專利名稱：：用于制備1,3,2-氧雜硼啶化合物的方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及一種用于制備化學式(I)的化合物，其稱為CBS化合物的新型方法。更具體地，本發(fā)明涉及一種用于制備4b學式(IA)的光學活性烷基-CBS化合物，特別是Me-CBS的方法。(I)m(IA)烷基-CBS化學式(I)和(IA)的化合物是用于合成在用于前手性酮的
背景技術：
：文獻中披露了用于合成化學式(I)的化合物，并且尤其是化學式(IA)的化合物的方法，其中通過使手性氨基醇在環(huán)硼氧烷(硼氧烴三聚物，boroxine)(R13B303)或硼t支(boronicacid)(RlB(OH)2)或烷基硼酸酯(alkylboronate)(RlB(OR，)2)存在下反應而進4于。這些方法(已工業(yè)化)導至丈形成副產物如7JC以及4半隨硼fr殳的污染。5R在所有的情況下，必須通過實施多次共沸蒸々留而從介質中除去水。污染的情況下，降低了從所述化合物獲得的催化劑的立體專一性的性能。更具體地，文獻中描述了在三甲基環(huán)硼氧》克(B3Me303)或曱基硼酸(MeB(OH)2)或烷基-硼酸雙(2,2,2-三氟乙基)酯存在下從光學活性二苯基脯氨醇(diphenylprolinol)制備化學式(IA)的化合物，其中R1是甲基，即光學活性的Me-CBS。從環(huán)硼氧烷或硼酸-作者為GlushkovV.和TolstikovA.的文章RussianChemicalReviews2004，73(6),pp581-608描述了用于/人環(huán)硼氧烷或石朋酸制備化學式(I)或(IA)的化合物的方法，以及在用于前手性酮的對映選擇性還原反應中使用光學活性Me-CBS時形成的副產物的影響。"乍者為CoreyE.和HelalC.的文章Angew.Chem.Int.Ed.1998,37(29)，p.1989提到了在甲基硼酸(MeB(OH)2)存在下，4吏用甲苯作為溶劑并通過共沸蒸餾除去形成的水，,人光學活性二苯基脯氨醇制備化學式(IA)的化合物，即光學活性Me-CBS。-在本發(fā)明的^尤先詳又日2006年12月12日之后，在2006年12月21日公開的文獻BASFWO2006/134074描述了一種通過化學式(R匸BO)3的三有機環(huán)硼氧烷(1)的作用以及化學式B(OR2)3的三烷基硼酸酯(2)的作用獲得的化學式R^B(OR2)2的二烷氧基有機硼烷(3)的生產方法，與本發(fā)明相反，其4吏含硼前體(boricprecursor)或環(huán)硼氧烷與化學式III的化合物(其是原甲酸三烷氧基酯)反應以獲4尋4匕學式IV的硼酸酯4匕合物。^吏用化學式n的第二反應物硼酸酯的BASF方法意p未著最終催化劑的成本遠遠高于本發(fā)明。伴隨地，文獻BASF是一篇4又可反對本發(fā)明的豸斤穎'f生的中間文4牛(intermediarydocument)。從硼酸酯-訐乍者為CoreyE.和LinkJ.的文章TetrahedronLetters1992，33(29)，pp4141-4144描述了在乙基硼酸雙(2，2，2-三氟乙基)酯(CH3CH2B(OCH2CF3)2)存在下，從光學活性二苯基脯氨醇制備化學式(IA)的化合物，其中R1是乙基，即光學活性Et-CBS。使用乙基硼酸雙(2，2,2-三氟乙基)酯作為起始原料仍然是一種實驗室的方法，因為其制備要求一個2-步驟工藝，如在所述文章中描述的。-作者為MuldowneyM.等的文章OrganicLetters2004，6(16),pp2805-2808描述了從順式-l-氨基茚滿-2-醇和二異丙基硼酸甲酯制備化學式(I)的化合物。這種方法局限于制備二異丙基硼酸甲酯，如在作者為H.C.Brown和T.E.Cole的文章Organometallics，1983,2，pp1316-1319和Organometallics，1985，4，pp816-821所描述的。因此，在文獻中描述的用于制備化學式(I)的化合物的方法仍然不是工業(yè)上完美的，因為其中有水形成或硼酸的污染。后者化合物必須除去以確?；瘜W式(I)或(IA)的產品的高質量，這是對其在用于前手性酮的對映選擇性還原的反應中用作預催化劑的要求。
