專利名稱：：具cxcr3拮抗活性的雜環(huán)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及具CXCR3拮抗活性的雜環(huán)化合物，含有一種或多種這抗劑、一種或多種與已知免疫抑制劑(非限制性實施例包括甲胺喋呤(methotrexate)、干擾素、環(huán)孢素、FK-506及FTY720)組合的這種拮抗劑的醫(yī)藥組合物，制備這種拮抗劑的方法及使用這種拮抗劑來調(diào)節(jié)CXCR3活性的方法。本發(fā)明也公開了使用這種CXCR3拮抗劑來治療(非限制性實施例包括減輕性、治愈性及預(yù)防性療法)涉及CXCR3的疾病及病狀的方法。涉及CXCR3的疾病及病狀包括(但不限于)發(fā)炎性病狀(牛皮癬及發(fā)炎性腸病)、自身免疫疾病(多發(fā)性硬化癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)、固定型藥滲、皮膚遲發(fā)型超敏反應(yīng)、I型糖尿病、病毒性腦膜炎及類結(jié)核型麻瘋。也已指示CXCR3拮抗活性為肺瘤生長抑制以及移植排斥(例如同種異體移植及異種移植排斥)的療法。
背景技術(shù)：
：趨化因子構(gòu)成在炎癥中產(chǎn)生且調(diào)節(jié)白血球募集的細(xì)胞激素的家族(Baggiolini,M.等人，」dv./wwimo/.,55:97-179(1994);Springer,T.A.，勘畫/化v.P/z戸o.,57:827-872(1995);及Schall,T.J.及K.B.Bacon,Cwt(9戶,"./附mzmo/,6:865-873(1994))。趨化因子能夠選擇性誘導(dǎo)血液有形成份(除紅血球的外)的趨化性，這種有形成份包括諸如嗜中性白血球、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜伊紅血球、嗜堿細(xì)胞、月巴大細(xì)胞及淋巴細(xì)胞(諸如T細(xì)胞及B細(xì)胞)的白血球。除刺激趨化性之外，趨化因子可形狀的改變、細(xì)胞內(nèi)游離釣離子([Ca^],)濃度的瞬間升高、顆粒胞吐、整合素上調(diào)、生物活性脂質(zhì)(例如，白三烯)的形成及呼吸爆發(fā)。因此，趨化因子為炎癥反應(yīng)的早期觸發(fā)物，其造成感染或發(fā)炎部位的發(fā)炎性介體釋放、趨化性及外滲。趨化因子的一級結(jié)構(gòu)相關(guān)且共享4個保守半胱胺酸(其形成二硫鍵)。根據(jù)此保守半胱胺酸基元，該家族可分為不同分支，其包括C-X-C趨化因子(OC-趨化因子)，其中前兩個保守半胱胺酸是由插入殘基分隔(例如，IL國8、IP-IO、Mig、I誦TAC、PF4、ENA-78、GCP-2、GROoc、GRO(3、GR05、NAP-2、NAP-4);及C-C趨化因子((3-趨化因子)，其中前兩個保守半胱胺酸為相鄰殘基(例如，MIP-1a、MIP-ip、RANTES、MCP畫1、MCP-2、MCP-3、I-309)(Baggiolini,M.及Dahinden,C.A.,/附mw打o/ogy7b^y,15:127-133(1994))。大多數(shù)CXC-趨化因子吸引嗜中性白血球。舉例而言，CXC-趨化因子介白素-8(IL-8)、GROa及嗜中性白血球活化肽2(NAP-2)為嗜中性白血球的強效化學(xué)引誘劑及活化劑。稱作Mig(由Y干擾素誘導(dǎo)的單核球激素)及IP-IO(干擾素-Y誘導(dǎo)10kDa化性的活性。。'、、''、CC-趨化因子通常選擇性較小且可吸引多種白血球細(xì)胞類型(包括單核細(xì)胞、嗜伊紅血球、嗜堿細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞及自然殺手細(xì)胞)。諸如人類單核細(xì)胞趨化蛋白1一3(MCP-1、MCP-2及MCP-3)、RANTES(活化后被調(diào)節(jié)，正常T細(xì)胞表達(dá)和分泌的(RegulatedonActivation,NormalTExpressedandSecreted))及巨噬細(xì)胞發(fā)炎性蛋白1oc及ip(MIP-lot及MIP-1p)的CC-趨化因子已經(jīng)表征為單核細(xì)胞或淋巴細(xì)胞的化學(xué)引誘劑及活化劑，但似乎并非嗜中性白血球的化學(xué)引誘劑。結(jié)合CXC-趨化因子IP-10及Mig的趨化因子受體已經(jīng)被克隆、表征(Loetscher,M.等人，丄Exp.M^/.，184:963-969(1996))且命名為CXCR3。CXCR3為具有七個跨膜域的G蛋白偶合受體且已展示限制性表達(dá)于活化T細(xì)胞(優(yōu)選人類Thl細(xì)胞)中。在結(jié)合適當(dāng)配位體時，趨化因子受體經(jīng)由相關(guān)G蛋白轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號，使得細(xì)胞內(nèi)鈣濃度迅速增加。CXCR3受體在回應(yīng)IP-10及Mig中介導(dǎo)Ca"(4丐離子)活動及趨化性。CXCR3表達(dá)細(xì)胞展示對CXC-趨化因子IL-8、GROa、NAP-2、GCP-2(粒細(xì)胞趨化蛋白-2)、ENA78(上皮衍生嗜中性白血球活化肽78)、PF4(血小板因子4)或CC-趨化因子MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4、MIP-1oc、MIP-1P、RANTES、1309、嗜酸性粒細(xì)月包趨化因子或淋巴細(xì)月包趨化因子無顯著回應(yīng)。此外，也已發(fā)現(xiàn)CXCR3的第三配位體I-TAC(干擾素誘導(dǎo)T細(xì)胞a化學(xué)引誘劑)以高親和力與受體結(jié)合且介導(dǎo)功能反應(yīng)(Cole,K.E.等人，Ex/7.A^d，187:2009-2021(1998))。選擇性是值得注意的。人類受體高度表達(dá)于IL-2活化T淋巴細(xì)胞中，但在休眠T淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞或粒細(xì)胞中未偵測到(Qin,S.等人，J.C/機/，ew.,101:746-754(1998))。關(guān)于受體分布的其它研究指示主要是CD3+細(xì)胞(包括CD95+、CD45RO+及CD45RA"田胞(一種與先前活化一致的表型))表達(dá)CXCR3,但一部分CD^+(B)細(xì)胞及CD^+(NK)細(xì)胞也表達(dá)此受體。在活化T淋巴細(xì)胞中的選擇性表達(dá)備受關(guān)注，因為已經(jīng)報導(dǎo)吸引淋巴細(xì)胞的趨化因子(例如，MCP-1、MCP-2、MCP-3、MIP-loc、MIP-1(3、RANTES)的其它受體也由粒細(xì)胞(諸如嗜中性白血球、嗜伊紅血球及嗜堿細(xì)胞)以及單核細(xì)胞表達(dá)。這些結(jié)果表明在效應(yīng)T細(xì)胞的選擇性募集中涉及CXCR3受體。CXCR3識別稱作IP-10、Mig及I-TAC的非常見CXC-趨化因子。盡管此等物質(zhì)屬于CXC亞家族，但與作為嗜中性白血球的強效化學(xué)引誘劑的IL-8及其它CXC-趨化因子不同，IP-IO、Mig及I-TAC的主要目標(biāo)為淋巴細(xì)胞，尤其是效應(yīng)細(xì)胞(諸如經(jīng)活化或經(jīng)刺激T淋巴細(xì)胞及自然殺手(NK)細(xì)胞)(Taub,D.D.等人,</￡平她《177:18090-1814(1993);Taub，D.D.等人，丄/柳m柳o/.,155:3877-3888(1995);Cole,K.E.等人，J.7kfe《，187:2009-2021(1998))。(NK細(xì)胞為大粒狀淋巴細(xì)胞，其缺乏用于抗原識別的特異性T細(xì)胞受體，但具有對抗諸如腫瘤細(xì)胞及病毒性感染細(xì)胞的細(xì)胞的細(xì)胞溶解活性。)IP-IO、Mig及I-TAC—致地缺乏ELR基元，其為可有效誘導(dǎo)嗜中性白血球趨化性的彼等CXC-趨化因子中的必需的結(jié)合抗原決定基(Clark-Lewis,I.等人，J.5zo/.C/zem.266:23128-23134(1991);Hebert,C.A.等人，J.C/z綴，266:18989-18994(1991);及Clark-Lewis,l.等人，A^/.jcadt/&4,90:3574-3577(1993))。另外，已報導(dǎo)重組人類Mig與重組人類IP-10在肺瘤浸潤'淋巴細(xì)I包(TIL)中均誘導(dǎo)釣離子通道(flux)(Liao,F.等人，JMeJ,182:1301-1314(1995))。盡管已報導(dǎo)IP-10在活體外誘導(dǎo)單核細(xì)胞的趨化性(Taub,D.D.等人，J.A^d,177:1809-1814(1993),尚未鑒別相關(guān)的受體)，但人類Mig及I-TAC似乎具高選擇性，且未展示此效應(yīng)(Liao,F.等人，J.Ex/.MW.,182:1301-1314(1995);Cole,K.E.等人，./.A^J.,I87:2009-2021(1998))。在發(fā)炎性病狀(諸如牛皮痺、固定型藥滲、皮膚遲發(fā)型超敏反應(yīng)及類結(jié)核型麻瘋)以及腫瘤及動物模型研究(例如，實驗絲球體腎炎及實驗過敏性腦脊髓炎)中在多種組織中誘導(dǎo)IP-10表現(xiàn)。IP-10具有強效T細(xì)胞依賴性活體內(nèi)抗肺瘤效應(yīng)，其,皮々艮導(dǎo)粒作用，從而說明作為NK細(xì)胞募集及去顆粒的介體的作用(例如，在腫瘤細(xì)胞破壞中)(Luster,A.D.及P.Leder,丄Exp.^fe&,178:1057-1065(1993);Luster,A.D.等人,J五平她d182:219-231(1995);Angiolillo,A.L.等人，J.Ex;.A/ed,182:155-162(1995);Taub,D.D.等人，J./薩畫/.,155:3877-3888(1995))。IP-IO、Mig及I-TAC的表達(dá)形式也與其它CXC趨化因子不同，不同之處在于其各自的表達(dá)是由干擾素-Y(IFN5)謙導(dǎo)的，而IL-8的表達(dá)受IFN5下調(diào)(Luster,A.D.等人，A^we,315:672-676(1985);Farber,J.M,尸roc.7W/".爿c"6/.S".V&4,87:5238-5242(1990);Farber,J.M.,Szoc/zem.5zo//z>^.Cowwim.,192(1):223-230(1993);Liao,F.等人，丄￡"平她d,182:1301-1314(1995);Seitz,M.等人，J.C"w./"vew.,87:463-469(1991);Galy,A.H.M.及H.Spits,J./附ww朋/.,147:3823-3830(1991);Cole,K.E.等人，丄Exp.Med,187:2009-2021(1998))。趨化因子被識別為長期尋求的淋巴細(xì)胞募集的介體。已發(fā)現(xiàn)數(shù)種CC-趨化因子引起淋巴細(xì)胞趨化性(Loetscher,P.等人，F(xiàn)AS^5丄，8:1055-1060(1994)),然而其也對粒細(xì)胞及單核細(xì)胞具有活性(Ugucciom,M.等人，￡wk丄/wm，o/"25:64-68(1995);Baggiolini,M.及C.A.Dahinden,/www"o/.7b&y,15:127-133(1994))。對于IP-10、Mig及I-TAC有選擇';生，、_1其;吉合CXCR3(—種不識別眾多其它趨化因子且顯示選i性表達(dá)形式的受體)。鑒于這些觀測結(jié)果，可合理地作出以下結(jié)論特4正性浸潤物在炎性病灶(諸如，遲發(fā)型超敏病灶)、病毒感染部位及某些腫瘤中的形成為經(jīng)由CXCR3介導(dǎo)且由CXCR3表達(dá)調(diào)節(jié)的過程。由于活化而帶有CXCR3受體的淋巴細(xì)胞(尤其是T淋巴細(xì)胞)可由IP-10、Mig及/或I-TAC募集至炎性病灶、感染部位及/或肺瘤中，IP-10、Mig及Z或I-TAC可由干擾素-Y局部誘導(dǎo)。因此，CXCR3在淋巴細(xì)胞(尤其諸如經(jīng)活化或經(jīng)刺激T淋巴細(xì)胞的效應(yīng)細(xì)胞)的選擇性募集中發(fā)揮作用。因此，在諸如移植排斥、炎癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、發(fā)炎性腸病及牛皮癬的許多疾病狀態(tài)中已涉及活化及效應(yīng)T細(xì)胞。因此，CXCR3代表了開發(fā)新穎治療劑的有前景的目標(biāo)。參看PCT公開第WO93/10091號(申請人GlaxoGroupLimited,1993年5月27日公開)，其公開了作為血纖維蛋白原依賴性血小板聚集抑制劑的哌啶乙酸衍生物，其具有下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>也參看PCT公開第WO99/20606號(申請人J.Unach及CIA.S.A.,1999年4月29日公開)，其公開了作為血小板聚集抑制劑的哌嗪類，其具有下式人，也參看美國專利申請第US2002/0018776Al號(申請人Hancock等2002年2月14日公開)，其公開了治療移植排斥的方法。也參看PCT公開第WO03/098185A2號(申請人Renovar,Inc.,2003年11月27日公開)，其公開了通過偵測尿液中的趨化因子(例如，CXCR3及CCL趨化因子)來診斷及預(yù)測器官移植排斥的方法。也參看PCT公開第WO03/082335Al號(申ifr人SumitomoPharmaceuticalsCo.Ltd.，2003年10月9日公開)，其公開了篩檢CXCR3配位體的方法及通過偵測生物樣品中CXCR3配位體的表達(dá)劑量來診斷2型糖尿病的方法。也參看PCT公開第WO02/085861號(申請人MillenniumPharmaceuticals.Inc.,2002年10月31日公開)，其^>開了咪唑烷化合物及其作為CXCR3拮抗劑的用途，其具有下式該系列的例示性化合物為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>也參看PCT公開第WO03/101970號(申請人SmithklineBeechamCorporation,2003年12月11日公開)，其公開了咪唑櫞化合物及其作為CXCR3拮抗劑的用途，其具有下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>該系列的例示性實施例為<image>imageseeoriginaldocumentpage27</image>也參看美國專利申請第US2003/0055054Al號(申請人Medma等人，2003年3月20日7^開)及相關(guān)專利US6794379B2(申請人Medina等人，2004年9月21日公開)，其公開了具有CXCR3活性的化合物，其具有下式<image>imageseeoriginaldocumentpage27</image>該系列的例示性4匕合物為<image>imageseeoriginaldocumentpage27</image>也參看美國專利第6,124,319號(申請人MacCoss等人，2000年9月6日頒發(fā))，其公開了適用作趨化因子受體調(diào)節(jié)劑的化合物，其具有下式<image>imageseeoriginaldocumentpage27</image>也參看PCTV^開WO03/070242Al號(申請人CELLTECHR&Dlimited,2003年8月28日公開)，其7>開了適用作"用于治療發(fā)炎性疾病的趨化因子受體抑制劑"的化合物，其具有下式:o也參看PCT公開WO04/074287Al、WO04/074273Al、WO04/74278(申請人AstraZenecaR&D,2004年2月19曰公開)，其公開了吡啶衍生物、其制備方法及在調(diào)節(jié)自身免疫疾病中的用途，其具有下式o其中113為苯基，或具有一個或多個氮原子的5員或6員芳環(huán)。也參看Yoo,K.H等人，^f油Vt/er尸/z,匿2003,，，208-215,其中下式的未經(jīng)取代的吡咬(Z=CH)及吡嗪(Z=N)衍生物經(jīng)報導(dǎo)具有5-HTlA受體親和力。也參看PCT申請WO200411045l(JanssenPha腿ceuticaN.V.Belgium),其中下式的書!"生物經(jīng)報導(dǎo)可與類鴉片止痛劑組合使用。需要能夠調(diào)節(jié)CXCR3活性的化合物。舉例而言，需求與CXCR3相關(guān)的疾病及病狀的新治療及療法，這種疾病及病狀諸如發(fā)炎性病狀(牛皮癬及發(fā)炎性腸病)、自身免疫疾病(多發(fā)性硬化癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)及移植排斥(例如同種異體移植及異種移植排斥)以及感染性疾病、癌癥及腫瘤、固定型藥滲、皮膚遲發(fā)型超敏反應(yīng)、I型糖尿病、病毒性腦膜炎及類結(jié)核型麻瘋。需要治療或預(yù)防或改善與CXCR3相關(guān)的疾病及病狀的一種或多種
發(fā)明內(nèi)容在本發(fā)明的許多實施方案中，其提供新穎的式l化合物:R1R嗎,，AR12'Y'式l或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或酯，其中=表示單鍵或雙鍵，其限制條件為包含Z及Z'的環(huán)含有至少一個雙鍵；Z及Z'獨立地為N、N(—0)、NOH或NR3;R4、115及116各自獨立地選自由H、烷基、烷芳基、芳烷基、-CN、-CF3、卣烷基、環(huán)烷基、鹵基、羥基烷基、-C(=0)N(R3Q)2、-C(二O)烷基、曙OR30、-NR30S(=O)2R31、-N(R30)2、畫C(R,(R")XR^R2及G組成的組，其限制條件為R4、RS及RS不全部同時為H;或R4、115及116各自連同其所示連接的碳原子一起獨立地為-(C=0);或115及116連同其所示連接的碳原子一起形成芳基或雜芳基環(huán)；X選自由N、O、烷基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基及雜環(huán)烯基組成的組；G為5員雜芳基或雜環(huán)烯基，其含有作為該雜芳基或雜環(huán)烯基中一部分的至少一個-C二N-部分基團，其中該雜芳基或雜環(huán)烯基任選地另外在環(huán)中含有(也即，作為環(huán)部分基團)一個或多個可相同或不同的部分基團，各者獨立地選自由N、N(—O)、O、S、S(H3)及S(二0)2組成的組，此外其中該雜芳基或雜環(huán)烯基環(huán)各自任選地獨立地在一個或多個環(huán)碳原子上被一個或多個W取代基取代，或在一個或多個環(huán)氮原子上被一個或多個W取代基取代，其中這種118及119取代基可相同或不同；W及R獨立地不存在或存在，且若存在時各自獨立地選自由以下各基團組成的組H、烷基、烯基、羰基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、烷芳基、芳基烷基、芳基、氨基、烷氨基、甲脒基、曱酰氨基、氰基、脲、-CN、-N=CH、=NCN、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2、-(CH2)qC(=0)NHR31、-(CH2)qS02R31、-(CH2)qNHS02R31、-(CH2)qS02NHR31、-C(=S)N(H)烷基、-N(H)-S(0)2-烷基、-N(H)CtO)N(H)-烷基、-3(〇)2烷基、-3(0)2風(fēng)印烷基、-3(0)21^(烷基)2、-S(0)2芳基、-CtS)N(H)環(huán)烷基、-C(=0)N(H)NH2、-。(=0)烷基、-雜芳基、雜環(huán)基及雜環(huán)烯基；或者當(dāng)X為N時，N連同R^及I^一起形成雜環(huán)基、雜芳基或-N-C(NH2)2;W選自由H、烷基、烷芳基、芳烷基、-CF3、卣烷基、環(huán)烷基、鹵基、羥基、羥基烷基、-(3(=0)]^(113())2及-302(1131)組成的組；RS部分基團可相同或不同，各自獨立地選自由H、烷基、烯基、烷芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(=0)NHR31、-(CH2)qS02R31、-(CH2)qNS02R31、-(CH2)qC(=0)OR3A-(CH2)qS02NHR31組成的組；119部分基團可相同或不同，各自獨立地選自由H、烷基、烯基、烷芳基、芳基烷基、曱脒基、芳基、環(huán)烷基、氰基、雜芳基、雜環(huán)基、-C(=0)N(R3°)2、-C(=S)N(R3。)2、七(=0)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(=0)NHR31、—(CH2)qS02R31、-(CH2)qNS02R31、-(CH2)qS02NHR31、-N(R30)2、-N(R30)S(O2)R31、-N(R30)C(=O)N(R30)2、國OH、-OR30、-S02(R31)、-SO2N(R30)2、=0&=S組成的組；R川部分基團可相同或不同，各自獨立地選自由烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基、烷芳基、芳基烷基、-C02H、-C(=O)N(R30)2、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-OH、-OR30、鹵素、=0及-C(0)R"組成的組；R"部分基團可相同或不同，各自獨立地選自由烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、烷芳基、芳基烷基、曱酰胺、C02H、-(CH2)q〇H、-(CH2)qOR31、-OH、-OR30、囟素、K)及-C(二0)R"組成的組；R^選自由H、烷基、-CN、-C(=O)N(R30)2、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31及-3(=0)21131組成的組；環(huán)D為具有0-4個獨立地選自O(shè)、S或N的雜原子的5員至9員環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基環(huán)，其中環(huán)D任選地經(jīng)l-5個獨立選擇的R"部分基團取代；R"與R"相同或不同，各自獨立地選自由H、烷基、烷芳基、雜芳基、-CN、-OH、-OR3。、烷氨基、-N(H)S^O)2烷基及-N(H)C^O)N(H)烷基組成的組；或者R"與R"連在一起為-0、=S、=NH、-N(烷基)、二N(O烷基)、二N(OH)或環(huán)烷基；R^部分基團可相同或不同，各自獨立地選自由以下各基團組成的組H、烷基、烯基、烷芳基、炔基、烷氧基、烷氨基、烷基硫羧基、烷基雜芳基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；⑼檠豸驶?、氨基烷基、曱脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、芳烷硫基、芳基、芳酰基、芳氧基、氰基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、曱酰基、胍基、鹵基、羥基、卣烷氧基、鹵烷基、雜烷基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、羥基烷基、異羥肟酸基(hydroxamate)、硝基、-(CH2)qOH,-(CH2)qOR31，-(CH2)qNH2,-(CH2)qNHR31,-(CH2)qC(=0)NHR31,-(CH2)qS02R31'-(CH2)qNS02R31,-(CH2)qS02NHR31，-alkynylC(R31)2OR31,-C(=O)R30，-C(=O)N(R30)2,-C(=NR30)NHR30，-C(=NOH)N(R30)2，-C(=NOR31)N(R30)2,-C(O)OR30，-N(R30)2,-N(R30)C(=O)R31,-NHC(=O)N(R30)2，-N(R30)C(=O)OR31,-N(R30)C(=NCN)N(R30)2,-N(R30)C(=O)N(R30)SO2(R31),-N(R30)C(=O)N(R30)2,-NR30S(=O)2R31,-N(R30)S(O)2N(R30)2，-OR30.-OC(=O)N(R30)2,-SR30,-SO2N(R30)2,SO2(R31)，-OS02(R31)，和-OSi(R30)3;或者兩個R"部分基團連接在一起形成5員或6員芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)，其中該5員或6員芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)與環(huán)D稠合且該稠環(huán)任選地經(jīng)0-4個R"部分基團取代；R"部分基團可相同或不同，各自獨立地選自由以下各基團組成的組H、烷基、烯基、烷芳基、炔基、烷氧基、烷氨基、烷基硫羧基、烷基雜芳基、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；⑼檠豸驶?