專利名稱：具有Edg-I拮抗活性的雜環(huán)磺酰胺的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有Edg-1拮抗劑活性的具有結(jié)構(gòu)式(I)，結(jié)構(gòu)式(Ia)或結(jié)構(gòu)式(Ib)的化合物的任何和所有互變異構(gòu)體形式。
還要理解，具有結(jié)構(gòu)式(I)，結(jié)構(gòu)式(Ia)或結(jié)構(gòu)式(Ib)的某些化合物可以溶劑化以及未溶劑化形式如，例如，水合形式存在。本發(fā)明要被例舉為包括具有Edg-1拮抗劑活性的所有這些溶劑化形式。
可變基團(tuán)的特定值如下。這些值可根據(jù)需要與以上和以下所定義的任何定義，權(quán)利要求或?qū)嵤┓桨敢黄鹗褂谩－h(huán)A是碳環(huán)。
環(huán)A是雜環(huán)基；其中如果所述雜環(huán)基包含-NH-部分，那么氮可視需要被選自R6的基團(tuán)取代。
環(huán)A是吡唑基，咪唑基，3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪基，吡咯基，呋喃基，吡啶基，噻唑基，異噁唑基，3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪基，1，3-苯并二氧戊基，2，1，3-苯并噻二唑，喹啉基或噻吩基，其中所述吡唑基，咪唑基，3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪基或吡咯基可視需要在N上被選自R6的基團(tuán)取代。
環(huán)A是吡唑基，咪唑基，3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪基，吡咯基，呋喃基，吡啶基，噻唑基，異噁唑基，3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪，1，3-苯并二氧戊基，2，1，3-苯并噻二唑，喹啉基，噻吩基，環(huán)丙基，環(huán)戊基或環(huán)己基，其中所述吡唑基，咪唑基，3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪基或吡咯基可視需要在N上被選自R6的基團(tuán)取代。
R6是C1-3烷基。
環(huán)A是芳基。
環(huán)A是苯基。
環(huán)A是苯基，吡啶基或嘧啶基。
環(huán)A是苯基，吡啶基，嘧啶基或吡咯基。
環(huán)A是苯基，吡啶基，嘧啶基或N-甲基吡咯基。環(huán)A是C3-6環(huán)烷基。
環(huán)A是環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基。
R1是鹵代，氰基，C1-3烷?；被珻1-3烷基或C1-3烷氧基羰基。
R1是鹵代，氰基，氨基甲?；?，或C1-3烷基。
R1是鹵代，氰基，氨基甲?；?，或甲基。R1是鹵代，氰基，氨基甲?；珻1-3烷氧基或C2-6鏈烯基。
R1是鹵代或氰基。
R1是鹵代。
R1是溴，氯或氟。
R1是氯。
n是0-3。
n是1。
n是2。
環(huán)A是苯基，R1選自鹵代或氰基和n是1或2。
R2是C1-6烷基。
R2是C1-6烷基；其中R2可獨(dú)立地視需要在碳上被一個(gè)或多個(gè)R9取代；其中 R9是碳環(huán)。
R2是C1-6烷基；其中R2可獨(dú)立地視需要在碳上被一個(gè)或多個(gè)R9取代；其中 R9是碳環(huán)基，其中R9可獨(dú)立地視需要在碳上被一個(gè)或多個(gè)R17取代；其中 R17是鹵代。
R2是C1-6烷基；其中R2可獨(dú)立地視需要在碳上被一個(gè)或多個(gè)R9取代；其中 R9是碳環(huán)；其中R9可獨(dú)立地視需要在碳上被一個(gè)或多個(gè)R17取代；其中 R17是氟。
R2是C1-6烷基；其中R2可獨(dú)立地視需要在碳上被一個(gè)或多個(gè)R9取代；其中 R9是雜環(huán)基。
R2是C1-6烷基；其中R2可獨(dú)立地視需要在碳上被一個(gè)或多個(gè)R9取代；其中 R9是吡啶基。
R2是C1-6烷基；其中R2可獨(dú)立地視需要在碳上被一個(gè)或多個(gè)R9取代；其中 R9是雜環(huán)基，其中R9可獨(dú)立地視需要在碳上被一個(gè)或多個(gè)R17取代；其中如果所述雜環(huán)基包含NH部分，那么氮可視需要被選自R19的基團(tuán)取代。
R2是甲基；其中R2可獨(dú)立地視需要在碳上被一個(gè)或多個(gè)R9取代；其中 R9是苯基。R2是甲基；其中R2可獨(dú)立地視需要在碳上被一個(gè)或多個(gè)R9取代；其中 R9是視需要在碳上被一個(gè)或多個(gè)R17取代的苯基。
R2是甲基；其中R2可獨(dú)立地視需要在碳上被一個(gè)或多個(gè)R9取代；其中R9是苯基視需要在碳上被一個(gè)或多個(gè)鹵代取代的苯基。
R2是甲基，乙基，異丙基，或異丁基；其中R2可獨(dú)立地視需要在碳上被一個(gè)或多個(gè)R9取代。
R2是甲基，乙基，異丙基，異丁基或芐基。
R2是甲基。
R3是氫。
R3是C1-6烷基。
R3是甲基。
R2和R3與它們所連接的碳一起形成C3-6碳環(huán)環(huán)。
R2和R3與它們所連接的碳一起形成環(huán)丙基或環(huán)丁基環(huán)。
R4選自C1-6烷基；其中R4可視需要在碳上被一個(gè)或多個(gè)R10取代。
R4選自甲基，乙基，丙基或異丁基；其中R4可視需要在碳上被一個(gè)或多個(gè)R10取代；其中 R10是環(huán)丙基。
R4選自甲基，環(huán)丙基甲基，乙基，丙基，異丁基或C3-6環(huán)烷基。
R4是C3-6環(huán)烷基；其中R4可視需要在碳上被一個(gè)或多個(gè)R10取代。
R4是環(huán)丙基。
R4是乙基。
R4不是二氟甲基。
稠合至具有結(jié)構(gòu)式(I)，結(jié)構(gòu)式(Ia)或結(jié)構(gòu)式(Ib)的咪唑上的環(huán)D形成1H-苯并咪唑或3H-咪唑[4，5-b]吡啶。
稠合至具有結(jié)構(gòu)式(I)，結(jié)構(gòu)式(Ia)或結(jié)構(gòu)式(Ib)的咪唑上的環(huán)D形成1-H-苯并咪唑或3H-咪唑[4，5-c]吡啶。稠合至具有結(jié)構(gòu)式(I)，結(jié)構(gòu)式(Ia)或結(jié)構(gòu)式(Ib)的咪唑上的環(huán)D形成1H-苯并咪唑，1H-咪唑[4，5-b]吡啶基，1H-咪唑[4，5-c]吡啶基，3H-咪唑[4，5-c]吡啶基，3H-咪唑[4，5-b]吡啶基，5H-咪唑[4，5-c]噠嗪基和7H-嘌呤基。
稠合至具有結(jié)構(gòu)式(I)，結(jié)構(gòu)式(Ia)或結(jié)構(gòu)式(Ib)的咪唑上的環(huán)D形成1-H-咪唑[4，5-c]吡啶或肼-3H-咪唑[4，5-c]吡啶(2∶1)。稠合至具有結(jié)構(gòu)式(I)，結(jié)構(gòu)式(Ia)或結(jié)構(gòu)式(Ib)的咪唑上的環(huán)D形成1-H-苯并咪唑，3H-咪唑[4，5-b]吡啶，1H-咪唑[4，5-c]吡啶或肼-3H-咪唑[4，5-c]吡啶(2∶1)。
R5是在碳上的取代基和獨(dú)立地選自鹵代，羧基，氨基甲酰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷?；?，N-(C1-6烷基)氨基，N，N-(C1-6烷基)2氨基，C1-6烷?；被?，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；?，C1-6烷基S(O)，其中a是0至2，C1-6烷氧基羰基，雜環(huán)基羰基，碳環(huán)或雜環(huán)基，或兩個(gè)R5可與它們所連接的環(huán)D的碳原子一起形成5至8-元碳環(huán)或雜環(huán)基環(huán)；其中R5可視需要在碳上被一個(gè)或多個(gè)R15取代取代；和其中如果所述雜環(huán)基或雜環(huán)基環(huán)包含-NH-部分，那么氮可視需要被選自R16的基團(tuán)取代； R5是鹵代，甲基，三氟甲基，N-甲基嗎啉代，甲氧基，三氟甲氧基，乙氧基羰基，羥基甲基，二氟甲基，羧基，氨基甲酰基，N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；琋-嗎啉代羰基，N，N-二甲基氨基甲基，N-嗎啉代甲基，甲氧基羰基，甲基巰基，甲基磺?；拎せ铜h(huán)丙基。
R5是鹵代，C1-6烷基，Cι-6烷氧基或C3-6環(huán)烷基，其中R5可視需要在碳上被一個(gè)或多個(gè)R15取代。
R5是鹵代，C1-6烷基，C1-6烷氧基或C3-6環(huán)烷基，其中R5可視需要在碳上被一個(gè)或多個(gè)鹵代取代。
R5是C1-6烷基，C1-6烷氧基或C3-6環(huán)烷基，其中R5可視需要在碳上被一個(gè)或多個(gè)鹵代取代。
R5是鹵代，C1-6烷基或C1-6烷氧基。
R5是三氟甲基，甲氧基或環(huán)丙基。
R5是鹵代。
R5是氯或氟。
R5是鹵代和m是1。
R5是鹵代和m是2。
R5是C1-6烷基。
R5是C1-6烷基，其中R5可視需要在碳上被鹵代取代。
R5是三氟甲基。
R5是C1-6烷氧基。
R5是甲氧基。
m是0，1或2。
m是0，1，2或3。
m是0。
m是1。
m是2。
m是3。
在本發(fā)明的另一方面，提供了具有結(jié)構(gòu)式(I)，結(jié)構(gòu)式(Ia)或結(jié)構(gòu)式(Ib)的化合物(如上所述)，其中 環(huán)A是碳環(huán)或雜環(huán)基，其中如果所述雜環(huán)基包含-NH-部分，那么氮可視需要被選自R6的基團(tuán)取代； R1是鹵代，氰基，氨基甲?；?，C1-6烷氧基，C1-6alky或C2-6炔基； n是0，1或2； R2是C1-6烷基；其中R2可獨(dú)立地視需要在碳上被一個(gè)或多個(gè)R9； R3是氫或C1-6烷基；或R2和R3與它們所連接的碳一起形成環(huán)丙基或環(huán)丁基環(huán)； R4選自C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基；其中R4可視需要在碳上被一個(gè)或多個(gè)R10取代； 稠合至具有結(jié)構(gòu)式(I)，結(jié)構(gòu)式(Ia)或結(jié)構(gòu)式(Ib)的咪唑上的環(huán)D形成1H-苯并咪唑，3H-咪唑[4，5-b]吡啶或1H-咪唑[4，5-c]吡啶； R5是鹵代，C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基或C1-6烷氧基，其中C1-6烷基視需要在碳上被鹵代取代；和 m是0，1或2； 或其藥物可接受鹽。
在本發(fā)明的另一方面，提供了具有結(jié)構(gòu)式(I)，結(jié)構(gòu)式(Ia)或結(jié)構(gòu)式(Ib)(如上所述)的化合物，其中 環(huán)A是碳環(huán)或雜環(huán)基，其中如果所述雜環(huán)基包含-NH-部分，那么氮可視需要被選自R6的基團(tuán)取代； R6是C1-3烷基；R1是鹵代，氰基，氨基甲?；?，C1-6烷氧基或C1-6烷基； n是1或2； R2是C1-6烷基；其中R2可獨(dú)立地視需要在碳上被一個(gè)或多個(gè)R9取代； R3是氫；R4選自C1-6烷基，其中R4可視需要在碳上被一個(gè)或多個(gè)R10取代； 稠合至具有結(jié)構(gòu)式(I)，結(jié)構(gòu)式(Ia)或結(jié)構(gòu)式(Ib)的咪唑上的環(huán)D形成1H-苯并咪唑，3H-咪唑[4，5-b]吡啶或1H-咪唑[4，5-c]吡啶； R5是鹵代，C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基或C1-6烷氧基，其中C1-6烷基視需要在碳上被鹵代取代；和 m是0，1或2； R9和R10定義如結(jié)構(gòu)式(I)； 或其藥物可接受鹽。
在本發(fā)明的另一方面，提供了具有結(jié)構(gòu)式(I)，結(jié)構(gòu)式(Ia)或結(jié)構(gòu)式(Ib)(如上所述)的化合物，其中 環(huán)A是碳環(huán)或雜環(huán)基； R1是鹵代，氰基，氨基甲酰基或C1-6烷氧基； n是1或2； R2是C1-6烷基；其中R2可獨(dú)立地視需要在碳上被一個(gè)或多個(gè)R9取代； R3是氫或C1-6烷基；或R2和R3與它們所連接的碳一起形成環(huán)丙基或環(huán)丁基環(huán)； R4選自C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基；其中R4可視需要在碳上被一個(gè)或多個(gè)R； 稠合至具有結(jié)構(gòu)式(I)，結(jié)構(gòu)式(Ia)或結(jié)構(gòu)式(Ib)的咪唑上的環(huán)D形成1H-苯并咪唑，3H-咪唑[4，5-b]吡啶，1H-咪唑[4，5-c]吡啶或肼-3H-咪唑[4，5-c]吡啶(2∶1)； R5是鹵代，C1-6烷基或Cι-6烷氧基，其中C1-6烷基視需要在碳上被鹵代取代；和 m是0，1或2； 或其藥物可接受鹽。
在本發(fā)明的另一方面，提供了具有結(jié)構(gòu)式(I)，結(jié)構(gòu)式(Ia)或結(jié)構(gòu)式(Ib)(如上所述)的化合物，其中 環(huán)A是碳環(huán)或雜環(huán)基；其中如果所述雜環(huán)基包含-NH-部分，那么氮可視需要被選自R6的基團(tuán)取代； R1是鹵代，氰基，氨基甲酰基，C1-6烷基，C2-6炔基或C1-6烷氧基； n是1或2； R2是C1-6烷基；其中R2可獨(dú)立地視需要在碳上被一個(gè)或多個(gè)R9取代； R3是氫或C1-6烷基；或R2和R3與它們所連接的碳一起形成環(huán)丙基或環(huán)丁基環(huán)； R4選自C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基；其中R4可視需要在碳上被一個(gè)或多個(gè)R1； 稠合至具有結(jié)構(gòu)式(I)，結(jié)構(gòu)式(Ia)或結(jié)構(gòu)式(Ib)的咪唑上的環(huán)D形成1H-苯并咪唑，3H-咪唑[4，5-b]吡啶或1H-咪唑[4，5-c]吡啶； R5是鹵代，C1-6烷基或C1-6烷氧基，其中C1-6烷基視需要在碳上被鹵代取代；和 m是0，1或2； 或其藥物可接受鹽。
在本發(fā)明的另一方面，提供了具有結(jié)構(gòu)式(I)，結(jié)構(gòu)式(Ia)或結(jié)構(gòu)式(Ib)(如上所述)的化合物，其中 環(huán)A選自苯基，環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基，吡唑基，咪唑基，呋喃基，吡啶基，1，3-噻唑基，異噁唑基，噻吩基，吡咯基，3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪基，2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基，2，1，3-苯并噻二唑基，喹啉基，二氫萘基，嘧啶基，吡啶基-N-氧化物，或6-氧代-1，6-二氫吡啶基，其中所述吡唑基，咪唑基，吡咯基和3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪基可視需要在氮上被選自R6的基團(tuán)取代； R1選自鹵代，硝基，氰基，氨基，氨基甲?；?，C1-6烷基，C2-6炔基C1-6烷氧基，肼基，脲基，N，N-二(C1-3烷基)脲基，C1-6烷?；被珻1-6烷基S(O)，其中a是0至2，碳環(huán)基，雜環(huán)基；其中R1可視需要在碳上被一個(gè)或多個(gè)R7取代；和其中如果所述雜環(huán)基包含-NH-部分，那么氮可視需要被選自R8的基團(tuán)取代； n是0，1，2或3； R2選自甲基，乙基，異丙基，異丁基，苯基甲基，4-氟苯基甲基和吡啶基甲基； R3是氫或甲基；或R2和R3與它們所連接的碳一起形成環(huán)丙基或環(huán)丁基環(huán)； R4選自甲基，乙基，丙基，環(huán)丙基，環(huán)丙基甲基，異丁基，和2，2，2-三氟乙基； 稠合至具有結(jié)構(gòu)式(I)，結(jié)構(gòu)式(Ia)或結(jié)構(gòu)式(Ib)的咪唑上的環(huán)D形成1H-苯并咪唑，3H-咪唑[4，5-b]吡啶，1H-咪唑[4，5-c]吡啶，1H-咪唑[4，5-b]吡啶，3H-咪唑[4，5-c]吡啶或5H-咪唑[4，5-c]噠嗪基； R5選自氯，溴，氟，甲基，異丁基，羥基甲基，二氟甲基，三氟甲基，嗎啉基-4-甲基，N，N-二甲基氨基甲基，環(huán)丙基，甲氧基，三氟甲氧基，羧基，乙基羧基，甲基羧基，氨基甲酰基，N，N-二甲基氨基甲?；?，嗎啉基羰基，3-吡啶基，4-吡啶基，甲基硫代，甲基磺?；曅枰谔忌媳畸u代取代；和 m是0，1或2； 或如果m＝2，兩個(gè)R5共同形成二噁英基或二氧戊基環(huán)； 或其藥物可接受鹽。
因此在本發(fā)明的另一方面，提供了具有結(jié)構(gòu)式(I)，結(jié)構(gòu)式(Ia)或結(jié)構(gòu)式(Ib)(如上所述)的化合物，其中環(huán)A是碳環(huán)； R1是鹵代； n是1； R2是C1-6烷基；其中R2可獨(dú)立地視需要在碳上被一個(gè)或多個(gè)R9取代； R3是氫或C1-6烷基； R4選自C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基；其中R4可視需要在碳上被一個(gè)或多個(gè)R10取代； 稠合至具有結(jié)構(gòu)式(I)，結(jié)構(gòu)式(Ia)或結(jié)構(gòu)式(Ib)的咪唑上的環(huán)D形成1H-苯并咪唑，3H-咪唑[4，5-b]吡啶，1H-咪唑[4，5-c]吡啶或肼-3H-咪唑[4，5-c]吡啶(2∶1)； R5是鹵代，C1-6烷基或C1-6烷氧基，其中視需要在碳上被鹵代取代的C1-6烷基； m是0，1或2； R9是碳環(huán)或雜環(huán)基；和 R10是碳環(huán)； 或其藥物可接受鹽。
在本發(fā)明的另一方面，提供了具有結(jié)構(gòu)式(I)，結(jié)構(gòu)式(Ia)或結(jié)構(gòu)式(Ib)(如上所述)的化合物，其中 環(huán)A是碳環(huán)； R1是鹵代； n是1； R2是C1-6烷基；其中R2可獨(dú)立地視需要在碳上被一個(gè)或多個(gè)R9取代； R3是氫或C1-6烷基； R4選自C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基；其中R4可視需要在碳上被一個(gè)或多個(gè)R10取代； 稠合至具有結(jié)構(gòu)式(I)，結(jié)構(gòu)式(Ia)或結(jié)構(gòu)式(Ib)的咪唑上的環(huán)D形成1H-苯并咪唑，3H-咪唑[4，5-b]吡啶基，1H-咪唑[4，5-c]吡啶基，肼-3H-咪唑[4，5-c]吡啶基(2∶1)，5H-咪唑[4，5-c]噠嗪基或7H-嘌呤基； R5是鹵代，C1-6烷基或C1-6烷氧基，其中C1-6烷基視需要在碳上被鹵代取代或兩個(gè)R5可與它們所連接的環(huán)D的碳原子一起形成5至8-元碳環(huán)或雜環(huán)基環(huán)；其中5至8-元環(huán)可視需要在碳上被一個(gè)或多個(gè)R15取代取代；和其中如果所述雜環(huán)基環(huán)包含-NH-部分，那么氮可視需要被選自R16的基團(tuán)取代； m是0，1或2； R9是碳環(huán)或雜環(huán)基；和 R10是碳環(huán)； 或其藥物可接受鹽。
因此在本發(fā)明的另一方面，提供了具有結(jié)構(gòu)式(I)，結(jié)構(gòu)式(Ia)或結(jié)構(gòu)式(Ib)(如上所述)的化合物，其中 環(huán)A是碳環(huán)； R1是鹵代； n是1； R2是C1-6烷基；其中R2可獨(dú)立地視需要在碳上被一個(gè)或多個(gè)R9取代；R3是氫； R4選自C1-6烷基；其中R4可視需要在碳上被一個(gè)或多個(gè)R10取代； 稠合至具有結(jié)構(gòu)式(I)，結(jié)構(gòu)式(Ia)或結(jié)構(gòu)式(Ib)的咪唑上的環(huán)D形成1-H-苯并咪唑基，3H-咪唑[4，5-b]吡啶基，1H-咪唑[4，5-c]吡啶基，肼-3H-咪唑[4，5-c]吡啶基(2∶1)，5H-咪唑[4，5-c]噠嗪基和7H-嘌呤基； R5是鹵代或C1-6烷基，其中C1-6烷基視需要在碳上被鹵代取代。
m是0，1或2； R9是碳環(huán)或雜環(huán)基；和 R10是碳環(huán)； 或其藥物可接受鹽。
在本發(fā)明的另一方面，提供了具有結(jié)構(gòu)式(I)，結(jié)構(gòu)式(Ia)或結(jié)構(gòu)式(Ib)(如上所述)的化合物，其中 環(huán)A是碳環(huán)； R1是鹵代或氰基；n是1； R2是C1-6烷基；其中R2可獨(dú)立地視需要在碳上被一個(gè)或多個(gè)R9取代； R3是氫； R4選自C1-6烷基；其中R4可視需要在碳上被一個(gè)或多個(gè)R10取代； 稠合至具有結(jié)構(gòu)式(I)，結(jié)構(gòu)式(Ia)或結(jié)構(gòu)式(Ib)的咪唑上的環(huán)D形成1-H-苯并咪唑基，3H-咪唑[4，5-b]吡啶基，1H-咪唑[4，5-c]吡啶基，肼-3H-咪唑[4，5-c]吡啶基(2∶1)，5H-咪唑[4，5-c]噠嗪基和7H-嘌呤基； R5是鹵代或C1-6烷基，其中C1-6烷基視需要在碳上被鹵代取代； m是0，1或2； R9是碳環(huán)或雜環(huán)基；和 R10是碳環(huán)； 或其藥物可接受鹽。
因此在本發(fā)明的另一方面，提供了具有結(jié)構(gòu)式(I)，結(jié)構(gòu)式(Ia)或結(jié)構(gòu)式(Ib)(如上所述)的化合物，其中 環(huán)A是苯基； R1是氯；n是1； R2是甲基，乙基，異丙基，或異丁基；其中R2可獨(dú)立地視需要在碳上被一個(gè)或多個(gè)R9取代； R3是氫； R4選自甲基，環(huán)丙基甲基，乙基，丙基或異丁基； 稠合至具有結(jié)構(gòu)式(I)，結(jié)構(gòu)式(Ia)或結(jié)構(gòu)式(Ib)的咪唑上的環(huán)D形成1-H-苯并咪唑或3H-咪唑[4，5-b]吡啶，1H-咪唑[4，5-c]吡啶或肼-3H-咪唑[4，5-c]吡啶(2∶1)； R9是碳環(huán)；和 m是0； 或其藥物可接受鹽。
因此在本發(fā)明的另一方面，提供了具有結(jié)構(gòu)式(I)，結(jié)構(gòu)式(Ia)或結(jié)構(gòu)式(Ib)(如上所述)的化合物，其中 環(huán)A是苯基； R1是氯，氰基或氟； n是0或1； R2是甲基，乙基，異丙基，或異丁基； R3是氫； R4選自甲基，環(huán)丙基甲基，乙基，丙基或異丁基； 稠合至具有結(jié)構(gòu)式(I)，結(jié)構(gòu)式(Ia)或結(jié)構(gòu)式(Ib)的咪唑上的環(huán)D形成1H-苯并咪唑或3H-咪唑[4，5-b]吡啶，1H-咪唑[4，5-c]吡啶或肼-3H-咪唑[4，5-c]吡啶(2∶1)；和 m是0； 或其藥物可接受鹽。
因此在本發(fā)明的另一方面，提供了具有結(jié)構(gòu)式(I)，結(jié)構(gòu)式(Ia)或結(jié)構(gòu)式(Ib)(如上所述)的化合物，其中 環(huán)A是苯基，嘧啶基或吡啶基； R1是氯，氟，氰基，氨基甲?；?，或； n是0或1； R2是甲基； R3是氫或甲基； R4選自甲基，環(huán)丙基甲基，乙基，丙基或異丁基； 稠合至具有結(jié)構(gòu)式(I)，結(jié)構(gòu)式(Ia)或結(jié)構(gòu)式(Ib)的咪唑上的環(huán)D形成1-H-苯并咪唑或3H-咪唑[4，5-b]吡啶，1H-咪唑[4，5-c]吡啶或肼-3H-咪唑[4，5-c]吡啶(2∶1)；和 m是0； 或其藥物可接受鹽。
在本發(fā)明的另一方面，提供了具有結(jié)構(gòu)式(I)，結(jié)構(gòu)式(Ia)或結(jié)構(gòu)式(Ib)(如上所述)的化合物，其中 環(huán)A是苯基或吡啶基； R1是鹵代，氰基，氨基甲酰基或C1-6烷基； n是1或2； R2是甲基； R3是氫； R4是乙基； 稠合至具有結(jié)構(gòu)式(I)，結(jié)構(gòu)式(Ia)或結(jié)構(gòu)式(Ib)的咪唑上的環(huán)D形成1H-苯并咪唑，3H-咪唑[4，5-b]吡啶，1H-咪唑[4，5-c]吡啶或1H-咪唑[4，5-b]吡啶； R5是三氟甲基，甲氧基或環(huán)丙基；和 m是1； 或其藥物可接受鹽。
在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明優(yōu)選的化合物是任一實(shí)例或其藥物可接受鹽。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及實(shí)施例145，148，149，150，151，152，158，160，161，173，174，180和183的化合物或其藥物可接受鹽。
