專利名稱：：7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子類似物的(s)-n-立體異構(gòu)體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明一般涉及(S)-7，8-N-單鍵-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子類似物(此后稱為"7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子")(包括7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子類似物)、制備它們的合成方法、包含它們的藥物制品和使用它們的方法。本申請(qǐng)要求于2006年11月22日提交的美國(guó)申請(qǐng)60/867,101和2006年11月27日提交的美國(guó)申請(qǐng)60/867,394的優(yōu)先權(quán)，它們每個(gè)在此整體并入。相關(guān)技術(shù)的描述從古代就已了解了鴉片的醫(yī)療和精神作用。然而，直到十九世紀(jì)初左右，嗎啡才從鴉片中分離，此后是可待因和翼粟堿。到了十九世紀(jì)中期，純的生物堿而不是粗制鴉片劑逐漸成為完善的醫(yī)療實(shí)踐。自十九世紀(jì)以來(lái)，已經(jīng)制造了大量這些天然生物堿的合成和半合成衍生物。關(guān)于嗎啡烷化合物，目前已經(jīng)知道取代基取代可在藥理學(xué)上產(chǎn)生顯著的影響。例如，已有人報(bào)道可能由于顯著的首過(guò)代謝，3-羥基嗎啡烷口服施用與腸胃外施用相比作用顯著減小。據(jù)信嗎啡在其3-鞋基基團(tuán)的葡糖香酸化終止了所述活性。然而，有人已將可在例如羥考酮和可待因中見到的3-曱氧基基團(tuán)與良好的口服效力相關(guān)聯(lián)。類嗎啡物質(zhì)(morphinoids)的阿片樣活性已顯示為特別易受它們的氮取代基的性質(zhì)的影響。例如用富含7l-電子的取代基(例如烯丙基、環(huán)丁基甲基和丙基甲基)取代嗎啡和相關(guān)的阿片樣物質(zhì)中的N-甲基基團(tuán)產(chǎn)生了強(qiáng)效的拮抗劑，例如納洛芬、納洛酮、納曲酮和納布啡。符號(hào)"R"和"S"通常被用于有機(jī)化學(xué)以指示手性中心的具體構(gòu)型。符號(hào)"R"是指"右"并且是指當(dāng)沿著朝向最低優(yōu)先級(jí)基團(tuán)的鍵觀察時(shí)基團(tuán)優(yōu)先級(jí)(最高至次低)為順時(shí)針關(guān)系的手性中心構(gòu)型。術(shù)語(yǔ)"S"或"左"是指沿朝向最低優(yōu)先級(jí)基團(tuán)的鍵的手性中心構(gòu)型。R7S符號(hào)的基團(tuán)優(yōu)先級(jí)是以原子序數(shù)(最重的同位素在前)為基礎(chǔ)的。優(yōu)先級(jí)的部分列表和立體化學(xué)的討論包含在圖書Z7zeFoca6w/a^yo/Ogaw'cC72ew/WoY^"在必夢(mèng)^r」，Orchin等人，JohnWileyandSons,Inc.，第126頁(yè)(1980)中，該書通過(guò)引用全文并入本文。當(dāng)產(chǎn)生季氮嗎啡烷結(jié)構(gòu)時(shí)，這種結(jié)構(gòu)可被表征為(R)或(S)立體異構(gòu)體。現(xiàn)有技術(shù)指出化合物已分離的立體異構(gòu)體，無(wú)論對(duì)映體還是非對(duì)映體(diastereomer)，有時(shí)可具有相反的物理和功能特性，盡管不能預(yù)知這是否是在任何特定條件下都是這種情況。右美沙芬是止咳藥，然而它的對(duì)映體左美沙芬是強(qiáng)效麻醉藥。(R,R)-哌曱酯是用于治療注意力缺陷多動(dòng)障礙(ADHD)的藥物，然而它的對(duì)映體(S，S)-噥甲酯是抗抑郁劑。(S)-氟西汀具有抗偏頭痛活性，然而它的對(duì)映體(R)-氟西汀^^皮用于治療抑郁。西酞普蘭的(S)-對(duì)映體是用于抑郁治療的治療上有活性的異構(gòu)體。(R)-對(duì)映體無(wú)活性。對(duì)于胃灼熱的治療，奧美拉唑的(S)-對(duì)映體比(R)-對(duì)映體更強(qiáng)效。Caldwell等人，C頻//"eGa^owiVwc/earM3g77e"c尺escwo77ceSpecfra/^4sw'g77wew^sSomeA/o^7//"-(5-owey4汰a/c^tfe6少7Vo-D/mem/o"a/iVA^rec/m々wes「遞過(guò)二舉WA/尺戎術(shù)>身定《:#嗎#-6-#《iW》〉資ffp^"^f謬4)，描述了二維NMR構(gòu)象分析(核歐弗豪澤增強(qiáng)差異分析(NuclearOverhauserenhancementdifferenceanalysis))在選擇(select)季N-曱基羥考酮類似物以確定N-曱基基團(tuán)處于平伏位置的方面的用途。他們注意到，他們所試驗(yàn)的化合物的質(zhì)子偶合常數(shù)表明，嗎啡烷骨架的環(huán)己酮環(huán)和哌啶環(huán)具有輕微變形的椅式構(gòu)象。Bianchetti等人,Qw她wa^De"'ra"vesA^rco"cy4wtog謹(jǐn)'她5fe廠eoc/em/ca/Ae《MZ>ewew&afAeG/H>a/iVzYrogew/orM化o//Wvo/4",v,0Y羞辟^^戎浙W李衍^參；fW手'/^扇i傳^夢(mèng)#求〕，1983L,/eSc/e"ce33(增刊1):415-418研究了三對(duì)季麻醉拮抗劑(左洛啡烷、納洛芬和納洛酮)的非對(duì)映異構(gòu)體(diastereoisomer)和它們的母體^又胺，以觀察手性氮的構(gòu)型如何影響體外和體內(nèi)活性。發(fā)現(xiàn)活性變化相當(dāng)大地取決于季衍生物是如何制備的。在每個(gè)系列中，只有通過(guò)N-烯丙基-取代的叔胺的甲基化獲得的非對(duì)映體(稱為"N-甲基非對(duì)映體")在從大鼠腦膜取代3H-納曲酮以及在豚鼠回腸起嗎啡拮抗劑作用方面是強(qiáng)效的。相反地，通過(guò)將N-曱基-取代的叔胺與烯丙基卣反應(yīng)所獲得的非對(duì)映異構(gòu)體(稱為"N-烯丙基非對(duì)映體")不會(huì)取代3H-納曲酮并且在豚鼠回腸中具有可忽略的拮抗劑活性和輕微的激動(dòng)劑作用。體內(nèi)發(fā)現(xiàn)通常與體外發(fā)現(xiàn)一致。因此只有"N-曱基"而不是"N-烯丙基非對(duì)映體"在大鼠中抑制嗎啡引起的便秘并表現(xiàn)為拮抗劑。作者稱和3C核磁共振(NMR)分析表明制備的材料是純的，但這些方法并不準(zhǔn)確。作者引用指定納洛芬的"N-甲基非對(duì)映體"為(R)構(gòu)型的參考文獻(xiàn)。沒(méi)有提出對(duì)左洛啡烷和納洛酮非對(duì)映體的指定。推算這些非對(duì)映體的構(gòu)型是有風(fēng)險(xiǎn)的(R丄Kobylecki等人，J.Med.Chem.25,1278-1280,1982)。Kobylecki等人,1982，iV-膨勿/"a/o一/"e:De力"/"o/7o/,0〃少/#潛在#^^7^雄丙^^,定乂,J.MedChem.25:1278-1280報(bào)道，根據(jù)X-射線衍射數(shù)據(jù)，衍生自納洛芬的活性非對(duì)映體(N-甲基非對(duì)映體)的季氮附近的烯丙基基團(tuán)具有平伏構(gòu)型。Kobylecki報(bào)道具有直立N-取代基的異構(gòu)體顯示出一些激動(dòng)劑活性(盡管非常低)和相對(duì)(對(duì)比它的激動(dòng)劑活性)非常可觀的拮抗劑活性，然而平伏的N-取代基顯示純的阿片樣拮抗劑活性。Iorio等人，7Varco"cag畫.W/a"啤owz'W/rapeWeso/^"em<377(i/osten9we廠s<ien.ve<i/rom0x少附0/77A0wewa/ox;owe(^^^:々詹哮々,銜/口/力洛銜^李卑;,鍵^Wa^rawe^j^虐辨遂動(dòng)浙/潛在^/##」，1984，C7z/w.777M19:301-303，表明激動(dòng)劑和拮抗劑之間的比例和N-取代的方向的關(guān)'聯(lián)遵循Kobylecki關(guān)于非對(duì)映異構(gòu)的季嗎啡烷離子鹽所發(fā)現(xiàn)的同樣的模式，也就是說(shuō)，具有較大平伏基團(tuán)的化合物表現(xiàn)出比相應(yīng)的直立非對(duì)映異構(gòu)體更大的拮抗劑活性。這些作者提出，所有活性的類型，激動(dòng)作用、拮抗作用和混合活性，都可通過(guò)平伏的N-取代基和受體亞位點(diǎn)的相互作用的不同構(gòu)象類型來(lái)解釋。通過(guò)直接的體外回腸收縮試驗(yàn)和在體內(nèi)通過(guò)將化合物注射至小鼠腦中來(lái)比較他們所制備的化合物的活性。Funke和deGraaf,參考Ioria等人，j朋c/"Cwwc/ear廳g7e"cmsow朋ce虛辦gw她ma^y5"/"""/ora"g，,—0"<勿洛銜々,嗜嗜顏-_￡##^^7〃和"C裙^^疾^f《」，1986,J.Chem.Soc.PerkinTrans.il735-738，報(bào)道了三種N,N-二烷基-嗎啡烷離子氯化物衍生物(一種N,N-二烯丙基和兩種N-烯丙基-N-甲基非對(duì)映異構(gòu)體)的]H和13Cn.m.r.數(shù)據(jù)。Cooper(美國(guó)專利第6,455,537號(hào))懷疑Iorio體內(nèi)數(shù)據(jù)的相關(guān)性，認(rèn)為向腦內(nèi)的施用是不恰當(dāng)?shù)?，因?yàn)橐阎句@化的藥劑不會(huì)進(jìn)入腦中。Cooper使用靜脈內(nèi)施用甲基納洛芬進(jìn)行了大量體內(nèi)試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)與N-曱基納洛芬的(S)-異構(gòu)體或R/S混合物相比，N-甲基納洛芬的(R)-異構(gòu)體對(duì)抵抗或預(yù)防鴉片劑在哺乳動(dòng)物中引起的副作用例如惡心、嘔吐和共濟(jì)失調(diào)提供了更好的治療。Feinberg等人,T7erece/tor:j附cxie/^xp/a/w/wg5trwcfwre-cfc^v/(yre/加'0"5/7—一她og謹(jǐn)'她a幽g,.加(^方；^/愛,'一神,斧病々游^^^/和^"戎*^潛^夕-活^^,的^#型,1976尸rac.jVw/.爿cac/.[75^73:4215-4219，認(rèn)為"拮抗劑取代基"例如N-烯丙基和環(huán)丙基甲基的空間位置決定了阿片樣藥物的拮抗性藥理學(xué)性質(zhì)的"純度"。Feinberg等人推測(cè)嗎啡烷結(jié)構(gòu)上的14-羥基基團(tuán)幫助增加了平伏構(gòu)象(相對(duì)于與哌卩定環(huán)有關(guān)的直立構(gòu)象)中的拮抗性取代基比例，并且這種至少與N-烯丙基和環(huán)丙基甲基相關(guān)的平伏構(gòu)象(confirmation)增加了"純的"拮抗作用。他們進(jìn)一步推測(cè)在拮抗劑活性調(diào)節(jié)中，受體特定的拮抗劑結(jié)合位點(diǎn)與拮抗藥理所需的N-烯丙基的兀電子或者N-環(huán)丙基甲基或N-環(huán)丁基甲基基團(tuán)的原子構(gòu)型相互作用，因此穩(wěn)定了拮抗劑受體構(gòu)象。為了確保"純的，，拮抗劑特性，他們建議拮抗劑取代基向受體的拮抗劑結(jié)合位點(diǎn)的接近必須由如在納洛酮或苯并嗎吩烷拮抗劑中所見的14-羥基或9-P-甲基取代基來(lái)促進(jìn)。若沒(méi)有這些取代基，他們猜測(cè)為激動(dòng)劑和拮抗劑藥理學(xué)的可變混合。盡管這些參考文獻(xiàn)可能提出了嗎啡烷氮上的某些官能團(tuán)在此類基團(tuán)處于平伏位置時(shí)的提高的拮抗性活性，但同時(shí)他們并沒(méi)有提出具有不同取代基的嗎啡烷化合物，尤其是關(guān)于在骨架嗎啡烷結(jié)構(gòu)的環(huán)方面提供了不同飽和度分布的化合物、帶有季氮的(quaternarychargednitrogen)化合物和在嗎啡烷骨架的3和6位點(diǎn)具有不同取代基對(duì)的化合物的已分離的(R),(S)構(gòu)象異構(gòu)體或直立-平伏構(gòu)象異構(gòu)體的激動(dòng)劑-拮抗劑活性。發(fā)明概述在本文描述的實(shí)施方案中，公開了已經(jīng)制備的高純度的(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子類似物，允許鑒定它們?cè)谏V中對(duì)比于它們相應(yīng)的(R)-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子類似物保留時(shí)間的相對(duì)保留時(shí)間。已發(fā)現(xiàn)該在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，提供基本純或高純度的(5)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子、基本純或高純度的(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的晶體和其中間體、制備基本純或高純度的(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子化合物的新方法、在含有對(duì)應(yīng)物(R)-7，8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子立體異構(gòu)體和特定的(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的混合物中分析、定量并分離(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子化合物的方法、區(qū)別(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子和其(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子立體異構(gòu)體的方法、含有該化合物的藥物產(chǎn)品和這些材料的相關(guān)用途。還提供了(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的鹽。也提供了獲得(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的方案。此外，令人驚訝地發(fā)現(xiàn)(S)-7,8-飽和_4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子具有阿片樣激動(dòng)劑活性。本發(fā)明提供(S)-7,8-飽和-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的立體選擇性合成的合成路線、基本純的(S)-7，8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子、基本純的(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的晶體、含有基本純的(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的藥物制品和它們的使用方法。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，提供了包含超過(guò)99.5。/。的以(S)構(gòu)型(這是就氮而言)存在的7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的組合物。在其他的實(shí)施方案中，存在于組合物中的(S)-構(gòu)型(就氮而言)的7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子超過(guò)約99.6%,或約99.7%,或約99.8%,或約99.9%，或約99.95%，20或甚至更優(yōu)選超過(guò)99.95%。在一個(gè)實(shí)施方案中，在所分析的組合物中，使用本文描述的色譜分析程序，沒(méi)有可檢測(cè)的對(duì)應(yīng)物(11)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子化合物?？蓛?yōu)選組合物沒(méi)有對(duì)應(yīng)的(R)-7,8-飽和-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子，如在HPLC上所檢測(cè)。在一個(gè)實(shí)施方案中，在0.02%的檢測(cè)限和0.05%的定量限下，沒(méi)有HPLC可檢測(cè)的對(duì)應(yīng)物(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物包含99.85%的就氮而言(S)-構(gòu)型的7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子，并且其含有對(duì)應(yīng)物立體異構(gòu)的(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子化合物，該化合物在0.02%的檢測(cè)限和0.05%的定量限下為HPLC可檢測(cè)的。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了包含7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的組合物，其中組合物中的至少99.6%、99.7%、99.8%、99.85%、99.9%以及甚至是99.95%的7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子化合物是就氮而言(S)-構(gòu)型，并且該組合物包括下述一種或多種緩沖劑、螯合劑、防腐劑(preservingagent)、低溫防護(hù)劑、滲透促進(jìn)劑、潤(rùn)滑劑、保存劑、抗氧化劑或粘合劑。本發(fā)明的(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子包括式Z的結(jié)構(gòu)式Z((S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷)其中X是相反離子并且依照Cahn,Ingold,Prelog構(gòu)型指定規(guī)則，該化合物是就氮而言(S)構(gòu)型，并且R!s和Rn是C廣C8烷基或d-C6烷基。R3可以是羥基保護(hù)基。該分子可以以兩性離子存在。該相反離子可以是任何相反離子。優(yōu)選地，陰離子是藥學(xué)上可接受的。陰離子包括卣化物、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽和帶陰離子的(anionic-charged)有機(jī)物類。所述囟化物可以是碘化物、溴化物、氯化物、氟化物或其組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述鹵化物是碘化物。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述卣化物是溴化物。帶陰離子的有機(jī)物類可以是磺酸鹽或羧酸鹽。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及式I的就氮而言(S)構(gòu)型的分離的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽形式或前藥形式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其中Ri和R2獨(dú)立是H、OH、OR26、囟化物、甲硅烷基；烴基、環(huán)烴基或其取代部分；或R！和R2還可結(jié)合以形成可根據(jù)Rw取代的C3-Q碳環(huán)稠環(huán)、苯并稠環(huán)或5-6元雜芳基稠環(huán)；Rs是H、曱硅烷基；0-3個(gè)R^取代的(d-Cs)烷基；0-3個(gè)R^取代的(C2-C8)烯基；0-3個(gè)R!9取代的(C2-Cs)炔基；0-3個(gè)R2。取代的(Crdo)環(huán)烷基；0-3個(gè)R2o取代的(C3-do)碳環(huán)；0-3個(gè)R加取代的芳基；C廣C3?；鵕s是H、OH、OR26,0-3個(gè)Rj9取代的(d-C8)烷基；0-3個(gè)R!9取代的(C2-Cs)烯基；0-3個(gè)R!9取代的(C2-C8)炔基；0-3個(gè)R2o取代的(Crdo)環(huán)烷基；0-3個(gè)R2Q取代的(Crdo)碳環(huán)；0-3個(gè)R加取代的芳基；Rs是H、=0、0H、OR26;0-3個(gè)Rw取代的(d-Cs)烷基；0-3個(gè)R,9取代的(C2-C8)烯基；0-3個(gè)R^取代的(C2-C8)炔基；0-3個(gè)R2o取代的(Crdo)環(huán)烷基；0-3個(gè)R2。取代的(C3-do)碳環(huán)；0-3個(gè)R加取代的芳基；胺、酰胺、磺酰胺或酯；R7和Rs獨(dú)立是H、烴基、環(huán)烴基或其取代部分；或R和R8結(jié)合以形成可根據(jù)Rw取代的碳環(huán)稠環(huán)、苯并稠環(huán)或5-6元雜芳基稠環(huán)；Rm是H、0H、OR26、NR22R23SR25、S(=0)R25、S02R25;0-3個(gè)Rw取代的(d-C8)烷基；0-3個(gè)Rw取代的(C2-Cs)烯基；0-3個(gè)R^取代的(C2-C8)炔基；0-3個(gè)R2o取代的(Crdo)環(huán)烷基；0-3個(gè)R2o取代的(Crdo)碳環(huán)；0-3個(gè)R加取代的芳基；芳氧基、酰氧基，或Rw可以根據(jù)其就季氮而言的構(gòu)型而與Rn或R!8結(jié)合以形成O-稠環(huán)或C3-C6碳環(huán)稠環(huán)；Rn和Rw是可取代的d-C6烴基，其中如果Rm是甲基，則Rn不是烯丙基；R9每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、d-C6烷基、CF3、OR24、Cl、F、Br、I、=0、CN、N02、NR22R23;0-3個(gè)1121取代的C3-C!o碳環(huán)；0-3個(gè)1121取代的芳基；或含有1至4個(gè)選自氮、氧和石克的雜原子的5至10元雜環(huán)，其中所迷5至10元雜環(huán)經(jīng)0-3個(gè)1121取代；R20每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、0H、Cl、F、Br、I、CN、N02、NR22R23、乙?；?、C廣C6烷基、C廣C4烷氧基、d-C4卣代烷基、C]-C4卣代烷氧基和CrC4卣代烷基-S-;1121每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、N02、NR22R23、CF3、乙?；?、Q誦C6烷基、d-C4烷氧基、C廣C4卣代烷基、CVC4卣代烷氧基和CrQt卣代烷基-S-;或NR22R23可以是選自基團(tuán)哌啶基、高哌啶基、硫代嗎啉基、哌溱基和嗎啉基的雜環(huán)型環(huán)，R22每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、C廣C6烷基、(d-C6烷基)-C(K))-和(d畫C6烷基)斧0)2-;R23每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、(d-C6)烷基、(C廣Q烷基)-C^O)-和(d-C6烷基)-S(0)2國(guó)；R24每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、苯基、芐基、(CVC6)烷基和(C2-C6)烷氧基烷基；R25是烷基、芳基或芳基烷基；R26每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、C廣C6貌基、CF〗;0-3個(gè)R21取代的Crdo碳環(huán)；0-3個(gè)1121取代的芳基；或含有1至4個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的5至IO元雜環(huán)，其中所述5至10元雜環(huán)經(jīng)0-3個(gè)1121取代；并且X—是陰離子。本文的實(shí)施方案中包括式Ia的就氮而言S-立體異構(gòu)體(Ia)其中R17和R!8相對(duì)彼此二者擇一地選自(a)或(b):(a)未取代或非卣素取代的C4-C8(環(huán)烷基)烷基或(環(huán)烯基)烷基、(環(huán)雜基(cycloheteryl))烷基、(環(huán)芳基)烷基；CrC6(環(huán)烷基)烷基或(環(huán)烯基)烷基、(環(huán)雜基)烷基、(環(huán)芳基)烷基(b)取代或未取代的直鏈或支鏈Q(jìng)-C3烷基、C2-C3烯基或C3-炔基；其中如果(b)選為曱基并且116是=0，則(a)不是未取代的(環(huán)丙基)曱基；R6是H、0H、=0、=CH2、"N(CH3)2或任何環(huán)型環(huán)，或與R—起形成環(huán)型環(huán)；R7和Rs是H或烷基；Rm是H、OH、卣化物、芳基酰氨基、氨基、N-烷基、N-二烷基、N-芳基、N-烷基芳基、N-環(huán)烷基烷基、SCH3、S(=0)CH3、S(=0)2CH3、烷氧基、芳氧基或芳基-烷氧基，或與Rn或Rw起形成環(huán)型環(huán)；R和R2獨(dú)立是H、面化物、烷氧基、烷基或芳基；R3是H、C廣C4烷基或C廣C3酰基、-甲硅烷基；Rs是H、OH、烷基、烷氧基或芳氧基；并且X—是陰離子。本文的實(shí)施方案中包括式Ib的就氮而言(S)-立體異構(gòu)體(Ib)其中Rl7和R!8是取代或未取代的C廣C6烴基，其中當(dāng)116選為=0時(shí)，R17和R18中至少一個(gè)在另一個(gè)是環(huán)丙基甲基時(shí)不是甲基；R6是H、OH、OR25、=0、=CH2、-N-烷基、N-二烷基、酰氧基、烷氧基、烷基、=CR，R",其中R，和R"獨(dú)立是H或d-do烷基或任何環(huán)，或R6與R7—起形成環(huán)；R7和Rs是H或烴基、環(huán)烴基、烷氧基、胺、酰胺、羥基或其取代部分；R!4是H、0H、面化物、N-烷基、N-二烷基、N-芳基、N-烷基芳基、N-環(huán)烷基烷基、SR25、S(=0)R25、S02R25;烷氧基、芳氧基或芳基烷氧基，或與Rn或R,s—起形成環(huán)；R]和R2獨(dú)立是H、卣化物、烷氧基、烷基或芳基；26R3是H、烷基、C廣C3?；?、甲硅烷基；Rs是H、OH、烷基、烷氧基或芳氧基；R25是烷基、芳基、芳基烷基；并且X—是陰離子。某些基團(tuán)可優(yōu)先被選擇。例如，在一個(gè)實(shí)施方案中，Rw可選擇為OH或O國(guó)烷基。式I(c)的就氮而言(S)構(gòu)型的分離的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽形式或前藥形式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>I(c)其中R!和R2獨(dú)立是H、OH、OR26、卣化物、甲硅烷基；烴基、環(huán)烴基或其取代部分；或R和R2還可結(jié)合以形成可根據(jù)Rw取代的CVC6碳環(huán)稠環(huán)、苯并稠環(huán)或5-6元雜芳基稠環(huán)；R3是H、曱硅烷基、C02R19、S02R19、B(OR26)2;0-3個(gè)R,9取代的(C廣C8)烷基；0-3個(gè)R^取代的(C2-Cs)烯基；0-3個(gè)R^取代的(C2-C8)炔基；0-3個(gè)R2o取代的(Crdo)環(huán)烷基；0-3個(gè)R2。取代的(CrC化)碳環(huán)；0-3個(gè)R加取代的芳基；d-C3?；鵕s是H、0H、OR26,0-3個(gè)Rw取代的(CrCs)烷基；0-3個(gè)1119取代的((32-。8)烯基；0-3個(gè)R^取代的(C2-C8)炔基；0-3個(gè)R2o取代的(C3-C一環(huán)烷基；0-3個(gè)R2。取代的(CrCo)碳環(huán)；0-3個(gè)R2o取代的芳基；R6是H、=0、0H、OR26、=(R19)(R19')、=(0畫3個(gè)R加取代的雜環(huán))、=(0-3個(gè)R加取代的CrC7環(huán))；0-3個(gè)R^取代的(C廣C8)烷基；0-3個(gè)Rw取代的(C2-Cs)烯基；0-3個(gè)Rw取代的(C2-C8)炔基；0-3個(gè)R2o取代的(Crdo)環(huán)烷基；0-3個(gè)R2o取代的(Crdo)碳環(huán)；0-3個(gè)R2o取代的芳基；胺、酰胺、磺酰胺或酯；R7和Rs獨(dú)立是H、烴基、環(huán)烴基、帶有0-3個(gè)R2Q的雜環(huán)、帶有0-3個(gè)R2Q的烷基芳基、帶有0-3個(gè)R2Q的芳基烷基(arylakly)或其取代部分，或其中，X是鍵、=0、0、S、N(R19)、SO、S02、S02N(R19)、CON(R19)、N(R19)CON(R19')、N(R19)C(=NR19')N(R19")、COO;或R7和Rs結(jié)合以形成可根據(jù)R^取代的碳環(huán)稠環(huán)、苯并稠環(huán)、帶有0-3個(gè)R2()的5-、6-或5-6元芳基或雜芳基；Rm是H、OH、OR26、NR22R23SR25、S(=0)R25、S02R25、帶有0-3個(gè)R2o的雜環(huán)、帶有0-3個(gè)R2Q的烷基芳基、帶有0-3個(gè)R2Q的芳基烷基、、(R20)o-3,p、x和、X其中，X是鍵、=0、0、S、N(R19)、SO、S02、S02N(R19)、CON(R19)、N(R19)CON(R19')、N(R19)C(=NR19')N(R19")、COO;0-3個(gè)Rw取代的(C-Cs)烷基；0-3個(gè)R^取代的(C2-Cs)烯基；0-3個(gè)R^取代的(C2-C8)炔基；0-3個(gè)R2o取代的(C3-Qo)環(huán)烷基；0-3個(gè)R2。取代的(C3-do)碳環(huán)；0-3個(gè)R加取代的芳基；芳氧基、酰氧基，或R14可以根據(jù)其就季氮而言的構(gòu)型而與R,8結(jié)合以形成O-稠環(huán)或CVC6碳環(huán)稠環(huán)；Rn和R^是可取代的C廣C6烴基，其中如果1118是曱基，則Rn不是烯丙基、帶有0-3個(gè)R2Q的雜環(huán)、帶有0-3個(gè)R2Q的烷基芳基、帶有0-3個(gè)咖的芳基烷基、Cf、(R20)0-3cp、和^^^、X其中，X是鍵、=0、O、S、N(R19)、SO、S02、S02N(R19)、CON(R19)、N(R19)CON(R19,)、N(R19)C(=NR19')N(R19")、COO;Rw每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、C]-C6烷基、CF3、OR24、Cl、F、Br、29I、=0、CN、N02、NR22R23、0-3個(gè)R加取代的芳基；0-3個(gè)R21取代的CVQo碳環(huán)；0-3個(gè)R2取代的芳基；或含有1至4個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的5至IO元雜環(huán)，其中所述5至10元雜環(huán)經(jīng)0-3個(gè)R21取代；R2。每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、0H、Cl、F、Br、I、CN、N02、NR22R23、乙?；?、OR25、XR25、C廣Ce烷基、C)-C4烷氧基、C廣C4鹵代烷基、d-C4卣代烷氧基和C廣Ct卣代烷基-S-;R2i每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、N02、NR22R23、CF3、乙?；R25、XR25、C廣C6烷基、d畫C4烷氧基、d畫Ct囟代烷基、C-C4卣代烷氧基和d-C4卣代烷基-S-;或NR22R23可以是選自基團(tuán)哌啶基、高哌啶基、硫代嗎啉基、哌溱基和嗎啉基的雜環(huán)型環(huán)；R22每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、CrQ烷基、C6-C1D芳基、雜芳基、雜環(huán)、烷基芳基和芳基烷基；(C〗-C6烷基)-C—0)-和(d-C6烷基)-S—0)2-;R23每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、(C廣C6)烷基、C6-do芳基、雜芳基、雜環(huán)、烷基芳基、囟代烷基、芳基烷基、(C廣C6烷基)國(guó)QH3)-和(d-C6烷基)-S—OV;R24每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、苯基、千基、(CrQ)烷基和(C2-C6)烷氧基烷基；R25是烷基、芳基或芳基烷基；1126每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、d-Q烷基、CF3;0-3個(gè)1121取代的。3-。10碳環(huán)；0-3個(gè)1121取代的芳基；或含有1至4個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的5至IO元雜環(huán)，其中所述5至10元雜環(huán)經(jīng)0-3個(gè)R21取代；并且X—是陰離子。如所闡釋的，(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子是鹽。因此，它將是陰離子，對(duì)本申請(qǐng)而言，其包括卣化物、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽或帶陰離子的有機(jī)物類。卣化物包括氟化物、氯化物、碘化物和溴化物。在一些實(shí)施方案中，所述鹵化物是碘化物，在其他的實(shí)施方案中，所述鹵化物是溴化物。在一些實(shí)施方案中，所述帶陰離子的物類是磺酸鹽或羧酸鹽。磺酸鹽的實(shí)例包括曱磺酸鹽、苯磺酸鹽、曱苯磺酸鹽和三氟曱苯磺酸鹽(triflate)。羧酸鹽的實(shí)例包括甲酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽和富馬酸鹽。