專利名稱：Lxr和fxr調(diào)節(jié)劑的制作方法
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發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)肝臟X受體(LXR)和/或法尼醇(X)受體(FXR)的活性的化合物。本發(fā)明還提供了包括本發(fā)明化合物的藥物組合物和利用這些組合物來調(diào)節(jié)肝臟X受體和法尼醇X受體的活性的方法。具體而言，本發(fā)明提供了用于調(diào)節(jié)LXR和/或FXR的活性的吡唑和咪唑異構(gòu)體和衍生物。

背景技術(shù)：
核受體 核受體是在結(jié)構(gòu)和功能上相關(guān)的調(diào)節(jié)蛋白的超家族，并且是例如類固醇、類視色素、維生素D和甲狀腺激素的受體(參見，例如，Evans(1988)Science 240889-895)。這些蛋白與順式作用的元件(cis-actingelement)在其靶標(biāo)基因的啟動子中結(jié)合，并調(diào)節(jié)應(yīng)答于所述受體配體的基因表達(dá)。
可基于核受體的DNA結(jié)合性質(zhì)而將其分類(參見，例如Evans，同上和Glass(1994)Endocr.Rev.15391-407)。例如，一類核受體包括糖皮質(zhì)激素、雌激素、雄激素、孕激素和鹽皮質(zhì)激素受體，這些受體作為同二聚體而與以反轉(zhuǎn)重復(fù)序列排列的激素應(yīng)答單元(HRE)結(jié)合(參見，例如，Glass，同上)。第二類受體包括受視黃酸、甲狀腺激素、維生素D3、脂肪酸/過氧化物酶體增殖物(例如，過氧化物酶體增殖物激活受體或PPAR)和蛻皮激素激活的那些，其作為與普通伴侶類視色素X受體(即，RXR，也稱作9-順式視黃酸受體；參見，例如，Levin等，(1992)Nature 355359-361，和Heyman等，(1992)Cell 68397-406)的異二聚體而與HRE結(jié)合。
RXR在核受體中是獨(dú)特的，因?yàn)樗鼈冏鳛橥垠w與DNA結(jié)合，并且許多其它核受體與DNA的結(jié)合需要它們作為異二聚體伴侶(參見，例如，Mangelsdorf等，(1995)Cell 83841-850)。后一受體被稱作II類核受體超家族，其包括被確定或暗示為基因表達(dá)的重要調(diào)節(jié)子的許多受體。
存在編碼RXRα、β和γ的三種RXR基因(參見，例如，Mangelsdorf等，(1992)Genes Dev.6329-344)，所有這三種RXR基因都能與任何II類受體發(fā)生異二聚合，雖然在體內(nèi)伴侶受體優(yōu)選的是不同的RXR亞型(參見，例如，Chiba等，(1997)Mol.Cell.Biol.173013-3020)。在成人肝臟中，RXRα是三種RXR中最豐富的(參見，例如，Mangelsdorf等，(1992)Genes Dev.6329-344)，這表明它可能在涉及II型核受體的調(diào)節(jié)的肝功能中具有顯著作用。同樣參見，Wan等，(2000)Mol.Cell.Biol.204436-4444。
孤兒核受體 在調(diào)節(jié)蛋白的核受體超家族中包括了配體已知的核受體和缺乏已知配體的核受體。屬于后一類范疇的核受體被稱作孤兒核受體。對孤兒受體激動劑的搜索導(dǎo)致了此前未知的信號通道的發(fā)現(xiàn)(參見，例如，Levin等，(1992)，同上，和Heyman等，(1992)，同上)。例如，據(jù)報(bào)道，參與諸如膽固醇分解代謝等生理過程的膽酸是法尼醇X受體(FXR)的配體。
因?yàn)橐阎虚g代謝的產(chǎn)物在細(xì)菌和酵母菌中充當(dāng)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)子，這些分子可能在高等生物中發(fā)揮相似的功能(參見，例如，Tomkins(1975)Science 189760-763and O′Malley(1989)Endocrinology 1251119-1120)。例如，在高等真核生物中的一個生物合成通道是甲羥戊酸通道，該通道導(dǎo)致膽固醇、膽酸、卟啉、多萜醇、輔酶Q(ubiquinone)、類胡蘿卜素、類視色素、維生素D、類固醇激素和法尼醇化蛋白(farnesylatedprotein)。
LXRα和LXRβ LXRα主要發(fā)現(xiàn)于肝臟中，并以較低水平發(fā)現(xiàn)于腎臟、小腸、脾臟和腎上腺組織中(參見，例如，Willy，等，(1995)Gene Dev.9(9)1033-1045)。LXRβ在哺乳動物中普遍存在，并且發(fā)現(xiàn)于幾乎所有受檢測的組織中。LXR受某些天然膽固醇氧化衍生物激動(參見，例如，Lehmann，等，(1997)J.Biol.Chem.272(6)3137-3140)。LXRα受羥膽固醇激動，并且促進(jìn)膽固醇代謝(Peet等，(1998)Cell 93693-704)。因此，LXR似乎在例如膽固醇代謝中發(fā)揮作用(參見，例如，Janowski，等，(1996)Nature 383728-731)。
FXR FXR(最初作為RIP14(類視色素X受體相互作用蛋白-14)而被分離出來，參見，例如，Seol等，(1995)Mol.Endocrinol.972-85)是核激素受體超家族的成員，并且主要在肝臟、腎臟和小腸中表達(dá)(參見，例如，Seol等，同上，和Forman等，(1995)Cell 81687-693)。它作為與類視色素X受體(RXR)的異二聚體而發(fā)揮作用，并且與應(yīng)答單元在靶標(biāo)基因的啟動子中結(jié)合從而調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。FXR-RXR異二聚體以最高親和力與反轉(zhuǎn)重復(fù)序列-1(IR-1)應(yīng)答單元結(jié)合，其中共有受體結(jié)合六聚體(consensus receptor-binding hexamer)被一個核苷酸所分隔。FXR是相互關(guān)聯(lián)的過程的一部分，其中FXR被膽酸(膽固醇代謝的最終產(chǎn)物)所激動(參見，例如，Makishima等，(1999)Science 2841362-1365，Parks等，(1999)Science 2841365-1368，Wang等，(1999)Mol.Cell.3543-553)，而膽酸具有抑制膽固醇分解代謝的作用。同樣參見Urizar等，(2000)J.Biol.Chem.27539313-39317。
核受體和疾病 核受體活性涉及各種疾病和病癥，所述疾病和病癥包括但不限于高膽固醇血癥(參見，例如，國際專利申請公開第WO 00/57915號)、骨質(zhì)疏松和維生素缺乏(參見，例如，美國專利第6,316,5103號)、高脂蛋白血癥(參見，例如，國際專利申請公開第WO 01/60818號)、高甘油三酯血癥、脂肪代謝障礙、高血糖癥和韋利斯氏病(diabetes mellitus)(參見，例如，國際專利申請公開第WO 01/82917號)、動脈粥樣硬化和膽結(jié)石病(參見，例如，國際專利申請公開第WO 00/37077號)、皮膚和粘膜病癥(參見，例如，美國專利第6,184,215號和第6,187,814號以及國際專利申請第WO 98/32444號)、痤瘡(參見，例如，國際專利申請公開第WO 00/49992號)和癌癥、帕金森氏病和阿爾茨海默氏病(參見，例如，國際專利申請公開第WO 00/17334號)。包括LXR、FXR和PPAR的核受體以及孤兒核受體的活性涉及多種生理過程，所述生理過程包括但不限于膽酸生物合成、膽固醇代謝或分解代謝以及對膽固醇7α-羥化酶基因(CYP7A1)轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)(參見，例如，Chiang等，(2000)J.Biol.Chem.27510918-10924)、HDL代謝(參見，例如，Urizar等，(2000)J.Biol.Chem.27539313-39317和國際專利申請公開第WO 01/03705號)、以及膽固醇流出量增加和ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(ABC1)表達(dá)增加(參見，例如，國際專利申請公開第WO 00/78972號)。
核受體FXR和LXR是在結(jié)構(gòu)上相關(guān)且密切相關(guān)的受體。此外，F(xiàn)XR和LXR在協(xié)同控制膽酸、膽固醇和甘油三酯以保持脂類的體內(nèi)平衡中起著關(guān)鍵并且在功能上不同的作用。核受體和膽酸/氧甾酮調(diào)節(jié)的基因是開發(fā)用于降低血清膽固醇和甘油三酯的藥物治療以及治療心血管和肝臟疾病的潛在靶標(biāo)。因此，帶有LXR和FXR的雙重活性的化合物能夠在脂類的體內(nèi)平衡上起到深切的影響，并且能更有效地控制涉及FXR和LXR兩者的疾病狀況。
除了LXR激動劑的抗動脈硬化效果之外，在細(xì)胞培養(yǎng)和動物模型系統(tǒng)中的研究已表明LXR激動劑增加血漿甘油三酯水平并促進(jìn)VLDL脂蛋白顆粒產(chǎn)生的增加(Schultz等，Genes & Development 142831-2838(2000)；Repa等，Genes & Development 1428119-2830(2000))。相反，經(jīng)由FXR激動劑的FXR的激活降低血漿甘油三酯水平(Maloney等，J.Med.Chem.432971-2974，(2000))；并且抑制VLDL脂蛋白顆粒的產(chǎn)生(Sirvent等，F(xiàn)EBS Lett.566173-177(2004)；Watanabe等，J.C.Invest.1131408-1418(2004)；未發(fā)表的Exelixis數(shù)據(jù))。將LXR和FXR兩者的激動劑活性合并在單一分子中的LXR/FXR雙重激動劑應(yīng)顯示出抗動脈硬化活性同時(shí)減輕不必要的副作用，即，高甘油三酯血癥和VLDL分泌增強(qiáng)。
因此，需要調(diào)節(jié)包括LXR、FXR、PPAR和孤兒核受體在內(nèi)的核受體活性的化合物、組合物和方法。這些化合物可用于治療、預(yù)防、抑制或改善其中涉及核受體活性的疾病或病癥的一種或多種癥狀。


發(fā)明內(nèi)容
在一方面，本發(fā)明包括根據(jù)下式Ia～d、IIa～d和III的化合物
或其可藥用鹽、異構(gòu)體或前藥，所述化合物或其可藥用鹽、異構(gòu)體或前藥可用作肝臟X受體(LXR)活性的調(diào)節(jié)劑，其中R0、R1、R2、R21、R3、R4、R40、R50、J1、J2和G如本文所定義。
在另一方面，本發(fā)明包括如下式LX和LXa～b的化合物，
或其可藥用鹽、異構(gòu)體或前藥，所述化合物或其可藥用鹽、異構(gòu)體或前藥可用作肝臟X受體(LXR)活性的調(diào)節(jié)劑，其中R00、R200、R300、R400、R5000、J11和J21如本文所定義。
本發(fā)明提供了在用于調(diào)節(jié)核受體活性的組合物和方法中使用的化合物。具體而言，提供了可用于調(diào)節(jié)肝臟X受體、LXRα和LXRβ、FXR、PPAR和/或孤兒核受體的本發(fā)明的化合物。
在一方面，本文中提供的化合物是LXR激動劑。在另一方面，本文中提供的化合物是LXR拮抗劑。在某些方面，展示出低效力的激動劑是拮抗劑。在某些方面，本文中提供的化合物是FXR激動劑。在其它方面，本文中提供的化合物是LXR/FXR雙重激動劑。
本發(fā)明的另一方面涉及治療、預(yù)防、抑制或改善疾病或病癥的癥狀的方法，所述疾病或病癥受核受體活性的調(diào)節(jié)或影響，或者在所述疾病或病癥中涉及核受體活性，所述方法包括對有需要的受試者施用治療有效量的式I～CIII的化合物或其可藥用衍生物。
本發(fā)明的另一方面涉及降低有需要的受試者的膽固醇水平的方法，所述方法包括施用降低膽固醇水平的有效量的式I～CIII的化合物或其可藥用衍生物。
本發(fā)明的另一方面涉及治療、預(yù)防、抑制或改善受膽固醇、甘油三酯或膽酸水平影響的疾病或病癥的一種或多種癥狀的方法，所述方法包括對有需要的受試者施用藥物有效量的式I～CIII的化合物或其可藥用衍生物。
本發(fā)明的另一方面涉及調(diào)節(jié)核受體活性的方法，所述方法包括將核受體與式I～CIII的化合物或其可藥用衍生物接觸。
本發(fā)明的另一方面涉及調(diào)節(jié)膽固醇代謝的方法，所述方法包括施用調(diào)節(jié)膽固醇代謝的有效量的式I～CIII的化合物或其可藥用衍生物。
本發(fā)明的另一方面涉及治療、預(yù)防、抑制或改善有需要的受試者的低膽固醇血癥的一種或多種癥狀的方法，所述方法包括施用治療有效量的式I～CIII的化合物或其可藥用衍生物。
本發(fā)明的另一方面涉及增加受試者細(xì)胞中膽固醇流出量的方法，所述方法包括施用增加膽固醇流出量(cholesterol efflux)的有效量的式I～CIII的化合物或其可藥用衍生物。
本發(fā)明的另一方面涉及增加受試者細(xì)胞中ATP結(jié)合盒(ABC1)表達(dá)的方法，所述方法包括施用增加ABC1表達(dá)的有效量的式I～CIII的化合物或其可藥用衍生物。
本發(fā)明的另一方面涉及改變核受體活性的體外方法，所述方法包括將核受體與式I～CIII的化合物或其可藥用衍生物接觸。
本發(fā)明的另一方面涉及降低有需要的受試者的膽固醇水平的方法，所述方法包括施用降低膽固醇水平的有效量的式I～CIII的化合物或其可藥用衍生物。
本發(fā)明的另一方面涉及包括可藥用載體、賦形劑和/或稀釋劑以及式I～CIII的化合物的藥物組合物。
本發(fā)明的另一方面涉及在有需要的受試者中對在人類疾病病理學(xué)中涉及的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)和炎性信號通道的調(diào)節(jié)，所述疾病包括動脈粥樣硬化以及諸如心肌梗死和缺血性中風(fēng)等的相關(guān)疾病，所述方法包括施用調(diào)節(jié)膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)和炎性信號通道的有效量的式I～CIII的化合物或其可藥用衍生物。
本發(fā)明的另一方面涉及對有需要的受試者中匯集了包括肥胖、高血壓和胰島素抵抗的身體代謝紊亂的代謝綜合癥的治療，所述治療包括代謝缺乏和免疫力缺乏造成的疾病(包括動脈粥樣硬化和糖尿病以及自身免疫障礙和疾病)的治療，所述方法包括施用治療有效量的式I～CIII的化合物或其可藥用衍生物。

具體實(shí)施例方式 本發(fā)明的第一方面涉及由式Ia、Ib、Ic、Id、IIa、IIb、IIc或IId表示的化合物
或作為其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物、立體異構(gòu)體外消旋混合物或作為其互變異構(gòu)體；或作為其可藥用鹽、前藥、溶劑化物或多晶型物，其中 各個R1取代基獨(dú)立地選自R5和-L1-R5； 各個R5獨(dú)立地選自氫、C1-6脂族基團(tuán)、C0-6烷基OR11、C1-6烷氧基、C0-6烷基SO2R11、C0-6烷基SR11、C0-6烷基SO2N(R11)2、C0-6烷基SO2NR11COR11、環(huán)C3-6烷基、芳烷基、C1-6鹵代烷基、鹵素、C0-6烷基C≡N、OC0-6烷基C(O)OR11、C0-6烷基CON(R11)2、C0-6烷基N(R11)2；以及5～12元芳環(huán)或非芳環(huán)、和5～12元雜環(huán)基或帶有一個或多個雜原子N、O或S的雜環(huán)基； 各個R5任選地不被取代或在可取代位置以一個或多個R5a基團(tuán)取代； 各個R5a獨(dú)立地選自鹵素、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基OR11、硝基、C1-6脂族基團(tuán)、C1-6烷氧基、C0-6烷基OR11、OC1-6烷基COR11、OCON(R11)2、C0-6烷基NR11COR11、C0-6烷基NR11CON(R11)2、C0-6烷基SO2R11、C0-6烷基SR11、C0-6烷基SO2N(R11)2、C0-6烷基NR11COOR11、C0-6烷基N3、具有一個或多個雜原子N、S、O的5～12元雜芳基或雜環(huán)基；5～12元芳環(huán)或非芳環(huán)，芳烷基、芳氧基芳基、烷基C1-6烷氧基、OC1-6烷基N(R11)2、C0-6烷基N(R11)2、C0-6烷基COOR11、C0-6烷基OCON(R11)2、C0-6烷基CON(R11)OR11、C0-6烷基C≡N、OC0-6烷基COOR11、C0-6烷基OCON(R11)2、C0-6烷基CON(R11)2、OC1-6烷基CON(R11)2或C1-6烷基OC1-6烷基； 各個R5a任選地不被取代或在可取代位置以C1-6脂族基團(tuán)、C1-6烷氧基、C0-6烷基SO2R11、C0-6烷基COOR11、C1-6烷氧基芳基、5～12元芳環(huán)或非芳環(huán)、或者具有一個或多個雜原子N、O或S的5～12元雜環(huán)基或雜芳基取代； 各個L1獨(dú)立地為直接的化學(xué)鍵、-CS-、-C1-6烷氧基、羰基、-SO2-、-CON(R11)-、-CONR11N(R11)-、-C(＝NR11)-、-C(＝NOR11)-、-C(＝N-N(R11)2)-、5～12元芳環(huán)或非芳環(huán)、5～12元雜芳基或雜環(huán)基，所述5～12元雜芳基或雜環(huán)基具有一個或多個雜原子N、O或S且在可取代的位置任選地不被取代或以一個或多個R14基團(tuán)取代；-(CH2)m-V-(CH2)n-或-V-(CH2)n-V-；m是0～6；n是0～6； V獨(dú)立地為-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C(R11)2O-、-C(R11)2NR11-、-C≡C-、-O-、-S-、-NR11-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2-、-CON(R10)-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R10)-、-CONR11NR11-、-CONR11-、-OCONR11-、-SO2-、-N(R10)SO2-、-SO2N(R10)-、-NR10CONR10-、-NR10CSNR10-、環(huán)C3-6烷基、環(huán)C3-6鹵代烷基；5～12元芳環(huán)或非芳環(huán)、5～12元雜芳基或雜環(huán)基，所述5～12元雜芳基或雜環(huán)基具有一個或多個雜原子N、O或S且在可取代的位置任選地不被取代或以一個或多個R14基團(tuán)取代；或C2-6亞烷基鏈，其中所述亞烷基鏈任選地不被隔斷或由-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C(R11)2O-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2-、-CON(R10)-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R10)-、-SO2-、-N(R10)SO2-或-SO2N(R10)-隔斷； 各個R2獨(dú)立地選自R7和L3-R7； 各個R7獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、鹵素、C0-6烷基OR11、C0-6烷基COR11、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷基(OR11)、C0-6烷基COOR11、C0-6烷基CON(R11)2、C0-6烷基N(R11)2、C0-6烷基C≡N、環(huán)C3-6烷基C≡N、C0-6烷基SO2N(R11)2、C0-6烷基CONR11N(R11)2、C0-6烷基CONR11OR11、C0-6烷基OCOR11、環(huán)C3-6烷基、環(huán)C3-6烷基OR11、5～12元芳環(huán)或非芳環(huán)；或具有一個或多個雜原子N、O或S的5～12元雜芳基或雜環(huán)基； R7任選地不被取代或在可取代位置以一個或多個R7a基團(tuán)取代； 各個R7a獨(dú)立地為鹵素、C1-6烷基、CR11＝CR11COOH、C1-6烷氧基、C0-6烷基OR11、C0-6烷基COR11、C0-6烷基OVCOOR11、C0-6烷基NR11COR11、C0-6烷基SO2NR11COR11、C0-6烷基SO2N(R11)2；C0-6烷基SR11、(C0-6烷基)C＝O(OR11)、OVOR11、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基OR11、OC1-6鹵代烷基、鹵代芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳氧基烷基、C1-6烷氧基芳基、芳基C0-6烷基羧基、NR11SO2R11、OC1-6烷基、OC0-6烷基COOR11、C1-6烷氧基雜芳基、C1-6烷氧基雜環(huán)基、環(huán)C3-6烷基COOR11、環(huán)C3-6烷胺基；5～12元芳環(huán)或非芳環(huán)，或具有一個或多個雜原子N、O或S的5～12元雜芳基或雜環(huán)基；各個R7a任選地不被取代或在可取代位置以一個或多個R8基團(tuán)取代； 各個R8獨(dú)立地為鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基(OR11)、C0-6烷基OR11、C0-6烷基CON(R11)2、C0-6烷基COR11、C0-6烷基COOR11或C0-6烷基SO2R11； 各個L3獨(dú)立地選自直接的化學(xué)鍵、-CS-、-CO-、-CONR11-、-C(＝N)(R11)-、-C(＝NOR11)-、-C[＝N-N(R11)2]-；-(CH2)m-V1-(CH2)n-或-V1-(CH2)n-V1-；m是0～6；n是0～6； V1獨(dú)立地為-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C(R11)2O-、-C(R11)2NR11-、-C≡C-、-O-、-S-、-NR11-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2-、-CON(R10)-、-OCO-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R10)-、-SO2-、-N(R10)SO2-、-SO2N(R10)-、-NR10CONR10-、-NR10CSNR10-、環(huán)C3-6烷基、環(huán)C3-6鹵代烷基；C0-6亞烷基鏈，其中所述亞烷基鏈任選地不被隔斷或被-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C(R11)2O-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2-、-NR11-、-CON(R10)-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R10)-、-SO2-、-N(R10)SO2-或-SO2N(R10)-隔斷； 各個R3獨(dú)立地選自R6和L-R6； 各個R6獨(dú)立地為氫、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C0-6烷基OR11、硝基、C1-6烷氧基、OCOR11、NR11COR11、OCON(R11)2、OC1-6烷基N(R11)2、OC1-6烷基COR11、C0-6烷基N(R11)2、C0-6烷基COOR11、C0-6烷基CON(R11)2、OC0-6烷基COOR11、和OCON(R11)2、C1-6鹵代烷基OR11、C0-6烷基COR11、CONR11OR11、5～12元芳環(huán)或非芳環(huán)；或具有一個或多個雜原子N、O或S的5～12元雜芳基或雜環(huán)基；各個R6任選地不被取代或在可取代位置以一個或多個R6a基團(tuán)取代； 各個R6a獨(dú)立地為鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基OR11、CON(R11)2、CONR11OR11、C0-6烷基COOR11；CR11＝CR11COOH、C0-6烷基OR11、C0-6烷基COR11、C0-6烷基SO2R11、C0-6烷基OCOOR11、C0-6烷基NR11COR11、C0-6烷基SO2NR11COR11、C0-6烷基SO2N(R11)2、C0-6烷基SR11、(C0-6烷基)C＝O(OR11)、OVOR11、OC1-6鹵代烷基、芳氧基、芳基烷氧基、芳氧基烷基、C1-6烷氧基芳基、芳基C0-6烷基羧基、NR11SO2R11、OC1-6烷基、OC0-6烷基COOR11、C1-6烷氧基雜芳基、C1-6烷氧基雜環(huán)基或環(huán)烷基COOR11； 各個L獨(dú)立地選自直接的化學(xué)鍵、-CS-、-CO-、-CONR11-、-C(＝NR11)-、-C(＝NOR11)-、-C(＝N-N(R11)2)-；-(CH2)m-V0-(CH2)n-或-V0-(CH2)n-V0-；m是0～6；n是0～6；V0獨(dú)立地為-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C(R11)2O-、-C(R11)2NR11-、-C≡C-、-O-、-S-、-NR11-、-CR11NR11-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2-、-CON(R10)-、-OCO-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R10)-、-SO2-、-N(R10)SO2-、-SO2N(R10)-、-NR10CONR10-、-NR10CSNR10-、環(huán)C3-6烷基、環(huán)C3-6鹵代烷基；C2-6亞烷基鏈，其中所述亞烷基鏈任選地不被隔斷或被-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C(R11)2O-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2-、-NR11-、-CON(R10)-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R10)-、-SO2-、-N(R10)SO2-或-SO2N(R10)-隔斷； 各個R4獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、CR11＝CR11COOR11、C1-6烷氧基、C0-6烷基OR11、C1-6鹵代烷基OR11、C0-6烷基COR11、C0-6烷基C≡N、C0-6烷基SO2R11、C0-6烷基OCOOR11、C0-6烷基NR11COR11、C0-6烷基SO2NR11COR11、C0-6烷基SO2N(R11)2、C0-6烷基SR11、(C0-6烷基)C＝O(OR11)、OVOR11、鹵素、C1-6鹵代烷基、OC1-6鹵代烷基、芳氧基、芳基烷氧基、芳氧基烷基、C1-6烷氧基芳基、芳基C0-6烷基羧基、C0-6烷基NR11SO2R11、OC1-6烷基、OC0-6烷基COOR11、C1-6烷氧基雜芳基、C1-6烷氧基雜環(huán)基、環(huán)烷基COOR11、環(huán)C3-6烷基C≡N、硝基、C0-6烷基N(R11)2、C0-6烷基N3、環(huán)C3-6烷基OR11、C0-6烷基NR11COOR11、C0-6烷基OCON(R11)2、C0-6烷基CON(R11)2、5～12元芳環(huán)或非芳環(huán)，或具有一個或多個雜原子N、O或S的5～12元雜芳基或雜環(huán)基；各個R4任選地不被取代或在可取代位置以一個或多個R4a基團(tuán)取代； 各個R4a獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、(C1-6烷基)C＝O(OR11)；C1-6烷氧基、C0-6烷基OR11、C0-6烷基COR11、C0-6烷基SO2R11、C0-6烷基SO2N(R11)2、C0-6烷基SR11、(C0-6烷基)C＝O(OR11)、鹵素、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基OR11、C0-6烷基C≡N、芳氧基、芳基烷氧基、芳氧基烷基、C1-6烷氧基芳基、芳基C0-6烷基羧基、NR11SO2R11、OC1-6烷基或OC0-6烷基COOR11； 各個R10獨(dú)立地選自R11、C(＝O)R11、CO2R11或SO2R11； 各個R11獨(dú)立地選自氫、取代或未取代的C1-8脂族基團(tuán)；C1-6鹵代烷基、N(R12)2；5～12元芳環(huán)或非芳環(huán)，或具有一個或多個雜原子N、S或O的5～12元雜芳基或雜環(huán)基；R11任選地不被取代或在可取代位置以一個或多個R12基團(tuán)取代； 各個R12獨(dú)立地為鹵素、C1-6鹵代烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、(C0-6烷基)C＝O(OR13)；C0-6烷基OR13、C0-6烷基COR13、C0-6烷基SO2R13、C0-6烷基CON(R13)2、C0-6烷基CONR13OR13、C0-6烷基SO2N(R13)2、C0-6烷基SR13、C0-6鹵代烷基OR13、芳氧基、芳基烷氧基、芳氧基烷基、C1-6烷氧基芳基、芳基C0-6烷基羧基、C0-6烷基NR13SO2R13或OC0-6烷基COOR13； 各個R13獨(dú)立地為氫或者取代或未取代的C1-8脂族基團(tuán)； 各個R14獨(dú)立地為C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、C1-6鹵代烷基、C0-6烷基CON(R11)2、C0-6烷基CONR11OR11、C0-6烷基OR11或C0-6烷基COOR11； G是-L2-K-； K選自5～12元芳環(huán)或非芳環(huán)，或具有一個或多個雜原子N、S或O的5～12元雜環(huán)基或雜芳基，其中K任選地不被取代或在可取代位置以一個或多個R4基團(tuán)取代； 各個L2是-CS-、-C1-6烷基-、-C1-6烷氧基-、-C0-6烷基COO-、-CH＝CHCOO-、-C0-6烷基CON(R11)-、-C(＝N)(R11)-、-C(＝N)(OR11)-、-C(＝N)(N(R11)-、-OC0-6烷基COO-、-C0-6烷基SO2-、-C0-6烷基N(R11)-、-C0-6烷基O-、-C0-6烷基CO-、-環(huán)烷胺基-、-(CH2)m-V2-(CH2)n-或-V2-(CH2)m-V2-； m是0-6； n是0-6； V2獨(dú)立地為-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C(R11)2O-、-C(R11)2NR11-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2-、-CON(R10)-、-CON(R11)-、-CON(R11)O-、-CO-、-CO2-、-OR11N-、-OR11COO-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R10)-、-SO2-、-N(R10)SO2-、-SO2N(R10)-、-NR10CONR10-、-NR10CSNR10-、環(huán)C3-6烷基、環(huán)C3-6鹵代烷基；C0-6亞烷基鏈，其中亞烷基鏈任選地不被隔斷或由-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C(R11)2O-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2-、-CON(R10)-、-CON(R11)-、-CON(R11)O-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R10)-、-SO2-、-N(R10)SO2-或-SO2N(R10)-取代；5～12元芳環(huán)或非芳環(huán)，或具有一個或多個雜原子N、S或O的5～12元雜芳基或雜環(huán)基，所述雜芳基或雜環(huán)基任選地不被取代或在可取代位置以一個或多個R9基團(tuán)取代； 各個R9獨(dú)立地為鹵素、C1-6鹵代烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C0-6烷基OR11或C1-6烷基COOR11。
在本發(fā)明的第一方面中優(yōu)選的L2選自-CONH-、-CONHCH2-、-CH2O-、-OCH2COOCH2-、-CONHCH2-和-C≡C-。
在本發(fā)明的第一方面中環(huán)K的例子包括苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、嗎啉基、噻唑基、吲哚基、噁唑基、聯(lián)苯基、萘基、哌啶基、哌嗪基、異噁唑基、嘧啶基或咪唑基。優(yōu)選的環(huán)K部分(moiety)是苯基、吡啶基和聯(lián)苯基。當(dāng)環(huán)K是苯基或吡啶基時(shí)，其優(yōu)選由甲磺?；〈?。環(huán)K任選地不被取代或在可取代位置以一個或多個R4基團(tuán)取代，其中 R4是甲磺酰基或C1-6脂族基團(tuán)，或者是選自下組的取代基CR11＝CR11COOR11、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C0-6烷基OR11、C1-6烷基COR11、C0-6烷基SO2R11、C0-6烷基OCOOR11、C0-6烷基NR11COR11、C0-6烷基SO2NR11COR11、C0-6烷基SO2N(R11)2、C0-6烷基SR11、(C0-6烷基)C＝O(OR11)、OVOR11、C0-6烷基C≡N、鹵素、C1-6鹵代烷基、OC1-6鹵代烷基、芳氧基、芳基烷氧基、芳氧基烷基、C1-6烷氧基芳基、芳基C0-6烷基羧基、NR11SO2R11、OC1-6烷基、OC0-6烷基COOR11、C1-6烷氧基雜芳基、C1-6烷氧基雜環(huán)基、環(huán)烷基COOR11、5～12元芳環(huán)或非芳環(huán)、以及具有一個或多個雜原子N、O或S的5～12元雜芳基或雜環(huán)基。
優(yōu)選的R4基團(tuán)的例子包括OH、CN、C(CH3)2OH、SO2CH3、SO2NH2、SO2CH2CH3、SO2C(CH3)3、SCH2CH3、SCH3、OCH3、C1-6烷基、CH2COOH、C(CH3)2COOH、NHSO2CH3、F、Cl、Br、C(CH2CH3)2COOH、CH2COOCH3、C(CH3)2COOCH3、CH2CH2COOH、CH＝CHCOOH、OCH2COOCH3、COCH3、OCH3、COOC(CH3)3、環(huán)丁烷-COOH、OC(CH3)2COOH、CH2CH3、CH3、CH(CH3)2、CH2COOCH3、OCON(CH2CH3)2、NHCOCH3或CF3。
