專利名稱：：制備14-羥基可待因酮水平減少的羥考酮的方法制備14-羥基可待因酮水平減少的羥考酮的方法相關(guān)申請的交叉引用本申請要求2006年12月4日提交的序號(hào)為60/872,654的美國臨時(shí)申請的優(yōu)先權(quán)，其內(nèi)容通過引用整體結(jié)合入本文。發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及用于減少羥考酮制品中14-羥基可待因酮的量的方法。
背景技術(shù)：
：羥考酮是具有明顯激動(dòng)劑性質(zhì)的半合成的^阿片樣物質(zhì)受體特異性配體、男性中，羥考酮可以產(chǎn)生包括止痛在內(nèi)的多種效應(yīng)的任何一種。胃腸外羥考酮主要用于治療急性術(shù)后疼痛，而例如羥考酮和樸熱息痛的組合用于治療中度疼痛。含有羥考酮的即時(shí)釋放(IR)產(chǎn)品的實(shí)例包括Percocet、Percodan⑧、Roxocet⑧及其一般等同物。持續(xù)釋放(SR)劑型的實(shí)例包括Oxycontin⑧及其一般等同物。羥考酮最普遍衍生自罌粟(/apaverwm"z/erawpoppy)中次要的生物堿-蒂巴因和從可待因酮制備的蒂巴因類似物。14-羥基可待因酮是羥考酮合成中羥考酮的直接前體。蒂巴因可通過從罌粟植物pa/averww"^rwm提取而獲得。然而，由于嗎啡是在/7"/ave廠som"z/eram植物孢蒴中累積的主要生物堿，由該來源供應(yīng)蒂巴因部分地限于對嗎啡的需求。目前，天然蒂巴因的主要來源是來自穩(wěn)定再生/^/rn^wwm/eraw植物的濃縮罌粟稈(CPS)，所述穩(wěn)定再生；a;aversomm/erww才直物已暴露于i秀變劑以4吏所述稈含有的蒂巴因和東罌粟堿占由嗎啡、可待因、蒂巴因和東罌粟堿組成的生物堿組合的約50%重量或更多2。蒂巴因還通過全合成路線制備，全合成路線困難且昂貴3。蒂巴因還通過在強(qiáng)堿存在下甲基化可待因酮4'5和氧化可待因曱醚6來制備。通常使用純化蒂巴因轉(zhuǎn)化為羥考酮，但是也公開了使用蒂巴因CPS直接生產(chǎn)羥考酮7'8。蒂巴因氧化可選地使用乙酸中的重鉻酸鉀9、過曱酸10、乙酸中過氧化氫9或過乙酸"進(jìn)行。但是，已報(bào)道，通過使用乙酸-三氟乙酸混合物中的m-氯代過苯甲酸氧化而獲得了提高的收率12。還已從衍生自可待因的蒂巴因類似物(無蒂巴因中間體)制備了14-羥基嗎啡喃13。羥考酮的前體14-羥基可待因酮已從可待因酮二烯醇乙酸酯14、可待因酮的乙二烯醇醚和叔丁基二甲基曱硅烷基二烯醇醚5來制備。將14-羥基可待因酮轉(zhuǎn)化為羥考酮的最普遍方法是使用貴金屬催化劑(優(yōu)選鈀)和氫氣的催化氫化9。還使用二苯基硅烷和Pd(Ph3P)/ZnCl2或使用在含水乙酸中的次磷酸鈉結(jié)合Pd/C催化劑，將14-羥基可待因酮還原為羥考酮15。羥考酮可以從蒂巴因制備，通過蒂巴因在含水甲酸中溶解，用30%過氧化氫氧化處理16，用氨水中和產(chǎn)生14-輕基可待因酮，并在鈀-碳催化劑輔助下于乙酸中氫化14-羥基可待因酮17。還通過在曱酸和異丙醇中過氧化氫氧化、隨后催化氫化而從重酒石酸蒂巴因和可待因酮乙二烯醇醚制備了羥考酮5。還通過在有機(jī)溶劑中過乙酸氧化可待因酮二烯醇甲硅烷基醚以產(chǎn)生14-羥基可待因酮、隨后在乙酸溶液中催化氫化而制備了羥考酮15。在蒂巴因氧化生成14-羥基可待因酮的過程中，生成幾種副產(chǎn)物。尤其是，如方案l顯示，14-羥基可待因酮的酸催化水解生成7,8-二氫-8,14-二羥基可待因酮(DHDHC)。方案1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>7,8-二氬-8，14-二^基可待罔制(DHDHC)用于從蒂巴因生成羥考酮的方法的反應(yīng)方案之前注意到，DHDHC容易轉(zhuǎn)化為14-羥基可待因酮18。該轉(zhuǎn)化發(fā)生在羥考酮堿轉(zhuǎn)化為鹽酸羥考酮的過程中，因此14-羥基可待因酮存在于最終的鹽酸幾考酮中。鹽酸羥考酮可獲自許多供應(yīng)商，包括NoramcoInc.和Mallinckrodt。目前商業(yè)途徑可獲得的通過已知程序制備的鹽酸羥考酮API和鹽酸羥考酮具有大于100ppm的14-羥基可待因酮水平。最近ICH指南提議，要求鹽酸羥考酮組合物含有相對于目前商業(yè)途徑可獲得的鹽酸羥考酮減少量的14-羥基可待因酮。14-羥基可待因酮屬于稱為a,(3-不飽和酮的一類化合物。稱為a,卩-不飽和酮的化合物類已經(jīng)被指定為潛在的基因-毒素19,因?yàn)樗鼈円赘杏谶~克爾加成反應(yīng)(親核物質(zhì)加成至a,P-不飽和酮的1((3)位)2()。轉(zhuǎn)讓給Euro-Celtique的近期專利申請公開了通過使產(chǎn)品再經(jīng)歷類似于最初氫化的那些條件而減少鹽酸羥考酮中14-羥基可待因酮的水平21。除了氫化還原，鄰近羰基官能團(tuán)的a，(3-雙鍵可以通過其他方式還原，例如轉(zhuǎn)移氫化(使用甲酸、異丙醇、環(huán)己烯、二氫W哚、硼氫化鈉、四氫喹啉、2,5-二氫呋喃、義奔酸或其組合)和亞石克酸氫鈉還原22。溶解性金屬還原(鋅或鎂[Clemmenson還原])將14-羥基可待因酮轉(zhuǎn)化為許多產(chǎn)物，主要包括二氫羥基蒂巴因酮23。此外，a,(3-不飽和酮的潛在基因-毒素活性可以通過使它們經(jīng)歷使它們首先成為潛在基因-毒素的反應(yīng)類型(邁克爾加成)而被減輕。生物系統(tǒng)中最有效的親核物質(zhì)之一是硫醇基團(tuán)(-SH)，其存在于氨基酸半胱氨酸中，因此普遍存在于蛋白質(zhì)中并常常對于蛋白質(zhì)折疊以及其生物活性是至關(guān)重要的。半胱氨酸已顯示在雙鍵的l(P)位與a,P-不飽和酮反應(yīng)，從而使所述鍵飽和并使其不能在該位置接受其他親核物質(zhì)并因此不再具有基因-毒性24。