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，包含一些實(shí)施方案中就氮而言(S)-構(gòu)型的前述組合物是7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的晶體、溶液或溴鹽(bromidesalt)。在其他的實(shí)施方案中，前面提到的組合物是優(yōu)選以有效量的并含有藥學(xué)上可接受的載體的藥物制品。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了某個(gè)7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的晶體，其為至少約99.5%，或約99.6%,或約99.7%,或約99.8%，或約99.9%,或最優(yōu)選超過(guò)99.95。/。的就氮而言(S)-構(gòu)型的7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了分離形式的(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子化合物。分離指為至少50%純的。在實(shí)施方案中，提供75%純度、90%純度、95%純度、98%純度以及甚至99Q/。純度或以上的(S)-7,8-飽和_4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子。在一個(gè)實(shí)施方案中，(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子是晶體形式。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了組合物。該組合物包含7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子，其中存在于組合物中的7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子超過(guò)10。/。是就氮而言(S)構(gòu)型。更加優(yōu)選地，存在于組合物中的7,8-飽和-4,5-環(huán)氧_嗎啡烷離子超過(guò)30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、98.5%、99%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%以及甚至99.9。/。是就氮而言(S)構(gòu)型。在一些實(shí)施方案中，如通過(guò)高效液相色譜(HPLC)所測(cè)量，沒(méi)有可檢測(cè)的對(duì)應(yīng)物(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子化合物。在一些實(shí)施方案中，組合物是溶液，在其他的實(shí)施方案中是油，在其他的實(shí)施方案中是乳膏，并且在其他的實(shí)施方案中是固體或半固體。在一個(gè)實(shí)施方案中，該組合物是晶體。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了藥物制品。該藥物制品包括在藥學(xué)上可接受的載體中的以上描述的特定(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的組合物中的任何一個(gè)。該藥物制品包含有效量的(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子。在一些實(shí)施方案中，在組合物中有很少或沒(méi)有可檢測(cè)的對(duì)應(yīng)物(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子結(jié)構(gòu)。如果有，(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子化合物處于使有效量的(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子化合物被施用于受治療者的水平。在一些實(shí)施方案中，藥物制品進(jìn)一步包括除7,8-飽和_4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子之外的治療劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述治療劑是阿片樣物質(zhì)或阿片樣激動(dòng)劑。阿片樣物質(zhì)或阿片樣激動(dòng)劑的實(shí)例是阿芬太尼、阿尼利定、阿西馬多林、布馬佐辛、丁丙諾啡(bmprenorphine)、布托啡諾、可待因、地佐辛、二乙酰嗎啡(海洛因)、飽和可待因、地芬諾酯、非多托秦、芬太尼、富納曲胺(ftmaltrexamine)、氬可酮、氬嗎啡酮、左洛啡烷、左醋美沙朵(levomethadylacetate)、左啡諾、洛哌丁胺、杜冷丁(哌替啶)、美沙酮、嗎啡、嗎啡-6-葡糖苷酸、納布啡、納洛芬、鴉片、羥考酮、羥嗎啡酮、噴他佐辛、丙吡蘭、丙氧芬、瑞芬太尼、舒芬太尼、替利定、曲美布汀、曲馬多或其組合。在一些實(shí)施方案中，阿片樣物質(zhì)或阿片樣激動(dòng)劑不容易穿過(guò)血腦屏障，并且因此當(dāng)全身施用時(shí)，它基本沒(méi)有中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)活性(即它是被稱為"外周作用劑"的藥劑類)。在其他的實(shí)施方案中，治療劑是阿片樣拮抗劑。阿片樣拮抗劑包括外周p阿片樣拮抗劑。外周p阿片樣拮抗劑的實(shí)例包括去甲羥嗎啡酮(noroxymorphone)的季衍生物(參見Goldberg等人，美國(guó)專利第4,176,18632號(hào)和Cantrell等人WO2004/043964)、諸如美國(guó)專利5,250,542;5,434,171;5,159,081;5,270,328和6,469,030所描述的N-烷基羧酸哌啶酯、諸如美國(guó)專利4,730,048;4,806,556和6,469，030所描述的鴉片生物石咸衍生物、諸如美國(guó)專利3，723,440和6,469,030所述的季苯并嗎吩烷化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，外周阿片樣拮抗劑是(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子。在其他實(shí)施方案中，治療劑不是阿片樣物質(zhì)、阿片樣激動(dòng)劑或阿片樣拮抗劑。例如，治療劑可以是抗病毒劑、抗生素劑、抗真菌劑、抗菌劑、防腐劑(antisepticagent)、抗原蟲劑、抗寄生蟲劑、抗炎劑、血管收縮劑、局部麻醉劑、止瀉藥、抗痛覺過(guò)敏劑或其組合。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子與止瀉藥(anti-diarrheaagent)組合，所述止瀉藥為洛哌丁胺、洛哌丁胺類似物、洛哌丁胺的N-氧化物和其類似物、代謝物和前藥、地芬i若酯、西沙比利、抗酸藥、氫氧化鋁、硅酸鎂鋁、碳酸鎂、氫氧化鎂、碳酸鈣、聚卡波非、二甲基硅油、K菪堿、阿托品、呋喃唑酮、地芬諾辛、奧曲肽、蘭索拉唑、高嶺土、果膠、活性炭、磺胺脒、琥珀?；前矾庍?、酞磺胺p塞唑、鋁酸鉍、堿式碳酸鉍、次枸櫞酸鉍、枸櫞酸鉍、枸櫞酸鉍鉀、酒石酸鉍、堿式水楊酸鉍、堿式硝酸鉍和堿式?jīng)]食子酸鉍、鴉片酊(止痛劑)、草藥、植物源止瀉藥或其組合。在本發(fā)明的一個(gè)方面中，(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子與抗炎劑組合，所述抗炎劑為非甾體抗炎藥(NSAID)、腫瘤壞死因子抑制劑、巴利昔單抗、達(dá)珠單抗、英夫利昔單抗、麥考酚嗎乙酯、硫唑噪呤、他克莫司、類固醇、柳氮磺胺吡啶、奧柳氮、美沙拉明或其組合。本發(fā)明的藥物制品可以以多種形式服用，包括但不限于其為腸溶包衣的組合物，其為速釋制劑、控釋或緩釋制劑的組合物，其為溶液的組合物，其為局部制劑的組合物，其為栓劑的組合物，冷凍干燥的組合物，在吸入器中的組合物，在鼻噴霧裝置中的組合物以及類似的組合物。該組合物可用于口服施用、腸胃外施用、黏膜施用、鼻施用、局部施用、眼部施用、區(qū)域施用等等。如果是腸胃外，施用可以是皮下、靜脈內(nèi)、皮內(nèi)、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)等等。33根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，提供合成(S)-7，8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子類似物鹽的方法。該方法包括在第一溶劑中化合烷基卣(例如，如果需要將甲基環(huán)丙烷部分加到氮上則為碘甲基環(huán)丙烷)結(jié)構(gòu)(例如，如果需要去曱羥嗎啡酮衍生物則為去曱羥嗎啡酮)以產(chǎn)生(S)-7，8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的卣鹽(halidesalt)。然后相反離子可^皮取代，任選地，例如，碘化物可通過(guò)將(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的碘鹽轉(zhuǎn)移到第二溶劑中并將碘化物交換為碘化物之外的相反離子來(lái)交換。例如可將(S)-7,8-飽和-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的碘鹽從第一溶劑轉(zhuǎn)移至第二溶劑，并在笫二溶劑中用溴化物交換碘化物以產(chǎn)生(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的溴鹽。例如，第一溶劑可以是偶極非質(zhì)子溶劑。例如，第一溶劑可以是N-曱基吡咯烷酮(NMP)或DMF。例如，第二溶劑可以是二氯曱烷、醋酸異丙酯、二氧六環(huán)。某些實(shí)施方案需要通過(guò)色譜法、重結(jié)晶或其組合純化(5)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的鹽。在一個(gè)實(shí)施方案中，純化是通過(guò)多次重結(jié)晶。在一些實(shí)施方案中，反應(yīng)可以在寬的溫度范圍和大氣條件下進(jìn)行。在其他的實(shí)施方案中，在第一溶劑中的反應(yīng)可能需要在控制的反應(yīng)溫度例如在65。C至75。C之間或在約70。C下進(jìn)行，并且在第二溶劑中的反應(yīng)可能在另一個(gè)溫度例如室溫下進(jìn)行。該方法總體上可包括通過(guò)將合適衍生物和合適的叔羥嗎吟烷(tertiaryoxymorphan)在第一溶劑中化合以產(chǎn)生(S)-類似物加相反離子來(lái)合成(S)-7,8-飽和-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子類似物加相反離子。合適的衍生物可包括離去基團(tuán)，例如卣化物或石黃酸酯。卣化物可以是，例如碘化物。第一溶劑可以是偶極非質(zhì)子溶劑。該溶劑的實(shí)例為N-曱基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、甲基膦酰胺(methylphosphoramide)、丙酮、1,4-二氧六環(huán)和乙腈和其組合。優(yōu)選N-甲基吡咯烷酮。第一溶劑可以可選地為偶極質(zhì)子溶劑。實(shí)例為2-丙醇、l-丙醇、乙醇、曱醇。該方法可進(jìn)一步包括用另一相反離子交換形成的(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的相反離子。相反離子的實(shí)例為溴化物、氯化物、氟化物、硝酸鹽、磺酸鹽或羧酸鹽。磺酸鹽可以是甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽或三氟甲苯磺酸鹽。羧酸鹽可以是甲酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽和富馬酸鹽。該方法可包括在(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的相反離子與另一個(gè)相反離子交換前，將(S)-7,8-飽和-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子相反離子轉(zhuǎn)移至第二溶劑中。該方法可進(jìn)一步包括純化(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子加相反離子，例如通過(guò)重結(jié)晶、通過(guò)色譜法或通過(guò)這兩者。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供在受治療者中抑制腹瀉的方法，其通過(guò)向需要所述治療的受治療者施用有效治療或預(yù)防腹瀉的量的含有(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的藥物組合物。該藥物制品可以是以上描述的類型。腹瀉可以是急性或慢性的。腹瀉可由任何各種環(huán)境單獨(dú)或組合引起，諸如由傳染原、食物耐受不良、食物過(guò)敏、吸收不良綜合征、對(duì)藥物的反應(yīng)或非特異性病因?qū)W引起。在一些實(shí)施方案中，腹瀉與腸易激疾病(irritableboweldisease)或炎性腸病相關(guān)。在一個(gè)實(shí)施方案中，炎性腸病是乳糜瀉。在另一個(gè)實(shí)施方案中，炎性腸病是Crohn病。在另一個(gè)實(shí)施方案中，炎性腸病是潰瘍性結(jié)腸炎。在其他的實(shí)施方案中，腹瀉由胃或腸切除術(shù)、膽嚢切除或器質(zhì)性損害引起。在其他的實(shí)施方案中，腹瀉與類癌瘤或血管活性腸多肽分泌腫瘤相關(guān)。在其他的實(shí)施方案中，腹瀉是'漫性功能性(自發(fā)的)腹瀉。根據(jù)本發(fā)明，(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子可連同非(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的止瀉藥一起施用。連同是指在相同的時(shí)間或足夠接近的時(shí)間，從而兩種藥劑在同一時(shí)間治療疾患。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥劑是阿片樣物質(zhì)或阿片樣激動(dòng)劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥劑不是阿片樣物質(zhì)或阿片樣激動(dòng)劑。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供減少來(lái)自受治療者的回腸造口術(shù)或結(jié)腸造口術(shù)的排泄量的方法。該方法包括向需要這種減少的受治療者施用含有有效減少來(lái)自回腸造口術(shù)或結(jié)腸造口術(shù)的排泄量的量的(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的藥物組合物。所述藥物制品可以是以上描述的類型。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供減少來(lái)自受治療者的回腸造口術(shù)或結(jié)腸造口術(shù)的排泄率的方法。該方法包括向需要這種減少的受治療者施用含有有效減少來(lái)自回腸造口術(shù)或結(jié)腸造口術(shù)的排泄率的量的(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的藥物組合物。所述藥物制品可以是以上描述的類型。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供抑制受治療者的胃腸蠕動(dòng)的方法。該方法包括向需要這種抑制的受治療者施用含有有效抑制受治療者的胃腸蠕動(dòng)的量的本公開的(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的藥物組合物。所述藥物制品可以是以上描述的類型。根據(jù)本發(fā)明，(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子可連同非(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的另一種蠕動(dòng)抑制劑一起施用。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥劑是阿片樣物質(zhì)或阿片樣激動(dòng)劑。阿片樣物質(zhì)和阿片樣激動(dòng)劑如上所述。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥劑不是阿片樣物質(zhì)或阿片樣激動(dòng)劑。這類胃腸蠕動(dòng)抑制劑的實(shí)例在下文中描述，它們每個(gè)就好像在本發(fā)明概述中明確引用。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供治療腸易激綜合征的方法。該方法包括向需要這種治療的患者施用含有有效改善腸易激綜合征的至少一種癥狀的量的本公開的(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的藥物組合物。所述藥物制品可以是以上描述的類型。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述癥狀是腹瀉。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述癥狀是交替的便秘和腹瀉。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述癥狀是腹痛、腹部氣脹、異常的排便頻率、異常的糞便稠度或其組合。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供抑制受治療者的疼痛的方法。所述疼痛可以是急性疼痛或慢性疼痛。該方法包括向需要這種治療的患者施用含有有效抑制疼痛的量的(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的藥物組合物。所述藥物制品可以是以上描述的類型。該方法可進(jìn)一步包括向所述受治療者施用(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子以外的治療劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子以外的藥劑是阿片樣物質(zhì)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子以外的藥劑是非阿片樣疼痛緩解劑。非阿片樣疼痛緩解劑包括皮質(zhì)甾類和非甾體抗炎藥。疼痛緩解劑更加詳細(xì)地描迷于下文中，就像在此概述中引用。如果疼痛是外周痛覺過(guò)敏，它可能由例如咬、叮、灼燒、病毒或細(xì)菌感染、口腔外科手術(shù)、拔牙、皮肉損傷、傷口、擦傷、挫傷、外科手術(shù)切口、曬傷、皮滲、皮膚潰瘍、粘膜炎、牙齦炎、支氣管炎、喉炎、咽喉痛、帶狀皰療、真菌刺激(fungalirritation)、熱病性皰滲、療、跖疣(plantar，swarts)、陰道損傷、肛門損傷、角膜擦傷、放射角膜切除術(shù)后或炎癥所引起。它還可與手術(shù)后的恢復(fù)相關(guān)。手術(shù)可以是，例如放射角膜切除術(shù)、拔牙、局部病灶切除術(shù)、會(huì)陰切開術(shù)、腹腔鏡檢查和關(guān)節(jié)鏡檢查。在另一個(gè)實(shí)施方案中，(S)-7,8-飽和_4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子以外的藥劑是抗病毒劑、抗生素劑、抗真菌劑、抗菌劑、防腐劑、抗原蟲劑、抗寄生蟲劑、抗炎劑、血管收縮劑、局部麻醉劑、止瀉藥或抗痛覺過(guò)壽文劑。在一些實(shí)施方案中，將藥物組合物區(qū)域施用于疼痛部位。在一些實(shí)施方案中，施用是關(guān)節(jié)內(nèi)的。在一些實(shí)施方案中，施用是全身性的。在一些實(shí)施方案中，施用是局部的。在一些實(shí)施方案中，將組合物施用于眼。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供抑制受治療者的炎癥的方法。該方法包括向需要這種治療的患者施用含有有效抑制炎癥的量的(S)-7,8-飽和_4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的藥物組合物。所述藥物制品可以是以上描述的類型。該方法還可包括向所迷受治療者施用(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子以外的治療劑。所述(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子以外的治療劑可以是抗炎劑。施用可以是，例如局部施用于炎癥部位、全身性施用或局部施用。在一些實(shí)施方案中，炎癥是牙周炎、牙矯正炎癥(orthodonticinflammation),炎性結(jié)膜炎、痔瘡和性病炎癥。在其他的實(shí)施方案中，炎癥是皮膚炎性疾患。實(shí)例包括與選自由以下病癥組成的組的病癥相關(guān)的炎癥、特應(yīng)性皮炎和UV誘導(dǎo)的炎癥刺激性接觸性皮炎、銀屑病、濕滲、瘙癢癥、脂溢性皮炎、錢幣狀皮炎、扁平苔蘚、尋常痤瘡、粉刺、分葉核中性粒細(xì)胞(polymorphs)、結(jié)節(jié)嚢性痤癡(nodulokysticacne)、聚合性痤癡、老年性痤瘡(senileacne)、繼發(fā)性痤癡、內(nèi)科痤療(medicalacne)、角質(zhì)化病癥和起泡真皮(blisteryderma)。皮膚炎性疾患還可與使用引起皮膚過(guò)敏或刺激的化妝品或護(hù)膚品引起的皮膚過(guò)敏或刺激相關(guān)，或可以是非過(guò)敏性炎性皮膚疾患。其還可以由全反式(S)視黃酸誘導(dǎo)。在其他的實(shí)施方案中，炎癥可以是全身性炎性疾患。實(shí)例包括選自由以下疾患組成的組的疾患炎性腸病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、惡病質(zhì)、哮喘、Crohn病、內(nèi)毒素性休克、成人呼吸窘迫綜合征、缺血/再灌注損傷、移植物抗宿主反應(yīng)、骨吸收、移植和狼瘡。其他的實(shí)施方案可包括與選自由多發(fā)性硬化、糖尿病和與獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)或癌癥相關(guān)的消瘦組成的組的疾患相關(guān)的炎癥。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供抑制受治療者產(chǎn)生腫瘤壞死因子的方法。該方法包括向需要這種治療的患者施用含有有效抑制腫瘤壞死因子產(chǎn)生的量的(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的藥物組合物。所述藥物制品可以是以上描述的類型。該方法還可包括向所述受治療者施用(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子以外的治療劑。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，提供調(diào)節(jié)受治療者的胃腸功能的方法。該方法包括向需要這種治療的患者施用含有(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的藥物組合物并將外周in阿片樣拮抗劑施用于受治療者，其中兩者均以調(diào)節(jié)腸胃功能的量施用。在一個(gè)實(shí)施方案中，外周p阿片樣拮抗劑是(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，提供一種方法。該方法涉及預(yù)防或治療精神性進(jìn)食或消化失調(diào)，其通過(guò)向患者施用有效預(yù)防或治療精神性進(jìn)食或消化失調(diào)的量的以上描述的組合物。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，提供了試劑盒。所述試劑盒包含一個(gè)含有藥物組合物的密封容器的包裝，所述藥物組合物含有(8)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子。所述試劑盒進(jìn)一步可包括(S)-7,8-飽和-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子以外的治療劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子以外的治療劑是阿片樣物質(zhì)或阿片樣激動(dòng)劑。在一個(gè)方面，當(dāng)全身施用時(shí)，阿片樣物質(zhì)或阿片樣激動(dòng)劑基本沒(méi)有CNS活性(即為"外周作用")。在其他的實(shí)施方案中，(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子以外的治療劑是阿片樣拮抗劑。阿片樣拮抗劑包括外周n阿片樣拮抗劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，外周阿片樣拮抗劑是(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子。在其他的實(shí)施方案中，(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子以外的藥劑是抗病毒劑、抗生素劑、抗真菌劑、抗菌劑、防腐劑、抗原蟲劑、抗寄生蟲劑、抗炎劑、血管收縮劑、局部麻醉劑、止瀉藥或抗痛覺過(guò)敏劑或其組合。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，提供在(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子和其立體異構(gòu)(isostereomeric)對(duì)應(yīng)物的混合物中分析(S)-7，8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的方法。該方法包括執(zhí)行高效液相色譜(1^1^)并將(3)-7,8-飽和_4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子作為標(biāo)準(zhǔn)品施加于色譜柱。該方法優(yōu)選包括施加(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子和其立體異構(gòu)對(duì)應(yīng)物(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子作為標(biāo)準(zhǔn)品以確定相對(duì)保留/洗脫時(shí)間。其中(therein)公開了(R)和(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的相對(duì)保留時(shí)間。在一個(gè)實(shí)施方案中，使用兩種溶劑，溶劑A和溶劑B,執(zhí)行色譜法，其中例如溶劑A是水溶劑并且溶劑B是曱醇溶劑，并且其中例如A和B含有三氟乙酸(TFA),例如A是0.1%的TFA水溶液并且B是0.1%的TFA曱醇溶液。在實(shí)施方案中，柱包含鍵合封端的二氧化硅。在實(shí)施方案中，柱凝膠的孔徑是5微米。在一個(gè)實(shí)施方案中，柱、流速和梯度程序如下柱LunaC18(2),150x4.6mm,5p流速1mL/分鐘梯度程序時(shí)間(分鐘)%A%B0:009558:00653512:00356515:00010016:0095518:00955檢測(cè)可通過(guò)紫外(UV)⑥230nm波長(zhǎng)方便地執(zhí)行。還可使用先前所述的HPLC,通過(guò)確定所產(chǎn)生的色譜圖中各自(R)和(S)曲線下的面積來(lái)確定(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子和其對(duì)應(yīng)物立體異構(gòu)體(R)-7，8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的相對(duì)量。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，提供確保生產(chǎn)沒(méi)有(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子(其為阿片樣拮抗劑)的(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子(其為阿片樣激動(dòng)劑)的方法。該方法第一次允許保證本公開的(S)-7,8-飽和39_4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的藥物制品(其預(yù)期為激動(dòng)劑活性)沒(méi)有被對(duì)抗(S)-7，8-飽和-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的活性的化合物(即其(R)-7，8-飽和-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子立體異構(gòu)體)污染。在本發(fā)明的這一方面中，提供制備(5)-7,8-飽和_4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的方法。該方法包括(a)獲得含有所關(guān)注的(S)-7,8-飽和-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的第一組合物，(b)通過(guò)色譜法、重結(jié)晶或其組合純化第一組合物，(c)對(duì)所純化的第一組合物樣品執(zhí)行HPLC,使用對(duì)應(yīng)物(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子作為標(biāo)準(zhǔn)品，并且(d)確定樣品中是否存在對(duì)應(yīng)物(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子。在一些實(shí)施方案中，(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子和其(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子立體異構(gòu)體被用作標(biāo)準(zhǔn)品以確定，例如(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子和(S)-7，8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的相對(duì)保留時(shí)間。在一個(gè)實(shí)施方案中，純化是多次重結(jié)晶步驟或多次色譜步驟。在另一個(gè)實(shí)施方案中，執(zhí)行純化直到如通過(guò)HPLC所確定，樣品中沒(méi)有(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子立體異構(gòu)體。然而應(yīng)理解，在本發(fā)明的一些方面中，"純化的第一組合物"不必須沒(méi)有可檢測(cè)的(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子。存在所述(11)-7,8-飽和_4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子，例如可表明如果需要純的(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子，則應(yīng)該進(jìn)行進(jìn)一步的純化步驟。該方法可進(jìn)一步包括包裝沒(méi)有HPLC可檢測(cè)的(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的純化的第一組合物。該方法可進(jìn)一步包括在包裝的純化的笫一組合物上或內(nèi)提供標(biāo)記，表明該包裝的純化的第一組合物沒(méi)有HPLC可檢測(cè)的(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子。該方法可進(jìn)一步包括包裝治療本文描述的疾患中的任何一個(gè)的藥學(xué)上有效的量。含有(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的第一組合物可通過(guò)本文描述的方法獲得。純的(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子對(duì)應(yīng)物可如本文所述地來(lái)獲得。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，提供了包裝的產(chǎn)品。該包裝包含含有(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的組合物，其中所述組合物沒(méi)有HPLC可檢測(cè)的(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子對(duì)應(yīng)物，并且包裝上的或包含在其中的標(biāo)記表明該組合物沒(méi)有可檢測(cè)的(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子立體異構(gòu)體。該組合物可采用多種形式，包括但不限于在實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)中使用的標(biāo)準(zhǔn)品、在生產(chǎn)方案中使用的標(biāo)準(zhǔn)品或藥物組合物。如果該組合物是藥物組合物，那么標(biāo)記的一種形式是在描述藥物制品特征的標(biāo)簽或包裝說(shuō)明書上寫明。