本發(fā)明的另一方面提供了一種用于制備具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物或藥物可接受鹽或其體內(nèi)可水解酯的方法，該方法(其中除非另有規(guī)定，可變基團(tuán)定義如結(jié)構(gòu)式(I))包括 方法a)將具有結(jié)構(gòu)式(II)的化合物
與具有結(jié)構(gòu)式(III)的胺
反應(yīng)，和然后如果需要 i)將結(jié)構(gòu)式(I)化合物轉(zhuǎn)化成另一結(jié)構(gòu)式(I)化合物； ii)去除任何保護(hù)基團(tuán)； iii)形成藥物可接受鹽。
L是可置換基團(tuán)，適用于L的值是例如，鹵代例如氯或溴。以上反應(yīng)的特定反應(yīng)條件如下。
方法a)具有結(jié)構(gòu)式(II)和(III)的化合物可在合適的溶劑如DCM和堿如三乙胺的存在下一起反應(yīng)。反應(yīng)可能需要熱條件。
具有結(jié)構(gòu)式(II)的化合物是市售的，或它們是文獻(xiàn)中已知的或它們可通過本領(lǐng)域已知的方法制備。
具有結(jié)構(gòu)式(III)的化合物可根據(jù)方案1制備
方案1 具有結(jié)構(gòu)式(III)的化合物也可根據(jù)方案2制備
方案2 具有結(jié)構(gòu)式(2b)的化合物也可根據(jù)方案2a制備
具有結(jié)構(gòu)式(III)的化合物也可根據(jù)方案3制備
方案3 具有結(jié)構(gòu)式(III)的化合物也可根據(jù)方案4制備
方案4 可以理解，本發(fā)明化合物中的各種環(huán)取代基的某些可通過標(biāo)準(zhǔn)芳族取代反應(yīng)而引入或在上述方法之前或之后立即通過常規(guī)官能團(tuán)改性而生成，這些被包括在本發(fā)明的方法中。這些反應(yīng)和改性包括，例如，利用芳族取代反應(yīng)的取代基引入，取代基的還原，取代基的烷基化和取代基的氧化。用于這些步驟的試劑和反應(yīng)條件是化學(xué)領(lǐng)域熟知的。芳族取代反應(yīng)的具體例子包括使用濃硝酸而引入硝基基團(tuán)，使用，例如，酰鹵和Lewis酸(如三氯化鋁)在Friedel Crafts條件下而引入?；鶊F(tuán)；使用烷基鹵和Lewis酸(如三氯化鋁)在Friedel Crafts條件下而引入烷基基團(tuán)；和引入鹵根基團(tuán)。改性的具體例子包括通過例如，催化氫化使用鎳催化劑或用鐵在氫氯酸存在下在加熱下處理而將硝基基團(tuán)還原成氨基基團(tuán)；將烷基硫代氧化成烷基亞硫酰基或烷基磺?；?。
還可以理解，在本文所述的一些反應(yīng)中，可能需要/理想地保護(hù)化合物中的任何敏感基團(tuán)。需要或希望保護(hù)的情形和適用于保護(hù)的方法是本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的。常規(guī)保護(hù)基團(tuán)可按照常規(guī)作法而使用(例證參見T.W.Green，有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)，John Wiley和Sons，1991)。因此，如果反應(yīng)物包括基團(tuán)如氨基，羧基或羥基，可能需要在本文所提及的一些反應(yīng)中保護(hù)基團(tuán)。
適用于氨基或烷基氨基基團(tuán)的保護(hù)基團(tuán)是，例如，?；鶊F(tuán)，例如烷?；鶊F(tuán)如乙?；檠趸驶鶊F(tuán)，例如甲氧基羰基，乙氧基羰基或t-丁氧基羰基基團(tuán)，芳基甲氧基羰基基團(tuán)，例如芐基氧基羰基，或芳?；鶊F(tuán)，例如苯甲?；?。用于以上保護(hù)基團(tuán)的去保護(hù)條件必然根據(jù)對保護(hù)基團(tuán)的選擇而變化。因此，例如，酰基基團(tuán)如烷?；蛲檠趸驶鶊F(tuán)或芳酰基基團(tuán)可例如，通過與合適的堿如堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰，氫氧化鈉或氨水解而去除。另外，?；鶊F(tuán)如t-丁氧基羰基基團(tuán)可例如通過用合適的酸如氫氯酸，硫酸，硫酸或磷酸或三氟乙酸處理而去除和芳基甲氧基羰基基團(tuán)如芐基氧基羰基基團(tuán)可通過在催化劑如碳上鈀上氫化，或通過用Lewis酸例如三(三氟乙酸)硼處理而去除。適用于伯氨基基團(tuán)的其他保護(hù)基團(tuán)是，例如，可通過用烷胺，例如二甲基氨基丙胺，或用肼處理而去除的鄰苯二甲?；鶊F(tuán)。適用于羥基基團(tuán)的保護(hù)基團(tuán)是，例如，?；鶊F(tuán)，例如烷?；鶊F(tuán)如乙?；?，芳酰基基團(tuán)，例如苯甲?；?，或芳基甲基基團(tuán)，例如芐基。用于以上保護(hù)基團(tuán)的去保護(hù)條件必然根據(jù)對保護(hù)基團(tuán)的選擇而變化。因此，例如，?；鶊F(tuán)如烷?；蚧蚍减；鶊F(tuán)可例如，通過與合適的堿如堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰，氫氧化鈉或氨水解而去除。另外芳基甲基基團(tuán)如芐基基團(tuán)可，例如，通過在催化劑如鈀-在-碳上氫化而去除。
適用于羧基基團(tuán)的保護(hù)基團(tuán)是，例如，可例如通過用堿如氫氧化鈉水解而去除的酯化基團(tuán)，例如甲基或乙基基團(tuán)，或例如可例如通過用酸，例如有機(jī)酸如三氟乙酸處理而去除的t-丁基基團(tuán)，或例如可例如通過在催化劑如碳上鈀氫化而去除的芐基基團(tuán)。保護(hù)基團(tuán)可在合成的任何適宜的階段使用化學(xué)領(lǐng)域熟知的常規(guī)技術(shù)而去除。
本發(fā)明化合物可口服，不經(jīng)腸道，口腔，陰道，直腸，吸入，吸入，舌下，肌內(nèi)，皮下，局部，鼻內(nèi)，腹膜內(nèi)，胸內(nèi)，靜脈內(nèi)，硬膜外，鞘內(nèi)，腦內(nèi)和通過注射到關(guān)節(jié)而給藥。
劑量取決于給藥途徑，疾病的嚴(yán)重性，患者的年齡和體重和主治醫(yī)師在確定最適用于特定病人的各個(gè)方式和劑量水平時(shí)所通常考慮到的其他因素。
用于治療感染的本發(fā)明化合物的有效量是足以有癥狀地減輕恒溫動(dòng)物，尤其人的感染癥狀，減緩感染進(jìn)程，或減少具有感染癥狀的患者變得更壞的可能性的量。
為了由本發(fā)明所述的化合物制備藥物組合物，惰性，藥物可接受載體可以是固體或液體。固體形式制劑包括粉末，片劑，可分散粒劑，膠囊，扁囊劑和栓劑。固體載體可以是一種或多種可用作稀釋劑，香味劑，溶解劑，潤滑劑，懸浮劑，粘結(jié)劑，或片劑崩解劑的物質(zhì)；它也可以是包封材料。
在粉末中，載體是一種與細(xì)分活性組分混合的細(xì)分固體。在片劑中，活性組分與具有必要的結(jié)合性能的載體按照合適的比例混合并被壓緊成所需的形狀和尺寸。
為了制備栓劑組合物，低熔點(diǎn)蠟如脂肪酸甘油酯和可可脂的混合物首先被熔化并將活性成分通過，例如，攪拌而分散其中。熔融均相混合物隨后被倒入常規(guī)尺寸的模具中并冷卻和凝固。
合適的載體包括碳酸鎂，硬脂酸鎂，滑石，乳糖，糖，果膠，糊精，淀粉，黃芪膠，甲基纖維素，鈉羧基甲基纖維素，低熔點(diǎn)蠟，可可脂，和類似物。
本發(fā)明一些化合物能夠與各種無機(jī)和有機(jī)酸和堿形成鹽和這些鹽也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。這些酸加成鹽的例子包括乙酸鹽，己二酸鹽，抗壞血酸鹽，苯甲酸鹽，苯磺酸鹽，碳酸氫鹽，硫酸氫鹽，丁酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦磺酸鹽，膽堿，檸檬酸鹽，環(huán)己基氨基磺酸鹽，二亞乙基二胺，乙烷磺酸鹽，富馬酸鹽，谷氨酸鹽，羥乙酸鹽，半硫酸鹽，2-羥基乙基磺酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽，鹽酸鹽，氫溴化物，氫碘化物，羥基馬來酸鹽，乳酸鹽，蘋果酸鹽，馬來酸鹽，甲烷磺酸鹽，葡甲胺，2-萘磺酸鹽，硝酸鹽，草酸鹽，撲酸鹽，過硫酸鹽，苯基乙酸鹽，磷酸鹽，二磷酸鹽，苦味酸鹽，新戊酸鹽，丙酸鹽，奎寧酸鹽，水楊酸鹽，硬脂酸鹽，琥珀酸鹽，氨基磺酸鹽，磺酸鹽，硫酸鹽，酒石酸鹽，甲苯磺酸鹽(p-甲苯磺酸鹽)，三氟乙酸鹽，和十一酸鹽。堿鹽包括銨鹽，堿金屬鹽如鈉，鋰和鉀鹽，堿土金屬鹽如鋁，鈣和鎂鹽，與有機(jī)堿的鹽如二環(huán)己胺鹽，N-甲基-D-葡糖胺，和與氨基酸如精氨酸，賴氨酸，鳥氨酸等的鹽。另外，堿性含氮基團(tuán)可用以下試劑季化低級烷基鹵，如甲基，乙基，丙基，和丁基鹵化物；二烷基硫酸鹽如二甲基，二乙基，二丁基；二戊基硫酸鹽；長鏈鹵化物如癸基，月桂基，肉豆寇基和硬脂基鹵；芳烷基鹵如芐基溴等。非毒性生理可接受鹽是優(yōu)選的，但其他鹽也可，如用于分離或純化產(chǎn)物。鹽可通過常規(guī)方式，如通過將游離堿形式的產(chǎn)物與一個(gè)或多個(gè)當(dāng)量的合適的酸在該鹽在其中不可溶的溶劑或介質(zhì)中，或在溶劑如水中反應(yīng)，隨后在真空中去除或冷凍干燥或通過將現(xiàn)有鹽的陰離子在合適的離子交換樹脂上交換為另一陰離子而形成。為了將具有結(jié)構(gòu)式(I)，結(jié)構(gòu)式(Ia)或結(jié)構(gòu)式(Ib)的化合物或其藥物可接受鹽用于哺乳動(dòng)物，包括人的治療(包括預(yù)防性治療)，通常將它按照標(biāo)準(zhǔn)藥物實(shí)踐配制成藥物組合物。
除了本發(fā)明化合物，本發(fā)明藥物組合物也可包含一種或多種在治療本文所提及的一種或多種疾病病況中具有價(jià)值的藥劑，或與它們共給藥(同時(shí)或順序)。
術(shù)語組合物意味著包括活性組分或藥物可接受鹽與藥物可接受載體的配方。例如，本發(fā)明可通過本領(lǐng)域已知的方式被配成例如，片劑，膠囊，含水或油狀溶液，懸浮液，乳液，膏，軟膏，凝膠，鼻噴劑，栓劑，細(xì)分粉末或用于吸入的氣溶膠或噴霧劑，和用于不經(jīng)腸道使用(包括靜脈內(nèi)，肌內(nèi)或浸泡)的無菌含水或油狀溶液或懸浮液或無菌乳液的形式。
液體形式組合物包括溶液，懸浮液，和乳液?；钚曰衔锏臒o菌水或水丙二醇溶液可被提及為適用于不經(jīng)腸道給藥的液體制劑的一個(gè)例子。液體組合物也可在含水聚乙二醇溶液中被配制成溶液。用于口服給藥的水溶液可通過將活性組分溶解在水中和根據(jù)需要加入合適的著色劑，香味劑，穩(wěn)定劑，和增稠劑而制備。用于口服使用的含水懸浮液可通過將細(xì)分活性組分與粘稠材料如天然合成膠，樹脂，甲基纖維素，鈉羧基甲基纖維素，和藥物配方領(lǐng)域已知的其他懸浮劑一起分散在水中而制成。
藥物組合物可以是在單元?jiǎng)┬汀Ｔ谶@些形式中，組合物被分成包含合適量的活性組分的單元?jiǎng)┝?。單元?jiǎng)┬涂梢允前b制劑，所述包裝包含離散量的制劑，例如，小包片劑，膠囊，和在小瓶或安瓿中的粉末。單元?jiǎng)┬鸵部梢允悄z囊，扁囊劑，或片劑自身，或它可以是合適數(shù)目的任何這些包裝形式。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了以上所定義的在治療人或動(dòng)物體的方法中使用的具有結(jié)構(gòu)式(I)或(Ia)的化合物或其藥物可接受鹽。
我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明所定義的化合物，或其藥物可接受鹽，是有效抗癌劑，其性能據(jù)信源自其Edg-1拮抗劑性能。因此，本發(fā)明化合物預(yù)期可用于治療Edg-1所單獨(dú)或部分媒介的疾病或醫(yī)學(xué)病況，即該化合物可用于在需要這種治療的溫血?jiǎng)游镏挟a(chǎn)生Edg-1拮抗劑作用。
因此，本發(fā)明化合物提供了一種用于治療癌的方法，其其特征在于Edg-1的拮抗劑作用，即該化合物可用于產(chǎn)生單獨(dú)或部分以Edg-1的拮抗劑作用為媒介的抗癌作用。
因此本發(fā)明化合物提供了一種用于治療各種可以是其特征在于任何異常，非所需或病理血管生成，例如腫瘤有關(guān)的血管生成的血管生成有關(guān)的疾病的方法。該化合物可用于產(chǎn)生單獨(dú)或部分以為Edg-1的拮抗作用媒介的抗癌作用。
本發(fā)明這種化合物預(yù)期在血管生成有關(guān)的疾病中具有寬范圍的活性，包括，但不限于，非實(shí)性腫瘤如白血病，多發(fā)性骨髓瘤，血液惡性腫瘤或淋巴瘤，以及實(shí)性腫瘤和其間郁積如黑素瘤，非小細(xì)胞肺癌，膠質(zhì)瘤，肝細(xì)胞(肝)癌，成膠質(zhì)細(xì)胞瘤，甲狀腺癌，膽管，骨，胃，大腦/CNS，頭和頸，肝，胃，前列腺，胸，腎，睪丸，卵巢，皮膚，子宮頸，肺，肌肉，神經(jīng)元，食管，膀胱，肺，子宮，外陰，子宮內(nèi)膜，腎，結(jié)腸直腸，胰腺，胸膜/腹膜，唾液腺，和表皮狀腫瘤。
過量血管生長也歸因于本發(fā)明化合物可用于治療的許多非贅生病癥。這些非贅生血管生成有關(guān)的疾病包括動(dòng)脈硬化癥，血管瘤，血管內(nèi)皮瘤，血管纖維瘤，血管變形(如遺傳出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥(HHT)，或Osier-Weber綜合癥)，瘤，生膿性肉芽瘤，過量頭發(fā)生長，Kaposis′肉瘤，瘢痕疙瘩，變態(tài)反應(yīng)性水腫，牛皮癬，功能障礙子宮滲血，濾泡囊腫，卵巢超刺激，子宮內(nèi)膜異位，呼吸痛苦，腹水，滲析患者的腹膜硬化，源自腹部手術(shù)的粘附性形成，肥胖，內(nèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，滑膜炎，骨髓炎，血管翳生長，骨贅，嗜血關(guān)節(jié)，炎癥和感染過程(如肝炎，肺炎，腎小球性腎炎)，哮喘，鼻息肉，肝再生成，肺高血壓，早熟性視網(wǎng)膜病，糖尿病視網(wǎng)膜病，與年齡有關(guān)的黃色斑變性，白質(zhì)軟化，新血管青光眼，角膜接枝新血管化，沙眼，甲狀腺炎，甲狀腺增大，和淋巴增生病癥。
因此根據(jù)本發(fā)明的該方面，提供了如本文以上所定義的用作藥物的具有結(jié)構(gòu)式(I)，結(jié)構(gòu)式(Ia)或結(jié)構(gòu)式(Ib)的化合物或其藥物可接受鹽。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了以上所定義的具有結(jié)構(gòu)式(I)，結(jié)構(gòu)式(Ia)或結(jié)構(gòu)式(Ib)的化合物或其藥物可接受鹽在制造藥物中的用途，所述藥物用于在溫血?jiǎng)游锶缛酥挟a(chǎn)生Edg-1拮抗劑作用。
根據(jù)本發(fā)明的該方面本發(fā)明，提供了以上所定義的具有結(jié)構(gòu)式(I)，結(jié)構(gòu)式(Ia)或結(jié)構(gòu)式(Ib)的化合物或其藥物可接受鹽在制造藥物中的用途，所述藥物用于在溫血?jiǎng)游锶缛酥挟a(chǎn)生抗癌作用。
根據(jù)本發(fā)明的另一特點(diǎn)，提供了以上所定義的具有結(jié)構(gòu)式(I)，結(jié)構(gòu)式(Ia)或結(jié)構(gòu)式(Ib)的化合物或其藥物可接受鹽在制造藥物中的用途，所述藥劑用于治療溫血?jiǎng)游锶缛说牟±硌苌杉膊?，血栓形成，心臟梗塞，冠心病，動(dòng)脈硬化，腫瘤，骨質(zhì)疏松癥，炎癥或感染。
根據(jù)本發(fā)明該方面的另一特征，提供了一種用于在需要這種治療的溫血?jiǎng)游铮缛酥挟a(chǎn)生Edg-1拮抗劑作用的方法，包括向所述動(dòng)物給藥有效量的以上所定義的具有結(jié)構(gòu)式(I)，結(jié)構(gòu)式(Ia)或結(jié)構(gòu)式(Ib)的化合物或其藥物可接受鹽。
根據(jù)本發(fā)明該方面的另一特征，提供了一種用于在需要這種治療的溫血?jiǎng)游?，如人中產(chǎn)生抗癌作用的方法，包括向所述動(dòng)物給藥有效量的以上所定義的具有結(jié)構(gòu)式(I)，結(jié)構(gòu)式(Ia)或結(jié)構(gòu)式(Ib)的化合物或其藥物可接受鹽。
根據(jù)本發(fā)明該方面的另一特征，提供了一種針對需要這種治療的溫血?jiǎng)游?，如人用于治療病理血管生成疾病，血栓形成，心臟梗塞，冠心病，動(dòng)脈硬化，腫瘤，骨質(zhì)疏松癥，炎癥或感染的方法，包括向所述動(dòng)物給藥有效量的以上所定義的具有結(jié)構(gòu)式(I)，結(jié)構(gòu)式(Ia)或結(jié)構(gòu)式(Ib)的化合物或其藥物可接受鹽。
在本發(fā)明的另一方面，提供了一種用于在溫血?jiǎng)游锶缛酥挟a(chǎn)生Edg-1拮抗劑作用的藥物組合物，包含本文以前所定義的具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物，或其藥物可接受鹽，以及相結(jié)合的藥物可接受稀釋劑或載體。
在本發(fā)明的另一方面，提供了一種一種用于在溫血?jiǎng)游锶缛酥挟a(chǎn)生抗癌作用的藥物組合物，包含本文以前所定義的具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物，或其藥物可接受鹽，以及相結(jié)合的藥物可接受稀釋劑或載體。
在本發(fā)明的另一方面，提供了用于治療溫血?jiǎng)游锶缛说牟±硌苌杉膊?，血栓形成，心臟梗塞，冠心病，動(dòng)脈硬化，腫瘤，骨質(zhì)疏松癥，炎癥或感染的藥物組合物，包含本文以前所定義的具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物，或其藥物可接受鹽，以及相結(jié)合的藥物可接受稀釋劑或載體。
本文所定義的抗癌治療可作為唯一的治療而應(yīng)用或可包括，除了本發(fā)明化合物，常規(guī)外科或放射性治療或化學(xué)治療。這些化學(xué)治療可包括一種或多種以下種類的抗腫瘤劑 1.例如用于醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)的抗增生/抗贅生藥物和其組合，如烷基化劑(例如順鉑，卡鉑，環(huán)磷酰胺，氮芥，美法侖，苯丁酸氮芥，白消安和亞硝基脲)；抗代謝藥(例如抗葉酸物如氟嘧啶如5-氟尿嘧啶和替加氟，雷替曲塞，甲氨蝶呤，胞嘧啶阿拉伯糖苷和羥基脲)；抗腫瘤抗生素(例如蒽環(huán)霉素如多柔比星，博來霉素，多柔比星，紅必霉素，表柔比星，伊達(dá)比星，絲裂霉素-C，放線菌素D和普卡霉素)；抗有絲分裂劑(例如長春花生物堿如長春新堿，長春堿，長春地辛和長春瑞濱和紫杉烷如紫杉酚和泰索帝)；和局部異構(gòu)酶抑制劑(例如足葉噻吩昔如依托泊苷和替尼泊苷，安吖啶，和美新和喜樹堿)； 2.細(xì)胞抑制劑如抗雌激素(例如他莫昔芬，托瑞米芬，雷洛昔芬，屈洛昔芬和iodoxyfene)，雌激素受體向下調(diào)節(jié)劑(例如氟維司群)，抗雄激素(例如比卡魯胺，氟他胺，尼魯米特和環(huán)丙孕酮乙酸酯)，LHRH拮抗劑或LHRH激動(dòng)劑(例如戈舍瑞林，亮丙瑞林和布舍瑞林)，黃體內(nèi)泌素類(例如乙酸甲地孕酮)，芳香酶抑制劑(例如阿那曲唑，來曲唑，伏氯唑和依西美坦)和5α-還原酶的抑制劑如非那雄胺； 3.抑制癌細(xì)胞侵入的試劑(例如金屬蛋白質(zhì)酶抑制劑如馬立馬司他和尿激酶纖溶酶原活化劑受體功能的抑制劑)； 4.生長因子功能的抑制劑，例如這些抑制劑包括生長因子抗體，生長因子受體抗體(例如抗erbb2抗體曲妥珠單抗[HerceptinTM]和抗erbb1抗體愛必妥(cetuximab)[C225])，金合歡基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，酪氨酸激酶抑制劑和絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑，例如表皮生長因子類抑制劑(例如EGFR類酪氨酸激酶抑制劑如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD 1839)，N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(厄洛替尼，OSI-774)和6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))，例如血小板衍生的生長因子類抑制劑和例如肝細(xì)胞生長因子類抑制劑； 5.抗血管生成劑如抑制血管內(nèi)皮生長因子的作用的那些，(例如抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子抗體貝伐單抗[AvastinTM]，化合物例如公開于國際專利申請WO 97/22596，WO 97/30035，WO 97/32856和WO 98/13354的那些)和通過其他機(jī)理工作的那些(例如三羧氨基喹啉，整聯(lián)蛋白αvβ3功能的抑制劑和血管他丁)； 6.血管損害如康普立停(Combretastatin)A4和公開于國際專利申請WO 99/02166，WO 00/40529，WO 00/41669，WO 01/92224，WO 02/04434和WO 02/08213的化合物； 7.反義治療，例如涉及以上列舉的目標(biāo)的那些，如ISIS 2503，抗ras反義； 8.基因治療方案，包括例如用于替代異?；虻娜绠惓53或異常BRCA1或BRCA2，GDEPT(基因?qū)虻拿盖八幹委?方案如使用胞嘧啶脫氨基酶，胸腺啶激酶或細(xì)菌硝基還原酶酶的那些和用于增加患者對化學(xué)治療或放射性治療如多耐藥性基因治療的耐性的方案；和 9.免疫治療方案，包括例如用于增加患者腫瘤細(xì)胞的免疫遺傳學(xué)的體外和體內(nèi)方案，如細(xì)胞活素如白介素2，白介素4或粒細(xì)胞-大噬菌體菌落刺激因子的轉(zhuǎn)染，用于降低T-細(xì)胞無變異性的方案，使用轉(zhuǎn)染免疫細(xì)胞如細(xì)胞活素-轉(zhuǎn)染樹枝狀細(xì)胞的方案，使用細(xì)胞活素-轉(zhuǎn)染腫瘤細(xì)胞系的方案和使用抗遺傳型抗體的方案。
這些聯(lián)合治療可利用各個(gè)治療組分的同時(shí)，順序或單獨(dú)加藥而實(shí)現(xiàn)。這些組合產(chǎn)品采用在上述劑量范圍內(nèi)的本發(fā)明化合物和在其被認(rèn)可的劑量范圍內(nèi)的其他藥物-活性劑。
生物活性 以下分析可用于測定本發(fā)明化合物作為SlP1/Edgl抑制劑的作用。
I.體外細(xì)胞基受體活化分析-Transfluor分析 該細(xì)胞基分析被設(shè)計(jì)成用于評估小分子拮抗劑在其同類配體S1P存在下抑制GPCR S1P1活化的能力。分析使用起始由NorakBiosciences(Xsira藥物)開發(fā)和目前由Molecular Dev擁有的技術(shù)。采用過度表達(dá)Edg-1/SlP1受體的人骨生成肉瘤(U2OS)細(xì)胞系以及以下稱作Edg-1 Transfluor U2OS WT Clone#37的β-抑制蛋白質(zhì)(arrestin)/綠色熒光蛋白質(zhì)(GFP)構(gòu)造物。
使用高含量篩選方案(Cellomics Arrayscan)，受體活性通過評估β-arrestin GFP響應(yīng)Edg-1的SlP刺激的再局部化而測定。具體地，Edg-1Transfluor U2OS WT Clone#37細(xì)胞在每井的40μL介質(zhì)中6250個(gè)細(xì)胞的密度下在384井塑料底微滴定板(BD Falcon)中制板和在37攝氏度/5％CO2下培養(yǎng)過夜。在篩選之前，將化合物溶解在100％二甲亞砜(DMSO)中至最終原料濃度10mM?；衔镫S后系列在30X最終濃度下在包含30％DMSO的Edg-1 Transfluor細(xì)胞生長介質(zhì)中使用Tecan Genesis儀器稀釋。這些30X板隨后在加藥之前立即使用Edg-1 Transfluor生長介質(zhì)稀釋至6X最終濃度。細(xì)胞隨后使用10μL/井的6X化合物稀釋或6％DMSO劑量和在室溫下預(yù)培養(yǎng)15分鐘。細(xì)胞板使用10μL/井的6X SlPEdg-1 Transfluor生長介質(zhì)給藥，隨后在37攝氏度/5％CO2下培養(yǎng)45分鐘。DMSO在井中的最終濃度是1％，化合物是1X(3倍，9點(diǎn)IC50稀釋，在100μM最終濃度下開始)，和375nM或750nM S IP配體。細(xì)胞板隨后通過直接在1X Dulbecco′s磷酸鹽緩沖鹽水(DPBS)中加入50μL/井的5％甲醛和在室溫下在黑暗中培養(yǎng)30分鐘而固定。去除固色劑并替代以50μL/井的1X DPBS，然后將細(xì)胞在室溫下在黑暗中用10μg/mL最終濃度的Hoechst 33342(分子探頭)染15分鐘。從板上去除染劑并使用BioTek ExL405板洗滌器替代以50μL/井的1X DPBS。將板隨后密封和在Cellomics Arrayscan上使用GPCR信號(hào)化規(guī)則系統(tǒng)分析。EC50值隨后使用IDBS ActivityBase軟件計(jì)算。
