,m),7.17(1H,dd)，5(2H，s)，4.34(2H,s),2.05(3H，s)。實(shí)施例15:2-(3-乙酰氨基苯基)-4-(4-氯節(jié)基)-3，5-二氧代-2，3，4,5-四氫-l，2，4-三溱-6-甲酸異丙酯(最終化合物5.18)。按照方案7步驟5:將4-(4-氯芐基)-2-(3-乙酰氨基苯基)-3，5-二氧4戈-2,3,4，5-四氫-l，2,4-三喚-6-甲酸7.6(100mg，0.24mrao1)，異丙醇(3mL)和硫酸(2滴)的混合物在80°C下加熱20小時(shí)。用飽和NaHCO3溶液(50mL)稀釋該反應(yīng)混合物并且用DCM(50mL)將水層萃取兩次。合并有機(jī)層并且選擇性地用MgS(h干燥，過(guò)濾并且在減壓下濃縮而得到棕色固體。通過(guò)使用硅膠的快速色譜法純化粗固體(MerckFlashmart預(yù)填充柱7gSi0》，使用CH2Cl2/MeOH98/2作為洗脫劑而得到4-(4-氯千基)-2-(3-乙酰氨基苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氫-l，2，4-三。秦-6-甲酸異丙酯(33mg，30%),為淺褐色固體。LC2:Rt-2.65MSm/z(ES)[M+H]+=457.0即=183。C力-NMR(DMS0-(U，5(ppm):10.19(1H，bs)，7.84(1H,s)，7.59(1H，d)，7.41(5H，m)，7.16(1H，dd)，5.13(1H,m)，4.97(2H,s)，2.05(3H，s)，1.27(6H，d)。實(shí)施例16:N-(3-(4-(4-氯千基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)-N-甲基乙酰胺(最終化合物4.133)。按照方案9步驟1:在0°C下向N-(3-(4-(4-氯芐基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺(70mg，0.17mmo1)在THF(3mL)中的溶液中滴力。氫化鈉(55%)llmg，0.26mmo1)。將該懸浮液在室溫下攪拌10分鐘。然后滴加甲基捵(87pl,1.40mmol)并且將該反應(yīng)混合物在室溫下和氮?dú)猸h(huán)境中攪拌過(guò)夜。用lOOmL飽和氯化銨溶液稀釋該混合物并且合并有機(jī)層以便依次用MgS02干燥，過(guò)濾并且在減壓下濃縮而得到棕色固體。通過(guò)使用硅膠的快速色謙法純化粗固體(MerckFlashmart預(yù)填充柱10gSi02)，使用CH2Cl2/MeOH99/1作為洗脫劑而得到N-(3-(4-(4-氯節(jié)基)-6-曱氧基-3,5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)-N-甲基乙酰胺(54mg，75%),為白色固體。Ld:Rt=4.09MSm/z(ES)[M+H]+=414.0mp-157。C力-NMR(DMSO-d》，5(ppm):7.5(8H，m)，5.01(2H，s)，3.85(3H，s)，3.18(3H，s)，2.5(3H，s)。實(shí)施例17:4-(4-氯千基)-2-(2-羥基苯基)-6-甲氧基-1，2，4-三噢-3，5(2H，4H)-二酮(最終化合物4.143)。14417(A):4-(4-氯節(jié)基)-6-溴-2-(2-羥基苯基)-1，2,4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮按照方案9步驟1:向在-78°C下4-(4-氯芐基)-6-溴-2-(2-曱氧基苯基)-1，2，4-三溱-3，5(2H，4H)-二酮(150nig，0.35mmo1)在DCM(2ml)中的溶液中滴加BBr3(0.710mL，0.710mmo1)。將該反應(yīng)混合物在-78°C下攪拌lh并且用Me0H猝滅。使該混合物達(dá)到室溫。加入水并且用DCM(x3)萃取水層。依次用水，鹽水洗滌合并的有機(jī)層，用MgS04干燥，過(guò)濾并且濃縮?；厥?31mg(產(chǎn)率-90W4-(4-氯芐基)-6-溴-2-(2-幾基苯基)-1，2，4-三喚-3，5(2H，4H)-二酮，為淺褐色固體，將其不經(jīng)任何純化用于下一步。17(B):4-(4-氯千基)-2-(2-羥基苯基)+甲氧基-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮按照方案9步驟2:向在0°C下4-(4-氯芐基)-6-溴-2-(2-羥基苯基)-1，2，4-三溱-3，5(2H,4H)-二酮(0.130g，0.32rmno1)在DMF(3ml)中的溶液中滴加2M曱醇鈉溶液(O.32mmo1，0.160ral)。將該混合物在0°C下攪拌lh。必需要加入1個(gè)當(dāng)量以上的2M甲醇鈉溶液才能完成轉(zhuǎn)化。然后用水使該反應(yīng)混合物猝滅。將水層中和至pH-7并且用乙酸乙酯萃取(x3)。合并有機(jī)層并且依次用水，然后用鹽水洗滌有機(jī)層，用MgS04干燥，過(guò)濾并且濃縮。通過(guò)快速色鐠法，10g預(yù)填充柱，DCM/Me0H98/2純化粗產(chǎn)物而得到回收的(30mg,產(chǎn)率=26%)30mg(產(chǎn)率-26%)4_(4—氯爺基)一2-(2-羥基苯基)一6-曱氧基-;[，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)—二酮4.143，為白色固體。LC2:Rt=2.45mp=164-165°C力-NMR(DMSO-cU，5(ppm):7.4(4H，s)，7.30-7.23(2H，m)，6.95-6.82(2H，m),5(2H，s)，3.74(3H,s)。實(shí)施例18:4-(4-氯千基)-6-甲氧基-2-(3-(噻唑-2-基氨基)苯基)-l，2，4-三溱-3，5(2H，4H)-二酮(最終化合物4,144)。18(A):2-(3-氨基苯基)-4-(4-氯芐基)-6-甲氧基-1,2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮按照方案9步驟1:將N-(3-(4-(4-氯芐基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺(500mg,1.24mmo1)在6NHC1(10mL)和THF(10mL)溶液中的混合物在回流狀態(tài)下攪拌3小時(shí)。蒸發(fā)THF并且用飽和NaHC03溶液堿化水層至中性pH。然后用乙酸乙酯萃取水層(x3)。合并有機(jī)層以便依次用水，然后用鹽水洗滌，用MgS04干燥，過(guò)濾并且濃縮。將粗產(chǎn)物與乙腈共沸而得到2-(3-氨基苯基)-4-(4-氯千基)-6-甲氧基-l，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮,為淺褐色固體(423rag，94.5%)。18(B):4-(4-氯節(jié)基)-6-甲氧基-2-(3-(噻唑-2-基氨基)苯基)-1,2，4-三"秦-3，5(2H，4H)-二酮按照方案9步驟2:向2-(3-氨基苯基)-4-(4-氯節(jié)基)-6-曱氧基-1，2，4-三。秦-3，5(2H，4H)-二酮(125rag,0.34mmo1)在乙醇(10ml)中的溶液中加入溴漆唑(124inL，1.4mmol)和5mL濃鹽酸。將該反應(yīng)混合物加熱至100。C下48小時(shí)。使該反應(yīng)混合物猝滅并且用飽和中和且用乙酸乙酯萃取使該反應(yīng)混合物猝滅并且用飽和NaHC03中和且用乙酸乙酯萃取(x3)。合并有機(jī)層并且依次用水，鹽水洗滌，用MgS04干燥，過(guò)濾并且濃縮。通過(guò)快速色i普法，10g預(yù)填充柱，環(huán)己烷/乙酸乙酯70/30純化粗的油狀固體而得到4-(4-氯千基)-6-甲氧基-2-(3-(噻唑N-2-基氨基)苯基)-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮4.144(10rag(產(chǎn)率-6.5%),為白色固體。LC2:Rt=2.82mp-176-178。C力-匿(CDC13),5(ppm):10.4(1H，s),8.O(IH，s),7.6-6.9(9H，m),5.0(2H，s),3.8(3H,s)。實(shí)施例19:4-(4-氯節(jié)基)-6-甲氧基-2_(3-(2-氧代吡咯烷-l-基)苯基)-l，2，4-三溱-3，5(2H,4H)-二酮(最終化合物4.145)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage147</formula>按照方案9步驟2:向2-(3-氨基苯基)-4-(4-氯千基)-6-甲氧基-1,2,4-三。秦-3，5(2H，4H)-二酮(lOOmg,0.27mmol)(lmL)和NEt"78pL0.55mmol)在,中的溶液中加入溴丁?；?36pL，0.30mmo1)。將該反應(yīng)混合物在80。C下加熱4小時(shí)，然后用水猝滅并且用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層并且依次用水，鹽水洗滌，用MgS04干燥，過(guò)濾并且濃縮。用預(yù)填充的二氧化硅柱(10g)，8:2環(huán)己烷/乙酸乙酯80/20純化粗產(chǎn)物而得到4-(4-氯千基)-6-甲氧基-2-(3-(2-氧代吡咯烷-l-基)苯基)-1,2,4-三。秦-3，5(2H，4H)-二酮4.145,為白色固體(6mg，5%)。LC2:Rt=2.64MSm/z(ES)[M+H〗+=427.0mp-91-93。C^-NMR(CDCh)，5(ppm):7.9(1H，s),7.6-7.3(7H，m)，5.2(2H，s)，3.9(3H,s),1.5-0.9(6H，m)。實(shí)施例20:N-(3-(4-(4-氯芐基)-6-甲氧基-3,5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三溱-2(3H)-基)苯基)-2-甲氧基乙酰胺(最終化合物4.141)。按照方案9步驟2:將2-(3-氨基苯基)-4-(4-氯節(jié)基)-6-曱氧基-l，2，4-三溱-3，5(2H，4H)-二酮(100mg,0.28,1),DMF(4raL)，二異丙基乙胺(95pl，0.56mmol)和甲氧基乙?；?30(^1，0.33mmol)的混合物在在室溫下和氮?dú)猸h(huán)境中攪拌1小時(shí)過(guò)程。用50mL飽和碳酸鈉溶液稀釋該混合物并且用50mLDCM將水層萃取兩次。合并有機(jī)層以便用MgS04干燥，過(guò)濾并且在減壓下濃縮而得到棕色固體。通過(guò)使用硅膠的快速色鐠法純化粗固體(MerckFlashmart預(yù)填充柱15gSi0J，使用Ac0Et/環(huán)己烷4/6作為洗脫劑而得到淺褐色固體。用乙醚洗滌該固體而得到N-(3-(4-(4-氯芐基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l,2，4-三溱-2(3H)-基)苯基)-2-甲氧基乙酰胺4.141(84mg，70%)，為白色固體。LC2:Rt=2.48MSm/z(ES)[M+H]+=431.0mp=143°C'H-腿(CDC13),5(ppm):10.1(1H,bs),8.01(1H,t),7.65(IH，d)，7.4(5H，m)，7.33(1H,dd)，5.01(2H，s),4.02(2H，s)，3.81(3H，s)，3.38(3H，s)實(shí)施例21:4-(4-氯千基)-6-甲氧基-2-(3-(5-曱基-l，2，4-噁二唑-3-基)苯基)一l,2，4-三溱-3，5(2H,4H)一二酮(最終化合物4.146)。21(A):3-(4-(4-氯千基)-6-溴-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三溱-2(3H)-基)節(jié)腈按照方案2步驟3:向6-溴-4-(4-氯千基)-l，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(0.600g，1.9睡1)在DCM(8ml)中的溶液中加入3-氰基苯基硼酸(O.42g，2.8mmo1)，乙酸銅(II)(0.069g，0.38rarao1)，吡咬(O.3g，3.8咖ol)和吡咬N-氧化物(Q.2g,2.lmmol)并且將該混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。用飽和碳酸氫鈉溶液使該反應(yīng)混合物猝滅并且用乙酸乙酯萃取(x3)。用水，然后用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，用MgS04干燥，過(guò)濾并且濃縮。通過(guò)快速色語(yǔ)法，30g預(yù)填充柱，環(huán)己烷/乙酸乙酯85/15純化粗產(chǎn)物而得到3-(4-(4-氯芐基)-6-溴-3,5-二氧代-4,5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)芐腈(300mg，38%),將其不經(jīng)任何純化用于下一步。21(B):3-(4-(4-氯千基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4,5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)千腈按照方案2步驟4:向在0°C下攪拌的3-(4-(4-氯芐基)-6-渙-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)芐腈(0.300g，0.72ramol)在DMF(5ml)中的溶液中滴加2M甲醇鈉溶液(0.72mmo1，0.359ml)。將該混合物在0°C下攪拌1小時(shí)，然后用水猝滅并且用乙酸乙酯萃取(x3)。依次用水，然后用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，用MgS04干燥，過(guò)濾并且濃縮。通過(guò)快速色譜法，10g預(yù)填充柱，DCM100%純化粗產(chǎn)物。回收150mg(產(chǎn)率-57。/。)3-(4-(4-氯芐基)-6-甲氧基-3,5-二氧代-4，5-二氫-1，2,4-三嗪-2(3H)-基)千腈并且用于下一步。21(C):(Z)-3-(4-(4-氯千基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氬-l，2,4-三嗪-2(3H)-基)-N'-羥基千脒.按照方案9步驟1:向攪拌的3-(4-(4-氯千基)-6-甲氧基_3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)節(jié)腈(150mg,0."mmol)在乙醇(5ml)中的溶液中加入羥基胺(0.100ml的50°/。在水中的溶液，1.2mmol)并且將該混合物在80°C下加熱過(guò)夜。用飽和氯化銨溶液使該反應(yīng)混合物猝滅并且用乙酸乙酯萃取(x3)。依次用水，鹽水洗滌合并的有機(jī)層，用MgS04干燥，過(guò)濾并且濃縮而得到(Z)-3-(4-(4-氯卡基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)-『羥基節(jié)脒(150mg，99%)，將其不經(jīng)任何額外的純化用于下一步。21(D):4-(4-氯爺基)-6-甲氧基-2-(3-(5-曱基-l，2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1,2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮按照方案9步驟2:將(Z)-3-(4-(4-氯芐基)-6-甲氧基-3,5-二氧代-4，5-二氫-1，2,4-三嗪-2(3H)-基)-羥基芐脒(150mg，0.4mmo1)，原乙酸三乙酯(2raL)和硫酸(1滴)的混合物在100。C下攪拌4小時(shí)。用水使該反應(yīng)混合物猝滅并且用乙酸乙酯萃取(x3)。依次用水，鹽水洗滌合并的有機(jī)層，用MgS(h干燥，過(guò)濾并且濃縮。通過(guò)快速色i普法，10g預(yù)填充柱，環(huán)己烷/乙酸乙酯80/20純化粗產(chǎn)物而得到4-(4-氯芐基)-6-甲氧基-2-(3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-1，2，4-三。秦-3，5(2H，4H)-二酮4.146(40mg，產(chǎn)率=25%)，為白色固體。LC2:Rt=2.88MSm/z(ES)[M+H]+=426.0mp=163-165。C^-NMR(CDC13),5(ppm):8.27(1H,bs)，7.98(1H，d),7.82-7.78(1H，m)，7'68(1H,t)，7.44-7.36(4H，m)，5.03(2H,s)，3.85(3H,s)，2.68(3H,s)實(shí)施例22:2-(2-(4_(4-氯千基)-6-曱氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙腈(最終化合物4.167)。22(A):6-溴-4-(4-氯千基)-2-(2-(羥甲基)苯基)-l，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮按照方案2步驟3:向6-溴-4-(4-氯千基)-1，2,4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(0.400g，1.3mmo1)在,(8mL)中的溶液中加入2-(羥甲基)苯基硼酸(0.29g，1.9mmo1),乙酸銅(II)(0.23g,1.3mmoU和吡啶(O.20g，2.5mmol)并且將該混合物在60°C下保持?jǐn)嚢柽^(guò)夜。用飽和碳酸氫鈉溶液使該反應(yīng)混合物猝滅。過(guò)濾形成的沉淀，手性用水且然后用乙醚洗滌?；厥?30mg(產(chǎn)率=62%)6-溴-4-(4-氯千基)-2-(2-(羥甲基)苯基)-1，2，4-三嗪-3，5(2H,4H)-二酮。該產(chǎn)物足夠醇而無(wú)需任何純化。22(B):4-(4-氯爺基)-2-(2-(羥甲基)苯基)-6-曱氧基-l，2，4-三喚-3,5(2H,4H)-二酮按照方案2步驟4:向在0°C下攪拌的6-溴-4-(4-氯千基)-2-(2-(羥甲基)苯基)-1,2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(0.330g，0.79mmo1)DMF(10ml)中的溶液中滴加甲醇鈉的2M溶液(0.79mmo1，0.40ml)。將該混合物在0°C下攪拌l小時(shí)，然后用水萃取并且用乙酸乙酯萃取(x3)。依次用水，然后用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，用MgS04干燥，過(guò)濾并且濃縮。回收270mg(產(chǎn)率=92.5%)4-(4-氯芐基)苯基)-6-甲氧基-1，2,4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮。該產(chǎn)物足夠純而無(wú)需任何純化用于下一步。22(C)■2-(2-(溴甲基)苯基)-4-(4-氯芐基)-6-曱氧基-1,2，4-三。秦-3，5(2H，4H)-二酮按照方案9步驟1:向攪拌的4-(4-氯千基)-2-(2-(鞋甲基)苯基)-6-甲氧基-1，2,4-三溱-3，5(2H,4H)-二酮(70mg，0.19畫1)在CH3CN(10mL)中的溶液中加入三溴化磷(76mg，0.28mmo1)并且將該混合物在60°C下加熱2小時(shí)過(guò)程。用lOOmL水稀釋該反應(yīng)混合物并且用DCM(x2)萃取水層。依次用水，鹽水洗滌合并的有機(jī)層，用MgS04干燥，過(guò)濾并且濃縮而得到70mg(產(chǎn)率==86%)2-(2-(溴甲基)苯基)-4-(4-氯芐基)-6-甲氧基-1,2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮。該產(chǎn)物足夠純而無(wú)需任何用于下一步。22(D):2-(2-(4-(4-氯千基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙腈按照方案9步驟2:將4-(4-氯千基)-2-(2-(溴甲基)苯基)-6-甲氧基-1，2，4-三溱-3，5(2H，4H)-二酮(70mg，0.16匪ol)在,(2mL)和氰化鉀(31mg，0.13mmo1)中的混合物在20。C下攪拌12小時(shí)。用水將使該反應(yīng)混合物猝滅并且用乙酸乙酯萃取(x3)。依次用水，鹽水洗滌合并的有機(jī)層，用MgS04干燥，過(guò)濾并且濃縮。通過(guò)快速色譜法，10g預(yù)填充柱，DCM/Me0H99/1純化粗產(chǎn)物而得到2-(2-(4-(4-氯芐基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2,4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙腈4.167(50mg,產(chǎn)率-81%)，為白色油狀物。LC2:Rt=2.63MSm/z(ES)[M+H]+=383.0力-靈(DMS0-d6)，5(ppm):7.58—7.36(4H，m),7.44-7.36(4H，m),5(2H，s)，4.02(2H，s),3.8(3H，s)已經(jīng)按照上述實(shí)施例合成了下表中欄中表示為"實(shí)施例序號(hào)"的化合物。在實(shí)施例中以用星號(hào)表示的化合物為典型。<table>tableseeoriginaldocumentpage154</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage155</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage156</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage157</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage158</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage159</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage160</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage161</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage162</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage163</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage164</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage165</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage166</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage167</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage168</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage169</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage170</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage171</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage172</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage173</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage174</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage175</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage176</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage177</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage178</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage179</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage180</column></row><table>物理化學(xué)數(shù)據(jù)用Brucker500MHz記錄^NMR光譜。以百萬(wàn)中的份數(shù)表示化學(xué)位移(ppm，5單位)。偶合常數(shù)以赫茲單位計(jì)(Hz)。