14-羥基可待因酮也可以在羥考酮堿轉(zhuǎn)化為鹽酸羥考酮的過程中，由于脫水使DHDHC轉(zhuǎn)化為14-羥基可待因酮而生成(參見方案1)。Euro-Celtique專利教導(dǎo)，該轉(zhuǎn)化由過量氫氯酸促進(jìn)，25得到的14-羥基可待因酮通過催化氫化^L轉(zhuǎn)化為鹽酸羥考酮21。1E.Kalso,JournalofPainandSymptomManagement,第29巻，Issue,增刊1,2005年5月，47-562A.JFist,CJ.Byrne和W丄.Gerlach,US2004/0197428和美國專利6723894、6376221和60677493US4613668和US47958134A.Coop和K.Rice,Heterocycles,49,1998,43-47.5B.Mudryk,C.Sapino,A.Sebastian,EP0889045Al,US6365742Bl6R.Barber和H.Rapaport,US40454407參見A丄Fist,C.J.Byrne&W丄.Gerlach,美國專利6376221Bl的權(quán)利要求9和10C.A.Frands，Z.Lin,CA.Kaldahl,K.G.Antczak,V.Kumar,US70713369Freund等，J.Prakt.Chem,94,135,(1916).10Krassnig,Hederer,Schmidhammer,Arch.Pharm.Med.Chem.，1996,32511Snuperak等，WO2006/019364Al12Hauser等，丄Med.Chem.,17,1117(1974)和Schwartz，美國專利479581313Schwarz&Schwartz,US4472253和NDWallace,J.Med.Chem.,24,1525-1528,1981.14B-S.Huang,Y.Lu,B-Y.Ji,A.S.ChristodoulouUS600835515F-TChiu,Y,S.Lo美國專利617756716Seki,Chem.Pharm.Bull.18,671-676(1970).17Remington'sPharmaceuticalSciences,1041,(1975).18Weiss,J.Org.Chem.,22,1505,(1957).19"GenotoxicimpuritiesinPharmaceuticals(藥物中的基因毒性雜質(zhì))"，被接受在RegulatoryToxicologyandPharmacology上發(fā)表，2005年12月5曰2()March'sAdvancedOrganicChemistry,JerryMarch牙口MichaelBSmith，JohnWiley&Sons2001,第1022—1024頁21R.Ch叩man,L.S.Rider,Q.Hong,D.Kyle&R.Kupper,US2005/0222188Al.22M.F畫d，E.Speyer,US1479293.23R.E.Lutz,L.Small，J.Org.Chem4,220(1939)。還參見Banerjee,A.K.;Alvarez,J.;Santana,M.;Carrasco,M.C.Tetrahedron,1986,42,6615.24參見Cysteineconjugateofmorphinone(嗎啡酮的半胱氨酸結(jié)合物)Nagamatsu,Kunisuke;Kido,Yasumasa;Terao,Tadao;Ishida,Takashi;Toki,Satoshi;DrugMetabolismandDisposition(1983),11(3),190-425發(fā)明目的和概述本發(fā)明某些實(shí)施方案的一個(gè)目的是提供將鞋考酮堿或鹽酸幾考酮組合物中14-羥基可待因酮的量減少到少于100ppm、優(yōu)選少于50ppm、更4尤選少于10ppm和最4尤選少于5ppm的量的方法。羥考酮堿可以使用含水乙酸中的過乙酸、隨后鈀催化氫化而從蒂巴因或蒂巴因CPS產(chǎn)生。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，由此生成的羥考酮堿在作為溶劑的水和醇(例如，丁醇、曱醇、2-丙醇)中被轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，并且使用鋅或鎂金屬作為還原劑將殘留的14-羥基可待因酮從25至100ppm減少到少于約5ppm。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，羥考酮堿中殘留14-羥基可待因酮的水平通過與含有-SH官能團(tuán)的化合物(例如，半胱氨酸、亞硫酸氫鈉(sodiumhydrosulfite)、酸式亞硫酸鈉(sodiumbisulfite)、焦亞硫酸鈉、聚合物結(jié)合的烷基硫醇)反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為硫醇化合物而成為非基因毒性的。發(fā)明詳述和優(yōu)選實(shí)施方案在使用從蒂巴因CPS到鹽酸羥考酮的不同途徑進(jìn)行大量實(shí)驗(yàn)之后，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了以工業(yè)可接受產(chǎn)率生產(chǎn)含有低水平(NMT100,優(yōu)選NMT10ppm)14-羥基可待因酮的鹽酸羥考酮的方法。本發(fā)明克服了現(xiàn)有技術(shù)與高水平(IOOO至3000ppm)14-羥基可待因酮相關(guān)的許多問題。本發(fā)明人確定了生產(chǎn)適合轉(zhuǎn)化為含有低水平14-羥基可待因酮的終產(chǎn)物鹽酸羥考酮的羥考酮堿或鹽酸羥考酮的兩種策略。第一，粗羥待因酮的方式進(jìn)行。