專利名稱：芳基磺酰胺衍生物和其使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為單胺再吸收抑制劑的芳基磺酰胺衍生物、含有這些衍生物的組合物，以及其用于預(yù)防和治療包括血管舒縮癥狀、抑郁癥、內(nèi)因型行為障礙、認(rèn)知障礙、性功能障礙或疼痛病況、尤其血管舒縮癥狀的疾病或病癥的使用方法。

背景技術(shù)：
血管舒縮癥狀(Vasomotor symptom，VMS)(稱為熱潮紅和夜間盜汗)是最常見的與絕經(jīng)期相關(guān)的癥狀，在自然絕經(jīng)或手術(shù)誘發(fā)的絕經(jīng)后，所有女性中有60％到80％會出現(xiàn)這種癥狀。VMS可能為中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)對性類固醇激素下降的一種適應(yīng)性反應(yīng)。截至目前，VMS的最有效療法為基于激素的治療，包括雌激素和/或一些孕酮。激素治療對于減輕VMS極為有效，但它不適于所有女性。
VMS是由性類固醇含量波動引起，并且可在男性和女性中產(chǎn)生破壞作用并引起能力喪失。熱潮紅可持續(xù)長達(dá)30分鐘且其頻率可在一周數(shù)次到每天發(fā)生多次間變化?；颊咚?jīng)歷的熱潮紅為突然感覺到熱，這種感覺從面部迅速蔓延到胸部和背部，且接著蔓延到身體的其余部分。熱潮紅通常伴隨大量出汗，并且有時可能在一小時內(nèi)出現(xiàn)多次，且其通常在夜間出現(xiàn)。在夜間出現(xiàn)的熱潮紅和大量出汗會引起睡眠剝奪。還觀察到心理和情緒癥狀，諸如神經(jīng)過敏、疲勞、易怒、失眠、抑郁、記憶喪失、頭痛、焦慮、神經(jīng)過敏或無法集中精神，而這些都是由熱潮紅和夜間盜汗后睡眠剝奪所引起(克萊默(Kramer)等人，于默菲(Murphy)等人，第三屆泌尿系統(tǒng)癌癥診斷和治療研究進(jìn)展國際會議-會議記錄(3rd Int′l Symposium on Recent Advances in Urological Cancer Diagnosisand Treatment-Proceedings)，法國巴黎(Paris，F(xiàn)rance)SCI3-7(1992)中)。
出于多種原因，熱潮紅甚至可能在接受乳癌治療的女性中較為嚴(yán)重。許多乳癌幸存者都被給與他莫昔芬(tamoxifen)，這種藥物的最常見副作用為熱潮紅，并且許多接受乳癌治療的女性因化療而過早絕經(jīng)。有乳癌病史的女性一般還會因擔(dān)憂乳癌復(fù)發(fā)的可能性而拒絕接受雌激素療法(洛普林茲(Loprinzi)等人，柳葉刀(Lancet)，2000，356(9247)2059-2063)。
男性也會在類固醇激素(雄性激素)撤減后經(jīng)歷熱潮紅。這在年齡相關(guān)雄性激素減少的情況下(卡托維奇(Katovich)等人，實驗生物學(xué)與醫(yī)學(xué)協(xié)會會議紀(jì)要(Proceedingsof the Society for Experimental Biology & Medicine)，1990，193(2)129-35)以及在與前列腺癌治療相關(guān)的激素剝奪的極端情況下(貝倫德森(Berendsen)等人，歐洲藥理學(xué)雜志(European Journal of Pharmacology)，2001，419(1)47-54)極為常見。這些患者中有三分之一的人將經(jīng)歷嚴(yán)重到引起明顯不適和不便的持久且頻繁的癥狀。
這些血管舒縮癥狀的確切機(jī)制尚未可知，但普遍認(rèn)為其表示控制體溫調(diào)節(jié)和血管舒縮活動的正常穩(wěn)態(tài)平衡機(jī)制紊亂(康伯格(Kronenberg)等人，″絕經(jīng)期熱潮紅的體溫調(diào)節(jié)生理學(xué)綜述(Thermoregulatory Physiology of Menopausal Hot FlashesA Review)，″加拿大生理學(xué)與藥理學(xué)雜志(Can.J.Physiol.Pharmacol.)，1987，651312-1324)。
雌激素治療(例如，雌激素替代療法)能緩解所述癥狀的事實確立了這些癥狀與雌激素缺乏之間的關(guān)聯(lián)。舉例來說，絕經(jīng)期與如上文所述的多種其它急性癥狀有關(guān)，并且這些癥狀一般為雌激素反應(yīng)性的。
已提出，雌激素可刺激去甲腎上腺素(NE)和/或血清素(5-HT)系統(tǒng)的活性(藥理學(xué)與實驗治療學(xué)雜志(J.Pharmacology & Experimental Therapeutics)，1986，236(3)646-652)。據(jù)猜測，雌激素能調(diào)節(jié)NE和5-HT含量，從而在下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞中提供穩(wěn)態(tài)平衡。由下丘腦經(jīng)由腦干/脊髓和腎上腺到皮膚的下行路徑涉及正常皮膚溫度的維持。已知NE和5-HT再吸收抑制劑的作用能影響CNS和周圍神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)。VMS的病理生理學(xué)是由中樞和周圍機(jī)制所介導(dǎo)，且因此CNS與PNS之間的相互作用可為引起雙重作用SRI/NRI于治療體溫調(diào)節(jié)功能失常的功效的原因。事實上，VMS的生理方面和CNS/PNS的涉及可為導(dǎo)致所推薦的治療VMS的劑量(洛普林茲等人，柳葉刀，2000，3562059-2063；斯登(Stearns)等人，美國醫(yī)學(xué)會雜志(JAMA)，2003，2892827-2834)比治療抑郁的行為方面所使用的劑量低的原因。VMS的病理生理學(xué)中的CNS/PNS相互作用支持可靶向去甲腎上腺素系統(tǒng)來治療VMS的主張。
盡管最常通過激素療法來治療VMS，但一些患者無法耐受雌激素治療(貝倫德森，歐洲更年期雜志(Maturitas)，2000，36(3)155-164；芬克(Fink)等人，自然(Nature)，1996，383(6598)306)。此外，激素替代療法通常不推薦用于患有激素敏感性癌癥(例如，乳癌或前列腺癌)或有患激素敏感性癌癥風(fēng)險的女性或男性。因此，臨床上正在評估非激素療法(例如，氟西汀(fluoxetine)、帕羅西汀(paroxetine)[SRI]和可樂定(clonidine))。WO9944601揭示一種通過投與氟西汀來降低人類女性熱潮紅的方法。已研究用于治療熱潮紅的其它選擇，包括類固醇、α-腎上腺素能激動劑和β-阻斷劑，并且取得了不同程度的成功(瓦丁格(Waldinger)等人，歐洲更年期雜志，2000，36(3)165-168)。
α2-腎上腺素受體在體溫調(diào)節(jié)功能異常方面起到作用(弗里德曼(Freedman)等人.，生育與不育(Fertility & Sterility)，2000，74(1)20-3)。這些受體在突觸前和突觸后定位，并且介導(dǎo)對中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的抑制作用。腎上腺素α2受體具有四種不同的亞型，即α2A、α2B、α2C和α2D(麥金農(nóng)(Mackinnon)等人，TIPS，1994，15119；弗倫奇(French)，藥理學(xué)與治療學(xué)(Pharmacol.Ther.)，1995，68175)。非選擇性α2-腎上腺素受體拮抗劑育亨賓(yohimbine)誘導(dǎo)潮紅，并且α2-腎上腺素受體激動劑可樂定可減輕育亨賓的作用(卡托維奇等人，實驗生物學(xué)與醫(yī)學(xué)協(xié)會會議紀(jì)要(Proceedings of the Society forExperimental Biology & Medicine)，1990，193(2)129-35；弗里德曼等人，生育與不育，2000，74(1)20-3)。已使用可樂定來治療熱潮紅。然而，使用所述治療與消除本文中所述和相關(guān)技術(shù)中已知的熱潮紅所需的高劑量所引起的多種不合需要的副作用相關(guān)。
慢性疼痛可以多種形式出現(xiàn)，包括內(nèi)臟痛、炎癥性疼痛或神經(jīng)痛，并且跨所有治療領(lǐng)域。這是一種引起生產(chǎn)力、經(jīng)濟(jì)影響和生活品質(zhì)的高社會成本的使人虛弱的病況，且當(dāng)前療法具有有限的功效。目前，神經(jīng)痛(即，糖尿病性神經(jīng)病和帶狀皰疹后神經(jīng)痛)和纖維肌痛的一線藥理學(xué)治療包括三環(huán)(TCA)抗抑郁劑(例如，阿米替林(amytriptyline))和抗驚厥藥(例如，加巴噴丁(gabapentin))的標(biāo)示外使用(off-label use)(柯林斯(Collins)等人，疼痛與癥狀處理雜志(J.Pain Symptom Manage.)2000，20(6)449-58；和馬庫斯(Marcus)藥物療法新觀點雜志(Expert Opin Pharmacother.)2003，4(10)1687-95)。然而，這些療法僅對30-50％的患者有效，且僅引起疼痛的部分減少(約50％)。此外，這些療法的副作用通常超過其臨床益處，包括口干和鎮(zhèn)靜。因此，正在臨床前和臨床上評估包括非TCA抗抑郁劑在內(nèi)的新穎化合物種類對于慢性疼痛適應(yīng)癥的功效，并且近來已批準(zhǔn)將度洛西汀(duloxetine)用于治療糖尿病性神經(jīng)病。盡管這些較新穎的化合物的耐受性比較老的三環(huán)抗抑郁劑強(qiáng)，但其無法避免包括性功能障礙、體重增加和惡心在內(nèi)的副作用。
盡管涉及慢性疼痛狀態(tài)發(fā)展和維持的確切病理生理學(xué)機(jī)制尚未完全了解，但痛知覺和調(diào)節(jié)所涉及的路徑已得到良好描述和表征(格布哈特(Gebhart)，雅克斯TL(Yaksh TL)編輯，脊髓傳入的處理(Spinal afferent processing)，紐約(New York)普列納姆出版公司(Plenum)，1986.第391-416頁；費爾得斯(Fields)等人，神經(jīng)系統(tǒng)學(xué)評述(AnnualReview of Neuroscience)1991，14219-245；費爾得斯等人，沃爾PD(Wall PD)，梅爾扎克R(Melzack R)編輯，疼痛學(xué)教科書(Textbook of pain)，倫敦(London)丘吉爾利文斯通出版社(Churchill Livingstone)，1999，第309-329頁；米蘭(Millan)等人，神經(jīng)學(xué)研究進(jìn)展(Progress in Neurobiology)，2002，66355-474)。此下行疼痛的抑制系統(tǒng)的主要組分涉及去甲腎上腺素路徑(卓(Zhuo)等人，大腦研究(Brain Research)1991；55035-48；霍頓(Holden)等人，神經(jīng)學(xué)雜志(Neuroscience)1999；91979-990)。假定去甲腎上腺素(NE)且在較低程度上血清素(5-HT)再吸收抑制劑NRI和SRI可通過防止NE/5-HT的突觸前再吸收，從而引起突觸后NE/5-HT含量的增加和此下行疼痛的抑制路徑的持續(xù)活化來減少疼痛。與已知NRI、混合NRI/SRI和SRI的功效相比較，抗抑郁劑與神經(jīng)痛的薈萃分析(meta-analysis)已確定，具有NRI活性的化合物在降低疼痛方面較為有效，且選擇SRI與安慰劑并無明顯不同(柯林斯等人，疼痛與癥狀處理雜志2000，20(6)449-58)。此分析表明，具有較高NRI活性的化合物在治療疼痛方面將比具有較高SRI活性的化合物有效。
已知疼痛和體溫調(diào)節(jié)的復(fù)雜多面性以及CNS與PNS之間的相互作用能維持體溫調(diào)節(jié)穩(wěn)態(tài)平衡，因而可開發(fā)出多種療法和方法來靶向疼痛和血管舒縮癥狀的治療。本發(fā)明提供針對這些和其它重要用途的新穎化合物和含有這些化合物的組合物。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對作為單胺再吸收抑制劑的芳基磺酰胺衍生物、含有這些衍生物的組合物，和其用于預(yù)防和治療包括(尤其)以下疾病的病況的使用方法血管舒縮癥狀(諸如熱潮紅)、性功能障礙(諸如，性欲相關(guān)或性喚起相關(guān)(arousal-related)功能障礙)、胃腸病癥和泌尿生殖器病癥(諸如，壓力性尿失禁或急迫性尿失禁)、慢性疲勞綜合癥、纖維肌痛綜合癥、抑郁癥(諸如，重度抑郁癥、廣泛性焦慮癥、恐慌癥、伴有或不伴有過動的注意缺陷障礙、睡眠障礙和社交恐怖癥)、糖尿病性神經(jīng)病、疼痛和其組合。
在一實施例中，本發(fā)明針對式I的化合物
或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體； 其中 n為0到4的整數(shù)； m為0到6的整數(shù)； X在每次出現(xiàn)時獨立地為C(R7)2、N(R3)、O、S、S(＝O)或S(＝O)2； Y為C；或 Y與相鄰的X一起形成-CR7＝CR7-、-C≡C-或經(jīng)0-3個R10取代的亞芳基； R1在每次出現(xiàn)時獨立地為H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵基、CF3、OCF3、羥基、C1-C5烷酰氧基、硝基、腈、C2-C6烯基、C2-C6炔基、經(jīng)0-3個R11取代的C6-C10芳基、經(jīng)0-3個R11取代的雜芳基、C1-C6烷基亞砜、C1-C6烷基砜、C1-C6烷基磺酰胺、經(jīng)0-3個R5取代的C6-C10芳基磺酰胺、C1-C6烷基酰胺基或經(jīng)0-3個R5取代的C6-C10芳基酰胺基； R2為經(jīng)0-3個R9取代的C6-C10芳基或經(jīng)0-3個R9取代的雜芳基； R3在每次出現(xiàn)時獨立地為H、鹵基、羥基、經(jīng)0-3個R13取代的C1-C6烷基、雜環(huán)、經(jīng)0-3個R12取代的C6-C10芳基或經(jīng)0-3個R12取代的雜芳基；或兩個R3基團(tuán)一起形成＝O； R4在每次出現(xiàn)時獨立地為H、經(jīng)0-3個R13取代的C1-C6烷基、經(jīng)0-3個R13取代的C7-C16芳基烷基或經(jīng)0-3個R13取代的雜芳基甲基； R5在每次出現(xiàn)時獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵基、CF3、OCF3、羥基、C1-C5烷酰氧基、硝基、腈、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基亞砜、C1-C6烷基砜、C1-C6烷基磺酰胺或C1-C6烷基酰胺基； R6在每次出現(xiàn)時獨立地為H、C1-C4烷基、C1-C6烷氧基、鹵基、羥基、經(jīng)0-3個R1取代的C6-C10芳基、經(jīng)0-3個R1取代的雜芳基、-N(R3)2、-S(R3)或-R8-O-R3；或兩個R6基團(tuán)形成環(huán)烷基、雜環(huán)、＝O或＝N-OH； R7在每次出現(xiàn)時獨立地為H、C1-C6烷氧基、羥基或C1-C4烷基； R8在每次出現(xiàn)時獨立地為直鏈或支鏈C1-C6亞烷基； 或 一個所述R3和一個所述R4與其所連接的氮原子和碳原子一起形成具有3到12個環(huán)原子的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，其中一個碳可任選經(jīng)N、O、S或SO2置換，且其中任一碳環(huán)原子可任選經(jīng)一個或兩個C1-C4烷基、F或CF3取代；且其中任一額外N原子可任選經(jīng)C1-C4烷基取代； 或 兩個所述R4與其所連接的氮一起形成具有3到12個環(huán)原子的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，其中一個碳可任選經(jīng)N、O、S或SO2置換，且其中任一碳環(huán)原子可任選經(jīng)一個或兩個C1-C6烷基、羥基烷基、氨基烷基、雜環(huán)、F或CF3取代；且其中任一額外N原子可任選經(jīng)C1-C4烷基取代； 或 一個所述R6或一個所述R7和一個所述R4與其所連接的氮原子和碳原子一起形成具有3到12個環(huán)原子的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，其中一個碳可任選經(jīng)N、O、S或SO2置換，且其中任一碳環(huán)原子可任選經(jīng)一個或兩個C1-C4烷基、F或CF3取代；且其中任一額外N原子可任選經(jīng)C1-C4烷基取代；條件是R4與R7一起不會形成哌啶環(huán)； R9在每次出現(xiàn)時獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵基、CF3、OCF3、羥基、C1-C5烷酰氧基、硝基、腈、C2-C6烯基、C2-C6炔基、經(jīng)0-3個R11取代的C6-C10芳基、經(jīng)0-3個R11取代的雜芳基、C1-C6烷基亞砜、C1-C6烷基砜、C1-C6烷基磺酰胺、C6-C10芳基磺酰胺、C1-C6烷基酰胺基或C6-C10芳基酰胺基； R10在每次出現(xiàn)時獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵基、CF3、OCF3、羥基、C1-C5烷酰氧基、硝基、腈、C2-C6烯基或C2-C6炔基； R11在每次出現(xiàn)時獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵基、CF3、OCF3、羥基、C1-C5烷酰氧基、硝基、腈、C2-C6烯基或C2-C6炔基； R12和R13在每次出現(xiàn)時各自獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基、鹵基、CF3、OCF3、羥基、C1-C5烷酰氧基、硝基、腈、C2-C6烯基或C2-C6炔基；且 其中環(huán)A中的1到3個碳原子可任選經(jīng)N置換。
在較為具體的實施例中，R4與R7一起不會形成哌啶環(huán)。
本發(fā)明另一方面提供一種式II化合物
其中X為-CH2-，且變量R1、R2、R4、m、n和環(huán)A與式I化合物中所定義相同。
本發(fā)明另一方面提供一種式III化合物
其中

表示S異構(gòu)體、R異構(gòu)體或外消旋物；X為-CH2-，且變量R1、R2、R4、m、n和環(huán)A與式I化合物中所定義相同。
在另一實施例中，本發(fā)明針對組合物，其包含 a.至少一種式I、II或III的化合物；和 b.至少一種醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑。
在另一實施例中，本發(fā)明針對用于治療或預(yù)防有需要的個體的選自由以下組成的群組的病況的方法血管舒縮癥狀、性功能障礙、胃腸病癥、泌尿生殖器病癥、慢性疲勞綜合癥、纖維肌痛綜合癥、抑郁癥、糖尿病性神經(jīng)病、疼痛和其組合，所述方法包含以下步驟 對所述個體投與有效量的式I、II或III的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體。
本發(fā)明的其它目的、特征和優(yōu)勢將從以下實施方式顯而易見。然而，應(yīng)了解，實施方式和特定實例盡管描述本發(fā)明的實施例，但僅出于說明的目的提供，這是因為所屬領(lǐng)域技術(shù)人員從此實施方式而對在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)的各種改變和修改顯而易見。



無
具體實施例方式 提供以下定義以便充分了解本說明書中所使用的術(shù)語和縮寫。
除非文中另作明確指示，否則如本文和隨附權(quán)利要求中所使用，單數(shù)形式的“-”和“所述”包括多個參考物。因此，例如提及“一拮抗劑”包括多種所述拮抗劑，且提及“一化合物”是指所屬領(lǐng)域技術(shù)人員已知的一種或一種以上化合物和其等效物，等等。
本說明書中的縮寫對應(yīng)于測量單位、技術(shù)、特性或化合物，如下所示“min”意思指分鐘；“h”意思指小時；“μL”意思指微升；“mL”意思指毫升；“mM”意思指毫摩爾濃度；“M”意思指摩爾濃度；“mmole”意思指毫摩爾；“cm”意思指厘米；“SEM”意思指平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差；且“IU”意思指國際單位。“Δ℃”和Δ“ED50值”意思指引起所觀察的病況或效應(yīng)50％減輕的劑量(50％平均最大終點)。
“去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運蛋白(Norepinephrine transporter)”縮寫為NET。
“人類去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運蛋白(Human norepinephrine transporter)”縮寫為hNET。
“血清素轉(zhuǎn)運蛋白(Serotonin transporter)”縮寫為SERT。
“人類血清素轉(zhuǎn)運蛋白(Human serotonin transporter)”縮寫為hSERT。
“去甲腎上腺素再吸收抑制劑(Norepinephrine reuptake inhibitor)”縮寫為NRI。
“選擇性去甲腎上腺素再吸收抑制劑(Selective norepinephrine reuptake inhibitor)”縮寫為SNRI。
“血清素再吸收抑制劑(Serotonin reuptake inhibitor)”縮寫為SRI。
“選擇性血清素再吸收抑制劑(Selective serotonin reuptake inhibitor)”縮寫為SSRI。
“去甲腎上腺素(Norepinephrine)”縮寫為NE。
“血清素(Serotonin)”縮寫為5-HT。
“皮下(Subcutaneous)”縮寫為sc。
“腹膜內(nèi)(Intraperitoneal)”縮寫為ip。
“經(jīng)口(Oral)”縮寫為po。
在本揭示案的上下文中，利用多種術(shù)語。如本文所使用，術(shù)語“治療”包括預(yù)防性(例如，預(yù)防性(prophylactic))、治療性治療或姑息性治療。
如本文所使用，術(shù)語“有效量”是指有效實現(xiàn)關(guān)于治療已知疾病或病癥所需的結(jié)果的量(劑量)和實現(xiàn)關(guān)于治療已知疾病或病癥的所需結(jié)果所需的時間量。有效量也為組分之治療有益作用超過其任何有毒或有害作用的量。具體來說，對于血管舒縮癥狀，“有效量”是指增加去甲腎上腺素含量以部分或完全補償罹患血管舒縮癥狀的個體的類固醇可獲量的缺乏的化合物或化合物的組合物的量。改變的激素含量將影響所需的本發(fā)明中化合物的量。舉例來說，絕經(jīng)前期狀態(tài)可能因具有比圍絕經(jīng)期狀態(tài)高的激素含量而需要較少量的化合物。
本發(fā)明組分的有效量將不僅視所選特定化合物、組分或組合物，投藥途徑和組分(單獨或與一種或一種以上其它活性劑組合)在個體體內(nèi)引起所需反應(yīng)的能力，而且視諸如疾病狀態(tài)或欲減輕的病況的嚴(yán)重程度，激素含量，個體的年齡、性別和體重，患者所處狀態(tài)，和所治療病理病況的嚴(yán)重程度，并存藥物或所述特定患者隨后遵循的特定飲食等因素，以及所屬領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到的其它因素而在不同患者之間有所變化，且適當(dāng)劑量最終將由巡診醫(yī)生自行決定?？烧{(diào)節(jié)劑量方案以提供改善的治療反應(yīng)。
優(yōu)選將本發(fā)明的化合物以一定劑量投與一段時間，以使熱潮紅的次數(shù)相比開始治療前熱潮紅的次數(shù)有所減少。與開始治療前熱潮紅的嚴(yán)重程度相比，所述治療也可有益地降低所經(jīng)歷任何熱潮紅的總體嚴(yán)重程度或強(qiáng)度分布。對于性功能障礙、胃腸病癥、泌尿生殖器病癥、慢性疲勞綜合癥、纖維肌痛綜合癥、抑郁癥、糖尿病性神經(jīng)病或疼痛，將本發(fā)明的化合物以足以治療癥狀或病況的劑量投與一段足以治療癥狀或病況的時間。
舉例來說，可優(yōu)選以每天一次或兩次給與約0.1毫克/天到約1500毫克/天劑量、更優(yōu)選約1毫克/天到約200毫克/天且最優(yōu)選約1毫克/天到100毫克/天的劑量對患者投與式I、II或III的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、保持一段足以減少和/或?qū)嵸|(zhì)上消除熱潮紅的次數(shù)和/或嚴(yán)重程度或者性功能障礙、胃腸障礙、泌尿生殖器病癥、慢性疲勞綜合癥、纖維肌痛綜合癥、抑郁癥、糖尿病性神經(jīng)病或疼痛的癥狀或病況的時間。
術(shù)語“組分”、“組合物”、“化合物的組合物”、“化合物”、“藥物”或“藥理學(xué)活性劑”或“活性劑”或“藥物”在本文中可互換使用，意思指當(dāng)投與個體(人類或動物)時可通過局部和/或全身作用引發(fā)所需藥理學(xué)和/或生理學(xué)作用的所討論的一種或一種以上化合物或組合物。
術(shù)語“調(diào)節(jié)”是指增強(qiáng)或抑制生物活性或過程(例如，受體結(jié)合或信號轉(zhuǎn)導(dǎo)活性)的功能特性的能力。所述增強(qiáng)或抑制可視諸如信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑活化等特定事件的發(fā)生而定和/或可僅在特定細(xì)胞類型中表現(xiàn)。調(diào)節(jié)劑意欲包含任何化合物，例如抗體、小分子、肽、寡肽、多肽或蛋白質(zhì)，且優(yōu)選為小分子或肽。
如本文所使用，術(shù)語“抑制劑”是指抑制、抑止、阻遏或降低諸如去甲腎上腺素再吸收活性等特定活性的任何試劑。術(shù)語“抑制劑”意欲包含對哺乳動物(優(yōu)選人類去甲腎上腺素再吸收或者血清素再吸收與去甲腎上腺素再吸收)展現(xiàn)部分、完全、競爭性和/或抑制作用，由此減少或阻斷(優(yōu)選減少)內(nèi)源性去甲腎上腺素再吸收或者血清素再吸收與去甲腎上腺素再吸收的部分或全部生物作用的任何化合物，例如抗體、小分子、肽、寡肽、多肽或蛋白質(zhì)(優(yōu)選小分子或肽)。
在本發(fā)明內(nèi)，式I、II或III化合物可以醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的形式制備。如本文所使用，術(shù)語“醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽”是指由醫(yī)藥學(xué)上可接受的無毒酸制備的鹽(包括無機(jī)酸鹽和有機(jī)酸鹽)。適當(dāng)?shù)姆怯袡C(jī)酸鹽包括無機(jī)和有機(jī)酸，諸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烯磺酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙基磺酸、乳酸、蘋果酸、馬來酸、扁桃酸、甲烷磺酸、粘酸、硝酸、樸酸(pamoic)、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸等。特別優(yōu)選鹽酸、氫溴酸、磷酸和硫酸，且最優(yōu)選鹽酸鹽。
如本文所使用，“投與”意思指直接投與本發(fā)明的化合物或組合物，或投與將會在體內(nèi)形成等量活性化合物或物質(zhì)的前藥、衍生物或類似物。
術(shù)語“個體”或“患者”是指可用本發(fā)明的化合物、組合物和/或方法治療的動物，包括人類。除非特別指明一種性別，否則術(shù)語“個體”意欲指雄性和雌性。因此，術(shù)語“患者”包含可從疾病或病癥的治療或預(yù)防中獲益的任何哺乳動物，諸如人類，尤其如果所述哺乳動物為雌性，那么為處于絕經(jīng)前期、圍絕經(jīng)期或絕經(jīng)后期者。此外，術(shù)語患者包括雌性動物，包括人類，且在人類中，不僅包括已通過絕經(jīng)期的高齡女性，而且還包括已經(jīng)歷子宮切除術(shù)或出于一些其它原因而雌激素產(chǎn)生受抑止的女性，諸如長期投與皮質(zhì)類固醇、罹患庫欣綜合癥(Cushing′s syndrome)或性腺發(fā)育不全的人。然而，術(shù)語“患者”不打算局限于女性。
“副作用”是指除所使用的藥劑或措施引起的結(jié)果外的其它結(jié)果，如由藥物所產(chǎn)生的尤其針對除意欲通過投藥獲益的組織或器官系統(tǒng)外的其它組織或器官系統(tǒng)的一種或一種以上不利作用。在例如單獨高劑量NRI或NRI/SRI化合物的情況下，術(shù)語“副作用”是指諸如嘔吐、惡心、出汗和熱潮紅等病況(雅諾斯基(Janowsky)等人，臨床精神病學(xué)雜志(Journal of Clinical Psychiatry)，1984，45(10 Pt 2)3-9)，所述文獻(xiàn)的完整揭示內(nèi)容以引用的方式并入本文中。
“血管舒縮癥狀”(也稱為“血管舒縮不穩(wěn)定癥狀”和“血管舒縮障礙”)包括(但不限于)尤其由體溫調(diào)節(jié)功能失常引起的熱潮紅(潮紅)、失眠、睡眠障礙、情緒障礙、易怒、出汗過度、夜間盜汗、疲勞等。
術(shù)語“熱潮紅”(有時稱為“潮熱(hot flash)”)是所屬領(lǐng)域認(rèn)可的術(shù)語，其是指體溫的階段性紊亂(episodic disturbance)，通常是由常常伴隨個體出汗的突然皮膚發(fā)紅組成。
術(shù)語“早期絕經(jīng)”或“人工絕經(jīng)”是指在40歲之前發(fā)生的未知原因的卵巢功能衰竭。這與抽煙、高海拔生活或營養(yǎng)不良狀態(tài)關(guān)聯(lián)。人工絕經(jīng)可由卵巢切除術(shù)、化療、盆腔放射或減少卵巢供血的任何過程引起。
術(shù)語“絕經(jīng)前”意思指在絕經(jīng)之前，術(shù)語“圍絕經(jīng)期”意思指在絕經(jīng)期間，并且術(shù)語“絕經(jīng)后”意思指在絕經(jīng)之后。“卵巢切除術(shù)”意思指一個或一個以上卵巢的去除且可根據(jù)梅切特勒(Merchenthaler)等人，歐洲更年期雜志，1998，30(3)307-316實現(xiàn)，所述文獻(xiàn)的完整揭示內(nèi)容以引用的方式并入本文中。
術(shù)語“性功能障礙”包括(但不限于)與性欲和/或性性喚起病癥有關(guān)的病況。
如本文所使用，“胃腸和泌尿生殖器病癥”包括腸易激綜合癥、癥狀性胃食管反流病(symptomatic GERD)、高敏感性食管、非潰瘍性消化不良、非心源性胸痛、膽道運動障礙、奧狄氏括約肌功能異常(sphincter of Oddi dysfunction)、失禁(即，急迫性尿失禁、壓力性尿失禁、真性應(yīng)力性尿失禁和混合型尿失禁，包括無意識排便或排尿和糞便或尿液滴落或漏出，這可能歸因于包括(但不限于)改變括約肌控制的病理學(xué)、認(rèn)知功能喪失、膀胱過度充盈、反射亢進(jìn)和/或無意識尿道放松、與膀胱或神經(jīng)異常有關(guān)的肌無力的一種或一種以上原因)、間質(zhì)性膀胱炎(膀胱過敏)和慢性盆腔疼痛(包括(但不限于)外陰痛、前列腺痛和肛部痛)。
如本文所使用，“慢性疲勞綜合癥”(CFS)無論是否與愛潑斯坦-巴爾二氏病毒感染(Epstein-Barr virus infection)相關(guān)，都是一種以選自無力、肌痛和疼痛、過度嗜睡、不適、發(fā)燒、喉嚨痛、淋巴結(jié)觸痛、減弱的記憶力和/或精神集中、失眠、睡眠障礙、局部觸痛、彌漫性痛和疲勞以及其組合的生理癥狀為特征的病況。
如本文所使用，“纖維肌痛綜合癥”(FMS)包括FMS和其它軀體形式障礙，包括與抑郁、軀體化障礙、轉(zhuǎn)化癥(conversion disorder)、疼痛障礙、疑病癥、軀體變形障礙(body dysmorphic disorder)、未分化身體形式障礙(undifferentiated somatoformdisorder)和軀體形式NOS相關(guān)的FMS。FMS和其它軀體形式障礙伴隨選自廣泛的高感覺刺激物感知、異痛癥(無害刺激引起的疼痛)形式的痛知覺異常、痛覺過敏(對痛性刺激的敏感性增加)形式的痛知覺異常和其組合的生理癥狀。
如本文所使用，術(shù)語“抑郁癥”包括重度抑郁癥、廣泛性焦慮癥、恐慌癥、伴有或不伴有過動的注意缺陷障礙、睡眠障礙、社交恐怖癥和其組合。
本發(fā)明的化合物還可用于治療認(rèn)知障礙或內(nèi)因型行為障礙。如本文所使用，“認(rèn)知障礙”包括警覺度改變或缺乏；輕度認(rèn)知障礙(MCI)，其特征在于記憶、語言或其它心理功能出現(xiàn)問題，其嚴(yán)重程度足以引起關(guān)注或通過測試檢測，但尚未嚴(yán)重到明顯干擾日常生活；認(rèn)知障礙NOS(未另作說明)，其特征在于不滿足有關(guān)譫妄、癡呆或失憶癥標(biāo)準(zhǔn)的認(rèn)知減弱綜合癥；年齡相關(guān)認(rèn)知減退(ARCD)；和認(rèn)知喚醒(諸如喚醒狀態(tài)增加)。認(rèn)知障礙可為特發(fā)性的，或可由諸如先天性缺陷、酒精或藥物濫用、藥物的短暫或持久藥理作用、器質(zhì)性或傳染性疾病(例如，阿茲海默氏病(Alzheimer′s disease)、帕金森氏病(Parkinson′s disease)、AIDS)、創(chuàng)傷(例如，腦損傷、中風(fēng))或高齡等多種其它因素引起。如本文所使用，“內(nèi)因型行為障礙”包括注意力不足癥/注意力不足過動癥(ADD/ADHD，包括注意力缺乏為主型、過動為主型或組合型的成人和兒科形式)、強(qiáng)迫癥(OCD)、對立違抗性障礙或暴躁型對立違抗性障礙(ODD/OEDD)、焦慮與驚恐障礙(anxiety and panic disorder，APD)以及發(fā)脾氣、發(fā)怒和情感暴發(fā)行為障礙(temper，rageand outburst behavior disorder，TROBD)。
如本文所使用，“疼痛”包括急性和慢性傷害感受性疼痛或包括中樞性疼痛、周圍性疼痛或其組合的神經(jīng)痛。所述術(shù)語包括許多不同類型的疼痛，包括(但不限于)內(nèi)臟痛、骨骼肌肉疼痛、骨痛、癌癥疼痛、炎癥性疼痛和其組合，諸如下背痛、非典型胸痛、頭痛(諸如叢集性頭痛、偏頭痛)、帶狀皰疹神經(jīng)痛、幻肢痛、盆腔痛、肌筋膜面部疼痛、腹痛、頸痛、中樞性疼痛、牙痛、鴉片類物質(zhì)無效的疼痛(opioid resistant pain)、內(nèi)臟痛、手術(shù)疼痛、骨損傷疼痛、分娩期間疼痛、由燒傷引起的疼痛、產(chǎn)后疼痛、心絞痛疼痛、周圍神經(jīng)病和糖尿病性神經(jīng)病、術(shù)后疼痛和與本文所述的神經(jīng)系統(tǒng)病癥并病的疼痛。
如本文所使用，術(shù)語“急性疼痛”是指中樞性或周圍性疼痛，其實際上為劇烈的、局部的銳痛或刺痛和/或鈍痛、酸痛、彌漫性痛或灼痛且在短時間內(nèi)發(fā)生。
如本文所使用，術(shù)語“慢性疼痛”是指中樞性或周圍性疼痛，其實際上為劇烈的、局部的銳痛或刺痛和/或鈍痛、酸痛、彌漫性痛或灼痛且在較長時間內(nèi)(即，持久的和/或有規(guī)律的復(fù)發(fā))發(fā)生，出于本發(fā)明的目的，包括神經(jīng)痛和癌癥疼痛。慢性疼痛包括神經(jīng)痛、痛覺過敏和/或異痛癥。
如本文所使用，術(shù)語“神經(jīng)痛”是指由周圍神經(jīng)系統(tǒng)或中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷或病理性改變引起的慢性疼痛。與神經(jīng)痛相關(guān)的病理性改變的實例包括與神經(jīng)系統(tǒng)抑制和/或顯示功能損傷以及副交感神經(jīng)系統(tǒng)與交感神經(jīng)系統(tǒng)之間的異常相互作用相關(guān)的長時間的周圍或中樞神經(jīng)元敏感化、中樞敏感化。多種臨床病況可與神經(jīng)痛相關(guān)或形成神經(jīng)痛的基礎(chǔ)，例如包括糖尿病、外傷后截肢疼痛(由導(dǎo)致周圍和/或中樞敏感化的損傷引起的神經(jīng)損害，諸如幻肢痛)、下背痛、癌癥、化學(xué)損傷、毒素、其它重大手術(shù)、因外傷性損傷壓迫引起的周圍神經(jīng)損傷、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、腰或頸根神經(jīng)病變、纖維肌痛、舌咽神經(jīng)痛、反射性交感神經(jīng)萎縮癥、灼痛、丘腦綜合癥、神經(jīng)根性撕脫傷、反射性交感神經(jīng)萎縮癥或開胸手術(shù)后疼痛、營養(yǎng)缺乏或者病毒或細(xì)菌感染(諸如，帶狀皰疹或人類免疫缺陷病毒(HIV))和其組合。神經(jīng)痛的定義中還包括繼發(fā)于轉(zhuǎn)移性浸潤、痛性肥胖癥、燒傷、與丘腦病況相關(guān)的中樞性疼痛病況和其組合的病況。
如本文所使用，術(shù)語“痛覺過敏”是指對常見有害刺激的敏感性增加的疼痛。
如本文所使用，術(shù)語“異痛癥”是指對常見無害刺激的敏感性增加。
如本文所使用，術(shù)語“內(nèi)臟痛”是指與諸如以下內(nèi)臟器官疾病有關(guān)或由所述內(nèi)臟器官疾病引起的疼痛潰瘍性結(jié)腸炎、腸易激綜合癥、膀胱過敏、克羅恩氏病、風(fēng)濕病(關(guān)節(jié)痛)、腫瘤、胃炎、胰腺炎、器官感染、膽道病癥和其組合。
如本文所使用，術(shù)語“雌性特異性疼痛”是指與雌性的病況有關(guān)的疼痛，其可為急性和/或慢性疼痛。此類疼痛包括只由或主要由雌性遭遇的疼痛，包括與月經(jīng)、排卵、懷孕或分娩、流產(chǎn)、宮外孕、逆行月經(jīng)、卵泡囊腫或黃體囊腫破裂、盆腔臟器刺激、子宮肌瘤、子宮腺肌病、子宮內(nèi)膜異位癥、感染和發(fā)炎、盆腔器官局部缺血、堵塞、腹腔粘連、盆腔臟器的解剖學(xué)畸變、卵巢膿腫、盆腔支持組織喪失、腫瘤、盆腔淤血相關(guān)的疼痛或由非婦科學(xué)原因引起的相關(guān)疼痛，和其組合。
如本文所使用，“烷基”是指具有約1到約20個碳原子(以及其中碳原子范圍和特定數(shù)量的所有組合和子組合)的任選取代的飽和直鏈、支鏈或環(huán)狀烴，其中優(yōu)選具有約1到約8個碳原子或1到6個碳原子(C1-C6)，且更優(yōu)選具有約1到約4個碳原子(在本文中稱為“低碳烷基”)。烷基包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、環(huán)戊基、環(huán)丙基、異戊基、新戊基、正己基、異己基、環(huán)己基、環(huán)辛基、金剛烷基、3-甲基戊基、2，2-二甲基丁基和2，3-二甲基丁基。支鏈烷基具有至少3個碳原子(例如，異丙基)，且在各個實施例中，其具有至多6個碳原子，即支鏈低碳烷基。支鏈烷基具有至少3個碳原子(例如，異丙基)，且在各個實施例中，其具有至多6個碳原子，即支鏈低碳烷基。支鏈低碳烷基的實例包括(但不限于)
異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、 異戊基、 新戊基和 叔戊基。
如本文所使用，“烯基”是指具有至少兩個碳原子且具有一個或一個以上雙鍵的烷基，其中烷基如本文中所定義。烯基優(yōu)選具有2到6個碳原子(C2-C6)。烯基可任選經(jīng)取代。
如本文所使用，“炔基”是指具有至少兩個碳原子且具有一個或一個以上三鍵的烷基，其中烷基如本文中所定義。炔基優(yōu)選具有2到6個碳原子(C2-C6)。炔基可任選經(jīng)取代。
“亞烷基”、“亞烯基”、“亞炔基”和“亞芳基”分別指如本文所定義的烷基、烯基、炔基和芳基的子集，包括與烷基、烯基、炔基和芳基相同的殘基但在化學(xué)結(jié)構(gòu)中具有兩個連接點。C1-C6亞烷基的實例包括亞甲基(-CH2-)、亞乙基(-CH2CH2-)、亞丙基(-CH2CH2CH2-)和二甲基亞丙基(-CH2C(CH3)2CH2-)。同樣，C2-C6亞烯基的實例包括亞乙烯基(-CH＝CH-)和亞丙烯基(-CH＝CH-CH2-)。C2-C6亞炔基的實例包括亞乙炔基(-C≡C-)和亞丙炔基(-C≡C-CH2-)。亞芳基的實例包括亞苯基

優(yōu)選亞芳基含有6個碳原子(C6)。
如本文所使用，“鹵基”是指氯、溴、氟和碘。
如本文所使用，“芳基”是指具有約5到約50個碳原子(以及其中碳原子范圍和特定數(shù)量的所有組合和子組合)的任選取代的單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或其它多環(huán)芳香族環(huán)系統(tǒng)，其中優(yōu)選具有約6到約10個碳(C6-C10)。非限制性實例例如包括苯基、萘基、蒽基和菲基。
如本文所使用，“雜芳基”是指包括至少1個且優(yōu)選1到約4個選自硫、氧和氮的雜原子環(huán)成員的任選取代的單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或其它多環(huán)芳香族環(huán)系統(tǒng)。雜芳基可例如具有約3到約50個碳原子(以及其中碳原子范圍和特定數(shù)量的所有組合和子組合)，其中優(yōu)選具有約4到約10個碳。雜芳基的非限制性實例例如包括吡咯基、呋喃基、吡啶基、1，2，4-噻二唑基、嘧啶基、噻吩基(thienyl)、異噻唑基、咪唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基(thiophenyl)、苯并噻吩基、異苯并呋喃基、吡唑基、吲哚基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基和異噁唑基。
如本文所使用，“雜環(huán)”是指穩(wěn)定的4元到12元單環(huán)或雙環(huán)或者7元到10元雙環(huán)雜環(huán)，其為飽和、部分不飽和或不飽和的(芳香族)且其含有碳原子和1到4個獨立地選自由N、O和S組成的群組的雜原子，并且包括任一上文所定義的雜環(huán)與苯環(huán)稠合得到的任何雙環(huán)基團(tuán)。氮和硫雜原子可任選經(jīng)氧化。雜環(huán)可在任何雜原子或碳原子處與其側(cè)基連接，產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。如果所產(chǎn)生的化合物穩(wěn)定，那么本文所述的雜環(huán)可在碳或氮原子上經(jīng)取代。如果具體指示，那么雜環(huán)中的氮原子可任選經(jīng)季銨化。優(yōu)選當(dāng)雜環(huán)中S和O原子的總數(shù)超過1時，則這些雜原子彼此不相鄰。優(yōu)選雜環(huán)中S和O原子的總數(shù)不超過2。雜環(huán)的實例包括(但不限于)1H-吲唑、2-吡咯烷酮基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、2H-吡咯基、3H-吲哚基、4-哌啶酮基、4aH-咔唑、4H-喹嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzothiofuranyl、benzothiophenyl)、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基(benzimidazalonyl)、咔唑基、4H-咔唑基、α-、β-或γ-咔啉基、色滿基、色烯基、噌啉基、十氫喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氫呋喃并[2，3-b]四氫呋喃、呋喃基、呋咱基(furazanyl)、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、lH-吲唑基、吲哚烯基(indolenyl)、吲哚啉基、吲嗪基、吲哚基、異苯并呋喃基、異色滿基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、嗎啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基(phenanthrolinyl)、吩噁嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基(phenoxathiinyl)、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、喋啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl、pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環(huán)基(quinuclidinyl)、咔啉基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、氧雜蒽基(xanthenyl)。優(yōu)選雜環(huán)包括(但不限于)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吲哚基、苯并咪唑基、1H-引唑基、噁唑烷基、苯并三唑基、苯并異噁唑基、羥吲哚基(oxindolyl)、苯并噁唑啉基或靛紅基(isatinyl)。還包括例如含有上述雜環(huán)的稠環(huán)和螺環(huán)化合物。
如本文所使用，“烷氧基”是指基團(tuán)R-O-，其中R為如本文所定義的烷基。烷氧基優(yōu)選具有1到6個碳原子(C1-C6)。
如本文所使用，“芳基烷基”是指基團(tuán)R′-R-，其中R′為如本文所定義的芳基，且R為如本文所定義的烷基。芳基烷基優(yōu)選具有7到16個碳原子(C7-C16)。
如本文所使用，“雜芳基烷基”是指基團(tuán)R″-R-，其中R″為如本文所定義的雜芳基，且R為如本文所定義的烷基。
如本文所使用，“雜芳基甲基”是指基團(tuán)R″-CH2-，其中R″為如本文所定義的雜芳基。
如本文所使用，“烷酰氧基”是指基團(tuán)R-C(＝O)-O-，其中R為具有1到5個碳原子的如本文所定義的烷基(C1-C5)。
如本文所使用，“烷基亞砜”是指-S(＝O)-R，其中R為如本文所定義的烷基。烷基亞砜基團(tuán)優(yōu)選具有1到6個碳原子(C1-C6)。
如本文所使用，“芳基亞砜”是指-S(＝O)-R′，其中R′為如本文所定義的芳基。芳基亞砜基團(tuán)優(yōu)選具有6到10個碳原子(C6-C10)。
如本文所使用，“烷基砜”是指-S(＝O)2-R，其中R為如本文所定義的烷基。烷基砜基團(tuán)優(yōu)選具有1到6個碳原子(C1-C6)。
如本文所使用，“芳基砜”是指-S(＝O)2-R′，其中R′為如本文所定義的芳基。芳基砜基團(tuán)優(yōu)選具有6到10個碳原子(C6-C10)。
如本文所使用，“烷基磺酰胺”是指-NR-S(＝O)2-R，其中R各自獨立地為如上文所定義的烷基，或NR部分也可為NH。烷基磺酰胺基團(tuán)優(yōu)選具有1到6個碳原子(C1-C6)。
如本文所使用，“芳基磺酰胺”是指-NR-S(＝O)2-R′，其中R為H或如本文所定義的烷基，且R′為如本文所定義的芳基。芳基磺酰胺基團(tuán)優(yōu)選具有6到10個碳原子(C6-C10)。
如本文所使用，“雜芳基磺酰胺”是指-NR-S(＝O)2-R″，其中R為H或如本文所定義的烷基，且R″為如本文所定義的芳基。
如本文所使用，“烷基酰胺基”是指-NR-C(＝O)-R，其中R各自獨立地為如上文所定義的烷基，或NR部分也可為NH。烷基酰胺基團(tuán)優(yōu)選具有1到6個碳原子(C1-C6)。
如本文所使用，“芳基酰胺基”是指-NR-C(＝O)-R″，其中R為H或如本文所定義的烷基，且R″為如本文所定義的芳基。芳基酰胺基優(yōu)選具有6到10個碳原子(C6-C10)。
如本文所使用，“苯基酰胺基”是指-NR-C(＝O)-苯基，其中R為H或如上文所定義的烷基。
如本文所使用，術(shù)語“任選取代”或“經(jīng)取代或未經(jīng)取代”意欲指用至多4個獨立選擇的如本文中所定義的取代基任選置換至多4個氫原子。除非另作說明，否則適當(dāng)取代基獨立地包括羥基、硝基、氨基、亞氨基、氰基、鹵基、硫代基、磺?；?、氨基羰基、羰基氨基、羰基、氧代基、胍、羧基、甲?；?、烷基、全氟烷基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基羰基、芳基羰基、烷硫基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、環(huán)烷基、羥基烷基、羧基烷基、鹵烷基、烯基、炔基、芳基烷基、芳氧基、雜芳氧基、雜芳基烷基等。具有一個或一個以上可用氫原子的取代基又可任選具有最多3個取代程度的另外獨立選擇的取代基。舉例來說，術(shù)語“任選取代的烷基”意欲指可任選具有至多4個氫原子經(jīng)如上文所定義的取代基置換(即，第一取代程度)的烷基，其中與烷基連接的各取代基可任選具有至多4個氫原子經(jīng)如上文所定義的取代基置換(即，第二取代程度)，且所述第二取代程度的各取代基可任選具有至多4個氫原子經(jīng)如上文所定義的取代基置換(即，第三取代程度)。
除非另作指示，否則本文中未明確定義的取代基的命名是通過命名官能團(tuán)的末端部分，隨后朝向連接點命名相鄰官能團(tuán)來實現(xiàn)。舉例來說，取代基“芳基烷氧基羰基”是指基團(tuán)(芳基)-(烷基)-O-C(O)-。
應(yīng)了解，上述定義不打算包括不允許的取代模式(例如，經(jīng)5個氟基取代的甲基、多個連續(xù)氧原子或其它不相容的連續(xù)或鄰近雜原子)。所述不允許的取代模式為所屬領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知。
在本說明書各處，化合物的取代基都是以群組或范圍揭示。尤其預(yù)期所述描述包括所述群組和范圍的各成員的每個和每一個別子組合。舉例來說，術(shù)語“C1-6烷基”尤其意欲個別地揭示C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5和C5-C6烷基。另舉例來說，術(shù)語“5-9元雜芳基”尤其意欲個別地揭示具有5、6、7、8、9、5-9、5-8、5-7、5-6、6-9、6-8、6-7、7-9、7-8和8-9個環(huán)原子的雜芳基。
針對氨基、羥基和硫氫基的術(shù)語“保護(hù)基”或“Gp”是指這些經(jīng)所屬領(lǐng)域技術(shù)人員已知的保護(hù)基(諸如，有機(jī)合成中的保護(hù)基(Protective Groups in Organic Synthesis)，格林尼T.W.(Greene，T.W.)；伍茲P.G.M.(Wuts，P.G.M.)，約翰威立父子出版公司(JohnWiley & Sons)，紐約州紐約(New York，NY)，(第3版，1999)中所述的保護(hù)基)保護(hù)而免于經(jīng)歷不合需要的反應(yīng)的官能團(tuán)的形式，所述保護(hù)基可使用所述文獻(xiàn)中所述的程序添加或去除。經(jīng)保護(hù)羥基的實例包括(但不限于)甲硅烷基醚，諸如通過使羥基與諸如(但不限于)以下試劑反應(yīng)獲得者叔丁基二甲基氯硅烷、三甲基氯硅烷、三異丙基氯硅烷、三乙基氯硅烷；經(jīng)取代甲基和乙基醚，諸如(但不限于)甲氧基甲基醚、甲硫基甲基醚、苯甲氧基甲基醚、叔丁氧基甲基醚、2-甲氧基乙氧基甲基醚、四氫吡喃基醚、1-乙氧基乙基醚、烯丙基醚、苯甲基醚；酯，諸如(但不限于)苯甲酰基甲酸酯、甲酸酯、乙酸酯、三氯乙酸酯和三氟乙酸酯。經(jīng)保護(hù)胺基的實例包括(但不限于)酰胺，諸如甲酰胺、乙酰胺、三氟乙酰胺和苯甲酰胺；氨基甲酸酯；例如BOC；酰亞胺，諸如鄰苯二甲酰亞胺、Fmoc、Cbz、PMB、苯甲基和二硫代琥珀酰亞胺等。經(jīng)保護(hù)或經(jīng)封端硫氫基的實例包括(但不限于)硫醚，諸如S-苯甲基硫醚和S-4-吡啶甲基硫醚；經(jīng)取代S-甲基衍生物，諸如硫代半縮醛、二硫代縮醛和氨基硫代縮醛等。
如本文所使用，提及“經(jīng)活化”或“活化基團(tuán)”或“Ga”時意指使親電部分與能夠經(jīng)親核基團(tuán)置換的取代基結(jié)合。優(yōu)選活化基團(tuán)的實例為鹵素，諸如Cl、Br或I和F；三氟甲磺酸酯；甲磺酸酯或甲苯磺酸酯；酯；醛；酮；環(huán)氧化物等?；罨鶊F(tuán)的實例為乙酰氯，其易于受諸如哌啶基等親核基團(tuán)攻擊，形成N-乙?；哙す倌軋F(tuán)。
術(shù)語“去保護(hù)”是指保護(hù)基的去除，諸如與胺結(jié)合的苯甲基或BOC基團(tuán)的去除。去保護(hù)可通過加熱和/或添加能夠去除保護(hù)基的試劑來進(jìn)行。在優(yōu)選實施例中，去保護(hù)步驟涉及添加酸、堿、還原劑、氧化劑、加熱或其任何組合。從氨基去除BOC基團(tuán)的一種優(yōu)選方法為添加存于乙酸乙酯中的HCl。所屬領(lǐng)域中眾所周知許多去保護(hù)反應(yīng)，且描述于有機(jī)合成中的保護(hù)基(Protective Groups in Organic Synthesis)，格林尼T.W.(Greene，T.W.)，約翰威立父子出版公司(John Wiley & Sons)，紐約州紐約(New York，NY)，(第1版，1981)中，所述文獻(xiàn)的完整揭示內(nèi)容以引用的方式并入本文中。
在一實施例中，本發(fā)明針對式I的化合物
或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體； 其中 n為0到4的整數(shù)； m為0到6的整數(shù)； X在每次出現(xiàn)時獨立地為C(R7)2、N(R3)、O、S、S(＝O)或S(＝O)2； Y為C；或 Y與相鄰的X一起形成-CR7＝CR7-、-C≡C-或經(jīng)0-3個R10取代的亞芳基； R1在每次出現(xiàn)時獨立地為H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵基、CF3、OCF3、羥基、C1-C5烷酰氧基、硝基、腈、C2-C6烯基、C2-C6炔基、經(jīng)0-3個R11取代的C6-C10芳基、經(jīng)0-3個R11取代的雜芳基、C1-C6烷基亞砜、C1-C6烷基砜、C1-C6烷基磺酰胺、經(jīng)0-3個R5取代的C6-C10芳基磺酰胺、C1-C6烷基酰胺基或經(jīng)0-3個R5取代的C6-C10芳基酰胺基； R2為經(jīng)0-3個R9取代的C6-C10芳基或經(jīng)0-3個R9取代的雜芳基； R3在每次出現(xiàn)時獨立地為H、鹵基、羥基、經(jīng)0-3個R13取代的C1-C6烷基、雜環(huán)、經(jīng)0-3個R12取代的C6-C10芳基或經(jīng)0-3個R12取代的雜芳基；或兩個R3基團(tuán)一起形成＝O； R4在每次出現(xiàn)時獨立地為H、經(jīng)0-3個R13取代的C1-C6烷基、經(jīng)0-3個R13取代的C7-C16芳基烷基或經(jīng)0-3個R13取代的雜芳基甲基； R5在每次出現(xiàn)時獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵基、CF3、OCF3、羥基、C1-C5烷酰氧基、硝基、腈、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基亞砜、C1-C6烷基砜、C1-C6烷基磺酰胺或C1-C6烷基酰胺基； R6在每次出現(xiàn)時獨立地為H、C1-C4烷基、C1-C6烷氧基、鹵基、羥基、經(jīng)0-3個R1取代的C6-C10芳基、經(jīng)0-3個R1取代的雜芳基、-N(R3)2、-S(R3)或-R8-O-R3；或兩個R6基團(tuán)形成環(huán)烷基、雜環(huán)、＝O或＝N-OH； R7在每次出現(xiàn)時獨立地為H、C1-C6烷氧基、羥基或C1-C4烷基； R8在每次出現(xiàn)時獨立地為直鏈或支鏈C1-C6亞烷基； 或 一個所述R3和一個所述R4與其所連接的氮原子和碳原子一起形成具有3到12個環(huán)原子的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，其中一個碳可任選經(jīng)N、O、S或SO2置換，且其中任一碳環(huán)原子可任選經(jīng)一個或兩個C1-C4烷基、F或CF3取代；且其中任一額外N原子可任選經(jīng)C1-C4烷基取代； 或 兩個所述R4與其所連接的氮一起形成具有3到12個環(huán)原子的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，其中一個碳可任選經(jīng)N、O、S或SO2置換，且其中任一碳環(huán)原子可任選經(jīng)一個或兩個C1-C6烷基、羥基烷基、氨基烷基、雜環(huán)、F或CF3取代；且其中任一額外N原子可任選經(jīng)C1-C4烷基取代； 或 一個所述R6或一個所述R7和一個所述R4與其所連接的氮原子和碳原子一起形成具有3到12個環(huán)原子的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，其中一個碳可任選經(jīng)N、O、S或SO2置換，且其中任一碳環(huán)原子可任選經(jīng)一個或兩個C1-C4烷基、F或CF3取代；且其中任一額外N原子可任選經(jīng)C1-C4烷基取代； R9在每次出現(xiàn)時獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵基、CF3、OCF3、羥基、C1-C5烷酰氧基、硝基、腈、C2-C6烯基、C2-C6炔基、經(jīng)0-3個R11取代的C6-C10芳基、經(jīng)0-3個R11取代的雜芳基、C1-C6烷基亞砜、C1-C6烷基砜、C1-C6烷基磺酰胺、C6-C10芳基磺酰胺、C1-C6烷基酰胺基或C6-C10芳基酰胺基； R10在每次出現(xiàn)時獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵基、CF3、OCF3、羥基、C1-C5烷酰氧基、硝基、腈、C2-C6烯基或C2-C6炔基； R11在每次出現(xiàn)時獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵基、CF3、OCF3、羥基、C1-C5烷酰氧基、硝基、腈、C2-C6烯基或C2-C6炔基； R12和R13在每次出現(xiàn)時各自獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基、鹵基、CF3、OCF3、羥基、C1-C5烷酰氧基、硝基、腈、C2-C6烯基或C2-C6炔基；且 其中環(huán)A中的1到3個碳原子可任選經(jīng)N置換。
在較為具體的實施例中，R4與R7一起不會形成哌啶環(huán)。
在式I化合物的某些優(yōu)選實施例中，n為0到3且優(yōu)選0到2的整數(shù)。在某些優(yōu)選實施例中，n為0。在某些其它優(yōu)選實施例中，n為1。在其它優(yōu)選實施例中，n為2。
在式I化合物的某些優(yōu)選實施例中，m為1到6的整數(shù)。在某些優(yōu)選實施例中，m為1。在某些其它優(yōu)選實施例中，m為2。在其它優(yōu)選實施例中，m為3。在某些其它優(yōu)選實施例中，m為4。在其它優(yōu)選實施例中，m為5。在某些優(yōu)選實施例中，m為6。在其它優(yōu)選實施例中，m為1到4的整數(shù)。
在式I化合物的某些優(yōu)選實施例中，X在每次出現(xiàn)時獨立地為C(R7)2、N(R3)或O。在式I化合物的某些優(yōu)選實施例中，X在每次出現(xiàn)時獨立地為C(R7)2。在式I化合物的某些優(yōu)選實施例中，X在每次出現(xiàn)時獨立地為CH2。作為說明性實例，基團(tuán)-(X)3-中的兩個X基團(tuán)可為C(R7)2且第三個X基團(tuán)可獨立地為O，從而例如形成基團(tuán)-C(R7)2-C(R7)2-O-。
在式I化合物的某些優(yōu)選實施例中，R1在每次出現(xiàn)時獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵基、CF3、OCF3、腈或經(jīng)0到3個R11取代的C6-C10芳基。在式I化合物的某些特別優(yōu)選的實施例中，R11在每次出現(xiàn)時獨立地為甲基、甲氧基、氟、氯、溴、CF3、OCF3、腈或苯基。
在式I化合物的某些優(yōu)選實施例中，R2為經(jīng)0-3個R9取代的C6-C10芳基，尤其苯基、氟-苯基、二氟-苯基、三氟-苯基、氯-苯基、氟-氯-苯基、溴-苯基、三氟甲基-苯基、三氟甲氧基-苯基、甲基-氟-苯基、甲氧基-氟-苯基或萘基。
在式I化合物的某些優(yōu)選實施例中，R2為經(jīng)0-3個R9取代的雜芳基，尤其吡啶基、甲基-吡啶基、乙基-吡啶基、甲氧基-吡啶基或喹啉基。
在式I化合物的某些優(yōu)選實施例中，R3在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、甲基或苯基。
在式I化合物的某些優(yōu)選實施例中，R4在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、甲基、乙基、環(huán)丙基或正丁基；或兩個所述R4基團(tuán)與其所連接的氮一起形成具有6個環(huán)原子的雜環(huán)，其中一個碳可任選經(jīng)O置換。所述雜環(huán)的實例包括(但不限于)嗎啉-1-基和哌嗪-1-基，其可任選經(jīng)一個或兩個C1-C4烷基、F或CF3取代，且其中哌嗪環(huán)上的氮原子可任選經(jīng)C1-C4烷基取代。
在式I化合物的某些優(yōu)選實施例中，R5在每次出現(xiàn)時獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵基或OCF3。在式I化合物的某些特別優(yōu)選的實施例中，R5在每次出現(xiàn)時獨立地為甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、氟、氯或OCF3。
在式I化合物的某些優(yōu)選實施例中，R6在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、甲基、羥基或氟。
在式I化合物的某些優(yōu)選實施例中，R7在每次出現(xiàn)時獨立地為氫或甲基。
在式I化合物的某些優(yōu)選實施例中，Y與相鄰的X一起形成-CH＝CH-、-C≡C-或亞苯基。
在某些優(yōu)選實施例中， m為1到3的整數(shù)； X在每次出現(xiàn)時獨立地為C(R7)2、N(R3)或O； Y為C； R1在每次出現(xiàn)時獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵基、CF3或OCF3； R2為經(jīng)0-3個R9取代的C6-C10芳基或經(jīng)0-3個R9取代的雜芳基； R3在每次出現(xiàn)時獨立地為H或C1-C4烷基； R4在每次出現(xiàn)時獨立地為H或C1-C6烷基； R6在每次出現(xiàn)時獨立地為H、C1-C4烷基、鹵基或羥基；且 R7在每次出現(xiàn)時獨立地為H或C1-C4烷基。
在某些優(yōu)選實施例中， m為1到2的整數(shù)； X在每次出現(xiàn)時獨立地為C(R7)2； Y為C； R1在每次出現(xiàn)時獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵基、CF3或OCF3； R2為經(jīng)0-3個R9取代的C6-C10芳基； R3為H； R4在每次出現(xiàn)時獨立地為H或C1-C6烷基； R6在每次出現(xiàn)時獨立地為H或羥基；且 R7在每次出現(xiàn)時獨立地為H。
在某些優(yōu)選實施例中， m為0到1的整數(shù)； X在每次出現(xiàn)時獨立地為C(R7)2； Y為C； R1在每次出現(xiàn)時獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵基、CF3或OCF3； R2為經(jīng)0-3個R9取代的C6-C10芳基或經(jīng)0-3個R9取代的雜芳基； R3在每次出現(xiàn)時獨立地為H或C1-C4烷基； R6在每次出現(xiàn)時獨立地為H、C1-C4烷基、鹵基或羥基； R7在每次出現(xiàn)時獨立地為H或C1-C4烷基；且 兩個所述R4與其所連接的氮一起形成具有4到7個原子的雜環(huán)，其中一個碳可任選經(jīng)N或O置換，且其中任一碳環(huán)原子可任選經(jīng)一個或兩個C1-C4烷基、F或CF3取代；且其中任一額外N原子可任選經(jīng)C1-C4烷基取代。
在某些優(yōu)選實施例中， m為0-1的整數(shù)； X在每次出現(xiàn)時獨立地為C(R7)2； Y為C； R1在每次出現(xiàn)時獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵基、CF3或OCF3； R2為經(jīng)0-3個R9取代的C6-C10芳基或經(jīng)0-3個R9取代的雜芳基； R3在每次出現(xiàn)時獨立地為H或C1-C4烷基； R6在每次出現(xiàn)時獨立地為H、C1-C4烷基、鹵基或羥基；且 R7在每次出現(xiàn)時獨立地為H或C1-C4烷基；或 一個所述R6或一個所述R7和一個所述R4與其所連接的氮原子和碳原子一起形成具有3到12個原子的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，其中一個碳可任選經(jīng)N、O、S或SO2置換，且其中任一碳環(huán)原子可任選經(jīng)一個或兩個C1-C4烷基、F或CF3取代；且其中任一額外N原子可任選經(jīng)C1-C4烷基取代。
在某些優(yōu)選實施例中，環(huán)A包含所有碳原子。
在某些優(yōu)選實施例中，R4與R6一起形成任選經(jīng)C1-C4烷基、F或CF3取代的嗎啉基。更具體來說，R4與R6一起形成嗎啉-2-基。再更具體來說，R4與R6一起形成(R)-嗎啉-2-基，或R4與R6一起形成(S)-嗎啉-2-基。
在某些優(yōu)選實施例中，X為-CH2-；m為1或2；Y為C；R3各自為H；且R4獨立地為H或C1-C6烷基。在其更為具體的實施例中，R6各自為H?；蛘撸粋€R6為H且另一個R6為羥基。
如果m為2或2以上，那么X不為兩個連續(xù)O原子或兩個連續(xù)S(＝O)或S(＝O)2基團(tuán)，或不超過N(R3)、O、S、S(＝O)或S(＝O)2中的3個。
式I的優(yōu)選化合物包括 3-[3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺； 3-[3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺； N-{3-[3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙基}環(huán)丙胺； 3-[3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-乙基丙-1-胺； 3-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-N-甲基丙-1-胺； 3-[3-(4-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺； 3-[3-(4-甲氧基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺； N-甲基-3-[3-(4-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺； 3-[3-(2-甲氧基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺； 3-[3-(3-氟-2-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺； 3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺； 3-[3-(3-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺； N-甲基-3-[3-(1-萘基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺； N-甲基-3-[3-(2-萘基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺； N-甲基-3-[3-(3-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺； N-甲基-3-[3-(2-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺； 3-[3-(3-甲氧基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺； 4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-N-甲基丁-1-胺； 4-[3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-1-胺； 4-[3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-1-胺； 4-[3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，N-二甲基丁-1-胺； 1-(4-氯苯基)-3-(4-嗎啉-4-基丁基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物； 1-丁基-4-[3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-1-胺； 4-[3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-乙基-N-甲基丁-1-胺； 3-(2，2-二氧代-3-苯基[1，2，5]噻二唑并[3，4-b]吡啶-1(3H)-基)-N-甲基丙-1-胺； 3-(2，2-二氧代-1-苯基[1，2，5]噻二唑并[3，4-c]吡啶-3(1H)-基)-N-甲基丙-1-胺； N-甲基-3-[3-(5-甲基吡啶-2-基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺； N-甲基-3-[3-(3-甲基吡啶-2-基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺； 3-[3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺； 3-[3-(5-乙基吡啶-2-基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺； N-甲基-3-[3-(4-甲基吡啶-2-基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺； 3-(2，2-二氧代-3-吡啶-2-基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-N-甲基丙-1-胺； N-甲基-3-[3-(6-甲基吡啶-2-基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺； N-甲基-3-[3-(4-甲基吡啶-3-基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺； 3-(2，2-二氧代-3-吡啶-3-基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-N-甲基丙-1-胺； 3-(6-氟-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-N-甲基丙-1-胺； 3-(5-氯-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-N-甲基丙-1-胺； 3-(6-溴-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-N-甲基丙-1-胺； N-甲基-3-(5-甲基-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丙-1-胺； 3-(7-氟-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-N-甲基丙-1-胺； N-甲基-3-(6-甲基-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丙-1-胺； 3-(4-氟-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-N-甲基丙-1-胺； 3-[7-氟-3-(3-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺； 3-[3-(甲基氨基)丙基]-1-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-5-甲腈2，2-二氧化物； 3-(5-氟-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-N-甲基丙-1-胺； 3-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺； 3-[3-(2，3-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺； 3-[3-(3，5-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺； 3-[3-(2，5-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺； 3-{2，2-二氧代-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基}-N-甲基丙-1-胺； 3-{2，2-二氧代-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基}-N-甲基丙-1-胺； 3-{2，2-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基}-N-甲基丙-1-胺； 3-[3-(2-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺； 3-[3-(3-溴苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺； 2-[3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙胺； 2-[3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基乙胺； 1-(嗎啉-2-基甲基)-3-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物； 1-[(2R)-嗎啉-2-基甲基]-3-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物； 1-[(2S)-嗎啉-2-基甲基]-3-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物； 1-[(4-甲基嗎啉-2-基)甲基]-3-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物； 3-[3-(3-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺； 1-苯基-3-(哌啶-4-基甲基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物； 1-(2，6-二氟苯基)-3-(嗎啉-2-基甲基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物； 1-苯基-3-(2-哌啶-4-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物； 1-苯基-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物； 4-氟-3-苯基-1-(哌啶-4-基甲基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物； 4-氟-3-苯基-1-(2-哌啶-4-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物； 4-氟-3-苯基-1-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物； 1-(2，3-二氟苯基)-3-(嗎啉-2-基甲基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物； 1-(嗎啉-2-基甲基)-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物； 4-氟-3-(嗎啉-2-基甲基)-1-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物； 1-(2，6-二氟苯基)-3-[(2R)-嗎啉-2-基甲基]-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物； 1-(2，6-二氟苯基)-3-[(2S)-嗎啉-2-基甲基]-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物； N-甲基-3-(4-甲基-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丙-1-胺； 1-苯基-3-(3-哌啶-4-基丙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物； 1-苯基-3-(2-哌啶-2-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物； 1-(2-{[3-(2，3-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]甲基}苯基)-N-甲基甲胺； 1-(2，6-二氟苯基)-3-(2-哌啶-4-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物； 1-(2，6-二氟苯基)-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物； 1-苯基-3-(哌啶-3-基甲基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物； 1-苯基-3-(2-哌啶-3-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物； 1-(2，3-二氟苯基)-3-(2-哌啶-4-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物； 2，2-二氟-3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺； 3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺； 4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-1-胺； 4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，N-二甲基丁-1-胺； 4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-1-胺； 3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-5-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺； 3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基-1-苯基丙-1-胺； 3-[3-(2，3-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基-1-苯基丙-1-胺； 4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇； 1-(2，5-二氟苯基)-3-(2-哌啶-4-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物； 1-(2，3-二氟苯基)-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物； 1-(2，5-二氟苯基)-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物； 1-苯基-3-{2-[(3S)-哌啶-3-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物； 1-苯基-3-{2-[(3R)-哌啶-3-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物； 1-苯基-3-[(3R)-哌啶-3-基甲基]-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物； 1-苯基-3-[(3S)-哌啶-3-基甲基]-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物； 1-[2-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)乙基]-3-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物； 1-氨基-4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2-醇； 3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-1-胺； 4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-2-甲基丁-2-胺； (2R)-3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，2-二甲基丙-1-胺； (2S)-3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，2-二甲基丙-1-胺； 4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-2-胺； 1-(2，4-二氟苯基)-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物； 1-[2-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)乙基]-3-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物； 1-(2-氟苯基)-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物； 3-[4-氟-3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺； 1-[3-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)丙基]-3-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物； 3-[4-氟-3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺； 4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-2-炔-1-胺； 4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，N-二甲基丁-2-炔-1-胺； (2E)-4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-2-烯-1-胺； (2E)-4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，N-二甲基丁-2-烯-1-胺； 1-(2-氯-4-氟苯基)-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物； 1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物； 3-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺； 1-(2，6-二氟苯基)-3-[2-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)乙基]-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物； 1-[2-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)乙基]-4-氟-3-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物； (2R)-4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇 (2S)-4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇 3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-1-胺； (2R)-3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-2-甲基丙-1-胺； (2S)-3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-2-甲基丙-1-胺； 4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2-胺； 1-(2-哌嗪-1-基乙基)-3-(2，4，6-三氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物； 1-[2-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)乙基]-3-(2，4，6-三氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物； 3-[7-氟-3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺； 3-{2-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]乙基}-4-氟-1-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物； 5-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]戊-1-胺； 5-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基戊-1-胺； 5-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，N-二甲基戊-1-胺； 2-{2-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧基}乙胺； 2-{2-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧基}-N-甲基乙胺； 2-{2-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧基}-N，N-二甲基乙胺； N-乙基-3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺； 1-苯基-3-(3-哌嗪-1-基丙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物； 1-(2，4-二氟苯基)-3-[2-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)乙基]-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物； 3-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺； 3-[3-(2-氯-4-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺； 3-[3-(4-氟-2-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺； 3-[3-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺； 1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物； 3-[3-(2-氯-4-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺； 3-[3-(4-氟-2-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺； 1-(4-氟苯基)-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物； 1-(2-氯-4-氟苯基)-3-{2-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物； 1-{2-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]乙基}-3-(4-氟-2-甲基苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物； 1-[5-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)戊基]-3-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物； 1-{2-[2-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基]乙基}-3-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物； 3-[3-(2，4-二氟戊基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺； 1-(2-氟苯基)-3-(2-哌啶-4-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物； 3-[2，2-二氧代-3-(2，4，6-三氟苯基)-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺； 1-[2-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)乙基]-3-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物； 1-(2，4-二氟苯基)-4-氟-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物； 3-(2，4-二氟苯基)-4-氟-1-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物； 1-[2-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)乙基]-3-(2，4，6-三氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物； 1-{2-[(1S，4S)-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]乙基}-3-(2，4，6-三氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物； 3-[2-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)乙基]-1-(2，4-二氟苯基)-4-氟-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物； 1-[2-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)乙基]-3-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物； 1-{2-[(1S，4S)-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]乙基}-3-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物； 1-苯基-3-(2-哌啶-1-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物； 3-[3-(2，4-二氟苯基)-7-氟-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺； 1-(2，4-二氟苯基)-3-{2-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]乙基}-4-氟-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物； 3-[3-(2，4-二氟苯基)-4-氟-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺； 1-[3-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)丙基]-3-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物； 1-[2-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)乙基]-3-(2，6-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物； 3-[3-(2，4-二氟苯基)-7-氟-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，N-二甲基丙-1-胺； 1-[2-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)乙基]-3-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物； 1-{2-[(1S，4S)-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]乙基}-3-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物； 1-(2，4-二氟苯基)-3-(2-哌啶-4-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物； 1-(2，4-二氟苯基)-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物； 1-(2，4-二氟苯基)-4-氟-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物； 1-(2，4-二氟苯基)-3-[2-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)乙基]-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物； 1-[2-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)乙基]-3-(2，4，6-三氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物； N-{2-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}-N，N′-二甲基乙-1，2-二胺； N-{2-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}-N，N′-二甲基乙-1，2-二胺； N-{2-[2，2-二氧代-3-(2，4，6-三氟苯基)-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}-N，N′-二甲基乙-1，2-二胺； 4-[2，2-二氧代-3-(2，4，6-三氟苯基)-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-1-胺； 4-[3-(4-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-1-胺； 4-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-1-胺； N-{3-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙基}環(huán)丙胺； N-{3-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙基}環(huán)丙胺； N-{4-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁基}環(huán)丙胺； 1-{3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙基}哌啶-4-胺； N-{3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙基}哌啶-4-胺； 1-[3-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丙基]哌啶-4-胺； N-[3-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丙基]哌啶-4-胺； 1-{2-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}哌啶-4-胺； 1-{2-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}-N-甲基哌啶-4-胺； N-{2-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}哌啶-4-胺； 1-[2-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)乙基]哌啶-4-胺； 1-[2-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)乙基]-N-甲基哌啶-4-胺； N-[2-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)乙基]哌啶-4-胺； 1-{1-[2-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)乙基]吡咯烷-3-基}甲胺； 1-苯基-3-[2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙基]-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物； 4-[3-(2-氯-4-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-1-胺； 4-[3-(2-氯-4-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，N-二甲基丁-1-胺； 5-[3-(2-氯-4-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基戊-1-胺； 5-[3-(2-氯-4-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，N-二甲基戊-1-胺； 2-{2-[3-(2-氯-4-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧基}-N-甲基乙胺； 2-{2-[3-(2-氯-4-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧基}-N，N-二甲基乙胺； 3-[3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺； 3-氟-4-{3-[3-(甲基氨基)丙基]-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基}苯酚； 3-氟-4-{3-[4-(甲基氨基)丁基]-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基}苯酚； 3-氟-4-{3-[(3S)-3-羥基-4-(甲基氨基)丁基]-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基}苯酚； 4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-1-胺； 3-[3-(4-氯-2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺； 3-[3-(4-氯-2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺； N-[3-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丙基]環(huán)丙胺； N-{3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙基}環(huán)丙胺； N-[4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丁基]環(huán)丙胺； N-{4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁基}環(huán)丙胺； 1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物； 1-(4-氯-2-氟苯基)-3-{2-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物； 1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(2-哌啶-4-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物； 2-({3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙基}氨基)乙醇； 3-[3-(4-氯-2-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺； 1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-{2-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物； 1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物； 4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇； (2S)-4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇； 5-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)戊-2-醇； (2S)-1-氨基-4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2-醇； (2S)-5-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)戊-2-醇； (2R)-5-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)戊-2-醇； 4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-1-(乙基氨基)丁-2-醇； 1-(二甲基氨基)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丁-2-醇； 4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-1-(異丙基氨基)丁-2-醇； 1-(環(huán)丙基氨基)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丁-2-醇； 1-(叔丁基氨基)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丁-2-醇； 4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-1-(甲基氨基)丁-2-醇； (2R)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-1-(甲基氨基)丁-2-醇； (2S)-1-(二甲基氨基)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丁-2-醇； (2R)-1-(二甲基氨基)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丁-2-醇； (2S)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-1-(異丙基氨基)丁-2-醇； (2R)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-1-(異丙基氨基)丁-2-醇； (2S)-1-(環(huán)丙基氨基)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丁-2-醇； (2S)-1-(叔丁基氨基)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丁-2-醇； (2R)-1-(叔丁基氨基)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丁-2-醇； (2S)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-1-(乙基氨基)丁-2-醇； (2R)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-1-(乙基氨基)丁-2-醇； 1-(叔丁基氨基)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丁-2-酮； 4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-1-(異丙基氨基)丁-2-酮； 1-(環(huán)丙基氨基)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丁-2-酮； 4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-1-(甲基氨基)丁-2-酮； 4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-酮； (2Z)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-1-(甲基氨基)丁-2-酮肟； (2S)-1-(環(huán)丙基氨基)-4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2-醇； (2S)-1-(環(huán)丙基氨基)-4-[3-(2-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2-醇； (2S)-1-(環(huán)丙基氨基)-4-[3-(2-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2-醇； (2S)-1-(環(huán)丙基氨基)-4-[3-(2-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2-醇； (2S)-1-(環(huán)丙基氨基)-4-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2-醇； (2S)-1-(環(huán)丙基氨基)-4-[3-(2，5-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2-醇； (2S)-1-(環(huán)丙基氨基)-4-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2-醇； (2S)-1-(環(huán)丙基氨基)-4-[3-(3-甲氧基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2-醇； (2S)-4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-2-甲氧基-N-甲基丁-1-胺； (2S)-2-甲氧基-N-甲基-4-[3-(2-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-1-胺； (2S)-2-甲氧基-4-[3-(3-甲氧基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-1-胺； 4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-2-甲氧基-N-甲基丁-1-胺； (2R)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-2-甲氧基-N-甲基丁-1-胺； (2S)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-2-甲氧基-N-甲基丁-1-胺； N-{(2S)-4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-2-甲氧基丁基}環(huán)丙胺； N-{(2S)-2-甲氧基-4-[3-(2-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁基}環(huán)丙胺； N-{(2S)-2-甲氧基-4-[3-(3-甲氧基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁基}環(huán)丙胺； N-{(2S)-4-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-2-甲氧基丁基}環(huán)丙胺； N-{(2S)-4-[3-(2，5-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-2-甲氧基丁基}環(huán)丙胺； N-{(2S)-4-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-2-甲氧基丁基}環(huán)丙胺； (2S)-4-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-2-甲氧基-N-甲基丁-1-胺； (2S)-4-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-2-甲氧基-N-甲基丁-1-胺； (2S)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-1-(甲基氨基)丁-2-醇； (2S)-4-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇； (2S)-4-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇； (2S)-4-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇； (2S)-4-[3-(3，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇； (2S)-4-[3-(2，5-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇； (2S)-4-[3-(2，5-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇； (2S)-4-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇； (2S)-4-[3-(4-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇； (2S)-1-(甲基氨基)-4-[3-(2-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2-醇； (2S)-4-[3-(2-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇； (2S)-4-[3-(3-甲氧基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇； (2R)-4-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇； (2R)-4-[3-(3，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇； (2R)-4-[3-(2，5-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇； (2R)-4-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇； (2R)-4-[3-(4-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇； (2R)-1-(甲基氨基)-4-[3-(2-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2-醇； (2R)-4-[3-(2-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇； (2R)-4-[3-(3-甲氧基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇； 1-(2-嗎啉-2-基乙基)-3-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物； 1-{2-[(2S)-嗎啉-2-基]乙基}-3-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物； 1-{2-[(2R)-嗎啉-2-基]乙基}-3-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物； 1-(4-氟苯基)-3-(2-嗎啉-2-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物； 1-(4-氟苯基)-3-{2-[(2S)-嗎啉-2-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物； 1-(4-氟苯基)-3-{2-[(2R)-嗎啉-2-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物； 1-(2，4-二氟苯基)-3-(2-嗎啉-2-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物； 1-(2，4-二氟苯基)-3-{2-[(2S)-嗎啉-2-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物； 1-(2，4-二氟苯基)-3-{2-[(2R)-嗎啉-2-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物； 1-(2-嗎啉-2-基乙基)-3-(2，4，6-三氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物； 1-{2-[(2S)-嗎啉-2-基]乙基}-3-(2，4，6-三氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物； 1-{2-[(2R)-嗎啉-2-基]乙基}-3-(2，4，6-三氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物； 1-(3-甲氧基苯基)-3-{2-[(2S)-嗎啉-2-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物； 1-(3-甲氧基苯基)-3-{2-[(2R)-嗎啉-2-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物； 1-(2-氟苯基)-3-{2-[(2S)-嗎啉-2-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物； 1-(2-氟苯基)-3-{2-[(2R)-嗎啉-2-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物； 1-(2，6-二氟苯基)-3-{2-[(2S)-嗎啉-2-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物； 1-(3-{[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]甲基}苯基)-N-甲基甲胺； 1-(3-{[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]甲基}苯基)甲胺； 1-(3-{[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]甲基}苯基)-N，N-二甲基甲胺； 6-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基己-1-胺； 6-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]己-1-胺； 6-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，N-二甲基己-1-胺； 1-(4-{[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]甲基}苯基)-N，N-二甲基甲胺； 1-(4-{[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]甲基}苯基)甲胺； 1-(4-{[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]甲基}苯基)-N-甲基甲胺； (2Z)-4-[3-(2-氟-4-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-2-烯-1-胺； (2Z)-4-[3-(2-氟-4-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2-烯-1-胺； (2Z)-4-[3-(2-氟-4-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，N-二甲基丁-2-烯-1-胺； (2Z)-N-乙基-4-[3-(2-氟-4-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2-烯-1-胺； 4-[3-(2-氟-4-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-1-胺； 4-[3-(2-氟-4-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-1-胺； 4-[3-(2-氟-4-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，N-二甲基丁-1-胺； N-乙基-4-[3-(2-氟-4-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-1-胺； 3-[3-(2-氟-4-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺； 1-(3，4-二氟苯基)-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物； 3-[3-(3，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺； 1-(3，4-二氟苯基)-3-(3-哌嗪-1-基丙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物； 1-(3，4-二氟苯基)-3-[3-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)丙基]-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物； 4-[3-(3，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-1-胺； 2-{2-[3-(3，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧基}-N-甲基乙胺； 3-[3-(3，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-(2，2，2-三氟乙基)丙-1-胺； 1-(2-哌嗪-1-基乙基)-3-(2，3，4-三氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物； 3-[2，2-二氧代-3-(2，3，4-三氟苯基)-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-乙基丙-1-胺； 3-[2，2-二氧代-3-(2，3，4-三氟苯基)-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺； 1-(2-甲基苯基)-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物； 1-(2-氯苯基)-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物； 3-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺； 5-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基戊-1-胺； 2-{2-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧基}-N-甲基乙胺； 5-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]戊-1-胺； 5-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，N-二甲基戊-1-胺； 2-{2-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧基}乙胺； 2-{2-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧基}-N，N-二甲基乙胺； 3-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，N-二甲基丙-1-胺； 3-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-乙基丙-1-胺； (2E)-4-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-2-烯-1-胺； (2E)-4-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，N-二甲基丁-2-烯-1-胺； (2E)-4-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2-烯-1-胺； N-(2-{2-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧基}乙基)環(huán)丙胺； N-(2-{2-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧基}乙基)環(huán)丁胺； N-(2-{2-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧基}乙基)環(huán)戊胺； 2-{2-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧基}-N-甲基乙胺； 2-{2-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧基}-N-乙基乙胺； N-(2-{2-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧基}乙基)丙-2-胺； (2S)-1-(環(huán)丁基氨基)-4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2-醇； (2S)-1-(環(huán)戊基氨基)-4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2-醇； (2S)-1-(環(huán)己基氨基)-4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2-醇； (2S)-4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(異丙基氨基)丁-2-醇； (2S)-1-(乙基氨基)-4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2-醇； 4-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，N-二甲基丁-1-胺； 4-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-乙基丁-1-胺； 4-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-乙基丁-1-胺； 4-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-異丙基丁-1-胺； N-{4-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁基}環(huán)丁胺； N-{4-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁基}環(huán)己胺； 3-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-乙基丙-1-胺； 3-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-異丙基丙-1-胺； N-{3-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙基}環(huán)丁胺； N-{3-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙基}環(huán)戊胺； N-{3-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙基}環(huán)己胺； 1-(2-氟苯基)-4-氟-3-{2-[(2R)-嗎啉-2-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物； 1-(2-氟苯基)-4-氟-3-{2-[(2S)-嗎啉-2-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物； 1-(2-氟苯基)-5-氟-3-{2-[(2R)-嗎啉-2-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物； 1-(2-氟苯基)-5-氟-3-{2-[(2S)-嗎啉-2-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物； 1-(2-氟苯基)-6-氟-3-{2-[(2R)-嗎啉-2-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物； 1-(2-氟苯基)-6-氟-3-{2-[(2S)-嗎啉-2-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物； 1-(2-氟苯基)-7-氟-3-{2-[(2R)-嗎啉-2-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物； 1-(2-氟苯基)-7-氟-3-{2-[(2S)-嗎啉-2-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物； 1-(2，6-二氟苯基)-4-氟-3-{2-[(2R)-嗎啉-2-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物； 1-(2，6-二氟苯基)-4-氟-3-{2-[(2S)-嗎啉-2-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物； 1-(2，6-二氟苯基)-5-氟-3-{2-[(2R)-嗎啉-2-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物； 1-(2，6-二氟苯基)-5-氟-3-{2-[(2S)-嗎啉-2-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物； 1-(2，6-二氟苯基)-6-氟-3-{2-[(2R)-嗎啉-2-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物； 1-(2，6-二氟苯基)-6-氟-3-{2-[(2S)-嗎啉-2-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物； 1-(2，6-二氟苯基)-7-氟-3-{2-[(2R)-嗎啉-2-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物； 1-(2，6-二氟苯基)-7-氟-3-{2-[(2S)-嗎啉-2-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物；和 其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、尤其其鹽酸鹽或二鹽酸鹽。
在某些優(yōu)選實施例中，式I化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽為鹽酸鹽或二鹽酸鹽。
本發(fā)明另一方面提供一種式II化合物
其中X為-CH2-，且變量R1、R2、R4、m、n和環(huán)A與式I化合物中所定義相同。在更為具體的實施例中，R1各自為H。
在另一實施例中，R2為
其中， R5a、R6a、R7a、R8a和R9a各自獨立地選自由以下組成的群組H、烷基、烷氧基、鹵基、CF3、OCF3、羥基、烷酰氧基、硝基、腈、烯基、炔基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、烷基亞砜、烷基砜、烷基磺酰胺、芳基磺酰胺、烷基酰胺基或芳基酰胺基。
在另一實施例中，R9a為F。在另一實施例中，R5a、R6a、R7a和R8a為H。在另一實施例中，R5a、R6a、R7a、R8a和R9a獨立地為H、鹵基、烷基或烷氧基。在另一實施例中，R5a、R6a、R7a和R8a為H。在另一實施例中，R5a為H或F；R6a為H或F；R7a為H或F；R8a為H或F；且R9a為H或F。在另一實施例中，R5a、R6a、R7a、R8a和R9a為H、鹵基、烷基或烷氧基。
在另一實施例中，R4為H。
在另一實施例中，m為2到6的整數(shù)。更具體說來，m為1到5、1到4、1到3、1到2、2到5、2到4、2到3、3到6、3到5、3到4、4到6或4到5。在另一實施例中，m為1，m為2，m為3，m為4，m為5或m為6。
在另一實施例中，一個R4為甲基且另一個為H。
在另一實施例中，其中 R9a為F；且 R5a、R6a、R7a和R8a為H。
在另一實施例中，環(huán)A包含所有碳原子。
在另一實施例中 R1各自為H； m為1； 一個R4為甲基且另一R4為H。
在另一實施例中 R1各自為H； R9a為F； R5a、R6a、R7a和R8a為H； 一個R4為甲基且另一R4為H；且 m為1。
在另一實施例中，所述化合物選自由以下組成的群組
本發(fā)明另一方面提供一種式III化合物
其中