另外優(yōu)選的R4部分(moieties)包括甲磺酰基或C1-6脂族基團(tuán)，或包括選自下組的取代基CR11＝CR11COOH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C0-6烷基OR11、C1-6烷基COR11、C0-6烷基SO2R11、C0-6烷基OCOOR11、C0-6烷基NR11COR11、C0-6烷基SO2NR11COR11、C0-6烷基SO2N(R11)2、C0-6烷基SR11、(C0-6烷基)C＝O(OR11)、OVOR11、鹵素、C1-6鹵代烷基、OC1-6鹵代烷基、芳氧基、芳基烷氧基、芳氧基烷基、C1-6烷氧基芳基、芳基C0-6烷基羧基、NR11SO2R11、OC1-6烷基、OC0-6烷基COOR11、C1-6烷氧基雜芳基、C1-6烷氧基雜環(huán)基、環(huán)烷基COOR11、5～12元芳環(huán)或非芳環(huán)、以及具有一個或多個雜原子N、O或S的5～12元雜芳基或雜環(huán)基。
在本發(fā)明第一方面的優(yōu)選實(shí)施方式中，R1是R5和/或R2是R7，且下列條件中的一個或更多個為真 a)R5選自噻吩基、呋喃基、嗎啉基、噻唑基、吲哚基、噁唑基、吡啶基、異噁唑基、嘧啶基、咪唑基和苯基；R5任選地不被取代或在可取代位置以一個或多個R5a基團(tuán)取代； b)R7選自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、嗎啉基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、異噁唑基、嘧啶基、咪唑基、CF3和COOCH3；R7任選地不被取代或在可取代位置以一個或多個R7a基團(tuán)取代； c)R3是氫或任選取代的苯基； d)L2選自-CONH-、-CONHCH2-、-CH2O-、-OCH2COOCH2-、-O-、-C≡C-、-OCH2CH2-、-CONHOCH2CH(OH)CH2O-和-CS-； e)環(huán)K是取代的苯基、聯(lián)苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、噻吩基或萘基；和 f)R4選自SO2CH3、SO2CH2CH3、SO2CH2CH2CH3、SCH2CH3、SCH3、OCH3、C1-6烷基、CH2COOH、C(CH3)2COOH、NHSO2CH3、F、Cl、Br、C(CH3)2COOH、CH2COOCH3、C(CH3)2COOCH3、CH2CH2COOH、OCH2CON(R11)2、OCH2CH2N(CH3)2、OCH2COOH、OCH2COOCH3、CH2OH、COCH3、COOC(CH3)3、環(huán)丁烷-COOH、OC(CH3)2COOH和CF3。
在本發(fā)明第一方面的另一個優(yōu)選實(shí)施方式中，R1是L1-R5和/或R2是R7，且下列條件中的一個或更多個為真 a)R5是取代的苯基或吡啶基； b)R5a是鹵素、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、硝基、C1-6烷氧基或OCON(C1-6烷基)2； c)L1是-CS-、-CH2-、-CH2O-、-CH2CH2-、-C＝O-、-SO2-、-CONH-、-CONHC(CH3)2-、-CONH(CH2)3OCH2-、-CONHCH2CH2N(CH3)2-或-OCH2CH2-； d)R2是R7，選自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、嗎啉基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、CF3或COOCH3； e)R3是氫或以R6a任選地取代的苯基； f)環(huán)K是取代的苯基、噻吩基、呋喃基、哌嗪基、哌啶基或吡啶基； g)L2是CONH-、-CONHCH2-、-CH2O-、-OCH2COOCH2-、-O-、-C≡C-、-OCH2CH2-或-CONHOCH2CH(OH)CH2O-；和 h)R4選自鹵素、C1-6鹵代烷基、C1-6烷基COOR11和甲磺?；?。
在本發(fā)明第一方面的另一個優(yōu)選實(shí)施方式中，R1是R5和/或R2是L3-R7，且下列條件中的一個或更多個為真 a)R5選自噻吩基、呋喃基、嗎啉基、噻唑基、吲哚基、噁唑基、吡啶基、咪唑基、異噁唑基、嘧啶基和苯基；R5任選地不被取代或在可取代位置以一個或多個R5a基團(tuán)取代； b)R5a是鹵素或三氟甲基； c)R2是L3-R7；R7選自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、嗎啉基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、苯基、咪唑基、異噁唑基、嘧啶基、CF3、環(huán)C3-6烷基C≡N、C0-6烷基C≡N和COOCH3；R7任選地不被取代或在可取代位置以一個或多個R7a基團(tuán)取代； d)L3是-CS-、CH2、CH2OCH2、NCH2(CH2)2、CH2N(CH2)2、CH2CN、CONH、CO或CONHCH2； e)R3是氫或任選地取代的苯基； f)環(huán)K是取代的苯基、吡啶基、呋喃基、聯(lián)苯基或萘基； g)L2是-CS-、CONH、CONHCH2、CH2O、OCH2COOCH2、OCH2CH2或OCH2；和 h)R4是SO2CH3、SO2CH2CH3、SCH2CH3、CH2COOH、C(CH3)2COOH、NHSO2CH3、F、Cl、Br、SCH3、OCH3、C1-6烷基、COOCH2CO、OCH3、CH2COOH、CH2COOCH3、CH(CH3)2COOH、OC(CH3)2COOH、COOC(CH3)3、環(huán)丁烷-COOH、C(CH3)2COOH、OCH2COOCH3和CF3。
在本發(fā)明的第一方面的另一個優(yōu)選實(shí)施方式中，所述化合物選自具有下列結(jié)構(gòu)之一的化合物
在該實(shí)施方式中，R1是R5，并選自噻吩基、呋喃基、嗎啉基、噻唑基、吲哚基、噁唑基、吡啶基、異噁唑基、嘧啶基、咪唑基和苯基；R5任選地不被取代或在可取代位置以一個或多個R5a基團(tuán)取代。優(yōu)選R5是任選地不被取代或以R5a取代的苯基或吡啶基。
R2是R7且選自三氟甲基、COOCH3、CH2OH、CONHCH2CH3、CONHOCH2CH(OH)CH2OH、CONHCH2CH2N(CH3)2、CONHCH2CH2OCH3、CONHCH2CH2OCH3、CH2COOCH3、CON(CH3)2、COOCH(CH3)2、CONHCH2CH2CH2OCH3、OCOCH(CH3)2、OCH2CON(CH3)2、CH2CONHCH2(CH3)、C(CH3)2OH、COOH、硝基或COOCH(CH3)2、CH2C≡N、C(CH3)2C≡N、環(huán)C3-6烷基C≡N、噻吩基、呋喃基、嗎啉基、噻唑基、吲哚基、噁唑基、吡啶基、咪唑基、異噁唑基、嘧啶基和苯基；R7任選地不被取代或在可取代位置以一個或多個R7a基團(tuán)取代。
L1獨(dú)立地選自直接的化學(xué)鍵、-CO-、-CONH-、-CONR11-、-C(＝NR11)-、-C(＝NOR11)-、-C(＝N-N(R11)2)-；C2-6亞烷基鏈，其中所述亞烷基鏈任選地不被隔斷或被-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2、-NR11-、-OR11-、-CON(R10)-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R10)-、-SO2-、-(R10)SO2-或-SO2N(R10)-隔斷；-(CH2)m-V0-(CH2)n-或-V0-(CH2)n-V0-； m是0～6； n是0～6； V0獨(dú)立地為-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C(R11)2O-、-C(R11)2NR11-、-C≡C-、-O-、-S-、-NR11-、-CR11NR11-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2-、-CON(R10)-、-OCO-、-COR11-、-COOR11-、-CO-、-CO2、-OC(＝O)、-OC(＝O)N(R10)-、-SO2-、-N(R10)SO2-、-NR10COR10-、-NR10CSNR10-、環(huán)C3-6鹵代烷基或-SO2N(R10)-。
更具體而言，L1選自-CONH-、-C1-6烷基-、-C1-6烷氧基-、-CO-、-SO2-、-CH2-、-CH2O-、-CH2CH2-、-C＝O-、-CONH-、-CONHC(CH3)2-、-CONH(CH2)3OCH2-、-OCH2CH2-、-OCH2CH2N(CH3)2-和-CONHCH2CH2N(CH3)2- L3獨(dú)立地選直接的化學(xué)鍵、-CO-、-CONH-、-CONR11-、-C(＝NR11)-、-C(＝NOR11)-、-C(＝N-N(R11)2)-；C2-6亞烷基鏈，其中所述亞烷基鏈任選地不被隔斷或由-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2、-NR11-、-OR11-、-CON(R10)-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R10)-、-SO2-、-N(R10)SO2-或-SO2N(R10)-隔斷；-(CH2)m-V0-(CH2)n-或-V0-(CH2)n-V0-； m是0～6； n是0～6； V0獨(dú)立地為-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C(R11)2O-、-C(R11)2NR11-、-C≡C-、-O-、-S-、-NR11-、-CR11NR11-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2-、-CON(R10)-、-OCO-、-COR11-、-COOR11-、-CO-、-CO2、-OC(＝O)、-OC(＝O)N(R10)-、-SO2-、-N(R10)SO2-、-NR10COR10-、-NR10CSNR10-、環(huán)C3-6鹵代烷基或-SO2N(R10)-。
更具體而言，L3是-CO-、-C1-6亞烷基-、-CONH-、-CONR11-、-CONR11NR11-、-CH2OCH2-、-CH2OCH2CH2-、-OCH2-、-CH2N(CH3)2-、-CH2NHCH2-、-CONR11O-、-CH2OCOCH2-、-CH3N(CH3)(CH2)-、-CH2N(環(huán)丙烷)CH2-、-CH2NC(CH3)2CH2-、-CH2N(環(huán)己烷)CH2-、-CH2NCH(CH3)2CH2-、-CH2N(CF3)(CH2)2-、-CH2N(CH3)(CH2)CH2OCOCH2CH2-、-CONHCH2CH2N(CH3)2-或-CH2N(CH2C≡N)CH2-。
R7a選自鹵素、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CH＝CHCOOH、CH2COOH、OCH2COOH、OCONHCH(CH3)2、NHCOCH3、OH、OCH3、COOH、COOCH3、OCH2C(CH3)3、OCH2CH(CH3)2、OCH(CH3)2OCOCH(CH3)2、OCONHCH3、OCH2CH3或OCH(CH3)2。
L2獨(dú)立地選自直接的化學(xué)鍵、-CO-、-CONH-、-CONR11-、-C(＝NR11)-、-C(＝NOR11)-、-C(＝N-N(R11)2)-；C2-6亞烷基鏈，所述亞烷基鏈任選地不被隔斷或由-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2、-NR11-、-OR11-、-CON(R10)-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R10)-、-SO2-、-N(R10)SO2-或-SO2N(R10)-隔斷；-(CH2)m-V0-(CH2)n-或-V0-(CH2)n-V0-； m是0～6； n是0～6； V0獨(dú)立地為-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C(R11)2O-、-C(R11)2NR11-、-C≡C-、-O-、-S-、-NR11-、-CR11NR11-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2-、-CON(R10)-、-OCO-、-COR11-、-COOR11-、-CO-、-CO2、-OC(＝O)、-OC(＝O)N(R10)-、-SO2-、-N(R10)SO2-、-NR10COR10-、-NR10CSNR10-、環(huán)C3-6鹵代烷基或-SO2N(R10)-。
更具體而言，L2選自-CONH-、-CONHCH2-、-CH2O-、-OCH2COOCH2-、-O-、-C C-、-OCH2CH2-和-CONHOCH2CH(OH)CH2O-。
R5a獨(dú)立地選自O(shè)CH2C(CH3)3、Cl、F、Br、OCH2CH(CH3)2、OCH2CH3、CF3、COOH、OCH3、OH、NO2、OCOCH(CH3)2、OCOC(CH3)3、NHCOCH3、OCON(CH3)2、OCONHCH3、OCON(CH2)2CH3、OCONHCH(CH3)2、O(CH2)2、CONH2、O(CH)(CH3)2、C1-6烷基、OCH2COOH、OCH2COOC(CH3)3、O(CH2)2N(CH2CH3)2、OC(CH3)2COOC(CH3)3和OCH2CH2OH。優(yōu)選R5a是鹵素或三氟甲基。
R4選自O(shè)H、CN、C(CH3)2OH、SO2CH3、SO2C(CH3)3、SO2NH2、SO2CH2CH3、SCH2CH3、SCH3、OCH3、C1-6烷基、CH2COOH、C(CH3)2COOH、NHSO2CH3、F、Cl、Br、C(CH3)2COOH、CH2COOCH3、C(CH3)2COOCH3、CH2CH2COOH、OCH2COOCH3、COCH3、COOC(CH3)3、環(huán)丁烷-COOH、OC(CH3)2COOH、COOCH2CH3、OCF3和CF3。
在本發(fā)明第一方面的另一個優(yōu)選實(shí)施方式中，所述化合物選自具有下列結(jié)構(gòu)之一的化合物
在該實(shí)施方式中優(yōu)選的是，R1是R5且選自噻吩基、呋喃基、嗎啉基、噻唑基、吲哚基、噁唑基、吡啶基、異噁唑基、嘧啶基、咪唑基和苯基；R5任選地不被取代或在可取代位置以一個或多個R5a基團(tuán)取代。優(yōu)選R5是以R5a任選地取代的苯基或吡啶基。
R2是R7且選自三氟甲基、COOCH3、CH2OH、CONHCH2CH3、CONHOCH2CH(OH)CH2OH、CONHCH2CH2N(CH3)2、CONHCH2CH2OCH3、CONHCH2CH2OCH3、CH2COOCH3、CON(CH3)2、COOCH(CH3)2、CONHCH2CH2CH2OCH3、OCOCH(CH3)2、OCH2CON(CH3)2、CH2CONHCH2(CH3)、C(CH3)2OH、COOH、硝基或COOCH(CH3)2、CH2C≡N、C(CH3)2C≡N、環(huán)C3-6烷基C≡N、噻吩基、呋喃基、嗎啉基、噻唑基、吲哚基、噁唑基、吡啶基、咪唑基、異噁唑基、嘧啶基和苯基；R7任選地不被取代或在可取代位置以一個或多個R7a基團(tuán)取代。
L1獨(dú)立地選自直接的化學(xué)鍵、-CO-、-CONH-、-CONR11-、-C(＝NR11)-C(＝NOR11)-、-C(＝N-N(R11)2)-；C2-6亞烷基鏈，其中所述亞烷基鏈任選地不被隔斷或由-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2、-NR11-、-OR11-、-CON(R10)-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R10)-、-SO2-、-N(R10)SO2-或-SO2N(R10)-隔斷；-(CH2)m-V0-(CH2)n-或-V0-(CH2)n-V0-； m是0～6； n是0～6； V0獨(dú)立地為-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C(R11)2O-、-C(R11)2NR11-、-C≡C-、-O-、-S-、-NR11-、-CR11NR11-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2-、-CON(R10)-、-OCO-、-COR11-、-COOR11-、-CO-、-CO2、-OC(＝O)、-OC(＝O)N(R10)-、-SO2-、-N(R10)SO2-、-NR10COR10-、-NR10CSNR10-、環(huán)C3-6鹵代烷基或-SO2N(R10)-。
更具體而言，L1選自-CONH-、-C1-6烷基-、-C1-6烷氧基-、-CO-、-SO2-、-CH2-、-CH2O-、-CH2CH2-、-C＝O-、-CONH-、-CONHC(CH3)2-、-CONH(CH2)3OCH2-、-OCH2CH2-、-OCH2CH2N(CH3)2-和-CONHCH2CH2N(CH3)2-。
L3獨(dú)立地選自直接的化學(xué)鍵、-CO-、-CONH-、-CONR11-、-C(＝NR11)-、-C(＝NOR11)-、-C(＝N-N(R11)2)-；C2-6亞烷基鏈，其中所述亞烷基鏈任選地不被隔斷或由-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2、-NR11-、-OR11-、-CON(R10)-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R10)-、-SO2-、-N(R10)SO2-或-SO2N(R10)-隔斷；-(CH2)m-V0-(CH2)n-或-V0-(CH2)n-V0； m是0～6； n是0～6； V0獨(dú)立地為-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C(R11)2O-、-C(R11)2NR11-、-C≡C-、-O-、-S-、-NR11-、-CR11NR11-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2-、-CON(R10)-、-OCO-、-COR11-、-COOR11-、-CO-、-CO2、-OC(＝O)、-OC(＝O)N(R10)-、-SO2-、-N(R10)SO2-、-NR10COR10-、-NR10CSNR10-、環(huán)C3-6鹵代烷基或-SO2N(R10)-。
更具體而言，L3是-CO-、-C1-6亞烷基-、-CONH-、-CONR11-、-CONR11NR11-、-CH2OCH2-、-CH2OCH2CH2-、-OCH2-、-CH2N(CH3)2-、-CH2NHCH2-、-CONR11O-、-CH2OCOCH2-、-CH3N(CH3)(CH2)-、-CH2N(環(huán)丙烷)CH2-、-CH2NC(CH3)2CH2-、-CH2N(環(huán)己烷)CH2-、-CH2NCH(CH3)2CH2-、-CH2N(CF3)(CH2)2-、-CH2N(CH3)(CH2)CH2OCOCH2CH2-、-CONHCH2CH2N(CH3)2-或-CH2N(CH2C≡N)CH2-。
R7a選自鹵素、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CH＝CHCOOH、CH2COOH、OCH2COOH、OCONHCH(CH3)2、NHCOCH3、OH、OCH3、COOH、COOCH3、OCH2C(CH3)3、OCH2CH(CH3)2、OCH(CH3)2OCOCH(CH3)2、OCONHCH3、OCH2CH3或OCH(CH3)2。
L2獨(dú)立地選自直接的化學(xué)鍵、-CO-、-CONH-、-CONR11-、-C(＝NR11)-、-C(＝NOR11)-、-C(＝N-N(R11)2)-；C2-6亞烷基鏈，其中所述亞烷基鏈任選地不被隔斷或由-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2、-NR11-、-OR11-、-CON(R10)-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R10)-、-SO2-、-N(R10)SO2-或-SO2N(R10)-隔斷；-(CH2)m-V0-(CH2)n-或-V0-(CH2)n-V0-； m是0～6； n是0～6； V0獨(dú)立地為-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C(R11)2O-、-C(R11)2NR11-、-C≡C-、-O-、-S-、-NR11-、-CR11NR11-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2-、-CON(R10)-、-OCO-、-COR11-、-COOR11-、-CO-、-CO2、-OC(＝O)、-OC(＝O)N(R10)-、-SO2-、-N(R10)SO2-、-NR10COR10-、-NR10CSNR10-、環(huán)C3-6鹵代烷基或-SO2N(R10)-。更具體而言，L2選自-CONH-、-CONHCH2-、-CH2O-、-OCH2COOCH2-、-O-、-C≡C-、-OCH2CH2和-CONHOCH2CH(OH)CH2O-。
R5a獨(dú)立地選自O(shè)CH2C(CH3)3、Cl、F、Br、OCH2CH(CH3)2、OCH2CH3、CF3、COOH、OCH3、OH、NO2、OCOCH(CH3)2、OCOC(CH3)3、NHCOCH3、OCON(CH3)2、OCONHCH3、OCON(CH2)2CH3、OCONHCH(CH3)2、O(CH2)2、CONH2、O(CH)(CH3)2、C1-6烷基、OCH2COOH、OCH2COOC(CH3)3、O(CH2)2N(CH2CH3)2、OC(CH3)2COOC(CH3)3和OCH2CH2OH。R4選自SO2CH3、SO2C(CH3)3、SO2NH2、SO2CH2CH3、SCH2CH3、SCH3、OCH3、C1-6烷基、CH2COOH、C(CH3)2COOH、NHSO2CH3、F、Cl、Br、C(CH3)2COOH、CH2COOCH3、C(CH3)2COOCH3、CH2CH2COOH、OCH2COOCH3、COCH3、COOC(CH3)3、環(huán)丁烷-COOH、OC(CH3)2COOH、COOCH2CH3、OCF3和CF3。
在本發(fā)明第一方面的優(yōu)選實(shí)施方式中，-G-R4是
在該實(shí)施方式中， R選自C0-6亞烷基鏈，其中所述亞烷基鏈任選地不被隔斷或由-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C(R11)2O-、-C(R11)2NR11-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2-、-CON(R10)-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R10)-、-SO2-、-N(R10)SO2-或-SO2N(R10)-隔斷； R4獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、CR11＝CR11COOR11、C1-6烷氧基、C0-6烷基OR11、C0-6烷基COR11、C0-6烷基SO2R11、C0-6烷基OCOOR11、C0-6烷基NR11COR11、C0-6烷SO2NR11COR11、C0-6烷基SO2N(R11)2、C0-6烷SR11、(C0-6烷基)C＝O(OR11)、OVOR11、鹵素、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基OR11、OC1-6鹵代烷基、芳氧基、芳基烷氧基、芳氧基烷基、C1-6烷氧基芳基、芳基C0-6烷基羧基、NR11SO2R11、OC1-6烷基、OC0-6烷基COOR11、C0-6烷基C≡N、C1-6烷氧基雜芳基、C1-6烷氧基雜環(huán)基、環(huán)烷基COOR11、5～12元芳環(huán)或非芳環(huán)，或具有一個或多個雜原子N、O或S的5～12元雜芳基或雜環(huán)基。
R4任選地不被取代或在可取代位置以一個或多個R4a基團(tuán)取代；各個R4a獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、(C1-6烷基)C＝O(OR11)；C1-6烷氧基、C0-6烷基OR11、C0-6烷基COR11、C0-6烷基SO2R11、C0-6烷基SO2N(R11)2；C0-6烷基SR11、(C0-6烷基)OC＝O(OR11)、鹵素、C1-6鹵代烷基、芳氧基、芳基烷氧基、芳氧基烷基、C1-6烷氧基芳基、芳基C0-6烷基羧基、NR11SO2R11、OC1-6烷基、C0-6烷基C≡N或OC0-6烷基COOR11。
優(yōu)選的是R4選自SO2CH3、SO2C(CH3)3、SO2CH2CH3、SCH2CH3、SCH3、OCH3、C1-6烷基、CH2COOH、C(CH3)2COOH、NHSO2CH3、F、Cl、Br、環(huán)丁烷-COOH、OC(CH3)2COOH、CF3、C(CH3)2COOH、CH2COOCH3、CH2CH2COOH、OCH2COOCH3和COCH3。更具體而言，R4是SO2CH3、SO2CH2CH3、SCH2CH3或SCH3。
在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)表I中所列的式Ia～d或IIa～d之一的化合物。
表1









所有以下方面和式(III)～(LXXII)實(shí)施方式中的本發(fā)明化合物，包括例如IIIa、IIIb、IVa、XXVa形式的所有結(jié)構(gòu)式在內(nèi)，具體地排除了于2007年1月4日公開的PCT申請公開第WO 2007-02559-A1號的化合物#1～1889和于2007年1月4日公開的PCT申請公開第WO2007-005263-A1號的化合物#1～487。
在第二方面，本發(fā)明包括根據(jù)式(III)的化合物，
或其可藥用鹽，其中 J1是-N-或-CR20-，條件是 (i)當(dāng)J1是N時(shí)，則J2是-CR30-；和(ii)當(dāng)J1是-CR20-時(shí)，則J2是N； R0是G1、G2或RN； R20、R30、R40和R50獨(dú)立地為G1、G2或RC； 條件是R0、R20、R30、R40和R50中有且僅有一個是G1；并且R0、R20、R30、R40和R50中有且僅有一個是G2； G1是-L10-R，其中 L10是化學(xué)鍵、L50、L60、-L50-L60-L50-或-L60-L50-L60-，其中各個L50獨(dú)立地為-[C(R150)2]m-； 各個L60獨(dú)立地為-CS-、-CO-、-SO2-、-O-、-CON(R110)-、-CONR110N(R110)-、-C(＝NR110)-、-C(＝NOR110)-、-C(＝N-N(R110)2)-、C3-C8環(huán)烷基-或-雜環(huán)基-， 其中所述環(huán)烷基或雜環(huán)基可任選地不被取代或以1～4個R140基團(tuán)取代； 或各個L60獨(dú)立地為C2-C6烴二基(alidiyl)， 其中所述烴二基鏈任選地不被隔斷或被-C(R110)2-、-C(R110)2C(R110)2-、-C(R110)＝C(R110)-、-C(R110)2O-、-C(R110)2NR110-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R100)CO-、-N(R100)CO2-、-CON(R100)-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R100)-、-SO2-、-N(R100)SO2-或-SO2N(R100)隔斷；和 R是芳基、雜環(huán)基、雜芳基或-(C3-C6)環(huán)烷基，其中R任選地不被取代或以1～4個R’取代，其中 各個R’獨(dú)立地為鹵素、硝基、雜環(huán)基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、(C3-C8環(huán)烷基)-C1-C6烷基、(C3-C8環(huán)烯基)-C1-C6烷基、(C3-C8環(huán)烷基)-C2-C6烯基、芳基烷基、芳氧基、芳基C1-6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、SO2R110、OR110、SR110、N3、SOR110、COR110、SO2N(R110)2、SO2NR110COR110、C≡N、C(O)OR110、CON(R110)2、CON(R110)OR110、OCON(R110)2、NR110COR110、NR110CON(R110)2、NR110COOR110、-C(＝N-OH)R110、-C(＝S)N(R110)2、-S(＝O)N(R110)2、-S(＝O)OR110、-N(R110)S(＝O)2R110、-C(＝O)N(R110)N(R110)2、-OC(＝O)-R110、-OC(＝O)-OR110或N(R110)2，其中各個R’任選地不被取代或以1～4個基團(tuán)取代，所述1～4個基團(tuán)獨(dú)立地為鹵素、C1-C6烷基、芳氧基C0-6烷基SO2R110、C0-6烷基COOR110、C1-6烷氧基芳基、C1-C6鹵代烷基、-SO2R110、-OR110、-SR110、-N3、-SO2R110、-COR110、-SO2N(R110)2、-SO2NR110COR110、-C≡N、-C(O)OR110、-CON(R110)2、-CON(R110)OR110、-OCON(R110)2、-NR110COR110、-NR110CON(R110)2、-NR110COOR110或-N(R110)2； G2是-L20-K’，其中 K’是芳基、雜芳基或雜環(huán)基，上述基團(tuán)各自任選地不被取代或以1～4個RK基團(tuán)取代，其中 各個RK獨(dú)立地為氫、鹵素、氧代、硝基、CR110＝CR110COOR110、芳氧基、芳基烷氧基、芳氧基烷基、芳基C0-C6烷基羧基、芳基、-(C1-C6)烷基芳基、雜芳基、-(C1-C6)烷基雜芳基、雜環(huán)基、-(C1-C6)烷基雜環(huán)基、雜芳氧基、雜環(huán)氧基、-Z、-Y-Z或-X-Y-Z，其中各個RK任選地不被取代或以1～4個RK’取代，其中 各個RK’獨(dú)立地為氧代、芳氧基、芳基烷氧基、芳氧基烷基、C1-C6烷氧基芳基、芳基C0-C6烷基羧基、-Z、-Y-Z或-X-Y-Z，或者鍵合到同一個碳原子的兩個RK與它們所鍵合的碳原子共同形成C3-C8環(huán)烷基或雜環(huán)基，上述基團(tuán)各自任選地不被取代或以1～4個RK’取代；和 L20是-[C(R150)2]m-V20-[C(R150)2]n-、-V20-[C(R150)2]m-V20、-V20-[C(R150)2]m-V20-[C(R150)2]n；或-V20-[C(R150)2]m-V20-[C(R150)2]n-V20；其中各個V20獨(dú)立地為-CH2-、-CH(Z)-、-C(R110)(Z)-、-C(R110)2-、-C(R110)2C(R110)2-、-C(O)C(R110)＝C(R110)-、-C(R110)＝C(R110)-、-C(R110)2O-、-C(R110)2NR110-、-OC(R110)2-、-NR110C(R110)2-、-OCH2C(O)-、-OCH2C(O)N(R100)-、-C≡C-、-O-、-N(R100)-、-S-、-SO2-、-N(R100)CO-、-N(R100)CO2-、-CON(R100)-、-CON(R110)O-、-CO-、-CS-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R100)-、-N(R100)C(＝O)O-、-N(R100)SO2-、-SO2N(R100)-、-NR100CONR100-或-NR100CSNR100-，或V20是C2-6烴二基，其中烴二基鏈任選地不被隔斷或由-C(R110)2-、 -C(R110)2C(R110)2-、-C(R110)＝C(R110)-、-C(R110)2O-、-C(R110)2NR110-、-C(R110)2NR110-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R100)CO-、-N(R100)CO2-、-CON(R100)-、-CON(R110)-、-CON(R110)O-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R100)-、-SO2-、-N(R100)SO2-或-SO2N(R100)-隔斷； 或V20是C3-C6環(huán)烷基-、C3-C6環(huán)鹵代烷基或雜環(huán)基，上述基團(tuán)各自任 選地不被取代或以1～4個R90取代，其中 各個R90獨(dú)立地為鹵素、氧代、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C0-C6烷基或C1-C6烷基COOR110； 各個RC獨(dú)立地為-L30-R70，其中 各個L30獨(dú)立地為鍵或-(CH2)m-V10-(CH2)n-，其中 V10是-C(R110)2-、-C(R110)2C(R110)2-、-C(R110)＝C(R110)-、-C(R110)2O-、-C(R110)2NR110-、-C≡C-、-O-、-S-、-NR110-、-N(R100)CO-、-N(R100)CO2-、-OCO-、-CO-、-CS-、-CONR100-、-C(＝N-R110)-、-C(＝N-OR110)-、-C[＝N-N(R110)2]、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R100)-、-SO2-、-N(R100)SO2-、-SO2N(R100)-、-NR100CONR100-、-NR100CSNR100-、C3-C6環(huán)烷基或C3-C6環(huán)鹵代烷基； 或各個L30獨(dú)立地為C2-C6烴二基，其中所述烴二基任選地不被隔斷或由-C(R110)2-、-C(R110)2C(R110)2-、-C(R110)＝C(R110)-、-C(R110)2O-、-C(R110)2NR110-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R100)CO-、-N(R100)CO2-、-NR110-、-CON(R100)-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R100)-、-SO2-、-N(R100)SO2-或-SO2N(R100)-隔斷；和 各個R70獨(dú)立地為氫、鹵素、硝基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-Z、-Y-Z或-X-Y-Z， 其中所述芳基、雜芳基和雜環(huán)基各自任選地不被取代或以1～4個R70a取代，其中 各個R70a獨(dú)立地為芳氧基、芳基烷氧基、芳氧基烷基、芳基C0-C6烷基羧基、C(R110)＝C(R110)-COOH、雜芳氧基、氧代、-Z、-Y’-Z或-X-Y-Z， 其中各個R70a任選地不被取代或以1～4個R80取代， 