II.體外細(xì)胞基受體活化分析-Transfluor分析 該細(xì)胞-基分析被設(shè)計(jì)成用于評估小分子拮抗劑在其同類配體SlP存在下抑制GPCR SlP1的活化的能力。分析使用起始由NorakBioscience(Xsira藥物)開發(fā)和目前由Molecular Dev(MDS分析技術(shù))擁有的技術(shù)。采用過度表達(dá)Edg-1/SlP1受體的人骨生成肉瘤(U2OS)細(xì)胞系以及以下稱作Edg-1 Transfluor U2OS WT Clone#37的β-arrestin/綠色熒光蛋白質(zhì)(GFP)構(gòu)造物。
使用高含量篩選方案(Molecular Devices ImageExpress)，受體活性通過評估β-arrestin GFP響應(yīng)Edg-1的SlP刺激的再局部化而測定。具體地，Edg-1 Transfluor U2OS WT Clone#37細(xì)胞在每井的44μL介質(zhì)中6250個(gè)細(xì)胞的密度下在384井塑料底微滴定板(BD Falcon)中制板和在37攝氏度/5％CO2下培養(yǎng)過夜。在篩選之前，將化合物溶解在100％二甲亞砜(DMSO)中至最終原料濃度10mM?；衔镫S后系列在10X最終濃度下在包含6％DMSO的Edg-1 Transfluor細(xì)胞生長介質(zhì)中使用BioMek儀器稀釋。細(xì)胞隨后使用6μL/井10X化合物稀釋或6％DMSO劑量和在室溫下預(yù)培養(yǎng)15分鐘。細(xì)胞板使用10μL/井的6X SlPEdg-1 Transfluor生長介質(zhì)給藥，隨后在37攝氏度/5％CO2下培養(yǎng)45分鐘。DMSO在井中的最終濃度是1％，化合物是1X(3倍，9點(diǎn)IC50稀釋，在3μM最終濃度下開始)，和750nMSIP配體。細(xì)胞板隨后通過直接在1X Dulbecco′s磷酸鹽緩沖鹽水(DPBS)中加入50μL/井5％甲醛和在室溫下在黑暗中培養(yǎng)30分鐘而固定。去除固色劑并替代以50μL/井的1X DPBS，然后將細(xì)胞在室溫下在黑暗中用10μg/mL最終濃度的Hoechst 33342(分子探頭)染15分鐘。從板上去除染劑并使用BioTek ExL405板洗滌器替代以50μL/井的1X DPBS。將板隨后密封和在Molecular Dev ImageXpress上使用GPCR信號(hào)化規(guī)則系統(tǒng)分析。EC50值隨后使用IDBS ActivityBase軟件計(jì)算。
本發(fā)明化合物一般具有EC50值＜100μM，如果在任一上述兩種分析中測試。例如，實(shí)施例18的化合物具有0.896μM的EC50值；實(shí)施例19的化合物具有10.3μM的EC50值；和實(shí)施例21的化合物具有5.15μM的EC50值。如果檢測限度是33μM，實(shí)施例102的化合物的對映異構(gòu)體，4-氯-N-[(1S)-1-(1-乙基-1H-咪唑[4，5-c]吡啶-2-基)乙基]苯磺酰胺，在這些分析中不具有任何可測活性。
應(yīng)該理解，具有手性中心的結(jié)構(gòu)式(I)化合物在被拆分為各個(gè)對映異構(gòu)體時(shí)，一般僅一種對映異構(gòu)體在上述分析中具有活性。
百分抑制值還使用IDBS ActivityBase軟件計(jì)算和在以下實(shí)驗(yàn)章節(jié)中針對每一實(shí)施例給出，除了實(shí)施例1，55，70，101，111，135，163，175和184.除了％抑制在1μM下記錄的實(shí)施例91，記錄在最靠近3.5μM的計(jì)量下的％抑制。
在大多數(shù)情況下，化合物起始由最高濃度100μM(在井中的最終濃度)開始給藥。小心地得到精確擬合的劑量-響應(yīng)曲線，使得最高濃度在某些情況下被降至10μM或更低。因此，化合物絕對濃度的差異反映相應(yīng)稀釋系列的最高濃度的差異。因此，被列為3.70μM的化合物從最高濃度100μM開始滴定，列為3.50μM的化合物從最高濃度10μM開始滴定和列為3.30μM的化合物以此為最高濃度進(jìn)行滴定。列為1μM的實(shí)施例91以3.50μM作為最高濃度進(jìn)行滴定。
實(shí)施例 本發(fā)明現(xiàn)通過以下非限定性例子進(jìn)行說明，其中，除非另有所述 (i)溫度以攝氏度表示；操作在室溫或環(huán)境溫度，即，在18-25攝氏度的溫度下進(jìn)行； (ii)有機(jī)溶液在無水硫酸鈉上干燥；溶劑蒸發(fā)使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在減壓(600-4000帕斯卡；4.5-30mmHg)下在最高60攝氏度的浴溫度下進(jìn)行； (iii)一般來說，反應(yīng)過程之后是TLC和反應(yīng)時(shí)間僅為說明目的而給出； (iv)最終產(chǎn)物具有令人滿意的質(zhì)子核磁共振(NMR)光譜和/或質(zhì)譜數(shù)據(jù)； (v)產(chǎn)率僅為說明目的而給出和不必然是通過細(xì)心的工藝開發(fā)而得到的那些；如果需要更多的材料，重復(fù)制備； (vii)如果給出，NMR數(shù)據(jù)是主要診斷質(zhì)子的δ值形式，以相對作為內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)的四甲基硅烷(TMS)的ppm數(shù)給出，在400MHz下使用氘二甲亞砜(DMSO-d6)作為溶劑測定，除非另有所指； (vii)化學(xué)符號(hào)具有其常規(guī)的含義；使用SI單元和符號(hào)； (viii)溶劑比率以體積∶體積(v/v)給出；和 (ix)質(zhì)譜使用70電子伏特的電子能量在化學(xué)電離(CI)模式下使用直接曝光探頭進(jìn)行；其中所述電離受電子沖擊(EI)，快速原子轟擊(FAB)或電噴霧(ESP)影響；給出m/z的值；一般僅記錄指示母質(zhì)量的離子；和除非另有所述，所引用的質(zhì)量離子是(M/Z)； (x)如果某一合成被描述為與描述于以前實(shí)施例的類似，那么所用的量是與用于該以前實(shí)施例相當(dāng)?shù)暮聊柋?；? (xi)使用以下簡稱 THF 四氫呋喃； BOC 叔丁基氧基羰基； DMF N，N-二甲基甲酰胺； EtOAc乙酸乙酯； RT 室溫； DCM 二氯甲烷 DMSO 二甲基亞砜 AcOH 乙酸 IBCF 氯甲酸異丁酯 PyBOP苯并三唑-1-基-氧基-三-吡啶基-磷鎓六氟磷酸鹽 LAH 氫化鋰鋁 TEA 三乙胺；和 DIEA 二異丙基乙胺 DIBAL二異丁基氫化鋁 DAST 二乙基氨基三氟化硫 NaBH(OAC)3 三乙酰氧基硼氫化鈉 (DPPF)PdC12 二苯基氧膦基氯化鈀 (PPh3)4Pd四三苯基膦鈀(0) CDI 羰基二咪唑 HATU O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基尿鎓六氟磷酸鹽 SFC 超臨界流體色譜 Lawesson′s 試劑具有以下結(jié)構(gòu)的p-甲氧基苯基硫代不膦硫化物二聚體
實(shí)施例1 4-氯-N-[(1R)-1-(1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]苯磺酰胺
[(1R)-1-(1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]胺(中間體1；0.700g，3.70mmol)和Et3N(1.70mL，12.2mmol)溶解在DCM(30mL)中。在冷卻至0攝氏度之后，滴加4-氯苯磺酰氯(0.820g，3.88mmol)在DCM(5mL)中的溶液并將反應(yīng)混合物在RT下攪拌過夜。反應(yīng)混合物用DCM(70mL)稀釋和用水(3×10mL)和鹽水(10mL)洗滌。有機(jī)層在真空中干燥和濃縮，得到深棕色半固體殘余物，通過閃蒸柱色譜使用硅膠和CHCl3/MeOH(98∶2)而純化，得到產(chǎn)物作為淺紫色固體(1.30g，97％產(chǎn)率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.64-7.57(m，3H)，7.26-7.16(m，5H)，6.18(d，J＝8.3Hz，1H)，4.85-4.75(m，1H)，4.24-3.99(m，2H)，1.56(d，J＝6.9Hz，3H)，1.35(t，J＝7.1Hz，3H)。M/Z＝363 實(shí)施例2-182的化合物通過與實(shí)施例1類似的步驟制備，其中使用合適的具有結(jié)構(gòu)式(II)的磺酰氯(參見頁數(shù)17)(是市售的，除了按照下述制備和在表7中給出的用于實(shí)施例105-109，Exs.114，127，140，148，151，155，160，161，172，173，177，181的那些)和在表1中表示為INT的合適的具有結(jié)構(gòu)式(III)的中間體胺(參見17頁)，但實(shí)施例68-78，實(shí)施例8095，101，102，106，111，128，129，133，134，141，149，152，158，163，164，165，167，168，169，170，171，178和182由在表1中列出的實(shí)施例使用在表1結(jié)束處描述的合成路徑合成。實(shí)施例187由緊隨表1之后描述的合適的具有結(jié)構(gòu)式(III)的中間體胺(參見17頁)制備。用于制備中間體的步驟見表1。
表1















































實(shí)施例101由實(shí)施例12通過使用40％甲醇，0.1％二甲基乙胺在正常相手性HPLC(手性pak AD-H，250×21mm，5μ)上的對映拆分而生成。實(shí)施例102類似地由實(shí)施例13使用50％己烷，50％(1∶1)乙醇∶甲醇，0.1％DIEA作為改性劑而生成。實(shí)施例88也可通過實(shí)施例88的外消旋類型的對映拆分而生成。實(shí)施例88的消旋體通過使用Boc-DL-Ala-OH作為市售起始原料通過類似于實(shí)施例88所述的方法而制備。對映拆分在正常相手性HPLC(手性pak AD-H，250×21-mm，5μ)上使用30％異丙醇作為改性劑而進(jìn)行。實(shí)施例173和174通過在如下所述進(jìn)行其合成之后的其相應(yīng)消旋體的對映拆分而生成。實(shí)施例179-181通過超臨界流體色譜[SFC](甲醇/CO2)分離主要富含所需異構(gòu)體的其相應(yīng)混合物而生成。實(shí)施例183和184通過對映拆分由所述方法合成的其消旋體而生成。
實(shí)施例68 4-氯-N-{1-[1-乙基-6-(羥基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙基}苯磺酰胺
將包含粗2-(1-{[(4-氯苯基)磺?；鵠-氨基}乙基)-1-乙基-1H-苯并咪唑-6-羧酸乙基酯(實(shí)施例67，12.5mmol)的250mL圓形底燒瓶抽空和回填以N2(3x)。加入無水THF(30mL)，并將所得溶液冷卻至0攝氏度。滴加DIBAL(1.0M溶液，在THF中；50mL，50mmol)。在0攝氏度下1.5h之后，加入另外的DIBAL(14mL，14mmol)。所得溶液在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)小心地用含水MeOH淬滅(直至氣體停止釋放)，并將二相混合物分層。水層用EtOAc提取(2x)提取，并將合并的有機(jī)物用H2O洗滌，鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，和濃縮。粗品通過硅膠色譜(梯度洗脫；在100％EtOAc中的Rf＝0.27)而純化，得到無色至淺黃色固體(3.32g，68％)。
將以上步驟應(yīng)用于實(shí)施例76，得到實(shí)施例78。
實(shí)施例69 4-氯-N-{1-[6-(二氟甲基)-1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基]乙基}苯磺酰胺實(shí)施例69在兩步中由實(shí)施例68制備 步驟14-氯-N-[1-(1-乙基-6-甲?；?1H-苯并咪唑-2-基)乙基]苯磺酰胺
100mL圓底燒瓶裝有4-氯-N-{1-[1-乙基-6-(羥基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙基}苯磺酰胺(實(shí)施例68，1.18g，3.00mmol)和活化MnO2(85％；1.56g，15.3mmol)。加入丙酮(15mL)，和懸浮液在室溫下攪拌經(jīng)過周末?；旌衔锉晃鼮V通過硅藻土墊，并將濾餅用丙酮充分洗滌。將濾液濃縮，提供標(biāo)題化合物作為泡沫材料(1.18g，100％)。M/Z＝391。1H NMR(CDCl3)δppm1.46(t，J＝7.33Hz，3H)1.66(d，7＝6.82Hz，3H)4.15-4.26(m，1H)4.31(m，1H)4.89(m，1H)6.35(m，1H)7.11-7.21(m，2H)7.63(m，2H)7.73(m，1H)7.83(m，1H)7.90(m，1H)10.08(s，1H)。
步驟2 4-氯-N-{1-[6-(二氟甲基)-1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基]乙基}苯磺酰胺
50mL圓底燒瓶裝有4-氯-N-[1-(1-乙基-6-甲?；?1H-苯并咪唑-2-基)乙基]苯磺酰胺(得自步驟1，232mg，0.59mmol)和CHCl3(4mL)。加入新蒸的DAST(180μL，1.36mmol)，并將所得溶液在60攝氏度下加熱過夜。冷卻時(shí)，反應(yīng)混合物在CH2Cl2和H2O之間分配。水層用CH2Cl2提取，并將合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾和濃縮。粗品通過硅膠色譜(梯度洗脫；在50∶50己烷∶EtOAc中的Rf＝0.26)而純化，得到橙色油。從CH2Cl2/己烷中結(jié)晶，提供產(chǎn)物作為淺黃色固體(34mg，14％)。
實(shí)施例70 2-(1-{[(4-氯苯基)磺?；被鶀乙基)-1-乙基-1H-苯并咪唑-6-羧酸
250mL圓底燒瓶裝有2-(1-{[(4-氯苯基)磺?；鵠-氨基}乙基)-1-乙基-1H-苯并咪唑-6-羧酸乙基酯(實(shí)施例67，1.76g，4.04mmol)和二噁烷(10mL)。加入NaOH(732mg，18.3mmol)在H2O(6mL)中的溶液，并將混合物加熱至50攝氏度。在5h之后，反應(yīng)被冷卻和用H2O(20mL)稀釋。滴加濃HCl(～3mL)，無色固體沉淀，通過抽吸過濾而分離，用H2O洗滌，和在空氣空氣干燥，得到標(biāo)題化合物(1.14g，69％)。M/Z＝407。1H NMR δppm1.30(t，J＝7.20Hz，3H)1.38(d，J＝6.82Hz，3H)4.28-4.38(m，2H)4.82-4.91(m，1H)7.42(m，2H)7.55(m，1H)7.68(m，2H)7.78(m，1H)8.08(m，1H)8.62(m，1H)12.79(s，1H)。
由實(shí)施例70制備實(shí)施例71-73 實(shí)施例71-73由實(shí)施例70通過以下概述的一般步驟而制備。配有攪拌棒的試驗(yàn)管裝有2-(1-{[(4-氯苯基)磺酰基]-氨基乙基)-1-乙基-1H-苯并咪唑-6-羧酸(實(shí)施例70，0.33mmol)和PyBOP(0.37mmol)。加入二異丙基乙胺(70μL，0.39mmol)和CH2Cl2(1.0mL)，并將溶液在室溫下攪拌30min。隨后加入所需胺(～2當(dāng)量)，和混合物在室溫下攪拌2h。反應(yīng)用H2O(10mL)稀釋和用CH2Cl2(2x)提取。將合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，和濃縮。粗酰胺通過反相HPLC(5-95％在MeCN中的0.1％TFA/在H2O中的0.1％TFA；Atlantis 19×100柱；10min運(yùn)行)而純化。
將該步驟應(yīng)用于實(shí)施例76，得到實(shí)施例77。
制備實(shí)施例74和75 實(shí)施例74和75通過以下描述的一般方法用合適的胺將4-氯-N-[1-(1-乙基-6-甲?；?1H-苯并咪唑-2-基)乙基]苯磺酰胺(在以上實(shí)施例69的步驟1中生成)還原胺化而制備 用于還原胺化以制備實(shí)施例74和75的一般步驟25mL圓底燒瓶裝有4-氯-N-[1-(1-乙基-6-甲酰基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]苯磺酰胺(實(shí)施例69，1當(dāng)量)，相應(yīng)胺(1.5當(dāng)量)，和THF(～4mL/mmol醛)。加入NaBH(OAc)3(2當(dāng)量)，和反應(yīng)在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)在EtOAc和H2O之間分配，和水層進(jìn)一步用EtOAc提取。將合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，和濃縮。粗品通過反相HPLC而純化，得到所需化合物作為其TFA鹽。
實(shí)施例80 4-氯-N-(1-[1-乙基-6-(甲基磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙基)苯磺酰胺
將4-氯-N-{1-[1-乙基-6-(甲基硫代)-1H-苯并咪唑-2-基]乙基}苯磺酰胺(實(shí)施例79，659mg，1.61mmol)的250mL圓底燒瓶包含用MeOH(10mL)處理。溶液被冷卻至0攝氏度，并隨后加入臭氧(2.25g，7.32mmol氧化劑)和H2O?；旌衔锉慌潦覝亍Ｔ?小時(shí)之后，反應(yīng)用H2O(40mL)稀釋和混合物用CH2Cl2提取(2x)。將合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，和濃縮。粗品通過硅膠色譜(梯度洗脫；在25∶75己烷∶EtOAc中的Rf＝0.29)而純化，得到無色固體(459mg，64％)。
實(shí)施例95 4-氯-N-[1-(1-乙基-4-甲氧基-1H-咪唑[4，5-c1吡啶-2-基)乙基]苯磺酰胺
4-氯-N-[1-(4-氯-1-乙基-1H-咪唑[4，5-c]吡啶-2-基)乙基]苯磺酰胺(實(shí)施例94，20mg)在MeOH(1mL)中的溶液用20摩爾當(dāng)量甲醇鈉處理。所得溶液回流5h。反應(yīng)混合物濃縮得到粘稠膠，在反相HPLC上純化得到4-氯-N-[1-(1-乙基-4-甲氧基-1H-咪唑[4，5-c]吡啶-2-基)乙基]苯磺酰胺。
實(shí)施例96 4-氯-N-{1-[9-乙基-2-(三氟甲基)-9H-嘌呤-8-基]乙基}苯磺酰胺
實(shí)施例96由市售2-氨基-2-氰基乙酰胺在7個(gè)步驟中制備 步驟1 5-氨基-1-乙基-1H-咪唑-4-甲酰胺
向2-氨基-2-氰基乙酰胺(10g)在CH3CN中的溶液加入原甲酸三乙基酯酯和加熱回流2h。向冷卻溶液中加入乙胺(61mL，2M，在THF中)。溶液被攪拌過夜。形成沉淀物并收集，得到所需產(chǎn)物，5-氨基-1-乙基-1H-咪唑-4-甲酰胺作為固體(Hg)。M/Z 154。
步驟29-乙基-2-(三氟甲基)-1，9-二氫-6H-嘌呤-6-酮
向5-氨基-1-乙基-1H-咪唑-4-甲酰胺(2g)在EtOH(71mL)中的溶液加入三氟乙酸乙酯(15.44mL)，隨后加入乙醇鈉。反應(yīng)混合物被加熱回流24小時(shí)。粗混合物用飽和氯化銨水溶液稀釋和用EtOAc提取。將有機(jī)層濃縮和直接用于下一步驟。M/Z 232。
步驟36-氯-9-乙基-2-(三氟甲基)-9H-嘌呤
5-氨基-1-乙基-1H-咪唑-4-甲酰胺(約2g)在POCl3(10mL)中的溶液被加熱回流過夜。反應(yīng)混合物在真空下被濃縮和使用硅石色譜純化，得到6-氯-9-乙基-2-(三氟甲基)-9H-嘌呤作為固體。M/Z 250。
步驟41-[6-氯-9-乙基-2-(三氟甲基)-9H-嘌呤-8-基]乙酮
在-78攝氏度下向6-氯-9-乙基-2-(三氟甲基)-9H-嘌呤(200mg)在THF中的溶液加入LDA 90.7mL，1.8M)和攪拌35min，然后加入N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(252.8uL)。在攪拌0.5h之后，反應(yīng)用水淬滅和用EtOAc提取。將有機(jī)層濃縮?；旌衔锸褂霉枋V純化，得到1-[6-氯-9-乙基-2-(三氟甲基)-9H-嘌呤-8-基]乙酮。M/z 292。
步驟51-[9-乙基-2-(三氟甲基)-9H-嘌呤-8-基]乙醇
向1-[6-氯-9-乙基-2-(三氟甲基)-9H-嘌呤-8-基]乙酮(50mg)在EtOAc(1mL)中的溶液加入三乙胺，隨后加入碳上鈀(50mg)。反應(yīng)混合物在H2(1atm)下放置5h。反應(yīng)混合物濾過硅藻土墊和濃縮，得到1-[9-乙基-2-(三氟甲基)-9H-嘌呤-8-基]乙醇(40mg)。M/Z 260。
步驟6[(4-氯苯基)磺?；鵠{1-[9-乙基-2-(三氟甲基)-9H-嘌呤-8-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯
向1-[9-乙基-2-(三氟甲基)-9H-嘌呤-8-基]乙醇(30mg)在THF(1mL)中的溶液加入三苯基膦，[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基甲酸叔丁基酯(100mg)和偶氮二羧酸二異丙基酯(70ul)。反應(yīng)攪拌過夜。反應(yīng)混合物被濃縮和使用硅石柱純化，得到[(4-氯苯基)磺?；鵠{1-[9-乙基-2-(三氟甲基)-9H-嘌呤-8-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯。M/Z 533。
步驟7 4-氯-N-{1-[9-乙基-2-(三氟甲基)-9H-嘌呤-8-基]乙基}苯磺酰胺
將[(4-氯苯基)磺?；鵠{1-[9-乙基-2-(三氟甲基)-9H-嘌呤-8-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯在MeOH中的溶液用HCl(4mL，4N，在二噁烷中)處理。反應(yīng)混合物攪拌48h和被濃縮和在反相HPLC上純化，得到4-氯-N-{1-[9-乙基-2-(三氟甲基)-9H-嘌呤-8-基]乙基}苯磺酰胺(20mg)。
實(shí)施例97，98，103，104和144通過以下實(shí)施例97所表示的方法直接由相應(yīng)的酰胺起始原料(SM2)2ab，2ac，2e′和2ad，和合適的市售磺酰氯生成。實(shí)施例103和144通過超臨界流體色譜(MeOH/CO2)拆分對映異構(gòu)體而生成。實(shí)施例104類似地由2e′和合適的市售磺酰氯生成，只是反應(yīng)在室溫下而非在以下所述的微波中進(jìn)行并將所需產(chǎn)物通過柱色譜從未反應(yīng)的起始原料中分離以生成所需產(chǎn)物。
實(shí)施例97 4-氯-N-[(1R)-1-(6-氯-1-乙基-1H-咪唑[4，5-c]吡啶-2-基)乙基]苯磺酰胺
步驟1(2R)-N-(6-氯-4-乙基氨基-吡啶-3-基)-2-[(4-氯苯基)磺?；被鵠丙酰胺
向無水MeOH(20mL)中加入叔丁基N-[(1R)-1-[(6-氯-4-乙基氨基-吡啶-3-基)氨基甲?；鵠乙基]氨基甲酸酯(SM 2ab，1.3g，3.8mmol)，和在二噁烷中的HCl(20mL，4M溶液)。反應(yīng)在rt下保持1h。濃縮去除溶劑。向殘余物中加入DCM(15mL)，和混合物冷卻至-15攝氏度。加入p-氯苯磺酰氯(0.8g，3.9mmol)和Et3N(1.5mL，11.4mmol)。反應(yīng)被暖至rt 1h。在加入水(10mL)之后，用DCM(2×15mL)提取，干燥(Na2SO4)，和濃縮，產(chǎn)物被收集成固體(1.1g，60％產(chǎn)率)。M/Z 416。
步驟2 4-氯-N-[(1R)-1-(6-氯-1-乙基-1H-咪唑[4，5-c]吡啶-2-基)乙基]苯磺酰胺
在配有磁力攪拌棒的微波管中放置(2R)-N-(6-氯-4-乙基氨基-吡啶-3-基)-2-[(4-氯苯基)磺?；被鵠丙酰胺(0.3g，0.72mmol)，和加入AcOH(5mL)。反應(yīng)使用微波在150攝氏度下加熱0.5h。濃縮去除AcOH，并將所得殘余物溶解在EtOAc(15mL)中，用sat.NaHCO3處理和用EtOAc提取(2×10mL)。硅膠色譜純化提供標(biāo)題化合物作為白色固體(0.16g，55％產(chǎn)率)。
實(shí)施例141，149和152由表1所示的合適的實(shí)施例按照類似于以下Ex.106所述的方式生成。所有這些化合物也可中間體通過以上Ex.1所述的標(biāo)準(zhǔn)磺酰胺化步驟通過使用SC10與表1所示的合適的直接磺酰胺化而生成。Ex 178由Ex.177使用以下所述的方法而制備。
實(shí)施例106 (R)-5-(N-(1-(1-乙基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)氨磺?；?吡啶酰胺