表示S異構(gòu)體、R異構(gòu)體或外消旋物；X為-CH2-，且變量R1、R2、R4、m、n和環(huán)A與式I化合物中所定義相同。
在另一實施例中，R1各自為H。
在另一實施例中，R2為
其中， R5a、R6a、R7a、R8a和R9a各自獨立地選自由以下組成的群組H、烷基、烷氧基、鹵基、CF3、OCF3、羥基、烷酰氧基、硝基、腈、烯基、炔基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、烷基亞砜、烷基砜、烷基磺酰胺、芳基磺酰胺、烷基酰胺基或芳基酰胺基。
在另一實施例中，R7a和R9a為F。在另一實施例中，R5a、R6a和R8a為H。在另一實施例中，R5a、R6a、R7a、R8a和R9a為H、鹵基、烷基或烷氧基。
在另一實施例中，一個R4為甲基且另一R4為H。
在另一實施例中，m為2到6、2到5、2到4或2到3的整數(shù)。更具體說來，m為2。
在另一實施例中，環(huán)A包含所有碳原子。
在另一實施例中，

表示S異構(gòu)體?；蛘撸?

表示R異構(gòu)體。
在另一實施例中 R1為H； R7a和R9a為F； R5a、R6a和R8a為H； 一個R4為甲基且另一R4為H； m為2；且

表示S異構(gòu)體。
在另一實施例中，所述化合物選自由以下組成的群組

本發(fā)明另一方面提供一種式IV化合物
或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體； 其中 n為0到4的整數(shù)； m為1到6的整數(shù)； X在每次出現(xiàn)時獨立地為C(R7)2、N(R3)、O、S、S(＝O)或S(＝O)2； Z為O、N(R3)、S或C(R7)2； R1在每次出現(xiàn)時獨立地為H、烷基、烷氧基、鹵基、CF3、OCF3、羥基、烷酰氧基、硝基、腈、烯基、炔基、經(jīng)0-3個R11取代的芳基、經(jīng)0-3個R11取代的雜芳基、烷基亞砜、烷基砜、烷基磺酰胺、經(jīng)0-3個R5取代的芳基磺酰胺、烷基酰胺基或經(jīng)0-3個R5取代的芳基酰胺基； R2為經(jīng)0-3個R9取代的芳基或經(jīng)0-3個R9取代的雜芳基； R3在每次出現(xiàn)時獨立地為H、C1-C4烷基、經(jīng)0-3個R12取代的芳基或經(jīng)0-3個R12取代的雜芳基；或兩個R3基團(tuán)一起形成＝O； R4為H、C1-C6烷基、經(jīng)0-3個R13取代的芳基烷基或經(jīng)0-3個R13取代的雜芳基甲基； R5在每次出現(xiàn)時獨立地為烷基、烷氧基、鹵基、CF3、OCF3、羥基、烷酰氧基、硝基、腈、烯基、炔基、烷基亞砜、烷基砜、烷基磺酰胺或烷基酰胺基； R6a為H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵基、經(jīng)0-3個R1取代的芳基、經(jīng)0-3個R1取代的雜芳基、-N(R3)2、-S(R3)或-R8-O-R3； R7在每次出現(xiàn)時獨立地為H、羥基、C1-C6烷氧基或C1-C4烷基； R8在每次出現(xiàn)時獨立地為直鏈或支鏈C1-C6亞烷基； 或 一個所述R3和一個所述R4與其所連接的氮原子和碳原子一起形成具有3到12個環(huán)原子的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，其中一個碳可任選經(jīng)N、O、S或SO2置換，且其中任一碳環(huán)原子可任選經(jīng)一個或兩個C1-C4烷基、F或CF3取代；且其中任一額外N原子可任選經(jīng)C1-C4烷基取代； R9在每次出現(xiàn)時獨立地為烷基、烷氧基、鹵基、CF3、OCF3、羥基、烷酰氧基、硝基、腈、烯基、炔基、經(jīng)0-3個R11取代的芳基、經(jīng)0-3個R11取代的雜芳基、烷基亞砜、烷基砜、烷基磺酰胺、芳基磺酰胺、烷基酰胺基或芳基酰胺基； R10在每次出現(xiàn)時獨立地為烷基、烷氧基、鹵基、CF3、OCF3、羥基、烷酰氧基、硝基、腈、烯基或炔基； R11在每次出現(xiàn)時獨立地為烷基、烷氧基、鹵基、CF3、OCF3、羥基、烷酰氧基、硝基、腈、烯基或炔基； R12和R13在每次出現(xiàn)時各自獨立地為烷基、烷氧基、鹵基、CF3、OCF3、羥基、烷酰氧基、硝基、腈、烯基或炔基；且 其中環(huán)A中的1到3個碳原子可任選經(jīng)N置換。
在另一實施例中，Z為O。
在另一實施例中，Z為N(R3)。
在另一實施例中，X為CH2且m為2到4。
在另一實施例中 環(huán)A全部是由碳原子構(gòu)成； R1為H； R2為經(jīng)1到3個氟(F)原子取代的苯基； R3各自為H； R4為H；且 R6a為H。
在另一實施例中，所述化合物為
本發(fā)明另一方面提供一種用于制備式I化合物
或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體的方法；其中 n為0到4的整數(shù)； m為0到6的整數(shù)； X在每次出現(xiàn)時獨立地為C(R7)2、N(R3)、O、S、S(＝O)或S(＝O)2； Y為C；或 Y與相鄰的X一起形成-CR7＝CR7-、-C≡C-或經(jīng)0-3個R10取代的亞芳基； R1在每次出現(xiàn)時獨立地為H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵基、CF3、OCF3、羥基、C1-C5烷酰氧基、硝基、腈、C2-C6烯基、C2-C6炔基、經(jīng)0-3個R11取代的C6-C10芳基、經(jīng)0-3個R11取代的雜芳基、C1-C6烷基亞砜、C1-C6烷基砜、C1-C6烷基磺酰胺、經(jīng)0-3個R5取代的C6-C10芳基磺酰胺、C1-C6烷基酰胺基或經(jīng)0-3個R5取代的C6-C10芳基酰胺基； R2為經(jīng)0-3個R9取代的C6-C10芳基或經(jīng)0-3個R9取代的雜芳基； R3在每次出現(xiàn)時獨立地為H、鹵基、羥基、經(jīng)0-3個R13取代的C1-C6烷基、雜環(huán)、經(jīng)0-3個R12取代的C6-C10芳基或經(jīng)0-3個R12取代的雜芳基；或兩個R3基團(tuán)一起形成＝O； R4在每次出現(xiàn)時獨立地為H、經(jīng)0-3個R13取代的C1-C6烷基、經(jīng)0-3個R13取代的C7-C16芳基烷基或經(jīng)0-3個R13取代的雜芳基甲基； R5在每次出現(xiàn)時獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵基、CF3、OCF3、羥基、C1-C5烷酰氧基、硝基、腈、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基亞砜、C1-C6烷基砜、C1-C6烷基磺酰胺或C1-C6烷基酰胺基； R6在每次出現(xiàn)時獨立地為H、C1-C4烷基、C1-C6烷氧基、鹵基、羥基、經(jīng)0-3個R1取代的C6-C10芳基、經(jīng)0-3個R1取代的雜芳基、-N(R3)2、-S(R3)或-R8-O-R3；或兩個R6基團(tuán)形成環(huán)烷基、雜環(huán)、＝O或＝N-OH； R7在每次出現(xiàn)時獨立地為H、C1-C6烷氧基、羥基或C1-C4烷基； R8在每次出現(xiàn)時獨立地為直鏈或支鏈C1-C6亞烷基； 或 一個所述R3和一個所述R4與其所連接的氮原子和碳原子一起形成具有3到12個環(huán)原子的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，其中一個碳可任選經(jīng)N、O、S或SO2置換，且其中任一碳環(huán)原子可任選經(jīng)一個或兩個C1-C4烷基、F或CF3取代；且其中任一額外N原子可任選經(jīng)C1-C4烷基取代； 或 兩個所述R4與其所連接的氮一起形成具有3到12個環(huán)原子的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，其中一個碳可任選經(jīng)N、O、S或SO2置換，且其中任一碳環(huán)原子可任選經(jīng)一個或兩個C1-C6烷基、羥基烷基、氨基烷基、雜環(huán)、F或CF3取代；且其中任一額外N原子可任選經(jīng)C1-C4烷基取代； 或 一個所述R6或一個所述R7和一個所述R4與其所連接的氮原子和碳原子一起形成具有3到12個環(huán)原子的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，其中一個碳可任選經(jīng)N、O、S或SO2置換，且其中任一碳環(huán)原子可任選經(jīng)一個或兩個C1-C4烷基、F或CF3取代；且其中任一額外N原子可任選經(jīng)C1-C4烷基取代； R9在每次出現(xiàn)時獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵基、CF3、OCF3、羥基、C1-C5烷酰氧基、硝基、腈、C2-C6烯基、C2-C6炔基、經(jīng)0-3個R11取代的C6-C10芳基、經(jīng)0-3個R11取代的雜芳基、C1-C6烷基亞砜、C1-C6烷基砜、C1-C6烷基磺酰胺、C6-C10芳基磺酰胺、C1-C6烷基酰胺基或C6-C10芳基酰胺基； R10在每次出現(xiàn)時獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵基、CF3、OCF3、羥基、C1-C5烷酰氧基、硝基、腈、C2-C6烯基或C2-C6炔基； R11在每次出現(xiàn)時獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵基、CF3、OCF3、羥基、C1-C5烷酰氧基、硝基、腈、C2-C6烯基或C2-C6炔基； R12和R13在每次出現(xiàn)時各自獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基、鹵基、CF3、OCF3、羥基、C1-C5烷酰氧基、硝基、腈、C2-C6烯基或C2-C6炔基；且 其中環(huán)A中的1到3個碳原子可任選經(jīng)N置換； 所述方法包含 (d)使式IA化合物
與式IB化合物反應(yīng)
其中， T為-N(R4)2或活化基團(tuán)； 其中， 如果T為-N(R4)2，那么形成式I化合物；或 如果T為活化基團(tuán)，那么形成式IC化合物
且所述方法另外包含 (e)使式IC化合物與-N(R4)RP反應(yīng)，形成式ID化合物
其中， RP為R4或保護(hù)基； 其中， 如果RP為R4，那么形成式I化合物；或 如果RP為保護(hù)基，那么所述方法另外包含 (f)使式ID化合物去保護(hù)，形成去保護(hù)化合物；和 (g)使去保護(hù)化合物與經(jīng)活化R4基團(tuán)反應(yīng)，條件是經(jīng)活化R4基團(tuán)中的R4不為H； 其中形成式I化合物。
在另一實施例中，步驟(d)另外包含使式IA和IB的化合物與偶氮二甲酸二烷酯和三苯基膦接觸。更具體說來，所述偶氮二甲酸二烷酯為偶氮二甲酸二異丙酯。
在另一實施例中，活化基團(tuán)選自由鹵基、甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基和氧代基組成的群組。更具體說來，活化基團(tuán)為Br。
在另一實施例中，保護(hù)基選自由BOC、苯甲基、乙?；?、PMB、C1-C6烷基、Fmoc、Cbz、三氟乙?；?、甲苯磺?；腿交谆M成的群組。更具體說來，保護(hù)基為BOC。
在另一實施例中，去保護(hù)步驟是在存在至少一種選自以下的試劑的情況下進(jìn)行鹽酸(HCl)、氯化錫(II)、氯化銨、鋅、三氟乙酸(TFA)、對甲苯磺酸、鹵基三甲基硅烷或氯化鋁。
在另一實施例中，步驟(d)-(g)中任一個是在30℃或高于30℃下進(jìn)行，或步驟(d)-(g)中任一個包括包含至少一個以下步驟的純化步驟過濾、萃取、色譜法、濕磨或再結(jié)晶。
在另一實施例中，經(jīng)活化R4基團(tuán)為鹵基-R4或O＝R4。
在制備式I化合物的方法的另一實施例中，式IA化合物是通過以下步驟制備 (a)使式IE化合物
其中RB為F或Cl； 與R2-NH2反應(yīng)，形成式IF化合物
(b)將式IF化合物氫化，形成式IG化合物
和(c)使式IG化合物與磺酰胺在二甘醇二甲醚中反應(yīng)，形成式IA化合物。
在另一實施例中，氫化步驟是在存在氫氣(H2)和Pd/C的情況下進(jìn)行。
在另一實施例中，步驟(a)-(c)中任一個是在30℃或高于30℃下進(jìn)行。在其它實施例中，步驟(a)-(c)中任一個包括包含至少一個以下步驟的純化步驟過濾、萃取、色譜法、濕磨或再結(jié)晶。
本發(fā)明另一方面提供一種用于制備式I化合物的方法，其包含 (d)使R2(BOH)2和過渡金屬鹽與式IH化合物反應(yīng)
其中， RP為R4或保護(hù)基；且 如果RP為R4，那么形成式I化合物；或 如果RP為保護(hù)基，那么所述方法另外包含 (e)使式IH化合物去保護(hù)，形成去保護(hù)化合物；和 (f)使去保護(hù)化合物與經(jīng)活化R4基團(tuán)反應(yīng)，條件是經(jīng)活化R4基團(tuán)中的R4不為H； 其中形成式I化合物。
在另一實施例中，過渡金屬鹽為乙酸銅(II)。
在另一實施例中，經(jīng)活化R4基團(tuán)為鹵基-R4或O＝R4。
在另一實施例中，保護(hù)基選自由BOC、苯甲基、乙?；MB、C1-C6烷基、Fmoc、Cbz、三氟乙酰基、甲苯磺酰基和三苯基甲基組成的群組。更具體說來，保護(hù)基為BOC。
在另一實施例中，去保護(hù)步驟是在存在至少一種選自以下的試劑的情況下進(jìn)行鹽酸(HCl)、氯化錫(II)、氯化銨、鋅、三氟乙酸(TFA)、對甲苯磺酸、鹵基三甲基硅烷或氯化鋁。
在另一實施例中，步驟(d)-(f)中任一個是在30℃或高于30℃下進(jìn)行，或步驟(d)-(f)中任一個包括包含至少一個以下步驟的純化步驟過濾、萃取、色譜法、濕磨或再結(jié)晶。
在制備式I化合物的方法的另一方面中，式IH化合物是通過以下步驟制備 (a)使式IJ化合物
其中RB為F或Cl； 與式IK化合物反應(yīng)
形成式IL化合物
(b)將式IL化合物氫化，形成式IM化合物
和(c)使式IM化合物與磺酰胺和二甘醇二甲醚反應(yīng)，形成式IH化合物。
在另一實施例中，氫化步驟是在存在氫氣(H2)和Pd/C的情況下進(jìn)行。
在另一實施例中，步驟(a)-(c)中任一個是在30℃或高于30℃下進(jìn)行。
在另一實施例中，步驟(a)-(c)中任一個包括包含至少一個以下步驟的純化步驟過濾、萃取、色譜法、濕磨或再結(jié)晶。
本發(fā)明另一方面提供一種用于制備式III化合物
或其互變異構(gòu)體或醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的方法； 其中 n為0到4的整數(shù)； m為0到6的整數(shù)； X為-CH2-； R1在每次出現(xiàn)時獨立地為H、烷基、烷氧基、鹵基、CF3、OCF3、羥基、烷酰氧基、硝基、腈、烯基、炔基、芳基、雜芳基、烷基亞砜、烷基砜、烷基磺酰胺、芳基磺酰胺、烷基酰胺基或芳基酰胺基；其中芳基或雜芳基各自獨立地經(jīng)0-3個烷基、烷氧基、鹵基、CF3、OCF3、羥基、烷酰氧基、硝基、腈、烯基或炔基取代；且芳基磺酰胺或芳基酰胺基各自獨立地經(jīng)0-3個烷基、烷氧基、鹵基、CF3、OCF3、羥基、烷酰氧基、硝基、腈、烯基、炔基、烷基亞砜、烷基砜、烷基磺酰胺或烷基酰胺基取代； R2為經(jīng)0-4個烷基、烷氧基、鹵基、CF3、OCF3、羥基、烷酰氧基、硝基、腈、烯基、炔基、烷基亞砜、烷基砜、烷基磺酰胺、芳基磺酰胺、烷基酰胺基、芳基酰胺基取代的芳基或雜芳基，或任選經(jīng)烷基、烷氧基、鹵基、CF3、OCF3、羥基、烷酰氧基、硝基、腈、烯基或炔基取代的芳基或雜芳基； R3和R4獨立地為H、C1-C4烷基、芳基烷基或雜芳基甲基，其中芳基烷基或雜芳基甲基各自獨立地經(jīng)0-3個烷基、烷氧基、鹵基、CF3、OCF3、羥基、烷酰氧基、硝基、腈、烯基或炔基取代；

表示S異構(gòu)體、R異構(gòu)體或外消旋物；且 其中環(huán)A中的1到3個碳原子可任選經(jīng)N置換； 所述方法包含 使HN(R3)(R4)與式IIIA化合物反應(yīng)
其中形成式III化合物。
在另一實施例中，式IIIA化合物是通過以下步驟形成 將式IIIB化合物上的伯羥基或仲羥基活化
形成經(jīng)活化的式IIIB的化合物；和 使經(jīng)活化的式IIIB的化合物與堿接觸，其中形成式IA化合物。
在另一實施例中，活化步驟包含 將式IIIB化合物上的伯羥基甲苯磺酸酯化。
在另一實施例中，式IIIB化合物是通過以下步驟形成 將式IIIC化合物去保護(hù)
在另一實施例中，去保護(hù)步驟包含 使式IIIC化合物與酸接觸。
在另一實施例中，所述酸為鹽酸(HCl)。
在另一實施例中，式IIIC化合物是通過以下步驟制備 將式IIID化合物氧化
在另一實施例中，氧化步驟是在存在高碘酸鈉(NaIO4)和氯化釕(RuCl3)的情況下進(jìn)行。
在另一實施例中，式IIID化合物是通過以下步驟制備 使亞硫酰氯(SOCl2)與式IIIE化合物反應(yīng)
在另一實施例中，反應(yīng)步驟是在存在三乙胺(Et3N)的情況下進(jìn)行。
在另一實施例中，式IIIE化合物是通過以下步驟制備 使式IIIF化合物
與式IIIG化合物反應(yīng)
其中形成式IIIE化合物。
在另一實施例中，反應(yīng)步驟是在存在氰基硼氫化鈉(NaCNBH3)和乙酸(AcOH)的情況下進(jìn)行。
在另一實施例中，所述步驟中任一個是在以下溶劑中進(jìn)行質(zhì)子溶劑、非質(zhì)子溶劑、極性溶劑、非極性溶劑、質(zhì)子極性溶劑、非質(zhì)子非極性溶劑或非質(zhì)子極性溶劑。
在另一實施例中，所述步驟中任一個是在以下溶劑中進(jìn)行質(zhì)子溶劑、非質(zhì)子溶劑、極性溶劑、非極性溶劑、質(zhì)子極性溶劑、非質(zhì)子非極性溶劑或非質(zhì)子極性溶劑。
本發(fā)明另一方面提供一種如上述任一方法中的化合物或組合物，其中所述化合物具有式IA、式IB、式IC、式ID、式IE、式IF、式IG、式IH、式IJ、式IK、式IL、式IM或其組合。
本發(fā)明另一方面提供一種式IA或IB的化合物或者包含式IA和IB化合物的組合物
其中所述變量于本文中定義。
本發(fā)明另一方面提供一種式IC化合物
其中所述變量于本文中定義。
本發(fā)明另一方面提供一種式ID化合物
其中所述變量于本文中定義。
本發(fā)明另一方面提供一種式IE、IF或IG的化合物，或者包含式IE、IF或IG化合物中至少兩種的組合物
其中所述變量于本文中定義。
本發(fā)明另一方面提供一種式IH化合物
其中所述變量于本文中定義。
本發(fā)明另一方面提供一種式IJ或IK的化合物或者包含式IJ和IK化合物的組合物
其中所述變量于本文中定義。
本發(fā)明另一方面提供一種式IL化合物
其中所述變量于本文中定義。
本發(fā)明另一方面提供一種式IM化合物
其中所述變量于本文中定義。
本發(fā)明另一方面提供一種式IIIA化合物
其中所述變量于本文中定義。
本發(fā)明另一方面提供一種式IIIB化合物
其中所述變量于本文中定義。
本發(fā)明另一方面提供一種式IIIC化合物
其中所述變量于本文中定義。
本發(fā)明另一方面提供一種式IIID化合物
其中所述變量于本文中定義。
本發(fā)明另一方面提供一種式IIIE化合物
其中所述變量于本文中定義。
本發(fā)明另一方面提供一種式IIIF或IIIG的化合物或者包含式IIIF和IIIG化合物的組合物
其中所述變量于本文中定義。
一些本發(fā)明的化合物可含有手性中心，并且所述化合物可以立體異構(gòu)體(即，對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體)形式存在。本發(fā)明包括所有所述立體異構(gòu)體和其任何混合物，包括外消旋混合物。立體異構(gòu)體的外消旋混合物以及實質(zhì)上純的立體異構(gòu)體都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。如本文所使用，術(shù)語“實質(zhì)上純”是指相對于其它可能的立體異構(gòu)體，存在至少約90摩爾％、更優(yōu)選至少約95摩爾％且最優(yōu)選至少約98摩爾％的所需立體異構(gòu)體。優(yōu)選的對映異構(gòu)體可通過包括高效液相色譜法(HPLC)以及手性鹽的形成和結(jié)晶在內(nèi)的所屬領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法從外消旋混合物中分離得到，或可通過本文中所述的方法制備。例如參看杰奎斯(Jacques)等人，對映異構(gòu)體、外消旋物和拆分(Enantiomers，Racemates and Resolutions)(約翰威立公司(Wiley Interscience)，紐約(New York)，1981)；維倫S.H.(Wilen，S.H.)等人，四面體通訊(Tetrahedron)，332725(1977)；埃列爾E.L.(Eliel，E.L.)碳化合物立體化學(xué)(Stereochemistry of Carbon Compounds)，(麥克勞.希爾出版公司(McGraw-Hill)，紐約(NY)，1962)；維倫S.H.(Wilen，S.H.)拆分劑和光學(xué)拆分表(Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions)，第268頁(E.L.埃列爾(E.L.Eliel)編，圣母大學(xué)出版社(University of Notre Dame Press)，印第安納州圣母大學(xué)(Notre Dame，IN)1972)，所述文獻(xiàn)的完整揭示內(nèi)容以引用的方式并入本文中。
本發(fā)明包括式I、II和III化合物的前藥。如本文所使用，“前藥”意思指可在活體內(nèi)通過化學(xué)或代謝方式(例如，通過水解)轉(zhuǎn)化成式I化合物的化合物。所屬領(lǐng)域中已知各種前藥形式，例如，如邦德加德(Bundgaard)，(編)，前藥的設(shè)計(Design of Prodrugs)，愛思唯爾出版公司(Elsevier)(1985)；維德(Widder)等人，(編)，酶學(xué)方法(Methods inEnzymology)，第4卷，學(xué)術(shù)出版社(Academic Press)(1985)；洛戈斯加德-拉森(Krogsgaard-Larsen)等人，(編)?！扒八幍脑O(shè)計和應(yīng)用(Design and Application ofProdrugs)，”藥物設(shè)計和研發(fā)教科書(Textbook of Drug Design and Development)，第5章，113-191(1991)；邦德加德(Bundgaard)等人，藥物遞送評論雜志(Journal of DrugDeliver Reviews)，1992，81-38，邦德加德(Bundgaard)，藥學(xué)雜志(J.of PharmaceuticalSciences)，1988，77285及以下等等；以及樋口(Higuchi)和斯特拉(Stella)(編)作為新穎藥物遞送系統(tǒng)的前藥(Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems)，美國化學(xué)學(xué)會(American Chemical Society)(1975)中所論述，所述文獻(xiàn)的完整揭示內(nèi)容都以引用的方式并入本文中。
另外，式I、II和III的化合物可以未溶劑化以及經(jīng)諸如水、乙醇等醫(yī)藥學(xué)上可接受的溶劑溶劑化的形式存在。一般說來，出于本發(fā)明的目的，認(rèn)為所述溶劑化形式等同于未溶劑化形式。
本發(fā)明的化合物可以所屬領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的多種方式制備。舉例來說，可通過下文所述的方法或如所屬領(lǐng)域技術(shù)人員所了解的對所述方法的變更來合成所述化合物。預(yù)期與本發(fā)明結(jié)合揭示的所有方法都可在任何規(guī)模上實踐，包括毫克、克、數(shù)克(multigram)、千克、數(shù)千克或商業(yè)工業(yè)規(guī)模。
如將易于了解，所存在的官能團(tuán)可在合成過程中含有保護(hù)基。保護(hù)基本身稱為可選擇性附接到諸如羥基和羧基等官能團(tuán)且從所述官能團(tuán)去除的化學(xué)官能團(tuán)。這些基團(tuán)存在于化合物中以使所述官能團(tuán)對所述化合物所暴露的化學(xué)反應(yīng)條件呈惰性。多種保護(hù)基中任一種可用于本發(fā)明中?？筛鶕?jù)本發(fā)明使用的保護(hù)基可描述于格林尼T.W.(Greene，T.W.)和伍茲P.G.M.(Wuts，P.G.M.)，有機(jī)合成中的保護(hù)基(Protective Groups in OrganicSynthesis)，第2版，約翰威立父子出版公司(John Wiley & Sons)，1991中，所述文獻(xiàn)的完整內(nèi)容以引用的方式并入本文中。
適當(dāng)?shù)馗鶕?jù)以下綜述和特定實例制備本發(fā)明的化合物。除非另作說明，否則所使用的變量如關(guān)于式I所定義。用于制備本發(fā)明的化合物的試劑可購得或可通過文獻(xiàn)中描述的標(biāo)準(zhǔn)程序制備。根據(jù)本發(fā)明，可通過以下反應(yīng)方案(方案1-3)制備式I化合物。
本發(fā)明的化合物含有手性中心，從而提供各種立體異構(gòu)體形式，諸如非對映異構(gòu)體混合物、對映異構(gòu)體混合物以及光學(xué)異構(gòu)體?？芍苯油ㄟ^不對稱和/或立體特異性合成或通過從對映異構(gòu)體混合物中常規(guī)手性分離光學(xué)異構(gòu)體制備個別光學(xué)異構(gòu)體。

方案1 遵循方案1，可在標(biāo)準(zhǔn)條件下，使用堿，利用芳基胺取代適當(dāng)氟硝基芳烴1，提供氨基硝基芳烴2。通常，此反應(yīng)的條件為用諸如DMF中的氫化鈉等堿或諸如THF中的丁基鋰等有機(jī)金屬堿。結(jié)構(gòu)2中硝基的還原是在標(biāo)準(zhǔn)條件下使用氫和諸如鈀或雷尼鎳(Raney nickel)等適當(dāng)催化劑實現(xiàn)，從而提供雙苯胺3。硝基的還原為一種常見的轉(zhuǎn)化，并且可使用多種替代性程序，包括使用金屬鹽的還原條件，諸如利用氯化錫(II)的HCl水溶液或利用鋅金屬的氯化銨水溶液。隨后用含有適當(dāng)硫酸酯基的試劑處理雙苯胺3，形成結(jié)構(gòu)4的芳基磺酰胺。在典型實例中，將3與磺酰胺在二甘醇二甲醚中加熱，提供環(huán)狀產(chǎn)物4。接著，將酸性氮與適當(dāng)取代的側(cè)鏈組合，提供產(chǎn)物5或6，這視所需側(cè)鏈的結(jié)構(gòu)而定。將側(cè)鏈與磺酰胺4連接的有效方法為三信反應(yīng)(Mitsunobu reaction)，其中通過用膦和活化試劑處理來活化和置換醇。根據(jù)本發(fā)明的實施例，實現(xiàn)磺酰胺與含醇側(cè)鏈的連接的典型條件是用THF中的偶氮二甲酸二異丙酯和三苯基膦處理。實現(xiàn)側(cè)鏈連接的另一適當(dāng)方法為用磺酰胺直接親核取代含有離去基團(tuán)的側(cè)鏈，并且可通過添加適當(dāng)溶劑中的堿來促進(jìn)。通常，用過量的所需胺處理具有含溴側(cè)鏈的結(jié)構(gòu)5的化合物，以提供所需的式I化合物。合成式I化合物的替代性方法也可能由6進(jìn)行，其中側(cè)鏈與以經(jīng)保護(hù)形式存在的胺連接(所述保護(hù)基是由字母P表示)?？墒褂萌魏芜m當(dāng)?shù)陌繁Ｗo(hù)基，在典型實例中使用叔丁氧羰基。接著去除保護(hù)基，在叔丁氧羰基的情況下使用諸如鹽酸等酸來去除保護(hù)基，得到式I化合物。

方案2 合成式I化合物的另一方法描述于方案2中。用具有所需側(cè)鏈的胺取代適當(dāng)?shù)姆趸紵N，得到結(jié)構(gòu)7的化合物。在方案1中所述的條件下還原硝基，提供8?？赏ㄟ^用適當(dāng)?shù)暮蛩狨セ噭┨幚?，將結(jié)構(gòu)8的化合物轉(zhuǎn)化成結(jié)構(gòu)9的芳基磺酰胺。在典型實例中，將8與磺酰胺在二甘醇二甲醚中加熱，提供環(huán)狀產(chǎn)物9。隨后可使用形成芳基-氮鍵的常規(guī)方法，將芳基與磺酰胺9連接。在典型實例中，芳基硼酸在存在諸如乙酸銅(II)等過渡金屬鹽的情況下形成芳基-氮鍵，提供6。隨后，使6中的保護(hù)基P去保護(hù)，得到式I化合物。如方案1中所述，保護(hù)基叔丁氧羰基適用于此目的且易于使用諸如鹽酸等酸去除，得到式I化合物。

方案3 遵循方案3，可使用標(biāo)準(zhǔn)還原胺化條件，利用醛處理雙苯胺3，得到經(jīng)取代雙苯胺11。使其與亞硫酰氯在堿性條件下縮合，得到磺?；?2，其可易于利用多種條件氧化成磺酰胺13。將其用鹽酸處理露出二醇14，其在堿性條件下轉(zhuǎn)化成甲苯磺酸酯15。當(dāng)用碳酸鉀處理時，其易于轉(zhuǎn)化成環(huán)氧化物16，可用過量的所需胺處理16，提供所需式17的化合物。參看實例90(替代性合成)。