其中各個R80獨(dú)立地為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷基(OR110)、C0-C6烷基OR110、C0-C6烷基CON(R110)2、C0-C6烷基COR110、C0-C6烷基COOR110或C0-C6烷基SO2R110， RN是-L31-R60，其中 L31是化學(xué)鍵、-X3-(CH2)n-X3-、-(CH2)m-X3-(CH2)n-或-(CH2)1+w-Y3-(CH2)w-，其中各個w獨(dú)立地為0～5；和 各個X3獨(dú)立地為鍵、-C(R110)2-、-C(R110)2C(R110)2-、-C(R110)＝C(R110)-、-C≡C-、-CO-、-CS-、-CONR100-、-C(＝N)(R110)-、-C(＝N-OR110)-、-C[＝N-N(R110)2]、-CO2-、-SO2-或-SO2N(R100)-；和Y3是-O-、-S-、-NR70-、-N(R100)CO-、-N(R100)CO2-、-OCO-、 -OC(＝O)N(R100)-、-NR100CONR100-、-N(R100)SO2-或-NR100CSNR100-；或L31是C2-6烴二基鏈，其中所述烴二基鏈任選地不被隔斷或由-C(R110)2-、-C(R110)2C(R110)2-、-C(R110)＝C(R110)-、-C(R110)2O-、-C(R110)2NR110-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R100)CO-、-N(R100)CO2-、-CON(R100)-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R100)-、-SO2-、 -N(R100)SO2-或-SO2N(R100)隔斷；和 R60是C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、芳基、C3-C8環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、-CN、-C(＝O)R110、-C(＝O)OR110、-C(＝O)N(R110)2、-N(R110)2、-SO2R110、-S(＝O)2N(R110)2、-C(＝O)N(R110)N(R110)2、-C(＝O)N(R110)(OR110)，其中所述芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基任選地不被取代或以1～4個R60a取代，其中 各個R60a獨(dú)立地為-Z、-Y’-Z或-X-Y-Z； 各個R100獨(dú)立地為-R110、-C(＝O)R110、-CO2R110或-SO2R110； 各個R110獨(dú)立地為氫、-C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、(C3-C8環(huán)烷基)-C1-C6烷基-、(C3-C8環(huán)烯基)-C1-C6烷基-、(C3-C8環(huán)烷基)-C2-C6烯基-、-C1-C6鹵代烷基、-N(R120)2、芳基、-(C1-C6)烷基芳基、雜芳基、-(C1-C6)烷基雜芳基、雜環(huán)基或-(C1-C6)烷基雜環(huán)基， 其中任何R110任選地不被取代或以1～4個R120基團(tuán)取代； 各個R120獨(dú)立地為鹵素、氰基、硝基、氧代、-B(OR130)2、C0-C6烷基N(R130)2、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C0-C6烷基)C＝O(OR130)、C0-C6烷基OR130、C0-C6烷基COR130、C0-C6烷基SO2R130、C0-C6烷基CON(R130)2、C0-C6烷基CONR130OR130、C0-C6烷基SO2N(R130)2、C0-C6烷基SR130、C0-C6鹵代烷基OR130、C0-C6烷基CN、芳氧基、芳基烷氧基、芳氧基烷基、C1-6烷氧基芳基、芳基C0-6烷基羧基、-C0-C6烷基N(R130)2、-NR130SO2R130或-OC0-6基COOR130； 各個R130獨(dú)立地為氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、(C3-C8環(huán)烷基)-C1-C6烷基、(C3-C8環(huán)烯基)-C1-C6烷基-或(C3-C8環(huán)烷基)-C2-C6烯基； 各個R140獨(dú)立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、C1-C6鹵代烷基、C0-C6烷基CON(R110)2、C0-C6烷基CONR110OR110、C0-C6烷基OR110或C0-C6烷基COOR110；和 各個R150獨(dú)立地為氫、鹵素、OR130、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基或(C1-C6)鹵代烷基，其中各個烷基或環(huán)烷基任選地不被取代或以至少一個基團(tuán)取代，所述基團(tuán)各自獨(dú)立地為鹵素、氰基、硝基、疊氮基、OR130、C(O)R130、C(O)OR130、C(O)N(R130)2、N(R130)2、N(R130)C(O)R130、N(R130)S(O)2R130、OC(O)OR130、OC(O)N(R130)2、N(R130)C(O)OR130、N(R130)C(O)N(R130)、SR130、S(O)R130、S(O)2R130或S(O)2N(R130)2； 或兩個R150(與相同或不同原子鍵合)與它們所鍵合的碳共同形成C3-C6環(huán)烷基； X是-O-、-S-或-N(R100)-； 各個Y獨(dú)立地為-[C(R150)2]p-、-C2-C6烯基、C3-C8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基，其中p是1、2、3、4、5或6；并且所述芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基任選地不被取代或以1～3個Z基團(tuán)取代； 各個Y’獨(dú)立地為-[C(R150)2]p-、-C2-C6烯基、C3-C8環(huán)烷基或雜環(huán)基，其中所述環(huán)烷基或雜環(huán)基任選地不被取代或以1～3個Z基團(tuán)取代； 和 各個Z獨(dú)立地為-H、鹵素、-OR110、-SR110、-C(＝O)R110、-C(＝O)OR110、-C(＝O)N(R110)2、-N(R100)2、-N3、-NO2、-C(＝N-OH)R110、-C(＝S)N(R110)2、-CN、-S(＝O)R110、-S(＝O)N(R110)2、-S(＝O)OR110、-S(＝O)2R110、S(＝O)2N(R110)2、-N(R110)C(＝O)N(R110)2、-NR110COR110、-N(R110)COOR110、-N(R110)S(＝O)2R110、-C(＝O)N(R110)N(R110)2、-C(＝O)N(R110)(OR110)、-OC(＝O)-R110、-OC(＝O)-OR110或-OC(＝O)-N(R110)2；和 各個m和n獨(dú)立地為0、1、2、3、4、5或6， 條件是所述化合物不是 (i)在本發(fā)明第一方面的范圍內(nèi)； (ii)4-(1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苯甲酸(1-苯甲基-1H-咪唑-2-基)甲酯；(iii)4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-[3-甲基-1-(4-甲苯基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酰胺；(iv)4-(1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-N-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺； (v)N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)-5-[1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]噻吩-2-磺酰胺； (vi)1-{[1-(2-氯苯基)-5-{5-[3-(甲磺?；?苯基]-2-噻吩基}-1H-吡唑-3-基]羰基}-4-[5-(2-噻吩基)-1H-吡唑-3-基]哌啶； (vii)4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-(3-環(huán)丙基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺； (viii)4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-[1-甲基-3-(2-噻吩基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酰胺； (ix)4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酸(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲酯； (x)4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-(5-羥基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；和 (xi)4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-(5-呋喃-2-基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺。
本發(fā)明還提供了根據(jù)式(III)的化合物，其中 G2是-L20-K’，其中 K’是芳基、雜芳基或雜環(huán)基，上述基團(tuán)各自任選地不被取代或以1～4個RK基團(tuán)取代；和 L20是-[C(R150)2]m’-V20-[C(R150)2]n’-、-V20-[C(R150)2]m’-V20或-V20-[C(R150)2]m’-V20-[C(R150)2]n’，其中 m’和n’獨(dú)立地為0、1、2、3或4；和 V20是-CH2-、-CH(Z)-、-C(R110)(Z)-、-C(R110)2-、-C(R110)2C(R110)2-、-C(R110)＝C(R110)-、-C≡C-、-O-、-N(R100)-、-S-、-SO2-、-N(R100)CO-、-CON(R100)-、-OCH2C(O)-、-OCH2C(O)N(R100)-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-NR100CONR100-、-N(R100)SO2-或-SO2N(R100)-； 這些化合物在下文中稱作式(IIIa)。
本發(fā)明還提供了根據(jù)式(III)的化合物，其中G1是-L10-R，其中 L10是化學(xué)鍵、L50或L60，其中 L50是-[CH2]q-，其中q是1、2或3； L60是-CS-、-CO-、-SO2-或-CON(R110)-；和 R是芳基、雜環(huán)基或雜芳基，其中R任選地不被取代或以1～4個 R’取代； 這些化合物在下文中稱作式(IIIb)。
本發(fā)明還提供了根據(jù)式(III)的化合物，其中G2是-L20-K’，其中 K’是任選地不被取代或以1～4個RK基團(tuán)取代的芳基或雜芳基； 和 L20是-CH2-、-C(R110)2-、-C(R110)2C(R110)2-、-C(R110)＝C(R110)-或-C≡C-； 這些化合物在下文中分別稱作式(IIIc)。
本發(fā)明還提供了根據(jù)式(III)的化合物，其中G2是-L20-K’，其中 K’是芳基或雜芳基，任選地不被取代或以1～4個RK基團(tuán)取代； 和 L20是-[C(R150)2]m’-V20-或-V20-[C(R150)2]m’-，其中m′是0、1、2、3或4；和 V20是-O-、-N(R100)-、-S-、-SO2-、-N(R100)CO-、-CON(R100)-、-NR100CONR100-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-N(R100)SO2-或-SO2N(R100)-； 這些化合物在下文中稱作式(IIId)。
本發(fā)明還提供了根據(jù)式(III)的化合物，其中G2是-L20-K’，其中 K’是芳基或雜芳基，任選地不被取代或以1～4個RK基團(tuán)取代； 和 L20是-V21-[C(R150)2]m’-V22-[C(R150)2]n’-或-V22-[C(R150)2]m’-V21-[C(R150)2]n’-，其中 V21是-O-、-N(R100)-、-S-；和 V22是-SO2-、-N(R100)CO-、-CON(R100)-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-N(R100)SO2-或-SO2N(R100)-； 這些化合物在下文中稱作式(IIIe)。
在一個優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(III)的化合物，其中G2選自
其中m’和n’各自獨(dú)立地為0、1、2、3或4；V20如對式(IIIa)所定義；V21和V22如對式(IIIe)所定義；并且K’、R、L10、R30、R40、R50、R100和R150如對式(III)所定義；這些化合物在下文中稱作式(IIIf)。
在一個更優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(III)的化合物，其中G2選自
-(CH2)-K’和
其中m’和n’各自獨(dú)立地為0、1、2、3或4；且K’、R100和R150如對式(III)所定義，這些化合物在下文中稱作式(IIIg)。
在一個更優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(III)的化合物，其中G2是
其中m’是0、1、2、3或4；且K’和R150如對式(III)所定義，這些化合物在下文中稱作式(IIIh)。
在一個更優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(III)的化合物，其中G2是
其中n’是0、1、2、3或4；且K’和R150如對式(III)所定義，這些化合物在下文中稱作式(IIIi)。
在一個更優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(III)的化合物，其中G2是
其中m’是0、1、2、3或4；且K’、R100和R150如對式(III)所定義，這些化合物在下文中稱作式(IIIj)。
在一個更優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(III)的化合物，其中G2是
其中m’是0、1、2、3或4；且K’、R100和R150如對式(III)所定義，這些化合物在下文中稱作式(IIIk)。
在一個更優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(III)的化合物，其中G2是
其中n’是0、1、2、3或4；且K’、R100和R150如對式(III)所定義，這些化合物在下文中稱作式(IIIl)。
在一個更優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(III)的化合物，其中G2是
其中n’是0、1、2、3或4；且K’、R100和R150如對式(III)所定義，這些化合物在下文中稱作式(IIIm)。
在一個更優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(III)的化合物，其中G2是
其中n’是0、1、2、3或4；且K’和R150如對式(III)所定義，這些化合物在下文中稱作式(IIIn)。
在一個更優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(III)的化合物，其中G2是
其中n’是0、1、2、3或4；且K’、R100和R150如對式(III)所定義，這些化合物在下文中稱作式(IIIo)。
在一個更優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(III)的化合物，其中G2是
且K’如對(III)所定義，這些化合物在下文中稱作式(IIIp)。
在一個更優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(III)的化合物，其中G2是-CH2-K’；且K’如對式(III)所定義，這些化合物在下文中稱作式(IIIq)。
優(yōu)選的式(IIIa)～(IIIq)化合物包括下述化合物，即，其中G1是-L10-R，其中 L10是-[C(R150)2]m-、-CO-、-SO2-或-C3-C8環(huán)烷基，其中m是1、2、3、4、5或6；且R是芳基、雜環(huán)基或雜芳基，其中R任選地不被取代或以1～4個R’取代； 這些化合物在下文中稱作式(IIIr)。
更優(yōu)選的式(IIIa)～(IIIq)化合物包括下述化合物即，其中G1是-L10-R，其中 L10是化學(xué)鍵或-[CH2]q-，其中q是1、2或3；和 R是任選地不被取代或以1～4個R’取代的苯基； 這些化合物在下文中稱作式(IIIs)。
在第二方面的另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(IV)和(XXV)的化合物，
其中R0、R20、R30、R40和R50如對式III所定義。
在另一方面，本發(fā)明包括下式的化合物，
或其可藥用鹽，其中 R0和R50之一是G1且另一個是G2； R30和R40獨(dú)立地為RC； G1是-L10-R，其中 L10是化學(xué)鍵、L50、L60、-L50-L60-L50-或-L60-L50-L60-，其中 各個L50獨(dú)立地為-[C(R150)2]m-； 各個L60獨(dú)立地為-CS-、-CO-、-SO2-、-O-、-S-、-N(R110)-、-CON(R110)-、-CONR110N(R110)-、-C(＝NR110)-、-C(＝NOR110)-或-C(＝N-N(R110)2)-、-C3-C8環(huán)烷基-或-雜環(huán)基-， 其中所述環(huán)烷基或雜環(huán)基任選地不被取代或以1～4個R140基團(tuán)取代；或各個L60獨(dú)立地為C2-C6烴二基， 其中所述烴二基鏈任選地不被隔斷或由-C(R110)2-、-C(R110)2C(R110)2-、-C(R110)＝C(R110)-、-C(R110)2O-、-C(R110)2NR110-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R100)CO-、-N(R100)CO2-、-CON(R100)-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R100)-、-SO2-、-N(R100)SO2-或-SO2N(R100)隔斷；和 R是芳基、雜環(huán)基、雜芳基或-(C3-C6)環(huán)烷基，其中R任選地不被取代或以1～4個R’取代，其中各個R’獨(dú)立地為鹵素、硝基、雜環(huán)基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、(C3-C8環(huán)烷基)-C1-C6烷基、(C3-C8環(huán)烯基)-C1-C6烷基、(C3-C8環(huán)烷基)-C2-C6烯基、芳烷基、芳氧基、芳基C1-6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、SO2R110、OR110、SR110、N3、SOR110、COR110、SO2N(R110)2、SO2NR110COR110、C≡N、C(O)OR110、CON(R110)2、CON(R110)OR110、OCON(R110)2、NR110COR110、NR110CON(R110)2、NR110COOR110、-C(＝N-OH)R110、-C(＝S)N(R110)2、-S(＝O)N(R110)2、-S(＝O)OR110、-N(R110)S(＝O)2R110、-C(＝O)N(R110)N(R110)2、-OC(＝O)-R110、-OC(＝O)-OR110或N(R110)2，其中 各個R’任選地不被取代或以1～4個基團(tuán)取代，所述基團(tuán)獨(dú)立地為鹵素、-C1-C6烷基、芳氧基C0-6烷基SO2R110、C0-6烷基COOR110、C1-6烷氧基芳基、C1-C6鹵代烷基、-SO2R110、-OR110、-SR110、-N3、-SO2R110、-COR110、-SO2N(R110)2、-SO2NR110COR110、-C≡N、-C(O)OR110、-CON(R110)2、-CON(R110)OR110、-OCON(R110)2、-NR110COR110、-NR110CON(R110)2、-NR110COOR110或-N(R110)2； G2是-L20-K’，其中 K’是芳基、雜芳基或雜環(huán)基，上述基團(tuán)各自任選地不被取代或以1～4個RK基團(tuán)取代，其中各個RK獨(dú)立地為氫、鹵素、氧代、硝基、CR110＝CR110COOR110、芳氧基、芳基烷氧基、芳氧基烷基、芳基C0-C6烷基羧基、芳基、-(C1-C6)烷基芳基、雜芳基、-(C1-C6)烷基雜芳基、雜環(huán)基、-(C1-C6)烷基雜環(huán)基、雜芳氧基、雜環(huán)氧基、-Z、-Y-Z或-X-Y-Z，其中各個RK任選地不被取代或以1～4個RK’取代，其中 各個RK’獨(dú)立地為氧代、芳氧基、芳基烷氧基、芳氧基烷基、C1-C6烷氧基芳基、芳基C0-C6烷基羧基、-Z、-Y-Z或-X-Y-Z，或與相同碳原子鍵合的兩個RK與它們所鍵合的碳原子共同形成C3-C8環(huán)烷基或雜環(huán)基，上述基團(tuán)各自任選地不被取代或以1～4個R取代；和 L20是-[C(R150)2]m-V20-[C(R150)2]n-、-V20-[C(R150)2]m-V20、-V20-[C(R150)2]m-V20-[C(R150)2]n；或-V20-[C(R150)2]m-V20-[C(R150)2]n-V20，其中 各個V20獨(dú)立地為-CH2-、-CH(Z)-、-C(R110)(Z)-、-C(R110)2-、-C(R110)2C(R110)2-、-C(O)C(R110)＝C(R110)-、-C(R110)＝C(R110)-、-C(R110)2O-、-C(R110)2NR110-、-OC(R110)2-、-NR110C(R110)2-、-OCH2C(O)-、-OCH2C(O)N(R100)-、-C≡C-、-O-、-N(R100)-、-S-、-SO2-、-N(R100)CO-、-N(R100)CO2-、-CON(R100)-、-CON(R110)O-、-CO-、-CS-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R100)-、-N(R100)C(＝O)O-、-N(R100)SO2-、-SO2N(R100)-、-NR100CONR100-或-NR100CSNR100-， 或V20是C2-6烴二基，其中所述烴二基鏈任選地不被隔斷或由-C(R110)2-、-C(R110)2C(R110)2-、-C(R110)＝C(R110)-、-C(R110)2O-、-C(R110)2NR110-、-C(R110)2NR110-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R100)CO-、-N(R100)CO2-、-CON(R100)-、-CON(R110)-、-CON(R110)O-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R100)-、-SO2-、-N(R100)SO2-或-SO2N(R100)-隔斷； 或V20是C3-C6環(huán)烷基-、C3-C6環(huán)鹵代烷基或雜環(huán)基，各個基團(tuán)任選地不被取代或以1～4個R90取代，其中 各個R90獨(dú)立地為鹵素、氧代、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C0-C6烷基或C1-C6烷基COOR110； 各個RC獨(dú)立地為-L30-R70，其中 各個L30獨(dú)立地為鍵或-(CH2)m-V10-(CH2)n-，其中 V10是-C(R110)2-、-C(R110)2C(R110)2-、-C(R110)＝C(R110)-、-C(R110)2O-、-C(R110)2NR110-、-C≡C-、-O-、-S-、-NR110-、-N(R100)CO-、-N(R100)CO2-、-OCO-、-CO-、-CS-、-CONR100-、-C(＝N-R110)-、-C(＝N-OR110)-、-C[＝N-N(R110)2]、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R100)-、-SO2-、-N(R100)SO2-、-SO2N(R100)-、-NR100CONR100-、-NR100CSNR100-、C3-C6環(huán)烷基或C3-C6環(huán)鹵代烷基； 或各個L30獨(dú)立地為C2-C6烴二基，其中所述烴二基鏈任選地不被隔斷或由-C(R110)2-、-C(R110)2C(R110)2-、-C(R110)＝C(R110)-、-C(R110)2O-、-C(R110)2NR110-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R100)CO-、-N(R100)CO2-、-NR110-、-CON(R100)-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R100)-、-SO2-、-N(R100)SO2-或-SO2N(R100)-隔斷；和 各個R70獨(dú)立地為氫、鹵素、硝基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-Z、-Y-Z或-X-Y-Z， 其中所述芳基、雜芳基和雜環(huán)基各自任選地不被取代或以1～4個R70a取代，其中 各個R70a獨(dú)立地為芳氧基、芳基烷氧基、芳氧基烷基、芳C0-C6烷基羧基、C(R110)＝C(R110)-COOH、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、雜芳氧基、氧代、-Z、-Y’-Z或-X-Y-Z，其中各個R70a任選地不被取代或以1～4個R80取代， 其中各個R80獨(dú)立地為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷基(OR110)、C0-C6烷基OR110、C0-C6烷基CON(R110)2、C0-C6烷基COR110、C0-C6烷基COOR110或C0-C6烷基SO2R110， 各個R100獨(dú)立地為-R110、-C(＝O)R110、-CO2R110或-SO2R110； 各個R110獨(dú)立地為氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、(C3-C8環(huán)烷基)-C1-C6烷基、(C3-C8環(huán)烯基)-C1-C6烷基、(C3-C8環(huán)烷基)-C2-C6烯基、C1-C6鹵代烷基、N(R120)2、芳基、(C1-C6)烷基芳基、雜芳基、-(C1-C6)烷基雜芳基、雜環(huán)基或(C1-C6)烷基雜環(huán)基， 其中任何R110任選地不被取代或以1～4個R120基團(tuán)取代； 各個R120獨(dú)立地為鹵素、氰基、硝基、氧代、B(OR130)2、C0-C6烷基N(R130)2、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C0-C6烷基)C＝O(OR130)、C0-C6烷基OR130、C0-C6烷基COR130、C0-C6烷基SO2R130、C0-C6烷基CON(R130)2、C0-C6烷基CONR130OR130、C0-C6烷基SO2N(R130)2、C0-C6烷基SR130、C0-C6鹵代烷基OR130、C0-C6烷基CN、芳氧基、芳基烷氧基、芳氧基烷基、C1-6烷氧基芳基、芳基C0-6烷基羧基、C0-C6烷基N(R130)2、-NR130SO2R130或-OC0-6烷基COOR130； 各個R130獨(dú)立地為氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、(C3-C8環(huán)烷基)-C1-C6烷基-、(C3-C8環(huán)烯基)-C1-C6烷基-或(C3-C8環(huán)烷基)-C2-C6烯基； 各個R140獨(dú)立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、C1-C6鹵代烷基、C0-C6烷基CON(R110)2、C0-C6烷基CONR110OR110、C0-C6烷基OR110或C0-C6烷基COOR110；和 各個R150獨(dú)立地為氫、鹵素、OR130、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基或(C1-C6)鹵代烷基，其中 各個烷基或環(huán)烷基任選地不被取代或以至少一個基團(tuán)取代，所述基團(tuán)各自獨(dú)立地為鹵素、氰基、硝基、疊氮基、OR130、C(O)R130、C(O)OR130、C(O)N(R130)2、N(R130)2、N(R130)C(O)R130、N(R130)S(O)2R130、OC(O)OR130、OC(O)N(R130)2、N(R130)C(O)OR130、N(R130)C(O)N(R130)、SR130、S(O)R130、S(O)2R130或S(O)2N(R130)2；X是-O-、-S-或-N(R100)-； 各個Y獨(dú)立地為-[C(R150)2]p-、-C2-C6烯基、C3-C8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基，其中p是1、2、3、4、5或6；且所述芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基任選地不被取代或以1～3個Z基團(tuán)取代； 各個Y’獨(dú)立地為-[C(R150)2]p-、-C2-C6烯基、C3-C8環(huán)烷基或雜環(huán)基，其中所述環(huán)烷基或雜環(huán)基任選地不被取代或以1～3個Z基團(tuán)取代； 且 各個Z獨(dú)立地為H、鹵素、-OR110、-SR110、-C(＝O)R110、-C(＝O)OR110、-C(＝O)N(R110)2、-N(R100)2、-N3、-NO2、-C(＝N-OH)R110、-C(＝S)N(R110)2、-CN、-S(＝O)R110、-S(＝O)N(R110)2、-S(＝O)OR110、-S(＝O)2R110、S(＝O)2N(R110)2、-NR110COR110、-N(R110)C(＝O)N(R110)2、-N(R110)COOR110、-N(R110)S(＝O)2R110、-C(＝O)N(R110)N(R110)2、-C(＝O)N(R110)(OR110)、-OC(＝O)-R110、-OC(＝O)-OR110或-OC(＝O)-N(R110)2；和 各個m和n獨(dú)立地為0、1、2、3、4、5或6， 條件是所述化合物不是 (i)表1的化合物； (ii)4-[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-N-[3-甲基-1-(4-甲苯基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酰胺； (iii)4-(1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-N-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺。在另一方面中，本發(fā)明包括下式的化合物，