配有攪拌棒的試驗(yàn)管裝有(R)-6-氰基-N-(1-(1-乙基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)吡啶-3-磺酰胺(Ex 105，82mg，0.19mmol)和濃硫酸(1mL)。所得混合物在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物傾倒到約20mL碎冰上，并將所得混合物用K2CO3處理直至混合物變成堿性?；旌衔镉肅H2Cl2提取(3x)，并將合并的有機(jī)提取物用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，和濃縮成無色固體。真空干燥，得到77mg(90％)分析純材料。
表6中列出的磺酰氯用于產(chǎn)生實(shí)施例106和108-110。
實(shí)施例111 (R)-4-氨基-N-(1-(1-乙基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)苯磺酰胺
包含(R)-N-(1-(1-乙基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-4-硝基苯磺酰胺(Ex.110，1.25g，2.83mmol)的250mL圓形底燒瓶裝有二氯化錫(II)二水合物(2.72g，12.05mmol)和EtOAc(15mL)。所得混合物使用80攝氏度油浴加熱。在1小時(shí)回流之后，反應(yīng)冷卻至室溫和用H2O(25mL)稀釋。加入飽和NaHCO3，造成氣體釋放和固體材料的沉淀。所得混合物被吸濾通過硅藻土墊，和反應(yīng)燒瓶和濾餅用EtOAc和H2O充分洗滌。將濾液層分離，和水層用EtOAc提取。將合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，和濃縮成粘稠油。產(chǎn)物從CH2Cl2/己烷中沉淀，得到973mg(84％)無色至淺黃色固體。
實(shí)施例128 R-5-氯-N-(1-(1-乙基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-6-肼基吡啶-3-磺酰胺
在氮清洗下，將R-5，6-二氯-N-(1-(1-乙基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)吡啶-3-磺酰胺(Ex.48，0.472g，0.00101mol)加入在50mL 3頸圓底燒瓶中的乙醇(15mL)，提供懸浮液。在單份中，加入水合肼(0.102g，0.00204mol；0.1mL)。通過加熱回流，固體都溶解。在90min回流之后，發(fā)現(xiàn)渾濁，并形成一些固體。在另1h之后，LC/MS顯示一些起始原料被留下和另加入0.1mL水合肼。在回流另2h之后，將反應(yīng)混合物冷卻和溶劑在減壓下被去除以提供固體。固體在乙酸乙酯和水之間分配，過濾并將有機(jī)層用水洗滌二次，隨后用飽和氯化鈉洗滌一次。在MgSO4上干燥之后，溶劑在減壓下被去除以提供所需產(chǎn)物作為白色固體，0.41g(88％)。
實(shí)施例133(R)-N-(1-(1-乙基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-6-乙炔基吡啶-3-磺酰胺
所有固體反應(yīng)物即，(R)-6-氯-N-(1-(1-乙基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)吡啶-3-磺酰胺(Ex.35，200mg，0.46mmols)在氮?dú)庀卤谎b入反應(yīng)容器。向該反應(yīng)混合物中加入DMF(0.5mL)和三乙胺(0.322mL)，然后加入三甲基甲硅烷基乙炔(0.30mL)。所得混合物在60攝氏度下加熱3h，此時(shí)所有的起始原料已被消耗。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫和加入四丁基氟化銨(1mL，1M，在THF中)并將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。將混合物濃縮以去除THF并隨后使用梯度的乙酸乙酯和己烷(20％至100％)進(jìn)行柱色譜以分離所需產(chǎn)物(65mg，33.3％)。
實(shí)施例129
R-5-氯-N-(1-(1-乙基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)吡啶-3-磺酰胺 在氮?dú)庀拢琑-5-氯-N-(1-(1-乙基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-6-肼基吡啶-3-磺酰胺(Ex.128，0.347mg，0.75mmol)在50mL 3頸圓底燒瓶中溶解在乙酸(9mL)中，通過加入水(3mL)而保持溶解。溶液被加熱回流，此時(shí)從加料漏斗中加入七水硫酸銅(II)(0.412mg，0.165mmol)溶解在5mL水中的溶液。在加入完成之后，溶液被另外回流75min。溶液冷卻，和溶劑被真空去除。殘余物在乙酸乙酯和稀(1份∶4份水)氫氧化銨溶液之間分配。有機(jī)層用稀釋氫氧化銨溶液洗滌，隨后50∶50(水∶飽和EDTA)溶液洗滌。有機(jī)層隨后用飽和氯化鈉溶液洗滌，和在MgSO4上干燥。在減壓下去除溶劑，得到棕色半固體。用二氯甲烷研磨該半固體，過濾得到0.15g黃白色固體。濾液在減壓下濃縮和通過中壓色譜(在二氯甲烷中的乙醇；在乙醇中的5％濃氫氧化銨)進(jìn)行色譜處理，以得到另一0.020g材料，總共0.017g(52％)的9∶1比率的R和S對映異構(gòu)體的混合物，通過手性HPLC進(jìn)一步拆分。
實(shí)施例130 N-(1-(1-乙基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-4-(嗎啉代甲基)苯磺酰胺
中間體9的鹽酸鹽(0.296g，0.00101mol)懸浮在THF(30mL)中和在冰-丙酮浴中冷卻。將N，N-二異丙基乙胺(0.528mL，0.00303mol)以單份加入懸浮液。將4-(溴甲基)苯磺酰氯(0.272g，0.00101mol)溶解在THF(5mL)中和滴加至混合物。反應(yīng)混合物在冰-丙酮浴中攪拌30min，隨后暖至室溫和另外攪拌30min。懸浮液再次在冰-丙酮浴中冷卻并將嗎啉(0.528mL，0.00606mol)以單份加入。反應(yīng)混合物隨后攪拌30min，同時(shí)在冰-丙酮浴中冷卻。在暖至室溫之后，反應(yīng)混合物回流6h。將所得懸浮液冷卻，和溶劑在減壓下被去除。殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)物用水洗滌二次，并用飽和氯化鈉溶液洗滌一次。在MgSO4上干燥之后，溶劑在減壓下被去除。
所得油通過閃蒸色譜(乙醇/二氯甲烷；在乙醇中的5％濃NH4OH)而純化，得到所需產(chǎn)物。溶劑在減壓下被去除以得到所需產(chǎn)物作為白色固體，0.17g(32％理論)。該材料被確定為約90％R-對映異構(gòu)體。
實(shí)施例134 3-(氨基甲基)-N-{(1R)-1-[1-乙基-6-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙基}-4-氟苯磺酰胺
25ml圓底燒瓶裝有3-氰基-N-{(1R)-1-[1-乙基-6-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙基}-4-氟苯磺酰胺(Ex.27，37.4mg，0.08mmol)和THF(2mL)。溶液被冷卻至0攝氏度和加入LAH(0.160mL，0.32mmol)。溶液變成紅色，暖至室溫和攪拌5hr。將冰和EtOAc(5mL)加入反應(yīng)混合物和攪拌10mins。水相用EtOAc提取(3mL×2)并將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌。有機(jī)層過濾，溶劑蒸發(fā)，和所得固體通過半制備HPLC而純化，提供所需產(chǎn)物(11.5mg，30％)。
實(shí)施例135 (R)-N-(1-(1-乙基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)嘧啶-5-磺酰胺
Ex.135在兩個(gè)步驟中由中間體9制備如下 步驟1 (R)-N-(1-(1-乙基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)-2-(乙基硫代)嘧啶-5-磺酰胺
50mL圓底燒瓶裝有中間體9(323mg，0.90mmol)和向其中加入CH2Cl2(5mL)和三乙胺(650μL，4.66mmol)。單獨(dú)的50mL圓底燒瓶裝有2-氯嘧啶-5-磺酰氯(217mg，1.02mmol)和CH2Cl2(3mL)，并將懸浮液冷卻至0攝氏度。滴加中間體9與CH2Cl2和三乙胺的溶液，隨后加入另外2x1mLCH2Cl2以漂洗剩余的試劑。混合物在0攝氏度下攪拌。在1小時(shí)之后，加入乙烷硫醇(200μL，2.70mmol)，隨后另外加入三乙胺(200μL，總共6.10mmol)。在3小時(shí)之后，另外加入200μL乙烷硫醇(總共5.40mmol)，和反應(yīng)被攪拌過夜。混合物在CH2Cl2和H2O之間分配，和水層用CH2Cl2提取。將合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，和濃縮。粗泡沫材料通過硅膠色譜(梯度洗脫；在50∶50己烷∶EtOAc中的Rf＝0.31)而純化，得到無色油，在真空中放置而結(jié)晶(99mg，24％)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm1.15(t，J＝7.33Hz，3H)1.29(t，J＝7.20Hz，3H)1.49(d，J＝6.82Hz，3H)2.81-2.91(m，2H)4.37(m，2H)4.95(m，1H)7.44(m，1H)7.57(m，1H)7.96(s，1H)8.58(s，2H)9.00(m，1H)。M/Z＝459。
步驟2 (R)-N-(1-(1-乙基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)嘧啶-5-磺酰胺
包含(R)-N-(1-(1-乙基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-2-(乙基硫代)嘧啶-5-磺酰胺(步驟1，79mg，0.17mmol)的50mL圓底燒瓶用Raney Ni(過量)在EtOH(～5mL)中的淤漿處理。所得混合物被加熱回流。在2小時(shí)之后，LC-MS顯示，硫化物完全轉(zhuǎn)化成所需分子量?；旌衔锉焕鋮s和被濾過硅藻土短塞。燒瓶和過濾器用MeOH洗滌，并將合并的濾液濃縮成固體殘余物。通過硅石凝膠色譜(梯度洗脫；在20∶80己烷∶EtOAc中的Rf＝0.18)而純化，得到無色油，從CH3CN/H2O溶液中凍干，得到無色固體(12mg，17％)。
實(shí)施例135也可通過以下兩步步驟而制備 步驟1 (R)-2-氯-N-(1-(1-乙基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)嘧啶-5-磺酰胺
包含(R)-叔丁基1-(1-乙基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基氨基甲酸酯(777mg，2.17mmol)的100mL圓形底燒瓶用4N HCl/二噁烷(～8mL)處理。在室溫下攪拌1小時(shí)之后，揮發(fā)份在減壓下蒸發(fā)。殘余物溶解在CH2Cl2(10mL)和NEt3(1.50mL，10.8mmol)中?；旌衔锉焕鋮s至0攝氏度，和將2-氯嘧啶-5-磺酰基氯(Beta Pharma，New Haven，CT；513mg，2.41mmol)一批加入。所得混合物在0攝氏度下攪拌。在1小時(shí)之后，反應(yīng)在CH2Cl2和H2O之間分配。水層用CH2Cl2提取，并將合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，和濃縮。粗品通過硅膠色譜(梯度洗脫；在60∶40己烷∶EtOAc中的Rf＝0.20)而純化，得到無色油，慢慢放置凝固(690mg)。M/Z＝433。
步驟2(R)-N-(1-(1-乙基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)嘧啶-5-磺酰胺
50mL圓形底燒瓶裝有(R)-2-氯-N-(1-(1-乙基-6-(三氟memyl)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)嘧啶-5-磺酰胺(在步驟1中生成，0.44mmol)，MgO(112mg，2.78mmol)，和10％Pd/C(92mg)。燒瓶被抽空和回填以H2(使用填充的球oon)，并隨后加入MeOH(2mL)。所得混合物在室溫下在1atm H2下攪拌。在4小時(shí)之后，反應(yīng)被吸濾通過Celite墊，并將反應(yīng)燒瓶和濾餅用MeOH充分洗滌。將合并的濾液濃縮，并將殘余物通過硅膠色譜(梯度洗脫；在20∶80己烷∶EtOAc中的Rf＝0.18)而純化，得到無色油。產(chǎn)物從CH2Cl2/己烷中沉淀，得到無色固體(67mg，38％)。
實(shí)施例158(R)-5-(N-(1-(1-乙基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)氨磺?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺 步驟1 (R)-5-(N-(1-(1-乙基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)氨磺?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸
包含(R)-甲基5-(N-(1-(1-乙基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸酯(Ex.40，465mg，1.01mmol)的50mL圓形底燒瓶裝有LiOH(195mg，8.14mmol)。加入THF(4mL)和H2O(2mL)，并將所得混合物在室溫下劇烈攪拌。在攪拌過夜之后，混合物用H2O(5mL)稀釋和用濃HCl(～1mL)處理，得到pH～1的混合物?；旌衔镌贓tOAc和H2O之間分配，和水層用EtOAc提取(2x)。將合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，和濃縮，得到無色至褐色固體(389mg，87％)。無需任何進(jìn)一步純化而使用。
步驟2 (R)-5-(N-(1-(1-乙基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺
包含(R)-5-(N-(1-(1-乙基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)氨磺酰)-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(在步驟1中生成，389mg，0.88mmol)的100mL圓形底燒瓶裝有HATU(369mg，0.97mmol)。加入無水DMF(3.0mL)，隨后加入4-甲基嗎啉(0.15mL，1.4mmol)，并將所得溶液在室溫下攪拌。在45分鐘之后，加入7N NH3/MeOH(1.0mL，7.0mmol)，隨后另外加入MeOH(1mL)。混合物在室溫下攪拌。在3小時(shí)之后，反應(yīng)用H2O(25mL)稀釋和用EtOAc提取(3x)。將合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，和濃縮。粗品通過硅膠色譜(梯度洗脫；在100％EtOAc中的Rf＝0.22)而純化，得到無色固體(259mg，67％)。
實(shí)施例163 (R)-4-(N-(1-(1-乙基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)氨磺?；?苯并酰胺
(R)-4-氰基-N-(1-(1-乙基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)苯磺酰胺(Ex.163，0.21g，0.50mmol)二噁烷(3mL)在20mL壓力管中得到透明溶液。加入在二噁烷中的4N HCl(3mL)，形成兩相體系。將管密封，并將內(nèi)容物在90攝氏度下加熱16h，導(dǎo)致完全轉(zhuǎn)化。將反應(yīng)混合物冷卻，并將揮發(fā)份在減壓下去除。將所得半固體溶解在乙腈(40mL)中并加入粉末碳酸鉀(0.077g；1.1當(dāng)量)。將懸浮液回流30min。揮發(fā)份從懸浮液中去除并將殘余物在乙酸乙酯和剛足以溶解無機(jī)鹽的水(約8的水層pH)之間分配。將有機(jī)層分離，并用水洗滌一次和用飽和氯化鈉溶液洗滌一次。在硫酸鎂上干燥之后，溶劑在減壓下被去除以得到白色固體(0.16g)。從乙腈中重結(jié)晶以得到純產(chǎn)物。(0.08g，36.2％)。
Ex.164由Ex.126如下所述而制備。實(shí)施例165類似地由Ex 127制備。
實(shí)施例164 (R)-3-(N-(1-(1-乙基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)氨磺?；?吡啶1-氧化物
在氮清洗下，(R)-N-(1-(1-乙基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)吡啶-3-磺酰胺(Ex.126，0.200g，0.5mmol)溶解在乙酸(10mL)中并將溶液加熱至85攝氏度。與乙酸(5mL)一起，加入在加料漏斗中的50％過氧化氫(0.046mL，0.75mmol)。將該溶液在15min內(nèi)滴加并將反應(yīng)混合物另外攪拌75分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻，和溶劑和過量試劑在減壓下被去除。所得殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)層用水洗滌兩次，隨后用飽和氯化鈉溶液洗滌。將所得物在硫酸鎂上干燥，過濾和溶劑在減壓下被去除以提供白色半固體。通過閃蒸色譜(5至20％乙醇/二氯甲烷；5％v∶v在乙醇中的濃氫氧化銨)而純化以得到所需產(chǎn)物作為白色粉末(0.13g，62.8％) 實(shí)施例166 (R)-4-(氯甲基)-N-(1-(1-乙基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)苯磺酰胺
在100mL圓底燒瓶中，(R)-叔丁基1-(1-乙基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基氨基甲酸酯(Boc保護(hù)的INT 9，0.543g，0.00152mol)溶解在二噁烷(15mL)中。(使用熱槍進(jìn)行一些加熱對于獲得透明溶液是必需的，隨后冷卻回到室溫)。在單份中，加入在二噁烷(5mL)中的4N HCl，形成兩相溶液。反應(yīng)混合物在室溫下快速攪拌3h。溶劑在減壓下被去除，以得到白色半固體。加入少部分的醚，并將懸浮液進(jìn)行超聲處理。將醚從固體中傾倒，并隨后重復(fù)該過程兩次以上。將盡管固體在真空下放置以去除揮發(fā)份。該固體隨后懸浮在四氫呋喃(20mL)中，和反應(yīng)在冰/丙酮浴中冷卻。滴加用四氫呋喃(5mL)稀釋的二異丙基乙胺(1.059mL，6.08mmol)，形成較稠的懸浮液。將4-(溴甲基)苯-1-磺酰氯(0.410g，0.00152mol)溶解在四氫呋喃(5mL)中和放置在加料漏斗中。在滴加內(nèi)容物之后，將反應(yīng)混合物暖至室溫和攪拌16h以上。懸浮液被加熱回流1h，使固體溶解。溶劑在減壓下被去除，并將在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)層用水洗滌兩次，隨后用飽和氯化鈉溶液洗滌一次。在硫酸鎂上干燥之后，溶劑在減壓下被去除以得到半固體。粗品通過閃蒸柱色譜使用在己烷中的50％乙酸乙酯至100％乙酸乙酯的梯度而純化以得到純產(chǎn)物。(0.34g，50％)。
實(shí)施例167 (R)-4-(氰基甲基)-N-(1-(1-乙基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)苯磺酰胺
在氮清洗下，(R)-4-(氯甲基)-N-(1-(1-乙基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)苯磺酰胺(Ex.166，0.22g，0.49mmol)溶解在乙腈(22mL)中。從注射器中加入三甲基甲硅烷基氰(0.132ml，0.99mmol)，用稍多一些的乙腈洗滌。隨后從加料漏斗中加入四丁基氟化銨(980ml，0.98mol；1M，在THF中)。反應(yīng)混合物隨后被加熱回流，和攪拌3h，導(dǎo)致起始原料被完全消耗。反應(yīng)混合物被冷卻，和溶劑在減壓下被去除。殘余物在乙酸乙酯和水之間分配，和有機(jī)層用水，隨后用鹽水洗滌。在硫酸鎂上干燥之后，溶劑在減壓下被去除并將通過閃蒸柱色譜使用在己烷中的50％至100％乙酸乙酯的梯度而純化以得到產(chǎn)物作為白色固體(0.2g，93.5％)。
實(shí)施例168 (R)-N-(1-(1-乙基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)-6-肼基吡啶-3-磺酰胺
在50mL 3頸圓底燒瓶中，在氮清洗下，將(R)-6-氯-N-(1-(1-乙基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)吡啶-3-磺酰胺(Ex.35，0.26g；0.0006mol)溶解在乙醇(15mL)中。水合肼(0.030g，0.00060mol)以單份加入，用稍多一些的乙醇洗滌，并將反應(yīng)混合物被加熱回流和保持6h。溶劑在減壓下被去除并將所得殘余物從2-丙醇中重結(jié)晶以得到所需產(chǎn)物(0.095g，36.9％)。
實(shí)施例169 6-氨基-5-氯-N-(1-(1-乙基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)吡啶-3-磺酰胺
將5，6-二氯-N-(1-(1-乙基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)吡啶-3-磺酰胺(Ex.48，0.238g，0.00051mol)，乙酰胺(0.030g，0.00051mol)，碳酸鉀(0.141g，0.001mol)和18-冠-6(0.013g，0.00005mol)一起加入在5mL微波管中的1.5mL乙腈。管被密封和加熱至160攝氏度3h。溶劑在減壓下被去除并將所得殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)層用水洗滌二次，隨后用飽和氯化鈉溶液洗滌一次。在硫酸鎂上干燥之后，溶劑被真空去除。所得殘余物通過閃蒸色譜使用100％DCM至具有在乙醇中的5％體積∶體積濃氫氧化銨的在DCM中的15％乙醇的梯度而純化以得到所需產(chǎn)物作為米色固體(0.045g，19.7％)。
實(shí)施例170 6-氨基-N-(1-(1-乙基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)吡啶-3-磺酰胺
6-氯-N-{(1R)-1-[1-乙基-6-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基)乙基}吡啶-3-磺酰胺(Ex.35，0.221g，0.00051mol)和氨(1.5mL，10.50mmol；7N，在甲醇中)被放在5mL微波管中。起始，反應(yīng)被加熱至120攝氏度和保持2h，結(jié)果非常少地轉(zhuǎn)化成所需胺。另外加熱至140攝氏度2h以提高轉(zhuǎn)化率。在160攝氏度下加熱16h之后，將反應(yīng)冷卻，和溶劑在減壓下被去除。殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)層用水提取兩次，并隨后用飽和氯化鈉溶液提取。在硫酸鎂上干燥之后，溶劑被真空去除。殘余物通過閃蒸色譜使用100％二氯甲烷至在二氯甲烷中的15％乙醇；在乙醇中的5％v∶v濃氫氧化銨的梯度)而純化以得到所需產(chǎn)物(0.045g，21.4％) 實(shí)施例171 N-(1-(1-乙基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-磺酰胺
在5mL壓力管中，6-氯-N-{(1R)-1-[1-乙基-6-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙基}吡啶-3-磺酰胺(Ex.35，0.212g，0.00049mol)溶解在二噁烷(1.5mL)中。5N氫氧化鈉溶液(1mL；0.005mol)以單份加入，并將管密封。在150攝氏度下加熱4h之后，LC/MC顯示幾乎沒有轉(zhuǎn)化。將反應(yīng)加熱至170攝氏度達(dá)另外4h。一些已轉(zhuǎn)化成所需產(chǎn)物。在170攝氏度下加熱另外8h之后，大多數(shù)起始原料被消耗。懸浮液通過加入乙酸而中和并隨后將揮發(fā)份在減壓去除。殘余物用部分熱乙醇，過濾掉固體。溶劑在減壓下被去除，和殘余物在乙酸乙酯和少部分水之間分配。有機(jī)層用水，隨后飽和氯化鈉溶液。在硫酸鎂上干燥之后，溶劑在減壓下被去除。殘余物通過閃蒸色譜使用100％二氯甲烷至在二氯甲烷中的15％乙醇；在乙醇中的5％v∶v濃氫氧化銨)的梯度而純化以得到所需產(chǎn)物(15mg，7％)。