發(fā)明內容本發(fā)明的一個主要目的是提供一種用于制備化學式(I)的化合物，稱為CBS化合物的方法，并且更具體地，提供一種用于制備上文給出的化學式(IA)的光學活性烷基-CBS化合物，特別是曱基-CBS或乙基-CBS的方法，其中不需要或省略用于通過共沸蒸餾除去水的步驟。本發(fā)明的另一個主要目的是提供一種用于制備上述化學式(I)或(IA)的化合物的新型方法，其完全避免了水的形成或基本上不形成水，或者不產生硼酸的4壬4可污染或基本上無污染。本發(fā)明的另一個主要目的是提供一種用于制備化學式(I)或(IA)的化合物的方法，其具有極大經濟價值，因為其4吏用4交少的起始材料如環(huán)硼氧烷，或廉價起始材料如硼酸。本發(fā)明的另一個主要目的是借助于提供高純度的上述化學式(I)或(IA)的產品的方法來解決那些4支術問題，以允i午它們在用于前手性酮的對映選4奪性還原的反應中用作預4崔化劑。本發(fā)明的另一個主要目的是提供一種用于制備上述化學式(I)或(IA)的化合物的新型方法，其具有可以與優(yōu)選地藥物級工業(yè)^L模生產相適宜的高產率和產量。因此，本發(fā)明通過開發(fā)一種用于制備化學式(I)或(IA)的化合物的方法而首次解決了上述技術問題，該方法完全地或基本上避免了水的形成或硼@臾(RlB(OH)2)的污染。所述硼酸已知降低了當化學式(I)或(IA)的化合物用作用于前手性酮的對映選擇性還原的反應中的預^M匕劑時出if見的只于映體過量。因此，本發(fā)明使得可以化學純地并且以對于工業(yè)應用非常有利的經濟成本獲得化學式(I)的化合物，并且更特別是化學式(IA)的4匕合物。具體實施例方式沖艮據(jù)一個第一特征，申請人開發(fā)了一種用于制備化學式(I)或(IA)的〗匕合物的方法其中Rl是烷基或芳基；R2、R3、R4和R5獨立地是氫原子、烷基或芳基，所述烷基或芳基中的一個或多個氫原子可以被一個或多個取代基所耳又4戈；R4和R5—起與氮原子形成一個雜環(huán)，其本身包含一個或多個取代基；以及R4和R3—起形成一個碳環(huán)，其本身包含一個或多個取代基，其中在兩個步驟中發(fā)生以下反應，優(yōu)選地在原位發(fā)生反應a)才艮據(jù)以下化學反應，含硼前體化合物與化學式(III)的化合物反應而獲得化學式(IV)的硼酸酯化合物(IV)含硎前體化合物12以及b)根據(jù)以下化學反應，化學式(IV)的硼酸酯化合物與化學式(V)的氨基醇化合物反應<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中G是烷氧基(OR'2)或氨基(NR，R，l);R，和R，l相同或不同并且是烷基或?；籖，和R，l可以一起形成可選地被烷基取代的C2.3碳環(huán)；R"是氫原子、烷基或芳基；以及Rl、R2、R3、R4和R5是如上定義的，從而獲得上述的化學式(I)的化合物，特別是化學式(IA)的化合物。本發(fā)明的第一個優(yōu)選實施方式中，根據(jù)本發(fā)明方法包括通過使由化學式(II)的環(huán)硼氧烷構成的含硼前體化合物與4匕學式(III)的縮醛根據(jù)以下化學反應進行反應而獲得化學式(IV)的硼酸酯化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中G是烷氧基(OR'2)或氨基(NR，R，l);R，、R，l和R，2相同或不同并且是烷基或?；?；R，和R，l一起形成可選地被烷基取代的C"碳環(huán)；R"是氫原子、烷基或芳基。以及在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方式中，所述方法包括,人由學式(vi)的硼酸構成的含硼前體化合物與化學式(ni)的縮醛才艮據(jù)以下化學反應進行反應而制備化學式(IV)的硼酸酯化合物(VI)OHOR,R1—BOHD1OR'<3如乂D、R1OR'1其中-取代基Rl、R，、R，l、R"和G是如才艮據(jù)本發(fā)明定義的在本發(fā)明的一個優(yōu)選變型中，在所述方法中使用的化學式(II)的化合物是三烷基環(huán)硼氧烷(trialkylboroxine)或三芳基環(huán)硼氧烷(triarylboroxine)。