或其可藥用鹽，其中 R0和R20之一是G1且另一個是G2； R40和R50獨(dú)立地為RC； G1是-L10-R，其中 L10是化學(xué)鍵、L50、L60、-L50-L60-L50-或-L60-L50-L60-，其中 各個L50獨(dú)立地為-[C(R150)2]m-； 各個L60獨(dú)立地為-CS-、-CO-、-SO2-、-O-、-S-、-N(R110)-、-CON(R110)-、-CONR110N(R110)-、-C(＝NR110)-、-C(＝NOR110)-或-C(＝N-N(R110)2)-、-C3-C8環(huán)烷基-或-雜環(huán)基-， 其中所述環(huán)烷基或雜環(huán)基任選地不被取代或以1～4個R140基團(tuán)取代；或各個L60獨(dú)立地為C2-C6烴二基， 其中所述烴二基鏈任選地不被隔斷或由-C(R110)2-、-C(R110)2C(R110)2-、-C(R110)＝C(R110)-、-C(R110)2O-、-C(R110)2NR110-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R100)CO-、-N(R100)CO2-、-CON(R100)-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R100)-、-SO2-、-N(R100)SO2-或-SO2N(R100)； 和 R是芳基、雜環(huán)基、雜芳基或-(C3-C6)環(huán)烷基，其中R任選地不被取代或以1～4個R’取代，其中 各個R’獨(dú)立地為鹵素、硝基、雜環(huán)基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、(C3-C8環(huán)烷基)-C1-C6烷基-、(C3-C8環(huán)烯基)-C1-C6烷基、(C3-C8環(huán)烷基)-C2-C6烯基、芳烷基、芳氧基、芳基C1-6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、SO2R110、OR110、SR110、N3、SOR110、COR110、SO2N(R110)2、SO2NR110COR110、C≡N、C(O)OR110、CON(R110)2、CON(R110)OR110、OCON(R110)2、NR110COR110、NR110CON(R110)2、NR110COOR110、-C(＝N-OH)R110、-C(＝S)N(R110)2、-S(＝O)N(R110)2、-S(＝O)OR110、-N(R110)S(＝O)2R110、-C(＝O)N(R110)N(R110)2、-OC(＝O)-R110、-OC(＝O)-OR110或N(R110)2，其中 各個R’任選地不被取代或以1～4個基團(tuán)取代，所述基團(tuán)獨(dú)立地為鹵素、-C1-C6烷基、芳氧基C0-6烷基SO2R110、C0-6烷基COOR110、C1-6烷氧基芳基、C1-C6鹵代烷基、-SO2R110、-OR110、-SR110、-N3、-SO2R110、-COR110、-SO2N(R110)2、-SO2NR110COR110、-C≡N、-C(O)OR110、-CON(R110)2、-CON(R110)OR110、-OCON(R110)2、-NR110COR110、-NR110CON(R110)2、-NR110COOR110或-N(R110)2； G2是-L20-K’，其中 K’是芳基、雜芳基或雜環(huán)基，上述基團(tuán)各自任選地不被取代或以1～4個RK基團(tuán)取代，其中各個RK獨(dú)立地為氫、鹵素、氧代、硝基、CR110＝CR110COOR110、芳氧基、芳基烷氧基、芳氧基烷基、芳基C0-C6烷基羧基、芳基、-(C1-C6)烷基芳基、雜芳基、-(C1-C6)烷基雜芳基、雜環(huán)基、-(C1-C6)烷基雜環(huán)基、雜芳氧基、雜環(huán)氧基、-Z、-Y-Z或-X-Y-Z，其中各個RK任選地不被取代或以1～4個RK’取代，其中 各個RK’獨(dú)立地為氧代、芳氧基、芳基烷氧基、芳氧基烷基、C1-C6烷氧基芳基、芳基C0-C6烷基羧基、-Z、-Y-Z或-X-Y-Z， 或與相同碳原子鍵合的兩個RK與它們所鍵合的碳原子共同形成C3-C8環(huán)烷基或雜環(huán)基，上述基團(tuán)各自任選地不被取代或以1～4個RK’取代；和 L20是-[C(R150)2]m-V20-[C(R150)2]n-、-V20-[C(R150)2]m-V20、-V20-[C(R150)2]m-V20-[C(R150)2]n；或-V20-[C(R150)2]m-V20-[C(R150)2]n-V20； 其中 各個V20獨(dú)立地為-CH2-、-CH(Z)-、-C(R110)(Z)-、-C(R110)2-、-C(R110)2C(R110)2-、-C(O)C(R110)＝C(R110)-、-C(R110)＝C(R110)-、-C(R110)2O-、-C(R110)2NR110-、-OC(R110)2-、-NR110C(R110)2-、-OCH2C(O)-、-OCH2C(O)N(R100)-、-C≡C-、-O-、-N(R100)-、-S-、-SO2-、-N(R100)CO-、-N(R100)CO2-、-CON(R100)-、-CON(R110)O-、-CO-、-CS-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R100)-、-N(R100)C(＝O)O-、-N(R100)SO2-、-SO2N(R100)-、-NR100CONR100-或-NR100CSNR100-， 或V20是C2-6烴二基，其中所述烴二基任選地不被隔斷或由-C(R110)2-、-C(R110)2C(R110)2-、-C(R110)＝C(R110)-、-C(R110)2O-、-C(R110)2NR110-、-C(R110)2NR110-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R100)CO-、-N(R100)CO2-、-CON(R100)-、-CON(R110)-、-CON(R110)O-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R100)-、-SO2-、-N(R100)SO2-或-SO2N(R100)-隔斷； 或V20是C3-C6環(huán)烷基-、C3-C6環(huán)鹵代烷基或雜環(huán)基，上述基團(tuán)各自任選地不被取代或以1～4個R90取代，其中 各個R90獨(dú)立地為鹵素、氧代、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C0-C6烷基或C1-C6烷基COOR110； 各個RC獨(dú)立地為-L30-R70，其中 各個L30獨(dú)立地為鍵或-(CH2)m-V10-(CH2)n-，其中 V10是-C(R110)2-、-C(R110)2C(R110)2-、-C(R110)＝C(R110)-、-C(R110)2O-、-C(R110)2NR110-、-C≡C-、-O-、-S-、-NR110-、-N(R100)CO-、-N(R100)CO2-、-OCO-、-CO-、-CS-、-CONR100-、-C(＝N-R110)-、-C(＝N-OR110)-、-C[＝N-N(R110)2]、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R100)-、-SO2-、-N(R100)SO2-、-SO2N(R100)-、-NR100CONR100-、-NR100CSNR100-、C3-C6環(huán)烷基或C3-C6環(huán)鹵代烷基； 或各個L30獨(dú)立地為C2-C6烴二基， 其中所述烴二基鏈任選地不被隔斷或由-C(R110)2-、-C(R110)2C(R110)2-、-C(R110)＝C(R110)-、-C(R110)2O-、-C(R110)2NR110-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R100)CO-、-N(R100)CO2-、-NR110-、-CON(R100)-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R100)-、-SO2-、-N(R100)SO2-或-SO2N(R100)-隔斷；和 各個R70獨(dú)立地為氫、鹵素、硝基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-Z、-Y-Z或-X-Y-Z，其中所述芳基、雜芳基和雜環(huán)基各自任選地不被取代或以1～4個R70a取代，其中 各個R70a獨(dú)立地為芳氧基、芳基烷氧基、芳氧基烷基、芳基C0-C6烷基羧基、C(R110)＝C(R110)-COOH、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、雜芳氧基、氧代、-Z、-Y’-Z或-X-Y-Z，其中各個R70a任選地不被取代或以1～4個R80取代， 其中各個R80獨(dú)立地為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷基(OR110)、C0-C6烷基OR110、C0-C6烷基CON(R110)2、C0-C6烷基COR110、C0-C6烷基COOR110或C0-C6烷基SO2R110， 各個R100獨(dú)立地為-R110、-C(＝O)R110、-CO2R110或-SO2R110； 各個R110獨(dú)立地為氫、-C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、(C3-C8環(huán)烷基)-C1-C6烷基、(C3-C8環(huán)烯基)-C1-C6烷基、(C3-C8環(huán)烷基)-C2-C6烯基、-C1-C6鹵代烷基、-N(R120)2、芳基、-(C1-C6)烷基芳基、雜芳基、-(C1-C6)烷基雜芳基、雜環(huán)基或-(C1-C6)烷基雜環(huán)基，其中任何R110任選地不被取代或以1～4個R120基團(tuán)取代； 各個R120獨(dú)立地為鹵素、氰基、硝基、氧代、-B(OR130)2、C0-C6烷基N(R130)2、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C0-C6烷基)C＝O(OR130)、C0-C6烷基OR130、C0-C6烷基COR130、C0-C6烷基SO2R13、C0-C6烷基CON(R130)2、C0-C6烷基CONR130OR130、C0-C6烷基SO2N(R130)2、C0-C6烷基SR130、C0-C6鹵代烷基OR130、C0-C6烷基CN、芳氧基、芳基烷氧基、芳氧基烷基、C1-6烷氧基芳基、芳基C0-6烷基羧基、-C0-C6烷基N(R130)2、-NR130SO2R130或-OC0-6烷基COOR130； 各個R130獨(dú)立地為氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、(C3-C8環(huán)烷基)-C1-C6烷基-、(C3-C8環(huán)烯基)-C1-C6烷基-或(C3-C8環(huán)烷基)-C2-C6烯基； 各個R140獨(dú)立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、C1-C6鹵代烷基、C0-C6烷基CON(R110)2、C0-C6烷基CONR110OR110、C0-C6烷基OR110或C0-C6烷基COOR110；和 各個R150獨(dú)立地為氫、鹵素、OR130、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基或(C1-C6)鹵代烷基，其中各個烷基或環(huán)烷基任選地不被取代或以至少一個基團(tuán)取代，所述基團(tuán)各自獨(dú)立地為鹵素、氰基、硝基、疊氮基、OR130、C(O)R130、C(O)OR130、C(O)N(R130)2、N(R130)2、N(R130)C(O)R130、N(R130)S(O)2R130、OC(O)OR130、OC(O)N(R130)2、N(R130)C(O)OR130、N(R130)C(O)N(R130)、SR130、S(O)R130、S(O)2R130或S(O)2N(R130)2； X是-O-、-S-或-N(R100)-； 各個Y獨(dú)立地為-[C(R150)2]p-、-C2-C6烯基、C3-C8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基，其中p是1、2、3、4、5或6；且所述芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基任選地不被取代或以1～3個Z基團(tuán)取代；和 各個Y’獨(dú)立地為-[C(R150)2]p-、-C2-C6烯基、C3-C8環(huán)烷基或雜環(huán)基，其中所述環(huán)烷基或雜環(huán)基任選地不被取代或以1～3個Z基團(tuán)取代； 和 各個Z獨(dú)立地為H、鹵素、-OR110、-SR110、-C(＝O)R110、-C(＝O)OR110、-C(＝O)N(R110)2、-N(R100)2、-N3、-NO2、-C(＝N-OH)R110、-C(＝S)N(R110)2、-CN、-S(＝O)R110、-S(＝O)N(R110)2、-S(＝O)OR110、-S(＝O)2R110、S(＝O)2N(R110)2、-NR110COR110、-N(R110)C(＝O)N(R110)2、-N(R110)COOR110、-N(R110)S(＝O)2R110、-C(＝O)N(R110)N(R110)2、-C(＝O)N(R110)(OR110)、-OC(＝O)-R110、-OC(＝O)-OR110或-OC(＝O)-N(R110)2；和 各個m和n獨(dú)立地為0、1、2、3、4、5或6，條件是所述化合物不是 (i)表1的化合物；和 (ii)4-(1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苯甲酸(1-苯甲基-1H-咪唑-2-基)甲酯。
在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(IVa)的化合物，其中R0是G1且R50是G2，這些化合物在下文中稱作式(IVg)。
在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(XXVa)的化合物，其中 R0是G1且R20是G2，這些化合物在下文中稱作式(XXVg)。
本發(fā)明還提供了根據(jù)式(IVa)和(IVg)及(XXVa)和(XXVg)的化合物； 其中 G2是-L20-K’，其中 K’是芳基、雜芳基或雜環(huán)基，上述基團(tuán)各自任選地不被取代或以1～4個RK基團(tuán)取代；和 L20是-[C(R150)2]m’-V20-[C(R150)2]n’-、-V20-[C(R150)2]m’-V20或-V20-[C(R150)2]m’-V20-[C(R150)2]n’，其中m’和n’獨(dú)立地為0、1、2、3或4；和 V20是-CH(Z)-、-C(R110)(Z)-、-C(R110)2-、-C(R110)2C(R110)2-、-C(R110)＝C(R110)-、-C≡C-、-O-、-N(R100)-、-S-、-SO2-、-N(R100)CO-、-N(R100)CON(R100)-、-CON(R100)-、-OCH2C(O)-、-OCH2C(O)N(R100)-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-N(R100)SO2-或-SO2N(R100)-； 這些化合物下文分別稱作式(IVb)和(XXVb)。
本發(fā)明還提供了根據(jù)式(IVa)和(IVg)及(XXVa)和(XXVg)的化合物；其中 G1是-L10-R，其中 L10是化學(xué)鍵、L50或L60，其中 L50是-[CH2]q-，其中q是1、2或3； L60是-CS-、-CO-、-SO2-或-CON(R110)-；和 R是芳基、雜環(huán)基或雜芳基，其中R任選地不被取代或以1～4個R’取代； 這些化合物下文分別稱作式(IVc)和(XXVc)。
本發(fā)明還提供了根據(jù)式(IVb)和(XXVb)的化合物，其中 G2是-L20-K’，其中 K’是芳基或雜芳基，任選地不被取代或以1～4個RK基團(tuán)取代；和 L20是-CH2-、-C(R110)2-、-C(R110)2C(R110)2-、-C(R110)＝C(R110)-或-C≡C-； 這些化合物下文分別稱作式(IVd)和(XXVd)。
本發(fā)明還提供了根據(jù)式(IVb)和(XXVb)的化合物，其中 G2是-L20-K’，其中 K’是芳基或雜芳基，任選地不被取代或以1～4個RK基團(tuán)取代；和 L20是-[C(R150)2]m’-V20-或-V20-[C(R150)2]m’-，其中m′是0、1、2、3或4；和 V20是-O-、-N(R100)-、-S-、-SO2-、-N(R100)CO-、-N(R100)CON(R100)-、-CON(R100)-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-N(R100)SO2-或-SO2N(R100)-； 這些化合物下文分別稱作式(IVe)和(XXVe)。
本發(fā)明還提供了根據(jù)式(IVb)和(XXVb)的化合物，其中 G2是-L20-K’，其中 K’是芳基或雜芳基，任選地不被取代或以1～4個RK基團(tuán)取代；和 L20是-V21-[C(R150)2]m’-V22-[C(R150)2]n’-或-V22-[C(R150)2]m’-V21-[C(R150)2]n’-，其中 V21是-O-、-N(R100)-、-S-；和 V22是-SO2-、-N(R100)CO-、-CON(R100)-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-N(R100)SO2-或-SO2N(R100)-； 這些化合物下文分別稱作式(IVf)和(XXVf)的化合物。
本發(fā)明還提供了根據(jù)式(III)的化合物、式(V)～(XVII)和式(XXVI)～(XXXVIII)的化合物。



其中m’和n’各自獨(dú)立地為0、1、2、3或4；V20如式(IVb)所定義；V21和V22如式(IVf)所定義；且K’、R、L10、R30、R40、R50、R100和R150如對式(III)所定義。
優(yōu)選的是，本發(fā)明還提供了根據(jù)式(III)的化合物、式(XVIII)～(XXIV)和式(XXXIX)～(XLV)的化合物，

其中k和r各自獨(dú)立地為0、1、2、3或4；n’是0、1、2、3或4；且RK、R’、L10、R30、R40和R150如對式(III)所定義。
在第二方面的實(shí)施方式[1]中，本發(fā)明包括根據(jù)式(III)～(XLV)、(IIIa-s)、(IVa-g)、(XVIIa)、(XXIVa)、(XXXVIIIa)、(XLVa)和(XXVa-g)的化合物，其中L10是化學(xué)鍵。
在第二方面的實(shí)施方式[2]中，本發(fā)明包括根據(jù)式(III)～(XLV)、(IIIa-s)、(IVa-g)、(XVIIa)、(XVIIIa)、(XXIVa)、(XXXVIIIa)、(XLVa)和(XXVa-g)的化合物，其中L10是L50或L60。優(yōu)選的是，L10是-[C(R150)2]m-、-CO-、-SO2-或-C3-C8環(huán)烷基-，其中m是1、2、3、4、5或6。更優(yōu)選的是，L10是-[CH2]1-3-。進(jìn)而更優(yōu)選的是，L10是-CH2-。
在第二方面的實(shí)施方式[3]中，本發(fā)明包括根據(jù)式(III)～(XLV)、(IIIa-s)、(IVa-g)、(XVIIa)、(XVIIIa)、(XXIVa)、(XXXVIIIa)、(XLVa)和(XXVa-g)的化合物，其中各個R’獨(dú)立地為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C8環(huán)烷基、-OR110、-SO2R110、-COR110、-SO2N(R110)2、-C≡N、-C(O)OR110、-CON(R110)2、-NR110COR110或-N(R110)2，其中R110如對式(III)所定義。優(yōu)選的是，各個R’獨(dú)立地為鹵素、C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基。更優(yōu)選的是，各個R’是氟、氯、甲基或三氟甲基。
在本發(fā)明的第二方面的實(shí)施方式[4]中，本發(fā)明包括根據(jù)式(III)～(XXIV)、(IIIa-s)、(XVIIa)、(XVIIIa)、(XXIVa)和(IVa-g)的化合物，其中R30是雜芳基或雜環(huán)基，其中各自任選地不被取代或以1～4個R70a取代，其中R70a如對式(III)所定義。
在本發(fā)明的第二方面的實(shí)施方式[5]中，本發(fā)明包括根據(jù)式(III)～(XXIV)、(IIIa-s)、(XVIIa)、(XVIIIa)、(XXIVa)和(IVa-g)的化合物，其中R30是任選地不被取代或以1～4個R70a取代的雜芳基，其中R70a如對式(III)所定義。優(yōu)選的是，R30是任選地不被取代或以1～4個R70a取代的五元雜芳基，其中R70a如對式(III)所定義。更優(yōu)選的是，R30是噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基或四唑基，各自任選地不被取代或以1或2個R70a取代，其中R70a如對式(III)所定義。更優(yōu)選的是，R30是噁唑基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基或噻二唑基，上述基團(tuán)各自任選地不被取代或以1或2個R70a取代，其中R70a如對式(III)所定義。
在本發(fā)明的第二方面的實(shí)施方式[5a]中，本發(fā)明包括根據(jù)式(III)～(XXIV)、(IIIa-s)、(XVIIa)、(XVIIIa)、(XXIVa)和(IVa-g)的化合物，其中R30是任選地不被取代或以1～4個R70a取代的六元雜芳基，其中R70a如對式(III)所定義。更優(yōu)選的是，R30是吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，上述基團(tuán)各自任選地不被取代或以1或2個R70a取代，其中R70a如對式(III)所定義。
在本發(fā)明的第二方面的實(shí)施方式[6]中，本發(fā)明包括根據(jù)式(III)～(XXIV)、(IIIa-s)、(XVIIa)、(XVIIIa)、(XXIVa)和(IVa-g)的化合物，其中R30是任選地不被取代或以1～4個R70a取代的雜芳基，其中R70a如對式(III)所定義。優(yōu)選的是，R30是任選地不被取代或以1～4個R70a取代的五元雜環(huán)基，其中R70a如對式(III)所定義。更優(yōu)選的是，R30是四氫噻吩基、四氫呋喃基、吡咯烷基、二氫噻吩基、二氫呋喃基、吡咯啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、異噁唑烷基、噻唑烷基、異噻唑烷基、二氧戊環(huán)基、氧硫雜環(huán)戊基、二硫戊環(huán)基、咪唑啉基、吡唑啉基、噁唑啉基、異噁唑啉基、噻唑啉基、異噻唑啉基、1，3-間二氧雜環(huán)戊烯基、1，3-氧硫雜環(huán)戊烯基或1，3-二硫雜環(huán)戊二烯基，上述基團(tuán)各自任選地不被取代或以1或2個R70a取代，其中R70a如對式(III)所定義。進(jìn)而更優(yōu)選的是，R30是咪唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、二氧戊環(huán)基、氧硫雜環(huán)戊基、二硫戊環(huán)基、咪唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基、1，3-間二氧雜環(huán)戊烯基、1，3-氧硫雜環(huán)戊烯基或1，3-二硫雜環(huán)戊二烯基，上述基團(tuán)各自任選地不被取代或以1或2個R70a取代，其中R70a如對式(III)所定義。
在本發(fā)明的第二方面的實(shí)施方式[6a]中，本發(fā)明包括根據(jù)式(III)～(XXIV)、(IIIa-s)、(XVIIa)、(XVIIIa)、(XXIVa)和(IVa-g)的化合物，其中R30是任選地不被取代或以1～4個R70a取代的六元雜環(huán)基，其中R70a如對式(III)所定義。更優(yōu)選的是，R30是哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫吡喃基、四氫硫代吡喃基、二氧六環(huán)基、氧硫雜環(huán)己基或二噻烷基各自任選地不被取代或以1或2個R70a取代，其中R70a如對式(III)所定義。
在本發(fā)明的第二方面的實(shí)施方式[7]中，本發(fā)明包括根據(jù)式(III)～(XXIV)、(IIIa-s)、(XVIIa)、(XVIIIa)、(XXIVa)和(IVa-g)的化合物，其中R30是R71，其中 R71是氫、鹵素、-Z2或-Y2-Z2，其中 Y2是-[C(R151)2]p-、-(C3-C6)環(huán)烷基或C2-C6烯基，其中 各個R151獨(dú)立地為H、鹵素、-(C3-C6)環(huán)烷基或(C1-C6)烷基；且Z2是H、鹵素、-OR110、-N(R110)2、-C(＝O)R110、-C(＝O)OR110、-C(＝O)N(R110)2、-C(＝N-OH)R110或-C(＝S)N(R110)2，其中R110如對式(III)所定義。
優(yōu)選的是，R71是氫、鹵素、-Z2或-[C(R151)2]p-Z2，其中各個R151獨(dú)立地為H、鹵素或(C1-C6)烷基；且Z2是H、鹵素、-OR110或-N(R110)2，其中R110如對式(III)所定義。
在本發(fā)明的第二方面的實(shí)施方式[7a]中，本發(fā)明包括根據(jù)式(III)～(XXIV)、(IIIa-s)、(XVIIa)、(XVIIIa)、(XXIVa)和(IVa-g)的化合物，其中R30是-X-Y-Z，其中X、Y和Z如對式(III)所定義。優(yōu)選的是，R30是-X[C(R150)2]pZ，其中p、R150和Z如對式(III)所定義。更優(yōu)選的是，R30是-X[C(R151)2]pZ，其中R151是氫、鹵素、(C1-C2)烷基或(C1-C2)鹵代烷基；且p和Z如對式(III)所定義。進(jìn)而更優(yōu)選的是，R30是-O[C(R151)2]pZ或-N(R100)[C(R151)2]pZ，其中R151是氫、鹵素、(C1-C2)烷基或(C1-C2)鹵代烷基；且p、R100和Z如對式(III)所定義。
在本發(fā)明的第二方面的實(shí)施方式[8]中，本發(fā)明包括根據(jù)式(III)～(XLV)、(IIIa-s)、(IVa-g)、(XVIIa)、(XVIIIa)、(XXIVa)、(XXXVIIIa)、(XLVa)和(XXVa-g)的化合物，其中各個RK獨(dú)立地為-Z、-Y-Z、苯基或雜芳基，其中所述苯基雜芳基任選地不被取代或以1～4個RK’取代，其中各個RK’獨(dú)立地為鹵素、-Z1或-Y1-Z1，其中Y1是-[C(R150)2]p；且Z1是-C1-C6烷基、-C1-C6鹵代烷基、鹵素、-COR110、-COOR110、-CON(R110)2、-C≡N、-OR110、-N(R110)2、-SO2R110、-SO2N(R110)2或-SR110，其中R110如對式(III)所定義。
在本發(fā)明的第二方面的實(shí)施方式[9]中，本發(fā)明包括根據(jù)式(III)～(XVII)、(XXV)～(XXXVIII)、(XXVa-g)、(IIIa-s)、(XVIIa)、(XXXVIIIa)和(IVa-g)的化合物，其中K’是任選地不被取代或以1～4個RK取代的芳基。優(yōu)選的是，K’是苯基、萘基、茚基、四氫茚基、芴基或四氫萘基，上述基團(tuán)各自任選地不被取代或以1～4個RK取代。優(yōu)選的是，K’是任選地不被取代或以1～4個RK取代的苯基。更優(yōu)選的是，K’是任選地不被取代或以1～4個RK取代的苯基，其中僅一個RK是苯基或萘基，上述基團(tuán)各自任選地不被取代或以1～4個RK’取代。更優(yōu)選的是，K’是任選地不被取代或以1～4個RK取代的苯基，其中僅一個RK是任選地不被取代或以1～4個RK’取代的苯基。進(jìn)而更優(yōu)選的是，K’是任選地不被取代或以1～4個RK取代的苯基，其中僅一個RK是任選地不被取代或以1～4個RK’取代的苯基，其中各個RK’獨(dú)立地為鹵素、Z1或-Y1-Z1，其中Y1是-[C(R150)2]p-；且Z1是-C1-C6烷基、-C1-C6鹵代烷基、鹵素、-COR110、-COOR110、-CON(R110)2、-C≡N、-OR110、-N(R110)2、-SO2R110、-SO2N(R110)2或-SR110，其中R110如對式(III)所定義。
在本發(fā)明的第二方面的實(shí)施方式[10]中，本發(fā)明包括根據(jù)式(III)～(XVII)、(XXV)～(XXXVIII)、(XXVa-g)、(IIIa-s)、(XVIIa)、(XXXVIIIa)和(IVa-g)的化合物，其中K’是任選地不被取代或以1～4個RK取代的雜芳基。優(yōu)選的是，K’是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、異噁唑基、異噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、喹啉基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、咔唑基、6，7，8，9-四氫吡啶并[2，3-b][1，6]萘啶基、異色滿基或吡唑并嘧啶基，其中K’任選地不被取代或以RK取代，其中各個RK獨(dú)立地為-X-Y-Z、-Y-Z或-Z。優(yōu)選的是，K’是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、異噁唑基、異噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、喹啉基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、咔唑基、6，7，8，9-四氫吡啶并[2，3-b][1，6]萘啶基、異色滿基(異色滿基)或吡唑并嘧啶基，其中K’任選地不被取代或以1～4個RK取代，各個RK獨(dú)立地為-Z、-Y-Z、苯基、萘基或雜芳基，其中所述苯基和雜芳基各自任選地不被取代或以1～4個RK’取代，其中各個RK’獨(dú)立地為鹵素、-Z1或-Y1-Z1，其中Y1是-[C(R150)2]p-；且Z1是-C1-C6烷基、-C1-C6鹵代烷基、鹵素、-COR110、-COOR110、-CON(R110)2、-C≡N、-OR110、-N(R110)2、-SO2R110、-SO2N(R110)2或-SR110，其中R110如對式(III)所定義。進(jìn)而更優(yōu)選的是，K’是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、異噁唑基、異噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、喹啉基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、咔唑基、6，7，8，9-四氫吡啶并[2，3-b][1，6]萘啶基、異色滿基或吡唑并嘧啶基，上述基團(tuán)各自任選地不被取代或以1～4個RK取代，其中僅有一個RK是任選地不被取代或以1～4個RK’取代的苯基，其中各個RK’獨(dú)立地為鹵素、Z1或-Y1-Z1，其中Y1是-[C(R150)2]p-；且Z1是-C1-C6烷基、-C1-C6鹵代烷基、鹵素、-COR110、-COOR110、-CON(R110)2、-C≡N、-OR110、-N(R110)2、-SO2R110、-SO2N(R110)2或-SR110，其中R110如對式(III)所定義。
在本發(fā)明的第二方面的實(shí)施方式[11]中，本發(fā)明包括根據(jù)式(III)～(XVII)、(IIIa-s)、(XVIIa)、(XXIVa)和(IVa-g)的化合物，其中R40是氫、鹵素、硝基、氰基、C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基。優(yōu)選的是，R40是氫或鹵素。更優(yōu)選的是，R40是氫。
在本發(fā)明的第二方面的實(shí)施方式[12]中，本發(fā)明包括根據(jù)式(III)～(XVII)、(XXV)～(XXXVIII)、(XXVa-g)、(IIIa-p)、(XVIIa)、(XXXVIIIa)和(IVa-g)的化合物，其中R是任選地不被取代或以1～4個R’取代的芳基。優(yōu)選的是，R是任選地不被取代或以1～4個R’取代的苯基。更優(yōu)選的是，R是任選地不被取代或以1～4個R’取代的苯基，其中各個R’獨(dú)立地為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C8環(huán)烷基、-OR110、-SO2R110、-COR110、-SO2N(R110)2、-C≡N、-C(O)OR110、-CON(R110)2、-NR110COR110或-N(R110)2，其中R110如對式(III)所定義。進(jìn)而更優(yōu)選的是，R是任選地不被取代或以1～4個R’取代的苯基，其中各個R’獨(dú)立地為鹵素、C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基。進(jìn)而更優(yōu)選的是，R是任選地不被取代或以1或2個R’取代的苯基，其中各個R’獨(dú)立地為氟、氯、甲基或三氟甲基。進(jìn)而更優(yōu)選的是，R是任選地不被取代或以1或2個R’取代的苯基，其中各個R’獨(dú)立地為氟或氯。
在本發(fā)明的第二方面的實(shí)施方式[13]中，本發(fā)明包括根據(jù)式(III)～(XVII)、(XXV)～(XXXVIII)、(XXVa-g)、(IIIa-p)、(XVIIa)、(XXXVIIIa)和(IVa-g)的化合物，其中R是任選地不被取代或以1～4個R’取代的雜芳基。優(yōu)選的是，R是吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，上述基團(tuán)各自任選地不被取代或以1～4個R’取代。更優(yōu)選的是，R是吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，上述基團(tuán)各自任選地不被取代或以1～4個R’取代，其中各個R’獨(dú)立地為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C8環(huán)烷基、-OR110、-SO2R110、-COR110、-SO2N(R110)2、-C≡N、-C(O)OR110、-CON(R110)2、-NR110COR110或-N(R110)2。進(jìn)而更優(yōu)選的是，R是吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，上述基團(tuán)各自任選地不被取代或以1～4個R’取代，其中各個R’獨(dú)立地為鹵素、C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基。進(jìn)而更優(yōu)選的是，R是吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，上述基團(tuán)各自任選地不被取代或以1或2個R’取代，其中各個R’獨(dú)立地為氟、氯、甲基或三氟甲基。進(jìn)而更優(yōu)選的是，R是吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，上述基團(tuán)各自任選地不被取代或以1或2個R’取代，其中各個R’獨(dú)立地為氟或氯。
在本發(fā)明的第二方面的實(shí)施方式[14]中，本發(fā)明包括根據(jù)式(IIIa-s)、(XXV)～(XXXVIII)、(XXXVIIIa)、(XLVa)和(XXVa-g)的化合物，其中R50是氫、鹵素、硝基、氰基、C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基。優(yōu)選的是，R50是氫或鹵素。更優(yōu)選的是，R50是氫。
在本發(fā)明的第二方面的實(shí)施方式[15]中，本發(fā)明包括根據(jù)式(IIIa-s)、(XXV)～(XLV)、(XXXVIIIa)、(XLVa)和(XXVa-g)的化合物，其中R40是雜芳基或雜環(huán)基，其中各自任選地不被取代或以1～4個R70a取代，其中R70a如對式(III)所定義。
在本發(fā)明的第二方面的實(shí)施方式[16]中，本發(fā)明包括根據(jù)式(IIIa-s)、(XXV)～(XLV)、(XXXVIIIa)、(XLVa)和(XXVa-g)的化合物，其中R40是任選地不被取代或以1～4個R70a取代的雜芳基，其中R70a如對式(III)所定義。優(yōu)選的是，R40是任選地不被取代或以1～4個R70a取代的五元雜芳基，其中R70a如對式(III)所定義。更優(yōu)選的是，R40是噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基或四唑基，上述基團(tuán)各自任選地不被取代或以1或2個R70a取代，其中R70a如對式(III)所定義。更優(yōu)選的是，R40是噁唑基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基或噻二唑基，上述基團(tuán)各自任選地不被取代或以1或2個R70a取代，其中R70a如對式(III)所定義。
在本發(fā)明的第二方面的實(shí)施方式[16a]中，本發(fā)明包括根據(jù)式(IIIa-s)、(XXV)～(XLV)、(XXXVIIIa)、(XLVa)和(XXVa-g)的化合物，其中R40是任選地不被取代或以1～4個R70a取代的六元雜芳基，其中R70a如對式(III)所定義。更優(yōu)選的是，R40是吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，上述基團(tuán)各自任選地不被取代或以1或2個R70a取代，其中R70a如對式(III)所定義。