實(shí)施例173和174 SM 2ac′如下所述被轉(zhuǎn)化成Ex.173和174.步驟1的產(chǎn)物進(jìn)行步驟2和步驟2′以分別產(chǎn)生Ex.173和174的消旋體，進(jìn)一步在手性HPLC上使用Ex.97所述的條件拆分以得到Ex.173和Ex.174。
步驟1 2-(6-氰基-吡啶-3-磺?；被?-N-(6-環(huán)丙基-4-乙基氨基-吡啶-3-基)-丙酰胺
將在二噁烷中的氯化氫(15mL，4M溶液)在室溫下加入N-[-1-[(6-環(huán)丙基-4-乙基氨基-吡啶-3-基)氨基甲?；鵠乙基]氨基甲酸叔丁基酯(SM2ac′，420mg，1.2mmol)(在10分鐘內(nèi)，白色固體發(fā)生沉淀)。所得混合物在室溫下攪拌2h。反應(yīng)混合物被濃縮。將殘余物加入DCM(20mL)，隨后在冰浴溫度下加入三乙胺(1.0mL，7.2mmol)。滴加在DCM(5mL)中的6-氰基-吡啶-3-磺酰氯(290mg，1.4mmol)溶液。將反應(yīng)混合物暖至室溫2h?；旌衔镉靡宜嵋阴ハ♂?，用sat.aq.NaHCO3溶液，水和鹽水洗滌。將有機(jī)提取物干燥(Na2SO4)，過濾，和濃縮。殘余物溶解在DCM中和通過閃蒸色譜(在氯仿中的0-4％MeOH的梯度)而純化，得到標(biāo)題化合物作為淺棕色固體(226mg，46％產(chǎn)率)。1E NMR(301MHz，DMSO-d6)δppm9.36(bs，1H)，9.10(d，7＝2.2Hz，1H)，8.85(d，J＝7.4Hz，1H)，8.42(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，8.32(s，1H)，8.25(d，J＝8.0Hz，1H)，7.71(s，1H)，6.53(s，1H)，4.14(t，J＝7.0Hz，1H)，3.19-3.30(m，2H)，1.96-2.08(m，1H)，1.31(d，J＝6.9Hz，3H)，1.18(t，J＝7.2Hz，3H)，0.93-1.02(m，4H)。M/z 414。
步驟2 6-氰基-吡啶-3-磺酸[1-(6-環(huán)丙基-1-乙基-1H-咪唑[4，5-c]吡啶-2-基)-乙基]-酰胺
2-(6-氰基-吡啶-3-磺?；被?-N-(6-環(huán)丙基-4-乙基氨基-吡啶-3-基)-丙酰胺(步驟1，226mg，0.55mmol)溶解在THF∶MeOH(6∶1，7mL)中和在微波中在120攝氏度下加熱15h(5h間隔)。反應(yīng)混合物被濃縮。殘余物通過閃蒸色譜用在氯仿中的5-10％MeOH洗脫而純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物作為白色固體(97mg，45％產(chǎn)率)。1H NMR(301MHz，DMSO-J6)δppm 9.14(s，1H)，8.85(d，J＝2.2Hz，1H)，8.51(s，1H)，8.17(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，7.95(d，J＝8.0Hz，1H)，7.42(s，1H)，4.95(q，J＝6.9Hz，1H)，4.25(q，J＝7.6Hz，2H)，2.03-2.28(m，1H)，1.44(d，J＝6.9Hz，3H)，1.30(t，J＝7.0Hz，3H)，0.89-0.98(m，4H)。M/z 396。產(chǎn)物在手性HPLC上對映拆分，提供Ex.173。
步驟2′5-[1-(6-環(huán)丙基-1-乙基-1H-咪唑[4，5-c]吡啶-2-基)-乙基氨磺?；鵠-吡啶-2-羧酸酰胺
2-(6-氰基-吡啶-3-磺酰基氨基)-N-(6-環(huán)丙基-4-乙基氨基-吡啶-3-基)-丙酰胺(步驟1，220mg，0.54mmol)溶解在MeOH(4mL)和含水氨中。混合物在微波中在120攝氏度下加熱1h(5h間隔)。反應(yīng)混合物被濃縮。殘余物通過閃蒸色譜用在氯仿中的5-10％MeOH洗脫隨后用醚/己烷研磨而純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物作為白色固體(146mg，68％產(chǎn)率)。1H NMR(301MHz，DMSO-d6)δppm 8.94(br..，1H)，8.86(d，J＝2.2Hz，1H)，8.56(s，1H)，8.22(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，8.14(s，1H)，8.03(d，J＝8.3Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.43(s，1H)，4.88-5.06(m，1H)，4.19-4.38(m，2H)，2.06-2.23(m，1H)，1.37(d，J＝6.9Hz，3H)，1.31(t，J＝7.2Hz，3H)，0.88-0.94(m，4H)。M/z 414。
產(chǎn)物在手性SFC(甲醇/CO2)上對映拆分，提供Ex.174。
實(shí)施例178 5-({[1-(1-乙基-1H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)-1-甲基乙基]氨基}磺酰基)吡啶-2-甲酰胺
將6-氰基-N-(2-(1-乙基-1H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)丙烷-2-基)吡啶-3-磺酰胺(Ex.177，142mg，0.38mmols)放在圓底燒瓶中和向其中加入在二噁烷中的4M HCl(10mL)。將所得物在室溫下攪拌和當(dāng)另外加入在二噁烷中的4M HCL(10mL)時(shí)被發(fā)現(xiàn)僅慢慢地轉(zhuǎn)化成所需產(chǎn)物，并將所得物攪拌經(jīng)過周末。在室溫下攪拌總共4天之后，反應(yīng)混合物被濃縮并將所得物小心地中和并將產(chǎn)物提取到乙酸乙酯層(3×30mL)中。將有機(jī)物在無水硫酸鈉上干燥，過濾和濃縮。所得材料使用在己烷中的50％乙酸乙酯至在乙酸乙酯中的15％甲醇的梯度而純化以得到所需產(chǎn)物(26mg，17.46％)。
實(shí)施例187 (R)-N-(1-(1-乙基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-1-甲基-1H-吡咯-2-磺酰胺
步驟1 1-甲基-1H-吡咯-2-亞磺酸鋰
爐干燥的100mL圓形底燒瓶趁熱被抽空并在N2下冷卻。燒瓶裝有1-甲基-1H-吡咯(1.00mL，11.3mmol)和無水THF(12mL)，并將所得溶液冷卻至-78攝氏度。滴加n-BuLi(在己烷中的2.5M；5.0mL，12.5mmol)，并將所得混合物在-78攝氏度下攪拌5分鐘并隨后暖至室溫。在室溫下攪拌過夜之后，混合物被冷卻回到-78攝氏度，和引入SO2(過量)。所得混合物在-78攝氏度下攪拌5分鐘和是隨后暖至室溫。在室溫下5小時(shí)之后，就揮發(fā)性組分在減壓下蒸發(fā)。殘余物用醚研磨和隨后真空干燥，得到褐色固體。收集1.76g材料。直接使用而無需任何進(jìn)一步純化。
步驟2 (R)-N-(1-(1-乙基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-1-甲基-1H-吡咯-2-磺酰胺
50mL圓形底燒瓶裝有(R)-1-(1-乙基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯(Boc保護(hù)的Int 9,236mg，0.66mmol)和4NHCl/二噁烷(3mL)。所得溶液在室溫下攪拌1小時(shí)和隨后在減壓下濃縮。所得殘余物溶解在CH2Cl2(3mL)和NEt3(500μL，3.6mmol)中。同時(shí)，單獨(dú)的25mL圓形底燒瓶裝有1-甲基-1H-吡咯-2-亞磺酸鋰(189mg，1.25mmol)，CH2Cl2(3mL)，和H2O(3mL)。該二相混合物在劇烈攪拌下被冷卻至0攝氏度，并隨后加N-氯琥珀酰亞胺(164mg，1.23mmol)?；旌衔镌趧×覕嚢柘卤慌潦覝?。在30分鐘之后，反應(yīng)被轉(zhuǎn)移至分離漏斗，和有機(jī)層被排放到包含去保護(hù)胺的燒瓶。該混合物在室溫下攪拌。在室溫下攪拌過夜之后，混合物在CH2Cl2和H2O之間分配，和水層用CH2Cl2提取。將合并的有機(jī)物干燥(MgSO4)，過濾，和濃縮。粗品通過硅膠色譜(梯度洗脫；在60∶40己烷∶EtOAc中的Rf＝0.19)而純化，得到淺黃色油。產(chǎn)物從MeOH/H2O中沉淀，得到無色固體(25mg，9％)。MJZ＝400。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.27-1.36(m，6H)3.77(s，3H)4.28-4.34(m，1H)4.36-4.42(m，1H)4.72(m，1H)5.94(m，1H)6.62(m，1H)6.93(m，1H)7.48(m，1H)7.76(m，1H)8.00(m，1H)8.42(m，1H)。
5-({[1-(1-乙基-1H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)-1-甲基乙基]氨基}磺?；?吡啶-2-甲酰胺 中間體1 [(1R)-1-(1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]胺
N-乙基-1，2-亞苯基二胺(起始原料(SM)1h，14.7mmol)和D-丙氨酸(2.2g，22.0mmol)被吸收到6N HCl(15.0mL)中并將混合物回流6天。反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻，使用2N NaOH堿化和用EtOAc提取(3×50mL)。有機(jī)層用鹽水洗滌(10mL)洗滌，干燥和真空濃縮，得到深棕色粘稠膠，通過閃蒸柱色譜使用硅膠和CHCl3/MeOH(95∶5)作為洗脫劑而純化，得到中間體1作為棕色油，81％產(chǎn)率。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.78-7.72(m，1H)，7.37-7.21(m，3H)，4.36-4.17(m，3H)，1.81(br，2H)，1.61(d，J＝6.9Hz，3H)，1.45(t，J＝7.1Hz，3H)。M/Z＝189 起始原料1h
N-乙基-1，2-亞苯基二胺 向1-乙基-2-硝基苯胺(5.0g，30.0mmol)在EtOH(100mL)中的溶液加入在10％的碳上Pd(1.24g)。混合物在Parr裝置中在50psi H2氣體下反應(yīng)2h?；旌衔锉粸V過硅藻土。硅藻土用EtOAc洗滌，并將合并的有機(jī)溶劑真空濃縮，得到產(chǎn)物作為棕色油(4.0g，100％產(chǎn)率)，直接用于下一步驟。1HNMR(300MHz，CDCl3)56.72-6.68(m，4H)，3.19-3.12(m，5H)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H)。M/Z 136。
表2所示的中間體2-7按照與中間體1類似的方式，使用合適的市售氨基酸而制備。
表2

中間體8
1-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)乙胺 中間體8按照用于制備中間體1的類似方式但使用N-甲基-1，2-亞苯基二胺(起始原料1i)和BOC-Ala-OH而制備。1H NMR(300MHz，CDCl3)1.57(d，3H)3.79(s，3H)4.07-4.52(m，1H)4.81(s，2H)7.10-7.69(m，3H)7.57-7.98(m，1H)。M/Z 176。
起始原料1i N-甲基-1，2-亞苯基二胺
N-甲基-2-硝基苯胺(3.0g；0.05mol)溶解在約120mL乙醇中成為透明黃色溶液。環(huán)己烯(40mL；0.4mol)和10％碳上鈀(2.65g；5mol％)順序地以單份加入。所得懸浮液被加熱回流和保持16h。反應(yīng)混合物被趁熱濾過硅藻土墊并將濾餅用少部分的熱乙醇洗滌。濾液在減壓下濃縮，得到產(chǎn)物作為紅色-棕色油，直接用于隨后步驟。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.84(s，3H)3.32(s，3H)6.49-6.82(m，3H)6.78-7.01(m，1H)M/Z＝123。
中間體9-16和25-52如上方案2所一般地描述，通過將合適的酰胺起始原料2(SM 2)與合適的環(huán)化反應(yīng)劑按照四種方法之一進(jìn)行反應(yīng)而生成(1AcOH；2Lawesson′s試劑，34M HCl/二噁烷或4連二硫酸鈉/醛。
方法1AcOH 中間體11； 步驟I [(1R)-1-(1-乙基-7-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯
得自以前步驟的((1R)-2-{[2-(乙基氨基)-3-甲氧基苯基]氨基}-1-甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁基酯(SM 2c)(2.75mmols)溶解在AcOH(6mL)中和加熱至65攝氏度達(dá)2h。反應(yīng)混合物在減壓下被濃縮和通過閃蒸色譜(在己烷中的30％乙酸乙酯)純化，得到所需產(chǎn)物作為白色粉末(180mg，22％)。標(biāo)題產(chǎn)物在LC-MS表征之后進(jìn)行下一步驟。
步驟II [(1R)-1-(1-乙基-7-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]胺鹽酸鹽(中間體11)
[(1R)-1-(1-乙基-7-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(0.18g，0.56mmol)和4MHCl/二噁烷(3mL)被放在配有攪拌棒和橡膠隔膜的圓底燒瓶中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌40分鐘隨后在減壓下濃縮和真空干燥，得到0.148g標(biāo)題化合物。M/Z 219。
方法2Lawesson′s試劑 中間體15； 步驟I (2-{[2-(乙基氨基)吡啶-3-基]氨基}-1-甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁基酯(SM 2g)
將Boc-Ala-OH(0.367g，1.93mmols)放在配有攪拌棒的圓底燒瓶中并加入DCM(2mL)。向所得均相溶液中加入DIEA(0.34mL，1.93mmols)和PYBOP(1.0g，1.93mmols)。就所得混合物攪拌15分鐘并隨后慢慢加入包含N2-乙基吡啶-2，3-二胺(SM Ig)(0.24g，1.75mmols)和DCM(2mL)的另一圓底燒瓶。所得混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物被濃縮成厚糖漿。使用乙酸乙酯重構(gòu)溶液并用水洗滌，隨后鹽水洗滌。有機(jī)層在硫酸鈉(無水)上干燥，過濾和濃縮成固體。將如此得到的固體粗品通過柱色譜使用在己烷中的10％乙酸乙酯至100％乙酸乙酯的梯度隨后使用在乙酸乙酯中的5％甲醇而純化以得到黃白色粉末形式的所需產(chǎn)物(0.305mg，60％)，1H NMR(MeOH-d4)δ7.96(d，1H)，7.84(bs，1H)，7.54(d，1H)，6.60(dd，1H)，5.04(q，1H)，3.42(q，2H)，1.50(s，9H)，1.48(d，3H)，1.28(t，3H)。M/Z 308 步驟II [1-(3-乙基-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)乙基]胺二鹽酸鹽(中間體15)
將(2-{[2-(乙基氨基)吡啶-3-基]氨基}-1-甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁基酯(0.168g，0.54mmols)，二噁烷(3mL)和Lawesson′s試劑(0.109g，0.27mmols)放在配有攪拌棒的微波管中并將所得混合物在微波中在150攝氏度下加熱2h。將該所得混合物放在圓底燒瓶中，濃縮成深棕色固體，隨后在二噁烷中重構(gòu)，過濾，濃縮和使用4M HCl/二噁烷(5mL)進(jìn)行BOC基團(tuán)的去保護(hù)。粗反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2h和在減壓下濃縮，得到胺鹽酸鹽，無需進(jìn)一步純化而使用。M/Z 190。
方法34M HCl/二噁烷 中間體16[1-(1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基)-1-甲基乙基]胺鹽酸鹽
將[1-(2-乙基氨基-苯基氨基甲?；?-1-甲基乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(SM 2h)(0.600g，1.86mmol)在4M HCl/二噁烷(5.0mL)中回流過夜。溶劑被蒸發(fā)以得到標(biāo)題化合物(0.576g)，無需進(jìn)一步純化而用于下一步驟。對于NMR分析，將少量(0.020g)粗品使用2N NaOH堿化和用EtOAc提取。有機(jī)層被真空濃縮，得到產(chǎn)物作為游離堿。
1H NMR(游離堿)(300MHz，CDCl3)δ7.76-7.73(m，1H)，7.36-7.22(m，3H)，4.66(q，J＝7.1Hz，2H)，3.50-3.48(m，2H)，1.70(br，3H)，1.57(br，3H)，1.48(t，J＝7.1Hz，3H)。M/Z203。
方法3′在乙醇中的2M HCl和在二噁烷中的4M HCl 中間體59 1-(1-乙基-1H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基)-1-甲基-乙胺；鹽酸鹽
[1-(3-乙基氨基-吡啶-2-基氨基甲?；?-1-甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯 (SM2ai，1.93g，6mmol)在N2atm下懸浮于在二噁烷中的4M HCl(50mL)和在乙醇中的2.5M HCl(15mL)和回流16h。溶劑被蒸發(fā)和所得固體用醚研磨，過濾和在真空下干燥以得到所需產(chǎn)物(1.4g，99％)。
方法4連二硫酸鈉，醛 中間體30 (R)-1-(1-乙基-5，6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙胺
步驟1 (R)-[1-(1-乙基-5，6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯
將(4，5-二甲氧基-2-硝基-苯基)乙胺(0.23g，1mmol)和Boc-D-Ala-CHO(SM lae，0.17g，1mmol)在EtOH(4mL)中的溶液或懸浮液用新制備的1M aq.Na2S2O4(3mmol，3mL)處理。在70攝氏度下加熱反應(yīng)混合物5-12h之后，將它冷卻至rt和用5N aqNH4OH滴加處理。所得殘余物用EtOAc提取二次。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌和在無水MgSO4上干燥和濃縮。所得產(chǎn)物隨后通過閃蒸色譜在硅膠上使用35-80％EtOAc/己烷作為洗脫劑而純化。產(chǎn)率0.37g(60％)。1H NMR(300MHz，DMSO-^6)δ7.42(d，J＝8.5Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.10(s，1H)，4.97(m，1H)，4.22(m，2H)，3.81(s，3H)，3.76(s，3H)，1.48(d，J＝6.9Hz，3H)，1.38(s，9H)。(M/Z＝349。
步驟2 (R)-1-(1-乙基-5，6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙胺(中間體30)
(R)-[1-(1-乙基-5，6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]氨基甲酸叔丁基酯(步驟1，0.34g，0.58mmol)與在二噁烷中的4M HCl(5mL，20.0mmol)反應(yīng)，得到產(chǎn)物作為鹽酸鹽。產(chǎn)率0.28g。M/Z 249。如果步驟2使用TFA/DCM(1∶1，v/v)替代4M HCl/二噁烷而進(jìn)行，那么得到相應(yīng)三氟乙酸鹽(如同中間體32的情形) 方法54N HCl/二噁烷和氫氧化鈉，乙醇 中間體53(R)-1-(1-乙基-6-甲氧基-1H-咪唑[4，5-c]吡啶-2-基)乙胺
包含粗(R)-1-(4-(乙基氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸叔丁基酯(最多2.13mmol)，(SM 2ad′，0.719g)的100mL圓底燒瓶裝有4N HCl/二噁烷(6mL)，并將混合物在室溫下攪拌。在2小時(shí)之后，二噁烷和過量HCl在減壓下被蒸發(fā)。殘余物溶解在無水EtOH(8mL)中，和加入固體NaOH(406mg，10.2mmol)。將混合物放在80攝氏度油浴中。在90分鐘之后，加入另外440mg NaOH(21.2mmol總)，和繼續(xù)加熱。在另3小時(shí)之后，將反應(yīng)冷卻。混合物在減壓下被濃縮，和殘余物在CH2Cl2和H2O之間分配。水層用CH2Cl2提取，并將合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，在MgSO4上干燥，過濾，和濃縮成深紅色油。該材料無需進(jìn)一步純化而使用。
中間體60由起始原料2ac′通過下述方法制備。將以下描述的方法5′應(yīng)用于起始原料2a，得到中間體61。
方法5′(微波條件) 中間體601-(6-環(huán)丙基-1-乙基-1H-咪唑[4，5-c]吡啶-2-基)-1-甲基-乙胺 在N2atm下向[1-(6-環(huán)丙基-4-乙基氨基-吡啶-3-基氨基甲?；?-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(SM 2ac′，696mg，2.0mmol)中加入在二噁烷中的4M HCl(20mL)。在室溫下攪拌2h。溶劑通過蒸發(fā)而去除并將殘余物真空干燥。殘余物溶解在10％aq.NaOH(4mL)和EtOH(10mL)中。混合物在80攝氏度下在微波反應(yīng)器中加熱2h。反應(yīng)混合物被濃縮。殘余物在水/氯仿之間分配，和用氯仿提取。有機(jī)層干燥(Na2SO4)，過濾和濃縮，得到1-(6-環(huán)丙基-1-乙基-1H-咪唑[4，5-c]吡啶-2-基)-乙胺作為淺棕色油。中間體9，10和12-14通過以上針對中間體11，15和16所述的三種方法之一使用表3所給出的特定酰胺起始原料(SM2)而制備。
表3










中間體17-23通過以下針對中間體17所述的方法而生成。
中間體17[1-(1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基)丙基]胺鹽酸鹽
25ml圓底燒瓶裝有以上叔丁基[1-(1H-苯并咪唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(起始原料3；0.045g，0.17mmol)和THF(5mL)。溶液用碳酸銫(0.25g，0.75mmol)和n-丙基碘(18μL，0.19mmol)處理，和在室溫下攪拌過夜。揮發(fā)性組分在減壓下蒸發(fā)。所得殘余物通過硅膠色譜(EtOAc/己烷40∶60)而純化，得到40mg所需產(chǎn)物(77.65％)。隨后溶解在4NHCl/二噁烷(1.5mL)中并將溶液攪拌1.5小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，隨后在高真空下干燥，以定量產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物。
制備起始原料3 [1-(1H-苯并咪唑-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯
將Boc-Ala-OH(1.56g，8.24mmol)和4-甲基嗎啉(0.91毫升，8.24mmol)在DMF(15毫升)中的溶液在-20攝氏度下用氯甲酸異丁酯(1.08毫升，8.24mmol)處理。在-20攝氏度下10min之后，加入o-亞苯基二胺(0.89g，8.24mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌，同時(shí)慢慢暖至室溫(1h)和隨后攪拌3h。溶劑被蒸發(fā)，和殘余物在EtOAc和H2O之間分配。EtOAc層用5％NaHCO3和鹽水洗滌和干燥。溶液被過濾，溶劑被蒸發(fā)，和殘余物溶解在冰AcOH(15毫升)中。溶液在65攝氏度下加熱1h。溶劑被蒸發(fā)和殘余物通過硅膠色譜(EtOAc/己烷50∶50)而純化，得到淺白色固體(750mg，38％)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.40(s，9H)，1.47(d，3H)，3.17(d，1H)，4.86(m，1H)，7.13(m，2H)，7.49(m，2H)。M/Z＝261。