該標(biāo)記可直接表明該組合物沒(méi)有(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子立體異構(gòu)體，或其可通過(guò)陳述例如組合物是純的或100%的(3)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子而間接地表明相同內(nèi)容。該藥物組合物可用于治療本文描述的任何疾患。該藥物組合物可含有有效量的純的(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子并且可采用為下文描述的(就像在本概述中具體引用的)任何形式，包括但不限于溶液、固體、半固體、腸溶包衣材料以及類似形式。本發(fā)明的這些和其它方面在下文中更加詳細(xì)地描述。附圖簡(jiǎn)述提供本發(fā)明的7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子實(shí)施方案的一個(gè)潛在結(jié)構(gòu)。思"更加詳細(xì)地闡述了本發(fā)明的(R)和(S)7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子實(shí)施方案的氮上的取代基的直立/平伏關(guān)系。激2闡述本發(fā)明的代表性反應(yīng)方案。窗3提供(S)-17-烯丙基-17-環(huán)丙基曱基-4,5a-環(huán)氧-3,14-飽和(saturatedxy)-6-氧代嗎啡烷離子石典化物的質(zhì)子NMR譜。激4提供(R)-17-烯丙基-17環(huán)丙基甲基-4,5a-環(huán)氧-3,14-飽和(saturatedxy)-6-氧代嗎啡烷離子碘化物的NMR譜。發(fā)明詳述本發(fā)明提供(S)-7，8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子化合物、立體選擇性合成(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子化合物的合成路線、基本純的(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子化合物、基本純的(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子化合物的晶體、分析(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子化合物的方法、含有基本純的(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子化合物的藥物制品和它們的使用方法。本發(fā)明的(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子具有下述結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>其中X是相反離子，并且選擇Rn和R!s以產(chǎn)生符合Cahn,Ingold，Prelog構(gòu)型指定規(guī)則的就氮而言的(S)構(gòu)型，并且R18和Rn是d-C8烷基或C廣C6烷基。R3可以是羥基保護(hù)基。相反離子可以是任何的相反離子，包括兩性離子。優(yōu)選地，相反離子是藥學(xué)上可接受的。相反離子包括囟化物、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽和帶陰離子的有機(jī)物類。卣化物可以是碘化物、溴化物、氯化物、氟化物或其組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，卣化物是^Hb物。在一個(gè)實(shí)施方案中，卣化物是溴化物。帶陰離子的有機(jī)物類可以是磺酸鹽或羧酸鹽。資2提供本發(fā)明的7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子實(shí)施方案的一個(gè)潛在結(jié)構(gòu)。術(shù)語(yǔ)"酰基"，無(wú)論單獨(dú)還是在術(shù)語(yǔ)例如"?；被?中使用，意指由從有機(jī)酸去除羥基之后的殘基提供的原子團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"酰基氨基，，包括?；鶊F(tuán)取代的胺原子團(tuán)。"?；被?原子團(tuán)的一個(gè)實(shí)例為乙酰胺(CH3C(=0)-NH-)。術(shù)語(yǔ)"芳氧基，，意指由從羥基取代的芳基部分(例如，苯酚)去除氫基之后的殘基提供的原子團(tuán)。如本文所用，"烷酰基"是指-C(-O)-烷基基團(tuán)，其中烷基如已有的定義。示例性烷?；鶊F(tuán)包括乙酰基(acetyl)(乙?；?ethanoyl))、n-丙?；-丁?；?-甲基丙?；?、n-戊?；?、2-甲基丁?；?、3-曱基丁酰基、2,2-二甲基丙酰基、庚酰基、癸?；妥貦磅；?。術(shù)語(yǔ)"烯基"包括上文所述烷基的長(zhǎng)度類似的不飽和脂肪族基團(tuán)和可能取代物，^旦是包含至少一個(gè)雙^t并且必須包含至少兩個(gè)^灰原子。例如，術(shù)語(yǔ)"烯基"包括直鏈烯基基團(tuán)(例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等)，支鏈烯基基團(tuán)，環(huán)烯基(脂環(huán)的)基團(tuán)(環(huán)丙烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基)，烷基或烯基取代的環(huán)烯基基團(tuán)和環(huán)烷基或環(huán)烯基取代的烯基基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"低級(jí)亞烷基，，本文是指具有從約1至約6個(gè)碳原子的那些亞烷基基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"烯基"包括"未取代的烯基"和"取代的烯基"，其中后者是指具有取代基的烯基部分，所述取代基取代了烴骨架的一個(gè)或多個(gè)^P友上的氬。這些取代基可包括，例如，烷基基團(tuán)、炔基基團(tuán)、面素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯、膦?；?phosphonato)、次膦?；?phosphinato)、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基曱酰基和脲基)、脒基、亞氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亞硫酰基、磺?；?sulfonato)、氨磺?；?、亞磺酰氨基、硝基、三氟曱基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷基芳基或者芳族的或雜芳族的部分。"亞烯基(alkenylene)",—般是指包含至少一個(gè)碳-碳雙鍵的亞烷基基團(tuán)。示例性的亞烯基基團(tuán)包括，例如，亞乙烯基(-CH-CH-)和亞丙烯基(-CH=CHCH2-)。優(yōu)選的亞烯基基團(tuán)有2至約4個(gè)碳。術(shù)語(yǔ)"烷氧基"和"烷氧基烷基"包括各自具有一至大約十個(gè)碳原子的烷基部分的直鏈或支鏈的含氧原子團(tuán)，例如曱氧基原子團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"烷氧基烷基"還包括具有兩個(gè)或更多烷氧基原子團(tuán)的烷基原子團(tuán)，所述烷氧基原子團(tuán)連接于烷基原子團(tuán)，也就是說(shuō)，形成單烷氧基烷基和二烷氧基烷基原子團(tuán)。所述"烷M"或"烷氧基烷基"原子團(tuán)可以進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)卣原子例如氟、氯或溴取代形成"卣代烷氧基"或"卣代烷tt烷基"原子團(tuán)。"烷氧基"原子團(tuán)的實(shí)例包括甲氧基、丁氧基和三氟曱氧基。"烷基"一般是指在鏈中具有1至大約IO個(gè)碳原子的脂肪族烴基團(tuán)(其可以是直鏈、支鏈或環(huán)狀的)和其范圍內(nèi)所有的組合和亞組合，例如環(huán)烷基、支鏈環(huán)烷基烷基、具有4-10個(gè)碳原子的支鏈烷基環(huán)烷基。術(shù)語(yǔ)"烷"包括"未取代的烷基"和"取代的烷基"，其中的后者是指具有取代基的烷基部分，所述取代基取代了骨架的一個(gè)或多個(gè)碳上的氬。"低級(jí)烷基"是指具有1至大約6個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)。烷基基團(tuán)包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、環(huán)戊基、異戊基、新戊基、正己基、異己基、環(huán)己基、環(huán)辛基、金剛烷基、3-曱基戊基、2-二曱基丁基和2,3-二曱基丁基、環(huán)丙基曱基和環(huán)丁基曱基。烷基取代基可包括，例如，烯基、炔基、囟素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯、膦?；?、次膦?；?、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲?；碗寤?、脒基、亞氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亞硫?；⒒酋；?、氨磺酰、亞磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷基芳基或者芳族的或雜芳族的部分。術(shù)語(yǔ)"芳烷基"包括芳基取代的烷基原子團(tuán)例如千基、二苯甲基、三苯甲基、苯乙基、苯丙基和二苯乙基。術(shù)語(yǔ)千基和苯甲基是可互換的。術(shù)語(yǔ)"正烷基"意指直鏈(即無(wú)支鏈的)未取代的烷基基團(tuán)。"支鏈"是指一種烷基基團(tuán)，其中低級(jí)烷基基團(tuán)例如曱基、乙基或丙基被連在直鏈烷基鏈上。"烷基化劑"是可與起始材料反應(yīng)以(一般共價(jià)地)將烷基基團(tuán)連接至起始材料的化合物。烷基化劑通常包括在連接至起始材料時(shí)從烷基基團(tuán)分離的離去基團(tuán)。離去基團(tuán)可以是，例如，卣素、面代磺酸酯、囟代乙酸酯。烷基化劑的一個(gè)實(shí)例是環(huán)丙基曱基碘。術(shù)語(yǔ)"烷基甲硅烷基"意指烷基基團(tuán)取代的甲硅烷基原子團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"烷基甲硅氧基"意指烷基基團(tuán)取代的甲硅氧基原子團(tuán)(-O-Si-)。"烷基曱硅氧基"原子團(tuán)的一個(gè)實(shí)例為—O—Si-t-BuMe2。術(shù)語(yǔ)"烷基亞硫酰基"包括含有直鏈或支鏈的烷基原子團(tuán)的原子團(tuán)，所述烷基原子團(tuán)含有一至十個(gè)碳原子，連接于二價(jià)—S(=0)—原子。術(shù)語(yǔ)"芳基亞硫酰基"包括連接于二價(jià)-S(=0)-原子的芳基原子團(tuán)(例如-S=OAr)。術(shù)語(yǔ)"烷硫基"包括含有直鏈或支鏈的烷基原子團(tuán)的原子團(tuán)，所述烷44基原子團(tuán)含有一至十個(gè)碳原子，連接于二價(jià)硫原子。術(shù)語(yǔ)"芳基硫基(arylsulfenyl)"包括連接于二價(jià)硫原子的芳基原子團(tuán)(—SAr)。"烷硫基"的一個(gè)實(shí)例是甲硫基(CH3—(S)—)。術(shù)語(yǔ)"炔基"包括上述烷基的長(zhǎng)度類似的不飽和的脂肪族基團(tuán)和可能的取代物，但是其包括至少一個(gè)三鍵和兩個(gè)碳原子。例如，術(shù)語(yǔ)"炔基"包括直鏈炔基基團(tuán)(例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等)，支鏈炔基基團(tuán)和環(huán)烷基或環(huán)烯基取代的炔基基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"酰氨基"，在獨(dú)自或與其他術(shù)語(yǔ)例如"酰胺基烷基"、"N-單烷基酰氨基"、"N-單芳基酰氨基"、"N,N-二烷基酰氨基，，、"N-烷基-N-芳基酰氨基"、"N-烷基-N-羥基酰氨基"和"N-烷基-N-羥基酰氨基烷基"一起使用時(shí)，包括氨基原子團(tuán)取代的羰基原子團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"N-烷基酰氨基"和"N,N-二烷基酰氨基"分別意指由一個(gè)烷基原子團(tuán)和兩個(gè)烷基原子團(tuán)取代的酰氨基基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"N-單芳基酰氨基"和"N-烷基-N-芳基酰氨基"分別意指由一個(gè)芳基原子團(tuán)、以及一個(gè)烷基和一個(gè)芳基原子團(tuán)取代的酰氨基原子團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"N-烷基-N-羥基酰氨基"包括羥基原子團(tuán)取代和烷基原子團(tuán)取代的酰氨基原子團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"N-烷基-N-羥基酰氨基烷基"包括N-烷基-N-羥基酰M原子團(tuán)取代的烷基原子團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"酰氨基烷基"包括酰氨基原子團(tuán)取代的烷基原子團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"氨基烷基"包括胺原子團(tuán)取代的烷基原子團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"烷基氨基烷基"包括具有烷基原子團(tuán)取代的氮原子的氨基烷基原子團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"脒基，，意指—C(-NH)—NH2原子團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"氰基脒基"意指—C(=N—CN)—NH2原子團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"芳基"，單獨(dú)或在組合中，意指含有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)環(huán)的碳環(huán)型芳族系統(tǒng)，其中這些環(huán)可以懸垂式連接在一起或可稠合。術(shù)語(yǔ)"芳基"包括芳族原子團(tuán)例如苯基、萘基、四氫萘基、茚滿和聯(lián)苯。"芳基-取代的烷基"一般是指由任選取代的芳基基團(tuán)(優(yōu)選任選取代的苯環(huán))在一個(gè)碳上取代的直鏈烷基基團(tuán)，優(yōu)選低級(jí)烷基基團(tuán)。示例性芳基-取代的烷基基團(tuán)包括，例如，苯甲基、苯乙基和3-(4-甲基苯基)丙基。術(shù)語(yǔ)"碳環(huán)"意指任何穩(wěn)定的3-至7-元單環(huán)或二環(huán)，或者7-至13-元二環(huán)或三環(huán)，其中的任何一個(gè)可以是飽和的，部分不飽和的或芳族的。這些碳環(huán)的實(shí)例包括，但不限于，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、金剛烷基、環(huán)辛基、[3.3.0]二環(huán)辛烷、[4.3.0]二環(huán)壬烷、[4.4.0]二環(huán)癸烷(萘烷)、[2.2.2]二環(huán)辛烷、芴基、苯基、萘基、茚滿基、金剛烷基或四氫萘基(l,2，3,4-四氬化萘)。優(yōu)選的"碳環(huán)"是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基"包括具有三至十個(gè)碳原子的原子團(tuán)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。"環(huán)烷基-取代的烷基"一般是指由環(huán)烷基基團(tuán)(優(yōu)選C3-C8環(huán)烷基基團(tuán))在末端碳上取代的直鏈烷基基團(tuán)，優(yōu)選低級(jí)烷基基團(tuán)。典型的環(huán)烷基-取代的烷基基團(tuán)包括環(huán)己基甲基、環(huán)己基乙基、環(huán)戊基乙基、環(huán)戊基丙基、環(huán)丙基甲基以及類似物。"環(huán)烯基"一般是指具有約4至約10個(gè)碳的烯屬不飽和環(huán)烷基基團(tuán)，和其范圍內(nèi)的所有組合和亞組合。在某些實(shí)施方案中，環(huán)烯基基團(tuán)是C5-Cs環(huán)烯基基團(tuán)，即具有從約5至約8個(gè)碳的環(huán)烯基基團(tuán)。"偶極非質(zhì)子"溶劑是親質(zhì)子溶劑，其不能提供易分解的氫原子并且表現(xiàn)出永久性偶極矩。實(shí)例包括丙酮、乙酸乙酯、二曱基亞砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)和N-曱基吡咯烷酮。"偶極質(zhì)子"溶劑是那些能夠提供易分解的氫原子并表現(xiàn)出永久性偶極矩的溶劑。實(shí)例包括水、醇(例如2-丙醇、乙醇、甲醇)、羧酸(例如甲酸、乙酸和丙酸)。短語(yǔ)"基本不穿過(guò)"，如本文所用，意指少于約20%重量的用于本發(fā)明方法的化合物穿過(guò)血腦屏障，優(yōu)選少于約15%重量、更優(yōu)選少于約10%重量、甚至更優(yōu)選少于約5%重量、并且最優(yōu)選為0%重量的化合物穿過(guò)血腦屏障。術(shù)語(yǔ)"囟"意指鹵素例如氟、氯、溴或碘原子。術(shù)語(yǔ)"鹵代烷基"包括其中烷基的任何一個(gè)或多個(gè)碳原子被上文所定義的卣取代的原子團(tuán)。尤46其包含單囟代烷基、雙卣代烷基和多卣代烷基原子團(tuán)。單面代烷基原子團(tuán)，舉例來(lái)說(shuō)，可以在原子團(tuán)中具有一個(gè)溴、氯或氟原子。雙卣代原子團(tuán)可以有兩個(gè)或多個(gè)同樣的囟原子或不同囟原子團(tuán)的組合，而多面代烷基原子團(tuán)可具有多于兩個(gè)同樣的鹵原子或者不同鹵原子團(tuán)的組合。如本文所用的，術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)，，或"雜環(huán)型環(huán)"意指穩(wěn)定的5-至7-元單環(huán)或二環(huán)，或7-至14-元二環(huán)雜環(huán)型環(huán)，其是飽和的、部分不飽和的或不飽和的(芳族的)并且其由碳原子和1、2、3或4個(gè)獨(dú)立選自由N、O和S組成的組的雜原子組成，并包括將上述定義的雜環(huán)型環(huán)的任何一種稠合于苯環(huán)的任何二環(huán)基團(tuán)。飽和雜環(huán)原子團(tuán)的實(shí)例包括吡咯烷基和嗎啉基。術(shù)語(yǔ)"羥烷基"包括具有一至約十個(gè)碳原子且所述碳原子中的任何一個(gè)經(jīng)一個(gè)或多個(gè)羥基原子團(tuán)取代的直鏈或支鏈的烷基原子團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"氫基"意指單個(gè)的氫原子(H)。這一氫基原子團(tuán)可被，例如，連接于氧原子而形成羥基原子團(tuán)，或者兩個(gè)氬基原子團(tuán)可被連接于碳原子而形成亞曱基(—CH2-)原子團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"N-烷基氨基"和"N,N-二烷基氨基"分別意指由一個(gè)烷基原子團(tuán)和兩個(gè)烷基原子團(tuán)取代的胺基團(tuán)。如本文所用的，"N-氧化物"是指其中雜芳族環(huán)或叔胺的堿性氮原子被氧化以提供負(fù)載正形式電荷的季氮和負(fù)載負(fù)形式電荷的附著的氧原子的化合物。"有機(jī)溶劑，，對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)具有其常見的普通含義。用于本發(fā)明的示例性有機(jī)溶劑包括但不限于四氫呋喃、丙酮、己烷、醚、氯仿、乙酸、乙腈、氯仿、環(huán)己烷、甲醇和甲苯。包括無(wú)水有機(jī)溶劑。如本文所用的，"患者"是指動(dòng)物，包括哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人類。如本文所用的，"外周的"或者"外周作用的"是指對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)外部起作用的藥劑。如本文所用，"中樞作用的"是指在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)內(nèi)起作用的藥劑。術(shù)語(yǔ)"外周的"表明化合物主要對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)外部的生理系統(tǒng)和組成部分起作用。短語(yǔ)"基本上無(wú)CNS活性"，如本文所用，意指小于約20%的、用于本發(fā)明方法的化合物的藥理學(xué)活性表現(xiàn)于CNS中，優(yōu)選地小于約15%,更優(yōu)選地小于約10%,甚至更優(yōu)選地小于約5%并最優(yōu)選地0%的、用于本發(fā)明方法的化合物的藥理學(xué)活性表現(xiàn)于CNS中。如本文所用的，"前藥"是指為使到達(dá)預(yù)期反應(yīng)部位的活性物類的量最大化而特別設(shè)計(jì)的化合物，其本身對(duì)所需的活性來(lái)說(shuō)通常無(wú)活性或最低限度活性，但是可通過(guò)生物轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)變?yōu)樯锘钚源x物。如本文所用的，"藥學(xué)上可接受的"是指在合理的醫(yī)學(xué)斷定范圍內(nèi)，適于與人類和動(dòng)物的組織接觸，無(wú)過(guò)量的毒性、刺激、變態(tài)反應(yīng)或其他問(wèn)題并發(fā)癥并具有合理的益處/風(fēng)險(xiǎn)比的那些化合物、材料、組合物和/或劑型。如本文所用，"藥學(xué)上可接受的鹽"是指公開的化合物的衍生物，其中通過(guò)制造其酸性或堿性鹽來(lái)修飾母體化合物。藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例包括但不限于堿性殘基例如胺的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸鹽；酸性殘基例如羧酸的堿性或有機(jī)鹽；以及類似物。藥學(xué)上可接受的鹽包括例如從無(wú)毒的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸形成的母體化合物的常規(guī)的無(wú)毒鹽或季銨鹽。例如，這些常規(guī)的無(wú)毒鹽包括衍生于無(wú)機(jī)酸例如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸和類似物的那些鹽；以及從有機(jī)酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、樸酸、馬來(lái)酸、羥基馬來(lái)酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、磺胺酸、2-乙酰氧苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、曱磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羥乙磺酸以及類似物制備的鹽。這些生理上可接受的鹽通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法，例如通過(guò)將游離胺堿和過(guò)量的酸溶解于含水醇，或用堿金屬堿例如氬氧化物或胺中和游離羧酸來(lái)制備。本發(fā)明中的某些酸性或堿性化合物可以兩性離子存在?；衔锏乃行问?，包括游離酸、游離堿和兩性離子，都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本領(lǐng)域眾所周知，含有氨基和羧基基團(tuán)的化合物常常與它們的兩性離子形式平衡存在。因此，于本文各處描述的含有例如氨基和羧基基團(tuán)的任何化合物也包括所提及的它們相應(yīng)的兩性離子。如本文所用的，術(shù)語(yǔ)"副作用"是指藥劑或措施使用目的之外的結(jié)果，為藥物產(chǎn)生的、尤其是對(duì)除了想要通過(guò)其施用受益的組織或器官之外的組織或器官系統(tǒng)的不利作用。如本文所用的"立體異構(gòu)體"是指具有同一化學(xué)組成但原子或基團(tuán)空間排列不同的化合物。術(shù)語(yǔ)"氨磺酰"或"磺酰胺基"，單獨(dú)或與術(shù)語(yǔ)例如"N-烷基氨磺酰"、"N-芳基氨磺酰"、"N,N-二烷基氨磺酰"和"N-烷基-N-芳基氨磺酰"一起使用時(shí)，意指胺原子團(tuán)取代的磺?；訄F(tuán)，形成磺酰胺(-S02NH2)。術(shù)語(yǔ)"N-烷基氨磺酰"和"N,N-二烷基氨磺酰"分別意指由一個(gè)烷基原子團(tuán)，環(huán)烷基環(huán)，或兩個(gè)烷基原子團(tuán)取代的氨磺酰原子團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"N-芳基氨磺酰"和"N-烷基-N-芳基氨磺酰"意指分別由一個(gè)芳基原子團(tuán)，以及一個(gè)烷基和一個(gè)芳基原子團(tuán)取代的氨磺酰原子團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"磺?；?，單獨(dú)或與其他術(shù)語(yǔ)例如烷基磺?；P(guān)聯(lián)使用時(shí)，分別意指二價(jià)原子團(tuán)-S02-。"烷基磺?；?包括連接于磺酰基原子團(tuán)的烷基原子團(tuán)，其中烷基是上文所定義的。術(shù)語(yǔ)"芳基磺?；?包括芳基原子團(tuán)取代的磺?；訄F(tuán)。"叔胺，，具有其常見的普通含義。通常，用于本發(fā)明的叔胺具有通式R2Rl——N——R3其中R、112和R3是相同的或不同的直鏈或支鏈的烷基基團(tuán)、烯基基團(tuán)、亞烷基基團(tuán)、亞烯基基團(tuán)、環(huán)烷基基團(tuán)、環(huán)烷基-取代的烷基基團(tuán)、環(huán)烯基基團(tuán)、烷氧基基團(tuán)、烷氧基-烷基基團(tuán)、?；鶊F(tuán)、芳基基團(tuán)、芳基-取代的烷基基團(tuán)和雜環(huán)基團(tuán)的組合。依照本發(fā)明有用的示例性叔胺是其中Rw是式(CnH2^，n-l-4)的烷基基團(tuán)或式(C6H5(CH2)n-，[11=1-2])的芳烷基基團(tuán)的那些叔胺。依照本發(fā)明有用的示例性叔胺還有環(huán)烷基叔胺(例如W-甲基嗎啉、7V-曱基吡咯烷、W-甲基哌咬)、吡啶和ProtonSponge(WiV',iV'-四甲基-l,8-萘)。(S)-入8-飽和-4,;5-環(huán)氧-嗎啡烷離子表現(xiàn)出與其對(duì)應(yīng)的(11)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子不同的性質(zhì)，以及與特定7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的(S)和(R)混合物不同的性質(zhì)。這些性質(zhì)可包括色譜柱上的流動(dòng)性、生物和49功能活性以及晶體結(jié)構(gòu)。據(jù)信體內(nèi)清除速率、副作用概況以及類似性質(zhì)也可與單一的(R)-7,8-飽和-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子或(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子和(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的混合物不同。在例如抑制胃腸通過(guò)時(shí)，純(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子可表現(xiàn)為外周阿片樣受體的激動(dòng)劑。結(jié)果，(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子活性可被含有(R)-7,8-飽和_4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子和(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的混合物中的(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子活性所干擾或拮抗。因此，十分需要獲得具有分離的和基本純的形式的(S)-7，8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子。在本發(fā)明的一個(gè)方面中，提供合成(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的方法。根據(jù)色譜技術(shù)，(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子可以以大于或等于10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、98.5%、99%和99.5。/。的曲線下面積(AUC)的純度來(lái)制備。在一個(gè)實(shí)施方案中，(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的純度是98Q/?；蚋?。在純的(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子中相應(yīng)的(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的量可少于或等于約90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、10%、5%、3%、2%、1%、0.5%、0.3%、0.2%、0.1。/0(AUC)或通過(guò)本文描述的色譜技術(shù)是不可檢測(cè)的。熟練技術(shù)人員應(yīng)理解的是，方法的檢測(cè)將依賴于所用技術(shù)的檢測(cè)限和定量限。定量限是不論實(shí)驗(yàn)室、分析員、儀器或試劑批次的變化，可以始終一致地測(cè)量并報(bào)道的(11)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的最低量。檢測(cè)限是在樣品中可檢測(cè)但不需要定量為精確值的(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的最低量。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，檢測(cè)限是0.1%而定量限是0.2%。在另一個(gè)實(shí)施方案中，檢測(cè)限是0.02%而定量限是0.05%。本發(fā)明的許多7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的合成可通過(guò)叔嗎啡烷例如羥嗎啡酮的直接烷基化。羥嗎啡酮的酚OH基團(tuán)可是未保護(hù)的或保護(hù)的。(S)-7，8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子鹽可包括相反離子(例如碘化物)然后其可用更優(yōu)選的相反離子(例如溴化物)交換。本文中許多(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子合成中有用的起始材料被公開為羥嗎啡酮，其可以通過(guò)例如用三溴化硼去甲基化羥考酮來(lái)以約95%的產(chǎn)率獲得。可選地，羥嗎啡酮可通過(guò)商業(yè)來(lái)源獲得。烷基化反應(yīng)可在溶劑或溶劑系統(tǒng)中進(jìn)行，所述溶劑或溶劑系統(tǒng)可以是無(wú)水的。溶劑系統(tǒng)可是單一溶劑或可包括兩種或更多種溶劑的組合。合適的溶劑系統(tǒng)可包括偶極非質(zhì)子溶劑，諸如N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基曱酰胺(DMF)、六甲基磷酰胺(HMPA)、丙酮、1,4-二氧六環(huán)和乙腈，和偶極質(zhì)子溶劑，諸如2-丙醇。溶劑系統(tǒng)還可包括偶極非質(zhì)子溶劑與脂族醚的組合，所述脂族醚諸如四氫呋喃(THF)、1,2-二曱氧基乙烷(甘醇二曱醚(glyme))、二乙二醇二甲醚(二甘醇二曱醚(diglyme))、1,4-二氧六環(huán)、甲基叔丁基醚(曱基1,1-二甲基乙基醚或2-曱基-2-曱氧基丙烷)二乙基醚，在一些實(shí)施方案中還可包括其他極性溶劑。例如，溶劑系統(tǒng)可包括丙酮、曱基乙基酮、二乙基酮(3-戊酮)和叔丁基曱基酮(3,3-二曱基丁-2-酮)。烷基化溶劑系統(tǒng)還可包括上文公開的任何化合物的脂族或脂環(huán)族同類物。溶劑系統(tǒng)可以任何比例包括兩種或更多種溶劑，并且特定烷基化反應(yīng)的合適比例可通過(guò)常規(guī)實(shí)驗(yàn)來(lái)確定。溶劑可以以少于、多于或等于約l、2、3、4、5、IO或更大體積的比例使用。在一些情況下，例如當(dāng)使用液/液萃取將產(chǎn)物從溶劑轉(zhuǎn)移時(shí)，或當(dāng)結(jié)晶產(chǎn)物時(shí)，或當(dāng)從產(chǎn)物移除溶劑時(shí)，使所用溶劑的量最小化可能是優(yōu)選的?？梢愿鞣N摩爾比(例如每當(dāng)量起始材料小于8、12、16、20、24或大于24當(dāng)量)將烷基化劑加入起始材料。