方案4 遵循方案4，可易于利用含離去基團(tuán)(包括(但不限于)溴基、甲苯磺酸酯基或甲磺酸酯基)的環(huán)氧化物將方案1中制備的磺酰胺4烷基化，提供結(jié)構(gòu)16的化合物。通常，用過量的所需胺處理結(jié)構(gòu)16的化合物，提供所需式I化合物。
在其它實施例中，本發(fā)明針對醫(yī)藥組合物，其包含 a.至少一種式I、II或III的化合物，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽；和 b.至少一種醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑。
一般說來，式I、II或III化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽以醫(yī)藥組合物的總重量計將以約0.1重量％到約90重量％的量存在。優(yōu)選式I化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽以醫(yī)藥組合物的總重量計將以至少約1重量％的量存在。更優(yōu)選式I、II或III化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽以醫(yī)藥組合物的總重量計將以至少約5重量％的量存在。甚至更優(yōu)選式I、II或III化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽以醫(yī)藥組合物的總重量計將以至少約10重量％的量存在。甚至更優(yōu)選式I、II或III化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽以醫(yī)藥組合物的總重量計將以至少約25重量％的量存在。
所述組合物可根據(jù)諸如雷氏藥學(xué)大全(Remington′s Pharmaceutical Sciences)，第17版，艾方索R加圖諾(Alfonoso R.Gennaro)，默克出版公司(Mack Publishing Company)，賓夕法尼亞州伊斯頓(Easton，PA)(1985)中所述的可接受的醫(yī)藥程序制備，所述文獻(xiàn)的完整揭示內(nèi)容是以引用的方式并入本文中。醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑為可與調(diào)配物中的其它成分相容且生物學(xué)上可接受的載劑。
本發(fā)明的化合物可單獨或與常規(guī)醫(yī)藥載劑組合經(jīng)口或不經(jīng)腸投與?？蓱?yīng)用的固體載劑可包括一種或一種以上也可充當(dāng)調(diào)味劑、潤滑劑、增溶劑、懸浮劑、填充劑、助流劑、壓縮助劑、粘合劑或片劑崩解劑或封囊材料的物質(zhì)。對于散劑，載劑為與細(xì)粉狀活性成分混合的細(xì)粉狀固體。對于片劑，將活性成分與具有所需壓縮特性的載劑以適當(dāng)比例混合且壓制成所需形狀和尺寸。散劑和片劑優(yōu)選含有多達(dá)約99％的活性成分。適當(dāng)固體載劑例如包括磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、低熔點蠟和離子交換樹脂。
液體載劑可用于制備溶液、懸浮液、乳液、糖漿和酏劑?？蓪⒈景l(fā)明的活性成分溶解或懸浮于諸如水、有機(jī)溶劑、二者的混合物或醫(yī)藥學(xué)上可接受的油或脂肪等醫(yī)藥學(xué)上可接受的液體載劑中。液體載劑可含有其它適當(dāng)?shù)尼t(yī)藥添加劑，諸如增溶劑、乳化劑、緩沖劑、防腐劑、甜味劑、調(diào)味劑、懸浮劑、增稠劑、著色劑、粘度調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑或滲透壓調(diào)節(jié)劑。供經(jīng)口和不經(jīng)腸投與的液體載劑的適當(dāng)實例包括水(尤其含有如上所述的添加劑，例如纖維素衍生物、優(yōu)選羧甲基纖維素鈉溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，例如二醇類)和其衍生物以及油(例如，分餾椰子油和花生油)。對于不經(jīng)腸投藥，載劑也可為油酯(oily ester)，諸如油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯。無菌液體載劑可用于供不經(jīng)腸投與的無菌液體形式的組合物中。
可例如通過肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下注射投與呈無菌溶液或懸浮液形式的供不經(jīng)腸投與的液體醫(yī)藥組合物。無菌溶液也可經(jīng)靜脈內(nèi)投與。經(jīng)口投與可為液體或固體組合物形式。
醫(yī)藥組合物優(yōu)選為單位劑型，例如，如片劑、膠囊、散劑、溶液、懸浮液、乳液、顆粒劑或栓劑。在所述形式中，組合物細(xì)分為含有適量活性成分的單位劑量；單位劑型可為經(jīng)包裝組合物，例如袋裝散劑、小瓶、安瓿、預(yù)填充注射器或含有液體的囊袋。單位劑型可例如為膠囊或片劑本身，或其可為適當(dāng)數(shù)量的任何包裝形式的所述組合物。
在本發(fā)明另一實施例中，可將適用于本發(fā)明中的化合物與一種或一種以上其它醫(yī)藥活性劑(諸如用于治療哺乳動物體內(nèi)存在的任何其它醫(yī)學(xué)病況的藥劑)一起投與哺乳動物。所述醫(yī)藥活性劑的實例包括疼痛緩解劑、抗血管生成劑、抗腫瘤藥、抗糖尿病藥、抗感染藥或胃腸病藥或其組合。
治療有效量的一種或一種以上其它醫(yī)藥活性劑可與一種或一種以上本發(fā)明的化合物同時(諸如，同時個別地或在醫(yī)藥組合物中一起)投與和/或依次投與。
術(shù)語“組合療法”是指投與兩種或兩種以上治療劑或化合物來治療本發(fā)明中所述的治療性病況或病癥，例如熱潮紅、出汗、體溫調(diào)節(jié)相關(guān)病況或病癥，或其它病況或病癥。所述投藥包括同時使用各類治療劑。在任一情況下，治療方案將提供藥物組合于治療本文所述的病況或病癥的有益作用。
投藥途徑可為將式I、II或III的活性化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽有效轉(zhuǎn)運到適當(dāng)或所需作用部位的任何經(jīng)腸或不經(jīng)腸途徑，諸如經(jīng)口、經(jīng)鼻、經(jīng)肺、透皮(諸如被動或離子導(dǎo)入遞送)，或不經(jīng)腸，例如經(jīng)直腸、經(jīng)儲槽(depot)、皮下、靜脈內(nèi)、尿道內(nèi)、肌肉內(nèi)、鞘內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、鼻內(nèi)、眼用溶液或軟膏劑。此外，式I、II或III化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽與其它活性成分的投與可為分開的、連續(xù)的或同時的。
在一實施例中，本發(fā)明針對用于治療或預(yù)防有需要的個體的選自由以下組成的群組的病況的方法血管舒縮癥狀、性功能障礙、胃腸病癥、泌尿生殖器病癥、慢性疲勞綜合癥、纖維肌痛綜合癥、抑郁癥、糖尿病性神經(jīng)病、疼痛和其組合，所述方法包含以下步驟 對所述個體投與有效量的式I、II或III化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
在某些實施例中，血管舒縮癥狀為熱潮紅。
在某些實施例中，性功能障礙為性欲相關(guān)或性喚起相關(guān)的。
在某些實施例中，胃腸病癥或泌尿生殖器病癥為壓力性尿失禁或急迫性尿失禁。
在某些實施例中，所述病況為慢性疲勞綜合癥。
在某些實施例中，所述病況為纖維肌痛綜合癥。
在某些實施例中，所述病況為選自由以下組成的群組的抑郁癥重度抑郁癥、廣泛性焦慮癥、恐慌癥、伴有或不伴有過動的注意缺陷障礙、睡眠障礙、社交恐怖癥和其組合。
在某些實施例中，所述病癥為內(nèi)因型行為障礙或認(rèn)知障礙。
在某些實施例中，所述病況為糖尿病性神經(jīng)病。
在某些實施例中，所述病況為疼痛。
在某些實施例中，所述疼痛為急性中樞性疼痛、急性周圍性疼痛或其組合。
在某些實施例中，所述疼痛為慢性中樞性疼痛、慢性周圍性疼痛或其組合。
在某些實施例中，所述疼痛為神經(jīng)痛、內(nèi)臟痛、骨骼肌肉疼痛、骨痛、癌癥疼痛、炎癥性疼痛或其組合。
在某些實施例中，神經(jīng)痛與糖尿病、外傷后截肢疼痛、下背痛、癌癥、化學(xué)損傷、毒素、重大手術(shù)、因外傷性損傷壓迫引起的周圍神經(jīng)損傷、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、腰或頸神經(jīng)根病、纖維肌痛、舌咽神經(jīng)痛、反射性交感神經(jīng)萎縮癥、灼痛、丘腦綜合癥、神經(jīng)根性撕脫傷、反射性交感神經(jīng)萎縮癥或開胸手術(shù)后疼痛、營養(yǎng)缺乏、病毒感染、細(xì)菌感染、轉(zhuǎn)移性浸潤、痛性肥胖癥、燒傷、與丘腦病況相關(guān)的中樞性疼痛病況或其組合有關(guān)。
在某些實施例中，所述神經(jīng)痛為帶狀皰疹后神經(jīng)痛。
在某些實施例中，所述內(nèi)臟痛與潰瘍性結(jié)腸炎、腸易激綜合癥、膀胱過敏、克羅恩氏病、風(fēng)濕病(關(guān)節(jié)痛)、腫瘤、胃炎、胰腺炎、器官感染、膽道病癥或其組合相關(guān)。
在某些實施例中，所述疼痛為雌性特異性疼痛。
本發(fā)明提供一種通過恢復(fù)降低的去甲腎上腺素活性的方法進(jìn)行的血管舒縮癥狀的治療。不希望受理論束縛，下丘腦中或腦干中的去甲腎上腺素活性可通過以下方法升高(i)阻斷NE轉(zhuǎn)運蛋白的活性；(ii)利用拮抗劑阻斷突觸前腎上腺素α2受體的活性；或(iii)利用5-HT2a拮抗劑阻斷NE神經(jīng)元上的5-HT活性。
本發(fā)明的化合物也適用于預(yù)防和治療疼痛。所述疼痛例如可為急性疼痛或慢性疼痛。所述疼痛還可中樞性或周圍性疼痛。
可為急性或慢性并且可根據(jù)本發(fā)明的方法治療的疼痛的實例包括炎癥性疼痛、骨骼肌肉疼痛、骨痛、腰骶疼痛、頸或上背痛、內(nèi)臟痛、軀體痛、神經(jīng)痛、癌癥疼痛、由損傷或手術(shù)引起的疼痛(諸如燒傷疼痛或牙痛)或頭痛(諸如偏頭痛或緊張性頭痛)或這些疼痛的組合。所屬領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到，這些疼痛可彼此重疊。舉例來說，由炎癥引起的疼痛實際上也可為內(nèi)臟痛或骨骼肌肉疼痛。
在本發(fā)明的優(yōu)選實施例中，將適用于本發(fā)明中的化合物投與哺乳動物以治療慢性疼痛，諸如與例如周圍神經(jīng)系統(tǒng)或中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷或病理性改變有關(guān)的神經(jīng)痛；癌癥疼痛；與例如腹部、盆腔和/或會陰部或胰腺炎有關(guān)的內(nèi)臟痛；與例如下背或上背、脊柱、纖維肌痛、顳下頜關(guān)節(jié)或肌筋膜痛綜合癥有關(guān)的骨骼肌肉疼痛；與例如骨或諸如骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或椎管狹窄等關(guān)節(jié)退化病癥有關(guān)的骨痛；頭痛，諸如偏頭痛或緊張性頭痛；或與諸如HIV等感染、鐮狀細(xì)胞貧血、自體免疫病癥、多發(fā)性硬化或諸如骨關(guān)節(jié)炎或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等炎癥有關(guān)的疼痛。
在更優(yōu)選的實施例中，根據(jù)本文所述的方法，使用適用于本發(fā)明中的化合物治療慢性疼痛，所述慢性疼痛為神經(jīng)痛、內(nèi)臟痛、骨骼肌肉疼痛、骨痛、癌癥疼痛或炎癥性疼痛或其組合。炎癥性疼痛可與諸如骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、手術(shù)或損傷等多種醫(yī)學(xué)病況有關(guān)。神經(jīng)痛可與例如糖尿病性神經(jīng)病、周圍神經(jīng)病、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、腰或頸神經(jīng)根病、纖維肌痛、舌咽神經(jīng)痛、反射性交感神經(jīng)萎縮癥、灼痛、丘腦綜合癥、神經(jīng)根性撕脫傷或由導(dǎo)致周圍和/或中樞敏感化的損傷引起的神經(jīng)損傷(諸如幻肢痛)、反射性交感神經(jīng)萎縮癥或開胸手術(shù)后疼痛、癌癥、化學(xué)損傷、毒素、營養(yǎng)缺乏或者病毒或細(xì)菌感染(諸如帶狀皰疹或HIV)，或其組合。本發(fā)明化合物的使用方法另外包括神經(jīng)痛為繼發(fā)于轉(zhuǎn)移性浸潤、痛性肥胖癥、燒傷或與丘腦病況有關(guān)的中樞性疼痛病況的病況的治療。
如前文所提及，本發(fā)明的方法可用于治療實質(zhì)上為軀體和/或內(nèi)臟疼痛的疼痛。舉例來說，可根據(jù)本發(fā)明的方法治療的軀體痛包括與手術(shù)、牙科程序期間經(jīng)歷的結(jié)構(gòu)或軟組織損傷、燒傷或外傷性身體損傷有關(guān)的疼痛?？筛鶕?jù)本發(fā)明的方法治療的內(nèi)臟痛的實例包括與諸如潰瘍性結(jié)腸炎、腸易激綜合癥、膀胱過敏、克羅恩氏病、風(fēng)濕病(關(guān)節(jié)痛)、腫瘤、胃炎、胰腺炎、器官感染或膽道病癥或其組合等內(nèi)臟器官疾病有關(guān)或由所述疾病引起的這些類型的疼痛。所屬領(lǐng)域技術(shù)人員還將認(rèn)識到，根據(jù)本發(fā)明的方法治療的疼痛也可能與痛覺過敏、異痛癥或二者的病況有關(guān)。此外，慢性疼痛可出現(xiàn)或不出現(xiàn)周圍或中樞敏感化。
也可使用適用于本發(fā)明中的化合物治療與雌性病況有關(guān)的急性和/或慢性疼痛，其也可稱為雌性特異性疼痛。此類疼痛包括只由或主要由雌性遭遇的疼痛，包括與月經(jīng)、排卵、懷孕或分娩、流產(chǎn)、宮外孕、逆行月經(jīng)、卵泡囊腫或黃體囊腫破裂、盆腔臟器刺激、子宮肌瘤、子宮腺肌病、子宮內(nèi)膜異位癥、感染和發(fā)炎、盆腔器官局部缺血、堵塞、腹腔粘連、盆腔臟器的解剖學(xué)畸變、卵巢膿腫、盆腔支持組織喪失、腫瘤、盆腔淤血相關(guān)的疼痛或由非婦科學(xué)原因引起的相關(guān)疼痛。
本發(fā)明另外將于以下實例中定義，除非另作說明，否則其中所有部分和百分含量都以重量計，且溫度為攝氏度。應(yīng)了解，這些實例盡管描述本發(fā)明的優(yōu)選實施例，但僅出于說明的目的提供。從以上論述和這些實例，所屬領(lǐng)域技術(shù)人員可確定本發(fā)明的基本特征，并且在不偏離本發(fā)明的精神和范圍的情況下，可對本發(fā)明進(jìn)行各種改變和修改以使其適于各種使用和條件。
實例 實例13-[3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺
合成結(jié)構(gòu)I的磺酰胺的通用程序A 步驟1在氮氣氛下，將無水二甘醇二甲醚(10mL)添加到裝備有滴液漏斗的燒瓶中并使其劇烈回流。將N-(4-氯-苯基)-苯-1，2-二胺(1.09g，5.0mmol)和磺酰胺(0.58g，6.0mmol)溶解于5mL二甘醇二甲醚中并將其放入滴液漏斗中。經(jīng)15分鐘將混合物逐滴添加到燒瓶中，且隨后再持續(xù)回流15分鐘。將混合物冷卻到環(huán)境溫度并用乙醚稀釋，用水、2N HCl、水、鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。經(jīng)由艾斯克色譜儀(Iscochromatography)(雷迪色譜柱(Redisep)，二氧化硅，己烷中的5-50％(含2％甲酸的乙酸乙酯)梯度)純化粗產(chǎn)物，得到1-(4-氯苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物0.66g(47％)。
MS(ESI)m/z 279 HPLC純度在210-370nm下94.7％，9.3分鐘；斯特拉(Xterra)RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
步驟2將1-(4-氯苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.28g，1.0mmol)溶解于THF(10mL)中。添加三苯基膦(314mg，1.2mmol)和3-溴丙醇(0.089mL，1.0mmol)，隨后添加偶氮二甲酸二異丙酯(0.23mL，1.2mmol)。將混合物攪拌16小時且隨后濃縮。經(jīng)由艾斯克色譜儀(雷迪色譜柱，二氧化硅，己烷中的5-50％乙酸乙酯梯度)純化得到0.13g(32％)1-(3-溴-丙基)-3-(4-氯-苯基)-1，3-二氫-苯并[1，2，5]噻二唑2，2-二氧化物，將其立即繼續(xù)用于下一步驟中。
步驟3將1-(3-溴-丙基)-3-(4-氯-苯基)-1，3-二氫苯并[1，2，5]噻二唑2，2-二氧化物(0.12g，0.29mmol)溶解于甲醇中的8N甲胺(20mL)中，并在密封燒瓶中攪拌16小時。在真空中濃縮混合物得到粗產(chǎn)物。經(jīng)由色譜法(二氧化硅，氯仿中5％經(jīng)氨飽和的甲醇)純化粗產(chǎn)物，得到70mg3-[3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺。將游離堿溶解于乙醚(2mL)中并用乙醚中的1N鹽酸(1當(dāng)量)處理。收集白色沉淀并在真空下干燥，得到70mg(71％)3-[3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺鹽酸鹽。
HPLC純度在210-370nm下100％，7.7分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
HRMSC16H18ClN3O2S+H+的計算值352.08810；實驗值(ESI，[M+H]+)352.0875。
實例23-[3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺
將1-(3-溴-丙基)-3-(4-氯-苯基)-1，3-二氫苯并[1，2，5]噻二唑2，2-二氧化物(0.10g，0.25mmol)溶解于甲醇中的7N甲胺(20mL)中，將其加熱到60℃并在密封燒瓶中攪拌16小時。將混合物冷卻并在真空中濃縮，得到粗產(chǎn)物。經(jīng)由色譜法(二氧化硅，氯仿中5％經(jīng)氨飽和的甲醇)純化粗產(chǎn)物，得到73mg(87％)3-[3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺。將游離堿溶解于乙醚(2mL)中并用乙醚中的1N鹽酸(1當(dāng)量)處理。收集白色沉淀，將其溶解于水中，并凍干，得到56mg3-[3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺鹽酸鹽。
MS(ES)m/z 337.9； HPLC純度在210-370nm下100％，7.7分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例3N-{3-[3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙基}環(huán)丙胺
以與通用程序A步驟3類似的方式，用環(huán)丙胺處理1-(3-溴-丙基)-3-(4-氯-苯基)-1，3-二氫苯并[1，2，5]噻二唑2，2-二氧化物(0.10g，0.25mmol)，提供N-{3-[3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙基}環(huán)丙胺(87mg)。
MS(ES)m/z 378 HPLC純度在210-370nm下100％，8.2分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例43-[3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-乙基丙-1-胺
以與通用程序A步驟3類似的方式，用乙胺處理1-(3-溴-丙基)-3-(4-氯-苯基)-1，3-二氫苯并[1，2，5]噻二唑2，2-二氧化物(0.06g，0.15mmol)，提供3-[3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-乙基丙-1-胺(42mg)。
MS(ES)m/z 366.1； HPLC純度在210-370nm下92.4％，8.0分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例53-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-N-甲基丙-1-胺
步驟1以與通用程序A步驟1類似的方式，用磺酰胺(0.63g，6.5mmol)處理N-苯基-鄰苯二胺(0.10g，5.4mmol)，提供1-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.90g)。
MS(ES)m/z 244.9； HPLC純度在210-370nm下97.7％，8.5分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
步驟2以與通用程序A步驟2類似的方式，用三苯基膦(0.31g，1.2mmol)、3-溴丙醇(0.087mL，1mmol)和偶氮二甲酸二異丙酯(0.23mL，1.2mmol)處理1-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(246mg，1.0mmol)，提供1-(3-溴苯基)-3-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.19g)。
MS(ES)m/z 367.0； HPLC純度在210-370nm下98.5％，10.4分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
步驟3以與通用程序A步驟3類似的方式，用甲胺處理1-(3-溴丙基)-3-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.17g，0.46mmol)，提供3-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-N-甲基丙-1-胺(120mg)。
MS(ES)m/z 318.0； HPLC純度在210-370nm下99.5％，6.7分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例63-[3-(4-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺
步驟1將4-氟苯胺(5.5g，50mmol)溶解于DMF(100mL)中并添加氫化鈉(1.9g，50mmol)，且將混合物攪拌30分鐘。添加2-氟硝基苯(4.4mL，42mmol)并將混合物攪拌16小時。用飽和NH4Cl中止混合物并用乙酸乙酯和乙醚稀釋。將混合物用水、鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。經(jīng)由艾斯克色譜儀(雷迪色譜柱，二氧化硅，己烷中的5-25％乙酸乙酯梯度)純化粗產(chǎn)物，得到3.2g N-(4-氟苯基)-N-(2-硝基苯基)胺，將其繼續(xù)直接用于下一步驟中。
HRMSC12H9FN2O2+H+的計算值233.07208；實驗值(ESI+，[M+H]+)233.07207。
步驟2將N-(4-氟苯基)-N-(2-硝基苯基)胺(3.0g，12.9mmol)溶解于乙酸乙酯(30mL)中并添加10％鈀/活性碳(250mg)。在氫氣氛(40psi)下將混合物振蕩1小時。使混合物濾過硅藻土墊并濃縮，得到N-(4-氟苯基)苯-1，2-二胺(2.6g)，將其繼續(xù)直接用于下一步驟中。
MS(ES)m/z 203.1； HPLC純度在210-370nm下100.0％，8.8分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
步驟3以與通用程序A步驟1類似的方式，用磺酰胺(1.36g，14.3mmol)處理N-(4-氟苯基)苯-1，2-二胺(2.4g，11.9mmol)，提供1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(2.2g)。
MS(ES)m/z 263.0； HPLC純度在210-370nm下100.0％，8.7分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
步驟4以與通用程序A步驟2類似的方式，用三苯基膦(2.62g，10mmol)、3-溴丙醇(0.72mL，8.3mmol)和偶氮二甲酸二異丙酯(1.94mL，10mmol)處理1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(2.2g，8.3mmol)，提供1-(3-溴丙基)-3-(4-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(2.3g)。
MS(ES)m/z 385.3； HPLC純度在210-370nm下100.0％，10.6分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
步驟5以與通用程序A步驟3類似的方式，用甲胺處理1-(3-溴丙基)-3-(4-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(2.3g，6mmol)，提供3-[3-(4-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺(1.65g)。
MS(ES)m/z 335.9； HPLC純度在210-370nm下100.0％，7.1分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例73-[3-(4-甲氧基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺
步驟1將對茴香胺(1.0g，8.1mmol)溶解于DMF(10mL)中并添加氫化鈉(0.31g，8.1mmol)，且將混合物攪拌30分鐘。添加2-氟硝基苯(0.86mL，8.1mmol)并將混合物攪拌16小時。用飽和NH4Cl中止混合物并用乙酸乙酯和乙醚稀釋。將混合物用水、鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。經(jīng)由艾斯克色譜儀(雷迪色譜柱，二氧化硅，己烷中的5-25％乙酸乙酯梯度)純化粗產(chǎn)物，得到0.4g N-(4-甲氧基苯基)-2-硝基苯胺，將其繼續(xù)直接用于下一步驟中。
HRMSC13H12N2O3+H+的計算值245.09207；實驗值(ESI+，[M+H]+)245.09144； 步驟2將N-(4-甲氧基苯基)-2-硝基苯胺(0.4g，1.6mmol)溶解于乙酸乙酯(15mL)中并添加10％鈀/活性碳(100mg)。在氫氣氛(40psi)下將混合物振蕩2小時。使混合物濾過硅藻土墊并濃縮，得到N-(4-甲氧基苯基)苯-1，2-二胺(0.34g)，將其繼續(xù)直接用于下一步驟中。
HRMSC13H14N2O+H+的計算值215.11789；實驗值(ESI+，[M+H]+)，215.11733； 步驟3以與通用程序A步驟1類似的方式，用磺酰胺(0.18g，1.9mmol)處理N-(4-甲氧基苯基)苯-1，2-二胺(0.34g，1.6mmol)，提供1-(4-甲氧基苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.17g)。
MS(ES)m/z 275.0； HPLC純度在210-370nm下100.0％，8.8分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
步驟4以與通用程序A步驟2類似的方式，用三苯基膦(146mg，0.56mmol)、3-溴丙醇(0.041mL，0.47mmol)和偶氮二甲酸二異丙酯(0.11mL，0.56mmol)處理1-(4-甲氧基苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.13g，0.47mmol)，提供1-(3-溴丙基)-3-(4-甲氧基苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.12g)。
MS(ES)m/z 396.8； HPLC純度在210-370nm下98.1％，10.7分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
步驟5以與通用程序A步驟3類似的方式，用甲胺處理1-(3-溴丙基)-3-(4-甲氧基苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(100mg，0.25mmol)，提供3-[3-(4-甲氧基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺(70mg)。
MS(ES)m/z 347.9； HPLC純度在210-370nm下100.0％，7.1分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例8N-甲基-3-[3-(4-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺
步驟1將對甲苯胺(1.4g，13mmol)溶解于DMF(10mL)中并添加氫化鈉(0.58g，15mmol)，且將混合物攪拌30分鐘。添加2-氟硝基苯(1.05mL，10mmol)并將混合物攪拌16小時。用飽和NH4Cl中止混合物并用乙酸乙酯和乙醚稀釋。將混合物用水、鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。經(jīng)由艾斯克色譜儀(雷迪色譜柱，二氧化硅，己烷中的5-30％乙酸乙酯梯度)純化粗產(chǎn)物，得到0.6g N-(4-甲基苯基)-N-(2-硝基苯基)胺，將其繼續(xù)直接用于下一步驟中。
HRMSC13H12N2O2+H+的計算值229.09715；實驗值(ESI+，[M+H]+)229.09737。
步驟2將N-(4-甲基苯基)-N-(2-硝基苯基)胺(0.59g，2.6mmol)溶解于乙酸乙酯(20mL)中并添加10％鈀/活性碳(50mg)。在氫氣氛(40psi)下將混合物振蕩2小時。使混合物濾過硅藻土墊并濃縮，得到N-(4-甲基苯基)苯-1，2-二胺(0.5g)，將其繼續(xù)直接用于下一步驟中。
HRMSC13H14N2+H+的計算值199.12297；實驗值(ESI+，[M+H]+)199.12318。
步驟3以與通用程序A步驟1類似的方式，用磺酰胺(0.29g，3.0mmol)處理N-(4-甲基苯基)苯-1，2-二胺(0.5g，2.5mmol)，提供1-(4-甲基苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.31g)。
MS(ES)m/z 259.0； HPLC純度在210-370nm下95.5％，9.2分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
步驟4以與通用程序A步驟2類似的方式，用三苯基膦(0.288g，1.1mmol)、3-溴丙醇(0.081mL，0.92mmol)和偶氮二甲酸二異丙酯(0.21mL，1.1mmol)處理1-(4-甲基苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.24g，0.92mmol)，提供1-(3-溴丙基)-3-(4-甲基苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.26g)。
HPLC純度在210-370nm下98.4％，10.9分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
步驟5以與通用程序A步驟3類似的方式，用甲胺處理1-(3-溴丙基)-3-(4-甲基苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(240mg，0.63mmol)，提供N-甲基-3-[3-(4-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺(190mg)。
MS(ES)m/z 331.9； HPLC純度在210-370nm下100.0％，6.9分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例93-[3-(2-甲氧基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺
步驟1將對茴香胺(1.7mL，15mmol)溶解于DMF(10mL)中并添加氫化鈉(0.58g，15mmol)，且將混合物攪拌30分鐘。添加2-氟硝基苯(1.05mL，10mmol)并將混合物攪拌16小時。用飽和NH4Cl中止混合物并用乙醚稀釋。將混合物用水、鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。經(jīng)由艾斯克色譜儀(雷迪色譜柱，二氧化硅，己烷中的5-30％乙酸乙酯梯度)純化粗產(chǎn)物，得到0.7g N-(2-甲氧基苯基)-N-(2-硝基苯基)胺，將其繼續(xù)直接用于下一步驟中。
HRMSC13H12N2O3+H+的計算值245.09207；實驗值(ESI+，[M+H]+)245.09187。
步驟2將N-(2-甲氧基苯基)-N-(2-硝基苯基)胺(0.66g，2.7mmol)溶解于乙酸乙酯(20mL)中并添加10％鈀/活性碳(50mg)。在氫氣氛(40psi)下將混合物振蕩2小時。使混合物濾過硅藻土墊并濃縮，得到N-(2-甲氧基苯基)苯-1，2-二胺(0.56g)，將其繼續(xù)直接用于下一步驟中。
HRMSC13H14N2O+H+的計算值215.11789；實驗值(ESI+，[M+H]+)215.11761。
步驟3以與通用程序A步驟1類似的方式，用磺酰胺(0.30g，3.1mmol)處理N-(2-甲氧基苯基)苯-1，2-二胺(0.56g，2.6mmol)，提供1-(2-甲氧基苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.41g)。
MS(ES)m/z 275.0； HPLC純度在210-370nm下100.0％，8.8分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
步驟4以與通用程序A步驟2類似的方式，用三苯基膦(400mg，1.5mmol)、3-溴丙醇(0.11mL，1.27mmol)和偶氮二甲酸二異丙酯(0.29mL，1.5mmol)處理1-(2-甲氧基苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.35g，1.27mmol)，提供1-(3-溴丙基)-3-(2-甲氧基苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.44g)。
MS(ES)m/z 397.0； HPLC純度在210-370nm下100.0％，10.2分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
步驟5以與通用程序A步驟3類似的方式，用甲胺處理1-(3-溴丙基)-3-(2-甲氧基苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(410mg，1.0mmol)，提供3-[3-(2-甲氧基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺(330mg)。
MS(ES)m/z 347.9； HPLC純度在210-370nm下100.0％，6.8分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例103-[3-(3-氟-2-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺
步驟1將3-氟-2-甲基苯胺(1.7mL，15mmol)溶解于DMF(10mL)中并添加氫化鈉(0.58g，15mmol)，且將混合物攪拌30分鐘。添加2-氟硝基苯(1.05mL，10mmol)并將混合物攪拌16小時。用飽和NH4Cl中止混合物并用乙醚稀釋。將混合物用水、鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。經(jīng)由艾斯克色譜儀(雷迪色譜柱，二氧化硅，己烷中的5-30％乙酸乙酯梯度)純化粗產(chǎn)物，得到1.2g(3-氟-2-甲基-苯基)-(2-硝基-苯基)胺，將其繼續(xù)直接用于下一步驟中。
步驟2將(3-氟-2-甲基-苯基)-(2-硝基-苯基)胺(1.1g，4.5mmol)溶解于乙酸乙酯(20mL)中并添加10％鈀/活性碳(100mg)。在氫氣氛(40psi)下將混合物振蕩2小時。使混合物濾過硅藻土墊并濃縮，得到N-(3-氟-2-甲基-苯基)-苯-1，2-二胺(0.86g)，將其繼續(xù)直接用于下一步驟中。
步驟3以與通用程序A步驟1類似的方式，用磺酰胺(0.46g，4.8mmol))處理N-(3-氟-2-甲基-苯基)-苯-1，2-二胺(0.86g，4.0mmol)，提供1-(3-氟-2-甲基苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.48g)。
MS(ES)m/z 277.0； HPLC純度在210-370nm下98.8％，10.0分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
步驟4以與通用程序A步驟2類似的方式，用三苯基膦(470mg，1.8mmol)、3-溴丙醇(0.134mL，1.55mmol)和偶氮二甲酸二異丙酯(0.34mL，1.8mmol)處理1-(3-氟-2-甲基苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.43g，1.55mmol)，提供1-(3-溴丙基)-3-(3-氟-2-甲基苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.43g)。
HPLC純度在210-370nm下100.0％，11.0分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
步驟5以與通用程序A步驟3類似的方式，用甲胺處理1-(3-溴丙基)-3-(3-氟-2-甲基苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(420mg，1.0mmol)，提供3-[3-(3-氟-2-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺(350mg)。
MS(ES)m/z 350.0； HPLC純度在210-370nm下100.0％，7.8分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例113-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺
步驟1將2-氟苯胺(1.45mL，15mmol)溶解于DMF(10mL)中并添加氫化鈉(0.58g，15mmol)，且將混合物攪拌30分鐘。添加2-氟硝基苯(1.05mL，10mmol)并將混合物攪拌16小時。用飽和NH4Cl中止混合物并用乙醚稀釋。將混合物用水、鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。經(jīng)由艾斯克色譜儀(雷迪色譜柱，二氧化硅，己烷中的5-30％乙酸乙酯梯度)純化粗產(chǎn)物，得到1.4g 2-氟-N-(2-硝基苯基)苯胺，將其繼續(xù)直接用于下一步驟中。
MS(ES)m/z 232.9 步驟2將2-氟-N-(2-硝基苯基)苯胺(1.4g，6.0mmol)溶解于乙酸乙酯(20mL)中并添加10％鈀/活性碳(150mg)。在氫氣氛(40psi)下將混合物振蕩2小時。使混合物濾過硅藻土墊并濃縮，得到N-(2-氟苯基)苯-1，2-二胺(1.2g)，將其繼續(xù)直接用于下一步驟中。
MS(ES)m/z 203.0 步驟3以與通用程序A步驟1類似的方式，用磺酰胺(0.69g，7.2mmol)處理N-(2-氟苯基)苯-1，2-二胺(1.2g，6.0mmol)，提供1-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.37g)。
MS(ES)m/z 263.0； HPLC純度在210-370nm下100.0％，8.9分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
步驟4以與通用程序A步驟2類似的方式，用三苯基膦(440mg，1.68mmol)、3-溴丙醇(0.12mL，1.4mmol)和偶氮二甲酸二異丙酯(0.33mL，1.68mmol)處理1-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.37g，1.4mmol)，提供1-(3-溴丙基)-3-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.41g)。
MS(ES)m/z 384.9 HPLC純度在210-370nm下99.4％，10.3分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
步驟5以與通用程序A步驟3類似的方式，用甲胺處理1-(3-溴丙基)-3-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.4g，1.04mmol)，提供3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺(350mg)。
MS(ES)m/z 335.9； HPLC純度在210-370nm下99.2％，8.5分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例123-[3-(3-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺
步驟1將3-氟苯胺(1.43mL，15mmol)溶解于DMF(10mL)中并添加氫化鈉(0.58g，15mmol)，且將混合物攪拌30分鐘。添加2-氟硝基苯(1.05mL，10mmol)并將混合物攪拌16小時。用飽和NH4Cl中止混合物并用乙醚稀釋。將混合物用水、鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。經(jīng)由艾斯克色譜儀(雷迪色譜柱，二氧化硅，己烷中的5-30％乙酸乙酯梯度)純化粗產(chǎn)物，得到0.77g N-(3-氟苯基)-N-(2-硝基苯基)胺，將其繼續(xù)直接用于下一步驟中。
HRMSC12H9FN2O2的計算值232.06481；實驗值(EI，M+)，232.06482。
步驟2將N-(3-氟苯基)-N-(2-硝基苯基)胺(0.77g，3.3mmol)溶解于乙酸乙酯(20mL)中并添加10％鈀/活性碳(50mg)。在氫氣氛(40psi)下將混合物振蕩2小時。使混合物濾過硅藻土墊并濃縮，得到N-(3-氟苯基)苯-1，2-二胺(0.64g)，將其繼續(xù)直接用于下一步驟中。
HRMSC12H11FN2+H+的計算值203.09790；實驗值(ESI+，[M+H]+)，203.09795。
步驟3以與通用程序A步驟1類似的方式，用磺酰胺(0.36g，3.8mmol)處理N-(3-氟苯基)苯-1，2-二胺(0.64g，3.2mmol)，提供1-(3-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.17g)。
MS(ES)m/z 263.0； HPLC純度在210-370nm下97.4％，8.8分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
步驟4以與通用程序A步驟2類似的方式，用三苯基膦(190mg，0.73mmol)、3-溴丙醇(0.053mL，0.61mmol)和偶氮二甲酸二異丙酯(0.14mL，0.73mmol)處理1-(3-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.16g，0.61mmol)，提供1-(3-溴丙基)-3-(3-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.15g)。
MS(ES)m/z 385 HPLC純度在210-370nm下97.9％，10.7分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
步驟5以與通用程序A步驟3類似的方式，用甲胺處理1-(3-溴丙基)-3-(3-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.14g，0.36mmol)，提供3-[3-(3-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺(120mg)。
MS(ES)m/z 336.0； HPLC純度在210-370nm下100.0％，7.2分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例13N-甲基-3-[3-(1-萘基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺
步驟1將1-萘胺(2.14g，15mmol)溶解于DMF(10mL)中并添加氫化鈉(0.58g，15mmol)，且將混合物攪拌30分鐘。添加2-氟硝基苯(1.05mL，10mmol)并將混合物攪拌16小時。用飽和NH4Cl中止混合物并用乙醚稀釋。將混合物用水、鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。經(jīng)由艾斯克色譜儀(雷迪色譜柱，二氧化硅，己烷中的5-30％乙酸乙酯梯度)純化粗產(chǎn)物，得到0.41g N-(2-硝基苯基)萘-1-胺，將其繼續(xù)直接用于下一步驟中。
MS(ES)m/z 265.0； HPLC純度在210-370nm下100.0％，11.2分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
步驟2將N-(2-硝基苯基)萘-1-胺(0.41g，1.55mmol)溶解于乙酸乙酯(20mL)中并添加10％鈀/活性碳(50mg)。在氫氣氛(40psi)下將混合物振蕩2小時。使混合物濾過硅藻土墊并濃縮，得到N-萘-1-基-苯-1，2-二胺(0.36g)，將其繼續(xù)直接用于下一步驟中。
步驟3以與通用程序A步驟1類似的方式，用磺酰胺(0.18g，1.86mmol)處理N-萘-1-基-苯-1，2-二胺(0.36g，1.55mmol)，提供1-(1-萘基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.28g)。
MS(ES)m/z 295.0 HPLC純度在210-370nm下94.3％，9.7分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
步驟4以與通用程序A步驟2類似的方式，用三苯基膦(262mg，1.0mmol)、3-溴丙醇(0.074mL，0.84mmol)和偶氮二甲酸二異丙酯(0.19mL，1.0mmol)處理1-(1-萘基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.25g，0.84mmol)，提供1-(3-溴丙基)-3-(1-萘基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.12g)。
MS(ES)m/z 416.8 HPLC純度在210-370nm下99.4％，11.1分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
步驟5以與通用程序A步驟3類似的方式，用甲胺處理1-(3-溴丙基)-3-(1-萘基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.12g，0.28mmol)，提供N-甲基-3-[3-(1-萘基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺(110mg)。
MS(ES)m/z 367.9； HPLC純度在210-370nm下99.5％，7.7分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例14N-甲基-3-[3-(2-萘基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺
步驟1將2-萘胺(1.0g，7mmol)溶解于DMF(5mL)中并添加氫化鈉(0.27g，7mmol)，且將混合物攪拌30分鐘。添加2-氟硝基苯(0.61mL，5.8mmol)并將混合物攪拌16小時。用飽和NH4Cl中止混合物并用乙醚稀釋。將混合物用水、鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。經(jīng)由艾斯克色譜儀(雷迪色譜柱，二氧化硅，己烷中的5-30％乙酸乙酯梯度)純化粗產(chǎn)物，得到0.37g N-(2-硝基苯基)萘-2-胺，將其繼續(xù)直接用于下一步驟中。
MS(ES)m/z 265.0； HPLC純度在210-370nm下100.0％，11.4分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
步驟2將N-(2-硝基苯基)萘-2-胺(0.36g，1.4mmol)溶解于乙酸乙酯(10mL)中并添加10％鈀/活性碳(50mg)。在氫氣氛(40psi)下將混合物振蕩2小時。使混合物濾過硅藻土墊并濃縮，得到N-萘-2-基-苯-1，2-二胺(0.32g)，將其繼續(xù)直接用于下一步驟中。
步驟3以與通用程序A步驟1類似的方式，用磺酰胺(0.16g，1.63mmol)處理N-萘-2-基-苯-1，2-二胺(0.32g，1.36mmol)，提供1-(2-萘基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.29g)。
MS(ES)m/z 295.0 HPLC純度在210-370nm下99.2％，9.9分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
步驟4以與通用程序A步驟2類似的方式，用三苯基膦(262mg，1.0mmol)、3-溴丙醇(0.074mL，0.84mmol)和偶氮二甲酸二異丙酯(0.19mL，1.0mmol)處理1-(2-萘基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.25g，0.84mmol)，提供1-(3-溴丙基)-3-(2-萘基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.14g)。
MS(ES)m/z 415.9 HPLC純度在210-370nm下98.4％，11.4分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
步驟5以與通用程序A步驟3類似的方式，用甲胺處理1-(3-溴丙基)-3-(2-萘基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.12g，0.28mmol)，提供N-甲基-3-[3-(2-萘基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺(100mg)。
MS(ES)m/z 368.0； HPLC純度在210-370nm下100.0％，8.2分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例15N-甲基-3-[3-(3-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺
步驟1將間甲苯胺(1.6mL，15mmol)溶解于DMF(10mL)中并添加氫化鈉(0.58g，15mmol)，且將混合物攪拌30分鐘。添加2-氟硝基苯(1.05mL，10mmol)并將混合物攪拌16小時。用飽和NH4Cl中止混合物并用乙醚稀釋。將混合物用水、鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。經(jīng)由艾斯克色譜儀(雷迪色譜柱，二氧化硅，己烷中的5-30％乙酸乙酯梯度)純化粗產(chǎn)物，得到0.95g N-(3-甲基苯基)-2-硝基苯胺，將其繼續(xù)直接用于下一步驟中。
HRMSC13H12N2O2+H+的計算值229.09715；實驗值(ESI+，[M+H]+)，229.09727。
步驟2將N-(3-甲基苯基)-2-硝基苯胺(0.93g，4.1mmol)溶解于乙酸乙酯(20mL)中并添加10％鈀/活性碳(50mg)。在氫氣氛(40psi)下將混合物振蕩2小時。使混合物濾過硅藻土墊并濃縮，得到N-(3-甲基苯基)苯-1，2-二胺(0.81g)，將其繼續(xù)直接用于下一步驟中。
HRMSC13H14N2+H+的計算值199.12297；實驗值(ESI+，[M+H]+)，199.1232。
步驟3以與通用程序A步驟1類似的方式，用磺酰胺(0.47g，4.9mmol)處理N-(3-甲基苯基)苯-1，2-二胺(0.81g，4.1mmol)，提供1-(3-甲基苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.035g)。
MS(ES)m/z 259.0 HPLC純度在210-370nm下94.8％，9.3分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
步驟4以與通用程序A步驟2類似的方式，用三苯基膦(37mg，0.14mmol)、3-溴丙醇(0.001mL，0.12mmol)和偶氮二甲酸二異丙酯(0.027mL，0.14mmol)處理1-(3-甲基苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.03g，0.12mmol)，提供1-(3-溴丙基)-3-(3-甲基苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(14mg)，將其繼續(xù)直接用于下一步驟中。
步驟5以與通用程序A步驟3類似的方式，用甲胺處理1-(3-溴丙基)-3-(3-甲基苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(14mg，0.04mmol)，提供N-甲基-3-[3-(3-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺(9mg)。
MS(ES)m/z 332.0； HPLC純度在210-370nm下100.0％，7.7分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例16N-甲基-3-[3-(2-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺
步驟1將鄰甲苯胺(1.6mL，15mmol)溶解于DMF(10mL)中并添加氫化鈉(0.58g，15mmol)，且將混合物攪拌30分鐘。添加2-氟硝基苯(1.05mL，10mmol)并將混合物攪拌16小時。用飽和NH4Cl中止混合物并用乙醚稀釋。將混合物用水、鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。經(jīng)由艾斯克色譜儀(雷迪色譜柱，二氧化硅，己烷中的5-30％乙酸乙酯梯度)純化粗產(chǎn)物，得到0.75g(2-硝基-苯基)-鄰甲苯基-胺。
步驟2將(2-硝基-苯基)-鄰甲苯基-胺(0.75g，3.3mmol)溶解于乙酸乙酯(20mL)中并添加10％鈀/活性碳(50mg)。在氫氣氛(40psi)下將混合物振蕩2小時。使混合物濾過硅藻土墊并濃縮，得到N-鄰甲苯基-苯-1，2-二胺(0.65g)，將其繼續(xù)直接用于下一步驟中。
步驟3以與通用程序A步驟1類似的方式，用磺酰胺(0.38g，4.0mmol)處理N-鄰甲苯基-苯-1，2-二胺(0.65g，3.3mmol)，提供1-(2-甲基苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.24g)。
MS(ES)m/z 261.0； HPLC純度在210-370nm下92.8％，9.2分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
步驟4以與通用程序A步驟2類似的方式，用三苯基膦(262mg，1.0mmol)、3-溴丙醇(0.074mL，0.84mmol)和偶氮二甲酸二異丙酯(0.19mL，1.0mmol)處理1-(2-甲基苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.22g，0.84mmol)，提供1-(3-溴丙基)-3-(2-甲基苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.29g)。
HPLC純度在210-370nm下95.3％，10.8分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
步驟5以與通用程序A步驟3類似的方式，用甲胺處理1-(3-溴丙基)-3-(2-甲基苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.27g，0.7mmol)，提供N-甲基-3-[3-(2-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺(220mg)。
MS(ES)m/z 331.9； HPLC純度在210-370nm下100.0％，7.4分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例173-[3-(3-甲氧基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺
步驟1將間茴香胺(1.7mL，15mmol)溶解于DMF(10mL)中并添加氫化鈉(0.58g，15mmol)，且將混合物攪拌30分鐘。添加2-氟硝基苯(1.05mL，10mmol)并將混合物攪拌16小時。用飽和NH4Cl中止混合物并用乙醚稀釋。將混合物用水、鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。經(jīng)由艾斯克色譜儀(雷迪色譜柱，二氧化硅，己烷中的5-30％乙酸乙酯梯度)純化粗產(chǎn)物，得到1.3g N-(3-甲氧基苯基)-N-(2-硝基苯基)胺。
HRMSC13H12N2O3+H+的計算值245.09207；實驗值(ESI+，[M+H]+)，245.0919。
步驟2將N-(3-甲氧基苯基)-N-(2-硝基苯基)胺(1.27g，5.2mmol)溶解于乙酸乙酯(20mL)中并添加10％鈀/活性碳(50mg)。在氫氣氛(40psi)下將混合物振蕩2小時。使混合物濾過硅藻土墊并濃縮，得到N-(3-甲氧基苯基)苯-1，2-二胺(1.11g)，將其繼續(xù)直接用于下一步驟中。
HRMSC13H14N2O+H+的計算值215.11789；實驗值(ESI+，[M+H]+)，215.11774。
步驟3以與通用程序A步驟1類似的方式，用磺酰胺(0.59g，6.2mmol)處理N-(3-甲氧基苯基)苯-1，2-二胺(1.1g，5.1mmol)，提供1-(3-甲氧基苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.3g)。
MS(ES)m/z 276.9； HPLC純度在210-370nm下99.4％，8.9分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
步驟4以與通用程序A步驟2類似的方式，用三苯基膦(340mg，1.3mmol)、3-溴丙醇(0.095mL，1.09mmol)和偶氮二甲酸二異丙酯(0.25mL，1.3mmol)處理1-(3-甲氧基苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.3g，1.09mmol)，提供1-(3-溴丙基)-3-(3-甲氧基苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.22g)。
MS(ES)m/z 396.9； HPLC純度在210-370nm下100.0％，10.7分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
步驟5以與通用程序A步驟3類似的方式，用甲胺處理1-(3-溴丙基)-3-(3-甲氧基苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.21g，0.5mmol)，提供3-[3-(3-甲氧基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺(170mg)。
MS(ES)m/z 347.9； HPLC純度在210-370nm下100.0％，7.2分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例184-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-N-甲基丁-1-胺
步驟1將1-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(110mg，0.45mmol)溶解于DMF(2mL)中并添加1，4-二溴丁烷(0.27mL，2.25mmol)，隨后添加碳酸銫(0.22g，0.68mmol)。將混合物攪拌16小時，隨后用乙醚稀釋并用1N HCl、水和飽和鹽水洗滌。分離有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥，過濾并且在真空中濃縮。經(jīng)由艾斯克色譜儀(雷迪色譜柱，二氧化硅，己烷中的2-30％乙酸乙酯梯度)純化粗產(chǎn)物，得到0.155g1-(4-溴丁基)-3-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。
HPLC純度在210-370nm下100.0％，10.8分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
步驟2將1-(4-溴丁基)-3-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.14g，0.37mmol)溶解于甲醇中的8N甲胺(20mL)中，并在密封燒瓶中攪拌16小時。在真空中濃縮混合物得到粗產(chǎn)物。經(jīng)由色譜法(二氧化硅，氯仿中5％經(jīng)氨飽和的甲醇)純化粗產(chǎn)物，得到110mg 4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-N-甲基丁-1-胺。將游離堿溶解于乙醚(2mL)中并用乙醚中的1N鹽酸(1當(dāng)量)處理。收集白色沉淀并在真空下干燥，得到120mg 4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-N-甲基丁-1-胺鹽酸鹽。
HPLC純度在210-370nm下100.0％，7.2分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例194-[3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-1-胺
步驟1在氮氣下，將碳酸銫(0.29g，0.9mmol)添加到1-(4-氯苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.25g，0.9mmol)和1，4-二溴丁烷(0.42mL，3.6mmol)于無水DMF(5.0mL)中的溶液中。3小時后，將反應(yīng)混合物用乙醚稀釋并用水和鹽水洗滌。將乙醚層用硫酸鎂干燥，過濾并在真空中濃縮，得到0.41g粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物預(yù)先吸附到硅藻土上，并經(jīng)由艾斯克色譜儀(雷迪色譜柱，二氧化硅，己烷中的5-30％乙酸乙酯梯度)純化，得到0.22g(59％)1-(4-溴丁基)-3-(4-氯苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。
熔點65-68℃。
HPLC純度在210-370nm下100.0％，11.2分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
步驟2將10mL氨(約7N于甲醇中)添加到含有1-(4-溴丁基)-3-(4-氯苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(50mg，0.12mmol)的壓力管中。將容器密封并在60℃下將混合物攪拌整夜，隨后濃縮，得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物預(yù)先吸附到硅藻土上并經(jīng)由艾斯克色譜儀(雷迪色譜柱，二氧化硅，二氯甲烷中的1-8％甲醇梯度)純化，得到33mg(78％)產(chǎn)物。通過逆相HPLC(斯特拉MS C1819×150mm，使用具有0.1％TFA的10-100％水-乙腈梯度，速率20mL/min，254nm)進(jìn)一步純化，得到11mg(20％)TFA鹽形式的4-[3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-1-胺。
MS(ESI)m/z 352.0844 HPLC純度在210-370nm下97.0％，9.3分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(碳酸氫銨緩沖液，pH＝9.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例204-[3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-1-胺
將10mL甲胺(約8M于乙醇中)添加到含有(50mg，0.12mmol)1-(4-溴丁基)-3-(4-氯苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物的圓底燒瓶中。用隔膜覆蓋反應(yīng)燒瓶并在室溫下攪拌整夜。在真空中濃縮反應(yīng)溶液并將粗產(chǎn)物預(yù)先吸附到硅藻土上，且經(jīng)由艾斯克色譜儀(雷迪色譜柱，二氧化硅，具有氨的二氯甲烷中的1-8％甲醇梯度)純化，得到33mg(78％)產(chǎn)物。通過逆相HPLC(斯特拉MS C1819×150mm，使用具有0.1％ TFA的10-100％水-乙腈梯度，速率20mL/min，254nm)進(jìn)一步純化，得到24mg(41％)TFA鹽形式的4-[3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-1-胺。
HPLC純度在210-370nm下100.0％，8.2分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
HRMSC17H20ClN3O2S+H+的計算值366.10375；實驗值(ESI，[M+H]+)366.1019。
實例214-[3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，N-二甲基丁-1-胺
以與實例2類似的方式，將二甲胺(10mL，[約5.6M])和1-(4-溴丁基)-3-(4-氯苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(50mg，0.12mmol)攪拌整夜，制備出9mg(16％)TFA鹽形式的4-[3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，N-二甲基丁-1-胺。
HPLC純度在210-370nm下100.0％，8.2分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
HRMSC18H22ClN3O2S+H+的計算值380.11940；實驗值(ESI，[M+H]+)380.1177。
實例221-(4-氯苯基)-3-(4-嗎啉-4-基丁基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物
以與實例2類似的方式，將嗎啉(2mL，23mmol)和1-(4-溴丁基)-3-(4-氯苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(50mg，0.12mmol)攪拌整夜，制備出29mg(45％)TFA鹽形式的1-(4-氯苯基)-(4-嗎啉-4-基丁基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。
HPLC純度在210-370nm下100.0％，8.2分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
HRMSC20H24ClN3O3S+H+的計算值422.12996；實驗值(ESI，[M+H]+)422.1296。
實例231-丁基-4-[3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-1-胺
以與實例2類似的方式，將丁胺(2.0mL，20.2mmol)和1-(4-溴丁基)-3-(4-氯苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(50mg，0.12mmol)攪拌整夜，制備出13mg(21％)TFA鹽形式的1-丁基-4-[3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-1-胺。
HPLC純度在210-370nm下100.0％，9.0分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
HRMSC20H26ClN3O2S+H+的計算值408.15070；實驗值(ESI，[M+H]+)408.1506。
實例244-[3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-乙基-N-甲基丁-1-胺
以與實例2類似的方式，將N-乙基甲胺(3mL，35mmol)和1-(4-溴丁基)-3-(4-氯苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(35mg，0.08mmol)攪拌整夜，制備出4mg(10％)TFA鹽形式的4-[3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-乙基-N-甲基丁-1-胺。
MS(ESI)m/z 394.132； HPLC純度在210-370nm下100.0％，8.4分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例253-(2，2-二氧代-3-苯基[1，2，5]噻二唑并[3，4-b]吡啶-1(3H)-基)-N-甲基丙-1-胺
步驟1將2-氯-3-硝基吡啶(5.0g，31.5mmol)與苯胺(5.8mL，63.1mmol)的混合物加熱到140℃歷時90分鐘。冷卻到環(huán)境溫度后，用水(200mL)稀釋混合物并用三份(各50mL)二氯甲烷萃取。將合并的萃取液用無水硫酸鎂干燥，過濾并且在真空中濃縮。將粗固體由異丙醇再結(jié)晶，得到3.50g 3-硝基-N-苯基吡啶-2-胺。
HRMSC11H9N3O2+H+的計算值216.07675；實驗值(ESI，[M+H]+)216.0787。
HPLC純度在210-370nm下100.0％，9.5分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
步驟2將3-硝基-N-苯基吡啶-2-胺(3.50g，16.3mmol)、鋅粉(16.0g，244mmol)和氯化銨(4.35g，81.3mmol)于60％乙醇水溶液(250mL)中的混合物加熱到50℃歷時1小時。將混合物冷卻到環(huán)境溫度，濾過硅藻土塞，并將所述塞用乙酸乙酯(100mL)漂洗。使濾液相對于乙酸乙酯(75mL)分配，并分離各層。用乙酸乙酯進(jìn)一步萃取水層。將合并的有機(jī)部分用水洗滌1次并用鹽水洗滌1次(各100mL)，用無水硫酸鎂干燥，過濾并在真空中濃縮。經(jīng)由艾斯克色譜儀(雷迪色譜柱，二氧化硅，己烷中的0-100％乙酸乙酯梯度)純化粗產(chǎn)物，得到2.6g N2-苯基吡啶-2，3-二胺。
HPLC純度在210-370nm下99.4％，6.8分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(碳酸氫銨緩沖液，pH＝9.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
步驟3將N2-苯基吡啶-2，3-二胺(1.0g，5.4mmol)與磺酰胺(0.78g，8.1mmol)于二甘醇二甲醚(15mL)中的混合物加熱到160℃歷時90分鐘。將混合物冷卻到環(huán)境溫度，直接裝載到硅膠上并立即經(jīng)由艾斯克色譜儀(雷迪色譜柱，二氧化硅，己烷中的0-100％乙酸乙酯梯度)純化。經(jīng)由艾斯克色譜儀(雷迪色譜柱，二氧化硅，己烷中的等度25％乙酸乙酯歷時15分鐘；隨后己烷中的15-100％乙酸乙酯梯度)再色譜分離所得物質(zhì)，得到0.19g 1-苯基-1，3-二氫[1，2，5]噻二唑并[3，4-b]吡啶2，2-二氧化物。
步驟4向1-苯基-1，3-二氫[1，2，5]噻二唑并[3，4-b]吡啶2，2-二氧化物(190g，0.76mmol)、3-羥基丙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(198mg，1.0mmol)和三苯基膦(262mg，1.0mmol)于四氫呋喃(10mL)中的溶液中添加偶氮二甲酸二異丙酯(0.19mL，1.0mmol)。在環(huán)境溫度下將混合物攪拌30分鐘且隨后在真空中濃縮。使殘余物濾過二氧化硅塞并用己烷中的50％乙酸乙酯漂洗。濃縮濾液并經(jīng)由超臨界流體色譜(SupercriticalFluid Chromatography)使用下文所述條件來純化殘余物。
SFC儀器伯格穆提格雷姆制備型SFC(Berger MultiGram Prep SFC)(伯格儀器公司(Berger Instruments，Inc.)，特拉華州紐瓦克(Newark，DE)) 柱 克洛瑪斯DIOL(Kromasil DIOL)；5μm；250mm L×21mm ID(EKA化學(xué)品公司(EKA Chemicals)，紐約州杜斯菲利(Dobbs Ferry，NY)) 柱溫 35℃ SFC調(diào)節(jié)劑 15％MeOH/85％CO2 流速 50mL/min 檢測器 220nm下UV檢測 將所得殘余物溶解于4M HCl/二噁烷(5mL)中并在環(huán)境溫度下攪拌2小時。用水(15mL)稀釋混合物并凍干。用乙醚濕磨所得油狀物直到形成固體。收集灰白色固體并在真空下干燥，得到96mg3-(2，2-二氧代-3-苯基[1，2，5]噻二唑并[3，4-b]吡啶-1(3H)-基)-N-甲基丙-1-胺鹽酸鹽。
HRMSC15H18N4O2S+H+的計算值319.12232；實驗值(ESI，[M+H]+)319.1227。
HPLC純度在210-370nm下100.0％，5.4分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例263-(2，2-二氧代-1-苯基[1，2，5]噻二唑并[3，4-b]吡啶-3(1H)-基)-N-甲基丙-1-胺
步驟1在環(huán)境溫度下，攪拌4-氯-3-硝基吡啶(5.0g，31.5mmol)與苯胺(5.8mL，63.1mmol)的混合物。在數(shù)分鐘內(nèi)，觀察強(qiáng)烈放熱。10分鐘時，混合物變?yōu)楣腆w。將固體溶解于二氯甲烷(50mL)中并使其相對于水(200mL)分配。將各層分離，且再用兩份(各50mL)二氯甲烷萃取水層。將合并的萃取液用無水硫酸鎂干燥，過濾并在真空中濃縮，得到5.7g 3-硝基-N-苯基吡啶-4-胺，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。
步驟2將3-硝基-N-苯基吡啶-4-胺(5.70g，26.5mmol)、鋅粉(26.0g，397mmol)和氯化銨(7.10g，132mmol)于60％乙醇水溶液(250mL)中的混合物加熱到50℃歷時1小時。將混合物冷卻到環(huán)境溫度，濾過硅藻土塞，并將所述塞用乙酸乙酯(100mL)漂洗。使濾液相對于乙酸乙酯(75mL)分配，并分離各層。再用1份乙酸乙酯(75mL)萃取水層。將合并的有機(jī)部分用水洗滌1次并用鹽水洗滌1次(各100mL)，用無水硫酸鎂干燥，過濾并在真空中濃縮。經(jīng)由艾斯克色譜儀(雷迪色譜柱，二氧化硅，己烷中的0-100％乙酸乙酯梯度)純化粗產(chǎn)物，得到2.2g N4-苯基吡啶-3，4-二胺。
HRMSC11H11N3+H+的計算值186.10257；實驗值(ESI，[M+H]+)186.1036。
HPLC純度在210-370nm下98.6％，4.2分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
步驟3將N4-苯基吡啶-3，4-二胺(1.18g，6.37mmol)與磺酰胺(0.918g，9.55mmol)于二甘醇二甲醚(15mL)中的混合物加熱到160℃歷時90分鐘。將混合物冷卻到環(huán)境溫度，直接裝載到硅膠上，并立即經(jīng)由艾斯克色譜儀(雷迪色譜柱，二氧化硅，己烷中的0-100％乙酸乙酯梯度)純化，得到0.35g 1-苯基-1，3-二氫[1，2，5]噻二唑并[3，4-c]吡啶2，2-二氧化物。
HPLC純度在210-370nm下98.4％，4.5分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
步驟4向1-苯基-1，3-二氫[1，2，5]噻二唑并[3，4-c]吡啶2，2-二氧化物(300g，1.21mmol)、3-羥基丙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，1.58mmol)和三苯基膦(414mg，1.58mmol)于四氫呋喃(15mL)中的溶液中添加偶氮二甲酸二異丙酯(0.31mL，1.58mmol)。在環(huán)境溫度下將混合物攪拌45分鐘且隨后在真空中濃縮。使殘余物濾過二氧化硅塞并用己烷中的50％乙酸乙酯漂洗。濃縮濾液并經(jīng)由超臨界流體色譜使用下文所述條件來純化殘余物。
SFC儀器伯格穆提格雷姆制備型SFC(伯格儀器公司，特拉華州紐瓦克) 柱 克洛瑪斯DIOL；5μm；250mm L×21mm ID(EKA化學(xué)品公司，紐約州杜斯菲利) 柱溫 35℃ SFC調(diào)節(jié)劑 10％MeOH/90％CO2 流速 50mL/min 檢測器 220nm下UV檢測 將所得殘余物溶解于4M HCl/二噁烷(5mL)中并在環(huán)境溫度下攪拌2小時。用水(15mL)稀釋混合物并凍干。用乙醚濕磨所得油狀物直到形成固體。收集米黃色固體并在真空下干燥，得到127mg 3-(2，2-二氧代-3-苯基[1，2，5]噻二唑并[3，4-c]吡啶-1(3H)-基)-N-甲基丙-1-胺二鹽酸鹽。
HRMSC15H18N4O2S+H+的計算值319.12232；實驗值(ESI，[M+H]+)319.1197。
HPLC純度在210-370nm下98.6％，4.7分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例27N-甲基-3-[3-(5-甲基吡啶-2-基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺鹽酸鹽
合成結(jié)構(gòu)I的磺酰胺的通用程序B 步驟1以與實例6步驟1類似的方式，由2-氨基-5-甲基吡啶制備出呈橙色固體狀的5-甲基-N-(2-硝基苯基)吡啶-2-胺。
MS(ES)m/z 230.0([M+H]+)。
步驟2將5-甲基-N-(2-硝基苯基)吡啶-2-胺(0.74g，3.2mmol)溶解于乙醇(50ml)中并用10％鈀/碳處理。在50psi氫氣下，將反應(yīng)混合物放于皮氏振蕩器(Parr shaker)上歷時3小時。隨后，使反應(yīng)混合物濾過硅藻土墊并在真空中濃縮濾液。通過添加最少(minutesimum)量乙醚，由乙酸乙酯結(jié)晶粗產(chǎn)物，得到呈白色固體狀的(5-甲基吡啶-2-基)苯-1，2-二胺(0.66g，98％)。
MS(ES)m/z 200.0([M+H]+)；HRMSC12H13N3+H+的計算值200.11822；實驗值(ESI，[M+H]+)200.125。
步驟3將(5-甲基吡啶-2-基)苯-1，2-二胺(0.66g，3.3mmol)溶解于二甘醇二甲醚(5ml)中并在回流下攪拌5分鐘。經(jīng)5分鐘時間，通過滴液漏斗向其中逐滴添加二甘醇二甲醚(5ml)中的磺酰胺(0.32g，3.3mmol)。再以相同方式添加二甘醇二甲醚(5ml)中的磺酰胺(0.32g，3.3mmol)并在回流下再將混合物攪拌5分鐘。隨后，將反應(yīng)混合物放于冰水浴中并使其在水與二氯甲烷/異丙醇(3/1)溶液之間分配。將分離的有機(jī)層用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾并且在真空中濃縮。經(jīng)由百特基公司赫瑞宗(Biotage Horizon)(福萊西40 M(Flash 40M)，二氧化硅，二氯甲烷中的0％到60％的10％甲醇-二氯甲烷梯度)純化粗產(chǎn)物，得到呈白色固體狀的1-(5-甲基吡啶-2-基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物(0.71g，83％)。
MS(ES)m/z 261.8([M+H]+)；HRMSC12H11N3O2S+H+的計算值262.06447；實驗值(ESI，[M+H]+)262.0642。
步驟4在氮氣下，在室溫下攪拌1-(5-甲基吡啶-2-基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物(0.71g，2.7mmol)、碳酸鉀(0.33g，5.4mmol)和碳酸銫(0.88g，2.7mmol)于無水乙腈(30ml)中的不均勻混合物。向其中添加過量的1-溴-3-氯丙烷(2.7ml，27mmol)且將反應(yīng)混合物在70℃下加熱3小時。隨后使所得混合物于水與乙酸乙酯之間分配。將分離的有機(jī)層用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾并且在真空中濃縮。經(jīng)由百特基公司赫瑞宗(福萊西40M，二氧化硅，己烷中的0％到60％的乙酸乙酯梯度)純化粗產(chǎn)物，得到呈油狀物的1-(3-氯丙基)-3-(5-甲基吡啶-2-基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物(0.55g，74％)。
MS(ES)m/z 337.7([M+H]+)；HRMSC15H16ClN3O2S+H+的計算值338.07245；實驗值(ESI，[M+H]+)338.0724。
步驟5用甲胺于乙醇中的溶液(2.0M，8ml，16mmol)處理1-(3-氯丙基)-3-(5-甲基吡啶-2-基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物(0.55g，1.6mmol)，且在50℃下，于密封容器中將溶液加熱15小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋后，用二氯甲烷/異丙醇(3/1)萃取混合物。將萃取液用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾并且在真空中濃縮。通過添加最少量乙酸乙酯和乙醚，由二氯甲烷結(jié)晶粗產(chǎn)物，得到呈淺褐色固體狀的標(biāo)題化合物N-甲基-3-[3-(5-甲基吡啶-2-基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺鹽酸鹽。
MS(ES)m/z 333.0([M+H]+)；HRMSC16H20N4O2S+H+的計算值333.13797；實驗值(ESI，[M+H]+)333.1383；HPLC純度在210-370nm下100％，6.2分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例28N-甲基-3-[3-(3-甲基吡啶-2-基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺鹽酸鹽
以與通用程序B步驟1類似的方式，由2-氨基-3-甲基吡啶制備出呈橙色固體狀的3-甲基-N-(2-硝基苯基)吡啶-2-胺。MS(ES)m/z 230.0([M+H]+)；HRMSC12H11N3O2+H+的計算值230.09240；實驗值(ESI，[M+H]+)230.0923。
以與通用程序B步驟2類似的方式，由3-甲基-N-(2-硝基苯基)吡啶-2-胺制備出呈白色固體狀的N-(3-甲基吡啶-2-基)苯-1，2-二胺。MS(ES)m/z 200([M+H]+)；HRMSC12H13N3+H+的計算值200.11822；實驗值(ESI，[M+H]+)200。
以與通用程序B步驟3類似的方式，由N-(3-甲基吡啶-2-基)苯-1，2-二胺制備出呈白色固體狀的1-(3-甲基吡啶-2-基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物。MS(ES)m/z261.8；HRMSC12H11N3O2S+H+的計算值262.06447；實驗值(ESI，[M+H]+)262.0644。
以與通用程序B步驟4類似的方式，由1-(3-甲基吡啶-2-基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物制備出呈油狀物的1-(3-氯丙基)-3-(3-甲基吡啶-2-基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物。MS(ES)m/z 337.7([M+H]+)。
以與通用程序B步驟5類似的方式，由1-(3-氯丙基)-3-(3-甲基吡啶-2-基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物制備出呈淺褐色固體狀的N-甲基-3-[3-(3-甲基吡啶-2-基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺鹽酸鹽。MS(ES)m/z 332.9；HPLC純度在210-370nm下100％，5.3分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例293-[3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺鹽酸鹽
以與通用程序B步驟1類似的方式，由5-氨基-2-甲氧基吡啶制備出呈橙色油狀物的6-甲氧基-N-(2-硝基苯基)吡啶-3-胺。MS(ES)m/z 245.9([M+H]+)。
以與通用程序B步驟2類似的方式，由6-甲氧基-N-(2-硝基苯基)吡啶-3-胺制備出呈灰白色固體狀的N-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯-1，2-二胺。MS(ES) m/z 216.0([M+H]+)；HRMSC12H13N3O+H+的計算值216.11314；實驗值(ESI，[M+H]+)216.1128。
以與通用程序B步驟3類似的方式，由N-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯-1，2-二胺制備出1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物，無需進(jìn)一步純化。MS(ES)m/z 278([M+H]+)。
以與通用程序B步驟4類似的方式，由1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物制備出呈油狀物的1-(3-氯丙基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物。MS(ES)m/z 353.7。
以與通用程序B步驟5類似的方式，由1-(3-氯丙基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物制備出呈白色固體狀的3-[3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺鹽酸鹽。MS(ES)m/z 348.9([M+H]+)；HRMSC16H20N4O3S+H+的計算值349.13289；實驗值(ESI，[M+H]+)349.1385；HPLC純度在210-370nm下100％，6.6分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例303-[3-(5-乙基吡啶-2-基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺鹽酸鹽
以與通用程序B步驟1類似的方式，由6-氨基-3-乙基吡啶制備出呈油狀物的5-乙基-N-(2-硝基苯基)吡啶-2-胺。MS(ES)m/z 243.5([M+H]+)；HRMSC13H13N3O2+H+的計算值244.10805；實驗值(ESI，[M+H]+)244.1068。
以與通用程序B步驟2類似的方式，由5-乙基-N-(2-硝基苯基)吡啶-2-胺制備出呈油狀固體狀的N-(5-乙基吡啶-2-基)苯-1，2-二胺。MS(ES) m/z 214.0([M+H]+)。
以與通用程序B步驟3類似的方式，由N-(5-乙基吡啶-2-基)苯-1，2-二胺制備出1-(5-乙基吡啶-2-基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物，無需進(jìn)一步純化。MS(ES) m/z276([M+H]+)。
以與通用程序B步驟4類似的方式，由1-(5-乙基吡啶-2-基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物制備出呈油狀物的1-(3-氯丙基)-3-(5-乙基吡啶-2-基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物。MS(ES)m/z 351.7([M+H]+)。
以與通用程序B步驟5類似的方式，由1-(3-氯丙基)-3-(5-乙基吡啶-2-基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物制備出呈白色固體狀的3-[3-(5-乙基吡啶-2-基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺鹽酸鹽。MS(ES)m/z 346.9([M+H]+)；HRMSC17H22N4O2S+H+的計算值347.15362；實驗值(ESI，[M+H]+)347.1536；HPLC純度在210-370nm下94.9％，8.3分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例31N-甲基-3-[3-(4-甲基吡啶-2-基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺鹽酸鹽
以與通用程序B步驟1類似的方式，由2-氨基-4-甲基吡啶制備出呈橙色固體狀的4-甲基-N-(2-硝基苯基)吡啶-2-胺。MS(ES)m/z 230.0([M+H]+)；HRMSC12H11N3O2+H+的計算值230.09240；實驗值(ESI，[M+H]+)230.0923。
以與通用程序B步驟2類似的方式，由4-甲基-N-(2-硝基苯基)吡啶-2-胺制備出呈白色固體狀的N-(4-甲基吡啶-2-基)苯-1，2-二胺。MS(ES) m/z 200([M+H]+)；HRMSC12H13N3+H+的計算值200.11822；實驗值(ESI，[M+H]+)200.1217。
以與通用程序B步驟3類似的方式，由N-(4-甲基吡啶-2-基)苯-1，2-二胺制備出1-(4-甲基吡啶-2-基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物，無需進(jìn)一步純化。MS(ES)m/z262([M+H]+)。
以與通用程序B步驟4類似的方式，由1-(4-甲基吡啶-2-基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物制備出呈油狀物的1-(3-氯丙基)-3-(4-甲基吡啶-2-基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物。MS(ES)m/z 338([M+H]+)。
以與通用程序B步驟5類似的方式，由1-(3-氯丙基)-3-(4-甲基吡啶-2-基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物制備出呈白色固體狀的3-[3-(4-甲基吡啶-2-基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺鹽酸鹽。MS(ES)m/z 333.0([M+H]+)；HRMSC16H20N4O2S+H+的計算值333.13797；實驗值(ESI，[M+H]+)333.1366；HPLC純度在210-370nm下100％，5.3分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例323-(2，2-二氧代-3-吡啶-2-基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-N-甲基丙-1-胺鹽酸鹽
以與通用程序B步驟1類似的方式，由2-氨基吡啶制備出呈橙色固體狀的N-(2-硝基苯基)吡啶-2-胺。MS(ES)m/z 216.1([M+H]+)。
以與通用程序B步驟2類似的方式，由N-(2-硝基苯基)吡啶-2-胺制備出呈白色固體狀的N-吡啶-2-基苯-1，2-二胺。MS(ESI)m/z 186([M+H]+)。
以與通用程序B步驟3類似的方式，由N-吡啶-2-基苯-1，2-二胺制備出1-(N-吡啶-2-基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物，無需進(jìn)一步純化。MS(ES)m/z 248([M+H]+)。
以與通用程序B步驟4類似的方式，由1-(N-吡啶-2-基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物制備出呈油狀物的1-(3-氯丙基)-3-吡啶-2-基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物。MS(ES)m/z 323.7([M+H]+)；HRMSC14H14ClN3O2S+H+的計算值324.05680；實驗值(ESI，[M+H]+)324.0574。
以與通用程序B步驟5類似的方式，由1-(3-氯丙基)-3-吡啶-2-基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物制備出呈白色固體狀的3-(2，2-二氧代-3-吡啶-2-基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-N-甲基丙-1-胺鹽酸鹽。MS(ES)m/z 318.9([M+H]+)；HRMSC15H18N4O2S+H+的計算值319.12232；實驗值(ESI，[M+H]+)319.122；HPLC純度在210-370nm下98.7％，5.5分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例33N-甲基-3-[3-(6-甲基吡啶-2-基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺鹽酸鹽
以與通用程序B步驟1類似的方式，由2-氨基-6-甲基吡啶制備出呈橙色固體狀的6-甲基-N-(2-硝基苯基)吡啶-2-胺。MS(ES) m/z 230.0([M+H]+)。
以與通用程序B步驟2類似的方式，由6-甲基-N-(2-硝基苯基)吡啶-2-胺制備出呈白色固體狀的N-(6-甲基吡啶-2-基)苯-1，2-二胺。MS(ES)m/z 200([M+H]+)；HRMSC12H13N3+H+的計算值200.11822；實驗值(ESI，[M+H]+)200.1248。
以與通用程序B步驟3類似的方式，由N-(6-甲基)吡啶-2-基苯-1，2-二胺制備出1-(6-甲基吡啶-2-基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物，無需進(jìn)一步純化。MS(ES)m/z262([M+H]+)。
以與通用程序B步驟4類似的方式，由1-(6-甲基吡啶-2-基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物制備出呈油狀物的1-(3-氯丙基)-3-(6-甲基吡啶-2-基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物。MS(ES)m/z 337.7([M+H]+)。
以與通用程序B步驟5類似的方式，由1-(3-氯丙基)-(6-甲基吡啶-2-基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物制備出呈白色固體狀的N-甲基-3-[3-(6-甲基吡啶-2-基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺鹽酸鹽。MS(ES)m/z 332.9([M+H]+)；HPLC純度在210-370nm下100％，6.9分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例34N-甲基-3-[3-(4-甲基吡啶-3-基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺鹽酸鹽
以與通用程序B步驟1類似的方式，由3-氨基-4-甲基吡啶制備出呈橙色固體狀的4-甲基-N-(2-硝基苯基)吡啶-3-胺。MS(ES)m/z 229.9([M+H]+)；HRMSC12H11N3O2+H+的計算值230.09240；實驗值(ESI，[M+H]+)230.09。
以與通用程序B步驟2類似的方式，由4-甲基-N-(2-硝基苯基)吡啶-3-胺制備出呈白色固體狀的N-(4-甲基吡啶-3-基)苯-1，2-二胺。MS(ES) m/z 200([M+H]+)。
以與通用程序B步驟3類似的方式，由N-(4-甲基吡啶-3-基)苯-1，2-二胺制備出1-(4-甲基吡啶-3-基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物，無需進(jìn)一步純化。MS(ES) m/z262([M+H]+)。
以與通用程序B步驟4類似的方式，由1-(4-甲基吡啶-3-基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物制備出呈油狀物的1-(3-氯丙基)-3-(4-甲基吡啶-3-基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物。MS(ES)m/z 337.7([M+H]+)。
以與通用程序B步驟5類似的方式，由1-(3-氯丙基)-(4-甲基吡啶-3-基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物制備出呈淺褐色固體狀的N-甲基-3-[3-(4-甲基吡啶-3-基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺鹽酸鹽。MS(ES)m/z 332.9([M+H]+)；HPLC純度在210-370nm下100％，5.3分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例363-(2，2-二氧代-3-吡啶-3-基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-N-甲基丙-1-胺鹽酸鹽
以與通用程序B步驟1類似的方式，由3-氨基吡啶制備出呈橙色固體狀的N-(2-硝基苯基)吡啶-3-胺。MS(ES)m/z 216.1([M+H]+)。HRMSC11H9N3O2+H+的計算值216.07675；實驗值(ESI，[M+H]+)216.0783。
以與通用程序B步驟2類似的方式，由N-(2-硝基苯基)吡啶-3-胺制備出呈白色固體狀的N-吡啶-3-基苯-1，2-二胺。MS(ESI)m/z 186([M+H]+)。HRMSC11H11N3+H+的計算值186.10257；實驗值(ESI，[M+H]+)186.1083。
以與通用程序B步驟3類似的方式，由N-吡啶-3-基苯-1，2-二胺制備出1-(N-吡啶-3-基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物，無需進(jìn)一步純化。MS(ES)m/z 248([M+H]+)。
以與通用程序B步驟4類似的方式，由1-(N-吡啶-3-基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物制備出呈油狀物的1-(3-氯丙基)-3-吡啶-3-基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。MS(ES)m/z 323.7([M+H]+)。
以與通用程序B步驟5類似的方式，由1-(3-氯丙基)-3-吡啶-3-基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物制備出呈白色固體狀的3-(2，2-二氧代-3-吡啶-3-基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-N-甲基丙-1-胺鹽酸鹽。MS(ES)m/z 318.9([M+H]+)；HPLC純度在210-370nm下100％，5.6分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例373-(6-氟-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-N-甲基丙-1-胺 合成式I磺酰胺的通用程序C 步驟14-氟-2-硝基-N-苯基苯胺在密封管中，在微波下于200℃下將2，5-二氟硝基苯(1.59g，10.0mmol)、苯胺(0.96mL，10.5mmol)和三乙胺(2.78mL，20.0mmol)于DMF(5.0mL)中的溶液加熱1小時。使溶液冷卻到室溫，且用乙酸乙酯(75mL)進(jìn)行稀釋。將有機(jī)層用水(75mL)、鹽水(75mL)洗滌，且用硫酸鈉干燥。在真空中濃縮后，硅膠色譜(己烷中的5-15％乙酸乙酯)得到呈橙色油狀物的產(chǎn)物(2.21g，95％)。
HPLC純度在210-370nm下94.8％，10.5分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。MS(ES)[M+H]+ m/z 233.1。
步驟24-氟-N1-苯基苯-1，2-二胺將4-氟-2-硝基-N-苯基苯胺(1.04g，4.48mmol)于乙醇(100mL)中的溶液添加到氯化銨(1.20g，22.4mmol)于水(50mL)中的溶液中。將溶液加熱到60℃并添加鋅粉(4.39g，67.2mmol)。在60℃下將懸浮液攪拌2小時。使懸浮液冷卻到室溫并濾過硅藻土墊，使用乙酸乙酯洗滌(3×100mL)。將有機(jī)層分離并用水(100mL)、鹽水(100mL)洗滌，且用硫酸鈉干燥。在真空中濃縮后，硅膠色譜(己烷中的10-30％乙酸乙酯)得到淺紅色粉末(0.90g，99％)。
HPLC純度在210-370nm下97.3％，9.2分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。HRMSC12H11FN2+H+的計算值203.09790；實驗值(ESI，[M+H]+)203.0975。
步驟35-氟-1-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物 將磺酰胺(961mg，10.0mmol)添加到4-氟-N1-苯基苯-1，2-二胺(404mg，2.00mmol)于二甘醇二甲醚(10mL)中的溶液中。在160℃下，將溶液通風(fēng)加熱3小時。使反應(yīng)物冷卻到室溫，用乙酸乙酯(100mL)稀釋并用水(100mL)和鹽水(100mL)洗滌。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥后，在真空中濃縮溶液。硅膠色譜(己烷中的5-25％乙酸乙酯)得到呈橙色固體狀的產(chǎn)物(418mg，79％)。
MS(ES)[M+H]+ m/z 264.3； 步驟4[3-(6-氟-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丙基]甲基氨基甲酸叔丁酯用偶氮二甲酸二異丁酯(202mg，1.00mmol)處理5-氟-1-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(135mg，0.510mmol)、3-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)丙醇(189mg，1.00mmol)和三苯基膦(262mg，1.00mmol)于THF中的溶液。在室溫下攪拌1小時后，用乙酸乙酯(50mL)稀釋溶液并用水(100mL)洗滌。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，并在真空中濃縮。硅膠色譜(己烷中的0-10％乙酸乙酯)得到呈淺黃色油狀物的產(chǎn)物(162mg，73％)。
HPLC純度在210-370nm下100.0％，10.8分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。HRMSC21H26FN3O4S+H+的計算值436.17008；實驗值(ESI，[M+H]+)436.1688。
步驟53-(6-氟-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-N-甲基丙-1-胺用存于二噁烷中的4N HC1(5mL)處理[3-(6-氟-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丙基]甲基氨基甲酸叔丁酯(91mg，0.207mmol)且在室溫下攪拌1小時。在真空中將溶液濃縮到1mL，用水(9mL)稀釋，冷凍并放于真空下，得到呈白色粉末狀的產(chǎn)物的HCl鹽(74mg，96％)。
HPLC純度在210-370nm下100.0％，7.3分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。HRMSC16H18FN3O2S+H+的計算值336.11765；實驗值(ESI，[M+H]+)336.1169。
實例383-(5-氯-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-N-甲基丙-1-胺 步驟14-氯-2-硝基-N-苯基苯胺。4-氯-2-硝基-N-苯基苯胺是由西格瑪-阿爾德里奇公司(Sigma-Aldrich company)購得。
步驟24-氯-N2-苯基苯-1，2-二胺。遵循通用程序C步驟2，由4-氯-2-硝基-N-苯基苯胺(2.49g，10.0mmol)開始，得到呈棕色固體狀的產(chǎn)物(2.17g，99％)。
HPLC純度在210-370nm下95.7％，9.8分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(碳酸氫銨緩沖液，pH＝9.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。HRMSC12H11ClN2+H+的計算值219.06835；實驗值(ESI，[M+H]+)219.0671。
步驟36-氯-1-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。
遵循通用程序C步驟3，4-氯-N2-苯基苯-1，2-二胺(437mg，2.00mmol)得到呈淺紅色固體狀的產(chǎn)物(417mg，74％)。
HPLC純度在210-370nm下98.6％，9.3分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。MS(ES)[M+H]+m/z 278.9。
步驟4[3-(5-氯-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丙基]甲基氨基甲酸叔丁酯。遵循通用程序C步驟4，由6-氯-1-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(417，1.49mmol)開始，得到呈黃色油狀物的產(chǎn)物(604mg，89％)。
HPLC純度在210-370nm下98.9％，11.3分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。HRMSC21H26ClN3O4S+H+的計算值452.14053；實驗值(ESI，[M+H]+)452.1465。
步驟53-(5-氯-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-N-甲基丙-1-胺。遵循通用程序C步驟5，由[3-(5-氯-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丙基]-甲基氨基甲酸叔丁酯(226mg，0.500mmol)開始，得到呈灰白色粉末狀的產(chǎn)物的HCl鹽(193mg，99％)。
HPLC純度在210-370nm下99.0％，8.1分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
HRMSC16H18ClN3O2S+H+的計算值352.08810；實驗值(ESI，[M+H]+)352.0861。
實例403-(6-溴-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-N-甲基丙-1-胺 步驟14-溴-2-硝基-N-苯基苯胺。遵循通用程序C步驟1，由4-溴-1-氟-2-硝基苯(2.20g，10.0mmol)開始，得到呈橙色固體狀的產(chǎn)物(2.90g，99％)。
MS(ES)[M+H]+ m/z 293.0。
步驟24-溴-N1-苯基苯-1，2-二胺。遵循通用程序C步驟2，由4-溴-2-硝基-N-苯基苯胺(2.90g，9.90mmol)開始，得到呈灰白色固體狀的產(chǎn)物(2.10g，80％)。
HPLC純度在210-370nm下98.2％，10.2分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。HRMSC12H11BrN2+H+的計算值263.01783；實驗值(ESI，[M+H]+)263.0178。
步驟35-溴-1-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。遵循通用程序C步驟3，由4-溴-N1-苯基苯-1，2-二胺(1.05g，4.00mmol)開始，得到呈紫色固體狀的產(chǎn)物(664mg，51％)。
HPLC純度在210-370nm下100.0％，9.2分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。MS(ES)[M-H]+ m/z 322.8。
步驟4[3-(6-溴-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丙基]甲基氨基甲酸叔丁酯。遵循通用程序C步驟4，由5-溴-1-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(423mg，1.30mmol)開始，得到呈無色油狀物的產(chǎn)物(522mg，81％)。
HPLC純度在210-370nm下100.0％，11.3分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。MS(ES)[M+小時-Boc]+ m/z 395.8。
步驟53-(6-溴-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-N-甲基丙-1-胺。遵循通用程序C步驟5，由[3-(6-溴-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丙基]-甲基氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.201mmol)開始，得到呈白色粉末狀的產(chǎn)物的HCl鹽(87mg，99％)。
HPLC純度在210-370nm下100.0％，8.1分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。HRMSC16H18BrN3O2S+H+的計算值396.03758；實驗值(ESI，[M+H]+)396.0371。
實例41N-甲基-3-(5-甲基-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丙-1-胺 步驟14-甲基-2-硝基-N-苯基苯胺。遵循通用程序C步驟1，由3-氟-4-硝基甲苯(2.33g，15.0mmol)開始，得到呈橙色固體狀的產(chǎn)物(3.09g，90％)。
MS(ES)[M+H]+ m/z 229.1。
步驟24-甲基-N1-苯基苯-1，2-二胺。遵循通用程序C步驟2，由4-甲基-2-硝基-N-苯基苯胺(1.18g，5.17mmol)開始，得到呈棕色固體狀的產(chǎn)物(1.02g，99％)。
MS(ES)[M+H]+ m/z 199.1。
步驟35-甲基-1-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。遵循通用程序C步驟3，4-甲基-N1-苯基苯-1，2-二胺(397mg，2.00mmol)得到呈褐色固體狀的產(chǎn)物(422mg，81％)。
MS(ES)[M-H]+ m/z 259.2。
步驟4[3-(5-甲基-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丙基]氨基甲酸叔丁酯。遵循通用程序C步驟4，由5-甲基-1-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(381mg，1.46mmol)開始，得到呈無色凝膠狀的產(chǎn)物(592mg，94％)。
HPLC純度在210-370nm下100.0％，11.0分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。HRMSC22H29N3O4S+H+的計算值432.19515；實驗值(ESI，[M+H]+)432.1967。
步驟5N-甲基-3-(5-甲基-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丙-1-胺。遵循通用程序C步驟5，由甲基[3-(5-甲基-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(432mg，1.00mmol)開始，得到呈褐色粉末狀的產(chǎn)物的HCl鹽(367mg，100％)。HPLC純度在210-370nm下100.0％，7.5分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。HRMSC17H21N3O2S+H+的計算值332.14272；實驗值(ESI，[M+H]+)332.1422。
實例423-(7-氟-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-N-甲基丙-1-胺 步驟13-氟-2-硝基-N-苯基苯胺。遵循通用程序C步驟1的修改，在150℃的改變的微波溫度下，由2，6-二氟硝基苯(1.59g，10.0mmol)得到呈橙色固體狀的產(chǎn)物(1.86g，80％)。MS(ES)[M+H]+ m/z 233.2。
步驟23-氟-N1-苯基苯-1，2-二胺。遵循通用程序C步驟2，由3-氟-2-硝基-N-苯基苯胺(1.80g，7.74mmol)開始，得到呈紅色固體狀的產(chǎn)物(1.12g，65％)。
HPLC純度在210-370nm下100.0％，9.2分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。HRMSC12H11FN2+H+的計算值203.09790；實驗值(ESI，[M+H]+)203.0907。
步驟34-氟-1-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。遵循通用程序C步驟3，由3-氟-N1-苯基苯-1，2-二胺(606mg，3.00mmol)開始，得到呈玫瑰色固體狀的產(chǎn)物(294mg，37％)。
HPLC純度在210-370nm下100.0％，8.1分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。MS(ES)[M-H]+ m/z 263.0。
步驟4[3-(7-氟-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丙基]甲基氨基甲酸叔丁酯。遵循通用程序C步驟4，由4-氟-1-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(201mg，0.760mmol)開始，得到呈褐色油狀物的產(chǎn)物(281mg，85％)。
HPLC純度在210-370nm下100.0％，10.9分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。HRMSC21H26FN3O4S+H+的計算值436.17008；實驗值(ESI，[M+H]+)436.1713。
步驟53-(7-氟-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-N-甲基丙-1-胺。遵循通用程序C步驟5，由[3-(7-氟-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丙基]甲基氨基甲酸叔丁酯(248mg，0.570mmol)開始，得到呈白色粉末狀的產(chǎn)物(212mg，100％)。
HPLC純度在210-370nm下100.0％，7.0分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。HRMSC16H18FN3O2S+H+的計算值336.11765；實驗值(ESI，[M+H]+)336.1154。
實例43N-甲基-3-(6-甲基-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑1(3H)-基)丙-1-胺 步驟14-甲基-2-硝基-N-苯基苯胺。遵循通用程序C步驟1，由4-氟-3-硝基甲苯(2.32g，15.0mmol)開始，得到呈橙色油狀物的產(chǎn)物(2.38g，67％)。
MS(ES)[M+H]+ m/z 229.2。
步驟24-甲基-N1-苯基苯-1，2-二胺。遵循通用程序C步驟2，由4-甲基-2-硝基-N-苯基苯胺(2.28g，10.0mmol)開始，得到呈白色固體狀的產(chǎn)物(1.32g，67％)。
MS(ES)[M+H]+ m/z 199.1。
步驟35-甲基-1-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。遵循通用程序C步驟3，由4-甲基-N1-苯基苯-1，2-二胺(397mg，2.00mmol)開始，得到呈無色油狀物的產(chǎn)物(107mg，21％)。
HPLC純度在210-370nm下96.8％，9.2分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。HRMSC13H14N2+H+的計算值199.12297；實驗值(ESI，[M+H]+)，199.1209。
步驟4甲基[3-(6-甲基-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丙基]氨基甲酸叔丁酯。遵循通用程序C步驟4，由5-甲基-1-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(78mg，0.300mmol)開始，得到呈無色油狀物的產(chǎn)物(93mg，72％)。
HPLC純度在210-370nm下100.0％，11.0分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。HRMSC22H29N3O4S+H+的計算值432.19515；實驗值(ESI，[M+H]+)432.1977。
步驟5N-甲基-3-(6-甲基-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丙-1-胺。遵循通用程序C步驟5，由甲基[3-(6-氟-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丙基]-氨基甲酸叔丁酯(61mg，0.140mmol)開始，得到呈白色粉末狀的產(chǎn)物(51mg，99％)。
HPLC純度在210-370nm下100.0％，7.6分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。HRMSC17H21N3O2S+H+的計算值332.14272；實驗值(ESI，[M+H]+)332.1478。
實例443-(4-氟-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-N-甲基丙-1-胺 步驟12-氟-6-硝基-N-苯基苯胺。遵循通用程序C步驟1，由2，3-二氟硝基苯(2.80g，17.6mmol)開始，得到呈橙色油狀物的產(chǎn)物(3.21g，79％)。
HPLC純度在210-370nm下97.5％，9.9分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。MS(ES)[M+H]+ m/z 233.0。
步驟23-氟-N2-苯基苯-1，2-二胺。遵循通用程序C步驟2，由2-氟-6-硝基-N-苯基苯胺(3.00g，12.9mmol)開始，得到呈灰白色固體狀的產(chǎn)物(2.14g，82％)。
HPLC純度在210-370nm下98.3％，8.7分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。HRMSC12H11FN2+H+的計算值203.09790；實驗值(ESI，[M+H]+)203.0973。
步驟37-氟-1-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。遵循通用程序C步驟3，由3-氟-N2-苯基苯-1，2-二胺(607mg，3.00mmol)開始，得到呈紅色油狀物的產(chǎn)物(318mg，40％)。
HPLC純度在210-370nm下94.3％，8.2分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。HRMSC12H9FN2O2S+H++Na+的計算值288.03337；實驗值(ESI，[M+H+Na]+)297.0687。
步驟4[3-(4-氟-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丙基]甲基氨基甲酸叔丁酯。遵循通用程序C步驟4，由7-氟-1-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(200mg，0.757mmol)開始，得到呈褐色油狀物的產(chǎn)物(228mg，69％)。
HPLC純度在210-370nm下96.4％，10.7分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。HRMSC21H26FN3O4S+H+的計算值436.17008；實驗值(ESI，[M+H]+)436.17102。
步驟53-(4-氟-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-N-甲基丙-1-胺。遵循通用程序C步驟4，由[3-(4-氟-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丙基]甲基氨基甲酸叔丁基酯(161mg，0.370mmol)開始，得到呈白色固體狀的產(chǎn)物(136mg，99％)。
HPLC純度在210-370nm下98.1％，7.1分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。HRMSC16H18FN3O2S+H+的計算值336.11765；實驗值(ESI，[M+H]+)336.1186。
實例453-[7-氟-3-(3-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺 步驟13-氟-2-硝基-N-(3-氟苯基)苯胺。遵循經(jīng)修改的通用程序C步驟1，由2，6-二氟硝基苯(2.39g，15.0mmol)開始并用3-氟苯胺(1.67g，15.0mmol)置換苯胺，得到呈橙色油狀物的產(chǎn)物(2.43g，90％純度，72％)。
MS(ES)[M+H]+m/z 251.2。
步驟23-氟-N1-(3-氟苯基)苯-1，2-二胺。遵循通用程序C步驟2，由3-氟-2-硝基-N-(3-氟苯基)苯胺(2.20g，8.00mmol)開始，得到呈黃色油狀物的產(chǎn)物(1.32g，75％)。
HPLC純度在210-370nm下99.3％，9.6分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。MS(ES)[M+H]+ m/z 221。
步驟35-甲基-1-(3-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。遵循通用程序C步驟3，由3-氟-N1-(3-氟苯基)苯-1，2-二胺(881mg，4.00mmol)開始，得到呈紅色油狀物的產(chǎn)物(418mg，37％)。
MS(ES)[M+H]+ m/z 283.1。
步驟4{3-[7-氟-3-(3-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙基}甲基氨基甲酸叔丁酯。遵循通用程序C步驟4，由5-甲基-1-(3-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(186mg，0.660mmol)開始，得到呈白色固體狀的產(chǎn)物(162mg，54％)。
HPLC純度在210-370nm下98.4％，11.1分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。MS(ES)[M+H]+ m/z 353.8。
步驟53-[7-氟-3-(3-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺。遵循通用程序C步驟5，由{3-[7-溴-3-(3-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙基}甲基氨基甲酸叔丁酯(89mg，0.200mmol)開始，得到呈白色固體狀的產(chǎn)物的HCl鹽(76mg，97％)。
HPLC純度在210-370nm下100.0％，8.2分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘；MS(ES)[M+H]+m/z 353.8。
實例463-[3-(甲基氨基)丙基]-1-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-5-甲腈2，2-二氧化物 步驟1[3-(6-氰基-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丙基]甲基氨基甲酸叔丁酯。在微波中，于150℃下將[3-(6-溴-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丙基]甲基氨基甲酸叔丁酯(118mg，0.24mmol)、氰化鋅(II)(56mg，0.48mmol)和四(三苯基膦)鈀(58mg，0.050mmol)于DMF(2mL)中的溶液加熱0.25小時。用乙酸乙酯(25mL)稀釋溶液并用水(25mL)和鹽水(25mL)洗滌。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，并在真空中濃縮。硅膠色譜(己烷中的5-30％乙酸乙酯)得到呈白色泡沫狀的產(chǎn)物(105mg，99％)。
HPLC純度在210-370nm下100.0％，10.5分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。HRMSC22H26N4O4S+H+的計算值443.17475；實驗值(ESI，[M+H]+)443.1788。
步驟23-[3-(甲基氨基)丙基]-1-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-5-甲腈2，2-二氧化物。用3N鹽酸于二噁烷(5mL)中的溶液處理[3-(6-氰基-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丙基]甲基氨基甲酸叔丁酯(81mg，0.183mmol)且在室溫下攪拌3小時。將溶液濃縮到1mL，用水(9mL)稀釋，冷凍并放于真空下，得到呈白色粉末狀的產(chǎn)物的HCl鹽(66mg，96％)。
HPLC純度在210-370nm下100.0％，6.9分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。HRMSC17H18N4O2S+H+的計算值343.12232；實驗值(ESI，[M+H]+)343.1236。
實例473-(5-氟-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-N-甲基丙-1-胺
步驟1{3-[(2-硝基-4-氟苯基)氨基]丙基}甲基氨基甲酸叔丁酯。在50℃下，將2，5-二氟硝基苯(3.18g，20.0mmol)、3-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)丙胺(4.14g，22.0mmol)和二異丙基乙胺(5.23mL，30.0mmol)于DMF(50mL)中的溶液攪拌2小時。用乙酸乙酯(200mL)稀釋溶液并用水(200mL)和鹽水(200mL)洗滌。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，并在真空中濃縮。硅膠色譜(己烷中的10-50％乙酸乙酯)得到呈橙色油狀物的產(chǎn)物(6.08g，93％)。
MS(ES)[M+H]+ m/z 233.2。
步驟2{3-[(2-氨基-4-氟苯基)氨基]丙基}甲基氨基甲酸叔丁酯。將{3-[(2-硝基-4-氟苯基)氨基]丙基}甲基氨基甲酸叔丁酯(5.70g，17.4mmol)于乙醇(150mL)中的溶液添加到氯化銨(4.65g，87.0mmol)于水(100mL)中的溶液中。將懸浮液加熱到50℃并經(jīng)15分鐘分?jǐn)?shù)份添加鋅粉(17.1g，261mmol)。使溶液在50℃下攪拌1小時。用乙酸乙酯(200mL)稀釋溶液且使其濾過硅藻土，同時用乙酸乙酯洗滌(2×200mL)。用水(200mL)和鹽水(200mL)洗滌有機(jī)層。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，并在真空中濃縮。硅膠色譜(己烷中的5-30％乙酸乙酯)得到呈白色固體狀的產(chǎn)物(4.03g，78％)。
HPLC純度在210-370nm下100.0％，9.0分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。MS(ES)[M+H]+ m/z 198。
步驟3[3-(5-氟-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丙基]甲基氨基甲酸叔丁酯。用磺酰胺(432mg，4.50mmol)處理{3-[(2-氨基-4-氟苯基)氨基]丙基}甲基氨基甲酸叔丁酯(892mg，3.00mmol)于二甘醇二甲醚(10mL)中的溶液，且在攪拌下將其加熱到160℃歷時1小時。使溶液冷卻到室溫，且用乙醚(100mL)進(jìn)行稀釋。在硅膠上直接濃縮乙醚溶液并在真空下干燥。硅膠色譜(己烷中的15-40％乙酸乙酯)得到呈無色油狀物的產(chǎn)物(905mg，84％)。
HPLC純度在210-370nm下100.0％，9.1分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。HRMSC15H22FN3O4S+H+的計算值360.13878；實驗值(ESI，[M+H-tboc]+)260.0627。
步驟4[3-(5-氟-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丙基]甲基氨基甲酸叔丁酯。用吡啶(316mg，4.00mmol)處理[3-(5-氟-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丙基]甲基氨基甲酸叔丁酯(719mg，2.00mmol)、苯基硼酸(732mg，6.00mmol)、乙酸銅(II)(545mg，3.00mmol)和4A分子篩于二氯甲烷(20mL)中的懸浮液，并使其在空氣氣氛下攪拌8小時。使溶液濾過硅藻土，同時用二氯甲烷洗滌(3×50mL)，且隨后在真空中濃縮。硅膠色譜(己烷中的0-25％乙酸乙酯)得到呈無色油狀物的產(chǎn)物(374mg，43％)。
HPLC純度在210-370nm下100.0％，10.8分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。HRMSC21H26FN3O4S+H+的計算值436.17008；實驗值(ESI，[M+H-tboc]+)336.1128。
步驟53-(5-氟-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-N-甲基丙-1-胺。用4N鹽酸于二噁烷(5mL)中的溶液處理[3-(5-氟-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丙基]甲基氨基甲酸叔丁酯(184mg，0.422mmol)且使其在室溫下攪拌1小時。將溶液濃縮到1mL體積且隨后用9mL水稀釋。將溶液冷凍并放于真空下，得到呈白色粉末狀的產(chǎn)物(155mg，99％)。
HPLC純度在210-370nm下100.0％，8.0分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。MS(ES)[M+H]+ m/z 335.9。
實例483-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺鹽酸鹽
合成結(jié)構(gòu)I的磺酰胺的通用程序D 步驟1經(jīng)由注射器向-78℃的2，6-二氟苯胺(6.90g，35.4mmol)于四氫呋喃(75mL)中的混合物中逐滴添加叔丁基鋰溶液(1.7M于戊烷中，30mL，51.4mmol)，且在-78℃下將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘。在加溫到0℃后，經(jīng)由注射器逐滴添加1-氟-2-硝基苯(5.00g，35.4mmol)。反應(yīng)混合物立即變?yōu)樯钭仙?。在加溫到室溫的同時，將其再攪拌30分鐘。用飽和氯化銨水溶液(40mL)隨后水(150mL)中止反應(yīng)混合物，且用乙醚(3×150mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取液用水、鹽水洗滌，干燥(無水硫酸鈉)并濃縮。將粗產(chǎn)物由熱己烷再結(jié)晶，冷卻到-30℃，得到6.05g(68％)呈橙色晶體狀的純2，6-二氟-N-(2-硝基苯基)苯胺。MS(El)m/z 250(M+□)。
步驟2向2，6-二氟-N-(2-硝基苯基)苯胺(5.80g，23.2mmol)于乙醇(200mL)中的溶液中添加雷尼鎳(0.60g)。在帕爾設(shè)備(Parr apparatus)中在氫氣壓力(40psi)下將混合物振蕩小時。反應(yīng)物由橙色變?yōu)闊o色，表明原材料完全消耗。使反應(yīng)混合物濾過硅藻土并濃縮至干，得到5.02g(98％)呈灰白色固體狀的純N-(2，6-二氟苯基)苯-1，2-二胺。MS(ES)m/z 221.0([M+H]+)；HRMSC12H10F2N2+H+的計算值221.0885；實驗值(ESI，[M+H]+)221.0888。
步驟3經(jīng)15分鐘將磺酰胺(1.31g，13.6mmol)和N-(2，6-二氟苯基)苯-1，2-二胺(2.50g，11.4mmol)于二乙二醇二甲醚(15mL)中的混合物逐滴添加到反應(yīng)燒瓶中正在回流的二乙二醇二甲醚(13mL)中。在回流下，將反應(yīng)混合物再攪拌15分鐘，冷卻到室溫，用乙醚(30mL)稀釋，隨后用1N HCl(30mL)和鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥(無水硫酸鈉)并且濃縮。通過艾斯克快速柱色譜(硅膠，10-35％乙酸乙酯/己烷)純化殘余物，得到1.00g(31％)呈白色晶體狀的1-(2，6-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。MS(ESI)m/z 280.9([M-H]-)。
步驟4在0℃下，向1-(2，6-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(282mg，1.00mmol)、三苯基膦(315mg，1.20mmol)和3-溴-1-丙醇(153mg，1.10mmol)于四氫呋喃(4mL)中的溶液中逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯(0.23mL，1.20mmol)。將反應(yīng)混合物加溫到環(huán)境溫度，攪拌12小時并濃縮。通過艾斯克快速柱色譜(硅膠，0-25％乙酸乙酯/己烷)純化殘余物，得到362mg(90％)呈無色粘稠液體狀的1-(3-溴丙基)-3-(2，6-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。MS(ESI)m/z 338.9([M+H-SO2]+)。
步驟5將甲胺的乙醇溶液(33％于乙醇中，20mL)添加到1-(3-溴丙基)-3-(2，6-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(320mg，0.790mmol)中。將反應(yīng)混合物緊密密封并攪拌12小時，隨后濃縮。將殘余物溶解于二氯甲烷(50mL)中，用碳酸鉀水溶液、水、鹽水洗滌，干燥(無水硫酸鈉)并濃縮。通過艾斯克快速柱色譜(硅膠，0-20％甲醇/二氯甲烷/具有1％三乙胺)純化殘余物，得到238mg(85％)3-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺。將此游離堿溶解于最少量二氯甲烷(2mL)中，并用醚鹽酸溶液(1.0于乙醚中，2mL)處理。向所述混合物中添加乙醚直到其變渾濁。在-30℃下將混合物存儲12小時。通過傾析收集所形成的白色晶體，并在真空中干燥，得到95mg(31％)3-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺鹽酸鹽。MS(ESI)m/z 354.0([M+H]+)。
實例493-[3-(2，3-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺鹽酸鹽
以與通用程序D步驟1類似的方式，由2，3-二氟苯胺和1-氟-2-硝基苯制備出呈橙色晶體狀的2，3-二氟-N-(2-硝基苯基)苯胺。MS(ESI)m/z 250.9([M+H]+)。
以與通用程序D步驟2類似的方式，由2，3-二氟-N-(2-硝基苯基)苯胺制備出呈灰白色固體狀的N-(2，3-二氟苯基)苯-1，2-二胺。MS(ESI)m/z 221.0([M+H]+)。HRMSC12H10F2N2+H+的計算值221.0885；實驗值(ESI，[M+H]+)221.0895。
以與通用程序D步驟3類似的方式，由N-(2，3-二氟苯基)苯-1，2-二胺制備出呈白色晶體狀的1-(2，3-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。MS(ESI) m/z 280.9([M-H]-)。
以與通用程序D步驟4類似的方式，由1-(2，3-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物和3-溴-1-丙醇制備出呈無色粘稠液體狀的1-(3-溴丙基)-3-(2，3-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。MS(ESI)m/z 338.9([M+H-SO2]+)。
以與通用程序D步驟5類似的方式，由1-(3-溴丙基)-3-(2，3-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制備出呈白色晶體狀的3-[3-(2，3-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺鹽酸鹽。MS(ESI)m/z 354.0([M+H]+)。
實例503-[3-(3，5-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺鹽酸鹽
以與通用程序D步驟1類似的方式，由3，5-二氟苯胺和1-氟-2-硝基苯制備出呈橙色晶體狀的3，5-二氟-N-(2-硝基苯基)苯胺。MS(ESI) m/z 248.9([M-H]-)。
以與通用程序D步驟2類似的方式，由3，5-二氟-N-(2-硝基苯基)苯胺制備出呈灰白色固體狀的N-(3，5-二氟苯基)苯-1，2-二胺。MS(ESI) m/z 221.0([M+H]+)。HRMSC12H10F2N2+H+的計算值221.0885；實驗值(ESI，[M+H]+)221.0874。
以與通用程序D步驟3類似的方式，由N-(3，5-二氟苯基)苯-1，2-二胺制備出呈白色晶體狀的1-(3，5-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。MS(ESI)m/z 280.9([M-H]-)。
以與通用程序D步驟4類似的方式，由1-(3，5-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物和3-溴-1-丙醇制備出呈無色粘稠液體狀的1-(3-溴丙基)-3-(3，5-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。
以與通用程序D步驟5類似的方式，由1-(3-溴丙基)-3-(3，5-二氟苯基)-1，3-二氫-2.1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制備出呈白色晶體狀的3-[3-(3，5-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺鹽酸鹽。MS(ESI)m/z 354.1([M+H]+)。
實例513-[3-(2，5-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺鹽酸鹽
以與通用程序D步驟1類似的方式，由2，5-二氟苯胺和1-氟-2-硝基苯制備出呈橙色晶體狀的2，5-二氟-N-(2-硝基苯基)苯胺。MS(ESI) m/z 250.9([M+H]+)。
以與通用程序D步驟2類似的方式，由2，5-二氟-N-(2-硝基苯基)苯胺制備出呈灰白色固體狀的N-(2，5-二氟苯基)苯-1，2-二胺。MS(ESI)m/z 221.0([M+H]+)。HRMSC12H10F2N2+H+的計算值221.0885；實驗值(ESI，[M+H]+)221.0898。
以與通用程序D步驟3類似的方式，由N-(2，5-二氟苯基)苯-1，2-二胺制備出呈白色晶體狀的1-(2，5-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。MS(ESI)m/z 280.9([M-H]-)。
以與通用程序D步驟4類似的方式，由1-(2，5-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物和3-溴-1-丙醇制備出呈無色粘稠液體狀的1-(3-溴丙基)-3-(2，5-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。MS(ESI)m/z 338.9([M+H-SO2]+)。
以與通用程序D步驟5類似的方式，由1-(3-溴丙基)-3-(2，5-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制備出呈白色晶體狀的3-[3-(2，5-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺鹽酸鹽。MS(ESI)m/z 354.1([M+H]+)。
實例523-{2，2-二氧代-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基}-N-甲基丙-1-胺鹽酸鹽
以與通用程序D步驟1類似的方式，由3-(三氟甲氧基)苯胺和1-氟-2-硝基苯制備出呈橙色油狀物的2-硝基-N-[3-(三氟甲氧基)苯基]苯胺。MS(ESI)m/z 298.7([M+H]+)。
以與通用程序D步驟2類似的方式，由2-硝基-N-[3-(三氟甲氧基)苯基]苯胺制備出呈灰白色固體狀的N-[3-(三氟甲氧基)苯基]苯-1，2-二胺。MS(ESI)m/z 269.0([M+H]+)。HRMSC13H11F3N2O+H+的計算值269.0896；實驗值(ESI，[M+H]+)，269.0908。
以與通用程序D步驟3類似的方式，由N-[3-(三氟甲氧基)苯基]苯-1，2-二胺制備出呈白色晶體狀的1-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。MS(ESI)m/z 328.8([M-H]-)。
以與通用程序D步驟4類似的方式，由1-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物和3-溴-1-丙醇制備出呈無色粘稠液體狀的1-(3-溴丙基)-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。MS(ESI)m/z 387.0([M+H-SO2]+)。
以與通用程序D步驟5類似的方式，由1-(3-溴丙基)-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制備出呈白色晶體狀的3-{2，2-二氧代-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基}-N-甲基丙-1-胺鹽酸鹽。MS(ESI) m/z 402.1([M+H]+)。
實例533-{2，2-二氧代-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基}-N-甲基丙-1-胺鹽酸鹽
以與通用程序D步驟1類似的方式，由2-(三氟甲氧基)苯胺和1-氟-2-硝基苯制備出呈橙色油狀物的2-硝基-N-[2-(三氟甲氧基)苯基]苯胺。MS(ESI)m/z 298.7([M+H]+)。HRMSC13H9F3N2O3+H+的計算值299.0638；實驗值(ESI，[M+H]+)，299.0648。
以與通用程序D步驟2類似的方式，由2-硝基-N-[2-(三氟甲氧基)苯基]苯胺制備出呈灰白色固體狀的N-[2-(三氟甲氧基)苯基]苯-1，2-二胺。MS(ESI) m/z 269.0([M+H]+)。HRMSC13H11F3N2O+H+的計算值269.0896；實驗值(ESI，[M+H]+)，269.0882。
以與通用程序D步驟3類似的方式，由N-[2-(三氟甲氧基)苯基]苯-1，2-二胺制備出呈白色晶體狀的1-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。MS(ESI)m/z 328.8([M-H]-)。
以與通用程序D步驟4類似的方式，由1-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物和3-溴-1-丙醇制備出呈無色粘稠液體狀的1-(3-溴丙基)-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。MS(ESI) m/z 387.0([M+H-SO2]+)。
以與通用程序D步驟5類似的方式，由1-(3-溴丙基)-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制備出呈白色晶體狀的2-{2，2-二氧代-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基}-N-甲基丙-1-胺鹽酸鹽。MS(ESI) m/z 402.1([M+H]+)。
實例543-{2，2-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基}-N-甲基丙-1-胺鹽酸鹽
以與通用程序D步驟1類似的方式，由3-(三氟甲基)苯胺和1-氟-2-硝基苯制備出呈橙色晶體狀的(2-硝基苯基)[3-(三氟甲基)苯基]胺。MS(ESI)m/z 282.8([M+H]+)。
以與通用程序D步驟2類似的方式，由(2-硝基苯基)[3-(三氟甲基)苯基]胺制備出呈灰白色固體狀的N-[3-(三氟甲基)苯基]苯-1，2-二胺。MS(ESI)m/z 252.9([M+H]+)。HRMSC13H11F3N2+H+的計算值253.0947；實驗值(ESI，[M+H]+)253.0963。
以與通用程序D步驟3類似的方式，由N-[3-(三氟甲基)苯基]苯-1，2-二胺制備出呈白色晶體狀的1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。MS(ESI)m/z 312.8([M-H]-)。
以與通用程序D步驟4類似的方式，由1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物和3-溴-1-丙醇制備出呈無色粘稠液體狀的1-(3-溴丙基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。
以與通用程序D步驟5類似的方式，由1-(3-溴丙基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制備出呈白色晶體狀的3-{2，2-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基}-N-甲基丙-1-胺鹽酸鹽。MS(ESI)m/z 386.1([M+H]+)。
實例553-[3-(2-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺鹽酸鹽
以與通用程序D步驟1類似的方式，由2-氯苯胺和1-氟-2-硝基苯制備出呈橙色晶體狀的2-氯-N-(2-硝基苯基)苯胺。MS(ESI)m/z 248.8([M+H]+)。
以與通用程序D步驟2類似的方式，由2-氯-N-(2-硝基苯基)苯胺制備出呈灰白色固體狀的N-(2-氯苯基)苯-1，2-二胺。MS(ESI)m/z 219.0([M+H]+)。HRMSC12H11ClN2+H+的計算值219.0684；實驗值(ESI，[M+H]+)219.0693。
以與通用程序D步驟3類似的方式，由N-(2-氯苯基)苯-1，2-二胺制備出呈白色晶體狀的1-(2-氯苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。MS(ESI)m/z 278.8([M-H]-)。
以與通用程序D步驟4類似的方式，由1-(2-氯苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物和3-溴-1-丙醇制備出呈無色粘稠液體狀的1-(3-溴丙基)-3-(2-氯苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。MS(ESI)m/z 336.9([M+H-SO2]+)。
以與通用程序D步驟5類似的方式，由1-(3-溴丙基)-3-[2-氯苯基]-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制備出呈白色晶體狀的3-[3-(2-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺鹽酸鹽。MS(ESI)m/z 351.9([M+H]+)。
實例563-[3-(3-溴苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺鹽酸鹽
以與通用程序D步驟1類似的方式，由3-溴苯胺和1-氟-2-硝基苯制備出呈橙色晶體狀的N-(3-溴苯基)-2-硝基苯胺。MS(EI)m/z 291.9(M+·)。HRMSC12H9BrN2O2的計算值291.9847；實驗值(EI，M+)291.9841。
以與通用程序D步驟2類似的方式，由N-(3-溴苯基)-2-硝基苯胺制備出呈灰白色固體狀的N-(3-溴苯基)苯-1，2-二胺。MS(ESI)m/z 262.8([M+H]+)。HRMSC12H11BrN2+H+的計算值263.0178；實驗值(ESI，[M+H]+)263.0185。
以與通用程序D步驟3類似的方式，由N-(3-溴苯基)苯-1，2-二胺制備出呈白色晶體狀的1-(3-溴苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。
MS(ESI)m/z 322.8([M-H]-)。
以與通用程序D步驟4類似的方式，由1-(3-溴苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物和3-溴-1-丙醇制備出呈無色粘稠液體狀的1-(3-溴丙基)-3-(3-溴苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。MS(ESI)m/z 380.9([M+H-SO2]+)。
以與通用程序D步驟5類似的方式，由1-(3-溴丙基)-3-[3-溴苯基]-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制備出呈白色晶體狀的3-[3-(3-溴苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺鹽酸鹽。MS(ESI)m/z 396.0([M+H]+)。
實例572-[3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙胺
步驟1在氮氣下，將偶氮二甲酸二異丙酯(0.50mL，2.57mmol)添加到1-(4-氯苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.60g，2.14mmol)、2-溴-乙醇(0.15mL，2.14mmol)、三苯基膦(0.67g，2.57mmol)于無水THF(21mL)中的溶液中。室溫下將溶液攪拌整夜。在真空中濃縮反應(yīng)物，得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物預(yù)先吸附到硅藻土上，并經(jīng)由艾斯克色譜儀(雷迪色譜柱，二氧化硅，己烷中的5-50％乙酸乙酯梯度)純化，得到0.70g(84％)1-(2-溴乙基)-3-(4-氯苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。熔點86-89℃。HPLC純度在210-370nm下100％，10.6分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
步驟2以與實例19步驟2類似的方式，在60℃下將1-(2-溴乙基)-3-(4-氯苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(68mg，0.17mmol)和氨(10mL，約7N于甲醇中)攪拌整夜。純化后，提供14mg(25％)2-[3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙胺。用乙醚中的1.0M HCl處理游離堿，得到6mg HCl鹽。HRMSC14H14ClN3O2S+H+的計算值324.05680；實驗值(ESI，[M+H]+)324.0566。HPLC純度在210-370nm下91.9％，7.4分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例582-[3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基乙胺
以與實例20類似的方式，將1-(2-溴乙基)-3-(4-氯苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(68mg，0.17mmol)和甲胺(15mL，8M于乙醇中)攪拌16小時。純化后，提供31mg(53％)2-[3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基乙胺。用乙醚中的1.0M HCl處理得到3mg鹽。HRMSC15H16ClN3O2S+H+的計算值338.07245；實驗值(ESI，[M+H]+)338.0727。HPLC純度在210-370nm下100％，7.4分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例591-(嗎啉-2-基甲基)-3-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物鹽酸鹽
步驟1在冰浴中，將1-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(實例5步驟1，246mg，1.00mmol)、2-(羥基甲基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯(228mg，1.05mmol，1.05當(dāng)量)和三苯基膦(289mg，1.10mmol，1.1當(dāng)量)于四氫呋喃(5mL)中的混合物冷卻到0℃。經(jīng)由注射器逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯(0.22mL，1.1mmol，1.1當(dāng)量)。在加溫到室溫的同時，將反應(yīng)混合物攪拌整夜。減壓下去除溶劑，并通過艾斯克快速柱色譜(硅膠，3-30％乙酸乙酯/己烷)純化殘余物，得到398mg(89％)呈白色泡沫狀的2-[(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)甲基]嗎啉-4-甲酸叔丁酯。MS(ESI)m/z 445.9([M+H]+)。
步驟2向2-[(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)甲基]嗎啉-4-甲酸叔丁酯(385mg，0.864mmol)于甲醇(5mL)中的溶液中緩慢添加鹽酸的醚溶液(1M，10mL)。使混合物渦動20分鐘。在減壓下去除所有揮發(fā)性物質(zhì)。將白色沉淀再溶解于最少量甲醇(約1mL)中。添加異丙基醚，直到溶液略為渾濁。在冷凍器中將混合物冷卻到-30℃。通過傾析收集所形成的白色固體，用己烷洗滌并在真空中干燥，得到327mg(99％)呈白色粉末狀的1-(嗎啉-2-基甲基)-3-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物鹽酸鹽。MS(ESI)m/z 345.9([M+H]+)。
實例601-[(2R)-嗎啉-2-基甲基]-3-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物鹽酸鹽
步驟1將外消旋1-(嗎啉-2-基甲基)-3-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物鹽酸鹽(實例59，164mg，0.429mmol)溶解于甲醇(4mL)中。將500μL所得溶液反復(fù)注射到超臨界流體色譜儀上，且使用下文所述條件單獨收集所拆分的基線對映異構(gòu)體。在相同超臨界流體色譜條件下，使用科洛西爾(Chiralcel)OJ-H 5u，250mm×4.6mm ID柱，在2.0mL/min流速下使用分析型超臨界流體色譜儀(伯格儀器公司(BergerInstruments，Inc.)，特拉華州紐瓦克(Newark，DE))測定各對映異構(gòu)體的手性純度。發(fā)現(xiàn)兩種對映異構(gòu)體都為大于99.9％對映異構(gòu)純。
SFC儀器 伯格穆提格雷姆制備型SFC(伯格儀器公司，特拉華州紐瓦克) 柱 科洛西爾(Chiralcel)OJ-H；5u；250mm L×20mm ID(手性技術(shù)公 司(Chiral Technologies，Inc)，美國賓西法尼亞州?？怂诡D(Exton，PA， USA)) 柱溫 35℃ SFC調(diào)節(jié)劑15％ MeOH/85％ CO2，具有0.2％ DEA 流速 50mL/min 出口壓力 100巴(bar) 檢測器 220nm下UV檢測 步驟2用鹽酸的醚溶液(1M，0.2mL，0.2mmol)處理作為上文手性HPLC分離的第1峰分離的1-[(2R)-嗎啉-2-基甲基]-3-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物于二氯甲烷(3mL)中的溶液。向所得溶液中添加己烷，直到形成白色粉末，收集所述白色粉末，用己烷洗滌并在真空中干燥，得到44mg(27％)1-[(2R)-嗎啉-2-基甲基]-3-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物鹽酸鹽。任意指定絕對立體化學(xué)。MS(ESI)m/z 346.2([M+H]+)。
實例611-[(2S)-嗎啉-2-基甲基]-3-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物鹽酸鹽
以與實例60類似的方式，由外消旋1-(嗎啉-2-基甲基)-3-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物鹽酸鹽(實例59)制備呈白色粉末形式的1-[(2S)-嗎啉-2-基甲基]-3-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物鹽酸鹽，其是作為手性HPLC分離的第2峰分離(實例60，步驟1)。任意指定絕對立體化學(xué)。MS(ESI)m/z 346.2([M+H]+)。
實例621-[(4-甲基嗎啉-2-基)甲基]-3-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物鹽酸鹽
向1-(嗎啉-2-基甲基)-3-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物鹽酸鹽(實例59，76mg，0.20mmol)于甲醇(2mL)中的溶液中添加甲醛溶液(37％于水中，0.15mL)，并將混合物攪拌30分鐘。逐份添加氰基硼氫化鈉(38mg，0.60mmol，3當(dāng)量)并將混合物再攪拌3小時。緩慢添加飽和碳酸氫鈉水溶液(5mL)，隨后添加水(5mL)。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(2×15mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，干燥(無水硫酸鈉)并濃縮。通過艾斯克快速柱色譜(硅膠，0-10％甲醇/二氯甲烷)純化粗液體殘余物，得到70mg(98％)呈無色粘稠液體狀的1-[(4-甲基嗎啉-2-基)甲基]-3-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。將此游離堿溶解于二氯甲烷(3mL)中并用鹽酸的醚溶液(1M，0.3mL，0.3mmol)處理。向所得溶液中添加己烷，直到形成白色粉末，收集所述白色粉末，用己烷洗滌并在真空中干燥，得到76mg(96％)1-[(4-甲基嗎啉-2-基)甲基]-3-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物鹽酸鹽。MS(ESI)m/z 360.2([M+H]+)。
實例653-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺
根據(jù)通用程序C，使用1-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物和(3-羥基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯制備此化合物。
MS(ESI)m/z 322.1026 HPLC純度在210-370nm下98.7％，6.6分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例66N-乙基-3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺
根據(jù)通用程序A制備此化合物。
MS(ESI)m/z 350.135 HPLC純度在210-370nm下100％，7.0分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例674-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-1-胺
步驟1向經(jīng)攪拌的1-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(770mg，2.91mmol)和碳酸銫(1.42g，4.37mmol)于無水二甲基甲酰胺中的溶液中添加1，4-二溴丁烷(1.72mL，14.6mmol)，并在室溫下，在氮氣下將溶液攪拌18小時。將反應(yīng)物轉(zhuǎn)移到具有乙酸乙酯的分液漏斗中，并用飽和氯化銨溶液、水、鹽水洗滌，并干燥(MgSO4)，過濾，去除溶劑并將物質(zhì)吸附到二氧化硅上，且使用柱色譜(艾斯克己烷中的0-20％乙酸乙酯)純化，得到呈澄清油狀物的1-(4-溴丁基)-3-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(960mg，83％產(chǎn)率)。
步驟2根據(jù)通用程序A，由1-(4-溴丁基)-3-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制備4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-1-胺。
MS(ESI) m/z 335.0552 HPLC純度在210-370nm下100％，10.2分鐘；斯特拉RP18，9.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(碳酸氫銨緩沖液，pH＝9.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例684-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-1-胺
根據(jù)通用程序A，使用1-(4-溴丁基)-3-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制備4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-1-胺。
MS(ESI) m/z 350.13331 HPLC純度在210-370nm下100％，7.1分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例693-[3-(2-氯-4-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺鹽酸鹽
步驟1以與實例6步驟1類似的方式，由2-氯-4-氟苯胺(5.0g，34.5mmol)和2-氟硝基苯(4.9g，34.5mmmol)制備出5.2gN-(2-氯-4-氟苯基)-N-(2-硝基苯基)胺。
MS(ES)m/z 266.8 步驟2將N-(2-氯-4-氟苯基)-N-(2-硝基苯基)胺(4.0g，15.0mmol)溶解于乙醇(50mL)中并添加10％鈀/活性碳(250mg)。在氫氣氛(50psi)下將混合物振蕩2小時。使混合物濾過硅藻土墊并濃縮，得到N-(2-氯-4-氟苯基)苯-1，2-二胺(3.3g)，將其繼續(xù)直接用于下一步驟中。
步驟3以與通用程序A步驟1類似的方式，用磺酰胺(2.5g，26.0mmol)處理N-(2-氯-4-氟苯基)苯-1，2-二胺(4.1g，17.3mmol)，提供1-(2-氯-4-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(2.1g)。MS(ESI)m/z 296.8(M-H)-。
步驟4以與通用程序A步驟2類似的方式，用三苯基膦(0.36g，1.4mmol)、3-溴丙醇(0.18g，1.4mmol)和偶氮二甲酸二異丙酯(0.28g，1.4mmol)處理1-(2-氯-4-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.25g，0.85mmol)，提供1-(3-溴丙基)-3-(2-氯-4-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.22g)。
步驟5以與通用程序A步驟3類似的方式，用甲胺處理1-(3-溴丙基)-3-(2-氯-4-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.20g，0.46mmol)，提供3-[3-(2-氯-4-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺鹽酸鹽(0.18g)。
HRMSC16H17ClFN3O2S+H+的計算值370.07868；實驗值(ESI，[M+H]+)370.0788 HPLC純度在210-370nm下96.7％，7.4分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例703-[3-(2-氯-4-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺鹽酸鹽
步驟1以與通用程序A步驟2類似的方式，用三苯基膦(0.36g，1.4mmol)、3-BOC氨基丙醇(0.25g，1.4mmol)和偶氮二甲酸二異丙酯(0.28g，1.4mmol)處理1-(2-氯-4-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.25g，0.85mmol)(參看實例69，步驟3)，提供0.19g產(chǎn)物，將其原樣用于下一步驟中。
步驟2將從步驟1分離的殘余物溶解于乙醚∶甲醇(10∶1)中并添加2mL于乙醚中的2N HCl。使溶液靜置16小時，此后通過過濾收集固體，提供0.16g 3-[3-(2-氯-4-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺鹽酸鹽。
HRMSC15H15ClFN3O2S+H+的計算值356.06303；實驗值(ESI，[M+H]+)356.0631。HPLC純度在210-370nm下99.3％，7.4分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例711-(2-氯-4-氟苯基)-3-{2-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物
步驟1以與通用程序A步驟2類似的方式，用三苯基膦(0.36g，1.4mmol)、2-溴乙醇(0.16g，1.4mmol)和偶氮二甲酸二異丙酯(0.28g，1.4mmol)處理1-(2-氯-4-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.33g，1.1mmol)(參看實例69步驟3)，提供0.30g1-(2-溴乙基)-3-(2-氯-4-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。
HRMSC14H11BrClFN2O2S的計算值403.93971；實驗值(EI，M+)403.9386。
步驟2將0.20g(0.5mmol)1-(2-溴乙基)-3-(2-氯-4-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物、0.09g(0.75mmol)順-2，6-二甲基哌嗪和0.35g(1mmol)碳酸銫溶解于乙醇中，并加熱到90℃歷時30小時。在此時間結(jié)束時，濃縮溶液并將殘余物放于硅膠墊上，首先用20％乙酸乙酯∶己烷隨后用90％氯仿∶甲醇洗脫。濃縮氯仿洗脫液并將殘余物溶解于乙醇中，此后添加2mL于乙醚中的2N HCl。將溶液濃縮到較小體積并用乙醚濕磨，且通過過濾移出固體，提供0.11g 1-(2-氯-4-氟苯基)-3-{2-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物二鹽酸鹽。
MS(ES)m/z 438.9； HPLC純度在210-370nm下95.9％，9.6分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(碳酸氫銨緩沖液，pH＝9.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
HRMSC20H24ClFN4O2S+H+的計算值439.13653；實驗值(ESI，[M+H]+)439.1368。
實例721-(2-氯-4-氟苯基)-3-{2-哌嗪-1-基乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物
步驟1以與通用程序A步驟2類似的方式，用三苯基膦(0.46g，1.5mmol)、4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.33g，1.4mmol)和偶氮二甲酸二異丙酯(0.32g，1.5mmol)處理1-(2-氯-4-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.35g，1.2mmol)，提供0.30g油狀物，將其原樣用于下一步驟中。
步驟2以與實例70步驟2類似的方式，將0.3g步驟1的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成0.29g 1-(2-氯-4-氟苯基)-3-{2-哌嗪-1-基乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物二鹽酸鹽。
MS(ES)m/z 410.9；HPLC純度在210-370nm下98.8％，9.0分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(碳酸氫銨緩沖液，pH＝9.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘；HRMSC18H20ClFN4O2S+H+的計算值411.10523；實驗值(ESI，[M+H]+)411.1066。
實例733-[3-(4-氟-2-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺
步驟1以與實例6步驟1類似的方式，由4-氟-2-甲基苯胺(4.8g，30.9mmol)和2-氟硝基苯(4.3g，30.9mmol)制備出4.6gN-(4-氟-2-甲基苯基)-N-(2-硝基苯基)胺。MS(ES)m/z 266.8 步驟2以與實例69步驟2類似的方式，使N-(4-氟-2-甲基苯基)-N-(2-硝基苯基)胺(4.6g，18.7mmol)進(jìn)行氫化，得到N-(4-氟-2-甲基苯基)苯-1，2-二胺(4.1g)，將其繼續(xù)直接用于下一步驟中。
步驟3以與通用程序A步驟1類似的方式，用磺酰胺(1.9g，19.6mmol)處理N-(4-氟-2-甲基苯基)苯-1，2-二胺(3.5g，15.1mmol)，提供1-(4-氟-2-甲基苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(1.5g)。
步驟4以與通用程序A步驟2類似的方式，用三苯基膦(0.46g，1.7mmol)、3-溴丙醇(0.24g，1.7mmol)和偶氮二甲酸二異丙酯(0.35g，1.4mmol)處理1-(4-氟-2-甲基苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.31g，1.1mmol)，提供1-(3-溴丙基)-3-(4-氟-2-甲基苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.25g)。
步驟5以與通用程序A步驟3類似的方式，用甲胺處理1-(3-溴丙基)-3-(4-氟-2-甲基苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.20g，0.46mmol)，提供3-[3-(4-氟-2-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺(0.15g)。HPLC純度在210-370nm下96.3％，7.6分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。HRMSC17H20FN3O2S+H+的計算值350.13330；實驗值(ESI，[M+H]+)350.1336。
實例743-[3-(4-氟-2-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺
步驟1以與通用程序A步驟2類似的方式，用三苯基膦(0.36g，1.4mmol)、3-boc氨基丙醇(0.25g，1.4mmol)和偶氮二甲酸二異丙酯(0.28g，1.4mmol)處理1-(4-氟-2-甲基苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.25g，0.90mmol)，提供0.23g產(chǎn)物，將其原樣用于下一步驟中。
步驟2將從步驟1分離的殘余物溶解于乙醚∶甲醇(10∶1)中并添加2mL于乙醚中的2N HCl。使溶液靜置16小時，此后通過過濾收集固體，提供0.16g3-[3-(4-氟-2-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺鹽酸鹽。
HPLC純度在210-370nm下89.8％，7.5分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
HRMSC16H18FN3O2S+H+的計算值336.11765；實驗值(ESI，[M+H]+)336.118。
實例751-(4-氟-2-甲基苯基)-3-{2-哌嗪-1-基乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物
步驟1以與通用程序A步驟2類似的方式，用三苯基膦(0.46g，1.5mmol)、4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.33g，1.4mmol)和偶氮二甲酸二異丙酯(0.32g，1.5mmol)處理1-(4-氟-2-甲基苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.35g，1.3mmol)，提供0.31g油狀物，將其原樣用于下一步驟中。
步驟2以與實例72步驟2類似的方式，將0.3g步驟1的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成0.29g1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-{2-哌嗪-1-基乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物二鹽酸鹽。
MS(ES)m/z 391.0； HPLC純度在210-370nm下98.6％，9.2分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(碳酸氫銨緩沖液，pH＝9.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
HRMSC19H23FN4O2S+H+的計算值391.15985；實驗值(ESI，[M+H]+)391.1604。
實例761-(4-氟-2-甲基苯基)-3-{2-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物
步驟1以與通用程序A步驟2類似的方式，用三苯基膦(0.46g，1.5mmol)、2-溴乙醇(0.21g，1.4mmol)和偶氮二甲酸二異丙酯(0.35g，1.7mmol)處理1-(4-氟-2-甲基苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.35g，1.3mmol)，提供0.32g1-(2-溴乙基)-3-(4-氟-2-甲基苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。HRMSC15H14BrFN2O2S的計算值383.99434；實驗值(EI，M+)383.9958。
步驟2將0.19g(0.5mmol)1-(2-溴乙基)-3-(4-氟-2-甲基苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物、0.09g(0.75mmol)順-2，6-二甲基哌嗪和0.35g(1mmol)碳酸銫溶解于乙醇中，并加熱到90℃歷時30小時。在此時間結(jié)束時，濃縮溶液并將殘余物放于硅膠墊上，首先用20％乙酸乙酯∶己烷隨后用90％氯仿∶甲醇洗脫。濃縮氯仿洗脫液并將殘余物溶解于乙醇中，此后添加2mL于乙醚中的2N HCl。將溶液濃縮到較小體積并用乙醚濕磨，且通過過濾移出固體，提供0.11g1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-{2-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物二鹽酸鹽。
MS(ES)m/z 419.2； HPLC純度在210-370nm下93.4％，9.8分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(碳酸氫銨緩沖液，pH＝9.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
HRMSC21H27FN4O2S+H+的計算值419.19115；實驗值(ESI，[M+H]+)419.1921。
實例773-[3-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺
步驟1以與實例6步驟1類似的方式，由4-氟-2-甲氧基苯胺(4.3g，30.9mmol)和2-氟硝基苯(4.3g，30.9mmmol)制備出4.1gN-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-(2-硝基苯基)胺。
步驟2以與實例69步驟2類似的方式，使N-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-(2-硝基苯基)胺(4.2g，18.7mmol)進(jìn)行氫化，得到N-(4-氟-2-甲氧基苯基)苯-1，2-二胺(3.5g)，將其繼續(xù)直接用于下一步驟中。
步驟3以與通用程序A步驟1類似的方式，用磺酰胺(1.5g，16.3mmol)處理N-(4-氟-2-甲基苯基)苯-1，2-二胺(3.2g，10.8mmol)，提供1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(1.3g)。
MS(ES)m/z 294.8； HRMSC13H11FN2O3S-H+的計算值293.04017；實驗值(ESI，[M+H]-)293.0392 步驟4以與通用程序A步驟2類似的方式，用三苯基膦(0.46g，1.7mmol)、3-溴丙醇(0.24g，1.7mmol)和偶氮二甲酸二異丙酯(0.35g，1.4mmol)處理1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.41g，1.4mmol)，提供1-(3-溴丙基)-3-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.35g)。
步驟5以與通用程序A步驟3類似的方式，用甲胺處理1-(3-溴丙基)-3-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.20g，0.48mmol)，提供3-[3-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺鹽酸鹽(0.15g)。
HPLC純度在210-370nm下96.8％，7.0分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
HRMSC17H20FN3O3S+H+的計算值366.12822；實驗值(ESI，[M+H]+)366.1283。
實例781-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3-{2-哌嗪-1-基乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物
步驟1以與通用程序A步驟2類似的方式，用三苯基膦(0.46g，1.5mmol)、4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.33g，1.4mmol)和偶氮二甲酸二異丙酯(0.32g，1.5mmol)處理1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.41g，1.4mmol)(參見實例SABA9步驟3)，提供0.32g油狀物，將其原樣用于下一步驟中。
步驟2以與實例72步驟2類似的方式，將0.3g步驟1的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成0.30g 1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3-{2-哌嗪-1-基乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物二鹽酸鹽。
HPLC純度在210-370nm下100.0％，7.2分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
HRMSC19H23FN4O3S+H+的計算值407.15476；實驗值(ESI，[M+H]+)407.1552。
實例791-[2-(2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)乙基]-3-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物
步驟1以與實例76步驟2類似的方式，由0.15g(0.42mmol)1-(2-溴乙基)-3-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(參看實例127，步驟1)和0.125g(0.63mmol)(1-S，4S-(-)-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯制備出0.051g呈油狀物的1-[2-(2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1.]庚-2-基)乙基]-3-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物-4-甲酸叔丁酯，將其用于下一步驟中。
步驟2以與實例72步驟2類似的方式，由叔丁基-1-[2-(2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)乙基]-3-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物-4-甲酸酯制備1-[2-(2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)乙基]-3-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二鹽酸鹽。
MS(ES)m/z 371.2； HPLC純度在210-370nm下100.0％，7.0分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例805-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]戊-1-胺的制備 步驟1以與通用程序A步驟1類似的方式，用磺酰胺(0.58g，6.0mmol)處理N-(2-氟苯基)苯-1，2-二胺(1.0g，5.0mmol)，提供0.52g(40％)1-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。HRMSC12H9FN2O2S+Na+的計算值287.02609；實驗值(ESI，[M+Na]+)287.0263；HPLC純度在210-370nm下100.0％，8.4分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
步驟2以與實例18步驟1類似的方式，用碳酸銫(0.37g，1.1mmol)和1，5二溴戊烷(0.62mL，4.5mmol)處理1-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.30g，1.1mmol)，制備出0.32g(69％)1-(5-溴戊基)-3-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。HRMSC17H18BrFN2O2S+H+的計算值413.03291；實驗值(ESI，[M+H]+)413.0；HPLC純度在210-370nm下100.0％，10.9分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
步驟3以與實例2類似的方式，用氨(10mL)處理1-(5-溴戊基)-3-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.08g，0.19mmol)，提供0.06g(98％)5-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]戊-1-胺。MS(ES)m/z 350.0；HRMSC17H20FN3O2S+H+的計算值350.13330；實驗值(ESI，[M+H]+)350.1338；HPLC純度在210-370nm下96.3％，8.6分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(碳酸氫銨緩沖液，pH＝9.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。