分裂模式描述多樣性并且命名s(單峰)，d(雙峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，quint(五重峰t)，ra(多重峰)。通過(guò)下列條件用MicromassZQ2996系統(tǒng)記錄LCMS。方法LC1:填充了3.5MmXTerraRPC-18的不銹鋼柱3.0*50mm;流速lmL/min;流動(dòng)相A相=0.1%在水中的曱酸，B相=0.07%在乙腈中的甲酸。0-0.5min(A:95%,B:5%),0.5-6.Omin(A:0%，B:100%)，6.0-6.5min(A:95%,B:5%),6.5-7rain(A:95%，B:5%);UV檢測(cè)二極管陣列200-400nm;注射體積10jaL。方法LC2:》真充了1.8jnmZorbaxSBC-18的不銹鋼斗主4.6*30mm;流速1.5mL/rain;流動(dòng)相A相=0.05°/。在水中的曱酸，B相-O.05%在乙腈中的曱酸。0-3.5min(A:0%，B:10%)，3.5-3.7min(A:0%,B:100%)，3.8-4.5min(A:90%，B:10%);烘箱溫度30。C±l。C;UV檢測(cè)二極管陣列200-400nm;注射體積10jaL。在電噴霧離子化(ESI)方法中取得所有的質(zhì)譜。MS:源-電壓*毛細(xì)管作用=3.31(kV)*錐=30(V)*提取=6(V)*RF透鏡-0.9(V)-溫度*源溫度-140°C*去溶劑化溫度=300°C氣流(N2):-去溶劑化-250(L/小時(shí))-錐-50(L/小時(shí))通過(guò)使用0.25nmiMacherey-Nagel珪膠板(60F-2254)(220-440目，F(xiàn)luka)的薄層色譜法監(jiān)測(cè)大部分反應(yīng)，使用UV顯色。使用BuchiB-540儀進(jìn)行熔點(diǎn)測(cè)定。表6:<table>tableseeoriginaldocumentpage181</column></row><table>化*序號(hào)'溶點(diǎn)(。c)[MH+][M『]方法Rt(min)外觀1.05176-177448.0446.04.51黃色固體1.06135-136432.0430.04.31黃色固體1.0785-91——2.78黃色固體2.01171-172371.0369.04.02黃色固體2.02-一405.04.11白色固體2.03一344.0一工4.51淺褐色油狀物2.04229-230382.0380.03.64白色固體2.05184-185362.0360.0工3.47白色固體2.06189-190387,0385.04.08白色固體2.07163-164379.0377.0工3.60白色固體2.08135-138355.3—3.71黃色固體2.0980-81337.0335.03.61黃色固體2.1080-82405.2-4.06黃色固體2.1192-93395.3—3.58黃色固體2.1296-97387.2一4.04黃色固體2.1385-86367.2—工3.62黃色固體2.14168-169415.0413.04.0黃色固體2.15160-161371.0369.03.90白色固體2.16195-196351.0349.03.85白色固體2.17135-136379.0377.04.32白色固體2.18-365.0363.04.05無(wú)色油狀物2.19一372.0370.03.29白色固體2.20184389.23.98黃色固體3.01168384.0一4,08白色固體3.02204-206351.1—2.23白色固體3.03147-148402.9概922.49白色固體3.04180-181370.0368.021.91白色固體182<table>tableseeoriginaldocumentpage183</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage184</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage185</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage186</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage187</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage188</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage189</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage190</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage191</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage192</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage193</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage194</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage195</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage196</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage197</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage198</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage199</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage200</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage201</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage202</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage203</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage204</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage205</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage206</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage207</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage208</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage209</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage210</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage211</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage212</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage213</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage214</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage215</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage216</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage217</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage218</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage219</column></row><table>在本發(fā)明中提供的化合物為親代謝性GABA受體的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑；特別地，它們?yōu)镚ABAB受體的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明的混合物未表現(xiàn)出結(jié)合GABA識(shí)別位點(diǎn)，即原位空間配體位點(diǎn)，而是結(jié)合該受體七跨膜區(qū)內(nèi)的變構(gòu)位點(diǎn)。在有GABA或GABAB受體激動(dòng)劑存在下，本發(fā)明的混合物增加GABAs反應(yīng)。因此，本發(fā)明涉及用于制備治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物，包括人的疾病的藥劑的化合物或藥物組合物，所述疾病的治療或預(yù)防受GABAB變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，特別是正GABAB變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的神經(jīng)調(diào)節(jié)作用影響或促進(jìn)。在下面的段落中證實(shí)了正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，諸如式I中所述的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑對(duì)GABAB受體的藥理學(xué)活性。實(shí)施例AGTPYS結(jié)合測(cè)定GTPyS結(jié)合未用于研究G-蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)官能的基于膜的測(cè)定法。該方法由使用評(píng)價(jià)由表達(dá)重組GPCR的細(xì)胞制備的膜或使用來(lái)自大鼠腦離散區(qū)域的膜中受體介導(dǎo)的G蛋白活化的起始步驟的結(jié)合測(cè)定組成。簡(jiǎn)言之，該測(cè)定法通過(guò)oc亞單位上鳥(niǎo)苦5，-三磷酸(GTP)催化鳥(niǎo)苷5，-二磷酸(GDP)交換測(cè)定了G蛋白活化。GTP-結(jié)合的G蛋白分離成兩種亞單位Gct-GTP和GPy，由此調(diào)節(jié)胞內(nèi)酶和離子通道。GTP被Ga-亞單位(GTPases)快速水解并且G蛋白失活且預(yù)備進(jìn)行新的GTP交換循環(huán)(Harper,Curr.Protoc.Pharmacol.1998，2.6，1-10，JohnWiley&Sons,Inc.)。["S]GTPyS，即GTP未-水解的類似物用于該目的。這種方法廣泛應(yīng)用于研究由大鼠腦組織制備的膜中G蛋白，包括GABAB受體的受體活化(Urwyler等，TheJournalofPharmacol,andExpTher.2003，307,322-330;Olianas等，NeurochemistryIntern.2005，46，149-158)。GABAB受體在大鼠腦皮質(zhì)中表達(dá)(Odagaki和Yamauchi,BasicClin.Pharmacol.Toxicol.2004，94，89-98)并且與Gao/i-蛋白偶聯(lián)，即用于該方法的優(yōu)選偶聯(lián)。使用并且采用自O(shè)Uanas等的應(yīng)用大鼠腦皮質(zhì)膜的["S]GTPYS結(jié)合測(cè)定法(NeurochemistryIntern.2005，46，149-158)以i更監(jiān)測(cè)本發(fā)明化合物對(duì)天然大鼠GABAB受體的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑特性。膜制備。從大鼠200-300gSprague-Dawley腦中剖離皮質(zhì)(CharlesRiverLaboratories,L，Arbresle,France)。在4°C下使用玻璃-特氟隆均化器在6個(gè)體積(vol/wt)的10%蔗糖中勻化組織。將勻化物以1，250g離心10min并且以40，000g將上清液離心20min(4oC)。使用Polyt服破碎器(Kin函ticaAg，Uzern,Switzerland)將沉淀重新懸浮于25ml水中并且以3000g離心10min(4。C)。以40，000g將上清液離心20min(4°C)。棄去上清液并且通過(guò)重新懸浮于10個(gè)體積的5mMHEPES-K0H，pH7.4中將沉淀洗滌兩次。冷凍勻化物并且以40，000g離心20min。將最終的沉淀重新懸浮于5mMHEPES-KOH，pH7.4中并且儲(chǔ)存在-80°C下，此后使用。通過(guò)Bradford方法(Bio-Rad蛋白質(zhì)測(cè)定法，Reinach，Switzerland),使用牛血清清蛋白作為標(biāo)準(zhǔn)品測(cè)定蛋白質(zhì)濃度。GTPYS結(jié)合測(cè)定法。如下測(cè)定大鼠皮質(zhì)膜中的GABAb受體正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑特性將大鼠皮質(zhì)膜(1.5)iig)在30°C下96-孔微量培養(yǎng)板的測(cè)定緩沖液(50mMHEPESpH7.4，lOOmMNaCl，5mMMgCl2，lO^MGDP,10pg/ml皂苷，ImMCaCU與增加濃度的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑(lnM-60fiM)和最小濃度的GABA或巴氯芬，即選擇性GABAB受體激動(dòng)劑一起中孵育15min，所述濃度在上述實(shí)驗(yàn)中測(cè)定以相當(dāng)于EC5。，即產(chǎn)生所述激動(dòng)劑最大反應(yīng)的50%并且未公布的數(shù)據(jù)的濃度(Olianas等，NeurochemistryIntern.2005，46，149-158)。在添加0.lnM[35S]GTPyS以達(dá)到200jal總反應(yīng)體積后，振搖微量培養(yǎng)板lmin并且在30°C下進(jìn)一步孵育30min。通過(guò)用玻璃纖維濾板(Uniniter96-孔GF/C濾板，Perkin-Elmer,Schwerzenbach,Switzerland),使用96-孑L平板細(xì)胞采集器(Filtermate，Perkin-Elmer，DownersGrove,USA)進(jìn)行快速真空過(guò)濾終止孵育。用Unifilter平板30(^1冰冷洗滌緩沖液(20mMHEPESpH7.4,lOOmMNaCl)將平板洗滌三次。當(dāng)濾膜干燥后，向各孑L中力口入40pl液體閃爍混合物(Microscint20)。使用96-孑L平板讀出器(Top-Count,Perkin-El證，Do畫rsGrove,USA)測(cè)定膜結(jié)合的[35S]GTPyS的量。在有10fiMGTP存在下測(cè)定非特異性["S]GTPyS結(jié)合。數(shù)據(jù)分析。使用PrismGraph-Pad程序(GraphPadSoftwareInc，SanDiego，USA)生成在有GABAB受體激動(dòng)劑ECs。存在下本發(fā)明有代表性的化合物的抑制曲線。使該曲線擬合4-參數(shù)邏輯方程(Y=最低值+(最高值一最低值)/(1+10A((LogEC5。-X)*希爾斜率)，從而能夠測(cè)定ECs。值。使用每個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)一式兩份樣品和IO個(gè)濃度完成每個(gè)曲線。還使用PrismGraph-Pad程序(GraphPadSoftwareInc.,SanDiego，受體激動(dòng)劑的濃度-響應(yīng)曲線。使曲線擬合4-參數(shù)邏輯方程(丫-最低值+(最高值-最低值)/(1+10A((LogEC5。-X)*希爾斜率),從而能夠測(cè)定選擇性GABAB受體激動(dòng)劑的ECs。值。使用每個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)一式兩份樣品和10個(gè)濃度完成每個(gè)曲線。圖A中提供的數(shù)據(jù)代表10fiM化合物4.02增加15|iM巴氯芬，即GABAB受體激動(dòng)劑誘導(dǎo)的[GTPY"S]結(jié)合的能力。所述實(shí)施例在沒(méi)有15UM巴氯芬存在下測(cè)試時(shí)不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的激動(dòng)劑活性(1%的最大反應(yīng)，與之相比，緩沖液的最大反應(yīng)為0%)。而在將化合物與GABAB受體激動(dòng)劑，如巴氯芬一起加入時(shí)，測(cè)定的作用與相同濃度下單獨(dú)的該激動(dòng)劑的作用相比明顯增強(qiáng)。每個(gè)棒形圖為一式兩份數(shù)椐點(diǎn)的平均值和S.E.M.并且為至少兩次獨(dú)立實(shí)驗(yàn)的代表。表8表示按照其增強(qiáng)GABAB受體激動(dòng)劑，諸如巴氯芬E"的能力(EC5o)集合成4類的本發(fā)明有代表性的化合物。A類EC5。<100nM;B類lOOnM<EC5。<500nM;C類500nM<EC5。<lOQOnM;D類EC50>lOOOnM。表8:活性數(shù)據(jù)概述化合物序號(hào)4.02B4.05A4.13D4.43D4.52D4.118A4.135B4.160D4.185B4.191C4.192B4.197A4.198B4.204A4.205B4.207A4.209A4.211A4.219D4.231A4.232A4.233A222<table>tableseeoriginaldocumentpage223</column></row><table>因此，預(yù)計(jì)本發(fā)明中提供的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑增加GABA或GABAb受體激動(dòng)劑對(duì)GABAb受體的有效性，且由此預(yù)計(jì)這些正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑用于治療各種與本文所述治療的GABA功能障礙相關(guān)的神經(jīng)和精神病和可以用這類正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑治療的其它疾病。實(shí)施例B大理石埋藏試驗(yàn)，小鼠焦慮模型嚙齒動(dòng)物中的焦慮模型用作證實(shí)新化合物抗焦慮樣特性的標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)。小鼠在試驗(yàn)籠中遇到時(shí)表現(xiàn)出埋藏?zé)o害新物體的傾向。用在人中為有效抗焦慮藥的化合物減少小鼠的大理石埋藏行為。因此，小鼠大理石埋藏用作預(yù)測(cè)化合物抗焦慮樣作用的模型(MiUan，M.J.等，Neuropharmacology2002,42，677-684)。受試者按照AddexPharmaceuticals的動(dòng)物保護(hù)和使用政策和有關(guān)用于實(shí)驗(yàn)和其它科學(xué)目的的動(dòng)物保護(hù)的EEC指導(dǎo)原則(86/609/EEC和隨后的修訂本)進(jìn)行本研究。使雄性C57BL6/j小鼠(20-30g)分組寄居在12小時(shí)光照/黑暗循環(huán)的溫度和適度受控的設(shè)備中至少5天，此后使用。除在大理石埋藏實(shí)驗(yàn)過(guò)程中外，小鼠易于自由取食和飲水。大理石埋藏評(píng)價(jià)測(cè)試化合物對(duì)小鼠大理石埋藏行為的作用。在試驗(yàn)的當(dāng)天，在給藥前1小時(shí)在動(dòng)物的尾部做標(biāo)記并且在單獨(dú)的準(zhǔn)備室內(nèi)稱重。在試驗(yàn)階段前60分鐘口服給予測(cè)試化合物或媒介物。在單獨(dú)的實(shí)驗(yàn)室內(nèi)測(cè)試大理石埋藏行為。就本試驗(yàn)而言，將小鼠各自放入具有5cm鋸屑和10塊面對(duì)籠壁空間位置均勻的大理石的透明塑料籠(16x22x14cm)中。使小鼠保持在籠中穩(wěn)定30分鐘。在從試驗(yàn)籠中取出小鼠后，計(jì)數(shù)埋藏的大理石塊數(shù)。只要2/3或2/3以上被覆蓋，那么就將大理石視為被埋藏?；衔锝o藥將測(cè)試化合物溶于1%CMC溶液。在測(cè)試前60分鐘通過(guò)口腔飼喂法(p.o.)給予1OmL/kg體積的測(cè)試化合物。在每次測(cè)定中，測(cè)試媒介物和參比陽(yáng)性對(duì)照組。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析使用GraphPadPRISM4.01版統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件(GraphPad，SanDiego，CA，USA)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。使用非-參數(shù)克-瓦二氏檢驗(yàn)，隨后使用Dunn氏多重比較檢驗(yàn)分析數(shù)據(jù)。將顯著性水平設(shè)定在在與媒介物組相比p<0.05。小鼠大理石埋藏試驗(yàn)中化合物的作用在約3-30mg/kg劑量下，選擇的本發(fā)明化合物明顯減少了小鼠大理石埋藏行為。實(shí)施例CVogel爭(zhēng)執(zhí)飲水試驗(yàn)，大鼠焦慮模型嚙齒動(dòng)物焦慮模型用作證實(shí)新化合物抗焦慮樣特性的標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)。Vogel爭(zhēng)執(zhí)飲水模型涉及饑渴與接受用于飲水的輕度打擊(處罰飲水)之間的爭(zhēng)執(zhí)。將禁止飲水的大鼠放入室內(nèi)并且它們每次飲水時(shí)接受輕度電震。這些電震打擊抑制了飲水并且抗焦慮藥逆轉(zhuǎn)了這種電震誘導(dǎo)的飲水抑制。Vogel爭(zhēng)執(zhí)飲水模型首先被提為用于抗焦慮藥的篩選模型(Vogel，J.R.等，Psychopharmacologia1971,21:l-7)并且被廣泛接受為用于測(cè)試化合物抗焦慮樣特性的嚙齒動(dòng)物模型(Mi1lan，M.J.和BroccoM.，Eur.J.Pharm.2003，463:67-96)。受試者按照AddexPharmaceuticals的動(dòng)物保護(hù)和使用政策和有關(guān)用于實(shí)驗(yàn)和其它科學(xué)目的的動(dòng)物保護(hù)的EEC指導(dǎo)原則(86/609/EEC和隨后的修訂本)進(jìn)行本研究。使雄性Sprague-Dawley大鼠(320-420g)寄居在12小時(shí)光照/黑暗循環(huán)的溫度和適度受控的設(shè)備中至少5天，此后使用。除在Vogel爭(zhēng)執(zhí)飲水模型實(shí)驗(yàn)過(guò)程中外，大鼠易于自由取食和飲水。直到在試驗(yàn)階段前48小時(shí)為止大鼠易于自由飲水。Vogel爭(zhēng)執(zhí)飲水評(píng)價(jià)測(cè)試化合物對(duì)大鼠Vogel爭(zhēng)執(zhí)飲水模型的作用。將試驗(yàn)室放置在聲音減弱的盒子內(nèi)并且每個(gè)室包含不銹鋼飲水噴嘴和鋼制柵格地板(MedAssociates，Georgia,Vermont,USA)。在時(shí)間階段前48小時(shí)，使大鼠習(xí)慣于試驗(yàn)室IO分鐘。在習(xí)慣階段后即刻使水與大鼠分離。試驗(yàn)階段前24小時(shí)，再次將大鼠放入試驗(yàn)室并且使器飲水4分鐘。然后使大鼠易于飲水1小時(shí)且然后除去水。在試驗(yàn)的當(dāng)天，使大鼠在試驗(yàn)階段前至少30分鐘到達(dá)試驗(yàn)室。將大鼠各自放入試驗(yàn)室內(nèi)5分鐘期限。大鼠每第20次在飲水噴嘴上舔時(shí)接受一次電震。由計(jì)算機(jī)賽界面自動(dòng)計(jì)數(shù)處罰飲水的次數(shù)。在治療組之間比較處罰飲水次數(shù)。將使用化合物治療的大鼠中處罰飲水次數(shù)的增加解釋為抗焦慮樣作用?；衔锝o藥將測(cè)試化合物懸浮于1°/。CMC中。在測(cè)試前1或2小時(shí)通過(guò)口腔管伺法(p.o.)給予3ml/kg體積中的測(cè)試化合物。在每次測(cè)定中，測(cè)試媒介物和參比陽(yáng)性對(duì)照組。