、氨基烷基、甲脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、芳烷硫基、芳基、芳?；⒎佳趸?、曱酰氨基、氰基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、曱酰基、胍基、卣素、鹵烷基、卣烷氧基、雜烷基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、羥基烷基、異羥肟酸基(hydroxamate)、硝基、-(CH2)qOH,-(CH2)qOR31,-(CH2)qNH2,-(CH2)qNHR31,-(CH2)qC(=0)NHR31,-(CH2)qS02R31,-(CH2)qNS02R31,-(CH2)qS02NHR31,-炔基C(R31)2OR31,-C(=O)R30，-C(=O)N(R30)2,-C(=NR30)NHR30,-C(=NOH)N(R30)2，-C(=NOR31)N(R30)2,-C(=O)OR30，-N(R30)2，-N(R30)C(=O)R31，-NHC(=O)N(R30)2,-N(R30)C(=O)OR31，-N(R30)C(=NCN)N(R30)2,-N(R30)C(=O)N(R30)SO2(R31)，-N(R30)C(=O)N(R30)2，-N(R30)SO2(R31)，-N(R30)S(O)2N(R30)2,-OR30,-OC(=O)N(R30)2,-SR30,-SO2N(R30)2,SO2(R31)，-OS02(R31)，和-OSi(R30)3;Y選自由以下各基團組成的組共價鍵、-(CR13RI3)r-、-CHR13C(=0)-、-(CHR13)rO-、-(CHR13)rN(R30)-、-C(=〇)-、-C(=NR3Q)-、-C(=N-OR3°)-、-CH(C(=0)NHR3。)-、CH-雜芳基-、-C(R]3R]3)rC(R13)=C(R13)-、-(0^13》0;=0)畫及-(CHR13)rN(H)C(=〇)-;或者Y為環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基，其中該環(huán)32烷基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基與環(huán)D稠合；R"部分基團可相同或不同，各自獨立地選自由以下各基團組成的組H、烷基、烷芳基、環(huán)烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基、螺烷基、-CN，-C02H,-C(:O)R30，-C(=O)N(R30)2,-(CHR30)qOH,-(CHR30)qOR31，-(CHR30)qNH2,-(CHR30)qNHR31,-(CH2)qC(=0)NHR31，-(CH2)qS02R31，-(CH2)qNS02R31,-(CH2)qS02NHR31,-NH2，-N(R30)2,-N(R30)C(=O)N(R30)2，-N(R30)SO2(R31),-OH,OR30,-SO2N(R30)2,和-S02(R31);R^部分基團可相同或不同，各自獨立地選自由以下各基團組成的組H、烷基、烷芳基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、CN、-(CH2)qOH、-(CH2)qO烷基、-(CH2)qO烷芳基、-((^12、0芳基、-(012、0芳烷基、-(CH2)qC^7烷基、-(CH2)qNH2、-(012)￡^11烷基、-(CH2)qN(烷基)2、-(CH2)qNH烷芳基、-(CH2)qNH芳基、-(CH2)qNH芳烷基、-(CH2)qNH環(huán)烷基、隱(CH2)qQ^O)NH烷基、-(CH2)qC(=O)N0^^)2、-(012、(:(=0)>^烷芳基、-(CH2)qQ^O)NH芳基、-((^!12、0;=0)]^11芳烷基、-(CH2)qQ^O)NH環(huán)烷基、-(CH2)qS02烷基、-(CH2)qS02烷芳基、隱(CH2)qS02芳基、-(CH2)qS02芳烷基、-(CH2)qS02環(huán)烷基、-(CH2)qNS02烷基、-(CH2)qNS02烷芳基、-(CH2)qNS02芳基、-(CH2)qNS02芳烷基、-(CH2)qNS02環(huán)烷基、-(CH2)qS02NH烷基、-(CH2)qS02NH烷芳基、-(CH2)qS02NH芳基、-(CH2)qS02NH芳烷基、-((^仏、802^^環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基及雜芳基；R"部分基團可相同或不同，各自獨立地選自由以下各基團組成的組烷基、烷芳基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、-(CH2)qOH、-(0^2、0烷基、-((^2、0烷芳基、-(<^12、0芳基、-((^2、0芳烷基、-(cH2)qO環(huán)烷基、-(CH2)qNH2、畫(CH2)qNH烷基、畫(CH2)qN(烷基)2、-(〇^12、:^11烷芳基、-(CH2)qNH芳基、-(012、^[}1芳烷基、隱(CH2)qNH環(huán)烷基、-(CH2)qC(=0)NH烷基、-(CH2)qC(0)N(烷基)2、-((^[2、(3(=0)1^}^烷芳基、-(CH2)qC(=0)NH芳基、-(CH2)qC(=0)NH芳烷基、-(0^12)9。(=0)^[11環(huán)烷基、-(CH2)qS02烷基、-(CH2)qS02烷芳基、-(012、302芳基、-((^2、802芳烷基、-(CH2)qS02環(huán)烷基、-(0^2)^302烷基、-(CH2)qNS02烷芳基、-(CH2)qNS02芳基、-(CH2)qNS02芳烷基、-(CH2)qNS02環(huán)烷基、-(CH2)qS02NH烷基、-(012、802>^烷芳基、-(0^2、802^芳基、-(。112、302:^11芳烷基、-(CH2)qS02NH環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基及雜芳基；m為0至4;n為0至4;各q可相同或不同，各自獨立地選自1至5;且r為l至4;其限制條件為在任何環(huán)中不存在兩個相鄰雙鍵，且當(dāng)?shù)?jīng)兩個烷基取代時，該兩個烷基可任選地;波此連接形成環(huán)。本發(fā)明也提供新穎式1化合物式l或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或酯，其中二表示單鍵或雙鍵，其限制條件為包含Z及Z'的環(huán)含有至少一個雙Z及Z'獨立地為N、N(—O)、NOH或NR3;R4、115及116各自獨立地選自由H、烷基、烷芳基、芳烷基、-CN、-CF3、卣烷基、環(huán)烷基、卣基、羥基烷基、-C(=0)N(R3())2、-C(二O)烷基、-OR30、-NR30S(=O)2R31、-N(R30)2、-0(1114)(尺15)乂111112及0組成的組，其限制條件為R4、R5及R6不全部同時為H;或R4、115及116各自連同其所示連接的碳原子一起獨立地為-(C=0);或115及116連同其所示連接的碳原子一起形成芳基或雜芳基環(huán)；X選自由N、O、烷基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基及雜環(huán)烯基組成的組；G為5員雜芳基或雜環(huán)烯基，其含有作為該雜芳基或雜環(huán)烯基中一部分的至少一個-C二N-部分基團，其中該雜芳基或雜環(huán)烯基任選地另外在環(huán)中含有(也即，作為環(huán)部分基團)一個或多個可相同或不同的部分基團，各自獨立地選自由N、N(—0)、O、S、S(二0)及S(二0)2組成的組，此外其中該雜芳基或雜環(huán)烯基環(huán)各自任選地獨立地在一個或多個環(huán)碳原子上被一個或多個119取代基取代，或在一個或多個環(huán)氮原子上被一個或多個W取代基取代，其中這種118及119取代基可相同或不同；1^及112獨立地不存在或存在，且若存在時各自獨立地選自由以下各基團組成的組H、烷基、烯基、羰基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、烷芳基、芳基烷基、芳基、氨基、烷氨基、甲脒基、曱酰氨基、氰基、脲、-CN,-N三CH,-NCN,-(CH2)qOH,-(CH2)qOR31,-(CH2)qNH2，-(CH2)qNHR31，-(CH2)qN(R31)2,-(CH2)qC(=0)NHR31,-(CH2)qS02R31,-(CH2)qNHS02R31,-(CH2)qS02NHR31,-C(二S)N(H)烷基、-:^(印-3(0)2-烷基、-N(H)C(-O)N(H)-烷基、-3(0)2烷基、-8(0)2:^(11)烷基、-3(0)2風(fēng)烷基)2、-S(0)2芳基、-C(-S)N(H)環(huán)烷基、-C(=0)N(H)NH2、-0(=0)烷基、-雜芳基、雜環(huán)基及雜環(huán)烯基；或者當(dāng)X為N時，N連同Ri及RS—起形成雜環(huán)基、雜芳基或-N^C(NH2)2;R選自由H、烷基、烷芳基、芳烷基、-CF3、鹵烷基、環(huán)烷基、鹵基、羥基、羥基烷基、-Q^O)N(R,2及-S02(R")組成的組；RS部分基團可相同或不同，各自獨立地選自由H、烷基、烯基、烷芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-(CH2)qOH,-(CH2)qOR31,-(CH2)qNH2,-(CH2)qNHR31,-(CH2)qC(=0)NHR31,-(CH2)qS02R31,-(CH2)qNS02R31,-(CH2)qC(=0)OR31,和-(CH2)qS02NHR31組成的組；R^部分基團可相同或不同，各自獨立地選自由H、烷基、烯基、烷芳基、芳基烷基、甲脒基、芳基、環(huán)烷基、氰基、雜芳基、雜環(huán)基、-C(=0)N(R3。)2、-C(=S)N(R3。)2、-0(=0)烷基、-(CH2)qOH，-(CH2)qOR31,-(CH2)qNH2,-(CH2)qNHR31,-(CH2)qC(=0)NHR31，-(CH2)qS02R31,-(CH2)qNS02R31,-(CH2)qS02NHR31,-N(R30)2，-N(R30)S(O2)R31，陽N(R30)C(=O)N(R30)2,畫OH，-OR30-S02(R31)，-SO2N(R30)2，=0和=S組成的組；R^部分基團可相同或不同，各自獨立地選自由烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基、烷芳基、芳基烷基、-C〇2H、-C(=O)N(R30)2、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-OH、-OR30、卣素、=〇及-。(=0)1131組成的組；R"部分基團可相同或不同，各自獨立地選自由烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、烷芳基、芳基烷基、甲酰胺、C02H、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、誦OH、誦OR30、卣素、二0及-C(K))R"組成的組；1112選自由H、烷基、-CN、-C(=O)N(R30)2、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31及-3(=0)21131組成的組；環(huán)D為具有0-4個獨立地選自O(shè)、S或N的雜原子的5員至9員環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基環(huán)，其中環(huán)D任選地經(jīng)l-5個獨立選擇的R^部分基團取代；R"與R"相同或不同，各自獨立地選自由H、烷基、烷芳基、雜芳基、陽CN、曙OH、-OR30、烷氨基、^(11)3(=0)2烷基及-:^(11)(:(=0)]^(11)烷基組成的組；或者R"與R"連在一起為K)、=S、=NH、二N(烷基)、-N(O烷基)、-N(OH)或環(huán)烷基；R"部分基團可相同或不同，各自獨立地選自由以下各基團組成的組H、烷基、烯基、烷芳基、炔基、烷氧基、烷氨基、烷基硫羧基、烷基雜芳基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、烷氧羰基、氨基烷基、曱脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、芳烷硫基、芳基、芳酰基、芳氧基、氰基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、曱?；㈦一?、鹵基、羥基、鹵烷氧基、鹵烷基、雜烷基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、羥基烷基、異羥肝酸基、硝基、-(CH2)qOH，-(CH2)qOR31,-(CH2)qNH2，-(CH2)qNHR31,-(CH2)qC(=0)NHR31，-(CH2)qS02R31,-(CH2)qNS02R31,-(CH2)qS02NHR31，-炔基C(R31)2OR31，-C(=0)R30,-C(=O)N(R30)2，-C(=NR30)NHR30,-C(=NOH)N(R30)2,-C(=NOR31)N(R30)2,-C(-O)OR30，-N(R30)2，-N(R30)C(=O)R31,-NHC(=O)N(R30)2,-N(R30)C(=O)OR31,-N(R30)C(=NCN)N(R30)2,-N(R30)C(=O)N(R30)SO2(R31)，-N(R30)C(=O)N(R30)2,-NR30S(=O)2R31,-N(R30)S(O)2N(R30)2，-OR30,-OC(=O)N(R30)2,-SR30,-SO2N(R30)2,-SO2(R31),-OS02(R31),和-OSi(R30)3;或者兩個R^部分基團連接在一起形成5員或6員芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)，其中該5員或6員芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)與環(huán)D稠合且該稠環(huán)任選地經(jīng)0-4個R"部分基團取代；R"部分基團可相同或不同，各自獨立地選自由以下各基團組成的組H、烷基、烯基、烷芳基、炔基、烷氧基、烷氨基、烷基硫羧基、烷基雜芳基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；⑼檠豸驶?、氨基烷基、曱脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、芳烷硫基、芳基、芳?；?、芳氧基、曱酰氨基、氰基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、曱酰基、胍基、囟素、卣烷基、卣烷氧基、雜烷基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、羥基烷基、異羥肝酸基(hydroxamate)、硝基、-(CH2)qOH，-(CH2)qOR31,-(CH2)qNH2,-(CH2)qNHR31,-(CH2)qC(=0)NHR31,-(CH2)qS02R31,-(CH2)qNS02R31,-(CH2)qS02NHR31,-炔基C(R")20R31,-C(=0)R30,-C(=O)N(R30)2,-C(=NR30)NHR30,-C(=NOH)N(R30)2.-C(=NOR31)N(R30)2,-C(=O)OR30，-N(R30)2,-N(R30)C(=O)R31,-NHC(=O)N(R30)2,-N(R30)C(=O)OR31,-N(R30)C(=NCN)N(R30)2,-N(R30)C(=O)N(R30)SO2(R31),-N(R30)C(=O)N(R30)2,-N(R30)SO2(R31),-N(R30)S(O)2N(R30)2,-OR30，-OC(=O)N(R30)2,-SR30,-SO2N(R30)2.-S02(R31)，-OS02(R31)，和-OSi(R30)3;Y選自由以下各基團組成的組-(CR13R13)r-,-CHR13C(=0)-,-(CHR13)rO-，-(CHR13)rN(R30)-,-C(=0)-，-C(-NR加)畫，-C(=N-OR30)-,-CH(C(=0)NHR30)-,CH-雜芳基-,-C(R13R13)rC(R13)=C(R13)-，-(CHR13)rC(=0)-和-(CHR13)rN(H)C(=0)-;或者Y為環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基，其中該環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基與環(huán)D稠合；R"部分基團可相同或不同，各自獨立地選自由以下各基團組成的組H、烷基、烷芳基、環(huán)烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基、螺烷基、-CN,-C02H,-C(=0)R30,-C(=O)N(R30)2,-(CHR30)qOH，-(CHR30)qOR31，-(CHR30)qNH2，-(CHR30)qNHR31,-(CH2)qC(=0)NHR31,-(CH2)qS02R31,-(CH2)qNS02R31,-(CH2)qS02NHR31'-NH2，-N(R30)2,-N(R30)C(=O)N(R30)2,-N(R30)SO2(R31),-OH，OR30,-SO2N(R30)2,和_S02(R31);R^部分基團可相同或不同，各自獨立地選自由以下各基團組成的組H、烷基、烷芳基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、CN、-(CH2)qOH、-(CH2)qO烷基、-(CH2)qO烷芳基、-(CH2)qO芳基、-((^12、0芳烷基、-(CH2)qC^、烷基、-(CH2)qNH2、-(012、1^11烷基、-(012、^[(烷基)2、-(CH2)qNH烷芳基、-(CH2)qNH芳基、-(CH2)qNH芳烷基、-(CH2)qNH環(huán)烷基、-(CH2)qC(=0)NPL^^、-(CH2)qC(=O)N0^i02、-(012、0;=0)1^11烷芳基、-(012、0;=0)]^11芳基、-(CH2)qCeO)NH芳烷基、-(012、。(=0)1^11環(huán)烷基、-(。!12、302烷基、-(012、302烷芳基、-(CH2)qS02芳基、-(CH2)qS02芳烷基、-(012、302環(huán)烷基、-(CH2)qNS02烷基、-(012、忖302烷芳基、-(CH2)qNS02芳基、-(CH2)qNS02芳烷基、-(CH2)qNS02環(huán)烷基、-(CH2)qS02NH烷基、-(CH2)qS02NH烷芳基、-(CH2)qS02NH芳基、-(CH2)qS02NH芳烷基、-(CH2)qS02NH環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基及雜芳基；R"部分基團可相同或不同，各自獨立地選自由以下各基團組成的組烷基、烷芳基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、-(CH2)qOH、-((:&、0烷基、-((^2、0烷芳基、-((3112、0芳基、畫(CH2)qO芳烷基、-(CH2)qO環(huán)烷基、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNH烷基、-(。112、^烷基)2、-(012、:^11烷芳基、-(CH2)qNH芳基、國(CH2)qNH芳烷基、國(CH2)qNH環(huán)烷基、-(CH2)qC(=0)NH烷基、-(012、0;=0)風(fēng)烷基)2、-(012、0;=0)]^1烷芳基、-(cH2)qc(=o)NH芳基、-(<3112、0:(=0)>^芳烷基、-(012、(:(=0^11環(huán)烷基、-(CH2)qso2烷基、-(CH2)qS02烷芳基、-((^2)(1802芳基、-(012)^02芳烷基、-(CH2)qS02環(huán)烷基、-(CH2)qNS02烷基、-(CH2)qNS02烷芳基、-(CH2)qNS02芳基、-(CH2)qNS02芳烷基、-(CH2)qNS02環(huán)烷基、-(CH2)qS02NH烷基、陽(CH2)qS02NH烷芳基、畫(CH2)qS02NH芳基、-(CH2)qS02NH芳烷基、-(012、302:^11環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基及雜芳基；m為0至4;n為0至4;各q可相同或不同，各自獨立J也選自l至5;且r為l至4;基取代時，該兩個烷基可任選地彼此連4妻形成環(huán)。術(shù)語"G表示含有至少一個-C-N-部分基團的5員雜芳基或雜環(huán)烯基環(huán)"意為G以非限制性方式表示諸如二氫咪唑、咪唑、二氬嗜唑、喁唑、二氫哺二唑、嗜二唑、二氫噻唑、噻唑、三唑、四峻及其類似物的部分基團。這些部分基團可任選地在環(huán)碳上經(jīng)一個或多個如上所述的R^基團取代，或在環(huán)氮上經(jīng)一個或多個如上所述的RS基團取代。術(shù)語"該雜芳基或雜環(huán)烯基環(huán)任選地另外在環(huán)上含有(也即，作為環(huán)部分基團)一個或多個可相同或不同的部分基團，各自獨立地選自由N、N(—0)、O、S、S(0)及S(02)組成的組"意為N、N(—0)、O、S、S(O)及S(0。作為環(huán)"原子"且并非作為取代基存在。本發(fā)明的另一特征為一種含有作為活性成份的至少一種式1或5的化合物以及至少一種醫(yī)藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑的醫(yī)藥組合物。本發(fā)明提供制備式1或5的化合物的方法，以及治療疾病的方法，例如治療(例如，減輕性療法、治愈性療法、預(yù)防性療法)(例如)發(fā)炎性疾病(例如，牛皮癉、發(fā)炎性腸病)、自身免疫疾病(例如，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥)、移植排斥(例如，同種異體移植排斥、異種移植排斥)、眼科炎癥或干眼癥、感染性疾病及肺瘤的某些疾病及病狀。本發(fā)明提供一種治療需要此治療的患者的CXCR3趨化因子介導(dǎo)疾病的方法，其包含向該患者給予治療有效量的至少一種式l化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或酯。本發(fā)明纟是供治療疾病的方法，例如治療(例如，減輕性療法、治愈性療法、預(yù)防性療法)諸如發(fā)炎性疾病(例如，牛皮痺、發(fā)炎性腸病)、自身免疫疾病(例如，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥)、移植排斥(例如，同種異體移植排斥、異種移植排斥)、感染性疾病以及癌癥及腫瘤、固定型藥滲、皮膚遲發(fā)型超敏反應(yīng)、眼科炎癥或干眼癥、I型糖尿病、病毒性腦膜炎及類結(jié)核型麻瘋的某些疾病及病狀，其包含給予(a)治療有效量的至少一種式1或5的化合物，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或酯，并行或相繼給予(b)至少一種選自由以下各物組成的組的藥物改變病情的抗風(fēng)濕藥物；非類固醇消炎藥物；COX-2選擇性抑制劑；COX-l抑制劑；免疫抑制劑(諸如環(huán)孢素及曱胺喋呤)；類固醇(包括皮質(zhì)類固醇，諸如糖皮質(zhì)類固醇)；PDEIV抑制劑、抗TNF-oc化合物、TNF-a-轉(zhuǎn)化酶(TACE)抑制劑、MMP抑制劑、細(xì)胞激素抑制劑、糖皮質(zhì)激素、其它趨化因子抑制劑(諸如CCR2及CCR5)、CB2-選擇性抑制劑、p38抑制劑、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑；消炎劑及治療劑。本發(fā)明也提供一種調(diào)節(jié)(抑制或促進)需要此療法的個體的炎癥反應(yīng)的方法。該方法包含給予治療有效量的化合物(例如，小有機分子)，其抑制或促進有需要的個體的哺乳動物CXCR3功能。也公開了一種抑制或阻斷需要此治療的患者的T細(xì)胞介導(dǎo)趨化性的方法，其包含向該患者給予治療有效量的式l、式5的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或酯。