在本發(fā)明的另一個變型中，在所述方法中使用的化學式(II)的化合物是三甲基環(huán)硼氧烷。在本發(fā)明的又一個變型中，在所述方法中4吏用的化學式(III)的化合物選自包含原甲酸三烷基酯或原甲酸三芳基酯、曱酰胺縮醛(formamideacetal)以及三甲氧基曱基芳基(trimethoxymethylaryl)和/或三甲氧基曱基烷基(trimethoxymethylalkyl)化合物的組。在本發(fā)明的另一個特定實施方式中，所述方法中的化學式(III)的化合物是原曱酸三甲基酯或三甲氧基甲烷、二曱基曱酰胺二曱基縮醛、三曱氧基甲基苯、l,l,l-三甲氧基乙烷、l，l，l-三曱氧基丙烷或1,1，1-三曱氧基-2-甲基丙烷。在本發(fā)明的又一個實施方式中，所述方法包括在酸存在下進行反應，優(yōu)選地，該酸選自有才幾酸、路易斯酸和無才幾酸。在本發(fā)明一個優(yōu)選實施方式中，反應在有^li酸存在下發(fā)生，優(yōu)選地該酸包含甲磺酸(MeS03H)、基本上由或由曱石黃酸(MeS03H)構成。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方式中，所述方法包括在至少一種有枳j容劑(以其本身或混合物4吏用)中進4亍所述反應，該有才幾溶劑具體地選自醇、囟素化合物、芳香族化合物、腈化合物、醚化合物和酯^:合物。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方式中，所述方法包括在上述有沖幾溶劑中進行反應以及將化學式(m)的化合物的量調節(jié)至在所使用的溶劑中存在的水的量；尤其是，化學式(III)的化合物以相對于含硼前體化合物的過量摩爾量存在，以吸收在所4吏用溶劑中存在的K量以及在介質(medium)中形成的K。在本發(fā)明的一個優(yōu)選變型中，使用的有機溶劑是曱苯。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選變型中，所述方法中的化學式(VI)的化合物是烷基硼酸或芳基硼酸，特別是可商購獲得的一種。在本發(fā)明的另一種變型中，化學式(VI)的化合物是甲基硼酸，特別是可商購獲得的甲基硼酸。在本發(fā)明的另一個有利變型中，所述方法中的化學式(V)的氨基醇是負載或未負載的光學活性化合物。在本發(fā)明的一個特定變型中，化學式(V)的氨基醇是(R)-或(S)-2-(二苯基羥曱基)p比咯烷、(R)-或(S)-2-(2-二萘基-羥曱基)吡咯烷、(lR，2S)-l-氨基-2-茚滿醇、(R)-或(S)-2-氨基-3-甲基-l,l-二苯基畫l-丁醇、(R)-或(S)-2-氨基-3，3-二曱基-l，l-二苯基-l-丁醇、(R)-或(S)-2-羥曱基二氳吲哚、(R)-或(S)-a，a-二苯基(二氫吲哚-2-基)甲醇、(R)-或(S)-(5,5-二曱基噻唑烷-4-基)二苯基曱醇、2-((lR,2R，3R,5S)-2-氨基-6,6-二曱基雙環(huán)[3.1.1]庚-3-基)乙醇或另一種光學活性異構體。在本發(fā)明的另一個變型中，化學式(V)的氨基醇是(R)-或(S)-2-(二苯基羥甲基)吡咯烷。在本發(fā)明的另一個有利變型中，相對于化學式(V)的氨基醇的摩爾fc化學式(II)的化合物的摩爾當量凄t為在0.33(H)/1(V)和0.37(11)/1(V)之間。在本發(fā)明的另一個有利變型中，相對于在所述方法中的化學式(V)的氨基醇的摩爾數(shù)，化學式(VI)的化合物的摩爾當量數(shù)為在1和1.2當量的(VI)之間。才艮據(jù)一個第二特征，本發(fā)明還涵蓋化學式(I)的化合物，尤其是化學式(IA)的化合物在前手性酮的不對稱還原的工藝中的應用。在這種用途的沖匡架內，4匕學式(I)或(IA)的化合物可以在沒有另外處理介質下使用或者在濃縮所述介質之后使用。