這通過在從蒂巴因制備羥考酮堿(參見方案l)之后將正丁醇添加至混合物以在分離步驟中選擇性去除雜質(zhì)來實(shí)現(xiàn)。第二，純化步驟，其中14-羥基可待因酮和DHDHC的水平通過下述方法之一或組合而#皮減少羥考酮堿溶解于含有過量鹽酸的水和醇(例如，丁醇、甲醇、2-丙醇)，然后進(jìn)一步通過鋅或鎂金屬還原來降低14-鞋基可待因酮水平。羥考酮堿溶解于作為溶劑的熱正丁醇，并進(jìn)一步用亞硫酸氫鈉、半胱氨酸或聚合物結(jié)合的烷基硫醇處理而降低14-羥基可待因酮水平。本申請通篇使用的縮寫具有下述含義COB粗羥考酮堿DHDHC7,8-二氫-8,14-二羥基可待因酮HPLC高效液相色譜ICH人用藥物注冊技術(shù)要求協(xié)調(diào)國際會(huì)議NMT不超過USP美國藥典為提供更簡明的描述，本文給出的一些數(shù)量表達(dá)未用術(shù)語"約"卩艮定。應(yīng)理解，無論是否明確使用術(shù)語"約"，本文給出的每個(gè)數(shù)量意指實(shí)際給出值，其還意指該給出值在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員合理推斷的近似值，包括歸因于該給出值實(shí)驗(yàn)和/或測量條件的近似值。本發(fā)明涉及制備含有低水平(例如，少于50ppm，優(yōu)選少于10ppm)14-羥基可待因酮的羥考酮堿和/或鹽酸羥考酮的方法，該方法包括(a)將含有超過100卯m14-羥基可待因酮的羥考酮堿起始原料和約0.005重量至約0.05重量的亞硫酸鹽化合物的混合物在堿性條件下的醇/水溶劑中加熱到至少約85。C的溫度至少約30分鐘，所述亞硫酸鹽化合物選自亞硫酸氬鈉、酸式亞好L酸鈉和焦亞硫酸鈉；和(b)分離含有少于50ppm、優(yōu)選少于10ppm14-羥基可待因酮的羥考酮堿，條件是當(dāng)起始原料是羥考酮堿時(shí)，則步驟(a)在堿性條件下進(jìn)行(例如，通過添加碳酸氬鈉)。優(yōu)選地，亞硫酸鹽化合物是亞硫酸氫鈉，醇/水溶劑是正丁醇/水或異丙醇/水，并且步驟(a)的混合物^皮加熱至少約1小時(shí)?？蛇x擇地，步驟(a)的混合物被加熱至約90。C約2小時(shí)。步驟(b)的羥考酮堿可以通過冷卻步驟(a)的混合物而分離以沉淀含有少于lOppm14-羥基可待因酮的羥考酮堿。亞硫酸鹽化合物的量優(yōu)選為羥考酮堿或鹽酸羥考酮起始原料的約0.03重量至約0.05重量。在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟(a)的羥考酮堿起始原料含有最多2400ppm的14-羥基可待因酮。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及制備含有少于75ppm、優(yōu)選少于10ppm14-鞋基可待因酮的鹽酸羥考酮的方法，該方法包括(a)將含有超過100ppm14-羥基可待因酮的羥考酮石成起始原料與鹽酸和約0.005重量至約0.05重量、優(yōu)選約0.03重量至約0.05重量選自鋅粉和鎂粉的金屬粉末的混合物在醇/水溶劑中攪拌約1小時(shí)至約5小時(shí)；和(b)分離含有少于75ppm、優(yōu)選少于10ppm14-羥基可待因酮的鹽酸羥考酮。優(yōu)選地，金屬粉末是鋅粉，并且步驟(a)混合物^皮攪拌約3小時(shí)至約4小時(shí)。步驟(a)的羥考酮堿起始原料可以含有多達(dá)4900ppm的14-羥基可待因酮。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及用于制備含有少于75ppm、優(yōu)選少于10ppm14-羥基可待因酮的鹽酸羥考酮的方法，該方法包括將鹽酸羥考酮起始原料和約0.005重量至約0.05重量、優(yōu)選約0.03重量至約0.05重量選自鋅粉和鎂粉的金屬粉末的混合物在醇/水溶劑中攪拌約1小時(shí)至約5小時(shí)；和(b)分離含有少于"ppm、優(yōu)選少于10ppm14-羥基可待因酮的鹽酸羥考酮。優(yōu)選地，金屬粉末是鋅粉，并且步驟(a)混合物被攪拌約3小時(shí)至約4小時(shí)。步驟(a)的羥考酮堿起始原料可以含有多達(dá)5000ppm的14-羥基可待因酮。本發(fā)明的進(jìn)一步實(shí)施方案包括用于制備含有少于70ppm、優(yōu)選少于10ppml4-羥基可待因酮的鹽酸羥考酮的方法，該方法包括(a)將含有超過100ppm14-羥基可待因酮的鹽酸羥考酮起始原料和約0.005重量至約0.05重量半胱氨酸的混合物在溫度約70至約90。C的醇/水溶劑中加熱約3小時(shí)至約6小時(shí)；和(b)分離含有少于70卯m、優(yōu)選少于10ppm14-羥基可待因酮的鹽酸羥考酮。優(yōu)選地，半胱氨酸是L-半胱氨酸，并且L-半胱氨酸的量為約0.03重量至約0.05重量。在另一實(shí)施方案中，所述醇是正丁醇，并且步驟(b)中分離的鹽酸羥考酮含有少于10ppm的14-羥基可待因酮。本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及用于制備含有少于50ppm、優(yōu)選少于10卯m14-羥基可待因酮的羥考酮堿的方法，該方法包括(a)將含有超過100ppm14-羥基可待因酮的羥考酮堿起始原料和約0.1重量至約0.5重量聚合物結(jié)合的烷基硫醇、優(yōu)選SiCH2CH2CH2SH的混合物在溫度約20至約IO(TC(優(yōu)選約70。C)且pH約1至約7(優(yōu)選地，約5至約6)的水中加熱至少約1小時(shí)；和(b)分離含有少于50ppm、優(yōu)選少于10ppm14-羥基可待因酮的羥考酮堿。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，步驟(a)混合物被加熱約1小時(shí)至約5小時(shí)、優(yōu)選約3小時(shí)。