225統(tǒng)計(jì)學(xué)分析使用GraphPadPRISM4.01版統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件(GraphPad，SanDiego，CA，USA)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。4吏用一種方式方差分析(AN0VA),隨后使用Bonferroni氏多重比較檢驗(yàn)分析數(shù)據(jù)。將顯著性水平設(shè)定在在與媒介物組相比P<0.05?；衔飳?duì)大鼠Vogel爭(zhēng)執(zhí)試驗(yàn)的作用在約0.3-3mg/kg劑量下，選擇的本發(fā)明化合物明顯增加了大鼠Vogel處罰性舔噴嘴的次數(shù)。實(shí)施例D升高+迷宮試驗(yàn)，小鼠或大鼠焦慮模型嚙齒動(dòng)物焦慮模型用作證實(shí)新化合物抗焦慮樣特性的標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)。升高+迷宮為已經(jīng)在行為，生理學(xué)和藥理學(xué)方面驗(yàn)證的焦慮的動(dòng)物模型(Pellow等，J.Neurosci.Methods1985，14:149-167)。在放置在迷宮上后，未治療的動(dòng)物(小鼠或大鼠)傾向于避免開(kāi)放式的臂并且在封閉臂上花費(fèi)其大部分時(shí)間?？菇箲]藥，諸如苯二氮卓類增加開(kāi)放式臂探察。通過(guò)檢查花費(fèi)在開(kāi)放式臂上的時(shí)間和開(kāi)放式臂的進(jìn)入次數(shù)確定升高一+迷宮中的焦慮。此外，確定封閉式臂的進(jìn)入次數(shù)并且用作一般活動(dòng)評(píng)分。受試者按照AddexPharmaceuticals的動(dòng)物保護(hù)和使用政策和有關(guān)用于實(shí)驗(yàn)和其它科學(xué)目的的動(dòng)物保護(hù)的EEC指導(dǎo)原則(86/609/EEC和隨后的修訂本)進(jìn)行本研究。使雄性Sprague-Dawley大鼠(200-300g)或雄性C57/B16J小鼠(20-30g)寄居在12小時(shí)光照/黑暗循環(huán)的溫度和適度受控的設(shè)備中至少5天，此后使用。除在升高+迷宮實(shí)驗(yàn)過(guò)程中外，動(dòng)物易于自由取食和飲水。升高+迷宮試驗(yàn)評(píng)價(jià)升高+迷宮由中心正方形連接的4個(gè)塑料臂構(gòu)成，這些臂均未水平的并且彼此以90°角構(gòu)成加號(hào)形狀。使迷宮從地面升起至50cm高度。相對(duì)的兩條臂具有高塑料壁，而另外兩條相對(duì)的壁沒(méi)有。這些壁由此分別稱作封閉式和開(kāi)放式壁。中心正方形不封閉并且開(kāi)始將動(dòng)物放置在面對(duì)封閉式壁的該區(qū)域中。動(dòng)物可自由接近所有4條壁5分鐘期限。在此過(guò)程中，記錄進(jìn)入的次數(shù)和花費(fèi)在每類壁上的時(shí)間。將結(jié)果表示為進(jìn)入開(kāi)放式壁的總次數(shù)百分比?；ㄙM(fèi)在開(kāi)放式壁上的時(shí)間百分比。進(jìn)入所有壁的總次數(shù)。在試驗(yàn)的當(dāng)天，在給藥前單獨(dú)的準(zhǔn)備室內(nèi)在動(dòng)物尾部做標(biāo)記并且稱重。在試驗(yàn)階段前60分鐘口服給予測(cè)試化合物或媒介物。化合物給藥將測(cè)試化合物溶于nCMC溶液。在測(cè)試前60分鐘通過(guò)口腔飼喂法(p.o.)給予10mL/kg體積中的測(cè)試化合物。在每次測(cè)定中，測(cè)試媒介物和參比陽(yáng)性對(duì)照組。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析使用GraphPadPRISM4.01版統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件(GraphPad,SanDiego,CA，USA)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。使用一種方式方差分析(ANOVA),隨后使用Bonferroni氏多重比較檢驗(yàn)分析數(shù)據(jù)。將顯著性水平設(shè)定在在與媒介物組相比P<0.05。升高+迷宮試驗(yàn)中化合物的作用在約0.3-3mg/kg劑量下，選擇的本發(fā)明化合物增加進(jìn)入開(kāi)放式臂的次數(shù)和花費(fèi)在開(kāi)放式臂上的時(shí)間。因此，預(yù)計(jì)本發(fā)明中提供的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑增加GABA或idGABAb激動(dòng)劑對(duì)GABAb受體的有效性。因此，預(yù)計(jì)這些正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑用于治療或預(yù)防，改善，控制或減輕各種哺乳動(dòng)物，包括人的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥以及其它與功能障礙相關(guān)的病癥的風(fēng)險(xiǎn)，其治療或預(yù)防受GABAb正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的神經(jīng)調(diào)節(jié)作用影響或促進(jìn)。特別地，與GABAB受體功能障礙相關(guān)的神經(jīng)和精神病包括下列疾病或疾病中的一種或多種焦慮，抑郁癥，癲癇癥，精神分裂癥，i人知障礙，痙攣狀態(tài)和骨骼肌僵硬，脊髓損傷，多發(fā)性硬化，與可卡因和煙堿相關(guān)的神經(jīng)性疼痛和渴求，肌萎縮性側(cè)索硬化，大腦性麻痹，外傷后應(yīng)激障礙或胃腸道病癥，大腦性麻痹，精神病，驚恐障礙。目前,美國(guó)精神病學(xué)協(xié)會(huì)(AmericanPsychiatricAssociation)的精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)(Diagnostic&StatisticalManualofMentalDisorders)(DSM-IV)第4版中提供了用于鑒定本文所述病癥的替代命名法，疾病分類學(xué)和分類系統(tǒng)，并且它們?cè)卺t(yī)學(xué)和科學(xué)發(fā)展方面取得了進(jìn)展。療哺乳動(dòng)物的藥劑中的應(yīng)用，但是可以理解應(yīng)將這類應(yīng)用在某些管轄地區(qū)中解釋為例如治療哺乳動(dòng)物的方法，包括對(duì)有這類治療需要的哺乳動(dòng)物給予有效量的本發(fā)明化合物或組合物。因?yàn)檫@類GABAB受體的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，包括式I的化合物促進(jìn)GABAB受體對(duì)GABA的反應(yīng)，所以有利的是本發(fā)明的方法使用內(nèi)源性GABA。因?yàn)镚ABAB受體的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，包括式I的化合物促進(jìn)GABAB受體對(duì)激動(dòng)劑的反應(yīng)，所以可以理解本發(fā)明擴(kuò)展至通過(guò)給予有效量的GABAB受體正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，包括式I的化合物與GABAB激動(dòng)劑的聯(lián)合用藥治療與功能障礙相關(guān)的神經(jīng)和精神病。本發(fā)明的化合物可以與治療，預(yù)防，控制，改善或減輕式(I)化合物或其它藥物可以應(yīng)用的疾病或疾病的風(fēng)險(xiǎn)的一種或多種其它藥物聯(lián)用，其中所述藥物的彼此組合比單獨(dú)的任一藥物更為安全或更為有效。制劑實(shí)施例本發(fā)明制劑的典型處方實(shí)施例如下:1)片劑化合物4,02磷酸二鈞乳糖滑石粉硬脂酸鎂馬鈴薯淀粉5_50rag20mg30mg10mg5mg力口至200mg在本實(shí)施例中，可以用相同量的任意所迷實(shí)施例替代化合物2284.02。2)懸浮液制備用于口服給藥的含水懸浮液，使得每1毫升包含1-5rag所述實(shí)施例之一，50mg羧甲基纖維素鈉，lmg苯甲酸鈉，500mg山梨醇和加至lml的水。3)可注射劑通過(guò)在10%體積的丙二醇和水中攪拌1.5%重量的本發(fā)明活性組^制備非腸道組合物。4)軟膏劑1'匕冶、物4.02十八烷醇羊毛脂白凡士林水5-1000mg3g5g15g加至100g在本實(shí)施例中，可以用相同量的任意所述實(shí)施例替代化合物4.02,并非將合理的變化形式視為脫離本發(fā)明的范圍。顯而易見(jiàn)由此所述的本發(fā)明可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員以許多方式改變。權(quán)利要求1.式I的化合物，和這些化合物的立體異構(gòu)體形式，立體異構(gòu)體形式的混合物或藥學(xué)上可接受的鹽，水合物或溶劑合物，其中B選自任選地被1-5個(gè)Y取代的C6-C10芳基，任選地被1-7個(gè)Y取代的C5-C10環(huán)烯基，任選地被1-8個(gè)Y取代的5-14元雜芳基，其中所述的雜芳基包含1，2或3個(gè)選自N，O，S的雜原子；Y為1-5個(gè)取代基，其獨(dú)立地選自氫，鹵素，-OCF3，-NO2，-CN，-CF3，任選取代的-(C1-C6)烷基，-(C3-C6)環(huán)烷基，-(C2-C6)烯基，-(C2-C6)炔基，鹵代-(C1-C6)烷基，-(C0-C6)烷基OR1，-(C0-C6)烷基NR2R3，-(C0-C6)烷基-C(＝NR4)NR2R3，-(C0-C6)烷基SR2，-(C0-C6)烷基NR2C(＝O)R3，-(C0-C6)烷基NR2C(＝O)2R3，-(C0-C6)烷基NR2S(＝O)2R3，-(C0-C6)烷基NR4C(＝O)NR2R3，-(C0-C6)烷基S(＝O)R2，-(C0-C6)烷基S(＝O)2R2，-(C0-C6)烷基S(＝O)2NR2R3，-(C0-C6)烷基C(＝O)R2，-(C0-C6)烷基C(＝O)OR1，-(C0-C6)烷基C(＝O)NR2R3，-(C0-C6)烷基C(＝NR2)R3或-(C0-C6)烷基C(＝NOR1)R3，雜芳基，雜芳基烷基，芳基烷基，芳基烷基芳基，烷基雜芳基，雜環(huán)烷基；其中任選地兩個(gè)取代基與介于其間的原子結(jié)合成雙環(huán)雜環(huán)烷基，芳基或雜芳基環(huán)；其中每個(gè)環(huán)任選地進(jìn)一步被1-5個(gè)獨(dú)立的鹵素，-CN，-(C1-C6)烷基，-O(C0-C6)烷基，-O(C3-C7)環(huán)烷基，-O(芳基)，-O(芳基)-(C0-C3)烷基，-O(雜芳基)，-O(雜芳基)-(C0-C3)烷基，-O(C1-C3)烷基芳基，-O(C1-C3)烷基雜芳基，-N((C0-C6)烷基)2，-N((C0-C6)烷基))((C0-C3)烷基芳基))或-N((C0-C6)烷基)((C0-C3)烷基雜芳基))基團(tuán)取代；R1在每次出現(xiàn)時(shí)選自氫，-(C1-C6)烷基，-(C2-C6)烯基，-(C3-C7)環(huán)烷基，3-7元雜環(huán)烷基，-(C6-C10)芳基，5或6元雜芳基，-(C7-C10)芳基烷基，-C(＝O)R5；R5選自-(C1-C6)烷基和-(C6-C10)芳基；R2，R3和R4各自獨(dú)立地為氫，-(C1-C6)烷基，-(C3-C6)環(huán)烷基，-(C2-C6)烯基，-(C2-C6)炔基，-(C1-C6)烷基鹵，雜環(huán)烷基，雜芳基，雜芳基烷基，芳基烷基或芳基；其中任意的基團(tuán)任選地被1-5個(gè)獨(dú)立的鹵素，-CN，-(C1-C6)烷基，-O(C0-C6)烷基，-O(C3-C7)環(huán)烷基烷基，-O(芳基)，-O(雜芳基)，-N((C0-C6)烷基)2，-N((C0-C6)烷基)((C3-C7)環(huán)烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)取代基取代；其中任選地R2，R3，R4取代基與介于其間的原子結(jié)合成雙環(huán)雜環(huán)烷基；X1，X2，X3，X4和X5各自獨(dú)立地選自-CR6，-N＝；R6為1-5個(gè)取代基，其獨(dú)立地選自氫，鹵素，-OCF3，-CN，-CF3，-NO2，任選取代的-(C1-C6)烷基，-(C3-C6)環(huán)烷基，-(C2-C6)烯基，-(C2-C6)炔基，鹵代-(C1-C6)烷基，-(C0-C6)烷基OR7，-(C0-C6)烷基NR8R9，-(C0-C6)烷基-C(＝NR10)NR8R9，-(C0-C6)烷基SR8，-(C0-C6)烷基NR8C(＝O)R9，-(C0-C6)烷基NR8C(＝O)2R9，-(C0-C6)烷基NR8S(＝O)2R9，-(C0-C6)烷基NR10C(＝O)NR8R9，-(C0-C6)烷基S(＝O)R8，-(C0-C6)烷基S(＝O)2R8，-(C0-C6)烷基S(＝O)2NR8R9，-(C0-C6)烷基C(＝O)R8，-(C0-C6)烷基C(＝O)OR7，-(C1-C6)烷基C(＝O)NR8R9，-(C0-C6)烷基C(＝NR8)R9或-(C0-C6)烷基C(＝NOR7)R9，雜芳基，雜芳基烷基，芳基烷基，芳基，3-6元雜環(huán)烷基；其中任選地兩個(gè)取代基與介于其間的原子結(jié)合成雙環(huán)雜環(huán)烷基，芳基或雜芳基環(huán)；其中每個(gè)環(huán)任選地進(jìn)一步被1-5個(gè)獨(dú)立的鹵素，-CN，-(C1-C6)烷基，-O(C0-C6)烷基，-O(C3-C7)環(huán)烷基，-O(芳基)，-O(芳基)-(C0-C3)烷基，-O(雜芳基)，-O(雜芳基)-(C0-C3)烷基，-O(C1-C3)烷基芳基，-O(C1-C3)烷基雜芳基，-N((C0-C6)烷基)2，-N((C0-C6)烷基))((C0-C3)烷基芳基))或-N((C0-C6)烷基)((C0-C3)烷基雜芳基))基團(tuán)取代；R7在每次出現(xiàn)時(shí)選自氫，-(C1-C6)烷基，-(C2-C6)烯基，-(C3-C7)環(huán)烷基，3-7元雜環(huán)烷基，-(C6-C10)芳基，5或6元雜芳基，-(C7-C10)芳基烷基，-C(＝O)R11；R11選自-(C1-C6)烷基，-(C3-C7)環(huán)烷基和-(C6-C10)芳基；R8，R9和R10各自獨(dú)立地為氫，-(C1-C6)烷基，-(C3-C6)環(huán)烷基，-(C2-C6)烯基，-(C2-C6)炔基，-(C1-C6)烷基鹵，雜環(huán)烷基，雜芳基，雜芳基烷基，芳基烷基或芳基；其中任意的基團(tuán)任選地被1-5個(gè)獨(dú)立的鹵素，-CN，-(C1-C6)烷基，-O(C0-C6)烷基，-O(C3-C7)環(huán)烷基烷基，-O(芳基)，-O(芳基)-(C0-C3)烷基，-O(雜芳基)，-O(雜芳基)-(C0-C3)烷基，-N((C0-C6)烷基)2，-N((C0-C6)烷基)((C3-C7)環(huán)烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)取代基取代；E選自氫，鹵素，-OCF3，-NO2，-CN，-CF3，-(C1-C6)烷基，-(C3-C6)環(huán)烷基，-(C2-C6)烯基，-(C2-C6)炔基，鹵代-(C1-C6)烷基，-(C0-C6)烷基OR12，-(C0-C6)烷基NR13R14，-(C0-C6)烷基-C(＝NR15)NR13R14，-(C0-C6)烷基SR12，-(C0-C6)烷基NR13C(＝O)R14，-(C0-C6)烷基NR13C(＝O)2R14，-(C0-C6)烷基NR13S(＝O)2R14，-(C0-C6)烷基NR15C(＝O)NR13R14，-(C0-C6)烷基S(＝O)R13，-(C0-C6)烷基S(＝O)2R13，-(C0-C6)烷基S(＝O)2NR13R14，-(C0-C6)烷基C(＝O)R13，-(C0-C6)烷基C(＝O)OR13，-(C0-C6)烷基C(＝O)NR13R14，-(C0-C6)烷基C(＝NR13)R14或-(C0-C6)烷基C(＝NOR13)R14；其中任選地兩個(gè)取代基與介于其間的原子結(jié)合成雙環(huán)雜環(huán)烷基，芳基或雜芳基環(huán)；其中每個(gè)環(huán)任選地進(jìn)一步被1-5個(gè)獨(dú)立的鹵素，-CN，任選取代的-(C1-C6)烷基，-O(C0-C6)烷基，-O(C3-C7)環(huán)烷基，-O(芳基)，-O(芳基)-(C0-C3)烷基，-O(雜芳基)，-O(雜芳基)-(C0-C3)烷基，-O(C1-C3)烷基芳基，-O(C1-C3)烷基雜芳基，-N((C0-C6)烷基)2，-N((C0-C6)烷基))((C0-C3)烷基芳基))或-N((C0-C6)烷基)((C0-C3)烷基雜芳基))基團(tuán)取代；R12在每次出現(xiàn)時(shí)選自氫，-(C1-C6)烷基，-(C2-C6)烯基，-(C3-C7)環(huán)烷基，-C(＝O)R16；R16選自氫，-(C1-C6)烷基，-(C3-C7)環(huán)烷基和-(C6-C10)芳基；R13，R14和R15各自獨(dú)立地為氫，-(C1-C6)烷基，-(C3-C6)環(huán)烷基，-(C2-C6)烯基，-(C2-C6)炔基，-(C1-C6)烷基鹵，雜環(huán)烷基，雜芳基，雜芳基烷基，烷基雜芳基，芳基烷基，烷基芳基或芳基；其中任意的基團(tuán)任選地被1-5個(gè)獨(dú)立的鹵素，-CN，-(C1-C6)烷基，-O(C0-C6)烷基，-O(C3-C7)環(huán)烷基烷基，-O(芳基)，-O(芳基)-(C0-C3)烷基，-O(雜芳基)，-O(雜芳基)-(C0-C3)烷基，-N((C0-C6)烷基)2，-N((C0-C6)烷基)((C3-C7)環(huán)烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)取代基取代；當(dāng)E為-H時(shí)，從本發(fā)明中排除X3不為CH＝或-CF＝的化合物；當(dāng)E為-CN時(shí)，從本發(fā)明中排除下列化合物4-(4-(三氟甲基)芐基)-2-(4-氟苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三嗪-6-腈，4-(4-硝基芐基)-2-(4-氟苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三嗪-6-腈，4-(4-氯芐基)-2-(4-氟苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三嗪-6-腈，4-(4-氯芐基)-2-(2，6-二氟苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三嗪-6-腈，4-(4-氯芐基)-3，5-二氧代-2-苯基-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三嗪-6-腈，4-(3-氰基芐基)-3，5-二氧代-2-苯基-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三嗪-6-腈，4-芐基-3，5-二氧代-2-苯基-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三嗪-6-腈，4-(2，4-二氯芐基)-3，5-二氧代-2-苯基-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三嗪-6-腈，4-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-(4-氟苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三嗪-6-腈；W1和W3各自獨(dú)立地選自-N＝或-C(＝O)；W2和W4各自獨(dú)立地選自-C＝或-N-；L獨(dú)立地選自被1-6個(gè)T取代的-((C1-C5)烷基-Qm)-；m為0或1；T為1-6個(gè)取代基，其獨(dú)立地選自氫，氟，-OCF3，-NO2，-CN，-CF3，-(C1-C6)烷基，-(C3-C6)環(huán)烷基，-(C2-C6)烯基，-(C2-C6)炔基，鹵代-(C1-C6)烷基，-(C0-C6)烷基OR17-(C0-C6)烷基NR18R19，-(C0-C6)烷基-C(＝NR20)NR18R19，-(C0-C6)烷基SR18，-(C0-C6)烷基NR18C(＝O)R19，-(C0-C6)烷基NR18C(＝O)2R19，-(C0-C6)烷基NR18S(＝O)2R19，-(C0-C6)烷基NR20C(＝O)NR18R19，-(C0-C6)烷基S(＝O)R18，-(C0-C6)烷基S(＝O)2R18，-(C0-C6)烷基S(＝O)2NR18R19，-(C0-C6)烷基C(＝O)R18，-(C0-C6)烷基C(＝O)OR17，-(C0-C6)烷基C(＝O)NR18R19，-(C0-C6)烷基C(＝NR18)R19或-(C0-C6)烷基C(＝NOR17)R19，雜芳基，雜芳基烷基，芳基烷基，烷基芳基，烷基雜芳基，芳基；其中任選地兩個(gè)取代基與介于其間的原子結(jié)合成雙環(huán)雜環(huán)烷基，芳基或雜芳基環(huán)；其中每個(gè)環(huán)任選地進(jìn)一步被1-5個(gè)獨(dú)立的鹵素，-CN，-(C1-C6)烷基，-O(C0-C6)烷基，-O(C3-C7)環(huán)烷基，-O(芳基)，-O(芳基)-(C0-C3)烷基，-O(雜芳基)，-O(雜芳基)-(C0-C3)烷基，-O(C1-C3)烷基芳基，-O(C1-C3)烷基雜芳基，-N((C0-C6)烷基))((C0-C3)烷基芳基))或-N((C0-C6)烷基)((C0-C3)烷基雜芳基))基團(tuán)取代；R17在每次出現(xiàn)時(shí)選自氫，-(C1-C6)烷基，-(C2-C6)烯基，-(C3-C7)環(huán)烷基，3-7元雜環(huán)烷基，-(C6-C10)芳基，5或6元雜芳基，-(C7-C10)芳基烷基，-C(＝O)R21；R21選自氫，-(C1-C6)烷基，-(C3-C7)環(huán)烷基和-(C6-C10)芳基；R18，R19和R20各自獨(dú)立地為氫，-(C1-C6)烷基，-(C3-C6)環(huán)烷基，-(C2-C6)烯基，-(C2-C6)炔基，-(C1-C6)烷基鹵，雜環(huán)烷基，雜芳基，雜芳基烷基，芳基烷基烷基芳基，烷基雜芳基，芳基；其中任意的基團(tuán)任選地被1-5個(gè)獨(dú)立的鹵素，-CN，-(C1-C6)烷基，-O(C0-C6)烷基，-O(C3-C7)環(huán)烷基烷基，-O(芳基)，-O(芳基)-(C0-C3)烷基，-O(雜芳基)，-O(雜芳基)-(C0-C3)烷基，-N((C0-C6)烷基)2，-N((C0-C6)烷基)((C3-C7)環(huán)烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)取代基取代；Q為-C(＝O)-，-C(＝O)O-，-C(＝O)NR22-，-OC(＝O)-，-OC(＝O)NR22-，-NR22-，-NR22C(＝O)-，-NR22C(＝O)2-，-NR22C(＝S)-，-S-，-S(＝O)-或-S(＝O)2-；R22選自-(C1-C6)烷基和-(C6-C10)芳基；任意的N可以為N-氧化物。2.權(quán)利要求1的化合物，和這些化合物的立體異構(gòu)體形式，立體異構(gòu)體形式的混合物或藥學(xué)上可接受的鹽，水合物或溶劑合物，所述化合物具有式II<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中B選自任選地被1-5個(gè)Y取代的C6-d。芳基，任選地被1-7個(gè)Y取代的C廣d。環(huán)烯基，任選地被1-8個(gè)Y取代的5-14元雜芳基，其中所述的雜芳基包含l,2或3個(gè)選自N，0，S的雜原子；Y為l-5個(gè)取代基，其獨(dú)立地選自氫，鹵素，-0CF3，-N02，-CN，-CF3,任選取代的-(d-C6)烷基，-(C3-C6)環(huán)烷基，-(C2-C6)烯基，-(C2-C6)炔基，卣代-(C廣CJ烷基，-(C。-C6)烷基OR1，-(C。-C6)烷基NR2R3，-(C。-CJ烷基-C(=NR4)NR2R3,-(C。-C6)烷基SR2，-(C。-C6)烷基NR2C(=0)R3，-(C。-C6)烷基NR2C(=0)2R3,-(C。-C6)烷基NR2S(=0)2R3,-(C。-C6)烷基NR4C(=0)NR2R3，-(C。-C6)烷基S(-0)R2，-(C。-C6)烷基S(=0)2R2，-(C。-C6)烷基S(=0)2NR2R3,-(C。-C6)烷基C(=0)R2，-(C。-C6)烷基C(=0)OR1，-(C。-C6)烷基C(=0)NR2R3，-(C。-C6)烷基C(=NR2)R3或-(C。-C6)烷基C(-N0R1)R3，雜芳基，雜芳基烷基，芳基烷基，芳基烷基芳基，烷基雜芳基；其中任選地兩個(gè)取代基與介于其間的原子結(jié)合成雙環(huán)雜環(huán)烷基，芳基或雜芳基環(huán)；其中每個(gè)環(huán)任選地進(jìn)一步被1-5個(gè)獨(dú)立的卣素，-CN，-(C廣CJ烷基，-0(C。-C6)烷基，-o(c3-C)環(huán)烷基，-O(芳基)，-0(芳基)-(c。