也公開了一種為需要此治療的患者治療發(fā)炎性腸病(諸如克隆氏病(Crohn'sdisease)、潰瘍性結(jié)腸炎)的方法，其包含向該患者給予治療有效量的至少一種式l、式5的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或酯。也公開了一種為需要此治療的患者治療發(fā)炎性腸病的方法，其包含向該患者給予治療有效量的(a)至少一種式l、式5的化合物，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或酯，并行或相繼給予(b)至少一種選自由以下各物組成的組的化合物柳氮石黃胺吡啶(sulfasalazine)、5-氨基水楊酸、石黃胺吡啶、抗TNF化合物、抗IL-12化合物、皮質(zhì)類固醇、糖皮質(zhì)激素、T細(xì)胞受體定向療法(諸如抗CD3抗體)、免疫抑制劑、甲胺喋呤、石克唑噤呤(azathioprme)及6-巰基噤p令。也公開了一種為需要此治療的患者治療移植排斥的方法，其包含向該患者給予治療有效量的至少一種式l、式5的化合物，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或酯。也公開了一種為需要此治療的患者治療移植排斥的方法，其包含向該患者給予治療有效量的(a)至少一種式l、式5的化合物，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或酯，并行或相繼給予(b)至少一種選自由以下各物組成的組的化合物環(huán)孢素A、FK-506、FTY720、P-干擾素、雷帕霉素(rapamycin)、霉酚酸酯、潑尼^^龍(prednisolone)、石克唑。票呤、環(huán)磷酰胺及抗淋巴細(xì)胞球蛋白。也公開了一種為需要此治療的患者治療多發(fā)性硬化癥的方法，該方法包含向該患者給予治療有效量的(a)治療有效量的至少一種式l、式5的化合物，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或酯，并行或相繼給予(b)至少一種選自由以下各物組成的組的化合物p-干擾素、乙酸格拉默(glatirameracetate)、皮質(zhì)類固醇、糖皮質(zhì)激素、甲胺喋呤、硫唑噪呤、米托蒽醌(mitoxantrone)、VLA-4抑制劑、FTY720、抗IL-12抑制劑及CB2選擇性抑制劑。也公開了一種為需要此治療的患者治療多發(fā)性硬化癥的方法，該方法包含向該患者給予治療有效量的(a)治療有效量的至少一種式l、式5的化合物，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或酯，并行或相繼給予(b)至少一種選自由以下各物組成的組的化合物甲胺喋呤、環(huán)孢素、來氟米特(leflunomide)、柳氮磺胺吡啶、皮質(zhì)類固醇、倍他米松(P隱methasone)、P誦干擾素、乙酸才各拉默、潑尼松(prednisone)、依那西普(etonercept)及因福利美(infliximab)。也公開了一種為需要此治療的患者治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法，該方法包含向該患者給予治療有效量的(a)至少一種式l、式5的化合物，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或酯，并行或相繼給予(b)至少一種選自由以下各物組成的組的化合物非類固醇消炎劑、COX-2抑制劑、COX-l抑制劑、免疫抑制劑、環(huán)孢素、曱胺喋呤、類固醇、PDEIV抑制劑、抗TNF-oc化合物、MMP抑制劑、皮質(zhì)類固醇、糖皮質(zhì)激素、趨化因子抑制劑、CB2選擇性抑制劑、半胱胺酸天冬胺酸蛋白酶(caspase)(ICE)抑制劑及其它種類的指示用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的化合物。也/>開了一種為需要此治療的患者治療牛皮痺的方法，該方法包含向該患者給予治療有效量的a)至少一種式l、式5的化合物，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或酯，并行或相繼給予(b)至少一種選自由以下各物組成的組的化合物免疫抑制劑、環(huán)孢素、甲胺喋呤、類固醇、皮質(zhì)類固醇、抗TNF-oc化合物、抗IL化合物、抗IL-23化合物、維生素A及D化合物及反丁烯二酸酯。也公開了一種為需要此治療的患者治療眼科炎癥(例如包括葡萄膜炎、后段眼內(nèi)炎癥、史格蘭氏癥候群(Sjogren'ssyndrome))或干眼癥的方法，該方法包含向該患者給予治療有效量的a)至少一種式l、式5的化合物，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或酯，并行或相繼給予(b)至少一種選自由以下各物組成的組的化合物免疫抑制劑、環(huán)孢素、甲胺喋呤、FK506、類固醇、皮質(zhì)類固醇及抗TNF-oc化合物。也公開了一種為需要此治療的患者治療選自由以下各疾病組成的組的疾病的方法發(fā)炎性疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、發(fā)炎性腸病、移植排斥、牛皮褲、固定型藥滲、皮膚遲發(fā)型超敏反應(yīng)、眼科炎癥(例如包括葡萄膜炎、后段眼內(nèi)炎癥及史格蘭氏癥候群)、類結(jié)核型麻瘋及癌癥，該方法包含向該患者給予有效量的至少一種式l、式5的化合物，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或酯。本發(fā)明也提供一種為需要此治療的患者治療選自由以下各疾病組成的組的疾病的方法發(fā)炎性疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、發(fā)炎性腸病、移植排斥、牛皮褲、固定型藥滲、皮膚遲發(fā)型超敏反應(yīng)及類結(jié)核型麻瘋、眼科炎癥、I型糖尿病、病毒性腦膜炎及癌癥，該方法包含向該患者給予有效量的(a)至少一種式l、式5的化合物，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或酯，并行或相繼給予(b)至少一種選自由以下各物組成的組的藥物改變病情的抗風(fēng)濕藥物；非類固醇消炎藥物；COX-2選擇性抑制劑；COX-l抑制劑；免疫抑制劑；類固醇；PDEIV抑制劑、抗TNF-oc化合物、MMP抑制劑、皮質(zhì)類固醇、糖皮質(zhì)激素、趨化因子抑制劑、CB2選擇性抑制劑、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑；消炎劑及治療劑。發(fā)明詳述4吾具有其賞通z吝、人且逸，丫現(xiàn)時是獨立的。盡管如此且除非另有規(guī)定，以下定義適用于整篇說明書及權(quán)利要求。化學(xué)名、通用名及化學(xué)結(jié)構(gòu)可互換用于描述相同結(jié)構(gòu)。除非另有說明，否則不論術(shù)語是單獨使用或與其它術(shù)語組合使用，這些定義均適用。因此，"烷基"的定義適用于"烷基"以及"羥基烷基"、"由烷基"、"烷氧基"等的"烷基"部分基團。如上文所用，且在整個說明書中，除非另有說明，下列術(shù)語應(yīng)理解為具有如下含義"?；?意為H-Q^O)-、烷基-C(二O)-、烯基-C(K))-、炔基-C(-O)-、環(huán)烷基-C(-O)-、環(huán)烯基-C(-O)-或環(huán)炔基-C(-O)-基團，其中各種基團是如先前所述。經(jīng)由羰基碳原子鍵結(jié)至母體部分基團。優(yōu)選?；械吞纪榛＿m合?；姆窍拗菩詫嵤├〞貂；⒁阴；?、丙酰基、2-甲基丙?；⒍□；碍h(huán)己酰基。"烯基"意為含有至少一個碳碳雙鍵且可為直鏈或支鏈且在鏈中包含約2至約15個碳原子的脂族烴基。優(yōu)選烯基在鏈中具有約2至約12個碳原子，且更優(yōu)選在鏈中具有約2至約6個碳原子。支鏈意為一個或多個諸如曱基、乙基或丙基的低碳烷基與直鏈烯基鏈相連。"低碳烯基"意為在鏈中具有約2至約6個碳原子，其可為直鏈或支鏈。烯基可經(jīng)一個或多個可相同或不同的取代基取代，各取代基獨立地選自由以下各基團組成的組烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、氰基、雜芳基、雜環(huán)基、氨基、氨基磺酰基、卣基、羧基、羧基烷基(非限制性實施例包括酯)、烷氧羰基、羥基烷基、羰基(非限制性實施例包括酮)、-(:(=0)雜環(huán)基、甲?；?非限制性實施例包括醛)、甲酰氨基(也即酰氨基、-C(=0)NH2)、-(3(=0)]^(烷基)2、-C(二O)NH(烷基)、-Q^O)N(環(huán)烷基)2、-Q^O)NH(環(huán)烷基)、-NHC(K))烷基、脲(例如■NH(C=0)NH2、-NH(C=0)NH(烷基)、-NH(C=0)NH(烷基)2、-NH(C=0)NH(雜芳基)、-NH(C=〇)NH(雜環(huán)基))、胍基、-NHC(=NCN)NH2、-NHC(二NCN)N(烷基)2、氨基曱?；?也即-C02NH2)、NHC(=0)0烷基、-C02N(烷基)2、-NHC(=0)NH-S(0)2烷基、-NHCeO)N(烷基)2-S(0)2烷基、-NH-S(0)2烷基、.NH-S(0)2雜芳基、-N(烷基)-S(0)2烷基、^11-3(0)2芳基、-:^(烷基)-3(0)2芳基、-NH-S(0)2NH2、-NH-S(0)2NH烷基、-NH-S(0)2N(烷基)2、烷基硫羧基、-S(0)2烷基、-S(0)2芳基、-03(0)2烷基、-OS(0)2芳基、磺酰基脲(非限制性實施例包括NHC(-S)NH烷基)。適合烯基的非限制性實施例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基及癸烯基。原子的^"族烴基:優(yōu)選烷^在鏈^中;有約1至約12個碳原子。更優(yōu)選烷基在鏈中含有約1至約6個碳原子。支鏈意為一個或多個諸如甲基、乙基或丙基的低碳烷基與直鏈烷基鏈相連。"低碳烷基"意為鏈中具有約1至約6個碳原子的基團，其可為直鏈或支鏈。烷基可經(jīng)一個或多個可相同或不同的取代基取代，各取代基獨立地選自由以下各基團組成的組烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、氰基、雜芳基、雜環(huán)基、氨基、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(環(huán)烷基)、-N(環(huán)烷基)2、-NH(芳基)、"N(芳基)2、-NH(雜芳基)、-N(雜芳基)2、-NH(雜環(huán)基)、N(雜環(huán)基)2、面基、羥基、羧基、羧基烷基(非限制性實施例包括酯)、烷氧羰基、羥基烷基、羰基(非限制性實施例包括酮)、-C(-O)雜環(huán)基、甲?；?、曱酰氨基(也即酰氨基、-C(=〇)NH2、-C(K))N(烷基)2、畫C(K))NH(烷基)、-(:(=0)1^(環(huán)烷基)2、-C(K))NH(環(huán)烷基))、-NHC(=0)烷基、曱脒基、酰肼基、氫草酰胺酸酯基、-NHC(=0)H、-NHC(-O)烷基、脲(例如-NH(C:0)NH2、-NH(C:O)NH(烷基)、-NH(C-0)NH(烷基)2、-NH(C=0)NH(雜芳基)、-NH(OO)NH(雜環(huán)基))、胍基、-NHC(=NCN)NH2、->^0(=:^0^)]^(烷基)2、氨基甲酰基(也即-C02NH2)、-NHC(=0)0烷基、-C02N(烷基)2、-NHC(=0)NH-S(0)2烷基、-:^1^:(=0)]^(烷基)-3(0)2烷基、-NH-S(0)2烷基、-NH-S(0)2雜芳基、-N(烷基)-S(0)2烷基、-NH-S(O:b芳基、^(烷基)-3(0)2芳基、-NH-S(0)2NH2、-NH-S(0)2NH烷基、-NH-S(0)2N(烷基)2、硫基、烷硫基、烷基硫羧基、-S(O)烷基、-S(0)2烷基、-S(0)2芳基、-03(0)2烷基、-08(0)2芳基、磺?；?非限制性實施例包括-NHC(-S)NH烷基)及OSi(烷基)3。適合烷基的非限制性實施例包括曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、庚基、壬基、癸基、氟甲基、三氟甲基及環(huán)丙基甲基。"烷基雜芳基"意為其中烷基是如先前所述且經(jīng)由雜芳基與母體部分基團鍵結(jié)的烷基-雜芳基-基團。"烷氨基"意為其中氮上的一個或多個氫原子由如上所定義的烷基置換的-NH2或-NH3+基團。經(jīng)由氮與母體鍵結(jié)。"烷芳基"意為其中烷基及芳基是如本文中所述的烷基-芳基-基團。優(yōu)選烷芳基包含低碳烷基。適合烷芳基的非限制性實施例包括鄰曱苯基、對甲苯基及二甲苯基。經(jīng)由芳基與母體部分基團鍵結(jié)。"烷硫基"意為其中烷基是如本文中所述的烷基-S-基團。適合烷硫基的非限制性實施例包括甲硫基、乙硫基、異丙硫基及庚硫基。經(jīng)由硫與母體部分基團鍵結(jié)。"烷基硫羧基"意為烷基-S-Q^O)0-基團。優(yōu)選基團為其中烷基為低碳烷基的基團。經(jīng)由羧基與母體部分基團鍵結(jié)。"烷基磺?；?意為烷基-S(0)2-基團。優(yōu)選基團為其中烷基為低碳烷基的基團。經(jīng)由磺?；c母體部分基團鍵結(jié)。"烷基亞磺?；?意為烷基-S(O)-基團。優(yōu)選基團為其中烷基為低碳烷基的基團。經(jīng)由亞磺酰基與母體部分基團鍵結(jié)。"炔基"意為含有至少一個碳碳參鍵且可為直鏈或支鏈且鏈中包含約2至約15個碳原子的脂族烴基。優(yōu)選炔基在鏈中具有約2至約12個碳原子，且更優(yōu)選在鏈中具有約2至約4個碳原子。支鏈意為一個或多個諸如曱基、乙基或丙基的低碳烷基與直鏈炔基鏈相連。"低碳炔基"意為在鏈中具有約2至約6個碳原子，其可為直鏈或支鏈。適合炔基的非限制性實施例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基及癸炔基。炔基可經(jīng)一個或多個可相同或不同的取代基取代，各取代基獨立地選自由以下各基團組成的組烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、氰基、雜芳基、雜環(huán)基、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(環(huán)烷基)、-N(環(huán)烷基)2、-NH(芳基)、-N(芳基h、-NH(雜芳基)、-N(雜芳基)2、-NH(雜環(huán)基)、N(雜環(huán)基)2、烷氧羰基、羥基烷基、羰基(非限制性實施例包括酮)、-C(-O)雜環(huán)基、曱酰氨基(也即酰氨基、-C(=0)NH2)、國C(K))N(烷基)2、-CtO)NH(烷基)、-。(=0)^[(環(huán)烷基)2、-C一O)NH(環(huán)烷基)、烷基Q^O)NH-、-NHCtO)烷基、脲(例如-NH(CK))NH2)、-NH(C-O)NH(烷基)、-NH(C二0)NH(烷基)2、-NH(C:O)NH(雜芳基)、隱NH(C二O)NH(雜環(huán)基)、-3(0)2烷基及-3(0)2芳基。"烷氧基"意為其中烷基是如先前所述的烷基-O-基團。適合烷氧基的非限制性實施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、庚氧基及甲基羥基。經(jīng)由醚氧與母體部分基團鍵結(jié)。"烷氧羰基"意為烷基-O-C(O)-基團。適合烷氧羰基的非限制實施例包括曱氧羰基及乙氧羰基。經(jīng)由羰基與母體部分基團鍵結(jié)。"氨基烷基"意為其中烷基是如先前所定義的胺-烷基-基團。優(yōu)選氨基烷基含有低碳烷基。適合氨基烷基的非限制性實施例包括氨基曱基及2-二曱基氨基-2-乙基。經(jīng)由烷基與母體部分基團鍵結(jié)。"曱脒基"意為-Q^NR)NHR基團。R基團定義為H、烷基、烷芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、氨基、酯、-NHS02烷基、-NHS02芳基、-NHCtO)NH烷基及-NH烷基。經(jīng)由碳與母體部分基團鍵結(jié)。"芳烷基"或"芳基烷基"意為其中芳基及烷基是如先前所述的芳基-烷基-基團。優(yōu)選芳烷基包含與芳基連接的低碳烷基。適合芳烷基的非限制性實施例包括千基、2-苯乙基及萘基甲基。經(jīng)由烷基與母體部分基團鍵結(jié)。"芳烯基"意為其中芳基及烯基是如先前所述的芳基-烯基-基團。優(yōu)選芳烯基含有低碳烯基。適合芳烯基的非限制性實施例包括2-苯乙烯基及2-萘基乙烯基。經(jīng)由烯基與母體部分基團鍵結(jié)。"芳烷硫基"意為其中芳烷基是如先前所述的芳烷基-S-基團。適合芳烷硫基的非限制性實施例為千基硫基。經(jīng)由硫與母體部分基團鍵結(jié)。"芳烷氧基"意為其中芳烷基是如上文所述的芳烷基-o-基團。經(jīng)由氧基與母體部分基團鍵結(jié)。"芳烷氧基羰基"意為芳烷基-o-c(-o)-基團。適合芳烷氧基羰基的非限制性實施例為千氧基羰基。經(jīng)由羰基與母體部分基團鍵結(jié)。"芳?；?意為其中芳基是如先前所述的芳基-c(o)-基團。經(jīng)由羰基與母體部分基團鍵結(jié)。適合基團的非限制性實施例包括苯曱?；發(fā)一萘甲酰基及2-萘甲?；?。"芳基"(有時縮寫為"Ar")意為包含約6至約14個碳原子、優(yōu)選約6至約10個碳原子的芳族單環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)。芳基可任選地經(jīng)一個或多個可相同或不同且如本文中所定義的"環(huán)系統(tǒng)取代基"取代。適合芳基的非限制實施例包括苯基及萘基。"芳氧基"意為其中芳基是如先前所述的芳基-O-基團。適合芳氧基的非限制實施例包括苯氧基及萘氧基。經(jīng)由醚氧與母體部分基團鍵結(jié)。"芳基磺酰基"意為芳基-S(0)2-基團。經(jīng)由磺?；c母體部分基團鍵結(jié)。"芳基亞磺酰基"意為芳基-S(O)-基團。經(jīng)由亞磺酰基與母體部分基團鍵結(jié)。"芳硫基"意為其中芳基是如先前所述的芳基-S-基團。適合芳硫基的非限制實施例包括苯硫基及萘硫基。經(jīng)由硫與母體部分基團鍵結(jié)。"羧基烷基"意為烷基-c(o)o-基團。經(jīng)由羧基與母體部分基團鍵結(jié)。氨基甲酸酯及脲取代基是指分別具有與酰胺相鄰的氧及氮的基團，代表性氨基曱酸酯基及脲取代基包括以下基團HCV丫s)《丫"環(huán)烷基"意為包含約3至約10個碳原子、優(yōu)選約5至約10個碳原子的非芳族單環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)。優(yōu)選環(huán)烷基環(huán)含有約5至約7個環(huán)原子。環(huán)烷基可任選地經(jīng)一個或多個可相同或不同且如上文所定義的"環(huán)系統(tǒng)取代基"取代。適合單環(huán)環(huán)烷基的非限制實施例包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基及其類似基團。適合多環(huán)環(huán)烷基的非限制性實施例包括l-十氫萘、降水片基、金剛烷基及其類似基團。"環(huán)烯基"意為含有至少一個碳碳雙鍵的包含約3至約10個碳原子、優(yōu)選約5至約10個碳原子的非芳族單環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)。優(yōu)選環(huán)烯基環(huán)含有約5至約7個環(huán)原子。環(huán)烯基可任選地經(jīng)一個或多個可相同或不同且如上文所定義的"環(huán)系統(tǒng)取代基"取代。適合單環(huán)環(huán)烯基的非限制性實施例包括環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基及其類似基團。適合多環(huán)環(huán)烯基的非限制實施例為降水片烯基。術(shù)語''環(huán)烯基"另外意為諸如環(huán)丁烯二酮、環(huán)戊埽酮、環(huán)戊烯二酮及其類似物的部分基團。"鹵素"(或鹵基)意為氟、氯、溴或碘。優(yōu)選為氟、氯及溴。"卣烷基"意為其中烷基上的一個或多個氬原子經(jīng)上文所定義的卣基置換的如上文所定義的烷基。非限制性實施例包括三氟曱基、2,2,2-三氟乙基、2-氯丙基及其類似基團。"雜芳基"意為包含約5至約14個環(huán)原子、優(yōu)選約5至約10個環(huán)原子的芳族單環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)，其中一個或多個環(huán)原子為碳以外的元素，例如單獨或組合的氮、氧或硫。優(yōu)選雜芳基含有約5至約6個環(huán)原子。"雜芳基"可任選地經(jīng)一個或多個可相同或不同且如本文所定義的"環(huán)系統(tǒng)取代基"取代。雜芳基根名的前的前綴氮雜、哺或p塞意為分別存在作為環(huán)原子的至少一個氮、氧或硫原子。雜芳基的氮原子或硫原子可任選地氧化為相應(yīng)N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。適合雜芳基的非限制性實施例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、異喁唑基、異p塞唑基、夢惡唑基、p塞峻基、口比峻基、咬咱基、口比咯基、p比哇基、三唑基、1,2,4-噻二唑基、噠。秦基、喹喔啉基、酞。秦基、咪峻并[l,2-a]口比啶基、咪唑并[2,l-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮雜吲哚基、苯并咪唑基、苯并漆吩基、p奎啉基、n米唑基、p塞吩并吡。定基、壹唑啉基、47P塞吩并嘧咬基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并氮雜吲哚基、1,2,4-三嗪基、苯并噻唑基及其類似基團。"雜環(huán)烯基"意為包含約5至約14個環(huán)原子、優(yōu)選約5至約10個環(huán)原子的部分不飽和單環(huán)或部分不飽和多環(huán)系統(tǒng)，其中一個或多個環(huán)原子為碳以外的元素，例如單獨或組合的氮、氧或硫。優(yōu)選雜環(huán)烯基含有約5至約6個環(huán)原子及l(fā)-3個雙鍵。優(yōu)選雜環(huán)烯基也含有作為環(huán)部分基團的至少一個-C二N。"雜環(huán)烯基"可任選地經(jīng)一個或多個可相同或不同且如本文所定義的"環(huán)系統(tǒng)取代基"取代。雜環(huán)烯基根名的前的前綴氮雜、嗜或噻意為分別存在作為環(huán)原子的至少一個氮、氧或硫原子。雜芳基的氮原子或;危原子可任選地氧化為相應(yīng)N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。適合雜環(huán)烯基的非限制性實施例包括二氫咪唑、二氫嗜唑、二氫嗜二唑、二氬p塞唑及其類似基團。"雜環(huán)基"(或雜環(huán)烷基)意為包含約3至約10個環(huán)原子、優(yōu)選約5至約IO個環(huán)原子的非芳族飽和單環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)，其中一個或多個環(huán)系統(tǒng)中的原子為碳以外的元素，例如單獨或組合的氮、氧或硫。優(yōu)選雜環(huán)基含有約5至約6個環(huán)原子。雜環(huán)基根名的前的前綴氮雜、喁或噻意為分別存在作為環(huán)原子的至少一個氮、氧或硫原子。雜環(huán)基可任選地經(jīng)一個或多個可相同或不同且如本文所定義的"環(huán)系統(tǒng)取代基"取代。雜環(huán)基的氮原子或硫原子可任選地氧化為相應(yīng)N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。適合單環(huán)雜環(huán)基環(huán)的非限制性實施例包括哌啶基、吡咯烷基、哌。秦基、嗎啉基、嗜唑烷基、咪唑烷基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、1,3-二氧戊環(huán)基、1,4-二嗜烷基、四氳呋喃基、四氫瘞吩基、四氫辟u代嗛喃基及其類似基團。也包括包含約3至約10個環(huán)原子、優(yōu)選約5至約10個環(huán)原子的環(huán)系統(tǒng)，其中一個或多個環(huán)系統(tǒng)中的原子為碳以外的元素，例如單獨或組合的氮、氧或硫原子且其含有至少一個碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵。在環(huán)系統(tǒng)中不存在相鄰氧及/或硫原子。