步驟(b)的羥考酮堿優(yōu)選通過將步驟(a)混合物的pH調(diào)節(jié)至約9至約10并冷卻以沉淀含有少于50ppm、優(yōu)選少于10ppm14-羥基可待因酮的羥考酮堿來分離。在上述本發(fā)明方法中，羥考酮堿或鹽酸羥考酮起始原料含有作為雜質(zhì)的14-羥基可待因酮。羥考酮堿或鹽酸羥考酮起始原料中14-羥基可待因酮的量超過100ppm并多達(dá)2500ppm、5000ppm或甚至達(dá)10,000ppm。在本發(fā)明方法中，指定反應(yīng)物(例如，亞硫酸氫鈉、酸式亞^J臾鈉、焦亞硫酸鈉、半胱氨酸、鋅粉、鎂粉、聚合物結(jié)合的烷基硫醇)的量是相對于含雜質(zhì)(14-羥基可待因酮，DHDHC)的羥考酮堿或鹽酸羥考酮起始原料的重量。本文所述用于減少羥考酮堿或鹽酸羥考酮組合物中14-羥基可待因酮量的方法提供了少于100ppm、優(yōu)選少于50ppm、更優(yōu)選少于10ppm、最優(yōu)選少于5卯m14-羥基可待因酮的羥考酮堿或鹽酸羥考酮產(chǎn)物。本發(fā)明方法中，當(dāng)使用醇/水溶劑時(shí)，可以使用任何醇。適合醇的實(shí)例包括丁醇(正丁醇、叔丁醇)、丙醇(異丙醇、正丙醇)、乙醇、曱醇及類似物。優(yōu)選地，使用正丁醇。在本發(fā)明方法中(其中使用亞硫酸鹽化合物、鋅或鎂金屬、半胱氨酸或聚合物結(jié)合的烷基硫醇來獲得14-羥基可待因酮水平降低的羥考酮堿或鹽酸羥考酮)，羥考酮堿或鹽酸羥考酮起始原料應(yīng)該溶解于醇/水溶劑(步驟(a)中)。醇的選擇以及本發(fā)明方法中使用的醇和水的量可以容易地由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定。括混合羥考酮^5成與正丁醇，調(diào)節(jié)pH至約8.5至約12.0同時(shí)保持溫度為小于約25。C，并分離羥考酮堿組合物。正丁醇相對于羥考酮堿起始原料的量為約0.5至約5當(dāng)量、優(yōu)選為大于約1至約5當(dāng)量、最優(yōu)選為約2至約3當(dāng)量。正丁醇的添加產(chǎn)生兩相混合物，當(dāng)反應(yīng)混合物被調(diào)節(jié)至堿性pH時(shí)羥考酮堿沉淀。結(jié)果，羥考酮》成被混合物的水相和有機(jī)相洗涂，去除了水溶性雜質(zhì)和可溶于丁醇的雜質(zhì)。正丁醇在所有化學(xué)反應(yīng)(蒂巴因或蒂巴因CPS氧化為14-羥基可待因酮并氫化為羥考酮堿)完成后添加。其在羥考酮堿分離之前添加以促進(jìn)從蒂巴因或蒂巴因CPS去除雜質(zhì)和色體，并降低過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)(例如14-羥基可待因酮，DHDHC)的水平。該方法特別在制備羥考酮堿的起始原料是蒂巴因CPS而非純化蒂巴因時(shí)用于去除雜質(zhì)。在一個(gè)實(shí)施方案中，蒂巴因CPS可以包括蒂巴因含量以干重或濕重計(jì)約30%至約85%重量、優(yōu)選以干重計(jì)約50%至約83%重量的罌粟稈濃縮物。下述實(shí)施例1描述了從純化蒂巴因開始制備羥考酮堿而不添加正丁醇的典型方法?？梢钥吹剑凑諏?shí)施例1方法分離的羥考酮堿產(chǎn)物含有至少5.0%總雜質(zhì)。實(shí)施例2描述了使用正丁醇并以含有比實(shí)施例1的純化蒂巴因起始原料更多雜質(zhì)的蒂巴因CPS開始制備羥考酮堿的本發(fā)明方法。令人驚訝地，實(shí)施例2的本發(fā)明方法才是供了含有明顯減少量的總雜質(zhì)(即，少于3.5%)的羥考酮堿，盡管是使用蒂巴因CPS起始原料而非純化的蒂巴因。在本發(fā)明方法中，羥考酮堿或鹽酸羥考酮產(chǎn)物根據(jù)已知方法分離。例如，其可以通過蒸發(fā)溶劑、沉淀(例如，通過冷卻反應(yīng)混合物以沉淀產(chǎn)物)、過濾、通過向反應(yīng)混合物添加抗溶劑(即，導(dǎo)致產(chǎn)物沉淀的溶劑)或其他適合方法來分離。分離后，產(chǎn)物可以使用常規(guī)方法干燥，例如通過在真空烘箱中加熱。下述實(shí)施例—支提出以幫助理解本發(fā)明，并不預(yù)期也不應(yīng)解釋為以任何方式限制其后所附權(quán)利要求提出的發(fā)明。實(shí)施例1從純化的蒂巴因生產(chǎn)的粗羥考酮堿的生產(chǎn)規(guī)模批料將水(421kg)、90%曱酸(256kg)和蒂巴因(300kg;測定>98%)添加至反應(yīng)器?；旌衔餃囟缺徽{(diào)節(jié)至^25。C。30。/。過氧化氫(123kg)以4-6kg/min添加至反應(yīng)器。該批料被加熱至50。C并在48-60。C保持4小時(shí)土15分鐘。然后該批料^支取樣以通過HPLC測試反應(yīng)完成，并冷卻至溫度S15°C。向混合物添加催化劑(6.75kg5%Pd/C并用50%水潤濕；由JohnsonMatthey提供)，該批料在溫度S25。C下以25psig壓力選點(diǎn)(setpoint)氫化60士5分鐘。該批料的溫度被升至23±2°C，然后繼續(xù)氫化額外60士5分鐘。添加額外催化劑(1.875kg)并繼續(xù)氫化，直至氫吸收停止或最多8小時(shí)±15分鐘。對該批料取樣，通過HPLC測試是否完成，并在等待實(shí)驗(yàn)結(jié)果時(shí)重新開始?xì)浠疃?小時(shí)士15分鐘。氫化完成時(shí)，該批料經(jīng)sparkler過濾器過濾至便攜式中型散裝容器CIBC)以去除用過的催化劑。該批料被轉(zhuǎn)移至結(jié)晶器容器。該批料的一半(部分B)被轉(zhuǎn)移至第二結(jié)晶器容器。其余批料(部分A)被調(diào)節(jié)至^30。C。部分A的pH用18%氫氧化鈉調(diào)節(jié)至10.0-11.0。部分A在60土15分鐘內(nèi)被冷卻至S15。C，并在^15。