實例815-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基戊-1-胺的制備 以與通用程序A步驟3類似的方式，用甲胺(10mL)處理1-(5-溴戊基)-3-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.08g，0.19mmol)，提供0.06g(94％)5-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基戊-1-胺。MS(ES) m/z364.0；HRMSC18H22FN3O2S+H+的計算值364.14895；實驗值(ESI，[M+H]+)364.1494；HPLC純度在210-370nm下100.0％，8.7分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(碳酸氫銨緩沖液，pH＝9.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。

實例825-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，N-二甲基戊-1-胺的制備 以與通用程序A步驟3類似的方式，用二甲胺(10mL)處理1-(5-溴戊基)-3-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.08g，0.19mmol)，提供0.06g(94％)5-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，N-二甲基戊-1-胺。MS(ES)m/z 377.5；HRMSC19H24FN3O2S+H+的計算值378.16460；實驗值(ESI，[M+H]+)378.1649；HPLC純度在210-370nm下96.8％，9.7分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(碳酸氫銨緩沖液，pH＝9.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。

實例832-{2-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧基}乙胺的制備 步驟1以與通用程序A步驟1類似的方式，用磺酰胺(0.58g，6.0mmol)處理N-(2-氟苯基)苯-1，2-二胺(1.0g，5.0mmol)，提供0.52g(40％)1-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。HRMSC12H9FN2O2S+Na+的計算值287.02609；實驗值(ESI，[M+Na]+)287.0263；HPLC純度在210-370nm下100.0％，8.4分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
步驟2以與實例18步驟1類似的方式，用碳酸銫(0.27g，0.83mmol)和1-溴-2-(2-溴-乙氧基)-乙烷(0.03mL，3.3mmol)處理1-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.22g，0.83mmol)，提供0.23g(67％)1-[2-(2-溴乙氧基)乙基]-3-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。HRMSC16H16BrFN2O3S+H+的計算值415.01218；實驗值(ESI，[M+H]+)415.0127；HPLC純度在210-370nm下100.0％，10.1分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
步驟3以與實例2類似的方式，用氨(10mL)處理1-[2-(2-溴乙氧基)乙基]-3-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.07g，0.16mmol)，制備出0.04g(71％)2-{2-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧基}乙胺。MS(ES)m/z 351.9；HRMSC16H18FN3O3S+H+的計算值352.11257；實驗值(ESI，[M+H]+)352.1128；HPLC純度在210-370nm下100.0％，8.1分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(碳酸氫銨緩沖液，pH＝9.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。

實例842-{2-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧基}-N-甲基乙胺的制備 以與通用程序A步驟3類似的方式，用甲胺(10mL)處理1-[2-(2-溴乙氧基)乙基]-3-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.07g，0.16mmol)，提供0.05g(95％)2-{2-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧基}-N-甲基乙胺。MS(ES)m/z 366.0；HRMSC17H20FN3O3S+H+的計算值366.12822；實驗值(ESI，[M+H]+)；366.1285；HPLC純度在210-370nm下100.0％，8.4分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(碳酸氫銨緩沖液，pH＝9.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。

實例852-{2-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧基}-N，N-二甲基乙胺的制備 以與通用程序A步驟3類似的方式，用二甲胺(10mL)處理1-[2-(2-溴乙氧基)乙基]-3-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.07g，0.16mmol)，提供0.05g(95％)2-{2-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧基}-N，N-二甲基乙胺。MS(ES)m/z 380.0；HRMSC18H22FN3O3S+H+的計算值380.14387；實驗值(ESI，[M+H]+)380.1443；HPLC純度在210-370nm下98.1％，9.1分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(碳酸氫銨緩沖液，pH＝9.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。

步驟861-{2-[2-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基]乙基}-3-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物的制備 以與通用程序A步驟3類似的方式，用2，6-二甲基-哌嗪(0.06g，0.54mmol)處理1-[2-(2-溴乙氧基)乙基]-3-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.07g，0.18mmol)，提供0.07g(92％)1-{2-[2-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基]乙基}-3-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。MS(ES)m/z 449.0；HRMSC22H29FN4O3S+H+的計算值449.20171；實驗值(ESI，[M+H]+)449.202；HPLC純度在210-370nm下98.4％，7.1分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。