-c3)烷基，-O(雜芳基)，-0(雜芳基)-(C。-C3)烷基,-0(d-CJ烷基芳基,-0(C廣C3)烷基雜芳基，-N((C。-C6)烷基h，-N((C。-C6)烷基))((C「C3)烷基芳基))或-N((C。-C6)烷基)((C。-C3)烷基雜芳基))基團(tuán)取代；Ri在每次出現(xiàn)時(shí)選自氫，-(C廣C6)烷基，-(C2-C6)烯基，-(C3-C7)環(huán)烷基，3-7元雜環(huán)烷基，-(C廣d。)芳基，5或6元雜芳基，-(C7-C10)芳基烷基，-C(-0)R5;R5選自氫，-(d-C6)烷基和-(C6-d。)芳基;R2，R3和R4各自獨(dú)立地為氫，-(d-C6)烷基，-(C3-C6)環(huán)烷基，-(C2-C6)烯基，-(02-(:6)炔基，-(C廣CJ烷基卣，雜環(huán)烷基，雜芳基，雜芳基烷基，芳基烷基或芳基；其中任意的基團(tuán)任選地被1-5個(gè)獨(dú)立的卣素，-CN,-(d-C6)烷基，-0(C。-CJ烷基，-0(C3-C7)環(huán)烷基烷基，-O(芳基)，-O(雜芳基)，-N((C。-C》烷基)2，-N((C。-CJ烷基)((C廣C7)環(huán)烷基)或-N((C。-C6)烷基)(芳基)取代基取代；其中任選地R2，R3,W取代基與介于其間的原子結(jié)合成雙環(huán)雜環(huán)烷基；Xl5X2,X3，X4和Xs各自獨(dú)立地選自-CR6-，-N-;116為l-5個(gè)取代基，其獨(dú)立地選自氫，閨素，-OCF3，-CN，-CF3，-N02，任選取代的-(d-C6)烷基，-(C3-C6)環(huán)烷基，-(C2-C6)烯基，-(C廣CJ炔基，面代-(d-CJ烷基，一(C。-C6)烷基OR7,-(C。-C6)烷基NRY，-(C。-C6)烷基-C(-NR10)NR8R9，-(C。-CJ烷基SR8，-(C。-C6)烷基NR8C(-0)R9，-(C。-C6)烷基NRSC(=0)2R9，-(C。-CJ烷基NR8S(=0)2R9,-(CQ-C6)烷基NR10C(=0)NR8R9，-(C。-C6)烷基S(=0)R8，-(C。-C》烷基S(-0)2R8，—(C。-C6)烷基S(=0)2NR8R9，-(C。-CJ烷基C(-0)R8,-(C。-C6)烷基C(-0)OR7，-(C「C6)烷基C(=0)NR8R9，-(C。-C6)烷基C(=NR8)R'或-(C。-C6)烷基C(=NOR7)R9，雜芳基，雜芳基烷基，芳基烷基，芳基，3-6元雜環(huán)烷基；其中任選地兩個(gè)取代基與介于其間的原子結(jié)合成雙環(huán)雜環(huán)烷基，芳基或雜芳基環(huán)；其中每個(gè)環(huán)任選地進(jìn)一步被1-5個(gè)獨(dú)立的卣素，-CN，-(C廣CJ烷基，-0(C。-C6)烷基，-0(C廠C7)環(huán)烷基，-O(芳基)，-0(芳基)-(C。-C3)烷基，-O(雜芳基)，-0(雜芳基)-(C。-C3)烷基，-0(C-C3)烷基芳基，-0(C廣C3)烷基雜芳基，-N((C。-C6)烷基)2，-N((C。-CJ烷基))((C。_C3)烷基芳基))或-N((C。-C6)烷基)((C。-C3)烷基雜芳基))基團(tuán)取代；R7在每次出現(xiàn)時(shí)選自氫，-(c廣a烷基，-((:2-(:6)烯基，-(c3-c7)環(huán)烷基，3-7元雜環(huán)烷基，-(C6-d。)芳基，5或6元雜芳基，-(C廠d。)芳基烷基，-C(-O)R";R11選自-(d-C6)烷基，-(C3-C7)環(huán)烷基和-(C6-d。)芳基；R8，f和R"各自獨(dú)立地為氫，-(d-C6)烷基，-(C3-C6)環(huán)烷基，-(C2-C6)烯基，-(C2-C6)炔基，-(C廣C6)烷基卣，雜環(huán)烷基，雜芳基，雜芳基烷基，芳基烷基或芳基；其中任意的基團(tuán)任選地被1-5個(gè)獨(dú)立的鹵素，-CN，-(C廣CJ烷基，-0(C。-Ce)烷基，-0(C3-G)環(huán)烷基烷基，-O(芳基)，-0(芳基)-(C。-C》烷基，-O(雜芳基)，-O(雜芳基)-(C。-CO烷基，-N((C。-C6)烷基)2，-N((C。-CJ烷基)((C廣C7)環(huán)烷基)或-N((C。-。烷基)(芳基)取代基取代；E選自氫，鹵素，-OCF3,-N02，—CN，-CF3，—(C廣C6)烷基，-(C3-C6)環(huán)烷基，-(C廣C6)烯基，一(C廣C6)炔基,卣代-(d-CJ烷基，-(C。-C6)烷基OR12，-(C。-CJ烷基NR13R14，-(C。-CJ烷基-C(=NR15)NR13R"，-(C。-C6)烷基SR12,-(C。-C6)烷基NR13C(-0)R14，-(C0-C6)烷基NR13C(=0)2R14,-(C0-C6)烷基NR13S(=0)2R14,-(C。-CJ烷基NR15C(=0)NR13R14，-(C。-C》烷基S(-O)R13，-(C。-CJ烷基S(-0)2R13,-(C。-C6)烷基S(-0)2NR131114，-(C。-C6)烷基C(-O)R13，-(C。-C》烷基C(-O)OR13，-(C。-CJ烷基C(=0)NR13R"，-(C。-C6)烷基C(-NR13)R14或-(C。-C6)烷基C(=NOR13)R14;其中任選地兩個(gè)取代基與介于其間的原子結(jié)合成雙環(huán)雜環(huán)烷基，芳基或雜芳基環(huán)；其中每個(gè)環(huán)任選地進(jìn)一步被1-5個(gè)獨(dú)立的卣素，-CN，任選取代的-(d-CJ烷基，-0(C。-Cs)烷基，-0(C3-C)環(huán)烷基,-O(芳基)，-0(芳基)-(C。-C3)烷基，-O(雜芳基)，-O(雜芳基)-(C。-。烷基，-0(d-C》烷基芳基,-O(d-CJ烷基雜芳基，-N((C。-CJ烷基)2，-N((C。-C》烷基))((C。-C》烷基芳基))或-N((C。-C6)烷基)((C。-C3)烷基雜芳基))基團(tuán)取代；R"在每次出現(xiàn)時(shí)選自氫，-((:廣(:6)烷基，-(c廣cj烯基，-(c3-c7)環(huán)烷基，-C(-O)R";R"選自氫，-(C廣C6)烷基，-(C3-C7)環(huán)烷基和-(C廣d。)芳基;R13，R"和R"各自獨(dú)立地為氫，-((:「")烷基，-(c廠a環(huán)烷基，-(c廣C6)烯基，-((:2-(:6)炔基，-(c廣C6)烷基卣，雜環(huán)烷基，雜芳基，雜芳基烷基，烷基雜芳基，芳基烷基，烷基芳基或芳基；其中任意的基團(tuán)任選地被1-5個(gè)獨(dú)立的卣素，-CN,-(d-C6)烷基，-0(C。-C6)烷基，-0(C廣C7)環(huán)烷基烷基，-O(芳基)，-O(芳基)-(C。-C3)烷基，-o(雜芳基)，-O(雜芳基)-(C。-CJ烷基，-N((C。-C6)烷基)2，-N((C。-C6)烷基)((C3-C》環(huán)烷基)或-N((C。-C6)烷基)(芳基)取代基取代；當(dāng)E為-H時(shí)，從本發(fā)明中排除Xs不為CH-或-CF-的化合物；當(dāng)E為-CN時(shí)，從本發(fā)明中排除下列化合物4-(4-(三氟甲基)卡基)-2-(4-氟苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三溱-6-腈，4-(4-硝基千基)-2-(4-氟苯基)-3,5-二氧代-2，3，4，5-四氫-l，2，4-三嗪-6-腈，4-(4-氯芐基)-2-(4-氟苯基)-3，5-二氧代-2,3，4，5-四氫-1,2，4-三嗪-6-腈，4-(4-氯芐基)-2-(2,6-二氟苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氫-1,2，4-三溱-6-腈,4-(4-氯芐基)-3，5-二氧代-2-苯基-2，3，4，5-四氫-l，2，4-三嗪+腈，4-(3-氰基芐基)-3，5-二氧代-2-苯基-2，3,4，5-四氫-l，2,4-三嗪-6-腈，4-節(jié)基-3，5-二氧代-2-苯基-2,3，4，5-四氫-l，2，4-三嗪-6-腈，4-(2，4-二氯千基)-3，5-二氧代-2-苯基-2，3，4,5-四氫-1，2,4-三溱-6-腈，4-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-(4-氟苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氫-l，2，4-三嗪-6-腈；1選自-N-或-C(=0);W2和W4各自獨(dú)立地選自-O或-N-;L獨(dú)立地選自#:1-6個(gè)T取代的-((d-C5)烷基-QJ-;m為0或1;T為l-6個(gè)取代基，其獨(dú)立地選自氫，氟，-OCF3,-N02,-CN,-CF"-(C「C》烷基，-(C3-")環(huán)烷基，-(C廣C6)烯基，-(C廣C6)炔基，卣代-(C廣CJ烷基，-(C「C6)烷基017，-(C。-C6)烷基NR181119，-(C。-C6)烷基-C(=NR2。)NR18『，-(Co-Cj烷基SR18，-(C。-CJ烷基NR18C(-0)R19，-(C。-C6)烷基NR18C(=0)2R19，-(C。-C6)烷基NR18S(=0)2R",-(C。-C6)烷基NR2。C(=0)NR18R19,-(C。-C6)烷基S(=0)R18，-(C。-C6)烷基S(=0)2R18,-(C0-C6)烷基S(=0)2NR18R19，-(C。-CJ烷基C(-O)R18，-(C。-C6)烷基C(-0)OR17，-(C。-")烷基C(=0)NR18R19,-(C。-")烷基C(-NR")lT或-(C廣C6)烷基C(-NOR17)R19，雜芳基，雜芳基烷基，芳基烷基，烷基芳基，烷基雜芳基，芳基；其中任選地兩個(gè)取代基與介于其間的原子結(jié)合成雙環(huán)雜環(huán)烷基，芳基或雜芳基環(huán)；其中每個(gè)環(huán)任選地進(jìn)一步被l-5個(gè)獨(dú)立的鹵素，-CN，-(C廣C6)烷基，-0(C。-C6)烷基，-0(C廣C7)環(huán)烷基，-O(芳基)，-0(芳基)-(C。-C3)烷基，-O(雜芳基)，-0(雜芳基)-(C。-C》烷基,-0(d-C3)烷基芳基，-0(d-C3)烷基雜芳基，-N((C。-C6)烷基))((C。-C3)烷基芳基))或-N((C。-C6)烷基)((C。-C3)烷基雜芳基))基團(tuán)取代；R"在每次出現(xiàn)時(shí)選自氫，-(C廣C》烷基，-(C2-C6)烯基，-(C3-C7)環(huán)烷基，3-7元雜環(huán)烷基，-(C6-d。)芳基，5或6元雜芳基，-(C7-C10)芳基烷基，-C(-O)R";R"選自氫，-(C-CJ烷基，-(C廣C)環(huán)烷基和-(C6-d。)芳基;R18，R"和R2。各自獨(dú)立地為氳，-(C廣CJ烷基，-(C3-C6)環(huán)烷基，-((:2-(:6)烯基，-(C2-C6)炔基，-(c廣C6)烷基鹵，雜環(huán)烷基，雜芳基，雜芳基烷基，芳基烷基烷基芳基，烷基雜芳基，芳基；其中任意的基團(tuán)任選地被1-5個(gè)獨(dú)立的卣素，-CN，-(C廣C》烷基，-0(C。-C6)烷基，-0(c3-c7)環(huán)烷基烷基，-o(芳基)，-o(芳基)-(C。-C3)烷基，-0(雜芳基)，-0(雜芳基)-(C。-C3)烷基，-N((C。-C6)烷基)2,-N((C。-CJ烷基)((C3-C7)環(huán)烷基)或-N((C。-C》烷基)(芳基)取代基取代；Q為-C(-O)-，一CH))O-，-C(=0)NR22-，-OC(-O)-，-OC(-0)NR22-，-NR"-，-NR"C(-O)-，-NR"C(-0)2-,-NR22C(=S)-，-S-，-S(-O)-或-S(=0)2-；R"選自-(C廣CJ烷基和-(C廣d。)芳基；^壬意的N可以為N-氧化物。3.權(quán)利要求2的化合物，和這些化合物的立體異構(gòu)體形式，立體異構(gòu)體形式的混合物或藥學(xué)上可接受的鹽，水合物或溶劑合物，所述化合物具有式III<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中B選自任選地被1-5個(gè)Y取代的C廠do芳基，任選地被1-7個(gè)Y取代的C5-d。環(huán)烯基，任選地被1-8個(gè)Y取代的5-14元雜芳基，其中所述的雜芳基包含l,2或3個(gè)選自N，0，S的雜原子；Y為l-5個(gè)取代基，其獨(dú)立地選自氫，閨素，-OCF3，-N02,-CN，-CF3，任選取代的-(d-Cs)烷基，-(C3-C6)環(huán)烷基，-(C2-C6)烯基，-(C2-C6)炔基,鹵代_(d-C6)烷基,-(C。-C6)烷基OR1，-(Co-")烷基NR2R3，-(C0-C6)烷基-C(=NR4)NR2R3，一(C。-C6)烷基SR2,-(C。-C6)烷基NR2C(-0)R3,-(C。-C6)烷基NR2C(=0)2R3，-(C。-C6)烷基NR2S(=0)2R3，-(C。-C6)烷基NR4C(=0)NR2R3，-(C。-C》烷基S(-0)R2，-(C。-C6)烷基S(=0)2R2，_(C0-C6)烷基S(-0)2NR2R3，-(C。-C6)烷基C(=0)R2，-(C。-C6)烷基C(-0)OR1，-(C。-C6)烷基C(-0)NR2R3，-(C。-C6)烷基C(=NR2)1(3或-(C。-CJ烷基C(-NOR1)R3,雜芳基，雜芳基烷基，芳基烷基，芳基烷基芳基，烷基雜芳基；其中芳基環(huán)；其中每個(gè)環(huán)任選地進(jìn)一步被1-5個(gè)獨(dú)立的卣素，-CN，-(C廣C6)烷基，-0(C。-C》烷基，-0(C3-C7)環(huán)烷基，-O(芳基)，-O(芳基)-(C。-C3)烷基，-O(雜芳基)，-O(雜芳基)-(C。-C》烷基,-0(d-C3)烷基芳基，-0(C廣C3)烷基雜芳基，-N((Cq-CJ烷基)2，-N((C。-CJ烷基))((C。-CO烷基芳基))或-N((C。-C》烷基)((C。-C3)烷基雜芳基))基團(tuán)取代；Ri在每次出現(xiàn)時(shí)選自氫，-(C廣C6)烷基，-(C廣CJ烯基，_(C3-C7)環(huán)烷基，3-7元雜環(huán)烷基，-((:6-(:1。)芳基，5或6元雜芳基，-(c7-c10)芳基烷基，-C(=0)R5;R5選自氫，-(C廣a烷基和-(C廣d。)芳基；R2，113和114各自獨(dú)立地為氬，-(d-C6)烷基，-(C3-C6)環(huán)烷基，-(C2-C6)烯基，-(C2-C6)炔基，-(d-C6)烷基鹵，雜環(huán)烷基，雜芳基，雜芳基烷基，芳基烷基或芳基；其中任意的基團(tuán)任選地被l-5個(gè)獨(dú)立的鹵素，-CN，-(C廣Ce)烷基，-0(C。-C6)烷基,-0(C3-C》環(huán)烷基烷基，-O(芳基)，-O(雜芳基)，-N((C。-C6)烷基)2，-N((C。-C》烷基)((C廣C7)環(huán)烷基)或-N((C。-CJ烷基)(芳基)取代基取代；其中任選地R2，R3，W取代基與介于其間的原子結(jié)合成雙環(huán)雜環(huán)烷基；X2，X3,X4和Xs各自獨(dú)立地選自-CR6-，-N-;W為l-5個(gè)取代基，其獨(dú)立地選自氫，鹵素，-OCF"-CN，-CF3,-N02,任選取代的-(C廣C6)烷基，-(C廣C》環(huán)烷基，-(C廣a烯基，-(C2-C6)炔基，鹵代_(C廣C》烷基，-(C。-C》烷基OR7，-(C。-C6)烷基NRV，-(C。-C6)烷基-C(-NR1。)NR8R9，-(Co-C》烷基SR8，-(C。-C6)烷基NR8C(=0)R9,-(C。-C6)烷基NR8C(=0)2R9，-(C。-")烷基NR8S(-0)2R9，-(C。-C6)烷基NR10C(-0)NR8R9，-(C。-C6)烷基S(=0)Rs，-(C。-C6)烷基S(=0)2R8，-(C。-C6)烷基S(=0)2NR8R9，-(C。-C6)烷基C(-0)R8，-(C。-C6)烷基C(-0)OR7，-(C。-C6)烷基C(-0)NR8R9，-(C廣CJ烷基C(=0)NRY或-(C。-C6)烷基C(=靈7)R9，雜芳基，雜芳基烷基，芳基烷基，芳基，3-6元雜環(huán)烷基；其中任選地兩個(gè)取代基與介于其間的原子結(jié)合成雙環(huán)雜環(huán)烷基，芳基或雜芳基環(huán)；其中每個(gè)環(huán)任選地進(jìn)一步被1-5個(gè)獨(dú)立的卣素，-CN，-(d-C6)烷基，-o(c。-a烷基，-O(C廣C7)環(huán)烷基,-o(芳基)，-o(芳基)-(CQ-C3)烷基，-o(雜芳基)，-o(雜芳基)-(C。-C3)烷基，-0(d-C》烷基芳基，-0(d-C3)烷基雜芳基,-N((C0-C6)烷基)2，-N((C。-C6)烷基))((C0-C3)烷基芳基))或-N((C。-C6)烷基)((C。-C》烷基雜芳基))基團(tuán)取代；R'在每次出現(xiàn)時(shí)選自氫，-(C廣")烷基，-(C廣C6)烯基，-(C3-C7)環(huán)烷基，3-7元雜環(huán)烷基，-(C6-d。)芳基，5或6元雜芳基，-(C廣d。)芳基烷基，-CH))R";R11選自-(C廣C6)烷基，-(C廣C》環(huán)烷基和-(C6-C1())芳基；R8,R'和R"各自獨(dú)立地為氫，-(C廣CJ烷基，-(C3-C6)環(huán)烷基，-(C廠CJ烯基，-((:2-(:6)炔基，-(c廣C6)烷基卣，雜環(huán)烷基，雜芳基，雜芳基烷基，芳基烷基或芳基；其中任意的基團(tuán)任選地被l-5個(gè)獨(dú)立的卣素，-CN，-(C廣CJ烷基，-0(C。-C6)烷基,-0(C3-C》環(huán)烷基烷基，-O(芳基)，-0(芳基)-(C。-C3)烷基，-O(雜芳基)，-0(雜芳基)-(C。-C3)烷基,-N((Co-C6)烷基)2，-N((C。-CJ烷基)((C3-C7)環(huán)烷基)或-N((C。-C6)烷基)(芳基)取代基取代；E選自氫,鹵素，-OCF3,—N02,-CN，-CF"-(C廣a)烷基，-(C3-C6)環(huán)烷基，-(C2-C6)烯基，-(C2-C6)炔基，閨代-(C廣CJ烷基，-(C。-C6)烷基OR12,-(C。-C6)烷基NR13R14,-(C。-C6)烷基-C(-NR")NR"R",-(C。-C6)烷基SR12，-(C。-C6)烷基NR13C(=0)R14，-(C。-C6)烷基NR"C(-0)2R14，-(CfC6)烷基NR13S(=0)2R14,-(C。-CJ烷基NR15C(=0)NR13R14，-(C。-C》烷基S(-O)R13，-(C。-C6)烷基SH))2R13，-(C。-C6)烷基S(-0)2NR"R14，-(C。-C6)烷基C(-O)R13，-(CQ-C》烷基CH))OR13，-(C。-CJ烷基C(-0)NR13R14，-(C0-C6)烷基C(=NR13)R14或-(C。-C6)烷基C(-NOR13)R14;其中任選地兩個(gè)取代基與介于其間的原子結(jié)合成雙環(huán)雜環(huán)烷基，芳基或雜芳基環(huán)；其中每個(gè)環(huán)任選地進(jìn)一步被1-5個(gè)獨(dú)立的卣素，-CN，任選取代的-(C廣C》烷基，-0(C。-CJ烷基，-0(C3-C7)環(huán)烷基，-O(芳基)，-O(芳基)-(C。-C3)烷基，-O(雜芳基)，-0(雜芳基)-(C。-C》烷基，-0(d-C3)烷基芳基，-O(d-CO烷基雜芳基，-N((C。-CJ烷基)2，-N((C。-C》烷基))((C。-C3)烷基芳基))或-N((C。-CJ烷基)((C。-C3)烷基雜芳基))基團(tuán)取代；R"在每次出現(xiàn)時(shí)選自氬，-(d-C6)烷基，-(C廠C6)烯基，-(C廣C)環(huán)烷基，-C(-O)R";R"選自氫,-(C廣O烷基，-(C廠C7)環(huán)烷基和-(C廣d。)芳基;R13，R"和R"各自獨(dú)立地為氫，-(d-CJ烷基，-(C3-CJ環(huán)烷基，-(C廣C6)烯基，-(C廣C6)炔基，-(C廣C6)烷基卣，雜環(huán)烷基，雜芳基，雜芳基烷基，烷基雜芳基，芳基烷基，烷基芳基或芳基；其中任意的基團(tuán)任選地被1-5個(gè)獨(dú)立的卣素，-CN,-(d-CJ烷基，-0("-(:6)烷基，-0(C廠C7)環(huán)烷基烷基,-O(芳基)，-O(芳基)-(C。-C》烷基，-O(雜芳基)，-O(雜芳基)-(C。-。烷基，-N((C。-C》烷基)2，-N((C。-C6)烷基)((C廣C7)環(huán)烷基)或-N((C。-CJ烷基)(芳基)取代基取代；當(dāng)E為-H時(shí)，從本發(fā)明中排除X3不為CH-或-CF-的化合物；當(dāng)E為-CN時(shí)，從本發(fā)明中排除下列化合物4-(4-(三氟甲基)千基)-2-(4-氟苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氫-1，2,4-三溱-6-腈，4-(4-硝基節(jié)基)-2-(4-氟苯基)-3，5-二氧代-2，3,4，5-四氫-1，2，4-三溱-6-腈，4-(4-氯芐基)-2-(4-氟苯基)-3，5-二氧代-2，3,4，5-四氫-1，2，4-三溱-6-腈,4-(4-氯千基)-2-(2，6-二氟苯基)-3，5-二氧代-2，3,4，5-四氬-1，2，4-三嗪-6-腈，4-(4-氯芐基)-3，5-二氧代-2-苯基-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三嗪+腈，4-(3-氰基芐基)-3，5-二氧代-2-苯基-2，3，4，5-四氫-1,2，4-三嗪-6-腈，4-千基-3，5-二氧代-2-苯基-2，3，4，5-四氫-l，2，4-三嗪-6-腈，4-(2，4-二氯千基)-3，5-二氧代-2-苯基-2,3，4,5-四氫-1，2，4-三溱-6-腈，4-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-(4-氟苯基)-3，5-二氧代-2，3,4,5-四氬-l，2，4-三噪-6-腈；L獨(dú)立地選自被1-6個(gè)T取代的-((d-C5)烷基-QJ-；m為0或1;T為l-6個(gè)取代基，其獨(dú)立地選自氫，氟，-0CF3，-N02，-CN,-CF3，-(d-CJ烷基，-((:3-")環(huán)烷基，-(C廣C6)烯基，-(C2-C》炔基，卣代-(C廣CJ烷基，-(C。-CJ烷基OR17,-(C。-CJ烷基NR18R19,-(C。-C6)烷基-C(=NR2°)NR18R19，-(C。-Cs)烷基SR18，-(C。-C6)烷基NR18C(=0)R19,-(C。-C6)烷基NR18C(=0)2R19,-(Co-")烷基NR18S(=0)2R19,-(C。-CJ烷基NR2°C(=0)Nrt9,-(C。-C》烷基S(-0)R18，-(C。-C6)烷基S(=0)2R18,-(C。-C》烷基S(=0)2NR18R19，-(C。-C6)烷基C(=0)R18,-(C。-C6)烷基C(=0)OR17,-(CfCJ烷基C(=0)NR18R19，-(Co-O烷基C(=NR18)R19或-(C。-C6)烷基C(=N0R17)R19，雜芳基，雜芳基烷基，芳基烷基，烷基芳基，烷基雜芳基，芳基；其中任選地兩個(gè)取代基與介于其間的原子結(jié)合成雙環(huán)雜環(huán)烷基，芳基或雜芳基環(huán)；其中每個(gè)環(huán)任選地進(jìn)一步被1-5個(gè)獨(dú)立的鹵素，-CN，-(d-a烷基，-0(C。-C6)烷基,-0(C3-C7)環(huán)烷基，-0(芳基)，-0(芳基)-(C。-C3)烷基，-O(雜芳基)，-O(雜芳基)-(C。-C3)烷基，-0(d-C3)烷基芳基，-0(C「C》烷基雜芳基,-N((C。-C6)烷基))((C。-C3)烷基芳基))或-N((C。-C6)烷基)((CQ-C3)烷基雜芳基))基團(tuán)取代；R"在每次出現(xiàn)時(shí)選自氫，-(C廣")烷基，-(C2-C6)烯基，-(C3-C7)環(huán)烷基，3-7元雜環(huán)烷基，-((^6-(:1。)芳基，5或6元雜芳基，-(C廣d。)芳基烷基，-C(=0)R21;R"選自氫，-(C廣CJ烷基，-(C3-C》環(huán)烷基和-(C6-CJ芳基；R18，R"和R2。各自獨(dú)立地為氫，-(C廣a)烷基，-(C廣C6)環(huán)烷基，-(C廣C6)烯基，-(C2-C6)炔基，-(C廣C6)烷基鹵，雜環(huán)烷基，雜芳基，雜芳基烷基，芳基烷基烷基芳基，烷基雜芳基，芳基；其中任意的基團(tuán)任選地被1-5個(gè)獨(dú)立的卣素，-CN，-(C廣C6)烷基，-0(C。-CJ烷基，-0(C3-C7)環(huán)烷基烷基，-O(芳基)，-O(芳基)-(C(TC》烷基，-O(雜芳基)，-O(雜芳基)-(C。-C3)烷基,-N((C。-CJ烷基)2，-N((C。-CJ烷基)((C3-C7)環(huán)烷基)或-N((C。-CJ烷基)(芳基)取代基取代；Q為-C(-O)-，-C(-O)O-，-C(-O)NR"-，-0C(=0)-，-OC(=0)NR22-，-NR"-，-NR22C(=0)-，-NR22C(=0)2-，-NR22C(=S)-，-S-,-S(-0)-或-S(=0)2-;R22選自-(d-C6)烷基和-(C「C10)芳基；任意的N可以為N-氧化物。4.權(quán)利要求3的化合物，和這些化合物的立體異構(gòu)體形式，立體異構(gòu)體形式的混合物或藥學(xué)上可接受的鹽，水合物或溶劑合物，所述化合物具有式III.A<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>B選自任選地被1-5個(gè)Y取代的C6-d。芳基，任選地被1-7個(gè)Y取代的C5-C!o環(huán)烯基，任選地被1-8個(gè)Y取代的5-14元雜芳基，其中所述的雜芳基包含l，2或3個(gè)選自N,0,S的雜原子；Y為l-5個(gè)取代基，其獨(dú)立地選自氫，囟素，-0CF3,-N02，-CN，-CF3，任選取代的-(d-CJ烷基，-(C3-C6)環(huán)烷基，-(C2-C6)烯基，-(C2-C6)炔基，卣代-(d-C6)烷基，-(C。