在一些情況下，反應(yīng)效率(7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的產(chǎn)生)可基本與所用烷基化劑的量無(wú)關(guān)。在一組實(shí)施方案中，可使用Finkelstein反應(yīng)進(jìn)行烷基化。例如，烷基卣(諸如環(huán)丙基甲基氯)可與卣鹽(諸如碘化鈉)化合以持續(xù)地提供活性鹵代烷基化劑(諸如環(huán)丙基曱基碘)，其在消耗時(shí)補(bǔ)充。起始材料可以于大氣壓力下在敞口容器中或減壓下烷基化。可使用本領(lǐng)域中已知的方法/儀器在反應(yīng)時(shí)間內(nèi)將溫度維持或控制在規(guī)定溫度來(lái)進(jìn)行反應(yīng)。在整個(gè)烷基化反應(yīng)中維持受控溫度的一個(gè)裝置是加熱器/冷凝器單元。在整個(gè)烷基化反應(yīng)期間控制溫度抑制或減少了溫度的波動(dòng)。所述反應(yīng)可能需要持續(xù)多個(gè)小時(shí)，例如至約22個(gè)小時(shí)，或15至22個(gè)小時(shí)，或16至20個(gè)小時(shí)。在一些情況下，通過(guò)微波輻射的使用可以縮短反應(yīng)時(shí)間。在一些實(shí)施方案中，(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子可以從其產(chǎn)生于的溶劑中分離。例如，可從含有(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的殘留物中移除溶劑，或者可將任何(S)-7，8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子從烷基化溶劑轉(zhuǎn)移到轉(zhuǎn)移溶劑。轉(zhuǎn)移溶劑可以是極性或非極性的，并且可具有低于100。C的沸點(diǎn)。轉(zhuǎn)移溶劑可包括酯、醛、醚、醇、脂族烴、芳族烴和卣代烴。具體的轉(zhuǎn)移溶劑包括，例如二氧六環(huán)、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲醇、乙醇、二氯曱烷、乙腈、水、HBr水溶液、庚烷和MTBE?？蓪娜軇┲蝎@得的任何殘留物加工以純化并分離(S)產(chǎn)物?？墒褂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，諸如通過(guò)使用像色譜法、重結(jié)晶或本領(lǐng)域所知的各種分離技術(shù)的組合的分離技術(shù)進(jìn)行純化和分離。在一個(gè)實(shí)施方案中，可使用利用了C18柱的快速色譜法。例如，使用反相(C18)7^^Sep柱的來(lái)自ISCO的CombiFlashSq16x可以被使用。例如，可在PhenomenexProdigy5umOD53100A柱上進(jìn)行分析HPLC，并且在半制備PhenomenexProdigy5umOD53100A柱上進(jìn)行純化?？墒褂眉状己繌睦缂s2.5%至約50%變化的不同溶劑，諸如用0.2。/。HBr調(diào)節(jié)的甲醇水溶劑。使用重結(jié)晶可純化(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子?？芍貜?fù)該過(guò)程，直到獲得所需純度的產(chǎn)物。在一個(gè)實(shí)施方案中，(S)-7，8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子重結(jié)晶至少2次、3次或4次或更多次以獲得所需水平的純度。例如，可獲得根據(jù)色譜技術(shù)的純度超過(guò)或等于50%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、98.5%、99.8。/0(AUC)的(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子。任何雜質(zhì)可包括起始材料，無(wú)可檢測(cè)的(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子?？墒褂脝我蝗軇┗蛉軇┙M合完成重結(jié)晶。在一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)將(S)-7，8-飽和_4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子溶解于極性溶劑，然后加入少量極性共溶劑來(lái)完成重結(jié)晶。在另一個(gè)重結(jié)晶實(shí)施方案中，通過(guò)從溶劑(例如甲醇)和共溶劑(諸如CH2C12/IPA(6:l))中重結(jié)晶來(lái)純化(S)-7,8-飽和-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子。重復(fù)重結(jié)晶以達(dá)到所需的純度。(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子和其衍生物可以鹽的形式生產(chǎn)。包括衍生物，諸如(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的兩性離子。(S)-7,8-飽和_4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子可包括帶正電的季銨基團(tuán)，并且可與陰離子諸如一價(jià)或多價(jià)陰離子成對(duì)。這些陰離子可包括，例如卣化物、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽和帶電有機(jī)物類，諸如磺酸鹽和羧酸鹽。優(yōu)選的陰離子包括卣化物，諸如溴化物、氯化物、碘化物、氟化物和其組合。在一些實(shí)施方案中，溴化物是最優(yōu)選的。具體的陰離子可根據(jù)如下因素選擇例如反應(yīng)性、溶解性、穩(wěn)定性、活性、價(jià)格、可用性和毒性。(S)-7，8-飽和-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子鹽的陰離子可交換為可選的陰離子。當(dāng)需要可選的陰離子時(shí)，可將(S)-7,8-飽和-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子鹽的水溶液穿過(guò)陰離子交換樹脂柱以將(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子鹽的相反離子的一些或全部交換為優(yōu)選的可選相反離子。陰離子交換樹脂的實(shí)例包括可從Bio-Rad獲得的100至200篩孔等級(jí)(meshgrade)的AGl-X8。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可將(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子陽(yáng)離子保留在陽(yáng)離子交換樹脂上，然后可通過(guò)用含有優(yōu)選的陰離子(諸如溴化物或氯化物)的鹽溶液將(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子從樹脂上移除來(lái)交換，在溶液中形成所需的(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子鹽。本發(fā)明的(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子具有多種應(yīng)用。本發(fā)明的一個(gè)方面是(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子在色譜分離中作為從樣品中的其他組分鑒定和區(qū)分其對(duì)應(yīng)物(R)-7，8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的色譜標(biāo)準(zhǔn)品。本發(fā)明的另一個(gè)方面是使用(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子作為在含有(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子和(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子對(duì)應(yīng)物的混合物中鑒定和區(qū)分(S)-7,8-飽和-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的色語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)品。分離的(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子還用于開發(fā)從反應(yīng)混合物的(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子純化并區(qū)分(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的方案。(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子可以含有其作為標(biāo)準(zhǔn)品的使用說(shuō)明書的試劑盒形式來(lái)提供。該試劑盒可進(jìn)一步包括作為標(biāo)準(zhǔn)品的可靠的(authentic)(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子。作為標(biāo)準(zhǔn)品使用的(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子優(yōu)選具有99.8%或更高的純度且沒(méi)有可檢測(cè)的立體異構(gòu)的(R)-7,8-飽和-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是在7，8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的溶液中拆分并鑒定(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子和對(duì)應(yīng)物(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的方法。(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子還用于在組合物或混合物中確定(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的量的HPLC測(cè)定方法，其中該方法包括將組合物或混合物的樣品施加于色語(yǔ)柱，拆分組合物或混合物的組分，并通過(guò)對(duì)比樣品中拆分的組分的百分比和(5)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的標(biāo)準(zhǔn)品濃度的百分比來(lái)計(jì)算樣品中(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的量。該方法在反相HPLC色譜法中特別有用。本發(fā)明的(3)-7,8-飽和_4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子借助其對(duì)阿片樣受體的激動(dòng)劑活性，而用作諸如本文所描述的體外和體內(nèi)的阿片樣受體測(cè)定中的激動(dòng)劑活性標(biāo)準(zhǔn)品。本發(fā)明的(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子可用于預(yù)防性或治療性地調(diào)節(jié)由一個(gè)或多個(gè)外周阿片樣受體介導(dǎo)的疾患，激動(dòng)外周阿片樣受體、特別是外周ju阿片樣受體。施用(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的受治療者可短期、長(zhǎng)期地或根據(jù)需要接受治療?？墒┯?S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的受治療者是脊推動(dòng)物，特別是哺乳動(dòng)物。在一個(gè)實(shí)施方案中，哺乳動(dòng)物是人、非人靈長(zhǎng)類、狗、貓、綿羊、山羊、馬、牛、豬和嚙齒類。在一個(gè)實(shí)施方案中，哺乳動(dòng)物是人。p和其他阿片樣受體存在于胃腸道中。在胃腸道阿片樣受體的主要類型中，p受體主要參與GI活性的調(diào)節(jié)。K阿片樣受體也可起作用(ManaraL等人爿朋.iev.尸/wwaco/.7b力co/,1985,25:249-73)。一般來(lái)說(shuō)，將(S)-7,8國(guó)飽和_4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子用于預(yù)防或治療與活化或調(diào)節(jié)阿片樣受體(特別是外周阿片樣受體)的需求相關(guān)的疾患。所關(guān)注的是，(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子預(yù)防或治療與活化或調(diào)節(jié)胃腸道中阿片樣受體(特別是)Ll阿片樣受體)的需求相關(guān)的疾患的用途?？深A(yù)防或治療的這類疾患包括腹瀉，并且用于預(yù)防或抑制某些形式的胃腸功能失調(diào)，包括某些形式的炎性腸綜合征，和進(jìn)食和消化失調(diào)。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子可用于治療腹瀉。胃腸功能至少部分地由一個(gè)或多個(gè)阿片樣受體以及內(nèi)源阿片樣物質(zhì)調(diào)節(jié)。已知阿片樣拮抗劑增加胃腸蠕動(dòng)，并且因此可有效地用作便秘的治療。另一方面，了解阿片樣激動(dòng)劑，特別是諸如洛哌丁胺的外周阿片樣激動(dòng)劑，降低了胃腸蠕動(dòng)，并且可用于治療哺乳動(dòng)物的腹瀉。本發(fā)明的激動(dòng)劑(S)-7，8-飽和-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子作為阿片樣激動(dòng)劑，可以向需要治療腹瀉的患者施用。本文所用的腹瀉定義為以下一種或多種情況l)低稠度的糞便；2)每天超過(guò)3次排便；和/或3)每天的排便量2200g(150ml)。施用有效延長(zhǎng)腸內(nèi)容物通過(guò)時(shí)間的量的(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子，導(dǎo)致糞便量減少，糞便粘度和堆積密度的增加以及流體和電解質(zhì)流失的減少。由于其阿片樣激動(dòng)劑活性，本發(fā)明的(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子用于預(yù)防和治療具有不同病因?qū)W的腹瀉，包括急性和慢性形式的腹瀉，包括慢性功能性c自發(fā)的)腹瀉。如本文所用，急性腹瀉或短期腹瀉是持續(xù)少于1周的持續(xù)時(shí)間(通常是1至3天)的腹瀉。如本文所用，慢性腹瀉、進(jìn)行性或長(zhǎng)期腹瀉是持續(xù)1周或更長(zhǎng)持續(xù)時(shí)間的腹瀉。慢性腹瀉可持續(xù)數(shù)月或甚至是數(shù)年，并且可以是連續(xù)的或間歇的。可從使用本發(fā)明的(S)-7,8-飽和-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的治療中獲益的腹瀉的各種形式和原因包括但不限于下文中描述的那些。由任何病毒引起的病毒性胃腸炎或"胃腸感冒(stomachflu)"適合于使用本發(fā)明的(S)-7，8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的治療，所述病毒包括但不限于輪狀病毒、Norwalk病毒、巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒、肝炎病毒和腺病毒。由食用或飲用被諸如細(xì)菌和寄生蟲的生物體污染的食物和水引起的食物中毒和旅行者腹瀉適合于使用本發(fā)明的(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的治療。通常引起腹瀉的細(xì)菌包括大腸桿菌(E^/2^7'c/^co//)、沙門氏菌(Salmonella)、志賀氏菌(Shigella)、梭菌(Clostridia)、彎曲桿菌(Campylobacter),耶爾森菌(Yersinia)和李斯特菌(Listeria)。引起腹瀉的寄生蟲包括蘭伯氏賈第蟲(G/arafer、痢疾變形蟲/^to(y〃ca)和隱孢子蟲(Cryptosporidium)。可引起腹瀉的真菌包括假絲酵母(Candida)。某些醫(yī)學(xué)狀況(medicalconditions)也可引起腹瀉，括吸收不良綜合征，諸如乳糖不耐受、乳糜瀉(口炎性腹瀉或谷蛋白吸收不良)、嚢性纖維化、對(duì)牛奶或其他具體食物(例如豆類或水果)中的蛋白質(zhì)不耐受。對(duì)具體食物過(guò)敏是可能？1起導(dǎo)致腹瀉的胃腸刺激和/或變態(tài)反應(yīng)的另一種情況。典型的食物變應(yīng)原包括花生、玉米和殼類動(dòng)物(shellfish)。由這些醫(yī)學(xué)狀況引起的或與之相關(guān)的腹瀉適合于使用本發(fā)明的(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的治療。導(dǎo)致腹瀉、特別是慢性腹渴的其他醫(yī)學(xué)狀況包括炎性腸病(其包括Crohn病和潰瘍性結(jié)腸炎)，腸易激綜合征(IBS)和免疫缺陷也可以從預(yù)防或治療腹瀉的本發(fā)明的(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子中受益。本發(fā)明的(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子也可用于預(yù)防和治療由藥物和/或治療引起的腹瀉，所述藥物和/或治療諸如抗生素、含有鎂的瀉藥、用于癌癥治療的化療劑和高劑量輻射治療。腹渴還與以下疾病相關(guān)Zollinge(R)-Ellison綜合征、諸如自主神經(jīng)病或糖尿病性神經(jīng)病的神經(jīng)病癥、類癌綜合征、血管活性腸多肽分泌肺瘤和胃腸道的解剖學(xué)疾患，包括短腸綜合征、胃切除術(shù)、具有或沒(méi)有回腸造口術(shù)或結(jié)腸造口術(shù)的腸切除和膽嚢摘除。這些疾患適合于使用本發(fā)明的(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的治療。本發(fā)明的(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子可通過(guò)口服或胃腸外的任何途徑施用來(lái)預(yù)防和治療腹瀉，所述途徑包括腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、陰道、直腸、肌內(nèi)、皮下、氣溶膠、鼻噴霧劑、跨粘膜、透皮、局部、結(jié)腸以及類似途徑。本發(fā)明的(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子還可在減少受治療者的回腸造口術(shù)或結(jié)腸造口術(shù)的排泄量的方法中使用。與沒(méi)有(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的造口術(shù)的排泄量對(duì)比，可提供有效減少造口術(shù)的排泄量的量的(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子。(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子還可用于控制造口術(shù)的排泄率，特別用于減少需要較低排泄率的受治療者的排泄率。蠕動(dòng)的量的本發(fā)明(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的藥物組合物。根據(jù)本發(fā)明，(S)-7，8-飽和-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子可連同非(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的另一種蠕動(dòng)抑制劑一起施用。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥劑是阿片樣物質(zhì)或阿片樣激動(dòng)劑。阿片樣物質(zhì)或阿片樣激動(dòng)劑如上所述。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥劑不是阿片樣物質(zhì)或阿片樣激動(dòng)劑。這類非阿片樣胃腸蠕動(dòng)抑制劑的實(shí)例包括，例如西沙比利、抗酸藥、氫氧化鋁、硅酸鎂鋁、碳酸鎂、氫氧化鎂、碳酸鈣、聚卡波非、二曱基硅油、萊菪堿、阿托品、呋喃唑酮、地芬諾辛、奧曲肽、蘭索拉唑、高嶺土、果膠、活性炭、磺胺脒、琥珀?；前穚塞唑、酞磺胺噻唑、含鉍制品(諸如鋁酸鉍、堿式碳酸鉍、次枸櫞酸鉍、枸櫞酸鉍、枸櫞酸鉍鉀、酒石酸鉍、堿式水楊酸鉍、堿式硝酸鉍和堿式?jīng)]食子酸鉍)、鴉片酊(止痛劑)、草藥和植物源止渴藥。此外，這類藥劑包括苯并二氮卓化合物、解痙藥、選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑(SSRI)、縮膽嚢素(CCK)受體拮抗劑、自然殺傷細(xì)胞(NK)受體拮抗劑、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)受體激動(dòng)劑、抗酸藥、GI弛緩藥、抗氣(anti-gas)化合物、戊聚糖多硫酸酯、止吐多巴胺D2拮抗劑、促性腺素釋放激素類似物(亮丙瑞林)、促腎上腺皮質(zhì)激素-1拮抗劑、神經(jīng)激肽2受體拮抗劑、縮膽嚢素-l拮抗劑、(3-阻滯劑、抗食管反流劑、抗炎劑、5HT!激動(dòng)劑、5H丁3拮抗劑、5H丁4拮抗劑、膽汁鹽螯合劑、容積性藥劑(bulk-formingagent)、012-腎上腺素能激動(dòng)劑、抗抑郁劑諸如三環(huán)抗抑郁劑。額外的這種藥劑包括抗毒蕈堿劑、神經(jīng)節(jié)阻滯劑、激素和激素類似物和促胃動(dòng)素受體拮抗劑。抗毒蕈堿劑包括顛茄生物堿、季銨抗毒蕈堿化合物和叔胺抗毒蕈堿化合物。顛茄生物堿的實(shí)例包括顛茄葉提取物、顛茄酊和顛茄提取物。季銨抗毒蕈堿劑的實(shí)例包括辛托品或曱溴辛托品(Valpin)、可利啶(Clidinium)或克利溴銨(Quarzan)、格隆銨(Robinul)、曱硫己環(huán)胺(Tral)、后馬托品、異丙托銨或異丙托溴銨、異丙酰胺或異丙碘銨(Darbid)、甲哌佐酯(Mepenzolate)或溴美噴酯(Cantil)、乙胺太林或溴甲胺太林(Banthine)、甲基東萊菪堿或曱溴東茛菪堿(Pamine)、奧芬銨和丙胺太林或溴丙胺太林。叔胺抗毒蕈堿劑的實(shí)例包括阿托品、雙環(huán)胺或鹽酸雙環(huán)胺(Bentyl以及其它)、鹽酸黃酮哌酯(Urispas)、奧昔布寧或鹽酸奧昔布寧(Ditropan)、羥千利明或鹽酸羥卡利明(Daricon)、丙咪維林、東萊菪堿、托特羅定和曲地銨或曲地氯銨(Pathilon)。其它抗毒蕈堿劑包括哌侖西平、替侖西平、AF-DX116、美索曲明(Methoctranine)、喜巴辛和六氫硅地芬尼多(Hexahydrosiladifenidol)。神經(jīng)節(jié)阻滯劑包括合成胺，諸如六曱銨、美加明、四乙銨和乙酰膽^堿。是抗胃腸蠕動(dòng)劑的激素或激素類似物的實(shí)例包括促生長(zhǎng)素抑制素和促生長(zhǎng)素抑制素受體激動(dòng)劑。促生長(zhǎng)素抑制素類似物的實(shí)例包括奧曲肽(例如Sandostatin⑧)和伐普肽。促胃動(dòng)素拮抗劑包括(Phe3，Leu誦13)豬的促胃動(dòng)素，第214屆AmericanChemicalSociety(ACS)Meeting(美國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì)會(huì)議)(笫V部分)；HighlightsfromMedicinalChemistryPosterSession(藥物化學(xué)海報(bào)論文的要聞)，9月10號(hào)，星期三，LasVegas,Nevada,(1997),IddbMeetingReport(Iddb會(huì)議報(bào)告)9月7-11(1997);和ANQ-l1125,PeetersT丄.等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.,第198巻(2),第411-416頁(yè)(1994)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子可用于治療進(jìn)食和消化失調(diào)。適用使用根據(jù)本發(fā)明的(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子治療的進(jìn)食失調(diào)和消化失調(diào)包括但不限于調(diào)節(jié)病理學(xué)失衡的食欲、食欲喪失或食欲降低，這些例如由以下誘導(dǎo)妊娠、癌癥、感染性疾病(諸如流感、HCV或HIV)、分解代謝(catabolism)的結(jié)果、惡病質(zhì)、厭食(特別是神經(jīng)性厭食)、食欲障礙、體重異常(dysponderosis)、肥胖、食欲過(guò)盛、肥胖癥、胃輕癱(特別是神經(jīng)原性胃輕癱、糖尿病性胃輕癱、肌原性胃輕癱或藥物誘導(dǎo)的胃輕癱)、胃弛緩、胃麻痹或腸弛緩和胃腸道狹窄(特別是幽門狹窄)。疼痛已經(jīng)以多種方式定義。例如，疼痛可定義為受治療者對(duì)有害刺激的感知，其可使受治療者產(chǎn)生退縮反應(yīng)(withdrawalreaction)。痛覺喪失是疼痛感知的減少。選擇性阻斷動(dòng)物對(duì)強(qiáng)烈刺激的響應(yīng)且沒(méi)有抑制一般行為或運(yùn)動(dòng)機(jī)能的藥劑被稱為麻醉劑。鴉片劑和阿片樣激動(dòng)劑經(jīng)由與特定阿片樣受體的相互作用來(lái)影響疼痛。本發(fā)明的(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子具有激動(dòng)劑活性，可用于治療疼痛。所控制或治療的疼痛可與多種病癥、疾患或疾病中的任何一種相關(guān)。如本文所用，除非另外具體指出，"疼痛"意在包含任何持續(xù)時(shí)間和頻率的疼痛，包括但不限于急性疼痛、慢性疼痛、間歇性疼痛以及類似疼痛。疼痛的原因可以是可鑒定的或不可鑒定的。如果可鑒定，痛源可以是，例如，惡性、非惡性、感染、非感染或自身免疫來(lái)源。一個(gè)實(shí)施方案是控制與需要短期治療的疾病、病癥或疾患相關(guān)的疼痛，例如牙科操作(dentalprocedures),骨折、門診患者的手術(shù)治療，對(duì)它們而言，療法包括數(shù)小時(shí)至最多3天的周期的治療。特別關(guān)注的是控制與需要長(zhǎng)期治療的病癥、疾病或疾患相關(guān)的疼痛，例如慢性和/或持續(xù)性疾病或病癥，對(duì)它們而言，療法包括數(shù)天(例如約3天至10天)至數(shù)周(例如約2周或4周至6周)至數(shù)月或數(shù)年，至多到并包括受治療者的剩余生命的周期的治療。目前未患有疾病或疾患但是易患它們的受治療者也可從使用本發(fā)明的組合物和方法的預(yù)防性疼痛控制(例如在創(chuàng)傷手術(shù)前)中獲益。適合根據(jù)本發(fā)明的治療的疼痛可包括疼痛和無(wú)痛間隔交替的延長(zhǎng)的發(fā)作，或嚴(yán)重性變化的基本不間斷的疼痛。一般來(lái)說(shuō)，疼痛可以是傷害性感受的、軀體原的、神經(jīng)原的或精神性的。軀體原性疼痛可以是肌肉或骨骼的(即骨關(guān)節(jié)炎、腰骶背痛、創(chuàng)傷后的、肌筋膜的)、內(nèi)臟的(即胰腺炎、潰瘍、腸易激的)、缺血的(即閉塞性動(dòng)脈硬化癥)或與癌癥(例如惡性的或非惡性的)進(jìn)展相關(guān)的。神經(jīng)原性疼痛可能歸因于外傷后和手術(shù)后的神經(jīng)痛，可以與神經(jīng)病(即糖尿病、毒性等等)相關(guān)，并且可能與神經(jīng)壓迫、面神經(jīng)痛、會(huì)陰神經(jīng)痛、截肢手術(shù)后、丘腦性疼痛、灼痛和反射交感性營(yíng)養(yǎng)不良相關(guān)。適合根據(jù)本發(fā)明控制的疾患、疾病、病癥和痛源的具體實(shí)例包括但不必須限于癌癥疼痛(例如轉(zhuǎn)移或不轉(zhuǎn)移癌癥)、炎性疾病疼痛、神經(jīng)病性疼痛、手術(shù)后疼痛、醫(yī)源性疼痛(例如入侵性程序或高劑量放射療法后的疼痛，例如涉及產(chǎn)生虛弱性動(dòng)作自由損害和明顯疼痛的疤痕組織形成)、復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征、背部手術(shù)失敗疼痛(failed-backpain)(例如急性或慢性背痛)、軟組織痛、關(guān)節(jié)和骨痛、中樞性痛、損傷(例如虛弱性損傷，例如截癱、四肢麻痹等，以及非虛弱性損傷(例如于背、頸、脊推、關(guān)節(jié)、腿、臂、手、足等等))、關(guān)節(jié)炎性疼痛(例如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、未知病因?qū)W的關(guān)節(jié)炎性癥狀等等)、遺傳性疾病(例如鐮狀細(xì)胞貧血)、感染性疾病和產(chǎn)生的綜合征(例如Lyme病、AIDS等等)、頭痛(例如偏頭痛)、灼痛、感覺過(guò)萄文、交感神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)不良、幻肢綜合征、去神經(jīng)以及類似疼痛。疼痛可與身體的任何部分相關(guān)，例如肌骨系統(tǒng)、內(nèi)臟器官、皮膚、神經(jīng)系統(tǒng)等等。本發(fā)明的方法可用于控制首次使用阿片樣物質(zhì)或不再是首次使用阿片樣物質(zhì)的患者的疼痛。示例性首次使用阿片樣物質(zhì)的患者是還沒(méi)有接受用于疼痛控制的長(zhǎng)期阿片樣物質(zhì)治療的患者。示例性非首次使用阿片樣物質(zhì)的患者是已經(jīng)接受短期或長(zhǎng)期阿片樣物質(zhì)治療并且已經(jīng)產(chǎn)生耐受性、依賴性或其他不希望的副作用的患者。例如，具有口服、靜脈內(nèi)或鞘內(nèi)施用嗎啡，透皮芬太尼貼片或常規(guī)皮下施用芬太尼、嗎啡或其他阿片樣物質(zhì)輸液的難解決的有害副作用的患者，可通過(guò)給藥(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子和其衍生物而獲得良好的痛覺喪失并維持有利的副作用特征。如本文所用，術(shù)語(yǔ)"疼痛控制或治療"通常描述疼痛的消退、抑制或緩解，從而使受治療者更加舒適，通過(guò)主觀標(biāo)準(zhǔn)、客觀標(biāo)準(zhǔn)或兩者來(lái)確定。一般來(lái)說(shuō)，疼痛是通過(guò)患者報(bào)告和健康專業(yè)人員對(duì)患者年齡、文化背景、環(huán)境和已知改變患者對(duì)疼痛的主觀反應(yīng)的其他心理學(xué)背景因素的考慮來(lái)主觀地評(píng)價(jià)。如上所述，(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子可以與非07,8-飽和-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的治療劑一起施用，所述治療劑包括但不限于是疼痛緩解劑的治療劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，疼痛緩解劑是阿片樣物質(zhì)或阿片樣激動(dòng)劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，疼痛緩解劑是非阿片樣疼痛緩解劑，諸如皮質(zhì)甾類或非甾體抗炎藥(NSAID)或?qū)σ阴０被?。疼痛緩解劑包括鹽酸阿芬太尼；氨基苯曱酸鉀；氨基苯甲酸鈉；阿尼多昔；阿尼利定；鹽酸阿尼利定；鹽酸阿尼洛泮；阿尼羅酸；安替比林；阿司匹林；苯噁洛芬；鹽酸千達(dá)明；鹽酸比西發(fā)定；鹽酸布芬太尼；馬來(lái)酸溴朵林；溴芬酸鈉；鹽酸丁丙諾啡；布他西丁；布替西雷；布托啡諾；酒石酸布托啡諾；卡馬西平；卡巴匹林鈣；鹽酸卡比芬；檸檬酸卡芬太尼；琥珀環(huán)丙法多；西拉馬朵；鹽酸西拉馬朵；氯尼塞利；氯尼辛；可待因；磷酸可待因；硫酸可待因；鹽酸Conorphone;環(huán)佐辛；鹽酸右奧沙屈；右培美酸；地佐辛；二氟尼柳；酸式酒石酸飽和可待因(SaturatedcodeineBitartrate);二甲法登；安乃近；鹽酸多匹可明；氨曱茚酮(Drinidene);鹽酸依那多林；依匹唑；酒石酸麥角胺；鹽酸依托沙秦；依托芬那酯；丁香酚；非諾洛芬；非諾洛芬鈣；檸檬酸芬太尼；夫洛非寧；氟苯柳；氟尼辛；氟尼辛葡甲胺；馬來(lái)酸氟吡?。环麊咀?；鹽酸氟朵林；氟比洛芬；鹽酸氫嗎啡酮；異丁芬酸；吲哚洛芬；酮佐辛；酮啡諾；酮咯酸氨丁三醇；鹽酸來(lái)替米特；左醋美沙朵；鹽酸左醋美沙朵；鹽酸左南曲朵；酒石酸左啡諾；鹽酸洛非咪唑；草酸洛芬太尼；洛西那朵；氯諾昔康；水楊酸鎂；甲滅酸；鹽酸美大麻坦；鹽酸杜冷?。畸}酸美普他酚；鹽酸美沙酮；醋美沙朵；甲氧夫啉；左美丙溱；醋酸美克法胺；鹽酸米姆本；鹽酸米芬太尼；嗎啉那宗；硫酸嗎啡；甲氧唑辛；鹽酸大麻坦；鹽酸納布啡；鹽酸納美酮；納莫雷特；鹽酸南曲朵；萘普生；萘普生鈉；萘普索；鹽酸奈福泮；鹽酸萘西利定；鹽酸諾美沙朵；鹽酸奧芬太尼；奧他酰胺；奧伐尼；富馬酸奧昔托??；羥考酮；鹽酸羥考酮；對(duì)苯二酸羥考酮；鹽酸羥嗎啡酮；培美酸；戊嗎酮；噴他佐辛；鹽酸噴他佐辛；乳酸噴他佐辛；鹽酸非那吡咬；鹽酸苯吡氨醇；鹽酸咮西那朵；匹那朵林；吡非尼酮；吡羅昔康乙醇胺；馬來(lái)酸普拉多林；鹽酸普羅利定；鹽酸普羅法朵；富馬酸丙吡蘭；鹽酸丙氧芬；萘磺酸丙氧芬；普羅沙唑；檸檬酸普羅沙唑；酒石酸普羅啡烷；鹽酸吡咯利芬；鹽酸瑞芬太尼；柳膽來(lái)司；馬來(lái)酸沙乙酰胺(SalethamideMaleate);水楊酰胺；水楊酸曱基葡胺；雙水楊酯；水楊酸鈉；甲磺酸螺朵林；舒芬太尼；檸檬酸舒芬太尼；他美辛；他尼氟酯；他洛柳酯；琥珀酸他扎朵林；特丁非?。