表4所示的中間體18-20按照與中間體17類似的方式使用起始原料3(用于中間體18和19)和起始原料4(用于中間體20)和合適的市售烷基鹵而制備。
制備起始原料4(SM4) [(1R)-1-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯
按照類似于起始原料3的方式指標(biāo)，除了1，2-二胺-4，5-二氟苯用于替代o-亞苯基二胺以得到SM4作為白色固體(107mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.47(s，9H)，1.76(t，3H)，5.01(m，1H)，5.36(d，1H)，7.36-7.41(t，2H)。M/Z＝297。
表4

中間體21[1-(1-環(huán)丙基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]胺
步驟I [2-({(1E)-1-[(1E′)-1-氨基丙-1-烯-1-基]丁-1，3-二烯-1-基}氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁基酯
Boc-Ala-OH(1.56g，8.24mmol)和4-甲基嗎啉(0.91毫升，8.24mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(DMF，15毫升)中的溶液在-20攝氏度下用氯甲酸異丁酯(1.08毫升，8.24mmol)處理。在-20攝氏度下10min之后，加入o-亞苯基二胺(0.89g，8.24mmol)。攪拌反應(yīng)混合物，同時(shí)慢慢暖至室溫(1h)并隨后攪拌3h。溶劑被蒸發(fā)，和殘余物在乙酸乙酯和H2O之間分配。EtOAc層用5％NaHCO3和鹽水洗滌和在Na2SO4上干燥。溶液被過濾，溶劑被蒸發(fā)，和殘余物從EtOAc中重結(jié)晶，得到[2-({(1E)-1-[(1E)-1-氨基丙-1-烯-1-基]丁-1，3-二烯-1-基}氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁基酯，而無需進(jìn)一步純化而進(jìn)行下一步驟。M/Z 279。
步驟II (2-{[2-(環(huán)丙基氨基)苯基]氨基}-1-甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁基酯
將來自步驟I的胺，即[2-({(1E)-1-[(1E)-1-氨基丙-1-烯-1-基]丁-1，3-二烯-1-基}氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁基酯(2.07g，7.42mmol)，AcOH((1.20ml，29.68mmol)和MeOH(12毫升)放在100毫升圓底燒瓶中。在室溫下滴加[(1-乙氧基環(huán)丙基)氧基]-三甲基硅烷(1.78g，29.68mmol)并將反應(yīng)混合物在N2氣氛下在67-69攝氏度下回流3h。所得混合物使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器被真空濃縮以得到[2-({2-[(1-乙氧基環(huán)丙基)氨基]苯基}氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁基酯(2.69g)，(M/Z363)。向100ml圓底燒瓶中加入NaBH4(0.56g，14.83mmol)和無水THF(20毫升)。在冷卻至5攝氏度和滴加BF3-Et2O配合物(2011g，14.83mmol)之后，混合物在5攝氏度下在N2氣氛下攪拌1h。在5-10攝氏度下在20mins的時(shí)間內(nèi)向該燒瓶中滴加溶解在THF(10毫升)中的粗品([2-({2-[(1-乙氧基環(huán)丙基)氨基]苯基}氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁基酯)。在室溫下攪拌5h，回流2h，和通過蒸餾而回收THF之后，將混合物冷卻至室溫和倒入水(50m)中。所得混合物用Et2O(2x50毫升)提取。Et2O層用水(2×50毫升)洗滌和在無水Na2SO4上干燥，隨后使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器去除Et2O以得到標(biāo)題化合物(1.2g)。M/Z 319。產(chǎn)物用于下一環(huán)化反應(yīng)步驟而無需進(jìn)一步純化。
步驟III [1-(1-環(huán)丙基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]胺鹽酸鹽(中間體21)
(2-{[2-(環(huán)丙基氨基)苯基]氨基}-1-甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁基酯(1.2g，7.42mmols)溶解在4M HCl/二噁烷(10mL)中和在室溫下攪拌1h以去除BOC基團(tuán)。反應(yīng)混合物在減壓下被濃縮和真空干燥以得到標(biāo)題化合物(0.43g)，M/Z 201。
中間體40，41和43由BOC保護(hù)的中間體39制備，如下針對中間體40進(jìn)行描述 中間體43 [(1R)-1-(1-乙基-5-吡啶-3-基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]胺
步驟1[(1R)-1-(1-乙基-5-吡啶-3-基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯
在氮?dú)庀?，叔丁基[1-(5-溴-1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯(Boc保護(hù)的中間體39，367mg，1mmol)，吡啶基硼酸(180mg，1.5mmol)，碳酸鉀(483mg，3.5mmol)，和(DPPF)PdCl2(42mg，0.05mol)在隔膜封蓋的試驗(yàn)管中合并。加入二噁烷(2mL)和水(0.5mL)并將混合物在90攝氏度下攪拌12小時(shí)?；旌衔镌诙燃淄楹退g分配和水層用二氯甲烷提取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌和在硫酸鎂上干燥。溶劑被真空去除并將材料通過閃蒸色譜而純化。
HNMR(DMSO-J6)1.32(t，3H)，1.38(s，9H)，1.52(d，3H)，4.30(m，2H)，5.05(m，1H)，7.47(m，1H)，7.57(d，1H)，7.65(d，1H)，7.94(s，1H)，8.09(d，1H)，8.53(d，1H)，8.92(s，1H) 步驟2[(1R)-1-(1-乙基-5-吡啶-3-基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]胺；
吡啶基苯并咪唑氨基甲酸酯(170mg，0.46mmol)在室溫下于在二噁烷中的4N HCl(3mL)中攪拌。在¨時(shí)之后，溶劑被真空去除，得到粗品作為HCl鹽。M/Z 266。
中間體52； 1-(4-氯-1-乙基-1H-咪唑[4，5-c]吡啶-2-基)乙胺[1-(4-氯-1-乙基-1H-咪唑[4，5-c]吡啶-2-基)乙基]胺
步驟1 4-氯-1-乙基-1H-咪唑[4，5-c]吡啶
向2-氯-N4-乙基吡啶-3，4-二胺(SM lac，2g)在三乙基鄰甲酸酯(30mL)中的溶液加入HCl(12N，1.3mL)。反應(yīng)在rt下攪拌12h。反應(yīng)混合物在真空下被濃縮?；旌衔锸褂霉枘z色譜而純化，得到4-氯-1-乙基-1H-咪唑[4，5-c]吡啶(900mg)。M/Z 181。
步驟24-氯-1-乙基-1H-咪唑[4，5-c]吡啶-2-甲醛
在-78攝氏度下向4-氯-1-乙基-1H-咪唑[4，5-c]吡啶(500mg)在THF(14mL)中的溶液加入n-BuLi(2.4mL，2.5M，在己烷中)。反應(yīng)混合物在該溫度下攪拌45min并隨后加入DMF(1.10mL，14.3mmol)。將所得溶液用水淬滅隨后用氯仿(2×20mL)提取。將合并的有機(jī)層在Na2SO4上干燥和濃縮，得到粗品4-氯-1-乙基-1H-咪唑[4，5-c]吡啶-2-甲醛作為黃色固體，直接用于下一步驟。M/Z＝209。
步驟3 N-[(1E)-(4-氯-1-乙基-1H-咪唑[4，5-c]吡啶-2-基)亞甲基]-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺
4-氯-1-乙基-1H-咪唑[4，5-c]吡啶-2-甲醛(以上制備)在二氯甲烷中的溶液用2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(518mg，4.28mmol)和硫酸銅(4g)處理。所得溶液在室溫下攪拌18h。反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，過濾和濃縮，得到N-[(1E)-(4-氯-1-乙基-1H-咪唑[4，5-c]吡啶-2-基)亞甲基]-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(380mg)，直接用于下一步驟。M/Z＝312。
步驟4 N-[1-(4-氯-1-乙基-1H-咪唑[4，5-c]吡啶-2-基)乙基]-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺
N-[(1E)-(4-氯-1-乙基-1H-咪唑[4，5-c]吡啶-2-基)亞甲基]-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(以上制備)在THF中的溶液用甲基溴化鎂(2.4mL，1M，在THF中)在-78攝氏度下處理。所得溶液攪拌過夜和慢慢暖至室溫。反應(yīng)混合物被慢慢倒入氯化銨的飽和溶液(20mL)中和用DCM(2×30mL)提取。將合并的有機(jī)層在Na2SO4上干燥和濃縮，得到N-[1-(4-氯-1-乙基-1H-咪唑[4，5-c]吡啶-2-基)乙基]-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺作為黃色固體，直接用于下一步驟。M/Z＝328。
步驟51-(4-氯-1-乙基-1H-咪唑[4，5-c]吡啶-2-基)乙胺[1-(4-氯-1-乙基-1H-咪唑[4，5-c]吡啶-2-基)乙基]胺
N-[1-(4-氯-1-乙基-1H-咪唑[4，5-c]吡啶-2-基)乙基]-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(以上制備)在MeOH(2mL)中的溶液用鹽酸(1.8mL，4M)處理。所得溶液被攪拌過夜。反應(yīng)混合物濃縮得到產(chǎn)物作為粘稠膠。向該材料中加入溶劑混合物MeOH/Et2O(V/V＝1∶3，約10mL)。1-(4-氯-1-乙基-1H-咪唑[4，5-c]吡啶-2-基)乙胺[1-(4-氯-1-乙基-1H-咪唑[4，5-c]吡啶-2-基)乙基]胺作為白色固體從溶液中沉淀。M/Z＝224。
制備酰胺起始原料(SM)2a-2z和2aa-2aj 起始原料2a
Boc-D-Ala-OH(1.78g，9.4mmols)被放在配有攪拌棒的圓底燒瓶和向其中加入DCM(10mL)。向所得的均相溶液中加入DIEA(3.3mL，19mmols)和PYBOP(4.9g，9.4mmols)。將所得混合物攪拌15分鐘并隨后慢慢加入包含N-乙基-4-氨基苯并三氟化物(起始原料1，1.74g，8.5mmols)和DCM(10mL)的另一圓底燒瓶。所得混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物濃縮成稠糖漿和真空干燥并以其粗品形式用于下一步驟。M/Z 375.2a的S異構(gòu)體(起始原料2a″)以及消旋體(起始原料2a′)按照以上步驟制備，其中相應(yīng)地將起始原料1與市售Boc-1-Ala-OH和Boc-DL-Ala-OH反應(yīng)。
起始原料2b-2g按照類似于起始原料2a的方式由表5所給出的合適的起始原料1b-1g開始制備。起始原料2h類似地由合適的市售BOC保護(hù)的氨基酸和起始原料1h制備。消旋體和L-異構(gòu)體通過使用具有合適的手性性的Boc-Ala-OH而生成。起始原料2a手2ai所述而制備如下。起始原料2w通過上述用于2a的方法使用外消旋Boc-Ala-OH或以下用于2ah的方法使用Boc-D-ala-OH而制備，產(chǎn)生2w’。
起始原料2ah
50mL圓形底燒瓶裝有BOC-D-Ala-OH(480mg，2.54mmol)和加入N，N′-羰基二咪唑(411mg，2.53mmol)，CH2Cl2(3mL)，并將所得溶液在室溫下攪拌。在75分鐘之后，混合物被轉(zhuǎn)移至包含如WO2002050062所述制備的粗N4-乙基-6-(三氟甲基)吡啶-3，4-二胺(起始原料1aj；446mg，2.17mmol的單獨(dú)50mL圓形底燒瓶中。使用另外4x1mL CH2Cl2漂洗剩余試劑，并將所得混合物放在45攝氏度油浴中。在45攝氏度下攪拌60小時(shí)之后，反應(yīng)冷卻?；旌衔镌贑H2Cl2和H2O之間分配，和水層用CH2Cl2提取。將合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，和濃縮。粗品通過硅膠色譜(梯度洗脫；在40∶60己烷∶EtOAc中的Rf＝0.33)而純化，得到1-(4-(乙基氨基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸叔丁基酯作為無色至淺黃色固體(397mg，49％產(chǎn)率)。在起始原料2ai的情況下，反應(yīng)混合物在60攝氏度下加熱總共72小時(shí)和在48小時(shí)末期加入另外的在CHCl3(8mL)中的2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基丙酸(822mg，4.04mmol)和CDI(665mg，4.10mmol)并將反應(yīng)混合物繼續(xù)加熱另外24小時(shí)。在該時(shí)間結(jié)束時(shí)，如2ah所述進(jìn)行相同的處理，得到2ai。
起始原料2aj由1d如下所述制備
在N2atm下在0攝氏度下，向2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-丙酸(15.5g，76.4mmol)在DMF(100mL)中的溶液加入二異丙基乙胺(39.7mL，229.2mmol)。在攪拌5min之后，HATU(32g，84mmol)。在該溫度攪拌30min之后，用插管向反應(yīng)混合物中加入在DMF(100mL)中的N3-乙基-吡啶-2，3-二胺(10.5g，76.39mmol)。去除冰浴和進(jìn)一步在rt下攪拌4天。反應(yīng)混合物被濃縮，用EtOAc稀釋，用aq.NaHCO3，水，鹽水洗滌和在MgSO4上干燥。溶液被過濾和蒸發(fā)并將殘余物通過閃蒸柱色譜在硅膠上使用80％EtOAc/己烷至EtOAc作為洗脫劑而純化，得到產(chǎn)物6.7g(27.3％)。
表5









起始原料1a-1z和1aa-1ad由表6所列的市售材料制備和起始原料1aj如WO2002050062所述而制備。
表6







起始原料1a的制備 步驟IN-乙基-4-硝基苯并三氟化物
3-氯-4-硝基苯并三氟化物(1g，4.43mmols)和乙胺(2M，在THF中，12mL)被放在配有攪拌棒的微波管中。將內(nèi)容物攪拌，密封和在微波中在100攝氏度下加熱2小時(shí)。反應(yīng)混合物隨后被轉(zhuǎn)移至圓底燒瓶和濃縮，得到亮橙色固體。固體在乙酸乙酯(300mL)和水(50mL)之間分配。有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉(無水)干燥，過濾和真空干燥以得到1.45g(94.66％)所需產(chǎn)物。
步驟IIN-乙基-4-氨基苯并三氟化物(起始原料1a)
N-乙基-4-硝基苯并三氟化物(1.94g，8.29mmols)，乙醇(25mL)，10％Pd/C(3g)和環(huán)己烷(20mL)被放在配有攪拌棒和回流冷凝器的圓底燒瓶中。所得混合物被加熱至80攝氏度達(dá)3h，如果反應(yīng)被基于LC-MS監(jiān)控而判斷已完成。反應(yīng)混合物被冷卻至室溫和被濾過硅藻土墊。濾液被真空濃縮以得到黃白色固體，在LC-MS表征之后用于下一反應(yīng)。起始原料1e-1h，1m，1o，1q-1s，1t，1y，1z，1ae，1af，1ag按照類似于以上起始原料1a的方式由表6所給出的市售前體開始制備，只是用于1f的步驟II通過用Fe/AcOH處理而進(jìn)行，和用于1m，1o的步驟II使用Zn/氯化銨進(jìn)行如下 制備1f時(shí)的步驟II N3-乙基吡啶-3，4-二胺(起始原料1f) N3-乙基-4-硝基-吡啶-N-氧化物(1.1Ig，6mmols)，乙酸(30mL，0.2M)和Fe粉末(2g，36mmols)被放在配有攪拌棒的燒瓶中和加熱至80攝氏度達(dá)4小時(shí)。反應(yīng)混合物被冷卻和乙酸在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)，用氨/甲醇(2M)中和。在蒸發(fā)甲醇之后，所得材料在乙酸乙酯和50％aq.氫氧化銨之間分配。有機(jī)層用鹽水洗滌，在Na2SO4(無水)上干燥，過濾和在減壓下濃縮以得到標(biāo)題化合物(420mg，51％)，無需進(jìn)一步純化而用于下一步驟。
N-2-乙基-3-氟-苯-1，2-二胺(起始原料1m) 將氯化銨(93.57g，66.12mmol)，鋅粉末(4.30g，66.12mmol)加入乙基-(2-氟-6-硝基-苯基)胺(1.21g，6.61mmol)在乙醇(50mL)中的溶液?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^夜。反應(yīng)混合物被濾過硅藻土墊，和用乙醇洗滌。濾液被濃縮。殘余物通過閃蒸色譜用在己烷中的0.10％EtOAc的梯度洗脫而純化以得到產(chǎn)物作為黑色膠(0.54g，52％產(chǎn)率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.78(m，1H)，6.50-6.43(m，2H)，3.04-2.90(m，3H)，1.15(t，J＝6.9Hz，3H)。M/Z154。
制備1c N2-乙基-3-甲氧基苯-1，2-二胺(起始原料1c)
N-(2-氨基-6-甲氧基苯基)乙酰胺(0.68g，3.76mmol)在干THF(50毫升)中的溶液被冷卻至0攝氏度和小心加入LAH(15.03mmol)。在回流30mins之后，混合物被冷卻至室溫并隨后至0攝氏度并用最低量EtOAc和冰水解。將有機(jī)層通過過濾而分離和固體殘余物用EtOAc洗滌。EtOAc層用鹽水洗滌和在Na2SO4上干燥，過濾和蒸發(fā)。產(chǎn)物用于下一偶聯(lián)步驟而無需進(jìn)一步純化。M/Z 166。
N-(2-氨基-6-甲氧基苯基)乙酰胺
N-(2-硝基-6-甲氧基苯基)乙酰胺(1.0g，4.74mmol)溶解在50毫升AcOH中，隨后將鐵(1.59g，28.43mmol)加入溶液。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。混合物用50毫升EtOAc稀釋，過濾和蒸發(fā)。殘余物在乙酸乙酯和H2O之間分配。EtOAc層用1N NaOH洗滌直至pH 9。EtOAc層用鹽水洗滌和在Na2SO4上干燥。溶液被過濾，和溶劑被蒸發(fā)。所得產(chǎn)物用于LAH還原而無需進(jìn)一步純化。M/Z 180。
N-(2-硝基-6-甲氧基苯基)乙酰胺
2-氨基-3-硝基-6-甲氧基苯(0.80g，4.74mmol)溶解在30ml甲苯中，隨后將乙酰氯(0.74g，9.48mmol)加入反應(yīng)混合物?；旌衔镌?0攝氏度下加熱過夜。殘余物在EtOAc和H2O之間分配。EtOAc層用鹽水洗滌和在Na2SO4上干燥。溶液被過濾，和溶劑被蒸發(fā)。將如此得到的粗品進(jìn)行下一步驟以生成N-(2-氨基-6-甲氧基苯基)乙酰胺。M/Z 210。
在SM Ic的情況下，需要如下進(jìn)行另外的步驟 2-氨基-3-硝基-6甲氧基苯
向250毫升圓底燒瓶中加入2-氨基-3-硝基苯酚(2.04g，13.24mmol)和50毫升無水THF。將碳酸銫(18.98g，58.26mmol)加入溶液，隨后加入甲基碘(2.07g，14.56mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?天。所得混合物被過濾和用DCM洗滌。溶劑在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上被去除。粗品通過硅膠色譜(梯度洗脫；EtOAc∶己烷20％)而純化，得到標(biāo)題化合物(1.1g，50％)M/Z 168。
起始原料1b按照與1c類似的方式由表6所列的市售前體開始制備。
起始原料1d通過下述的兩步工藝制備 步驟I N-(2-氨基-吡啶-3-基)-乙酰胺
N-(2-氨基-吡啶-3-基)-乙酰胺由吡啶-2，3-二胺和乙酸酐，按照Mazzini，C；Lebreton，J；Furstoss，R；Heterocycles；45(6)；1161(1997)的方法制備。
步驟II N3-乙基-吡啶-2，3-二胺(起始原料1d)
N3-乙基-吡啶-2，3-二胺由N-(2-氨基-吡啶-3-基)-乙酰胺和氫化鋰鋁，按照Mazzini，C；Lebreton，J；Furstoss，R；Heterocycles；45(6)；1161(1997)的方法制備。
起始原料1i-1l，1n，1p按照類似于以上起始原料1a所述的方式由表6所列的市售前體開始制備。對于起始原料1i，僅步驟2(還原乙酰胺)是必需的。
制備起始原料1j N-(2，4-二氟-6-硝基-苯基)-乙酰胺
2，4-二氟-6-硝基-苯胺(3.0g，17.1mmol)溶解在無水THF中，向其中加入吡啶(2.6rnL，32.4mmol)，隨后加入乙酰氯(2.63mL，37.0mmol)。在rt下在N2(g)下攪拌過夜。第二天，TLC顯示反應(yīng)完成。反應(yīng)混合物被濃縮，用EtOAc稀釋，和用水/HCl(aq)/H2O/鹽水洗滌，在Na2SO4下干燥和濃縮。殘余物在硅膠上進(jìn)行閃蒸色譜。產(chǎn)率3.9g(96％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.0(brs，1H)，7.5-7.6(m，1H)，7.23-7.59(m，1H)，2.28(s，3H)。(M+1)/Z＝217.1。
步驟2 (2，4-二氟-6-硝基-苯基)-乙基-胺
N-(2，4-二氟-6-硝基-苯基)-乙酰胺(3.56g，16.4mmol)溶解在無水THF中和冷卻至0攝氏度。向所得混合物中慢慢加入LAH(2.49g，65.6mmol)。隨后在80攝氏度下回流30min，然后通過在0攝氏度下加入幾滴EtOAc和冰而淬滅。該混合物隨后在硅藻土上過濾。殘余物用EtOAc洗滌和濃縮并在硅膠上進(jìn)行閃蒸色譜。產(chǎn)率1.0g(35％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.20-6.23(m，2H)，4.1(brs，2H)，2.92-2.94(m，2H)，2.8(brs，1H)，1.14(t，J＝7.1Hz，3H)。(M+1)/Z＝173.1。
起始原料1u 4-氯-5-(三氟甲基)苯-1，2-二胺
5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯胺與在硅膠(6.692g，。2063mmol)上的5％氯化鐵(III)，活性炭(3.2g，2x wt.SM)，和20mL MeOH合并。該反應(yīng)混合物被攪拌和在80攝氏度下加熱10min。隨后開始慢慢(避免發(fā)泡)，隨后快速加入單水合肼(4.01mL，82.51mmol)。反應(yīng)被攪拌和加熱另外15min，隨后趁熱過濾。將固體用MeOH和EtOAc洗滌。將濾液合并和濃縮，得到1.4276g產(chǎn)物作為淺黃色固體。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)4.95(s，2H)5.41(s，2H)6.63(s，1H)6.85(s，1H)。
起始原料1v 6-氯-N4-乙基噠嗪-3，4-二胺
SM 1v在5個(gè)步驟中由市售3-氯呋喃-2，5-二酮制備 步驟14-氯-1，2-二氫噠嗪-3，6-二酮
向3-氯呋喃-2，5-二酮(10g)在EtOH(200mL)中的溶液加入單水合肼(4mL)和回流10h。反應(yīng)混合物濃縮得到4-氯-1，2-二氫噠嗪-3，6-二酮，直接用于下一步驟。M/Z 146。
步驟23，4，6-三氯噠嗪
4-氯-1，2-二氫噠嗪-3，6-二酮在POCl3(100mL)中的溶液回流 10h。反應(yīng)混合物被濃縮和純化，得到3，4，6-三氯噠嗪，直接用于下一步驟。M/Z 182。
步驟3 3，6-二氯-N-乙基噠嗪-4-胺
向3，4，6-三氯噠嗪中加入乙胺(35mL，70％水溶液)。反應(yīng)混合物攪拌2h和用乙酸乙酯提取。將合并的有機(jī)層濃縮，得到3，6-二氯-N-乙基噠嗪-4-胺，直接用于下一步驟。M/Z 191。