在本發(fā)明的第二方面的實(shí)施方式[17]中，本發(fā)明包括根據(jù)式(IIIa-s)、(XXV)～(XLV)、(XXXVIIIa)、(XLVa)和(XXVa-g)的化合物，其中R40是任選地不被取代或以1～4個R70a取代的雜環(huán)基，其中R70a如對式(III)所定義。優(yōu)選的是，R40是任選地不被取代或以1～4個R70a取代的五元雜環(huán)基，其中R70a如對式(III)所定義。更優(yōu)選的是，R40是四氫噻吩基、四氫呋喃基、吡咯烷基、二氫噻吩基、二氫呋喃基、吡咯啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、異噁唑烷基、噻唑烷基、異噻唑烷基、二氧戊環(huán)基、氧硫雜環(huán)戊基、二硫戊環(huán)基、咪唑啉基、吡唑啉基、噁唑啉基、異噁唑啉基、噻唑啉基、異噻唑啉基、1，3-間二氧雜環(huán)戊烯基、1，3-氧硫雜環(huán)戊烯基或1，3-二硫雜環(huán)戊二烯基，上述基團(tuán)各自任選地不被取代或以1或2個R70a取代，其中R70a如對式(III)所定義。進(jìn)而更優(yōu)選的是，R40是咪唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、二氧戊環(huán)基、氧硫雜環(huán)戊基、二硫戊環(huán)基、咪唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基、1，3-間二氧雜環(huán)戊烯基、1，3-氧硫雜環(huán)戊烯基或1，3-二硫雜環(huán)戊二烯基，上述基團(tuán)各自任選地不被取代或以1或2個R70a取代，其中R70a如對式(III)所定義。
在本發(fā)明的第二方面的實(shí)施方式[17a]中，本發(fā)明包括根據(jù)式(IIIa-s)、(XXV)～(XLV)、(XXXVIIIa)、(XLVa)和(XXVa-g)的化合物，其中R40是任選地不被取代或以1～4個R70a取代的六元雜環(huán)基，其中R70a如對式(III)所定義。更優(yōu)選的是，R30是哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫吡喃基、四氫硫代吡喃基、二氧六環(huán)基、氧硫雜環(huán)己基或二噻烷基，上述基團(tuán)各自任選地不被取代或以1或2個R70a取代，其中R70a如對式(III)所定義。
在本發(fā)明的第二方面的實(shí)施方式[18]中，本發(fā)明包括根據(jù)式(IIIa-s)、(XXV)～(XLV)、(XXXVIIIa)、(XLVa)和(XXVa-g)的化合物，其中R40是-R71，其中 R71是氫、鹵素、-Z2或-Y2-Z2，其中 Y2是-[C(R151)2]p-、-(C3-C6)環(huán)烷基-或C2-C6烯基，其中 各個R151獨(dú)立地為H、鹵素、-(C3-C6)環(huán)烷基或(C1-C6)烷基；且Z2是H、鹵素、-OR110、-N(R110)2、-C(＝O)R110、-C(＝O)OR110、-C(＝O)N(R110)2、-C(＝N-OH)R110或-C(＝S)N(R110)2，其中R110如對式(III)所定義。
優(yōu)選的是，R71是氫、鹵素、-Z2或-[C(R151)2]p-Z2，其中各個R151獨(dú)立地為H、鹵素或(C1-C6)烷基；且Z2是H、鹵素、-OR110或-N(R110)2，其中R110如對式(III)所定義。
在本發(fā)明的第二方面的實(shí)施方式[18a]中，本發(fā)明包括根據(jù)式(IIIa-s)、(XXV)～(XLV)、(XXXVIIIa)、(XLVa)和(XXVa-g)的化合物，其中R40是-X-Y-Z，其中X、Y和Z如對式(III)所定義。優(yōu)選的是，R40是-X[C(R150)2]pZ，其中p、R150和Z如對式(III)所定義。更優(yōu)選的是，R40是-X[C(R151)2]pZ，其中R151是氫、鹵素、(C1-C2)烷基或(C1-C2)鹵代烷基；且p和Z如對式(III)所定義。進(jìn)而更優(yōu)選的是，R40是-O[C(R151)2]pZ或-N(R100)[C(R151)2]pZ，其中R151是氫、鹵素、(C1-C2)烷基或(C1-C2)鹵代烷基；且p、R100和Z如對式(III)所定義。
在一個優(yōu)選實(shí)施方式中、本發(fā)明包括根據(jù)式(III)～(XVII)、(XXVI-XXXVIII)、(XXVa-g)、(IIIa-p)、(XVIIa)、(XXXVIIIa)和(IVa-g)的化合物， 其中L10如實(shí)施方式[1]所定義；且R如實(shí)施方式[12]所定義。
在一個優(yōu)選實(shí)施方式中、本發(fā)明包括根據(jù)式(III)～(XVII)、(XXVI-XXXVIII)、(XXVa-g)、(IIIa-p)、(XVIIa)、(XXXVIIIa)和(IVa-g)的化合物， 其中L10如實(shí)施方式[2]所定義；且R如實(shí)施方式[12]所定義。
在一個優(yōu)選實(shí)施方式中、本發(fā)明包括根據(jù)式(III)～(XVII)、(XXVI-XXXVIII)、(XXVa-g)、(IIIa-p)、(XVIIa)、(XXXVIIIa)和(IVa-g)的化合物， 其中L10如實(shí)施方式[1]所定義；且R如實(shí)施方式[13]所定義。
在一個優(yōu)選實(shí)施方式中、本發(fā)明包括根據(jù)式(III)～(XVII)、(XXVI-XXXVIII)、(XXVa-g)、(IIIa-p)、(XVIIa)、(XXXVIIIa)和(IVa-g)的化合物， 其中L10如實(shí)施方式[2]所定義；且R如實(shí)施方式[13]所定義。
在一個優(yōu)選實(shí)施方式中、本發(fā)明包括根據(jù)式(III)～(XVII)、(XXVI-XXXVIII)、(XXVa-g)、(IIIa-p)、(XVIIa)、(XXXVIIIa)和(IVa-g)的化合物， 其中L10如對實(shí)施方式[1]所定義，且K’如對實(shí)施方式[9]所定義。
在一個優(yōu)選實(shí)施方式中、本發(fā)明包括根據(jù)式(III)～(XVII)、(XXVI-XXXVIII)、(XXVa-g)、(IIIa-p)、(XVIIa)、(XXXVIIIa)和(IVa-g)的化合物， L10如對實(shí)施方式[1]所定義，且K’如對實(shí)施方式[10]所定義。
在一個更優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(III)～(XVII)、(XXVI-XXXVIII)、(XXVa-g)、(IIIa-p)、(XVIIa)、(XXXVIIIa)和(IVa-g)的化合物，其中L10如對實(shí)施方式[1]所定義，K’如對實(shí)施方式[9]所定義，且R如對實(shí)施方式[12]所定義。
在一個更優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(III)～(XVII)、(XXVI-XXXVIII)、(XXVa-g)、(IIIa-p)、(XVIIa)、(XXXVIIIa)和(IVa-g)的化合物，其中L10如對實(shí)施方式[1]所定義，K’如對實(shí)施方式[10]所定義，且R如對實(shí)施方式[12]所定義。
在一個更加優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(III)～(XVII)、(IIIa-p)、(XVIIa)和(IVa-g)的化合物，其中L10如對實(shí)施方式[1]所定義，K’如對實(shí)施方式[9]所定義，R如對實(shí)施方式[12]所定義，且R30如對實(shí)施方式[4]、[5]。[5a]、[6]、[6a]、[7]或[7a]所定義。
在一個更加優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(III)～(XVII)、(IIIa-p)、(XVIIa)、(XXXVIIIa)和(IVa-g)的化合物，其中L10如對實(shí)施方式[1]所定義、K’如對實(shí)施方式[10]所定義，R如對實(shí)施方式[12]所定義，且R30如對實(shí)施方式[4]、[5]。[5a]、[6]、[6a]、[7]或[7a]所定義。
在一個更加優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(III)～(XVII)、(IIIa-p)、(XVIIa)和(IVa-f)的化合物，其中L10如對實(shí)施方式[1]所定義，K’如對實(shí)施方式[9]所定義，R如對實(shí)施方式[12]所定義，R30如對實(shí)施方式[4]、[5]。[5a]、[6]、[6a]、[7]或[7a]所定義，且R40如對實(shí)施方式[11]所定義。
在一個更加優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(III)～(XVII)、(IIIa-p)、(XVIIa)和(IVa-g)的化合物，其中L10如對實(shí)施方式[1]所定義，K’如對實(shí)施方式[10]所定義，R如對實(shí)施方式[12]所定義，R30如對實(shí)施方式[4]、[5]。[5a]、[6]、[6a]、[7]或[7a]所定義，且R40如對實(shí)施方式[11]所定義。
在一個更加優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(IIIa-p)、(XXVa-g)、(XXXVIIIa)和(XXVI)～(XXXVIII)的化合物，其中L10如對實(shí)施方式[1]所定義，K’如對實(shí)施方式[9]所定義，R如對實(shí)施方式[12]所定義，且R40如對實(shí)施方式[15]、[16]、[16a]、[17]、[17a[、[18]或[18a]所定義。
在一個更加優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(IIIa-p)、(XXVa-g)、(XXXVIIIa)和(XXVI)～(XXXVIII)的化合物，其中L10如對實(shí)施方式[1]所定義，K’如對實(shí)施方式[10]所定義，R如對實(shí)施方式[12]所定義，且R40如對實(shí)施方式[15]、[16]、[16a]、[17]、[17a[、[18]或[18a]所定義。
在一個更加優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(IIIa-p)、(XXVa-g)、(XXXVIIIa)和(XXVI)～(XXXVIII)的化合物，其中L10如對實(shí)施方式[1]所定義，K’如對實(shí)施方式[9]所定義，R如對實(shí)施方式[12]所定義，R40如對實(shí)施方式[15]、[16]、[16a]、[17]、[17a[、[18]或[18a]所定義；且R50如對實(shí)施方式[14]所定義。
在一個更加優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(IIIa-p)、(XXVa-g)、(XXXVIIIa)和(XXVI)～(XXXVIII)的化合物，其中L10如對實(shí)施方式[1]所定義，K’如對實(shí)施方式[10]所定義，R如對實(shí)施方式[12]所定義，R40如對實(shí)施方式[15]、[16]、[16a]、[17]、[17a[、[18]或[18a]所定義；且R50如對實(shí)施方式[14]所定義。
在一個優(yōu)選實(shí)施方式中、本發(fā)明包括根據(jù)式(III)～(XVII)、(XXVI-XXXVIII)、(XXVa-g)、(IIIa-p)、(XVIIa)、(XXXVIIIa)和(IVa-g)的化合物， 其中L10如對實(shí)施方式[2]所定義，且K’如對實(shí)施方式[9]所定義。
在一個優(yōu)選實(shí)施方式中、本發(fā)明包括根據(jù)式(III)～(XVII)、(XXVI-XXXVIII)、(XXVa-g)、(IIIa-p)、(XVIIa)、(XXXVIIIa)和(IVa-g)的化合物， 其中L10如對實(shí)施方式[2]所定義，且K’如對實(shí)施方式[10]所定義。
在一個更優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(III)～(XVII)、(XXVI-XXXVIII)、(XXVa-g)、(IIIa-p)、(XVIIa)、(XXXVIIIa)和(IVa-g)的化合物，其中L10如對實(shí)施方式[2]所定義，K’如對實(shí)施方式[9]所定義，且R如對實(shí)施方式[12]所定義。
在一個更優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(III)～(XVII)、(XXVI-XXXVIII)、(XXVa-g)、(IIIa-p)、(XVIIa)、(XXXVIIIa)和(IVa-g)的化合物，其中L10如對實(shí)施方式[2]所定義，K’如對實(shí)施方式[10]所定義，且R如對實(shí)施方式[12]所定義。
在一個更加優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(III)～(XVII)、(IIIa-p)、(XVIIa)和(IVa-g)的化合物，其中L10如對實(shí)施方式[2]所定義，K’如對實(shí)施方式[9]所定義，R如對實(shí)施方式[12]所定義，且R30如對實(shí)施方式[4]、[5]。[5a]、[6]、[6a]、[7]或[7a]所定義。
在一個更加優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(III)～(XVII)、(IIIa-p)、(XVIIa)和(IVa-g)的化合物，其中L10如對實(shí)施方式[2]所定義，K’如對實(shí)施方式[10]所定義，R如對實(shí)施方式[12]所定義，且R30如對實(shí)施方式[4]、[5]。[5a]、[6]、[6a]、[7]或[7a]所定義。
在一個更加優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(III)～(XVII)、(IIIa-p)、(XVIIa)和(IVa-g)的化合物，其中L10如對實(shí)施方式[2]所定義，K’如對實(shí)施方式[9]所定義，R如對實(shí)施方式[12]所定義，R30如對實(shí)施方式[4]、[5]。[5a]、[6]、[6a]、[7]或[7a]所定義，且R40如對實(shí)施方式[11]所定義。
在一個更加優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(III)～(XVII)、(IIIa-p)、(XVIIa)和(IVa-g)的化合物，其中L10如對實(shí)施方式[2]所定義，K’如對實(shí)施方式[10]所定義，R如對實(shí)施方式[12]所定義，R30如對實(shí)施方式[4]、[5]。[5a]、[6]、[6a]、[7]或[7a]所定義，且R40如對實(shí)施方式[11]所定義。
在一個更加優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(IIIa-p)、(XXVa-g)、(XXXVIIIa)和(XXVI)～(XXXVIII)的化合物，其中L10如對實(shí)施方式[2]所定義，K’如對實(shí)施方式[9]所定義，R如對實(shí)施方式[12]所定義，且R40如對實(shí)施方式[15]、[16]、[16a]、[17]、[17a]、[18]或[18a]所定義。
在一個更加優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(IIIa-p)、(XXVa-g)、(XXXVIIIa)和(XXVI)～(XXXVIII)的化合物，其中L10如對實(shí)施方式[2]所定義，K’如對實(shí)施方式[10]所定義，R如對實(shí)施方式[12]所定義，且R40如對實(shí)施方式[15]、[16]、[16a]、[17]、[17a]、[18]或[18a]所定義。
在一個更加優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(IIIa-p)、(XXVa-g)、(XXXVIIIa)和(XXVI)～(XXXVIII)的化合物，其中L10如對實(shí)施方式[2]所定義，K’如對實(shí)施方式[9]所定義，R如對實(shí)施方式[12]所定義，R40如對實(shí)施方式[15]、[16]、[16a]、[17]、[17a]、[18]或[18a]所定義；且R50如對實(shí)施方式[14]所定義。
在一個更加優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(IIIa-p)、(XXVa-g)、(XXXVIIIa)和(XXVI)～(XXXVIII)的化合物， 其中L10如對實(shí)施方式[2]所定義，K’如對實(shí)施方式[10]所定義，R如對實(shí)施方式[12]所定義，R40如對實(shí)施方式[15]、[16]、[16a]、[17]、[17a]、[18]或[18a]所定義；且R50如對實(shí)施方式[14]所定義。
在一個優(yōu)選實(shí)施方式中、本發(fā)明包括根據(jù)式(IIIa-p)、(XVIII)～(XXIV)、(XVIIIa)、(XXIVa)、(XLVa)和(XXXIX)～(XLV)的化合物，其中L10如對實(shí)施方式[1]所定義，且RK如對實(shí)施方式[8]所定義。
在一個優(yōu)選實(shí)施方式中、本發(fā)明包括根據(jù)式(IIIa-p)、(XVIII)～(XXIV)、(XVIIIa)、(XXIVa)、(XLVa)和(XXXIX)～(XLV)的化合物，其中L10如對實(shí)施方式[2]所定義，且RK如對實(shí)施方式[8]所定義。
在一個優(yōu)選實(shí)施方式中、本發(fā)明包括根據(jù)式(IIIa-p)、(XVIII)～(XXIV)、(XVIIIa)、(XXIVa)、(XLVa)和(XXXIX)～(XLV)的化合物，其中L10如對實(shí)施方式[1]所定義，且R’如對實(shí)施方式[3]所定義。
在一個優(yōu)選實(shí)施方式中、本發(fā)明包括根據(jù)式(IIIa-p)、(XVIII)～(XXIV)、(XVIIIa)、(XXIVa)、(XLVa)和(XXXIX)～(XLV)的化合物，其中L10如對實(shí)施方式[2]所定義，且R’如對實(shí)施方式[3]所定義。
在一個優(yōu)選實(shí)施方式中、本發(fā)明包括根據(jù)式(IIIa-p)、(XVIII)～(XXIV)、(XVIIIa)和(XXIVa)的化合物，其中L10如對實(shí)施方式[1]所定義，且RK如對實(shí)施方式[8]所定義。
在一個優(yōu)選實(shí)施方式中、本發(fā)明包括根據(jù)式(IIIa-p)、(XVIII)～(XXIV)、(XVIIIa)和(XXIVa)的化合物，其中L10如對實(shí)施方式[2]所定義，且RK如對實(shí)施方式[8]所定義。
在一個優(yōu)選實(shí)施方式中、本發(fā)明包括根據(jù)式(IIIa-p)、(XVIII)～(XXIV)、(XVIIIa)和(XXIVa)的化合物，其中L10如對實(shí)施方式[1]所定義，且R’如對實(shí)施方式[3]所定義。
在一個優(yōu)選實(shí)施方式中、本發(fā)明包括根據(jù)式(IIIa-p)、(XVIII)～XXIV)、(XVIIIa)和(XXIVa)的化合物，其中L10如對實(shí)施方式[2]所定義，且R’如對實(shí)施方式[3]所定義。
在一個優(yōu)選實(shí)施方式中、本發(fā)明包括根據(jù)式(IIIa-p)、(XVIII)～(XXIV)、(XVIIIa)和(XXIVa)的化合物，其中L10如對實(shí)施方式[1]所定義，且R30如對實(shí)施方式[4]、[5]。[5a]、[6]、[6a]、[7]或[7a]所定義。
在一個優(yōu)選實(shí)施方式中、本發(fā)明包括根據(jù)式(IIIa-p)、(XVIII)～(XXIV)、(XVIIIa)和(XXIVa)的化合物，其中L10如對實(shí)施方式[2]所定義，且R30如對實(shí)施方式[4]、[5]。[5a]、[6]、[6a]、[7]或[7a]所定義。
在一個優(yōu)選實(shí)施方式中、本發(fā)明包括根據(jù)式(IIIa-p)、(XXXIX)～(XLV)和(XLVa)的化合物，其中L10如對實(shí)施方式[1]所定義，且R40如對實(shí)施方式[15]、[16]、[16a]、[17]、[17a]、[18]或[18a]所定義。
在一個優(yōu)選實(shí)施方式中、本發(fā)明包括根據(jù)式(IIIa-p)、(XXXIX)～(XLV)和(XLVa)的化合物，其中L10如對實(shí)施方式[2]所定義，且R40如對實(shí)施方式[15]、[16]、[16a]、[17]、[17a]、[18]或[18a]所定義。
在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(III)的化合物、(XLVI)和(XLVII)的化合物，
其中K’是任選地不被取代或以1～4個RK基團(tuán)取代的雜環(huán)基，且L10、R、RK、R30、R40和R50如對式(III)所定義。
在實(shí)施方式[19]中，本發(fā)明包括根據(jù)式(XLVI)和(XLVII)的化合物，其中R是任選地不被取代或以1～4個R’取代的芳基。優(yōu)選的是，R是任選地不被取代或以1～4個R’取代的苯基。更優(yōu)選的是，R是任選地不被取代或以1～4個R’取代的苯基，其中各個R’獨(dú)立地為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C8環(huán)烷基、-OR110、-SO2R110、-COR110、-SO2N(R110)2、-C≡N、-C(O)OR110、-CON(R110)2、-NR110COR110或-N(R110)2，其中R110如對式(III)所定義。進(jìn)而更優(yōu)選的是，R是任選地不被取代或以1～4個R’取代的苯基，其中各個R’獨(dú)立地為鹵素、C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基。進(jìn)而更優(yōu)選的是，R是任選地不被取代或以1或2個R’取代的苯基，其中各個R’獨(dú)立地為氟、氯、甲基或三氟甲基。進(jìn)而更優(yōu)選的是，R是任選地不被取代或以1或2個R’取代的苯基，其中各個R’獨(dú)立地為氟或氯。
在一個優(yōu)選實(shí)施方式中、K’是含至少一個氮原子的雜環(huán)基。在一個更優(yōu)選的實(shí)施方式中，K’是含至少一個氮原子的雜環(huán)基，且K’經(jīng)由氮原子與母體結(jié)構(gòu)的羰基鍵合。
在第二方面的實(shí)施方式[20]中，本發(fā)明包括根據(jù)式(XLVI)和(XLVII)的化合物，其中L10是化學(xué)鍵。
在第二方面的實(shí)施方式[21]中，本發(fā)明包括根據(jù)式(XLVI)和(XLVII)的化合物，其中L10是-[CH2]1-3-。優(yōu)選的是，L10是-CH2-。
在第二方面的實(shí)施方式[22]中，本發(fā)明包括根據(jù)式(XLVI)和(XLVII)的化合物，其中K’是氮雜環(huán)庚烷基、二氮雜環(huán)庚烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、吡咯烷基、咪唑烷基、噁唑烷基或噻唑烷基，上述基團(tuán)各自任選地不被取代或以1～4個RK’取代，其中RK’如對式(III)所定義。優(yōu)選的是，K’是氮雜環(huán)庚烷基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基或嗎啉基，上述基團(tuán)各自任選地不被取代或以1～4個RK’取代，其中RK’如對式(III)所定義。
在第二方面的實(shí)施方式[23]中，本發(fā)明包括根據(jù)式(XLVI)的化合物，其中R30是-R71，其中 R71是氫、鹵素、-Z2或-Y2-Z2，其中 Y2是-[C(R151)2]p-、-(C3-C6)環(huán)烷基-或C2-C6烯基，其中 各個R151獨(dú)立地為H、鹵素、-(C3-C6)環(huán)烷基-或(C1-C6)烷基；且Z2是-H、鹵素、-OR110、-N(R110)2、-C(＝O)R110、-C(＝O)OR110、-C(＝O)N(R110)2、-C(＝N-OH)R110或-C(＝S)N(R110)2，其中R110如對式(III)所定義。
在第二方面的實(shí)施方式[23a]中，本發(fā)明包括根據(jù)式(XLVI)的化合物，其中R30是雜芳基或雜環(huán)基，其中各自任選地不被取代或以1～4個R70a取代，其中R70a如對式(III)所定義。
在第二方面的實(shí)施方式[23b]中，本發(fā)明包括根據(jù)式(XLVI)的化合物，其中R30是任選地不被取代或以1～4個R70a取代的雜芳基，其中R70a如對式(III)所定義。優(yōu)選的是，R30是任選地不被取代或以1～4個R70a取代的五元雜芳基，其中R70a如對式(III)所定義。更優(yōu)選的是，R30是噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基或四唑基，上述基團(tuán)各自任選地不被取代或以1或2個R70a取代，其中R70a如對式(III)所定義。更優(yōu)選的是，R30是噁唑基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基或噻二唑基，上述基團(tuán)各自任選地不被取代或以1或2個R70a取代，其中R70a如對式(III)所定義。
在第二方面的實(shí)施方式[23c]中，本發(fā)明包括根據(jù)式(XLVI)的化合物，其中R30是任選地不被取代或以1～4個R70a取代的六元雜芳基，其中R70a如對式(III)所定義。更優(yōu)選的是，R30是吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，上述基團(tuán)各自任選地不被取代或以1或2個R70a取代，其中R70a如對式(III)所定義。
在第二方面的實(shí)施方式[23d]中，本發(fā)明包括根據(jù)式(XLVI)的化合物，其中R30是任選地不被取代或以1～4個R70a取代的雜環(huán)基，其中R70a如對式(III)所定義。優(yōu)選的是，R30是任選地不被取代或以1～4個R70a取代的五元雜環(huán)基，其中R70a如對式(III)所定義。更優(yōu)選的是，R30是四氫噻吩基、四氫呋喃基、吡咯烷基、二氫噻吩基、二氫呋喃基、吡咯啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、異噁唑烷基、噻唑烷基、異噻唑烷基、二氧戊環(huán)基、氧硫雜環(huán)戊基、二硫戊環(huán)基、咪唑啉基、吡唑啉基、噁唑啉基、異噁唑啉基、噻唑啉基、異噻唑啉基、1，3-間二氧雜環(huán)戊烯基(1，3-dioxolanyl)、1，3-氧硫雜環(huán)戊烯基(1，3-oxathiolyl)或1，3-二硫雜環(huán)戊二烯基(1，3-dithiolyl)，上述基團(tuán)各自任選地不被取代或以1或2個R70a取代，其中R70a如對式(III)所定義。進(jìn)而更優(yōu)選的是，R30是咪唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、二氧戊環(huán)基、氧硫雜環(huán)戊基、二硫戊環(huán)基、咪唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基、1，3-間二氧雜環(huán)戊烯基、1，3-氧硫雜環(huán)戊烯基或1，3-二硫雜環(huán)戊二烯基，上述基團(tuán)各自任選地不被取代或以1或2個R70a取代，其中R70a如對式(III)所定義。
在第二方面的實(shí)施方式[23e]中，本發(fā)明包括根據(jù)式(XLVI)的化合物，其中R30是任選地不被取代或以1～4個R70a取代的六元雜環(huán)基，其中R70a如對式(III)所定義。更優(yōu)選的是，R30是哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫吡喃基、四氫硫代吡喃基、二氧六環(huán)基、氧硫雜環(huán)己基或二噻烷基，上述基團(tuán)各自任選地不被取代或以1或2個R70a取代，其中R70a如對式(III)所定義。
在第二方面的實(shí)施方式[23f]中，本發(fā)明包括根據(jù)式(XLVI)的化合物，其中R30是-X-Y-Z，其中X、Y和Z如對式(III)所定義。優(yōu)選的是，R30是-X[C(R150)2]pZ，其中p、R150和Z如對式(III)所定義。更優(yōu)選的是，R30是-X[C(R151)2]pZ，其中R151是氫、鹵素、(C1-C2)烷基或(C1-C2)鹵代烷基；且p和Z如對式(III)所定義。進(jìn)而更優(yōu)選的是，R30是-O[C(R151)2]pZ或-N(R100)[C(R151)2]pZ，其中R151是氫、鹵素、(C1-C2)烷基或(C1-C2)鹵代烷基；且p、R100和Z如對式(III)所定義。
在第二方面的實(shí)施方式[24]中，本發(fā)明包括根據(jù)式(XLVI)的化合物，其中R40是氫、鹵素、硝基、氰基、C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基。優(yōu)選的是，R40是氫或鹵素。更優(yōu)選的是，R40是氫。
在第二方面的實(shí)施方式[25]中，本發(fā)明包括根據(jù)式(XLVII)的化合物，其中R40是-R71，其中 R71是氫、鹵素、-Z2或-Y2-Z2，其中 Y2是-[C(R151)2]p-、-(C3-C6)環(huán)烷基-或C2-C6烯基，其中 各個R151獨(dú)立地為H、鹵素、-(C3-C6)環(huán)烷基-或(C1-C6)烷基；且Z2是H、鹵素、-OR110、-N(R110)2、-C(＝O)R110、-C(＝O)OR110、-C(＝O)N(R110)2、-C(＝N-OH)R110或-C(＝S)N(R110)2，其中R110如對式(III)所定義。
在第二方面的實(shí)施方式[25a]中，本發(fā)明包括根據(jù)式(XLVII)的化合物，其中R30是雜芳基或雜環(huán)基，其中各自任選地不被取代或以1～4個R70a取代，其中R70a如對式(III)所定義。
在第二方面的實(shí)施方式[25b]中，本發(fā)明包括根據(jù)式(XLVII)的化合物，其中R30是任選地不被取代或以1～4個R70a取代的雜芳基，其中R70a如對式(III)所定義。優(yōu)選的是，R30是任選地不被取代或以1～4個R70a取代的五元雜芳基，其中R70a如對式(III)所定義。更優(yōu)選的是，R30是噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基或四唑基，上述基團(tuán)各自任選地不被取代或以1或2個R70a取代，其中R70a如對式(III)所定義。更優(yōu)選的是，R30是噁唑基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基或噻二唑基，上述基團(tuán)各自任選地不被取代或以1或2個R70a取代，其中R70a如對式(III)所定義。
在第二方面的實(shí)施方式[25c]中，本發(fā)明包括根據(jù)式(XLVII)的化合物，其中R30是任選地不被取代或以1～4個R70a取代的六元雜芳基，其中R70a如對式(III)所定義。更優(yōu)選的是，R30是吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，上述基團(tuán)各自任選地不被取代或以1或2個R70a取代，其中R70a如對式(III)所定義。
在第二方面的實(shí)施方式[25d]中，本發(fā)明包括根據(jù)式(XLVII)的化合物，其中R30是任選地不被取代或以1～4個R70a取代的雜環(huán)基，其中R70a如對式(III)所定義。優(yōu)選的是，R30是任選地不被取代或以1～4個R70a取代的五元雜環(huán)基，其中R70a如對式(III)所定義。更優(yōu)選的是，R30是四氫噻吩基、四氫呋喃基、吡咯烷基、二氫噻吩基、二氫呋喃基、吡咯啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、異噁唑烷基、噻唑烷基、異噻唑烷基、二氧戊環(huán)基、氧硫雜環(huán)戊基、二硫戊環(huán)基、咪唑啉基、吡唑啉基、噁唑啉基、異噁唑啉基、噻唑啉基、異噻唑啉基、1，3-間二氧雜環(huán)戊烯基、1，3-氧硫雜環(huán)戊烯基或1，3-二硫雜環(huán)戊二烯基，上述基團(tuán)各自任選地不被取代或以1或2個R70a取代，其中R70a如對式(III)所定義。進(jìn)而更優(yōu)選的是，R30是咪唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、二氧戊環(huán)基、氧硫雜環(huán)戊基、二硫戊環(huán)基、咪唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基、1，3-間二氧雜環(huán)戊烯基、1，3-氧硫雜環(huán)戊烯基或1，3-二硫雜環(huán)戊二烯基，上述基團(tuán)各自任選地不被取代或以1或2個R70a取代，其中R70a如對式(III)所定義。
在第二方面的實(shí)施方式[25e]中，本發(fā)明包括根據(jù)式(XLVII)的化合物，其中R30是任選地不被取代或以1～4個R70a取代的六元雜環(huán)基，其中R70a如對式(III)所定義。更優(yōu)選的是，R30是哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫吡喃基、四氫硫代吡喃基、二氧六環(huán)基、氧硫雜環(huán)己基或二噻烷基，上述基團(tuán)各自任選地不被取代或以1或2個R70a取代，其中R70a如對式(III)所定義。
在第二方面的實(shí)施方式[25f]中，本發(fā)明包括根據(jù)式(XLVII)的化合物，其中R30是-X-Y-Z，其中X、Y和Z如對式(III)所定義。優(yōu)選的是，R30是-X[C(R150)2]pZ，其中p、R150和Z如對式(III)所定義。更優(yōu)選的是，R30是-X[C(R151)2]pZ，其中R151是氫、鹵素、(C1-C2)烷基或(C1-C2)鹵代烷基；且p和Z如對式(III)所定義。進(jìn)而更優(yōu)選的是，R30是-O[C(R151)2]pZ或-N(R100)[C(R151)2]pZ，其中R151是氫、鹵素、(C1-C2)烷基或(C1-C2)鹵代烷基；且p、R100和Z如對式(III)所定義。