凰臍寮浊蒷胺(Tetrydamine);替呋酸鈉；鹽酸替利定；硫平酸；甲磺酸托那佐辛；鹽酸曲馬多；鹽酸曲芬太尼；三乙醇胺；鹽酸維拉朵林；鹽酸維立洛泮；伏拉佐辛；甲磺酸佐爾啡諾；鹽酸賽拉溱；甲磺酸澤來(lái)索興；佐美酸鈉；珠卡賽辛和其組合。痛覺過(guò)敏是增加的對(duì)疼痛的敏感性，或增強(qiáng)的痛覺的強(qiáng)度。當(dāng)受治療者對(duì)刺激過(guò)敏可產(chǎn)生痛覺過(guò)敏，導(dǎo)致對(duì)給定刺激的過(guò)度疼痛響應(yīng)。痛覺過(guò)敏通常是局部炎癥狀態(tài)的結(jié)果，并且可伴隨身體組織的創(chuàng)傷或損傷。炎癥可伴隨著以下狀況，或與之相關(guān)局部感染、水皰、邦、皮膚損傷諸如切傷、刮傷、燒傷、曬傷、擦傷、手術(shù)切口、諸如毒葛性皮炎的炎性皮膚疾環(huán)氧-嗎啡烷離子可用于預(yù)防和治療外周痛覺過(guò)壽丈，并用于減少由炎癥產(chǎn)生的疼痛和/或癥狀。如本文所用，痛覺過(guò)敏包括瘙癢癥(pruritis)或瘙癢(itching),并且(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子可用作抗瘙癢治療。本文的組合物和方法意在用于預(yù)防和治療與多種炎性疾患和損傷相關(guān)的痛覺過(guò)敏。本文提供的組合物和方法可用于治療多種與以下相關(guān)的痛覺過(guò)敏疾患燒傷(包括但不限于熱灼傷、輻射灼傷、化學(xué)灼傷、曬傷和吹風(fēng)性皮膚傷(windburns))、擦傷(包括例如角膜擦傷)、瘀傷、挫傷、凍傷、滲(包括例如過(guò)敏性熱和接觸性皮炎(諸如毒葛性皮炎)和尿布滲)、痤瘡、蟲咬傷/叮傷、皮膚潰瘍(包括但不限于糖尿病性潰瘍和褥瘡)、粘膜炎、炎癥(例如牙周炎、牙矯正炎癥、由使用化妝品或護(hù)膚品引起的炎癥/刺激、炎性結(jié)膜炎、痔瘡和性病炎癥)、牙齦炎、支氣管炎、喉炎、咽喉痛、帶狀皰疹(singles)、真菌刺激(例如腳癬和股癬)、熱病性皰滲、療、跖疣或陰道損傷(包括例如霉菌性和性傳播陰道損傷)。與皮膚表面相關(guān)的痛覺過(guò)敏疾患包括燒傷(包括但不限于熱灼傷、輻射灼傷、化學(xué)灼傷、曬傷和吹風(fēng)性皮膚傷)、擦傷(例如角膜擦傷)、瘀傷、挫傷、凍傷、滲(包括例如過(guò)敏性，熱接觸性皮炎(諸如毒葛性皮炎)和尿布疹)、痤瘡、蟲咬傷/叮傷和皮膚潰瘍(包括糖尿病性潰瘍和褥瘡)?？?、喉和支氣管的痛覺過(guò)敏疾患包括粘膜炎、拔牙后、牙周炎、牙齦炎、牙矯正炎癥、支氣管炎、喉炎和咽喉痛。眼的痛覺過(guò)敏疾患包括角膜擦傷、放射角膜切除術(shù)后和炎性結(jié)膜炎。直腸/肛門的痛覺過(guò)敏疾患包括痔瘉和性病炎癥。與傳染源相關(guān)的痛覺過(guò)敏疾患包括帶狀皰瘆、真菌刺激(包括腳癬和股癬)、熱病性皰瘆、邦、跖疣和陰道損傷(包括與霉菌性和性傳播疾病相關(guān)的損傷)。痛覺過(guò)敏疾患還可能與手術(shù)后的恢復(fù)相關(guān)，諸如局部病灶切除術(shù)、會(huì)陰切開術(shù)、腹腔鏡檢查、關(guān)節(jié)鏡檢查、輻射角膜切除術(shù)和拔牙后的恢復(fù)。作為外周痛覺過(guò)敏的預(yù)防或治療，可使用提供將化合物遞送到患病區(qū)的任何途徑施用(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子。施用可以是口服的或腸胃外的。施用的方法還包括局部施用和區(qū)域施用。本發(fā)明的(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子可應(yīng)用于任何身體表面，包括皮膚、關(guān)節(jié)、目艮、唇和粘膜。立體異構(gòu)體(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子可以和其他化合物組合遞送，其他化合物諸如本文公開的提供抗痛覺過(guò)敏效應(yīng)的那些化合物，包括但不限于止痛藥(painmedication)、止癢藥(itchingmedication),抗炎劑以及類似藥物。它可以與用于治療由炎癥引起的疾患的其他化合物一起施用，所述化合物諸如抗病毒藥、抗菌藥、抗真菌藥和抗感染藥。這些其他化合物可以局部或全身性地起作用和施用，并且可以是相同組合物的部分，或可以分別施用。此類化合物在下文中更加詳細(xì)地描述。炎癥通常與腫瘤壞死因子(TNF)產(chǎn)生的增加相關(guān)，并且認(rèn)為TNF產(chǎn)生的減少將導(dǎo)致炎癥的減少。外周作用的阿片樣激動(dòng)劑已經(jīng)表現(xiàn)為降低TNF的產(chǎn)生(美國(guó)專利第6,190,691號(hào))。外周選擇性k-阿片樣物質(zhì)，阿西馬多林，已經(jīng)在佐劑誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型中表現(xiàn)為有效的抗關(guān)節(jié)炎劑(Binder,W.和Walker，J.S.&丄尸/wmw124:647-654)。因此(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧嗎啡不受理論的束綽，(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子和其衍生物的抗炎效應(yīng)可能是通過(guò)直接或間接抑制TNF的產(chǎn)生。(S)-7,8-飽和-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子或其衍生物可全身性地或局部地施用。(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子可以與另一種TNF抑制劑(諸如洛哌丁胺和地芬諾酯)或與本文描述的其他抗炎劑組合施用。本發(fā)明的另一個(gè)方面是使用本發(fā)明的(S)-7，8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子或其衍生物預(yù)防和/或治療全身性炎性疾患，優(yōu)選炎性腸病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、惡病質(zhì)、哮喘、Crohn病、內(nèi)毒素性休克、成人呼吸窘迫綜合征、缺血/再灌注損傷、移植物抗(S)宿主反應(yīng)、骨吸收、移植或狼皰。在另一組實(shí)施方案中，適合使用本發(fā)明的(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子或其衍生物治療的炎性疾患與多發(fā)性硬化、糖尿病或與獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)或癌癥相關(guān)的消瘦相關(guān)。在一組實(shí)施方案中，適合使用本發(fā)明的(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子或其衍生物治療的是皮膚炎性疾患，優(yōu)選銀屑病、特應(yīng)性皮炎、UV誘導(dǎo)的炎癥、接觸性皮炎或由其他藥物誘導(dǎo)的炎癥，所述藥物包括但不限于RETIN-A(全反式(S)-視黃酸)。本發(fā)明的另一個(gè)方面是治療非過(guò)敏性炎性皮月夫疾患的方法，包括施用有效治療炎性疾患的量的本發(fā)明的(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子。非過(guò)敏性炎性皮膚疾患與以下相關(guān)刺激性接觸性皮炎、銀屑病、濕滲、瘙癢癥、脂溢性皮炎、錢幣狀皮炎、扁平苫蘚、尋常痤瘡、粉刺、、分葉核中性粒細(xì)胞、結(jié)節(jié)嚢性痤瘡、聚合性痤瘡、老年性痤瘡、繼發(fā)性痤瘡、內(nèi)科痤皰、角質(zhì)化病癥和起泡皮月夫病?？赡芴貏e適合治療的某些患者是具有任何一個(gè)以上描述的疾患的癥狀的患者。這些患者使用其他治療可能已經(jīng)不能獲得他們癥狀的緩解或停止獲得他們癥狀的緩解，或他們癥狀的緩解程度始終一致。這些患者被稱為對(duì)常規(guī)治療耐受。此疾患可能由一種或多種不同狀況誘導(dǎo)或是其結(jié)果，所述一種或多種不同狀況包括但不限于疾病狀況、身體狀況、藥物誘導(dǎo)的疾患、生理不平衡、應(yīng)激、焦慮以及類似狀況。這些狀況可以是急性狀況或者慢性狀況?？捎?S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子和(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子以外的治療劑的組合來(lái)治療受治療者。在這些情況下，(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子和其他的治療劑以足夠接近的時(shí)間施用，以使受治療者通常同時(shí)經(jīng)歷所預(yù)期的各種藥劑的效應(yīng)。在一些實(shí)施方案中，(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子在時(shí)間上將第一個(gè)被給藥，在一些實(shí)施方案中在時(shí)間上是第二個(gè)，并且還在一些實(shí)施方案中是同時(shí)的。如下文更加詳細(xì)地討論，本發(fā)明涵蓋了藥物制劑，其中(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子是以包含另一種藥劑的制劑來(lái)施用。包括固體、半固體、液體、控釋和其他這樣的制劑?？梢院?S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子一起成為預(yù)防和治療方案的一部分的一類重要的治療劑是阿片樣物質(zhì)。使用本發(fā)明的(5)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子和阿片樣物質(zhì)的組合可產(chǎn)生對(duì)胃腸通過(guò)的增強(qiáng)的和明顯協(xié)同的抑制。因此，本發(fā)明提供含有(S)-7,8-飽和-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子和一種或多種阿片樣物質(zhì)的組合的藥物組合物。這將允許劑量的改變。例如，如果在治療某些外周介導(dǎo)的疾患中需要較低劑量的阿片樣物質(zhì)，則可通過(guò)與(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的治療組合來(lái)實(shí)現(xiàn)。阿片樣物質(zhì)可以是任何藥學(xué)上可接受的阿片樣物質(zhì)。常見的阿片樣物質(zhì)是選自由以下組成的組的阿片樣物質(zhì)阿芬太尼、阿尼利定、阿西馬多林、布馬佐辛、丁丙諾啡、布托啡諾、可待因、地佐辛、二乙酰嗎啡(海洛因)、飽和可待因、地芬諾酯、非多托秦、芬太尼、富馬曲胺、氫可酮、氬嗎啡酮、左洛啡烷、左醋美沙朵、左啡諾、洛哌丁胺、杜冷丁(哌替啶)、美沙酮、嗎啡、嗎啡-6-葡糖苷酸、納布啡、烯丙嗎啡、鴉片、羥考酮、羥嗎啡酮、噴他佐辛、丙吡蘭、丙氧芬、瑞芬太尼、舒芬太尼、替利定、曲美布汀和曲馬多。根據(jù)要達(dá)到的預(yù)期效應(yīng)，阿片樣物質(zhì)可腸胃外施用或其他全身性途徑施用以影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)和外周阿片樣受體。阿片樣物質(zhì)和本發(fā)明的(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的組合的預(yù)期效應(yīng)可以是預(yù)防或治療腹瀉，預(yù)防或治療來(lái)自任何原因或病因的疼痛，包括預(yù)防或治療外周痛覺過(guò)敏。當(dāng)適應(yīng)癥是預(yù)防或治療外周痛覺過(guò)敏時(shí)，需要提供沒(méi)有伴隨的CNS效應(yīng)的阿片樣物質(zhì)，或可選地局部或區(qū)域施用阿片樣物質(zhì)，以使阿片樣物質(zhì)基本不穿過(guò)血腦屏障，但提供了對(duì)外周阿片樣受體的作用。與本發(fā)明的(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子組合以特別用于預(yù)防或(i)洛哌丁胺[鹽酸4-(對(duì)氯苯基)-4-羥基-N-N-二甲基-a,a-二苯基-l-哌啶丁酰胺]]，洛哌丁胺類似物和如本文定義的相關(guān)化合物[參見美國(guó)專利第3,884,916號(hào)和第3,714,159號(hào)；另參見美國(guó)專利第4,194，045、4,116,963、4,072,686、4,069,223、4,066,654號(hào)]，洛哌丁胺的N氧化物及其類似物、代謝物和前藥，以及如本文定義的相關(guān)化合物[另參見美國(guó)專利第4,824,853號(hào)]，并且相關(guān)的化合物諸如如下的(a)、(b)和(c):(a)如本文定義的4-(芳?；被?吡啶-丁酰胺衍生物和其N氧化物[另參見美國(guó)專利第4,990,521號(hào)];(b)5-(l,l-二苯基-3-(5-或6-羥基-2-氮雜二環(huán)-(2.2.2)辛-2-基)丙基)-2-烷基-l,3,4-噁二唑，5-(l,l-二苯基-4-(環(huán)氨基)丁-2-反式(S)-烯-l-基)-2-烷基-1,3,4-噁二唑，2-[5-(環(huán)氨基)-乙基-10,ll-飽和-5H-二苯并[a,d]-環(huán)庚-5-基]-5-烷基-l,3,4-噁二唑]和相關(guān)化合物[參見美國(guó)專利第4,013,668、3,996,214和4,012,393號(hào)](c)2-取代-卜氮雜二環(huán)[2,2,2]辛烷[參見美國(guó)專利第4,125,531號(hào)];(ii)3-羥基-7-氧代嗎啡烷和3-羥基-7-氧代異嗎啡烷[參見例如美國(guó)專利第4,277,605號(hào)](iii)如本文所提供的脒脲[另參見美國(guó)專利第4,326,075、4,326,074、4203,920、4,060,635、4,115,564、4,025,652號(hào)〗和2-[(氨基苯基和酰氨基苯基)氨基]-l-氮雜環(huán)烷烴[參見美國(guó)專利第4，533,739號(hào)];(iv)美克法胺[H-L-Ty(R)-D-Ala-Bly-L-Phe-N(Me)Met-NH2;參見例如美國(guó)專利第4,430,327號(hào)；Burkhart等人(1982)尸e/"fifey3-869-871;Frederickson等人(1991)Sc/e"ce211:603-605]和不穿過(guò)血腦屏障的其他合成阿片樣肽，諸如H-Ty(R)-D-Nva-Phe-Orn-NH2、H-Ty(R)-D-Nle-Phe-Orn-NH2、H-Ty(R)-D-Arg-Phe-A2bu-NH2、H-Ty(R)-D-Arg-Phe-Ly(S)-NH2和H-Ly(S)-Ty(R)-D-Arg-Phe-Ly(S)-NH2[參見美國(guó)專利第5,312,899號(hào)；另參見Gesellchen等人(淺l)S，仇，5^".,Fw"".，顛.尸e/.S少羊，第7期；Rich等人，(編輯)，PierceChem.Co.,Rochford,111.,第621-62頁(yè)](v)如在美國(guó)專利第5,236,947號(hào)中所定義的丙胺以及類似物。本發(fā)明的(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子還可與其他止瀉化合物和組合物組合用于治療腹瀉。例如，(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子可以與已知止瀉藥組合施用于受治療者。兩個(gè)或多個(gè)化合物可以以混合物的形式施用，或使用相同或不同的施用途徑分別地施用化合物。已知止瀉藥包括，例如洛哌丁胺、洛哌丁胺類似物、洛艱丁胺的N氧化物及其類似物、代謝物和前藥，地芬諾酯、西沙比利、抗酸藥、氬氧化鋁、硅酸鎂鋁、碳酸鎂、氫氧化鎂、碳酸鈣、聚卡波非、二曱基硅油、茛菪堿、阿托品、呋喃唑酮、地芬諾辛、奧曲肽、蘭索拉唑、高嶺土、果膠、活性炭、磺胺脒、琥珀?；前矾庍?、酞磺胺遙唑、鋁酸鉍、堿式碳酸鉍、次枸櫞酸鉍、枸櫞酸鉍、枸櫞酸鉍鉀、酒石酸鉍、堿式水楊酸鉍、堿式硝酸鉍和堿式?jīng)]食子酸鉍、鴉片酊(止痛劑)、草藥以及植物源止瀉藥?？膳c本發(fā)明的(S)-7，8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子一起成為治療方案的66部分的其他治療劑是腸過(guò)敏綜合征(IBS)劑、抗生素、抗病毒劑、抗真菌劑、抗感染劑、包括抗組胺劑的抗炎劑、血管收縮劑、止瀉藥以及類似藥物?？膳c(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子組合使用的IBS治療劑包括但不限于苯并二氮卓類化合物、解痙藥、選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑(SSRI)、縮膽嚢素(CCK)受體拮抗劑、促胃動(dòng)素受體激動(dòng)劑或拮抗劑、自然殺傷細(xì)胞(NK)受體拮抗劑、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)受體激動(dòng)劑或拮抗劑、促生長(zhǎng)素抑制素受體激動(dòng)劑、抗酸藥、GI弛緩藥、抗氣化合物、含鉍制品、戊聚糖多硫酸酯、止吐多巴胺D2拮抗劑、前列腺素E類似物、促性腺素釋放激素類似物(亮丙瑞林)、促腎上腺皮質(zhì)激素-1拮抗劑、神經(jīng)激肽2受體拮抗劑、縮膽嚢素-l拮抗劑、(3-阻斷劑、抗食管反流劑、抗毒蕈堿劑、止瀉藥、抗炎劑、抗蠕動(dòng)劑、5HT!激動(dòng)劑、5HT3拮抗劑、5H丁4拮抗劑、5HT"敫動(dòng)劑、膽汁鹽螯合劑、容積性藥劑、012-腎上腺素能激動(dòng)劑、礦物油、抗抑郁劑、草藥。IBS治療劑的具體實(shí)例包括但不限于以下苯并二氮卓化合物和類似物，例如DIASTAT⑧和VALIUM;LIBRIUM;和ZANAX,其通過(guò)與A型y-氛基丁酸(GABA)受體(GABAa)的相互作用而起作用來(lái)抑制發(fā)作。SSRI，例如氟伏沙明；氟西?。慌亮_西??；舍曲林；西酞普蘭；文拉法辛；西文氯胺；度洛西??；米那普侖；奈法唑酮；和氰基度硫平(cyanodothiepin)(參見TheYearDrugsNews(年度藥物新聞)，ProusJ.R.，1995年版，第47-48頁(yè))和WO97/29739。CCK受體拮抗劑，例如地伐西匹；氯戊米特；右氯谷胺(dexioxiglumide);氯谷胺，D'Amato,M.等人，Br.J.Pharmacol.巻102(2),第391-395頁(yè)(1991);CI988;L364,718;L3637260;L740,093和LY288，513;CCK受體拮抗劑，公開于美國(guó)專利第5,220,017號(hào)，Bruley-De(S)-Varannes,S等人，Gastroenterol.Clin.Biol.第15巻(10)9,第744-757頁(yè)(1991)和WorkerC:EUPHAR'99-SecondEuropeanCongressofPharmacology(PartIV)Budapest,HungaryIddbMeetingR印ort1999年7月3-7曰。促胃動(dòng)素受體激動(dòng)劑或拮抗劑，包括例如促胃動(dòng)素激動(dòng)劑ABT-269(紅霉素，8,9-二脫氫-N-二甲基脫氧代-4",6,12-三脫氧-6,9-環(huán)氧-N-乙基)、脫(N曱基)-N-乙基-8,9-脫水紅霉素A)和脫(N-曱基)-N-異丙-8,9脫水紅霉素A)，SunazikaT.等人，Chem.Pharm.Bull.,第37巻(IO)，第2687-2700頁(yè)(1989);A-173508(AbbotLaboratories);促胃動(dòng)素拮抗劑(Phe3,Leu-13)豬促胃動(dòng)素，第214次美國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì)(ACS)會(huì)議(第V部分)；HighlightsfromMedicinalChemistryPosterSession(藥物化學(xué)海才良論文的要聞)，9月10號(hào)，星期三，LasVegas,Nevada,(1997),IddbMeetingReport9月7-11(1997);和ANQ-11125:PeetersT.L.等人，Biochern.Biophys.Res.Commun.,第198巻(2)，第411-416頁(yè)(1994)。NK受體拮抗劑，包括例如FK888(Fujisawa);GR205171(GlaxoWellcome);LY303870(Lilly);MK869(Merck);GR82334(GlaxoWellcome);L758298(Merck);L733060(Merck);L741671(Merck);L742694(Merck);PD154075(Parke-Davis);SI8523(Servier);SI9752(Sender);OT7100(Otsuka);WIN51708(SterlingWinthrop);NKP-608A;TKA457;DNK333;CP-96345;CP畫99994;CP122721;L-733060;L-741671;L742694;L曙758298;L-754030;G(R)-203040;G(R)-205171;RP-67580;RP(R)畫100893(達(dá)匹坦)；RP(R)-107880;RP(R)-l11905;FK-888;SDZ-NKT-343;MEN-10930;MEN-11149;(S)-18523;(S)國(guó)19752;PD-154075(CAM-4261);S(R)國(guó)140333;LY-303870(拉奈匹坦)；EP-00652218;EP00585913;L誦737488;CGP畫49823;WIN國(guó)51708;S(R)畫48968(沙瑞度坦)；S(R)畫144190;YM383336;ZD陽(yáng)7944;MEN畫10627;G(R)-159897;RP(R)掘145;PD陽(yáng)147714(CAM-2291);ZM253270;FK國(guó)224;MDL-105212A;MDL-105172A;L-743986;L-743986類似物；(S)誦16474;S(R)畫142801(奧沙奈坦)；PD-161182;SB-223412;和SB-222200。CRF受體激動(dòng)劑或拮抗劑，例如，如WO99/40089公開的AXC2219、Antalarmin、NGD1、CRA0165、CRA1000、CRA1001。促生長(zhǎng)素抑制素受體激動(dòng)劑，例如奧曲肽、伐普肽、蘭瑞肽?？寡谆衔?，特別是免疫調(diào)節(jié)型抗炎化合物，例如NSAIDS;腫瘤壞死因子(TNF，TNFa)抑制劑；巴利昔單抗(例如SIMULECT);達(dá)珠單抗(例如ZENAPAX);英夫利昔單抗(例如REMICADE);依那西普(例如ENBREL);麥考酚酸嗎乙酯(例如CELLCEPT);硫唑嘌呤(例如IMURAN);他克莫司(例如PROGRAF);類固醇；曱氨蝶呤和GI抗炎劑，例如，柳氮磺胺吡啶(例如AZULFIDINE);奧柳氮(例如DIPENTUM);和美沙拉明(例如ASACOL、PENTASA、ROWASA)?？顾崴帲T如鋁和鎂抗酸藥；及氫氧化鈣，諸如MAALOX⑧?？箽饣衔?，例如以商品名MYLANTA⑧和MYLICON⑧市售的二曱基硅油；以及酶制品，包括PHAZYME⑧和BEANO。含鉍制品，例如堿式水楊酸鉍，還稱為PEPTO-BISMOL。戊聚糖多硫酸酯，肝素樣大分子糖衍生物，其在化學(xué)上和結(jié)構(gòu)上類似于氨基葡聚糖，以商品名ELMIRON⑧市售。止吐多巴胺D2拮抗劑，包括例如多潘立酮。前列腺素E類似物、促性腺素釋放激素類似物(亮丙瑞林)、促腎上腺皮質(zhì)激素-l拮抗劑、神經(jīng)激肽2受體拮抗劑、縮膽嚢素-l拮抗劑、卩-阻斷劑。抗食管反流劑包括但不限于PRILOSEC。解痙藥和抗毒蕈^5成劑包括但不限于雙環(huán)胺、奧昔布寧(oxybutyin)(例如鹽酸奧昔布寧)、托特羅定(例如酒石酸托特羅定)、阿爾維林、辛托品、阿托品(例如硫酸阿托品)、顛茄、后馬托品、甲溴后馬托品、萊菪堿(例如硫酸萊菪堿)、曱基東萊菪堿、東茛菪堿(例如鹽酸東萊菪堿)、可利啶、西4乇4妄(cimetropium)、己環(huán)4妄、匹纟,4妄(pinaverium)、奧替4妄(otilonium)、格隆銨和美貝維林。止瀉藥包括但不限于異丙托銨、異丙酰胺、曱哌佐酯、丙胺太林、羥千利明、哌侖西平、地芬諾酯(例如鹽酸地芬諾酯)、硫酸阿托品、鹽酸阿洛司瓊、鹽酸地芬諾辛、堿式水楊酸鉍、嗜酸乳酸桿菌、曲美布汀、阿西馬多林和醋酸奧曲肽。抗炎劑還包括但不限于美沙拉明、柳氮磺胺吡啶、巴柳氮二鈉、氫化可的松和奧柳氮鈉。5HT!激動(dòng)劑包括但不限于丁螺環(huán)酮。5HT3拮抗劑包括但不限于昂丹司瓊、西蘭司瓊和阿洛司瓊。5HT4拮抗劑包括但不限于哌波色羅(piposcrod)。5HT4激動(dòng)劑包括但不限于替加色羅(例如馬來(lái)酸替加色羅)和普卡洛必利(povcalopride)?？挂钟魟┌ǖ幌抻诘匚襞撩?desiprimine)、阿米替林、丙咪唑(imiprimine)、氟西汀和巾自羅西汀。其它的IBS治療劑包括右氯谷胺、TAK-637、他奈坦、SB223412、AU244、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子-3、GT160-246、免疫球蛋白(IgG)、雷莫拉寧、利福昔明(risaxmin)、二曱基硅油、達(dá)非那新(darifenacine)、扎非那新、氯谷胺、米索前列醇(misoprostil)、亮丙瑞林、多潘立酮、促生長(zhǎng)素抑制素類似物、苯妥英、NBI-34041、沙瑞度坦和右氯谷胺。抗生素包括但不限于四環(huán)素類抗生素，諸如氯四環(huán)素、土霉素、四環(huán)素、去曱基氯四環(huán)素、美他環(huán)素、多西環(huán)素、米諾環(huán)素和羅利環(huán)素；諸如卡那霉素、阿米卡星、慶大霉素da、C2、C2b或d、西索米星、奈替米星、大觀霉素、鏈霉素、妥布霉素、新霉素B、地貝卡星和硫酸卡那霉素B;大環(huán)內(nèi)酯類，諸如麥里多霉素和紅霉素；林可霉素類，諸如克林霉素和林可霉素；分別具有6(3-或7P-酰氨基的青霉烷酸(6-APA)-和頭孢烷酸(7-ACA)-衍生物，所述6|3-或7|3-酰氨基存在于發(fā)酵、半合成或全合成上可獲得的6P-?；被嗝雇樗峄?p-酰基氨基頭孢烷酸衍生物中和/或在3位修飾的7p-?；被^孢烷酸衍生物，諸如以名稱青霉素G或V而聞名的青霉烷酸衍生物，諸如苯氧乙基青霉素、丙匹西林、萘夫西林、氧霉素(oxycillin)、氯唑西林、雙氯西林、氟氯西林、環(huán)青霉素、依匹西林、美西林、曱氧西林、阿洛西林、^黃千西林、替卡西林、美洛西林、咪拉西林、卡茚西林、疊氮青霉素或環(huán)己西林、以及以下述名稱聞名的頭孢菌素衍生物頭孢克洛、頭孢呋辛、頭孢氮氟(cefazlur)、頭孢乙氰、頭孢唑林、頭孢氨千、頭孢羥氨千、頭孢格來(lái)星、頭孢西丁、頭孢利素、頭孢磺啶、頭孢替安、頭孢他定(ceftazidine)、頭孢尼西、頭孢噻肟、頭孢甲肟、頭孢唑肝、頭孢p塞吩、頭孢拉定、頭孢孟多(cefamandol)、頭孢唑酮(cephanone)、頭孢匹林、頭孢沙定(cefroxadin)、頭孢曲喚、頭孢吡酮、頭孢曲松(ceftrixon)和頭孢雷特(ceforanid);以及克拉維烷、青霉烯和碳青霉烯(carbapenen)類型的其他(3-內(nèi)酰胺抗生素，諸如拉氧頭孢、克拉維酸、諾卡氏菌素(nocardicineA)、舒巴坦、氨曲南和沙納霉素；以及其他抗生素包括比環(huán)霉素、新生霉素、氯霉素或甲砜霉素、利福平、磷霉素、粘菌素和萬(wàn)古霉素。抗病毒劑包括但不限于核苷類似物、非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、核苦逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、整合酶抑制劑，包括以下藥物醋孟南；無(wú)環(huán)鳥苷；無(wú)環(huán)鳥苷鈉；阿德福韋；阿洛夫定；阿韋舒托；鹽酸金剛烷胺；阿拉諾?。话⒘⑼?；甲磺酸阿替韋啶；阿夫立定；西多福韋；西潘茶堿；鹽酸阿糖胞苷；曱磺酸地拉韋定；地昔洛韋；地達(dá)諾新；二噁沙利；依度尿苷；恩韋拉登；恩韋籽；泛昔洛韋；鹽酸法莫汀；非西他濱；非阿尿苷；磷利酯；膦甲酸鈉；膦乙酸鈉；更昔洛韋；更昔洛韋鈉；碘苷；茚地納韋；凱托沙；拉米夫定；洛布卡韋；lopinovir;鹽酸美莫汀；美替沙腙；尼非那韋；奈韋拉平；噴昔洛韋；吡羅達(dá)韋；利巴韋林；鹽酸金剛乙胺；利托那韋；曱磺酸沙奎那韋；鹽酸索金剛胺；索立夫定；維司托隆；司他夫定；替諾福韋；鹽酸替洛龍；曲氟尿苷；鹽酸伐昔洛韋；阿糖腺苷；磷酸阿糖腺苷；磷酸阿糖腺苷鈉；韋羅肟；扎西他濱；澤瑞特；齊多呋定(AZT);和凈韋月虧?？垢腥緞┌ǖ幌抻?，鹽酸二氟沙星；月桂基溴化異喹啉氮鐺；拉氧頭孢二鈉；奧硝唑；噴替米星；鹽酸沙氟沙星；HIV和其他逆轉(zhuǎn)錄病毒的蛋白酶抑制劑；HIV和其他逆轉(zhuǎn)錄病毒的整合酶抑制劑；頭孢克洛(?？藙?；無(wú)環(huán)烏苷(Zovirax);諾氟沙星(noroxin);頭孢西丁(美福仙)；頭孢呋辛酯(新菌靈)；環(huán)丙沙星(Cipro);鹽酸氨基吖啶；千索氯銨硫雙二氯酚鈉；溴氯唑酮；過(guò)氧化脲；西他氯銨；西吡氯銨鹽酸洗必泰；氯碘羥喹；度米芬；芬替克洛；氯氟噠唑(fludazoniumchloride);》咸性品紅；呋喃唑酮；龍膽紫；哈*諾；六氯酚過(guò)氧化氬；魚石脂；咪癸碘；碘；異丙醇；醋酸磺胺米?。幻览肘c；氯酚汞；氯化氨汞；曱基千索氯銨；硝呋醛；硝曱酚汞；鹽酸奧替尼啶；奧昔氯生；奧昔氯生鈉；樟腦對(duì)氯酚；高錳酸鉀；聚維酮碘；氯司帕唑(sepazoniumchloride);硝酸銀；磺胺嘧啶銀；氯氧三溱；硫汞苯石黃鈉；辟l柳汞曲氯新鉀?？拐婢鷦?抗生素)包括多烯(諸如兩性霉素B、殺々i絲菌素、制皮菌素、菲律賓菌素、制霉色基素、曲古霉素、哈霉素、魯斯霉素、美帕曲星、游霉素、制霉菌素、培西洛星、表霉素；和其他抗真菌劑，諸如重氮絲氨酸、灰黃霉素、寡霉素、吡咯尼群、癬可寧、殺結(jié)核菌素和綠木霉素。合成抗真菌劑包括丙烯胺，諸如萘替芳和特比萘芬；咪唑，諸如聯(lián)苯千唑、布康唑、氯登妥因、氯米達(dá)唑、氯康唑、克霉唑、益康唑、恩康唑、芬替康唑、異康唑、酮康唑、咪康唑、奧莫康唑、硝酸奧昔康唑、好u康唑和傻康唑；三唑，諸如氟康唑、伊曲康唑、特康唑。其他抗真菌劑包括吖啶瑣辛、阿莫羅芬、珍尼柳酯、溴柳氯苯胺、丁氯柳胺、chlophenesin、環(huán)吡司、氯羥喹、科帕臘芬內(nèi)特(c叩araffinate)、地嗎唑、飽和氯(saturatedchloride)、依沙酰胺、氟胞。密啶、哈利他唑、?？颂驵?、氯氟卡班、硝呋拉太、碘化鉀、丙酸酯、丙酸、吡硫翁、水楊酰苯胺、舒苯汀、替諾尼唑、托西拉酯、托林達(dá)酯、托萘酯、3',4',5',5,7-五羥黃酮、節(jié)硫p羞二溱乙酸和十一烯酸?？拐婢鷦┻€包括棘球白素類或抗真菌劑，包括卡泊芬凈、米卡芬凈、阿尼芬凈、aminocandin以及類似物。血管收縮劑包括但不限于腎上腺素、去甲腎上腺素、偽麻黃》咸、苯腎上腺素、羥甲唑啉、丙己君、萘唑啉、四氫唑林(tetrahydrolozine)、賽洛唑啉(xylometazonline)、乙基去甲腎上腺素、曱氧明、phenylhexedrine、美芬丁胺、間羥胺、多巴胺、地匹福林、norphedrine和西拉唑啉(ciraxzoline),其可有利地用于本文的組合物和方法。它們的使用可以輔助減少活性抗痛覺過(guò)敏劑的全身性遞送。本發(fā)明的藥物制品，當(dāng)單獨(dú)或以混合物使用時(shí)，是以治療上有效的量施用。治療上有效的量將通過(guò)以下討論的參數(shù)確定；但是，在任何情況下，它是建立有效治療具有本文描述的疾患之一的受治療者的藥物水平的量，所述受治療者諸如人類受治療者。有效的量指延遲所治療的疾患或與之相72關(guān)的癥狀的發(fā)作，降低其嚴(yán)重性或完全地抑制它們，降低它們進(jìn)展或完全阻斷它們的發(fā)作或進(jìn)展所必要的單一或多劑量的量或遞送率。在腹瀉的病例中，有效的量可以是，例如導(dǎo)致以下情況中的一種或多種的量l)降低排便頻率；2)增加糞便的稠度，和/或3)將排便量減少至每天小于200g。在一個(gè)實(shí)施方案中，有效的量是導(dǎo)致每天排便3次或更少，優(yōu)選每天2次或更少，更優(yōu)選每天排便l次的量。在某些實(shí)例中，根據(jù)施用模式，所述量足以在施用(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的12小時(shí)、10小時(shí)、8小時(shí)、6小時(shí)、4小時(shí)、2小時(shí)、1小時(shí)內(nèi)以及甚至施用后立即減少排便。靜脈內(nèi)施用可產(chǎn)生即時(shí)效應(yīng)。在恢復(fù)胃腸功能中，有效的量可以是，例如增加口-盲腸通過(guò)時(shí)間所必要的量。為了控制或治療疼痛，有效的量可以是，例如足以使受治療者更加舒適的量，所述舒適通過(guò)主觀標(biāo)準(zhǔn)、客觀標(biāo)準(zhǔn)或兩者來(lái)確定。在外周痛覺過(guò)敏的病例中，有效的量可以是，例如緩解外周痛覺過(guò)敏的癥狀(諸如對(duì)疼痛過(guò)敏或瘙癢癥)的量。為了預(yù)防或治療炎癥，有效的量可以是，例如足以減少或降低與炎癥相關(guān)的發(fā)紅(redness)、腫脹或組織損傷，或增加受影響區(qū)域(諸如關(guān)節(jié))的移動(dòng)性的量。當(dāng)施用于受治療者時(shí)，有效的量將理所當(dāng)然地取決于所治療的特定疾患；疾患的嚴(yán)重性；個(gè)體患者參數(shù)，包括年齡、身體狀況、大小和體重；同時(shí)進(jìn)行的治療；治療的頻率；以及施用模式。這些因素是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所公知的，并且僅用常規(guī)實(shí)驗(yàn)便可獲取(addressed)。本發(fā)明的(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的口服劑量可以從每天約0.05至約40mg/kg、從0.05至約20mg/kg、從約0.05至約10mg/kg或從約0.05至約5mg/kg體重。