適合單環(huán)氮雜雜環(huán)(也即，氮雜雜環(huán)基)基團的非限制性實施例包括l,2,3,4-四氫吡啶、1，2-二氫p比咬基、1,4-二氫吡啶基、1,2,3,6-四氳吡啶、1,4,5,6-四氳嘧啶、二氫-2-他咯啉基、二氳-3-吡咯啉基、二氫-2-咪唑啉基、二氫-2』比唑啉基、二氫_4,5-三唑基及其類似基團。適合氧雜雜環(huán)(也即，氧雜雜環(huán)基)基團的非限制性實施例包括3,4-二氫-2H-吡喃、二氫呋喃基、氟二氫呋喃基及其類似基團。適合多環(huán)氧雜雜環(huán)基的非限制性實施例為7-氧雜雙環(huán)48[2.2.1]庚烯基。適合單環(huán)硫雜雜環(huán)(也即，硫雜雜環(huán)基)環(huán)的非限制性實施例包括二氫噻吩基、二氫硫代吡喃基及其類似基團。"雜芳烷基"意為其中雜芳基及烷基是如先前所述的雜芳基-烷基-基團。優(yōu)選雜芳烷基含有低碳烷基。適合芳烷基的非限制性實施例包括吡啶基甲基、2-(呋喃-3-基)乙基及喹啉-(3-基)甲基。經(jīng)由烷基與母體部分基團鍵結(jié)。"雜芳烯基"意為其中雜芳基及烯基是如先前所述的雜芳基-烯基-基團。優(yōu)選雜芳烯基含有低碳烯基。適合雜芳烯基的非限制性實施例包括2-(吡啶-3-基)乙烯基及2-(奮啉-3-基)乙烯基。經(jīng)由烯基與母體部分基團鍵結(jié)。"羥基烷基"意為其中烷基是如先前所定義的HO-烷基-基團。優(yōu)選羥基烷基含有低碳烷基。適合羥基烷基的非限制實施例包括羥基甲基及2-羥基乙基。經(jīng)由烷基與母體部分基團鍵結(jié)。"異羥將酸基(hydroxamate)"意為烷基-Q^O)NH-0-基團。經(jīng)由氧基與母體部分基團鍵結(jié)。"環(huán)系統(tǒng)取代基"意為連接至芳族或非芳族環(huán)系統(tǒng)的取代基，其(例如)置換環(huán)系統(tǒng)上可用的氫。環(huán)系統(tǒng)取代基可相同或不同，各自獨立地選自由以下各基團組成的組H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳酰基、芳氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜環(huán)基、烷芳基、烷基雜芳基、芳烷基、芳烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、氨基、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(環(huán)烷基)、-N(環(huán)烷基)2、-NH(芳基)、-N(芳基)2、-NH(雜芳基)、-N(雜芳基;h、-NH(雜環(huán)基)、N(雜環(huán)基)2、卣基、羥基、羧基、羧基烷基(非限制性實施例包括酯)、氰基、烷氧羰基、羥基烷基、羰基(非限制性實施例包括酮)、-0=0)雜環(huán)基、曱?；?非限制性實施例包括醛)、甲酰氨基(也即酰氨基、-C(=0)NH2)、-(3(=0^(烷基)2、-C(-O)NH(烷基)、-C(K))N(環(huán)烷基)2、-C(O)NH(環(huán)烷基)、烷基C(O)NH-、-甲脒基、酰肼基、氬草酰胺酸酯基、-NHC(=〇)H、-NHC(O)烷基、脲(例如-NH(C二0)NH2)、-NH(OO)NH(烷基)、-NH(OO)NH(烷基)2、-NH(C=0)NH(雜芳基)、-NH(C=〇)NH(雜環(huán)基)、胍基、-NHC(=NCN)NH2、-NHC(=NCN)N0^iO2、氨基曱?；?也即-C02NH2)、-NHC(=0)0烷基、-C02N(烷基)2、-NHC(=0)NH-S(0)2烷基、-NHC^O)N(烷基)2-S(0)2烷基、-NH-S(0)2烷基、^^1-3(0)2雜芳基、-N(烷基)-S(0)2烷基、->111-3(0)2芳基、-:^(烷基)-3(0)2芳基、-NH-S(〇)2NH2、國NH-S(0)2NH烷基、-:^11-3(0)2:^(烷基)2、硫基、烷基硫羧基、-S(0)2烷基、-3(0)2芳基、-03(0)2烷基、-os(o;b芳基、磺?；?非限制性實施例包括-NHC^S)NH烷基)及OSi(烷基)3。"螺烷基"意為其中烷基的兩個碳原子與母體分子基團的一個碳原子連接進而形成具有3至11個原子的碳環(huán)或雜環(huán)的亞烷基。代表性結(jié)構(gòu)包括:諸如以下的實施例本發(fā)明的螺烷基可任選地經(jīng)一個或多個環(huán)系統(tǒng)取代基取代，其中"環(huán)系統(tǒng)取代基"是如本文中所定義。"環(huán)系統(tǒng)取代基"也意為具有3至7個環(huán)原子的環(huán)，環(huán)原子中可含有1或2個雜原子，所述環(huán)通過同時取代芳基、雜芳基、雜環(huán)基環(huán)上的兩個環(huán)氫原子而與該芳基、雜芳基或雜環(huán)基環(huán)連接。非限制性實施例包括術(shù)語"任選地經(jīng)取代"意為在一個或多個可用位置上經(jīng)特定基團或部分基團選擇性取代。關(guān)于化合物中部分基團(非限制性實施例包括取代基、基團或環(huán))的數(shù)目，除非另外定義，否則短語"一個或多個"及"至少一個"意為可存在如化學(xué)上所允許的多個部分基團，且此等部分基團的最大數(shù)目的確定在本領(lǐng)域技術(shù)人員的知識范圍內(nèi)。優(yōu)選存在1至3個取代基，或更優(yōu)選1至2個取代基，其中在對位上存在至少一個。如本文中所用，術(shù)語"組合物"意欲涵蓋包含指定量的指定成份的產(chǎn)物，以及直接或間接得自指定量的指定成份的組合的任何產(chǎn)物。作為鍵的直線——通常指示可能異構(gòu)體的混合物或其中的任一種異構(gòu)體，非限制性實施例包括含有(R)-及(S)-立體化學(xué)。舉例而言,意謂含有虛線(…-)表示可選鍵。畫入環(huán)系統(tǒng)中的線，諸如:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>指示所示線(鍵)可與任何可取代環(huán)原子連接，非限制性實施例包括碳、氮及硫環(huán)原子。如本領(lǐng)域中所熟知，除非另有說明，自特定原子伸出的鍵(其中未描述該鍵末端的部分)指示經(jīng)由該鍵與原子鍵結(jié)的曱基。舉例而言也應(yīng)注意有i定本文的正文、流程、實施例、結(jié)構(gòu)式及任何表中的具有不飽和價數(shù)的任何雜原子具有使價數(shù)飽和的一個或多個氫原子。本文中也涵蓋本發(fā)明化合物的前藥及溶劑化物。如本文中所用，術(shù)語"前藥"表示作為藥物前驅(qū)物的化合物，其在給予受檢者后經(jīng)歷由代謝或化學(xué)過程所引起的化學(xué)轉(zhuǎn)化而產(chǎn)生式l、式5的化合物或其鹽及/或溶劑化物。關(guān)于前藥的論述提供于T.Higuchi及V.Stella,尸ro-^wgswMve/De/z群yS，e臘(1987),A.C.S.SymposiumSeries的第14巻，及Worevez-w力/eCar/eryZ)rwgZ)esz'gw，(1987)EdwardB.Roche編，AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress中,該兩者均以引用的方式并入本文中。"代謝結(jié)合物"(例如，可經(jīng)歷可逆轉(zhuǎn)化變?yōu)槭?或式5的化合物的葡萄糖苦酸及石危酸鹽)涵蓋于本申請中。"有效量"或"治療有效量''意欲描述可有效拮抗0乂013且因此在適合患者中產(chǎn)生所需治療效應(yīng)的本發(fā)明的化合物或組合物的量。"哺乳動物"意為人類及其它哺乳動物。"患者"包括人類與動物。"溶劑化物"意為本發(fā)明的化合物與一個或多個溶劑分子的物理性締合。此物理性締合涉及不同程度的離子及共價鍵結(jié)(包括氫鍵結(jié))。在某些情況下，例如在一個或多個溶劑分子并入結(jié)晶固體的晶格中時，溶劑化物將能夠分離。"溶劑化物"涵蓋溶液相與可分離的溶劑化物。適合溶劑化物的非限制實施例包括乙醇化物、甲醇化物及其類似物。"水合物"為其中溶劑分子為H20的溶劑化物。一般而言，溶劑化形式與非溶劑化形式相當(dāng)且意欲涵蓋于本發(fā)明的范疇內(nèi)。式1或式5的化合物可形成鹽，也在本發(fā)明的范疇內(nèi)。除非另有說用的術(shù)語"鹽"表示與無機酸及/或有才幾酸形成的酸式鹽，以及與無機石咸及/或有機堿形成的堿式鹽。另外，當(dāng)式1或5的化合物同時含有諸如(但不限于)p比啶或咪唑的堿性部分基團與諸如(但不限于)羧酸的酸性部分基團時，可形成兩性離子("內(nèi)鹽")且其包括于如本文所用的術(shù)語"鹽"內(nèi)。醫(yī)藥學(xué)上可接受(非限制性實施例包括無毒、生理學(xué)上可接受)的鹽優(yōu)合物與二定量(諸如等i):酸或堿在諸如鹽口沉淀于其中的;質(zhì)^或水性介質(zhì)中反應(yīng)而形成，接著將其凍干。一般認(rèn)為適于由堿性(或酸性)醫(yī)藥化合物形成醫(yī)藥學(xué)上可用的鹽的酸(及堿)論述于(例如)S.Berge等人，Jowrwa/q/"尸/zarmacei^z'c"/Sc/ewces(1977)66(1)1-19;P.Gould,/她ma"o腦/丄。/尸/zar層cewto"(1986)33201-217;Anderson等人，T7ze尸ra"iceo/Me(iZci憩/C72emz'*_y(1996),AcademicPress,NewYork;TTzeOnwgeSooA(Food&DrugAdministration,Washington,D.C.,在其網(wǎng)力占上)；及P.HeinrichStahl,CamilleG.Wermuth(編)，T/a/^ZwoA尸/za濯acew"'ca/5"a紋'/Vo/eWes，5Wec/7'o",awt/仏e,(2002)Int'l.UnionofPureandAppliedChemistry,第330-331頁中。此等乂>開了內(nèi)容以引用的方式并入本文中。例示性酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯曱酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氬鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、擰檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦^^黃酸鹽、環(huán)戊丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、曱烷磺酸鹽、曱基硫酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙堿酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、石黃酸鹽(諸如本文所提及的磺酸鹽)、酒石酸鹽、石危氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽及其類似鹽。例示性》咸式鹽包括銨鹽；》咸金屬鹽，諸如鈉鹽、鋰鹽及4甲鹽；石咸土金屬鹽，諸如鈣鹽及4美鹽；鋁鹽；鋅鹽；與諸如千星(benzathine)、二乙胺、二環(huán)己胺、海卓胺(hydrabamine)(與N,N-雙(脫氫松香基)乙二胺形成)、N-甲基-D-葡糖胺、N-曱基-D-葡糖酰胺、叔丁胺、哌嗪、苯基環(huán)己胺、膽堿、緩血酸胺的有機堿(例如有機胺)形成的鹽；及與諸如精胺酸、賴胺酸及其類似物的氨基酸形成的鹽。堿性含氮基團可經(jīng)諸如以下各物的試劑四級化低碳烷基卣化物(非限制性實施例包括曱基、乙基、丙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物)、硫酸二烷酯(非限制性實施例包括硫酸二曱酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯及硫酸二戊酯)、長鏈卣化物(非限制性實施例包括癸基、月桂基、十四烷基及十八烷?；然?、溴化物及碘化物)、芳烷基面化物(非限制性實施例包括節(jié)基及苯乙基溴化物)及其它試劑。所有這種酸式鹽及堿式鹽均意欲作為本發(fā)明范疇內(nèi)的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽且認(rèn)為所有酸式鹽及堿式鹽與達(dá)成本發(fā)明目的的相應(yīng)化合物的游離形式等效。本發(fā)明化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的酯包括以下組(1)通過羥基的酯化而獲得的羧酸酯，其中該酯基的羧酸部分基團的非羰基部分基團選自直鏈或支鏈烷基(例如，乙酰基、正丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如，甲氧基曱基)、芳烷基(例如，千基)、芳氧基烷基(例如，苯氧基曱基)、芳基(例如，任選地經(jīng)(例如)鹵素、d—4烷基或d—4烷氧基或氨基取代的苯基)；(2)磺酸酯，諸如烷基磺酰基或芳烷基磺酰基(例如，曱烷磺?；?；(3)氨基酸酯(例如，L-纈胺?；騆-異白胺?；?；(4)膦酸酯及(5)單磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯。磷酸酯可進一步經(jīng)(例如)Ci-20醇或其反應(yīng)性衍生物或經(jīng)2,3-二(C6—24)?；视王セ?。式1或5的化合物及其鹽、溶劑化物、酯及前藥可以其互變異構(gòu)形式(例如，呈酰胺或亞氨基醚形式)存在。本文中涵蓋所有這種互變異構(gòu)形式作為本發(fā)明的部分。本發(fā)明的化合物的所有立體異構(gòu)體(例如，幾何異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體及其類似物)(包括這種化合物的鹽、溶劑化物、酯及前藥以及這種前藥的鹽、溶劑化物及酯的立體異構(gòu)體)，諸如可因各種取代基上的不對稱碳而存在的立體異構(gòu)體，包括對映異構(gòu)形式(其甚至可在無不對稱碳下存在)、幾何異構(gòu)形式、滯轉(zhuǎn)異構(gòu)體及非對映異構(gòu)形式均涵蓋于本發(fā)明的范疇內(nèi)。本發(fā)明的化合物的個別立體異構(gòu)體可(例如)大體上不含其它異構(gòu)體，或可(例如)以外消旋體的形式或與所有其它或其它選定的立體異構(gòu)體摻合。本發(fā)明的手性中心可具有由IUPAC1974標(biāo)準(zhǔn)所定義的S或R構(gòu)型。術(shù)語"鹽"、"溶劑化物"、"前藥"及其類似物的用途意欲同等適用于本發(fā)明化合物的對映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、外消旋體或前藥的鹽、溶劑化物、酯及前藥。也應(yīng)注意在整篇說明書及其隨附權(quán)利要求中，除非上下文指示為一鍵，否則假定具有不飽和價數(shù)的任何式、化合物、部分基團或化學(xué)圖式具有使價數(shù)飽和的氫原子。在一實施方案中，本發(fā)明公開了具有CXCR3拮抗活性的式1或5的化合物，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的衍生物，其中各種定義在上文中給出。在本發(fā)明的另一實施方案中，在式l中，Z及Z'獨立地為N或NR3。在另一實施方案中，在式l中，Z為N,且Z'為N或NR3。在另一實施方案中，在式l中，W為烷基或環(huán)烷基。在另一實施方案中，在式l中，R為甲基或環(huán)丙基。在另一實施方案中，在式l中，R"選自由H、鹵基、烷基、卣烷基、烷氧基、卣烷氧基及-Q^O)N(R")2組成的組，其中各R"獨立地為H或烷基，或其中R"連同其所示連接的碳原子一起為-C(=〇)-。在另一實施方案中，在式l中，R4選自由H、F、Cl、烷基、CF3、-O烷基、-OCF3及-C(K))N(H)烷基組成的組；或其中R"連同其所示連接的碳原子一起為-0;=0)。在另一實施方案中，在式l中，R4選自由H、Cl、CF3及-C(K))N(H)烷基組成的組；或其中R"連同其所示連接的碳原子一起為-C(K))。54在另一實施方案中，在式l中，115及116獨立地選自由H、鹵基、烷基、卣烷基、烷氧基、囟烷氧基、-C(=0)N(R3())2及G組成的組，其中各R"獨立地為H或烷基，或其中115及116連同其所示連接的碳原子一起為芳基或雜芳基。在另一實施方案中，在式l中，RS及R^蟲立地選自由H、鹵基、烷基、卣烷基、烷氧基、卣烷氧基、-(:(=0)]^(113())2及0組成的組，其中各R^獨立地為H或烷基，或其中115及116連同其所示連接的碳原子一起為雜芳基。在另一實施方案中，在式l中，RS及R^蟲立地選自由H、F、-CH3、-CF3、-OH、-OCH3、-OCF3、陽C(K))NHCH2隱芳基、嗜唑、瘞哇及哺二唑組成的組，其中-Q^O)NHCH2-芳基的"芳基"部分基團及該嘈、唑、噻唑及哺二唑各自任選地被取代；或其中115及116連同其所示連接的碳原子一起為吡啶基或咪唑基，其各自任選地被取代。在另一實施方案中，在式l中，115及116獨立地選自由H、-CH3、-CF3及-C(M3)NHCH2-芳基組成的組，其中該芳基任選地被取代；或其中R5及R6連同其所示連接的碳原子一起為吡啶基或咪唑基，其各自任選地被取代。在另一實施方案中，在式l中，m為1。在另一實施方案中，在式l中，R"為烷基。在另一實施方案中，在式l中，R^為曱基或乙基。在另一實施方案中，在式l中，n為0。在另一實施方案中，在式l中，R^為H。在另一實施方案中，在式l中，Y選自由-(CR"R"X-及-C(K))-組成的組。在另一實施方案中，在式l中，Y為-CH2-或-C(-0)-。在另一實施方案中，在式1中，環(huán)D為具有1-2個N原子的5員至9員芳基或雜芳基環(huán)，其中該環(huán)D任選地被l-5個獨立地選自由鹵基、氰基、烷基、羥基、卣烷基、烷氧基、囟烷氧基、-C(=0)N(R3Q)2、-NR3GS(=0)2R31及-N(R,2組成的組的R^部分基團取代。在另一實施方案中，在式l中，環(huán)D為苯基或吡啶基，其中環(huán)D任選地被l-2個獨立地選自由F、Cl、-CN、-OH、烷基、-CF3、-O烷基、-OCF3、-CtO)NH烷基、-:^112及^1^(=0)2烷基組成的組的112()部分基團取代。在另一實施方案中，在式l中，環(huán)D為苯基或吡啶基，其中環(huán)D任選地被l-2個獨立地選自由F、Cl、-CN、-CF3、-0。？3及-;^112組成的組的R^部分基團取代。在另一實施方案中，在式l中Z為N,且Z'為N或NR;W為烷基或環(huán)烷基；W選自由H、囟基、卣烷基及-C(二0)N(R")2組成的組，其中各R30獨立地為H或烷基，或其中R"連同其所示連接的碳原子一起為-C(=0)-;115及116獨立地選自由H、烷基、卣烷基及-C(K))N(R")2組成的組，其中各R"獨立地為H或烷基，或其中RS及R"連同其所示連接的碳原子一起為雜芳基；R"為烷基；m為1;n為0;R!2為H;Y選自由-(CR"R")r-及-C(K))-組成的組；環(huán)D為具有1-2個N原子的5員至9員芳基或雜芳基環(huán)，其中該環(huán)D未經(jīng)取代或經(jīng)l-5個獨立地選自由由基、氰基、烷基、羥基、卣烷基、烷氧基、卣烷氧基、-C(=O)N(R30)2、-NR30S(K))2R"及-N(R3o)2組成的組的R^部分基團取代。在另一實施方案中，在式l中Z為N，且Z'為N或NR3;W為烷基或環(huán)烷基；R4選自由H、F、Cl、烷基、CF3、-O烷基、-OCF3及-C(=0)NH烷基組成的組；或其中114連同其所示連接的碳原子一起為-C(=0);R5及R6獨立地選自由H、F、-烷基、-CF3、-OH、-O烷基、-OCF3、-C(K))NHCH2-芳基及G組成的組；其中該芳基任選地經(jīng)取代；或其中115及116連同其所示連接的碳原子一起為吡啶基或咪唑基，其各自任選地經(jīng)取代；R^為烷基；Y為-CH2-或-Q^O)-;且環(huán)D為苯基或吡啶基，其中環(huán)D為苯基或吡啶基，其中環(huán)D任選地經(jīng)1畫2個獨立地選自由F、Cl、-CN、國OH、烷基、CF3、-O烷基、-OCF3、-C(二O)NH烷基、-:^112及-:^1^(=0)2烷基組成的組的112()部分基團取代。在另一實施方案中，在式l中Z為N,且Z'為N或NR3;R"為曱基或環(huán)丙基；W選自由H、Cl、-03及-(3(=0)>^烷基組成的組；或其中W連同其所示連接的碳原子一起為-C(=0);R5及R6獨立地選自由H、烷基、-CF3、-C(-0)NHCH2-芳基、夢惡唑、逸峻及喏二唑組成的組，其中該芳基、噶唑、p塞唑及嗜二唑各自任選地經(jīng)取代；或其中115及116連同其所示連接的碳原子一起為吡啶基或咪唑基，其各自任選地經(jīng)取代；R^為烷基；Y為-CH2-或-Q^O)-;且環(huán)D為苯基或吡啶基，其中環(huán)D為苯基或吡啶基，其中環(huán)D任選地經(jīng)l-2個獨立地選自由F、Cl、CH3、-CN、-CF3、-OCF3及-NH2組成的組的R^部分基團取代。在另一實施方案中，式1化合物由結(jié)構(gòu)式2表示式2或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或酯。在另一實施方案中，式1化合物是由結(jié)構(gòu)式3表示:或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或酯。在另一實施方案中，上述式3化合物是由式4表示<image>imageseeoriginaldocumentpage58</image>或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或酯。在另一實施方案中，式l化合物選自由以下各化合物組成的組:或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。在另一實施方案中，式l化合物選自由以下各化合物組成的組:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。在另一實施方案中，本發(fā)明提供一種式5化合物:或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或酯，其中RS選自由h、烷基、烷芳基、芳烷基、-cf3、囟烷基、環(huán)烷基、卣基、羥基、鞋基烷基、-0=0戸(113())2及-302(1131)組成的組；W選自由h、烷基、烷芳基、芳烷基、-cn、cf3、卣烷基、環(huán)烷基、面基、羥基烷基、-c(=o)n(r30)2、《(=0)烷基、-or30、-nr30s(=o)2r31、-n(r3q)2、-(:(1114)(1115)-乂111112及0組成的組；x選自由n、o、烷基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基及雜環(huán)烯基組成的組；g為5員雜芳基或雜環(huán)烯基，其含有作為該雜芳基或雜環(huán)烯基中一部分的至少一個-c二n-部分基團，其中該雜芳基或雜環(huán)烯基任選地另外在環(huán)中含有(也即，作為環(huán)部分基團)一個或多個可相同或不同的部分基團，其各自獨立地選自由n、n(—o)、o、s、s(二0)及s(-0)2組成的組，此外其中該雜芳基或雜環(huán)晞基環(huán)各自任選地獨立地在一個或多個環(huán)碳原子上經(jīng)一個或多個119取代基取代，或在一個或多個環(huán)氮原子上經(jīng)一個或多個rS取代基取代，其中這種118及119取代基可相同或不同；r^及r獨立地不存在或存在，且若存在時各自獨立地選自由以下各基團組成的組h、烷基、烯基、羰基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、烷芳基、芳基烷基、芳基、氨基、烷氨基、甲脒基、甲酰氨基、氰基、脲、-cn、-(十)N三CH、=NCN、-(CH2)qOH、-(CH^OR"、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2、-(CH2)qC(=0)NHR31、-(CH2)qS02R31、-(CH2)qNHS02R31、-(CH2)qS02NHR31、-CtS)N(H)烷基、-N(H)-S(0)2-烷基、-N(H)CtO)N(H)-烷基、-8(0)2烷基、-8(0)2^[(1)烷基、-S(0)2N(^^基)2、-S(0)2芳基、-C(-S)N(H)環(huán)烷基、-C(=0)N(H)NH2、-C(二O)烷基、-雜芳基、雜環(huán)基及雜環(huán)烯基；或者當(dāng)X為N時，該N連同R^及RS—起形成雜環(huán)基、雜芳基或-NK:(NH2)2;RS部分基團可相同或不同，各自獨立地選自由H、烷基、烯基、烷芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR3i、_(CH2)qNH2、_(CH2)qNHR31、_(CH2)qC(=0)NHR31、-(CH2)qS02R31、-(CH2)qNS02R31、-(CH2)qC(=0)OR3l(CH2)qS02NHR31組成的組；W部分基團可相同或不同，各自獨立地選自由H、烷基、烯基、烷芳基、芳基烷基、甲脒基、芳基、環(huán)烷基、氰基、雜芳基、雜環(huán)基、-C(=0)N(R3°)2、-C(=S)N(R3G)2、-C(-O)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(=0)NHR31、-(CH2)qS02R31、-(CH2)qNS〇2R31、-(CH2)qS02NHR31、-N(R30)2、-N(R30)S(O2)R31、-N(R30)C(=O)N(R30)2、-OH、-OR30、-S02(R31)、-SO2N(R30)2、=0及=8組成的組；R"選自由烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基、烷芳基、芳基烷基、-C02H、-C(=O)N(R30)2、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-OH、-OR30、卣素、=0及-(3(=0)1131組成的組；環(huán)D為具有0-4個獨立地選自O(shè)、S或N的雜原子的5員至9員環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基環(huán)，其中環(huán)D任選地經(jīng)l-5個獨立選擇的R^部分基團取代；R"與R"相同或不同，各自獨立地選自由H、烷基、烷芳基、雜芳基、畫CN、-OH、-OR30、烷氨基、^(11)8(=0)2烷基及-:^(11)(:(=0)1^(^)烷基組成的組；或者R"與R"連在一起為二0、=S、=NH、二N(烷基)、-N(O烷基)、N(OH)或環(huán)烷基；R"部分基團可相同或不同，各自獨立地選自由以下各基團組成的組H、烷基、烯基、烷芳基、炔基、烷氧基、烷氨基、烷基硫羧基、烷基雜芳基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；?