步驟871-[5-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)戊基]-3-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物的制備 以與通用程序A步驟3類似的方式，用2，6-二甲基-哌嗪(0.06g，0.54mmol)處理1-(5-溴戊基)-3-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.07g，0.18mmol)，提供0.08g(88％)1-[5-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)戊基1-3-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。MS(ES)m/z 447.0；HRMSC23H31FN4O2S+H+的計算值447.22245；實驗值(ESI，[M+H]+)447.2234且HPLC純度在210-370nm下100.0％，7.9分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例88、89和904-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇
步驟1將1-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.45g，1.7mmol)溶解于四氫呋喃(20mL)中，且添加三苯基膦(0.54g，2mmol)，隨后添加3-丁烯-1-醇(0.16mL，1.87mmol)和偶氮二甲酸二異丙酯(0.39g，2mmol)。在23℃下將混合物攪拌18小時。濃縮混合物且經(jīng)由艾斯克色譜儀(雷迪色譜柱，二氧化硅，己烷中的0-50％乙酸乙酯梯度)純化，得到0.44g 1-(丁-3-烯基)-3-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。
HPLC純度在210-370nm下99.1％，8.7分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
步驟223℃下，將1-(丁-3-烯基)-3-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.44g，1.64mmol)溶解于CH2Cl2(10mL)中。添加3-氯過氧苯甲酸(3-chlorobenzoperoxoic acid)(1.02g，3.9mmol)且使混合物攪拌18小時，隨后過濾并濃縮。用EtOAc稀釋殘余物并用10％NaHCO3溶液隨后鹽水洗滌。用Na2SO4干燥后，濃縮溶液，隨后將300mg殘余物溶解于10mL MeNH2溶液(8M于EtOH中)中。將溶液在微波容器中于100℃下照射3分鐘。濃縮反應(yīng)混合物，隨后將其直接裝載于硅膠上，并經(jīng)由艾斯克色譜儀(雷迪色譜柱，二氧化硅，二氯甲烷中的0-10％7M氨/MeOH溶液梯度)純化，得到300mg外消旋4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇。
HRMSC17H15FN2O+H+的計算值366.1288；實驗值(ESI，[M+H]+)366.1279 HPLC純度在210-370nm下100％，6.9分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
步驟3將約300mg外消旋4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇溶解于4mL甲醇中。將200μL所得溶液反復(fù)注射到超臨界流體色譜儀上，且使用下文所述條件單獨收集所拆分的基線對映異構(gòu)體。在相同超臨界流體色譜條件下，使用am，250mm×4.6mm ID柱，在2.0mL/min流速下使用科洛派克AS-H5(Chiralpak AS-H 5)分析型超臨界流體色譜儀(伯格儀器公司(Berger Instruments，Inc.)，特拉華州紐瓦克(Newark，DE))測定各對映異構(gòu)體的手性純度。發(fā)現(xiàn)兩種對映異構(gòu)體都為大于99.9％對映異構(gòu)純。
SFC儀器 伯格穆提格雷姆制備型SFC(伯格儀器公司，特拉華州紐瓦克) 柱 克羅派克AS-H；5μm；250mm L×20mm ID(手性技術(shù)公司(Chiral Technologies，Inc)，賓西法尼亞州?？怂诡D(Exton，PA)) 柱溫 35℃ SFC調(diào)節(jié)劑18％ MeOHw 0.2％ DMEA 流速 50mL/min 出口壓力 100巴(bar) 檢測器 220nm下UV檢測 實例90(不對稱合成)(S)-4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇
步驟1向N1-(2-氟苯基)苯-1，2-二胺1(1g，5mmol)于甲醇(100mL)中的溶液中添加醛(0.72g，5mmol)，隨后乙酸(0.12mL，2mmol)和氰基硼氫化鈉(3.15g，50mmol)。在23℃下將反應(yīng)物攪拌8小時，隨后添加NaHCO3溶液(50mL)。用EtOAC(3×)萃取混合物且用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，干燥(Na2SO4)并濃縮。經(jīng)由HPLC(SFC，10％ MeOH于CO2中，20×250mm克羅馬斯CN(Kromasil CN))純化殘余物，得到0.74g(68％)呈澄清油狀物的所需產(chǎn)物2。
HPLC純度在210-370nm下99.4％，10.5分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
步驟2在0℃下，向2(0.53g，1.6mmol)于THF(20mL)中的溶液中逐滴添加三乙胺(0.68mL，4.8mmol)，隨后逐滴添加亞硫酰氯(0.17ml，2.4mmol)。使反應(yīng)物攪拌0.5小時，隨后用EtOAc稀釋并用水和鹽水洗滌。用Na2SO4干燥后，濃縮溶液，隨后經(jīng)由艾斯克色譜儀(雷迪色譜柱，二氧化硅，0-50％ EtOAc梯度)純化，得到0.56g(93％)呈澄清油狀物的3。
HRMSC19H21FN2O3S+H+的計算值377.1330；實驗值(ESI，[M+H]+)，377.1331 HPLC純度在210-370nm下53.4％(不穩(wěn)定)，3.7分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
步驟30℃下，將3(0.46g，1.22mmol)溶解于乙腈/水(1∶1，20mL)中。添加高碘酸鈉(0.39g，1.8mmol)，隨后添加RuCl3(H2O)x(11mg，催化)且將混合物攪拌1小時，隨后濾過硅藻土。將混合物用EtOAc稀釋，用水和鹽水洗滌，隨后用Na2SO4干燥并且濃縮。經(jīng)由艾斯克色譜儀(雷迪色譜柱，二氧化硅，0-50％ EtOAc梯度)純化殘余物，得到0.45g(94％)呈澄清油狀物的4。
HRMSC19H21FN2O4S+H+的計算值393.128；實驗值(ESI，[M+H]+)，393.1279 HPLC純度在210-370nm下100％，10分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
步驟423℃下，將4(0.425g，1.1mmol)溶解于THF(20mL)中。逐滴添加2NHCl(10mL)且將混合物攪拌4小時，隨后緩慢添加飽和NaHCO3溶液。用CH2Cl2(4×)萃取混合物且用鹽水洗滌合并的層，用Na2SO4干燥并濃縮。經(jīng)由艾斯克色譜儀(雷迪色譜柱，二氧化硅，0-100％ EtOAc梯度)純化殘余物，得到0.325g(85％)呈澄清油狀物的5。
HRMSC16H17FN2O4S+H+的計算值353.0966；實驗值(ESI，[M+H]+)，353.0969。HPLC純度在210-370nm下100％，7.9分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
步驟50℃下，將5(0.29g，0.82mmol)溶解于CH2Cl2(15mL)中。添加三乙胺(0.14mL，0.99mmol)，隨后添加對甲苯磺酰氯(0.17g，0.9mmol)。在0℃下將混合物攪拌1小時，隨后使其經(jīng)6小時加溫到23℃。用水、10％HCl溶液、NaHCO3和鹽水洗滌反應(yīng)物。用Na2SO4干燥并濃縮后，經(jīng)由艾斯克色譜儀(雷迪色譜柱，二氧化硅，0-60％ EtOAc梯度)純化殘余物，得到0.229g(55％)呈澄清油狀物的6。
HRMSC23H23FN2O6S2+H+的計算值507.1054；實驗值(ESI，[M+H]+)，507.1056。
HPLC純度在210-370nm下98.5％，10.1分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，Ph＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
步驟623℃下，將6(0.2g，0.4mmol)溶解于MeOH/THF(1∶1，10mL)中。添加碳酸鉀(0.06g，0.43mmol)且在23℃下將反應(yīng)物攪拌18小時，隨后用CH2Cl2(20mL)稀釋。將反應(yīng)物用水洗滌，用Na2SO4干燥，濃縮，且經(jīng)由艾斯克色譜儀(雷迪色譜柱，二氧化硅，0-50％ EtOAc梯度)純化，得到0.08g(60％)呈澄清油狀物的7。
HRMSC16H15FN2O3S+H+的計算值335.086；實驗值(ESI，[M+H]+)，335.0863。
HPLC純度在210-370nm下98.4％，9.1分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
步驟7將7(0.08g，0.23mmol)溶解于MeNH2溶液(8M于EtOH中，10mL)中。將溶液加熱到60℃歷時1小時。將反應(yīng)混合物冷卻并濃縮，隨后直接裝載到硅膠上并經(jīng)由艾斯克色譜儀(雷迪色譜柱，二氧化硅，MeOH/二氯甲烷中0-100％的10％ 7M氨梯度)純化，得到0.08g(95％)呈泡沫狀油狀物的8。將其溶解于CH2Cl2(5mL)中并添加HCl(4N于二噁烷中，0.11mL)。在23℃下攪拌30分鐘后，濃縮混合物，隨后將其再溶解于CH2Cl2(2mL)中，且添加叔丁基甲基醚，直到溶液接近渾濁。使溶液在23℃靜置數(shù)小時，直到形成晶體。通過過濾收集這些晶體，且在真空下干燥。
HRMSC16H15FN2O3S+H+的計算值366.1282；實驗值(ESI，[M+H]+)，366.1287。
HPLC純度在210-370nm下100％，6.8分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例911-氨基-4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2-醇
步驟123℃下，將1-(丁-3-烯基)-3-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.44g，1.64mmol)溶解于CH2Cl2(10mL)中。添加3-氯過氧苯甲酸(1.02g，3.9mmol)且使混合物攪拌18小時，隨后過濾并濃縮。用EtOAc稀釋殘余物并用10％NaHCO3溶液隨后鹽水洗滌。用Na2SO4干燥后，濃縮溶液，隨后將50mg殘余物溶解于2mL NH3溶液(7M于EtOH中)中。將溶液在微波容器中于100℃下照射3分鐘。濃縮反應(yīng)混合物，隨后將其直接裝載于硅膠上，并經(jīng)由艾斯克色譜儀(雷迪色譜柱，二氧化硅，二氯甲烷中的0-10％ 7M氨/MeOH溶液梯度)純化，得到20mg 1-氨基-4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2-醇。
HRMSC17H15FN2O+H+的計算值352.1131；實驗值(ESI，[M+H]+)352.1129 HPLC純度在210-370nm下89.4％，6.8分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例92(2R)-3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-2-甲基丙-1-胺
步驟1以與實例99步驟1類似的方式，由1-[(2S)-3-溴-2-甲基丙基]-3-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物、鄰苯二甲酰亞胺鉀和甲基肼制備(2R)-3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-2-甲基丙-1-胺，得到所需產(chǎn)物。
HRMSC17H15FN2O+H+的計算值336.1182；實驗值(ESI，[M+H]+)336.1178 HPLC純度在210-370nm下99.1％，7.0分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例93(2S)-3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-2-甲基丙-1-胺
步驟1以與實例99步驟1類似的方式，由1-[(2R)-3-溴-2-甲基丙基]-3-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物、鄰苯二甲酰亞胺鉀和甲基肼制備(2S)-3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-2-甲基丙-1-胺，得到所需產(chǎn)物。
HRMSC17H15FN2O+H+的計算值336.1182；實驗值(ESI，[M+H]+)336.1177 HPLC純度在210-370nm下100％，7.0分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例944-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2-胺
步驟1以與實例99步驟1類似的方式，由1-(3-溴丁基)-3-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物、鄰苯二甲酰亞胺鉀和甲基肼制備4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2-胺，得到所需產(chǎn)物。
HRMSC17H15FN2O+H+的計算值336.1182；實驗值(ESI，[M+H]+)336.118 HPLC純度在210-370nm下91.2％，7.0分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例953-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-1-胺
步驟1將1-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.2g，0.8mmol)溶解于四氫呋喃(10mL)中，且添加三苯基膦(0.54g，0.9mmol)，隨后添加4-溴丁-2-醇(0.14mL，0.9mmol)和偶氮二甲酸二異丙酯(0.18g，0.9mmol)。在23℃下將混合物攪拌18小時。濃縮混合物且經(jīng)由艾斯克色譜儀(雷迪色譜柱，二氧化硅，己烷中的0-50％乙酸乙酯梯度)純化，得到0.22g 1-(3-溴-1-甲基丙基)-3-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。
HRMSC17H15FN2O的計算值，準(zhǔn)確質(zhì)量398.0100；實驗值(ESI，[M+])398.0102 HPLC純度在210-370nm下96.4％，10.6分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
步驟2將1-(3-溴-1-甲基丙基)-3-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.04g，0.09mmol)溶解于2mL MeNH2溶液(8M于EtOH中)中。將溶液在微波容器中于100℃下照射3分鐘。濃縮反應(yīng)混合物，隨后將其直接裝載于硅膠上，并經(jīng)由艾斯克色譜儀(雷迪色譜柱，二氧化硅，二氯甲烷中的0-10％ 7M氨/MeOH溶液梯度)純化，得到44mg 3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-1-胺。
HRMSC17H15FN2O+H+的計算值350.1339；實驗值(ESI，[M+H]+)350.1335 HPLC純度在210-370nm下97％，7.2分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例964-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-2-胺
步驟1以與實例95步驟1類似的方式，由1-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物和3-溴丁-1-醇制備1-(3-溴丁基)-3-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物，得到0.27g所需產(chǎn)物。
HRMSC17H15FN2O的計算值，準(zhǔn)確質(zhì)量398.0100；實驗值(ESI，[M+])398.0106 HPLC純度在210-370nm下93.6％，10.7分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
步驟2以與實例95步驟2類似的方式，由1-(3-溴丁基)-3-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物和MeNH2溶液(8M于EtOH中)制備4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-2-胺，得到51mg所需產(chǎn)物。
HRMSC17H15FN2O+H+的計算值350.1339；實驗值(ESI，[M+H]+)350.1338 HPLC純度在210-370nm下100％，7.1分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例97(2R)-3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，2-二甲基丙-1-胺
步驟1以與實例95步驟1類似的方式，由1-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物和(S)-3-溴-2-甲基丙-1-醇制備1-[(2S)-3-溴-2-甲基丙基]-3-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物，得到0.26g所需產(chǎn)物。
HRMSC17H15FN2O的計算值，準(zhǔn)確質(zhì)量398.0100；實驗值(ESI，[M+])398.0111 HPLC純度在210-370nm下100％，10.7分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
步驟2以與實例95步驟2類似的方式，由1-[(2S)-3-溴-2-甲基丙基]-3-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物和MeNH2溶液(8M于EtOH中)制備(2R)-3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，2-二甲基丙-1-胺，得到65mg所需產(chǎn)物。
HRMSC17H15FN2O+H+的計算值350.1339；實驗值(ESI，[M+H]+)350.1335 HPLC純度在210-370nm下97.6％，7.1分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例98(2S)-3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，2-二甲基丙-1-胺
步驟1以與實例95步驟1類似的方式，由1-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物和(R)-3-溴-2-甲基丙-1-醇制備1-[(2R)-3-溴-2-甲基丙基]-3-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物，得到0.27g所需產(chǎn)物。
HRMSC17H15FN2O的計算值，準(zhǔn)確質(zhì)量398.0100；實驗值(ESI，[M+])398.0103 HPLC純度在210-370nm下100％，10.7分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
步驟2以與實例95步驟2類似的方式，由1-[(2R)-3-溴-2-甲基丙基]-3-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物和MeNH2溶液(8M于EtOH中)制備(2S)-3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，2-二甲基丙-1-胺，得到65mg所需產(chǎn)物。
HRMSC17H15FN2O+H+的計算值350.1339；實驗值(ESI，[M+H]+)350.1337 HPLC純度在210-370nm下98.1％，7.1分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例993-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-1-胺
步驟1在微波容器中，將1-(3-溴-1-甲基丙基)-3-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.1g，0.25mmol)溶解于二甲基甲酰胺(2mL)中，并添加鄰苯二甲酰亞胺鉀(0.06g，0.3mmol)。在100℃下將混合物照射3分鐘。冷卻后，將混合物用EtOAc稀釋并用水和鹽水洗滌，隨后用Na2SO4干燥。濃縮后，將殘余物溶解于MeOH(5mL)中，添加甲基肼(0.06g，1.25mmol)并將混合物加熱到回流歷時5小時。冷卻后，濃縮反應(yīng)物并添加水(10ml)，隨后添加乙酸(達(dá)到pH4)。1小時后，過濾混合物并用NaOH將其堿化到pH 14，隨后用二氯甲烷萃取。用水洗滌有機(jī)萃取液，用Na2SO4干燥，并經(jīng)由艾斯克色譜儀(雷迪色譜柱，二氧化硅，二氯甲烷中的0-10％7M氨/MeOH溶液梯度)純化，得到32mg 3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-1-胺。
HRMSC17H15FN2O+H+的計算值336.1182；實驗值(ESI，[M+H]+)336.1182 HPLC純度在210-370nm下100％，7.1分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例1001-苯基-3-(哌啶-4-基甲基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物鹽酸鹽
以與實例59步驟1類似的方式，由1-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(實例5步驟1)和N-Boc-4-哌啶甲醇制備出呈白色泡沫狀物的4-[(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯。MS(ESI)m/z 344.1([M+H-Boc]+)。
以與實例59步驟2類似的方式，由4-[(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯制備出呈淺黃色粉末狀的1-苯基-3-(哌啶-4-基甲基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物鹽酸鹽。MS(ESI)m/z 343.8([M+H]+)。
實例1011-(2，6-二氟苯基)-3-(嗎啉-2-基甲基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物鹽酸鹽
步驟1以與實例59步驟1類似的方式，由1-(2，6-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(實例48步驟3)和2-(羥基甲基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯制備出呈白色泡沫狀物的2-{[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]甲基}嗎啉-4-甲酸叔丁酯。MS(ESI)m/z 382.0([M+H-Boc]+)。
步驟2以與實例59步驟2類似的方式，由2-{[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]甲基}嗎啉-4-甲酸叔丁酯制備出呈淺黃色粉末狀的1-(2，6-二氟苯基)-3-(嗎啉-2-基甲基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物鹽酸鹽。MS(ESI)m/z382.1([M+H]+)。實例1021-(2，6-二氟苯基)-3-[(2R)-嗎啉-2-基甲基]-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物鹽酸鹽
步驟1將外消旋2-{[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]甲基}嗎啉-4-甲酸叔丁酯(實例101步驟1，119mg，0.247mmol)溶解于甲醇(3mL)中。將300μL所得溶液反復(fù)注射到超臨界流體色譜儀上，且使用下文所述條件單獨收集所拆分的基線對映異構(gòu)體。在相同超臨界流體色譜條件下，使用科洛派克AD-H(ChiralpakAD-H)，5u，250mm×4.6mm ID柱，在2.0mL/min流速下使用分析型超臨界流體色譜儀(伯格儀器公司(Berger Instruments，Inc.)，特拉華州紐瓦克(Newark，DE))測定各對映異構(gòu)體的手性純度。發(fā)現(xiàn)兩種對映異構(gòu)體都為大于99.9％對映異構(gòu)純。任意指定兩種對映異構(gòu)體的絕對立體化學(xué)。
SFC儀器 伯格穆提格雷姆制備型SFC(伯格儀器公司，特拉華州紐瓦克)柱 科洛派克(Chiralpak)AD-H；5u；250mm L×20mm ID(手性技術(shù)公 司(Chiral Technologies，Inc)，美國賓西法尼亞州埃克斯頓(Exton，PA， USA)) 柱溫 35℃ SFC調(diào)節(jié)劑10％MeOH/90％ CO2 流速 50mL/min 出口壓力 100巴(bar) 檢測器 220nm下UV檢測 步驟2以與實例59步驟2類似的方式，由(2R)-2-{[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]甲基}嗎啉-4-甲酸叔丁酯(任意指定絕對立體化學(xué))制備出呈淺黃色粉末狀的1-(2，6-二氟苯基)-3-[(2R)-嗎啉-2-基甲基]-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物鹽酸鹽，其是作為上述手性HPLC分離(步驟1)的第1峰分離。MS(ESI)m/z 382.1([M+H]+)。
實例1031-(2，6-二氟苯基)-3-[(2S)-嗎啉-2-基甲基]-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物鹽酸鹽
以與實例59步驟2類似的方式，由(2S)-2-{[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]甲基}嗎啉-4-甲酸叔丁酯(任意指定絕對立體化學(xué))制備出呈淺黃色粉末狀的1-(2，6-二氟苯基)-3-[(2S)-嗎啉-2-基甲基]-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物鹽酸鹽，其是作為實例102步驟1的手性HPLC分離的第2峰分離。MS(ESI)m/z 382.1([M+H]+)。
實例1041-(2，3-二氟苯基)-3-(嗎啉-2-基甲基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物鹽酸鹽
以與實例59步驟1類似的方式，由1-(2，3-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(實例49步驟3)和2-(羥基甲基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯制備出呈白色粉末狀的2-{[3-(2，3-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]甲基}嗎啉-4-甲酸叔丁酯。MS(ESI)m/z 381.9([M+H-Boc]+)。
以與實例59步驟2類似的方式，由2-{[3-(2，3-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]甲基}嗎啉-4-甲酸叔丁酯制備出呈白色粉末狀的1-(2，3-二氟苯基)-3-(嗎啉-2-基甲基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物鹽酸鹽。MS(ESI)m/z 382.1([M+H]+)。
實例1051-(嗎啉-2-基甲基)-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物鹽酸鹽
以與實例59步驟1類似的方式，由1-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(實例53步驟3)和2-(羥基甲基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯制備出呈白色粉末狀的2-({2，2-二氧代-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基}甲基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯。MS(ESI)m/z 429.9([M+H-Boc]+)。
以與實例59步驟2類似的方式，由2-({2，2-二氧代-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基}甲基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯制備出呈褐色粉末狀的1-(嗎啉-2-基甲基)-3-[2-(三氟甲氧基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物鹽酸鹽。MS(ESI)m/z430.1([M+H]+)。
實例1061-苯基-3-(2-哌啶-4-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物鹽酸鹽
以與實例59步驟1類似的方式，由1-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(實例5步驟1)和N-Boc-4-哌啶乙醇制備出呈白色泡沫狀物的4-[2-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯。MS(ESI)m/z 358.1([M+H-Boc]+)。
以與實例59步驟2類似的方式，由4-[2-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯制備出呈白色粉末狀的1-苯基-3-(2-哌啶-4-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物鹽酸鹽。MS(ESI)m/z 358.0([M+H]+)。
實例1071-苯基-3-(2-哌啶-1-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二鹽酸鹽
以與實例59步驟1類似的方式，由1-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(實例5步驟1)和4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯制備出呈無色粘稠液體狀的4-[2-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。MS(ESI)m/z 459.0([M+H]+)。
以與實例59步驟2類似的方式，由4-[2-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯制備出呈灰白色固體狀的1-苯基-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二鹽酸鹽。MS(ESI)m/z 359.2([M+H]+)。
實例1084-氟-3-苯基-1-(哌啶-4-基甲基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物鹽酸鹽
以與實例59步驟1類似的方式，由7-氟-1-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(實例44步驟3)和N-Boc-4-哌啶甲醇制備出呈白色粉末狀的4-[(4-氟-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯。MS(ESI) m/z 361.9([M+H-Boc]+)。
以與實例59步驟2類似的方式，由4-[(4-氟-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯制備出呈白色晶體狀的4-氟-3-苯基-1-(哌啶-4-基甲基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物鹽酸鹽。MS(ESI)m/z 361.9([M+H]+)。
實例1094-氟-3-苯基-1-(2-哌啶-4-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物鹽酸鹽
以與實例59步驟1類似的方式，由7-氟-1-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(實例44步驟3)和N-Boc-4-哌啶乙醇制備出呈無色粘稠液體狀的4-[2-(4-氟-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯。MS(ESI)m/z 376.0([M+H-Boc]+)。
以與實例59步驟2類似的方式，由4-[2-(4-氟-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯制備出呈灰色晶體狀的4-氟-3-苯基-1-(2-哌啶-4-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物鹽酸鹽。MS(ESI) m/z 375.8([M+H]+)。
實例1104-氟-3-苯基-1-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二鹽酸鹽
以與實例59步驟1類似的方式，由7-氟-1-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(實例44步驟3)和4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯制備出呈無色粘稠液體狀的4-[2-(4-氟-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。MS(ESI)m/z 477.0([M+H]+)。
以與實例59步驟2類似的方式，由4-[2-(4-氟-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯制備出呈灰白色固體狀的4-氟-3-苯基-1-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二鹽酸鹽。MS(ESI)m/z 377.2([M+H]+)。
實例1114-氟-3-(嗎啉-2-基甲基)-1-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物鹽酸鹽
以與實例59步驟1類似的方式，由4-氟-1-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(實例42步驟3)和2-(羥基甲基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯制備出呈白色粉末狀的2-[(7-氟-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)甲基]嗎啉-4-甲酸叔丁酯。MS(ESI)m/z364.1([M+H-Boc]+)。
以與實例59步驟2類似的方式，由2-[(7-氟-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)甲基]嗎啉-4-甲酸叔丁酯制備出呈白色晶體狀的4-氟-3-(嗎啉-2-基甲基)-1-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物鹽酸鹽。MS(ESI)m/z 364.1([M+H]+)。
實例1121-苯基-3-(3-哌啶-4-基丙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物鹽酸鹽
以與實例59步驟1類似的方式，由1-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(實例5步驟1)和4-(3-羥基丙基)四氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯制備出呈無色粘稠液體狀的4-[3-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯。MS(ESI)m/z 372.2([M+H-Boc]+)。
以與實例59步驟2類似的方式，由4-[3-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯制備出呈褐色粉末狀的1-苯基-3-(3-哌啶-4-基丙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物鹽酸鹽。MS(ESI)m/z 371.9([M+H]+)。
實例1131-苯基-3-(2-哌啶-2-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物鹽酸鹽
以與實例59步驟1類似的方式，由1-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(實例5步驟1)和Boc-2-(2-哌啶基)乙醇制備出呈無色粘稠液體狀的2-[2-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯。MS(ESI)m/z 358.2([M+H-Boc]+)。
以與實例59步驟2類似的方式，由2-[2-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯制備出呈乳白色固體狀的1-苯基-3-(2-哌啶-2-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物鹽酸鹽。HRMSC19H23N3O2S+H+的計算值358.1584；實驗值(ESI，[M+H]+)358.1588。
實例1143-[3-(3-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺鹽酸鹽
以與通用程序D步驟1類似的方式，由3-氯苯胺和1-氟-2-硝基苯制備出呈橙色固體狀的N-(3-氯苯基)-2-硝基苯胺。MS(ESI)m/z 248.8([M+H]+)。
以與通用程序D步驟2類似的方式，由N-(3-氯苯基)-2-硝基苯胺制備出呈灰白色固體狀的N-(3-氯苯基)苯-1，2-二胺。HRMSC12H11ClN2+H+的計算值219.0684；實驗值(ESI，[M+H]+)219.0662。
以與通用程序D步驟3類似的方式，由N-(3-氯苯基)苯-1，2-二胺制備出呈白色晶體狀的1-(3-氯苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。MS(ESI)m/z 278.8([M-H]-)。
以與通用程序D步驟4類似的方式，由1-(3-氯苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物和3-溴-1-丙醇制備出呈無色粘稠液體狀的1-(3-溴丙基)-3-(3-氯苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。MS(ESI)m/z 337.0([M+H-SO2]+)。
以與通用程序D步驟5類似的方式，由1-(3-溴丙基)-3-(3-氯苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物制備出呈白色晶體狀的3-[3-(3-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺鹽酸鹽。MS(ESI)m/z 352.1([M+H]+)。HRMSC16H18ClN3O2S+H+的計算值352.0881；實驗值(ESI，[M+H]+)352.0877。
實例1151-(2，6-二氟苯基)-3-(2-哌啶-4-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物鹽酸鹽
以與實例59步驟1類似的方式，由1-(2，6-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(實例48步驟3)和N-Boc-4-哌啶乙醇制備出呈無色粘稠液體狀的4-{2-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}哌啶-1-甲酸叔丁酯。MS(ESI)m/z 394.2([M+H-Boc]+)。
以與實例59步驟2類似的方式，由4-{2-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}哌啶-1-甲酸叔丁酯制備出呈白色晶體狀的1-(2，6-二氟苯基)-3-(2-哌啶-4-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物鹽酸鹽。MS(ESI)m/z 394.3([M+H]+)。HRMSC19H21F2N3O2S+H+的計算值394.1395；實驗值(ESI，[M+H]+)394.1382。
實例1161-(2，6-二氟苯基)-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二鹽酸鹽
以與實例59步驟1類似的方式，由1-(2，6-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(實例48步驟3)和4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯制備出呈白色固體狀的4-{2-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯。MS(ESI)m/z 495.1([M+H]+)。HRMSC23H28F2N4O4S+H+的計算值495.1872；實驗值(ESI，[M+H]+)495.1871。
以與實例59步驟2類似的方式，由4-{2-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯制備出呈褐色固體狀的1-(2，6-二氟苯基)-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二鹽酸鹽。MS(ESI)m/z 394.6([M+H]+)。HRMSC18H20F2N4O2S+H+的計算值395.1348；實驗值(ESI，[M+H]+)395.1362。
實例1171-苯基-3-(哌啶-3-基甲基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物鹽酸鹽
步驟1以與實例59步驟1類似的方式，由1-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(實例5步驟1)和3-羥基甲基-1-N-Boc-哌啶制備出呈白色膠狀物的3-[(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯。MS(ESI)m/z 344.1([M+H-Boc]+)。
步驟2以與實例59步驟2類似的方式，由3-[(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯制備出呈白色晶體狀的1-苯基-3-(哌啶-3-基甲基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物鹽酸鹽。MS(ESI)m/z 344.0([M+H]+)。HRMSC18H21N3O2S+H+的計算值344.1427；實驗值(ESI，[M+H]+)344.1425。
實例1181-苯基-3-[(3R)-哌啶-3-基甲基]-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物鹽酸鹽
步驟1將外消旋3-[(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(實例117步驟1，163mg，0.367mmol)溶解于甲醇(4mL)中。將300μL所得溶液反復(fù)注射到超臨界流體色譜儀上，且使用下文所述條件單獨收集所拆分的基線對映異構(gòu)體。在相同超臨界流體色譜條件下，使用科洛派克(Chiralpak)AD-H，5u，250mm×4.6mm ID柱，在2.0mL/min流速下使用分析型超臨界流體色譜儀(伯格儀器公司(Berger Instruments，Inc.)，特拉華州紐瓦克(Newark，DE))測定各對映異構(gòu)題的手性純度。發(fā)現(xiàn)兩種對映異構(gòu)體都為大于99.7％對映異構(gòu)純。任意指定兩種對映異構(gòu)體的絕對立體化學(xué)。
SFC儀器 伯格穆提格雷姆制備型SFC(伯格儀器公司，特拉華州紐瓦克) 柱 科洛派克(Chiralpak)AD-H；5u；250mm L×20mm ID(手性技術(shù)公 司(Chiral Technologies，Inc)，美國賓西法尼亞州?？怂诡D(Exton，PA， USA)) 柱溫 35℃ SFC調(diào)節(jié)劑10％MeOH/90％CO2 流速 50mL/min 出口壓力 100巴(bar) 檢測器 220nm下UV檢測 步驟2以與實例59步驟2類似的方式，由(3R)-3-[(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(任意指定絕對立體化學(xué))制備出呈褐色固體狀的1-苯基-3-[(3R)-哌啶-3-基甲基]-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物鹽酸鹽，其是作為上述手性HPLC分離(步驟1)的第1峰分離。HRMSC18H21N3O2S+H+的計算值344.1427；實驗值(ESI，[M+H]+)344.1437。
實例1191-苯基-3-[(3S)-哌啶-3-基甲基]-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物鹽酸鹽
以與實例59步驟2類似的方式，由(3S)-3-[(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(任意指定絕對立體化學(xué))制備出呈褐色固體狀的1-苯基-3-[(3S)-哌啶-3-基甲基]-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物鹽酸鹽，其是作為實例118步驟1的手性HPLC分離的第2峰分離。HRMSC18H21N3O2S+H+的計算值344.1427；實驗值(ESI，[M+H]+)344.1442。
實例1201-苯基-3-(2-哌啶-3-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物鹽酸鹽
步驟1以與實例59步驟1類似的方式，由1-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(實例5步驟1)和1-N-Boc-哌啶-3-乙醇制備出呈黃色粘稠液體狀的3-[2-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯。MS(ESI)m/z 358.1([M+H-Boc]+)。
步驟2以與實例59步驟2類似的方式，由3-[2-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯制備出呈白色晶體狀的1-苯基-3-(2-哌啶-3-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物鹽酸鹽。MS(ESI)m/z 358.1([M+H]+)。HRMSC19H23N3O2S+H+的計算值358.1584；實驗值(ESI，[M+H]+)358.1587。
實例1211-苯基-3-{2-[(3S)-哌啶-3-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物鹽酸鹽
步驟1將外消旋3-[2-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(實例120步驟1，164mg，0.358mmol)溶解于甲醇(4mL)中。將300μL所得溶液反復(fù)注射到超臨界流體色譜儀上，且使用下文所述條件單獨收集所拆分的基線對映異構(gòu)體。在相同超臨界流體色譜條件下，使用科洛派克(Chiralpak)AD-H，5u，250mm×4.6mm ID柱，在2.0mL/min流速下使用分析型超臨界流體色譜儀(伯格儀器公司(Berger Instruments，Inc.)，特拉華州紐瓦克(Newark，DE))測定各對映異構(gòu)題的手性純度。發(fā)現(xiàn)一種對映異構(gòu)體(第1峰)為99.5％對映異構(gòu)純，且發(fā)現(xiàn)另一對映異構(gòu)體(第2峰)為98.1％對映異構(gòu)純。任意指定兩種對映異構(gòu)體的絕對立體化學(xué)。
SFC儀器 伯格穆提格雷姆制備型SFC(伯格儀器公司，特拉華州紐瓦克) 柱 科洛派克AD-H；5u；250mm L×20mm ID(手性技術(shù)公司，美國賓 西法尼亞州?？怂诡D) 柱溫 35℃ SFC調(diào)節(jié)劑10％ MeOH/90％ CO2 流速 50mL/min 出口壓力 100巴(bar) 檢測器 220nm下UV檢測 步驟2以與實例59步驟2類似的方式，由(3S)-3-[2-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(任意指定絕對立體化學(xué))制備出呈白色粉末狀的1-苯基-3-{2-[(3S)-哌啶-3-基乙基]-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物鹽酸鹽，其是作為上述手性HPLC分離(步驟1)的第1峰分離。HRMSC19H23N3O2S+H+的計算值358.1584；實驗值(ESI，[M+H]+)358.1595。
實例1221-苯基-3-{2-[(3R)-哌啶-3-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物鹽酸鹽
以與實例59步驟2類似的方式，由(3R)-3-[2-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(任意指定絕對立體化學(xué))制備出呈淺粉紅色粉末狀的1-苯基-3-{2-[(3R)-哌啶-3-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物鹽酸鹽，其是作為實例121步驟1的手性HPLC分離的第2峰分離。HRMSC19H23N3O2S+H+的計算值358.1584；實驗值(ESI，[M+H]+)358.1594。
實例1231-(2，3-二氟苯基)-3-(2-哌啶-4-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物鹽酸鹽
以與實例59步驟1類似的方式，由1-(2，3-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(實例49步驟3)和N-Boc-4-哌啶乙醇制備出呈無色粘稠液體狀的4-{2-[3-(2，3-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}哌啶-1-甲酸叔丁酯。MS(ESI)m/z 394.1([M+H-Boc]+)。HRMSC24H29F2N3O4S+H+的計算值494.1920；實驗值(ESI，[M+H]+)494.1923。
以與實例59步驟2類似的方式，由4-{2-[3-(2，3-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}哌啶-1-甲酸叔丁酯制備出呈白色晶體狀的1-(2，3-二氟苯基)-3-(2-哌啶-4-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物鹽酸鹽。MS(ESI)m/z 394.1([M+H]+)。HRMSC19H21F2N3O2S+H+的計算值394.1395；實驗值(ESI，[M+H]+)394.1403。
實例1241-(2，5-二氟苯基)-3-(2-哌啶-4-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物鹽酸鹽
以與實例59步驟1類似的方式，由1-(-2，5-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(實例51步驟3)和N-Boc-4-哌啶乙醇制備出呈棕色粘稠液體狀的4-{2-[3-(2，5-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}哌啶-1-甲酸叔丁酯。MS(ESI)m/z 394.1([M+H-Boc]+)。HRMSC24H29F2N3O4S+Na+的計算值516.1739；實驗值(ESI，[M+Na]+)516.1737。
以與實例59步驟2類似的方式，由4-{2-[3-(2，5-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}哌啶-1-甲酸叔丁酯制備出呈灰色固體狀的1-(2，5-二氟苯基)-3-(2-哌啶-4-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物鹽酸鹽。HRMSC19H21F2N3O2S+H+的計算值394.1395；實驗值(ESI，[M+H]+)394.1396。
實例1251-(2，3-二氟苯基)-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二鹽酸鹽
以與實例59步驟1類似的方式，由1-(2，3-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(實例49步驟3)和4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯制備出呈白色固體狀的4-{2-[3-(2，3-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯。MS(ESI)m/z 495.0([M+H]+)。HRMSC23H28F2N4O4S+H+的計算值495.1872；實驗值(ESI，[M+H]+)495.1878。
以與實例59步驟2類似的方式，由4-{2-[3-(2，3-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯制備出呈灰色固體狀的1-(2，3-二氟苯基)-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氧-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二鹽酸鹽。HRMSC18H20F2N4O2S+H+的計算值395.1348；實驗值(ESI，[M+H]+)395.1353。
實例1261-(2，5-二氟苯基)-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二鹽酸鹽
以與實例59步驟1類似的方式，由1-(2，5-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(實例51步驟3)和4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯制備出呈白色固體狀的4-{2-[3-(2，5-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯。MS(ESI)m/z 495.0([M+H]+)。HRMSC23H28F2N4O4S+H+的計算值495.1872；實驗值(ESI，[M+H]+)495.1881。
以與實例59步驟2類似的方式，由4-{2-[3-(2，5-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯制備出呈棕色固體狀的1-(2，5-二氟苯基)-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二鹽酸鹽。HRMSC18H20F2N4O2S+H+的計算值395.1348；實驗值(ESI，[M+H]+)395.1347。
實例1271-[2-(順-3，5-二甲基哌嗪-1-基)乙基]-3-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二鹽酸鹽
步驟1在0℃下，于氮氣下將偶氮二甲酸二異丙酯(0.47mL，2.4mmol，1.2當(dāng)量)逐滴添加到1-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(實例5步驟1，493mg，2.00mmol)、2-溴乙醇(275mg，2.20mmol，1.1當(dāng)量)和三苯基膦(630mg，2.40mmol，1.2當(dāng)量)于無水THF(10mL)中的溶液中。在加溫到室溫的同時，將溶液攪拌整夜。去除溶劑并將油狀殘余物預(yù)先吸附到弗洛里固相萃取柱(Florisil)上，且經(jīng)由艾斯克快速柱色譜儀(40-g雷迪硅膠柱，0-30％乙酸乙酯/己烷)純化，得到706mg(86％)呈無色粘稠液體狀的1-(2-溴乙基)-3-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。HRMSC14H13BrN2O2S+Na+的計算值374.9773；實驗值(ESI，[M+H]+)374.9780。
步驟2在90℃下，在密封反應(yīng)容器中將1-(2-溴乙基)-3-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(212mg，0.600mmol)、順-2，6-二甲基哌嗪(411mg，3.60mmol，6當(dāng)量)與乙醇(5mL)的混合物加熱8小時。冷卻后，去除溶劑并將殘余物溶解于乙酸乙酯(15mL)中。用碳酸鉀水溶液、水洗滌所得溶液，干燥(無水硫酸鈉)并濃縮。將粗油狀物預(yù)先吸附到弗洛里固相萃取柱上，且經(jīng)由艾斯克快速柱色譜儀(4-g雷迪硅膠柱，1-18％甲醇/二氯甲烷，具有1％三乙胺作為洗脫液添加劑)純化，得到162mg(70％)呈無色粘稠液體狀的1-[2-(順-3，5-二甲基哌嗪-1-基)乙基]-3-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。將此游離堿溶解于乙醇(2mL)中并用鹽酸的醚溶液(1M，3.0mL，3.0mmol于乙醚中)處理。向所得溶液中添加乙醚，直到其變渾濁，隨后將其在冷凍器中冷卻到-25℃整夜。收集所形成的白色晶體，用己烷洗滌，且在真空中干燥，得到176mg 1-[2-(順-3，5-二甲基哌嗪-1-基)乙基]-3-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二鹽酸鹽。HRMSC20H26N4O2S+H+的計算值387.1849；實驗值(ESI，[M+H]+)387.1861。
實例1281-(2-氟苯基)-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二鹽酸鹽
以與實例59步驟1類似的方式，由1-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(實例11步驟3)和4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯制備出呈黃色粘稠液體狀的4-{2-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯。MS(ESI)m/z 477.0([M+H]+)。HRMSC23H29FN4O4S+H+的計算值477.1966；實驗值(ESI，[M+H]+)477.1970。
以與實例59步驟2類似的方式，由4-{2-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯制備出呈白色晶體狀的1-(2-氟苯基)-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氧-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二鹽酸鹽。MS(ESI)m/z 377.1([M+H]+)。
實例1291-[2-(順-3，5-二甲基哌嗪-1-基)乙基]-3-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二鹽酸鹽
以與實例127步驟1類似的方式，由1-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(實例11步驟3)和2-溴乙醇制備出呈無色粘稠液體狀的1-(2-溴乙基)-3-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。MS(ESI)m/z 370.8([M+H]+)。HRMSC14H12BrFN2O2S+H+的計算值370.9860；實驗值(ESI，[M+H]+)370.9863。
以與實例127步驟2類似的方式，由1-(2-溴乙基)-3-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制備出呈白色粉末狀的1-[2-(順-3，5-二甲基哌嗪-1-基)乙基]-3-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二鹽酸鹽。MS(ESI)m/z 405.2([M+H]+)。
實例1301-[3-(順-3，5-二甲基哌嗪-1-基)丙基]-3-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二鹽酸鹽
以與實例127步驟2類似的方式，由1-(3-溴丙基)-3-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(實例5步驟2)制備出呈白色粉末狀的1-[3-(順-3，5-二甲基哌嗪-1-基)丙基]-3-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二鹽酸鹽。MS(ESI)m/z 401.2([M+H]+)。
實例1311-(2，6-二氟苯基)-3-[2-(順-3，5-二甲基哌嗪-1-基)乙基]-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二鹽酸鹽
以與實例127步驟1類似的方式，由1-(2，6-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(實例48步驟3)和2-溴乙醇制備出呈白色固體狀的1-(2-溴乙基)-3-(2，6-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。HRMSC14H11BrF2N2O2S+H+的計算值388.9765；實驗值(ESI，[M+H]+)388.9772。
以與實例127步驟2類似的方式，由1-(2-溴乙基)-3-(2，6-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制備出呈白色粉末狀的1-(2，6-二氟苯基)-3-[2-(順-3，5-二甲基哌嗪-1-基)乙基]-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二鹽酸鹽。MS(ESI)m/z 423.0([M+H]+)。HRMSC20H24F2N4O2S+H+的計算值423.1661；實驗值(ESI，[M+H]+)423.1662。
實例1321-(2-哌嗪-1-基乙基)-3-(2，4，6-三氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二鹽酸鹽
步驟1以與通用程序D步驟1類似的方式，由2，4，6-三氟苯胺和1-氟-2-硝基苯制備出呈嫩黃色固體狀的2，4，6-三氟-N-(2-硝基苯基)苯胺。MS(ESI)m/z 269.0([M+H]+)。
步驟2以與通用程序D步驟2類似的方式，由2，4，6-三氟-N-(2-硝基苯基)苯胺制備出呈灰色固體狀的N-(2，4，6-三氟苯基)苯-1，2-二胺。MS(ESI)m/z 239.1([M+H]+)。
步驟3以與通用程序D步驟3類似的方式，由N-(2，4，6-三氟苯基)苯-1，2-二胺制備出呈白色固體狀的1-(2，4，6-三氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。MS(ESI)m/z 298.8([M-H]-)。HRMSC12H7F3N2O2S的計算值300.0180；實驗值(EI，M+)300.0186。
步驟4以與實例59步驟1類似的方式，由1-(2，4，6-三氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物和4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯制備出呈無色粘稠液體狀的4-{2-[2，2-二氧代-3-(2，4，6-三氟苯基)-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯。MS(ESI)m/z 513.0([M+H]+)。HRMSC23H27F3N4O4S+H+的計算值513.1778；實驗值(ESI，[M+H]+)513.1780。
步驟5以與實例59步驟2類似的方式，由4-{2-[2，2-二氧代-3-(2，4，6-三氟苯基)-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯制備出呈白色固體狀的1-(2-哌嗪-1-基乙基)-3-(2，4，6-三氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二鹽酸鹽。MS(ESI)m/z413.0([M+H]+)。HRMSC18H19F3N4O2S+H+的計算值413.1254；實驗值(ESI，[M+H]+)413.1266。
實例1331-[2-(順-3，5-二甲基哌嗪-1-基)乙基]-3-(2，4，6-三氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二鹽酸鹽
以與實例127步驟1類似的方式，由1-(2，4，6-三氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(實例132步驟3)和2-溴乙醇制備出呈白色針狀的1-(2-溴乙基)-3-(2，4，6-三氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。HRMSC14H10BrF3N2O2S的計算值405.9598；實驗值(EI，M+)405.9602。
以與實例127步驟2類似的方式，由1-(2-溴乙基)-3-(2，4，6-三氟苯基)-1，3-二氫-2.1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制備出呈白色粉末狀的1-[2-(順-3，5-二甲基哌嗪-1-基)乙基]-3-(2，4，6-三氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二鹽酸鹽。MS(ESI)m/z441.0([M+H]+)。HRMSC20H23F3N4O2S+H+的計算值441.1567；實驗值(ESI，[M+H]+)441.1582。
實例1341-苯基-3-(3-哌嗪-1-基丙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二鹽酸鹽
步驟1在90℃下，在密封反應(yīng)容器中將1-(3-溴丙基)-3-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(實例5步驟2，205mg，0.558mmol)、1-Boc-哌嗪(624mg，3.35mmol，6當(dāng)量)、碳酸鈉(顆粒，355mg，3.35mmol，6當(dāng)量)與乙醇(5mL)的混合物加熱8小時。冷卻后，通過傾析去除固體碳酸鈉，并濃縮上清液，且將其再溶解于乙酸乙酯(15mL)中。將所得溶液用水洗滌，干燥(無水硫酸鈉)并且濃縮。將粗油狀物預(yù)先吸附到弗洛里固相萃取柱(Florisil)上，且經(jīng)由艾斯克快速柱色譜儀(4-g雷迪硅膠柱，5-60％乙酸乙酯/己烷)純化，得到252mg(96％)呈棕色粘稠液體狀的4-[3-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。MS(ESI)m/z 473.1([M+H]+)。
步驟2以與實例59步驟2類似的方式，由4-[3-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯制備出呈淺粉紅色固體狀的1-苯基-3-(3-哌嗪-1-基丙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二鹽酸鹽。MS(ESI)m/z 372.9([M+H]+)。HRMSC19H24N4O2S+H+的計算值373.1693；實驗值(ESI，[M+H]+)373.1694。
實例1353-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺鹽酸鹽
以與實例59步驟1類似的方式，由1-(2，6-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(實例48步驟3)和N-(3-羥基丙基)氨基甲酸叔丁酯制備出呈無色粘稠液體狀的{3-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙基}氨基甲酸叔丁酯。
以與實例59步驟2類似的方式，由{3-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙基}氨基甲酸叔丁酯制備出呈白色固體狀的3-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺鹽酸鹽。MS(ESI)m/z 340.2([M+H]+)。HRMSC15H15F2N3O2S+H+的計算值340.0926；實驗值(ESI，[M+H]+)340.0927。
實例1361-(4-氟苯基)-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二鹽酸鹽
以與實例59步驟1類似的方式，由1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(實例6步驟3)和4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯制備出呈白色固體狀的4-{2-[3-(4-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯。MS(ESI)m/z 477.1([M+H]+)。HRMSC23H29FN4O4S+H+的計算值477.1966；實驗值(ESI，[M+H]+)477.1966。
以與實例59步驟2類似的方式，由4-{2-[3-(4-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯制備出呈白色粉末狀的1-(4-氟苯基)-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二鹽酸鹽。HRMSC18H21FN4O2S+H+的計算值377.1442；實驗值(ESI，[M+H]+)377.1443。
實例1371-[2-(順-3，5-二甲基哌嗪-1-基)乙基]-3-(4-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二鹽酸鹽
以與實例127步驟1類似的方式，由1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(實例6步驟3)和2-溴乙醇制備出呈白色固體狀的1-(2-溴乙基)-3-(4-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。HRMSC14H12BrFN2O2S+ Na+的計算值392.9679；實驗值(ESI，[M+Na]+)392.9680。
以與實例127步驟2類似的方式，由1-(2-溴乙基)-3-(4-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制備出呈白色粉末狀的1-[2-(順-3，5-二甲基哌嗪-1-基)乙基]-3-(4-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二鹽酸鹽。MS(ESI)m/z 404.9([M+H]+)。HRMSC20H25FN4O2S+H+的計算值405.1755；實驗值(ESI，[M+H]+)405.1756。
實例1383-[2，2-二氧代-3-(2，4，6-三氟苯基)-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺鹽酸鹽
以與實例59步驟1類似的方式，由1-(2，4，6-三氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(實例132步驟3)和N-(3-羥基丙基)氨基甲酸叔丁酯制備出呈無色粘稠液體狀的{3-[2，2-二氧代-3-(2，4，6-三氟苯基)-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙基}氨基甲酸叔丁酯。MS(ESI)m/z 357.8([M+H-Boc]+)。
以與實例59步驟2類似的方式，由{3-[2，2-二氧代-3-(2，4，6-三氟苯基)-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙基}氨基甲酸叔丁酯制備出呈白色固體狀的3-[2，2-二氧代-3-(2，4，6-三氟苯基)-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺鹽酸鹽。MS(ESI)m/z 358.3([M+H]+)。
實例1393-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-5-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺鹽酸鹽
以與通用程序D步驟4類似的方式，由3-(2-氟苯基)-5-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物和3-溴-1-丙醇制備出呈白色固體狀的1-(3-溴丙基)-3-(2-氟苯基)-5-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。MS(ES)m/z 461.3。
以與通用程序D步驟5類似的方式，由1-(3-溴丙基)-3-(2-氟苯基)-5-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物和甲胺制備出呈灰白色固體狀的3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-5-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺鹽酸鹽。MS(ES)m/z 412.2。
實例1401-(2，4-二氟苯基)-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物鹽酸鹽
以與通用程序D步驟3類似的方式，由N-(2，4-二氟苯基)苯-1，2-二胺和磺酰胺制備出呈白色固體狀的1-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。MS(ES)m/z 280.8。
以與實例59步驟1類似的方式，由1-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物和4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯制備出呈白色固體狀的4-{2-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯。MS(ES)m/z495.0。
以與實例59步驟2類似的方式，由4-{2-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯制備出呈灰白色固體狀的1-(2，4-二氟苯基)-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物鹽酸鹽。MS(ES)m/z 394.9；HRMSC18H20F2N4O2S+H+的計算值395.13478；實驗值(ESI，[M+H]+)395.1356。
實例1413-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺鹽酸鹽
以與通用程序D步驟4類似的方式，由1-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物和3-溴-1-丙醇制備出呈棕色油狀物的1-(3-溴丙基)-3-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。MS(ES)m/z[M+H-SO2]+338.7。
以與通用程序D步驟5類似的方式，由1-(3-溴丙基)-3-(2，4-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物和甲醇中的氨制備出呈灰白色固體狀的3-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺鹽酸鹽。MS(ES)m/z 340.1；HRMSC15H15F2N3O2S+H+的計算值340.09258；實驗值(ESI，[M+H]+)340.0941。
實例1421-(2，4-二氟苯基)-3-[2-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)乙基]-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物鹽酸鹽
以與通用程序D步驟4類似的方式，由1-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物和2-溴-乙醇制備出呈油狀物的1-(2-溴乙基)-3-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。MS(ES)m/z[M+H]+388.9。
以與實例127步驟2類似的方式，由1-(2-溴乙基)-3-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物和2，6-二甲基哌嗪制備出呈灰色固體狀的1-(2，4-二氟苯基)-3-[2-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)乙基]-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物鹽酸鹽。MS(ES)m/z 423.1；HRMSC20H24F2N4O2S+H+的計算值423.16608；實驗值(ESI，[M+H]+)423.1665。
實例1433-[4-氟-3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺鹽酸鹽
以與通用程序D步驟1類似的方式，由2，3-二氟硝基苯胺和2-氟苯胺制備出呈黃色固體狀的2-氟-N-(2-氟苯基)-6-硝基苯胺。MS(ES)m/z 250.9 以與通用程序D步驟2-4類似的方式，由2-氟-N-(2-氟苯基)-6-硝基苯胺制備出呈白色固體狀的1-(3-溴丙基)-4-氟-3-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。MS(ES)m/z 400.9 以與通用程序D步驟5類似的方式，由1-(3-溴丙基)-4-氟-3-(2-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物和33％甲胺的甲醇溶液制備出呈淺粉紅色固體狀的3-[4氟-3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺鹽酸鹽。MS(ES)m/z 354.1；HRMSC16H17F2N3O2S+H+的計算值354.10823；實驗值(ESI，[M+H]+)354.1085。
實例1443-[4-氟-3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺鹽酸鹽
以與通用程序D步驟5類似的方式，由1-(3-溴丙基)-4-氟-3-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物和7N的氨甲醇溶液制備出呈白色無定形固體狀的3-[4-氟-3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺鹽酸鹽。HRMSC15H15F2N3O2S+H+的計算值340.09258；實驗值(ESI，[M+H]+)340.0931。
實例1451-[2-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)乙基]-4-氟-3-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物鹽酸鹽
以與通用程序D步驟4類似的方式，由7-氟-1-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物和2-溴-1-乙醇制備出呈棕色油狀物的1-(2-溴乙基)-4-氟-3-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。MS(ES)m/z 388.8。
以與通用程序D步驟5類似的方式，由1-(2-溴乙基)-4-氟-3-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制備出呈白色固體狀的1-[2-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)乙基]-4-氟-3-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物鹽酸鹽。HRMSC20H24F2N4O2S+H+的計算值423.16608；實驗值(ESI，[M+H]+)434.1786。
實例1463-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺鹽酸鹽
以與通用程序D步驟5類似的方式，由1-(3-溴丙基)-3-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物和33％的甲胺的甲醇溶液制備出呈淺藍(lán)色固體狀的3-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺鹽酸鹽。
MS(ES)m/z 354.3；HRMSC16H17F2N3O2S+H+的計算值354.10823；實驗值(ESI，[M+H]+)354.1073。
實例1471-(2-{[3-(2，3-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]甲基}苯基)-N-甲基甲胺
步驟1以與實例19步驟1類似的方式，用碳酸銫(132mg，0.4mmol)和α，α-二溴-鄰二甲苯(346mg，1.32mmol)處理1-(2，3-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(75mg，0.27mmol)，得到68mg1-[2-(溴甲基)苯甲基]-3-(2，3-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。
HPLC純度在210-370nm下88.5％，11.1分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
HRMSC20H15BrF2N2O2S的計算值464.00056；實驗值(EI，M+.-SO2)400.0129。
步驟2以與通用程序A步驟3類似的方式，用甲胺處理1-[2-(溴甲基)苯甲基]-3-(2，3-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(38mg，0.082mmol)，在用HCl處理后得到1-(2-{[3-(2，3-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]甲基}苯基)-N-甲基甲胺鹽酸鹽(18mg，48％)。
HPLC純度在210-370nm下97.5％，8.1分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
HRMSC21H19F2N3O2S+H+的計算值416.12388；實驗值(ESI，[M+H]+)416.1225。
實例1483-[3-(2，3-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基-1-苯基丙-1-胺 步驟1用Boc-酸酐(1M于THF中，6mL，6mmol)處理3-(甲基氨基)-3-苯基丙-1-醇(800mg，4.85mmol)于THF中的溶液并攪拌16小時。濃縮混合物并經(jīng)由艾斯克色譜儀(雷迪色譜柱，二氧化硅，己烷中的5-75％乙酸乙酯梯度)純化粗產(chǎn)物，得到0.74g(3-羥基-1-苯基丙基)甲基氨基甲酸叔丁酯。
HPLC純度在210-370nm下100.0％，8.7分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
HRMSC15H23NO3+Na+的計算值288.15701；實驗值(ESI，[M+Na]+)288.1575 步驟2以與通用程序A步驟2類似的方式，用三苯基膦(0.13g，0.49mmol)、(3-羥基-1-苯基丙基)甲基氨基甲酸叔丁酯(0.12g，0.45mmol)和偶氮二甲酸二異丙酯(0.095mL，0.49mmol)處理1-(2，3-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(115mg，0.41mmol)，提供0.12g{3-[3-(2，3-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-苯基丙基}甲基氨基甲酸叔丁酯。
HPLC純度在210-370nm下97.8％，11.4分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘 HRMSC27H29F2N3O4S+Na+的計算值552.17390；實驗值(ESI，[M+Na]+)552.1733。
步驟3用過量的于乙醚中的2N HCl處理{3-[3-(2，3-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-苯基丙基}甲基氨基甲酸叔丁酯(0.10g，0.19mmol)。收集沉淀的胺鹽，得到65mg3-[3-(2，3-二氟苯基-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基-1-苯基丙-1-胺。
HPLC純度在210-370nm下98.8％，8.5分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
HRMSC22H21F2N3O2S+H+的計算值430.13953；實驗值(ESI，[M+H]+)430.1394。
實例1493-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基-1-苯基丙-1-胺 步驟1以與通用程序A步驟2類似的方式，用三苯基膦(0.13g，0.49mmol)、(3-羥基-1-苯基丙基)甲基氨基甲酸叔丁酯(0.12g，0.45mmol)和偶氮二甲酸二異丙酯(0.095mL，0.49mmol)處理1-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(108mg，0.41mmol)，提供0.13g{3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-苯基丙基}甲基氨基甲酸叔丁酯。
HPLC純度在210-370nm下100.0％，11.3分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
HRMSC27H30FN3O4S+Na+的計算值534.18332；實驗值(ESI，[M+Na]+)534.1827。
步驟2用過量的于乙醚中的2N HCl處理{3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-苯基丙基}甲基氨基甲酸叔丁酯(0.11g，0.22mmol)。收集沉淀的胺鹽，得到55mg3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基-1-苯基丙-1-胺。
HPLC純度在210-370nm下100.0％，8.3分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
HRMSC22H22FN3O2S+H+的計算值412.14895；實驗值(ESI，[M+H]+)412.1493。
實例1504-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-2-炔-1-胺 步驟1以與實例19步驟1類似的方式，用碳酸銫(1.46g，4.5mmol)和二甲烷-磺酸丁-2-炔-1，4-二酯(3.63g，15.0mmol)處理1-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.79g，3.0mmol)，得到0.55g甲烷磺酸4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-1-炔-1-酯。
MS(ES)mz 410.8； HPLC純度在210-370nm下95.2％，9.1分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
步驟2以與通用程序A步驟3類似的方式，用甲胺處理甲烷磺酸4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-1-炔-1-酯(0.25g，0.60mmol)，在用HCl處理后得到4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-2-炔-1-胺鹽酸鹽(78mg)。
HPLC純度在210-370nm下100.0％，8.7分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(碳酸氫銨緩沖液，pH＝9.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
HRMSC17H16FN3O2S+H+的計算值346.10200；實驗值(ESI，[M+H]+)346.1027； 實例1514-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，N-二甲基丁-2-炔-1-胺 步驟1以與通用程序A步驟3類似的方式，用二甲胺處理甲烷磺酸4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-1-炔-1-酯(0.25g，0.60mmol)，在用HCl處理后得到4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，N-二甲基丁-2-炔-1-胺鹽酸鹽(48mg)。
HPLC純度在210-370nm下100.0％，9.2分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(碳酸氫銨緩沖液，pH＝9.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
HRMSC18H18FN3O2S+H+的計算值360.11765；實驗值(ESI，[M+H]+)360.118； 實例152(2E)-4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-2-烯-1-胺 步驟1以與實例19步驟1類似的方式，用碳酸銫(0.49g，1.5mmol)和(E)-1，4二溴丁-1-烯(1.07g，5.0mmol)處理1-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.264g，1.0mmol)，得到0.26g 1-[(2E)-4-溴丁-2-烯-1-基]-3-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。
HPLC純度在210-370nm下100.0％，10.3分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
HRMSC16H14BrFN2O2S+H+的計算值397.00161；實驗值(ESI，[M+H]+)397.0025； 步驟2以與通用程序A步驟3類似的方式，用甲胺處理1-[(2E)-4-溴丁-2-烯-1-基]-3-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.13g，0.33mmol)，在用HCl處理后得到(2E)-4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-2-烯-1-胺(105mg)。
HPLC純度在210-370nm下100.0％，8.7分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(碳酸氫銨緩沖液，pH＝9.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
HRMSC17H18FN3O2S+H+的計算值348.11765；實驗值(ESI，[M+H]+)348.1181； 實例153(2E)-4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，N-二甲基丁-2-烯-1-胺 步驟1以與通用程序A步驟3類似的方式，用二甲胺處理1-[(2E)-4-溴丁-2-烯-1-基]-3-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.13g，0.33mmol)，在用HCl處理后得到(2E)-4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，N-二甲基丁-2-烯-1-胺(90mg)。
HPLC純度在210-370nm下100.0％，9.4分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(碳酸氫銨緩沖液，pH＝9.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
HRMSC18H20FN3O2S+H+的計算值362.13330；實驗值(ESI，[M+H]+)362.135； 實例1543-[7-氟-3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺 步驟1以與通用程序D步驟1類似的方式，用正丁基鋰(2.5M于己烷中，20mL，50mmol)隨后2，6-二氟硝基苯(7.8g，49mmol)處理2-氟苯胺(4.8mL，50mmol)，得到3-氟-N-(2-氟苯基)-2-硝基苯胺(11.1g)。
HPLC純度在210-370nm下100.0％，10.2分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
HRMSC12H8F2N2O2+H+的計算值251.06266；實驗值(ESI，[M+H]+)251.0629； 步驟2以與實例11步驟2類似的方式，將3-氟-N-(2-氟苯基)-2-硝基苯胺(8.0g，32mmol)溶解于乙酸乙酯(30mL)中，用10％鈀/碳(250mg)處理，且在氫氣下振蕩，得到3-氟-N1-(2-氟苯基)苯-1，2-二胺(3.4g)。
HPLC純度在210-370nm下100.0％，9.4分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
HRMSC12H10F2N2+H+的計算值221.08848；實驗值(ESI，[M+H]+)221.0888 步驟3以與通用程序A步驟1類似的方式，用磺酰胺(0.31g，3.25mmol)和磺?；溥?48mg，0.25mmol)處理3-氟-N1-(2-氟苯基)苯-1，2-二胺(0.55g，2.5mmol)，得到4-氟-1-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.36g)。
HPLC純度在210-370nm下99.0％，7.7分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
HRMSC12H8F2N2O2S-H+的計算值281.02018；實驗值(ESI，[M-H]-)281.0202； 步驟4以與通用程序A步驟2類似的方式，用三苯基膦(0.44g，1.7mmol)、3-溴丙醇(0.12mL，1.42mmol)和偶氮二甲酸二異丙酯(0.33mL，1.7mmol)處理4-氟-1-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.4g，1.42mmol)，提供0.54g3-(3-溴丙基)-4-氟-1-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。
HPLC純度在210-370nm下92.1％，10.7分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
步驟5以與通用程序A步驟3類似的方式，用甲胺處理3-(3-溴丙基)-4-氟-1-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.54g，1.34mmol)，在用HCl處理后提供3-[7-氟-3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺鹽酸鹽(0.36g)。
HPLC純度在210-370nm下99.5％，6.8分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
HRMSC16H17F2N3O2S+H+的計算值354.10823；實驗值(ESI，[M+H]+)354.1086； 實例1553-{2-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]乙基}-4-氟-1-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物 步驟1以與通用程序A步驟2類似的方式，用三苯基膦(0.56g，2.13mmol)、3-溴乙醇(0.125mL，1.77mmol)和偶氮二甲酸二異丙酯(0.41mL，2.13mmol)處理4-氟-1-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.5g，1.77mmol)，提供0.51g 3-(2-溴乙基)-4-氟-1-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。
HPLC純度在210-370nm下95.2％，10.4分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
步驟1以與通用程序A步驟3類似的方式，用DMF(5mL)中的2，6-二甲基哌嗪(0.44g，3.85mL)處理3-(2-溴乙基)-4-氟-1-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.50g，1.29mmol)，在用HCl處理后提供3-{2-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]乙基}-4-氟-1-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二鹽酸鹽(0.23g)。
HPLC純度在210-370nm下100.0％，7.8分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
HRMSC20H24F2N4O2S+H+的計算值423.16608；實驗值(ESI，[M+H]+)423.1662； 實例1562，2-二氟-3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺鹽酸鹽
向甲胺于甲醇中的溶液(33重量％，10mL)中添加2，2-二氟-3-羥基丙酸甲酯(1.0g，7.1mmol)且在室溫下將混合物攪拌整夜。蒸發(fā)后，將殘余物由乙醚/己烷再結(jié)晶，得到2，2-二氟-3-羥基-N-甲基丙酰胺。
以與實例59步驟1類似的方式，由1-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物和2，2-二氟-3-羥基-N-甲基丙酰胺制備2，2-二氟-3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙酰胺，得到呈不純固體的產(chǎn)物。
在0℃下，向經(jīng)攪拌的2，2-二氟-3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙酰胺(約1mmol)溶液中添加硼烷-四氫呋喃絡(luò)合物(1M于THF中，3mL，3mmol)。攪拌2小時后，用稀鹽酸中止混合物，堿化(2N NaOH)并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。通過硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯，梯度洗脫)純化殘余物，得到粗產(chǎn)物，通過逆相hplc(斯特拉RP18 19×150mm，5u，55％ MeOH45％ H2O w/0.05％ NH4OH，20mL/min)進(jìn)一步純化。將所獲得的殘余物溶解于乙醚中，用過量乙醚HCl處理并凍干，得到呈白色固體狀的2，2-二氟-3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺鹽酸鹽。
MS(ESI)m/z 372；HPLC純度在210-370nm下100.0％，6.9分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘 HRMSC16H16F3N3O2S+H+的計算值372.09881；實驗值(ESI，[M+H]+)372.0982。
實例1571-(2-氟苯基)-3-(2-哌啶-4-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物鹽酸鹽
以與實例59步驟1類似的方式，由1-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(實例11步驟3)和N-Boc-4-哌啶乙醇制備出呈無色粘稠液體狀的4-{2-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}哌啶-1-甲酸叔丁酯。MS(ESI)m/z475.9([M+H]+)。HRMSC24H30FN3O4S+H+的計算值476.2014；實驗值(ESI，[M+H]+)，476.2016。HPLC純度在210-370nm下93.9％，11.1分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
以與實例59步驟2類似的方式，由4-{2-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}哌啶-1-甲酸叔丁酯制備出呈白色粉末狀的1-(2-氟苯基)-3-(2-哌啶-4-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物鹽酸鹽。MS(ESI)m/z 376.2([M+H]+)。HPLC純度在210-370nm下95.2％，7.4分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例1583-[2，2-二氧代-3-(2，4，6-三氟苯基)-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺鹽酸鹽
步驟1在0℃下，經(jīng)由滴液漏斗向3-(甲基氨基)-1-丙醇(8.91g，100mmol)于乙酸乙酯(50mL)中的溶液中逐滴添加二碳酸二叔丁酯(21.83g，100mmol，1當(dāng)量)于乙酸乙酯(20mL)中的溶液。在加溫到室溫的同時，將所得溶液攪拌2小時。添加較多乙酸乙酯(80mL)并用水、鹽水洗滌混合物，干燥(無水硫酸鈉)，過濾并濃縮。通過艾斯克康比弗希(Isco CombiFlash)組合柱色譜純化粗液體，得到呈無色液體狀的純(3-羥基丙基)甲基氨基甲酸叔丁酯。產(chǎn)量17.80g(94％)。MS(ESI)m/z 190.2([M+H]+)。HRMSC9H19NO3+H+的計算值190.1438；實驗值(ESI，[M+H]+)190.1437。
步驟2以與實例59步驟1類似的方式，由1-(2，4，6-三氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物和(3-羥基丙基)甲基氨基甲酸叔丁酯制備出呈無色粘稠液體狀的{3-[2，2-二氧代-3-(2，4，6-三氟苯基)-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙基}甲基氨基甲酸叔丁酯。MS(ESI)m/z 471.7([M+H]+)。HRMSC21H24F3N3O4S+H+的計算值472.1512；實驗值(ESI，[M+H]+)472.1515。HPLC純度在210-370nm下99.3％，10.5分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
步驟3以與實例59步驟2類似的方式，由{3-[2，2-二氧代-3-(2，4，6-三氟苯基)-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙基}甲基氨基甲酸叔丁酯制備出呈白色粉末狀的3-[2，2-二氧代-3-(2，4，6-三氟苯基)-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺鹽酸鹽。MS(ESI)m/z371.8([M+H]+)。HRMSC16H16F3N3O2S+H+的計算值372.0988；實驗值(ESI，[M+H]+)372.0990。HPLC純度在210-370nm下99.2％，6.7分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例1591-[2-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)乙基]-3-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二鹽酸鹽
步驟1在90℃下，在密封反應(yīng)容器中將1-(2-溴乙基)-3-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(112mg，0.317mmol)、1-高哌嗪甲酸叔丁酯(381mg，1.9mmol，6當(dāng)量)、碳酸鈉(202mg，1.90mmol，6當(dāng)量)與乙醇(4mL)的混合物加熱8小時。冷卻后，去除溶劑并將殘余物溶解于乙酸乙酯(15mL)中。用碳酸鉀水溶液、水洗滌所得溶液，干燥(無水硫酸鈉)并濃縮。將粗液體預(yù)先吸附到弗洛里固相萃取柱上，且經(jīng)由艾斯克快速柱色譜儀(4-g雷迪硅膠柱，10-60％乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈無色粘稠液體狀的4-[2-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)乙基]-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯。產(chǎn)量121mg(81％)。MS(ESI)m/z 473.0([M+H]+)。HPLC純度在210-370nm下100.0％，9.7分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
步驟2以與實例59步驟2類似的方式，由4-[2-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)乙基]-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯制備出呈白色粉末狀的1-[2-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)乙基]-3-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二鹽酸鹽。MS(ESI)m/z 372.9([M+H]+)。HPLC純度在210-370nm下100.0％，7.4分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例1601-(2，4-二氟苯基)-4-氟-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二鹽酸鹽
步驟1以與通用程序D(實例48)步驟1類似的方式，由2，4-二氟苯胺和2，6-二氟硝基苯制備出呈白色粉末狀的N-(2，4-二氟苯基)-3-氟-2-硝基苯胺。MS(ESI)m/z 268.8([M+H]+)。HPLC純度在210-370nm下97.9％，10.1分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
步驟2以與通用程序D(實例48)步驟2類似的方式，使用Pd/C替代雷尼鎳，由N-(2，4-二氟苯基)-3-氟-2-硝基苯胺制備出呈深色固體狀的N1-(2，4-二氟苯基)-3-氟苯-1，2-二胺。MS(ESI)m/z 238.9([M+H]+)。HPLC純度在210-370nm下96.7％，9.6分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
步驟3以與通用程序D(實例48)步驟3類似的方式，由N1-(2，4-二氟苯基)-3-氟苯-1，2-二胺制備出呈白色固體狀的1-(2，4-二氟苯基)-4-氟-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。MS(ESI)m/z 298.7([M-H]-)。
步驟4以與實例59步驟1類似的方式，由1-(2，4-二氟苯基)-4-氟-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物和4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯制備出呈無色粘稠液體狀的4-{2-[3-(2，4-二氟苯基)-7-氟-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯。MS(ESI)m/z 512.9([M+H]+)。HPLC純度在210-370nm下100.0％，10.8分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
步驟5以與實例59步驟2類似的方式，由4-{2-[3-(2，4-二氟苯基)-7-氟-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯制備出呈白色粉末狀的1-(2，4-二氟苯基)-4-氟-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二鹽酸鹽。MS(ESI)m/z 412.8([M+H]+)。HRMSC18H19F3N4O2S+H+的計算值413.1254；實驗值(ESI，[M+H]+)413.1261。HPLC純度在210-370nm下99.2％，8.6分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例1613-(2，4-二氟苯基)-4-氟-1-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二鹽酸鹽
步驟1以與通用程序D(實例48)步驟1類似的方式，由2，4-二氟苯胺和2.3-二氟硝基苯制備出呈橙色針狀的2，4-二氟-N-(2-氟-6-硝基苯基)苯胺。MS(ESI)m/z 268.8([M+H]+)。HPLC純度在210-370nm下97.1％，10.1分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
步驟2以與通用程序D(實例48)步驟2類似的方式，使用Pd/C替代雷尼鎳，由2，4-二氟-N-(2-氟-6-硝基苯基)苯胺制備出呈白色固體狀的N2-(2，4-二氟苯基)-3-氟苯-1，2-二胺。MS(ESI)m/z 238.9([M+H]+)。HPLC純度在210-370nm下99.7％，9.3分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
步驟3以與通用程序D(實例48)步驟3類似的方式，由N2-(2，4-二氟苯基)-3-氟苯-1，2-二胺制備出呈白色固體狀的1-(2，4-二氟苯基)-7-氟-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。MS(ESI)m/z 298.7([M-H]-)。
步驟4以與實例59步驟1類似的方式，由1-(2，4-二氟苯基)-7-氟-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物和4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯制備出呈無色粘稠液體狀的4-{2-[3-(2，4-二氟苯基)-4-氟-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯。MS(ESI)m/z 512.8([M+H]+)。HRMSC23H27F3N4O4S+H+的計算值513.1778；實驗值(ESI，[M+H]+)513.1776。HPLC純度在210-370nm下96.4％，10.7分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
步驟5以與實例59步驟2類似的方式，由4-{2-[3-(2，4-二氟苯基)-4-氟-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯制備出呈白色粉末狀的3-(2，4-二氟苯基)-4-氟-1-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二鹽酸鹽。MS(ESI)m/z 412.8([M+H]+)。HRMSC18H19F3N4O2S+H+的計算值413.1254；實驗值(ESI，[M+H]+)413.1259。HPLC純度在210-370nm下98.2％，7.7分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例1621-[2-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)乙基]-3-(2，4，6-三氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二鹽酸鹽
步驟1以與實例159步驟1類似的方式，由1-(2-溴乙基)-3-(2，4，6-三氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制備出呈無色粘稠液體狀的4-{2-[2，2-二氧代-3-(2，4，6-三氟苯基)-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯。MS(ESI)m/z 527.0([M+H]+)。HRMSC24H29F3N4O4S+H+的計算值527.1934；實驗值(ESI，[M+H]+)527.1935。HPLC純度在210-370nm下95.5％，9.1分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
步驟2以與實例59步驟2類似的方式，由4-{2-[2，2-二氧代-3-(2，4，6-三氟苯基)-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯制備出呈白色粉末狀的1-[2-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)乙基]-3-(2，4，6-三氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二鹽酸鹽。MS(ESI)m/z 426.9([M+H]+)。HRMSC19H21F3N4O2S+H+的計算值427.1410；實驗值(ESI，[M+H]+)427.1421。HPLC純度在210-370nm下96.5％，7.2分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例1631-{2-[(1S，4S)-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]乙基}-3-(2，4，6-三氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二鹽酸鹽
步驟1以與實例159步驟1類似的方式，由1-(2-溴乙基)-3-(2，4，6-三氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物和2當(dāng)量(1-S，4S-(-)-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯，使用3當(dāng)量碳酸鈉制備出呈白色泡沫狀物的(1S，4S)-5-{2-[2，2-二氧代-3-(2，4，6-三氟苯基)-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯。MS(ESI)m/z 524.9([M+H]+)。HRMSC24H27F3N4O4S+H+的計算值525.1778；實驗值(ESI，[M+H]+)，525.1785。HPLC純度在210-370nm下100.0％，8.5分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
步驟2以與實例59步驟2類似的方式，由(1S，4S)-5-{2-[2，2-二氧代-3-(2，4，6-三氟苯基)-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯制備1-{2-[(1S，4S)-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]乙基}-3-(2，4，6-三氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二鹽酸鹽。MS(ESI)m/z 424.8([M+H]+)。HRMSC19H19F3N4O2S+H+的計算值425.1254；實驗值(ESI，[M+H]+)425.1260。
實例1643-[2-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)乙基]-1-(2，4-二氟苯基)-4-氟-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二鹽酸鹽
步驟1以與實例127步驟1類似的方式，由1-(2，4-二氟苯基)-4-氟-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物和2-溴乙醇制備出呈無色粘稠液體狀的3-(2-溴乙基)-1-(2，4-二氟苯基)-4-氟-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。HPLC純度在210-370nm下97.5％，10.4分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
步驟2以與實例159步驟1類似的方式，由3-(2-溴乙基)-1-(2，4-二氟苯基)-4-氟-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制備出呈無色粘稠液體狀的4-{2-[3-(2，4-二氟苯基)-7-氟-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯。HPLC純度在210-370nm下96.2％，9.3分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
步驟3以與實例59步驟2類似的方式，由4-{2-[3-(2，4-二氟苯基)-7-氟-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯制備出呈白色粉末狀的3-[2-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)乙基]-1-(2，4-二氟苯基)-4-氟-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二鹽酸鹽。HRMSC19H21F3N4O2S+H+的計算值427.1410；實驗值(ESI，[M+H]+)427.1420。HPLC純度在210-370nm下100.0％，7.6分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例1651-[2-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)乙基]-3-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二鹽酸鹽
以與實例159步驟1類似的方式，由1-(2-溴乙基)-3-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制備出呈無色粘稠液體狀的4-{2-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯。MS(ESI)m/z 490.9([M+H]+)。HRMSC24H31FN4O4S+H+的計算值491.2123；實驗值(ESI，[M+H]+)，491.2119。HPLC純度在210-370nm下95.9％，8.9分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
以與實例59步驟2類似的方式，由4-{2-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯制備出呈白色粉末狀的1-[2-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)乙基]3-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二鹽酸鹽。MS(ESI)m/z 390.9([M+H]+)。HRMSC19H23FN4O2S+H+的計算值391.1599；實驗值(ESI，[M+H]+)，391.1599。HPLC純度在210-370nm下98.4％，7.0分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例1661-{2-[(1S，4S)-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]乙基}-3-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二鹽酸鹽
以與實例159步驟1類似的方式，由1-(2-溴乙基)-3-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物和2當(dāng)量(1-S，4S-(-)-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯，使用3當(dāng)量碳酸鈉制備出呈無色粘稠液體狀的(1S，4S)-5-{2-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯。MS(ESI)m/z 488.9([M+H]+)。HRMSC24H29FN4O4S+H+的計算值489.1966；實驗值(ESI，[M+H]+)489.1969。
以與實例59步驟2類似的方式，由(1S，4S)-5-{2-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯制備出呈白色粉末狀的1-{2-[(1S.4S)-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]乙基}-3-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二鹽酸鹽。MS(ESI)m/z 388.8([M+H]+)。HRMSC19H21FN4O2S+H+的計算值389.1442；實驗值(ESI，[M+H]+)389.1450。
實例1671-苯基-3-(2-哌啶-1-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物鹽酸鹽
以與實例127步驟2類似的方式，由1-(2-溴乙基)-3-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物和哌啶制備出呈白色粉末狀的1-苯基-3-(2-哌啶-1-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物鹽酸鹽。MS(ESI)m/z 358.2([M+H]+)。HPLC純度在210-370nm下100.0％，7.2分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例1683-[3-(2，4-二氟苯基)-7-氟-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺鹽酸鹽
步驟1以與通用程序D(實例48)步驟4類似的方式，由1-(2，4-二氟苯基)-4-氟-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(實例160步驟3)和3-溴-1-丙醇制備出呈無色粘稠液體狀的3-(3-溴丙基)-1-(2，4-二氟苯基)-4-氟-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。HRMSC15H12BrF3N2O2S+的計算值419.9755；實驗值(EI，M+·)419.9757。
步驟2以與通用程序D(實例48)步驟5類似的方式，由3-(3-溴丙基)-1-(2，4-二氟苯基)-4-氟-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制備出呈白色粉末狀的3-[3-(2，4-二氟苯基)-7-氟-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺鹽酸鹽。MS(ESI)m/z 371.8([M+H]+)。HRMSC16H16F3N3O2S+H+的計算值372.0988；實驗值(ESI，[M+H]+)372.0990。
實例1691-(2，4-二氟苯基)-3-[2-(順-3，5-二甲基哌嗪-1-基)乙基]-4-氟-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二鹽酸鹽
以與實例127步驟2類似的方式，由3-(2-溴乙基)-1-(2，4-二氟苯基)-4-氟-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物和順-2，6-二甲基哌嗪制備出呈白色粉末狀的1-(2，4-二氟苯基)-3-[2-(順-3，5-二甲基哌嗪-1-基)乙基]-4-氟-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二鹽酸鹽。MS(ESI)m/z 440.9([M+H]+)。HRMSC20H23F3N4O2S+H+的計算值441.1567；實驗值(ESI，[M+H]+)441.1566。HPLC純度在210-370nm下100.0％，8.0分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例1703-[3-(2，4-二氟苯基)-4-氟-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺鹽酸鹽
以與實例59步驟1類似的方式，由1-(2，4-二氟苯基)-7-氟-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物和(3-羥基丙基)甲基氨基甲酸叔丁酯制備出呈無色粘稠液體狀的{3-[3-(2，4-二氟苯基)-4-氟-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙基}甲基氨基甲酸叔丁酯。MS(ESI)m/z 371.7([M+H-Boc]+)。HPLC純度在210-370nm下100.0％，10.8分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
以與實例59步驟2類似的方式，由{3-[3-(2，4-二氟苯基)-4-氟-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙基}甲基氨基甲酸叔丁酯制備出呈白色晶體狀的3-[3-(2，4-二氟苯基)-4-氟-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺鹽酸鹽。MS(ESI)m/z371.8([M+H]+)。HRMSC16H16F3N3O2S+H+的計算值372.0988；實驗值(ESI，[M+H]+)372.0989。HPLC純度在210-370nm下99.2％，7.4分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例1711-[3-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)丙基]-3-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二鹽酸鹽
以與實例159步驟1類似的方式，由1-(3-溴丙基)-3-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制備出呈無色粘稠液體狀的4-[3-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丙基]-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯。MS(ESI)m/z 486.9([M+H]+)。HRMSC25H34N4O4S+H+的計算值487.2373；實驗值(ESI，[M+H]+)487.2375。HPLC純度在210-370nm下99.3％，8.5分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
以與實例59步驟2類似的方式，由4-[3-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丙基]-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯制備出呈白色粉末狀的1-[3-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)丙基]-3-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二鹽酸鹽。MS(ESI)m/z386.8([M+H]+)。HRMSC20H26N4O2S+H+的計算值387.1849；實驗值(ESI，[M+H]+)387.1852。HPLC純度在210-370nm下100.0％，6.0分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例1721-[2-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)乙基]-3-(2，6-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二鹽酸鹽
以與實例159步驟1類似的方式，由1-(2-溴乙基)-3-(2，6-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(實例131步驟1)制備出呈無色粘稠液體狀的4-{2-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯。MS(ESI)m/z 508.9([M+H]+)。HRMSC24H30F2N4O4S+H+的計算值509.2029；實驗值(ESI，[M+H]+)509.2033。HPLC純度在210-370nm下100.0％，8.5分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
以與實例59步驟2類似的方式，由4-{2-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯制備出呈白色粉末狀的1-[2-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)乙基]-3-(2，6-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二鹽酸鹽。MS(ESI)m/z 408.9([M+H]+)。HRMSC19H22F2N4O2S+H+的計算值409.1504；實驗值(ESI，[M+H]+)409.1510。HPLC純度在210-370nm下98.7％，6.8分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例1733-[3-(2，4-二氟苯基)-7-氟-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，N-二甲基丙-1-胺鹽酸鹽
以與通用程序D(實例48)步驟5類似的方式，由3-(3-溴丙基)-1-(2，4-二氟苯基)-4-氟-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物(實例168步驟1)，使用過量的二甲胺制備出呈白色粉末狀的3-[3-(2，4-二氟苯基)-7-氟-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，N-二甲基丙-1-胺鹽酸鹽。MS(ESI)m/z 386.1([M+H]+)。HRMSC17H18F3N3O2S+H+的計算值386.1145；實驗值(ESI，[M+H]+)386.1148。
實例1741-[2-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)乙基]-3-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二鹽酸鹽
步驟1以與實例159步驟1類似的方式，由1-(2-溴乙基)-3-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制備出呈無色粘稠液體狀的4-{2-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯。MS(ESI)m/z 508.9([M+H]+)。HRMSC24H30F2N4O4S+H+的計算值509.2029；實驗值(ESI，[M+H]+)509.2031。HPLC純度在210-370nm下98.3％，9.0分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
步驟2以與實例59步驟2類似的方式，由4-{2-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯制備出呈白色粉末狀的1-[2-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)乙基]-3-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二鹽酸鹽。MS(ESI)m/z 408.9([M+H]+)。HRMSC19H22F2N4O2S+H+的計算值409.1504；實驗值(ESI，[M+H]+)409.1509。HPLC純度在210-370nm下100.0％，7.3分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例1751-{2-[(1S，4S)-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]乙基}-3-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二鹽酸鹽
以與實例159步驟1類似的方式，由1-(2-溴乙基)-3-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物和2當(dāng)量(1-S，4S-(-)-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯，使用3當(dāng)量碳酸鈉制備出呈白色固體狀的(1S，4S)-5-{2-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯。MS(ESI) m/z 507.0([M+H]+)。HRMSC24H28F2N4O4S+H+的計算值507.1872；實驗值(ESI，[M+H]+)507.1878。HPLC純度在210-370nm下97.6％，9.2分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
以與實例59步驟2類似的方式，由(1S，4S)-5-{2-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯制備出呈白色粉末狀的1-{2-[(1S，4S)-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]乙基}-3-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二鹽酸鹽。HRMSC19H20F2N4O2S+H+的計算值407.1348；實驗值(ESI，[M+H]+)，407.1349。HPLC純度在210-370nm下98.9％，7.2分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例1761-(2，4-二氟苯基)-3-(2-哌啶-4-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物鹽酸鹽
以與實例59步驟1類似的方式，由1-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物和N-Boc-4-哌啶乙醇制備出呈白色泡沫狀物的4-{2-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}哌啶-1-甲酸叔丁酯。MS(ESI)m/z 493.8([M+H]+)。HRMSC24H29F2N3O4S+H+的計算值494.1920；實驗值(ESI，[M+H]+)494.1925。HPLC純度在210-370nm下100.0％，11.1分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
以與實例59步驟2類似的方式，由4-{2-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}哌啶-1-甲酸叔丁酯制備出呈白色粉末狀的1-(2，4-二氟苯基)-3-(2-哌啶-4-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物鹽酸鹽。HRMSC19H21F2N3O2S+H+的計算值394.1395；實驗值(ESI，[M+H]+)394.1397。HPLC純度在210-370nm下96.1％，7.6分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例1771-(2，4-二氟苯基)-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二鹽酸鹽
以與實例62類似的方式，由1-(2，4-二氟苯基)-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二鹽酸鹽制備出呈白色粉末狀的1-(2，4-二氟苯基)-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二鹽酸鹽。MS(ESI)m/z 409.0([M+H]+)。HRMSC19H22F2N4O2S+H+的計算值409.1504；實驗值(ESI，[M+H]+)409.1504。HPLC純度在210-370nm下99.5％，7.2分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例1781-(2，4-二氟苯基)-4-氟-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二鹽酸鹽
以與實例62類似的方式，由1-(2，4-二氟苯基)-4-氟-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二鹽酸鹽制備出呈白色粉末狀的1-(2，4-二氟苯基)-4-氟-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二鹽酸鹽。MS(ESI)m/z 427.0([M+H]+)。HRMSC19H21F3N4O2S+H+的計算值427.1410；實驗值(ESI，[M+H]+)427.1408。HPLC純度在210-370nm下98.2％，7.4分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例1791-(2，4-二氟苯基)-3-[2-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)乙基]-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二鹽酸鹽
以與實例62類似的方式，由1-[2-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)乙基]-3-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二鹽酸鹽制備出呈白色粉末狀的1-(2，4-二氟苯基)-3-[2-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)乙基]-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二鹽酸鹽。MS(ESI)m/z 422.8([M+H]+)。HRMSC20H24F2N4O2S+H+的計算值423.1661；實驗值(ESI，[M+H]+)423.1659。HPLC純度在210-370nm下99.1％，7.5分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例1801-[2-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)乙基]-3-(2，4，6-三氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二鹽酸鹽
以與實例62類似的方式，由1-[2-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)乙基]-3-(2，4，6-三氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二鹽酸鹽制備出呈白色粉末狀的1-[2-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)乙基]-3-(2，4，6-三氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二鹽酸鹽。MS(ESI)m/z 440.8([M+H]+)。HRMSC20H23F3N4O2S+H+的計算值441.1567；實驗值(ESI，[M+H]+)441.1566。HPLC純度在210-370nm下98.6％，7.4分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例181N-{2-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}-N，N′-二甲基乙烷-1，2-二胺二鹽酸鹽
步驟1在0℃下，經(jīng)35分鐘經(jīng)由滴液漏斗向N，N′-二甲基乙二胺(10.58g，120mmol，4當(dāng)量)于四氫呋喃(200mL)中的溶液中逐滴添加二碳酸二叔丁酯(6.55g，30.0mmol，1當(dāng)量)于四氫呋喃(60mL)中的溶液。在0℃下將反應(yīng)混合物攪拌1小時且在室溫下攪拌整夜。減壓下去除所有揮發(fā)性物質(zhì)，并使殘余物在乙酸乙酯與水之間分配。用鹽水洗滌有機(jī)層，干燥(無水硫酸鈉)，過濾并濃縮，得到呈無色液體狀的甲基[2-(甲基氨基)乙基]氨基甲酸叔丁酯。產(chǎn)量4.75g(84％)。
步驟2將1-(2-溴乙基)-3-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(171mg，0.461mmol)、甲基[2-(甲基氨基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(695mg，3.69mmol，8當(dāng)量)、碳酸鈉(489mg，4.61mmol，10當(dāng)量)與N，N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合物密封且在125℃下加熱5小時。冷卻后，使反應(yīng)混合物在乙酸乙酯(40mL)與水(40mL)之間分配。將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(無水硫酸鈉)并且濃縮。將粗液體預(yù)先吸附到弗洛里固相萃取柱上，且經(jīng)由艾斯克快速柱色譜儀(12-g雷迪硅膠柱，15-70％乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈無色粘稠液體狀的{2-[{2-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}(甲基)氨基]乙基}甲基氨基甲酸叔丁酯。產(chǎn)量142mg(64％)。MS(ESI)m/z 479.0([M+H]+)。HRMSC23H31FN4O4S+H+的計算值479.2123；實驗值(ESI，[M+H]+)，479.2129。HPLC純度在210-370nm下96.6％，9.0分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
步驟3以與實例59步驟2類似的方式，由{2-[{2-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}(甲基)氨基]乙基}甲基氨基甲酸叔丁酯制備出呈白色粉末狀的N-{2-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}-N，N′-二甲基乙烷-1，2-二胺二鹽酸鹽。MS(ESI)m/z 379.0([M+H]+)。HRMSC18H23FN4O2S+H+的計算值379.1599；實驗值(ESI，[M+H]+)379.1604。HPLC純度在210-370nm下95.1％，7.1分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例 182N-{2-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}-N，N′-二甲基乙烷-1，2-二胺二鹽酸鹽
以與實例181步驟2類似的方式，由1-(2-溴乙基)-3-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制備出呈無色粘稠液體狀的{2-[{2-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}(甲基)氨基]乙基}甲基氨基甲酸叔丁酯。HRMSC23H30F2N4O4S+H+的計算值497.2029；實驗值(ESI，[M+H]+)497.2032。HPLC純度在210-370nm下98.0％，9.5分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
以與實例59步驟2類似的方式，由{2-[{2-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}(甲基)氨基]乙基}甲基氨基甲酸叔丁酯制備出呈白色粉末狀的N-{2-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}-N，N′-二甲基乙烷-1，2-二胺二鹽酸鹽。HRMSC18H22F2N4O2S+H+的計算值397.1504；實驗值(ESI，[M+H]+)397.1512。HPLC純度在210-370nm下100.0％，7.4分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例183N-{2-[2，2-二氧代-3-(2，4，6-三氟苯基)-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}-N，N′-二甲基乙烷-1，2-二胺二鹽酸鹽
以與實例181步驟2類似的方式，由1-(2-溴乙基)-3-(2，4，6-三氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制備出呈無色粘稠液體狀的{2-[{2-[2，2-二氧代-3-(2，4，6-三氟苯基)-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}(甲基)氨基]乙基}甲基氨基甲酸叔丁酯。HRMSC23H29F3N4O4S+H+的計算值515.1934；實驗值(ESI，[M+H]+)515.1938。HPLC純度在210-370nm下100.0％，9.3分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
以與實例59步驟2類似的方式，由{2-[{2-[2，2-二氧代-3-(2，4，6-三氟苯基)-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}(甲基)氨基]乙基}甲基氨基甲酸叔丁酯制備出呈白色粉末狀的N-{2-[2，2-二氧代-3-(2，4，6-三氟苯基)-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}-N，N′-二甲基乙烷-1，2-二胺二鹽酸鹽。MS(ESI)m/z 415.0([M+H]+)。HRMSC18H21F3N4O2S+H+的計算值415.1410；實驗值(ESI，[M+H]+)415.1417。HPLC純度在210-370nm下99.2％，7.2分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例1844-[2，2-二氧代-3-(2，4，6-三氟苯基)-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-1-胺鹽酸鹽
步驟1將甲胺的乙醇溶液(33％于乙醇中，80mL)添加到4-溴-1-丁醇的溶液(80％于四氫呋喃中，7.00g，36.6mmol)中。將反應(yīng)混合物緊密密封并攪拌12小時，隨后濃縮。將殘余物溶解于二氯甲烷(80mL)中，添加三乙胺(16mL，115mmol，3當(dāng)量)。經(jīng)由滴液漏斗向此溶液中逐滴添加二碳酸二叔丁酯(10.0g，45.8mmol，1.25當(dāng)量)于二氯甲烷(25mL)中的溶液。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌5小時，隨后將其倒入二氯甲烷(200mL)與水(200mL)的混合物中。將有機(jī)層用水洗滌，干燥(無水硫酸鈉)，過濾并且濃縮。將粗液體預(yù)先吸附到弗洛里固相萃取柱(Florisil)上，且經(jīng)由艾斯克快速柱色譜儀(330-g雷迪硅膠柱，0-65％乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈無色液體狀的純(4-羥基丁基)甲基氨基甲酸叔丁酯。產(chǎn)量4.15g(56％)。
步驟2以與實例59步驟1類似的方式，由1-(2，4，6-三氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物和(4-羥基丁基)甲基氨基甲酸叔丁酯制備出呈無色粘稠液體狀的{4-[2，2-二氧代-3-(2，4，6-三氟苯基)-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁基}甲基氨基甲酸叔丁酯。MS(ESI)m/z 486.1([M+H]+)。HRMSC22H26F3N3O4S+H+的計算值486.1669；實驗值(ESI，[M+H]+)486.1680。HPLC純度在210-370nm下100.0％，10.6分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
步驟3以與實例59步驟2類似的方式，由{4-[2，2-二氧代-3-(2，4，6-三氟苯基)-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁基}甲基氨基甲酸叔丁酯制備出呈白色粉末狀的4-[2，2-二氧代-3-(2，4，6-三氟苯基)-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-1-胺鹽酸鹽。MS(ESI)m/z386.2([M+H]+)。HRMSC17H18F3N3O2S+H+的計算值386.1145；實驗值(ESI，[M+H]+)386.1153。HPLC純度在210-370nm下99.4％，7.0分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例1854-[3-(4-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-1-胺鹽酸鹽
以與實例59步驟1類似的方式，由1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(實例6步驟3)和(4-羥基丁基)甲基氨基甲酸叔丁酯制備出呈無色粘稠液體狀的{4-[3-(4-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁基}甲基氨基甲酸叔丁酯。MS(ESI)m/z 450.1([M+H]+)。HRMSC22H28FN3O4S+H+的計算值450.1857；實驗值(ESI，[M+H]+)450.1865。HPLC純度在210-370nm下100.0％，10.9分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
以與實例59步驟2類似的方式，由{4-[3-(4-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁基}甲基氨基甲酸叔丁酯制備出呈白色粉末狀的4-[3-(4-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-1-胺鹽酸鹽。MS(ESI)m/z 350.2([M+H]+)。HRMSC17H20FN3O2S+H+的計算值350.1333；實驗值(ESI，[M+H]+)350.1344。HPLC純度在210-370nm下99.7％，7.3分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例1864-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-1-胺鹽酸鹽
以與實例59步驟1類似的方式，由1-(2，6-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(實例48步驟3)和(4-羥基丁基)甲基氨基甲酸叔丁酯制備出呈無色粘稠液體狀的{4-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁基}甲基氨基甲酸叔丁酯。MS(ESI)m/z 468.1([M+H]+)。HRMSC22H27F2N3O4S+H+的計算值468.1763；實驗值(ESI，[M+H]+)468.1763。HPLC純度在210-370nm下99.5％，10.5分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
以與實例59步驟2類似的方式，由{4-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁基}甲基氨基甲酸叔丁酯制備出呈白色粉末狀的4-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-1-胺鹽酸鹽。MS(ESI)m/z 368.1([M+H]+)。HRMSC17H19F2N3O2S+ H+的計算值368.1239；實驗值(ESI，[M+H]+)368.1246。HPLC純度在210-370nm下99.5％，6.8分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例187N-{3-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙基}環(huán)丙胺鹽酸鹽
以與通用程序D(實例48)步驟5類似的方式，由1-(3-溴丙基)-3-(2，6-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(實例48步驟4)，使用過量的環(huán)丙胺在60℃下歷時6小時制備出呈白色粉末狀的N-{(3-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙基}環(huán)丙胺鹽酸鹽。HRMSC18H19F2N3O2S+H+的計算值380.1239；實驗值(ESI，[M+H]+)380.1246。HPLC純度在210-370nm下99.7％，9.4分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(碳酸氫銨緩沖液，pH＝9.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例188N-{3-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙基}環(huán)丙胺鹽酸鹽
以與通用程序D(實例48)步驟5類似的方式，由1-(3-溴丙基)-3-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物，使用過量的環(huán)丙胺在60℃下歷時6小時制備出呈白色粉末狀的N-{3-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙基}環(huán)丙胺鹽酸鹽。HRMSC18H19F2N3O2S+H+的計算值380.1239；實驗值(ESI，[M+H]+)380.1245。HPLC純度在210-370nm下99.5％，9.7分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(碳酸氫銨緩沖液，pH＝9.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例189N-{4-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁基}環(huán)丙胺鹽酸鹽
以與通用程序D(實例48)步驟4類似的方式，由1-(2，6-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(實例48步驟3)和4-溴-1-丁醇制備出呈無色粘稠液體狀的1-(4-溴丁基)-3-(2，6-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。MS(EI) m/z 416[M+·]。HPLC純度在210-370nm下95.2％，10.3分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
以與通用程序D(實例48)步驟5類似的方式，由1-(4-溴丁基)-3-(2，6-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物，使用過量的環(huán)丙胺在60℃下歷時6小時制備出呈白色粉末狀的N-{4-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁基}環(huán)丙胺鹽酸鹽。MS(ESI)m/z 393.9([M+H]+)。HRMSC19H21F2N3O2S+H+的計算值394.1395；實驗值(ESI，[M+H]+)394.1403。HPLC純度在210-370nm下99.7％，9.6分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(碳酸氫銨緩沖液，pH＝9.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例1901-{3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙基}哌啶-4-胺二鹽酸鹽
步驟1將1-(3-溴丙基)-3-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.61g，1.56mmol)連同430mg(3.1mmol)碳酸鉀和0.32g(1.56mol)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯溶解于5mL DMF中。將溶液加熱到70℃歷時16小時，隨后倒入水中。用乙酸乙酯萃取溶液2次，且丟棄水層。用鹽水洗滌合并的有機(jī)相3次，隨后干燥(MgSO4)并濃縮。使殘余物進(jìn)行百特基色譜分離(10-50％乙酸乙酯-己烷)，得到0.45g(55％)(1-{3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙基}哌啶4-基)氨基甲酸叔丁酯。MS(ES)m/z 505.1；HPLC純度在210-370nm下97.9％，10.5分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(碳酸氫銨緩沖液，pH＝9.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。HRMSC25H33FN4O4S+H+的計算值505.22793；實驗值(ESI，[M+H]+觀察值)505.2283。
步驟2將(1-{3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙基}哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(0.40g，0.80mmol)溶解于乙醚∶甲醇(9∶1)中，并添加2mL于乙醚中的2N HCl。使溶液靜置16小時，此時形成無色固體。通過過濾移出固體，并用乙醚洗滌，得到0.33g(87％)1-{3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙基}哌啶-4-胺二鹽酸鹽。HPLC純度在210-370nm下98.7％，5.5分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。HRMSC20H25FN4O2S+H+的計算值405.17550；實驗值(ESI，[M+H]+觀察值)405.1768。
實例191N-{3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙基}哌啶-4-胺二鹽酸鹽
步驟1以與實例190步驟1類似的方式，用430mg(3.1mmol)碳酸鉀和0.32g(1.56mol)4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯處理1-(3-溴丙基)-3-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.61g，1.56mmol)，提供N-{3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙基}哌啶-4-胺碳酸叔丁酯(0.16g)。
步驟2以與實例190步驟2類似的方式，由N-{3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙基}哌啶-4-胺碳酸叔丁酯(0.12g)制備N-{3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙基}哌啶-4-胺二鹽酸鹽。HPLC純度在210-370nm下97.4％，5.5分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。HRMSC20H25FN4O2S+H+的計算值405.17550；實驗值(ESI，[M+H]+觀察值)405.1768。
實例1921-[3-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丙基]哌啶-4-胺二鹽酸鹽
步驟1以與實例190步驟1類似的方式，用255mg(1.85mmol)碳酸鉀和0.32g(1.56mol)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯處理1-(3-溴丙基)-3-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.34g，0.92mmol)，得到(1-{3-[3-苯基-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙基}哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(0.26g)。
步驟2以與實例190步驟2類似的方式，由N-{3-[3-苯基-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙基}哌啶-4-胺碳酸叔丁酯制備1-[3-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丙基]哌啶-4-胺二鹽酸鹽。MS(ES)m/z 386.9；HPLC純度在210-370nm下99.3％，5.6分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。HRMSC20H26N4O2S+H+的計算值387.18492；實驗值(ESI，[M+H]+觀察值)387.1858。
實例193N-[3-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丙基]哌啶-4-胺二鹽酸鹽
步驟1以與實例190步驟1類似的方式，用255mg(1.85mmol)碳酸鉀和0.32g(1.56mol)4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯處理1-(3-溴丙基)-3-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.34g，0.92mmol)，得到(1-{3-[3-苯基-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙基}哌啶-4-胺)氨基甲酸叔丁酯(0.18g)。
步驟2以與實例190步驟2類似的方式，由(1-{3-[3-苯基-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙基}哌啶-4-胺)氨基甲酸叔丁酯(0.12g)制備N-[3-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丙基]哌啶-4-胺二鹽酸鹽。MS(ES)m/z 386.8； HPLC純度在210-370nm下100.0％，5.7分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。HRMSC20H26N4O2S+H+的計算值387.18492；實驗值(ESI，[M+H]+觀察值)387.1849。
實例1941-{2-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}哌啶-4-胺二鹽酸鹽
步驟1以與實例190步驟1類似的方式，用255mg(1.85mmol)碳酸鉀和0.49g(1.6mol)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯處理1-(3-溴乙基)-3-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.61g，1.6mmol)，得到(1-{3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(0.45g)。
步驟2以與實例190步驟2類似的方式，由0.40g(1-{3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯制備1-{3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}哌啶-4-胺二鹽酸鹽(0.32g)。MS(ES)m/z 390.8；HPLC純度在210-370nm下98.8％，5.9分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。HRMSC19H23FN4O2S+H+的計算值391.15985；實驗值(ESI，[M+H]+觀察值)391.1601。
實例1951-{2-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}-N-甲基哌啶-4-胺二鹽酸鹽
步驟1將0.28g(0.57mmol)(1-{3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(參看實例194步驟1)于5mL DMF中的溶液逐滴添加至氫化鈉(0.052g，1.3mmol，60％分散液)于3mL DMF中的溶液中。攪拌0.5小時后，添加0.12g(0.85mmol)碘甲烷。將溶液加熱到70℃歷時4小時，隨后倒入水中。用乙酸乙酯萃取溶液2次，且丟棄水層。用鹽水洗滌合并的有機(jī)相3次，隨后干燥(MgSO4)并濃縮。使殘余物進(jìn)行百特基色譜分離(10-50％乙酸乙酯-己烷)，得到0.23g(1-{3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}-N-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯，將其原樣用于下一步驟中。
步驟2以與實例190步驟2類似的方式，由0.20g(1-{3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}-N-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯制備1-{2-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}-N-甲基哌啶-4-胺二鹽酸鹽(0.15g)。MS(ES)m/z 404.8；HPLC純度在210-370nm下97.7％，6.2分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。HRMSC20H25FN4O2S+H+的計算值405.17550；實驗值(ESI，[M+H]+觀察值)405.1762。
實例196N-{3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}哌啶-4-胺二鹽酸鹽
步驟1以與實例190步驟1類似的方式，由1-(3-溴乙基)-3-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物和4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯制備N-{3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}哌啶-4-胺碳酸叔丁酯。
步驟2以與實例190步驟2類似的方式，由N-{3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}哌啶-4-胺碳酸叔丁酯制備N-{3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}哌啶-4-胺二鹽酸鹽。MS(ES)m/z 390.8；HPLC純度在210-370nm下64.0％，5.3分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。HRMSC19H23FN4O2S+H+的計算值391.15985；實驗值(ESI，[M+H]+觀察值)391.1598。
實例1971-{2-[3-苯基-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}哌啶-4-胺二鹽酸鹽
步驟1以與實例190步驟1類似的方式，由1-(3-溴乙基)-3-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑和哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯制備(1-{3-[3-苯基-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯。
步驟2以與實例190步驟2類似的方式，由(1-{3-[3-苯基-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯制備1-{2-[3-苯基-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}哌啶-4-胺二鹽酸鹽。MS(ES)m/z 372.9；HPLC純度在210-370nm下99.4％，5.5分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例1981-{2-[3-苯基-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}-N-甲基哌啶-4-胺二鹽酸鹽
步驟1以與實例195步驟1類似的方式，由(1-{3-[3-苯基-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯制備(1-{3-[3-苯基-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基)-N-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯，且用于下一步驟中。
步驟2以與實例190步驟2類似的方式，由(1-{3-[3-苯基-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}-N-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯制備1-{2-[3-苯基-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}-N-甲基哌啶-4-胺二鹽酸鹽。MS(ES)m/z 386.8；HPLC純度在210-370nm下93.8％，6.4分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。HRMSC20H26N4O2S+H+的計算值387.18492；實驗值(ESI，[M+H]+觀察值)387.1853。
實例199N-[2-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)乙基]哌啶-4-胺二鹽酸鹽
步驟1以與實例190步驟1類似的方式，由1-(3-溴乙基)-3-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物和4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯制備N-{3-[3-苯基-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}哌啶-4-胺碳酸叔丁酯。
步驟2以與實例190步驟2類似的方式，由N-{3-[3-苯基-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}哌啶-4-胺碳酸叔丁酯制備N-[2-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)乙基]哌啶-4-胺二鹽酸鹽。MS(ES)m/z 372.8；HPLC純度在210-370nm下93.4％，5.3分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。HRMSC19H24N4O2S+H+的計算值373.16927；實驗值(ESI，[M+H]+觀察值)373.1696。
實例2001-{1-[2-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)乙基]吡咯烷-3-基}甲胺二鹽酸鹽
步驟1以與實例190步驟1類似的方式，由1-(3-溴乙基)-3-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物和吡咯烷-3-基甲基氨基甲酸叔丁酯制備1-{1-[2-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)乙基]吡咯烷-3-基}甲胺碳酸叔丁酯。
步驟2以與實例190步驟2類似的方式，由1-{1-[2-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)乙基]吡咯烷-3-基}甲胺碳酸叔丁酯制備1-{1-[2-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)乙基]吡咯烷-3-基}甲胺二鹽酸鹽。MS(ES)m/z 372.9；HPLC純度在210-370nm下93.1％，7.0分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例2011-苯基-3-[2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙基]-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二鹽酸鹽
以與實例190步驟1類似的方式，由1-(3-溴乙基)-3-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物和4-(吡咯烷-1-基)哌啶制備1-苯基-3-[2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙基]-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二鹽酸鹽。用乙醚中的2N HCl將所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成二鹽酸鹽。MS(ES)m/z 426.9；HPLC純度在210-370nm下100.0％，6.8分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例2024-[3-(2-氯-4-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-1-胺鹽酸鹽
步驟1以與實例6步驟1類似的方式，由2-氯，4-氟苯胺和2-氟硝基苯制備N-(2-氯，4-氟苯基)-N-(2-硝基苯基)胺。
步驟2將N-(2-氯，4-氟苯基)-N-(2-硝基苯基)胺(6g，22.5mmol)溶解于乙醇(30mL)中并添加10％鈀/活性碳(500mg)。在氫氣氛(50psi)下振蕩混合物，直到氫氣完全吸收。使混合物濾過二氧化硅墊并濃縮，得到N-(2-氯-4-氟苯基)苯-1，2-二胺(4.8g)，將其繼續(xù)直接用于下一步驟中。
步驟3以與通用程序A步驟1類似的方式，由4.1g N-(2-氯，4-氟苯基)苯-1，2-二胺和2.5g磺酰胺制備出2.1g 1-(2-氯，4-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。MS(ES)m/z 296.8。
步驟4以與實例18步驟1類似的方式，由1-(2-氯，4-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物和1，4-二溴丁烷制備1-(4-溴丁基)-3-(2-氯-4-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。MS(ES)m/z 368.6；HPLC純度在210-370nm下94.9％，10.9分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
步驟5以與通用程序A步驟3類似的方式，由1-(4-溴丁基)-3-(2-氯-4-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物和甲胺(33％于乙醇中)制備4-[3-(2-氯-4-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-1-胺鹽酸鹽。MS(ES)m/z 383.8；HPLC純度在210-370nm下99.0％，8.8分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(碳酸氫銨緩沖液，pH＝9.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。HRMSC17H19ClFN3O2S+H+的計算值384.09433；實驗值(ESI，[M+H]+觀察值)384.0943。
實例2034-[3-(2-氯-4-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，N-二甲基丁-1-胺鹽酸鹽
以與實例21類似的方式，由1-(4-溴丁基)-3-(2-氯-4-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑和二甲胺(約5.6M于乙醇中)制備4-[3-(2-氯-4-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，N-二甲基丁-1-胺鹽酸鹽。MS(ES)m/z 397.7；HPLC純度在210-370nm下96.3％，8.3分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。HRMSC18H21ClFN3O2S+H+的計算值398.10998；實驗值(ESI，[M+H]+觀察值)398.1101。
實例2045-[3-(2-氯-4-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基戊-1-胺鹽酸鹽
步驟1以與實例18步驟1類似的方式，由1-(2-氯，4-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物和1，5-二溴戊烷制備1-(5-溴戊基)-3-(2-氯-4-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。MS(ES)m/z 382.7； 步驟2以與通用程序A步驟3類似的方式，由1-(5-溴戊基)-3-(2-氯-4-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物和甲胺(33％于乙醇中)制備5-[3-(2-氯-4-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基戊-1-胺鹽酸鹽。MS(ES)m/z 397.8；HRMSC18H21ClFN3O2S+H+的計算值398.10998；實驗值(ESI，[M+H]+觀察值)398.1103。
實例2055-[3-(2-氯-4-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，N-二甲基戊-1-胺鹽酸鹽
以與實例21類似的方式，由1-(5-溴戊基)-3-(2-氯-4-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑和二甲胺(約5.6M于乙醇中)制備5-[3-(2-氯-4-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，N-二甲基戊-1-胺鹽酸鹽。MS(ES)m/z 411.8；HRMSC19H23ClFN3O2S+H+的計算值412.12563；實驗值(ESI，[M+H]+觀察值)412.1257。
實例2062-{2-[3-(2-氯-4-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧基}-N-甲基乙胺鹽酸鹽
步驟1以與實例18步驟1類似的方式，由1-(2-氯，4-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物和1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷制備1-[2-(2-溴乙氧基)乙基]-3-(2-氯-4-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。MS(ES)m/z 448.6；HPLC純度在210-370nm下85.1％，10.5分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
步驟2以與通用程序A步驟3類似的方式，由1-[2-(2-溴乙氧基)乙基]-3-(2-氯-4-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物和甲胺(33％于乙醇中)制備2-{2-[3-(2-氯-4-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧基}-N-甲基乙胺鹽酸鹽。MS(ES)m/z 399.8；HPLC純度在210-370nm下84.9％，7.5分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。HRMSC17H19ClFN3O3S+H+的計算值400.08924；實驗值(ESI，[M+H]+觀察值)400.0896。
實例2072-{2-[3-(2-氯-4-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧基}-N，N-二甲基乙胺鹽酸鹽
以與實例21類似的方式，由1-[2-(2-溴乙氧基)乙基]-3-(2-氯-4-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物和二甲胺(約5.6M于乙醇中)制備2-{2-[3-(2-氯-4-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧基}-N，N-二甲基乙胺鹽酸鹽。MS(ES)m/z 413.8；HPLC純度在210-370nm下85.5％，8.3分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例2083-[3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺鹽酸鹽
步驟1以與實例6步驟1類似的方式，由2-氟，4-甲氧基苯胺和2-氟硝基苯制備N-(2-氟，4-甲氧基苯基)-N-(2-硝基苯基)胺。
步驟2以與實例202步驟2類似的方式，由N-(2-氟，4-甲氧基苯基)-N-(2-硝基苯基)胺制備N-(2-氟-4-甲氧基苯基)苯-1，2-二胺，且將其繼續(xù)直接用于下一步驟中。
步驟3以與通用程序A步驟1類似的方式，由N-(2-氟，4-甲氧基苯基)苯-1，2-二胺和磺酰胺制備出2.1g 1-(2-氟，4-甲氧基苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。
步驟4以與通用程序A步驟2類似的方式，由1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物和3-溴丙醇制備1-(3-溴丙基)-3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。
步驟5以與通用程序A步驟3類似的方式，由1-(3-溴丙基)-3-(2-氯-4-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物和甲胺(33％于乙醇中)制備3-[3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺鹽酸鹽。MS(ES)m/z 365.6；HPLC純度在210-370nm下100.0％，7.2分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。HRMSC17H20FN3O3S+H+的計算值366.12822；實驗值(ESI，[M+H]+觀察值)366.1283。
實例2093-氟-4-(3-[3-(甲基氨基)丙基]-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基}苯酚鹽酸鹽
步驟1在0℃下，將3-氟，4-硝基苯酚(5.6g，36.6mmol)于15mL DMF中的溶液中逐滴添加氫化鈉(1.6g，41mmol)于10mL DMF中的懸浮液中。15分鐘后，經(jīng)由注射器添加三甲基甲硅烷基乙氧基甲基氯(7.5mL，41mmol)。攪拌1小時。將溶液倒入水中并用己烷萃取3次。干燥(MgSO4)并濃縮，得到10.4g橙色油狀物。將此油狀物溶解于乙醇中，放入皮氏瓶中并添加約1.0g 10％ Pd/C。在50psi下將溶液氫化，直到氫氣吸收停止。通過濾過硅膠去除催化劑并濃縮濾液，得到9.1g2-氟-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯胺，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步驟中。
步驟2將6.2g(24mmol)2-氟-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯胺溶解于50mL THF中并冷卻到-78℃。用20mL THF稀釋正丁基鋰(16.5mL，26mmol)的溶液并逐滴添加。0.5小時后，添加2-氟硝基苯(3.4g，24.1mmol)于15mL THF中的溶液。1.5小時后，去除冷卻。再攪拌16小時后，用飽和氯化銨中止反應(yīng)并用乙酸乙酯萃取2次。干燥溶液并濃縮，且通過柱色譜(百特基10-30％乙酸乙酯∶己烷)純化殘余物。將步驟1的橙色油狀物氫化，得到3.1g(33％總體)N-(2-氟-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)苯-1，2-二胺。
步驟3以與通用程序A步驟1類似的方式，由N-(2-氟-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)苯-1，2-二胺和磺酰胺制備出2.1g 1-(2-氟，4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。
步驟4以與通用實例325步驟2類似的方式，由1-(2-氟，4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物和3-羥基丙基氨基甲酸叔丁酯制備出3-(2-氟-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物丙基氨基甲酸叔丁酯。
步驟5以與實例195類似的方式，由3-(2-氟-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物丙基氨基甲酸叔丁酯制備3-(2-氟-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物丙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯。
步驟6將步驟5的產(chǎn)物溶解于9∶1的乙醚∶甲醇中并添加乙醚中的2N HCl。使其靜置整夜后，形成固體，通過過濾移出，得到3-氟-4-{3-[3-(甲基氨基)丙基]-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基}苯酚鹽酸鹽。MS(ES)m/z 352.0； HPLC純度在210-370nm下94.6％，6.5分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
HRMSC16H18FN3O3S+H+的計算值352.11257；實驗值(ESI，[M+H]+觀察值)352.1133。
實例2103-氟-4-{3-[4-(甲基氨基)丁基]-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基}苯酚鹽酸鹽
步驟1以與實例18步驟1類似的方式，由1-(2-氟，4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物和1，4-二溴丁烷制備1-(4-溴丁基)-3-(2-氟-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。
步驟2以與通用程序A步驟3類似的方式，由1-(4-溴丁基)-3-(2-氟-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物和甲胺(33％于乙醇中)制備4-[3-(2-氟-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-1-胺。
步驟3以與實例209步驟6類似的方式，由4-[3-(2-氟-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-1-胺制備3-氟-4-{3-[4-(甲基氨基)丁基]-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基}苯酚鹽酸鹽。HPLC純度在210-370nm下99.1％，6.7分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。HRMSC17H20FN3O3S+H+的計算值366.12822；實驗值(ESI，[M+H]+觀察值)366.1287。
實例2113-氟-4-{3-[(3S)-3-羥基-4-(甲基氨基)丁基]-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基}苯酚鹽酸鹽
步驟1以與實例18步驟1類似的方式，由1-(2-氟，4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物和S(-)-4-溴-1，2-環(huán)氧基丁烷制備1-(2-氟，4-((2-三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基苯基)-3-{2-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。
步驟2以與通用程序A步驟3類似的方式，由1-(4-溴丁基)-3-(2-氟-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物和甲胺(33％于乙醇中)制備(2S)-4-[3-(2-氟，4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇。
步驟3以與實例209步驟6類似的方式，由(2S)-4-[3-(2-氟，4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇制備3-氟-4-{3-[(3S)-3-羥基-4-(甲基氨基)丁基]-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基}苯酚鹽酸鹽。MS(ES)m/z 382.1；HPLC純度在210-370nm下95.5％，6.4分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。HRMSC17H20FN3O4S+H+的計算值382.12313；實驗值(ESI，[M+H]+觀察值)382.1233。
實例2124-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-1-胺
步驟1向經(jīng)攪拌的1-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(770mg，2.91mmol)和碳酸銫(1.42g，4.37mmol)于無水二甲基甲酰胺中的溶液中添加1，4-二溴丁烷(1.72mL，14.6mmol)，并在室溫下，在氮氣下將溶液攪拌18小時。將反應(yīng)物轉(zhuǎn)移到具有乙酸乙酯的分液漏斗中，并用飽和氯化銨溶液、水、鹽水洗滌，并干燥(MgSO4)，過濾，去除溶劑并將物質(zhì)吸附到二氧化硅上，且使用柱色譜(艾斯克己烷中的0-20％乙酸乙酯)純化，得到呈澄清油狀物的產(chǎn)物(960mg，83％產(chǎn)率)。
HRMSC16H16BrFN2O2S+H+的計算值398.01；實驗值(EI，M+)398.0104。
HPLC純度在210-370nm下99.0％，10.5分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
步驟2在室溫下，在帶蓋小瓶中將4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-1-胺(275mg，0.714mmol)于甲胺溶液(33％于無水乙醇中)中攪拌18小時。濃縮反應(yīng)混合物，隨后將其直接裝載于硅膠上，并經(jīng)由艾斯克色譜儀(雷迪色譜柱，二氧化硅，二氯甲烷中的0-10％ NH3-MeOH梯度)純化，得到呈白色固體狀的0.250g 4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-1-胺。將此物質(zhì)溶解于乙醚和甲醇中，并添加二噁烷中的4N HCl，形成沉淀。過濾混合物，得到0.197g呈白色固體狀的(2S)-4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-2-甲氧基-N-甲基丁-1-胺。HRMSC17H20FN3O2S+H+的計算值350.13331；實驗值(ESI，[M+H]1+)350.13365。
HPLC純度在210-370nm下100％，7.1分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例2133-[3-(4-氯-2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺
與實例212步驟2中所用條件類似，使用1-(3-溴丙基)-3-(4-氯-2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制備實例213。
HRMS計算值 HPLC純度在210-370nm下95.0％，7.7分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例214N-[3-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丙基]環(huán)丙胺
與實例212步驟2中所用條件類似，使用1-(3-溴丙基)-3-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物和環(huán)丙胺制備實例214。
HRMSC18H21N3O2S+H+的計算值344.1427；實驗值(ESI，[M+Na]+)344.1432。
HPLC純度在210-370nm下92.5％，10.6分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例215N-{3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙基}環(huán)丙胺
與實例212步驟2中所用條件類似，使用1-(3-溴丙基)-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物和環(huán)丙胺制備實例215。
HRMSC18H20FN3O2S+H+的計算值362.1333；實驗值(ESI，[M+Na]+)362.1333 HPLC純度在210-370nm下98.1％，10.6分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例216N-[3-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丁基]環(huán)丙胺
與實例212步驟2中所用條件類似，使用1-(3-溴丁基)-3-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物和環(huán)丙胺制備實例216。
HRMSC19H23N3O2S+H+的計算值358.1584；實驗值(ESI，[M+Na]+)358.1588。
HPLC純度在210-370nm下99.3％，10.6分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例217N-{3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁基}環(huán)丙胺
與實例212步驟2中所用條件類似，使用1-(4-溴丁基)-3-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物和環(huán)丙胺制備實例217。
HRMSC19H22FN3O2S+H+的計算值376.1490；實驗值(ESI，[M+Na]+)376.1494。
HPLC純度在210-370nm下98.7％，10.6分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例2181-(4-氯-2-氟苯基)-3-(2-哌嗪-1-基-乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物
步驟1向經(jīng)攪拌的1-(3-溴丙基)-3-(4-氯-2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(150mg，0.502mmol)、2-溴乙醇(71μL，1.00mmol)和三苯基膦(263mg，1.00mmol)于無水四氫呋喃中的溶液中添加偶氮二甲酸二異丙酯(195μL，1.00mmol)并在室溫下將溶液封蓋攪拌18小時。濃縮反應(yīng)混合物，隨后將其直接裝載于硅膠上，并經(jīng)由艾斯克色譜儀(雷迪色譜柱，二氧化硅，己烷中的0-25％乙酸乙酯梯度)純化，得到0.07g呈白色固體狀的1-(2-溴乙基)-3-(4-氯-2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。
HRMSC14H11BrClFN2O2S+Na+的計算值403.94；實驗值(ESI，[M+Na]+)426.9293 HPLC純度在210-370nm下99.3％，10.6分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
步驟2在室溫下，在密封小瓶中將1-(4-氯-2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(50mg，0.123mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(115mg，0.616mmol)于無水二甲基甲酰胺(2mL)中攪拌18小時。將此反應(yīng)物轉(zhuǎn)移到具有乙酸乙酯的分液漏斗中并用水洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾并去除溶劑。將此物質(zhì)溶解于乙醚和存于Et2O中的2N HCl中，得到呈單HCl鹽形式的灰色固體(24mg，44％產(chǎn)率)。
HRMS計算值 HPLC純度在210-370nm下100％，8.0分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例2191-(4-氯-2-氟苯基)-3-{2-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物
步驟1在90℃下，于密封小瓶中將1-(2-溴乙基)-3-(4-氯-2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(220mg，0.542mmol)和順-2，6-二甲基哌嗪(372mg，3.25mmol)于無水乙醇(5mL)中加熱18小時。在真空中去除溶劑并通過吉爾森RP-HPLC(GilsonRP-HPLC)(YMC康必普雷(YMC CombiPrep)ProC18 50×20mm I.D.柱，S-5μm，12nm，流速20mL/min，梯度10/90乙腈/水到100％乙腈，歷經(jīng)10分鐘；隨后在100％乙腈下保持3分鐘，且緩慢回到10/90乙腈/水歷經(jīng)2分鐘)純化物質(zhì)，得到白色固體。將此物質(zhì)溶解于乙醚和甲醇中并添加存于二噁烷中的4N HCl，得到呈單HCl鹽形式的白色固體(119mg，46％產(chǎn)率)。
HRMSC20H24ClFN4O2S+Na+的計算值438.13；實驗值(ESI，[M+Na]+)439.1377 HPLC純度在210-370nm下99.3％，8.4分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例2201-(4-氯-2-氟苯基)-3-(2-哌啶-4-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物
步驟1向經(jīng)攪拌的1-(4-氯-2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(100mg，0.335mmol)、4-(2-羥基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(147μL，0.67mmol)和三苯基膦(176mg，0.67mmol)于無水四氫呋喃中的溶液中添加偶氮二甲酸二異丙酯(130μL，0.67mmol)并在室溫下將溶液封蓋攪拌18小時。濃縮反應(yīng)混合物，隨后將其直接裝載于硅膠上，并經(jīng)由艾斯克色譜儀(雷迪色譜柱，二氧化硅，己烷中的0-35％乙酸乙酯梯度)純化，得到呈橙色蠟狀物的1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(2-哌啶-4-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物氨基甲酸叔丁酯。將此物質(zhì)溶解于乙醚和甲醇中，并添加乙醚中的2N HCl，形成沉淀。過濾混合物，得到不純產(chǎn)物。將此物質(zhì)溶解于DMSO中，并通過吉爾森RP-HPLC(YMC康必普雷ProC18 50×20mm I.D.柱，S-5μm，12nm，流速20mL/min，梯度10/90乙腈/水到100％乙腈，歷經(jīng)10分鐘；隨后在100％乙腈下保持3分鐘，且緩慢回到10/90乙腈/水歷經(jīng)2分鐘)純化，得到0.089g橙色固體狀1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(2-哌啶-4-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。
HRMSC19H21ClFN3O2S+H+的計算值409.10；實驗值(ESI，[M+H]+)，410.1102 HPLC純度在210-370nm下100％，11.5分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例2212-({3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙基}氨基)乙醇
步驟1在室溫下，于密封小瓶中將1-(3-溴丙基)-3-(4-氯-2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(100mg，0.260mmol)于純乙醇胺(25mL)中攪拌18小時。將反應(yīng)物轉(zhuǎn)移到具有乙醚的分液漏斗中，并用水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并在真空中去除溶劑。通過吉爾森RP-HPLC(YMC康必普雷ProC18 50×20mm I.D.柱，S-5μm，12nm，流速20mL/min，梯度10/90乙腈/水到100％乙腈，歷經(jīng)10分鐘；隨后在100％乙腈下保持3分鐘，且緩慢回到10/90乙腈/水歷經(jīng)2分鐘)純化所述物質(zhì)。將此物質(zhì)溶解于乙醚和甲醇中并添加存于二噁烷中的4N HCl，得到呈單HCl鹽形式的紅色固體(12mg，12％產(chǎn)率)。
HRMS計算值 HPLC純度在210-370nm下100％，6.6分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例2223-[3-(4-氯-2-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺
與實例212步驟2中所用條件類似，使用1-(3-溴丙基)-3-(4-氯-2-甲基苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制備實例222。
HRMSC17H20ClN3O2S+H+的計算值366.1037；實驗值(ESI，[M+H]+)366.1038 HPLC純度在210-370nm下97.8％，8.4分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例2231-(4-氯-2-甲基苯基)-3-{2-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物
與實例219步驟1中所用條件類似，使用1-(2-溴乙基)-3-(4-氯-2-甲基苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制備實例223。
HRMSC21H27ClN4O2S+H+的計算值435.1616；實驗值(ESI，[M+H]+)435.1625 HPLC純度在210-370nm下97.7％，8.9分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例2241-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物
與實例218步驟2中所用條件類似，使用1-(4-氯-2-甲基苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物和4-(2-羥基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制備本化合物。
HRMSC19H23ClN4O2S+H+的計算值407.1303；實驗值(ESI，[M+H]+)407.1307 C19H22ClN4O2S+H+的計算值429.1123；實驗值(ESI，[M+H]+)429.1123 HPLC純度在210-370nm下100％，11.5分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例2254-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇
步驟1將1-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.45g，1.7mmol)溶解于四氫呋喃(20mL)中，且添加三苯基膦(0.54g，2mmol)，隨后添加3-丁烯-1-醇(0.16mL，1.87mmol)和偶氮二甲酸二異丙酯(0.39g，2mmol)。在23℃下將混合物攪拌18小時。濃縮混合物且經(jīng)由艾斯克色譜儀(雷迪色譜，二氧化硅，己烷中的0-50％乙酸乙酯梯度)純化，得到0.44g 1-(丁-3-烯基)-3-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。
HRMSC16H15FN2O2S+Na+的計算值341.0730；實驗值(ESI，[M+Na]+)341.0727 HPLC純度在210-370nm下99.1％，8.7分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
步驟223℃下，將1-(丁-3-烯基)-3-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.44g，1.64mmol)溶解于CH2Cl2(10mL)中。添加3-氯過氧苯甲酸(1.02g，3.9mmol)且使混合物攪拌18小時，隨后過濾并濃縮。用EtOAc稀釋殘余物并用10％NaHCO3溶液隨后鹽水洗滌。用Na2SO4干燥后，濃縮溶液，隨后將300mg殘余物溶解于10mL MeNH2溶液(8M于EtOH中)中。將溶液在微波容器中于100℃下照射3分鐘。濃縮反應(yīng)混合物，隨后將其直接裝載于硅膠上，并經(jīng)由艾斯克色譜儀(雷迪色譜，二氧化硅，二氯甲烷中的0-10％ 7M氨/MeOH溶液梯度)純化，得到300mg外消旋4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇。
HRMSC17H15FN2O+H+的計算值366.1288；實驗值(ESI，[M+H]+)366.1279 HPLC純度在210-370nm下100％，6.9分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例226(S)-4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇
步驟1將1-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.45g，1.7mmol)溶解于四氫呋喃(20mL)中，且添加三苯基膦(0.54g，2mmol)，隨后添加3-丁烯-1-醇(0.16mL，1.87mmol)和偶氮二甲酸二異丙酯(0.39g，2mmol)。在23℃下將混合物攪拌18小時。濃縮混合物且經(jīng)由艾斯克色譜儀(雷迪色譜，二氧化硅，己烷中的0-50％乙酸乙酯梯度)純化，得到0.44g 1-(丁-3-烯基)-3-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。
HRMSC16H15FN2O2S+ Na+的計算值341.0730；實驗值(ESI，[M+Na]+)341.0727 HPLC純度在210-370nm下99.1％，8.7分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
步驟223℃下，將1-(丁-3-烯基)-3-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.44g，1.64mmol)溶解于CH2Cl2(10mL)中。添加3-氯過氧苯甲酸(1.02g，3.9mmol)且使混合物攪拌18小時，隨后過濾并濃縮。用EtOAc稀釋殘余物并用10％NaHCO3溶液隨后鹽水洗滌。用Na2SO4干燥后，濃縮溶液，隨后將300mg殘余物溶解于10mL MeNH2溶液(8M于EtOH中)中。將溶液在微波容器中于100℃下照射3分鐘。濃縮反應(yīng)混合物，隨后將其直接裝載于硅膠上，并經(jīng)由艾斯克色譜儀(雷迪色譜，二氧化硅，二氯甲烷中的0-10％ 7M氨/MeOH溶液梯度)純化，得到300mg外消旋4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇。
HRMSC17H15FN2O+H+的計算值366.1288；實驗值(ESI，[M+H]+)366.1279 HPLC純度在210-370nm下100％，6.9分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
步驟3將約300mg外消旋4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇溶解于4mL甲醇中。將200μL所得溶液反復(fù)注射到超臨界流體色譜儀上，且使用下文所述條件單獨收集所拆分的基線對映異構(gòu)體。在相同超臨界流體色譜條件下，使用科洛派克AS-H，5um，250mm×4.6mm ID柱，在2.0mL/min流速下使用分析型超臨界流體色譜儀(伯格儀器公司，特拉華州紐瓦克)測定各對映異構(gòu)體的手性純度。發(fā)現(xiàn)兩種對映異構(gòu)體都為大于99.9％對映異構(gòu)純。
SFC儀器伯格穆提格雷姆制備型SFC(伯格儀器公司，特拉華州紐瓦克) 柱 科洛派克AS-H；5μm；250mm L×20mm ID(手性技術(shù)公司，美國賓西法尼亞州?？怂诡D) 柱溫 35℃ SFC調(diào)節(jié)劑 18％ MeOHw 0.2％ DMEA 流速 50mL/min 出口壓力 100巴(bar) 檢測器 220nm下UV檢測 (S)-4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇的不對稱途徑
步驟1A將1-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.5g，1.9mmol)溶解于丙酮(5mL)中，且添加碳酸鉀(0.52g，3.8mmol)，隨后添加S(-)-4-溴-1，2-環(huán)氧丁烷(0.57g，3.8mmol)。在50℃下在密封小瓶中將混合物攪拌18小時，隨后用EtOAc(100mL)稀釋并用水(2次)、鹽水洗滌，隨后干燥(Na2SO4)。濃縮后，將殘余物溶解于10mL MeNH2溶液(8M于EtOH中)中。將溶液在微波容器中于100℃下照射3分鐘。濃縮反應(yīng)混合物，隨后將其直接裝載于硅膠上，并經(jīng)由艾斯克色譜儀(雷迪色譜，二氧化硅，MeOH/二氯甲烷中0-100％的10％ 7M氨梯度)純化，得到387mg(S)-4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇。
HRMSC17H20FN3O3S+H+的計算值366.1288；實驗值(ESI，[M+H]+)366.1279 HPLC純度在210-370nm下100％，6.9分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例2275-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)戊-2-醇
與實例226步驟2中所用條件類似，使用1-(2-氟苯基)-3-(3-環(huán)氧乙烷-2-基丙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制備實例227。
HRMSC18H22FN3O3S+H+的計算值380.1439；實驗值(ESI，[M+H]+)380.1439 HPLC純度在210-370nm下97.5％，6.8分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例228(2S)-1-氨基-4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2-醇
與實例226步驟2中所用條件類似，使用1-(2-氟苯基)-3-{2-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制備實例228。
HRMSC16H18FN3O3S+H+的計算值352.1126；實驗值(ESI，[M+H]+)352.1126 HPLC純度在210-370nm下78.8％，10.5分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例229(2S)-5-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)戊-2-醇
與實例226步驟2中所用條件類似，使用1-(2-氟苯基)-3-(3-環(huán)氧乙烷-2-基丙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制備實例229。
HRMSC18H22FN3O3S+H+的計算值380.1439；實驗值(ESI，[M+H]+)380.1444 HPLC純度在210-370nm下91.1％，7.9分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例230(2R)-5-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)戊-2-醇
與實例226步驟2中所用條件類似，使用1-(2-氟苯基)-3-(3-環(huán)氧乙烷-2-基丙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制備實例230。
HRMSC18H22FN3O3S+H+的計算值380.1439；實驗值(ESI，[M+H]+)380.1446 HPLC純度在210-370nm下94.7％，7.9分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例2314-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-1-(乙基氨基)丁-2-醇
與實例226步驟2中所用條件類似，使用1-(2-環(huán)氧乙烷-2-基乙基)-3-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制備實例231。
HRMSC18H23N3O3S+H+計算值 HPLC純度在210-370nm下100％，7.2分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例2321-(二甲基氨基)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丁-2-醇
與實例226步驟2中所用條件類似，使用1-(2-環(huán)氧乙烷-2-基乙基)-3-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制備實例232。
HRMSC18H23N3O3S+H+的計算值362.1533；實驗值(ESI，[M+H]+)362.1536 HPLC純度在210-370nm下99.3％，6.9分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例2334-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-1-(異丙基氨基)丁-2-醇
與實例226步驟2中所用條件類似，使用1-(2-環(huán)氧乙烷-2-基乙基)-3-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制備實例233。
HRMSC19H25N3O3S+H+的計算值376.1689；實驗值(ESI，[M+H]+)376.1695 HPLC純度在210-370nm下97.3％，7.4分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例2341-(環(huán)丙基氨基)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丁-2-醇
與實例226步驟2中所用條件類似，使用1-(2-環(huán)氧乙烷-2-基乙基)-3-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制備實例234。
HRMSC19H23N3O3S+H+的計算值374.1533；實驗值(ESI，[M+H]+)374.1537 HPLC純度在210-370nm下100％，7.3分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例2351-(叔丁基氨基)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丁-2-醇
與實例226步驟2中所用條件類似，使用1-(2-環(huán)氧乙烷-2-基乙基)-3-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制備實例235。
HRMSC20H27N3O3S+H+的計算值390.1846；實驗值(ESI，[M+H]+)390.1850 HPLC純度在210-370nm下100％，7.6分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例2364-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-1-(甲基氨基)丁-2-醇
與實例226步驟2中所用條件類似，使用1-(2-環(huán)氧乙烷-2-基乙基)-3-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制備實例236。
HRMSC17H21N3O3S+H+的計算值348.1376；實驗值(ESI，[M+H]+)348.1381 HPLC純度在210-370nm下99.7％，6.9分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例237(2R)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-1-(甲基氨基)丁-2-醇
與實例226步驟2中所用條件類似，使用1-(2-環(huán)氧乙烷-2-基乙基)-3-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制備實例237。
HRMSC17H21N3O3S+H+的計算值348.1376；實驗值(ESI，[M+H]+)348.1381 HPLC純度在210-370nm下97.5％，6.9分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例238(2S)-1-(二甲基氨基)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丁-2-醇
與實例226步驟2中所用條件類似，使用1-(2-環(huán)氧乙烷-2-基乙基)-3-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制備實例238。
HRMSC18H23N3O3S+H+的計算值362.1533；實驗值(ESI，[M+H]+)362.1537 HPLC純度在210-370nm下100％，7.0分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例239(2R)-1-(二甲基氨基)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丁-2-醇
與實例226步驟2中所用條件類似，使用1-(2-環(huán)氧乙烷-2-基乙基)-3-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制備實例239。
HRMSC18H23N3O3S+H+的計算值362.1533；實驗值(ESI，[M+H]+)362.1537 HPLC純度在210-370nm下100％，7.0分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例240(2S)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-1-(異丙基氨基)丁-2-醇
與實例226步驟2中所用條件類似，使用1-(2-環(huán)氧乙烷-2-基乙基)-3-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制備實例240。
HRMSC19H25N3O3S+H+的計算值376.1689；實驗值(ESI，[M+H]+)376.1697 HPLC純度在210-370nm下100％，7.3分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例241(2R)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-1-(異丙基氨基)丁-2-醇
與實例226步驟2中所用條件類似，使用1-(2-環(huán)氧乙烷-2-基乙基)-3-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制備實例241。
HRMSC19H25N3O3S+H+的計算值376.1689；實驗值(ESI，[M+H]+)376.1697 HPLC純度在210-370nm下98.7％，7.3分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例242(2S)-1-(環(huán)丙基氨基)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丁-2-醇
與實例226步驟2中所用條件類似，使用1-(2-環(huán)氧乙烷-2-基乙基)-3-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制備實例242。
HRMSC19H23N3O3S+H+的計算值374.1533；實驗值(ESI，[M+H]+)374.1536 HPLC純度在210-370nm下98.0％，7.3分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例243(2S)-1-(叔丁基氨基)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丁-2-醇
與實例226步驟2中所用條件類似，使用1-(2-環(huán)氧乙烷-2-基乙基)-3-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制備實例243。
HRMSC20H27N3O3S+H+的計算值390.1846；實驗值(ESI，[M+H]+)390.1854 HPLC純度在210-370nm下100％，7.6分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例244(2R)-1-(叔丁基氨基)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丁-2-醇
與實例226步驟2中所用條件類似，使用1-(2-環(huán)氧乙烷-2-基乙基)-3-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制備實例244。
HRMSC20H27N3O3S+H+的計算值390.1846；實驗值(ESI，[M+H]+)390.1853 HPLC純度在210-370nm下100％，7.6分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例245(2S)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-1-(乙基氨基)丁-2-醇
與實例226步驟2中所用條件類似，使用1-(2-環(huán)氧乙烷-2-基乙基)-3-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制備實例245。
HRMSC18H23N3O3S+H+的計算值362.1533；實驗值(ESI，[M+H]+)362.1540 HPLC純度在210-370nm下99.4％，7.1分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例246(2R)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-1-(乙基氨基)丁-2-醇
與實例226步驟2中所用條件類似，使用1-(2-環(huán)氧乙烷-2-基乙基)-3-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制備實例246。
HRMSC18H23N3O3S+H+的計算值362.1533；實驗值(ESI，[M+H]+)362.1539 HPLC純度在210-370nm下99.3％，7.1分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例2471-(叔丁基氨基)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丁-2-酮
步驟1在室溫下，于密封小瓶中將1-(叔丁基氨基)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丁-2-醇(115mg，0.295mmol)和二碳酸二叔丁酯(71mg，0.325mmol)于二氯甲烷(5mL)中攪拌18小時。濃縮反應(yīng)混合物，隨后將其直接裝載于硅膠上，并經(jīng)由艾斯克色譜儀(雷迪色譜柱，二氧化硅，己烷中的0-50％乙酸乙酯梯度)純化，得到0.02g呈澄清油狀物的1-(叔丁基氨基)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丁-2-醇氨基甲酸叔丁酯。
HRMSC25H35N3O5S+H+的計算值490.2370；實驗值(ESI，[M+H]+)490.2373 HPLC純度在210-370nm下97.0％，10.9分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
步驟2在室溫下，于密封小瓶中將1-(叔丁基氨基)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丁-2-醇-氨基甲酸叔丁酯(15mg，0.031mmol)和戴斯馬丁高碘烷(Dess Martin periodinane)(20mg，0.046mmol)于二氯甲烷(5mL)中攪拌18小時。濃縮反應(yīng)混合物，隨后將其直接裝載于硅膠上，并經(jīng)由艾斯克色譜儀(雷迪色譜柱，二氧化硅，己烷中的0-50％乙酸乙酯梯度)純化，得到0.023g呈澄清油狀物的1-(叔丁基氨基)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丁-2-酮-氨基甲酸叔丁酯。
HRMSC25H33N3O5S+H+的計算值510.2033；實驗值(ESI，[M+H]+)510.2035 HPLC純度在210-370nm下100％，11.1分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
步驟3將澄清油狀物1-(叔丁基氨基)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丁-2-酮-氨基甲酸叔丁酯溶解于乙醚和甲醇中并添加存于二噁烷中的4N HCl，形成沉淀。過濾反應(yīng)物，得到12mg呈白色固體狀的1-(叔丁基氨基)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丁-2-酮。
HRMSC20H25N3O3S+H+的計算值388.1689；實驗值(ESI，[M+H]+)388.1690 HPLC純度在210-370nm下97.6％，7.6分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例2484-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-1-(異丙基氨基)丁-2-酮
與實例247步驟2和3中所用條件類似，使用1-(二甲基氨基)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丁-2-醇制備實例248。
HRMSC19H23N3O3S+H+的計算值374.1533；實驗值(ESI，[M+H]+)374.1537 HPLC純度在210-370nm下94.5％，7.4分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例2491-(環(huán)丙基氨基)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丁-2-酮
與實例247步驟2和3中所用條件類似，使用1-(環(huán)丙基氨基)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丁-2-醇制備實例249。
HRMSC19H21N3O3S+H+的計算值372.1376；實驗值(ESI，[M+H]+)372.1379 HPLC純度在210-370nm下88.5％，7.4分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例2504-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-1-(甲基氨基)丁-2-酮
與實例247步驟2和3中所用條件類似，使用4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-1-(甲基氨基)丁-2-醇制備實例250。
HRMSC17H19N3O3S+H+的計算值346.1220；實驗值(ESI，[M+H]+)346.1223 HPLC純度在210-370nm下95.6％，7.0分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例2514-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-酮
與實例247步驟2中所用條件類似，使用4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇制備實例251。
HRMSC17H19N3O3S+H+的計算值346.1220；實驗值(ESI，[M+H]+)，弱信號 HPLC純度在210-370nm下92.6％，7.0分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例252(2Z)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-1-(甲基氨基)丁-2-酮肟
步驟1在70℃下，于密封小瓶中將[4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-2-氧代丁基]甲基氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.112mmol)、鹽酸羥胺(50mg，0.720mmol)和吡啶(1.5mL)于乙醇(3mL)中攪拌3小時。使反應(yīng)物冷卻到室溫，并將其轉(zhuǎn)移到具有二氯甲烷的分液漏斗中，且用飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并在真空中去除溶劑，得到澄清油狀物。將此物質(zhì)吸附到硅膠上，并通過艾斯克色譜儀(雷迪色譜柱，二氧化硅，己烷中的0-50％乙酸乙酯梯度)純化，得到白色固體。將此物質(zhì)溶解于乙醚和甲醇中，并添加二噁烷中的4N HCl，形成沉淀。過濾混合物，得到0.028g(62％產(chǎn)率)呈灰白色固體狀的(2Z)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-1-(甲基氨基)丁-2-酮肟。
HRMSC17H20N4O3S+H+的計算值361.1329；實驗值(ESI，[M+H]+)，361.1337 HPLC純度在210-370nm下96.8％，7.3分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例253(2S)-1-(環(huán)丙基氨基)-4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2-醇
與實例226步驟2中所用條件類似，使用1-(2-氟苯基)-3-{2-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制備實例253。
HRMSC19H22FN3O3S+H+的計算值392.1439；實驗值(ESI，[M+H]+)392.1441 HPLC純度在210-370nm下95.4％，9.3分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例254(2S)-1-(環(huán)丙基氨基)-4-[3-(2-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2-醇
與實例226步驟2中所用條件類似，使用1-(2-甲基苯基)-3-{2-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制備實例254。
HRMSC20H25N3O3S+H+的計算值388.1689；實驗值(ESI，[M+H]+)388.1690 HPLC純度在210-370nm下100％，9.9分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例255(2S)-1-(環(huán)丙基氨基)-4-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2-醇
與實例226步驟2中所用條件類似，使用1-(2，4-二氟苯基)-3-{2-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制備實例255。
HRMSC19H21F2N3O3S+H+的計算值410.1345；實驗值(ESI，[M+H]+)410.1344 HPLC純度在210-370nm下100％，9.5分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例256(2S)-1-(環(huán)丙基氨基)-4-[3-(2，5-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2-醇
與實例226步驟2中所用條件類似，使用1-(2，5-二氟苯基)-3-{2-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制備實例256。
HRMSC19H21F2N3O3S+H+的計算值410.1345；實驗值(ESI，[M+H]+)410.1347 HPLC純度在210-370nm下96.0％，9.5分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例257(2S)-1-(環(huán)丙基氨基)-4-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2-醇
與實例226步驟2中所用條件類似，使用1-(2，6-二氟苯基)-3-{2-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制備實例257。
HRMSC19H21F2N3O3S+H+的計算值410.1345；實驗值(ESI，[M+H]+)410.1345 HPLC純度在210-370nm下100％，9.1分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例258(2S)-1-(環(huán)丙基氨基)-4-[3-(3-甲氧基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2-醇
與實例226步驟2中所用條件類似，使用1-(3-甲氧基苯基)-3-{2-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制備實例258。
HRMSC20H25N3O4S+H+的計算值404.1639；實驗值(ESI，[M+H]+)404.1641 HPLC純度在210-370nm下98.1％，7.6分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例259(2S)-4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-2-甲氧基-N-甲基丁-1-胺
步驟1與實例247步驟1中所用條件類似，使用(2S)-4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇制備本化合物。
HRMS未觀察到質(zhì)量離子。
HPLC純度在210-370nm下93.1％，9.9分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
步驟2在室溫下，于密封小瓶中將4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇-氨基甲酸叔丁酯(75mg，0.161mmol)、四氟硼酸三甲基氧鎓(71mg，0.483mmol)、質(zhì)子海綿(proton sponge)(121mg，0.564mmol)和4A分子篩于二氯甲烷(5mL)中攪拌18小時。濃縮反應(yīng)混合物，隨后將其直接裝載于硅膠上，并經(jīng)由艾斯克色譜儀(雷迪色譜柱，二氧化硅，己烷中的0-50％乙酸乙酯梯度)純化，得到0.065g呈澄清油狀物的(2S)-4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-2-甲氧基-N-甲基丁-1-胺-氨基甲酸叔丁酯。將此物質(zhì)溶解于乙醚和甲醇中，并添加二噁烷中的4N HCl，形成沉淀。過濾混合物，得到0.050g呈棕色固體狀的(2S)-4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-2-甲氧基-N-甲基丁-1-胺。
HRMSC18H22FN3O3S+H+的計算值380.1439；實驗值(ESI，[M+H]+)380.1438 HPLC純度在210-370nm下86.0％，7.2分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例260(2S)-2-甲氧基-N-甲基-4-[3-(2-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-1-胺
與實例259步驟2中所用條件類似，使用(2S)-1-(甲基氨基)-4-[3-(2-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2-醇制備實例260。
HRMSC19H25N3O3S+H+的計算值362.1533；實驗值(ESI，[M+H]+)362.1533 HPLC純度在210-370nm下100％，7.4分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例261(2S)-2-甲氧基-4-[3-(3-甲氧基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-1-胺
與實例259步驟2中所用條件類似，使用(2S)-4-[3-(3-甲氧基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇制備本化合物。
HRMSC19H25N3O4S+H+的計算值392.1639；實驗值(ESI，[M+H]+)392.1638 C19H25N3O4S+Na+的計算值414.1458；實驗值(ESI，[M+H]+)414.1455 HPLC純度在210-370nm下99.3％，7.7分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例2624-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-2-甲氧基-N-甲基丁-1-胺
與實例259步驟2中所用條件類似，使用4-[3-(3-苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇制備實例262。
HRMSC18H23N3O3S+H+的計算值362.1533；實驗值(ESI，[M+H]+)362.1537 C19H25N3O4S+Na+的計算值414.1458；實驗值(ESI，[M+H]+)414.1455 HPLC純度在210-370nm下97.9％，7.7分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例263(2R)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-2-甲氧基-N-甲基丁-1-胺
通過手性HPLC分離4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-2-甲氧基-N-甲基丁-1-胺來制備實例263。將化合物溶解于甲醇中。將200μL所得溶液反復(fù)注射到超臨界流體色譜儀上，且使用下文所述條件單獨收集所拆分的基線對映異構(gòu)體。在相同超臨界流體色譜條件下，使用科洛派克AS-H，5μm，250mm×4.6mm ID柱，在2.0mL/min流速下使用分析型超臨界流體色譜儀(伯格儀器公司，特拉華州紐瓦克)測定各對映異構(gòu)體的手性純度。發(fā)現(xiàn)兩種對映異構(gòu)體都為大于99.9％對映異構(gòu)純。
SFC儀器伯格穆提格雷姆制備型SFC(伯格儀器公司，特拉華州紐瓦克) 柱 科洛派克AS-H；5μm；250mmL×20mm ID(手性技術(shù)公司，賓西法尼亞州?？怂诡D) 柱溫 35℃ SFC調(diào)節(jié)劑 18％ MeOHw 0.2％ DMEA 流速 50mL/min 出口壓力 100巴(bar) 檢測器 220nm下UV檢測 HRMSC18H23N3O3S+H+的計算值362.1533；實驗值(ESI，[M+H]+)362.1542 C19H25N3O4S+Na+的計算值414.1458；實驗值(ESI，[M+H]+)414.1455 HPLC純度在210-370nm下98％，7.7分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例264(2S)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-2-甲氧基-N-甲基丁-1-胺
通過手性HPLC分離4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-2-甲氧基-N-甲基丁-1-胺來制備本化合物。將化合物溶解于甲醇中。將200μL所得溶液反復(fù)注射到超臨界流體色譜儀上，且使用下文所述條件單獨收集所拆分的基線對映異構(gòu)體。在相同超臨界流體色譜條件下，使用科洛派克AS-H，5μm，250mm×4.6mm ID柱，在2.0mL/min流速下使用分析型超臨界流體色譜儀(伯格儀器公司，特拉華州紐瓦克)測定各對映異構(gòu)體的手性純度。發(fā)現(xiàn)兩種對映異構(gòu)體都為大于99.9％對映異構(gòu)純。
SFC儀器伯格穆提格雷姆制備型SFC(伯格儀器公司，特拉華州紐瓦克) 柱 科洛派克AS-H；5μm；250mm L×20mm ID(手性技術(shù)公司，賓西法尼亞州?？怂诡D) 柱溫 35℃ SFC調(diào)節(jié)劑 18％ MeOHw 0.2％ DMEA 流速 50mL/min 出口壓力00巴(bar) 檢測器 220nm下UV檢測 HRMSC18H23N3O3S+H+的計算值362.1533；實驗值(ESI，[M+H]+)362.1539 C19H25N3O4S+Na+的計算值414.1458；實驗值(ESI，[M+H]+)414.1455 HPLC純度在210-370nm下100％，7.7分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例265N-{(2S)-4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-2-甲氧基丁基}環(huán)丙胺
與實例259步驟2中所用條件類似，使用(2S)-1-(環(huán)丙基氨基)-4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2-醇制備實例265。
HRMSC20H24FN3O3S+H+的計算值406.1595；實驗值(ESI，[M+H]+)，406.1594 HRMSC20H24FN3O3S+Na+的計算值428.1415；實驗值(ESI，[M+Na]+)428.1413 HPLC純度在210-370nm下95.6％，7.7分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例266N-{(2S)-2-甲氧基-4-[3-(2-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁基}環(huán)丙胺
與實例259步驟2中所用條件類似，使用(2S)-1-(環(huán)丙基氨基)-4-[3-(2-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2-醇制備本化合物。
HRMSC21H27N3O3S+H+的計算值402.1846；實驗值(ESI，[M+H]+)402.1847 C21H27N3O3S+Na+的計算值424.1665；實驗值(ESI，[M+H]+)424.1661 HPLC純度在210-370nm下100％，8.3分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例267N-{(2S)-2-甲氧基-4-[3-(3-甲氧基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻-1(3H)-基]丁基}環(huán)丙胺
與實例259步驟2中所用條件類似，使用(2S)-4-[3-(3-甲氧基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇制備實例267。
HRMSC21H27N3O4S+H+的計算值418.1795；實驗值(ESI，[M+H]+)418.1796 C21H27N3O4S+Na+的計算值440.1615；實驗值(ESI，[M+H]+)440.1615 HPLC純度在210-370nm下99.2％，8.1分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例268N-{(2S)-4-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-2-甲氧基丁基}環(huán)丙胺
與實例259步驟2中所用條件類似，使用(2S)-1-(環(huán)丙基氨基)-4-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2-醇制備實例268。
HRMSC20H23F2N3O3S+H+的計算值424.1501；實驗值(ESI，[M+H]+)424.1500 HRMSC20H23F2N3O3S+Na+的計算值446.1320；實驗值(ESI，[M+Na]+)446.1320 HPLC純度在210-370nm下83.5％，8.0分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例269N-{(2S)-4-[3-(2，5-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-2-甲氧基丁基}環(huán)丙胺
與實例259步驟2中所用條件類似，使用(2S)-1-(環(huán)丙基氨基)-4-[3-(2，5-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2-醇制備實例269。
HRMSC20H23F2N3O3S+H+的計算值424.1501；實驗值(ESI，[M+H]+)424.1503 C20H23F2N3O3S+Na+的計算值446.1320；實驗值(ESI，[M+Na]+)446.1318 HPLC純度在210-370nm下94.6％，7.9分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例270N-{(2S)-4-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-2-甲氧基丁基}環(huán)丙胺
與實例259步驟2中所用條件類似，使用(2S)-1-(環(huán)丙基氨基)-4-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2-醇制備實例270。
HRMSC20H23F2N3O3S+H+的計算值424.1501；實驗值(ESI，[M+H]+)424.1498 C20H23F2N3O3S+Na+的計算值446.1320；實驗值(ESI，[M+Na]+)446.1317 HPLC純度在210-370nm下100％，7.6分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例271(2S)-4-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-2-甲氧基-N-甲基丁-1-胺
與實例259步驟2中所用條件類似，使用(2S)-4-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇制備實例271。
HRMSC18H21F2N3O3S+H+的計算值398.1345；實驗值(ESI，[M+H]+)398.1346 C18H21F2N3O3S+Na+的計算值420.1164；實驗值(ESI，[M+H]+)420.1165 HPLC純度在210-370nm下95.6％，7.1分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例272(2S)-4-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-2-甲氧基-N-甲基丁-1-胺
與實例259步驟2中所用條件類似，使用(2S)-4-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇制備實例272。
HRMSC18H21F2N3O3S+H+的計算值398.1345；實驗值(ESI，[M+H]+)398.1333 C18H21F2N3O3S+Na+的計算值420.1164；實驗值(ESI，[M+H]+)420.1151 HPLC純度在210-370nm下100％，7.5分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例273(2S)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-1-(甲基氨基)丁-2-醇
與實例272步驟1中所用條件類似，使用1-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制備本化合物。
HRMSHRMSC17H21N3O3S+H+的計算值348.1376；實驗值(ESI，[M+H]+)348.1384。
HPLC純度在210-370nm下97.8％，6.7分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例274(2S)-4-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇
與實例272步驟1中所用條件類似，使用1-(2，6-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制備本化合物。
HRMSHRMSC17H19F2N3O3S+H+的計算值384.1194；實驗值(ESI，[M+H]+)384.1188 HPLC純度在210-370nm下95.9％，6.7分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例275(2S)-4-[3-(3，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇
與實例272步驟1中所用條件類似，使用1-(3，4-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制備本化合物。
HRMSHRMSC17H19F2N3O3S+H+的計算值384-1192；實驗值(ESI，[M+H]+)384.1188。
HPLC純度在210-370nm下80.3％，6.7分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例276(2S)-4-[3-(2，5-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇
與實例272步驟1中所用條件類似，使用1-(2，5-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制備本化合物。
HRMSC17H19F2N3O3S+H+(ESI，[M+H]+)378.1485 HPLC純度在210-370nm下100％，7.3分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例277(2S)-4-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇
與實例272步驟1中所用條件類似，使用1-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制備本化合物。
HRMSC17H19F2N3O3S+H+的計算值353.0766；實驗值(ESI，[M+H]+)353.0768。
HPLC純度在210-370nm下98.0％，9.3分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例278(2S)-4-[3-(4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇
與實例272步驟1中所用條件類似，使用1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制備本化合物。
HRMSC17H19FN3O3S+H+的計算值366.1282；實驗值(ESI，[M+H]+)366.1287。
HPLC純度在210-370nm下84.4％，9.3分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例279(2S)-1-(甲基氨基)-4-[3-(2-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2-醇
與實例272步驟1中所用條件類似，使用1-(2-甲基苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制備本化合物。
HRMSC18H23N3O3S+H+的計算值362.1533；實驗值(ESI，[M+H]+)362.1538 HPLC純度在210-370nm下78.6％，7.4分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例280(2S)-1-(甲基氨基)-4-[3-(2-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2-醇
與實例272步驟1中所用條件類似，使用1-(2-氯苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制備本化合物。
HRMSC17H20ClN3O3S+H+的計算值382.0987；實驗值(ESI，[M+H]+)382.0993 HPLC純度在210-370nm下77.4％，7.4分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例281(S)-4-[3-(3-甲氧基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇
與實例272步驟1中所用條件類似，使用1-(3-甲氧基苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制備本化合物。
HRMSC18H23N3O23S+H+的計算值378.1482；實驗值(ESI，[M+H]+)378.1484 HPLC純度在210-370nm下100％，6.9分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例282(2S)-4-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇
步驟1將1-(2，6-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.15g，0.5mmol)溶解于丙酮(5mL)中，且添加碳酸鉀(0.14g，1.0mmol)，隨后添加(R)-4-甲苯磺酸2-(環(huán)氧乙烷-2-基)乙酯(0.24g，1.0mmol)。在50℃下在密封小瓶中將混合物攪拌18小時，隨后用EtOAc(100mL)稀釋并用水(2次)、鹽水洗滌，隨后干燥(Na2SO4)。濃縮后，將殘余物溶解于10mL MeNH2溶液(8M于EtOH中)中。將溶液在微波容器中于100℃下照射3分鐘。濃縮反應(yīng)混合物，隨后將其直接裝載于硅膠上，并經(jīng)由艾斯克色譜儀(雷迪色譜柱，二氧化硅，MeOH/二氯甲烷中0-100％的7M氨梯度)純化，得到59mg(R)-4-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇。
HRMSC17H19F2N3O3S+H+的計算值384.1188；實驗值(ESI，[M+H]+)，384.1191 HPLC純度在210-370nm下79.9％，6.9分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例283(R)-4-[3-(3，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇
與實例282步驟1中所用條件類似，使用1-(3.4-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制備本化合物。
HRMSC17H19F2N3O3S+H+的計算值384.1188；實驗值(ESI，[M+H]+)384.1190 HPLC純度在210-370nm下93.6％，6.9分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例284(R)-4-[3-(2，5-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇
與實例282步驟1中所用條件類似，使用1-(2，5-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制備本化合物。
HRMSC17H19F2N3O3S+H+的計算值384.1188；實驗值(ESI，[M+H]+)384.1189 HPLC純度在210-370nm下92.8％，6.9分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例285(R)-4-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇
與實例282步驟1中所用條件類似，使用1-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制備本化合物。
HRMSC17H19F2N3O3S+H+的計算值384.1188；實驗值(ESI，[M+H]+)384.1193 HPLC純度在210-370nm下86.6％，6.9分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例286(R)4-[3-(4-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇
與實例282步驟1中所用條件類似，使用1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制備本化合物。
HRMSC17H20FN3O3S+H+的計算值366.1282；實驗值(ESI，[M+H]+)366.1291 HPLC純度在210-370nm下94.2％，6.9分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例287(R)-4-[3-(2-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇
與實例282步驟1中所用條件類似，使用1-(2-甲基苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制備本化合物。
HRMSC18H23N3O3S+H+的計算值362.1533；實驗值(ESI，[M+H]+)362.1538 HPLC純度在210-370nm下94.5％，6.9分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例288(R)-4-[3-(2-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇
與實例282步驟1中所用條件類似，使用1-(2-氯苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制備本化合物。
HRMSC17H20ClN3O3S+H+的計算值382.0987；實驗值(ESI，[M+H]+)382.099 HPLC純度在210-370nm下94.1％，6.9分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例289(R)-4-[3-(3-甲氧基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇
與實例282步驟1中所用條件類似，使用1-(3-甲氧基苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制備本化合物。
HRMSC18H23N3O23S+H+的計算值378.1482；實驗值(ESI，[M+H]+)378.149 HPLC純度在210-370nm下95.3％，6.9分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例2901-(2-嗎啉-2-基乙基)-3-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物
步驟1在0℃下，向1-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.2g，0.8mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加三苯基膦(0.26g，1mmol)、2-(2-羥基乙基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯(0.2g，0.9mmol)和DIAD(0.2g，1mmol)。使混合物加溫到環(huán)境溫度整夜，隨后濃縮并在硅膠上對其進(jìn)行色譜分離(己烷中的0到40％EtOAC)。將所得大部分純氨基甲酸酯溶解于二氯甲烷(10mL)中并用HCl(4mL，4M于二噁烷中)處理。在二氧化硅上對所得鹽進(jìn)行色譜分離(二氯甲烷中的0到100％(7N NH3/MeOH))，得到呈澄清油狀物的所需產(chǎn)物(0.23g，80％)。
HRMSC18H21N3O3S+H+的計算值360.1376；實驗值(ESI，[M+H]+)360.1377 HPLC純度在210-370nm下100％，6.9分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例2911-{2-[(2S)-嗎啉-2-基]乙基}-3-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物
步驟1在0℃下，向1-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.2g，0.8mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加三苯基膦(0.26g，1mmol)、2-(2-羥基乙基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯(0.2g，0.9mmol)和DIAD(0.2g，1mmol)。使混合物加溫到環(huán)境溫度整夜，隨后濃縮并在硅膠上對其進(jìn)行色譜分離(己烷中的0到40％EtOAC)。將所得大部分純氨基甲酸酯溶解于二氯甲烷(10mL)中并用HCl(4mL，4M于二噁烷中)處理。在二氧化硅上對所得鹽進(jìn)行色譜分離(二氯甲烷中的0到100％(7N NH3/MeOH))，得到呈澄清油狀物的所需產(chǎn)物(0.23g，80％)。
步驟2將1-(2-嗎啉-2-基乙基)-3-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物溶解于甲醇中。將200μL所得溶液反復(fù)注射到超臨界流體色譜儀上，且使用下文所述條件單獨收集所拆分的基線對映異構(gòu)體。在相同超臨界流體色譜條件下，使用科洛派克AS-H，5μm，250mm×4.6mm ID柱，在2.0mL/min流速下使用分析型超臨界流體色譜儀(伯格儀器公司，特拉華州紐瓦克)測定各對映異構(gòu)體的手性純度。發(fā)現(xiàn)兩種對映異構(gòu)體都為大于99.9％對映異構(gòu)純。
SFC儀器 伯格穆提格雷姆制備型SFC(伯格儀器公司，特拉華州紐瓦克) 柱 科洛派克AS-H；5μm；250mm L×20mm ID(手性技術(shù)公司，賓西 法尼亞州?？怂诡D) 柱溫 35℃ SFC調(diào)節(jié)劑 18％MeOH w 0.2％ DMEA 流速 50mL/min 出口壓力 100巴(bar) 檢測器220nm下UV檢測 HRMSC18H21N3O3S+H+的計算值360.1376；實驗值(ESI，[M+H]+)360.1378 HPLC純度在210-370nm下100％，6.9分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例2921-{2-[(2R)-嗎啉-2-基]乙基}-3-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物
與實例291步驟2中所用條件類似，使用1-(2-嗎啉-2-基乙基)-3-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制備本化合物。
HRMSC18H21N3O3S+H+的計算值360.1376；實驗值(ESI，[M+H]+)360.1379 HPLC純度在210-370nm下100％，6.9分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例2931-(4-氟苯基)-3-(2-嗎啉-2-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物
與實例291步驟1中所用條件類似，使用1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制備本化合物。
HRMSC18H20FN3O3S+H+的計算值378.1282；實驗值(ESI，[M+H]+)378.1283 HPLC純度在210-370nm下99.4％，6.9分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例2941-(4-氟苯基)-3-{2-[(2S)-嗎啉-2-基]乙基}-3-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物
與實例291步驟2中所用條件類似，使用1-(4-氟苯基)-3-(2-嗎啉-2-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制備本化合物。
HRMSC18H20FN3O3S+H+的計算值378.1282；實驗值(ESI，[M+H]+)378.1271 HPLC純度在210-370nm下100％，6.9分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例2951-(4-氟苯基)-3-{2-[(2R)-嗎啉-2-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物
與實例291步驟2中所用條件類似，使用1-(4-氟苯基)-3-(2-嗎啉-2-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制備本化合物。
HRMSC18H20FN3O3S+H+的計算值378.1282；實驗值(ESI，[M+H]+)378.1272 HPLC純度在210-370nm下100％，6.9分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例2961-(2，4-二氟苯基)-3-(2-嗎啉-2-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物
與實例291步驟1中所用條件類似，使用1-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制備本化合物。
HRMSC18H19F2N3O3S+H+的計算值396.1189；實驗值(ESI，[M+H]+)396.1189 HPLC純度在210-370nm下98.8％，6.9分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例2971-(2，4-二氟苯基)-3-{2-[(2S)-嗎啉-2-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物
與實例291步驟2中所用條件類似，使用1-(2，4-二氟苯基)-3-(2-嗎啉-2-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制備本化合物。
HRMSC18H19F2N3O3S+H+的計算值396.1189；實驗值(ESI，[M+H]+)396.1178 HPLC純度在210-370nm下100％，6.9分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例2981-(2，4-二氟苯基)-3-{2-[(2R)-嗎啉-2-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物
與實例291步驟2中所用條件類似，使用1-(2，4-二氟苯基)-3-(2-嗎啉-2-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制備本化合物。
HRMSC18H19F2N3O3S+H+的計算值396.1189；實驗值(ESI，[M+H]+)396.1178 HPLC純度在210-370nm下98.6％，6.9分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例2991-(2-嗎啉-2-基乙基)-3-(2，4，6-三氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物
與實例291步驟1中所用條件類似，使用1-(2，4，6-三氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制備本化合物。
HRMSC18H18F3N3O3S+H+的計算值414.1094；實驗值(ESI，[M+H]+)414.1096 HPLC純度在210-370nm下98.8％，6.9分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例3001-{2-[(2S)-嗎啉-2-基]乙基}-3-(2，4，6-三氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物
與實例291步驟2中所用條件類似，使用1-(4-氟苯基)-3-(2-嗎啉-2-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制備本化合物。
HRMSC18H18F3N3O3S+H+的計算值414.1094；實驗值(ESI，[M+H]+)414.1081 HPLC純度在210-370nm下100％，6.9分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例3011-{2-[(2R)-嗎啉-2-基]乙基}-3-(2，4，6-三氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物
與實例291步驟2中所用條件類似，使用1-(4-氟苯基)-3-(2-嗎啉-2-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制備本化合物。
HRMSC18H18F3N3O3S+H+的計算值414.1094；實驗值(ESI，[M+H]+)414.1080 HPLC純度在210-370nm下95.3％，6.9分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例3021-(3-甲氧基苯基)-3-{2-[(2S)-嗎啉-2-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物
與實例291步驟1和2中所用條件類似，使用1-(3-甲氧基苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制備本化合物。
HRMSC19H23N3O4S+H+的計算值390.1482；實驗值(ESI，[M+H]+)390.1472 HPLC純度在210-370nm下100％，6.9分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例3031-(3-甲氧基苯基)-3-{2-[(2R)-嗎啉-2-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物
與實例291步驟1和2中所用條件類似，使用1-(3-甲氧基苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制備本化合物。
HRMSC19H23N3O4S+H+的計算值390.1482；實驗值(ESI，[M+H]+)390.1472 HPLC純度在210-370nm下100％，6.9分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例3041-(2-氟苯基)-3-{2-[(2S)-嗎啉-2-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物
與實例291步驟1和2中所用條件類似，使用1-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制備本化合物。
HRMSC18H20FN3O3S+H+的計算值378.1282；實驗值(ESI，[M+H]+)378.1272 HPLC純度在210-370nm下97％，6.9分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例3051-(2-氟苯基)-3-{2-[(2R)-嗎啉-2-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物
與實例291步驟1和2中所用條件類似，使用1-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制備本化合物。
HRMSC18H20FN3O3S+H+的計算值378.1282；實驗值(ESI，[M+H]+)378.1273 HPLC純度在210-370nm下92.9％，6.9分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例3061-(2，6-二氟苯基)-3-{2-[(2S)-嗎啉-2-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物
與實例291步驟1和2中所用條件類似，使用1-(2，6-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制備本化合物。
HRMSC18H19F2N3O3S+H+的計算值396.1188；實驗值(ESI，[M+H]+)396.1178 HPLC純度在210-370nm下100％，6.9分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例3071-(3-{[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]甲基}苯基)-N-甲基甲胺
步驟1以與實例18步驟1類似的方式，用碳酸銫(0.24g，0.75mmol)和1，3-雙(溴甲基)苯(0.80g，3.00mmol)處理1-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.20g，0.75mmol)，提供0.23g(70％)1-[3-(溴甲基)苯甲基]-3-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。MS(ES)m/z 446.7；HPLC純度在210-370nm下98.5％，10.8分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
步驟2以與通用程序A步驟3類似的方式，用甲胺(10mL)處理1-[3(溴甲基)苯甲基]-3-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.08g，0.18mmol)，提供0.05g(71％)1-(3-{[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]甲基}苯基)-N-甲基甲胺。HRMSC21H20FN3O2S+H+的計算值398.13330；實驗值(ESI，[M+H]+)，398.1337；HPLC純度在210-370nm下95.4％，7.7分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例3081-(3-{[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]甲基}苯基)甲胺的制備
以與實例2類似的方式，用氨(10mL)處理1-[3-(溴甲基)苯甲基]-3-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2--二氧化物(0.08g，0.18mmol)，制備0.05g(78％)1-(3-{[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]甲基}苯基)甲胺。HRMSC20H18FN3O2S+H+的計算值384.11765；實驗值(ESI，[M+H]+)，384.1181；HPLC純度在210-370nm下100.0％，7.7分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例3091-(3-{[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]甲基}苯基)-N，N-二甲基甲胺
以與通用程序A步驟3類似的方式，用二甲胺(10mL)處理1-[3-(溴甲基)苯甲基]-3-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.07g，0.18mmol)，提供0.03g(39％)1-(3-{[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]甲基}苯基)-N，N-二甲基甲胺。HRMSC22H22FN3O2S+H+的計算值412.14895；實驗值(ESI，[M+H]+)412.1493；HPLC純度在210-370nm下96.3％，7.7分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例3106-[3-氟-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基己-1-胺
步驟1以與實例18步驟1類似的方式，用碳酸銫(0.50g，1.51mmol)和1，6二溴己烷(0.93mL，6.04mmol)處理1-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.40g，1.51mmol)，制備0.49g(76％)1-(6-溴己基)-3-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。HRMSC18H20BrFN2O2S+H+的計算值427.04856；實驗值(ESI，[M+H]+)427.0488；HPLC純度在210-370nm下100.0％，11.1分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
步驟2以與通用程序A步驟3類似的方式，用甲胺(10mL)處理1-(6-溴己基)-3-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.08g，0.18mmol)，提供0.03g(46％)6-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基己-1-胺。MS(ES)m/z378； HPLC純度在210-370nm下99.1％，7.8分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例3116-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]己-1-胺
以與實例2類似的方式，用氨(10mL)處理1-(6-溴己基)-3-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.08g，0.18mmol)，制備0.04g(68％)6-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]己-1-胺。MS(ES)m/z 364；HPLC純度在210-370nm下98.9％，7.7分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例3126-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，N-二甲基己-1-胺
以與通用程序A步驟3類似的方式，用二甲胺(10mL)處理1-(6-溴己基)-3-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.08g，0.18mmol)，提供0.03g(49％)6-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，N-二甲基己-1-胺。MS(ES)m/z 327.9；HPLC純度在210-370nm下99.5％，7.7分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例3131-(4-{[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]甲基}苯基)-N，N-二甲基甲胺
步驟1在氮氣下，將偶氮二甲酸二異丙酯(0.34mL，1.77mmol)添加到1-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.39g，1.47mmol)、4-(溴甲基)苯基)甲醇(0.3g，1.47mmol)和三苯基膦(0.46g，1.77mmol)于無水THF(2mL)中的溶液中。室溫下將溶液攪拌整夜。在真空中濃縮反應(yīng)物，提供粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物預(yù)先吸附到硅藻土上，并經(jīng)由艾斯克色譜儀(雷迪色譜柱，二氧化硅，己烷中的5-50％乙酸乙酯梯度)純化，得到0.34g(52％)1-[4-(溴甲基)苯甲基]-3-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。HRMSC20H16BrFN2O2S+H+的計算值447.01726；實驗值(ESI，[M+H]+)447.0172；HPLC純度在210-370nm下95.2％，10.8分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
步驟2以與通用程序A步驟3類似的方式，用二甲胺(10mL)處理1-[4-(溴甲基)苯甲基]-3-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.11g，0.24mmol)，提供0.09g(92％)1-(4-{[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]甲基}苯基)-N，N-二甲基甲胺。MS(ES)m/z 411.0。HPLC純度在210-370nm下97.3％，7.7分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。