C保持最少60分鐘。沉淀的產(chǎn)物(COB部分A)通過離心分離，各裝載物用水洗滌。部分B的溫度被調(diào)節(jié)至S30。C。部.分B的pH用18%氫氧化鈉調(diào)節(jié)至10.0-11.0。部分B在60±15分鐘內(nèi)被冷卻至^15。C,并在^15。C保持最少60分鐘。沉淀的產(chǎn)物(COB部分B)通過離心分離，各裝載物用水洗滌。粗羥考酮堿的產(chǎn)率為84%。以干重測量的部分A和部分B的總雜質(zhì)水平分別為5.0%和5.3%。實(shí)施例2從蒂巴因CPS生產(chǎn)的粗羥考酮堿的實(shí)驗(yàn)室恥漠批料將水(176ml)、90%甲酸(88ml)和蒂巴因CPS(155.2g;124.5g凈重的蒂巴因)添加至反應(yīng)器。反應(yīng)混合物經(jīng)過濾去除不溶性物質(zhì)。混合物溫度^R調(diào)節(jié)至S25°C。30%過氧化氫(50ml)在10至15分鐘內(nèi)添加至反應(yīng)器。該批料被加熱至5(TC并在50。C保持4小時(shí)。然后該批料4皮取樣以通過HPLC測試反應(yīng)完成，并冷卻至S15。C。向混合物添加活性炭(12g)并在3(TC攪拌30分鐘。在該階段末，活性炭經(jīng)過濾去除。向混合物添加催化劑(2.8g5%Pd/C并用50%水潤濕；由JohnsonMatthey提供)，該批料在溫度15。C下以25psig壓力選點(diǎn)氫化60士5分鐘。該批料的溫度被升至23土2。C,繼續(xù)氫化額外60士5分鐘。添加額外催化劑(0.5g)并繼續(xù)氫化，直至氫吸收停止或最多8小時(shí)±15分鐘。對該批料取樣，通過HPLC測試是否完成，并在等待實(shí)驗(yàn)結(jié)果時(shí)重新開始?xì)浠疃?小時(shí)士15分鐘。氬化完成時(shí)，該批料被過濾去除用過的催化劑，催化劑用額外40ml水洗滌。該批料被轉(zhuǎn)移至結(jié)晶器容器并添加正丁醇(135ml),混合物被加熱至35。C。緩慢添加氫氧化鈉溶液(50%w/w于水中)至pH10以沉淀產(chǎn)物?；旌衔镌?小時(shí)內(nèi)被冷卻至15°C,在15。C保持30分鐘，過濾收集產(chǎn)物。產(chǎn)物用水(IOOml)洗滌以產(chǎn)生136g濕羥考酮堿(107.4g干重；85。/。產(chǎn)率)。產(chǎn)物含有3.41%(干重)的總雜質(zhì)水平。實(shí)施例3CPS蒂巴因(170.57g,測定88.8%,含有151g蒂巴因)溶于自來水(105mL)和56%乙酸(103mL)。該溶液^皮過濾去除石圭藻土(celite),硅藻土用60mL自來水沖洗。濾液裝入1L的四頸加套反應(yīng)器，該反應(yīng)器配有攪拌、N2和熱電偶。額外自來水(IOmL)用作沖洗劑，同時(shí)將濾液轉(zhuǎn)移至反應(yīng)器。溶液使用設(shè)在-10°〇的浴冷卻到~-2至-5。C。然后，32%過乙酸(111mL,相對于蒂巴因?yàn)?.1當(dāng)量)在1.5至2小時(shí)的時(shí)段內(nèi)以大約1mL/min的速率添加至反應(yīng)器。(如果需要，可以調(diào)節(jié)添加速率以保持反應(yīng)溫度在2-5。C之下)。在過乙酸添加完成時(shí)使反應(yīng)混合物升溫至15-20。C。氫氧化4巴(2.00g)纟皮添加至反應(yīng)混合物，其被攪拌2小時(shí)以分解過氧化物。得到的混合物被轉(zhuǎn)移至氫化器。使用正丁醇(30mL)沖洗反應(yīng)器并避免起泡。氫化在50Psi和20-25。C下進(jìn)行3小時(shí)。用過的催化劑經(jīng)過濾去除。濾液被裝入2L的四頸加套反應(yīng)器。然后向溶液添加活性炭(15g)和硅藻土(4.5g),在20-25。C下攪拌l小時(shí)。濾掉炭和硅藻土，用水(10-15mL)洗滌炭和硅藻土餅。濾液裝回另一2L四頸加套反應(yīng)器。向溶液添加正丁醇(200mL)。反應(yīng)混合物;波冷卻至15°C,然后使用50%NaOH溶液(200g)將溶液pH從4.0調(diào)節(jié)至11-11.5。(苛性堿添加速率設(shè)為15mL/min。但是，苛性堿添加在溫度達(dá)到25。C時(shí)停止，并在溫度回到20。C時(shí)重新開始)。得到的混合物被攪拌額外15-30min。然后固體被濾出，并用水(150mL)、隨后正丁醇x2(150mLx2)洗滌。產(chǎn)物在65。C真空干燥至恒重(129.72g)。產(chǎn)率86%。14-羥基可待因酮的水平為1414ppm,DHDHC的水平為158ppm。實(shí)施例4實(shí)施例3所列程序制備的、含有按面積計(jì)0.24%14-羥基可待因酮和0.12%DHDHC的羥考酮石威(36.2g)、正丁醇(241mL)和水(20.6mL)被裝入加套瓶，所述加套瓶配有冷凝器、機(jī)械攪拌器額外漏斗、熱電偶和氮入口適配器。混合物一皮加熱至回流溫度(85。C)以產(chǎn)生澄清溶液。將碳酸氫鈉(l.Og)和亞硫酸氫鈉(1.5g)的水(30mL)溶液添加入丁醇溶液。得到的混合物回流下攪拌l小時(shí)。反應(yīng)完成后，反應(yīng)混合物在2小時(shí)內(nèi)冷卻至20-25°C,以使產(chǎn)物結(jié)晶析出。產(chǎn)物經(jīng)過濾并用水(50mL)洗滌。純化的羥考酮堿在50-60。C溫度下真空干燥過夜至恒重以產(chǎn)生22.7g羥考酮堿。14-羥基可待因酮的水平為2卯m，而DHDHC的水平為5ppm。實(shí)施例5按面積計(jì)含有0.16%14-羥基可待因酮和0.16%DHDHC的鹽酸羥考酮(34.46g)在加套反應(yīng)器中溶解于水(25mL)和異丙醇(138mL)。亞硫酸氫鈉(Na2S204,1g)添加至溶液，混合物被加熱至90。C并允許攪拌2小時(shí)。