因此，在一個第一實施方式中，申請人開發(fā)了一種用于制備化學式(I)的化合物的方法，其中根據(jù)以下方案S-l,化學式(II)的化合物和化學式(ni)的化合物發(fā)生反應，然后和化學式(v)的4七合物原^f立發(fā)生反應方案S-l<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>(I)其中G是烷氧基(OR'2)或氨基(NR，R，l);R，、R，l和R，2相同或不同并且是;^基或^炭基；R，和R，l可以一起形成一個可選地被烷基取代的Cw碳環(huán)；R"是氫原子、烷基或芳基；R2、R3、R4和R5獨立地是氫原子、烷基或芳基，該烷基或芳基的一個或多個氫原子可以;故一個或多個取代基取代；R4和R5—起與氮原子形成一個雜環(huán)，其本身包含一個或多個取代基；以及R4和R3—起形成一個C3，7^暖環(huán)，其本身包含一個或多個取4氣基。在一個第二實施方式中，申請人開發(fā)了一種用于制備化學式(I)的化合物的方法，其中才艮據(jù)以下方案S-2,化學式(VI)的化合物和化學式(III)的化合物發(fā)生反應，然后和化學式(V)的化合物發(fā)生反應方案S-2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中R1、R,、R，l、R"、R2、R3、R4、R5和G是戈口上定義的。更準確地，在通過方案S-l描述的第一實施方式中，本發(fā)明的方法通過在酸存在下^R:學式(ii)的環(huán)硼氧烷與化學式(in)的縮醛在有機溶劑中的反應，以及通過加入化學式(v)的氨基醇加以限定的。方案s-i<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>Rl、R，、R，l、R"、R2、R3、R4、R5和G是嗩口上定義的在通過方案S-l描述的本發(fā)明方法的一個有利實施方式中，化學式(ii)的化合物是三烷基環(huán)硼氧烷或三芳基環(huán)硼氧烷。優(yōu)選地，使用的化學式(ii)的化合物是商購獲得的三甲基環(huán)硼氧烷。在通過方案S-l描述的本發(fā)明方法的一個有利實施方式中，使用的化學式(m)的化合物是原曱酸三烷基酯或原曱酸三芳基酯、甲酰胺縮醛或三甲氧基曱基芳基或三甲氧基甲基烷基化合物?；瘜W式(in)的化合物是商購獲得的化合物。以下商購獲得的化合物可以作為實例l是及，〗旦不意p未著受限于原甲酸三甲基酯或三甲氧基曱烷、原曱酸三乙基酯、原曱酸三丁基酯、N,N-二曱基曱酰胺二曱基縮醛、三曱氧基甲基苯、1,1,1-三曱氧基乙烷、1,1,1-三甲氧基丙烷和1,1,1-三曱氧基-2-甲基丙烷。在通過方案S-l描述的本發(fā)明方法的一個有利實施方式中，使用的酸是有枳j酸、^各易斯酸或無才幾酸。例如但不限于，使用的酸是甲磺酸(MeS03H)。在通過方案S-l描述的本發(fā)明方法的一個有利實施方式中，所述方法在可選地無水的有4幾溶劑(通過本身或以混合物的形式偵:用)實施。所述溶劑可以是醇、卣素化合物、芳香族化合物、腈、醚或酯。使用的化學式(III)的化合物的量調節(jié)至在溶劑中存在的水的量。優(yōu)選地，所4吏用的溶劑是甲苯。在通過方案S-l描述的本發(fā)明方法的一個有利實施方式中，<吏用的化學式(V)的氨基醇是負載或未負載的光學活性化合物。以下可以作為實例4是及，^旦不意p未著受限于(R)-或(S)-2-(二苯基羥曱基)吡咯烷、(R)-或(S)-2-(2-二萘基羥曱基)吡咯烷、(lR，2S)-l-氨基-2-茚滿醇、(R)-或(S)-2-氨基-3-甲基-l,l-二苯基-l-丁醇、(R)-或(S)-2-氨基-3,3-二甲基-l，l-二苯基-l-丁醇、(11)-或(8)-2-羥曱基二氫吲哚、(R)-或(S)-a,a-二苯基(二氫吲哚-2-基)曱醇、(R)-或(S)-(5,5-二甲基噻唑烷-4-基)二苯基甲醇、2-((lR,2R，3R，5S)-2-氨基-6,6-二甲基雙環(huán)[3.1.1]庚-3-基)乙醇或另一種光學活性異構體等。v在通過方衆(zhòng)S-l描述的本發(fā)明方法的一個有利實施方式中，所述方法包括在5"C和3(TC之間的溫度下進行反應，優(yōu)選地在2(TC的溫度下進4于反應。