、烷氧羰基、氨基烷基、甲脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、芳烷硫基、芳基、芳?；?、芳氧基、氰基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、曱?；?、胍基、鹵基、鹵烷氧基、鹵烷基、雜烷基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、羥基烷基、異羥肟酸基(hydroxamate)、硝基、-(CH2)qOH,-(CH2)qOR31,-(CH2)qNH2,-(CH2)qNHR31,-(CH2)qC(=0)NHR31,-(CH2)qS02R31,-(CH2)qNS。2R31,-(CH2)qS02NHR31,-炔基C(R31)2OR31，-C(=0)R30,-C(=0)N<RM)2,-C(=NR30)NHR30，-C(=NOH)N(R30)2,-C(=NOR31)N(R30)2，-C(=0)OR30,-N(R30)2,-N(R30)C(=O)R31，-NHC(=O)N(R30)2,-N(R30)C(=O)OR31,-N(R30)C(=NCN)N(R30)2，-NKR30)C(=O)N(R30)SO2(R31),-N(R30)C(=O)N(R30)2,-N(R30)SO2(R31)，-N(R30)S(O)2N(R30)2,-OR30,-OC(=O)N(R30)2,-SR30,-SO2N(R30)2,-SO2(R31),-OS02(R31),和-OSi(R30)3或者兩個R^部分基團連接在一起形成5員或6員芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)，其中該5員或6員芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)與環(huán)D稠合且該稠環(huán)任選地經(jīng)0-4個R"部分基團取代；R"部分基團可相同或不同，各自獨立地選自由以下各基團組成的組H、烷基、烯基、烷芳基、炔基、烷氧基、烷氨基、烷基硫羧基、烷基雜芳基、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；?、烷氧羰基、氨基烷基、甲脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、芳烷硫基、芳基、芳酰基、芳氧基、甲酰氨基、氰基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、甲?；?、胍基、卣素、卣烷基、卣烷氧基、雜烷基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、鞋基烷基、異羥將酸基(hydroxamate)、硝基、-(CH2)qOH,-(CH2)qOR31,-(CH2)qNH2，-(CH2)qNHR31,-(CH2)qC(=0)NHR31，-(CH2)qS02R31,-(CH2)qNS02R31,-(CH2)qS02NHR31,畫炔基C(R31)2OR31，-C(=0)R30,-C(=O)N(R30)2,-C(=NR30)NHR30,-C(=NOH)N(R30)2，-C(=NOR31)N(R30)2,-C(=0)OR30,-N(R30)2,-N(R30)C(=O)R31,-NHC(=O)N(R30)2，-N(R30)C(=O)OR31,-N(R30)C(=NCN)N(R30)2,-N(R30)C(=O)N(R30)SO2(R31)，-N(R30)C(=O)N(R30)2,-N(R30)SO2(R31),-N(R30)S(O)2N(R30)2,-OR30,-OC(=O)N(R30)2,-SR30,-SO2N(R30)2,SO2(R31)'-OS02(R31)，和-OSi(R30)3;Y選自由以下各基團組成的組一共價鍵、-(CR13R13)r-、-CHR13C(=0)-、-(CHR13)rO-、-(CHR13)rN(R30)-、-C(=0)-、-C(=NR30)-、-C(=N-OR30)-、-CH(C(=0)NHR30)-、CH匿雜芳基陽、62-C(R13R13)rC(R13)=C(R13)-、-(CHR13)rC(=)-及誦(CHR13)rN(H)C(=0)-;或者Y為環(huán)烷基、雜環(huán)燁基或雜環(huán)基，其中該環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基與環(huán)D稠合；R"部分基團可相同或不同，各自獨立地選自由以下各基團組成的組H、烷基、烷芳基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、CN、-(CH2)qOH、-(CH2)qO烷基、-(CH2)qO烷芳基、-(CH2)qO芳基、-(012、0芳烷基、-(02、0環(huán)烷基、-(CH2)qNH2、-(012、1^11烷基、-(012、^[(烷基)2、-(CH2)qNH烷芳基、-(CH力qNH芳基、-(CH2)qNH芳烷基、-(CH2)qNH環(huán)烷基、-(。112、0:=0)]^11烷基、誦(CH2)qC(二0)N(烷基)2、-(012、0:=0)>^烷芳基、-(CH2)qC(二0)NH芳基、-(012、0:=0)]^1芳烷基、-(。!12)9(3(=0戸11環(huán)烷基、-((^12、302烷基、-((^12、302烷芳基、-((^2、302芳基、-(CH2)qS02芳烷基、-(CH2)qS02環(huán)烷基、-(CH2)qNS02烷基、-(CH2)qNS02烷芳基、-(CH2)qNS02芳基、-(CH2)qNS02芳烷基、-(CH2)qNS02環(huán)烷基、-(CH2)qS02NH烷基、-(CH2)qS02NH烷芳基、-(CH2)qS02NH芳基、-(CH2)qS02NH芳烷基、-(CH2)qS02NH環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基及雜芳基；R"部分基團可相同或不同，各自獨立地選自由以下各基團組成的組烷基、烷芳基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、-(CH2)qOH、-((^112、0烷基、-((^12、0烷芳基、-(CH2)qO芳基、-(012、0芳烷基、-((^^2、0環(huán)烷基、-(CH2)qNH2、《CH2)qNH烷基、-(CH2)qN(烷基)2、-(012、>1烷芳基、-(12、^[1"1芳基、-((:112、]^1芳烷基、-(CH2)qNH環(huán)烷基、-(CH2)qC(=0)NH烷基、-(CH2)qC(K))N(烷基)2、-((^2、(:(=0)^烷芳基、-(CH2)qC(=0)NH芳基、-(012、0;=0)]^11芳烷基、-((^^2、0;=0)>^環(huán)烷基、-(cH2)qso2烷基、-(CH2)qS02烷芳基、-(CH2)qS02芳基、-(CH2)qS02芳烷基、-(CH2)qS02環(huán)烷基、-(CH2)qNS02烷基、畫(CH2)qNS02烷芳基、-(CH2)qNS02芳基、-(CH2)qNS02芳烷基、-(CH2)qNS02環(huán)烷基、-(。112、80^11烷基、-(CH2)qS02NH烷芳基、《CH2)qS02NH芳基、-(CH2)qS02NH芳烷基、-((^112)^0^1環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基及雜芳基；各q可相同或不同，各自獨立地選自1至5;且r為l至4;基取代時，該兩個烷基可任選地彼此連接形成環(huán)。在另一實施方案中，在式5中，R為烷基或環(huán)烷基。在另一實施方案中，在式5中，R為烷基、環(huán)烷基、芳烷基或雜環(huán)基。在另一實施方案中，在式5中，R為曱基或環(huán)丙基。在另一實施方案中，在式5中，W選自由H、鹵基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基及-C(0)N(R,2組成的組，其中各R"獨立地為H或烷基，或其中R"連同其所連接的碳原子一起為-C(K))。在另一實施方案中，在式5中，R4選自由H、F、Cl、烷基、CF3、-O烷基、-003及-0(=0戸11烷基組成的組；或其中R"連同其所示連接的碳原子一起為-C(K))。在另一實施方案中，在式5中，R"為烷基或環(huán)烷基。在另一實施方案中，在式5中，R^為曱基或乙基。在另一實施方案中，在式5中，Y選自由-(CR"R")r-及-C(-0)-組成的組。在另一實施方案中，在式5中，Y為-CH2-或-C(^0)-。在另一實施方案中，在式5中，環(huán)D為具有1-2個N原子的5員至9員芳基或雜芳基環(huán)，其中該環(huán)D任選地經(jīng)l-5個獨立地選自由卣基、氰基、烷基、羥基、卣烷基、烷氧基、卣烷氧基、-C(=0)N(R3Q)2、-NR3()S(=0)2R31及-N(R,2組成的組的R"部分基團取代。在另一實施方案中，在式5中，環(huán)D為苯基或吡啶基，其中環(huán)D任選地經(jīng)l-2個獨立地選自由F、Cl、-CN、-OH、烷基、-CF3、-O烷基、-OCF3、-CtO)NH烷基、~^1!2及->1;3(=0)2烷基組成的組的112°部分基團取代。在另一實施方案中，在式5中RS為烷基或環(huán)烷基；W選自由H、卣基、烷基、卣烷基、烷氧基、卣烷氧基及-C(二0)N(R3組成的組，其中各R^獨立地為H或烷基，或其中W連同其所連接的碳原子一起為-C(-O)-;R^為烷基；Y選自由-(CR"R"V及-CtO)-組成的組；且環(huán)D為具有1-2個N原子的5員至9員芳基或雜芳基環(huán)，其中該環(huán)D任選地經(jīng)l-5個獨立地選自由卣基、氰基、烷基、羥基、卣烷基、烷氧基、64鹵烷氧基、-C(=0)N(R3Q)2、-NR3GS(=0)2R31及-N(R3G)2組成的組的112()部分基團取代。在另一實施方案中，在式5中W為甲基或環(huán)丙基；R4選自由H、F、Cl、烷基、CF3、-O烷基、-003及-CeO)NH烷基組成的組；或其中114連同其所示連接的碳原子一起為國Q^O);R"為甲基或乙基；Y為-CH2-或-Q^0)-;且環(huán)D為苯基或吡咬基，其中環(huán)D任選地經(jīng)l-2個獨立地選自由F、Cl、-CN、-OH、烷基、CF3、-O烷基、-OCF3、-CtO)NH烷基、->^2及-:^1^(=0)2烷基組成的組的R"部分基團取代。在另一實施方案中，式5化合物為或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。下表l列出所示式1或5的化合物以及其IC5。等級。IC5。值經(jīng)分級，"A"表示IC5。值小于約25納摩爾(nM)，"B"表示IC5o值在約25nM至約100nM的范圍內(nèi)，且"C"表示IC5o值大于約100nM。65表l化合物號結(jié)構(gòu)IC50等戟(人類)20『THJL丄a6翻C3OFJ\j^F3CN人N、oC4o1TTHJl丄aO603.6c5CF3454.9c7Cl《x義八493.4c668Hjl人H3C八N486.1C9O496.0B10Vj^、1471.0C110o522.1B12o力508.1A13O力、w、557.6A67<table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table>在另一方面中，式l化合物可為經(jīng)純化形式。在另一實施方案中，本發(fā)明提供一種包含至少一種式l化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或酯與至少一種醫(yī)藥學(xué)上可接受的載體的組合的醫(yī)藥組合物。在另一實施方案中，本發(fā)明提供一種式l的醫(yī)藥組合物，其進一步包含至少一種用于治療CXCR3趨化因子受體介導(dǎo)疾病的其它藥劑、藥物、醫(yī)藥、抗體及/或抑制劑。當(dāng)向需要該給藥的患者施用組合療法時，可以諸如相繼、并行、一起、同時及其類似方式的任何次序給予組合的治療劑或包含這種治療劑的醫(yī)藥組合物。該組合療法中的各種活性物質(zhì)的量可為不同量(不同劑量)或相同量(相同劑量)。因此，為非限制性說明的目的，式III化合物及其它治療劑可以固定量(劑量)存在于單一劑量單位(例如膠嚢、片劑及其類似物)中。含有固定量的兩種不同活性化合物的該單一劑量單位的商業(yè)實施例為VYTORIN(獲自MerckSchering-PloughPharmaceuticals,Kenilworth,NewJersey)。取代的哌。秦化合物作為活性成分的醫(yī)藥組合物的方法。在本發(fā)明的醫(yī)藥組合物及方法中，活性成分通常將根據(jù)預(yù)期給藥形式(也即口服片劑、膠嚢(填充固體、填充半固體或填充液體)、用于再配制的粉末、口服凝膠、酏劑、可分散顆粒劑、糖漿、懸浮液及其類似形式)，與適當(dāng)選擇的合適載體物質(zhì)形成混合物形式且遵照常規(guī)醫(yī)藥實踐給藥。舉例而言，以片劑或膠嚢形式經(jīng)口給藥時，可將活性藥物組份與諸如乳糖、淀粉、蔗糖、纖維素、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、硫酸鈣、滑石、甘露糖醇、乙醇(液體形式)及其類似物的任何口服無毒性醫(yī)藥學(xué)上可接受的惰性載體組合。此外，在需要時，也可將合適粘合劑、潤滑劑、崩解劑及著合適粘合劑包括淀粉、明膠、天:然糖、玉;°甜味劑％天然及合成膠(諸如阿拉伯膠)、海藻酸鈉、羧曱基纖維素、聚乙二醇及蠟。在潤滑劑中，可提及用于此等劑型中的為硼酸、苯曱酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉及其類似物。崩解劑包括淀粉、曱基纖維素、瓜爾膠(guargum)及其類似物。適當(dāng)時，也可包括甜味劑及調(diào)味劑及防腐劑。下文更詳細(xì)論述上文注釋的一些術(shù)語，也即崩解劑、稀釋劑、潤滑劑、粘合劑及其類似物。另外，本發(fā)明的組合物可調(diào)配為持續(xù)釋放形式以提供任何一種或多種組分或活性成分的速率受控釋放以使治療效果(也即，消炎活性及其類似效果)最優(yōu)化。用于持續(xù)釋放的適合劑型包括含有各種崩解速率的層的層化片劑，或經(jīng)活性組分浸漬且成型為片劑形式的受控釋放聚合物基質(zhì)，或含有這種經(jīng)浸漬或封裝的多孔聚合物基質(zhì)的膠嚢。液體形式制劑包括溶液、懸浮液及乳液。作為實施例可提及用于非經(jīng)腸注射的水或水-丙二醇溶液，或添加甜味劑及遮光劑的口服溶液、懸浮液及乳液。液體形式制劑也可包括用于鼻內(nèi)給藥的溶液。諸如惰性壓縮氣體(例如氮氣)的醫(yī)藥學(xué)上可接受的載體組合。對于制備栓劑而言，首先將諸如脂肪酸甘油酯(例如可可脂)的混合物的低熔點蠟熔融，且通過攪拌或類似混合將活性成分均質(zhì)分散于其中。隨后將熔融均質(zhì)混合物傾入適宜尺寸才莫具中，使其冷卻且進而固化。也包括固體形式制劑，其意欲在即將使用前轉(zhuǎn)化為用于口服或非經(jīng)腸給藥的液體形式制劑。這種液體形式包括溶液、懸浮液及乳液。本發(fā)明的化合物也可經(jīng)皮傳遞。經(jīng)皮組合物可采用乳膏、洗劑、氣溶膠及/或乳液形式且可包括于用于此目的的如本領(lǐng)域熟知的基質(zhì)或儲集器型的經(jīng)皮貼片中。優(yōu)選經(jīng)口給予化合物。醫(yī)藥制劑優(yōu)選為單位劑型。在該形式中，制劑再分為含有適當(dāng)量活性組份(例如達(dá)成所需目的的有效量)的適合大小的單位劑量。根據(jù)特定應(yīng)用，單位劑量制劑中的本發(fā)明活性組合物的量通?？稍诩s1.0毫克至約1,000毫克、優(yōu)選約1.0毫克至約950毫克、更優(yōu)選約l.O毫克至約500毫克且通常約1毫克至約250毫克內(nèi)變化或調(diào)節(jié)。所用實際劑量可視患者年齡、性別、體重及待治療病狀的嚴(yán)重性而改變。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知這種技術(shù)。一般而言，可每天給予含有活性成分的人類口服劑型1或2次。將根據(jù)主治臨床醫(yī)師的判斷來調(diào)節(jié)給藥量及頻率。對于經(jīng)口給藥而言，通常推薦的每日給藥方案可為以單獨或分次給藥在每天約1.0毫克至約l,OOO毫克的范圍內(nèi)。下文描述一些適用術(shù)語膠嚢-是指由用于保留或含有包含活性成分的組合物的曱基纖維素、聚乙烯醇或變性明膠或淀粉制成的特定容器或外殼。硬殼膠嚢通常由相對高凝膠強度骨及豬皮明膠的摻合物制成。膠嚢本身可含有少量染料、遮光劑、增塑劑及防腐劑。片劑-是指含有活性成分與適合稀釋劑的壓縮或模制固體劑型?？赏ㄟ^壓縮混合物或由濕式造粒、干式造?；蛲ㄟ^壓實獲得的顆粒來制備片劑。口服凝膠-是指分散或溶解于親水性半固體基質(zhì)中的活性成份。用于配制的粉末-是指含有可懸浮于水或汁液中的活性成分及適合稀釋劑的粉末摻合物。稀釋劑-是指通常構(gòu)成組合物或劑型的主要部分的物質(zhì)。適合稀釋劑包括糖，諸如乳糖、蔗糖、甘露糖醇及山梨糖醇；來源于小麥、玉米、水稻及馬鈴薯的淀粉；及纖維素，諸如微晶纖維素。組合物中稀71釋劑的量可在總組合物的約10重量％至約90重量％、優(yōu)選約25重量％至約75重量％、更優(yōu)選約30重量％至約60重量％、甚至更優(yōu)選約12重量％至約60重量％的范圍內(nèi)。崩解劑-是指添加至組合物中以有助于其分裂(崩解)及釋放藥物的物質(zhì)。適合崩解劑包括淀粉；"冷水可溶性"改質(zhì)淀粉，諸如羧甲基淀粉鈉；天然及合成膠，諸如刺槐豆膠、刺梧桐膠、瓜爾膠、黃蓍膠及瓊脂；纖維素衍生物，諸如曱基纖維素及羧基曱基纖維素鈉；微晶纖維素及交聯(lián)微晶纖維素，諸如交聯(lián)羧甲纖維素鈉；海藻酸鹽，諸如海藻酸及海藻酸鈉；粘土，諸如膨潤土；及發(fā)泡混合物。組合物中崩解劑的量可在組合物的約2重量％至約15重量％、更優(yōu)選約4重量％至約10重量％的范圍內(nèi)。粘合劑-是指將粉末粘合或"粘結(jié)"在一起且通過形成顆粒而使其粘著，因此充當(dāng)制劑中的"粘接劑"的物質(zhì)。粘合劑增加稀釋劑或膨化劑中已存在的黏結(jié)強度。適合粘合劑包括糖，諸如蔗糖；來源于小麥、玉米、水稻及馬鈴薯的淀粉；天然膠，諸如阿拉伯膠、明膠及黃蓍膠；海藻衍生物，諸如海藻酸、海藻酸鈉及海藻酸銨鈣；纖維素物質(zhì)，諸如甲基纖維素及羧曱基纖維素鈉及羥丙基曱基纖維素；聚乙烯吡咯烷酮；及諸如硅酸鎂鋁的無機物。組合物中粘合劑的量可在組合物的約2重量％至約20重量％、更優(yōu)選約3重量％至約10重量％、甚至更優(yōu)選約3重量％至約6重量％的范圍內(nèi)。潤滑劑-是指添加至劑型中以使得片劑、顆粒等在經(jīng)壓縮后能夠受到減小的摩擦或磨損自模具或沖模釋放的物質(zhì)。適合潤滑劑包括金屬硬脂酸鹽，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鉀；硬脂酸；高熔點蠟；及水溶性潤滑劑，諸如氯化鈉、苯曱酸鈉、乙酸鈉、油酸鈉、聚乙二醇及d'l-白胺酸。由于潤滑劑必須存在于顆粒的表面上及顆粒之間及制片機零件上，因此通常在壓縮之前的最后步驟添加潤滑劑。組合物中潤滑劑的量可在組合物的約0.2重量％至約5重量％、優(yōu)選約0.5重量％至約2重量％、更優(yōu)選約0.3重量％至約1.5重量％的范圍內(nèi)。助流劑-防止結(jié)塊及改良顆粒的流動特'I"生以使得流動平穩(wěn)且均一的物質(zhì)。適合助流劑包括二氧化硅及滑石。組合物中助流劑的量可在總組合物的約0.1重量％至約5重量％、優(yōu)選約0.5重量％至約2重量％的范圍內(nèi)。著色劑-向組合物或劑型提供顏色的賦形劑。這種賦形劑可包括食品級染料及吸附于適合吸附劑(諸如粘土或氧化鋁)上的食品級染料。著色劑的量可在組合物的約0.1重量％至約5重量％、優(yōu)選約0.1重量％至約1重量°/。的范圍內(nèi)變化。生物可用性-是指與標(biāo)準(zhǔn)物或?qū)φ瘴锵啾?，活性藥物成分或治療性部分自所給予劑型吸收進入全身循環(huán)中的速率及程度。制備片劑的常規(guī)方法是已知的。這種方法包括諸如直接壓縮及壓縮通過壓實產(chǎn)生的顆粒的千式法，或濕式法或其它特定程序。用于制造其它給藥形式(諸如膠嚢、栓劑及其類似物)的常規(guī)方法也是熟知的。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)顯而易見可實施對本發(fā)明(對材料與方法)的許多更改、變更及改變。這種更改、變更及改變意欲在本發(fā)明的精神及范疇內(nèi)。如先前所述，本發(fā)明也包括化合物的互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體及其它立體異構(gòu)體。因此，如本領(lǐng)域技術(shù)人員所已知，某些咪唑化合物可以互變異構(gòu)形式存在。這種變體涵蓋于本發(fā)明的范疇內(nèi)。本發(fā)明的某些化合物可以多結(jié)晶形式或非晶型形式存在。所有物理形式均涵蓋于本發(fā)明內(nèi)。本發(fā)明中涵蓋含有非天然比例的原子同位素的本發(fā)明化合物(也即"放射性標(biāo)記化合物")，無論其用途為治療性、診斷性或作為研究試劑。本發(fā)明的另一實施方案公開了上文所公開的醫(yī)藥組合物用于治療需要此治療的患者的CXCR3趨化因子受體介導(dǎo)疾病的疾病的用途，其包含向該患者給予治療有效量的至少一種式l化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或酯。在另一實施方案中，該方法是關(guān)于向患者給予(a)有效量的至少一種式l化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或酯，并行或相繼給予(b)至少一種用于治療CXCR3趨化因子受體介導(dǎo)疾病的其它藥劑、藥物、醫(yī)藥、抗體及/或抑制劑，與醫(yī)藥學(xué)上可接受的載體的組合。在另一實施方案中，至少一種式1化合物與CXCR3受體結(jié)合。本發(fā)明才是供制備式l化合物的方法，以及治療疾病的方法，例如治療(例如，減輕性療法、治愈性療法、預(yù)防性療法)(例如)發(fā)炎性疾病(例如，牛皮癬、發(fā)炎性腸病)、自身免疫疾病(例如，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥)、移植排斥(例如，同種異體移植排斥、異種移植排斥)、73眼科炎癥或干眼癥、感染性疾病及腫瘤的某些疾病及病狀。本發(fā)明提供一種治療需要此治療的患者的CXCR3趨化因子介導(dǎo)的疾病的方法，其包含向該患者給予治療有效量的至少一種式l化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或酯。