然后使溶液在20-25匸下攪拌3天。固體經(jīng)過濾并在烘箱中真空干燥至恒重。產(chǎn)率=70%。14-羥基可待因酮的水平為45ppm，DHDHC的水平為3ppm。實(shí)施例6含有化69ppm14-羥基可待因酮和l3.7ppmDHDHC的羥考酮堿(40.07g)在加套反應(yīng)器中混懸于1-丁醇(250mL)和水(180mL)中。在15。C下，在氮?dú)庀路磻?yīng)，添加含水鹽酸(37。/。)以實(shí)現(xiàn)pH2.86。在25。C,添加鋅粉(lg),得到的混合物纟皮攪拌3小時(shí)(注意在添加鋅粉之后pH增加至5.86)?；钚蕴?NoritKB-G,4g)被添加至反應(yīng)器，并使溶液攪拌40分鐘。然后過濾反應(yīng)混合物以去除鋅和炭。濾液4皮裝入干凈的反應(yīng)器。使用吡啶(15mL)調(diào)節(jié)溶液pH至6.17。在6(TC真空餾出水。然后，溶液冷卻至20。C并攪拌15分鐘。固體經(jīng)過濾并用1-丁醇洗滌(20mLx2)。產(chǎn)物在65。C真空干燥至恒重以產(chǎn)生42.14g粗鹽酸羥考酮。14-羥基可待因酮的水平為70.7ppm，DHDHC的水平為52.9ppm。實(shí)施例7通過實(shí)施例3程序制備的羥考酮堿(20.0g)在100mL圓底燒瓶中混懸于曱醇(81mL)和水(8mL)。環(huán)境溫度下，添加37%HC1(6.2g)以實(shí)現(xiàn)pH2-3。然后添加鋅粉(0.3g),得到的混合物被攪拌3-4小時(shí)。(注意在添加鋅粉之后pH增加至~6.5)。然后過濾反應(yīng)混合物以去除鋅粉和在鋅處理中沉淀析出的一些明顯固體。環(huán)境溫度下，將活性炭(2.00g)添加至濾液并攪拌1小時(shí)。過濾去除炭，20-25。C下真空蒸餾去除甲醇。添加2-丙醇(150mL)以沉淀鹽酸羥考酮固體。固體經(jīng)過濾并在65。C下真空干燥至恒重。產(chǎn)率83-85%。14-羥基可待因酮的水平為1.5ppm,DHDHC的水平為50.7ppm。實(shí)施例8通過實(shí)施例3方法制備并含有2,500ppm14-羥基可待因酮的羥考酮堿(30.0克)、水(19.5mL)和l-丁醇(150mL)被裝入氮?dú)庀录犹追磻?yīng)器，所述反應(yīng)器配有機(jī)械攪拌器和熱電偶?；旌衔镌跀嚢柘卤患訜嶂?2。C的溫度。用鹽酸(37。/。)調(diào)節(jié)溶液pH至3.71。L-半胱氨酸(1.5g，(R)-(+)-半胱氨酸或L-半胱氨酸，C3H7N02S,97%)被添加至反應(yīng)器，pH降至3.01。溶液在該溫度下攪拌5.75小時(shí)，添加更多L-半胱氨酸(0.5g)。溶液冷卻至5(TC并在50。C保持過夜。早上，將溶液加熱至75。C。通過真空下共沸蒸餾去除水(llmL)，溶液冷卻至2(TC。固體經(jīng)過濾并在烘箱中60。C真空干燥至恒重(29.97g干的鹽酸羥考酮)。14-羥基可待因酮的水平為2.5ppm,DHDHC的水平為33ppm。實(shí)施例9按面積計(jì)含有0.16%14-羥基可待因酮和0.16%DHDHC的鹽酸羥考酮(30.9g)、水(25mL)和2-丙醇(138mL)被裝入配有機(jī)械攪拌器和熱電偶的加套反應(yīng)器。L-半胱氨酸(1g,(R)-(+)-半胱氨酸或L-半胱氨酸,C3H7N02S,97%》被添加至反應(yīng)器，混合物在攪拌下被加熱至9(TC。溶液在該溫度下被攪拌3小時(shí)，然后冷卻至20。C。固體經(jīng)過濾并在烘箱中60。C真空干燥至恒重(25.79g)以提供干的鹽酸羥考酮。14-羥基可待因酮的水平為60ppm,DHDHC的水平為5ppm。實(shí)施例10含有0.6%面積14-羥基可待因酮的羥考酮堿(15.03g)、水(27mL)和乙酸(3.7mL)被裝入配有磁攪拌棒和熱電偶的加套反應(yīng)器?；旌衔镌跀嚢柘?皮加熱至70。C的溫度。向混合物添加濃石克酸(1滴)以調(diào)節(jié)pH至5-6。向混合物添力口Si-ThiolTM(4.84g,SiliCycleCompany'sSiliaBondThiol,R51030B,SiCH2CH2CH2SH，1.2mmol/g)。Si-Thiol具有在標(biāo)準(zhǔn)快速硅膠上官能化的反應(yīng)性硫醇基團(tuán)。溶液在該溫度下攪拌3小時(shí)，然后過濾去除Si-Thiol。固體用水沖洗。濾液裝入潔凈反19應(yīng)器，1-丁醇(20mL)力口入溶液。在50。C下，向混合物添加氫氧化鈉(50%)以調(diào)節(jié)pH至9.0。產(chǎn)物;故過濾，用水(10mL)洗滌，并在烘箱中60。C真空干燥至恒重(14.21g)以提供羥考酮堿。14-羥基可待因酮的水平為46ppm。實(shí)施例11將含有37ppmM-羥基可待因酮的羥考酮堿(14.69g)、水(15mL)和乙酸(3.7mL)裝入玻璃瓶并攪拌直至全部溶解。準(zhǔn)備Si-ThioFM柱(SilicycleSi-ThiolTM(7g)和水漿)并加熱至70。C的溫度。SiliCycleCompany的SiliaBondThiol(或Si-ThiolTM,R51030B，SiCH2CH2CH2SH)具有在標(biāo)準(zhǔn)快速硅膠上官能化的反應(yīng)性硫醇基團(tuán)。向玻璃瓶中的溶液添加濃硫酸(2滴)。溶液被加至Si-Thiol柱并利用重力使其穿過柱(2小時(shí))。使用濃硫酸(2滴)和水(6mL)沖洗玻璃瓶，并將該溶液加至Si-ThioFM柱。從該柱收集的溶液被裝入潔凈反應(yīng)器，并向纟容液添加1-丁醇(20mL)。溶液纟皮加熱至50。C,并向混合物添加NaOH(50。/。)以調(diào)節(jié)pH至9.5。冷卻至15。C后，產(chǎn)物經(jīng)過濾、用水(IOmL)洗滌并在烘箱中6(TC真空干燥至恒重(14.17g)以提供羥考酮堿。14-輕基可待因酮的水平為3ppm。