在通過方案S-l描述的本發(fā)明方法的另一個有利實施方式中，相對于化學式(V)的氨基醇的摩爾數(shù)，化學式(II)的化合物的摩爾當量數(shù)為在0.33(11)/1(V)和0.37(11)/1(V)之間，該當量數(shù)優(yōu)選為0.35(II)/1(V)。在通過方案S-l描述的本發(fā)明方法的另一有利實施方式中，相對于化學式(ni)的化合物的摩爾數(shù)，化學式(n)的化合物的摩爾當量數(shù)為在0.33和0.37當量的(n)之間，優(yōu)選地為0.35當量的(11)。更特別地，才艮據(jù)方案S-l的本發(fā)明方法包4舌才艮據(jù)方案S-1A，在曱石黃酸存在下化學式(iia)的三甲基環(huán)硼氧烷與化學式(niA)的酸三甲基酯在曱苯中的反應，以及化學式(V)的(R)-或(S)-2-(二苯基羥曱基)吡咯烷的加入。該反應在20。C的溫度下進行。方案S-1A(")-A(川》AMe,NC)Z、Me在一個第二實施方式中，通過方案S-2描述的本發(fā)明方法包括-在酸存在下化學式(vi)的硼酸與化學式(m)的縮醛在有機溶劑中的反應，以及化學式(v)的氨基醇的加入。20方案S-2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>在通過方案S-2描述的本發(fā)明方法的一個有利實施方式中，使用的4匕學式(VI)的^:合物是纟克基硼酸或芳基硼酸?？梢宰鳛閷嵗峒暗灰馕吨拗频目缮藤彨@得的產品是曱基硼酸、苯基硼酸和對甲苯基硼酸。在通過方案S-2描述的本發(fā)明方法的一有利實施方式中，4吏用的化學式(III)和(V)的化合物以及酸是如在方案S-l中定義的。在通過方案S-2描述的本發(fā)明方法的一個有利實施方式中，所述方法在與方案S-l中提到的那些溶劑具有相同特性的有機溶劑中進行。4吏用的化學式(III)的化合物的量調節(jié)至在溶劑中存在的水的量。優(yōu)選地，使用的溶劑是曱苯。在通過方案S-2描述的本發(fā)明方法的一個有利實施方式中，所述方法包括在5"C和30。C之間的溫度下進行反應，優(yōu)選地在2(TC的溫度下進4于反應。在通過方案S-2描述的本發(fā)明方法的另一有利實施方式中，相對于化學式(V)的氨基醇的摩爾數(shù)，化學式(VI)的化合物的摩爾當量數(shù)為在1和1.5當量的(VI)之間，優(yōu)選地為1.2當量的(VI)。在通過方案S-2描述的本發(fā)明方法的另一有利實施方式中，相對于化學式(VI)的化合物的摩爾數(shù)，化學式(III)的化合物的摩爾當量數(shù)為在2和2.5當量的(III)之間，優(yōu)選地為2.1當量的(III)。更特別;也，才艮據(jù)方案S-2的本發(fā)明方法包4舌才艮據(jù)方案S-2A，在甲石黃酸存在下化學式(VIA)的甲基硼酸與化學式(IIIA)的原曱酸三甲基酯在甲苯中的反應，以及化學式(V)的(R)-或(S)-2-(二苯基羥曱基)吡咯烷的加入。方案S-2A<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>借助于通過方案S-l和S-2描述的方法獲得化學式(I)的化合物在用于前手性酮的不對稱還原的工藝中使用，其中在沒有另外處理介質下直4妻使用或者在濃縮介質之后4吏用。定義以上定義可應用于本發(fā)明的4苗述、實施例和4又利要求。為便于理解，基團、反應物、溶劑或產物(產品)的命名是國際命名或本領域技術人員常用的命名。術語"烷基，，是指直鏈或支鏈C1-C6烴鏈。作為實例可以提及甲基、乙基和井又丁基。術語"芳基"是指取代或未取f戈的C6-C12芳香族環(huán)。作為實例可以提及苯基和萘基。術語"取代基"是指卣素原子X，、烷基(Alk)、芳基(Ar)、羥基(-OH)、烷氧基(-OAlk)、芳氧基(-OAr)、烷基或芳基酯(-COOAlk或-COOAr)、氨基((-順2)、(-NHR6)、(-NR6R7))、脒(-C(=NR6)NR6R7、-S(=NR6)NR6R7、-PR8(=NR6)NR6R7))、亞氨基(-C(=NR6)R7)、氰基(-CN)、硝基(-N02)、巰基(-SH)、硫醚(-SR9)、碌^酸酯(-OS(0)2OR6)、石黃酸酯(-S(0)2OR6)、氨石黃?