在第二方面的實(shí)施方式[26]中，本發(fā)明包括根據(jù)式(XLVII)的化合物，其中R50是氫、鹵素、硝基、氰基、C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基。優(yōu)選的是，R50是氫或鹵素。更優(yōu)選的是，R50是氫。
在一個優(yōu)選實(shí)施方式中、本發(fā)明包括根據(jù)式(XLVI)和(XLVII)的化合物，其中L10如實(shí)施方式[20]中所定義，且R如實(shí)施方式[19]中所定義。
在一個優(yōu)選實(shí)施方式中、本發(fā)明包括根據(jù)式(XLVI)和(XLVII)的化合物，其中L10如實(shí)施方式[21]中所定義，且R如實(shí)施方式[19]中所定義。
在一個優(yōu)選實(shí)施方式中、本發(fā)明包括根據(jù)式(XLVI)和(XLVII)的化合物，其中L10如實(shí)施方式[20]中所定義；R如實(shí)施方式[19]中所定義；且K’如實(shí)施方式[22]中所定義。
在一個優(yōu)選實(shí)施方式中、本發(fā)明包括根據(jù)式(XLVI)和(XLVII)的化合物，其中L10如實(shí)施方式[21]中所定義；R如實(shí)施方式[19]中所定義；且K’如實(shí)施方式[22]中所定義。
在一個優(yōu)選實(shí)施方式中、本發(fā)明包括根據(jù)式(XLVI)和(XLVII)的化合物，其中L10如實(shí)施方式[20]中所定義；R如實(shí)施方式[19]中所定義；且K’如實(shí)施方式[22]中所定義。
在一個優(yōu)選實(shí)施方式中、本發(fā)明包括根據(jù)式(XLVI)和(XLVII)的化合物，其中L10如實(shí)施方式[21]中所定義；R如實(shí)施方式[19]中所定義；且K’如實(shí)施方式[22]中所定義。
在一個優(yōu)選實(shí)施方式中、本發(fā)明包括根據(jù)式(XLVI)的化合物，其中L10如實(shí)施方式[20]中所定義；R如實(shí)施方式[19]中所定義；K’如實(shí)施方式[22]中所定義；且R30如實(shí)施方式[23]和[23a-f]中任一項(xiàng)所定義。
在一個優(yōu)選實(shí)施方式中、本發(fā)明包括根據(jù)式(XLVI)的化合物，其中L10如實(shí)施方式[21]中所定義；R如實(shí)施方式[19]中所定義；K’如實(shí)施方式[22]中所定義；且R30如實(shí)施方式[23]和[23a-f]中任一項(xiàng)所定義。
在一個優(yōu)選實(shí)施方式中、本發(fā)明包括根據(jù)式(XLVII)的化合物，其中L10如實(shí)施方式[20]中所定義；R如實(shí)施方式[19]中所定義；K’如實(shí)施方式[22]中所定義；且R40如實(shí)施方式[25]和[25a-f]中任一項(xiàng)所定義。
在一個優(yōu)選實(shí)施方式中、本發(fā)明包括根據(jù)式(XLVII)的化合物，其中L10如實(shí)施方式[21]中所定義；R如實(shí)施方式[19]中所定義；K’如實(shí)施方式[22]中所定義；且R10如實(shí)施方式[25]和[25a-f]中任一項(xiàng)所定義。
在一個優(yōu)選實(shí)施方式中、本發(fā)明包括根據(jù)式(XLVI)的化合物，其中L10如實(shí)施方式[20]中所定義；R如實(shí)施方式[19]中所定義；K’如實(shí)施方式[22]中所定義；R30如實(shí)施方式[23]和[23a-f]中任一項(xiàng)所定義；且R40如實(shí)施方式[24]中所定義。
在一個優(yōu)選實(shí)施方式中、本發(fā)明包括根據(jù)式(XLVI)的化合物，其中L10如實(shí)施方式[21]中所定義；R如實(shí)施方式[19]中所定義；K’如實(shí)施方式[22]中所定義；R30如實(shí)施方式[23]和[23a-f]中任一項(xiàng)所定義；且R40如實(shí)施方式[24]中所定義。
在一個優(yōu)選實(shí)施方式中、本發(fā)明包括根據(jù)式(XLVII)的化合物，其中L10如實(shí)施方式[20]中所定義；R如實(shí)施方式[19]中所定義；K’如實(shí)施方式[22]中所定義；R40如實(shí)施方式[25]和[25a-f]中任一項(xiàng)所定義；且R50如實(shí)施方式[26]中所定義。
在一個優(yōu)選實(shí)施方式中、本發(fā)明包括根據(jù)式(XLVII)的化合物，其中L10如實(shí)施方式[21]中所定義；R如實(shí)施方式[19]中所定義；K’如實(shí)施方式[22]中所定義；R40如實(shí)施方式[25]和[25a-f]中任一項(xiàng)所定義；且R50如實(shí)施方式[26]中所定義。
在另一方面，本發(fā)明包括根據(jù)式(LX)的化合物，
或其可藥用鹽，其中 J11是-N＝或-CR200-，條件是(i)當(dāng)J11是N，則J21是-CR300-；且(ii)當(dāng)J11是-CR200-，則J21是＝N-； R00是G1、G21或RN； R200是G1、G21或RC； R300和R400獨(dú)立地為RC或Q，條件是R300、R400和R500中有且僅有一個是Q，其中Q是雜芳基或雜環(huán)基，上述基團(tuán)各自任選地不被取代或以1～4個RQ取代，或 Q是-X-Y-Z； R500是G1、G21、Q或RC； 條件是R00、R200和R500僅有一個是G1，且R00、R200和R500中僅有一個是G21； G21是-J0-K0，其中 J0和K0獨(dú)立地為芳基或雜芳基，各自任選地不被取代或以1～4個RK基團(tuán)取代； 且G1、RQ是R70a，RN、RK、RC、X、Y和Z如對式(III)所定義。
在另一方面，本發(fā)明包括根據(jù)式(LXg)的化合物，
或其可藥用鹽，其中 J11是-N＝或-CR200-，條件是(i)當(dāng)J11是N，則J21是-CR300-；且(ii)當(dāng)J11是-CR200-，則J21是＝N-； R00是G1、G21或RN； R200是G1、G21或RC； R300和R400獨(dú)立地為RC或Q，R300、R400和R500中有且僅有一個是Q； Q是各自任選地不被取代或以1～4個RQ取代的C3-6環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基，或Q是-X-Y-Z；其中 各個RQ獨(dú)立地為芳氧基、芳基烷氧基、芳氧基烷基、芳基C0-C6烷基羧基、C(R110)＝C(R110)-COOH、氧代、＝S、-Z、-Y’-Z或-X-Y-Z，其中各個RQ任選地不被取代或以1～4個R80取代； R500是G1、G21、Q或RC； 條件是R00、R200和R500中有且僅有一個G1，且R00、R200和R500中僅有一個是G21； G21是-J0-K0，其中 J0和K0獨(dú)立地是芳基或雜芳基，各自任選地不被取代或以1～4個RK基團(tuán)取代； 各個RK獨(dú)立地為氫、鹵素、CR110＝CR110COOR110、硝基、-Z、-Y-Z或-X-Y-Z； G1是-L10-R，其中 L10是化學(xué)鍵、L50、L60、-L50-L60-L50-或-L60-L50-L60-，其中 各個L50獨(dú)立地為-[C(R150)2]m-； 各個L60獨(dú)立地為-CS-、-CO-、-SO2-、-O-、-CON(R110)-、-CONR110N(R110)-、-C(＝NR110)-、-C(＝NOR110)-或-C(＝N-N(R110)2)-、-C3-C8環(huán)烷基或雜環(huán)基， 其中所述環(huán)烷基或雜環(huán)基任選地不被取代或以1～4個R140基團(tuán)取代； 或各個L60獨(dú)立地為C2-C6烴二基， 其中所述烴二基鏈任選地不被隔斷或被-C(R110)2-、-C(R110)2C(R110)2-、-C(R110)＝C(R110)-、-C(R110)2O-、-C(R110)2NR110-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R100)CO-、-N(R100)CO2-、-CON(R100)-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R100)-、-SO2-、-N(R100)SO2-或-SO2N(R100)隔斷； R是芳基、雜環(huán)基、雜芳基或-(C3-C6)環(huán)烷基，其中R任選地不被取代或以1～4個RA取代，其中 各個RA獨(dú)立地為鹵素、硝基、雜環(huán)基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、(C3-C8環(huán)烷基)-C1-C6烷基-、(C3-C8環(huán)烯基)-C1-C6烷基、(C3-C8環(huán)烷基)-C2-C6烯基、芳烷基、芳氧基、芳基C1-6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、SO2R110、OR110、SR110、N3、SOR110、COR110、SO2N(R110)2、SO2NR110COR110、C≡N、C(O)OR110、CON(R110)2、CON(R110)OR110、OCON(R110)2、NR110COR110、NR110CON(R110)2、NR110COOR110、-C(＝N-OH)R110、-C(＝S)N(R110)2、-S(＝O)N(R110)2、-S(＝O)OR110、-N(R110)S(＝O)2R110、-C(＝O)N(R110)N(R110)2、-OC(＝O)-R110、-OC(＝O)-OR110或N(R110)2，其中 各個RA任選地不被取代或以1～4個基團(tuán)取代，所述基團(tuán)獨(dú)立地為鹵素、-C1-C6烷基、芳氧基、C0-6烷基SO2R110、C0-6烷基COOR110、C1-6烷氧基芳基、C1-C6鹵代烷基、-SO2R110、-OR110、-SR110、-N3、-SO2R110、-COR110、-SO2N(R110)2、-SO2NR110COR110、-C≡N、-C(O)OR110、-CON(R110)2、-CON(R110)OR110、-OCON(R110)2、-NR110COR110、-NR110CON(R110)2、-NR110COOR110或-N(R110)2； RN是-L31-R60，其中 L31是化學(xué)鍵、-X3-(CH2)n-X3-、-(CH2)m-X3-(CH2)n-或-(CH2)1+w-Y3-(CH2)w-，其中 各個w獨(dú)立地為0～5；和 各個X3獨(dú)立地為鍵、-C(R110)2-、-C(R110)2C(R110)2-、-C(R110)＝C(R110)-、-C≡C-、-CO-、-CS-、-CONR100-、-C(＝N)(R110)-、-C(＝N-OR110)-、-C[＝N-N(R110)2]、-CO2-、-SO2-或-SO2N(R100)-；和 Y3是-O-、-S-、-NR70-、-N(R100)CO-、-N(R100)CO2-、-OCO-、-OC(＝O)N(R100)-、-NR100CONR100-、-N(R100)SO2-或-NR100CSNR100-； 或L31是C2-6烴二基鏈，其中所述烴二基鏈任選地不被隔斷或被-C(R110)2-、-C(R110)2C(R110)2-、-C(R110)＝C(R110)-、-C(R110)2O-、-C(R110)2NR110-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R100)CO-、-N(R100)CO2-、-CON(R100)-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R100)-、-SO2-、-N(R100)SO2-或-SO2N(R100)隔斷；和 R60是C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、芳基、C3-C8環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、-CN、-C(＝O)R110、-C(＝O)OR110、-C(＝O)N(R110)2、-N(R110)2、-SO2R110、-S(＝O)2N(R110)2、-C(＝O)N(R110)N(R110)2或-C(＝O)N(R110)(OR110)，其中所述芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基任選地不被取代或以1～4個R60a取代，其中 各個R60a獨(dú)立地為-Z、-Y’-Z或-X-Y-Z； 各個RC獨(dú)立地為-L30-R70，其中 各個L30獨(dú)立地為鍵或-(CH2)m-V10-(CH2)n-，其中 V10是-C(R110)2-、-C(R110)2C(R110)2-、-C(R110)＝C(R110)-、-C(R110)2O-、-C(R110)2NR110-、-C≡C-、-O-、-S-、-NR110-、-N(R100)CO-、-N(R100)CO2-、-OCO-、-CO-、-CS-、-CONR100-、-C(＝N-R110)-、-C(＝N-OR110)-、-C[＝N-N(R110)2]、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R100)-、-SO2-、-N(R100)SO2-、-SO2N(R100)-、-NR100CONR100-、-NR100CSNR100-、C3-C6環(huán)烷基或C3-C6環(huán)鹵代烷基； 或各個L30獨(dú)立地為C2-C6烴二基， 其中所述烴二基鏈任選地不被隔斷或被C(R110)2-、-C(R110)2C(R110)2-、-C(R110)＝C(R110)-、-C(R110)2O-、-C(R110)2NR110-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R100)CO-、-N(R100)CO2-、-NR110-、-CON(R100)-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R100)-、-SO2-、-N(R100)SO2-或-SO2N(R100)-隔斷； 各個R70獨(dú)立地為氫、鹵素、硝基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-Z、-Y-Z或-X-Y-Z， 其中所述芳基、雜芳基和雜環(huán)基各自任選地不被取代或以1～4個R70a取代，其中 各個R70a獨(dú)立地為芳氧基、芳基烷氧基、芳氧基烷基、芳基C0-C6烷基羧基、C(R110)＝C(R110)-COOH、氧代、-Z、-Y’-Z或-X-Y-Z， 其中各個R70a任選地不被取代或以1～4個R80取代，和 其中各個R80獨(dú)立地為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷基(OR110)、C0-C6烷基OR110、C0-C6烷基CON(R110)2、C0-C6烷基COR110、C0-C6烷基COOR110或C0-C6烷基SO2R110； 各個R100獨(dú)立地為-R110、-C(＝O)R110、-CO2R110或-SO2R110； 各個R110獨(dú)立地為氫、-C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-C1-C6鹵代烷基或-N(R120)2， 其中任何R110任選地不被取代或以1～4個R120基團(tuán)取代； 各個R120獨(dú)立地為鹵素、氰基、硝基、氧代、-B(OR130)2、C0-C6烷基N(R130)2、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C0-C6烷基)C＝O(OR130)、C0-C6烷基OR130、C0-C6烷基COR130、C0-C6烷基SO2R130、C0-C6烷基CON(R130)2、C0-C6烷基CONR130OR130、C0-C6烷基SO2N(R130)2、C0-C6烷基SR130、C0-C6鹵代烷基OR130、C0-C6烷基CN、-C0-C6烷基N(R130)2、-NR130SO2R130或-OC0-6烷基COOR130； 各個R130獨(dú)立地為氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基； 各個R140獨(dú)立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、C1-C6鹵代烷基、C0-C6烷基CON(R110)2、C0-C6烷基CONR110OR110、C0-C6烷基OR110或C0-C6烷基COOR110；和 各個R150獨(dú)立地為氫、鹵素、OR130、(C1-C6)烷基或(C1-C6)鹵代烷基， 其中 各個烷基任選地不被取代或以至少一個基團(tuán)取代，所述至少一個基團(tuán)各自獨(dú)立地為鹵素、氰基、硝基、疊氮基、OR130、C(O)R130、C(O)OR130、C(O)N(R130)2、N(R130)2、N(R130)C(O)R130、N(R130)S(O)2R130、OC(O)OR130、OC(O)N(R130)2、N(R130)C(O)OR130、N(R130)C(O)N(R130)、SR130、S(O)R130、S(O)2R130或S(O)2N(R130)2； 各個X獨(dú)立地為-O-、-S-或-N(R100)-； 各個Y獨(dú)立地為-[C(R150)2]p-或-C2-C6烯基，其中p是1、2、3、4、5或6； 各個Y’獨(dú)立地為-[C(R150)2]p-、-C2-C6烯基、C3-C8環(huán)烷基或雜環(huán)基，其中所述環(huán)烷基或雜環(huán)基任選地不被取代或以1～3個Z基團(tuán)取代； 各個Z獨(dú)立地為H、鹵素、-OR110、-SR110、-C(＝O)R110、-C(＝O)OR110、-C(＝O)N(R110)2、-N(R100)2、-N3、-NO2、-C(＝N-OH)R110、-C(＝S)N(R110)2、-CN、-S(＝O)R110、-S(＝O)N(R110)2、-S(＝O)OR110、-S(＝O)2R110、S(＝O)2N(R110)2、-NR110COR110、-N(R110)C(＝O)N(R110)2、-N(R110)COOR110、-N(R110)S(＝O)2R110、-C(＝O)N(R110)N(R110)2、-C(＝O)N(R110)(OR110)、-OC(＝O)-R110、-OC(＝O)-OR110或-OC(＝O)-N(R110)2；和 各個m和n獨(dú)立地為0、1、2、3、4、5或6。
在另一方面，本發(fā)明包括根據(jù)式(LX)的化合物，其中Q是雜芳基或雜環(huán)基，上述基團(tuán)各自任選地不被取代或以1～4個RQ取代。
在另一方面，本發(fā)明包括根據(jù)式(LXg)的化合物和式(LXh)的化合物，
或其可藥用鹽，其中 J11是-N＝或-CR200-，條件是 (i)當(dāng)J11是-N＝，則J21是-CR300-；和 (ii)當(dāng)J11是-CR200-，則J21是＝N-； R00是G1或G21，條件是R00和R500有且僅有一個是G21； R200是G1或RC，條件是R00和R200中條件是一個是G1； R300是Q； R400是RC或Q，條件是R300和R400有且僅有一個是Q； R500是G1、G21或RC，條件是R400和R500有且僅有一個是RC； Q是C3-6環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基，各自任選地不被取代或以1～4個 RQ取代； RQ獨(dú)立地為C(R110)＝C(R110)-COOH、氧代、＝S、-Z、-Y-Z或-X-Y-Z； G21是-J0-K0，其中 J0和K0獨(dú)立地為芳基或雜芳基，上述基團(tuán)各自任選地不被取代或以1～4個RK基團(tuán)取代； 各個RK獨(dú)立地為氫、鹵素、硝基、-Z、-Y-Z或-X-Y-Z； G1是-L10-R，其中 L10是化學(xué)鍵或-[C(R150)2]m-； R是芳基或雜芳基，其中R任選地不被取代或以1～4個RA取代， 其中 各個RA獨(dú)立地為鹵素、硝基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵代烷基、SO2R110、OR110、SR110、SOR110、COR110、SO2N(R110)2、SO2NR110COR110、C≡N、C(O)OR110、CON(R110)2、CON(R110)OR110、OCON(R110)2、NR110COR110、NR110CON(R110)2、NR110COOR110、-C(＝N-OH)R110、-C(＝S)N(R110)2、-S(＝O)N(R110)2、-S(＝O)OR110、--N(R110)S(＝O)2R110、-C(＝O)N(R110)N(R110)2、-OC(＝O)-R110、-OC(＝O)-OR110或N(R110)2； RC是-Z或-Y-Z； 各個R100獨(dú)立地為-R110、-C(＝O)R110、-CO2R110或-SO2R110； 各個R110獨(dú)立地為-氫、-C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-C1-C6鹵代烷基或-N(R120)2，其中任何R110任選地不被取代或以1～4個R120基團(tuán)取代； 各個R120獨(dú)立地為鹵素、氰基、硝基、氧代、C0-C6烷基N(R130)2、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C0-C6烷基)C＝O(OR130)、C0-C6烷基OR130、C0-C6烷基COR130、C0-C6烷基SO2R130、C0-C6烷基CON(R130)2、C0-C6烷基CONR130OR130、C0-C6烷基SO2N(R130)2、C0-C6烷基SR130、C0-C6鹵代烷基OR130、C0-C6烷基CN、-C0-C6烷基N(R130)2、-NR130SO2R130或-OC0-6烷基COOR130； 各個R130獨(dú)立地為氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基； 各個R150獨(dú)立地為氫、鹵素、OR130、(C1-C6)烷基或(C1-C6)鹵代烷基；或兩個R150(與相同或不同原子鍵合)與它們所鍵合的碳共同形成C3-6環(huán)烷基； 各個X獨(dú)立地為-O-、-S-或-N(R100)-； 各個Y獨(dú)立地為-[C(R150)2]p-或-C2-C6烯基，其中p是1、2、3、4、5或6； 各個Z獨(dú)立地為-H、鹵素、-OR110、-SR110、-C(＝O)R110、-C(＝O)OR110、-C(＝O)N(R110)2、-N(R100)2、-N3、-NO2、-C(＝N-OH)R110、-C(＝S)N(R110)2、-CN、-S(＝O)R110、-S(＝O)N(R110)2、-S(＝O)OR110、-S(＝O)2R110、S(＝O)2N(R110)2、-NR110COR110、-N(R110)C(＝O)N(R110)2、-N(R110)COOR110、-N(R110)S(＝O)2R110、-C(＝O)N(R110)N(R110)2、-C(＝O)N(R110)(OR110)、-OC(＝O)-R110、-OC(＝O)-OR110或-OC(＝O)-N(R110)2；和 各個m獨(dú)立地為0、1、2、3、4、5或6。
在另一方面，本發(fā)明包括根據(jù)式(LXh)的化合物，其中 Q是C3-6環(huán)烷基；五或六元雜芳基或者或六元雜環(huán)基，上述基團(tuán)各自任選地不被取代或以1～2個RQ取代； 各個RQ獨(dú)立地為鹵素、C1-6烷基、CF3、CN、氧代、＝S、C0-6烷基OR110、C(O)R110、CON(R110)2或-C(＝O)OR110； G21是-J0-K0，其中 J0和K0是苯基，上述基團(tuán)各自任選地不被取代或以1～2個RK基團(tuán)取代；其中 各個RK獨(dú)立地為鹵素或-S(＝O)2R110； G1是-L10-R，其中 L10是化學(xué)鍵或-[C(R150)2]-； R是苯基，其中R任選地不被取代或以1～2個RA基團(tuán)取代，其中 各個RA是鹵素或C1-C6鹵代烷基； RC是C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基或Z； 各個R110獨(dú)立地為氫或-C1-C6烷基； 各個R150獨(dú)立地為氫、鹵素或(C1-C6)烷基； 或兩個R150(與相同或不同原子鍵合)與它們所鍵合的碳共同形成C3-6環(huán)烷基。
在根據(jù)式(LXh)的化合物的一個實(shí)施方式中，RC是Z。
在根據(jù)式(LXh)的化合物的另一個實(shí)施方式中，各個R150獨(dú)立地為氫、鹵素或(C1-C6)烷基。
在根據(jù)式(LXh)的化合物的另一個實(shí)施方式中，各個RQ獨(dú)立地為鹵素、C1-6烷基、CF3、CN、氧代、＝S、C0-6烷基OR110、C(O)R110或-C(＝O)OR110。
在另一方面，本發(fā)明包括根據(jù)式(LX)化合物的式(LXa)和(LXb)的化合物
其中R00、R200、R300、R400和R500如對式(LX)所定義。
在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(LXa)的化合物，其中R00和R500之一是G1且另一個是G21，這些化合物在下文中稱作式(LXc)。優(yōu)選的是，R00是G1且R500是G21，這些化合物在下文中稱作式(LXd)。
在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(LXb)的化合物，其中R00和R200之一是G1且另一個是G21，這些化合物在下文中稱作式(LXe)。優(yōu)選的是，R00是G1且R200是G21，這些化合物在下文中稱作式(LXf)。
在另一方面，本發(fā)明包括根據(jù)式(LXg)、(LXi)和(LXj)的化合物，
其中R00、R200、R300、R400和R500如對式(LXg)所定義。
在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(LXi)的化合物，其中R00和R500之一是G1而另一個是G21，這些化合物在下文中稱作式(LXk)。優(yōu)選的是，R00是G1且R500是G21，這些化合物在下文中稱作式(LXm)。
在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(LXj)的化合物，其中R00和R200之一是G1而另一個是G21，這些化合物在下文中稱作式(LXn)。優(yōu)選的是，R00是G21且R200是G1，這些化合物在下文中稱作式(LXp)。
在另一方面，本發(fā)明包括根據(jù)式(LXh)、(LXq)和(LXr)的化合物，
其中R00、R200、R300、R400和R500如對式(LXh)所定義。
在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(LXq)的化合物，其中R00和R500之一是G1而另一個是G21，這些化合物在下文中稱作式(LXs)。優(yōu)選的是，R00是G1和R500是G21、這些化合物在下文中稱作式(LXt)。
在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(LXr)的化合物，其中R00和R200之一是G1而另一個是G21，這些化合物在下文中稱作式(LXu)。優(yōu)選的是，R00是G21和R200是G1，這些化合物在下文中稱作式(LXv)。
在一個優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(LX)和(LXI)～(LXIV)的化合物，
其中G1、G21、Q、R400和R500如對式(LX)所定義。
在一個優(yōu)選實(shí)施方式中、本發(fā)明包括根據(jù)式(LXg)和(LXIg)～(LXIVg)的化合物，
其中G1、G21、Q、R400和R500如對式(LXg)所定義。
在一個優(yōu)選實(shí)施方式中、本發(fā)明包括根據(jù)式(LXh)和(LXIh)～(LXIVh)的化合物，
其中G1、G21、Q、R400和R500如對式(LXh)所定義。
在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(LXI)～(LXIV)、(LXIg)～(LXIVg)和(LXIh)～(LXIVh)的化合物，其中R400當(dāng)存在時(shí)為RC。
在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(LXI)～(LXIV)、(LXIg)～(LXIVg)和(LXIh)～(LXIVh)的化合物，其中R400當(dāng)存在時(shí)為氫。
在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(LXI)～(LXIV)、(LXIg)～(LXIVg)和(LXIh)～(LXIVh)的化合物，其中R500當(dāng)存在時(shí)為RC。
在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(LXI)～(LXIV)、(LXIg)～(LXIVg)和(LXIh)～(LXIVh)的化合物，其中R500當(dāng)存在時(shí)為氫。
在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(LX)、(LXa-v)、(LXIg)～(LXIVg)和(LXIh)～LXIVh)的化合物，其中各個RK獨(dú)立地為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、-OR110、-SO2R110、-COR110、-SO2N(R110)2、-C≡N、-C(O)OR110、-CON(R110)2、-NR110COR110或-N(R110)2。
在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(LX)、(LXa-v)、(LXIg)～(LXIVg)和(LXIh)～(LXIVh)的化合物，其中各個RK獨(dú)立地為鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、-OR110、-SO2R110、-COR110或-C(O)OR110。
在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(LX)、(LXa-v)、(LXIg)～(LXIVg)和(LXIh)～(LXIVh)的化合物，其中至少一個RK當(dāng)存在時(shí)為-SO2R110。
在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(LX)、(LXa-v)、(LXIg)～(LXIVg)和(LXIh)～(LXIVh)的化合物，其中各個RK獨(dú)立地為鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、-OR110、-SO2R110、-COR110或-C(O)OR110，條件是至少一個RK當(dāng)存在時(shí)為-SO2R110。
在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(LX)～(LXIV)、(LXIg)～(LXIVg)、(LXIh)～(LXIVh)和(LXa-v)的化合物，其中G21是-J0-K0，其中 J0和K0獨(dú)立地為噻吩基、吡咯基、呋喃基、噁唑基、噁唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，各自任選地不被取代或以1～4個RK取代。
在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(LX)～(LXIV)、(LXIg)～(LXIVg)、(LXIh)～(LXIVh)和(LXa-v)的化合物，其中G21是-J0-K0，其中 J0和K0獨(dú)立地為噻吩基、吡咯基、呋喃基、噁唑基、噁唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，各自任選地不被取代或以1或2個RK基團(tuán)取代。
在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(LX)～(LXIV)、(LXg)～(LXIVg)、(LXIh)～(LXIVh)和(LXa-v)的化合物，其中G21是-J0-K0，其中 J0是噻吩基、苯基或吡啶基，上述基團(tuán)各自任選地不被取代或以1或2個RK基團(tuán)取代；和 K0是苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，各自任選地不被取代或以1～4個RK基團(tuán)取代。
在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(LX)～(LXIV)、(LXIg)～(LXIVg)、(LXIh)～(LXIVh)和(LXa-v)的化合物，其中G21是-J0-K0，其中 J0是任選地不被取代或以1或2個RK基團(tuán)取代的噻吩基；和 K0是苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，各自任選地不被取代或以1～4個RK基團(tuán)取代。
在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(LX)～(LXIV)、(LXIg)～(LXIVg)、(LXIh)～(LXIVh)和(LXa-v)的化合物，其中G21是-J0-K0，其中 J0是任選地不被取代或以1或2個RK基團(tuán)取代的苯基；和 K0是苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，各自任選地不被取代或以1～4個RK基團(tuán)取代。
在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(LX)～(LXIV)、(LXIg)～(LXIVg)、(LXIh)～(LXIVh)和(LXa-v)的化合物，其中G21是-J0-K0，其中 J0是任選地不被取代或以1或2個RK基團(tuán)取代的噻吩基；和 K0是任選地不被取代或以1～4個RK基團(tuán)取代的苯基。
在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(LX)～(LXIV)、(LXIg)～(LXIVg)、(LXIh)～(LXIVh)和(LXa-v)的化合物，其中G21是-J0-K0，其中 J0是任選地不被取代或以1或2個RK基團(tuán)取代的苯基；和 K0是任選地不被取代或以1～4個RK基團(tuán)取代的苯基； 在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(LX)～(LXIV)、(LXIg)～(LXIVg)、(LXIh)～(LXIVh)和(LXa-v)的化合物，其中G21是-J0-K0，其中 J0是任選地不被取代或以1或2個RK基團(tuán)取代的苯基；和 K0是任選地不被取代或以1～3個RK基團(tuán)取代的苯基。