本發(fā)明提供治療疾病的方法，例如治療(例如，減輕性療法、治愈性療法、預(yù)防性療法)諸如發(fā)炎性疾病(例如，牛皮痺、發(fā)炎性腸病)、自身免疫疾病(例如，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥)、移植排斥(例如，同種異體移植排斥、異種移植排斥)、感染性疾病以及癌癥及胂瘤、固定型藥滲、皮膚遲發(fā)型超敏反應(yīng)、眼科炎癥或干眼癥、I型糖尿病、病毒性腦膜炎及類結(jié)核型麻瘋的某些疾病及病狀，其包含給予(a)治療有效量的至少一種式l化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或酯，并行或相繼給予(b)至少一種選自由以下各物組成的組的藥物改變病情抗風(fēng)濕藥物；非類固醇消炎藥物；COX-2選擇性抑制劑；COX-l抑制劑；免疫抑制劑(諸如環(huán)孢素及甲胺喋呤)；類固醇(包括皮質(zhì)類固醇，諸如糖皮質(zhì)類固醇)；PDEIV抑制劑、抗TNF-a化合物、TNF-a-轉(zhuǎn)化酶(TACE)抑制劑、MMP抑制劑、細(xì)力包激素抑制劑、糖皮質(zhì)激素、其它趨化因子抑制劑(諸如CCR2及CCR5)、CB2選擇性抑制劑、p38抑制劑、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑；消炎劑及治療劑。本發(fā)明也提供一種調(diào)節(jié)(抑制或促進)需要此療法的個體的炎癥反應(yīng)的方法。該方法包含給予治療有效量的化合物(例如，小有機分子)，其抑制或促進有需要的個體的哺乳動物CXCR3功能。也公開了一種抑制或阻斷需要此治療的患者的T細(xì)胞介導(dǎo)趨化性的方法，其包含向該患者給予治療有效量的式l化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或酯。也公開了一種治療需要此治療的患者的發(fā)炎性腸病(諸如克隆氏病、潰瘍性結(jié)腸炎)的方法，其包含向該患者給予治療有效量的至少一種式l化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或酯。也公開了一種治療需要此治療的患者的發(fā)炎性腸病的方法，其包含向該患者給予治療有效量的(a)至少一種式l化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或酯，并行或相繼給予(b)至少一種選自由以下各物組成的組的化合物柳氮石黃胺吡，定、5-氨基水楊酸、石黃胺吡啶、抗TNF化合物、抗IL-12化合物、皮質(zhì)類固醇、糖皮質(zhì)激素、T細(xì)胞受體定向療法(諸如抗CD3抗體)、免疫抑制劑、曱胺喋呤、硫唑嘌呤及6-巰基噪吟。也公開了一種治療需要此治療的患者的移植排斥的方法，其包含向該患者給予治療有效量的至少一種式l化合物，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或酯。也公開了一種治療需要此治療的患者的移植排斥的方法，其包含向該患者給予治療有效量的(a)至少一種式l化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或酯，并行或相繼給予(b)至少一種選自由以下各物組成的組的化合物環(huán)孢素A、FK-506、FTY720、P-干^尤素、雷帕霉素、霉酚酸酯、潑尼松龍、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺及抗淋巴細(xì)胞球蛋白。也公開了一種治療需要此治療的患者的多發(fā)性硬化癥的方法，該方法包含向該患者給予治療有效量的(a)治療有效量的至少一種式l化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或酯，并行或相繼給予(b)至少一種選自由以下各物組成的組的化合物P-干擾素、乙酸格拉默、皮質(zhì)類固醇、糖皮質(zhì)激素、甲胺喋呤、硫唑嘌呤、米托蒽醌、VLA-4抑制劑、FTY720、抗IL-12抑制劑及CB2選擇性抑制劑。也公開了一種治療需要此治療的患者的多發(fā)性硬化癥的方法，該方法包含向該患者給予治療有效量的(a)治療有效量的至少一種式l化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或酯，并行或相繼給予(b)至少一種選自由以下各物組成的組的化合物曱胺喋呤、環(huán)孢素、來氟米特、柳氮磺胺吡啶、皮質(zhì)類固醇、倍他米松、P-干擾素、乙酸格拉默、潑尼松、依那西普及因福利美。也公開了一種治療需要此治療的患者的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法，該方法包含向該患者給予治療有效量的(a)至少一種式l化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或酯，并行或相繼給予(b)至少一種選自由以下各物組成的組的化合物非類固醇消炎劑、COX-2抑制劑、COX-l抑制劑、免疫抑制劑、環(huán)孢素、甲胺喋呤、類固醇、PDEIV抑制劑、抗TNF-oc化合物、MMP抑制劑、皮質(zhì)類固醇、糖皮質(zhì)激素、趨化因子抑制劑、CB2選擇性抑制劑、半胱胺酸天冬胺酸蛋白酶(ICE)抑制劑及其它種類的指示用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的化合物。也公開了一種治療需要此治療的患者的牛皮癬的方法，該方法包含向該患者給予治療有效量的a)至少一種式l化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可75接受的鹽、溶劑化物或酯，并行或相繼給予(b)至少一種選自由以下各物組成的組的化合物免疫抑制劑、環(huán)孢素、甲胺喋呤、類固醇、皮質(zhì)類固醇、抗TNF-oc化合物、抗IL化合物、抗IL-23化合物、維生素A及D化合物及反丁烯二酸酯。也公開了一種治療需要此治療的患者的眼科炎癥(例如包括葡萄膜炎、后l爻眼內(nèi)炎癥、史才各蘭氏癥候群)或干眼癥的方法，該方法包含向該患者給予治療有效量的a)至少一種式l化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或酯，并行或相繼給予(b)至少一種選自由以下各物組成的組的化合物免疫抑制劑、環(huán)孢素、甲胺喋呤、FK506、類固醇、皮質(zhì)類固醇及抗TNF-a化合物。也乂>開了一種治療需要此治療的患者的選自由以下各疾病《且成的組的疾病的方法發(fā)炎性疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、發(fā)炎性腸病、移植排斥、牛皮痺、固定型藥滲、皮膚遲發(fā)型超敏反應(yīng)、眼科炎癥(例如包括葡萄膜炎、后段眼內(nèi)炎癥及史格蘭氏癥候群)、類結(jié)核型麻瘋及癌癥，該方法包含向該患者給予有效量的至少一種式l化合物，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或酯。本發(fā)明也提供一種治療需要此治療的患者的選自由以下各疾病組成的組的疾病的方法發(fā)炎性疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、發(fā)炎性腸病、移植排斥、牛皮痺、固定型藥滲、皮膚遲發(fā)型超敏反應(yīng)及類結(jié)核型麻瘋、眼科炎癥、I型糖尿病、病毒性腦膜炎及癌癥，該方法包含向該患者給予有效量的(a)至少一種式l化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或酯，并行或相繼給予(b)至少一種選自由以下各物組成的組的藥物改變病情抗風(fēng)濕藥物；非類固醇消炎藥物；COX-2選擇性抑制劑；COX-l抑制劑；免疫抑制劑；類固醇；PDEIV抑制劑、抗TNF-a化合物、MMP抑制劑、皮質(zhì)類固醇、糖皮質(zhì)激素、趨化因子抑制劑、CB2選擇性抑制劑、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑；消炎劑及治療劑。本發(fā)明的另一實施方案公開了一種制造上文所公開了的經(jīng)取代吡啶化合物的方法。一般合成本發(fā)明的化合物可通過熟悉有機合成的技術(shù)者了解的多種方式來制備。優(yōu)選方法包括(但不限于)本文中所述的一般合成程序。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到，視附加取代基的選擇而定，將有一種途徑為最佳的。另外，本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到在一些情況下應(yīng)控制步驟次序以避免官能基不相容。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到更多匯集途徑(也即，分子的某些部分的非線性或預(yù)裝配)為裝配目標(biāo)化合物的更有效方法。用于制備通式IX的化合物(其中變量[R5、R6、R7、R1Q、R11、RY、D、m、n及p]如上文所定義)的兩種該類方法展示于流程l及流程2中。P—及P一為下文例示的任選的保護基。<image>imageseeoriginaldocumentpage77</image>在制備所述化合物中所用的起始物質(zhì)及試劑獲自商業(yè)供貨商(諸如AldrichChemicalCo.(Wisconsin,USA)及AcrosOrganicsCo.(NewJersey,USA))或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的文獻方法來制備。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到式IX化合物的合成可能需要保護某些官能基(也即，對于化學(xué)相容性的目的而言，以特定反應(yīng)條件衍生化)。胺的適合保護基(Pr2,P。為曱基、千基、乙氧基乙基、叔丁氧羰基、酞?；捌漕愃苹鶊F。所有保護基均可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的文獻方法附加及移除。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到合成式IX化合物可需要構(gòu)建酰胺鍵。方法包括(但不限于)使用反應(yīng)性羧基衍生物(例如酸卣化物，或酯在高溫下進行)，或在0。C至10(TC下使用酸偶合試劑(例如DECI、DCC)與胺。適合反應(yīng)溶劑為卣化烴、醚性溶劑、二甲基甲酰胺及其類似物。反應(yīng)可在壓力下或于密封容器中進行。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到合成式IX化合物可需要構(gòu)建胺鍵。一種此方法為(但不限于)在此項技術(shù)中已知的還原性胺化條件下使一級或二級胺與含羰基化合物(例如醛或酮)反應(yīng)。在0°C至100°C下中間物亞胺的適合還原試劑為硼氬化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉及其類似物。適合反應(yīng)溶劑為卣化烴、醚性溶劑、二甲基甲酰胺及其類似物。另一此方法為(但不限于)使一級或二級胺與反應(yīng)性烷基化劑(諸如烷基卣化物、卡基卣化物、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或其類似物)反應(yīng)。適合反應(yīng)溶劑為卣化烴、醚性溶劑、二甲基曱酰胺及其類似物。反應(yīng)可在(TC至100。C下在壓力下或于密封容器中進行。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到合成式IX化合物可需要還原可還原官能基。在-2(TC至10(TC下適合還原試劑包括硼氬化鈉、氫化鋰鋁、二硼烷及其類似物。適合反應(yīng)溶劑為卣化烴、醚性溶劑、二曱基甲酰胺及其類似物。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到合成式IX化合物可需要氧化官能基。在-20°<:至1001:下適合氧化試劑包括氧、過氧化氬、間氯過氧苯甲酸及其類似物。適合反應(yīng)溶劑為卣化烴、醚性溶劑、水及其類似物。必要時可使用包括(但不限于)過濾、蒸餾、結(jié)晶、層析及其類似技術(shù)的常規(guī)技術(shù)來分離及純化反應(yīng)的起始物質(zhì)及中間物。可使用常規(guī)方式(包括物理常數(shù)及光語數(shù)據(jù))來表征這種物質(zhì)。方法A及B的一般描述步驟A.氨基芳基羧酰胺的環(huán)化使式I化合物與三光氣，接著與氧氯化磷反應(yīng)形成通式II化合物。反應(yīng)優(yōu)選在諸如二氯曱烷的溶劑中或在無溶劑的情況下進行。步驟B.2-卣基喹唑啉酮衍生物的胺化使式II的2-卣基喹唑啉酮衍生物與式III的哌。秦反應(yīng)形成通式IV化合物。反應(yīng)優(yōu)選在諸如碳酸鉀或碳酸銫的堿存在下在諸如二嗜烷的溶劑中進行。步驟C.將結(jié)構(gòu)IV的經(jīng)保護的哌溱去保護以提供結(jié)構(gòu)V的二級胺。當(dāng)Pr2為千基或經(jīng)取代的千基時，可通過在諸如鈀的催化劑存在下在氫氣壓力下反應(yīng)來實現(xiàn)去保護。當(dāng)P—為乙氧基乙基時，可通過與三甲基硅烷基碘化物反應(yīng)來實現(xiàn)去保護。當(dāng)P—為叔丁氧羰基時，可通過用諸如三氟乙酸的強酸來實現(xiàn)去保護。步驟D在還原劑存在下使結(jié)構(gòu)v的哌。秦與結(jié)構(gòu)vi的酮反應(yīng)形成結(jié)構(gòu)vn的化合物(其中R"為氫)。還原性胺化反應(yīng)的一般條件描述于上文中。步驟D'在還原劑存在下使結(jié)構(gòu)v的哌。秦與結(jié)構(gòu)vr的酮反應(yīng)形成結(jié)構(gòu)ix的化合物(其中1112為氫)。典型條件為等摩爾量的結(jié)構(gòu)IV的哌。秦與結(jié)構(gòu)的酮在異丙氧化鈦存在下在諸如二氯曱烷的卣化溶劑中反應(yīng)l-48小時。隨后添加氰化物源(諸如二甲基氰化鋁)得到結(jié)構(gòu)VI的化合物(其中R"為氰化物殘基)。步驟E將結(jié)構(gòu)VII的經(jīng)保護的哌啶去保護得到結(jié)構(gòu)VIII的二級胺。當(dāng)Pr2為千基或取代的千基時，可通過在諸如鈀的催化劑存在下在氬氣壓力下反應(yīng)來實現(xiàn)去保護。當(dāng)P一為乙氧基乙基時，可通過與三曱基硅烷基碘79化物反應(yīng)來實現(xiàn)去保護。當(dāng)P—為叔丁氧羰基時，可通過用諸如三氟乙酸的強酸來實現(xiàn)去保護。步驟F式VIII的二級哌啶經(jīng)烷基化或?；玫绞絀X的化合物。這種烷基化及?；囊话惴椒枋鲇谏衔闹星覟楸绢I(lǐng)域技術(shù)人員所熟知?？赏ㄟ^流程1及2中概述的一般方法來制備式IX的化合物。特定例示性化合物的合成如下文所詳細(xì)描述來制備。提供以下實施例用以進一步說明本發(fā)明。其僅為說明性目的，不應(yīng)認(rèn)為其以任何方式限制本發(fā)明的范疇。實施例除非另有說明，以下縮寫在下文實施例中具有所述含義EDCK-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺HOBT4-鞋基苯并三唑DCO二環(huán)己基碳化二亞胺Dibal-I^二異丁基氪化鋁LAH-氬化鋰鋁NaBH(OAc)產(chǎn)三乙酰氧基硼氬化鈉NaBH^硼氫化鈉NaBHgCN-氰基硼氬化鈉LDA-二異丙基氨基鋰p-TsOH二對曱苯磺酸m-CPBAH'司氯過苯甲酸TMAD二N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲酰胺CSA-樟腦磺酸NaHMDS二六曱基二硅烷基迭氮化鈉HRMS-高分辨率質(zhì)譜HPLC:高效液相層析LRMSH氐分辨率質(zhì)譜nM二納摩爾K產(chǎn)底物/受體復(fù)合物的解離常數(shù)pA2=-logEC50,如J.Hey,五w.丄尸/^rwaco/"(1995)，第294巻,329-335所定義。Ci/mmo卜居里(Cune)/毫摩爾(比活性的量度)T產(chǎn)三苯基甲基Tri^參(羥基甲基)氨基曱烷實施例l,步驟A,方法A及方法B向一500ml圓底燒瓶中裝入甲基2-氨基吡啶3-曱酰胺1(4.5g,29.76mmol)及l(fā),2-二氯乙烷(150ml)。將所得溶液冷卻至-4(TC,同時緩慢添加三光氣(7g,23.59mmol)。隨后在此溫度下經(jīng)由一注射器逐滴添加三乙胺(4.4g,43.48mmol)。將反應(yīng)混合物在-40。C下攪拌兩小時，隨后逐漸加熱至室溫且在此溫度下保持隔夜。將懸浮液用水(IOOml)及飽和石友酸鈉(100ml)處理且分離。用二氯曱烷萃取該水溶液。將合并的有機層用硫酸鈉干燥且在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上干燥。將殘佘物在室真空(housevacuam)下干燥得到深棕色固體(4.1g)。將此物質(zhì)與氧氯化磷(50ml)混合于250ml燒瓶中。將所得懸浮液回流4小時。通過減壓蒸餾移除過量氧氯化磷。將殘余物溶解于二氯甲烷(200ml)中且傾入水(50g)中。將懸浮液用飽和碳酸鈉溶液中和且分離。將有機層經(jīng)石危酸鈉干燥、濃縮且在真空下干燥得到黑色凝膠(1.4g),其未經(jīng)純化而直接用于下一反應(yīng)中。實施例2，步驟B,方法A及方法B<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>向一圓底燒瓶中裝入粗物質(zhì)2(1.4g,約7mmo1)、2-S-乙基哌。秦(按照Williams等人，J.Med.Chem1996,1345制備;80%活性,1.6g,約llmmol)、碳酸銫(4.2g,12.9mmol)及l(fā),4-二嗜烷(40ml)。將所得懸浮液在室溫下攪拌5天，用二氯曱烷(約200ml)稀釋，且經(jīng)由硅藻土過濾。將濾液用水洗滌一次且隨后濃縮為油狀物。通過硅膠層析使用甲醇/二氯甲烷洗脫劑(5%至10%MeOH)來純化粗產(chǎn)物得到0.7g(根據(jù)化合物1為9%)標(biāo)題化合物。實施例3.步驟D,方法Aoo'BOC6'BOC向一250ml圓底燒瓶中裝入4(0.77g，2.56mmol)、5(1.4g,7.03mmol)、三乙酰氧基硼氫化鈉(1.4g,6.6mmol)及l(fā),2-二氯乙烷(100ml)。將所得懸浮液在室溫下攪拌5天，且隨后用1.0M氳氧化鈉溶液中止。分離后，用二氯曱烷萃取水溶液。將合并的有才幾溶液用石危酸鈉干燥且減壓濃縮。通過硅膠快速層析使用于二氯曱烷中的5%甲醇作為洗脫劑來純化殘余物得到呈凝膠狀的標(biāo)題化合物(0.25g,21%)。實施例4.步驟E,方法AHCI'BOCNH,HCI將起始物質(zhì)6(250mg,0.548mmol)、鹽酸鹽(5ml的4.0M(于二嗜烷中)，20mmol)及曱醇(15ml)裝入一50ml圓底燒瓶中。將所得溶液在室溫下攪拌20小時，隨后減壓濃縮。將殘余物在真空下干燥得到呈鹽酸鹽形式的白色固體，其直接用于下一反應(yīng)。實施例5.步驟F,方法A82NH,HCI9將8(17mg,0.044mmol)、4國氯苯甲酰氯(20mg,0.11mmol)、三乙胺(0.2ml，約1.4mmol)及二氯甲烷(3ml)的混合物在室溫下攪拌3天。隨后用l.OM氬氧化鈉(lml)中止反應(yīng)，分離有機層。用二氯甲烷再萃取水溶液。將合并的有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，在真空中濃縮且通過硅膠制備型TLC(于二氯甲烷中的5yo曱醇作為洗脫劑)純化得到呈蠟狀物的標(biāo)題化合物(5mg,22%)。MS[M+H]=522.1實施例6.步驟F，方法ANH*HCI將起始物質(zhì)8(20mg,0.048mmol)、4-氯千基氯化物(17mg,0.106mmol)、石輿4^鈉(10mg,0.067mmol)、三乙胺(0.3ml,約2.1mmol)及DMF(3ml)添加至一25ml圓底燒瓶中。將懸浮液在室溫下攪拌2天，用乙酸乙酯(IOml)稀釋且用1.0M氬氧化鈉及水洗滌。將溶液經(jīng)石危酸鈉干燥，真空濃縮且通過硅膠制備型TLC(于二氯甲烷中的5%曱醇作為洗脫劑)純化得到呈白色泡沫狀的標(biāo)題化合物(IOmg,41%)。MS[M+H]=508.1實施例7.步驟F，方法Ao,CIOKlH*HCI13、N.人向一50ml圓底燒瓶中裝入8(17mg,0.041mmol)、4-氯-3-氟苯曱醛(28mg,0.17mmol)、三乙酰氧基硼氬化鈉(30mg,0.145mmol)、三乙胺(0.3ml,約2.1mmol)及l(fā),2-二氯甲烷(5ml)。將懸浮液在室溫下攪拌20小時，用乙酸乙酯(10ml)稀釋且用1.0M氳氧化鈉及水洗滌。將溶液經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮，且通過硅膠制備型TLC(于二氯曱烷中的50/0曱醇作為洗脫劑)純化得到呈白色凝膠狀的標(biāo)題化合物(7mg,33%)。MS[M+H]=526.1實施例8.步驟D',方法B向一25ml圓底燒瓶中裝入4(38mg，0.14mmol)、15(50mg,0.21mmol)、三乙酰氧基硼氬化鈉(46mg，0.22mmol)及l(fā),2-二氯乙烷(5ml)。將所得懸浮液在室溫下攪拌兩天且隨后再添加4(60mg，0.25mmol)及三乙酰氧基硼氬化鈉(50mg，1.09mmo1)。將懸浮液再4覺拌兩天且添加第三批4(60mg,0.25mmol)及三乙酰氧基硼氬化鈉(50mg,1.09mmol)。再攪拌3天后，用1.0M氫氧化鈉處理反應(yīng)混合物且分離有機層。用二氯曱烷再次萃取水相。將合并的有機層用硫酸鈉干燥且減壓濃縮。通過硅膠快速層析使用于乙酸乙酯中的3%甲醇及O.1%二乙胺作為洗脫劑來純化殘余物得到呈白色泡沫狀的標(biāo)題化合物(21mg,31%)。MS[M+H]=496.1下表列出本發(fā)明的一些代表性化合物的IC5o值數(shù)值84<table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table>生物學(xué)實施例本發(fā)明的化合物可容易地通過已知方法(諸如，研發(fā)人類CXCR3(N-54)結(jié)合檢定)來評估以測定其對CXCR3受體的活性。人類CXCR3(N-54)的選殖及表達(dá)使用人類基因組DNA(Promega,Madison,WI)作為模板通過PCR來選殖編碼人類CXCR3的DNA?；诰哂泻喜⑾拗莆稽c、Kozak—致序列、CD8前導(dǎo)序列及Flag標(biāo)記的人類孤兒(orphan)受體GPR9(1)的公開序列來設(shè)計PCR引子。將PCR產(chǎn)物次選殖入哺乳動物表達(dá)載體pME18Sneo(SR-oc表達(dá)載體的衍生物)中(稱作pME18Sneo-hCXCR3(N誦54))。通過在含有4x106個細(xì)胞的0.4ml杜貝卡氏PBS(Dulbecco'sPBS)中電穿孔用20^gpME18Sneo國hCXCR3(N陽54)質(zhì)體DNA來轉(zhuǎn)染IL誦3依賴性小鼠pro陽B細(xì)胞Ba/F3。在400伏特、100OHM、960pFd下脈沖纟田胞。用1mg/mlG418(LifeTechnologies,Gaithersburg,MD)選擇4爭染細(xì)i包。通過[1251]IP畫10(NENLifeScienceProducts,Boston,MA)的凈爭異性結(jié)合來針對CXCR3表達(dá)篩檢G418抗性Ba/F3純系。Ba/F3-hCXCR3(N-54)膜的制備將表現(xiàn)人類。乂013(]^-54)的Ba/F3細(xì)胞造粒且以每毫升20x106個細(xì)胞的細(xì)胞密度再懸浮于含有10mMHEPES(pH7.5)及0)11^^6@蛋白酶抑制劑(每100mll個片劑)(BoehringerMannheim,Indianapolis,IN)的溶解緩沖液中。在水上培育5分鐘后，將細(xì)胞轉(zhuǎn)移至4639細(xì)胞破裂儀(ParrInstrument,Moline,IL)中且在水上施加1,500psi氮氣歷時30分鐘。通過在l,OOOxg下離心來移除大細(xì)胞碎片。使上層清液中的細(xì)胞膜在100,000xg下沉降。將膜再懸浮于補充有10%蔗糖的溶解緩沖液中且儲存在-80。C下。通過來自Pierce(Rockford,IL)的BCA方法測定膜的總蛋白濃度。人類CXCR3(N-54)閃爍親近檢定(SPA)對于各檢定點而言，在室溫下在結(jié)合緩沖液(50mMHEPES、1mMCaCl2、5mMMgCl2、125mMNaCl、0.002%NaN3、1.0%BSA)中用300pg麥胚凝集素(WGA)涂覆的SPA微珠(Amersham,ArlingtonHeights,IL)將2pg膜預(yù)培育l小時。