；?-S(0)2NR6R7)、磺酰基(-S02R6)、環(huán)烷基或雜芳基，其中R6、R7或R8是烷基或芳基。例如但不限于，有機酸可以是磺酸(甲磺酸，對曱苯磺酸)。例如但不限于，路易斯酸可以是三卣化硼、三囟化鋁或三卣化鐵。例3W旦不限于，無才幾酸可以是鹽酸、氬溴g交或辟^酸。例如但不限于，有才幾溶劑可以是亞石風如二曱基亞石風(DMSO),腈如乙腈，醇如乙醇、^又丁醇或異丙醇(IPA),卣代溶劑如二氯曱烷(CH2Cl2),酰胺如二甲基曱酰胺(DMF),醚如乙醚，烴如己烷，芳香族溶劑如曱苯，酯如乙酸乙酯等。本發(fā)明的其他目的、特征和優(yōu)點沖艮據(jù)以下包括多個本發(fā)明的實施例的解釋性描述將更加顯而易見，這些實施例僅通過舉例說明的方式給出而不能以任何方式限制本發(fā)明的范圍。在實施例中，百分數(shù)按重量計給出，溫度為室溫(22°C±3°C)或以攝氏度給出，并且壓力為大氣壓，除非另有指明。此外，每一個實施例均構成本發(fā)明的一個纟且成部分，并且看起來相對于任何
背景技術：
是新穎的任何特征構成本發(fā)明的一個組成部分，并且同樣作為通用方式以其通性或以其功能要求-f呆護。實施例化合物(R)-MeCBS的制備實施例1:才艮據(jù)方案S-l的工藝人甲苯h,b、o,b、ch,臓"CVC^化合物^"(R)-二苯基脯氨醇三曱基環(huán)硼氧;t克原甲酸三甲基酯甲苯甲磺酸將5ml曱苯、接著960nl三甲基環(huán)硼氧烷和2.4ml原甲酸三甲基酯在氮氣氛下引入到四口燒瓶中。將13jal曱磺酸加入到該溶液中。觀察到一個irc溫升。將介質冷卻至室溫。將在18ml甲苯中的5g(R)-二苯基脯氨醇的溶液力口入到以上介質中。乂見察到一個2。C溫升。量摩爾數(shù)0.01970.0217、-4當量961.4pi867.2mg(粗)6.9xl0-30.35當量867.2mg(純)2.37ml2.3g25ml12.9nl19.1mg(粗)2x1019mg(純)1.1當量5體積1XIO-2當介質在室溫下攪4半1小時。將10ml曱苯在大氣壓下進行蒸餾，然后加入10ml無水曱苯。濃縮介質直至獲得4安重量計15%至20。/。的(R)-MeCBS在甲笨中的溶液。實施例2:才艮據(jù)方案S-2的工藝<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>將0.99g曱基硼酸、5ml甲苯和11pi甲石黃酸在氮氣氛下i文入四口燒瓶中。將3.8ml原曱酸三曱基酯在室溫下加入該懸浮液中以獲得清澈溶液。漏斗用5ml甲苯漂洗。將在10ml曱苯中的4.2g(R)-二苯基脯氨醇的溶液在室溫下加入以上介質中。漏斗用lml曱苯漂洗。加入10ml無水甲苯。該混合物在室溫下攪拌1小時。將25ml溶劑在大氣壓下蒸鎦而獲得4安重量計45%的R-MeCBS在曱苯中的溶液?；瘜W式(I)的化合物的溶液在用于前手性酮的不對稱還原的反應中4吏用。實施例3:BH/DEA原位Df/E2vdS%(Fp/feC8STHF2體積arco9o9+化合物量摩爾數(shù)當量甲酮5g0.0141(R)-二苯基脯氨醇曱基氧雜硼咬178mg7.03xl(T45xlCr2當量((R)-Me-CBS)水30ml6體積甲苯1ml0.2體積四氫呋喃(THF)10ml2體積石友酸鉀(K2C03)2.53g0.01831.3當量丙酮3當量/BH33ml2.4g0.61體積硼》克-N,N-二乙苯胺2.5ml0.01411當量(BH3-DEA)2.29g將7.5ml四氫咬喃(THF)和2.5ml硼烷-N,N-二乙苯胺復合物(BH3-DEA)在氮氣氛下引入四口燒瓶中。漏斗用2.5mlTHF漂洗。向該介質中加入0.6ml(178mg)的在實施例2中獲得的4姿重量計45。/。的(R)-MeCBS在甲苯中的;容液。26介質在室溫下攪拌30min。在18-20。C的溫度下、在1小時內加入在10mlTHF中的5g曱酮的卩容液。然后加入3ml丙酮并4覺4半該介質15min。將2.5g碳酸鐘溶解在30ml水中。將反應介質倒入該碳酸鉀溶液中。