實例3141-(4-{[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]甲基}苯基)甲胺 以與實例2類似的方式，用氨(10mL)處理1-[4-(溴甲基)苯甲基]-3-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.11g，0.24mmol)，提供0.09g(100％)1-(4-{[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]甲基}苯基)甲胺。MS(ES)m/z 383.0。HPLC純度在210-370nm下100.0％，7.6分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例3151-(4-{[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]甲基}苯基)-N-甲基甲胺
以與通用程序A步驟3類似的方式，用甲胺(10mL)處理1-[4-(溴甲基)苯甲基]-3-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.11g，0.24mmol)，提供0.09g(100％)1-(4-{[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]甲基}苯基)-N-甲基甲胺。MS(ES)m/z 397.0。HPLC純度在210-370nm下100.0％，7.7分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例316(2Z)-4-[3-(2-氟-4-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-2-烯-1-胺
步驟1將2-氟-4-甲基苯胺(6.8mL，60mmol)于四氫呋喃(200mL)中的溶液冷卻到-78℃并用正丁基鋰(26mL于己烷中的2.5M溶液，66mmol)處理，且攪拌1小時。經(jīng)5分鐘逐滴添加2-氟硝基苯(6.3mL，60mmol)于四氫呋喃(20mL)中的溶液，并在-78℃下將反應(yīng)混合物攪拌0.5小時，隨后使其加溫到22℃。16小時后，濃縮反應(yīng)混合物，用乙醚(200mL)稀釋，用2M鹽酸(200mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮成黑色油狀物。用10％鈀/碳(1g)處理此黑色油狀物于甲醇(100mL)與乙酸乙酯(100mL)混合物中的溶液，并在65psi的氫氣氛下攪拌2小時，且隨后將反應(yīng)混合物過濾并濃縮。快速色譜(SiO2，10→100％二氯甲烷/己烷)提供呈橙色固體狀的N-(2-氟-4-甲基苯基)苯-1，2-二胺(7.0g) HPLC純度在210-370nm下92.2％，9.6分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
HRMSC13H13FN2+H+的計算值217.11355；實驗值(ESI，[M+H]+)217.113 步驟2用磺酰胺(2.1g，22mmol)處理N-(2-氟-4-甲基苯基)苯-1，2-二胺(3.9g，18mmol)于二甘醇二甲醚(36mL)中的溶液，并經(jīng)10分鐘將其逐滴添加到氨基磺酸(0.9g，9mmol)于二甘醇二甲醚(36mL)中的回流溶液中，且將反應(yīng)混合物在回流下再保持15分鐘，隨后將其冷卻到室溫并濃縮。將殘余物溶解于乙醚(300mL)中，用2N鹽酸(100mL)洗滌，蒸發(fā)并快速色譜分離(SiO2，0→50％乙酸乙酯/己烷)，提供呈紅色固體狀的1-(2-氟-4-甲基苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(2.6g) HPLC純度在210-370nm下98.0％，9.1分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
HRMSC13H11FN2O2S+H+的計算值279.05980；實驗值(ESI，[M+H]+)，301.0421。
步驟3用碳酸銫(1.2g，3mmol)和順-1，4-二氯-2-丁烯(3.2mL，20mmol)處理(2-氟-4-甲基苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.5g，1.8mmol)于二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液，并在22℃下攪拌14小時。用乙醚(100mL)稀釋反應(yīng)混合物，用2M鹽酸(100mL)洗滌并濃縮?？焖偕V(SiO2，10→50％乙酸乙酯/己烷)提供呈黃色油狀物的1-[(2Z)-4-氯丁-2-烯-1-基]-3-(2-氟-4-甲基苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.5g) MS(ES)m/z 366.9； HPLC純度在210-370nm下98.2％，10.6分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
步驟4在22℃下，將1-[(2Z)-4-氯丁-2-烯-1-基]-3-(2-氟-4-甲基苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物的溶液(0.1g)于8M甲胺-乙醇溶液中攪拌16小時。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，提供呈白色固體狀的(2Z)-4-[3-(2-氟-4-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-2-烯-1-胺鹽酸鹽(0.12g) HPLC純度在210-370nm下97.7％，7.7分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
HRMSC18H20FN3O2S+H+的計算值362.13330；實驗值(ESI，[M+H]+觀察值)362.1337 實例317(2Z)-4-[3-(2-氟-4-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2-烯-1-胺
以與實例316步驟4類似的方式，使1-[(2Z)-4-氯丁-2-烯-1-基]-3-(2-氟-4-甲基苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物與氨反應(yīng)，提供(2Z)-4-[3-(2-氟-4-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2-烯-1-胺鹽酸鹽 HPLC純度在210-370nm下92.1％，7.6分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
HRMSC17H18FN3O2S+H+的計算值348.11765；實驗值(ESI，[M+H]+觀察值)348.1182 實例318(2Z)-4-[3-(2-氟-4-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，N-二甲基丁-2-烯-1-胺
以與實例316步驟4類似的方式，使1-[(2Z)-4-氯丁-2-烯-1-基]-3-(2-氟-4-甲基苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物與二甲胺反應(yīng)，提供(2Z)-4-[3-(2-氟-4-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，N-二甲基丁-2-烯-1-胺鹽酸鹽 HPLC純度在210-370nm下100.0％，7.7分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例319(2Z)-N-乙基-4-[3-(2-氟-4-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2-烯-1-胺
以與實例316步驟4類似的方式，使1-[(2Z)-4-氯丁-2-烯-1-基]-3-(2-氟-4-甲基苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物與乙胺反應(yīng)，提供(2Z)-N-乙基-4-[3-(2-氟-4-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2-烯-1-胺鹽酸鹽 HPLC純度在210-370nm下98.6％，7.9分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
HRMSC19H22FN3O2S+H+的計算值376.14895；實驗值(ESI，[M+H]+觀察值)376.1495。
實例3204-[3-(2-氟-4-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-1-胺
使用泰利斯納米技術(shù)H立方體設(shè)備(Thales Nanotechnology H-cube apparatus)(鈀-炭，0巴，1mL/min流速)將(2Z)-4-[3-(2-氟-4-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-2-烯-1-胺鹽酸鹽(0.1g)于甲醇(3mL)中的溶液氫化，提供呈白色固體狀的4-[3-(2-氟-4-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-1-胺鹽酸鹽(80mg) HPLC純度在210-370nm下95.1％，7.8分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
HRMSC18H22FN3O2S+H+的計算值364.14895；實驗值(ESI，[M+H]+觀察值)364.1493。
實例3214-[3-(2-氟-4-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-1-胺
以與實例320類似的方式，將1(2Z)-4-[3-(2-氟-4-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2-烯-1-胺鹽酸鹽氫化，提供4-[3-(2-氟-4-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-1-胺鹽酸鹽 HPLC純度在210-370nm下87.5％，8.5分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
HRMSC17H20FN3O2S+H+的計算值350.13330；實驗值(ESI，[M+H]+觀察值)350.1336。
實例3224-[3-(2-氟-4-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，N-二甲基丁-1-胺
以與實例320類似的方式，將(2Z)-4-[3-(2-氟-4-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，N-二甲基丁-2-烯-1-胺鹽酸鹽氫化，提供4-[3-(2-氟-4-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，N-二甲基丁-1-胺鹽酸鹽 HPLC純度在210-370nm下97.4％，7.8分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
HRMSC19H24FN3O2S+H+的計算值378.16460；實驗值(ESI，[M+H]+觀察值)378.1651。
實例323N-乙基-4-[3-(2-氟-4-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基-1-胺
以與實例320類似的方式，將(2Z)-N-乙基-4-[3-(2-氟-4-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2-烯-1-胺鹽酸鹽氫化，提供N-乙基-4-[3-(2-氟-4-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-1-胺鹽酸鹽 HPLC純度在210-370nm下94.6％，8.0分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
HRMSC19H24FN3O2S+H+的計算值378.16460；實驗值(ESI，[M+H]+觀察值)378.1651。
實例3243-[3-(2-氟-4-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺
步驟1將1-(2-氟-4-甲基苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.56g，2mmol)于四氫呋喃(10mL)中的溶液冷卻到0℃并用三苯基膦(0.78g，3mmol)、3-溴丙醇(0.28mL，4mmol)和偶氮二甲酸二異丙酯(0.6mL，3mmol)處理，加溫到22℃并攪拌2小時。濃縮反應(yīng)混合物并通過快速色譜(5-50％乙酸乙酯/己烷)純化殘余物，提供呈褐色粉末狀的1-(3-溴丙基)-3-(2-氟-4-甲基苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.55g)。
HPLC純度在210-370nm下100.0％，10.8分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
HRMSC16H16BrFN2O2S+Na+的計算值420.99920；實驗值(ESI，[M+Na]+)420.9995。
步驟2將1-(2-氟-4-甲基苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.15g)于8M甲胺-乙醇溶液中的溶液加熱到70℃歷時16小時。濃縮反應(yīng)混合物，且快速色譜(0-10％的8M NH3-甲醇/二氯甲烷)提供經(jīng)純化游離堿，將其溶解于甲醇(10mL)中，并用2M HCl-乙醚處理且濃縮，提供呈白色固體狀的3-[3-(2-氟-4-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺(0.16g) HPLC純度在210-370nm下97.5％，7.4分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
HRMSC17H20FN3O2S+H+的計算值350.13330；實驗值(ESI，[M+H]+觀察值)350.1341。
實例3251-(3，4-二氟苯基)-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物
步驟1將3，4-二氟苯胺(10.0mL，1.0mol)于四氫呋喃(200mL)中的溶液冷卻到-78℃，用正丁基鋰溶液(44mL的2.5M己烷溶液，1.1mol)處理，在-78℃下攪拌1小時，且隨后加溫到0℃歷時30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻到-78℃并緩慢添加四氫呋喃(10mL)中的1-氟-2-硝基苯(9.5mL，0.9mol)，此后將反應(yīng)物加溫到室溫。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，提供呈棕色固體狀的3，4-二氟-N-(2-硝基苯基)苯胺(22.76g，91％)。將粗產(chǎn)物用于下一步驟中。
步驟2用10重量％裝載量的基質(zhì)活性碳支撐的鈀/碳(3.07g)處理3，4-二氟-N-(2-硝基苯基)苯胺(22.76g，91mmol)于50％乙酸乙酯/甲醇(500mL)中的溶液。在60psi下，將反應(yīng)混合物放于皮氏振蕩器上持續(xù)3小時。使反應(yīng)混合物濾過硅藻土并蒸發(fā)。通過快速色譜(SiO2，3-50％乙酸乙酯/庚烷)純化粗反應(yīng)產(chǎn)物，提供呈棕色固體狀的N-(3，4-二氟苯基)苯-1，2-二胺(10.17g，51％)HPLC純度在210-370nm下99.9％，9.4分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
HRMSC12H10F2N2+H+的計算值221.08848；實驗值(ESI，[M+H]+)221.0887； 步驟3在氮氣氛下，將無水二甘醇二甲醚(10mL)添加到裝備有滴液漏斗的燒瓶中并使其劇烈回流。將N-(3，4-二氟苯基)苯-1，2-二胺(1.03g，4.7mmol)和磺酰胺(0.54g，5.6mmol)溶解于5mL二甘醇二甲醚中并將其放入滴液漏斗中。經(jīng)15分鐘將混合物逐滴添加到燒瓶中，且隨后再持續(xù)回流15分鐘。將混合物冷卻到環(huán)境溫度并使用高溫蒸發(fā)反應(yīng)混合物。通過快速色譜(SiO2，3-50％乙酸乙酯/己烷)純化粗反應(yīng)產(chǎn)物，提供呈粉紅色固體狀的1-(3，4-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.62g，47％) MS(ES)m/z 280.8； HPLC純度在210-370nm下95.7％，9.0分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
步驟4將1-(3，4-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.29g，1.0mmol)于四氫呋喃(10mL)中的溶液冷卻到0℃，用三苯基膦(0.41g，1.5mmol)處理，添加4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.47g，2.1mmol)，隨后添加偶氮二甲酸二異丙酯(0.3mL，1.5mmol)。在環(huán)境溫度下將反應(yīng)混合物攪拌2小時且隨后蒸發(fā)。通過快速色譜(SiO2，3-70％乙酸乙酯/己烷)純化粗反應(yīng)產(chǎn)物，提供呈粉紅色固體狀的4-{2-[3-(3，4-二氟苯基)-2，2-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.39g，76％) MS(ES)m/z 494.9； HPLC純度在210-370nm下96.9％，10.8分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
步驟5用鹽酸(2.0mL于二噁烷中的4M溶液)處理4-{2-[3-(3，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.34g，0.69mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液，產(chǎn)生白色沉淀，將其蒸發(fā)并在真空下干燥，提供呈白色固體狀的1-(3，4-二氟苯基)-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.2g，74％) MS(ES)m/z 394.9； HPLC純度在210-370nm下99.1％，7.6分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
實例3263-[3-(3，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺
步驟1以與實例325步驟4類似的方式，將1-(3，4-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.65g，2.2mmol)于四氫呋喃(10mL)中的溶液冷卻到0℃，用三苯基膦(0.87g，3.3mmol)處理，添加3-溴-1-丙醇(0.39mL，4.5mmol)，隨后添加偶氮二甲酸二異丙酯(0.65mL，3.3mmol)，提供呈棕色油狀的1-(3-溴丙基)-3-(3，4-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.82g，92％) HPLC純度在210-370nm下98.2％，10.8分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
HRMSC15H13BrF2N2O2S的計算值401.98491；實驗值(EI，M+)401.9842； 步驟2將1-(3-溴丙基)-3-(3，4-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.2，0.5mmol)溶解于甲胺于乙醇中的8M溶液(8mL，64mmol)中，且在室溫下于帶蓋小瓶中攪拌2小時。蒸發(fā)反應(yīng)混合物并通過快速色譜(SiO2，0-5％的7 M NH3-甲醇/二氯甲烷)純化殘余物。將經(jīng)純化的游離堿溶解于二氯甲烷(3mL)中并用鹽酸(1.0mL于乙醚中的2M溶液)處理，產(chǎn)生白色沉淀，將其蒸發(fā)并在真空下干燥，提供呈白色固體狀的3-[3-(3，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺(0.177g，78％) HPLC純度在210-370nm下98.6％，7.4分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
HRMSC16H17F2N3O2S+H+的計算值354.10823；實驗值(ESI，[M+H]+觀察值)354.1086； HRMSC16H17F2N3O2S+H+的計算值354.10823；實驗值(ESI，[M+H]+計算值)354.1082； 實例3271-(3，4-二氟苯基)-3-(3-哌嗪-1-基丙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物
步驟1用哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.19g，1mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.17mL，1mmol)處理1-(3-溴丙基)-3-(3，4-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.2，0.5mmol)于無水二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液。在環(huán)境溫度下將反應(yīng)混合物攪拌48小時。用乙醚(10mL)稀釋反應(yīng)混合物且用H2O(2×10mL)洗滌，分離有機(jī)層，用MgSO4干燥并蒸發(fā)。通過快速色譜(SiO2，3-50％乙酸乙酯/己烷)純化粗反應(yīng)產(chǎn)物，提供呈白色固體狀的4-{3-[3-(3，4-二氟苯基)-2，2-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.17g，67％) MS(ES)m/z 508.9； HPLC純度在210-370nm下98.4％，9.3分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
步驟2用鹽酸(6.0mL于二噁烷中的4M溶液)處理4-{3-[3-(3，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.16g，0.3mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液，產(chǎn)生白色沉淀，將其蒸發(fā)并在真空下干燥，提供呈白色固體狀的1-(3，4-二氟苯基)-3-(3-哌嗪-1-基丙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.11g，81％) HPLC純度在210-370nm下96.8％，7.8分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
HRMSC19H22F2N4O2S+H+的計算值409.15043；實驗值(ESI，[M+H]+觀察值)409.1506； HRMSC19H22F2N4O2S+H+的計算值409.15043；實驗值(ESI，[M+H]+計算值)409.1504； 實例3281-(3，4-二氟苯基)-3-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)丙基]-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物
以與實例326步驟2類似的方式，用2，6-二甲基哌嗪(0.21g，1.8mmol)處理1-(3-溴丙基)-3-(3，4-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.2，0.51mmol)，提供呈白色固體狀的1-(3，4-二氟苯基)-3-[3-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)丙基]-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.19g，85％) HPLC純度在210-370nm下100.0％，8.2分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
HRMSC21H26F2N4O2S+H+的計算值437.18173；實驗值(ESI，[M+H]+觀察值)437.1829； 實例3294-[3-(3，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-1-胺
步驟1用1，4-二溴丁烷(1mL，8.4mmol)和碳酸銫(0.52g，1.6mmol)處理1-(3，4-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.45g，1.6mmol)于二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液。在環(huán)境溫度下將反應(yīng)混合物攪拌72小時。用乙醚(50mL)稀釋反應(yīng)混合物且用H2O(2×20mL)洗滌，分離有機(jī)層，用MgSO4干燥并蒸發(fā)。通過快速色譜(SiO2，3-50％乙酸乙酯/己烷)純化粗反應(yīng)產(chǎn)物，提供呈棕色油狀的1-(4-溴丁基)-3-(3，4-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.64g，95％) HPLC純度在210-370nm下87.0％，10.9分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
步驟2以與實例326步驟2類似的方式，將1-(4-溴丁基)-3-(3，4-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.21g，0.5mmol)溶解于甲胺于乙醇中的8M溶液(5mL，40mmol)中，提供呈白色固體狀的4-[3-(3，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-1-胺(0.16g，83％) HPLC純度在210-370nm下93.5％，7.8分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
HRMSC17H19F2N3O2S+H+的計算值368.12388；實驗值(ESI，[M+H]+觀察值)368.1239； 實例3302-{2-[3-(3，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧基}-N-甲基乙胺
步驟1以與實例329步驟1類似的方式，用2-溴乙醚(1mL，7.9mmol)和碳酸銫(0.52g，1.6mmol)處理1-(3，4-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.46g，1.6mmol)于二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液，提供呈棕色油狀物的1-[2-(2-溴乙氧基)乙基]-3-(3，4-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.52g，74％)。
HPLC純度在210-370nm下93.5％，10.6分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
步驟2以與實例326步驟2類似的方式，將1-[2-(2-溴乙氧基)乙基]-3-(3，4-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.22g，0.52mmol)溶解于甲胺于乙醇中的8M溶液(5mL，40mmol)中，提供呈白色固體狀的2-{2-[3-(3，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧基}-N-甲基乙胺(0.15g，77％) HPLC純度在210-370nm下98.0％，7.6分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
HRMSC17H19F2N3O3S+H+的計算值384.11879；實驗值(ESI，[M+H]+觀察值)384.1186； 實例3313-[3-(3，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-(2，2，，2-三氟乙基)丙-1-胺
在微波中，將1-(3-溴丙基)-3-(3，4-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.12g，0.3mmol)于2，2，2-三氟乙胺(0.5mL，6.4mmol)中的溶液加熱到130℃歷時2小時。通過快速色譜(SiO2，3-70％乙酸乙酯/己烷)純化粗反應(yīng)產(chǎn)物，提供所需游離堿，將其溶解于二氯甲烷(5mL)中，用鹽酸(1.0mL于乙醚中的2M溶液)處理，產(chǎn)生白色沉淀，將其蒸發(fā)并在真空下干燥，提供呈白色固體狀的3-[3-(3，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-(2，2，2-三氟乙基)丙-1-胺(0.11g，85％)HPLC純度在210-370nm下96.7％，10.2分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
HRMSC17H16F5N3O2S+H+的計算值422.09561；實驗值(ESI，[M+H]+觀察值)422.0959； 實例3321-(2-哌嗪-1-基乙基)-3-(2，3，4-三氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物
步驟1以與實例325步驟1類似的方式，用正丁基鋰溶液(36mL 2.5M己烷溶液，0.9mol)和四氫呋喃(10mL)中的1-氟-2-硝基苯(8.2mL，0.78mol)處理2，3，4-三氟苯胺(17.6mL，0.86mol)于無水四氫呋喃(200mL)中的溶液，提供呈棕色固體狀的2，3，4-三氟-N-(2-硝基苯基)苯胺(21.07g，91％)。將粗產(chǎn)物以原樣用于下一步驟中。
步驟2以與實例325步驟2類似的方式，用10重量％裝載量的基質(zhì)活性碳支撐的鈀/碳(3.01g)處理2，3，4-三氟-N-(2-硝基苯基)苯胺(20.82g，77mmol)于50％乙酸乙酯/50％甲醇(500mL)中的溶液，提供呈棕色固體狀的N-(2，3，4-三氟苯基)苯-1，2-二胺(8.87g，48％) MS(ES)m/z 239.2； HPLC純度在210-370nm下100.0％，9.5分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
步驟3以與實例325步驟3類似的方式，在氮氣氛下將無水二甘醇二甲醚(20mL)添加到裝備有滴液漏斗的燒瓶中并使其劇烈回流。將N-(2，3，4-三氟苯基)苯-1，2-二胺(3.36g，11.4mmol)和磺酰胺(1.63g，17mmol)溶解于15mL二甘醇二甲醚中并將其放入滴液漏斗中。經(jīng)15分鐘將混合物逐滴添加到燒瓶中，且隨后再持續(xù)回流15分鐘，提供呈白色固體狀的1-(2，3，4-三氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(1.356g，32％) MS(ES)m/z 298.7； HPLC純度在210-370nm下83.7％，9.0分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
步驟4以與實例325步驟4類似的方式，將1-(2，3，4-三氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.21g，0.7mmol)于四氫呋喃(10mL)中的溶液冷卻到0℃，用三苯基膦(0.27g，1.0mmol)處理，添加4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.38g，1.4mmol)，隨后添加偶氮二甲酸二異丙酯(0.2mL，1.0mmol)，提供呈白色固體狀的4-{2-[2，2-二氧代-3-(2，3，4-三氟苯基)-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.22g，62％) HPLC純度在210-370nm下95.5％，10.5分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
HRMSC23H27F3N4O4S+H+的計算值513.17779；實驗值(ESI，[M+H]+觀察值)513.1799； 步驟5以與實例325步驟5類似的方式，用鹽酸(2.0mL于二噁烷中的4 M溶液)處理4-{2-[2，2-二氧代-3-(2，3，4-三氟苯基)-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.2g，0.39mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液，產(chǎn)生白色沉淀，將其蒸發(fā)并在真空下干燥，提供呈白色固體狀的3-[3-(3，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-(2，2，2-三氟乙基)丙-1-胺(0.12g，77％) HPLC純度在210-370nm下99.5％，7.6分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
HRMSC18H19F3N4O2S +H+的計算值413.12536；實驗值(ESI，[M+H]+觀察值)413.1259； 實例3333-[2，2-二氧代-3-(2，3，4-三氟苯基)-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-乙基丙-1-胺
步驟1以與實例325步驟4類似的方式，將1-(2，3，4-三氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.74g，2.5mmol)于四氫呋喃(10mL)中的溶液冷卻到0℃，用三苯基膦(0.97g，3.7mmol)處理，添加3-溴-1-丙醇(0.42mL，4.9mmol)，隨后添加偶氮二甲酸二異丙酯(0.72mL，3.7mmol)，提供呈棕色油狀物的1-(3-溴丙基)-3-(2，3，4-三氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.71g，69％)HPLC純度在210-370nm下100.0％，10.8分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
步驟2以與實例326步驟2類似的方式，將1-(3-溴丙基)-3-(2，3，4-三氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.2g，0.48mmol)溶解于乙胺于甲醇中的2M溶液(10mL，20mmol)中，提供呈白色固體狀的3-[2，2-二氧代-3-(2，3，4-三氟苯基)-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-乙基丙-1-胺(0.13g，73％) HPLC純度在210-370nm下88.2％，7.6分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
HRMSC17H18F3N3O2S+H+的計算值386.11446；實驗值(ESI，[M+H]+觀察值)386.1153； 實例3343-[2，2-二氧代-3-(2，3，4-三氟苯基)-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺
以與實例326步驟2類似的方式，將1-(3-溴丙基)-3-(2，3，4-三氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.2g，0.48mmol)溶解于甲胺于乙醇中的8M溶液(5mL，40mmol)中，提供呈白色固體狀的3-[2，2-二氧代-3-(2，3，4-三氟苯基)-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺(0.13g，88％) HPLC純度在210-370nm下97.5％，7.4分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
HRMSC16H16F3N3O2S+H+的計算值372.09881；實驗值(ESI，[M+H]+觀察值)372.0991； 實例3351-(2-甲基苯基)-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物
步驟1以與實例325步驟4類似的方式，將1-(2-甲基苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.2g，0.77mmol)于四氫呋喃(10mL)中的溶液冷卻到0℃，用三苯基膦(0.3g，1.2mmol)處理，添加4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.36g，1.54mmol)，隨后添加偶氮二甲酸二異丙酯(0.23mL，1.2mmol)，提供呈白色泡沫狀物的4-{2-[3-(2-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.25g，69％) HPLC純度在210-370nm下100.0％，10.7分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
HRMSC24H32N4O4S+H+的計算值473.22170；實驗值(ESI，[M+H]+觀察值)473.2229； 步驟2以與實例325步驟5類似的方式，用鹽酸(3.0mL于二噁烷中的4M溶液)處理4-{2-[3-(2-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.22g，0.47mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液，產(chǎn)生白色沉淀，將其蒸發(fā)并在真空下干燥，提供呈白色固體狀的1-(2-甲基苯基)-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.16g，92％) HPLC純度在210-370nm下99.0％，7.5分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
HRMSC19H24N4O2S+H+的計算值373.16927；實驗值(ESI，[M+H]+觀察值)373.1692； 實例3361-(2-氯苯基)-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物
步驟1以與實例325步驟4類似的方式，將1-(2-氯苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.23g，0.8mmol)于四氫呋喃(10mL)中的溶液冷卻到0℃，用三苯基膦(0.32g，1.2mmol)處理，添加4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.37g，1.6mmol)，隨后添加偶氮二甲酸二異丙酯(0.23mL，1.2mmol)，提供呈白色泡沫狀物的4-{2-[3-(2-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.24g，61％) HPLC純度在210-370nm下98.1％，10.5分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
HRMSC23H29ClN4O4S+H+的計算值493.16708；實驗值(ESI，[M+H]+觀察值)493.1675； 步驟2以與實例325步驟5類似的方式，用鹽酸(3.0mL于二噁烷中的4 M溶液)處理4-{2-[3-(2-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.22g，0.45mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液，產(chǎn)生白色沉淀，將其蒸發(fā)并在真空下干燥，提供呈白色固體狀的1-(2-氯苯基)-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.14g，81％) HPLC純度在210-370nm下98.7％，7.3分鐘；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸銨緩沖液，pH＝3.5/ACN+MeOH)歷時10分鐘，保持4分鐘。
HRMSC18H21ClN4O2S+H+的計算值393.11465；實驗值(ESI，[M+H]+觀察值)393.1149。
高效液相色譜(HPLC)是利用具有自動進(jìn)樣器和二極管陣列檢測器的安捷倫1100F系列儀器(Agilent 1100F series instrument)(斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95溶劑A-溶劑B歷時10分鐘，保持4分鐘，溶劑A甲酸銨緩沖液(pH＝3.5)，溶劑BACN/MeOH 1∶1)進(jìn)行且在210-370nm下報導(dǎo)滯留時間。
實例3373-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺鹽酸鹽
步驟1A.)將2，4-二氟苯胺(72mL，710mmol)溶解于四氫呋喃(500mL)中，冷卻到-78℃并添加己烷中的2.5M正丁基鋰(185mL，462mmol)。將混合物加溫到-20℃且攪拌30分鐘。將混合物冷卻到-78℃并逐滴添加四氫呋喃(50mL)中的2-氟硝基苯(37.4mL，355mmol)。在冷凍器中存儲16小時后，用飽和氯化銨(100mL)中止混合物反應(yīng)，并用乙酸乙酯(100mL)稀釋。添加1N鹽酸(100mL)以分解乳液。分離有機(jī)層，用碳酸氫鈉(100mL)洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮，得到呈橙色固體的2，4-二氟-N-(2-硝基苯基)苯胺(52.5g，59％)。在存在5％Pd/C(200mg)的情況下，使甲醇(130mL)中的2，4-二氟-N-(2-硝基苯基)苯胺(10g，40mmol)進(jìn)行氫化(30psi)，得到呈棕色油狀物的N-(2，4-二氟苯基)苯-1，2-二胺(8.15g，93％)。
B.)將N-(2，4-二氟苯基)苯-1，2-二胺(8.15g，37mmol)和磺酰胺(4.3g，44.4mmol)于二甘醇二甲醚(20mL)中的混合物添加到已加熱到190℃的磺酸(0.9g，9.3mmol)于二甘醇二甲醚(20mL)中的溶液中。20分鐘后，將混合物冷卻到室溫，用乙醚(100mL)稀釋，并用2N鹽酸(100mL)洗滌。用2N氫氧化鈉(100mL)萃取有機(jī)層。隨后用乙醚(2×100mL)洗滌水層，用6N鹽酸酸化，并用乙醚(2×100mL)萃取。將合并的乙醚萃取液用鹽水(100mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥并濃縮。經(jīng)由艾斯克色譜儀(雷迪色譜柱，二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/己烷梯度)純化粗產(chǎn)物，得到呈白色固體狀的1-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(4.6g，41％)。MS(ES)m/z 280.8 步驟2以與實例1的通用程序A步驟2類似的方式，用三苯基膦(0.37g，1.4mmol)、3-溴丙醇(0.12mL，1.4mmol)和偶氮二甲酸二異丙酯(0.27mL，1.4mmol)處理1-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.34g，1.2mmol)，提供呈棕色油狀物的1-(3-溴丙基)-3-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.2g，41％)。MS(ES)m/z 338.7。
步驟3以與實例1的通用程序A步驟3類似的方式，用甲醇中的8N甲胺處理1-(3-溴丙基)-3-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.2g，0.5mmol)，提供3-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺。將游離堿轉(zhuǎn)化成淺藍(lán)色固體狀的鹽酸鹽形式的標(biāo)題化合物(0.087g，46％)。MS(ES)m/z 354.3([M+H]+)。HRMSC16H17F2N3O2S+H+的計算值354.10823；實驗值(ESI，[M+H]+)354.1073。HPLC滯留時間6.9min。
實例3385-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基戊-1-胺鹽酸鹽
步驟1以與實例18步驟1類似的方式，用1，5-二溴戊烷(2.2ml，16.1mmol)和碳酸銫(1.5g，4.6mmol)處理1-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(1.3g，4.6mmol)，得到呈白色無定形固體狀的1-(5-溴戊基)-3-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(1.2g，60％)。MS(ES)m/z 366.7[M+H-SO2]+。
步驟2以與實例18步驟2類似的方式，用甲醇中的8N甲胺處理1-(5-溴戊基)-3-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.5g，1.2mmol)，得到5-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基戊-1-胺，用乙醚中的1N鹽酸處理，得到其呈白色固體狀的鹽酸鹽(0.31g，64％)。MS(ES)m/z 382.4([M+H]+)。HRMSC18H21F2N3O2S+H+的計算值382.13953；實驗值(ESI，[M+H]+)382.1412。HPLC滯留時間7.5min。
實例3392-{2-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧基}-N-甲基乙胺鹽酸鹽
步驟1以與實例18步驟1類似的方式，用1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(3.2mL，25.7mmol)和碳酸銫(2.4g，7.3mmol)處理1-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(2.07g，7.3mmol)，得到呈白色無定形固體狀的1-[2-(2-溴乙氧基)乙基]-3-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(1.72g，53％)。MS(ES)m/z368.7[M+H-SO2]+。
步驟2以與實例18步驟2類似的方式，用甲醇中的8N甲胺處理1-[2-(2-溴乙氧基)乙基]-3-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.66g，1.5mmol)，得到2-{2-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧基}-N-甲基乙胺，用乙醚中的1N鹽酸處理，得到其呈白色固體狀的鹽酸鹽(0.10g，16％)。MS(ES)m/z 384.3([M+H]+)。HPLC滯留時間7.1min。
實例3405-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]戊-1-胺鹽酸鹽
步驟1以與實例18步驟2類似的方式，用甲醇中的7N銨處理1-(5-溴戊基)-3-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.29g，0.67mmol)，得到5-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]戊-1-胺，用乙醚中的1N鹽酸處理，得到其呈白色固體狀的鹽酸鹽(0.06g，20％)。MS(ES)m/z 367.9([M+H]+)。HPLC滯留時間7.6min。
實例3415-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，N-二甲基戊-1-胺鹽酸鹽
步驟1以與實例18步驟2類似的方式，用乙醇中的33％二甲胺處理1-(5-溴戊基)-3-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.29g，0.67mmol)，得到5-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，N-二甲基戊-1-胺，用乙醚中的1N鹽酸處理，得到其呈白色固體狀的鹽酸鹽(0.09g，31％)。MS(ES)m/z 395.9([M+H]+)。HPLC滯留時間7.6min。
實例3422-{2-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧基}乙胺鹽酸鹽
步驟1以與實例18步驟2類似的方式，用甲醇中的7N氨處理1-[2-(2-溴乙氧基)乙基]-3-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.53g，1.2mmol)，得到2-{2-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧基}乙胺，用乙醚中的1N鹽酸處理，得到其呈白色固體狀的鹽酸鹽(0.042g，8.6％)。MS(ES)m/z 369.9([M+H]+)。HPLC滯留時間7.1min。
實例3432-{2-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧基}-N，N-二甲基乙胺鹽酸鹽
步驟1以與實例18步驟2類似的方式，用乙醇中的33％二甲胺處理1-[2-(2-溴乙氧基)乙基]-3-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.53g，1.2mmol)，得到2-{2-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧基}-N，N-二甲基乙胺，用乙醚中的1N鹽酸處理，得到其呈白色固體狀的鹽酸鹽(0.157g，30％)。MS(ES)m/z 397.9([M+H]+)。HPLC滯留時間7.1min。
實例3443-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，N-二甲基丙-1-胺鹽酸鹽
步驟1以與通用程序A步驟3類似的方式，用乙醇中的33％二甲胺處理1-(3-溴丙基)-3-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.45g，1.1mmol)，得到3-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，N-二甲基丙-1-胺，用乙醚中的1N鹽酸處理，得到其呈白色固體狀的鹽酸鹽(0.309g，69％)。MS(ES)m/z 367.8([M+H]+)。HPLC滯留時間7.0min。
實例3453-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-乙基丙-1-胺鹽酸鹽
步驟1以與通用程序A步驟3類似的方式，用乙醇中的2M乙胺處理1-(3-溴丙基)-3-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.45g，1.1mmol)，得到3-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-乙基丙-1-胺，用乙醚中的1N鹽酸處理，得到其呈白色固體狀的鹽酸鹽(0.332g，81％)。MS(ES)m/z 367.9； HPLC滯留時間7.2min。
實例346(2E)-4-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-2-烯-1-胺鹽酸鹽
步驟1以與實例18步驟1類似的方式，用(E)-1，4-二溴丁-2-烯(8.9g，41.7mmol)和碳酸銫(3.9g，11.9mmol)處理1-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(3.37g，11.9mmol)，得到呈澄清油狀物的1-[(2E)-4-溴丁-2-烯-1-基]-3-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(3.3g，67％)。
步驟2以與實例18步驟2類似的方式，用甲醇中的8N甲胺處理1-[(2E)-4-溴丁-2-烯-1-基]-3-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.52g，1.2mmol)，得到(2E)-4-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-2-烯-1-胺，用乙醚中的1N鹽酸處理，得到其呈白色固體狀的鹽酸鹽(0.27g，54％)。MS(ES)m/z 365.9([M+H]+)。HPLC滯留時間7.1min。
實例347(2E)-4-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，N-二甲基丁-2-烯-1-胺鹽酸鹽
步驟1以與實例18步驟2類似的方式，用乙醇中的33％二甲胺處理1-[(2E)-4-溴丁-2-烯-1-基]-3-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.18g，0.43mmol)，得到(2E)-4-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，N-二甲基丁-2-烯-1-胺，用乙醚中的1N鹽酸處理，得到其呈白色固體狀的鹽酸鹽(0.018g，10％)。MS(ES)m/z 379.8([M+H]+)。HPLC滯留時間7.1min。
實例348(2E)-4-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2-烯-1-胺鹽酸鹽
步驟1以與實例18步驟2類似的方式，用甲醇中的7N氨處理1-[(2E)-4-溴丁-2-烯-1-基]-3-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.14g，0.33mmol)，得到(2E)-4-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2-烯-1-胺，用乙醚中的1N鹽酸處理，得到呈白色固體狀的鹽酸鹽(0.052g，40％)。MS(ES)m/z 351.9([M+H]+)。HPLC滯留時間7.0min。
實例349N-(2-{2-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧基}乙基)環(huán)丙胺鹽酸鹽
步驟1以與實例18步驟1類似的方式，用1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(3.6mL，28.6mmol)和碳酸銫(3.1g，9.5mmol)處理1-(2，6-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(實例48，步驟3，2.69g，9.5mmol)，得到呈澄清油狀物的1-[2-(2-溴乙氧基)乙基]-3-(2，6-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(3.1g，76％)。MS(ES)m/z 432.7。
步驟2以與實例18步驟2類似的方式，用甲醇中的環(huán)丙胺(0.64mL，9.2mmol)處理1-[2-(2-溴乙氧基)乙基]-3-(2，6-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.1g，0.23mmol)，得到N-(2-{2-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧基}乙基)環(huán)丙胺，用乙醚中的1N鹽酸處理，得到其呈白色固體狀的鹽酸鹽(0.63g，57％)。HRMSC19H21F2N3O3S+H+的計算值410.13444；實驗值(ESI，[M+H]+觀察值)410.1341。HPLC滯留時間7.2min。
實例350N-(2-{2-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧基}乙基)環(huán)丁胺鹽酸鹽
步驟1以與實例18步驟2類似的方式，用甲醇中的環(huán)丁胺(0.8mL，9.2mmol)處理1-[2-(2-溴乙氧基)乙基]-3-(2，6-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.1g，0.23mmol)，得到N-(2-{2-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧基}乙基)環(huán)丁胺，用乙醚中的1N鹽酸處理，得到其呈白色固體狀的鹽酸鹽(0.59g，56％)。HRMSC20H23F2N3O3S+H+的計算值424.15009；實驗值(ESI，[M+H]+觀察值)424.1497。HPLC滯留時間7.5min。
實例351N-(2-{2-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧基}乙基)環(huán)戊胺鹽酸鹽
步驟1以與實例18步驟2類似的方式，用甲醇中的環(huán)戊胺(2.4mL，9.2mmol)處理1-[2-(2-溴乙氧基)乙基]-3-(2，6-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.1g，0.23mmol)，得到N-(2-{2-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧基}乙基)環(huán)戊胺，用乙醚中的1N鹽酸處理，得到其呈白色固體狀的鹽酸鹽(0.94g，87％)。HRMSC21H25F2N3O3S+H+的計算值438.16574；實驗值(ESI，[M+H]+觀察值)438.1652。HPLC滯留時間7.8min。
實例3522-{2-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧基}-N-甲基乙胺鹽酸鹽
步驟1以與實例18步驟2類似的方式，用甲醇中的8N甲胺處理1-[2-(2-溴乙氧基)乙基]-3-(2，6-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.1g，0.23mmol)，得到2-{2-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧基}-N-甲基乙胺，用乙醚中的1N鹽酸處理，得到其呈白色固體狀的鹽酸鹽(0.24g，25％)。
HRMSC17H19F2N3O3S+H+的計算值384.11879；實驗值(ESI，[M+H]+觀察值)384.1184。HPLC滯留時間6.7min。
實例3532-{2-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧基}-N-乙基乙胺鹽酸鹽
步驟1以與實例18步驟2類似的方式，用甲醇中的30-40％乙胺處理1-[2-(2-溴乙氧基)乙基]-3-(2，6-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.1g，0.23mmol)，得到2-{2-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧基}-N-乙基乙胺，用乙醚中的1N鹽酸處理，得到其呈白色固體狀的鹽酸鹽(0.67g，67％)。HRMSC18H21F2N3O3S+H+的計算值398.13444；實驗值(ESI，[M+H]+觀察值)398.1341。HPLC滯留時間7.0min。
實例354N-(2-{2-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧基}乙基)丙-2-胺鹽酸鹽
步驟1以與實例18步驟2類似的方式，用甲醇中的異丙胺(0.8mL，9.2mmol)處理1-[2-(2-溴乙氧基)乙基]-3-(2，6-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.1g，0.23mmol)，得到N-(2-{2-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧基}乙基)丙-2-胺，用乙醚中的1N鹽酸處理，得到其呈白色固體狀的鹽酸鹽(0.32g，31％)。HRMSC19H23F2N3O3S+H+的計算值412.15009；實驗值(ESI，[M+H]+觀察值)412.1497。HPLC滯留時間7.3min。
實例355(2S)-1-(環(huán)丁基氨基)-4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2-醇鹽酸鹽
步驟1以與實例226類似的方式，用甲醇中的環(huán)丁胺(1mL，12mmol)處理1-(2-氟苯基)-3-{2-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.1g，0.3mmol)，得到(2S)-1-(環(huán)丁基氨基)-4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2-醇，用乙醚中的1N鹽酸處理，得到其呈白色固體狀的鹽酸鹽(0.59g，44％)。HRMSC20H24FN3O3S+H+的計算值406.15952；實驗值(ESI，[M+H]+觀察值)406.1591。HPLC滯留時間7.5min。
實例356(2S)-1-(環(huán)戊基氨基)-4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2-醇鹽酸鹽
步驟1以與實例226類似的方式，用甲醇中的環(huán)戊胺(1.2mL，12mmol)處理1-(2-氟苯基)-3-{2-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.1g，0.3mmol)，得到(2S)-1-(環(huán)戊基氨基)-4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2-醇，用乙醚中的1N鹽酸處理，得到其呈白色固體狀的鹽酸鹽(0.67g，49％)。HRMSC21H26FN3O3S+H+的計算值420.17517；實驗值(ESI，[M+H]+觀察值)420.1746。HPLC滯留時間7.8min。
實例357(2S)-1-(環(huán)己基氨基)-4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2-醇鹽酸鹽
步驟1以與實例226類似的方式，用甲醇中的環(huán)己胺(1.4mL，12mmol)處理1-(2-氟苯基)-3-{2-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.1g，0.3mmol)，得到(2S)-1-(環(huán)己基氨基)-4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2-醇，用乙醚中的1N鹽酸處理，得到呈白色固體狀的鹽酸鹽(0.84g，59％)。HRMSC22H28FN3O3S+H+的計算值434.19082；實驗值(ESI，[M+H]+觀察值)434.1902。HPLC滯留時間8.1min。
實例358(2S)-4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(異丙基氨基)丁-2-醇鹽酸鹽
步驟1以與實例226類似的方式，用甲醇中的環(huán)己胺(1.4mL，12mmol)處理1-(2-氟苯基)-3-{2-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.1g，0.3mmol)，得到(2S)-4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(異丙基氨基)丁-2-醇，用乙醚中的1N鹽酸處理，得到其呈白色固體狀的鹽酸鹽(0.74g，57％)。HRMSC19H24FN3O3S+H+的計算值394.15952；實驗值(ESI，[M+H]+觀察值)394.1590。HPLC滯留時間7.3min。
實例359(2S)-1-(乙基氨基)-4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2-醇鹽酸鹽
步驟1以與實例226類似的方式，用甲醇中的30-40％乙胺處理1-(2-氟苯基)-3-{2-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.1g，0.3mmol)，得到(2S)-1-(乙基氨基)-4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2-醇，用乙醚中的1N鹽酸處理，得到白色鹽酸鹽(0.74g，59％)。MS(ES)m/z 379.9([M+H]+)。HPLC滯留時間7.0min。
實例3604-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，N-二甲基丁-1-胺鹽酸鹽
以與實例48步驟5類似的方式，由1-(4-溴丁基)-3-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(實例NNN)和二甲胺制備標(biāo)題化合物并將其轉(zhuǎn)化成呈白色固體狀的其HCl鹽。MS(ES)m/z 382.3；HRMSC18H21F2N3O2S+H+的計算值382.13953；實驗值(ESI，[M+H]+觀察值)382.1395。HPLC滯留時間7.2分鐘。
實例3614-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-乙基丁-1-胺鹽酸鹽
以與實例48步驟5類似的方式，由1-(4-溴丁基)-3-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(實例NNN)和乙胺制備標(biāo)題化合物并將其轉(zhuǎn)化成呈白色固體狀的其HCl鹽。MS(ES)m/z 381.8；HRMSC18H21F2N3O2S+H+的計算值382.13953；實驗值(ESI，[M+H]+觀察值)382.1402。HPLC滯留時間7.5分鐘。
實例3624-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-乙基丁-1-胺鹽酸鹽
以與實例48步驟5類似的方式，由1-(4-溴丁基)-3-(2，6-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物和乙胺制備標(biāo)題化合物并將其轉(zhuǎn)化成呈白色固體狀的其HCl鹽。MS(ES)m/z 381.9；HPLC滯留時間7.1分鐘。
實例3634-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-異丙基丁-1-胺鹽酸鹽
以與實例48步驟5類似的方式，由1-(4-溴丁基)-3-(2，6-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物和異丙胺制備標(biāo)題化合物并將其轉(zhuǎn)化成呈白色固體狀的其HCl鹽。MS(ES)m/z 395.9。HPLC滯留時間7.4分鐘。
實例364N-{4-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁基}環(huán)丁胺鹽酸鹽
以與實例48步驟5類似的方式，由1-(4-溴丁基)-3-(2，6-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物和環(huán)丁胺制備標(biāo)題化合物并將其轉(zhuǎn)化成呈白色固體狀的其HCl鹽。MS(ES)m/z 407.9。HPLC滯留時間7.6分鐘。
實例365.N-{4-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁基}環(huán)己胺鹽酸鹽
以與實例48步驟5類似的方式，由1-(4-溴丁基)-3-(2，6-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物和環(huán)己胺制備標(biāo)題化合物并將其轉(zhuǎn)化成呈白色固體狀的其HCl鹽。MS(ES)m/z 436.0。HPLC滯留時間8.3分鐘。
實例366.3-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-乙基丙-1-胺鹽酸鹽
以與實例48步驟5類似的方式，由1-(3-溴丙基)-3-(2，6-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(實例48步驟4)和乙胺制備標(biāo)題化合物并將其轉(zhuǎn)化成呈白色固體狀的其HCl鹽。MS(ES)m/z 367.9。HPLC滯留時間6.8分鐘。
實例367.3-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-異丙基丙-1-胺鹽酸鹽
以與實例48步驟5類似的方式，由1-(3-溴丙基)-3-(2，6-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(實例48步驟4)和異丙胺制備標(biāo)題化合物并將其轉(zhuǎn)化成呈白色固體狀的其HCl鹽。(ES)m/z 382.1。HPLC滯留時間7.1分鐘。
實例368.N-{3-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙基}環(huán)丁胺鹽酸鹽
以與實例48步驟5類似的方式，由1-(3-溴丙基)-3-(2，6-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(實例48步驟4)和環(huán)丁胺制備標(biāo)題化合物并將其轉(zhuǎn)化成呈白色固體狀的其HCl鹽。(ES)m/z 394.1。HPLC滯留時間7.3分鐘。
實例369N-{3-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙基}環(huán)戊胺鹽酸鹽
以與實例48步驟5類似的方式，由1-(3-溴丙基)-3-(2，6-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(實例48步驟4)和環(huán)戊胺制備標(biāo)題化合物并將其轉(zhuǎn)化成呈白色固體狀的其HCl鹽。(ES)m/z 408.2。HPLC滯留時間7.6分鐘。
實例370.N-{3-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙基}環(huán)己胺鹽酸鹽
以與實例48步驟5類似的方式，由1-(3-溴丙基)-3-(2，6-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(實例48步驟4)和環(huán)己胺制備標(biāo)題化合物并將其轉(zhuǎn)化成呈白色固體狀的其HCl鹽。(ES)m/z 422.2。HPLC滯留時間8.1分鐘。
實例371-386是如實例291中所述制備。
實例371.1-(2-氟苯基)-4-氟-3-{2-[(2R)-嗎啉-2-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物
實例372.1-(2-氟苯基)-4-氟-3-{2-[(2S)-嗎啉-2-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物
實例373.1-(2-氟苯基)-5-氟-3-{2-[(2R)-嗎啉-2-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物
實例374.1-(2-氟苯基)-5-氟-3-{2-[(2S)-嗎啉-2-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物
實例375.1-(2-氟苯基)-6-氟-3-{2-[(2R)-嗎啉-2-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物
實例376.1-(2-氟苯基)-6-氟-3-{2-[(2S)-嗎啉-2-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物
實例377.1-(2-氟苯基)-7-氟-3-{2-[(2R)-嗎啉-2-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物
實例378.1-(2-氟苯基)-7-氟-3-{2-[(2S)-嗎啉-2-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物
實例379.1-(2，6-二氟苯基)-4-氟-3-{2-[(2R)-嗎啉-2-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物
實例380.1-(2，6-二氟苯基)-4-氟-3-{2-[(2S)-嗎啉-2-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物
實例381.1-(2，6-二氟苯基)-5-氟-3-{2-[(2R)-嗎啉-2-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物
實例382.1-(2，6-二氟苯基)-5-氟-3-{2-[(2S)-嗎啉-2-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物
實例383.1-(2，6-二氟苯基)-6-氟-3-{2-[(2R)-嗎啉-2-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物
實例384.1-(2，6-二氟苯基)-6-氟-3-{2-[(2S)-嗎啉-2-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物
實例385.1-(2，6-二氟苯基)-7-氟-3-{2-[(2R)-嗎啉-2-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物
實例386.1-(2，6-二氟苯基)-7-氟-3-{2-[(2S)-嗎啉-2-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物
hNET分析程序方案A抑制[3H]NE吸收到經(jīng)克隆人類NE轉(zhuǎn)運蛋白中(MDCK細(xì)胞)(“hNET吸收”) 使用hNET吸收分析程序來篩選抑制去甲腎上腺素再吸收的化合物并且測定鑒別為hNET再吸收抑制劑的化合物的IC50值。
材料和方法 細(xì)胞系和培養(yǎng)試劑 [3H]NE吸收研究是使用在含有高葡萄糖DMEM(吉伯克公司(Gibco)，目錄號11995)、10％FBS(經(jīng)透析、熱滅活，美國生物技術(shù)公司(US Bio-Technologies)，批號FBD1129HI)和500μg/ml G418(吉伯克公司(Gibco)，目錄號10131)的生長培養(yǎng)基中培養(yǎng)的穩(wěn)定表達(dá)人類去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運蛋白(hNET)的MDCK細(xì)胞進(jìn)行(參看帕考爾楚克T(Pacholczyk T)，布萊克利RD(Blakely RD)和阿瑪拉SG(Amara SG)(1991)可卡因和抗抑郁劑敏感性人類去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運蛋白的表達(dá)克隆(Expression cloning ofa cocaine-and antidepressant-sensitive human noradrenaline transporter.)自然(Nature).350350-354)。將細(xì)胞以300,000個/T75瓶接種，且每周分裂兩次。
去甲腎上腺素吸收分析 所有吸收實驗都是在總體積為250微升/孔的96孔板(法康奧普魯斯(FalconOptilux)，目錄號353947)中進(jìn)行。將MDCK細(xì)胞以50,000個細(xì)胞/孔涂布。分析時，去除培養(yǎng)基，并且將200μl分析緩沖液(25mM Hepes、120mM NaCl、5mM KCl、2.5mM CaCl2、1.2mM MgSO4.7H2O、2mg/ml葡萄糖、0.2mg/ml抗壞血酸、1μM巴吉林(pargyline)，pH 7.4)添加到各孔中。隨后，一式三份將25μl各測試化合物添加到板中并在37℃下培養(yǎng)5分鐘。將所有測試化合物溶解于100％DMSO中并在4％DMSO/H2O中稀釋，且使用7點劑量反應(yīng)曲線(1nM-10μM)分析。接著，將25μl[3H]NE(74.9Ci/mmol，珀金埃爾默公司(Perkin Elmer)，馬薩諸塞州波士頓(Boston，MA))添加到所有孔中并在37℃下再培養(yǎng)5分鐘。通過20μM地昔帕明(desipramine)確定非特異性吸收。[3H]NE的最終濃度分別為16nM。通過抽吸終止反應(yīng)并用冰冷的50mM Tris(pH7.4)洗滌。使板經(jīng)空氣干燥約30分鐘，并且通過添加25μl 0.25 M NaOH來溶解MDCK細(xì)胞。將100μl微孔板閃爍計數(shù)液-20(Microscint-20)添加到各孔中(派克(Packard)，珀金埃爾默公司(Perkin Elmer)，馬薩諸塞州波士頓(Boston，MA))，并且使用托普肯特(TopCount)(珀金埃爾默公司(Perkin Elmer)，伊利諾伊斯州丹尼森市(Downer′s Grove，IL))液體閃爍計數(shù)器對板進(jìn)行計數(shù)。
結(jié)果分析 吸收抑制％＝((對照孔的平均cpm-藥物孔的每一cpm)/(對照孔的平均cpm-非特異性孔的平均cpm)×100。
使用普利森