-C6)烷基OR1，-(C。-C6)烷基NR2R3，一(C。-C6)烷基-C(-NR4)NR2R3，-(C。-C6)烷基SR2，-(C。-C6)烷基NR2C(=0)R3,-(C。-")烷基NR2C(=0)2R3，-(C。-C6)烷基NR2S(=0)2R3,-(C。-C6)烷基NR4C(=0)NR2R3，-(C。-C6)烷基S(-0)R2,-(C。-C6)烷基S(-0)2R2，_(C。-C6)烷基S(=0)2NR2R3，-(C。-CJ烷基C(=0)R2,-(C。-C6)烷基C(=0)OR1,-(C。-C6)烷基C(=0)NR2R3，-(C。-C6)烷基C(-NR2)113或-(C。-C6)烷基C(-N0R1)R3，雜芳基，雜芳基烷基，芳基烷基，芳基烷基芳基，烷基雜芳基；其中任選地兩個(gè)取代基與介于其間的原子結(jié)合成雙環(huán)雜環(huán)烷基，芳基或雜芳基環(huán)；其中每個(gè)環(huán)任選地進(jìn)一步被1-5個(gè)獨(dú)立的卣素，-CN，-(C廣C6)烷基，-o(c-")烷基，-0(C廣C》環(huán)烷基，-O(芳基)，-0(芳基)-(C。-C3)烷基，-O(雜芳基)，-0(雜芳基)-(C。-C3)烷基,-o(c廣c》烷基芳基，-0(C廣C3)烷基雜芳基，-N((U-CJ烷基)2，-N((C。-C6)烷基))((CQ-C3)烷基芳基))或-N((Co-Cj烷基)((C。-C3)烷基雜芳基))基團(tuán)取代；r在每次出現(xiàn)時(shí)選自氫，-(d-C》烷基，-(C2-CJ烯基，-(C3-C7)環(huán)烷基，3-7元雜環(huán)烷基，-((:6-(:1。)芳基，5或6元雜芳基，-(c「c10)芳基烷基，-C(=0)R5;R5選自氳，-(d-C6)烷基和-(C廠d。)芳基；R2,W和W各自獨(dú)立地為氬，-(d-C6)烷基，-(C3-C6)環(huán)烷基，-(C廠CJ烯基，-(C2-C6)炔基，-(C廣C6)烷基鹵，雜環(huán)烷基，雜芳基，雜芳基烷基，芳基烷基或芳基；其中任意的基團(tuán)任選地被l-5個(gè)獨(dú)立的鹵素，-CN，-(d-a烷基,-0(C。-C》烷基，-0(C3-C》環(huán)烷基烷基，-O(芳基)，-O(雜芳基)，-N((C。-C》烷基)2，-N((C。-C6)烷基)((C3-CO環(huán)烷基)或-N((C。-a烷基)(芳基)取代基取代；其中任選地R2，R3，114取代基與介于其間的原子結(jié)合成雙環(huán)雜環(huán)烷基；X,，X2，X3,X4和Xs各自獨(dú)立地選自-CR6=,-N=;R6為l-5個(gè)取代基，其獨(dú)立地選自氫，卣素，_OCF3，-CN,-CF3，-N02，任選取代的-(C廣C》烷基，-(C3-C6)環(huán)烷基，-(C2-C6)烯基，-(C2-C6)炔基，卣代-(d-C6)烷基，-(C。-C6)烷基OR7,-(C。-CJ烷基NR8R9，-(C。-C6)烷基-C(-NR1。)NR8R9，-(C廣CJ烷基SR8，-(C。-C6)烷基NR8C(=0)R'，-(C。-C6)烷基NR8C(=0)2R9，-(C。-C6)烷基NR8S(=0)2R9，-(C。-C6)烷基NR!。C(=0)NR8R9，-(C。-C6)烷基S(=0)R8，-(C。-C6)烷基S(=0)2R8,-(C。-C6)烷基S(=0)2NR8R9，-(C0-C6)烷基C(-0)R8,—(C0_C6)烷基C(=0)OR7，-(C。-C6)烷基C(=0)NR8R9，-(C廣CJ烷基C(=0)NR8R9或-(C。-C6)烷基C(=飄7)R9，雜芳基，雜芳基烷基，芳基烷基，芳基，3-6元雜環(huán)烷基；其中任選地兩個(gè)取代基與介于其間的原子結(jié)合成雙環(huán)雜環(huán)烷基，芳基或雜芳基環(huán)；其中每個(gè)環(huán)任選地進(jìn)一步被1-5個(gè)獨(dú)立的鹵素，-CN，-(d-C》烷基，-0(C。-C6)烷基，-0(C廠C7)環(huán)烷基，-O(芳基)，-0(芳基)-(C。-CO烷基，-O(雜芳基)，-0(雜芳基)-(C。-C3)烷基，-o(c廣c》烷基芳基，-0(C廣c3)烷基雜芳基，-N((C。-C6)烷基)2,-N((C。-Q烷基))((C。-Cs)烷基芳基))或-N((C。-C6)烷基)((CQ-C3)烷基雜芳基))基團(tuán)取代；IT在每次出現(xiàn)時(shí)選自氫，-(C廣C6)炕基，-(C廣C6)?；?，-(c3-c7)環(huán)烷基，3-7元雜環(huán)烷基，-(C6-d。)芳基，5或6元雜芳基，-(C7-C10)芳基烷基，-C(-O)R";R11選自-(C廣C6)烷基，-(C3-C7)環(huán)烷基和-(C6-C1())芳基；R8，R'和R"各自獨(dú)立地為氫，-(C廣C6)烷基，-(C3-C6)環(huán)烷基，-(C2-C6)烯基，-((:2-")炔基，_(C「C》烷基卣，雜環(huán)烷基，雜芳基，雜芳基烷基，芳基烷基或芳基；其中任意的基團(tuán)任選地被l-5個(gè)獨(dú)立的鹵素，-CN，-(d-C》烷基,-0(C。-C》烷基，-O(C廠C》環(huán)烷基烷基，-O(芳基),-0(芳基)-(C。-C3)烷基，-o(雜芳基)，-0(雜芳基)-(c。-c》烷基，-N((C。-C6)烷基)2，-N((C。-CJ烷基)((C廣C7)環(huán)烷基)或-N((C。-C6)烷基)(芳基)取代基取代；E選自氫，鹵素，-OCF"-N02,—CN，-CF3，—(C廣C6)烷基，-(C廣C》環(huán)烷基，卣代-(d-Cj烷基，-(C。-C6)烷基OR12,-(C。-CJ烷基NR"R14，-(Co-CJ烷基SR12，-(C。-Ce)烷基NR13C(-0)R14，-(C。-C6)烷基NR13C(=0)2R"，—(C。-CJ烷基NR13S(=0)2R14，-(C。-C6)烷基NR15C(=0)NR13R",-(C。-C6)烷基S(=0)R13，-(C。-C6)烷基S(-0)2R13，-(C。-C6)烷基S(=0)2NR13R14，-(C。-C6)烷基C(=0)R13，-(C「C6)烷基C(=0)OR13,-(C。-C6)烷基C(=0)NR13R14;其中任選地兩個(gè)取代基與介于其間的原子結(jié)合成雙環(huán)雜環(huán)烷基，芳基或雜芳基環(huán)；其中每個(gè)環(huán)任選地進(jìn)一步被l-5個(gè)獨(dú)立的離素，-CN，任選取代的-(C「Cj烷基，-0(C。-CJ烷基，-0(C3-C7)環(huán)烷基，-O(芳基)，-O(芳基)-(C。-。烷基，-O(雜芳基)，-O(雜芳基)-(C。-C》烷基，-0(C,-C3)烷基芳基，-0(C「C3)烷基雜芳基，-N((C。-C6)烷基)2，-N((C。-C6)烷基))((Cq-C3)烷基芳基))或-N((Co-CJ烷基)((C。-C3)烷基雜芳基))基團(tuán)取代；R"在每次出現(xiàn)時(shí)選自氫，-((:1-")烷基，-(c廣C6)烯基，-(c3-c7)環(huán)烷基，-C(-O)R";R"選自氬,-(d-G)烷基，-(C3-C》環(huán)烷基和-(C6-d。)芳基；R13,R"和R"各自獨(dú)立地為氫，-(C廣CJ烷基，-(C3-C6)環(huán)烷基，-(c廣cj烯基，-(c2-cj炔基，-(c「a烷基閨，雜環(huán)烷基，雜芳基，雜芳基烷基，烷基雜芳基，芳基烷基，烷基芳基或芳基；其中任意的基團(tuán)任選地被1-5個(gè)獨(dú)立的卣素，-CN，-(C「C6)烷基，-0(C。-C6)烷基，-0(c廠C7)環(huán)烷基烷基，-o(芳基)，-0(芳基)-((:()-(:3)烷基，-o(雜芳基)，-0(雜芳基)-(C。-C3)烷基，-N((C。-a烷基)2,-N((Co-C6)烷基)((C3-C》環(huán)烷基)或-N((C。-a烷基)(芳基)取代基取代；當(dāng)E為-H時(shí)，從本發(fā)明中排除X3不為CH-或-CF-的化合物；當(dāng)E為-CN時(shí)，從本發(fā)明中排除下列化合物4-(4-(三氟甲基)芐基)-2-(4-氟苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氫-l，2，4-三溱-6-腈，4-(4-硝基千基)-2-(4-氟苯基)-3，5-二氧代-2,3，4,5-四氫-l，2，4-三嗪-6-腈，4-(4-氯節(jié)基)-2-(4-氟苯基)-3,5-二氧代-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三溱-6-腈，4-(4-氯芐基)-2-(2,6-二氟苯基)-3，5-二氧代-2，3，4,5-四氬-1，2，4-三喚-6-腈,4-(4-氯芐基)-3，5-二氧代-2-苯基-2,3，4，5-四氫-l，2，4-三嗪-6-腈，4_(3-氰基芐基)-3，5-二氧代-2-苯基-2，3，4，5-四氫-1,2，4-三口秦-6-腈，4-芐基-3，5-二氧代-2-苯基-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三嗪-6-腈，4-(2，4-二氯千基)-3，5-二氧代-2-苯基-2，3,4，5-四氫-1，2，4_三溱-6-腈，4-((3-氯-5-(三氟曱基)吡啶-2-基)甲基)-2-(4-氟苯基)-3，5-二氧代-2，3,4，5-四氫-l，2，4-三溱-6-腈;L獨(dú)立地選自被1-6個(gè)T取代的-((d-Cs)烷基-QJ-；m為0或1;T為l-6個(gè)取代基，其獨(dú)立地選自氬，氟，-0CF3,-N02，-CN，-CF3,-(C廣。烷基，-(C3-C6)環(huán)烷基，-(C廣C6)烯基，-(C廣C6)炔基，囟代-(C「C6)烷基，-(C。-C6)烷基OR17,-(C。-C6)烷基NR18R19，-(C。-C6)烷基-C(=NR2°)NR18R19，-(C。-CJ烷基SR18,-(C。-C6)烷基NR18C(=0)R19，—(C。-C6)烷基NR"C(=0)2R19,-(C。-C6)烷基NR18S(=0)2R19，-(C。-C6)烷基NR2。C(-0)NR18R19，-(C。-C6)烷基S(-0)R18，-(C。-C6)烷基S(=0)2R18,-(C。-C6)烷基S(=0)2NR18R19，-(C。-C6)烷基C(-O)R18，-(C。-C6)烷基C(=0)0RI7，-(C。-C6)烷基C(-0)NR18R19,-(Co-")烷基C(=NR18)R19或-(C。-C6)烷基C(=NOR17)R19，雜芳基，雜芳基烷基，芳基烷基，烷基芳基，烷基雜芳烷基，芳基或雜芳基環(huán)；其中每個(gè)環(huán)任選地進(jìn)一步被l-5個(gè)獨(dú)立的鹵素，-CN，-(C廣C6)烷基，-0(C。-C6)烷基，-O(C廠C》環(huán)烷基，-O(芳基)，-0(芳基)-(C。-C3)烷基，-O(雜芳基)，-o(雜芳基)-(c。-co烷基，-0(C廣C3)烷基芳基，-0(d-⑤烷基雜芳基，-N((C。-CJ烷基))((C。-C3)烷基芳基))或-N((C。-C6)烷基)((C。-C3)烷基雜芳基))基團(tuán)取代；R"在每次出現(xiàn)時(shí)選自氬，-(d-")烷基，-((:2-(:6)烯基，-(c3-c7)環(huán)烷基，3-7元雜環(huán)烷基，-(C6-d。)芳基，5或6元雜芳基，-(C廣do)芳基烷基，_C(=0)R21;R"選自氫，CJ烷基，-(C3-C》環(huán)烷基和-(C廣d。)芳基；R18，R"和R2。各自獨(dú)立地為氫，-(C!-。烷基,-(C廠C6)環(huán)烷基,-(C廣C6)烯基，-(C廣C6)炔基，-(C廣")烷基鹵，雜環(huán)烷基，雜芳基，雜芳基烷基，芳基烷基烷基芳基，烷基雜芳基，芳基；其中任意的基團(tuán)任選地被1-5個(gè)獨(dú)立的卣素，-CN，""(C「C6)烷基，-0(C。-C6)烷基，-0(C3-C》環(huán)烷基烷基，-0(芳基),-o(芳基)-(c。-c》烷基，-o(雜芳基)，-0(雜芳基)-(C。-C3)烷基，-N((C。-C6)烷基)2,-N((C。-CJ烷基)((C3-C7)環(huán)烷基)或-N((C。-C6)烷基)(芳基)取代基取代；Q為-C(-O)-，-C(-O)O-，-C(=0)NR22-，-0C(=0)-，-OC(=0)NR"-，-Nil22-,-NR22C(-0)-，-NR22C(-0)2-，-NR"C(-S)-，-S-,-S(-O)-或一S(-0)2-;R22選自-(C「C6)烷基和-(C廠C0)芳基；一f壬意的N可以為N-氣化物。5.權(quán)利要求4的化合物，和這些化合物的立體異構(gòu)體形式，立體異構(gòu)體形式的混合物或藥學(xué)上可接受的鹽，水合物或溶劑合物，所述化合物具有式III.B<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其中B選自任選地被1-5個(gè)Y取代的C「Ct。芳基，任選地被1-7個(gè)Y取代的Cs-d。環(huán)烯基，任選地被1-8個(gè)Y取代的5-14元雜芳基，其中所述的雜芳基包含l，2或3個(gè)選自N，0，S的雜原子；Y為l-5個(gè)取代基，其獨(dú)立地選自氫，卣素，-OCF3，-N02，-CN，-CF3，任選取代的-(C廣CJ烷基，-(C3-C6)環(huán)烷基，-(C2-C6)烯基，-(C2-C6)炔基，卣代-(d-C6)烷基,-(C。-C6)烷基OR1，-(C。-C6)烷基NR2R3，-(C。-C6)烷基-C(-NR4)NR2R3，-(C。-C6)烷基SR2,-(C。-C6)烷基NR2C(=0)R3,-(C。-C6)烷基NR2C(=0)2R3，-(C。-C6)烷基NR2S(=0)2R3，-(C。-C6)烷基NR4C(-0)NR2R3,-(Co-C6)烷基S(-0)R2,-(C。-C6)烷基S(=0)2R2，-(C。-C6)烷基S(-0)2NR2R3，-(C。-CJ烷基C(=0)R2，-(C。-C6)烷基C(=0)OR1，-(C。-CJ烷基C(=0)NR2R3，-(C。-C6)烷基C(-NR2)R3或-(C。-C6)烷基C(-N0R1)R3，雜芳基，雜芳基烷基，芳基烷基，芳基烷基芳基，烷基雜芳基；其中任選地兩個(gè)取代基與介于其間的原子結(jié)合成雙環(huán)雜環(huán)烷基，芳基或雜芳基環(huán)；其中每個(gè)環(huán)任選地進(jìn)一步被1-5個(gè)獨(dú)立的鹵素，-CN，-(C廣CJ烷基，一0(C。-C6)烷基,-0(C3-C7)環(huán)烷基，-o(芳基)，-o(芳基)-(c。-c》X—XXIX烷基，-o(雜芳基)，-o(雜芳基)-(C。-C》烷基,-0(d-C》烷基芳基,-0(C廣C3)烷基雜芳基，-N((C。-")烷基)2,-N((C。-。烷基))((C。-C》烷基芳基))或-N((C。-C6)烷基)((C。-C3)烷基雜芳基))基團(tuán)取代；Ri在每次出現(xiàn)時(shí)選自氫，-(C廣C6)烷基，-(C廣C6)烯基，-(C3-C7)環(huán)烷基，3-7元雜環(huán)烷基，-(C廣CJ芳基，5或6元雜芳基，-(C7-C10)芳基烷基，-C(=0)R5;R5選自氳,-(d-C6)烷基和-((V"d。)芳基;R2，R3和W各自獨(dú)立地為氫，-(C「C6)烷基，-(C3-C6)環(huán)烷基，-(C2-C6)烯基，-((:2-(:6)炔基，-(d-CJ烷基鹵，雜環(huán)烷基，雜芳基，雜芳基烷基，芳基烷基或芳基；其中任意的基團(tuán)任選地被l-5個(gè)獨(dú)立的卣素，-CN,-(d-C6)烷基，-0(C。-C》烷基，-0(C廣C》環(huán)烷基烷基，-O(芳基)，-O(雜芳基)，-N((C。-。烷基)2,-N((C。-C》烷基)((C廠C)環(huán)烷基)或-N((C。-CJ烷基)(芳基)取代基取代；其中任選地R2，R3，W取代基與介于其間的原子結(jié)合成雙環(huán)雜環(huán)烷基；X"X2,X3,X4和Xs各自獨(dú)立地選自-CR6-，-N-;W為1-5個(gè)取代基，其獨(dú)立地選自氫，卣素，-OCF3，-CN，-CF3,-N02,任選取代的-(d-C6)烷基，-(C廣CJ環(huán)烷基，-(C2-C6)烯基，-(C廣C6)炔基，卣代-(C廣")烷基，-(C。-C6)烷基OR7，-(C。-C6)烷基NR8R9，-(C。-C6)烷基SR8，-(Co-C6)烷基NR8C(-0)R9,-(C0-C6)烷基NR8C(=0)2R9,-(C。-C6)烷基NR8S(=0)2R9，-(C。-C》烷基NRlflC(=0)NR8R9,-(C。-C6)烷基S(=0)R8,-(C。-C6)烷基S(=0)2R8，-(C。-C6)烷基S(=0)2NRSR9，-(C。-C6)烷基C(-O)R8，-(C。-CJ烷基C(-0)OR7，-(C廣。烷基CH))NR8R9，雜芳基，雜芳基烷基，芳基烷基，芳基，3-6元雜環(huán)烷基；其中任選地兩個(gè)取代基與介于其間的原子結(jié)合成雙環(huán)雜環(huán)烷基，芳基或雜芳基環(huán)；其中每個(gè)環(huán)任選地進(jìn)一步被1-5個(gè)獨(dú)立的卣素，-CN,-(d-C6)烷基，-0(C。-C6)烷基，-0(C3-C7)環(huán)烷基，-O(芳基)，-0(芳基)-(C。-C》烷基,-O(雜芳基)，-0(雜芳基)-(C。-C3)烷基,-0(d-C3)烷基芳基,-O(C廣C3)烷基雜芳基，-N((C。-C6)烷基)2，-N((C。-C6)烷基))((C。-C3)烷基芳基))或N((Cfl-C6)烷基)((C。-C》烷基雜芳基))基團(tuán)取代；R7在每次出現(xiàn)時(shí)選自氫，-(C廣")烷基，-(C2-C6)烯基，-(C3-C7)環(huán)烷基，3-7元雜環(huán)烷基，-(C廣d。)芳基，5或6元雜芳基，-(C7-C10)芳基烷基，-C(-O)R";R11選自-(d-C6)烷基，-(C3-C7)環(huán)烷基和-(C6-d。)芳基；R8，R'和r各自獨(dú)立地為氫，-(C「C6)烷基，-(C3-C6)環(huán)烷基，-(C廣C6)烯基，-(C2-C6)炔基，-(C廣C》烷基卣，雜環(huán)烷基，雜芳基，雜芳基坑基，芳基烷基或芳基；其中任意的基團(tuán)任選地被1-5個(gè)獨(dú)立的卣素，-CN，-(C-CJ烷基，-O(Co-C》烷基,-0((:3-。環(huán)烷基烷基，-O(芳基)，-0(芳基)-(C。-C3)烷基，-o(雜芳基)，-0(雜芳基)-(C。-C》烷基，-N((C。-Q烷基)2,-N((C。-CJ烷基)((C3-C7)環(huán)烷基)或-N((C。-C6)烷基)(芳基)取代基取代；E選自氫，卣素，-OCF"-CN，-CF3，CJ烷基，-(C3-CJ環(huán)烷基，-(Co-C6)烷基OR12,-(C。-C6)烷基NR"R14，-(C。-CJ烷基S(-O)R",-(C。-C6)烷基S(=0)2R13，-(C。-CJ烷基C(-0)R13，-(C。-C6)烷基C(-0)OR13,-(C。-C6)烷基C(-O)NR"R";其中任選地兩個(gè)取代基與介于其間的原子結(jié)合成雙環(huán)雜環(huán)烷基，芳基或雜芳基環(huán)；其中每個(gè)環(huán)任選地進(jìn)一步被l-5個(gè)獨(dú)立的卣素，-CN,任選取代的-(C廣C6)烷基，-0(C。-Ce)烷基，-0(C3-C7)環(huán)烷基，-O(芳基)，-0(芳基)-(C。-CO烷基，-O(雜芳基)，-0(雜芳基)-(C。-C3)烷基，-O(d-C》烷基芳基，-O(C廣C》烷基雜芳基,-N((C。-C6)烷基)2，-N((C。-C6)烷基))((C。-C3)烷基芳基))或-N((C0-C6)烷基)((C。-C3)烷基雜芳基))基團(tuán)取代；R"在每次出現(xiàn)時(shí)選自氫，-(C廣")烷基，-(C廣C6)烯基，-(C3-C7)環(huán)烷基，-C(=0)R16;R"選自氫，-(C廣CJ烷基，-(C廠C7)環(huán)烷基和-(C「d。)芳基;R"和R"各自獨(dú)立地為氬，-(d-CJ烷基，-(C3-C6)環(huán)烷基，-(C2-C6)烯基，-(C廣C6)炔基，-(C廣C》烷基鹵，雜環(huán)烷基，雜芳基，雜芳基烷基，烷基雜芳基，芳基烷基，烷基芳基或芳基；其中任意的基團(tuán)任選地被1-5個(gè)獨(dú)立的鹵素，-CN，-(d-Cj烷基，-0(C。-Ce)烷基，-0(C3-C7)環(huán)烷基烷基，-O(芳基)，-0(芳基)-(C。-C3)烷基，-O(雜芳基)，-O(雜芳基)-(C。-C3)烷基，-N((C。-CJ烷基)2，-N((C。-C6)烷基)((C廣C7)環(huán)烷基)或-N((CQ-C6)烷基)(芳基)取代基取代；當(dāng)E為-H時(shí)，從本發(fā)明中排除X3不為CH-或-CF-的化合物；當(dāng)E為-CN時(shí)，從本發(fā)明中排除下列化合物4-(4-(三氟甲基)芐基)-2-(4-氟苯基)-3，5-二氧代-2，3，4,5-四氫-l，2，4-三嗪-6-腈，4-(4-硝基芐基)-2-(4-氟苯基)-3,5-二氧代-2，3,4，5-四氬-1，2，4-三"秦-6-腈，4-(4-氯芐基)-2-(4-氟苯基)-3，5-二氧代-2，3,4，5-四氫-1，2，4-三嗪-6-腈，4-(4-氯芐基)-2-(2，6-二氟苯基)-3,5-二氧代-2，3,4，5-四氬-1，2，4-三嗪-6-腈，4-(4-氯芐基)-3,5-二氧代-2-苯基-2，3，4，5-四氬-l，2，4-三嗪+腈，4-(3-氰基芐基)-3，5-二氧代-2-苯基-2，3，4，5-四氫-1，2,4-三溱-6-腈，4-芐基-3，5-二氧代-2-苯基-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三嗪-6-腈，4-(2，4-二氯爺基)-3，5-二氧代-2-苯基-2，3，4，5-四氫-l，2，4-三。秦-6-腈，4-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-(4-氟苯基)-3，5-二氧代-2，3，4,5-四氫-l，2，4-三嗪-6-腈；L獨(dú)立地選自被1-6個(gè)T取代的-((C廣Cs)烷基-QJ-；m為0或1，T為l-6個(gè)取代基，其獨(dú)立地選自氫，C。烷基；Q為-C(-0)-,-C(-0)0-，-C(-O)NR"-，-0C(=0)-，-0C(=0)NR"-，-NR22-，-NR22C(-0)-，-NR"C(=0)2-，-NR22C(-S)-，-S-，-S(-O)-或-S(-0)2-；R"選自-(d-C6)烷基和-(C6-C1Q)芳基；任意的N可以為N-氧化物。6.權(quán)利要求1-5的化合物，所述化合物可以作為旋光異構(gòu)體存在，其中所述化合物為外消旋混合物或各旋光異構(gòu)體。7.權(quán)利要求l-6的化合物，其中該化合物選自N-(3-(4-(4-氯千基)-6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三溱-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(5-(4-(4-氯節(jié)基)-6-氰基-3,5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三溱-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，N-(3-(4-二苯甲基-6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(5-(4-(4-硝基節(jié)基)-6-氰基-3，5-二氧代-4,5-二氫-l，2，4-三溱-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，N-(5-(4-(3，4-二氯爺基)-6-氰基-3,5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，N-(5-(4-(4-氯-2-氟千基)-6-氰基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三。秦-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，4-((2,3-二氫苯并呋喃-5-基)曱基)-2-(4-氟苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氬-l，2，4-三溱-6-腈，N-(3-(4-(4-氯千基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-1,2,4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(4-氯節(jié)基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)甲磺酰胺，4-(4-氯芐基)-2-(2-曱氧基苯基)-l，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮，N-(3-(4-(4-硝基節(jié)基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(4-氰基千基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(萘-2-基甲基)-3,5-二氧代-4,5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-基曱基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三。