將微珠離心沉降、洗滌一次、再懸浮于結(jié)合緩沖液中且轉(zhuǎn)移至96孑LIsoplate(Wallac,Gaithersburg,MD)中。添力口25pM[1251]IP-10與一系列滴定度的測試化合物以起始反應(yīng)。在室溫下反應(yīng)3小時后，用一Wallac1450Microbeta計數(shù)器來測定與SPA微珠結(jié)合的[1251]IP-10的量。86本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到本發(fā)明的化合物具有作為CXCR3拮抗劑的優(yōu)秀功效。盡管已結(jié)合上文所列出的特定實施例描述本發(fā)明，但一般技術(shù)者將了解到其眾多替代物、更改及變更。所有這種替代物、更改及變更意欲在本發(fā)明的精神及范疇內(nèi)。權(quán)利要求1.一種具有式1中所示的一般結(jié)構(gòu)的化合物，式1或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或酯，其中id="icf0002"file="A2007800500420002C2.tif"wi="7"he="2"top="103"left="32"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>表示一單鍵或雙鍵，其限制條件為包含Z及Z′的環(huán)含有至少一個雙鍵；Z及Z′獨立地為N、N(→O)、NOH或NR3；R4、R5及R6各自獨立地選自由H、烷基、烷芳基、芳烷基、-CN、-CF3、鹵烷基、環(huán)烷基、鹵基、羥基烷基、-C(＝O)N(R30)2、-C(＝O)烷基、-OR30、-NR30S(＝O)2R31、-N(R30)2、-C(R14)(R15)XR1R2及G組成的組，其限制條件為R4、R5及R6不全部同時為H；或R4、R5及R6各自連同其所示連接的碳原子一起獨立地為-(C＝O)；或R5及R6連同其所示連接的碳原子一起形成芳基或雜芳基環(huán)；X選自由N、O、烷基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基及雜環(huán)烯基組成的組；G為5員雜芳基或雜環(huán)烯基，其含有作為該雜芳基或雜環(huán)烯基中一部分的至少一個-C＝N-部分基團，其中該雜芳基或雜環(huán)烯基任選地另外在該環(huán)中含有(也即，作為環(huán)部分基團)一個或多個可相同或不同的部分基團，各自獨立地選自由N、N(→O)、O、S、S(＝O)及S(＝O)2組成的組，此外其中該雜芳基或雜環(huán)烯基環(huán)各自任選地獨立地在一個或多個環(huán)碳原子上被一個或多個R9取代基取代，或在一個或多個環(huán)氮原子上被一個或多個R8取代基取代，其中這種R8及R9取代基可相同或不同；R1及R2獨立地不存在或存在，且若存在時，各自獨立地選自由以下各基團組成的組H、烷基、烯基、羰基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、烷芳基、芳基烷基、芳基、氨基、烷氨基、甲脒基、甲酰氨基、氰基、脲、-CN、-N≡CH、＝NCN、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNHSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-C(＝S)N(H)烷基、-N(H)-S(O)2-烷基、-N(H)C(＝O)N(H)-烷基、-S(O)2烷基、-S(O)2N(H)烷基、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2芳基、-C(＝S)N(H)環(huán)烷基、-C(＝O)N(H)NH2、-C(＝O)烷基、-雜芳基、雜環(huán)基及雜環(huán)烯基；或者當(dāng)X為N時，該N連同該R1及R2一起形成雜環(huán)基、雜芳基或-N＝C(NH2)2；R3選自由H、烷基、烷芳基、芳烷基、-CF3、鹵烷基、環(huán)烷基、鹵基、羥基、羥基烷基、-C(＝O)N(R30)2及-SO2(R31)組成的組；R8部分基團可相同或不同，各自獨立地選自由H、烷基、烯基、烷芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qC(＝O)OR31及-(CH2)qSO2NHR31組成的組；R9部分基團可相同或不同，各自獨立地選自由H、烷基、烯基、烷芳基、芳基烷基、甲脒基、芳基、環(huán)烷基、氰基、雜芳基、雜環(huán)基、-C(＝O)N(R30)2、-C(＝S)N(R30)2、-C(＝O)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-N(R30)2、-N(R30)S(O2)R31、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-OH、-OR30、-SO2(R31)、-SO2N(R30)2、＝O及＝S組成的組；R10部分基團可相同或不同，各自獨立地選自由烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基、烷芳基、芳基烷基、-CO2H、-C(＝O)N(R30)2、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-OH、-OR30、鹵素、＝O及-C(＝O)R31組成的組；R11部分基團可相同或不同，各自獨立地選自由烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、烷芳基、芳基烷基、甲酰胺、CO2H、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-OH、-OR30、鹵素、＝O及-C(＝O)R31組成的組；R12選自由H、烷基、-CN、-C(＝O)N(R30)2、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31及-S(＝O)2R31組成的組；環(huán)D為具有0-4個獨立地選自O(shè)、S或N的雜原子的5員至9員環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基環(huán)，其中環(huán)D任選地被1-5個獨立選擇的R20部分基團取代；R14與R15相同或不同，各自獨立地選自由H、烷基、烷芳基、雜芳基、-CN、-OH、-OR30、烷氨基、-N(H)S(＝O)2烷基及-N(H)C(＝O)N(H)烷基組成的組；或者R14與R15連在一起為＝O、＝S、＝NH、＝N(烷基)、＝N(O烷基)、＝N(OH)或環(huán)烷基；R20部分基團可相同或不同，各自獨立地選自由以下各基團組成的組H、烷基、烯基、烷芳基、炔基、烷氧基、烷氨基、烷基硫羧基、烷基雜芳基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、烷氧羰基、氨基烷基、甲脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、芳烷硫、基、芳基、芳?；?、芳氧基、氰基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、甲?；㈦一?、鹵基、羥基、鹵烷氧基、鹵烷基、雜烷基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、羥基烷基、異羥肟酸基(hydroxamate)、硝基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-C(＝NR30)NHR30、-C(＝NOH)N(R30)2、-C(＝NOR31)N(R30)2、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)SO2(R31)、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-NR30S(＝O)2R31、-N(R30)S(O)2N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、-SR30、-SO2N(R30)2、-SO2(R31)、-OSO2(R31)及-OSi(R30)3；或者兩個R20部分基團連接在一起形成5員或6員芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)，其中該5員或6員芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)與環(huán)D稠合且該稠環(huán)任選地被0-4個R21部分基團取代；R21部分基團可相同或不同，各自獨立地選自由以下各基團組成的組H、烷基、烯基、烷芳基、炔基、烷氧基、烷氨基、烷基硫羧基、烷基雜芳基、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；?、烷氧羰基、氨基烷基、甲脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、芳烷硫基、芳基、芳?；?、芳氧基、甲酰氨基、氰基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、甲?；㈦一Ⅺu素、鹵烷基、鹵烷氧基、雜烷基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、羥基烷基、異羥肟酸基(hydroxamate)、硝基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-C(＝NR30)NHR30、-C(＝NOH)N(R30)2、-C(＝NOR31)N(R30)2、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)SO2(R31)、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-N(R30)S(O)2N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、-SR30、-SO2N(R30)2、-SO2(R31)、-OSO2(R31)及-OSi(R30)3；Y選自由以下各基團組成的組一共價鍵、-(CR13R13)r-、-CHR13C(＝O)-、-(CHR13)rO-、-(CHR13)rN(R30)-、-C(＝O)-、-C(＝NR30)-、-C(＝N-OR30)-、-CH(C(＝O)NHR30)-、CH-雜芳基-、-C(R13R13)rC(R13)＝C(R13)-、-(CHR13)rC(＝O)-及-(CHR13)rN(H)C(＝O)-；或者Y為環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基，其中該環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基與環(huán)D稠合；R13部分基團可相同或不同，各自獨立地選自由以下各基團組成的組H、烷基、烷芳基、環(huán)烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基、螺烷基、-CN、-CO2H、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-(CHR30)qOH、-(CHR30)qOR31、-(CHR30)qNH2、-(CHR30)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-NH2、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-OH、OR30、-SO2N(R30)2和-SO2(R31)；R30部分基團可相同或不同，各自獨立地選自由以下各基團組成的組H、烷基、烷芳基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、CN、-(CH2)qOH、-(CH2)qO烷基、-(CH2)qO烷芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qO芳烷基、-(CH2)qO環(huán)烷基、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNH烷基、-(CH2)qN(烷基)2、-(CH2)qNH烷芳基、-(CH2)qNH芳基、-(CH2)qNH芳烷基、-(CH2)qNH環(huán)烷基、-(CH2)qC(＝O)NH烷基、-(CH2)qC(＝O)N(烷基)2、-(CH2)qC(＝O)NH烷芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳烷基、-(CH2)qC(＝O)NH環(huán)烷基、-(CH2)qSO2烷基、-(CH2)qSO2烷芳基、-(CH2)qSO2芳基、-(CH2)qSO2芳烷基、-(CH2)qSO2環(huán)烷基、-(CH2)qNSO2烷基、-(CH2)qNSO2烷芳基、-(CH2)qNSO2芳基、-(CH2)qNSO2芳烷基、-(CH2)qNSO2環(huán)烷基、-(CH2)qSO2NH烷基、-(CH2)qSO2NH烷芳基、-(CH2)qSO2NH芳基、-(CH2)qSO2NH芳烷基、-(CH2)qSO2NH環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基及雜芳基；R31部分基團可相同或不同，各自獨立地選自由以下各基團組成的組烷基、烷芳基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qO烷基、-(CH2)qO烷芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qO芳烷基、-(CH2)qO環(huán)烷基、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNH烷基、-(CH2)qN(烷基)2、-(CH2)qNH烷芳基、-(CH2)qNH芳基、-(CH2)qNH芳烷基、-(CH2)qNH環(huán)烷基、-(CH2)qC(＝O)NH烷基、-(CH2)qC(＝O)N(烷基)2、-(CH2)qC(＝O)NH烷芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳烷基、-(CH2)qC(＝O)NH環(huán)烷基、-(CH2)qSO2烷基、-(CH2)qSO2烷芳基、-(CH2)qSO2芳基、-(CH2)qSO2芳烷基、-(CH2)qSO2環(huán)烷基、-(CH2)qNSO2烷基、-(CH2)qNSO2烷芳基、-(CH2)qNSO2芳基、-(CH2)qNSO2芳烷基、-(CH2)qNSO2環(huán)烷基、-(CH2)qSO2NH烷基、-(CH2)qSO2NH烷芳基、-(CH2)qSO2NH芳基、-(CH2)qSO2NH芳烷基、-(CH2)qSO2NH環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基及雜芳基；m為0至4；n為0至4；各q可相同或不同，各自獨立地選自1至5；且r為1至4；其限制條件為在任何環(huán)中不存在兩個相鄰雙鍵，且當(dāng)?shù)粌蓚€烷基取代時，該兩個烷基可任選地彼此連接形成環(huán)。2.如權(quán)利要求l的化合物，其中Z及Z'獨立地為N或NR3。3.如權(quán)利要求2的化合物，其中Z為N,且Z'為N或NR3。4.如權(quán)利要求l、2或3中任一項的化合物，其中W為烷基、環(huán)烷基、芳烷基或雜環(huán)基。5.如權(quán)利要求4的化合物，其中113為甲基或環(huán)丙基。6.如權(quán)利要求l-4中任一項的化合物，其中R"選自由H、囟基、烷基、卣烷基、烷氧基、卣烷氧基及-C(K))N(R,2組成的組，其中各R30獨立地為H或烷基，或其中尺4連同其所示連接的碳原子一起為-(:(=〇)-。7.如權(quán)利要求6的化合物，其中R4選自由H、F、Cl、烷基、CF3、-O烷基、-(^^3及-。(=〇)>^1)烷基組成的組；或其中W連同其所示連接的碳原子一起為-。(=〇)。8.如權(quán)利要求7的化合物，其中R4選自由H、Cl、CF3及-C(-0)N(H)烷基組成的組；或其中W連同其所示連接的碳原子一起為-C(=〇)。9.如權(quán)利要求1-8中任一項的化合物，其中115及116獨立地選自由H、鹵基、烷基、卣烷基、烷氧基、卣烷氧基、-C(K))N(R3())2及G組成的組，其中各R"獨立地為H或烷基，或其中RS及RS連同其所示連接的碳原子一起為芳基或雜芳基。10.如權(quán)利要求9的化合物，其中115及116獨立地選自由H、F、-CH3、-CF3、-OH、-OCH3、-OCF3、-。(=0)1^11(:1^陽芳基、嗜唑、p塞唑及貸惡二唑組成的組，其中-C(K))NHCH2-芳基的"芳基"部分基團及該嗜唑、噻唑及喁二唑各自任選地被取代；或其中RS及I^連同其所示連接的碳原子一起為吡啶基或咪唑基，其各自任選地被取代。11.如權(quán)利要求10的化合物，其中115及116獨立地選自由H、-CH3、-CF3及-C(=0)NHCH2-芳基組成的組，其中該芳基任選地被取代；或其中尺5及116連同其所示連接的碳原子一起為吡啶基或咪唑基，其各自任選地^皮取^L12.如權(quán)利要求l-ll中任一項的化合物，其中m為l。13.如權(quán)利要求1-12中任一項的化合物，其中R"為烷基。14.如權(quán)利要求13的化合物，其中R"為曱基或乙基。15.如權(quán)利要求1-14中任一項的化合物，其中n為0。16.如權(quán)利要求1-15中任一項的化合物，其中R^為H。17.如權(quán)利要求1-16中任一項的化合物，其中Y選自由-(CR13R13)r-及_C(=0)-組成的組。18.如權(quán)利要求17的化合物，其中Y為-CH2-或-C(K))-。19.如權(quán)利要求1-18中任一項的化合物，其中環(huán)D為具有1至2個N原子的5員至9員芳基或雜芳基環(huán)，其中該環(huán)D任選地被1至5個獨立地選自由鹵基、氰基、烷基、羥基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、-C(-O)N(R30)2、-NR3C)S(=0)2R31及-N(R犯)2組成的組的R加部分基團取代。20.如權(quán)利要求19的化合物，其中環(huán)D為苯基或吡啶基，其中環(huán)D任選地被1至2個獨立地選自由F、Cl、-CN、-OH、烷基、-CF3、-O烷基、-0CF3、-C(K))NH烷基、-NH2及-NHS(=0)2烷基組成的組的R2C)部分基團取代。21.如權(quán)利要求20的化合物，其中環(huán)D為苯基或吡啶基，其中環(huán)D任選地被l-2個獨立地選自由F、Cl、-CN、-CF3、-003及->^2組成的組的R"部分基團取代。22.如權(quán)利要求l的化合物，其中Z為N,且Z'為N或NR3;W為烷基或環(huán)烷基；R"選自由H、卣基、鹵烷基及-C(K))N(R犯)2組成的組，其中各R30獨立地為H或烷基，或其中R4連同其所示連接的碳原子一起為-C(=0)-;115及116獨立地選自由H、烷基、卣烷基、-C(K))N(R,2及G組成的組，其中各R^獨立地為H或烷基，或其中RS及RS連同其所示連接的碳原子一起為雜芳基；R^為烷基；m為1;n為0;Y選自由-(CR^R，r-及-C(K))-組成的組；環(huán)D為具有l(wèi)-2個N原子的5員至9員芳基或雜芳基環(huán)，其中該環(huán)D未被取代或被l-5個獨立地選自由卣基、氰基、烷基、羥基、卣烷基、烷氧基、鹵烷氧基、-C(=O)N(R30)2、-服308(=〇)21131及-:^(1130)2組成的組的R^部分基團取代。23.如權(quán)利要求22的化合物，其中R為烷基或環(huán)烷基；r4逸自由h、f、ci、烷基、cf3、-o烷基、-003及-(:(=0)1^11烷基組成的組；或其中114連同其所示連接的碳原子一起為-(:(=0);R5及R6獨立地選自由H、F、-烷基、-CF3、-OH、-O烷基、-OCF3、-C(=0)NHCH2-芳基及G組成的組；其中該芳基任選地被取代；或其中115及116連同其所示連接的碳原子一起為吡啶基或咪唑基，其各自任選地被取代；R"為烷基；Y為-CH2-或-C(-0)-;且環(huán)D為苯基或吡啶基，其中環(huán)D為苯基或吡啶基，其中環(huán)D任選地經(jīng)1畫2個獨立地選自由F、Cl、-CN、畫OH、烷基、CF3、-O烷基、-〇CF3、-C(K))NH烷基、-NH2及-NHS(=0)2烷基組成的組的R"。部分基團取代。24.如權(quán)利要求23的化合物，其中R為曱基或環(huán)丙基；W選自由H、Cl、-03及-(:(=0)1^1烷基組成的組；或其中114連同其所示連接的碳原子一起為-(:(=0);R5及R6獨立地選自由H、烷基.、-CF3、-C(0)NHCH2-芳基、喝唑、瘞唑及哺二唑組成的組，其中該芳基、^惡唑、噻唑及-惡二唑各自^f壬選地被取代；或其中115及116連同其所示連接的碳原子一起為吡啶基或咪唑基，其各自任選地被取代；Rw為烷基；Y為-CH2-或-Q^O)-;且環(huán)D為苯基或吡啶基，其中環(huán)D任選地經(jīng)l-2個獨立地選自由F、Cl、CH3、-CN、-CF3、-003及^112組成的組的112()部分基團取代。25.如權(quán)利要求l、23及24中任一項的化合物，其中該化合物由結(jié)構(gòu)式2表示式2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或酯。26.如權(quán)利要求l、23及24中任一項的化合物，其中該化合物由結(jié)構(gòu)式3表示或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或酯。27.如權(quán)利要求26的化合物，其中式(IV)由式4表示:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>式4或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或酯。28.如權(quán)利要求l及23-25中任一項的化合物，其選自由以下各化合物纟且成的纟且<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。29.如權(quán)利要求l及26-27中任一項的化合物，其選自由以下各化合物組成的組<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula><image>imageseeoriginaldocumentpage12</image>或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。30.—種式5化合物，<image>imageseeoriginaldocumentpage12</image>或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或酯，其中RS選自由H、烷基、烷芳基、芳烷基、-CF3、卣烷基、環(huán)烷基、鹵基、羥基、羥基烷基、-。(=0)^113())2及-802(1131)組成的組；R"選自由H、烷基、烷芳基、芳烷基、-CN、CF3、鹵烷基、環(huán)烷基、卣基、羥基烷基、-C(=O)N(R30)2、-。(=0)烷基、-OR30、-NR30S(=O)2R31、-N(R30)2、-0^14)(1115)-乂111112及0組成的組；X選自由N、、烷基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基及雜環(huán)烯基組成的組；G為5員雜芳基或雜環(huán)烯基，其含有作為該雜芳基或雜環(huán)烯基中一部分的至少一個-C二N-部分基團，其中該雜芳基或雜環(huán)烯基任選地另外在該環(huán)中含有(也即，作為環(huán)部分基團)一個或多個可相同或不同的部分基團，各自獨立地選自由N、N(—O)、O、S、S(K))及S(K))2組成的組，此外其中該雜芳基或雜環(huán)烯基環(huán)各自任選地獨立地在一個或多個環(huán)碳原子上被一個或多個W取代基取代，或在一個或多個環(huán)氮原子上被一個或多個118取代基取代，其中這種118及119取代基可相同或不同；R^及R、蟲立地不存在或存在，且若存在時，各自獨立地選自由以下各基團組成的組H、烷基、烯基、羰基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、烷芳基、芳基烷基、芳基、氨基、烷氨基、甲脒基、甲酰氨基、氰基、脲、-CN、-(十)NeCH、=NCN、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2、-(CH2)qC(=0)NHR31、-(CH2)qS02R31、-(CH2)qNHS02R31、-(CH2)qS02NHR31、隱C^S)N(H)烷基、-N(H)-S(0)2-烷基、-N(H)C(K))N(H)-烷基、-3(0)2烷基、-8(0)2:^(11)烷基、-S(0)2N(烷基)2、-3(0)2芳基、-C(-S)N(H)環(huán)烷基、-C(=0)N(H)NH2、-Q^O)烷基、-雜芳基、雜環(huán)基及雜環(huán)烯基；或者當(dāng)X為N時，該N連同該R^及I^一起形成雜環(huán)基、雜芳基或-NK:(NH2)2;RS部分基團可相同或不同，各自獨立地選自由H、烷基、烯基、烷芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(=0)NHR31、-(CH2)qS02R31、-(CH2)qNS02R31、-(012、(:(=0)01131及-(012、80^}11131組成的組；119部分基團可相同或不同，各自獨立地選自由H、烷基、烯基、烷芳基、芳基烷基、甲脒基、芳基、環(huán)烷基、氰基、雜芳基、雜環(huán)基、-C(=0)N(R3°)2、-C(=S)N(R3。)