(Prism

)非線性回歸程序計算IC50值，其中將抑制％對抑制劑濃度作圖。
參看帕考爾楚克T(Pacholczyk T)，布萊克利RD(Blakely RD)和阿瑪拉SG(AmaraSG)(1991)可卡因和抗抑郁劑敏感性人類去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運蛋白的表達(dá)克隆(Expression cloning of a cocaine-and antidepressant-sensitive human noradrenalinetransporter.)自然(Nature).350350-354，其內(nèi)容以引用的方式并入本文中。
還參看拉瑪莫西JD(Ramamoorthy JD)，拉瑪莫西S(Ramamoorthy S)，帕培特普羅斯A(Papapetropoulos A)，卡托瓦斯JD(Catravas JD)，萊巴赫FH(Leibach FH)和加納佩西V(Ganapathy V)(1995)通過絨毛膜癌細(xì)胞中的星形孢菌素非環(huán)狀A(yù)MP依賴性上調(diào)人類血清素轉(zhuǎn)運蛋白(Cyclic AMP-independent up-regulation of the humanserotonin transporter by staurosporine in choriocarcinoma cells.)生物化學(xué)雜志(Journal ofBiological Chemistry).27017189-17195，其內(nèi)容以引用的方式并入本文中。
hNET分析程序方案B使用重組人類去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運蛋白(hNET)進(jìn)行的基于細(xì)胞的去甲腎上腺素(NE)再吸收分析(“hNET吸收”) 使用hNET吸收分析程序來篩選抑制去甲腎上腺素再吸收的化合物并測定鑒別為hNET再吸收抑制劑的化合物的IC50值。
材料和方法 化合物 對于篩選，將化合物的鹽酸鹽溶解于溶液中，且將最終濃度為1μM或10μM的25μl等分的化合物溶液直接遞送到細(xì)胞。對于IC50測定，由粉末制備出10mM儲備化合物。根據(jù)化合物測試范圍稀釋儲備液。通常，通過半對數(shù)稀釋(half log dilution)，化合物測試范圍為6nM到6μM。分析當(dāng)天，將25μl指定濃度的化合物溶液添加到含有細(xì)胞的板中。在DMSO中制備10mM的地昔帕明的DMSO儲備液，并稀釋到最終濃度20μM以測定非特異性再吸收。此分析中的放射性配體為3H-去甲腎上腺素(NE)(珀金埃爾默公司(Perkin Elmer)，NET678；40-80 Ci/mmol)，將其以約16nM的最終濃度遞送以用于單點測試和化合物IC50的測定。
組織培養(yǎng)條件 將經(jīng)人類hNET穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的MDCK-Net6細(xì)胞(參看帕考爾楚克T(Pacholczyk T)，布萊克利RD(Blakely RD)和阿瑪拉SG(Amara SG)(1991)可卡因和抗抑郁劑敏感性人類去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運蛋白的表達(dá)克隆(Expression cloning of a cocaine- andantidepressant-sensitive human noradrenaline transporter.)自然(Nature).350350-354)維持于生長培養(yǎng)基[高葡萄糖DMEM(吉伯克公司(Gibco)，目錄號11995)、10％ FBS(經(jīng)透析、熱滅活，西格瑪公司(Sigma)，經(jīng)透析、熱滅活，批號K0922或等效物)1×Pen/Strep和500μg/ml G418(吉伯克公司(Gibco)，目錄號10131)]中。將細(xì)胞以300,000個/T75瓶涂布，且每周分裂兩次。
功能性再吸收分析 第1天，將細(xì)胞以3,000個細(xì)胞/孔涂布于BD法康美可特(BD Falcon Microtest)96孔無菌細(xì)胞培養(yǎng)板奧普魯斯白色/透明底TC板(VWR，#62406-466或等效物)中的生長培養(yǎng)基中，并維持于細(xì)胞恒溫箱(37℃，5％CO2)中。第2天，將細(xì)胞從細(xì)胞恒溫箱中取出，并用200μl含有0.2mg/ml抗壞血酸和1nM巴吉林的分析緩沖液(25mmHEPES；120mM NaCl；5mM KCl；2.5mM CaCl2；1.2mM MgSO4；2mg/ml葡萄糖(pH7.4，37℃))替換生長培養(yǎng)基。對于篩選，將25μl于4％DMSO中的化合物直接添加到各孔中并將板培養(yǎng)5分鐘(37℃)。為起始去甲腎上腺素再吸收，將分析緩沖液中16nM(最終濃度)的3H去甲腎上腺素(比活性40-80 Ci/mmol)以25μl的等分試樣遞送到各孔中，并將板在37℃下培養(yǎng)5分鐘。將反應(yīng)物從板中抽吸出來，并用250μl 50mM Tris緩沖液(4℃)洗滌細(xì)胞。使板干燥1小時。使用0.25 M NaOH溶液溶解細(xì)胞，隨后將其放于振動臺上并用力振動10分鐘。細(xì)胞溶解后，將100μl微孔板閃爍計數(shù)液-20(珀金埃爾默公司(Perkin Elmer)，#87-051101)添加到板中，并用薄膜膠帶將板密封，且將其放回振動臺上，振動最少10分鐘。在托普肯特計數(shù)器(珀金埃爾默公司(PerkinElmer))中對板計數(shù)。
結(jié)果分析 對于篩選單點測定值，各化合物板含有至少3個對照孔(最大NE再吸收測定物)和3個通過添加20μM地昔帕明測定的非特異性孔(最小NE再吸收測定物)。使用微軟公司(Microsoft)的Excel電子數(shù)據(jù)表，應(yīng)用下式計算活性化合物的測定值 抑制％＝[1-((測試化合物孔的平均cpm-非特異性孔的平均cpm)/(對照孔的平均cpm-非特異性孔的平均cpm))]×100 對于IC50測定，由托普肯特計數(shù)器產(chǎn)生數(shù)據(jù)文件中的原始cpm值。將數(shù)據(jù)組織到微軟公司的Excel表中并調(diào)用到PRIZM圖表和統(tǒng)計程序中，計算估計IC50值。使用非線性回歸分析，利用具有不同斜率的S形劑量反應(yīng)進(jìn)行IC50值的計算。統(tǒng)計程序使用僅含有3H去甲腎上腺素的孔作為最大NE再吸收測定物且含有3H去甲腎上腺素與20μM地昔帕明的孔作為最小NE再吸收測定物(非特異性測定物)。在對數(shù)標(biāo)度上完成IC50值的估計并在最大與最小NE再吸收值之間進(jìn)行線性擬合。在最高測試濃度不超過50％再吸收抑制的情況下，將數(shù)據(jù)報導(dǎo)為在所測試的最高濃度下最大NE再吸收的百分比。
參看帕考爾楚克T(Pacholczyk T)，布萊克利RD(Blakely RD)和阿瑪拉SG(AmaraSG)(1991)可卡因和抗抑郁劑敏感性人類去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運蛋白的表達(dá)克隆(Expressioncloning of a cocaine-and antidepressant-sensitive human noradrenaline transporter.)自然(Nature).350350-354，其內(nèi)容以引用的方式并入本文中。
結(jié)果報導(dǎo)于表1和表2中。
表1