在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(LX)～(LXIV)、(LXIg)～(LXIVg)、(LXIh)～(LXIVh)和(LXa-v)的化合物，其中G21是-J0-K0，其中 J0是任選地不被取代或以1或2個RK基團(tuán)取代的苯基；和 K0是任選地不被取代或以1～3個RK基團(tuán)取代的苯基，條件是至少一個RK當(dāng)存在時(shí)為S(＝O)2(C1-6烷基)。
在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(LX)～(LXIV)、(LXIg)～(LXIVg)、(LXIh)～(LXIVh)和(LXa-v)的化合物，其中G21是-J0-K0，其中 J0是任選地不被取代或以1或2個鹵素基團(tuán)取代的苯基；和 K0是任選地不被取代或以1～3個RK基團(tuán)取代的苯基。
在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(LX)～(LXIV)、(LXIg)～(LXIVg)、(LXIh)～(LXIVh)和(LXa-v)的化合物，其中G21是-J0-K0，其中 J0是任選地不被取代或以1或2個鹵素基團(tuán)取代的苯基；和 K0是任選地不被取代或以1～3個RK基團(tuán)取代的苯基，條件是至少一個RK當(dāng)存在時(shí)為S(＝O)2(C1-6烷基)。
在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(LX)～(LXIV)、(LXIg)～(LXIVg)、(LXIh)～(LXIVh)和(LXa-v)的化合物，其中G21是-J0-K0，其中 J0是任選地不被取代或以1或2個氯取代的苯基；和 K0是任選地不被取代或以1～3個RK基團(tuán)取代的苯基。
在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(LX)～(LXIV)、(LXIg)～(LXIVg)、(LXIh)～(LXIVh)和(LXa-v)的化合物，其中G21是-J0-K0，其中 J0是任選地不被取代或以1或2個氯取代的苯基；和 K0是任選地不被取代或以1～3個RK基團(tuán)取代的苯基，條件是至少一個RK當(dāng)存在時(shí)為S(＝O)2(C1-6烷基)。
在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(LX)～(LXIV)、(LXIg)～(LXIVg)、(LXIh)～(LXIVh)和(LXa-v)的化合物，其中G21是-J0-K0，其中 J0是任選地不被取代或以1或2個RK基團(tuán)取代的苯基；和 K0是任選地不被取代或以1～3個RK基團(tuán)取代的苯基，其中各個RK獨(dú)立地為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、-OR110、-SO2R110、-COR110、-SO2N(R110)2、-C≡N、-C(O)OR110、-CON(R110)2、-NR110COR110或-N(R110)2。
在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(LX)～(LXIV)、(LXIg)～(LXIVg)、(LXIh)～(LXIVh)和(LXa-v)的化合物，其中G21是-J0-K0，其中 J0是任選地不被取代或以1或2個鹵素基團(tuán)取代的苯基；和 K0是任選地不被取代或以1～3個RK基團(tuán)取代的苯基，其中各個RK獨(dú)立地為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、-OR110、-SO2R110、-COR110、-SO2N(R110)2、-C≡N、-C(O)OR110、-CON(R110)2、-NR110COR110或-N(R110)2。
在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(LX)～(LXIV)、(LXIg)～(LXIVg)、(LXIh)～(LXIVh)和(LXa-v)的化合物，其中G21是-J0-K0，其中 J0是任選地不被取代或以1或2個鹵素基團(tuán)取代的苯基；和 K0是任選地不被取代或以1～3個RK基團(tuán)取代的苯基，其中各個RK獨(dú)立地為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、-OR110、-SO2R110、-COR110、-SO2N(R110)2、-C≡N、-C(O)OR110、-CON(R110)2、-NR110COR110或-N(R110)2，條件是至少一個RK當(dāng)存在時(shí)為S(＝O)2(C1-6烷基)。
在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(LX)～(LXIV)、(LXIg)～(LXIVg)、(LXIh)～(LXIVh)和(LXa-v)的化合物，其中G21是-J0-K0，其中 J0是任選地不被取代或以1或2個氯取代的苯基；和 K0是任選地不被取代或以1～3個RK基團(tuán)取代的苯基，其中各個RK獨(dú)立地為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、-OR110、-SO2R110、-COR110、-SO2N(R110)2、-C≡N、-C(O)OR110、-CON(R110)2、-NR110COR110或-N(R110)2。
在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(LX)～(LXIV)、(LXIg)～(LXIVg)、(LXIh)～(LXIVh)和(LXa-v)的化合物，其中G21是-J0-K0，其中 J0是任選地不被取代或以1或2個氯取代的苯基；和 K0是任選地不被取代或以1～3個RK基團(tuán)取代的苯基，其中各個RK獨(dú)立地為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、-OR110、-SO2R110、-COR110、-SO2N(R110)2、-C≡N、-C(O)OR110、-CON(R110)2、-NR110COR110或-N(R110)2，條件是至少一個RK當(dāng)存在時(shí)為S(＝O)2(C1-6烷基)。
在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(LX)～(LXIV)、(LXa-v)、(LXIg)～(LXIVg)和(LXIh)～(LXIVh)的化合物，其中各個RK獨(dú)立地為鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、-OR110、-SO2R110、-COR110或-C(O)OR110。
在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(LX)～(LXIV)、(LXa-v)、(LXIg)～(LXIVg)和(LXIh)～(LXIVh)的化合物，其中至少一個RK當(dāng)存在時(shí)為-SO2R110。
在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(LX)～(LXIV)、(LXa-v)、(LXIg)～(LXIVg)和(LXIh)～(LXIVh)的化合物，其中各個RK獨(dú)立地為鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、-OR110、-SO2R110、-COR110或-C(O)OR110，條件是至少一個RK當(dāng)存在時(shí)為-SO2R110。
在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(LX)～(LXIV)、(LXIg)～(LXIVg)、(LXIh)～(LXIVh)和(LXa-v)的化合物，其中G21是-J0-K0，其中 J0任選地以1或2個RK基團(tuán)取代的噻吩基；和 K0是任選地不被取代或以1～4個RK基團(tuán)取代的吡啶基。
在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(LX)～(LXIV)、(LXIg)～(LXIVg)、(LXIh)～(LXIVh)和(LXa-v)的化合物，其中G21是-J0-K0，其中 J0是各自任選地不被取代或以1或2個RK基團(tuán)取代的苯基；和 K0是任選地不被取代或以1～4個RK基團(tuán)取代的吡啶基。
在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(LX)～(LXIV)、(LXIg)～(LXIVg)和(LXa-p)的化合物，其中G1是-L10-R，其中L10是化學(xué)鍵、-[C(R150)2]m-、-CO-、-SO2-或-C3-C8環(huán)烷基，其中m是1、2、3、4、5或6；且R和R150分別如對式(III)和(LXg)所定義。
在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(LX)～(LXIV)、(LXIg)～(LXIVg)和(LXa-p)的化合物，其中G1是-L10-R，其中L10是化學(xué)鍵或-[C(R150)2]m-，其中m是1、2、3、4、5或6；且R和R150分別如對式(III)和(LXg)所定義。優(yōu)選的是，L10是化學(xué)鍵或-[C(R150)2]m-，且R是任選地不被取代或以1～4個RA取代的苯基；且RA和R150分別如對式(III)和(LXg)所定義。優(yōu)選的是，L10是化學(xué)鍵或-[CH2]1-3-；且R是任選地不被取代或以1～4個RA取代的苯基；且RA分別如對式(III)和(LXg)所定義。更優(yōu)選的是，L10是化學(xué)鍵或-[CH2]1-3-；且R是任選地不被取代或以1～4個RA取代的苯基，其中各個RA獨(dú)立地為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C8環(huán)烷基、-OR110、-SR110、-SO2R110、-COR110、-SO2N(R110)2、-C≡N、-C(O)OR110、-CON(R110)2、-NR110COR110、N(R110)CON(R110)2或-N(R110)2，其中R110分別如對式(III)和(LXg)所定義。進(jìn)而更優(yōu)選的是，L10是化學(xué)鍵或-[CH2]1-3-；且R是任選地不被取代或以1～4個RA取代的苯基，其中各個RA獨(dú)立地為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、N(R110)2、N(R110)CON(R110)2、CON(R110)2、-OR110、-SR110、-SO2R110或-C(O)OR110。進(jìn)而更優(yōu)選的是，L10是化學(xué)鍵或-[CH2]1-3-；且R是任選地不被取代或以1～4個RA取代的苯基，其中各個RA獨(dú)立地為氟、氯、甲基或三氟甲基。進(jìn)而更優(yōu)選的是，L10是化學(xué)鍵或-[CH2]1-3-；且R是任選地不被取代或以1～2個RA取代的苯基，其中各個RA獨(dú)立地為氟或氯，或RA是三氟甲基。優(yōu)選的是，R是苯基且以至少一個鹵素取代，優(yōu)選的是，R以至少一個氯取代或R以至少一個三氟甲基取代。
在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(LX)～(LXIV)、(LXIg)～(LXIVg)、(LXIh)～(LXIVh)和(LXa-v)的化合物，其中G1是-L10-R，其中L10是化學(xué)鍵；且R如對式(III)所定義。優(yōu)選的是，L10是化學(xué)鍵；且R是任選地不被取代或以1～4個RA取代的苯基；且RA分別如對式(III)、(LXg)和(LXh)所定義。更優(yōu)選的是，對于式(LX)和(LXg)而言，L10是化學(xué)鍵；且R是任選地不被取代或以1～4個RA取代的苯基，其中各個RA獨(dú)立地為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C8環(huán)烷基、-OR110、-SR110、-SO2R110、-COR110、-SO2N(R110)2、-C≡N、-C(O)OR110、-CON(R110)2、-NR110COR110或-N(R110)2，其中R110分別如對式(III)或(LXg)所定義。更優(yōu)選的是，對于式(LXh)而言，L10是化學(xué)鍵；且R是任選地不被取代或以1～4個RA取代的苯基，其中各個RA獨(dú)立地為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、-OR110、-SR110、-SO2R110、-COR110、-SO2N(R110)2、-C≡N、-C(O)OR110、-CON(R110)2、-NR110COR110或-N(R110)2，其中R110如對式(LXh)所定義。進(jìn)而更優(yōu)選的是，對于式(LX)、(LXg)和(LXh)而言，L10是化學(xué)鍵；且R是任選地不被取代或以1～4個RA取代的苯基，其中各個RA獨(dú)立地為鹵素、C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基。進(jìn)而更優(yōu)選的是，對于式(LX)、(LXg)和(LXh)而言，L10是化學(xué)鍵；且R是任選地不被取代或以1～4個RA取代的苯基，其中各個RA獨(dú)立地為氟、氯、甲基、三氟甲基、-OR110、-SR110、-SO2R110或-C(O)OR110。進(jìn)而更優(yōu)選的是，對于式(LX)、(LXg)和(LXh)而言，L10是化學(xué)鍵；且R是任選地不被取代或以1～2個RA取代的苯基，其中各個RA獨(dú)立地為氟或氯，或RA是三氟甲基。優(yōu)選的是，R是苯基且以至少一個鹵素取代，優(yōu)選的是，R以至少一個氯取代，或R以至少一個三氟甲基取代。
在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(LX)～(LXIV)、(LXIg)～(LXIVg)和(LXa-p)的化合物，其中G1是-L10-R，其中L10是-[C(R150)2]m-、-CO-、-SO2-或-C3-C8環(huán)烷基-，其中m是1、2、3、4、5或6；且R和R150分別如對式(III)和(LXg)所定義。
在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(LX)～(LXIV)、(LXIg)～(LXIVg)和(LXa-p)的化合物，其中G1是-L10-R，其中L10是-[C(R150)2]m-，其中m是1、2、3、4、5或6；且R和R150分別如對式(III)和(LXg)所定義。優(yōu)選的是，L10是-[C(R150)2]m-，且R是任選地不被取代或以1～4個RA取代的苯基；且RA和R150分別如對式(III)和(LXg)所定義。優(yōu)選的是，L10是-[CH2]1-3-；且R是任選地不被取代或以1～4個RA取代的苯基；且RA分別如對式(III)和(LXg)所定義。更優(yōu)選的是，L10是-[CH2]1-3-；且R是任選地不被取代或以1～4個RA取代的苯基，其中各個RA獨(dú)立地為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C8環(huán)烷基、-OR110、-SR110、-SO2R110、-COR110、-SO2N(R110)2、-C≡N、-C(O)OR110、-CON(R110)2、-NR110COR110、N(R110)CON(R110)2或-N(R110)2，其中R110分別如對式(III)和(LXg)所定義。進(jìn)而更優(yōu)選的是，L10是-[CH2]1-3-；且R是任選地不被取代或以1～4個RA取代的苯基，其中各個RA獨(dú)立地為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、N(R110)2、N(R110)CON(R110)2、CON(R110)2、-OR110、-SR110、-SO2R110或-C(O)OR110。進(jìn)而更優(yōu)選的是，L10是-[CH2]1-3-；且R是任選地不被取代或以1～4個RA取代的苯基，其中各個RA獨(dú)立地為氟、氯、甲基或三氟甲基。進(jìn)而更優(yōu)選的是，L10是-[CH2]1-3-；且R是任選地不被取代或以1～2個RA取代的苯基，其中各個RA獨(dú)立地為氟或氯，或RA是三氟甲基。優(yōu)選的是，R是苯基且以至少一個鹵素取代，優(yōu)選的是，R以至少一個氯取代，或R以至少一個三氟甲基取代。
在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(LXIh)～(LXIVh)和(LXq-v)的化合物，其中G1是-L10-R，其中L10是-[CH2]1-3-；且R是任選地不被取代或以1～4個RA取代的苯基。更優(yōu)選的是，L10是-[CH2]1-3-；且R是任選地不被取代或以1～4個RA、1～3個RA或1～2個RA取代的苯基，其中各個RA獨(dú)立地為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、-OR110、-SR110、-SO2R110、-COR110、-SO2N(R110)2、-C≡N、-C(O)OR110、-CON(R110)2、-NR110COR110、N(R110)CON(R110)2或-N(R110)2。進(jìn)而更優(yōu)選的是，L10是-[CH2]1-3-；且R是任選地不被取代或以1～4個RA、1～3個RA或1～2個RA取代的苯基，其中各個RA獨(dú)立地為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、N(R110)2、N(R110)CON(R110)2、CON(R110)2、-OR110、-SR110、-SO2R110或-C(O)OR110。進(jìn)而更優(yōu)選的是，L10是-[CH2]1-3-；且R是任選地不被取代或以1～4個RA、1～3個RA或1～2個RA取代的苯基，其中各個RA獨(dú)立地為氟、氯、甲基或三氟甲基。進(jìn)而更優(yōu)選的是，L10是-[CH2]1-3-；且R是任選地不被取代或以1～2個RA取代的苯基，其中各個RA獨(dú)立地為氟或氯，或各個RA獨(dú)立地為氯或三氟甲基。進(jìn)而更優(yōu)選的是，L10是-[CH2]1-3-；且R是以至少一個氯取代的苯基，或R以至少一個三氟甲基取代。
在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(LX)～(LXIV)和(LXa-v)的化合物，其中G1是-L10-R，其中L10是-[C(R150)2]m-、-CO-、-SO2-或-C3-C8環(huán)烷基-，其中m是1、2、3、4、5或6；且R是吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，各自任選地不被取代或以1～4個RA取代；且RA和R150如對式(III)所定義。優(yōu)選的是，G1是-L10-R，其中L10是-[C(R150)2]m-，且R是吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，各自任選地不被取代或以1～4個RA取代；且RA和R150如對式(III)所定義。優(yōu)選的是，G1是-L10-R，其中L10是-[CH2]1-3-，且R是吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，各自任選地不被取代或以1～4個RA取代；且RA、R150和m如對式(III)所定義。優(yōu)選的是，L10是-[CH2]1-3-；且R是吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，各自任選地不被取代或以1～4個RA取代，其中各個RA獨(dú)立地為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C8環(huán)烷基、-OR110、-SR110、-SO2R110、-COR110、-SO2N(R110)2、-C≡N、-C(O)OR110、-CON(R110)2、-NR110COR110或-N(R110)2，其中R110如對式(III)所定義。更優(yōu)選的是，L10是-[CH2]1-3-；且R是吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，各自任選地不被取代或以1～4個RA取代，其中各個RA獨(dú)立地為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、-OR110、-SR110、-SO2R110或-C(O)OR110。
在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明分別包括根據(jù)式(LX)和(LXg)、式(LXV)～(LXXII)以及式(LXVg)～(LXXIIg)的化合物

其中x和z獨(dú)立地為0、1、2、3或4；y是0、1、2或3； 各個RJ獨(dú)立地為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、-OR110、-SO2R110、-COR110、-SO2N(R110)2、-C≡N、-C(O)OR110、-CON(R110)2、-NR110COR110或-N(R110)2；和 R400、R500、RA、RK、R110、R150和Q分別如對式(III)和(LXg)所定義。優(yōu)選的是式(LXV)、(LXVII)、(LXIX)和(LXX)的化合物。還優(yōu)選的是式(LXVg)、(LXVIIg)、(LXIXg)和(LXXg)的化合物。還優(yōu)選的是式(LXV)、(LXVII)、(LXVg)和(LXVIIg)的化合物。還優(yōu)選的是式(LXIX)、(LXX)、(LXIXg)和(LXXg)的化合物。
在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(LXV)～(LXXII)和(LXVg)～(LXXIIg)的化合物，其中各個RJ獨(dú)立地為鹵素、C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基。優(yōu)選的是，各個RJ獨(dú)立地為氟、氯、甲基或三氟甲基。
在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(LXV)～(LXXII)和(LXVg)～(LXXIIg)的化合物，其中各個RK獨(dú)立地為-Z或-Y-Z；其中Y和Z如對式(LXg)所定義。優(yōu)選的是，各個RK獨(dú)立地為Z，其中Z分別如對式(LXg)所定義。更優(yōu)選的是，各個RK獨(dú)立地為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、-OR110、-SO2R110、-COR110、-SO2N(R110)2、-C≡N、-C(O)OR110、-CON(R110)2、-NR110COR110或-N(R110)2。更優(yōu)選的是，至少一個RK當(dāng)存在時(shí)為-SO2(C1-6烷基)。
在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(LXV)～(LXXII)和(LXVg)～(LXXIIg)的化合物，其中各個RJ獨(dú)立地為鹵素、C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基；且各個RK獨(dú)立地為-Z或-Y-Z；其中Y和Z如對式(LXg)所定義。
在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(LXV)～(LXXII)和(LXVg)～(LXXIIg)的化合物，其中各個RJ獨(dú)立地為鹵素、C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基；且各個RK獨(dú)立地為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、-OR110、-SO2R110、-COR110、-SO2N(R110)2、-C≡N、-C(O)OR110、-CON(R110)2、-NR110COR110或-N(R110)2。
在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(LXV)～(LXXII)和(LXVg)～(LXXIIg)的化合物，其中各個RJ獨(dú)立地為鹵素、C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基；且各個RK獨(dú)立地為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、-OR110、-SO2R110、-COR110、-SO2N(R110)2、-C≡N、-C(O)OR110、-CON(R110)2、-NR110COR110或-N(R110)2，條件是至少一個RK當(dāng)存在時(shí)為-SO2(C1-6烷基)。
在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(LXV)～(LXXII)和(LXVg)～(LXXIIg)的化合物，其中各個RJ獨(dú)立地為氟、氯、甲基或三氟甲基；且各個RK獨(dú)立地為-Z或-Y-Z；其中Y和Z如對式(LXg)所定義。
在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(LXV)～(LXXII)和(LXVg)～(LXXIIg)的化合物，其中各個RJ獨(dú)立地為氟、氯、甲基或三氟甲基；且各個RK獨(dú)立地為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、-OR110、-SO2R110、-COR110、-SO2N(R110)2、-C≡N、-C(O)OR110、-CON(R110)2、-NR110COR110或-N(R110)2。
在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(LXV)～(LXXII)和(LXVg)～(LXXIIg)的化合物，其中各個RJ獨(dú)立地為氟、氯、甲基或三氟甲基；且各個RK獨(dú)立地為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、-OR110、-SO2R110、-COR110、-SO2N(R110)2、-C≡N、-C(O)OR110、-CON(R110)2、-NR110COR110或-N(R110)2，條件是至少一個RK當(dāng)存在時(shí)為-SO2(C1-6烷基)。
在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(LXh)、式(LXVh)、(LXVIIh)、(LXIXh)、(LXXh)的化合物
其中x和z獨(dú)立地為0、1、2、3或4；y是0、1、2或3； 各個RJ獨(dú)立地為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、-OR110、-SO2R110、-COR110、-SO2N(R110)2、-C≡N、-C(O)OR110、-CON(R110)2、-NR110COR110或-N(R110)2；且 R400、R500、RA、RK、R110、R150和Q如對式(LXh)所定義。還優(yōu)選的是式(LXVh)和(LXVIIh)的化合物。
在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(LXVh)～(LXXh)的化合物，其中各個RA獨(dú)立地為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、-OR110、-SO2R110、-COR110、-SO2N(R110)2、-C≡N、-C(O)OR110、-CON(R110)2、-NR110COR110或-N(R110)2。更優(yōu)選的是，RA獨(dú)立地為鹵素、C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基。更優(yōu)選的是，各個RA獨(dú)立地為氟、氯、溴、甲基或三氟甲基。更優(yōu)選的是，RA是氯或RA是三氟甲基。
在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(LXVh)～(LXXh)的化合物，其中各個RJ獨(dú)立地為鹵素、C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基。
在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(LXVh)～(LXXh)的化合物，其中各個RJ獨(dú)立地為氟、氯、甲基或三氟甲基。
在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(LXVh)～(LXXh)的化合物，其中各個RK獨(dú)立地為-Z或-Y-Z；其中Y和Z如對式(LXh)所定義。優(yōu)選的是，各個RK獨(dú)立地為Z，其中Z分別如對式(III)和(LXg)所定義。更優(yōu)選的是，各個RK獨(dú)立地為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、-OR110、-SO2R110、-COR110、-SO2N(R110)2、-C≡N、-C(O)OR110、-CON(R110)2、-NR110COR110或-N(R110)2。更優(yōu)選的是，至少一個RK當(dāng)存在時(shí)為-SO2(C1-6烷基)。
在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(LXVh)～(LXXh)的化合物，其中各個RJ獨(dú)立地為鹵素、C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基；且各個RK獨(dú)立地為-Z或-Y-Z；其中Y和Z如對式(LXh)所定義。
在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(LXVh)～(LXXh)的化合物，其中各個RJ獨(dú)立地為鹵素、C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基；且各個RK獨(dú)立地為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、-OR110、-SO2R110、-COR110、-SO2N(R110)2、-C≡N、-C(O)OR110、-CON(R110)2、-NR110COR110或-N(R110)2。
在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(LXVh)～(LXXh)的化合物，其中各個RJ獨(dú)立地為鹵素、C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基；且各個RK獨(dú)立地為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、-OR110、-SO2R110、-COR110、-SO2N(R110)2、-C≡N、-C(O)OR110、-CON(R110)2、-NR110COR110或-N(R110)2，條件是至少一個RK當(dāng)存在時(shí)為-SO2(C1-6烷基)。
在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(LXVh)～(LXXh)的化合物，其中各個RJ獨(dú)立地為氟、氯、甲基或三氟甲基；且各個RK獨(dú)立地為-Z或-Y-Z；其中Y和Z如對式(LXh)所定義。
在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(LXVh)～(LXXh)的化合物，其中各個RJ獨(dú)立地為氟、氯、甲基或三氟甲基；且各個RK獨(dú)立地為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、-OR110、-SO2R110、-COR110、-SO2N(R110)2、-C≡N、-C(O)OR110、-CON(R110)2、-NR110COR110或-N(R110)2。
在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(LXVh)～(LXXh)的化合物，其中各個RJ獨(dú)立地為氟、氯、甲基或三氟甲基；且各個RK獨(dú)立地為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、-OR110、-SO2R110、-COR110、-SO2N(R110)2、-C≡N、-C(O)OR110、-CON(R110)2、-NR110COR110或-N(R110)2，條件是至少一個RK當(dāng)存在時(shí)為-SO2(C1-6烷基)。
在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(LXVh)～(LXXh)的化合物，其中各個R400和R500當(dāng)存在時(shí)各自為RC。優(yōu)選的是，各個R400和R500當(dāng)存在時(shí)各自為Z。更優(yōu)選的是，各個R400和R500當(dāng)存在時(shí)各自為H、鹵素、氰基、-OR110、-C(＝O)R110、-C(＝O)OR110或-S(＝O)2R110。
在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(LXVh)～(LXXh)的化合物，，其中各個R400和R500各自為氫。
在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(LX)、(LXg)和(LXh)、式(XCVIa-d)、(XCVIIa-d)、(XCVIIIa-d)和(XCIXa-d)的化合物

其中 x和z獨(dú)立地為0、1、2或3；y是0、1或2；和 各個RK和RJ獨(dú)立地為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、-OR110、-SO2R110、-COR110、-SO2N(R110)2、-C≡N、-C(O)OR110、-CON(R110)2、-NR110COR110或-N(R110)2。
在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(XCVIa-d)～(XCIXa-d)的化合物，其中各個RA獨(dú)立地為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、-OR110、-SO2R110、-COR110、-SO2N(R110)2、-C≡N、-C(O)OR110、-CON(R110)2、-NR110COR110或-N(R110)2。更優(yōu)選的是，RA獨(dú)立地為鹵素、C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基。更優(yōu)選的是，各個RA獨(dú)立地為氟、氯、溴、甲基或三氟甲基。更優(yōu)選的是，RA是氯或RA是三氟甲基。