實(shí)施例12分析方法使用下文描述的分析方法來確定實(shí)施例3-11中制備的羥考酮堿組合物和鹽酸羥考酮組合物每一個(gè)的14-羥基可待因酮的量。每當(dāng)提供DHDHC的雜質(zhì)水平時(shí)(實(shí)施例3-9),該方法還用來確定羥考酮-喊組合物和鹽酸羥考酮組合物中DHDHC的水平。材料和儀器"HPLC級(jí)乙腈"HPLC級(jí)水■氫氧化銨(28%)"乙酸■柱Varian,PolarisC18,3微米，2.0mmX150mm,3微米，Part#A2001-150X020(www.varianinc.com)■Agilent1100系列HPLC,或等同替代。配有質(zhì)譜檢測器(AgilentIonTrapXCT,或等同替代)■分析天平■參比標(biāo)準(zhǔn)固體-7,8二氫14-羥基可待因7,8二氫8,14-二羥基可待因酮羥考酮N-氧化物羥考酮乙基烯醇化物14-羥基可待因酮■鹽酸羥考酮和羥考酮堿的試樣6.0程序6.1操作參數(shù)■質(zhì)譜儀，API電噴霧源設(shè)置毛細(xì)管-3000V,終板補(bǔ)償(endplateoffset)-500V,噴霧器40psi，干氣91/min,干溫度350C■質(zhì)譜儀、透鏡和相關(guān)電壓最初由SPS(智能參數(shù)設(shè)置)設(shè)置設(shè)定(m/z314)，然后可以通過直接輸入或觀察羥考酮背景信號(hào)而優(yōu)化■為最佳結(jié)果，主要羥考酮峰應(yīng)該偏離電噴霧源大約3至5分鐘的時(shí)間窗。所述窗需要根據(jù)14-羥基可待因酮峰的保留時(shí)間而調(diào)整，并且設(shè)置為使偏轉(zhuǎn)末端(endofdiversion)與14-羥基可待因酮峰之間為至少0.5分鐘?！鲑|(zhì)譜儀，信號(hào)檢測離子阱設(shè)為掃描m/z290-500,關(guān)掉碎裂化(fragmentation)。對于DHDHC，通常地使用m/z332(MH+)的提取離子色譜圖；在其他加合物可視的情況下，將額外的m/z值354(MNa+)和370(MK+)力。至m/z332的信號(hào)。對于14-羥基可待因酮，通常地使用m/z314(MH+)的提取離子色譜圖；在其他加合物可視的情況下，將額外的m/z值336(MNa+)和352(MK+)加至m/z314。■注射體積2|iiL■柱溫80攝氏度■洗脫纟莫式等度■流速0.6mL/分鐘■運(yùn)行時(shí)間10分鐘■使用中每天一次用100%乙腈沖柱10分鐘。6.2流動(dòng)相制備(5/95乙腈水，添加0.05%乙酸/氫氧化銨)通過合并200mLHPLC級(jí)乙腈與2mL氬氧化銨(28%)、2mL乙酸和3800mLHPLC級(jí)水來制備4升流動(dòng)相。6.3樣品稀釋液(20/80乙腈/0.1N乙酸水溶液)通過向1000mL容量并瓦添加大約6.0克乙酸、隨后200mLHPLC級(jí)乙腈并通過添加HPLC級(jí)水定容至1000mL來制備稀釋液。6.4羥考酮樣品溶液精確稱取1.00士10%羥考酮石威或鹽酸鹽并轉(zhuǎn)入100-mL容量瓶。用稀釋劑稀釋定容并充分混合，確保樣品完全溶解。樣品重量和溶液體積可以改變，但條件是使用至少100mg樣品并且保持重量與體積的比率(即2g/200ml，或0.5g/50ml)。貯存雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品制備(SIS;0.5mg/mL)精確稱取25mg(士2mg)每種標(biāo)準(zhǔn)品，轉(zhuǎn)移至通常的50-mL容量瓶，并用樣品稀釋劑稀釋定容。充分混合并確保完全溶解。7,8二氫14-羥基可待因7,8二氫8,14-二羥基可待因酮(DHDHC)羥考酮N-氧化物羥考酮乙基烯醇化物14-羥基可待因酮(14-HC)工作雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品制備(WIS;0.005mg/mL)吸取1-mL貯存雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品于lOOOmL燒瓶并用樣品稀釋劑稀釋定容。充分混合以確保完全溶解。工作雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品含有大約0.0005mg/mL的每種指定雜質(zhì)，相當(dāng)于制備樣品中雜質(zhì)濃度為50ppm。6.5計(jì)算■峰鑒定通過比較樣品溶液與WIS溶液的色譜圖來進(jìn)行，證實(shí)觀察到的MW匹配參比標(biāo)準(zhǔn)品的MW?！鱿瞻追濉！鰷y量工作雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品(WIS)色譜圖中DHDHC和14-羥基可待因酮分析物的峰面積?！鰷y量樣品溶液色鐠圖中分析物的峰面積?！鰧τ诹u考酮堿樣品，通過下式計(jì)算樣品中分析物的濃度(％,w/w):Cca=——X—X賺Sc'rCa，s其中ac,s=樣品溶液中分析物的峰面積ac,r=參比溶液中分析物的峰面積cc,r=參比溶液中分析物的濃度(mg/mL)ca,s=樣品溶液中樣品的濃度(mg/mL)■對于鹽酸羥考酮樣品，通過下式計(jì)算樣品中分析物的濃度(％，w/w):雜質(zhì)的重量百分比%I=(Cstd./Cspl.)*(Rl/Rsw.)承(MW-鹽酸Imp/MW-堿Imp)*100%其中%SI=百分比雜質(zhì)Cstd=作為堿計(jì)算的雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品制備品的濃度，g/LCspl.=雜質(zhì)樣品制備品的樣品濃度，g/LRi=單個(gè)雜質(zhì)的峰面積響應(yīng)Rstd.=雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品制備品的峰面積響應(yīng)MW鹽酸Imp二雜質(zhì)的鹽酸形式的分子量(參見下表)MW堿Imp-雜質(zhì)的堿形式的分子量(參見下表)<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>6.6系統(tǒng)適應(yīng)斗生6.6.1系統(tǒng)精確度:獲得工作雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品(WIS)的六次連續(xù)注射的色譜圖。根據(jù)USP<621〉中的公式計(jì)算14-羥基可待因酮和DHDHC峰面積的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差。峰面積的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差必須^10%。6.6.2拖尾因子:根據(jù)USP〈621〉中的等式計(jì)算DHDHC和14-羥基可待因酮峰的拖尾因子。峰的平均拖尾因子可以不超過2.0。6.6.3分離度:使用USP〈621〉中的等式計(jì)算羥考酮N-氧化物峰與14-羥基可待因酮峰與7,8二氫14-二羥基可待因酮峰與7,8二氫8,14-二羥基可待因酮峰之間的分離度。羥考酮N-氧化物峰與14-羥基可待因酮峰與7，8二氫14-二羥基可待因酮峰與7，8二氫8,14-二羥基可待因酮峰之間的USP分離度>1.0。從工作雜質(zhì)溶液(WIS)獲得分離度結(jié)果。6.6.4S/N比率:計(jì)算DHDHC和14-羥基可待因酮峰的S/N比率。峰的平均S/N比率必須等于或大于10。雖然前面的說明書教導(dǎo)了本發(fā)明原理，為示例說明目的而提供了實(shí)施例，但應(yīng)理解，本發(fā)明的實(shí)施包括所有落入所附權(quán)利要求及其等同替代范圍內(nèi)的通常的變形、改變和/或調(diào)整。權(quán)利要求1.一種用于制備含有少于10ppm14-羥基可待因酮的羥考酮堿的方法，該方法包括(a)將含有超過100ppm14-羥基可待因酮的羥考酮堿起始原料和約0.005重量至約0.05重量的亞硫酸鹽化合物的混合物在堿性條件下的醇/水溶劑中加熱到至少約85℃的溫度至少約30分鐘，所述亞硫酸鹽化合物選自亞硫酸氫鈉、酸式亞硫酸鈉和焦亞硫酸鈉；和(b)分離含有少于10ppm14-羥基可待因酮的羥考酮堿。2.權(quán)利要求l的方法，其中所述亞硫酸鹽化合物是亞硫酸氫鈉。3.權(quán)利要求l的方法，其中所述醇/水溶劑是正丁醇/水。4.權(quán)利要求1的方法，其中步驟(a)的混合物被加熱至少約1小時(shí)。5.權(quán)利要求1的方法，其中所述堿性條件通過添加碳酸氫鈉而獲^曰付。6.權(quán)利要求1的方法，其中所述亞硫酸鹽化合物的量為約0.03重量至約0.05重量。7.權(quán)利要求1的方法，其中步驟(a)的羥考酮堿起始原料含有最多2400ppm的14-羥基可待因酮。8.權(quán)利要求1的方法，其中步驟(b)的羥考酮堿通過冷卻步驟(a)的混合物以沉淀含有少于10ppm14-羥基可待因酮的羥考酮堿而分離。9.一種用于制備含有少于50ppm14-羥基可待因酮的鹽酸羥考酮的方法，該方法包4舌(a)將含有超過100ppm14-羥基可待因酮的鹽酸羥考酮起始原料和約0.005重量至約0.05重量的亞硫酸鹽化合物的混合物在醇/水溶劑中加熱到至少約85。C的溫度至少約30分鐘，所述亞硫酸鹽化合物選自亞好b酸氫鈉、酸式亞好L酸鈉和焦亞好L酸鈉；和(b)分離含有少于50ppm14-羥基可待因酮的鹽酸羥考酮。10.權(quán)利要求9的方法，其中所述亞硫酸鹽化合物是亞硫酸氫鈉。11.權(quán)利要求10的方法，其中所述亞硫酸氫鈉的量為約0.03重量至約0.05重量，并且步驟(a)的混合物被加熱至約90。C約2小時(shí)。12.權(quán)利要求9的方法，其中所述醇/水溶劑是異丙醇/水。13.權(quán)利要求9的方法，其中所述醇/水溶劑是正丁醇/水。14.權(quán)利要求9的方法，其中步驟(a)的混合物被加熱至少約1小時(shí)。15.權(quán)利要求9的方法，其中所述亞硫酸鹽化合物的量為約0.03重量至約0.05重量。16.權(quán)利要求9的方法，其中步驟(a)的鹽酸羥考酮起始原料含有最多1600ppm的14-羥基可待因酮。17.權(quán)利要求9的方法，其中步驟(b)的鹽酸羥考酮通過冷卻步驟(a)的混合物以沉淀含有少于50ppm14-羥基可^爭因酮的鹽酸羥考酮而分離。18.—種用于制備含有少于75ppm14-羥基可待因酮的鹽酸羥考酮的方法，該方法包括(a)將含有超過100ppm14-羥基可待因酮的羥考酮堿起始原料與鹽酸和約0.005重量至約0.05重量的選自鋅粉和鎂粉的金屬粉末的混合物在醇/水溶劑中攪拌約1小時(shí)至約5小時(shí)；和(b)分離含有少于75ppm14-羥基可待因酮的鹽酸羥考酮。19.權(quán)利要求18的方法，其中所述金屬粉末是鋅粉。20.權(quán)利要求18的方法，其中所述金屬粉末的量為約0.03重量至約0.05重量。21.權(quán)利要求18的方法，其中步驟(a)的羥考酮堿起始原料含有最多4900ppm的14-羥基可待因酮。22.權(quán)利要求18的方法，其中步驟(a)的混合物被攪拌約3小時(shí)至約4小時(shí)。全文摘要本發(fā)明涉及制備含有少于10ppm14-羥基可待因酮的羥考酮堿、含有少于50ppm14-羥基可待因酮的鹽酸羥考酮、和含有少于75ppm14-羥基可待因酮的鹽酸羥考酮的方法。文檔編號(hào)C07D489/08GK101652370SQ200780050734公開日2010年2月17日申請日期2007年12月4日優(yōu)先權(quán)日2006年12月4日發(fā)明者D·P·科克斯,K·E·詹姆斯,W·張,Y·張申請人:諾拉姆科有限公司