根據(jù)施用是彈丸式的還是隨時(shí)間擴(kuò)散(例如靜脈內(nèi)滴注)的施用，腸胃外施用(包括靜脈內(nèi)和皮下施用)可以是從約0.001至1.0mg/kg、從約0.01至1.0mg/kg或從約0.1至1.0mg/kg體重。范圍從約0.05至0.5mg/kg體重的劑量可產(chǎn)生所需的效果。根據(jù)施用方式，可適當(dāng)?shù)卣{(diào)節(jié)劑量以達(dá)到所需的局部或系統(tǒng)的藥物水平。例如，預(yù)期腸溶衣制劑的(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的口服施用的劑量比即時(shí)釋放的口服制劑少。在該劑量時(shí)患者響應(yīng)不足的情況下，可以患者耐受力允許的程度使用甚至更高劑量(或通過(guò)不同的更局域化的遞送途徑的有效更高的劑量)。預(yù)期每天多劑量以達(dá)到化合物的適當(dāng)?shù)南到y(tǒng)水平。適當(dāng)?shù)南到y(tǒng)水平可通過(guò)例如患者最大或持續(xù)的藥物血漿水平的測(cè)量來(lái)確定。"用量，，和"劑量"本文可互換使用?？墒褂枚喾N施用途徑。所選的特定方式將自然取決于所選藥物的特定組合、所治療或預(yù)防的病癥的嚴(yán)重性、患者的健康狀況以及治療效力所需的劑量。一般來(lái)說(shuō)，可使用醫(yī)學(xué)上可接受的任何施用方式實(shí)施本發(fā)明方法，醫(yī)學(xué)上可接受的施用方式意為產(chǎn)生活性化合物的有效水平而不會(huì)導(dǎo)致臨床上不可接受的不利作用的任何方式。這樣的施用方式包括口服、直腸、局部、經(jīng)皮、舌下、靜脈輸注、經(jīng)肺、動(dòng)脈內(nèi)、脂肪組織內(nèi)、淋巴內(nèi)、肌肉內(nèi)、腔內(nèi)、氣溶膠、經(jīng)耳(例如經(jīng)滴耳液)、鼻內(nèi)、吸入、關(guān)節(jié)內(nèi)、無(wú)針注射、皮下或皮內(nèi)(例如，經(jīng)皮)遞送。對(duì)于連續(xù)輸注，可使用患者自控鎮(zhèn)痛(PCA)裝置或可植入式藥物遞送裝置?？诜?、直腸或局部的施用對(duì)于預(yù)防性或長(zhǎng)期治療是重要的。優(yōu)選的直腸遞送方式包括以栓劑或灌腸洗劑(enemawash)施用。藥物制品可以單位劑量形式方便地給與并可通過(guò)藥學(xué)領(lǐng)域內(nèi)熟知的任何方法制備。所有方法都包括使本發(fā)明化合物與構(gòu)成一種或多種助劑的載體結(jié)合的步驟。通常，組合物如下制備使化合物均一并緊密地與液態(tài)載體、細(xì)碎的固態(tài)載體、或兩者結(jié)合，之后如果需要，將產(chǎn)品成形。當(dāng)被施用時(shí)，本發(fā)明的藥物制品以藥學(xué)上可接受的組合物來(lái)使用。這些制品常規(guī)包括鹽、緩沖劑、防腐劑、相容性載體、潤(rùn)滑劑(lubricant)、以及任選的其它治療成分。當(dāng)用于醫(yī)療時(shí)，鹽應(yīng)為藥學(xué)上可接受的，但非藥學(xué)上可接受的鹽也可方便地用來(lái)制備其藥學(xué)上可接受的鹽因而不排除在本發(fā)明的范圍之外。這些藥理和藥學(xué)上可接受的鹽包括但不限于由以下酸制備的那些氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、馬來(lái)酸、乙酸、水楊酸、對(duì)曱苯磺酸、酒石酸、檸檬酸、曱磺酸、甲酸、琥珀酸、萘-2-磺酸、樸酸、3-羥基-2-萘羧酸和苯磺酸。應(yīng)當(dāng)知道的是當(dāng)提到7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子，(R)-和(S)-7,8-飽和_4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子和本發(fā)明的治療劑時(shí)，意指包含其鹽。這樣的鹽具有本領(lǐng)域的人或一般技術(shù)人員所熟知的物類。當(dāng)用于藥物制品時(shí)，鹽優(yōu)選為用于人類時(shí)藥學(xué)上可接受的。溴化物是這種鹽的實(shí)例。本發(fā)明的藥物制品可包括或被稀釋于藥學(xué)上可接受的載體。如本文所用的，術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的載體"意指一種或多種相容性固態(tài)或液態(tài)填料、稀釋劑或包封物質(zhì)，其適于對(duì)人類或其他哺乳動(dòng)物例如非人類靈長(zhǎng)類、犬、貓、馬、牛、綿羊、豬或山羊施用。術(shù)語(yǔ)"載體"意指有機(jī)或無(wú)機(jī)組分，天然的或合成的，活性組分可與其組合以方便使用。載體能夠以沒(méi)有將顯著損害所需藥物效力或穩(wěn)定性的相互作用的方式與本發(fā)明的制品以及彼此混合。適于口服施用、栓劑、胃腸外施用等的載體制劑可在Remington'sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCompany,Easton,PA找到。制劑可包括螯合劑、緩沖劑、抗氧化劑，以及任選地包括等滲劑，優(yōu)選地包括pH調(diào)節(jié)劑或滲透增強(qiáng)劑。螯合劑包括，例如，乙二胺四乙酸(EDTA)及其衍生物、檸檬酸及其衍生物、煙酰胺及其衍生物、去氧膽酸鈉及其衍生物、以及L-谷氨酸、N,N二乙酸及其衍生物。EDTA衍生物包括乙二胺四乙酸二鉀，乙二胺四乙酸二鈉，乙二胺四乙酸二鈉鉤、乙二胺四乙酸鈉、乙二胺四乙酸三鈉和乙二胺四乙S臾鐘。緩沖劑包括選自由檸檬酸、檸檬酸鈉、乙酸鈉、乙酸、磷酸鈉和磷酸、抗壞血酸鈉、酒石酸、馬來(lái)酸、甘氨酸、乳酸鈉、乳酸、抗壞血酸、咪唑、碳酸氫鈉和碳酸、琥珀酸鈉和琥珀酸、組氨酸、苯曱酸鈉和苯曱酸，或其組合組成的組的那些物質(zhì)?？寡趸瘎┌ㄟx自由抗壞血酸衍生物、丁基化羥基苯甲醚、丁化羥基甲苯、沒(méi)食子酸烷基酯、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、連二亞碌u酸鈉、巰基乙酸鈉、甲醛合次硫酸氬鈉、生育酚及其衍生物、一硫代甘油和亞硫酸鈉組成的組的那些物質(zhì)。優(yōu)選的抗氧化劑是一硫代甘油。等滲劑包括選自由氯化鈉、甘露醇、乳糖、右旋糖、甘油和山梨醇組成的組的那些物質(zhì)?？膳c本發(fā)明組合物一起使用的防腐劑包括千基醇、對(duì)羥基苯甲酸酯、硫柳汞、氯丁醇并優(yōu)選氯化苯甲烴銨。通常，防腐劑以最多約2%重量的濃度存在于組合物中。而防腐劑的確切濃度將根據(jù)預(yù)期用途而變化并容易4皮本領(lǐng)域技術(shù)人員所確定。本發(fā)明化合物可以凍干的組合物制備，優(yōu)選地在有冷凍保護(hù)劑例如甘露醇、乳糖、蔗糖、聚乙二醇和聚乙烯吡咯烷存在下。產(chǎn)生6.0或更低的重構(gòu)pH的冷凍保護(hù)劑是優(yōu)選的。因此本發(fā)明提供本發(fā)明治療劑的凍干制品。該制品可包括冷凍保護(hù)劑，例如甘露醇或乳糖、其優(yōu)選在水中為中性或酸性。藥劑的口服、胃腸外或栓劑制劑是眾所周知并可商業(yè)上獲得的?？蓪⒈景l(fā)明的治療劑加至這些熟知的制劑。治療劑可以溶液或半固體溶液被一起混合在這些制劑中，可以在這些制劑內(nèi)的懸浮液提供或可包含于這些制劑中的顆粒中。包含本發(fā)明治療劑并任選地包含一種或多種其他活性劑的產(chǎn)品可被設(shè)計(jì)為口服劑量?？诜┝靠梢允且簯B(tài)、半固態(tài)或固態(tài)的。阿片樣物質(zhì)任選地包含于口服劑量。可將口服劑量設(shè)計(jì)為在其他藥劑(和/或阿片樣物質(zhì))之前，之后或同時(shí)釋放本發(fā)明的治療劑?？蓪⒖诜┝吭O(shè)計(jì)為使本發(fā)明的治療劑和其他藥劑完全在胃中釋放、部分在胃中和部分在腸中釋放、在腸中釋放、在結(jié)腸中釋放、部分在胃中釋放或完全在結(jié)腸中釋放。還可設(shè)計(jì)口服劑量以借此將本發(fā)明治療劑的釋放限制在胃或腸中而不如此限制其發(fā)明治療劑可以是含于藥丸或膠嚢中的腸溶衣包被的核或小丸，該藥丸或膠嚢首先釋放其他藥劑并且只在本發(fā)明治療劑穿過(guò)胃并進(jìn)入腸中后釋放本發(fā)明治療劑。本發(fā)明治療劑還可存在于持續(xù)釋放的材料中，借此本發(fā)明治療劑遍布胃腸道釋放而其他藥劑以相同或不同的時(shí)間表釋》丈。本發(fā)明治明治療劑的即時(shí)釋放來(lái)達(dá)到。在這些實(shí)例中，其他藥劑可在胃中、遍布胃腸道或只在腸中即時(shí)釋放?？捎糜趯?shí)現(xiàn)這些不同釋放特征的材料是本領(lǐng)域內(nèi)那些一般技術(shù)人員所熟知的。通過(guò)具有在胃中溶解的粘合劑的常規(guī)片劑，即時(shí)釋放是能得到的。在胃的pH下溶解或在升溫時(shí)溶解的包衣將實(shí)現(xiàn)同樣的目的。使用常規(guī)腸溶包衣例如在腸(而不是胃)的pH環(huán)境下溶解的pH敏感性包衣或隨時(shí)間溶解的包衣可實(shí)現(xiàn)只在腸中的釋放。通過(guò)使用持續(xù)釋放材料和/或即時(shí)釋放系統(tǒng)和持續(xù)和/或延遲的腸內(nèi)釋放系統(tǒng)的組合(例如，在不同pH下溶解的小丸)可實(shí)現(xiàn)遍布胃腸道的釋放。在需要首先釋放本發(fā)明治療劑的情況下，本發(fā)明的治療劑可在任何適合控釋制劑的表面上包衣，所述制劑在適用于這些包衣并允許本發(fā)明治療劑釋放的任何藥學(xué)上可接受的載體中，所述載體為例如常規(guī)用于控釋的溫度敏感性藥學(xué)上可接受的載體。其它置于體內(nèi)時(shí)溶解的包衣是本領(lǐng)域那些一般的技術(shù)人員所熟知的。本發(fā)明的治療劑還可被混合遍布于控釋制劑，借此，它在其他藥劑之前，之后或同時(shí)釋放。本發(fā)明的治療劑可以是游離的，也就是說(shuō)，溶解于制劑的材料中。本發(fā)明的治療劑還可以嚢的形式，例如蠟包衣的微丸散布于制劑的材料中?？蓪碌男⊥柚瞥苫跍囟?、pH、或其他類似條件而即時(shí)釋放本發(fā)明的治療劑。還可將小丸設(shè)計(jì)為延遲本發(fā)明治療劑的釋放，給其它藥劑一段時(shí)間以在本發(fā)明治療劑發(fā)揮其作用之前起作用。還可將本發(fā)明治療劑小丸設(shè)計(jì)成以實(shí)際上任何持續(xù)釋放的方式釋^:本發(fā)明治療劑，料、顯示出一級(jí)釋放動(dòng)力學(xué)或反曲級(jí)(sigmoidalorder)釋放動(dòng)力學(xué)的方式。本發(fā)明治療劑還可包含于控釋制劑中的核中。所述核具有上文就小丸描述的性質(zhì)的任何一個(gè)或任何組合。本發(fā)明的治療劑可，例如，在由材料包衣的核中，分散遍布于材料，包衣于材料上或者吸附或遍布材料。應(yīng)當(dāng)知道的是小丸或核可以是實(shí)際上任何類型。它們可以是由釋放材料包衣的藥物，散布于材料的藥物、吸附至材料中的藥物等等。材料可是可腐蝕的或不可腐蝕的。可以顆粒提供本發(fā)明的治療劑。本文所用的顆粒意指可完全或部分由本發(fā)明的治療劑或本文描述的其它藥劑組成的納米或微米顆粒(或在某些實(shí)例中更大)。顆?？稍谟砂?包括但不限于腸溶包衣)包圍的核中含有治療劑。治療劑還可以分散遍布顆粒中。治療劑還可以吸附入顆粒中。顆?？删哂腥魏蔚燃?jí)的釋放動(dòng)力學(xué)，包括零級(jí)釋放、一級(jí)釋放、二級(jí)釋放、延遲釋放、持續(xù)釋放、即時(shí)釋放及其任何組合等等。除治療劑之外，顆?？砂ǔＲ?guī)用于藥學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的那些材料的任何一種，所述材料包括但不限于可腐蝕的，不可腐蝕的，可生物降解的或非可生物降解的材料或其組合。顆?？梢允呛腥芤盒问交虬牍腆w狀態(tài)的拮抗劑的微膠嚢。顆?？删哂袑?shí)際上任何形狀。非生物可降解和生物可降解聚合物材料可被用于制造遞送治療劑的顆粒。這樣的聚合物可以是天然或合成的聚合物?；卺尫潘枰臅r(shí)間段選擇聚合物。尤其感興趣的生物粘附聚合物包括H.S.Sawhney,C.P.Pathak和J.A.Hubell于Macromolecules,(1993)26:581-587中描述的可生物溶蝕的水凝膠，其教導(dǎo)并入本文。這些包括聚透明質(zhì)酸、酪蛋白、明膠、明膠蛋白、聚酸酐、聚丙烯酸、藻酸鹽、殼聚糖、聚(曱基丙烯酸曱酯)、聚(甲基丙烯酸乙酯)、聚(甲基丙烯酸丁酯)、聚(曱基丙烯酸異丁酯)、聚(曱基丙烯酸己酯)、聚(曱基丙烯酸異癸酯)、聚(曱基丙烯酸月桂酯)、聚(甲基丙烯酸苯酯)、聚(丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸異丙酯)、聚(丙烯酸異丁酯)和聚(丙烯酸十八酯)。治療劑可被包含于控釋系統(tǒng)中。術(shù)語(yǔ)"控釋"意指任何含有藥物的制劑，其中藥物從制劑釋放的方式和特征是受控的。這是指即時(shí)和非即時(shí)釋放制劑，非即時(shí)釋放制劑包括但不限于持續(xù)釋放和延遲釋放制劑。術(shù)語(yǔ)"持續(xù)釋放"(也稱為"延長(zhǎng)釋放，，)是以其常規(guī)含義使用的，指在一段延長(zhǎng)的時(shí)間提供了藥物的逐漸釋放，并且優(yōu)選，但不是必需地，在一段延長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生大致上恒定的藥物血液水平的藥物制劑。術(shù)語(yǔ)"延遲釋放，，是以其常規(guī)含義使用的，指在制劑的施用和藥物的釋放之間具有時(shí)間延遲的藥物制劑。"延遲釋放"可包括或可不包括藥物在一段延長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)的逐漸釋放，并因此可以是或可以不是"持續(xù)釋放"。這些制劑可用于任何形式的施用。具體用于胃腸道的遞送系統(tǒng)粗略分為三種類型第一種是設(shè)計(jì)為響應(yīng)例如pH變化而釋放藥物的延遲釋放系統(tǒng)；第二種是設(shè)計(jì)為在預(yù)定時(shí)間之后釋放藥物的定時(shí)釋放系統(tǒng)；和第三種是利用胃腸道下半部分中大量腸細(xì)菌的微生物酶系統(tǒng)(例如在結(jié)腸定點(diǎn)釋放的制劑)。延遲釋放系統(tǒng)的一個(gè)實(shí)例是使用例如丙烯酸或纖維素包衣材料并隨pH變化而溶解的延遲釋放系統(tǒng)。由于制備容易，已有許多關(guān)于這種"腸溶包衣，，的報(bào)道。通常，腸溶包衣是穿過(guò)胃而沒(méi)有在胃中釋放大量藥物(即在胃中釋放少于10%，5%甚至1%)并且在腸道中充分崩解(通過(guò)與大致中性或堿性腸液接觸)以容許活性劑穿過(guò)腸道壁運(yùn)輸(主動(dòng)或被動(dòng))的包衣。國(guó)家的藥典中。一個(gè)實(shí)例為在36。C至38。C與人造胃液例如pHl的HC1接觸時(shí)至少2小時(shí)內(nèi)保持完整，而之后在人造腸液例如pH6.8的KH2P04緩沖液中在30分鐘內(nèi)崩解的包衣。一個(gè)這樣的熟知的系統(tǒng)是可商業(yè)獲得并已由Behringer,ManchesterUniversity,SaaleCo.才艮道的EUDRAGIT材料，以及類似物。下文會(huì)進(jìn)一步討論腸溶包衣。FujisawaPharmaceuticalCo.,Ltd.的TimeErosionSystem(TES)和R.P.Scherer.的Pulsincap代表了定時(shí)釋放系統(tǒng)。按照這些系統(tǒng)，藥物釋力丈的位點(diǎn)由胃腸道內(nèi)制劑運(yùn)輸?shù)臅r(shí)間決定。由于胃腸道內(nèi)制劑的運(yùn)輸受到胃排空時(shí)間的很大影響，因此有些定時(shí)釋放系統(tǒng)也是腸溶包衣的。利用腸細(xì)菌的系統(tǒng)可被分為OhioUniversity的研究小組(M.Saffian等人，Science,第233巻1081(湧6》和UtahUniversity的研究小組(J.Kopecek等人，PharmaceuticalResearch,9(12),1540-1545(1992))所報(bào)道的利用了腸細(xì)菌產(chǎn)生的偶氮還原酶對(duì)偶氮芳族聚合物的降解的那些系統(tǒng)；以及HebrewUniversity的研究小組(未審查的基于PCT申請(qǐng)的已公布的日本專利申請(qǐng)第5-50863號(hào))和FreibergUniversity的研究小組(K.H.Bauer等人，PharmaceuticalResearch,10(10),S218(1993))所報(bào)道的利用了腸細(xì)菌的卩半乳糖苷酶對(duì)多糖的降解的那些系統(tǒng)。此外，還包括TeikokuSeiyakuK.K(未審查的已公布的曰本專利申請(qǐng)第4-217924號(hào)和未審查的已公布的曰本專利申請(qǐng)第4-225922號(hào))所凈艮道的利用了可由殼聚糖酶降解的殼聚糖的系統(tǒng)。腸溶包衣通常但不必須是聚合材料。優(yōu)選的腸溶包衣材料包括生物可降解的，逐漸水解的和/或逐漸水溶的聚合物。"包衣重量"或每個(gè)膠嚢的包衣材料的相對(duì)量一般決定了攝食和藥物釋放之間的時(shí)間間隔。任何包衣都應(yīng)當(dāng)以足夠的厚度來(lái)應(yīng)用以便腸溶包衣不會(huì)在pH低于約5的胃腸液中溶解，而在pH約5和以上時(shí)溶解。預(yù)期表現(xiàn)出pH依賴性溶解特征的^f壬何陰離子聚合物可被用作本發(fā)明的實(shí)踐中的腸溶包衣。具體的腸溶包衣材料的選擇將取決于以下特性對(duì)胃中的溶解和崩解的抗性；在胃中時(shí)對(duì)胃液和藥物/載體/酶的不滲透性；在目標(biāo)腸位點(diǎn)迅速溶解或崩解的能力；貯藏期間的物理和化學(xué)穩(wěn)定性；無(wú)毒性，易于作為包衣應(yīng)用(友好基質(zhì))；和經(jīng)濟(jì)實(shí)用性。適合的腸溶包衣材料包括但不限于纖維素聚合物例如醋酸酞酸纖維素、醋酸偏苯三酸纖維素、羥基丙基甲基纖維素酞酸酯、羥基丙基甲基纖維素琥珀酸酯和羧曱基纖維素鈉；丙烯酸聚合物和共聚物，優(yōu)選地由丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、曱基丙烯酸酯銨、丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸曱酯和/或曱基丙烯酸乙酯形成的(例如以商品名EUDRAGIT銷售的那些共聚物)；乙烯基聚合物和共聚物，例如聚乙酸乙烯酯、聚乙烯乙酸酞酸酯、乙酸乙烯酯丁烯酸共聚物和乙烯-乙酸乙烯酯共聚物；以及蟲膠(純化的紫膠)。還可使用不同包衣材料的組合。本文可使用的熟知的腸溶包衣為可以商品名EUDRAGIT從RohmPharma(德國(guó))獲得的那些丙烯酸聚合物和共聚物。EUDRAGIT系歹ijE、L、S、RL、RS和NE共聚物可以溶于有機(jī)溶劑的溶液、水分散體或干粉獲得。EUDRAGIT系歹'JRL、NE和RS共聚物在胃腸道中不可溶但可滲透而主要用于延長(zhǎng)的釋放。EUDRAGIT系列E共聚物在胃中溶解。EUDRAGIT系列L、L-30D和(S)共聚物在胃中不可溶但在腸中可溶，因此是本文最優(yōu)選的。特定的曱基丙烯酸共聚物是EUDRAGITL,尤其是L-30D和EUDRAGITL100-55。在EUDRAGITL-30D中，游離羧基基團(tuán)與酯基團(tuán)的比例大約為1:1。此外已知共聚物在具有低于5.5,—般為1.5-5.5的pH，即一般存在于胃腸道上部液體的pH的胃腸道液中是不溶的，而在pH高于5.5,即一般存在于胃腸道下部液體中的pH時(shí)容易溶解或部分溶解。另一種特定的甲基丙烯酸聚合物是EUDRAGIT(S)，其與EUDRAGITL-30D的不同在于其游離羧基基團(tuán)與酯基團(tuán)的比例大約為1:2。EUDRAGITS在pH小于5.5時(shí)不溶，但與EUDRAGITL-30D不同，在具有5.5至7.0范圍80內(nèi)pH的胃腸液，例如在小腸中時(shí)也溶解得不好。這種共聚物在pH7.0及以上，即通常存在于結(jié)腸中的pH時(shí)溶解。EUDRAGIT(S)可作為包衣單獨(dú)使用以提供藥物在大腸中的遞送?？蛇x擇地，在pH低于7的腸液中溶解不好的EUDRAGIT(S)可與在pH高于5.5的腸液中溶解的EUDRAGITL-30D結(jié)合使用，以提供為將活性劑遞送至腸道不同部位而配制的延遲釋放的組合物。使用的EUDRAGITL-30D越多，釋放和遞送開端越4妄近，而使用的EUDRAGITS越多則釋放和遞送開端越遠(yuǎn)離，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解的是EUDRAGITL-30D和EUDRAGIT(S)都可被具有相似pH溶解特性的其他藥學(xué)上可接受的聚合物取代。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，優(yōu)選的腸溶包衣是ACRYL-EZETM(甲基丙烯酸共聚物C型；Colorcon,WestPoint,PA)。腸溶包衣提供了活性劑的控釋，以致于藥物釋放可在某些通常可預(yù)期的位置完成。腸溶包衣還防止治療劑和載體暴露于口腔、咽、食道和胃的上皮和粘膜以及暴露于這些組織相關(guān)的酶。因此腸溶包衣幫助保護(hù)活性劑、載體和患者的腸組織在藥物于預(yù)期遞送位點(diǎn)釋放前免于任何不良事件。此外，本發(fā)明的包衣的材料提供了藥物吸收、活性劑保護(hù)和安全的優(yōu)化。以在胃腸道不同區(qū)域釋放活性劑為目的的多種腸溶包衣將提供甚至更有效并持續(xù)的遍布胃腸道的改良的遞送。包衣可以并通常確實(shí)含有增塑劑以避免胃液可以滲透的孔和縫隙的形成。適合的增塑劑包括但不限于檸檬酸三乙酯(Citroflex2)、三醋精(三乙酸甘油酯)、檸檬酸乙?；阴?CitroflexA2)、Carbowax400(聚乙二醇400)、酞酸二乙酯，檸檬酸三丁酯、乙酰單酸甘油乙酯、甘油、脂肪酸酯、丙二醇和酞酸二丁酯。尤其，包括陰離子羧酸丙烯酸聚合物的包衣將通常含有約10%至25%重量的增塑劑，特別是酞酸二丁酯、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯和三醋精。包衣還可含有其他包衣賦形劑，例如防粘劑、消泡劑、潤(rùn)滑劑(例如硬脂酸鎂)和穩(wěn)定劑(例如羥基丙基纖維素，酸和堿)以溶解和分散包衣材料，并改良包衣性能和包衣的產(chǎn)品。使用常規(guī)的包衣方法和設(shè)備，可將包衣用于治療劑的顆粒，治療劑的片劑，含有治療劑的膠嚢及類似物。例如，使用包衣盤、無(wú)氣噴涂技術(shù)、流化床包衣設(shè)備或類似物可將腸溶包衣用于膠嚢。關(guān)于制備包衣劑型的材料、設(shè)備和方法的詳細(xì)信息可在PharmaceuticalDosageForms:Tablets(藥物劑型片劑)，Lieberman等人編輯(紐約MarcelDekker,Inc.,1989)和Ansel等人，PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems(藥物劑型和藥物遞送系統(tǒng))、第六版(Media,賓夕法尼亞州Williams&Wilkins,1995)中找到。包衣厚度，如上文所注，必需足以確?？诜┬捅３滞暾钡降竭_(dá)下部腸道中局部遞送的所需位點(diǎn)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了含有腸溶衣包衣，具有滲透活性的裝置的藥物劑型，該裝置裝有本發(fā)明制劑。在這一實(shí)施方案中，含有藥物的制劑被包裝在具有小孔的半透性膜或屏障中。如本領(lǐng)域中關(guān)于所謂"滲透泵"藥物遞送裝置所知的，半透性膜允許水但不允許藥物在任一方向通過(guò)。因此，當(dāng)裝置暴露于水液時(shí)，由于裝置內(nèi)部和外部之間的滲透壓差，水將流入裝置。當(dāng)水流入裝置，內(nèi)部含有藥物的制劑將通過(guò)孔^皮"泵"出。藥物釋放的速度將等于水的流入速度乘以藥物濃度。水流入和藥物流出的速度可通過(guò)組合物和裝置的孔的大小來(lái)控制。適用于半透膜的材料包括但不限于聚乙烯醇、聚氯乙烯、半透性聚乙二醇，半透性聚氨酯、半透性聚酰胺、半透性磺化聚苯乙烯和聚苯乙烯衍生物；半透性聚(苯乙烯磺酸鈉)、半透性聚(乙烯基千基三甲基氯化銨)和纖維素聚合物例如醋酸纖維素、二醋酸纖維素、三醋酸纖維素、丙酸纖維素、醋酸丙酸纖維素、醋酸丁酸纖維素、三戊酸纖維素、cellulosetrilmate、三棕櫚酸纖維素、三辛酸纖維素、三丙酸纖維素、二琥珀酸纖維素、二棕櫚酸纖維素、cellulosedicylate、醋酸琥珀酸纖維素、丙酸琥珀酸纖維素、醋酸辛酸纖維素、戊酸棕櫚酸纖維素、醋酸庚酸纖維素、乙醛二曱基乙縮醛纖維素、醋酸氨基曱酸乙酯纖維素、醋酸氨基曱酸曱酯纖維素、二甲氨基醋酸纖維素和乙基纖維素。在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了含有持續(xù)釋放包衣裝置的藥物劑型，該裝置裝有本發(fā)明制劑。在這一實(shí)施方案中，含有藥物的制劑被包裝在持續(xù)釋放膜或薄膜中。如上文所述，膜可以是半透性的。半透膜允許裝置內(nèi)部水通過(guò)以溶解藥物。已溶解的藥物溶液通過(guò)半透膜擴(kuò)散出來(lái)。藥物釋放的速度取決于包衣的薄膜的厚度，并且藥物的釋放可以在GI道的任何部分開始。這種膜的適合膜材料包括乙基纖維素。在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了含有持續(xù)釋放包衣裝置的藥物劑型，該裝置裝有本發(fā)明制劑。在這一實(shí)施方案中，含有藥物的制劑與持續(xù)釋放聚合物均一混合。這些持續(xù)釋放聚合物是高分子量水溶性聚合物，其在與水接觸時(shí)，膨脹并產(chǎn)生水向內(nèi)部擴(kuò)散并溶解藥物的通道。當(dāng)聚合物在水中膨脹并溶解時(shí)，更多的藥物暴露于水而溶出。這樣的系統(tǒng)通常被稱為持續(xù)釋放基質(zhì)。適用于這樣的裝置的材料包括氫丙基甲基纖維素(hydropropylmethylcellulose)、羥基丙基纖維素、羥基乙基纖維素和曱基纖維素。在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了含有腸溶包衣裝置的藥物劑型，該裝置裝有本發(fā)明的持續(xù)釋放制劑。在這一實(shí)施方案中，含有藥物的上文所描述的產(chǎn)品被腸溶聚合物包衣。這種裝置將不在胃中釋放任何藥物，而當(dāng)裝置到達(dá)腸時(shí)，腸溶聚合物開始溶解并且只在之后開始藥物釋;^丈。藥物釋放將以持續(xù)釋放的方式進(jìn)行?？墒褂贸Ｒ?guī)材料、方法和設(shè)備制造腸溶衣包衣的，具有滲透活性的裝置。例如具有滲透活性的裝置可通過(guò)首先將之前描述的本發(fā)明化合物包封在藥學(xué)上可接受的軟膠嚢、液體或半固體制劑中制得。接著，例如使用空氣懸浮機(jī)，用半透性膜組合物(包括，例如，于適當(dāng)溶劑例如二氯甲烷-甲醇混合物中的醋酸纖維素和聚乙二醇4000)包衣這一內(nèi)部的膠嚢，直到形成足夠厚的層壓(laminate),例如0.05mm左右。之后用常規(guī)技術(shù)干燥半透性的層壓膠嚢。之后使用例如機(jī)械鉆孔、激光鉆孔、機(jī)械破裂或可侵蝕元件例如明膠塞的侵蝕，穿過(guò)半透性層壓膠嚢壁產(chǎn)生具有所需直徑(例如約0.99mm)的孔。之后可如之前所述腸溶包衣具有滲透活性的裝置。對(duì)于含有固態(tài)載體而不是液態(tài)或半固態(tài)載體的具有滲透活性的裝置來(lái)說(shuō)，內(nèi)部膠囊是任選的；也就是說(shuō)，可圍繞載體-藥物組合物直接形成半透性膜。然而，在具有滲透活性的裝置的含有藥物的制劑中使用的優(yōu)選的載體是溶液、懸浮液、液體、不溶混液體、乳劑、溶膠、膠體和油。尤其優(yōu)選的載體包括但不限于用于含有液態(tài)或半固態(tài)藥物制劑的腸溶包衣膠嚢的那些。纖維素包衣包括醋酸酞酸纖維素和醋酸偏苯三酸纖維素；含有至少40%甲基丙烯酸的曱基丙烯酸共聚物，例如來(lái)源于曱基丙烯酸和其酯的共83聚物；和尤其是羥基丙基甲基纖維素酞酸酯。曱基丙烯酸酯包括以例如比例為約1:1的甲基丙烯酸酯和曱基或乙基曱基丙烯酸酯為基礎(chǔ)分子量大于100,000道爾頓的那些。典型的產(chǎn)品包括RohmGmbH,Darmstadt,Germany銷售的EndragitL,例如L100-55。一般的醋酸酞酸纖維素具有17-26%的乙?；亢蛷?0-40%的酞酸含量以及約45-90cP的粘度。一般的醋酸偏苯三酸纖維素具有17-26%的乙?；?，偏苯三酸基(trimellityl)的含量為從25-35%,粘度為約15-20cS。醋酸偏苯三酸纖維素的一個(gè)實(shí)例是已銷售的產(chǎn)品CAT(EastmanKodakCompany,美國(guó))。羥基丙基曱基纖維素酞酸酯通常具有20,000至130,000道爾頓的分子量，從5%至10%的羥基丙基含量，從28%至24%的曱氧基含量和從21%至35%的鄰苯二曱酰含量。醋酸酞酸纖維素的一個(gè)實(shí)例是已銷售的產(chǎn)品CAP(EastmanKodak,Rochester紐約，美國(guó))。羥基丙基甲基纖維素酞酸酯的實(shí)例是具有從6-10%的羥基丙基含量，從20-24%的甲氧基含量，從21-27%的鄰苯二曱酰含量，約84,000道爾頓的分子量，以商品名HP50出售并可從Shin-EtsuChemicalCo.Ltd,東京，日本獲得的已銷售的產(chǎn)品和具有分別為5-9%,18-22%和27-35%的羥基丙基含量，甲氧基含量和鄰苯二甲酰含量，分子量為78,000道爾頓，已知商品名為HP55并可從同樣的供應(yīng)商獲得的已銷售的產(chǎn)品?？稍诎禄蛭窗碌哪z嚢中提供治療劑。膠嚢材料可以是硬的或軟的，并且如本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解的，通常含有無(wú)味、易施用并且水溶性的化合物例如明膠、淀粉或纖維素材料。優(yōu)選用例如明膠帶或類似物密去j"月交嚢。參見，例如，Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy(制藥科學(xué)和實(shí)踐)，第十九版(Easton,Pa.:MackPublishingCo.,1995)，其描述了用于制備封裝藥品的材料和方法。可將含有本發(fā)明治療劑的產(chǎn)品成形為栓劑。本發(fā)明的治療劑可^^^文于栓劑中或其上的任何位置以有利地影響治療劑的相對(duì)釋放。釋放的性質(zhì)可以是如所需的零級(jí)、一級(jí)或反曲型。栓劑是預(yù)期經(jīng)由直腸施用的藥的固體劑型。配制栓劑以便在體腔中(98.6°F左右)熔化、軟化或溶解，借此釋放其中含有的藥。栓劑基質(zhì)應(yīng)為穩(wěn)定的、無(wú)刺激性的、化學(xué)惰性并且生理上惰性的。許多可商業(yè)獲得的栓劑含有油性或脂肪基質(zhì)材料，例如可可油、椰子油、棕櫚仁油和棕櫚油，它們常常在室溫下融化或變形而需要冷藏或有其它貯藏限制。Tanaka等人的美國(guó)專利第4,837,214號(hào)描述了由80-99重量百分比的月桂類脂肪組成的栓劑基質(zhì)，所述月桂類脂肪具有20或更小的羥基值并含有同l至20重量百分比脂肪酸(例如芥酸)甘油二酯結(jié)合的8至18碳原子脂肪酸甘油酯。這些類型的栓劑的保存期限由于降解而受到限制。其它栓劑基質(zhì)包括醇類、表面活性劑及類似物，它們將熔化溫度升高但也導(dǎo)致了藥物的吸收變差以及由于對(duì)局部粘膜的刺激而產(chǎn)生的副作用(參見例如，Hartelendy等人的美國(guó)專利第6,099,853號(hào)，Ahmad等人的美國(guó)專利第4,999,342號(hào)和Abidi等人的美國(guó)專利第4,765,978號(hào))。用于本發(fā)明的藥學(xué)上的栓劑組合物的基質(zhì)一般包括，含有主要成分甘油三酸酯的油和脂肪，例如可可油、棕櫚脂、棕櫚仁油、椰子油、分餾椰子油、豬油和WITEPSOL、蠟類例如羊毛脂和還原的羊毛脂；烴例如VASELINE、角鯊烯、角篁烷和液體石蠟；長(zhǎng)至中鏈脂肪酸例如辛酸、月桂酸、硬脂酸和油酸；高級(jí)醇例如月桂醇、十六烷醇和硬脂醇；脂肪酸酯例如硬脂酸丁酯和丙二酸二月桂酯；中至長(zhǎng)鏈羧酸甘油酯例如三油精和三硬脂精；甘油取代的羧酸酯例如甘油乙酰乙酸；以及聚乙二醇和其衍生物例如聚乙二醇(macrogol)和聚西托醇。它們可單獨(dú)或兩種或更多種聯(lián)合使用。如果需要，本發(fā)明組合物可進(jìn)一步包括通常用于栓劑的表面活性劑、著色劑等?？梢栽跀嚢杵骰蜓心C(jī)中通過(guò)均一混合預(yù)定量的活性成分、吸收助劑和任選的基質(zhì)等制備本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的組合物，如果需要，則在高溫下進(jìn)行?？赏ㄟ^(guò)例如在模具中模制混合物，或用膠嚢填充機(jī)將其形成明膠膠嚢來(lái)將所得的組合物以單位劑量形式成形為栓劑。依照本發(fā)明的組合物還可以鼻用噴霧劑、鼻用滴劑、懸浮液，凝膠、軟膏、乳霜或粉末施用。組合物的施用還包括使用含有本發(fā)明組合物的鼻用塞或鼻用綿?？膳c本發(fā)明一起使用的鼻用遞送系統(tǒng)可采用多種形式，包括含水制劑、不含水制劑及其組合。含水制劑包括，例如含水凝膠、含水懸浮液、含水脂質(zhì)體分散體、含水乳劑、含水微乳劑及其組合。不含水制劑包括，例如不含水凝膠、不含水懸浮液、不含水脂質(zhì)體分散體、不含水乳劑、不含水微乳劑及其組合。不同形式的鼻用遞送系統(tǒng)可包括維持pH的緩沖劑、藥學(xué)上可接受的增稠劑和保濕劑?？蛇x擇緩沖劑的pH以使穿過(guò)鼻粘膜的治療劑的吸收最優(yōu)化。對(duì)于不含水鼻用制劑，可選擇適當(dāng)形式的緩沖劑以便在制劑被遞送至哺乳動(dòng)物的鼻腔中時(shí)，在與例如鼻粘膜接觸時(shí)達(dá)到選擇的pH范圍。在本發(fā)明中，組合物的pH應(yīng)維持在從約2.0至約6.0。在施用時(shí)，需要組合物pH為不會(huì)對(duì)接受者的鼻粘膜的產(chǎn)生很大刺激的pH。使用藥學(xué)上可接受的增稠劑可將本發(fā)明組合物的粘度維持在所需的水平。依照本發(fā)明可用的增稠劑包括甲基纖維素、黃原酸膠、羧基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、卡波姆、聚乙烯醇、藻酸鹽、金合歡膠、殼聚糖及其組合。增稠劑的濃度將取決于所選的劑和所需的粘度。這些劑還可被用于上文討論過(guò)的粉末制劑。