表2 表2.續(xù) *hNET結(jié)合分析是根據(jù)P.E.馬哈尼(P.E.Mahaney)等人，生物有機(jī)化學(xué)與醫(yī)藥化學(xué)(Bioorg.Med.Chem.)14(2006)8455-8466(其內(nèi)容以全文引用的方式并入本文中)中所述進(jìn)行。
大鼠肝微粒體穩(wěn)定性分析 制備0.5mM濃度的測試化合物的DMSO儲備液。通過將50μl各DMSO儲備液添加到200μl乙腈中制成存于20％DMSO/80％乙腈中的0.1mM溶液來制備測試化合物的稀溶液。通過將1.582mL經(jīng)濃縮大鼠肝微粒體(20mg/mL蛋白質(zhì)濃度)添加到48.291mL預(yù)加溫(到37℃)的含有127μL 0.5M EDTA的0.1M磷酸鉀緩沖液(pH 7.4)中制成0.6329mg/mL(蛋白質(zhì))的微粒體溶液，來制備大鼠肝微粒體溶液。將11.2μL各測試化合物的稀溶液各自直接添加到885μL大鼠肝微粒體溶液中(使藥物與微粒體蛋白和脂質(zhì)直接結(jié)合以使沉淀以及與塑料器皿的非特異性結(jié)合最少)。將此溶液混合并將180μL轉(zhuǎn)移到“時間0”和“時間15分鐘”板(各兩個孔)中。對于時間15分鐘板，將NADPH再生劑(45μL)添加到各孔中以起始反應(yīng)，將板在37℃下培養(yǎng)15分鐘，隨后通過將450μL冷乙腈添加到各孔中來中止反應(yīng)。對于時間0板，將450μL冷乙腈添加到各孔中，隨后添加NADPH再生劑(45μL)且不培養(yǎng)。將所有板在3000rpm下離心15分鐘，并將上清液轉(zhuǎn)移到其它孔板中以供LC-MS分析。
多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白(hDAT)膜結(jié)合分析 此放射性配體結(jié)合分析的方法是由供給hDAT膜(目錄號RBHDATM；珀金埃爾默生命分析科學(xué)公司(Perkin Elmer Life Analytical Sciences))的方法修改得到，且所述修改列于本方法部分中。將來自表達(dá)hDAT的細(xì)胞系的冷凍膜樣本在結(jié)合緩沖液(50mMTris-HCl；pH 7.4，100mM NaCl)中稀釋到7.5ml，用組織均質(zhì)器(tissue-tearer)(普利頓PT 1200C(Polytron PT 1200C)，肯尼瑪卡AG公司(Kinematica AG))均質(zhì)化并以75μl體積遞送到聚丙烯96孔板的各孔中。結(jié)合反應(yīng)是在聚丙烯96孔板(科思達(dá)普通分析板(Costar General Assay Plate)，目錄號3359；Lid目錄號3930)中執(zhí)行。在DMSO中制備馬吲哚(mazindol)的儲備液(10mM)且將其遞送到三個含有膜的孔中以達(dá)到10μM的最終測試濃度。馬吲哚為DA轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑，且在本分析中具有18.0±6.0nM的50％抑制濃度(IC50)值。使用含有馬吲哚(10μM)的各孔的數(shù)據(jù)來確定非特異性(NSB)hDAT結(jié)合(最小hDAT結(jié)合)。通過在存在[3H]WIN-35,428的情況下添加單獨5μl結(jié)合緩沖液來確定總結(jié)合。在DMSO中制備濃度為10mM到10μM的待測試的化合物的儲備液。分析當(dāng)天，根據(jù)測試范圍(100,000到10nM)，在分析緩沖液中稀釋測試化合物，從而確保分析反應(yīng)孔中最大DMSO濃度低于0.5％。將均質(zhì)化膜與測試化合物一起在4℃下預(yù)培養(yǎng)20分鐘，然后起始結(jié)合反應(yīng)。通過添加25μl在結(jié)合緩沖液中稀釋的3[H]-WIN 35,428來起始結(jié)合反應(yīng)。所遞送的3[H]-WIN 35,428的最終濃度為10nM。所估計的hDAT膜(批號296-083-A)中3[H]-WIN-35,428的KD值為6.9nM。用于競爭性結(jié)合分析中的放射性配體的濃度[L]與KD值相比相差1.4倍且用于計算Ki值。4℃下，在振動臺(博利可公司(Bellco)，新澤西州瓦恩蘭(Vineland，NJ))上以每分鐘3轉(zhuǎn)將含有放射性配體結(jié)合反應(yīng)物的板培養(yǎng)2小時。使用含有密理博玻璃纖維濾紙(Milliporeglass fiber filter)(密理博玻璃纖維B(Millipore glass fiber B)，目錄號MAFBN0B)的多屏(MultiScreen)-FB不透明96孔過濾板來終止結(jié)合反應(yīng)并將結(jié)合放射性配體與游離放射性配體分離。在收集程序期間，在室溫下將板用水中的0.5％聚乙烯亞胺(PEI；西格瑪公司(Sigma)目錄號P-3143)預(yù)先浸泡最少2小時，以減少3[H]-WIN 35,428的非特異性結(jié)合。在收集反應(yīng)板之前，使用真空歧管從過濾板中抽吸出PEI溶液。使用茲馬克快速板-96自動吸液管(Zymark Rapid Plate-96 automated pipette station)將各反應(yīng)物(每個100μl反應(yīng)孔中90μl)等份試樣從反應(yīng)板轉(zhuǎn)移到過濾板中。通過真空濾過玻璃纖維濾紙來終止結(jié)合反應(yīng)。在5-10英寸Hg柱下抽吸過濾板，且使用12通道抽吸/洗滌系統(tǒng)，用200μl洗滌緩沖液(50mM Tris-HCl、0.9％ NaCl，pH 7.4；4℃)將孔洗滌9次。將塑料底部支撐從過濾板去除，并將板放于塑料襯底中。將100μl的閃爍液等份試樣添加到各孔中并用粘附膜密封各板的頂部。在5rpm下用力振動各板10-15分鐘以確保水溶液與溶劑分配的充分平衡。使用華萊士麥克貝塔計數(shù)器(Wallac Microbeta counter)(珀金埃爾默公司)進(jìn)行原始每分鐘計數(shù)(cpm)數(shù)據(jù)的收集。
結(jié)果評估 對于各實驗，將從華萊士麥克貝塔計數(shù)器收集的cpm值數(shù)據(jù)流下載到微軟公司Excel統(tǒng)計應(yīng)用程序中。使用雙側(cè)變換邏輯斯蒂劑量反應(yīng)程序(transformed-both-sides logisticdose response program)進(jìn)行IC50值的計算，所述程序使用表示最大結(jié)合(總)(分析緩沖液)的孔的平均cpm值和表示最小結(jié)合(NSB，10μM馬吲哚)的孔的平均cpm值。在對數(shù)標(biāo)度上完成IC50值的估計并在最大與最小結(jié)合值之間進(jìn)行線性擬合。Ki值為抑制50％放射性配體所需的化合物濃度(IC50值)除以游離放射性配體濃度[L]除以KD值加1的函數(shù)(Ki＝IC50/(1+[L]/KD))。通過用IC50值除以因數(shù)2.4計算本分析中所用3[H]-WIN35,428的濃度，來測定這些研究的Ki值。
表3描述在N-烷基位置具有羥基附接基團(tuán)(式III)或不具有羥基附接基團(tuán)(式II)的本發(fā)明化合物之間的意外的功能差異。
表3


表4描述具有羥基附接基團(tuán)(式III)、不具有羥基附接基團(tuán)(式II)或連同羥基取代基與氮原子結(jié)合形成環(huán)狀環(huán)(式IV)的本發(fā)明化合物之間的功能差異。



當(dāng)在本文中使用物理特性(諸如，分子量或諸如化學(xué)式等化學(xué)特性)的范圍時，意欲包括其中范圍特定實施例的所有組合和子組合。
本發(fā)明中引用或描述的各專利、專利申請案和公開案的揭示內(nèi)容都以全文引用的方式并入本文中。
所屬領(lǐng)域技術(shù)人員將了解，可對本發(fā)明的優(yōu)選實施例進(jìn)行多種改變和修改且所述改變和修改可在不偏離本發(fā)明的精神的情況下進(jìn)行。因此，預(yù)期隨附權(quán)利要求涵蓋在本發(fā)明的真實精神和范圍內(nèi)的所有此類等效變更。
權(quán)利要求
1.一種式I化合物
或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體；
其中
n為0到4的整數(shù)；
m為0到6的整數(shù)；
X在每次出現(xiàn)時獨立地為C(R7)2、N(R3)、O、S、S(＝O)或S(＝O)2；
Y為C；或
Y與相鄰的X一起形成-CR7＝CR7-、-C≡C-或經(jīng)0-3個R10取代的亞芳基；
R1在每次出現(xiàn)時獨立地為H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵基、CF3、OCF3、羥基、C1-C5烷酰氧基、硝基、腈、C2-C6烯基、C2-C6炔基、經(jīng)0-3個R11取代的C6-C10芳基、經(jīng)0-3個R11取代的雜芳基、C1-C6烷基亞砜、C1-C6烷基砜、C1-C6烷基磺酰胺、經(jīng)0-3個R5取代的C6-C10芳基磺酰胺、C1-C6烷基酰胺基或經(jīng)0-3個R5取代的C6-C10芳基酰胺基；
R2為經(jīng)0-3個R9取代的C6-C10芳基或經(jīng)0-3個R9取代的雜芳基；
R3在每次出現(xiàn)時獨立地為H、鹵基、羥基、經(jīng)0-3個R13取代的C1-C6烷基、雜環(huán)、經(jīng)0-3個R12取代的C6-C10芳基或經(jīng)0-3個R12取代的雜芳基；或兩個R3基團(tuán)一起形成＝O；
R4在每次出現(xiàn)時獨立地為H、經(jīng)0-3個R13取代的C1-C6烷基、經(jīng)0-3個R13取代的C7-C16芳基烷基或經(jīng)0-3個R13取代的雜芳基甲基；
R5在每次出現(xiàn)時獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵基、CF3、OCF3、羥基、C1-C5烷酰氧基、硝基、腈、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基亞砜、C1-C6烷基砜、C1-C6烷基磺酰胺或C1-C6烷基酰胺基；
R6在每次出現(xiàn)時獨立地為H、C1-C4烷基、C1-C6烷氧基、鹵基、羥基、經(jīng)0-3個R1取代的C6-C10芳基、經(jīng)0-3個R1取代的雜芳基、-N(R3)2、-S(R3)或-R8-O-R3；或兩個R6基團(tuán)形成環(huán)烷基、雜環(huán)、＝O或＝N-OH；
R7在每次出現(xiàn)時獨立地為H、C1-C6烷氧基、羥基或C1-C4烷基；
R8在每次出現(xiàn)時獨立地為直鏈或支鏈C1-C6亞烷基；
或
一個所述R3和一個所述R4與其所連接的氮原子和碳原子一起形成具有3到12個環(huán)原子的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，其中一個碳可任選經(jīng)N、O、S或SO2置換，且其中任一碳環(huán)原子可任選經(jīng)一個或兩個C1-C4烷基、F或CF3取代；且其中任一額外N原子可任選經(jīng)C1-C4烷基取代；
或
兩個所述R4與其所連接的氮一起形成具有3到12個環(huán)原子的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，其中一個碳可任選經(jīng)N、O、S或SO2置換，且其中任一碳環(huán)原子可任選經(jīng)一個或兩個C1-C6烷基、羥基烷基、氨基烷基、雜環(huán)、F或CF3取代；且其中任一額外N原子可任選經(jīng)C1-C4烷基取代；
或
一個所述R6或一個所述R7和一個所述R4與其所連接的氮原子和碳原子一起形成具有3到12個環(huán)原子的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，其中一個碳可任選經(jīng)N、O、S或SO2置換，且其中任一碳環(huán)原子可任選經(jīng)一個或兩個C1-C4烷基、F或CF3取代；且其中任一額外N原子可任選經(jīng)C1-C4烷基取代；條件是R4與R7一起不會形成哌啶環(huán)；
R9在每次出現(xiàn)時獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵基、CF3、OCF3、羥基、C1-C5烷酰氧基、硝基、腈、C2-C6烯基、C2-C6炔基、經(jīng)0-3個R11取代的C6-C10芳基、經(jīng)0-3個R11取代的雜芳基、C1-C6烷基亞砜、C1-C6烷基砜、C1-C6烷基磺酰胺、C6-C10芳基磺酰胺、C1-C6烷基酰胺基或C6-C10芳基酰胺基；
R10在每次出現(xiàn)時獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵基、CF3、OCF3、羥基、C1-C5烷酰氧基、硝基、腈、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
R11在每次出現(xiàn)時獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵基、CF3、OCF3、羥基、C1-C5烷酰氧基、硝基、腈、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
R12和R13在每次出現(xiàn)時各自獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基、鹵基、CF3、OCF3、羥基、C1-C5烷酰氧基、硝基、腈、C2-C6烯基或C2-C6炔基；且
其中環(huán)A中的1到3個碳原子可任選經(jīng)N置換。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中n為0到2的整數(shù)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中m為1到4的整數(shù)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中X在每次出現(xiàn)時獨立地為C(R7)2、N(R3)或O。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中X在每次出現(xiàn)時獨立地為C(R7)2。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R1在每次出現(xiàn)時獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵基、CF3、OCF3或腈。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中R1在每次出現(xiàn)時獨立地為甲基、甲氧基、氟、氯、溴、CF3、OCF3或腈。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R2為經(jīng)0到3個R9取代的C6-C10芳基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中
R2為苯基、氟-苯基、二氟-苯基、三氟-苯基、氯-苯基、氟-氯-苯基、溴-苯基、三氟甲基-苯基三氟甲氧基-苯基、甲基-氟-苯基、甲氧基-氟-苯基或萘基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R2為經(jīng)0到3個R9取代的雜芳基。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其中R2為吡啶基、甲基-吡啶基、乙基-吡啶基、甲氧基-吡啶基或喹啉基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R3在每次出現(xiàn)時獨立地為H、甲基或苯基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R4在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、甲基、乙基、環(huán)丙基或正丁基。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中
兩個所述R4與其所連接的氮一起形成具有4到7個原子的雜環(huán)，其中一個碳可任選經(jīng)N或O置換，且其中任一碳環(huán)原子可任選經(jīng)一個或兩個C1-C4烷基、F或CF3取代；且其中任一額外N原子可任選經(jīng)C1-C4烷基取代。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至14中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R5在每次出現(xiàn)時獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵基或OCF3。
16.根據(jù)權(quán)利要求1至15中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R6在每次出現(xiàn)時獨立地為H、甲基、羥基或氟。
17.根據(jù)權(quán)利要求1至16中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R7在每次出現(xiàn)時獨立地為H、甲基或苯基。
18.根據(jù)權(quán)利要求1至15和17中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中Y與相鄰的X一起形成-CH＝CH-、-C≡C-或亞苯基。
19.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中
m為1到3的整數(shù)；
X在每次出現(xiàn)時獨立地為C(R7)2、N(R3)或O；
Y為C；
R1在每次出現(xiàn)時獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵基、CF3或OCF3；
R2為經(jīng)0-3個R9取代的C6-C10芳基或經(jīng)0-3個R9取代的雜芳基；
R3在每次出現(xiàn)時獨立地為H或C1-C4烷基；
R4在每次出現(xiàn)時獨立地為H或C1-C4烷基；
R6在每次出現(xiàn)時獨立地為H、C1-C4烷基、鹵基或羥基；且
R7在每次出現(xiàn)時獨立地為H或C1-C4烷基。
20.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中
m為1到2的整數(shù)；
X在每次出現(xiàn)時獨立地為C(R7)2；
Y為C；
R1在每次出現(xiàn)時獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵基、CF3或OCF3；
R2為經(jīng)0-3個R9取代的C6-C10芳基；
R3為H；
R4在每次出現(xiàn)時獨立地為H或C1-C4烷基；
R6在每次出現(xiàn)時獨立地為H或羥基；且
R7在每次出現(xiàn)時獨立地為H。
21.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中
m為0到1的整數(shù)；
X在每次出現(xiàn)時獨立地為C(R7)2；
Y為C；
R1在每次出現(xiàn)時獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵基、CF3或OCF3；
R2為經(jīng)0-3個R9取代的C6-C10芳基或經(jīng)0-3個R9取代的雜芳基；
R3在每次出現(xiàn)時獨立地為H或C1-C4烷基；
R6在每次出現(xiàn)時獨立地為H、C1-C4烷基、鹵基或羥基；且
R7在每次出現(xiàn)時獨立地為H或C1-C4烷基；或
兩個所述R4與其所連接的氮一起形成具有4到7個原子的雜環(huán)，其中一個碳可任選經(jīng)N或O置換，且其中任一碳環(huán)原子可任選經(jīng)一個或兩個C1-C4烷基、F或CF3取代；且其中任一額外N原子可任選經(jīng)C1-C4烷基取代。
22.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中
m為0到1的整數(shù)；
X在每次出現(xiàn)時獨立地為C(R7)2；
Y為C；
R1在每次出現(xiàn)時獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵基、CF3或OCF3；
R2為經(jīng)0-3個R9取代的C6-C10芳基或經(jīng)0-3個R9取代的雜芳基；
R3在每次出現(xiàn)時獨立地為H或C1-C4烷基；
R6在每次出現(xiàn)時獨立地為H、C1-C4烷基、鹵基或羥基；且
R7在每次出現(xiàn)時獨立地為H或C1-C4烷基；或
一個所述R6或一個所述R7和一個所述R4與其所連接的氮原子和碳原子一起形成具有3到12個原子的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，其中一個碳可任選經(jīng)N、O、S或SO2置換，且其中任一碳環(huán)原子可任選經(jīng)一個或兩個C1-C4烷基、F或CF3取代；且其中任一額外N原子可任選經(jīng)C1-C4烷基取代。
23.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中環(huán)A包含所有碳原子。
24.根據(jù)權(quán)利要求1至16或22至23中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R4與R6形成任選經(jīng)C1-C4烷基、F或CF3取代的嗎啉基。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的化合物，其中R4與R6形成嗎啉-2-基。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的化合物，其中R4與R6形成(R)-嗎啉-2-基。
27.根據(jù)權(quán)利要求25所述的化合物，其中R4與R6形成(S)-嗎啉-2-基。
28.根據(jù)權(quán)利要求1至17、19至20或23中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中
X為-CH2-；
m為1或2；
Y為C；
R3各自為H；且
R4獨立地為H或C1-C6烷基。
29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的化合物，其中R6各自為H。
30.根據(jù)權(quán)利要求28所述的化合物，其中一個R6為H且另一R6為羥基。
31.一種式IV化合物
或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體；
其中
n為0到4的整數(shù)；
m為1到6的整數(shù)；
X在每次出現(xiàn)時獨立地為C(R7)2、N(R3)、O、S、S(＝O)或S(＝O)2；
Z為O、N(R3)、S或C(R7)2；
R1在每次出現(xiàn)時獨立地為H、烷基、烷氧基、鹵基、CF3、OCF3、羥基、烷酰氧基、硝基、腈、烯基、炔基、經(jīng)0-3個R11取代的芳基、經(jīng)0-3個R11取代的雜芳基、烷基亞砜、烷基砜、烷基磺酰胺、經(jīng)0-3個R5取代的芳基磺酰胺、烷基酰胺基或經(jīng)0-3個R5取代的芳基酰胺基；
R2為經(jīng)0-3個R9取代的芳基或經(jīng)0-3個R9取代的雜芳基；
R3在每次出現(xiàn)時獨立地為H、C1-C4烷基、經(jīng)0-3個R12取代的芳基或經(jīng)0-3個R12取代的雜芳基；或兩個R3基團(tuán)一起形成＝O；
R4為H、C1-C6烷基、經(jīng)0-3個R13取代的芳基烷基或經(jīng)0-3個R13取代的雜芳基甲基；
R5在每次出現(xiàn)時獨立地為烷基、烷氧基、鹵基、CF3、OCF3、羥基、烷酰氧基、硝基、腈、烯基、炔基、烷基亞砜、烷基砜、烷基磺酰胺或烷基酰胺基；
R6a為H、C1-C4烷基、C1-C6烷氧基、鹵基、經(jīng)0-3個R1取代的芳基、經(jīng)0-3個R1取代的雜芳基、-N(R3)2、-S(R3)或-R8-O-R3；
R7在每次出現(xiàn)時獨立地為H、羥基、C1-C6烷氧基或C1-C4烷基；
R8在每次出現(xiàn)時獨立地為直鏈或支鏈C1-C6亞烷基；
或
一個所述R3和一個所述R4與其所連接的氮原子和碳原子一起形成具有3到12個環(huán)原子的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，其中一個碳可任選經(jīng)N、O、S或SO2置換，且其中任一碳環(huán)原子可任選經(jīng)一個或兩個C1-C4烷基、F或CF3取代；且其中任一額外N原子可任選經(jīng)C1-C4烷基取代；
R9在每次出現(xiàn)時獨立地為烷基、烷氧基、鹵基、CF3、OCF3、羥基、烷酰氧基、硝基、腈、烯基、炔基、經(jīng)0-3個R11取代的芳基、經(jīng)0-3個R11取代的雜芳基、烷基亞砜、烷基砜、烷基磺酰胺、芳基磺酰胺、烷基酰胺基或芳基酰胺基；
R10在每次出現(xiàn)時獨立地為烷基、烷氧基、鹵基、CF3、OCF3、羥基、烷酰氧基、硝基、腈、烯基或炔基；
R11在每次出現(xiàn)時獨立地為烷基、烷氧基、鹵基、CF3、OCF3、羥基、烷酰氧基、硝基、腈、烯基或炔基；
R12和R13在每次出現(xiàn)時各自獨立地為烷基、烷氧基、鹵基、CF3、OCF3、羥基、烷酰氧基、硝基、腈、烯基或炔基；且
其中環(huán)A中的1到3個碳原子可任選經(jīng)N置換。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的化合物，其中Z為O。
33.根據(jù)權(quán)利要求31所述的化合物，其中Z為N(R3)。
34.根據(jù)權(quán)利要求31所述的化合物，其中X為CH2且m為2到4。
35.根據(jù)權(quán)利要求31所述的化合物，其中
環(huán)A全部是由碳原子構(gòu)成；
R1為H；
R2為經(jīng)1到3個氟(F)原子取代的苯基；
R3各自為H；
R4為H；且
R6a為H。
36.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其選自由以下組成的群組
3-[3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺；
3-[3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺；
N-{3-[3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙基}環(huán)丙胺；
3-[3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-乙基丙-1-胺；
3-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-N-甲基丙-1-胺；
3-[3-(4-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺；
3-[3-(4-甲氧基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺；
N-甲基-3-[3-(4-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺；
3-[3-(2-甲氧基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺；
3-[3-(3-氟-2-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺；
3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺；
3-[3-(3-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺；
N-甲基-3-[3-(1-萘基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺；
N-甲基-3-[3-(2-萘基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺；
N-甲基-3-[3-(3-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺；
N-甲基-3-[3-(2-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺；
3-[3-(3-甲氧基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺；
4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-N-甲基丁-1-胺；
4-[3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-1-胺；
4-[3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-1-胺；
4-[3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，N-二甲基丁-1-胺；
1-(4-氯苯基)-3-(4-嗎啉-4-基丁基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物；
1-丁基-4-[3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-1-胺；
4-[3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-乙基-N-甲基丁-1-胺；
3-(2，2-二氧代-3-苯基[1，2，5]噻二唑并[3，4-b]吡啶-1(3H)-基)-N-甲基丙-1-胺；
3-(2，2-二氧代-1-苯基[1，2，5]噻二唑并[3，4-c]吡啶-3(1H)-基)-N-甲基丙-1-胺；
N-甲基-3-[3-(5-甲基吡啶-2-基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺；
N-甲基-3-[3-(3-甲基吡啶-2-基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺；
3-[3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺；
3-[3-(5-乙基吡啶-2-基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺；
N-甲基-3-[3-(4-甲基吡啶-2-基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺；
3-(2，2-二氧代-3-吡啶-2-基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-N-甲基丙-1-胺；
N-甲基-3-[3-(6-甲基吡啶-2-基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺；
N-甲基-3-[3-(4-甲基吡啶-3-基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺；
3-(2，2-二氧代-3-吡啶-3-基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-N-甲基丙-1-胺；
3-(6-氟-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-N-甲基丙-1-胺；
3-(5-氯-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-N-甲基丙-1-胺；
3-(6-溴-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-N-甲基丙-1-胺；
N-甲基-3-(5-甲基-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丙-1-胺；
3-(7-氟-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-N-甲基丙-1-胺；
N-甲基-3-(6-甲基-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丙-1-胺；
3-(4-氟-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-N-甲基丙-1-胺；
3-[7-氟-3-(3-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺；
3-[3-(甲基氨基)丙基]-1-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-5-甲腈2，2-二氧化物；
3-(5-氟-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-N-甲基丙-1-胺；
3-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺；
3-[3-(2，3-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺；
3-[3-(3，5-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺；
3-[3-(2，5-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺；
3-{2，2-二氧代-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基}-N-甲基丙-1-胺；
3-{2，2-二氧代-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基}-N-甲基丙-1-胺；
3-{2，2-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基}-N-甲基丙-1-胺；
3-[3-(2-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺；
3-[3-(3-溴苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺；
2-[3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙胺；
2-[3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基乙胺；
1-(嗎啉-2-基甲基)-3-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物；
1-[(2R)-嗎啉-2-基甲基]-3-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物；
1-[(2S)-嗎啉-2-基甲基]-3-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物；
1-[(4-甲基嗎啉-2-基)甲基]-3-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物；
3-[3-(3-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺；
1-苯基-3-(哌啶-4-基甲基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物；
1-(2，6-二氟苯基)-3-(嗎啉-2-基甲基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物；
1-苯基-3-(2-哌啶-4-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物；
1-苯基-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物；
4-氟-3-苯基-1-(哌啶-4-基甲基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物；
4-氟-3-苯基-1-(2-哌啶-4-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物；
4-氟-3-苯基-1-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物；
1-(2，3-二氟苯基)-3-(嗎啉-2-基甲基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物；
1-(嗎啉-2-基甲基)-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物；
4-氟-3-(嗎啉-2-基甲基)-1-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物；
1-(2，6-二氟苯基)-3-[(2R)-嗎啉-2-基甲基]-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物；
1-(2，6-二氟苯基)-3-[(2S)-嗎啉-2-基甲基]-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物；
N-甲基-3-(4-甲基-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丙-1-胺；
1-苯基-3-(3-哌啶-4-基丙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物；
1-苯基-3-(2-哌啶-2-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物；
1-(2-{[3-(2，3-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]甲基}苯基)-N-甲基甲胺；
1-(2，6-二氟苯基)-3-(2-哌啶-4-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物；
1-(2，6-二氟苯基)-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物；
1-苯基-3-(哌啶-3-基甲基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物；
1-苯基-3-(2-哌啶-3-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物；
1-(2，3-二氟苯基)-3-(2-哌啶-4-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物；
2，2-二氟-3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺；
3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺；
4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-1-胺；
4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，N-二甲基丁-1-胺；
4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-1-胺；
3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-5-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺；
3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基-1-苯基丙-1-胺；
3-[3-(2，3-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基-1-苯基丙-1-胺；
4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇；
1-(2，5-二氟苯基)-3-(2-哌啶-4-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物；
1-(2，3-二氟苯基)-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物；
1-(2，5-二氟苯基)-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物；
1-苯基-3-{2-[(3S)-哌啶-3-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物；
1-苯基-3-{2-[(3R)-哌啶-3-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物；
1-苯基-3-[(3R)-哌啶-3-基甲基]-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物；
1-苯基-3-[(3S)-哌啶-3-基甲基]-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物；
1-[2-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)乙基]-3-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物；
1-氨基-4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2-醇；
3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-1-胺；
4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-2-甲基丁-2-胺；
(2R)-3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，2-二甲基丙-1-胺；
(2S)-3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，2-二甲基丙-1-胺；
4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-2-胺；
1-(2，4-二氟苯基)-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物；
1-[2-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)乙基]-3-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物；
1-(2-氟苯基)-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物；
3-[4-氟-3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺；
1-[3-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)丙基]-3-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物；
3-[4-氟-3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺；
4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-2-炔-1-胺；
4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，N-二甲基丁-2-炔-1-胺；
(2E)-4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-2-烯-1-胺；
(2E)-4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，N-二甲基丁-2-烯-1-胺；
1-(2-氯-4-氟苯基)-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物；
1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物；
3-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺；
1-(2，6-二氟苯基)-3-[2-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)乙基]-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物；
1-[2-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)乙基]-4-氟-3-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物；
(2R)-4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇；
(2S)-4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇；
3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-1-胺；
(2R)-3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-2-甲基丙-1-胺；
(2S)-3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-2-甲基丙-1-胺；
4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2-胺；
1-(2-哌嗪-1-基乙基)-3-(2，4，6-三氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物；
1-[2-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)乙基]-3-(2，4，6-三氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物；
3-[7-氟-3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺；
3-{2-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]乙基}-4-氟-1-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物；
5-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]戊-1-胺；
5-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基戊-1-胺；
5-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，N-二甲基戊-1-胺；
2-{2-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧基}乙胺；
2-{2-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧基}-N-甲基乙胺；
2-{2-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧基}-N，N-二甲基乙胺；
N-乙基-3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺；
1-苯基-3-(3-哌嗪-1-基丙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物；
1-(2，4-二氟苯基)-3-[2-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)乙基]-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物；
3-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺；
3-[3-(2-氯-4-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺；
3-[3-(4-氟-2-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺；
3-[3-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺；
1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物；
3-[3-(2-氯-4-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺；
3-[3-(4-氟-2-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺；
1-(4-氟苯基)-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物；
1-(2-氯-4-氟苯基)-3-{2-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物；
1-{2-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]乙基}-3-(4-氟-2-甲基苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物；
1-[5-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)戊基]-3-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物；
1-{2-[2-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基]乙基}-3-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物；
3-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺；
1-(2-氟苯基)-3-(2-哌啶-4-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物；
3-[2，2-二氧代-3-(2，4，6-三氟苯基)-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺；
1-[2-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)乙基]-3-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物；
1-(2，4-二氟苯基)-4-氟-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物；
3-(2，4-二氟苯基)-4-氟-1-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物；
1-[2-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)乙基]-3-(2，4，6-三氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物；
1-{2-[(1S，4S)-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]乙基}-3-(2，4，6-三氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物；
3-[2-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)乙基]-1-(2，4-二氟苯基)-4-氟-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物；
1-[2-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)乙基]-3-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物；
1-{2-[(1S，4S)-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]乙基}-3-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物；
1-苯基-3-(2-哌啶-1-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物；
3-[3-(2，4-二氟苯基)-7-氟-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺；
1-(2，4-二氟苯基)-3-{2-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]乙基}-4-氟-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物；
3-[3-(2，4-二氟苯基)-4-氟-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺；
1-[3-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)丙基]-3-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物；
1-[2-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)乙基]-3-(2，6-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物；
3-[3-(2，4-二氟苯基)-7-氟-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，N-二甲基丙-1-胺；
1-[2-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)乙基]-3-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物；
1-{2-[(1S，4S)-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]乙基}-3-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物；
1-(2，4-二氟苯基)-3-(2-哌啶-4-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物；
1-(2，4-二氟苯基)-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物；
1-(2，4-二氟苯基)-4-氟-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物；
1-(2，4-二氟苯基)-3-[2-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)乙基]-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物；
1-[2-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)乙基]-3-(2，4，6-三氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物；
N-{2-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}-N，N′-二甲基乙-1，2-二胺；
N-{2-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}-N，N′-二甲基乙-1，2-二胺；
N-{2-[2，2-二氧代-3-(2，4，6-三氟苯基)-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}-N，N′-二甲基乙-1，2-二胺；
4-[2，2-二氧代-3-(2，4，6-三氟苯基)-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-1-胺；
4-[3-(4-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-1-胺；
4-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-1-胺；
N-{3-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙基}環(huán)丙胺；
N-{3-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙基}環(huán)丙胺；
N-{4-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁基}環(huán)丙胺；
1-{3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙基}哌啶-4-胺；
N-{3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙基}哌啶-4-胺；
1-[3-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丙基]哌啶-4-胺；
N-[3-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丙基]哌啶-4-胺；
1-{2-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}哌啶-4-胺；
1-{2-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}-N-甲基哌啶-4-胺；
N-{2-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}哌啶-4-胺；
1-[2-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)乙基]哌啶-4-胺；
1-[2-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)乙基]-N-甲基哌啶-4-胺；
N-[2-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)乙基]哌啶-4-胺；
1-{1-[2-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)乙基]吡咯烷-3-基}甲胺；
1-苯基-3-[2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙基]-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物；
4-[3-(2-氯-4-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-1-胺；
4-[3-(2-氯-4-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，N-二甲基丁-1-胺；
5-[3-(2-氯-4-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基戊-1-胺；
5-[3-(2-氯-4-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，N-二甲基戊-1-胺；
2-{2-[3-(2-氯-4-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧基}-N-甲基乙胺；
2-{2-[3-(2-氯-4-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧基}-N，N-二甲基乙胺；
3-[3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺；
3-氟-4-{3-[3-(甲基氨基)丙基]-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基}苯酚；
3-氟-4-{3-[4-(甲基氨基)丁基]-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基}苯酚；
3-氟-4-{3-[(3S)-3-羥基-4-(甲基氨基)丁基]-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基}苯酚；
4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-1-胺；
3-[3-(4-氯-2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺；
3-[3-(4-氯-2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺；
N-[3-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丙基]環(huán)丙胺；
N-{3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙基}環(huán)丙胺；
N-[4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丁基]環(huán)丙胺；
N-{4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁基}環(huán)丙胺；
1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物；
1-(4-氯-2-氟苯基)-3-{2-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物；
1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(2-哌啶-4-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物；
2-({3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙基}氨基)乙醇；
3-[3-(4-氯-2-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺；
1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-{2-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物；
1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物；
4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇；
(2S)-4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇；
5-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)戊-2-醇；
(2S)-1-氨基-4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2-醇；
(2S)-5-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)戊-2-醇；
(2R)-5-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)戊-2-醇；
4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-1-(乙基氨基)丁-2-醇；
1-(二甲基氨基)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丁-2-醇；
4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-1-(異丙基氨基)丁-2-醇；
1-(環(huán)丙基氨基)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丁-2-醇；
1-(叔丁基氨基)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丁-2-醇；
4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-1-(甲基氨基)丁-2-醇；
(2R)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-1-(甲基氨基)丁-2-醇；
(2S)-1-(二甲基氨基)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丁-2-醇；
(2R)-1-(二甲基氨基)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丁-2-醇；
(2S)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-1-(異丙基氨基)丁-2-醇；
(2R)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-1-(異丙基氨基)丁-2-醇；
(2S)-1-(環(huán)丙基氨基)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丁-2-醇；
(2S)-1-(叔丁基氨基)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丁-2-醇；
(2R)-1-(叔丁基氨基)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丁-2-醇；
(2S)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-1-(乙基氨基)丁-2-醇；
(2R)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-1-(乙基氨基)丁-2-醇；
1-(叔丁基氨基)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丁-2-酮；
4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-1-(異丙基氨基)丁-2-酮；
1-(環(huán)丙基氨基)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丁-2-酮；
4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-1-(甲基氨基)丁-2-酮；
4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-酮；
(2Z)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-1-(甲基氨基)丁-2-酮肟；
(2S)-1-(環(huán)丙基氨基)-4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2-醇；
(2S)-1-(環(huán)丙基氨基)-4-[3-(2-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2-醇；
(2S)-1-(環(huán)丙基氨基)-4-[3-(2-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2-醇；
(2S)-1-(環(huán)丙基氨基)-4-[3-(2-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2-醇；
(2S)-1-(環(huán)丙基氨基)-4-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2-醇；
(2S)-1-(環(huán)丙基氨基)-4-[3-(2，5-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2-醇；
(2S)-1-(環(huán)丙基氨基)-4-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2-醇；
(2S)-1-(環(huán)丙基氨基)-4-[3-(3-甲氧基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2-醇；
(2S)-4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-2-甲氧基-N-甲基丁-1-胺；
(2S)-2-甲氧基-N-甲基-4-[3-(2-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-1-胺；
(2S)-2-甲氧基-4-[3-(3-甲氧基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-1-胺；
4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-2-甲氧基-N-甲基丁-1-胺；
(2R)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-2-甲氧基-N-甲基丁-1-胺；
(2S)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-2-甲氧基-N-甲基丁-1-胺；
N-{(2S)-4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-2-甲氧基丁基}環(huán)丙胺；
N-{(2S)-2-甲氧基-4-[3-(2-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁基}環(huán)丙胺；
N-{(2S)-2-甲氧基-4-[3-(3-甲氧基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁基}環(huán)丙胺；
N-{(2S)-4-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-2-甲氧基丁基}環(huán)丙胺；
N-{(2S)-4-[3-(2，5-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-2-甲氧基丁基}環(huán)丙胺；
N-{(2S)-4-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-2-甲氧基丁基}環(huán)丙胺；
(2S)-4-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-2-甲氧基-N-甲基丁-1-胺；
(2S)-4-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-2-甲氧基-N-甲基丁-1-胺；
(2S)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-1-(甲基氨基)丁-2-醇；
(2S)-4-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇；
(2S)-4-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇；
(2S)-4-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇；
(2S)-4-[3-(3，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇；
(2S)-4-[3-(2，5-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇；
(2S)-4-[3-(2，5-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇；
(2S)-4-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇；
(2S)-4-[3-(4-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇；
(2S)-1-(甲基氨基)-4-[3-(2-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2-醇；
(2S)-4-[3-(2-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇；
(2S)-4-[3-(3-甲氧基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇；
(2R)-4-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇；
(2R)-4-[3-(3，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇；
(2R)-4-[3-(2，5-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇；
(2R)-4-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇；
(2R)-4-[3-(4-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇；
(2R)-1-(甲基氨基)-4-[3-(2-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2-醇；
(2R)-4-[3-(2-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇；
(2R)-4-[3-(3-甲氧基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇；
1-(2-嗎啉-2-基乙基)-3-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物；
1-{2-[(2S)-嗎啉-2-基]乙基}-3-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物；
1-{2-[(2R)-嗎啉-2-基]乙基}-3-苯基-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物；
1-(4-氟苯基)-3-(2-嗎啉-2-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物；
1-(4-氟苯基)-3-{2-[(2S)-嗎啉-2-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物；
1-(4-氟苯基)-3-{2-[(2R)-嗎啉-2-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物；
1-(2，4-二氟苯基)-3-(2-嗎啉-2-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物；
1-(2，4-二氟苯基)-3-{2-[(2S)-嗎啉-2-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物；
1-(2，4-二氟苯基)-3-{2-[(2R)-嗎啉-2-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物；
1-(2-嗎啉-2-基乙基)-3-(2，4，6-三氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物；
1-{2-[(2S)-嗎啉-2-基]乙基}-3-(2，4，6-三氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物；
1-{2-[(2R)-嗎啉-2-基]乙基}-3-(2，4，6-三氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物；
1-(3-甲氧基苯基)-3-{2-[(2S)-嗎啉-2-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物；
1-(3-甲氧基苯基)-3-{2-[(2R)-嗎啉-2-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物；
1-(2-氟苯基)-3-{2-[(2S)-嗎啉-2-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物；
1-(2-氟苯基)-3-{2-[(2R)-嗎啉-2-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物；
1-(2，6-二氟苯基)-3-{2-[(2S)-嗎啉-2-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物；
1-(3-{[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]甲基}苯基)-N-甲基甲胺；
1-(3-{[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]甲基}苯基)甲胺；
1-(3-{[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]甲基}苯基)-N，N-二甲基甲胺；
6-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基己-1-胺；
6-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]己-1-胺；
6-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，N-二甲基己-1-胺；
1-(4-{[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]甲基}苯基)-N，N-二甲基甲胺；
1-(4-{[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]甲基}苯基)甲胺；
1-(4-{[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]甲基}苯基)-N-甲基甲胺；
(2Z)-4-[3-(2-氟-4-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-2-烯-1-胺；
(2Z)-4-[3-(2-氟-4-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2-烯-1-胺；
(2Z)-4-[3-(2-氟-4-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，N-二甲基丁-2-烯-1-胺；
(2Z)-N-乙基-4-[3-(2-氟-4-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2-烯-1-胺；
4-[3-(2-氟-4-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-1-胺；
4-[3-(2-氟-4-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-1-胺；
4-[3-(2-氟-4-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，N-二甲基丁-1-胺；
N-乙基-4-[3-(2-氟-4-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-1-胺；
3-[3-(2-氟-4-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺；
1-(3，4-二氟苯基)-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物；
3-[3-(3，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺；
1-(3，4-二氟苯基)-3-(3-哌嗪-1-基丙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物；
1-(3，4-二氟苯基)-3-[3-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)丙基]-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物；
4-[3-(3，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-1-胺；
2-{2-[3-(3，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧基}-N-甲基乙胺；
3-[3-(3，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-(2，2，2-三氟乙基)丙-1-胺；
1-(2-哌嗪-1-基乙基)-3-(2，3，4-三氟苯基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物；
3-[2，2-二氧代-3-(2，3，4-三氟苯基)-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-乙基丙-1-胺；
3-[2，2-二氧代-3-(2，3，4-三氟苯基)-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺；
1-(2-甲基苯基)-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物；
1-(2-氯苯基)-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物；
3-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺；
5-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基戊-1-胺；
2-{2-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧基}-N-甲基乙胺；
5-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]戊-1-胺；
5-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，N-二甲基戊-1-胺；
2-{2-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧基}乙胺；
2-{2-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧基}-N，N-二甲基乙胺；
3-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，N-二甲基丙-1-胺；
3-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-乙基丙-1-胺；
(2E)-4-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-2-烯-1-胺；
(2E)-4-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，N-二甲基丁-2-烯-1-胺；
(2E)-4-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2-烯-1-胺；
N-(2-{2-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧基}乙基)環(huán)丙胺；
N-(2-{2-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧基}乙基)環(huán)丁胺；
N-(2-{2-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧基}乙基)環(huán)戊胺；
2-{2-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧基}-N-甲基乙胺；
2-{2-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧基}-N-乙基乙胺；
N-(2-{2-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧基}乙基)丙-2-胺；
(2S)-1-(環(huán)丁基氨基)-4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2-醇；
(2S)-1-(環(huán)戊基氨基)-4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2-醇；
(2S)-1-(環(huán)己基氨基)-4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2-醇；
(2S)-4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(異丙基氨基)丁-2-醇；
(2S)-1-(乙基氨基)-4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2-醇；
4-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，N-二甲基丁-1-胺；
4-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-乙基丁-1-胺；
4-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-乙基丁-1-胺；
4-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-異丙基丁-1-胺；
N-{4-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁基}環(huán)丁胺；
N-{4-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁基}環(huán)己胺；
3-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-乙基丙-1-胺；
3-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-異丙基丙-1-胺；
N-{3-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙基}環(huán)丁胺；
N-{3-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙基}環(huán)戊胺；
N-{3-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙基}環(huán)己胺；
1-(2-氟苯基)-4-氟-3-{2-[(2R)-嗎啉-2-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物；
1-(2-氟苯基)-4-氟-3-{2-[(2S)-嗎啉-2-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物；
1-(2-氟苯基)-5-氟-3-{2-[(2R)-嗎啉-2-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物；
1-(2-氟苯基)-5-氟-3-{2-[(2S)-嗎啉-2-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物；
1-(2-氟苯基)-6-氟-3-{2-[(2R)-嗎啉-2-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物；
1-(2-氟苯基)-6-氟-3-{2-[(2S)-嗎啉-2-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物；
1-(2-氟苯基)-7-氟-3-{2-[(2R)-嗎啉-2-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物；
1-(2-氟苯基)-7-氟-3-{2-[(2S)-嗎啉-2-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物；
1-(2，6-二氟苯基)-4-氟-3-{2-[(2R)-嗎啉-2-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物；
1-(2，6-二氟苯基)-4-氟-3-{2-[(2S)-嗎啉-2-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物；
1-(2，6-二氟苯基)-5-氟-3-{2-[(2R)-嗎啉-2-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物；
1-(2，6-二氟苯基)-5-氟-3-{2-[(2S)-嗎啉-2-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物；
1-(2，6-二氟苯基)-6-氟-3-{2-[(2R)-嗎啉-2-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物；
1-(2，6-二氟苯基)-6-氟-3-{2-[(2S)-嗎啉-2-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物；
1-(2，6-二氟苯基)-7-氟-3-{2-[(2R)-嗎啉-2-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物；
1-(2，6-二氟苯基)-7-氟-3-{2-[(2S)-嗎啉-2-基]乙基}-1，3-二氫-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物；和
其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
37.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，
其中所述醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽為鹽酸鹽或二鹽酸鹽。
38.一種組合物，其包含
a.至少一種根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物；和
b.至少一種醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑。
39.一種根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物或組合物的用途，其是用于制備供治療或預(yù)防有需要的個體的選自由以下組成的群組的病況的藥物血管舒縮癥狀、性功能障礙、胃腸病癥、泌尿生殖器病癥、慢性疲勞綜合癥、纖維肌痛綜合癥、抑郁癥、內(nèi)因型行為障礙、認(rèn)知障礙、糖尿病性神經(jīng)病、疼痛和其組合。
40.一種化合物的用途，其是用于制備供治療或預(yù)防選自由以下組成的群組的病況的藥物血管舒縮癥狀、性功能障礙、胃腸病癥、泌尿生殖器病癥、慢性疲勞綜合癥、纖維肌痛綜合癥、抑郁癥、內(nèi)因型行為障礙、認(rèn)知障礙、糖尿病性神經(jīng)病、疼痛和其組合；
其中所述化合物具有式I的結(jié)構(gòu)
或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體；
其中
n為0到4的整數(shù)；
m為0到6的整數(shù)；
X在每次出現(xiàn)時獨立地為C(R7)2、N(R3)、O、S、S(＝O)或S(＝O)2；
Y為C；或
Y與相鄰的X一起形成-CR7＝CR7-、-C≡C-或經(jīng)0-3個R10取代的亞芳基；
R1在每次出現(xiàn)時獨立地為H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵基、CF3、OCF3、羥基、C1-C5烷酰氧基、硝基、腈、C2-C6烯基、C2-C6炔基、經(jīng)0-3個R11取代的C6-C10芳基、經(jīng)0-3個R11取代的雜芳基、C1-C6烷基亞砜、C1-C6烷基砜、C1-C6烷基磺酰胺、經(jīng)0-3個R5取代的C6-C10芳基磺酰胺、C1-C6烷基酰胺基或經(jīng)0-3個R5取代的C6-C10芳基酰胺基；
R2為經(jīng)0-3個R9取代的C6-C10芳基或經(jīng)0-3個R9取代的雜芳基；
R3在每次出現(xiàn)時獨立地為H、鹵基、羥基、經(jīng)0-3個R13取代的C1-C6烷基、雜環(huán)、經(jīng)0-3個R12取代的C6-C10芳基或經(jīng)0-3個R12取代的雜芳基；或兩個R3基團(tuán)一起形成＝O；
R4在每次出現(xiàn)時獨立地為H、經(jīng)0-3個R13取代的C1-C6烷基、經(jīng)0-3個R13取代的C7-C16芳基烷基或經(jīng)0-3個R13取代的雜芳基甲基；
R5在每次出現(xiàn)時獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵基、CF3、OCF3、羥基、C1-C5烷酰氧基、硝基、腈、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基亞砜、C1-C6烷基砜、C1-C6烷基磺酰胺或C1-C6烷基酰胺基；
R6在每次出現(xiàn)時獨立地為H、C1-C4烷基、C1-C6烷氧基、鹵基、羥基、經(jīng)0-3個R1取代的C6-C10芳基、經(jīng)0-3個R1取代的雜芳基、-N(R3)2、-S(R3)或-R8-O-R3；或兩個R6基團(tuán)形成環(huán)烷基、雜環(huán)、＝O或＝N-OH；
R7在每次出現(xiàn)時獨立地為H、C1-C6烷氧基、羥基或C1-C4烷基；
R8在每次出現(xiàn)時獨立地為直鏈或支鏈C1-C6亞烷基；
或
一個所述R3和一個所述R4與其所連接的氮原子和碳原子一起形成具有3到12個環(huán)原子的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，其中一個碳可任選經(jīng)N、O、S或SO2置換，且其中任一碳環(huán)原子可任選經(jīng)一個或兩個C1-C4烷基、F或CF3取代；且其中任一額外N原子可任選經(jīng)C1-C4烷基取代；
或
兩個所述R4與其所連接的氮一起形成具有3到12個環(huán)原子的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，其中一個碳可任選經(jīng)N、O、S或SO2置換，且其中任一碳環(huán)原子可任選經(jīng)一個或兩個C1-C6烷基、羥基烷基、氨基烷基、雜環(huán)、F或CF3取代；且其中任一額外N原子可任選經(jīng)C1-C4烷基取代；
或
一個所述R6或一個所述R7和一個所述R4與其所連接的氮原子和碳原子一起形成具有3到12個環(huán)原子的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，其中一個碳可任選經(jīng)N、O、S或SO2置換，且其中任一碳環(huán)原子可任選經(jīng)一個或兩個C1-C4烷基、F或CF3取代；且其中任一額外N原子可任選經(jīng)C1-C4烷基取代；
R9在每次出現(xiàn)時獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵基、CF3、OCF3、羥基、C1-C5烷酰氧基、硝基、腈、C2-C6烯基、C2-C6炔基、經(jīng)0-3個R11取代的C6-C10芳基、經(jīng)0-3個R11取代的雜芳基、C1-C6烷基亞砜、C1-C6烷基砜、C1-C6烷基磺酰胺、C6-C10芳基磺酰胺、C1-C6烷基酰胺基或C6-C10芳基酰胺基；
R10在每次出現(xiàn)時獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵基、CF3、OCF3、羥基、C1-C5烷酰氧基、硝基、腈、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
R11在每次出現(xiàn)時獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵基、CF3、OCF3、羥基、C1-C5烷酰氧基、硝基、腈、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
R12和R13在每次出現(xiàn)時各自獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基、鹵基、CF3、OCF3、羥基、C1-C5烷酰氧基、硝基、腈、C2-C6烯基或C2-C6炔基；且
其中環(huán)A中的1到3個碳原子可任選經(jīng)N置換。
41.根據(jù)權(quán)利要求39或40所述的用途，其中所述血管舒縮癥狀為熱潮紅。
42.根據(jù)權(quán)利要求39或40所述的用途，其中所述性功能障礙為性欲相關(guān)或性喚起相關(guān)的功能障礙。
43.根據(jù)權(quán)利要求39或40所述的用途，其中所述胃腸病癥或所述泌尿生殖器病癥為壓力性尿失禁或急迫性尿失禁。
44.根據(jù)權(quán)利要求39或40所述的用途，其中所述病況為慢性疲勞綜合癥。
45.根據(jù)權(quán)利要求39或40所述的用途，其中所述病況為纖維肌痛綜合癥。
46.根據(jù)權(quán)利要求39或40所述的用途，其中所述病況為選自由以下組成的群組的抑郁癥重度抑郁癥、廣泛性焦慮癥、恐慌癥、伴有或不伴有過動的注意缺陷障礙、睡眠障礙、社交恐怖癥和其組合。
47.根據(jù)權(quán)利要求39或40所述的用途，其中所述病況為糖尿病性神經(jīng)病。
48.根據(jù)權(quán)利要求39或40所述的用途，其中所述病況為疼痛。
49.根據(jù)權(quán)利要求48所述的用途，其中所述疼痛為急性中樞性疼痛、急性周圍性疼痛或其組合。
50.根據(jù)權(quán)利要求48所述的用途，其中所述疼痛為慢性中樞性疼痛、慢性周圍性疼痛或其組合。
51.根據(jù)權(quán)利要求48所述的用途，其中所述疼痛為神經(jīng)痛、內(nèi)臟痛、骨骼肌肉疼痛、骨痛、癌癥疼痛、炎癥性疼痛或其組合。
52.根據(jù)權(quán)利要求51所述的用途，其中所述神經(jīng)痛與糖尿病、外傷后截肢疼痛、下背痛、癌癥、化學(xué)損傷、毒素、重大手術(shù)、因外傷性損傷壓迫引起的周圍神經(jīng)損傷、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、腰或頸神經(jīng)根病、纖維肌痛、舌咽神經(jīng)痛、反射性交感神經(jīng)萎縮癥、灼痛、丘腦綜合癥、神經(jīng)根性撕脫傷、反射性交感神經(jīng)萎縮癥或開胸手術(shù)后疼痛、營養(yǎng)缺乏、病毒感染、細(xì)菌感染、轉(zhuǎn)移性浸潤、痛性肥胖癥、燒傷、與丘腦病況相關(guān)的中樞性疼痛病況或其組合有關(guān)。
53.根據(jù)權(quán)利要求52所述的用途，其中所述神經(jīng)痛為帶狀皰疹后神經(jīng)痛。
54.根據(jù)權(quán)利要求51所述的用途，其中所述內(nèi)臟痛與潰瘍性結(jié)腸炎、腸易激綜合癥、膀胱過敏、克羅恩氏病(Crohn′s disease)、風(fēng)濕病(關(guān)節(jié)痛)、腫瘤、胃炎、胰腺炎、器官感染、膽道病癥或其組合有關(guān)。
55.根據(jù)權(quán)利要求48所述的用途，其中所述個體為雌性。
56.根據(jù)權(quán)利要求55所述的用途，其中所述疼痛為雌性特異性疼痛。
57.一種制備式I化合物
或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體的方法；
其中
n為0到4的整數(shù)；
m為0到6的整數(shù)；
X在每次出現(xiàn)時獨立地為C(R7)2、N(R3)、O、S、S(＝O)或S(＝O)2；
Y為C；或
Y與相鄰的X一起形成-CR7＝CR7-、-C≡C-或經(jīng)0-3個R10取代的亞芳基；
R1在每次出現(xiàn)時獨立地為H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵基、CF3、OCF3、羥基、C1-C5烷酰氧基、硝基、腈、C2-C6烯基、C2-C6炔基、經(jīng)0-3個R11取代的C6-C10芳基、經(jīng)0-3個R11取代的雜芳基、C1-C6烷基亞砜、C1-C6烷基砜、C1-C6烷基磺酰胺、經(jīng)0-3個R5取代的C6-C10芳基磺酰胺、C1-C6烷基酰胺基或經(jīng)0-3個R5取代的C6-C10芳基酰胺基；
R2為經(jīng)0-3個R9取代的C6-C10芳基或經(jīng)0-3個R9取代的雜芳基；
R3在每次出現(xiàn)時獨立地為H、鹵基、羥基、經(jīng)0-3個R13取代的C1-C6烷基、雜環(huán)、經(jīng)0-3個R12取代的C6-C10芳基或經(jīng)0-3個R12取代的雜芳基；或兩個R3基團(tuán)一起形成＝O；
R4在每次出現(xiàn)時獨立地為H、經(jīng)0-3個R13取代的C1-C6烷基、經(jīng)0-3個R13取代的C7-C16芳基烷基或經(jīng)0-3個R13取代的雜芳基甲基；
R5在每次出現(xiàn)時獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵基、CF3、OCF3、羥基、C1-C5烷酰氧基、硝基、腈、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基亞砜、C1-C6烷基砜、C1-C6烷基磺酰胺或C1-C6烷基酰胺基；
R6在每次出現(xiàn)時獨立地為H、C1-C4烷基、C1-C6烷氧基、鹵基、羥基、經(jīng)0-3個R1取代的C6-C10芳基、經(jīng)0-3個R1取代的雜芳基、-N(R3)2、-S(R3)或-R8-O-R3；或兩個R6基團(tuán)形成環(huán)烷基、雜環(huán)、＝O或＝N-OH；
R7在每次出現(xiàn)時獨立地為H、C1-C6烷氧基、羥基或C1-C4烷基；
R8在每次出現(xiàn)時獨立地為直鏈或支鏈C1-C6亞烷基；
或
一個所述R3和一個所述R4與其所連接的氮原子和碳原子一起形成具有3到12個環(huán)原子的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，其中一個碳可任選經(jīng)N、O、S或SO2置換，且其中任一碳環(huán)原子可任選經(jīng)一個或兩個C1-C4烷基、F或CF3取代；且其中任一額外N原子可任選經(jīng)C1-C4烷基取代；
或
兩個所述R4與其所連接的氮一起形成具有3到12個環(huán)原子的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，其中一個碳可任選經(jīng)N、O、S或SO2置換，且其中任一碳環(huán)原子可任選經(jīng)一個或兩個C1-C6烷基、羥基烷基、氨基烷基、雜環(huán)、F或CF3取代；且其中任一額外N原子可任選經(jīng)C1-C4烷基取代；
或
一個所述R6或一個所述R7和一個所述R4與其所連接的氮原子和碳原子一起形成具有3到12個環(huán)原子的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，其中一個碳可任選經(jīng)N、O、S或SO2置換，且其中任一碳環(huán)原子可任選經(jīng)一個或兩個C1-C4烷基、F或CF3取代；且其中任一額外N原子可任選經(jīng)C1-C4烷基取代；
R9在每次出現(xiàn)時獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵基、CF3、OCF3、羥基、C1-C5烷酰氧基、硝基、腈、C2-C6烯基、C2-C6炔基、經(jīng)0-3個R11取代的C6-C10芳基、經(jīng)0-3個R11取代的雜芳基、C1-C6烷基亞砜、C1-C6烷基砜、C1-C6烷基磺酰胺、C6-C10芳基磺酰胺、C1-C6烷基酰胺基或C6-C10芳基酰胺基；
R10在每次出現(xiàn)時獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵基、CF3、OCF3、羥基、C1-C5烷酰氧基、硝基、腈、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
R11在每次出現(xiàn)時獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵基、CF3、OCF3、羥基、C1-C5烷酰氧基、硝基、腈、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
R12和R13在每次出現(xiàn)時各自獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基、鹵基、CF3、OCF3、羥基、C1-C5烷酰氧基、硝基、腈、C2-C6烯基或C2-C6炔基；且
其中環(huán)A中的1到3個碳原子可任選經(jīng)N置換；
所述方法包含
(d)使式IA化合物
與式IB化合物反應(yīng)
其中，
T為-N(R4)2或活化基團(tuán)；
其中，
如果T為-N(R4)2，那么形成所述式I化合物；或
如果T為活化基團(tuán)，那么形成式IC化合物
且所述方法另外包含
(e)使所述式IC化合物與-N(R4)RP反應(yīng)，形成式ID化合物
其中，
RP為R4或保護(hù)基；
其中，
如果RP為R4，那么形成所述式I化合物；或
如果RP為保護(hù)基，那么所述方法另外包含
(f)使所述式ID化合物去保護(hù)，形成去保護(hù)化合物；和
(g)使所述去保護(hù)化合物與經(jīng)活化R4基團(tuán)反應(yīng)，條件是所述經(jīng)活化R4基團(tuán)中的R4不為H；
其中形成所述式I化合物。
58.根據(jù)權(quán)利要求57所述的方法，其中步驟(d)另外包含使所述式IA和IB的化合物與偶氮二甲酸二烷酯和三苯基膦接觸。
59.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中所述偶氮二甲酸二烷酯為偶氮二甲酸二異丙酯。
60.根據(jù)權(quán)利要求57至59中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述活化基團(tuán)選自由鹵基、甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基和氧代基組成的群組。
61.根據(jù)權(quán)利要求60所述的方法，其中所述活化基團(tuán)為Br。
62.根據(jù)權(quán)利要求57至61中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述保護(hù)基選自由BOC、苯甲基、乙?；MB、C1-C6烷基、Fmoc、Cbz、三氟乙酰基、甲苯磺酰基和三苯基甲基組成的群組。
63.根據(jù)權(quán)利要求62所述的方法，其中所述保護(hù)基為BOC。
64.根據(jù)權(quán)利要求57至63中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述去保護(hù)步驟是在存在至少一種選自鹽酸(HCl)、氯化錫(II)、氯化銨、鋅、三氟乙酸(TFA)、對甲苯磺酸、鹵基三甲基硅烷或氯化鋁的試劑的情況下進(jìn)行。
65.根據(jù)權(quán)利要求57至64中任一權(quán)利要求所述的方法，其中步驟(d)-(g)中任一個是在30℃或高于30℃下進(jìn)行，或步驟(d)-(g)中任一個包括包含至少一個以下步驟的純化步驟過濾、萃取、色譜法、濕磨或再結(jié)晶。
66.根據(jù)權(quán)利要求57至65中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述經(jīng)活化R4基團(tuán)為鹵基-R4或O＝R4。
67.根據(jù)權(quán)利要求57至66中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述式IA化合物是通過以下步驟制備
(a)使式IE化合物
其中RB為F或Cl；
與R2-NH2反應(yīng)，形成式IF化合物
(b)將所述式IF化合物氫化，形成式IG化合物
和(c)使所述式IG化合物與磺酰胺在二甘醇二甲醚中反應(yīng)，形成所述式IA化合物。
68.根據(jù)權(quán)利要求67所述的方法，其中所述氫化步驟是在存在氫氣(H2)和Pd/C的情況下進(jìn)行。
69.根據(jù)權(quán)利要求67或68所述的方法，其中步驟(a)-(c)中任一個是在30℃或高于30℃下進(jìn)行。
70.根據(jù)權(quán)利要求67至69中任一權(quán)利要求所述的方法，其中步驟(a)-(c)中任一個包括包含至少一個以下步驟的純化步驟過濾、萃取、色譜法、濕磨或再結(jié)晶。
71.一種制備式I化合物
或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體的方法；
其中
n為0到4的整數(shù)；
m為0到6的整數(shù)；
X在每次出現(xiàn)時獨立地為C(R7)2、N(R3)、O、S、S(＝O)或S(＝O)2；
Y為C；或
Y與相鄰的X一起形成-CR7＝CR7-、-C≡C-或經(jīng)0-3個R10取代的亞芳基；
R1在每次出現(xiàn)時獨立地為H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵基、CF3、OCF3、羥基、C1-C5烷酰氧基、硝基、腈、C2-C6烯基、C2-C6炔基、經(jīng)0-3個R11取代的C6-C10芳基、經(jīng)0-3個R11取代的雜芳基、C1-C6烷基亞砜、C1-C6烷基砜、C1-C6烷基磺酰胺、經(jīng)0-3個R5取代的C6-C10芳基磺酰胺、C1-C6烷基酰胺基或經(jīng)0-3個R5取代的C6-C10芳基酰胺基；
R2為經(jīng)0-3個R9取代的C6-C10芳基或經(jīng)0-3個R9取代的雜芳基；
R3在每次出現(xiàn)時獨立地為H、鹵基、羥基、經(jīng)0-3個R13取代的C1-C6烷基、雜環(huán)、經(jīng)0-3個R12取代的C6-C10芳基或經(jīng)0-3個R12取代的雜芳基；或兩個R3基團(tuán)一起形成＝O；
R4在每次出現(xiàn)時獨立地為H、經(jīng)0-3個R13取代的C1-C6烷基、經(jīng)0-3個R13取代的C7-C16芳基烷基或經(jīng)0-3個R13取代的雜芳基甲基；
R5在每次出現(xiàn)時獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵基、CF3、OCF3、羥基、C1-C5烷酰氧基、硝基、腈、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基亞砜、C1-C6烷基砜、C1-C6烷基磺酰胺或C1-C6烷基酰胺基；
R6在每次出現(xiàn)時獨立地為H、C1-C4烷基、C1-C6烷氧基、鹵基、羥基、經(jīng)0-3個R1取代的C6-C10芳基、經(jīng)0-3個R1取代的雜芳基、-N(R3)2、-S(R3)或-R8-O-R3；或兩個R6基團(tuán)形成環(huán)烷基、雜環(huán)、＝O或＝N-OH；
R7在每次出現(xiàn)時獨立地為H、C1-C6烷氧基、羥基或C1-C4烷基；
R8在每次出現(xiàn)時獨立地為直鏈或支鏈C1-C6亞烷基；
或
一個所述R3和一個所述R4與其所連接的氮原子和碳原子一起形成具有3到12個環(huán)原子的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，其中一個碳可任選經(jīng)N、O、S或SO2置換，且其中任一碳環(huán)原子可任選經(jīng)一個或兩個C1-C4烷基、F或CF3取代；且其中任一額外N原子可任選經(jīng)C1-C4烷基取代；
或
兩個所述R4與其所連接的氮一起形成具有3到12個環(huán)原子的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，其中一個碳可任選經(jīng)N、O、S或SO2置換，且其中任一碳環(huán)原子可任選經(jīng)一個或兩個C1-C6烷基、羥基烷基、氨基烷基、雜環(huán)、F或CF3取代；且其中任一額外N原子可任選經(jīng)C1-C4烷基取代；
或
一個所述R6或一個所述R7和一個所述R4與其所連接的氮原子和碳原子一起形成具有3到12個環(huán)原子的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，其中一個碳可任選經(jīng)N、O、S或SO2置換，且其中任一碳環(huán)原子可任選經(jīng)一個或兩個C1-C4烷基、F或CF3取代；且其中任一額外N原子可任選經(jīng)C1-C4烷基取代；
R9在每次出現(xiàn)時獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵基、CF3、OCF3、羥基、C1-C5烷酰氧基、硝基、腈、C2-C6烯基、C2-C6炔基、經(jīng)0-3個R11取代的C6-C10芳基、經(jīng)0-3個R11取代的雜芳基、C1-C6烷基亞砜、C1-C6烷基砜、C1-C6烷基磺酰胺、C6-C10芳基磺酰胺、C1-C6烷基酰胺基或C6-C10芳基酰胺基；
R10在每次出現(xiàn)時獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵基、CF3、OCF3、羥基、C1-C5烷酰氧基、硝基、腈、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
R11在每次出現(xiàn)時獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵基、CF3、OCF3、羥基、C1-C5烷酰氧基、硝基、腈、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
R12和R13在每次出現(xiàn)時各自獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基、鹵基、CF3、OCF3、羥基、C1-C5烷酰氧基、硝基、腈、C2-C6烯基或C2-C6炔基；且
其中環(huán)A中的1到3個碳原子可任選經(jīng)N置換；
所述方法包含
(d)使R2(BOH)2和過渡金屬鹽與式IH化合物反應(yīng)
其中，
RP為R4或保護(hù)基；且
如果RP為R4，那么形成所述式I化合物；或
如果RP為保護(hù)基，那么所述方法另外包含
(e)使所述式IH化合物去保護(hù)，形成去保護(hù)化合物；和
(f)使所述去保護(hù)化合物與經(jīng)活化R4基團(tuán)反應(yīng)，條件是所述經(jīng)活化R4基團(tuán)中的R4基團(tuán)不為H；
其中形成所述式I化合物。
72.根據(jù)權(quán)利要求71所述的方法，其中所述過渡金屬鹽為乙酸銅(II)。
73.根據(jù)權(quán)利要求71或72所述的方法，其中所述經(jīng)活化R4基團(tuán)為鹵基-R4或O＝R4。
74.根據(jù)權(quán)利要求71至73中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述保護(hù)基選自由BOC、苯甲基、乙?；?、PMB、C1-C6烷基、Fmoc、Cbz、三氟乙酰基、甲苯磺酰基和三苯基甲基組成的群組。
75.根據(jù)權(quán)利要求74所述的方法，其中所述保護(hù)基為BOC。
76.根據(jù)權(quán)利要求71至75中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述去保護(hù)步驟是在存在至少一種選自鹽酸(HCl)、氯化錫(II)、氯化銨、鋅、三氟乙酸(TFA)、對甲苯磺酸、鹵基三甲基硅烷或氯化鋁的試劑的情況下進(jìn)行。
77.根據(jù)權(quán)利要求71至76中任一權(quán)利要求所述的方法，其中步驟(d)-(f)中任一個是在30℃或高于30℃下進(jìn)行，或步驟(d)-(f)中任一個包括包含至少一個以下步驟的純化步驟過濾、萃取、色譜法、濕磨或再結(jié)晶。
78.根據(jù)權(quán)利要求71至77中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述式IH化合物是通過以下步驟制備
(a)使式IJ化合物
其中RB為F或Cl；
與式IK化合物反應(yīng)
形成式IL化合物
(b)將所述式IL化合物氫化，形成式IM化合物
和(c)使所述式IM化合物與磺酰胺和二甘醇二甲醚反應(yīng)，形成所述式IH化合物。
79.根據(jù)權(quán)利要求78所述的方法，其中所述氫化步驟是在存在氫氣(H2)和Pd/C的情況下進(jìn)行。
80.根據(jù)權(quán)利要求78或79所述的方法，其中步驟(a)-(c)中任一個是在30℃或高于30℃下進(jìn)行。
81.根據(jù)權(quán)利要求78至80中任一權(quán)利要求所述的方法，其中步驟(a)-(c)中任一個包括包含至少一個以下步驟的純化步驟過濾、萃取、色譜法、濕磨或再結(jié)晶。
82.一種制備式III化合物
或其互變異構(gòu)體或醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的方法；
其中
n為0到4的整數(shù)；
m為0到6的整數(shù)；
X為-CH2-；
R1在每次出現(xiàn)時獨立地為H、烷基、烷氧基、鹵基、CF3、OCF3、羥基、烷酰氧基、硝基、腈、烯基、炔基、芳基、雜芳基、烷基亞砜、烷基砜、烷基磺酰胺、芳基磺酰胺、烷基酰胺基或芳基酰胺基；其中芳基或雜芳基各自獨立地經(jīng)0-3個烷基、烷氧基、鹵基、CF3、OCF3、羥基、烷酰氧基、硝基、腈、烯基或炔基取代；且芳基磺酰胺或芳基酰胺基各自獨立地經(jīng)0-3個烷基、烷氧基、鹵基、CF3、OCF3、羥基、烷酰氧基、硝基、腈、烯基、炔基、烷基亞砜、烷基砜、烷基磺酰胺或烷基酰胺基取代；
R2為經(jīng)0-4個烷基、烷氧基、鹵基、CF3、OCF3、羥基、烷酰氧基、硝基、腈、烯基、炔基、烷基亞砜、烷基砜、烷基磺酰胺、芳基磺酰胺、烷基酰胺基、芳基酰胺基取代的芳基或雜芳基，或任選經(jīng)烷基、烷氧基、鹵基、CF3、OCF3、羥基、烷酰氧基、硝基、腈、烯基或炔基取代的芳基或雜芳基；
R3和R4獨立地為H、C1-C4烷基、芳基烷基或雜芳基甲基，其中芳基烷基或雜芳基甲基各自獨立地經(jīng)0-3個烷基、烷氧基、鹵基、CF3、OCF3、羥基、烷酰氧基、硝基、腈、烯基或炔基取代；
表示S異構(gòu)體、R異構(gòu)體或外消旋物；且
其中環(huán)A中的1到3個碳原子可任選經(jīng)N置換；
所述方法包含
使HN(R3)(R4)與式IIIA化合物反應(yīng)
其中形成所述式III化合物。
83.根據(jù)權(quán)利要求82所述的方法，其中所述式IIIA化合物是通過以下步驟形成
將所述式IIIB化合物上的伯羥基或仲羥基活化
形成經(jīng)活化的式IIIB化合物；和
使所述經(jīng)活化的式IIIB化合物與堿接觸，其中形成所述式IA化合物。
84.根據(jù)權(quán)利要求83所述的方法，其中所述活化步驟包含
對所述式IIIB化合物上的伯羥基進(jìn)行甲苯磺酸酯化。
85.根據(jù)權(quán)利要求83所述的方法，其中所述式IIIB化合物是通過以下步驟形成
將式IIIC化合物去保護(hù)
86.根據(jù)權(quán)利要求85所述的方法，其中所述去保護(hù)步驟包含
使所述式IIIC化合物與酸接觸。
87.根據(jù)權(quán)利要求86所述的方法，其中所述酸為鹽酸(HCl)。
88.根據(jù)權(quán)利要求87所述的方法，其中所述式IIIC化合物是通過以下步驟制備
將式IIID化合物氧化
89.根據(jù)權(quán)利要求88所述的方法，其中所述氧化步驟是在存在高碘酸鈉(NaIO4)和氯化釕(RuCl3)的情況下進(jìn)行。
90.根據(jù)權(quán)利要求88所述的方法，其中所述式IIID化合物是通過以下步驟制備
使亞硫酰氯(SOCl2)與式IIIE化合物反應(yīng)
91.根據(jù)權(quán)利要求90所述的方法，其中所述反應(yīng)步驟是在存在三乙胺(Et3N)的情況下進(jìn)行。
92.根據(jù)權(quán)利要求90所述的方法，其中所述式IIIE化合物是通過以下步驟制備
使式IIIF化合物
與式IIIG化合物反應(yīng)
其中形成所述式IIIE化合物。
93.根據(jù)權(quán)利要求92所述的方法，其中所述反應(yīng)步驟是在存在氰基硼氫化鈉(NaCNBH3)和乙酸(AcOH)的情況下進(jìn)行。
94.根據(jù)權(quán)利要求57至93中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述步驟中任一個是在以下溶劑中進(jìn)行質(zhì)子溶劑、非質(zhì)子溶劑、極性溶劑、非極性溶劑、質(zhì)子極性溶劑、非質(zhì)子非極性溶劑或非質(zhì)子極性溶劑。
95.根據(jù)權(quán)利要求57、67、71、78、82、83、85、88、90或92中任一權(quán)利要求所述的化合物或組合物，其包含式IA、式IB、式IC、式ID、式IE、式IF、式IG、式IH、式IJ、式IK、式IL、式IM、式IIIA、式IIIB、式IIIC、式IIID、式IIIE、式IIIF、式IIIG的化合物或其組合。
全文摘要
本發(fā)明針對式(I)的芳基磺酰胺衍生物、或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，其為單胺再吸收抑制劑；含有這些衍生物的組合物；以及其用于預(yù)防和治療尤其包括血管舒縮癥狀、性功能障礙、胃腸病癥和泌尿生殖器病癥、抑郁癥、內(nèi)因型行為障礙(endogenous behavioral disorder)、認(rèn)知障礙、糖尿病性神經(jīng)病、疼痛和其它疾病或病癥的病況的使用方法。
文檔編號C07D285/14GK101600701SQ200780050020
公開日2009年12月9日 申請日期2007年12月12日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月12日
發(fā)明者凱西·卡梅倫·馬科馬斯, 斯蒂芬·托德·科恩, 馬修·L·克勞利, 安德魯·芬索美, 喬爾·亞當(dāng)·戈德堡, 道格拉斯·約翰·詹金斯, 卡萊恩·永熙·金, 佩奇·埃林·馬哈尼, 查爾斯·威廉·曼, 邁克爾·安東尼·馬雷拉, 戴維·約翰·奧尼爾, 約瑟夫·P·薩巴圖奇, 尤金·安東尼·特雷芬科, 尤金·約翰·特雷布斯基, 武安天, 理查德·佩奇·小伍德沃思, 張普文 申請人:惠氏公司