步驟4 6-氯-N-乙基-3-肼基噠嗪-4-胺
向3，6-二氯-N-乙基噠嗪-4-胺(3.6g)中加入肼(16mL)。反應(yīng)混合物回流2h和用水(10mL)稀釋。形成沉淀物并收集，得到6-氯-N-乙基-3-肼基噠嗪-4-胺，直接用于下一步驟。M/Z 187。
步驟5 6-氯-N4-乙基噠嗪-3，4-二胺
向6-氯-N-乙基-3-肼基噠嗪-4-胺(500mg)在EtOH中的溶液加入Raney鎳(0.2g)。反應(yīng)混合物在氫氣氛下放置2h。反應(yīng)混合物被濾過硅藻土。有機(jī)濾液濃縮得到6-氯-N4-乙基噠嗪-3，4-二胺，直接用于下一步驟。M/Z 172。
起始原料1w在4個(gè)步驟如下所述而制備。
起始原料1w N3-乙基-5-三氟甲基-吡啶-2，3-二胺
步驟1 N-(5-三氟甲基吡啶-2-基)甲烷磺酰胺
在氮?dú)夥障?，?-氯-5-三氟甲基-吡啶(9.07g；0.05mol)加入在100mL圓底燒瓶中的約30mL二甲基硫。甲烷磺酰胺(5.3g；0.5g；0.06mol)和碳酸鉀(325目粉末；13.9g；0.10mol)順序以單份加入和用另一約30mL二甲基亞砜洗滌。在加熱至120攝氏度達(dá)8h之后，將反應(yīng)混合物傾倒到冰/水上，造成形成少量沉淀物。水相用醚洗滌兩次，留下透明黃色溶液。向水層小心地加入濃氫氯酸直至pH約4，得到白色固體。該固體通過過濾而收集，和用大量水洗滌。在過濾器上干燥之后，將固體從2-丙醇中重結(jié)晶。M/Z＝241(300MHz，氯仿-D)δppm 3.26(s，3H)7.38(d，1H)7.94(m，1H)，8.65(s，1H) 步驟2 N-(3-硝基-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-甲烷磺酰胺
N-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-甲烷磺酰胺(4.8g；0.02mol)懸浮在50mL圓底燒瓶中的約15mL乙酸中。加熱至約110攝氏度，使大多數(shù)材料溶解成稍渾濁的溶液。從加料漏斗中滴加硝酸(發(fā)煙，90％；2.1mL)，立即使得剩余固體溶解。在加入完成之后，將反應(yīng)體系加熱7h以上，并隨后冷卻。將黃色溶液傾倒到冰/水上，形成固體。固體被過濾，和濾餅用的量水洗滌以得到白色固體。固體從2-丙醇中重結(jié)晶。蒸發(fā)濾液，并將殘余物再結(jié)晶，得到第二產(chǎn)物。M/Z＝285(300MHz，CDCl3)δppm 3.58(s，3H)8.82(m，1H)8.91(m，1H)10.10(br，1H) 步驟3N-(3-乙基氨基-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-甲烷磺酰胺
在50mL圓底燒瓶中，N-(3-硝基-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-甲烷磺酰胺(1.1g；0.004mol)懸浮在約15mL甲醇中。乙腈(2mL；0.04mol)，乙酸銨(0.31g；0.004mol)并隨后10％碳上鈀(0.22g；5mol％)順序地以單份加入，和用稍多些的甲醇洗入。將氫填充的氣球連接到燒瓶上，并將燒瓶另外放在真空下，并隨后在氫氣氛下。在第三周期之后，反應(yīng)在氫氣氛下放置16h，然后所有起始原料被消耗。反應(yīng)混合物被濾過硅藻土墊，用少部分甲醇洗滌。存在兩種產(chǎn)物所需產(chǎn)物，以及類似量的N-(3-氨基-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-甲烷磺酰胺(簡單還原而沒有烷基化的產(chǎn)物)。中壓色譜(乙酸乙酯/己烷)得到純所需產(chǎn)物。M/Z＝284(300MHz，CDCl3)1.33(t，3H)1.64(br，1H)3.11(s，3H)3.14-3.25(m，2H)5.29(brm，1H)6.46(m，1H)7.17(s，1H) 步驟4 N3-乙基-5-三氟甲基-吡啶-2，3-二胺
將N-(3-乙基氨基-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-甲烷磺酰胺(0.57g；0.002mol)加入15mL圓底燒瓶。加入約1.0mL濃硫酸，使得的量材料溶解。加熱至110攝氏度，整個(gè)固體溶解成透明黃色溶液，隨著時(shí)間而稍微變暗。在約45min之后，等分試樣的LC/MS顯示起始原料的完全消失，和反應(yīng)混合物被冷卻至室溫。將約7g碳酸鈉加入250mL燒瓶中的約20mL水中；大多數(shù)固體溶解。約125mL醚隨后作為上層而被加入。將反應(yīng)混合物小心地分批加入快速攪拌的兩相體系。分層并將水相用醚洗滌二次。將合并的有機(jī)層用少部分的水，并隨后用少部分的飽和氯化鈉溶液洗滌。在硫酸鎂上干燥，在減壓下去除溶劑，得到產(chǎn)物作為黃白色固體。M/Z＝206(300MHz，CDCl3) δppm1.33(t，3H)1.77(br，1H)3.10-3.22(m，2H)4.55(br，2H)6.90(d，1H)7.83-7.90(m，1H)′ 起始原料1aa； 4-溴-N1-乙基-5-三氟甲基-苯-1，2-二胺
步驟1N-(4-溴-2-硝基-5-三氟甲基-苯基)-乙酰胺
按照Ognyanov，V.L，et.；J.Med.Chem.；49(12)；3719(2006)的方法，在氮清洗下，將4-溴-3-三氟甲基苯胺(7.2g；0.03mol)加入100mL圓底燒瓶中的乙酸酐(30mL)。在室溫下攪拌16h之后，溶劑在減壓下被去除以得到白色固體，原樣用于硝化步驟。
將濃硫酸(32.5mL)加入固體N-(4-溴-3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺中并將圓底燒瓶在冰浴中冷卻。將硝酸(ca 90％，4.1mL)放在加料漏斗中和滴加。在冰溫度下攪拌另外30min之后，反應(yīng)暖至室溫和攪拌另外3h。將反應(yīng)傾倒到冰上，和小心加入固體碳酸氫鈉直至水相被測定為稍堿性。反應(yīng)用乙酸乙酯提取三次。將合并的有機(jī)層用水洗滌兩次，和用飽和氯化鈉溶液洗滌一次。在硫酸鎂上干燥之后，溶劑在減壓下被去除。所得粗品通過從甲基環(huán)己烷中重結(jié)晶而純化。M/Z＝328(300MHz，CDCl3)δppm2.33(s，3H)8.53(s，1H)9.29(s，1H)10.22(br，1H) 步驟2 4-溴-N1-乙基-5-三氟甲基-苯-1，2-二胺
硼氫化鋯通過將氯化鋯(11.6g；0.05mol)溶解在500mL圓底燒瓶的THF(200mL)中并隨后加入固體硼氫化鈉(7.6g；0.2mol)而制備。懸浮液在氮?dú)夥障聰嚢?0h。根據(jù)需要，將所需體積的上層清液(標(biāo)稱0.1摩爾硼氫化物)從沉降的固體中傾析并過濾到加料漏斗中。
在氮清洗下，N-(4-溴-2-硝基-5-三氟甲基-苯基)-乙酰胺(0.65g∶0.002mol)溶解在100mL圓底燒瓶的約30THF中。取出上層清液硼氫化鋯溶液(20mL 0.1M硼氫化物；0.002mol)并隨后通過注射器過濾器過濾到加料漏斗中。將溶液滴加至反應(yīng)體系，產(chǎn)生放熱。反應(yīng)在室溫下攪拌16h，此時(shí)等分試樣顯示酰胺和硝基基團(tuán)都被還原。揮發(fā)份在減壓去除。將冰和乙酸乙酯小心地加入所得殘余物。分層，和水相用乙酸乙酯提取兩次并將合并的有機(jī)層用水洗滌二次和用飽和氯化鈉溶液洗滌一次。在硫酸鎂上干燥之后，溶劑在減壓下被去除以提供所需化合物，無需進(jìn)一步純化而用于下一步驟。M/Z＝283(300MHz，CDCl3)δppm1.31(t，3H)3.14(q，2H)3.61(br，2H)6.88(s，1H)6.94(s，1H) 起始原料1ab6-氯-N′-乙基-吡啶-3，4-二胺
步驟1 4-氯-5-硝基吡啶-2-醇
將THF(50mL)冷卻至-78攝氏度，并將NH3(氣體，約30mL)冷凝到THF溶液中。加入叔丁醇鉀(9.3g，79.1mmol)并將混合物加溫，和保持在-35攝氏度下。在單獨(dú)的燒瓶中，4-氯-3-硝基吡啶溶解在THF(40mL)中和冷卻至0攝氏度。向4-氯-3-硝基吡啶溶液中加入t-BuOOH(7.0mL 5M癸烷溶液，35.0mmol)。在30min內(nèi)將溶液滴加至KOt-Bu溶液。反應(yīng)在-35攝氏度下攪拌0.5h，和冷卻至-78攝氏度，然后慢慢用飽和NH4Cl溶液(20mL)淬滅。混合物保持在rt下和通風(fēng)過夜。將混合物濃縮，過濾，和所得固體用冷水(3×10mL)洗滌。真空干燥提供標(biāo)題化合物作為黃色固體(2.7g，60％產(chǎn)率)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 5.95(s，1H)，8.80(s，1H)。M/Z174(M-H，觀察值)。
步驟2 2，4-二氯-5-硝基-吡啶
在rt下，4-氯-5-硝基吡啶-2-醇(2.7g，15.6mmol)懸浮在甲苯(60mL)中，并將POCl3(14.2mL，156mmol)加入混合物。反應(yīng)回流6h，和在60攝氏度下加熱經(jīng)過周末。在冷卻混合物之后，濃縮去除溶劑和過量POCl3。向殘余物中加入甲苯(2×20mL)和再進(jìn)行濃縮以去除過量POCl3。將殘余物慢慢加入sat.K2CO3(30mL)，并將混合物用EtOAc提取(2×20mL)提取。干燥有機(jī)相(Na2SO4)，過濾通過短硅膠墊(50/50EtOAc/己烷)，和濃縮，提供標(biāo)題化合物作為棕色固體(2.2g，75％產(chǎn)率)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 8.23(s，1H)，9.18(s，1H)。M/Z 192.步驟3 2-氯-N-乙基-5-硝基-吡啶-4-胺
在0攝氏度下，2，4-二氯-5-硝基-吡啶(1.7g，8.8mmol)溶解在THF(10mL)中和慢慢加入乙胺(20mmol，2M THF溶液)。濃縮得到產(chǎn)物。1HNMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.17(m，3H)，3.44(dq，J＝6.97，6.78Hz，2H)，7.10(s，1H)，8.51(s，1H)，8.87(s，1H)。
步驟4 6-氯-N′-乙基-吡啶-3，4-二胺
在MeOH(80mL)中，溶解來自步驟C的2-氯-N-乙基-5-硝基-吡啶-4-胺(1.6g，8.0mmol)，和向溶液中加入FeCl3(1.6mmol，5％在硅膠)和活性碳(3.0g)。混合物被加熱至72攝氏度，然后慢慢加入水合肼(4.0mL，80mmol)。反應(yīng)回流1h。混合物被濾過短硅藻土墊，和殘余物用MeOH(4×20mL)洗滌。濾液被濃縮，和向液體殘余物中加入水(20mL)。用EtOAC(2×15mL)提取，干燥(Na2SO4)，和濃縮得到標(biāo)題化合物作為淺黃色固體(1.2g，兩個(gè)步驟80％產(chǎn)率)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.19(t，J＝7.16Hz，3H)，3.10(dt，J＝12.25，7.06Hz，2H)，4.75(s，2H)，5.64(s，1H)，6.28(s，1H)，7.37(s，1H)。M/Z 171。
起始原料1ad 6-環(huán)丙基-N′-乙基-吡啶-3，4-二胺
步驟A 2-環(huán)丙基-N-乙基-5-硝基-吡啶-4-胺
在100-mL燒瓶中加入2-氯-N-乙基-5-硝基-吡啶-4-胺(0.6g，3.0mmol)(在SM 1ab的步驟3中生成)，環(huán)丙基硼酸(0.65g，7.5mmol)和K3PO4(1.92g，15.0mmol)。向混合物中加入溶劑(50mL，甲苯/水＝20∶1)，并將N2鼓入混合物20min，然后加入Pd(PPh3)4(0.85g，0.75mmol)。將反應(yīng)加熱至108攝氏度過夜。在冷卻之后，向混合物中加入水(30mL)，和用EtOAc提取(3×20mL)。將有機(jī)相合并，干燥(Na2SO4)，和濃縮。硅膠色譜(EtOAc/己烷，0-80％梯度)得到標(biāo)題化合物作為固體(0.3g，45％產(chǎn)率)。1HNMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 0.97(s，4H)，1.21(s，3H)，2.10(s，1H)，3.43(s，2H)，6.92(s，1H)，8.30(s，1H)，8.90(s，1H)。M/Z 207。
步驟2 6-環(huán)丙基-N′-乙基-吡啶-3，4-二胺
標(biāo)題化合物(0.25g，100％產(chǎn)率)使用SM 1ab的步驟4中所述的程序制備。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 0.72(s，2H)，0.75(d，J＝3.58Hz，2H)，1.20(t，J＝7.16Hz，3H)，1.82(s，1H)，3.13(dt，7＝12.39，7.09Hz，2H)，4.43(s，2H)，5.40(s，1H)，6.25(s，1H)，7.46(s，1H)。
起始原料1ad 2-氯-N4-乙基吡啶-3，4-二胺
步驟1 N-乙基-3-硝基吡啶-4-胺
向4-氯-3-硝基吡啶(12g)的溶液加入乙胺(150mL，70％水溶液)和在0攝氏度下攪拌10min。反應(yīng)混合物用二氯甲烷(2×50ml)提取。將有機(jī)層濃縮，得到N-乙基-3-硝基吡啶-4-胺，直接用于下一步驟。M/Z 158。
步驟2 2-氯-N4-乙基吡啶-3，4-二胺
N-乙基-3-硝基吡啶-4-胺(10g)在鹽酸(12N，50mL)中的溶液加熱至90攝氏度。向該溶液中慢慢加入二氯亞錫(57g)和所得混合物在該溫度下保持1h。反應(yīng)被冷卻至rt和加入水(10mL)。形成沉淀物和收集得到2-氯-N4-乙基吡啶-3，4-二胺(12g)。M/Z 161。
起始原料1ah Boc-(R)-Ala-醛
在0攝氏度在N2atm下向市售(R)-(+)-2-(叔丁氧基-羰胺)-1-丙醇(3.17g，18.13mmol)在干CH2Cl2(46mL)中的溶液加入Dess-Martinperiodinane(10g，23.57mmol，分兩部分，(先一部分，在2min之后，另一部分))。在0攝氏度-10攝氏度下攪拌45min和進(jìn)一步在rt下攪拌。在TLC分析所顯示的反應(yīng)完成(2.5h)之后，將混合物用EtOAc(250mL)稀釋。向其中加入5N NaOH(70mL)和在rt下攪拌20min。將有機(jī)層分離，用水，鹽水洗滌和在無水MgSO4上干燥。溶液被過濾，蒸發(fā)和干燥，得到產(chǎn)物作為油狀固體。產(chǎn)物在冷凍器中儲(chǔ)存。產(chǎn)率2.49g(76％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)9.55(s，1H)，5.09(brs，1H)，4.25-4.10(m，1H)，1.44(s，9H)，1.33(d，J＝7.14Hz，3H)。
起始原料1ai 步驟1 N-乙基-2-甲氧基-5-硝基吡啶-4-胺
包含2-氯-N-乙基-5-硝基吡啶-4-胺的250mL圓底燒瓶裝有MeOH(25mL)和NaOMe(1.12g，20.7mmol)。將混合物放在65攝氏度油浴中。在65攝氏度下攪拌過夜之后，將反應(yīng)冷卻和MeOH在減壓下被去除。殘余物在EtOAc和H2O之間分配，和水層用EtOAc提取。將合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，和濃縮成淺黃色固體(827mg，86％)。
步驟2 N4-乙基-6-甲氧基吡啶-3，4-二胺
包含N-乙基-2-甲氧基-5-硝基吡啶-4-胺(827mg，4.19mmol)的250mL圓底燒瓶裝有二水氯化錫(II)(3.82g，16.93mmol)和EtOAc(15mL)。所得混合物被加熱至80攝氏度。在4小時(shí)之后，將混合物冷卻和用含水NaHCO3處理，無色固體沉淀。混合物被吸濾通過硅藻土墊，并將反應(yīng)燒瓶和過濾器用H2O和EtOAc充分洗滌。將濾液層分離，和水層進(jìn)一步用EtOAc提取。將合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，和濃縮成深紅色固體(465mg，66％)。
起始原料1aj N4-乙基-6-三氟甲基-吡啶-3，4-二胺
起始原料1aj可按照以下兩個(gè)步驟制備 步驟1 起始原料1aj可通過WO2002050062所概述的步驟而制備。
步驟2 另外，它可如下所述而制備 步驟1 5-溴-2-三氟甲基-吡啶-4-基-乙胺
用滴液漏斗在25min內(nèi)在-78至-80攝氏度下在N2atm下向2.0MLDA在THF/庚烷/乙基苯(41.77mL，83.54mmol)中的溶液滴加在干THF(100mL)中的5-溴-2-(三氟甲基)吡啶(18.8g，83.54mmol)。在-78攝氏度下攪拌2h，隨后在55min內(nèi)滴加在THF(100mL)中的I 2(21.62g，85.21mmol)。在相同溫度下攪拌15min之后，將溶液倒入2.0MNa2S2O3·5H2O(200mL)和二乙醚(300mL)的混合物。它攪拌10min。相分離并將水相用二乙基醚提取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)和在真空下干燥，得到粗品，5-溴-4-碘-2-(三氟甲基)吡啶，28.44g(96.7％回收率，1H NMR顯示比率88∶12(產(chǎn)物和雜質(zhì))。
將在THF(240mL，478mmol)中的以上粗品5-溴-4-碘-2-(三氟甲基)吡啶(28.44g，79.6mmol)和2.0M C2H5NH2在密封管中在70-75攝氏度下加熱2天。反應(yīng)混合物被冷卻至rt，濃縮和殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)層分離，用鹽水洗滌和干燥(Na2SO4)。溶液被過濾，蒸發(fā)和殘余物通過閃蒸柱在硅膠上使用1-2％EtOAc/己烷作為洗脫劑而純化。產(chǎn)率15.15g(67.2％，在兩步中)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.41(s，1H)，6.80(s，1H)，4，96(brs，1H)，3.34-3.29(m，2H)，1.35(t，J＝7.15Hz，3H)。M/Z＝268.08 步驟2 N4-乙基-6-三氟甲基-吡啶-3，4-二胺(起始原料1aj)
配有磁力攪拌棒和橡膠隔膜的爐-干燥密封管在N2下冷卻。密封管裝有Pd2dba3(5.55g，6mmol，20mol％)，rac-BINAP(7.55g，12.12mmol，40mol％)和甲苯(200mL)。混合物被脫氣，將橡膠隔膜替換為Teflon螺旋蓋，并將混合物在110攝氏度下在油浴中加熱30min。溶液隨后冷卻至rt，和加入二苯酮亞胺(6.61mL，39.5mmol)，在甲苯(100mL)中的5-溴-2-三氟甲基-吡啶-4-基-乙胺(8.16g，30.32mmol)，和叔丁醇鈉(3.8g，39.5mmol)。將混合物脫氣，橡膠隔膜被替換為Teflon蓋，并將混合物在135-140攝氏度下加熱16h。溶液隨后冷卻至rt，用醚稀釋，濾過Celite墊，和濃縮得到亞胺加成物作為深綠色-棕色油，27.24g。向在THF(242mL)中的該粗亞胺加成物加入含水2.0M HCl(80mL)和在rt下攪拌20h。溶劑被濃縮和反應(yīng)混合物在EtOAc(1L)和2.0M HCl(120mL)之間分配。水層被分離，冷卻至0攝氏度和用NaOH堿化至pH＝14。反應(yīng)混合物用EtOAc提取(2×500mL)，用鹽水洗滌和干燥(Na2SO4)。溶液被過濾，蒸發(fā)和在真空下干燥，得到粗二胺作為黃白色固體4.09g(64.4％)。
另一反應(yīng)使用Pd2dba3(7.25g，7.92mmol，20mol％)，rac-BINAP(9.86g，15.84mmol)，甲苯(200mL)，二苯酮亞胺(8.64mL，51.5mmol)，在甲苯(100mL)中的5-溴-2-三氟甲基-吡啶-4-基-乙胺(10.66g，39.61mmol)，和叔丁醇鈉(4.94g，51.5mmol)進(jìn)行，得到粗亞胺加成物36.47g。用THF(325mL)和2.0M HCl(110mL)處理得到粗二胺5.13g(63.17％)。
將以上粗二胺(9.22g)合并和通過閃蒸柱在硅膠上使用35-40％EtOAC/己烷作為洗脫劑而純化以得到7.55g(52％，在兩個(gè)步驟中)。1HNMR(300MHz，DMSO-J6)&7.69(s，1H)，6.65(s，1H)，5.65(t，J＝4.68Hz，1H)，5.23(brs，2H)，3.21-3.12(m，2H)，1.21(t，J＝7.15Hz，3H)。M/Z＝205.0。
制備磺酰氯(SC) 由氨基吡啶合成4-取代的-3-吡啶基磺酰氯的一般步驟(SC1-SC4)250mL圓形底燒瓶裝有水(30mL)和冷卻至0攝氏度。將亞硫酰氯(6.0mL，82.3mmol)在2小時(shí)內(nèi)滴加。將混合物慢慢暖至室溫過夜。加入CuCl(72mg，0.73mmol)，和黃色溶液被冷卻至0攝氏度。同時(shí)，單獨(dú)的100mL圓形底燒瓶裝有3-氨基吡啶衍生物(15.0mmol)和濃HCl(20mL)。溶液被冷卻至0攝氏度，并隨后將亞硝酸鈉(1.49g，21.6mmol)在H2O(15mL)中的溶液在10分鐘內(nèi)滴加。該混合物在0攝氏度下攪拌另外15分鐘，并隨后在10分鐘內(nèi)滴加(保持重氮鎓混合物本體處于0攝氏度)至水/亞硫酰氯溶液。在0攝氏度1小時(shí)之后，混合物用CH2Cl2(2x)提取，并將合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，和濃縮得到磺酰氯，無需任何進(jìn)一步純化而使用。
SC5按照J(rèn).Chem.Soc，1948，1939-1945所述而制備。SC6制備如下 吡啶-4-磺酰氯(SC6)
吡啶-4-硫醇(1.101g，0.01mol)溶解在50mL 3頸圓底燒瓶的濃氫氯酸(7.5mL)+水(2mL)中和在干冰/丙酮浴中冷卻至-10攝氏度。將氯氣通過噴霧管引入溶液45min，根據(jù)需要加入干冰以保持溫度-10攝氏度。一旦氯氣完成加入，將碳酸鈣(1g)慢慢加入反應(yīng)混合物。反應(yīng)混合物隨后被轉(zhuǎn)移至約20mL氯仿，冷卻至-10攝氏度。分批加入更多的氯化鈣(7g)。在加入完成之后，將有機(jī)層從半固體無機(jī)物上傾析。將膠狀物隨后用氯仿洗滌二次(兩部分，分別20mL)。將合并的有機(jī)層在硫酸鈉上干燥。該氯仿溶液原樣使用。SC7在兩個(gè)步驟中由市售2，6-二甲基吡啶-4(1H)-酮如下所述制備 2，6-二甲基吡啶-4-磺酰氯
步驟1 2，6-二甲基吡啶-4(1H)-硫酮
在氮清洗下，2，6-二甲基吡啶-4(1H)-酮(5.00g，0.04060mol)甲苯(150mL)在500mL 3頸圓底燒瓶中，與Lawesson′s試劑(16.8g，0.04mol)移向反應(yīng)，用稍多些的甲苯洗入。懸浮液被加熱回流，和保持16h。溶劑從樹膠狀黃色固體上傾倒，隨后進(jìn)一步用稍微更多的熱甲苯提取。剩余樹膠狀黃色固體困難地溶解在熱乙腈(ca 400mL)中，并隨后預(yù)吸收到硅石上。使用100％二氯甲烷至在二氯甲烷中的20％乙醇；在乙醇中的5％v∶v濃氫氧化銨的梯度進(jìn)行閃蒸色譜以得到所需產(chǎn)物，進(jìn)一步通過從熱水中重結(jié)晶而純化以提供淺黃色晶體(2.1g，37％)。1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δppm2.32-2.36(m，6H)7.14-7.17(m，2H)M/z＝140 步驟2 2，6-二甲基吡啶-4-磺酰氯
2，6-二甲基吡啶-4(1H)-硫代ne(步驟1，1.403g，0.01008mol)，濃氫氯酸(7.5mL)和水(2.0mL)放在50mL 3頸圓底燒瓶中和在干冰/丙酮浴中冷卻至-10攝氏度。氯氣通過噴霧管引入約45min，根據(jù)需要加入干冰以保持溫度-10攝氏度+/-5攝氏度。然后，氮噴霧通過該體系15min。將碳酸鈣(1g)加入反應(yīng)混合物并將反應(yīng)混合物隨后轉(zhuǎn)移至氯仿(20mL，預(yù)冷卻至-5攝氏度)。少部分地加入更多的碳酸鈣(7g)。在加入完成之后，將有機(jī)層從半固體膠狀物上傾倒，用冷氯仿(2×20mL)洗滌兩次。將合并的有機(jī)層在硫酸鈉上干燥和過濾。濾液原樣使用而無需進(jìn)一步純化。
SC8如下所述制備 步驟1 2-甲基吡啶-4(1H)-硫酮
水合物硫氫化鈉(5.49g，97.98mmol)10mL水在20mL壓力管中與芐基三乙基溴化銨(0.267g，0.98mmol)，4-氯-2-甲基吡啶(2.5g，19.60mmol)一起進(jìn)行微波照射，140攝氏度6h。這樣得到一種幾乎透明的黃色溶液，以及位于管底部的有些深色的固體。該透明黃色液體被傾倒，并隨后在冰浴中冷卻，造成固體沉淀。黃色固體被過濾，并隨后用少部分冰冷的水洗滌。在過濾器上空氣干燥之后，該材料原樣用于隨后步驟。1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δppm 2.34-2.38(m，3H)7.28-7.35(m，2H)7.53-7.57(m，1H)M/z＝125 步驟2 2-甲基吡啶-4-磺?；然?