2、畫CtO)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(=0)NHR31、-(CH2)qS02R31、-(CH2)qNS02R31、-(CH2)qS02NHR31、-N(R30)2、-N(R30)S(O2)R31、-N(R30)C(=O)N(R30)2、畫OH、-OR30、-S02(R31)、-SO2N(R30)2、二O及二S組成的組；R^選自由烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基、烷芳基、芳基烷基、-C02H、-C(=O)N(R30)2、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-OH、-OR30、囟素、=0及-。(=0)1131組成的組；環(huán)D為具有0-4個獨立地選自O(shè)、S或N的雜原子的5員至9員環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基環(huán)，其中環(huán)D任選地被l-5個獨立選擇的R"部分基團取代；R"與R"相同或不同，各自獨立地選自由H、烷基、烷芳基、雜芳基、-cn、-oh、-or3Q、烷氨基、-:^(11)8(=0)2烷基及-:^(11)0;=0)]^(11)烷基組成的組；或者1114與1115連在一起為=0、=S、=NH、-N(烷基)、二N(O烷基)、^N(OH)或環(huán)烷基；R^部分基團可相同或不同，各自獨立地選自由以下各基團組成的組H、烷基、烯基、烷芳基、炔基、烷氧基、烷氨基、烷基硫羧基、烷基雜芳基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；⑼檠豸驶?、氨基烷基、甲脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、芳烷硫基、芳基、芳?；?、芳氧基、氰基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、甲?；?、胍基、鹵基、鹵烷氧基、鹵烷基、雜烷基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、羥基烷基、異羥肟酸基(hydroxamate)、硝基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(=0)NHR31、-(CH2)qS02R31、-(CH2)qNS02R31、-(CH2)qS02NHR31、-炔基，31)20尺31、-C(=O)R30、-C(=O)N(R30)2、-C(=NR30)NHR3°、-C(=NOH)N(R30)2、-C(=NOR31)N(R30)2、-C(=0)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(=O)R31、-NHC(=O)N(R30)2、-N(R30)C(=O)OR31、-N(R30)C(=NCN)N(R30)2、-N(R30)C(=O)N(R30)SO2(R31)、-N(R30)C(=O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-N(R30)S(O)2N(R30)2、-OR30、-OC(=O)N(R30)2、-SR30、-SO2N(R30)2、-S02(R31)、-0802(1131)及-031(113())3;或者兩個R^部分基團連接在一起形成5員或6員芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)，其中該5員或6員芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基或雜芳基環(huán)與環(huán)D稠合且該稠環(huán)任選地i皮0-4個R"部分基團取代；R"部分基團可相同或不同，各自獨立地選自由以下各基團組成的組H、烷基、烯基、烷芳基、炔基、烷氧基、烷氨基、烷基硫羧基、烷基雜芳基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、烷氧羰基、氨基烷基、曱脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、芳烷硫基、芳基、芳?；?、芳氧基、曱酰氨基、氰基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、甲?；?、胍基、卣素、鹵烷基、鹵烷氧基、雜烷基、雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、羥基烷基、異羥肟酸基(hydroxamate)、硝基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(=0)NHR31、—(CH2)qS02R31、—(CH2)qNS02R31、-(GH2)qS02NHR31、-;^:|C(R31)2OR31、-C(=0)R30、-C(=O)N(R30)2、-C(=NR30)NHR30、-C(=NOH)N(R30)2、-C(=NOR31)N(R30)2、-C(=0)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(=O)R31、-NHC(=0)N(R/U)2、-N(R,C(=0)ORjl、-N(R,C(=NCN)N(R3U)2、-N(R30)C(=O)N(R30)SO2(R31)、-N(R30)C(=O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-N(R30)S(O)2N(R30)2、-OR30、-OC(=O)N(R30)2、-SR30、-SO2N(R30)2、-S02(R31)、-OSO2(R31)X-OSi(R30)3;Y選自由以下各基團組成的組一共價鍵、-(CR13R13)r-、-CHR13C(=0)-、-(CHR13)rO-、-(CHR13)rN(R30)-、-C(=0)-、-C(=NR30)-、-C(=N-OR30)-、-CH(C(=0)NHR30)-、CH-雜芳基陽、-C(R13R13)rC(R13)=C(R13)-、-(01^13)^(=0)畫及陽(011113)^(11)0:=0)-;或者Y為環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基，其中該環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或雜環(huán)基與環(huán)D稠合；R^部分基團可相同或不同，各自獨立地選自由以下各基團組成的組H、烷基、烷芳基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、CN、-(CH2)qOH、-(CH2)qO烷基、-((^12、0烷芳基、-(012、0芳基、-(012、0芳烷基、-(CH2)qC^T、烷基、-(CH2)qNH2、.(CH2)qNH烷基、-(012、^烷基)2、畫(CH2)qNH烷芳基、-(CH2)qNH芳基、-(CH2)qNH芳烷基、-(CH2)qNH環(huán)烷基、-((3112、。(=0)^^烷基、-(。!12、0:(=0)風(fēng)烷基)2、-(CH2)qC(=0)NH烷芳基、-(01!2、(^(=0)^^芳基、-(012、(:(=0)^[11芳烷基、-(CH2)qC(=0)NP^TJ《基、《CH2)qS02烷基、.(CH2)qS02烷芳基、-((^12)^02芳基、-(CH2)qS02芳烷基、-((^12、302環(huán)烷基、-(02、忖302烷基、-(CH2)qNS02烷芳基、-(CH2)qNS02芳基、-(CH2)qNS02芳烷基、-(CH2)qNS02環(huán)烷基、-(CH2)qS02NH烷基、-(CH2)qS〇2NH烷芳基、-(CH2)qS02NH芳基、-(CH2)qS02NH芳烷基、-((^12、802^環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基及雜芳基；R"部分基團可相同或不同，各自獨立地選自由以下各基團組成的組烷基、烷芳基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、-(CH2)qOH、-(。!12、0烷基、-(CH2)qO烷芳基、-(CH力qO芳基、-((^2、0芳烷基、-((:112、0環(huán)烷基、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNH烷基、-(CH2)qN(烷基)2、-((::2)9]^11烷芳基、-(CH2)qNH芳基、-(0^2、1^1芳烷基、-(012、1^1^環(huán)烷基、-(CH2)qC(=0)NH烷基、-((^12、0;=0)風(fēng)烷基)2、-(CH2)qC(K))NH烷芳基、-(CH2)qC(=0)NH芳基、-((:112、0:=0)]1芳烷基、-(012、(:(=0^11環(huán)烷基、-(cH2)qso2烷基、-(CH2)qS02烷芳基、-(CH2)qS02芳基、-((^12、302芳烷基、隱(CH2)qS02環(huán)烷基、匿(CH2)qNS02烷基、-(CH2)qNS02烷芳基、-(CH2)qNS02芳基、-(CH2)qNS02芳烷基、-(CH2)qNS02環(huán)烷基、-(CH2)qS02NH烷基、-((^2、302:^11烷芳基、-(0^2、302:^11芳基、-(CH2)qS02NH芳烷基、-(CH2)qS02NH環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基及雜芳基；各q可相同或不同，各自獨立地選自1至5;且r為l至4;其限制條件為在任何環(huán)中不存在兩個相鄰雙鍵，且當(dāng)?shù)?jīng)兩個烷基取代時，該兩個烷基可任選地彼此連接形成環(huán)。31.如權(quán)利要求30的化合物，其中W為烷基、環(huán)烷基、芳烷基或雜環(huán)基。32.如權(quán)利要求31的化合物，其中R為曱基或環(huán)丙基。33.如權(quán)利要求30-32中任一項的化合物，其中W選自由H、卣基、烷基、囟烷基、烷氧基、卣烷氧基及-C(KD)N(R")2組成的組，其中各R^獨立地為H或烷基，或其中R"連同其所連接的碳原子一起為-C(-0)-。34.如權(quán)利要求33的化合物，其中W選自由H、F、Cl、烷基、CF3、-O烷基、-OCF3及-C(二0)NH烷基組成的組；或其中114連同其所示連接的碳原子一起為-C(O)。35.如權(quán)利要求30-32中任一項的化合物，其中R"為烷基或環(huán)烷基。36.如權(quán)利要求35的化合物，其中R^為甲基或乙基。37.如權(quán)利要求30-34中任一項的化合物，其中Y選自由-(CR"R13》-及-ceo)-組成的組。38.如權(quán)利要求37的化合物，其中Y為-CH2-或-C(-0)-。39.如權(quán)利要求30-38中任一項的化合物，其中環(huán)D為具有1-2個N原子的5員至9員芳基或雜芳基環(huán)，其中該環(huán)D任選地經(jīng)1-5個獨立地選自由鹵基、氰基、烷基、羥基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、-C(K))N(R3、-NR30S(=O)2R3i及-N(R犯)2組成的組的R加部分基團取代。40.如權(quán)利要求39的化合物，其中環(huán)D為苯基或吡啶基，其中環(huán)D任選地經(jīng)l-2個獨立地選自由F、Cl、-CN、-OH、-烷基、CF3、-O烷基、-OCF3、-CtO)NH烷基、-]^112及-^11^(=0)2烷基組成的組的112()部分基團取代。41.如權(quán)利要求30的化合物，其中W為烷基或環(huán)烷基；114選自由H、卣基、烷基、卣烷基、烷氧基、卣烷氧基及-C(K))N(R3、組成的組，其中各R^獨立地為H或烷基，或其中R"連同其所連接的碳原子一起為-C(K))-;R^為烷基；Y選自由-(CR"R")r-及-C(二0)-組成的組；且環(huán)D為具有l(wèi)-2個N原子的5員至9員芳基或雜芳基環(huán)，其中該環(huán)D任選地經(jīng)l-5個獨立地選自由卣基、氰基、烷基、羥基、面烷基、烷氧基、卣烷氧基、-C(=O)N(R30)2、-忖113()3(=0)21131及-^[(113())2組成的組的112()部分基團取代。42.如權(quán)利要求41的化合物，其中W為曱基或環(huán)丙基；R4選自由H、F、Cl、烷基、CF3、-O烷基、-OCF3及-C(=0)NH烷基組成的組；或其中W連同其所示連接的碳原子一起為-C(=0);RW為甲基或乙基；Y為-CH2-或-C(K))-;且環(huán)D為苯基或吡啶基，其中環(huán)D任選地經(jīng)l-2個獨立地選自由F、Cl、國CN、-OH、烷基、CF3、-O烷基、-0CF3、-C(K))NH烷基、->012及-:^118(=0)2烷基組成的組的112()部分基團取代。43.如權(quán)利要求30及41-42中任一項的化合物，其中該化合物為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。44.如權(quán)利要求l、22-30及41-43中任一項的化合物，其呈經(jīng)純化形式。45.—種醫(yī)藥組合物，其包含至少一種如斥又利要求l、28-30及43中任一項的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或酯與至少一種醫(yī)藥學(xué)上可接受的載體的組合。46.如權(quán)利要求45的醫(yī)藥組合物，其進一步包含至少一種用于治療CXCR3趨化因子受體所介導(dǎo)疾病的其它藥劑、藥物、醫(yī)藥、抗體及/或抑制劑。47.—種用于治療需要此治療的患者的CXCR3趨化因子受體所介導(dǎo)疾病的方法，其包含向該患者給予治療有效量的至少一種如權(quán)利要求l、28-30及43中任一項的化合物，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或酯。48.如權(quán)利要求47的方法，其進一步包含并行或相繼給予與醫(yī)藥學(xué)上可接受的載體組合的至少一種用于治療CXCR3趨化因子受體所介導(dǎo)疾病的其它藥劑、藥物、醫(yī)藥、抗體及/或抑制劑。49.如權(quán)利要求47的方法，其中該化合物與CXCR3受體結(jié)合。50.如權(quán)利要求47的方法，其進一步包含并行或相繼給予至少一種選自由以下各化合物組成的組的藥物改變病情的抗風(fēng)濕藥物、非類固醇消炎藥物、COX-2選擇性抑制劑、COX-l抑制劑、免疫抑制劑、類固醇、P促效劑、蕈毒堿拮抗劑、PDEIV抑制劑、抗TNF-a化合物、TNF-a轉(zhuǎn)化酶抑制劑、細(xì)力包激素抑制劑、MMP抑制劑、糖皮質(zhì)激素、皮質(zhì)類固醇、趨化因子抑制劑、CB2選擇性抑制劑、p38抑制劑、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、消炎劑及治療劑。51.如權(quán)利要求47的方法，其中該疾病為發(fā)炎性或免疫疾病。52.如權(quán)利要求51的方法，其中該發(fā)炎性或免疫疾病選自由以下疾病組成的組神經(jīng)退化性疾病、多發(fā)性硬化癥、全身性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強直性脊推炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、青少年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、動脈粥樣硬化、脈管炎、慢性心臟衰竭、腦血管缺血、腦炎、腦膜炎、肝炎、腎炎、絲球體腎炎、敗血病、類肉瘤病、牛皮癬、濕滲、風(fēng)滲、I型糖尿病、哮喘、結(jié)膜炎、眼科炎癥、耳炎、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病、竇炎、皮炎、發(fā)炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、克隆氏病(Crohn'sdisease)、白塞氏癥候群(Behcet'ssyndrome)、肺部纖維化、子宮內(nèi)膜異位、痛風(fēng)、癌癥、惡病質(zhì)、病毒感染、細(xì)菌感染、器官移才直病狀、皮膚移4直病狀及移一直物抗宿主疾病。53.—種為需要此治療的患者抑制或阻斷T細(xì)胞介導(dǎo)趨化性的方法，該方法包含向該患者給予治療有效量的至少一種如權(quán)利要求1、28-30及43中任一項的化合物，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或酯。54.—種為需要此治療的患者治療發(fā)炎性腸病的方法，其包含向該患者給予治療有效量的至少一種如權(quán)利要求1、28-30及43中任一項的化合物，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或酯。55.如權(quán)利要求54的方法，其進一步包含并行或相繼給予至少一種選自由以下各化合物組成的組的化合物柳氮磺胺吡啶、5-氨基水楊酸、石黃胺吡咬、抗TNF化合物、抗IL-12化合物、皮質(zhì)類固醇、糖皮質(zhì)激素、T細(xì)胞受體定向療法、免疫抑制劑、甲胺喋呤(methotrexate)、硫唑嘌呤(azothioprine)及6-Si基嘌p令。56.—種為需要此治療的患者治療或預(yù)防移植排斥的方法，其包含向該患者給予治療有效量的至少一種如權(quán)利要求l、28-30及43中任一項的化合物，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或酯。57.如權(quán)利要求55的方法，其進一步包含并行或相繼給予至少一種選自由以下各化合物組成的組的化合物環(huán)孢素A、FK-506、FTY720、P畫干擾素、雷帕霉素(rapamycin)、霉酚酸酯、潑尼松龍(prednisolone)、碌u唑。票呤(azathioprene)、環(huán)磷酰胺及抗'淋巴細(xì)月包球蛋白。58.—種為需要此治療的患者治療多發(fā)性硬化癥的方法，該方法包含向該患者給予治療有效量的(a)至少一種如權(quán)利要求l、28-30及43中任一項的化合物，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或酯，并行或相繼給予(b)至少一種選自由以下各化合物組成的組的化合物P-干擾素、乙酸格拉默(glatirameracetate)、糖皮質(zhì)激素、糖皮質(zhì)激素、甲胺口巣呤、石危峻噤p令(azothioprine)、米托蒽酉昆(mitoxantrone)、VLA-4抑制劑、FTY720、抗IL-12化合物及CB2選擇性抑制劑。59.—種為需要此治療的患者治療多發(fā)性硬化癥的方法，該方法包含向該患者給予治療有效量的a)至少一種如權(quán)利要求l、28-30及43中任一項的化合物，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或酯，并行或相繼給予(b)至少一種選自由以下各化合物組成的組的化合物曱胺喋呤、環(huán)孢素、來氟米特(leflunomide)、柳氮磺胺吡啶、皮質(zhì)類固醇、倍他米松(P-methasone)、|3-干擾素、乙酸格拉默、潑尼松(prednisone)、依那西普(etonercept)及因福利美(infliximab)。60.—種為需要此治療的患者治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法，該方法包含向該患者給予治療有效量的(a)至少一種如權(quán)利要求l、28-30及43中任一項的化合物，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或酯，并行或相繼給予(b)至少一種選自由以下各化合物組成的組的化合物非類固醇消炎劑、COX-2抑制劑、COX-l抑制劑、免疫抑制劑、環(huán)孢素、曱胺喋呤、類固醇、PDEIV抑制劑、抗TNF-cx化合物、MMP抑制劑、皮質(zhì)類固醇、糖皮質(zhì)激素、趨化因子抑制劑、CB2選擇性抑制劑、半胱胺酸天冬胺酸蛋白酶(caspase)(ICE)抑制劑及其它種類的指示用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的化合物61.—種為需要此治療的患者治療牛皮癬的方法，該方法包含向該患者給予治療有效量的a)至少一種如權(quán)利要求l、28-30及43中任一項的化合物，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或酯，并行或相繼給予(b)至少一種選自由以下各化合物組成的組的化合物免疫抑制劑、環(huán)孢素、甲胺喋呤、類固醇、皮質(zhì)類固醇、抗TNF-oc化合物、抗IL化合物、抗IL-23化合物、維生素A及D化合物及反丁烯二酸酯。62.—種為需要此治療的患者治療眼科炎癥或干眼癥的方法，該方法包含向該患者給予治療有效量的a)至少一種如權(quán)利要求l、28-30及43中任一項的化合物，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或酯，并4亍或相繼給予(b)至少一種選自由以下各化合物組成的組的化合物免疫抑制劑、環(huán)孢素、曱胺喋呤、FK506、類固醇、皮質(zhì)類固醇及抗TNF-oc化合物。63.如權(quán)利要求52的方法，其進一步包含向該患者并行或相繼給予至少一種選自由以下各化合物組成的組的藥物改變病情的抗風(fēng)濕藥物、非類固醇消炎藥物、COX-2選擇性抑制劑、COX-l抑制劑、免疫抑制劑、類固醇、P促效劑、蕈毒堿拮抗劑、PDEIV抑制劑、抗TNF-oc化合物、TNF-oc轉(zhuǎn)化酶抑制劑、細(xì)胞激素抑制劑、MMP抑制劑、糖皮質(zhì)激素、皮質(zhì)類固醇、趨化因子抑制劑、CB2選擇性抑制劑、p38抑制劑、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、消炎劑及治療劑。全文摘要本申請公開了一種化合物，或該化合物的對映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、外消旋體或前藥，或該化合物或該前藥的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或酯，該化合物具有式1或式5中所示的一般結(jié)構(gòu)如右式或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或酯。本申請也公開了一種使用式1化合物來治療趨化因子介導(dǎo)的疾病的方法，諸如某些疾病及病狀的減輕性療法、治愈性療法、預(yù)防性療法，這種疾病及病狀諸如發(fā)炎性疾病(非限制性實施例包括牛皮癬)、自身免疫疾病(非限制性實施例包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥)、移植排斥(非限制性實施例包括同種異體移植排斥、異種移植排斥)、感染性疾病(例如，類結(jié)核型麻瘋)、固定型藥疹、皮膚遲發(fā)型超敏反應(yīng)、眼科炎癥、I型糖尿病、病毒性腦膜炎及腫瘤。文檔編號C07D401/14GK101583610SQ200780050042公開日2009年11月18日申請日期2007年12月20日優(yōu)先權(quán)日2006年12月22日發(fā)明者B·F·麥可吉尼斯,D·W·賀伯斯,J·A·克斯洛斯基,Q·曾,S·B·羅珊伯倫,石南陽申請人:先靈公司;法馬科皮亞公司