秦-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(4-氟千基)-3，5-二氧代_4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-節(jié)基-3，5-二氧代-4，5-二氬-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(3，5-二氧代-4-(4-(三氟甲基)芐基)-4，5-二氫-l，2，4-三溱-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，4-((2-(3-乙酰氨基苯基)-3，5-二氧代-2，3-二氫-l，2，4-三嗪-4(5H)-基)甲基)苯甲酸甲酯，N-(3-(4-(萘-l-基甲基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(4-甲氧基節(jié)基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(4-溴千基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(3-氯千基)-3，5-二氧代-4，5-二氫_1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N_(3-(4-(4-曱基千基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-l,2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(4-異丙基千基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-1,2,4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(3，4-二甲基芐基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2,4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-((6-氯吡啶-3-基)曱基)-3，5-二氧代-4,5-二氫-l，2，4_三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(4-氯-2-氟爺基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3一(4-(4-氯千基)-6-甲基-3，5-二氧代-4,5-二氫-l，2，4-三溱-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-芐基-6-甲基-3，5-二氧代-4,5-二氫-1，2，4-三"秦-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(4-氯-3-氟千基)-6-曱基-3，5-二氧代-4,5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-((6-氟吡啶-3-基)甲基)-6-曱基-3,5-二氧代-4，5-二氬-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-((6-異丙基吡啶-3-基)甲基)+曱基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(4-氟節(jié)基)-6-甲基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三喚-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(2-氟-5-(4-(4-氟千基)-6-甲基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(4-甲氧基千基)-6-甲基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(4-異丙基千基)-6-曱基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，4-(4-氯千基)—6一甲基—2-笨基-;l，2，4-三嗪-3，5(2h，4h)-二酮，N-(3-(6-曱基-4-(萘-2-基甲基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三溱-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-((6-環(huán)戊基吡啶-3-基)曱基)-6-甲基-3,5-二氧代-4，5-二氯-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(3，4-二氟芐基)-6-甲基-3,5-二氧代-4，5-二氫-1,2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(3，4-二曱氧基千基)-6-曱基-3,5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(2，4-二氟節(jié)基)-6-曱基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1,2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(4-異丙氧基爺基)-6-曱基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(6-曱基-4-(萘-l-基曱基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三n秦-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(6-甲基-4-(4-甲基千基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三溱-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(2-氟-5-(6-曱基-4-(4-甲基千基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(2-氟-5-(4-(3-甲氧基芐基)-6-甲基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l,2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，3-(4-(4-氟芐基)-6-曱基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)-N-甲基苯甲酰胺，N-(3-(4-(4-氟千基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三。秦-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(6-甲氧基-4-(4-硝基千基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(6-曱氧基-4-(4-曱基千基)-3,5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(6-曱氧基-3，5-二氧代-4-(4-(三氟甲基)芐基)-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(4-氯-3-氟芐基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，4-(4-氯-3-氟千基)-6-曱氧基-2-(2-甲氧基苯基)-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮，N-(3-(4-(4-氯千基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三溱-2(3H)-基)苯基)曱磺酰胺，4-(4-氯芐基)-6-甲氧基-2-(2-甲氧基苯基)-l，2，4-三嗪一3，5(2H，4H)-二酮，l-(3-(4-(4-氯千基)-6-甲氧基-3,5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)-3-甲基脲，N-(3-(4-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4,5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(2-氟-5-(6-甲氧基-4-(4-甲基芐基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2,4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(5-(4-(4-氯芐基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2,4-三"秦-2(3H)-基)吡咬-3-基)乙酰胺，N-(3-(6-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(5-(4-(4-氯-3-氟芐基)-6-曱氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三溱-2(3H)-基)吡咬-3-基)乙酰胺，4-(4-氯芐基)-2-(4-氟-2-曱氧基苯基)-6-甲氧基-1，2,4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮，4-(4-氯千基)-6-甲氧基-2-(2-(曱氧基甲基)苯基)-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮，4-(4-氯千基)-6-甲氧基-2-(3-(甲氧基甲基)苯基)-1，2,4_三嗪-3,5(2H，4H)_二酮，4-(4-氯芐基)-6-甲氧基-2-(3-(2-甲氧基乙基)苯基)-1，2，4-三嚷-3，5(2H，4H)-二酮，4-(4-氯芐基)+曱氧基-2-(2-(三氟甲氧基)苯基)-l，2，—三嗪-3，5(2H，4H)-二酮，4-(4-氯芐基)-2-(2，3-二曱氧基苯基)-6-甲氧基-l，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮，4-(4-氯芐基)-6-甲氧基-2-(2-(嗎啉代甲基)苯基)-1，2,4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮，4-(4-氯節(jié)基)+甲氧基-2-(2-(2-甲氧基乙基)苯基)-l，2，4-三漆-3，5(2H，4H)_二酮，4一(4-氯芐基)-6-甲氧基-2-(3-((2-曱基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基)甲基)苯基)-1，2,4-三喚-3，5(2H，4H)-二酮,4-(4-氯芐基)-6-曱氧基-2-(3-(2-氧代丙基)苯基)-1，2，4-三。秦-3，5(2H,4H)-二酮，4_(4-氟芐基)_2-(2-((二曱氨基)甲基)苯基)-6-甲氧基-1，2，4-三喚-3，5(2H，4H)-二酮，4_(4-氟芐基)-6-甲氧基-2-(2-(吡咯烷-l-基甲基)苯基)-1，2，4-三"秦-3，5(2H，4H)-二酮，N-(2-氟-5-(6-甲氧基-4-(4-甲氧基芐基)-3，5-二氧代-4,5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，4_(4-氟芐基)-2-(4-氟苯基)-6-曱氧基-1，2，4-三溱-3，5(2H，4H)-二酮，4-(4-氟芐基)-6-甲氧基-2-(2-(哌啶-l-基曱基)苯基)-1,2,4-三溱-3,5(2H,4H)-二酮，4-(4_氯芐基)-6-曱氧基-2-(2-(((2-曱氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)苯基)-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮,N-(2-氟-5-(4-(3-氟-4-甲氧基芐基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，2-(4-(4-氯芐基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氳-1，2，4-三溱-2(3H)-基)千腈，4-(4-氯芐基)-2-(4-氟-2-(羥甲基)苯基)-6-曱氧基-l，2，4-三溱-3,5(2H，4H)-二酮，4-(2，4-二氯千基)-6-甲氧基-2-苯基-l，2，4-三溱-3，5(2H,4H)-二酮，4-千基-6-甲氧基-2-苯基-l，2，4-三"秦-3，5(2H，4H)-二酮，N-(3-(4-(4-異丙基千基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(聯(lián)苯-3-基甲基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(6-曱氧基-3，5-二氧代-4-(4-(三氟曱氧基)芐基)-4,5-二氫-l,2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N一(3-(4-(4-(二曱氨基)芐基)-6-曱氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(聯(lián)苯-4-基甲基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-千基-6-曱氧基-3，5-二氧代-4,5-二氫-l，2，4-三。秦-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(6-曱氧基-4-(萘-2-基甲基)-3,5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪_2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-((6-異丙基吡啶-3-基)甲基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(4-氟節(jié)基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三溱-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(6-甲氧基-4-(4-甲氧基芐基)-3，5-二氧代-4,5-二氬-l，2，4-三喚-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(6-甲氧基-3，5-二氧代-4-(喹啉-6-基甲基)-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(4-異丙氧基節(jié)基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1,2,4-三溱-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(3，4-二甲氧基芐基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1,2,4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-((6-環(huán)戊基吡啶-3-基)甲基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基苯基)乙酰胺，4-(4-氯芐基)-6-甲氧基-2-苯基-1,2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮，N-(3-(4-((6-氟吡啶-3-基)甲基)+曱氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-((6-氯-5-氟吡啶-3-基)甲基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-((6-(二曱氨基)吡啶-3-基)甲基)-6-曱氧基-3，5-二氧代-4,5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-((2，3-二氫苯并呋喃-5-基)甲基)-6-曱氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三。秦-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(3，4-二氟芐基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(2，4-二氟千基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三溱-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(6-曱氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(6-甲氧基-3，5-二氧代-4-(吡啶-3-基甲基)-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(4-(1H-吡唑-l-基)千基)+曱氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(2，6-二氟-4-甲氧基節(jié)基)-6-曱氧基-3,5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(6-曱氧基-3,5-二氧代-4-(喹啉-3-基甲基)-4，5-二氫-1,2,4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(3-氟-4-甲氧基千基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4,5-二氫-1,2，4-三"秦-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(3，5-二氟-4-甲氧基節(jié)基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(2，3-二氟-4-甲氧基卡基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2,4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(6-甲氧基-4-((l-甲基-lH-吲哚-5-基)曱基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(2-氟-4-甲氧基千基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，4-(3，4-二氟千基)-6-甲氧基-2-苯基-l，2，4-三溱-3，5(2H，4H)-二酮，4-(2-氯-4-氟芐基)-6-甲氧基-2-苯基-1，2，4-三"秦-3,5(2H，4H)-二酮，4-(4-氯-2-氟芐基)-6-甲氧基-2-苯基-1，2，4-三,-3,5(2H，4H)-二酮，N-(3-(6-甲氧基-4-(3-甲氧基芐基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2,4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，4-((2，3-二氫苯并[b][1,4]二噁英-2-基)甲基)-6-曱氧基-2-苯基-l，2，4-三溱-3，5(2H，4H)-二酮，6-甲氧基-2-苯基-4-((2-苯基噻唑-4-基)甲基)-1，2，4-三溱-3，5(2H，4H)-二酮，N-(3-(4-(4-氯-2-氟芐基)-6-曱氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，6-甲氧基-2-苯基-4-(3-(三氟甲氧基)芐基)-l，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮，4-(2，5-二氟節(jié)基)+甲氧基-2-苯基-l，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)—二酮，4-(4-氯-3-(三氟甲氧基)千基)-6-甲氧基-2-苯基-l，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮，N-(3-(4-(2，4-二氟-3-甲氧基芐基)-6-曱氧基-3，5-二氧代-4，5-二氬-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-((6-氟-2，3-二氫苯并呋喃-5-基)曱基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，4-(4-氟-3-(三氟甲基)芐基)-6-甲氧基-2_苯基-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮，4-(4-苯曱?；Щ?-6-曱氧基-2-苯基-1，2，4-三溱-3，5(2H，4H)-二酮，N-(4-((6-曱氧基-3，5-二氧代-2-苯基-2，3-二氫-l，2，4-三嗪-4(5H)-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺，N-(3-(4-(呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基甲基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2,4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(苯并[d]噁唑-6-基甲基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪_2(3H)-基)苯基)乙酰胺，3-((6-甲氧基-3，5-二氧代-2-苯基-2，3-二氫-1，2，4-三嗪-4(5H)-基)曱基)千腈，4-((6-甲氧基-3，5-二氧代-2-苯基-2，3-二氬-l，2，4-三嗪-4(5H)-基)甲基)千腈，N-(3-(4-((7-氟-2，3-二氫苯并呋喃-5-基)甲基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氬-1,2，4-三溱-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，4-(4-(羥甲基)爺基)-6-甲氧基-2-苯基-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮，4-((6-氯-4H-苯并[d][1，3]二噁英-8-基)甲基)-6-甲氧基-2-苯基-1，2，4-三溱-3，5(2H，4H)-二酮，6-甲氧基-2-苯基-4-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)-1，2，4-三溱-3，5(2H，4H)-二酮，6-甲氧基-4-((1-甲基-lH-咪唑-2-基)曱基)-2-苯基-l，2，4-三溱-3，5(2H，4H)-二酮，N-(3-(4-(2,4-二氯節(jié)基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4,5-二氫-l，2，4-三"秦-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-((6-(二乙氨基)吡啶-3-基)甲基)+曱氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2,4-三溱-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，4-((5-氯噻吩-2-基)甲基)-6-甲氧基-2-苯基-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮，4-((5-氯苯并[b]噻吩-3-基)甲基)-6-甲氧基-2-苯基-1,2,4-三溱-3，5(2H，4H)-二酮，4-(2，4-二氟千基)+曱氧基-2-苯基-l，2，4-三嗪-3，5(2H,4H)—二酮，N-(3-(4-"2，3-二氫呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基)曱基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三溱-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-((4-氟-2，3-二氫苯并呋喃-5-基)甲基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(4-氟-3-(三氟曱基)芐基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2,4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-((2-乙基苯并[d]嚙唑-6-基)曱基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2,4-三溱-