本發(fā)明的組合物還可包括保濕劑以減少或防止粘膜干燥并防止對(duì)其的刺激?？捎糜诒景l(fā)明的適合的保濕劑包括山梨醇、礦物油、植物油和甘油；安撫劑；膜調(diào)節(jié)劑；甜味劑；及其組合。本發(fā)明組合物中保濕劑的濃度將根據(jù)所選的劑而變化?？稍诒怯眠f送系統(tǒng)或本文描述的任何其它遞送系統(tǒng)中包含一種或多種治療劑。為局部施用配制的組合物可以是液態(tài)或半固態(tài)(包括例如，凝膠、洗液、乳劑、乳霜、軟膏、噴霧劑或氣霧劑)或者可與"有限的"載體例如保持其形狀的非鋪展材料(包括，例如貼片，生物粘附劑、敷料或繃帶)結(jié)合提供。它可以是含水或不含水的；它可以被配制為溶液、乳劑、分散體、懸浮液或任何其他混合物。一些施用方式包括對(duì)皮膚、眼或粘膜的局部應(yīng)用。因此，通常的媒介物是適合體表的藥物或化妝品應(yīng)用的那些。本文提供的組合物可對(duì)患者身體的不同區(qū)域局部或區(qū)域應(yīng)用。如上文所注，局部應(yīng)用指對(duì)可及體表組織例如，諸如皮膚(外部覆蓋物或遮蓋物)和粘膜(產(chǎn)生、分泌或含有粘液的表面)的應(yīng)用。示例性粘膜表面包括眼、口(例如唇、舌、牙齦、頰、舌下以及口的頂部)、喉、食道、支氣管、鼻道、陰道和直腸/肛門的粘膜表面；在某些實(shí)施方案中，優(yōu)選口、喉、食道、陰道和直腸/肛門；在其他實(shí)施方案中，優(yōu)選眼、喉、食道、支氣管、鼻道、和陰道以及直腸/肛門。如上文所注，本文的區(qū)域應(yīng)用是指對(duì)身體不連續(xù)的內(nèi)部區(qū)域，例如，諸如關(guān)節(jié)、軟組織區(qū)域(例如肌肉、腱、韌帶、眼內(nèi)或其它肉質(zhì)內(nèi)部區(qū)域)或身體的其他內(nèi)部區(qū)域的應(yīng)用。因此，如本文所用，區(qū)域應(yīng)用是指對(duì)身體不連續(xù)區(qū)域的應(yīng)用。對(duì)于本發(fā)明組合物的局部和/或區(qū)域施用，希望的效力可包括，例如本發(fā)明的治療劑滲透至皮膚和或組織中以基本到達(dá)痛覺過(guò)敏的部位以提供所需的抗痛覺過(guò)敏的疼痛緩解。本發(fā)明組合物的效力可與例如，用中樞性鴉片鎮(zhèn)痛劑達(dá)到的大致一樣。但是，如本文詳細(xì)討論的，由于本發(fā)明的治療劑被認(rèn)為不能穿過(guò)血腦屏障，因此可優(yōu)選地獲得用本發(fā)明的治療劑所達(dá)到的效力而沒(méi)有通常與中樞性鴉片劑相關(guān)的不良作用，其包括例如呼吸抑制、鎮(zhèn)靜和成癮。而且在包括涉及含水媒介物的實(shí)施方案在內(nèi)的某些實(shí)施方案中，組合物還可含有二醇，即，含有兩個(gè)或更多羥基基團(tuán)的化合物。特別用于組合物的二醇是丙二醇。在這些實(shí)施方案中，以組合物的總重量為基準(zhǔn)，組合物優(yōu)選地以從大于0至約5wt。/。的濃度含有二醇。更優(yōu)選地，組合物含有從約0.1至少于約5wt.Q/。的二醇，而從約0.5至約2wt.Q/。是更優(yōu)選的。更優(yōu)選地，組合物含有約lwt.。/。的二醇。對(duì)于區(qū)域內(nèi)部施用，例如關(guān)節(jié)內(nèi)施用，組合物^t優(yōu)選地配制為在水性介質(zhì)中的溶液或懸浮液(例如等滲緩沖的鹽溶液)，或者與預(yù)期內(nèi)部施用的生物相容性支持體或生物粘附劑結(jié)合。洗液，其例如可以懸浮液，分散體或乳劑的形式存在，含有有效濃度的一種或多種化合物。通常在一種或多種本文提供的化合物的約0.1-50%(重量)之間或更高濃度時(shí)，有效濃度優(yōu)選地遞送有效量。洗液還包括(重量)從1%至50%的潤(rùn)滑劑和平衡水，適合的緩沖劑，和如上文描述的其他劑?？墒褂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員所知的適于對(duì)人類皮膚使用的任何潤(rùn)滑劑。這些潤(rùn)滑劑包括但不限于，如下(a)烴油和蠟，包括礦物油、礦脂、石蠟、提純地蠟、天然地蠟、微晶蠟、聚乙烯和全氫角鯊烯。(b)硅油，包括二曱基聚硅氧烷、甲基苯基聚硅氧烷、水溶性和醇溶性硅酮-二醇共聚物。(c)三酸甘油酯脂肪和油，包括來(lái)自植物、動(dòng)物和海洋來(lái)源的那些。實(shí)例包括但不限于，蓖麻油、紅花油、棉籽油、玉米油、橄欖油、魚肝油、杏仁油、聘梨油、棕櫚油、麻油和豆油。(d)乙酰甘油酯，例如乙酰單酸甘油乙酯。(e)乙氧基化甘油酯，例如乙氧基化單硬脂酸甘油酯。(f)具有10至20個(gè)碳原子的脂肪酸的烷基酯，脂肪酸的曱基、異丙基和丁基酯在本文是可用的。實(shí)例包括但不限于，月桂酸己酯、月桂酸異己酯、棕櫚酸異己酯、棕櫚酸異丙酯、肉豆蔻酸異丙酯、油酸癸酯、油酸異癸酯、硬脂酸十六酯、硬脂酸癸酯、異硬脂酸異丙酯、己二酸二異丙酯、己二酸二異己酯、己二酸二己基癸酯、癸二酸二異丙酯、乳酸月桂酯、乳酸肉豆蔻酯、乳酸十六酯。(g)具有10至20個(gè)碳原子的脂肪酸的烯基酯，其實(shí)例包括但不限于肉豆蔻酸油醇酯、硬脂酸油醇酯、油酸油醇酯。(h)具有9至22個(gè)碳原子的脂肪酸。適合的實(shí)例包括但不限于壬酸、月桂酸、肉豆蔻酸、椋櫚酸、硬脂酸、異硬脂酸、羥基硬脂酸、油酸、亞油酸、蓖麻油酸、花生四烯酸、二十二烷酸和芥酸。(i)具有10至22個(gè)碳原子的脂肪醇，例如但不限于月桂醇、肉豆蔻醇，十六烷醇、十六碳烯-l-醇、硬脂醇、異十八烷醇、羥基硬脂酸醇、油醇、蓖麻油醇、二十二烷醇、瓢兒菜醇和2-辛基十二烷醇。(j)脂肪醇醚，包括但不限于乙氧基化的10至20個(gè)碳原子的脂肪醇，例如但不限于，具有從l至50個(gè)環(huán)氧乙烷基團(tuán)或1至50個(gè)環(huán)氧丙烷基團(tuán)或其混合物連接于醇上的月桂醇、十六烷醇、硬脂醇、異十八烷醇、油醇和膽固醇。(k)醚-酯，例如乙氧基化脂肪醇的脂肪酸酯。(l)羊毛脂及衍生物，包括但不限于羊毛脂、羊毛脂油、羊毛脂蠟、羊毛脂醇、羊毛酸、羊毛脂酸異丙酯、乙氧基化羊毛脂、乙氧基化羊毛脂醇、乙氧基化膽固醇、丙氧基化羊毛脂醇、乙?；蛎?、乙?；蛎?、羊毛脂醇亞油酸酯、羊毛脂醇蓖麻醇酸酯、羊毛脂醇蓖麻醇酸酯的乙酸酯、乙氧基化醇(S)-酯的乙酸酯，羊毛脂的氫解、乙氧基化水化羊毛脂、乙氡基化山梨醇羊毛脂以及液態(tài)和半固態(tài)羊毛脂吸收基質(zhì)。(m)多元醇和聚醚衍生物，包括但不限于丙二醇，雙丙甘醇，聚丙二醇[M.W.2000-4000],聚氧乙烯聚氧丙烯二醇，聚氧丙烯聚氧乙烯二醇，甘油，乙氧基化甘油，丙氧基化甘油，山梨醇，乙氧基化山梨醇，羥基丙基山梨醇，聚乙二醇[M.W.200-6000],曱氧基聚乙二醇350、550、750、2000、5000，聚(環(huán)氧乙烷)同聚物[M.W.100,000-5,000,000]，聚亞烷基二醇和衍生物，己二醇(2-曱基-2,4-戊二醇)，1,3-丁二醇，1,2,6,-己三醇、驅(qū)蚊醇USP(2-乙基-l,3-己二醇)，ds-d8連位醇和三羥甲基丙烷的聚氧丙烯衍生物。(n)多元醇酯，包括但不限于，乙二醇單和二脂肪酸酯，二乙二醇單和二脂肪酸酯、聚乙二醇[M.W.200-6000]、單和二脂肪酯，丙二醇單和二脂肪酸酯、聚丙二醇2000單油酸酯、聚丙二醇2000單硬脂酸酯、乙氧基化丙二醇單硬脂酸酯、甘油單和雙脂肪酸酯、聚甘油聚脂肪酸酯、乙氧基化甘油單硬脂酸酯、1,3-丁二醇單硬脂酸酯、1,3-丁二醇二硬脂酸酯、聚氧乙烯多元醇脂肪酸酯、失水山梨糖醇脂肪酸酯和聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯。(o)蠟酯，包括但不限于蜂蠟、鯨蠟、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、和硬脂酸硬脂醇酯以及蜂蠟的衍生物，該衍生物包括但不限于，作為蜂蠟和環(huán)氧乙烷含量變化的乙氧基化山梨醇形成醚-酯混合物的反應(yīng)產(chǎn)物的聚氧乙烯山梨醇蜂蠟。(p)植物蠟，包括但不限于巴西棕櫚蠟和小燭樹蠟。(q)磷脂，例如卵磷脂和衍生物。(r)固醇，包括但不限于膽固醇和膽固醇脂肪酸酯。(s)酰胺，例如脂肪酰胺，乙氧基化脂肪酰胺和固態(tài)脂肪酸烷醇酰胺。洗液還優(yōu)選地包括(重量)從1%至10%,更優(yōu)選地從2%至5%的乳化劑。乳化劑可以是非離子、陰離子或陽(yáng)離子的。令人滿意的非離子乳化劑的實(shí)例包括但不限于，具有10至20個(gè)碳原子的脂肪醇，具有10至20個(gè)碳原子的與2至20摩爾環(huán)氧乙烷或環(huán)氧丙烷縮合的脂肪醇，在與2至20摩爾環(huán)氧乙烷縮合的烷基鏈中具有6至12個(gè)碳原子的烷基苯酚、環(huán)氧乙烷的單和二脂肪酸酯，乙二醇的單和二脂肪酸酯(其中脂肪酸部分含有從10至20個(gè)碳原子)，二甘醇，分子量200至6000的聚乙二醇，分子量200至3000的丙二醇，甘油，山梨醇，山梨聚糖，聚氧乙烯山梨醇、聚氧乙烯失水山梨醇和親水性蠟酯。適合的陰離子乳化劑包括但不限于，脂肪酸皂，例如鈉、鉀和三乙醇胺皂，其中脂肪酸部分含有從10至20個(gè)碳原子。89其他適合的陰離子乳化劑包括但不限于堿金屬、烷基硫酸銨或取代的烷基硫酸銨、芳基磺酸烷基酯和烷基部分具有10至30個(gè)碳原子的乙氧基醚磺酸烷基酯。乙氧基醚磺酸烷基酯含有1至50個(gè)環(huán)氧乙烷單元。季銨、嗎啉和吡p定化合物是令人滿意的陽(yáng)離子乳化劑。某些在前段描述的潤(rùn)滑劑也具有乳化特性。當(dāng)配制的洗液含有這樣的潤(rùn)滑劑時(shí)，不需要另外的乳化劑，盡管它可加至組合物中。洗液的其它部分是水或者C2或C3醇，或者水和醇的混合物，通過(guò)將所有組分簡(jiǎn)單的混合在一起配制洗液。優(yōu)選地化合物例如洛哌丁胺^皮溶于、懸浮于或以其它方式均一分散于混合物中?？珊羞@種洗液的其他常規(guī)組分。一種這樣的添加劑是在從組合物重量1%至10%水平的增稠劑。適合的增稠劑的實(shí)例包括但不限于交聯(lián)的羧聚乙丈希聚合物(cross-linkedcarboxypolymethylenepolymer)、乙基纖纟食素、聚乙二醇、黃蓍膠、刺梧桐樹膠(gumkharaya)、黃原酸膠和膨潤(rùn)土，羥基乙基纖維素和羥基丙基纖維素?？蓪⑷樗渲茷楹杏行⒂行Я康谋景l(fā)明治療劑遞送至治療組織的濃度的本發(fā)明治療劑，通常為含有濃度約0.1%，優(yōu)選地高于1%至高于50%之間，優(yōu)選地在約3%至50%之間，更優(yōu)選地在約5%和15%之間的本發(fā)明治療劑。乳霜還含有從5%至50%,優(yōu)選從10%至25%的潤(rùn)滑劑而其余部分為水或其它適合的無(wú)毒的載體，例如等滲緩沖液。如上文描述用于洗液的潤(rùn)滑劑也可被用于乳霜組合物。如上文所述，乳霜還可含有適合的乳化劑。組合物含有從3%至50%，優(yōu)選地從5%至20%水平的乳化劑。被配制為溶液或懸浮液的這些組合物可被用于皮膚，或可被配制為氣霧劑或泡沫并噴涂用于皮膚。氣霧劑組合物通常含有(重量)從25%至80%,優(yōu)選地從30%至50%的適合的推進(jìn)劑。這種推進(jìn)劑的實(shí)例為氯化的、氟化的和氟氯化的低分子量烴。一氧化二氮、二氧化碳、丁烷和丙烷也可被用作推進(jìn)氣。如本領(lǐng)域所了解的以適合排出容器內(nèi)含物的量和壓力使用這些推進(jìn)劑。適于制備的溶液和懸浮液也可被局部用于眼和粘膜。溶液，尤其是那些為眼部使用而準(zhǔn)備的溶液，可被配制為0.01%-10%的等滲溶液，pH約5-7，含有適當(dāng)?shù)柠}，并優(yōu)選地^^有約0.1%，優(yōu)選高于1%，直至50%或更高的濃度的本文的一種或多種化合物。適合的眼用溶液是已知的[參見，例如美國(guó)專利第5,116,868號(hào)，其描述了眼用沖洗溶液和用于局部應(yīng)用的溶液的典型組合物]。這些pH被調(diào)整至約7.4的溶液含有，例如，90-100mM氯化鈉、4-6mM磷酸氫二鉀、4-6mM磷酸氫二鈉、8-12mM檸檬酸鈉、0.5-1.5mM氯化鎂、1.5-2.5mM氯化釣、15-25mM醋酸鈉、10-20mMD丄，鈉、.p,羥基丁酸和5-5.5mM葡萄糖?？赏ㄟ^(guò)將適合的增稠劑與先前描述的溶液或懸浮液組合物混合配制凝膠組合物。適合的增稠劑的實(shí)例已于先前談到洗液時(shí)描述。膠狀組合物含有通常約0.1-50%重量的有效量的本發(fā)明治療劑或者一種或多種本文提供的化合物；從5%至75%，優(yōu)選10%至50%的如先前所述的有機(jī)溶劑；從0.5%至20%,優(yōu)選從1%至10%的增稠劑；其余為水或者其它含水或不含水載體，例如，諸如有機(jī)液體，或載體混合物。可構(gòu)造并安排制劑以產(chǎn)生穩(wěn)態(tài)血漿水平。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的，穩(wěn)態(tài)血漿濃度可使用HPLC技術(shù)測(cè)量。當(dāng)藥物利用的速度等于藥物從循環(huán)除去的速度時(shí)達(dá)到穩(wěn)態(tài)。在通常的治療設(shè)定中，本發(fā)明的治療劑以周期性給藥法或恒速輸注法施用于患者。血漿中藥物的濃度往往在施用開始時(shí)立即升高，而往往當(dāng)藥物通過(guò)分散進(jìn)細(xì)胞和組織，通過(guò)新陳代謝，或通過(guò)排泄從循環(huán)除去時(shí)隨時(shí)間下降。當(dāng)平均藥物濃度隨時(shí)間保持恒定時(shí)得到穩(wěn)態(tài)。在斷續(xù)給藥的情況下，藥物濃度循環(huán)的方式在給藥之間的每個(gè)間隔中相同地重復(fù)，平均濃度保持恒定。在恒速輸注的情況下，平均藥物濃度將以極小的波動(dòng)保持恒定。穩(wěn)態(tài)的實(shí)現(xiàn)通過(guò)在至少一個(gè)給藥循環(huán)周期內(nèi)測(cè)量血漿中藥物的濃度來(lái)確定，以便核實(shí)周期是在給藥間相同地重復(fù)的。通常在斷續(xù)給藥法中，穩(wěn)態(tài)的維持可通過(guò)測(cè)定連續(xù)的剛好在另一給藥施用之前的循環(huán)波谷的藥物濃度來(lái)核實(shí)。在濃度波動(dòng)低的恒速輸注法中，穩(wěn)態(tài)可通過(guò)藥物濃度的任意兩個(gè)連續(xù)測(cè)量來(lái)核實(shí)。為提高本發(fā)明化合物的口服生物利用率，可使用增強(qiáng)腸膜滲透性的賦形劑(Aungst，B丄J尸/2ammcew"ca/Sc/e"ce，第89巻，第4期，第429-442頁(yè)，2000)。滲透增強(qiáng)劑可包括表面活性劑、脂肪酸、中鏈甘油酯、甾族去污劑、?；舛緣A和烷酰膽堿、N-乙?；膐c氨基酸和N-乙?；姆莂氨基酸，以及殼聚糖和其他粘膜粘附性聚合物。具體的實(shí)例包括膽酸鹽、甘膽酸鹽、glycosursodeoxycholate、乙二胺四乙酸、羥丙基-P-環(huán)糊精、羥丙基-Y-環(huán)糊精、Y-環(huán)糊精、十四烷基-e-D-麥芽糖、辛基葡萄糖苷、檸檬酸、甘草次酸和Tween-80(Shah,R.B.等人，丄尸/2am7Sc/.,Apr.93(4):1070-82，2004)?？梢蕴峁┰噭┖行问降谋景l(fā)明的(S)-7,8-飽和-4,環(huán)氧-嗎啡烷離子。所述試劑盒包含含有(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子化合物片劑的小瓶。所述試劑盒還包含將片劑施用于受治療者(例如施用于具有腹瀉或具有腹渴癥狀的患者)的說(shuō)明書。該說(shuō)明書包括標(biāo)記，例如書面標(biāo)記，表明(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子是沒(méi)有其對(duì)應(yīng)物(R)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的純(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，所述試劑盒可任選地或可選地包括藥物制品'J、瓶和藥物制品稀釋劑小瓶。含有藥物制品的稀釋劑的'J、瓶是任選的。稀釋劑小瓶含有用于稀釋可能為(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的濃縮溶液或凍干粉針的稀釋劑，諸如生理鹽水。所述說(shuō)明書可包括用于混合特定量的稀釋劑和特定量的濃縮藥物制品，從而制備用于注射或輸注的最終制劑的說(shuō)明書。該說(shuō)明書可包括用于用有效量的(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子治療患者的說(shuō)明書。還應(yīng)理解，含有制品的容器，不論該容器是瓶、具有隔膜的小瓶、具有隔膜的安瓿、輸注包以及類似容器，其可含有額外的標(biāo)記，諸如常規(guī)標(biāo)記，當(dāng)制品經(jīng)高壓滅菌或用別的方法滅菌時(shí)，其顏色改變。本發(fā)明在其應(yīng)用中不限于以下描述中提出的或附圖中示例說(shuō)明的組成部分的結(jié)構(gòu)和布置的細(xì)節(jié)。本發(fā)明可具有其他實(shí)施方案并能以不同的方式被實(shí)行或被實(shí)現(xiàn)。而且，本文所使用的用語(yǔ)和術(shù)語(yǔ)是以描述為目的而不應(yīng)被認(rèn)為是限制性的。"包含"、"包括"或"具有"、"含有"、"涉及"和其變化形式在本文中的使用，意指包括此后列出的條目和其等同物以及附加的條目。實(shí)施例I(5)-17-(3，-苯基丁-2，-炔基)-4，5a-環(huán)氧-3，14-二-羥基-17-甲基-6-氧代嗎啡烷離子^ft物的合成和分離將羥嗎啡酮(200mg,.66mmol)和甲石黃酸3-苯基炔丙酯(209mg,0.997mmol)溶解于1mL的二甲基甲酰胺中。反應(yīng)在蒸氣浴中攪拌過(guò)夜。HPLC分析表明有54%的產(chǎn)物、13%的羥嗎啡酮和幾種未知雜質(zhì)(合計(jì)33%)。使反應(yīng)除去溶劑(stripped),并將其溶解于乙醇(lmL)中，儲(chǔ)存在冷藏室中過(guò)夜并再次洗提。將殘留物在水和20%異丙醇的氯仿之間分配。分離各層，并用lml的10%碘化鈉溶液處理水層。水相用20%異丙醇的氯仿萃取。有機(jī)相通過(guò)1PS紙過(guò)濾，并且真空除去溶劑，并將殘留物在水和20%異丙醇的氯仿之間分配，然后分離各層。水相用200mg的碘化鈉處理，并且用20%異丙醇的氯仿再次萃取。合并有機(jī)相，通過(guò)1PS紙過(guò)濾，并且在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去溶劑以獲得1OOmg殘留物。然后所述殘留物通過(guò)柱色譜法(Biotage25M硅膠柱)純化，用650mL線性梯度的0-20%甲醇的二氯甲烷洗脫。合并含有最純產(chǎn)物的級(jí)分(fraction)，并且除去溶劑以獲得50mg產(chǎn)物(收率18%)。HNMR(300MHz，CD3OD)57.7-7.4(m,5H)，6.79(s,2H)，5.99(d,J=15.9,1H)，4.93(d,J=15.9,1H),4.92(s,1H)，4.27(d,J=4.2,1H),3.7-3.6(m，2H),3.45(s,3H),3.4-3.1(m,2H),3.1-2,9(m,2H),2.25(dt,J=15,3,1H),2.2-2.1(m,1H),1.9-1.8(m,2H).MS[Nf]:417.2.HPLC純度95.9%(280nm處UV才全測(cè))。HPLC分析顯示純度>95%。HPLC條件HewlettPackard1100系列；柱PhenomonexSynergihydroRP柱(C18,5n,150X4.6mm);流速1.0mL/min;柱溫40°C;檢測(cè)器監(jiān)測(cè)@220和210歸的二極管陣列檢測(cè)器；洗脫無(wú)梯度。60%水、30%緩沖液*、10%曱醇；*7001111水、300mL甲醇、3mL三乙胺和足以產(chǎn)生pH3.4的磷酸；或可選地柱PhenomonexSynergihydroRP柱(C18,5p,150X4.6mm);流速1.5mL/min;柱溫50°C;檢測(cè)器監(jiān)測(cè)⑥220和280nm的二極管陣列檢測(cè)器；洗脫梯度。<table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table>'(49.5%水、49.5%甲醇、1%三氟乙酸)實(shí)施例II綜述。無(wú)水反應(yīng)在烘箱千燥的玻璃器具中并在氮?dú)猸h(huán)境下進(jìn)行。納曲酮和納美芬的鹽酸鹽從Mallinkrodt購(gòu)買，并且在使用前通過(guò)用碳酸氫鈉溶液洗滌來(lái)游離堿化(freebased)。曱基碘從AlfaAesar購(gòu)買。所有的溶劑從AldrichCo購(gòu)買。來(lái)自商業(yè)來(lái)源的化學(xué)制品直接使用。季化合物的純化在來(lái)自ISCOInc.的CombiFlashSql6x上，使用4.3g反相(C18)i^^Sep柱進(jìn)行，所述反相(C18)尺e力&;柱已重復(fù)使用。在PhenomenexProdigy5|nmODS3100A柱(150X4.6mm)上執(zhí)行分析HPLC，并且在半制備PhenomenexProdigy5|imODS3100A柱(250X21.2mm)上進(jìn)行純化。NMR譜在JEOL300MHz光語(yǔ)儀上記錄。在Agilent系列1100/1200LC/MSD系統(tǒng)上獲得HPLC和MS數(shù)據(jù)。WW^差-4,5cc-環(huán)m4-二在差-6-處^:哮啡處岸子橫必浙納曲酮RS合成程序。在氮?dú)庀聦⒓{曲酮(2.0g，5.86mmol)溶于DMF(10mL,無(wú)水)。加入烯丙基碘(0.5mL,5.18mmo1)。將混合物于室溫?cái)嚢?天。除去DMF。殘留物用50mL水?dāng)嚢?0min。將水溶液與固體沉淀分離并用二氯曱烷(50mL)洗滌。將其冷凍干燥以產(chǎn)生吸濕性固體(1.2g)。將0.2g的這一固體溶于水(30mL)。用Na2C03將水溶液的pH調(diào)至10。將這一溶液用二氯曱烷(2x20mL)洗滌并冷凍干燥以產(chǎn)生黃色固體。將這一固體用反相柱(4g,C18)純化為28mg固體，該固體后來(lái)經(jīng)鑒定為F27-R和F27-S的混合物。將剩余的上述吸濕性固體(1.0g)經(jīng)受同樣的處理以產(chǎn)生為F27-R和F27-S混合物的另外81mg固體。用半制備HPLC將這81mg固體分離以產(chǎn)生55mg(2。/。)的(R)和9.5mg(0.3。/。)的S。R:!HNMR(300MHz,D20)56.83(d,J=8.4Hz,1H),6.77(d,J=8.4Hz,IH),6.14-6.04(m,IH),5.73-5.67(m,IH),5.13-5.04(m,IH)，5.04(s，1H):4.97-4.89(m,IH),3.72-3.58(m,3H),3.17-2.83(m，5H)，2.30-2.25(m,IH),2.16-2.09(m,IH),1.88-1.78(m,IH),1.24-1.14(m,IH),0.85-0.75(m,2H),0.52-0.42(m，2H).MS[lvT]:382.2.HPLC純度99%(254nm處UV檢測(cè))。圖4是(R)-17-烯丙基-17-環(huán)丙基曱基-4,5a-環(huán)氧-3,14-二羥基-6-氧代嗎啡烷離子碘化物的質(zhì)子NMR譜。S:HNMR(300MHz,D20)56.67(d,J=8.4Hz,IH),6.39(d,J=8.4Hz,IH),6.64(m,IH),5.5.42(m,2H),5.05(s,IH),4.8(m,2H),3.68(m，2H),3.17(m,IH),2.90(m,4H),2.40(m,IH),2.16(m,4H),1.70(m,IH),0.83(m,IH),0.58(m，2H),0.21(m,2H).MS[M4]:382.2.HPLC純度99%(254nm處lAM全測(cè))。J是(S)-17-烯丙基-17-環(huán)丙基曱基-4,5a-環(huán)氧-3,14-二羥基-6-氧代嗎95啡烷離子碘化物的質(zhì)子NMR譜。(S)-7，8-飽和-4，5a-環(huán)氧-嗎啡烷離子的鴉片劑受體結(jié)合。使用節(jié)選自科學(xué)參考文獻(xiàn)(Simonin,F等人1994,Mo/.尸/7"w^co/46:1015-1021;Maguire,P.等人1992,￡wJ.尸/wm7aco/.213:219-225;Simonin,F.等人/WAS"&492(15):固-1437;Wang,JB1994,.F5^S"Ze"338:217陽(yáng)222)的方法,可進(jìn)行放射性配體結(jié)合測(cè)定來(lái)確定(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子對(duì)p、K-和S-鴉片劑受體的結(jié)合特異性。例如，膜可以與人類阿片樣受體材料相關(guān)。二丙諾啡具有對(duì)所有四個(gè)阿片樣受體的親和力，可用作測(cè)試化合物的竟?fàn)幮怨粑?competitivechallenge)。然后可分離膜，并且可通過(guò)閃爍計(jì)數(shù)確定測(cè)試化合物對(duì)受體材料的結(jié)合。可使用諸如納曲酮的對(duì)照以確定相對(duì)的結(jié)合親和力。已發(fā)現(xiàn)與納曲酮對(duì)照相比，(S)-17-烯丙基-17-環(huán)丙基曱基-4,5a-環(huán)氧-3,14-二-羥基-6-氧代嗎啡烷離子碘化物表現(xiàn)出68%的p受體抑制。(S)-17-(3，-苯基(phyenyl)丁-2，-炔基)-4,5a-環(huán)氧-3,14-二-羥基-17-甲基-6-氧代嗎啡烷離子碘化物表現(xiàn)出對(duì)于對(duì)照特異性結(jié)合n受體的80%抑制。(S)-17-(3,3-二甲基烯丙基)-4,5a-環(huán)氧-3,14-二-羥基-17-曱基-6-氧代嗎啡烷離子碘化物表現(xiàn)出對(duì)照n(納曲酮)特異性結(jié)合的65%抑制。(S)-7，8-飽和-4，5a-環(huán)氧-嗎啡烷離子對(duì)fi受體的體外藥理學(xué)。可通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法使用場(chǎng)刺激的(field-stimulated)豚鼠回腸確定Mp-受體激動(dòng)劑/拮抗劑活性。例如，可將豚鼠的回腸末端區(qū)段懸浮于20-ml填充了氧合的(95%02和5。/。C02)和預(yù)先升溫的(37。C)的以下組合物(mM)的生理鹽溶液的器官浴槽(organbath)中NaCl118.0,KC14.7,MgS041.2，CaCl22.5，KH2P041.2,NaHC0325.0和葡萄糖11.0(pH7.4)。其他可遵從的實(shí)驗(yàn)條件參見Hutchinson等人.(1975)Brit.J.Pharmacol.,55:54/-5W。吲哚美辛(lpM)、nor-binaltorphimine(O.OlpM)、美西麥角(1^M)、昂丹司瓊(10pM)和GR113808(0.1^M)也可存在于整個(gè)實(shí)驗(yàn)中以防止前列腺素類(prostanoid)釋放并分別阻斷k-阿片樣受體、5-HT2受體、5-HT3受體和5-HT4受體。在該測(cè)試中，組織通常連接于力傳感器，用于等張力記錄。例如，組織可伸長(zhǎng)至lg的靜息張力，然后使之平衡例如約60分鐘，在這期間，可重復(fù)洗滌它們并重新調(diào)整張力。觸發(fā)最大收縮和短持續(xù)時(shí)間(例如lms持續(xù)時(shí)間)的最小強(qiáng)度脈沖的電刺激通過(guò)恒電流刺激器以0.1Hz這樣的頻率傳遞。可使用擁有多器官浴槽的半自動(dòng)分離器官系統(tǒng)和多通道數(shù)據(jù)采集進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。激動(dòng)劑活性的示例試驗(yàn)?？蓪⒔M織暴露于次最大濃度的參考激動(dòng)劑DAMGO(0.1pM)以證明響應(yīng)性并獲得對(duì)照響應(yīng)。充分的洗滌并恢復(fù)對(duì)照的驟然收縮后，可將組織暴露于增加濃度的(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子或相同的激動(dòng)劑。可累積地加入不同的濃度，并且每個(gè)都保持與組織才妄觸直至獲得穩(wěn)定的響應(yīng)或持續(xù)最多15分鐘。如果獲得激動(dòng)劑樣的響應(yīng)(抑制驟然收縮)，那么可針對(duì)用于確認(rèn)p受體參與響應(yīng)的最大濃度的07,8-飽和_4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子測(cè)試參考拮抗劑納洛酮(0.1pM)。拮抗劑活性的示例試驗(yàn)。可將組織暴露于次最大濃度的參考激動(dòng)劑DAMGO(0.1pM)以獲得對(duì)照響應(yīng)。DAMGO誘導(dǎo)的響應(yīng)穩(wěn)定后，可累積地加入增加濃度的(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子或參考拮抗劑納洛酮。每種濃度可保持與組織接觸，直到獲得穩(wěn)定的響應(yīng)或持續(xù)最長(zhǎng)的時(shí)間，諸如15分鐘?？梢詼y(cè)量由每個(gè)化合物濃度誘導(dǎo)的電誘發(fā)驟然收縮幅度的最大變化。結(jié)果可表達(dá)為對(duì)照響應(yīng)對(duì)DAMGO的百分比(平均值)。ECso值(產(chǎn)生半數(shù)最大響應(yīng)的濃度)或ICso值(引起對(duì)DAMGO響應(yīng)的半數(shù)最大抑制的濃度)可通過(guò)濃度-響應(yīng)曲線的線性回歸分析來(lái)確定。由(S)-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子對(duì)DAMGO誘導(dǎo)的響應(yīng)的抑制可以表明對(duì)n受體的拮抗劑活性。在場(chǎng)刺激的豚鼠回腸中，n受體激動(dòng)劑DAMGO誘導(dǎo)了驟然收縮幅度的濃度依賴性減少，它由拮抗劑納洛酮以濃度依賴性方式逆轉(zhuǎn)。在未處理的組織中，激動(dòng)劑引起濃度依賴性的和納洛酮敏感的驟然收縮幅度的減少。在先前用DAMGO抑制的組織中，激動(dòng)劑不產(chǎn)生對(duì)驟然收縮幅度的任何回復(fù)，而是引起進(jìn)一步的減少。實(shí)施例III評(píng)價(jià)(S)-17-(3，-苯基丁-2，炔基)-4.5a-環(huán)氧-3,14-二-羥基-17-甲基-6-氧代嗎啡烷離子碘化物("(S)-PM")和(S)-n-0，l二甲基烯丙基)-4，5a-環(huán)氧-3,14-二-羥基-17-甲基-6-氧代嗎啡烷離子碘化物("(8)-0^14]^")對(duì)豚鼠回腸中的，阿片樣受體的激動(dòng)劑和拮抗劑活性效應(yīng)激動(dòng)劑活性的評(píng)價(jià)化合物對(duì)DAMGO的對(duì)照響應(yīng)(1.OE-07M)對(duì)增加濃度的化合物的響應(yīng)(M)+納洛酮(1.0E-07M)1.0E-083.0E-081.0E-073■OE-071.0E-063.0E-061.0E-053.0E-051.0E-041.0E-04M(S)陽(yáng)PM10000612253853718930(S)-DMA訓(xùn)008193877939910177M1.0E-091.0E-081.0E-071.0E-06DAMGO100957961034拮抗劑活性的評(píng)價(jià)化合物對(duì)DAMGO的在存在增加濃度的化合物下對(duì)DAMGO(1.0E-07M)的響應(yīng)對(duì)照響應(yīng)(1.0E-07M)(M)1.0E-083.0E-081.0E-073.0E-071.0E-063.0E-061.0E-053.0E-0510E-04(S)-PM100100100100100100100100100110(S)-DMA100100100100100101105110113113M5.0E-092.0E-081.0E-07納洛酮1008551-6結(jié)果表達(dá)為對(duì)DAMGO對(duì)照響應(yīng)的百分比(驟然收縮幅度的減少)(平均值；n=2)98確定(S)-17-(3，-苯基丁-2，炔基)-4.5a-環(huán)氧-3，14-二-羥基-17-甲基-6-氧代嗎啡烷離子碘化物("(S)-PM")和(S)-17-(3，3-二甲基烯丙基-二羥基-17-甲基-6-氧代嗎啡烷離子氧化物("(S)-DMAM")對(duì)豚鼠回腸中的p-阿片樣受體的ECso和IC5o值化合物激動(dòng)劑活性拮抗劑活性ECs。值ICso值(S)隱PM6.8.0E-06M無(wú)拮抗劑活性(S)-DMAM-1.3e-06M無(wú)拮抗劑活性大鼠試驗(yàn)中的胃腸通過(guò)。使用本領(lǐng)域已知的方法，包括A.F.Green,&>/.尸/2wvwaco/.14:26-34,1959;L.B.Witkin,C.F.等人尸/2"nwaco/.Ex/".772era;.133:400—408,1961;D.E.Gmerek等人丄尸/^rmaco/.5";c/f/.236:8-13,1986;和O.Yamamoto等人.臉,ga欲oe她ra/.淑,7.10:523-532，1998中所描述的方法，可確定本發(fā)明的(S)-A^-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子對(duì)大鼠中胃腸通過(guò)的嗎啡誘導(dǎo)的抑制的影響。該試驗(yàn)可用于證明(S)-激動(dòng)劑在治療腸運(yùn)動(dòng)過(guò)度(intestinalhypermotility)問(wèn)題中的有效性。在該試驗(yàn)中，將增加濃度的化合物皮下施用于大鼠。皮下給藥對(duì)照(例如嗎啡)和測(cè)試激動(dòng)劑化合物后，口服施用10%活性炭在0.25%甲基纖維素中的懸浮液。大鼠在接受炭后被安樂(lè)死(euthanized),取出腸并沿著米尺輕輕地將其伸展于潮濕的紙上。測(cè)量從幽門括約肌到盲腸的小腸，并且評(píng)估每只大鼠中炭移動(dòng)的距離占該長(zhǎng)度的比例。每只大鼠的炭移動(dòng)的個(gè)體距離的厘米數(shù)除以腸的總長(zhǎng)度(從幽門括約肌到盲腸)的厘米數(shù)。止瀉活性試驗(yàn)。本發(fā)明的(S)-N-7,8-飽和-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子還可進(jìn)行止瀉活性試驗(yàn)。