介質在20和30。C之間的溫度下攪拌30min。加入30ml甲苯，緩慢倒出該混合物并分離各個相。水相用20ml曱苯再萃耳又。合并有才幾坤目，然后用20ml7jc;青;先兩次。反應通過手性HPLC進4亍分析。非對映體過量為98.1%。權利要求1.一種用于制備化學式(I)或(IA)的化合物的方法id="icf0001"file="A2007800499790002C1.tif"wi="108"he="42"top="47"left="48"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>烷基-CBS其中R1是烷基或芳基；R2、R3、R4和R5獨立地是氫原子、烷基或烷基，其中的烷基或芳基的一個或多個氫原子可以被一個或多個取代基所取代；R4和R5一起與所述氮原子形成一個雜環(huán)，其本身包含一個或多個取代基；以及R4和R3一起形成一個碳環(huán)，其本身包含一個或多個取代基，其中，在兩個步驟中發(fā)生以下的反應，優(yōu)選地在原位發(fā)生反應a)根據(jù)以下化學反應，含硼前體化合物與化學式(III)的化合物反應而獲得化學式(IV)的硼酸酯化合物以及b)根據(jù)以下化學反應，所述化學式(IV)的硼酸酯化合物與化學式(V)的氨基醇化合物反應其中G是烷氧基(OR’2)或氨基(NR’R’1)；R’和R’1相同或不同并且是烷基或酰基；R’和R’1可以一起形成一個可選地被烷基取代的C2-3碳環(huán)；R”是氫原子、烷基或芳基；以及R1、R2、R3、R4和R5是如上定義的，從而獲得上述的化學式(I)的化合物，特別是化學式(IA)的化合物。2.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中，所述化學式(IV)的硼酸酯化合物通過使由化學式(II)的環(huán)硼氧*克組成的含硼前體化合物與化學式(III)的縮醛根據(jù)以下反應進行反應而獲得以及b)才艮據(jù)以下化學反應，所述化學式(IV)的硼酸酯化合物與化學式(v)的氨基醇化合物反應<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中G是烷氧基(OR'2)或氨基(NR，R，1);R，和R'1相同或不同并且是烷基或?；?；R，和R，l可以一起形成一個可選地#^克基取的C2—3石灰環(huán)；R"是氫原子、烷基或芳基；以及Rl、R2、R3、R4和R5是4口上定義的，從而獲得上述的化學式(I)的化合物，特別是化學式(IA)的4匕合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中G是烷氧基(OR'2)或氨基(NR，R，l);R，、R，l和R，2相同或不同并且是烷基或?；?；R，和R，l一起形成一個可選地^皮烷基取代的C2.3碳環(huán)；以及R"是氫原子、烷基或芳基。3.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中，所述化學式(IV)的硼酸酯化合物從由化學式(VI)的硼酸組成的含硼前體化合物與化學式(III)的縮醛根據(jù)以下反應制備,oh0r，r1—b+^J^or'，、ohr"zgor,r10r、其中所述耳又代基R1、R，、R，l、R"和G是如在權利要求1或2中所定義的。4.根據(jù)權利要求2所述的方法，其中，所使用的化學式(II)的化合物是三烷基環(huán)硼氧烷或三芳基環(huán)硼氧》克。5.根據(jù)權利要求1至3中任一項所述的方法，其中，所使用的化學式(II)的化合物是三曱基環(huán)硼氧烷。6.根據(jù)權利要求1至5中任一項所述的方法，其中，所使用的化學式(III)的化合物選自包含原曱酸三烷基酯或原甲酸三芳基面旨、曱酰胺縮醛以及三甲氧基曱基芳基和三曱氧基曱基烷基化合物的組。7.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的方法，其中，所述化學式(III)的化合物是原曱酸三曱基酯或三甲氧基甲烷、二曱基甲酰胺二曱基縮醛、三曱氧基曱基苯、l,l,l-三曱氧基-乙烷、1,1,1-三曱氧基丙烷或1,1,1-三甲氧基-2-甲基丙烷。