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(4-氰基節(jié)基)-6-曱氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(6-曱氧基-4-((2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)曱基)-3，5-二氧代-4，5-二氬-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-((6-(二曱氨基)-5-氟吡啶-3-基)甲基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氬-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(4-(二甲氨基)-3-氟芐基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氬-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(6-甲氧基-4-((1-曱基二氫吲哚-5-基)甲基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(2-氟-3-曱氧基千基)-6-曱氧基-3，5-二氧代_4，5-二氬-l,2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-((4-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)甲基)-6-曱氧基-3，5-二氧代-4，5-二氬-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-((2，2-二氟苯并[d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)+甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1,2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1,2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-((5-異丙基吡啶-2-基)甲基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1,2,4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(5-(4-(3，5-二氟-4-甲氧基芐基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，N-(2-氟-5-(4-(4-氟-3-(三氟曱氧基)千基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2,4-三溱-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(2-氟-5-(4-(3-氟+(三氟甲氧基)節(jié)基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4,5-二氫-1,2，4-三"秦-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(4-氯千基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2,4-三嗓-2(3H)-基)苯基)-N-曱基乙酰胺，N-(3-(6-甲氧基-4-(4-硝基芐基)-3，5-二氧代-4,5-二氫-1，2，4-三喚-2(3H)-基)苯基)-N-曱基乙酰胺，N-(5-(4-((2，3-二氫苯并呋喃-5-基)甲基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三。秦-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，N-(3-(6-甲氧基-4-(4-甲氧基芐基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三溱-2(3H)-基)苯基)-N-甲基乙酰胺，N-(3-(4-((2,3-二氫苯并呋喃-5-基)甲基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三溱-2(3H)-基)苯基)-N-曱基乙酰胺，N-(3-(4-(4-氟-3-甲氧基千基)-6-曱氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1,2，4-三溱-2(3H)-基)苯基)-N-甲基乙酰胺，N-(3-(4-(2，4-二氟-3-甲氧基芐基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4,5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)-N-甲基乙酰胺，6-甲氧基-4-苯乙基-2-苯基-l，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮，N-(3-(4-(4-氯千基)-6-曱氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三噪-2(3H)-基)苯基)-2-甲氧基乙酰胺，N-(3-(4-(4-氯千基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4,5-二氫-l，2，4-三漆-2(3H)-基)苯基)-3-甲氧基丙酰胺，4-(4-氯千基)-2-(2-羥基苯基)-6-曱氧基-l，2,4-三嗪-3，5(2H,4H)-二酮，4-(4-氯芐基)-6-甲氧基-2-(3-(噻唑-2-基氨基)苯基)-1，2，4-三溱-3，5(2H，4H)-二酮，4-(4-氯芐基)-6-甲氧基-2-(3-(2-氧代吡咯烷-1_基)苯基)-l，2,4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮，4-(4-氯芐基)-6-甲氧基-2-(3-(5-甲基-l，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-1，2，4-三溱-3，5(2H，4H)-二酮，6-曱氧基-4-(4-甲氧基苯乙基)-2-苯基-1，2，4-三溱-3，5(2H，4H)—二酮，4-(4-氟苯乙基)-6-甲氧基-2-苯基-l，2，4-三"秦-3，5(2H，4H)-二酮，4-(3，4-二甲氧基苯乙基)-6-甲氧基-2-苯基-1,2，4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮，6-甲氧基_4-(3-甲氧基苯乙基)-2-苯基-1，2,4-三嗪-3,5(2H，4H)-二酮，6-甲氧基-4-(4-甲氧基苯乙基)-2-苯基-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮，4-(4-氟苯乙基)-6-甲氧基-2-苯基-l，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮N-(3-(6-甲氧基-4-(3-甲氧基苯乙基)-3，5-二氧代-4,5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(5-(4-芐基-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，N-(2-氟-5-(4-(4-氟-3-曱氧基芐基)-6-甲氧基-3，S-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(5-(4-(2，4-二氟-3-甲氧基芐基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，N-(5-(4-(4，5-二氟-2-甲氧基芐基)-6-曱氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，N-(2-氟-5-(6-甲氧基-3，5-二氧代-4-乙基H，5-二氫-l，2，4-三"秦-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(5-(4-((6-氯-5-氟吡啶-3-基)甲基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，N-(2-氟-5-(6-甲氧基-4-(3-曱氧基芐基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(2，4-二氟-3-曱氧基芐基)-6-曱氧基-3，5-二氧代-4，5-二氬-l,2，4-三嗪-2(3H)-基)-4-氟苯基)乙酰胺，N-(2-氟-5-(6-甲氧基-4-((l-甲基二氫吲哚-5-基)曱基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三噪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(2-氟-5-(4-((6-氟-2，3-二氫苯并呋喃-5-基)甲基)_6-甲氧基-3,5-二氧代-4，5-二氬-1，2，4-三溱-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(5-(4-(4-(二甲氨基)-3-氟芐基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，N-(5-(4-(3，4-二氟-2-甲氧基千基)-6-曱氧基-3,5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，6-甲氧基-2-苯基-4-(3-苯基丙基)-l，2,4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮，2-(2-(4-(4-氯千基)-6-曱氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三溱-2(3H)-基)苯基)乙腈，N-(5-(4-(4-氰基節(jié)基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，N-(2-氟-5_(6-曱氧基-4-(2-甲氧基千基)-3，5-二氧代-4，5-二氬-1,2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(5-(4-(4-氰基-3-氟千基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，N-(5-(4-((6-氰基吡啶-3-基)甲基)-6-甲氧基-3，5_二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，N-(2-氟-5_(4-((6-異丙基吡啶-3-基)曱基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氬-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(2-氟-5-(6-曱氧基-4-((6-曱氧基吡啶-3-基)甲基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-1,2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(2-氟-5-(6-曱氧基-3，5-二氧代-4-(喹啉-6-基曱基)-4，5-二氳-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(5-(4-(苯并呋喃-5-基甲基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，N-(2-氟-5-(4-(4-氟苯乙基)+甲氧基-3，5-二氧代-4，5_二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(5-(4-(3-氯-4-甲氧基芐基)-6-甲氧基-3,5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三溱-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，N-(2-氟-5-(4-(3-氟-4-(吡咯烷-l-基)千基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氬-l，2，4-三溱-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(3-氟-4-嗎啉代千基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三"秦-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(5-(4-(2，6-二氟-3-甲氧基芐基)-6-曱氧基-3，5-二氧代-4,5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，N-(2-氟-5-(6-甲氧基-3，5-二氧代-4-(4-(三氟甲基)芐基)-4，5-二氬-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(2-氟-5-(6-曱氧基-4-(3-(甲氧基甲基)千基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(2-氟-5-(4-(呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基甲基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4,5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(2-氟-5-(4-(2-氟-5-(甲氧基甲基)千基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氬-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(2-氟-5-(4-(4-氟節(jié)基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(2-氟-5-(6-甲氧基-4-(4-硝基千基)-3，5-二氧代-4,5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(5-(4-(4-(lH-吡唑-l-基)千基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，N-(2-氟-5-(4-(3-氟-5-甲氧基節(jié)基)-6-曱氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(5-(4-(3-(二曱氨基)節(jié)基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，N-(3-(6-曱氧基-4-((1-曱基-1H-吲唑-6-基)甲基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-1,2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(6-曱氧基-4-((4-甲基-3，4-二氫-2H-苯并[b]U，4]噁嗪-7-基)甲基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(5-(4-((2，3-二氫苯并[b][1，4]二嚙英-6-基)甲基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，N-(3-(6-甲氧基-4-((l-甲基-1H-吲唑-5-基)曱基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(6-曱氧基-4-((2-甲基-2H-吲唑-5-基)甲基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(5-(4-((2，3-二氫苯并呋喃-6-基)甲基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氬-l，2,4-三。秦-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，N-(5-(4-((2，3-二氫苯并呋喃-4-基)甲基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氬-l，2，4-三溱-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，N-(3-(6-甲氧基-4-((5-曱氧基吡啶-3-基)曱基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(4-氰基-3-甲氧基爺基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫_1，2，4-三溱-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(6-曱氧基-3，5-二氧代-4-苯乙基-4，5-二氫-1，2，4-三溱-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(2-氟-5-(4-(4-氟-2-甲氧基芐基)-"甲氧基-3,5-二氧代-4，5-二氬-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(5-(4-(4-(1H-吡唑-l-基)千基)-6-曱氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2,4-三溱-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，N-(5-(4-(3，4-二氟芐基)-6-曱氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，N-(2-氟-5-(6-甲氧基-4-((1-曱基-lH-吲唑-6-基)甲基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(5-(4-(3，4-二氯千基)-6-曱氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，N-(5-(4-(3-(二曱氨基)-4-氟芐基)-6-曱氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2,4-三嗪-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，N-(2-氯-5-(4-(4-氟千基)-6-曱氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(5-(4-((2，2-二曱基-2，3-二氫苯并呋喃-5-基)甲基)-6-曱氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，4-(4-氯千基)-2-(4-氟苯基)-6-甲氧基_1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮，N-(5-(4-(4-氯千基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三喚-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(苯并[d]異噁唑-6-基甲基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(5-(4-(4-氯-3-氟卡基)-6-曱氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l,2，4-三嗪-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，N-(2-氯-5-(4-(4-氯-3-氟芐基)-6-曱氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(2-氯-5-(4-(4-氟-2-甲氧基芐基)-6-甲氧基-3，S-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(5-(4-(2，4-二氟千基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，N-(5-(4-(4-氯-2-甲氧基千基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4_三嗪-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，N-(5-(4-(4-氯-3-甲氧基芐基)-6-曱氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三溱-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，N-(5-(4-(2，4-二氟苯乙基)-6-曱氧基-3，5-二氧代-4，5-二氬-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，N-(3-(4-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)曱基)+甲氧基-3,5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(2-氯-5-(4-(4-氯-2-甲氧基芐基)-6-曱氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(2-氯-5-(4-(4-氯-3-甲氧基芐基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(5-(4-(3，4-二氟-5-甲氧基芐基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，N-(2-氯-5-(4-(4-氯-2-氟千基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氬-1，2，4_三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(2-氯-5-(4-(2，4-二氟卡基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5_二氫-1，2，4-三溱-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(2-氯-5-(4-(4-氯千基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(5-(4-(4-氯-2-(二曱氨基)千基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三"秦-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，N-(2-氯-5-(4-(4-氯-2-(二甲氨基)芐基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氬-l，2，4-三溱-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(2-氯-5-(4-(3-(二曱氨基)-4-氟芐基)-6-曱氧基-3，5-二氧代-4，5-二氬-1,2，4-三溱-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(5-(4-千基-6-曱氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2,4-三嗪-2(3H)-基)-2-氯苯基)乙酰胺，N-(5-(4-(2-(二曱氨基)-4-氟節(jié)基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2,4-三嗪-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，N-(2-氯-5-(4-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(2-氟-5-(4-(3-氟-4-(三氟曱基)芐基)-6-曱氧基-3,5-二氧代-4,5-二氬-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(5-(4-(4-氯-3-(二曱氨基)芐基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，N-(2-氯-5-(4-(4-氯-3-(二曱氨基)芐基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(5-(4-(3,4-二氯千基)-6-曱氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三溱-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，N-(2-氯-5-(4-((6-(二甲氨基)吡啶-3-基)曱基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1,2，4-三溱-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(5-(4-(4-氯-3-(三氟甲氧基)千基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氬-l，2，4-三。