例如，可使用Niemegeers等人.(1972)Fora:/222:516-518;美國(guó)專利第4,867,979;4,990,521;4,824,853號(hào)中描述的蓖麻油試驗(yàn)。在該試驗(yàn)中，可將大鼠或小鼠禁食過(guò)夜。用預(yù)期劑量的待試驗(yàn)的化合物靜脈內(nèi)治療每只動(dòng)物。此后的一段時(shí)間，動(dòng)物口服接受一劑油，諸如蓖麻油或蓖麻油(riciniooil)。每只動(dòng)物在單獨(dú)的籠子中飼養(yǎng)。蓖麻油治療后一段時(shí)間，評(píng)價(jià)每只動(dòng)物是否存在腹瀉。EDso值確定為其中50%的測(cè)試動(dòng)物不存在腹瀉的劑量(mg/kg體重)。還可通過(guò)評(píng)估在小鼠中化合物作為PGE2誘導(dǎo)的腹瀉的拮抗劑的效應(yīng)確定止瀉活性[參見例如Dajani等人(1975)￡wrapea"尸/^mzaco/.34:105-113;和Dajani等人(1977)丄尸/wmaco/.5jc/.77"203:512-526;參見例如美國(guó)專利第4,870,084號(hào)]。該方法在另外未處理的小鼠中15分鐘內(nèi)可靠地引起腹瀉。止痛活性試驗(yàn)。以下的疼痛模型用于確定(S)-N-7,8-飽和-4,5-環(huán)氧-嗎啡烷離子的止痛活性小鼠的醋酸扭體測(cè)定。稱重小鼠(CD-1，雄性)并將其置于單個(gè)區(qū)域。施用測(cè)試或?qū)φ瘴镔|(zhì)，并且適當(dāng)?shù)奈諘r(shí)間后，腹膜內(nèi)施用醋酸溶液。腹膜內(nèi)注射醋酸后十分鐘，記錄5分鐘時(shí)段的扭體次數(shù)。記錄每只小鼠的扭體總次數(shù)。使用ANOVA隨后用相關(guān)多項(xiàng)比較檢驗(yàn)比較對(duì)照和每個(gè)測(cè)試物質(zhì)組的平均扭體次數(shù)，并且計(jì)算抑制百分比。苯醌(PPQ)扭體測(cè)定。稱重小鼠(CD-1，雄性)并將其置于單個(gè)區(qū)域。施用測(cè)試或?qū)φ瘴镔|(zhì)，并且適當(dāng)?shù)奈諘r(shí)間后，腹膜內(nèi)施用PPQ溶液(0.02%水溶液)。密切觀察每只動(dòng)物的扭體表現(xiàn)十分鐘。記錄每只小鼠的扭體總次數(shù)。使用ANOVA隨后用相關(guān)多項(xiàng)比較檢驗(yàn)比較對(duì)照和每個(gè)測(cè)試物質(zhì)組的平均扭體次數(shù)，并且計(jì)算抑制百分比。大鼠中的Randall-Selitto測(cè)定。這一測(cè)定的目的是確定測(cè)試物質(zhì)對(duì)大鼠痛閾的影響。過(guò)夜禁食后，將大鼠分成十只一組。20只大鼠用作媒介物對(duì)照。然后，將20%Brewer酵母懸浮液順序地注射入大鼠的左后爪的跖面。兩小時(shí)后，向大鼠施用測(cè)試物質(zhì)、參考藥物或?qū)φ彰浇槲?。給藥施用后一小時(shí)，通過(guò)"測(cè)痛儀"測(cè)量發(fā)炎的和未發(fā)炎的爪的痛閾，所述"測(cè)痛儀"施加以恒定速率沿著線性刻度增加的力。計(jì)算對(duì)照組的閥值以及發(fā)炎的爪和未發(fā)炎的爪的標(biāo)準(zhǔn)偏差。如果個(gè)體痛閾超過(guò)對(duì)照組的平均閥值兩個(gè)平均值標(biāo)準(zhǔn)偏差，則認(rèn)為測(cè)試物質(zhì)組和參考組中的大鼠是受保護(hù)的。熱板無(wú)痛測(cè)定。在整個(gè)實(shí)驗(yàn)中，每只小鼠(CD-1，雄性)作為其自身對(duì)照。將小鼠按順序放在熱板測(cè)痛儀(設(shè)置為55t:士2。C)上。小鼠對(duì)熱刺激的特征性反應(yīng)為1.添前爪2.后爪的快速扇動(dòng)3.突然;兆出熱々反這三種類型反應(yīng)中的任何一個(gè)一皮認(rèn)為是熱刺激的終點(diǎn)。當(dāng)表現(xiàn)出終點(diǎn)時(shí)，立即將小鼠從熱板移開。通過(guò)將小鼠放置于熱板上和表現(xiàn)出確定終點(diǎn)之間經(jīng)歷的秒數(shù)，定量地測(cè)量反應(yīng)時(shí)間。通過(guò)精確到至少1/5秒的停表測(cè)量經(jīng)歷的時(shí)間。僅使用自身對(duì)照反應(yīng)時(shí)間為10.0秒或更少的小鼠。在測(cè)試或?qū)φ瘴镔|(zhì)施用后的15、30、60和120分鐘(士l至5分鐘)，將按順序獲得并記錄各組的反應(yīng)時(shí)間。無(wú)痛響應(yīng)是小鼠對(duì)熱刺激的反應(yīng)時(shí)間的增加。在具體的時(shí)間間隔下，從每劑量水平十只小鼠的組的平均響應(yīng)計(jì)算無(wú)痛百分比平均響應(yīng)時(shí)間的秒數(shù)(測(cè)試物質(zhì)處理的)%無(wú)痛=----1.0X100平均響應(yīng)時(shí)間的秒數(shù)(對(duì)照)然后進(jìn)行合適的多項(xiàng)比較檢驗(yàn)的ANOVA。大鼠尾部的輻射熱試驗(yàn)(甩尾)。為了評(píng)估測(cè)試物質(zhì)在大鼠中產(chǎn)生對(duì)熱刺激的無(wú)痛響應(yīng)的潛在能力。過(guò)夜禁食后，對(duì)大鼠稱重，并將其分成十只一組。施用測(cè)試或^(某介物對(duì)照物質(zhì)。使用甩尾測(cè)痛儀?？诜┯?或按照Sponsor所推薦)后六十分鐘，將每只大鼠的尾部暴露于特定強(qiáng)度的熱刺激，并且記錄引起響應(yīng)(特征性的甩尾)所需的時(shí)間。將使用平均對(duì)照響應(yīng)，對(duì)比平均測(cè)試物質(zhì)響應(yīng)，計(jì)算無(wú)痛百分比。用作外周抗痛覺過(guò)敏劑的化合物的鑒定。一般來(lái)說(shuō)，以上描述的方法還用于評(píng)估測(cè)試化合物的外周抗痛覺過(guò)敏活性。在用于評(píng)估抗痛覺過(guò)敏活性的方法中，最優(yōu)選Niemegeers等人(1974)Dn/gi化24:1633-1636中描述的那些方法。評(píng)估止瀉活性試驗(yàn),諸如蓖麻油試驗(yàn)中的EDso值[A與CNS效應(yīng)試驗(yàn)，諸如縮尾試驗(yàn)(TailWithdrawalTest)中EDso值[Bl的比值IC]。計(jì)劃用于該方法和組合物中的藥劑可通過(guò)它們作為止瀉藥的活性以及它們?nèi)鄙貱NS效應(yīng)來(lái)鑒定。特別地，所選的化合物在以上討論的任一標(biāo)準(zhǔn)模型中表現(xiàn)出抗痛覺過(guò)敏活性，并且優(yōu)選(a)如在標(biāo)準(zhǔn)測(cè)定中所測(cè)量，這些活性的比值[B/A]基本大于或等于[至少等于，更優(yōu)選至少約2倍大于]地芬諾酯的所述活性的比值；或者(b)在測(cè)量CNS活性的測(cè)定中，化合物的活性基本上比地芬諾酯小[至少2倍，優(yōu)選3倍或更多]。表達(dá)人類p(MOP)受體的CHO細(xì)胞的體外藥理學(xué)cAMP測(cè)定。p阿片樣受體是Gi偶聯(lián)的，其通過(guò)抑制cAMP增加而起作用。因此，cAMP的變化可用于確定對(duì)p受體的激動(dòng)劑/拮抗劑活性。細(xì)胞cAMP可通過(guò)加入毛喉素來(lái)增加。優(yōu)先加入DAMGO或相似激動(dòng)劑，例如內(nèi)嗎啡肽-l(endomorphin-l)、芬太尼或嗎啡，抑制這種毛喉素誘導(dǎo)的增加。缺少激動(dòng)劑效應(yīng)產(chǎn)生與單獨(dú)的毛喉素等同的結(jié)果。因此，增加激動(dòng)劑的濃度降低cAMP水平。拮抗劑，諸如CTOP、納洛酮和ciprodime抑制cAMP的抑制。通過(guò)加入測(cè)試化合物，隨后是DAMGO，然后是毛喉素，技術(shù)人員可確定測(cè)試化合物是否具有拮抗活性。增加的拮抗劑濃度增加cAMP。提取的cAMP水平可經(jīng)由竟?fàn)幮訣IA測(cè)定，利用堿性磷酸酶來(lái)確定。其他的實(shí)驗(yàn)條件如，例如TollL.,JPharmacolExpTher.(1995)273(2):721-7中所描述。包括2006年5月25日提交的名稱為"Synthesisof(R)-N-Methylnaltrexone((R)-N-甲基納曲酮的合成)"的第11/441,395號(hào)和名稱為"(S)-N-Methylnaltrexone((S)-N-曱基納曲酮)"的第11/441,452號(hào)美國(guó)專利申請(qǐng)，本文引用或參考的所有專利、專利申請(qǐng)和科學(xué)出版物的公開內(nèi)容都通過(guò)引用并入本文適合教導(dǎo)附加或可選擇的細(xì)節(jié)、特征和/或技術(shù)背景的地方。在通過(guò)引用并入的文件與本申請(qǐng)存在沖突時(shí)，以本申請(qǐng)為準(zhǔn)。至此已描述了本發(fā)明的幾個(gè)實(shí)施方案，應(yīng)當(dāng)被理解的是，本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)容易想到各種變化、修飾和改進(jìn)。這些變化、修飾和改進(jìn)預(yù)期為本公開內(nèi)容的部分，并預(yù)期在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)。相應(yīng)地，之前的說(shuō)明和附圖僅作為實(shí)例。關(guān)于實(shí)施方案的聲明盡管已就實(shí)施方案描述了本發(fā)明，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員將容易理解，在不背離所附權(quán)利要求限定的本發(fā)明精神或范圍的情況下可對(duì)本發(fā)明做出不同的變化和/或修飾。本文提及的所有文件通過(guò)引用并入本文中適合教導(dǎo)額外或可選擇的細(xì)節(jié)、特征和/或技術(shù)背景的地方。10權(quán)利要求1.一種式I(c)的就氮而言(S)構(gòu)型的分離的化合物，或者其藥學(xué)上可接受的鹽形式或前藥形式其中R1和R2獨(dú)立地是H、OH、OR26、鹵化物、甲硅烷基；烴基、環(huán)烴基或其取代部分；或者R1和R2也可結(jié)合形成可根據(jù)R19取代的C3-C6碳環(huán)稠環(huán)、苯并稠環(huán)或5-6元雜芳基稠環(huán)；R3是H、甲硅烷基、CO2R19、SO2R19、B(OR26)2；0-3個(gè)R19取代的(C1-C8)烷基；0-3個(gè)R19取代的(C2-C8)烯基；0-3個(gè)R19取代的(C2-C8)炔基；0-3個(gè)R20取代的(C3-C10)環(huán)烷基；0-3個(gè)R20取代的(C3-C10)碳環(huán)；0-3個(gè)R20取代的芳基；C1-C3?；鵕5是H、OH、OR26，0-3個(gè)R19取代的(C1-C8)烷基；0-3個(gè)R19取代的(C2-C8)烯基；0-3個(gè)R19取代的(C2-C8)炔基；0-3個(gè)R20取代的(C3-C10)環(huán)烷基；0-3個(gè)R20取代的(C3-C10)碳環(huán)；0-3個(gè)R20取代的芳基；R6是H、＝O、OH、OR26、＝(R19)(R19′)、＝(0-3個(gè)R20取代的雜環(huán))、＝(0-3個(gè)R20取代的C3-C7環(huán))；0-3個(gè)R19取代的(C1-C8)烷基；0-3個(gè)R19取代的(C2-C8)烯基；0-3個(gè)R19取代的(C2-C8)炔基；0-3個(gè)R20取代的(C3-C10)環(huán)烷基；0-3個(gè)R20取代的(C3-C10)碳環(huán)；0-3個(gè)R20取代的芳基；胺、酰胺、磺酰胺或酯；R7和R8獨(dú)立地是H、烴基、環(huán)烴基、帶有0-3個(gè)R20的雜環(huán)、帶有0-3個(gè)R20的烷基芳基、帶有0-3個(gè)R20的芳基烷基或其取代部分，或者其中X是鍵、＝O、O、S、N(R19)、SO、SO2、SO2N(R19)、CON(R19)、N(R19)CON(R19′)、N(R19)C(＝NR19′)N(R19″)、COO；或者R7和R8結(jié)合形成可根據(jù)R19取代的碳環(huán)稠環(huán)、苯并稠環(huán)、帶有0-3個(gè)R20的5-、6-或5-6元芳基或雜芳基；R14是H、OH、OR26、NR22R23SR25、S(＝O)R25、SO2R25、帶有0-3個(gè)R20的雜環(huán)、帶有0-3個(gè)R20的烷基芳基、帶有0-3個(gè)R20的芳基烷基；其中X是鍵、＝O、O、S、N(R19)、SO、SO2、SO2N(R19)、CON(R19)、N(R19)CON(R19′)、N(R19)C(＝NR19′)N(R19″)、COO；0-3個(gè)R19取代的(C1-C8)烷基；0-3個(gè)R19取代的(C2-C8)烯基；0-3個(gè)R19取代的(C2-C8)炔基；0-3個(gè)R20取代的(C3-C10)環(huán)烷基；0-3個(gè)R20取代的(C3-C10)碳環(huán)；0-3個(gè)R20取代的芳基；芳氧基，酰氧基，或R14可根據(jù)其就季氮而言的構(gòu)型而與R18結(jié)合形成O-稠環(huán)或C3-C6碳環(huán)稠環(huán)；R17和R18是可被取代的C1-C6烴基，其中如果R18是甲基，則R17不是烯丙基、帶有0-3個(gè)R20的雜環(huán)、帶有0-3個(gè)R20的烷基芳基、帶有0-3個(gè)R20的芳基烷基、其中X是鍵、＝O、O、S、N(R19)、SO、SO2、SO2N(R19)、CON(R19)、N(R19)CON(R19′)、N(R19)C(＝NR19′)N(R19″)、COO；R19在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、CF3、OR24、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NR22R23、0-3個(gè)R20取代的芳基；0-3個(gè)R21取代的C3-C10碳環(huán)；0-3個(gè)R21取代的芳基；或含有1至4個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的5至10元雜環(huán)，其中所述5至10元雜環(huán)經(jīng)0-3個(gè)R21取代；R20在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR22R23、乙?；?、OR25、XR25、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基和C1-C4鹵代烷基-S-；R21在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR22R23、CF3、乙酰基、OR25、XR25、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基和C1-C4鹵代烷基-S-；或者NR22R23可以是選自基團(tuán)哌啶基、高哌啶基、硫代嗎啉基、哌嗪基和嗎啉基的雜環(huán)型環(huán)；R22在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、C6-C10芳基、雜芳基、雜環(huán)、烷基芳基和芳基烷基；(C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；R23在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、(C1-C6)烷基、C6-C10芳基、雜芳基、雜環(huán)、烷基芳基、鹵代烷基、芳基烷基、(C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；R24在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、苯基、芐基、(C1-C6)烷基和(C2-C6)烷氧基烷基；R25是烷基、芳基或芳基烷基；R26在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、CF3；0-3個(gè)R21取代的C3-C10碳環(huán)；0-3個(gè)R21取代的芳基；或含有1至4個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的5至10元雜環(huán)，其中所述5至10元雜環(huán)經(jīng)0-3個(gè)R21取代；并且X-是陰離子。2.—種式I的就氮而言(S)構(gòu)型的分離的化合物，或者其藥學(xué)上可接受的鹽形式或前藥形式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中R^和R2獨(dú)立地是H、OH、OR26、鹵化物、曱硅烷基；烴基、環(huán)烴基或其取代部分；或者Ri和R2也可結(jié)合形成可根據(jù)R!9取代的CrC6碳環(huán)稠環(huán)、苯并稠環(huán)或5-6元雜芳基稠環(huán)；R3是H、甲硅烷基；0-3個(gè)R,9取代的(C廣C8)烷基；0-3個(gè)Rw取代的(C2-Cs)烯基；0-3個(gè)R^取代的(C2-C8)炔基；0-3個(gè)R2。取代的(Crdo)環(huán)烷基；0-3個(gè)R2o取代的(CrCK))碳環(huán)；0-3個(gè)R2。取代的芳基；C廣C3?；鵕s是H、OH、OR26，0-3個(gè)R!9取代的(CVC8)烷基；0-3個(gè)Rw取代的(C2-Cs)烯基；0-3個(gè)R^取代的(C2-C8)炔基；0-3個(gè)R2o取代的(C3-do)環(huán)烷基；0-3個(gè)R2o取代的(C3-do)碳環(huán)；0-3個(gè)R加取代的芳基；Rs是H、=0、0H、OR26;0-3個(gè)R^取代的(C廣C8)烷基；0-3個(gè)R!9取代的(Q-C8)烯基；0-3個(gè)R!9取代的(C2-Cs)炔基；0-3個(gè)R2o取代的(C3-do)環(huán)烷基；0-3個(gè)R2。取代的(C3-do)碳環(huán)；0-3個(gè)R2。取代的芳基；胺、酰胺、》黃酰胺或酯；R7和Rs獨(dú)立地是H、烴基、環(huán)烴基或其取代部分；或者R7和Rg結(jié)合形成可根據(jù)R^取代的碳環(huán)稠環(huán)、苯并稠環(huán)或5-6元雜芳基稠環(huán)；Rm是H、OH、OR26、NR22R23SR25、S(=0)R25、S02R25;0-3個(gè)Rw取代的(C廣C8)烷基；0-3個(gè)Rw取代的(C2-Cs)烯基；0-3個(gè)Rw取代的(C2-C8)炔基；0-3個(gè)R2o取代的(C3-do)環(huán)烷基；0-3個(gè)R2Q取代的(C3-do)碳環(huán)；0-3個(gè)R加取代的芳基；芳氧基、酰氧基，或R14可根據(jù)其就季氮而言的構(gòu)型而與R17或R18結(jié)合形成O-稠環(huán)或C3-C6碳環(huán)稠環(huán)；Rn和R，s是可被取代的C,-C6烴基，其中如果R8是曱基，則Rn不是烯丙基；R!9在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、C-C6烷基、CF3、OR24、Cl、F、Br、I、=0、CN、N02、NR22R23;0-3個(gè)R2i取代的C3-Qo碳環(huán)；0-3個(gè)1121取代的芳基；或含有1至4個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的5至IO元雜環(huán)，其中所述5至10元雜環(huán)經(jīng)0-3個(gè)R21取代；R20在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、0H、Cl、F、Br、I、CN、N02、NR22R23、乙?；?、C廣C6烷基、C廣Q烷氧基、C廣Gt卣代烷基、CrC4卣代烷氧基和CrC4囟代烷基-S-;R21在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、N02、NR22R23、CF3、乙?；?、Q-C6烷基、C廣Q烷氧基、d-C(卣代烷基、d-Ct卣代烷氧基和d-C4囟代烷基-S-;或NR22R23可以是選自基團(tuán)哌啶基、高哌啶基、硫代嗎啉基、哌嗪基和嗎啉基的雜環(huán)型環(huán)；R22在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、C廣C6烷基、(d-C6烷基)陽(yáng)C(-0)-和(d國(guó)C6烷基)國(guó)SeO)r;R23在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、(d-C6)烷基、(C,-C6烷基)-C(0)-和(d畫C6烷基)陽(yáng)S(-0)2畫；R24在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、苯基、芐基、(d-Q0烷基和(C2-C6)烷氧基烷基；R25是烷基、芳基或芳基烷基；R26在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、d-C6烷基、CF3;0-3個(gè)R21取代的C3-do碳環(huán)；0-3個(gè)1121取代的芳基；或含有1至4個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的5至IO元雜環(huán)，其中所述5至10元雜環(huán)經(jīng)0-3個(gè)R21取代；并且X—是陰離子。3.如權(quán)利要求2所述的式I的化合物，或者其藥學(xué)上可接受的鹽形式或前藥形式，其中所述陰離子是卣化物、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽或帶陰離子的有機(jī)物類。4.如權(quán)利要求3所述的式(I)的化合物，或者其藥學(xué)上可接受的鹽形式或前藥形式，其中所述卣化物是溴化物。5.如權(quán)利要求3所述的式(I)的化合物，或者其藥學(xué)上可接受的鹽形式或前藥形式，其中所述鹵化物是碘化物。6.如權(quán)利要求2所述的式(I)的化合物，或者其藥學(xué)上可接受的鹽形式或前藥形式，其具有至少90%的純度。7.如權(quán)利要求2所述的式(I)的化合物，或者其藥學(xué)上可接受的鹽形式或前藥形式，其具有至少95%的純度。8.如權(quán)利要求2所述的式(I)的化合物，或者其藥學(xué)上可接受的鹽形式或前藥形式，其包括晶體形式。9.如權(quán)利要求4所述的式(I)的化合物，或者其藥學(xué)上可接受的鹽形式或前藥形式，其包括晶體形式。10.如權(quán)利要求2所述的式(I)的化合物，或者其藥學(xué)上可接受的鹽形式或前藥形式，其中就季氮而言的S-構(gòu)型是95。/。純的。11.如權(quán)利要求2所述的式(I)的化合物，或者其藥學(xué)上可接受的鹽形式或前藥形式，其中就季氮而言的S-構(gòu)型是98。/。純的。12.如權(quán)利要求2所述的式(I)的化合物，或者其藥學(xué)上可接受的鹽形式或前藥形式，其中就季氮而言的S-構(gòu)型是99.5。/。純的。13.如權(quán)利要求2所述的式(I)的化合物，或者其藥學(xué)上可接受的鹽形式或前藥形式，其中就季氮而言的S-構(gòu)型是99.8。/。純的。14.一種組合物，其含有權(quán)利要求2所述的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽形式或前藥形式，其中就季氮而言的S-構(gòu)型是99.8。/o純的。15.如權(quán)利要求14所述的組合物，其中所述組合物是溶液。16.如權(quán)利要求14所述的組合物，其中所述組合物是固體。17.—種藥物組合物，其包括治療有效量的權(quán)利要求2所述的化合物，和藥學(xué)上可接受的載體。18.如權(quán)利要求17所述的藥物組合物，其中所述組合物是口服制劑。19.如權(quán)利要求17所述的藥物組合物，其中所述組合物是控釋或緩釋制劑。20.如權(quán)利要求17所述的藥物組合物，其中所述組合物是局部制劑。21.如權(quán)利要求17所述的藥物組合物，其中所述組合物是冷凍干燥的。22.如權(quán)利要求17所述的藥物組合物，其中所述組合物是栓劑。23.—種吸入器，其含有權(quán)利要求17所述的藥物組合物。24.—種鼻噴霧裝置，其含有權(quán)利要求17所述的藥物組合物。25.如權(quán)利要求17所述的藥物組合物，其進(jìn)一步包含權(quán)利要求2所述的化合物之外的治療劑。26.如權(quán)利要求25所述的藥物組合物，其中所述治療劑是阿片樣激動(dòng)劑。27.如權(quán)利要求26所述的藥物組合物，其中所述阿片樣物質(zhì)選自由阿芬太尼、阿尼利定、阿西馬多林、布馬佐辛、丁丙諾啡、布托啡諾、可待因、地佐辛、二乙酰嗎啡(海洛因)、飽和可待因、地芬諾酯'、非多托秦、芬太尼、富納曲胺、氫可酮、氫嗎啡酮、左洛啡烷、左醋美沙朵、左啡諾、洛哌丁胺、杜冷丁(哌替啶)、美沙酮、嗎啡、嗎啡-6-葡糖苦酸、納布啡、納洛芬、鴉片、羥考酮、羥嗎啡酮、噴他佐辛、丙吡蘭、丙氧芬、瑞芬太尼、舒芬太尼、替利定、曲美布汀、曲馬多和其組合組成的組。28.如權(quán)利要求26所述的藥物組合物，其中所述阿片樣物質(zhì)或阿片樣激動(dòng)劑基本不具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)活性。29.如權(quán)利要求25所述的藥物組合物，其中所述治療劑不是阿片樣物質(zhì)、阿片樣激動(dòng)劑或阿片樣拮抗劑。30.如權(quán)利要求29所述的藥物組合物，其中所述治療劑是非阿片樣止痛劑/解熱藥、抗病毒劑、抗生素劑、抗真菌劑、抗菌劑、防腐劑、抗原蟲劑、抗寄生蟲劑、抗炎劑、血管收縮劑、局部麻醉劑、止瀉藥、抗痛覺過(guò)敏劑或其組合。31.如權(quán)利要求29所述的藥物組合物，其中所述治療劑是止瀉藥，其為洛哌丁胺、洛哌丁胺類似物、洛哌丁胺的N-氧化物和其類似物、代謝物和前藥、地芬諾酯、西沙比利、抗酸藥、氬氧化鋁、硅酸鎂鋁、碳酸鎂、氫氧化鎂、碳酸鈣、聚卡波非、二甲基硅油、莨菪堿、阿托品、呋喃唑酮、地芬諾辛、奧曲肽、蘭索拉唑、高嶺土、果膠、活性炭、磺胺脒、琥珀酰石黃胺p塞唑、酞^黃胺p塞唑、鋁酸4義、-喊式碳酸鉍、、次枸櫞酸敘、、枸櫞酸鉍、枸求彖酸鉍、鉀、酒石酸鉍、》威式水楊酸鉍、、；咸式硝酸鉍和;威式?jīng)]食子酸鉍、鴉片酊(止痛劑)、草藥、植物源止瀉藥或其組合。32.如權(quán)利要求29所述的藥物組合物，其中所述治療劑是抗炎劑，其為非甾體抗炎藥(NSAID)、腫瘤壞死因子抑制劑、巴利昔單抗、達(dá)珠單抗、英夫利昔單抗、麥考酚嗎乙酯、硫唑嘌呤、他克莫司、類固醇、柳氮石黃胺吡啶、奧柳氮、美沙拉明或其組合。33.如權(quán)利要求29所述的藥物組合物，其中所述治療劑是抗病毒劑。34.如權(quán)利要求29所述的藥物組合物，其中所述治療劑是抗菌劑。35.如權(quán)利要求29所述的藥物組合物，其中所述治療劑是抗痛覺過(guò)敏劑。36.—種抑制受治療者的腹瀉的方法，其包括向需要這種治療的受治療者施用有效治療或預(yù)防腹瀉的量的權(quán)利要求17所述的藥物組合物。37.如權(quán)利要求36所述的方法，其進(jìn)一步包括向所述受治療者施用非權(quán)利要求2所述的(S)-N-立體異構(gòu)體的化合物的止瀉藥。38.如權(quán)利要求37所述的方法，其中所述非權(quán)利要求2所述的(8)->^立體異構(gòu)體的化合物的止瀉藥是阿片樣物質(zhì)或阿片樣激動(dòng)劑。39.—種減少受治療者的回腸造口術(shù)或結(jié)腸造口術(shù)的排泄量的方法，其包括向需要這種減少的受治療者施用有效減少回腸造口術(shù)或結(jié)腸造口術(shù)的排泄量的量的權(quán)利要求17所述的藥物組合物。40.—種減少受治療者的回腸造口術(shù)或結(jié)腸造口術(shù)的排泄率的方法，其包括向需要這種減少的受治療者施用有效減少回腸造口術(shù)或結(jié)腸造口術(shù)的排泄率的量的權(quán)利要求17所述的藥物組合物。41.一種抑制需要這種治療的受治療者的胃腸蠕動(dòng)的方法，其包括向所述受治療者施用有效抑制受治療者的胃腸蠕動(dòng)的量的權(quán)利要求17所述的藥物組合物。42.如權(quán)利要求41所述的方法，其進(jìn)一步包括向所述受治療者施用阿片樣物質(zhì)或阿片樣激動(dòng)劑。43.—種治療腸易激綜合征的方法，其包括向需要這種治療的患者施用有效改善腸易激綜合征的至少一種癥狀的量的權(quán)利要求17所述的藥物組合物。44.一種抑制受治療者疼痛的方法，其包括施用有效預(yù)防或治療疼痛的量的權(quán)利要求17所述的藥物組合物。45.如權(quán)利要求44所述的方法，其進(jìn)一步包括向所述受治療者施用在所述組合物中的權(quán)利要求2所述的(S)-N-立體異構(gòu)體的化合物之外的治療劑。46.如權(quán)利要求45所述的方法，其中所述在所述組合物中的權(quán)利要求2所述的(S)-N-立體異構(gòu)體的化合物之外的治療劑是阿片樣物質(zhì)。47.如權(quán)利要求45所述的方法，其中所述在所述組合物中的權(quán)利要求2所述的(S)-N-立體異構(gòu)體的化合物之外的治療劑是抗病毒劑、抗生素劑、抗真菌劑、抗菌劑、防腐劑、抗原蟲劑、抗寄生蟲劑、抗炎劑、血管收縮劑、局部麻醉劑、止瀉藥或抗痛覺過(guò)敏劑。48.如權(quán)利要求44所述的方法，其中所述疼痛是外周痛覺過(guò)敏。49.如權(quán)利要求44所述的方法，其中所述藥物組合物局部施用于所述疼痛的部位。50.如權(quán)利要求44所述的方法，其中所述施用是關(guān)節(jié)內(nèi)的。51.如權(quán)利要求44所述的方法，其中所述施用是全身性的。52.如權(quán)利要求44所述的方法，其中所述施用是局部的。53.如權(quán)利要求44所述的方法，其中將所述組合物施用于眼。54.—種抑制受治療者的炎癥的方法，其包括向有相應(yīng)需要的受治療者施用有效抑制所述炎癥的量的權(quán)利要求17所述的藥物組合物。55.如權(quán)利要求54所述的方法，其進(jìn)一步包括向所述受治療者施用在所述組合物中的權(quán)利要求2所述的(S)-N-立體異構(gòu)體的化合物之外的治療劑。56.如權(quán)利要求55所述的方法，其中所述權(quán)利要求2所述的(S)-N-立體異構(gòu)體的化合物之外的治療劑是抗炎劑。57.—種抑制受治療者產(chǎn)生腫瘤壞死因子(TNF)的方法，其包括向所述受治療者施用含有TNF產(chǎn)生抑制量的權(quán)利要求17所述的藥物組合物的組合物。58.—種試劑盒，其包括含有密封容器和使用說(shuō)明書的包裝，所述密封容器含有權(quán)利要求17所述的藥物組合物。59.如權(quán)利要求58所述的試劑盒，其進(jìn)一步包括相容性治療劑的組合，其中所述治療劑之一是外周阿片樣拮抗劑。60.如權(quán)利要求17所述的方法，其中所述外周阿片樣拮抗劑是所述化合物的對(duì)應(yīng)物(R)-N-立體異構(gòu)體。61.—種組合物，其包括權(quán)利要求2所述的(S)化合物，其中所述組合物在0.02%的檢測(cè)限和0.05%的定量限下沒(méi)有HPLC可檢測(cè)的對(duì)應(yīng)物(R)-立體異構(gòu)體。62.—種式Ia的就氮而言(S)構(gòu)型的分離的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中Rn和1118相對(duì)彼此二者擇一地選自(a)或(b):(a)未取代或非卣素取代的C4-C8(環(huán)烷基)烷基或(環(huán)烯基)烷基、(環(huán)雜基)烷基、(環(huán)芳基)烷基；C4-C6(環(huán)烷基)烷基或(環(huán)烯基)烷基、(環(huán)雜基)烷基、(環(huán)芳基)烷基(b)取代的或未取代的直鏈或支鏈的d-C3烷基、(32《3烯基或C3-炔基；其中如果(b)被選為甲基并且116是=0，則(a)不是未取代的(環(huán)丙基)曱基；R6是H、OH、=0、=CH2、"N(CH3)2或任何環(huán)型環(huán)，或者與R形成環(huán)型環(huán)；R7和Rs是H或烷基；Rm是H、OH、卣化物、芳基酰氨基、氨基、N-烷基、N-二烷基、N-芳基、N-烷基芳基、N-環(huán)烷基烷基、SCH3、S(=0)CH3、S(=0)2CH3、烷氧基、芳氧基或芳基-烷氧基或者與1117或1118形成環(huán)型環(huán)；R!和R2獨(dú)立地為H、鹵化物、烷氧基、烷基或芳基；R3是H、d-C4烷基或C-C3?；?、-甲硅烷基；Rs是H、OH、烷基、烷氧基或芳氧基；并且X—是陰離子。63.—種式Ib的就氮而言(S)構(gòu)型的分離的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中Rn和Ri8是取代的或未取代的C廣C6烴基，其中當(dāng)R64皮選為=0時(shí)，Rn和Rw中的至少一個(gè)在另一個(gè)是環(huán)丙基曱基時(shí)不是曱基；R6是H、OH、OR25、=0、=CH2、-N-烷基、N-二烷基、酰氧基、烷氧基、烷基、R，和R"獨(dú)立地是H或d-C10烷基的二CR，R"或任何環(huán)，或者R6與R形成環(huán)；R7和Rs是H或者烴基、環(huán)烴基、烷氧基、胺、酰胺、羥基或其取代部分；R14是H、OH、卣化物、N-烷基、N-二烷基、N-芳基、N-烷基芳基、N-環(huán)烷基烷基、SR25、S(=0)R25、S02R25;烷氧基、芳氧基或芳基烷氧基，或者與Rn或R!s形成環(huán)；&和112獨(dú)立地為H、卣化物、烷氧基、烷基或芳基；R3是H、烷基、d-C3?；?、甲硅烷基；R5是H、OH、烷基、烷氧基或芳氧基；R25是烷基、芳基、芳基烷基；并且X—是陰離子。全文摘要公開了新型7，8-飽和-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子類似物的(S)-N-立體異構(gòu)體。還公開了含有7，8-飽和-4，5-環(huán)氧-嗎啡烷離子類似物的(S)-N-立體異構(gòu)體的藥物組合物和它們的藥用方法。公開了該類似物在不同條件下用于治療胃腸道的運(yùn)動(dòng)過(guò)度。文檔編號(hào)C07D489/00GK101646676SQ200780050146公開日2010年2月10日申請(qǐng)日期2007年11月21日優(yōu)先權(quán)日2006年11月22日發(fā)明者A·Q·韓,J·佩雷斯,Y·羅特什泰恩申請(qǐng)人:普羅基因制藥公司