8.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的方法，其中，所述反應在酸存在下發(fā)生，所述S臾優(yōu)選地選自有機酸、3各易斯酸和無機酸。9.根據(jù)權利要求8中所述的方法，其中，所使用的酸是甲磺酸(MeS03H)。10.根據(jù)權利要求1至9中任一項所述的方法，其中，所述反應在通過本身或以混合物使用的至少一種有機溶劑中發(fā)生，所述溶劑尤其選自醇、卣素化合物、芳香族化合物、腈化合物、醚化合物和酯^b合物。11.根據(jù)權利要求1至10中任一項所述的方法，其中，所述反應在通過本身或以混合物使用的有機溶劑中發(fā)生，所述有機溶劑是如在權利要求10中限定的，并且上述化學式(III)的化合物的量有利地被調節(jié)至在所使用的溶劑中存在的水的量；尤其是，所述化學式(III)的化合物以相對于所述含硼前體化合物以過量摩爾量存在，以吸收在所-使用的溶劑中存在的J^和在所述介質中形成的水的量。12.根據(jù)權利要求1至11中任一項所述的方法，其中，所述反應在由甲苯構成的有機溶劑中發(fā)生。13.根據(jù)權利要求3和權利要求6至12中任一項所述的方法，其中，所4吏用的4b學式(VI)的化合物是烷基硼酸或芳基硼酸。14.根據(jù)權利要求3和權利要求6至12中任一項所述的方法，其中，所述化學式(VI)的化合物是曱基硼酸。15.根據(jù)權利要求1至14中任一項所述的方法，其中，所使用的化學式(V)的氨基醇是負載或未負載的光學活性化合物。16.根據(jù)權利要求1至15中任一項所述的方法，其中，所述化學式(V)的氨基醇是(R)-或(S)-2-(二苯基羥曱基)吡咯烷、(R)畫或(S)-2-(2-二萘基-羥曱基)吡咯烷、(1R,2S)-1-氨基-2-茚滿醇、(R)-或(S)-2-氨基-3-甲基-l，l-二苯基-l-丁醇、(R)-或(S)-2-氨基-3,3-二甲基-1,1-二苯基-1-丁醇、(R)-或(S)-2-羥甲基二氫吲哚、(R)-或(S)-a，a-二苯基(二氫吲哚-2-基)曱醇、(R)-或(S)-(5,5-二甲基噻唑烷-4-基)二苯基甲醇、2-((lR,2R,3R,5S)-2-氨基-6,6-二曱基雙環(huán)[3丄l]庚-3-基)乙醇或另一種光學活性異構體。17.根據(jù)權利要求1至16中任一項所述的方法，其中，所述化學式(V)的氨基醇是(R)-或(S)-2-(二苯基羥曱基)p比咯烷。18.根據(jù)權利要求4至12和權利要求15至17中任一項所述的方法，其中，相對于所述化學式(V)的氨基醇的摩爾數(shù)，所述化學式(II)的化合物的摩爾當量數(shù)為在0.33(11)/1(V)和0.37(11)/1(V)之間。19.根據(jù)權利要求1和權利要求3至17中任一項所述的方法，其中，相對于所述化學式(V)的氨基醇的摩爾數(shù)，所述化學式(VI)的化合物的摩爾當量數(shù)為在1和1.2當量的(VI)之間。20.通過權利要求1至19中任一項所述的方法獲得的所述化學式(I)的化合物在用于前手性酮的非對稱還原的工藝中的應用。21.根據(jù)權利要求20所述的應用，其中，所述化學式(I)的化合物在所述用于前手性酮的非對稱還原的工藝中是在沒有另外處理所述介質下^吏用的或者是在濃縮所述介質之后^f吏用的。全文摘要本發(fā)明涉及一種用于制備1，3，2-氧雜硼啶化合物的方法。本發(fā)明的方法用來制備具有化學式(I)或(IA)的化合物，其中R1表示烷基或芳基；而R2、R3、R4和R5尤其表示氫原子、烷基。本發(fā)明特征在于，在兩個步驟中進行以下反應在a)含硼前體化合物和縮醛化合物反應以生成硼酸酯化合物；和b)該硼酸酯化合物和氨基醇化合物之間反應。所述方法不產生副產物并且具有非常高的立體專一性。文檔編號C07F5/02GK101657457SQ200780049979公開日2010年2月24日申請日期2007年12月12日優(yōu)先權日2006年12月12日發(fā)明者斯特凡娜·費賴恩,阿蘭·比爾戈斯申請人:Zach系統(tǒng)股份公司