秦-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，N-(2-氯-5-(6-甲氧基-4-(3-甲氧基芐基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(2-氯-5-(4-((2,3-二氫苯并呋喃-5-基)曱基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5_二氬-1，2，4-三"秦-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(2-氯-5-(4-(3,4-二氟-2-甲氧基芐基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，4-(4-氯千基)-2-(4-氟苯基)-6-甲氧基-1,2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮，N-(2-氯-5-(4-(4-氯-3-(三氟甲基)芐基)+甲氧基-3，5-二氧代-4,5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(5-(4-(4-氯-3-異丙氧基千基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氬-1,2，4-三溱-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，N-(2-氯-5-(6-曱氧基-4-((l-甲基-lH-吲唑-6-基)甲基)-3，5-二氧代-4，5-二氬-l，2，4-三溱-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(5-(4-(4-氯-3-異丙基節(jié)基)-6-甲氧基-3,5-二氧代-4，5-二氬-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，N-(2-氟-5-(4-(3-氟-4-嗎啉代芐基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(5-(4-(4-氯-3-羥基芐基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l,2，4-三嗪-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，N-(5-(4-((3，3-二甲基-2，3-二氫苯并呋喃-5-基)甲基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4,5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，N-(5-(4-((3，3-二甲基-2，3-二氫苯并呋喃-6-基)甲基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，N-(2-氟-5-(4-(3-氟-4-異丙基芐基)-6-曱氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(4-氯-3-(二甲氨基)芐基)-6-曱氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)-4-氟苯基)乙酰胺，N一(5-(4一(4-氰基-3一甲氧基芐基)-6-曱氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三喚-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，4-(3,4-二氯芐基)-2-(4-氟苯基)-6-甲氧基-1，2,4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮，N-(5-(4-(4-氯-2-氟-3-甲氧基節(jié)基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，4-(4-氯-2-氟-3-甲氧基千基)-2-(4-氟苯基)-6-甲氧基-1，2，4-三漆-3，5(2H，4H)-二酮，N-(5-(4-(4-溴-3-甲氧基千基)-6-曱氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三溱-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，N-(2-氟-5-(4-(4-異丙基-3-甲氧基芐基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，2-(4-氟苯基)-4-(4-異丙基-3-甲氧基芐基)-6-甲氧基-l，2，4-三溱-3，5(2H，4H)-二酮，N-(5-(4-(4-氯-3-(吡咯烷-l-基)芐基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，N-(2-氟-5-(4-(4-氟-3-(三氟甲基)芐基)-6-甲氧基-3,5-二氧代-4，5-二氬-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(5-(4-(2，4-二氟-3-異丙氧基千基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，N-(5-(4-((5，6-二氯吡啶-3-基)曱基)-6-甲氧基-3,5-二氧代-4，5-二氫-1,2，4-三嗪-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，N-(5-(4-(4-氰基-2-氟-3-甲氧基芐基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4,5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，4-((5，6-二氯吡啶-3-基)甲基)-2-(4-氟苯基)-6-甲氧基-1，2，4-三喚-3，5(2H，4H)-二酮，N-(5-(4-(4-氯-3-嗎啉代芐基)-6-曱氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1,2,4-三嗪-2(3H)-基)-2-氟苯基)乙酰胺，N-(5-(4-(3-(二甲氨基)-4-(三氟甲基)芐基)+甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氯-1，2，4-三溱-2(3H)-基)-卩-氟苯基)乙酰胺，4-(4-氯-3-甲氧基千基)-2-(4-氟苯基)-6-曱氧基-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮，N-(2-氟-5-(4-(3-氟-4-(三氟甲基)芐基)+甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氬-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)-N-甲基乙酰胺，N-(5-(4-(4-氯-3-(曱氧基甲基)千基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)_2-氟苯基)乙酰胺，N-(2-氟-5-(4-(4-氟-3-嗎啉代芐基)-6-曱氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三。秦-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(5-(4-((6-氯-5-異丙基吡啶-3-基)甲基)-6-甲氧基-3，5-二氧代-4，5-二氬-l，2，4-三溱-2(犯)-基)-2_氟苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(4-氯千基)-6-異丙基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三喚-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(4-氯千基)-6-乙基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三。秦-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(6-丁基-4-(4-氯千基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三。秦-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，2-(6-溴-4-(4-氟千基)-3,5-二氧代-4,5-二氫-1,2，4-三嗪-2(3H)-基)千腈，N-(3-(4-(4-氯千基)-6-(2-(二曱氨基)乙氧基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(6-(2-甲氧基乙氧基)-4-(4-硝基千基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-1,2，4-三噪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(4-氯節(jié)基)-6-(2-曱氧基乙氧基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三。秦-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(4-氯千基)-6-(甲基氨基)-3，5-二氧代-4,5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(4-氯節(jié)基)-6-乙氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三溱-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(6-溴-4-(4-曱基芐基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三溱-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(4-氯千基)-6-異丙氧基-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(6-溴-4-(4-氯芐基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2,4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(4-氯千基)-6-(二甲氨基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2,4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(4-氯卡基)-6-(羥曱基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(4-氯千基)-6-((二甲氨基)甲基)-3，5-二氧代-4，5-二氬-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(6-((1H-吡唑-l-基)曱基)-4-(4-氯芐基)-3，5-二氧代-4,5-二氬-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(4-氯芐基)-6-(甲氧基甲基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，2-(3-乙酰氨基苯基)-4-(4-氯千基)-3，5-二氧代-2,3，4,5-四氬-l，2，4-三嗪-6-甲酸曱酯,2-(3-乙酰氨基苯基)-4-(4-氯千基)-3，5-二氧代-2,3，4，5-四氫-l，2，4-三嗅-6-曱酸異丙酯，N-(3-(4-(4-氯千基)-6-(3-甲基-l，2,4-噁二唑-5-基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(4-氯千基)+(5-甲基-l，2，4-嚙二唑-3-基)-3，5-二氧代-4，5-二氬-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(4-氯千基)-6-(1，2，4-噁二唑-5-基)-3，5-二氧代-4，5-二氫-l，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺，N-(2-氟-5-(4-(4-氟千基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-3，5-二氧代-4，5-二氬-l，2,4-三嗪-2(3H)-基)苯基)乙酰胺。8.藥物組合物，包含治療有效量的權(quán)利要求1-7的化合物和藥學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑。9.用于治療或預(yù)防包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的方法，其治療或預(yù)防受GABAB正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑(增強(qiáng)劑)的神經(jīng)調(diào)節(jié)作用影響或促進(jìn)，所述方法包括對(duì)有這類治療或預(yù)防需要的哺乳動(dòng)物給予有效量的權(quán)利要求1-8的化合物/組合物。10.用于治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的方法，該中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥選自焦慮癥廣場(chǎng)恐怖癥，廣泛性焦慮癥(GAD)，強(qiáng)迫癥(0CD)，驚恐障礙，創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD),社交恐怖癥，其它恐怖癥，物質(zhì)-誘發(fā)的焦慮癥，所述方法包括給予有效量的權(quán)利要求1-8的化合物/組合物。11.用于治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的方法，該中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥選自童年期障礙注意力缺失/多動(dòng)癥，所述方法包括給予有效量的權(quán)利要求1-8的化合物/組合物。12.用于治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的方法，該中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥選自進(jìn)食障礙(神經(jīng)性厭食癥，神經(jīng)性貪食癥)，所述方法包括給予有效量的權(quán)利要求1-8的化合物/組合物。13.用于治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的方法，該中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥選自情感障礙雙相型情感障礙(I&II),循環(huán)型情感障礙，抑郁癥，心境惡劣障礙，嚴(yán)重抑郁障礙，物質(zhì)-誘發(fā)的情感障礙，所述方法包括給予有效量的權(quán)利要求1-8的化合物/組合物。14.用于治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的方法，該中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥選自精神障礙精神分裂癥，妄想癥，分裂情感性障礙，精神分裂癥樣精神障礙，物質(zhì)-誘發(fā)的精神障礙，所述方法包括給予有效量的權(quán)利要求1-8的化合物/組合物。15.用于治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的方法，該中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥選自認(rèn)知障礙詭妄，物質(zhì)-誘發(fā)的持續(xù)性詭妄，因HIV病導(dǎo)致的癡呆，因亨廷頓病導(dǎo)致的癡呆，因帕金森病導(dǎo)致的癡呆，阿爾茨海默型癡呆，物質(zhì)-誘發(fā)的持續(xù)性癡呆，輕度認(rèn)知功能損害，所述方法包括給予有效量的權(quán)利要求1-8的化合物/組合物。16.用于治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的方法，該中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥選自人格障礙強(qiáng)迫性人格障礙，類精神分裂癥(Schizoid),分裂型障礙，所述方法包括給予有效量的權(quán)利要求1-8的化合物/組合物。17.用于治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的方法，該中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥選自物質(zhì)相關(guān)性障礙酒精濫用，酒精依賴，酒精戒斷，戒酒性譫妄，酒精-誘發(fā)的精神障礙，安非他明依賴，安非他明戒斷，可卡因依賴，可卡因戒斷，尼古丁依賴，尼古丁戒斷，類阿片依賴，類阿片戒斷，所述方法包括給予有效量的權(quán)利要求1-8的化合物/組合物。18.用于治療或預(yù)防炎性中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的方法，該炎性中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥選自多發(fā)性硬化形式，諸如良性多發(fā)性硬化，肌萎縮性側(cè)索硬化，復(fù)發(fā)-緩解多發(fā)性硬化，繼發(fā)性進(jìn)行性多發(fā)性硬化，原發(fā)性進(jìn)行性多發(fā)性硬化，進(jìn)行性復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化，所述方法包括給予有效量的權(quán)利要求1-8的化合物/組合物。19.用于治療或預(yù)防炎性或神經(jīng)性疼痛，手術(shù)后疼痛的方法，所述方法包括對(duì)有這類治療需要的哺乳動(dòng)物患者給予有效量的權(quán)利要求1—8的化合物/組合物。20.用于治療或預(yù)防癲癇癥和震顫的方法，所述方法包括對(duì)有這類治療或預(yù)防需要的哺乳動(dòng)物給予有效量的權(quán)利要求1-8的化合物/組合物。21.用于治療或預(yù)防急迫性尿失禁的方法，所述方法包括對(duì)有這類治療或預(yù)防需要的哺乳動(dòng)物給予有效量的權(quán)利要求1-8的化合物/組合物。22.用于治療或預(yù)防胃腸道病癥的方法，該胃腸道病癥選自胃食管反流病，過(guò)性下食管括約肌松弛，消化不良，功能性胃腸病和腸易激綜合征，所述方法包括對(duì)有這類治療或預(yù)防需要的哺乳動(dòng)物給予有效量的權(quán)利要求1_8的化合物/組合物。23.用于治療或預(yù)防痙攣狀態(tài)和骨骼肌僵硬，脊髓損傷，大腦性麻痹的方法，所述方法包括對(duì)有這類治療或預(yù)防需要的哺乳動(dòng)物給予有效量的權(quán)利要求1-8的化合物/組合物。24.權(quán)利要求1-8的化合物/組合物在制備用于權(quán)利要求9-23中任意一項(xiàng)所述的治療或預(yù)防的藥物中的用途。25.權(quán)利要求1-7的化合物在制備示蹤物中的用途，所述示蹤物用于使GABAb受體成像。26.權(quán)利要求1-8中任意一項(xiàng)的化合物/組合物與GABAb受體激動(dòng)劑的組合在制備用于治療或預(yù)防如權(quán)利要求9-23中任意一項(xiàng)所述的包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的疾病的藥物中的用途，其治療或預(yù)防受GABAB正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的神經(jīng)調(diào)節(jié)作用影響或促進(jìn)。27.制備權(quán)利要求5的化合物，和這些化合物的立體異構(gòu)體形式，立體異構(gòu)體形式的混合物或藥學(xué)上可接受的鹽，水合物或溶劑合物的方法，所述化合物具有式III.B:B選自任選地被1-5個(gè)Y取代的C6-C1()芳基，任選地被1-8個(gè)Y取代的5-14元雜芳基，其中所述的雜芳基包含l，2或3個(gè)選自N，0，S的雜原子；Y為l-5個(gè)取代基，其獨(dú)立地選自氫，卣素，-0CF3，-N02，-CN，其中:-CF3,任選取代的-(d-C6)烷基，-(C3-。環(huán)烷基，卣代-(d-。烷基，一(C。一C6)烷基0R1，_(C?！狢6)烷基NR2！13，—(C。-C6)烷基SR2;R'在每次出現(xiàn)時(shí)選自氫，-(d-C6)烷基；R'和W各自獨(dú)立地為-(d-C6)烷基，-(C3-C6)環(huán)烷基；Xi，X2，X3，X4和X5各自獨(dú)立地選自-CR6-，-N=;116為1-5個(gè)取代基，其獨(dú)立地選自氫，卣素，-OCF3,-CN，-CF3，-N02，任選取代的-(C「C6)烷基，-(C3-CJ環(huán)烷基，-(C。-C6)烷基OR7，-(C。-CJ烷基NR8R9，-(Co-CJ烷基SR8,-(C。-C6)烷基NR8C(=0)R9，-(C。-C6)烷基NR8C(=0)2R9，-(C0-C6)烷基NR8S(=0)2R9,-(C0-C6)烷基NR1()C(=0)NR8R9,-(C。-")烷基S(=0)2R8，-(C。-C》烷基S(=0)2NRsR9,-(C。-C6)烷基C(=0)R8，一(C。-C6)烷基C(=0)OR7，-(C〗-C6)烷基C(=0)NR8R';R7，W和R9各自獨(dú)立地選自氫，-(d-CJ烷基，-(C廠Q環(huán)烷基；E選自-cN，-(d-c》烷基，-(c3-cj環(huán)烷基，-(c。-a烷基OR12，_(C。-C6)烷基NR13R14;R12,R"和R"各自獨(dú)立地選自氬，-(C廣CJ烷基，-(C廣C6)烯基，-(C3-C7)環(huán)烷基；L獨(dú)立地選自被1-6個(gè)T取代的-(C廣C》烷基-;T為1-6個(gè)獨(dú)立地選自氫，-(d-CJ烷基的取代基；所述方法包括使式2.3的化合物與式A的芳基或雜芳基硼酸或酯在有催化銅系統(tǒng)和堿存在下反應(yīng)，其中G為硼酸，硼酸酯(例如硼酸二曱酯，硼酸頻哪醇酯等)；III.B的化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>28.權(quán)利要求1-7中任意一項(xiàng)的化合物，用作治療或預(yù)防包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的任意疾病的藥物，所述疾病的治療或預(yù)防受GABAB正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑(增強(qiáng)劑)的神經(jīng)調(diào)節(jié)作用影響或促進(jìn)。全文摘要本發(fā)明提供了式(I)的新化合物，其中W₁，W₂，W₃，W₄，W₅，B，X₁，X₂，X₃，X₄，X₅，E和L如本文所定義；本發(fā)明的化合物為γ氨基丁酸受體-亞型B(“GABA_B”)正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑(增強(qiáng)劑)，它們用于提供治療或預(yù)防疾病或病癥的方法，包括治療焦慮，抑郁癥，癲癇癥，精神分裂癥，認(rèn)知障礙，痙攣狀態(tài)和骨骼肌僵硬，脊髓損傷，多發(fā)性硬化，肌萎縮性側(cè)索硬化，大腦性麻痹，與可卡因和煙堿相關(guān)的神經(jīng)性疼痛和渴求，驚恐障礙，創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙，急迫性尿失禁，胃食管反流病，過(guò)性下食管括約肌松弛，功能性胃腸病和腸易激綜合征。文檔編號(hào)C07D401/06GK101679354SQ200780048888公開(kāi)日2010年3月24日申請(qǐng)日期2007年11月9日優(yōu)先權(quán)日2006年11月10日發(fā)明者A·吉貝林,B·凱姆普,E·里古特,K·姆哈拉申請(qǐng)人:艾德斯藥物股份有限公司