在7.5mL濃氫氯酸/2mL水溶液中的2-甲基吡啶-4(1H)-硫酮(步驟1，1.252g，0.01mol)放在50mL 3頸圓底燒瓶中和在干冰/丙酮浴中冷卻至-10攝氏度。氯氣通過噴霧管引入約45min，根據(jù)需要向丙酮浴中加入干冰以保持反應(yīng)溫度-1攝氏度+/-5攝氏度。然后，將氮噴霧通過該體系15min。小心地將碳酸鈣(1g)加入反應(yīng)混合物，以免過度起泡。反應(yīng)混合物隨后被轉(zhuǎn)移至事先被冷卻至-10攝氏度的氯仿。更小心地分批加入更多的碳酸鹽(7g)。在加入完成之后，將有機(jī)層從半固體膠上傾倒。該膠狀物隨后用20mL部分的冷氯仿洗滌二次。將合并的氯仿層在硫酸鈉上干燥和過濾和立即使用而無需進(jìn)一步純化。SC9在兩個(gè)步驟中如下所述而制備 步驟15-氨基-吡啶-1-羧酸甲基酰胺
向5-氨基-吡啶-2-羧酸(2.0g，14.5mmol)和CDI(2.6g，15.9mmol)在THF(20mL)中的懸浮液加入DMF(10mL)。反應(yīng)混合物在10min內(nèi)變得渾濁。加入在THF(2M，21.8mL)中的甲胺并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物被濃縮。殘余物用乙酸乙酯稀釋，用水隨后用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾和濃縮。將所得的白色固體用冷醚研磨，得到5作為白色固體。產(chǎn)率1.2g(55％)。1H NMR(301MHz，DMSO-O6)δppm8.23-8.34(m，1H)，7.89(d，J＝2.8Hz，1H)，7.69(d，J＝8.5Hz，1H)，6.95(dd，J＝8.5，2.8Hz，1H)，5.90(s，2H)，2.75(d，J＝4.7Hz，3H)。(M+1)/Z＝152。
步驟2 6-甲基氨基甲?；?吡啶-3-磺酰氯
在0攝氏度下在1h內(nèi)將亞硫酰氯(4.1mL，56.0mmol)加入水(22mL)，保持反應(yīng)溫度低于5攝氏度。反應(yīng)混合物在20h內(nèi)被暖至18攝氏度。向該混合物中加入氯化銅(I)(0.17g，0.2mol)并將所得黃色-綠色溶液冷卻至-5攝氏度。平行地，將5-氨基-吡啶-2-羧酸甲基酰胺5(1.2g，8.0mmol)溶解在濃HCl(12mL)中。在1h內(nèi)向該混合物中滴加NaNO2(1.0g，14.0mmol)在水(6mL)中的溶液，保持反應(yīng)溫度-5攝氏度。該淤漿隨后在1h內(nèi)被滴加至以上混合物(亞硫酰氯/水混合物)，保持溫度-5和0攝氏度之間。(注重氮化混合物應(yīng)該在整個(gè)加入過程中保持低于-5攝氏度)。隨著加入的進(jìn)行，白色固體沉淀。反應(yīng)混合物在低于0攝氏度下攪拌另一小時(shí)。沉淀物通過過濾而收集，用冷水洗滌和在真空下干燥，得到標(biāo)題化合物作為淺黃色固體(0.18g，產(chǎn)率10％)。
SC10通過改變WO 2007/023186中用于SC1的步驟而制備，以下詳細(xì)描述 6-氨基甲?；?吡啶-3-磺酰氯
在0攝氏度下在1h內(nèi)將亞硫酰氯(31.4mL，0.47mol)加入水(182mL)，保持反應(yīng)溫度低于5攝氏度。反應(yīng)混合物在20h內(nèi)被暖至18攝氏度。向該混合物中加入氯化銅(I)(0.14g，0.001mol)并將所得黃色-綠色溶液冷卻至-5攝氏度。平行地，將5-氨基-2-氰基吡啶(10.0g，0.08mol)慢慢溶解在濃HCl(98mL)中并在室溫下攪拌經(jīng)過周末。在1h內(nèi)向該混合物中滴加NaNO2(8.2g，0.12mol)在水(50mL)中的溶液，保持反應(yīng)溫度-5攝氏度。該淤漿隨后在1h內(nèi)被滴加至以上混合物(亞硫酰氯/水混合物)，保持溫度-5和0攝氏度之間。(注重氮化混合物應(yīng)該在整個(gè)加入過程中保持低于-5攝氏度)。隨著加入的進(jìn)行，白色固體沉淀。反應(yīng)混合物低于0攝氏度之下在攪拌另一小時(shí)。沉淀物通過過濾而收集，用冷水洗滌和在真空下干燥，得到標(biāo)題化合物作為淺黃色固體(5.1g，產(chǎn)率27％)。
表6


權(quán)利要求
1.一種具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物
環(huán)A是碳環(huán)或雜環(huán)基；其中如果所述雜環(huán)基包含-NH-部分，那么氮可視需要被選自R6的基團(tuán)取代；
R1獨(dú)立地選自鹵代，硝基，氰基，羥基，氨基，羧基，氨基甲?；?，巰基，氨磺?；?，C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，肼基，脲基，N，N-二(C1-3烷基)脲基，C1-6烷?；?，C1-6烷酰基氧基，N-(C1-6烷基)氨基，N，N-(C1-6烷基)2氨基，C1-6烷酰基，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基，C1-6烷基S(O)，其中a是0至2，C1-6烷氧基羰基，N-(C1-6烷基)氨磺?；?，N，N-(C1-6烷基)2氨磺?；?，C1-6烷基磺?；被?，碳環(huán)基，雜環(huán)基；其中R1可視需要在碳上被一個(gè)或多個(gè)R7取代；和其中如果所述雜環(huán)基包含-NH-部分，那么氮可視需要被選自R8的基團(tuán)取代；
n是0-5；其中R1的值可相同或不同；
R2選自C1-6烷基，C2-6鏈烯基或C2-6炔基，碳環(huán)基，和雜環(huán)基；其中R2可視需要在碳上被一個(gè)或多個(gè)R9取代；其中如果所述雜環(huán)基包含NH部分，那么氮可視需要被選自R19的基團(tuán)取代；
R3選自氫，C1-6烷基，C2-6鏈烯基或C2-6炔基，碳環(huán)基，雜環(huán)基；其中R3可視需要在碳上被一個(gè)或多個(gè)R11取代；其中如果所述雜環(huán)基包含NH部分，那么氮可視需要被選自R20的基團(tuán)取代；
或，另外，R2和R3可與它們所連接的碳一起形成C3-6碳環(huán)環(huán)；
R4選自C1-6烷基或碳環(huán)；其中R4可視需要在碳上被一個(gè)或多個(gè)R10取代；
環(huán)D稠合至具有結(jié)構(gòu)式(I)的咪唑上和是5-7元環(huán)；其中如果所述環(huán)包含-NH-部分，那么氮可視需要被選自R14的基團(tuán)取代；
R5是在碳上的取代基和獨(dú)立地選自鹵代，硝基，氰基，羥基，氨基，羧基，氨基甲酰基，巰基，氨磺?；?，C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6烷?；?，C1-6烷酰基氧基，N-(C1-6烷基)氨基，N，N-(C1-6烷基)2氨基，C1-6烷?；被琋-(C1-6烷基)氨基甲?；琋，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基，C1-6烷基S(O)，其中a是0至2，C1-6烷氧基羰基，雜環(huán)基羰基，N-(C1-6烷基)氨磺?；琋，N-(C1-6烷基)2氨磺?；?，C1-6烷基磺酰基氨基，碳環(huán)或雜環(huán)基，或兩個(gè)R5可與它們所連接的環(huán)D的碳原子一起形成5至8-元碳環(huán)或雜環(huán)基環(huán)；其中R5可視需要在碳上被一個(gè)或多個(gè)R15取代取代；和其中如果所述雜環(huán)基或雜環(huán)基環(huán)包含-NH-部分，那么氮可視需要被選自R16的基團(tuán)取代；
m是0-5；其中R5的值可相同或不同；
R7，R9，R11和R15獨(dú)立地選自鹵代，硝基，氰基，羥基，氨基，羧基，氨基甲?；瑤€基，氨磺?；?，C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6烷酰基，C1-6烷酰基氧基，N-(C1-6烷基)氨基，N，N-(C1-6烷基)2氨基，C1-6烷?；被琋-(C1-6烷基)氨基甲?；?，N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；珻1-6烷基S(O)，其中a是0至2，C1-6烷氧基羰基，N-(C1-6烷基)氨磺?；琋，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基，C1-6烷基磺酰基氨基，碳環(huán)或雜環(huán)基；其中R7，R9，R11和R15可獨(dú)立地視需要在碳上被一個(gè)或多個(gè)R17取代；和其中如果所述雜環(huán)基包含-NH-部分，那么氮可視需要被選自R18的基團(tuán)取代；
R6，R8，R13，R14，R16，R18，R19和R20獨(dú)立地選自C1-6烷基，C1-6烷?；珻1-6烷基磺酰基，C1-6烷氧基羰基，氨基甲?；?，N-(C1-6烷基)氨基甲?；?，N，N-(C1-6烷基)氨基甲?；?，芐基，芐基氧基羰基，苯甲?；捅交酋；?；
R10選自鹵代，硝基，羥基，氨基，羧基，巰基，氨磺?；?，C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C1-6烷?；?，C1-6烷?；趸?，N-(C1-6烷基)氨基，N，N-(C1-6烷基)2氨基，C1-6烷?；被琋-(C1-6烷基)氨基甲?；?，N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基，C1-6烷基S(O)，其中a是0至2，C1-6烷氧基羰基，N-(C1-6烷基)氨磺?；?，N，N-(C1-6烷基)2氨磺?；珻1-6烷基磺?；被辑h(huán)或雜環(huán)基；其中R10可視需要在碳上被一個(gè)或多個(gè)R12取代；和其中如果所述雜環(huán)基包含-NH-部分，那么氮可視需要被選自R13的基團(tuán)取代；
R12和R17選自鹵代，硝基，氰基，羥基，三氟甲氧基，三氟甲基，氨基，羧基，氨基甲酰基，巰基，氨磺酰基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，乙?；阴Ｑ趸?，甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，N-甲基-N-乙基氨基，乙?；被?，N-甲基氨基甲酰基，N-乙基氨基甲?；?，N，N-二甲基氨基甲?；?，N，N-二乙基氨基甲?；?，N-甲基-N-乙基氨基甲?；谆虼?，乙基硫代，甲基亞硫?；?，乙基亞硫?；?，甲磺?；一酋；籽趸驶?，乙氧基羰基，N-甲基氨磺?；?，/V-乙基氨磺?；?，N，N-二甲基氨磺?；?，N，N-二乙基氨磺?；騈-甲基-N-乙基氨磺?；?br> 或其藥物可接受鹽；前提是，該化合物不是4-甲基-N-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)苯基甲基]苯磺酰胺。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的具有結(jié)構(gòu)式(Ia)的結(jié)構(gòu)式(I)化合物
其中R3是氫和A，D，R1，R2，R4，R5，m和n定義如權(quán)利要求1，和其藥物可接受鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中環(huán)A是苯基或吡啶基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物，選自
(R)-N-(1-(1-乙基-6-(三氟甲基)-1H-咪唑[4，5-c]吡啶-2-基)乙基)-4-氟苯磺酰胺；
(R)-6-氰基-N-(1-(1-乙基-6-(三氟甲基)-1H-咪唑[4，5-c]吡啶-2-基)乙基)吡啶-3-磺酰胺；
(R)-5-(N-(1-(1-乙基-6-(三氟甲基)-1H-咪唑[4，5-c]吡啶-2-基)乙基)氨磺酰基)吡啶酰胺；
(R)-4-氰基-N-(1-(1-乙基-6-甲氧基-1H-咪唑[4，5-c]吡啶-2-基)乙基)苯磺酰胺；
(R)-6-氰基-N-(1-(1-乙基-6-甲氧基-1H-咪唑[4，5-c]吡啶-2-基)乙基)吡啶-3-磺酰胺；
(R)-6-氰基-N-(1-(1-乙基-6-甲氧基-1H-咪唑[4，5-c]吡啶-2-基)乙基)吡啶-3-磺酰胺；
(R)-5-(N-(1-(1-乙基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)氨磺?；?-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺；
(R)-N-(1-(1-乙基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-2，6-二甲基吡啶-4-磺酰胺；
(R)-N-(1-(1-乙基-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-2-甲基吡啶-4-磺酰胺；
6-氰基-N-[(1R)-1-(6-環(huán)丙基-1-乙基-1H-咪唑[4，5-c]吡啶-2-基)乙基]吡啶-3-磺酰胺；
5-({[(1R)-1-(6-環(huán)丙基-1-乙基-1H-咪唑[4，5-c]吡啶-2-基)乙基]氨基}磺?；?吡啶-2-甲酰胺；
4-氰基-N-{(1R)-1-[1-乙基-6-(三氟甲基)-1H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基]乙基}苯磺酰胺；
4-氰基-N-[1-(6-環(huán)丙基-1-乙基-1H-咪唑[4，5-c]吡啶-2-基)-乙基]-苯磺酰胺；和
其藥物可接受鹽。
5.一種藥物組合物，包含在任一前述權(quán)利要求中所要求的具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物，或其藥物可接受鹽，和相結(jié)合的藥物可接受載體，稀釋劑或賦形劑。
6.用作藥物的權(quán)利要求1-4中所要求的具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物，或其藥物可接受鹽。
7.權(quán)利要求1-4所要求的具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物，或其藥物可接受鹽在制造藥物中的用途，所述藥劑用于在溫血?jiǎng)游锶缛酥挟a(chǎn)生Edg-1拮抗劑作用。
8.任一權(quán)利要求1-4所要求的具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物，或其藥物可接受鹽在制造藥物中的用途，所述藥劑用于在溫血?jiǎng)游锶缛酥挟a(chǎn)生抗癌作用。
9.任一權(quán)利要求1-4所要求的具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物，或其藥物可接受鹽在制造藥物中的用途，所述藥劑用于治療血管生成有關(guān)的疾病包括，但不限于，非固體腫瘤如白血病，多發(fā)性骨髓瘤，血液惡性腫瘤或淋巴瘤，以及固體腫瘤和其間郁積如黑素瘤，非小細(xì)胞肺癌，膠質(zhì)瘤，肝細(xì)胞癌，成膠質(zhì)細(xì)胞瘤，甲狀腺癌，膽管，骨，胃，大腦/CNS，頭和頸，肝，胃，前列腺，胸，腎，睪丸，卵巢，皮膚，子宮頸，肺，肌肉，神經(jīng)元，食管，膀胱，肺，子宮，外陰，子宮內(nèi)膜，腎，結(jié)腸直腸，胰腺，胸膜/腹膜，唾液腺，和表皮狀腫瘤。
10.一種用于在溫血?jiǎng)游?，如人中產(chǎn)生Edg-1拮抗劑作用的方法，包括向所述動(dòng)物給藥有效量的任一權(quán)利要求1-4所要求的具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物，或其藥物可接受鹽。
11.一種用于在溫血?jiǎng)游?，如人中產(chǎn)生抗癌作用的方法，包括向所述動(dòng)物給藥有效量的任一權(quán)利要求1-4所要求的具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物，或其藥物可接受鹽。
12.一種針對需要治療的溫血?jiǎng)游镏委熝苌捎嘘P(guān)的疾病包括非固體腫瘤，固體腫瘤和其間郁積，非小細(xì)胞肺癌，膠質(zhì)瘤，肝細(xì)胞(肝)癌，成膠質(zhì)細(xì)胞瘤，甲狀腺癌，膽管，骨，胃，大腦/CNS，頭和頸，肝，胃，前列腺，胸，腎，睪丸，卵巢，皮膚，子宮頸，肺，肌肉，神經(jīng)元，食管，膀胱，肺，子宮，外陰，子宮內(nèi)膜，腎，結(jié)腸直腸，胰腺，胸膜/腹膜，唾液腺，和表皮狀腫瘤的方法，包括向所述動(dòng)物給藥有效量的任一權(quán)利要求1-4所要求的具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物或其藥物可接受鹽。
13.一種用于在溫血?jiǎng)游锶缛酥挟a(chǎn)生Edg-1拮抗劑作用的藥物組合物，包含任一權(quán)利要求1-4所要求的具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物，或其藥物可接受鹽，和相結(jié)合的藥物可接受載體，稀釋劑或賦形劑。
14.一種用于作用在溫血?jiǎng)游锶缛酥挟a(chǎn)生抗癌的藥物組合物，包含任一權(quán)利要求1-4所要求的具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物，或其藥物可接受鹽，和相結(jié)合的藥物可接受載體，稀釋劑或賦形劑。
15.用于制備權(quán)利要求1所要求的具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物或其藥物可接受鹽的方法，其中除非另有規(guī)定，變量定義如權(quán)利要求1，該方法包括
方法a)將具有結(jié)構(gòu)式(II)的化合物
與具有結(jié)構(gòu)式(III)的胺反應(yīng)
其中L是可置換基團(tuán)，
和然后如果需要
i)將具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物轉(zhuǎn)化成另一具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物；
ii)去除任何保護(hù)基團(tuán)；
iii)形成藥物可接受鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有結(jié)構(gòu)式(I)，(Ia)和(Ib)的化合物或其藥物可接受鹽，它們具有Edg-1拮抗劑活性和因此可用于其抗癌活性和因此用于治療人或動(dòng)物體的方法。本發(fā)明還涉及用于制造所述化學(xué)化合物的方法，包括它們的藥物組合物和它們在制造藥物用于在溫血?jiǎng)游?，如人中產(chǎn)生抗癌作用中的用途。
文檔編號(hào)C07D413/00GK101611018SQ200780049575
公開日2009年12月23日 申請日期2007年11月8日 優(yōu)先權(quán)日2006年11月10日
發(fā)明者G·格里沃爾, E·亨尼西, V·肯希, D·李, P·萊恩, V·奧扎, J·C·塞, Q·蘇, B·楊 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司