在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(XCVIa-d)～(XCIXa-d)的化合物，其中各個RJ獨(dú)立地為氟、氯、甲基或三氟甲基。
在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(LX)、(LXg)和(LXh)、式(C)、(CI)、(CII)和(CIII)的化合物
其中 X和z獨(dú)立地為0或1； y是0、1或2； 各個RK和RJ獨(dú)立地為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、-OR110、-SO2R110、-COR110、-SO2N(R110)2、-C≡N、-C(O)OR110、-CON(R110)2、-NR110COR110或-N(R110)2。
在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(C)～(CIII)的化合物，其中各個RA獨(dú)立地為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、-OR110、-SO2R110、-COR110、-SO2N(R110)2、-C≡N、-C(O)OR110、-CON(R110)2、-NR110COR110或-N(R110)2。更優(yōu)選的是，RA獨(dú)立地為鹵素、C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基。更優(yōu)選的是，各個RA獨(dú)立地為氟、氯、溴、甲基或三氟甲基。更優(yōu)選的是，RA是氯或RA是三氟甲基。
在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(XCVI)～(XCIX)的化合物，其中各個RJ獨(dú)立地為氟、氯、甲基或三氟甲基。
在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(LX)～(LXXII)、(LXg)～(LXXIIg)、(LXh)～(LXXh)、(LXa-v)、(XCVI)～(CIII)的化合物，其中Q是雜芳基或雜環(huán)基，各自任選地不被取代或以1～4個RQ取代。
在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(LX)～(LXXII)、(LXg)～(LXXIIg)、(LXh)～(LXXh)、(LXa-v)、(XCVI)～(CIII)的化合物，其中Q是任選地不被取代或以1～4個RQ取代的雜芳基。優(yōu)選的是，Q是任選地不被取代或以1～4個RQ取代的五元雜芳基。更優(yōu)選的是，Q是噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基或四唑基，各自任選地不被取代或以1～4個RQ取代。更優(yōu)選的是，Q是噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基或四唑基，各自任選地不被取代或以1或2個RQ取代。更優(yōu)選的是，Q是1，3-噻唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，3，5-噁二唑基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、異噁唑基或1，3，5-噻二唑基，各自任選地不被取代或以1或2個RQ取代。更優(yōu)選的是，Q是噁唑基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基或四唑基，各自任選地不被取代或以1或2個RQ取代。其中RQ如對式(III)所定義而RQ如對式(LXh)所定義。在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(LX)～(LXXII)、(LXg)～(LXXIIg)、(LXh)～(LXXh)、(LXa-v)、(XCVI)～(CIII)的化合物，其中Q是噁唑基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基或四唑基，各自任選地不被取代或以1或2個RQ取代，其中RQ分別如對式(III)和(LXh)所定義；且各個RA獨(dú)立地為氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、N(R110)2、N(R110)CON(R110)2、CON(R110)2、-OR110、-SR110、-SO2R110或-C(O)OR110；且m、R110和Z分別如對式(III)和(LXh)所定義。
在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(LX)～(LXXII)、(LXg)～(LXXIIg)、(LXh)～(LXXh)、(LXa-v)、(XCVI)～(CIII)的化合物，其中Q是任選地不被取代或以1～4個RQ取代的六元雜芳基。更優(yōu)選的是，Q是吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，各自任選地不被取代或以1～4個RQ取代。進(jìn)而更優(yōu)選的是，Q是吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，各自任選地不被取代或以1或2個RQ取代。
在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(LX)～(LXXII)、(LXg)～LXXIIg)、(LXh)～(LXXh)、(LXa-v)、(XCVI)～CIII)的化合物，其中Q是吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，各自任選地不被取代或以1或2個RQ取代，其中RQ分別如對式(III)和(LXh)所定義；且各個RA獨(dú)立地為氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、N(R110)2、N(R110)CON(R110)2、CON(R110)2、-OR110、-SR110、-SO2R110或-C(O)OR110；且m、R110和Z分別如對式(III)和(LXh)所定義。
在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(LX)～(LXXII)、(LXg)～(LXXIIg)、(LXh)～(LXXh)、(LXa-v)、(XCVI)～(CIII)的化合物，其中Q是任選地不被取代或以1～4個RQ取代的雜環(huán)基。優(yōu)選的是，Q是任選地不被取代或以1～4個RQ取代的五元雜環(huán)基。更優(yōu)選的是，Q是四氫噻吩基、四氫呋喃基、吡咯烷基、二氫噻吩基、二氫呋喃基、吡咯啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、異噁唑烷基、噻唑烷基、異噻唑烷基、二氧戊環(huán)基、氧硫雜環(huán)戊基、二硫戊環(huán)基、咪唑啉基、吡唑啉基、噁唑啉基、異噁唑啉基、噻唑啉基、異噻唑啉基、1，3-間二氧雜環(huán)戊烯基、1，3-氧硫雜環(huán)戊烯基或1，3-二硫雜環(huán)戊二烯基，各自任選地不被取代或以1～4個RQ取代。更優(yōu)選的是，Q是四氫噻吩基、四氫呋喃基、吡咯烷基、二氫噻吩基、二氫呋喃基、吡咯啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、異噁唑烷基、噻唑烷基、異噻唑烷基、二氧戊環(huán)基、氧硫雜環(huán)戊基、二硫戊環(huán)基、咪唑啉基、吡唑啉基、噁唑啉基、異噁唑啉基、噻唑啉基、異噻唑啉基、1，3-間二氧雜環(huán)戊烯基、1，3-氧硫雜環(huán)戊烯基或1，3-二硫雜環(huán)戊二烯基，各自任選地不被取代或以1或2個RQ取代。進(jìn)而更優(yōu)選的是，Q是吡咯烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、二氧戊環(huán)基、氧硫雜環(huán)戊基、二硫戊環(huán)基、咪唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基、1，3-間二氧雜環(huán)戊烯基、1，3-氧硫雜環(huán)戊烯基或1，3-二硫雜環(huán)戊二烯基，各自任選地不被取代或以1或2個RQ取代，其中RQ分別如對式(III)和(LXh)所定義。進(jìn)而更優(yōu)選的是，Q是4，5-二氫-1，3-噁唑基、4，5-二氫-1，3-噻唑基、4，5-二氫-1H，1′H-2，4′-咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、四氫吡喃基、3，4-二氫-2H-吡喃基、氧雜環(huán)丁烷基或氮雜環(huán)丁烷基，上述基團(tuán)各自任選地不被取代或以1或2個RQ取代。
在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(LX)～(LXXII)、(LXg)～(LXXIIg)、(LXh)～(LXXh)、(LXa-v)、(XCVI)～(CIII)的化合物，其中Q是吡咯烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、二氧戊環(huán)基、氧硫雜環(huán)戊基、二硫戊環(huán)基、咪唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基、1，3-間二氧雜環(huán)戊烯基、1，3-氧硫雜環(huán)戊烯基或1，3-二硫雜環(huán)戊二烯基，各自任選地不被取代或以1或2個RQ取代，其中RQ分別如對式(III)和(LXh)所定義；且各個RA獨(dú)立地為氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、N(R110)2、N(R110)CON(R110)2、CON(R110)2、-OR110、-SR110、-SO2R110或-C(O)OR110；且m、R110和Z分別如對式(III)和(LXh)所定義。
在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(LX)～(LXXII)、(LXg)～(LXXIIg)、(LXh)～(LXXh)、(LXa-v)、(XCVI)～CIII)的化合物，其中Q是可選地以1～4個RQ取代的六元雜環(huán)基。更優(yōu)選的是，Q是哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫吡喃基、四氫硫代吡喃基、二氧六環(huán)基、氧硫雜環(huán)己基或二噻烷基，各自任選地不被取代或以1～4個RQ取代。進(jìn)而更優(yōu)選的是，Q是哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫吡喃基、四氫硫代吡喃基、二氧六環(huán)基、氧硫雜環(huán)己基或二噻烷基，各自任選地不被取代或以1或2個RQ取代。
在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(LX)～(LXXII)、(LXg)～(LXXIIg)、(LXh)～(LXXh)、(LXa-v)、(XCVI)～(CIII)的化合物，其中Q是哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫吡喃基、四氫硫代吡喃基、二氧六環(huán)基、氧硫雜環(huán)己基或二噻烷基，各自任選地不被取代或以1或2個RQ取代；且各個RA獨(dú)立地為氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、N(R110)2、N(R110)CON(R110)2、CON(R110)2、-OR110、-SR110、-SO2R110或-C(O)OR110；且m、R110和Z分別如對式(III)和(LXh)所定義。
在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(LXg)～(LXXIIg)、(LXh)～(LXXh)、(LXi-v)、(XCVI)～CIII)的化合物，其中Q是任選地不被取代或以1～4個RQ取代的C3-6環(huán)烷基。更優(yōu)選的是，Q是環(huán)丙基，或Q是環(huán)戊基，或Q是環(huán)己基，上述基團(tuán)各自任選地不被取代或以1～4個RQ取代。更優(yōu)選的是，Q是是任選地以取代的C3-6環(huán)烷基。進(jìn)而更優(yōu)選的是，Q是以CN、OH或OC1-6烷基取代的C3-6環(huán)烷基。進(jìn)而更優(yōu)選的是，Q是以CN、OH或OC1-6烷基取代的環(huán)丙基或環(huán)戊基。
在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(LX)～(LXXII)、(LXg)～(LXXIIg)和(LXa-p)的化合物，其中Q是-X-Y-Z，其中X、Y和Z如對式(III)所定義。優(yōu)選的是，Q是-X[C(R150)2]pZ，其中p、R150和Z如對式(III)所定義。更優(yōu)選的是，Q是-X[C(R151)2]pZ，其中R151是氫、鹵素、(C1-C2)烷基或(C1-C2)鹵代烷基；且p和Z如對式(III)所定義。進(jìn)而更優(yōu)選的是，Q是-O[C(R151)2]pZ或-N(R100)[C(R151)2]pZ，其中R151是氫、鹵素、(C1-C2)烷基或(C1-C2)鹵代烷基；且p、R100和Z如對式(III)所定義。
在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(LX)～(LXXII)、(LXg)～(LXXIIg)和(LXa-p)的化合物，其中Q是-O[C(R151)2]pZ，其中R151是氫、鹵素、(C1-C2)烷基或(C1-C2)鹵代烷基；各個RA獨(dú)立地為氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、N(R110)2、N(R110)CON(R110)2、CON(R110)2、-OR110、-SR110、-SO2R110或-C(O)OR110；且p、R110和Z如對式(III)所定義。
在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(LX)～(LXXII)、(LXg)～(LXXIIg)、(LXh)～(LXXh)、(LXa-v)、(XCVI)～(CIII)的化合物，其中R400和R500是氫、鹵素、氰基、硝基、C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基。優(yōu)選的是，R400和R500是氫、鹵素、C1-C3烷基或C1-C3鹵代烷基。更優(yōu)選的是，R400和R500是氫、氟、氯、溴、甲基或三氟甲基。進(jìn)而更優(yōu)選的是，R400和R500是氫。
在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(LX)～(LXXII)、(LXg)～(LXXIIg)、(LXh)～(LXXh)、(LXa-v)、(XCVI)～(CIII)的化合物，其中各個RA獨(dú)立地為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C8環(huán)烷基、-OR110、-SO2R110、-COR110、-SO2N(R110)2、-C≡N、-C(O)OR110、-CON(R110)2、-NR110COR110或-N(R110)2，其中R110分別如對式(III)、(LXg)和(LXh)搜定義。優(yōu)選的是，各個RA獨(dú)立地為鹵素、C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基。更優(yōu)選的是，各個RA獨(dú)立地為氟、氯、溴、甲基或三氟甲基。更優(yōu)選的是，RA是氯。
在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式(LX)～(LXXII)、(LXg)～(LXXIIg)、(LXh)～(LXXh)、(LXa-v)、(XCVI)～(CIII)的化合物，其中各個RQ獨(dú)立地為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、-OR110、(C1-6烷基)OR110、-SO2R110、-COR110、-SO2N(R110)2、-C≡N、-C(O)OR110、-CON(R110)2、-NR110COR110或-N(R110)2。更優(yōu)選的是，RQ是C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、-OR110、(C1-6烷基)OR110、-SO2R110、-COR110、-C≡N或-C(O)OR110。進(jìn)而更優(yōu)選的是，RQ是C1-C6烷基、三氟甲基、OH、OC1-6烷基、CH2OH、SO2(C1-6烷基)、-CO(C1-6烷基)、-C≡N或-CO2(C1-6烷基)。
在第三方面，本發(fā)明包括一種藥物組合物，所述藥物組合物包括在可藥用載體中的式Ia-d或IIa-d中任一個的化合物或其可藥用衍生物。
在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括一種藥物組合物，所述藥物組合物包括在可藥用載體中的式III的化合物或其可藥用衍生物。
在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括一種藥物組合物，所述藥物組合物包括在可藥用載體中的式LX的化合物或其可藥用衍生物。
在第四方面，本發(fā)明包括一種試劑盒，所述試劑盒包括包裝材料和式Ia-d或IIa-d中任一個的化合物或其可藥用衍生物，所述化合物或其可藥用衍生物可有效調(diào)節(jié)核受體活性或有效地治療、預(yù)防、抑制或改善核受體介導(dǎo)的疾病或病癥的一種或多種癥狀。
在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括一種試劑盒，所述試劑盒包括包裝材料和式III的化合物或其可藥用衍生物，所述化合物或其可藥用衍生物可有效調(diào)節(jié)核受體活性或有效地治療、預(yù)防、抑制或改善核受體介導(dǎo)的疾病或病癥的一種或多種癥狀，所述試劑盒還包括標(biāo)簽，所述標(biāo)簽表明式III的化合物或其可藥用衍生物用于調(diào)節(jié)核受體活性或治療、預(yù)防、抑制或改善核受體介導(dǎo)的疾病或病癥或者涉及核受體活性的疾病或病癥的一種或多種癥狀。
在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括一種試劑盒，所述試劑盒包括包裝材料和式LX的化合物或其可藥用衍生物，所述化合物或其可藥用衍生物可有效調(diào)節(jié)核受體活性或可有效地治療、預(yù)防、抑制或改善核受體介導(dǎo)的疾病或病癥的一種或多種癥狀，所述試劑盒還包括標(biāo)簽，所述標(biāo)簽表明式LX的化合物或其可藥用衍生物用于調(diào)節(jié)核受體活性或治療、預(yù)防、抑制或改善核受體介導(dǎo)的疾病或病癥或者涉及核受體活性的疾病或病癥的一種或多種癥狀。
在第六方面，本發(fā)明包括一種治療、預(yù)防、抑制或改善受核受體活性的調(diào)節(jié)或影響或者其中涉及核受體活性的疾病或病癥的癥狀的方法，所述方法包括對有需要的受試者施用治療有效量的式Ia-d或IIa-d的任一種化合物。
在第六方面的另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括一種治療、預(yù)防、抑制或改善受核受體活性的調(diào)節(jié)或影響或者其中涉及核受體活性的疾病或病癥的癥狀的方法，所述方法包括對有需要的受試者(subject inneed)施用治療有效量的式III的化合物。
在第六方面的另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括一種治療、預(yù)防、抑制或改善受核受體活性的調(diào)節(jié)或影響或者其中涉及核受體活性的疾病或病癥的癥狀的方法，所述方法包括對有需要的受試者施用治療有效量的式LX的化合物。
在第六方面的優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明包括下述方法即，其中所述疾病或病癥是高膽固醇血癥、高脂蛋白血癥、高甘油三酯血癥、脂肪代謝障礙、高血糖癥、韋利斯氏病(diabetes mellitus)、血脂代謝異常、動脈粥樣硬化、膽結(jié)石病、尋常痤瘡、痤瘡樣皮膚癥、糖尿病、帕金森氏病、癌癥、阿爾茨海默氏病、炎癥、免疫障礙、血脂異常、肥胖、特征在于表皮屏障功能受擾的疾病狀態(tài)、表皮或粘膜分化受擾或過度增殖的疾病狀態(tài)、或者心血管疾病。
在第七方面，本發(fā)明包括一種使有需要的受試者的膽固醇水平降低的方法，所述方法包括施用降低膽固醇水平的有效量的式Ia-d或IIa-d的任一種化合物。
在第七方面，本發(fā)明包括一種使有需要的受試者的膽固醇水平降低的方法，所述方法包括施用降低膽固醇水平的有效量的式III的化合物。
在第七方面，本發(fā)明包括一種使有需要的受試者的膽固醇水平降低的方法，所述方法包括施用降低膽固醇水平的有效量的式LX的化合物。
在第八方面，本發(fā)明包括一種治療、預(yù)防或改善受膽固醇、甘油三酯或膽酸水平影響的疾病或病癥的一種或多種癥狀的方法，所述方法包括對有需要的受試者施用治療有效量的式Ia-d或IIa-d的任一種化合物。
在第八方面的另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括一種治療、預(yù)防或改善受膽固醇、甘油三酯或膽酸水平影響的疾病或病癥的一種或多種癥狀的方法，所述方法包括對有需要的受試者施用治療有效量的式III的化合物。
在第八方面的另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括一種治療、預(yù)防或改善受膽固醇、甘油三酯或膽酸水平影響的疾病或病癥的一種或多種癥狀的方法，所述方法包括對有需要的受試者施用治療有效量的式LX的化合物。
在第九方面，本發(fā)明包括一種調(diào)節(jié)核受體活性的方法，所述方法包括將核受體與式Ia-d或IIa-d的任一種化合物接觸。
在第九方面的另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括調(diào)節(jié)核受體活性的方法，所述方法包括將核受體與式III的化合物接觸。
在第九方面的另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括調(diào)節(jié)核受體活性的方法，所述方法包括將核受體與式LX的化合物接觸。
在第九方面的一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括下述方法即，其中所述核受體是孤兒核受體。
在第九方面的一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括下述方法即，其中所述核受體是肝臟X核受體。
在第九方面的一個優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明包括下述方法即，其中所述核受體是肝臟X核受體，其中所述肝臟X核受體是LXRα或LXRβ。
在第十一方面，本發(fā)明包括一種調(diào)節(jié)膽固醇代謝的方法，所述方法包括施用調(diào)節(jié)膽固醇代謝的有效量的式Ia-d或IIa-d的任一種化合物。
在第十一方面的另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括一種調(diào)節(jié)膽固醇代謝的方法，所述方法包括施用調(diào)節(jié)膽固醇代謝的有效量的式III的化合物。
在第十一方面的另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括一種調(diào)節(jié)膽固醇代謝的方法，所述方法包括施用調(diào)節(jié)膽固醇代謝的有效量的式LX的化合物。
在第十二方面中，本發(fā)明包括一種治療、預(yù)防或改善有需要的受試者中的高膽固醇血癥的一種或多種癥狀的方法，所述方法包括施用治療有效量的式Ia-d或IIa-d的任一種化合物。
在第十二方面的另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括一種治療、預(yù)防或改善有需要的受試者中的高膽固醇血癥的一種或多種癥狀的方法，所述方法包括施用治療有效量的式III的化合物。
在第十二方面的另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括一種治療、預(yù)防或改善有需要的受試者中的高膽固醇血癥的一種或多種癥狀的方法，所述方法包括施用治療有效量的式LX的化合物。
在第十三方面中，本發(fā)明包括一種增加從受試者細(xì)胞中的膽固醇流出量的方法，所述方法包括施用增加膽固醇流出量的有效量的式Ia-d或IIa-d的任一種化合物。
在第十三方面的另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括一種增加從受試者細(xì)胞中的膽固醇流出量的方法，所述方法包括施用增加膽固醇流出量的有效量的式III的化合物。
在第十三方面的另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括一種增加從受試者細(xì)胞中的膽固醇流出量的方法，所述方法包括施用增加膽固醇流出量的有效量的式LX的化合物。
在第十四方面中，本發(fā)明包括一種增加受試者細(xì)胞中ATP結(jié)合盒(ABC1)的表達(dá)的方法，所述方法包括施用增加ABC1表達(dá)的有效量的式Ia-d或IIa-d的任一種化合物。
在第十四方面的另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括一種增加受試者細(xì)胞中ATP結(jié)合盒(ABC1)的表達(dá)的方法，所述方法包括施用增加ABC1表達(dá)的有效量的式III的化合物。
在第十四方面的另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括一種增加受試者細(xì)胞中ATP結(jié)合盒(ABC1)的表達(dá)的方法，所述方法包括施用增加ABC1表達(dá)的有效量的式LX的化合物。
在第十五方面中，本發(fā)明包括式(XC)和(XCI)的化合物，
其中，w是0、1或2； A是各自任選地不被取代或以1～5個基團(tuán)取代的苯基或吡啶基，所述1～5個基團(tuán)獨(dú)立地為鹵素、C1-C3烷基或C1-C3鹵代烷基； L是化學(xué)鍵或-(CH2O)-； J1是各自任選地不被取代或以RJ1取代的噻吩基、吡咯基、呋喃基、苯基或吡啶基，其中 RJ1是氫、鹵素或甲基； RB1是-[C(RB5)2]v(RB4)，其中v是0、1、2、3、4、5或6； RB4是氫、C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基、鹵素、-OR110，其中 R110如對式(III)所定義；和 各個RB5獨(dú)立地為氫、鹵素、C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基， 或者與相同碳相連的兩個RB5共同為氧代； RB2是氫或鹵素； 各個RK1獨(dú)立地為-S(O)RK2、-S(O)2RK2、鹵素或-C(O)ORK3，其中 RK2是C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基； RK3是氫或RK2。
第十五方面的優(yōu)選式包括式(XCII～XCV)，

其中A、RB1、RB2、RJ1、RK1和w如對式XC和XCI所定義。
在第十五方面的實(shí)施方式[27]中，本發(fā)明包括式(XC～XCV)的化合物，其中A是任選地不被取代或由1～5個基團(tuán)取代的苯基，所述1～5個基團(tuán)獨(dú)立地為鹵素、C1-C3烷基或C1-C3鹵代烷基。該實(shí)施方式中優(yōu)選的化合物是其中A是被1或2個基團(tuán)取代的苯基的化合物，所述1或2個基團(tuán)獨(dú)立地為鹵素、C1-C3烷基或C1-C3鹵代烷基。該實(shí)施方式中更優(yōu)選的化合物是其中A是在苯環(huán)的2位和6位被兩個基團(tuán)取代的苯基的化合物，其中所述兩個基團(tuán)獨(dú)立地為鹵素。該實(shí)施方式中進(jìn)而更優(yōu)選的化合物是其中A是在苯環(huán)的2位和6位被兩個基團(tuán)取代的苯基的化合物，其中所述兩個基團(tuán)獨(dú)立地為氟或氯。
在第十五方面的實(shí)施方式[28]中，本發(fā)明包括式(XC～XCV)的化合物，其中RB1是-[CH2]uC(RB5)2(RB4)，且其中u是0、1、2、3、4或5。該實(shí)施方式中優(yōu)選的化合物是其中RB1是iPr、CF3、-[CH2]uC(O)RB4或-[CH2]uC(CH3)2OH的那些化合物。該實(shí)施方式中更優(yōu)選的化合物是其中RB1是-C(CH3)2OH的那些化合物。
在第十五方面的實(shí)施方式[29]中，本發(fā)明包括式(XC～XCV)的化合物，其中RB2是氫或氯。
在第十五方面的實(shí)施方式[30]中，本發(fā)明包括式(XC～XCV)的化合物，其中各個RK1獨(dú)立地為-S(O)2RK2、鹵素、-C(O)OH、-C(O)N(RK2)2或-C(O)ORK2，其中RK2是C1-C6烷基。該實(shí)施方式中優(yōu)選的化合物是其中各個RK1獨(dú)立地為-S(O)2RK2、鹵素或-C(O)OH的化合物，其中RK2是C1-C3烷基。
在第十五方面的實(shí)施方式[31]中，本發(fā)明包括式(XC～XCV)的化合物，其中RJ1是氫、氯或甲基。
在第十五方面的另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括式(XC～XCV)的化合物，其中A如對實(shí)施方式[27]所定義，且RB1如對實(shí)施方式[28]所定義。
在第十五方面的另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括式(XC～XCV)的化合物，其中A如對實(shí)施方式[27]所定義，RB1如對實(shí)施方式[28]所定義；且RB2如對實(shí)施方式[29]所定義。
在第十五方面的另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括式(XC～XCV)的化合物，其中A如對實(shí)施方式[27]所定義；RB1如對實(shí)施方式[28]所定義；RB2如對實(shí)施方式[29]所定義；且RK1如對實(shí)施方式[30]所定義。
在第十五方面的另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括式(XC～XCV)的化合物，其中A如對實(shí)施方式[27]所定義；RB1如對實(shí)施方式[28]所定義；RB2如對實(shí)施方式[29]所定義；RK1如對實(shí)施方式[30]所定義；且RJ1如對實(shí)施方式[31]所定義。
在第十五方面的另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括式(XC～XCV)的化合物，其中A如對實(shí)施方式[27]所定義，且RK1如對實(shí)施方式[30]所定義。
在第十五方面的另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括式(XC～XCV)的化合物，其中A如對實(shí)施方式[27]所定義；RK1如對實(shí)施方式[30]所定義；且RJ1如對實(shí)施方式[31]所定義。
在第十五方面的另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括式(XC～XCV)的化合物，其中A如對實(shí)施方式[27]所定義；RB1如對實(shí)施方式[28]所定義；RK1如對實(shí)施方式[30]所定義；且RJ1如對實(shí)施方式[31]所定義。
在第十五方面的一個優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明包括表17和表18中所列的化合物。
在所有前述式(III～XCV和那些注為a、b、c等的式)的優(yōu)選實(shí)施方式中，R110不被任何R120基團(tuán)取代。
在所有前述式(III～XCV和那些注為a、b、c等的式)的另一個優(yōu)選實(shí)施方式中，RK不被任何RK’基團(tuán)取代。
在第十六方面，本發(fā)明包括一種調(diào)節(jié)哺乳動物中脂類水平的方法，所述方法包括對所述哺乳動物施用調(diào)節(jié)脂類水平的有效量的LXR/FXR雙重激動劑(dual LXR/FXR agonist)。其中所述LXR/FXR雙重激動劑是式(XC～XCV)的任一種化合物。
定義 除非特意另外聲明，下列定義將應(yīng)用于本文所用的術(shù)語。因此，例如，“烷基”在下文中定義為含有1～12個碳原子，但定義為C1-6烷基的取代基被限制為1～6個碳的烷基基團(tuán)?？梢岳斫猓c任何本文中的通用結(jié)構(gòu)或式有關(guān)的任何變化形式的選擇只有在所述選擇產(chǎn)生由本領(lǐng)域技術(shù)人員承認(rèn)的穩(wěn)定化學(xué)結(jié)構(gòu)時(shí)才是適當(dāng)?shù)摹?br> 當(dāng)具體實(shí)施方式
僅由結(jié)構(gòu)指代時(shí)，形成該結(jié)構(gòu)的所有其它未命名的化學(xué)基團(tuán)如該結(jié)構(gòu)的各個個別實(shí)施方式中所定義。因此，例如，當(dāng)陳述為“在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明包括根據(jù)式Ia-d中任一個的化合物，其中K是苯基或吡啶基”時(shí)，它是指本發(fā)明的另一個實(shí)施方式包括了本說明書中所述的式Ia-d中任一個的各個實(shí)施方式，其中K是苯基或吡啶基且所有其它基團(tuán)如具體的實(shí)施方式中所定義。
為簡化起見，通篇中主要以單價(jià)化學(xué)基團(tuán)來定義和指代化學(xué)基團(tuán)(例如，烷基、芳基等)。然而，這些術(shù)語也可以用來在本領(lǐng)域技術(shù)人員明白的適當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)環(huán)境下表達(dá)相應(yīng)的多價(jià)基團(tuán)。例如，盡管“烷基”基團(tuán)通常指一價(jià)基團(tuán)(例如，CH3-CH2-)，在某些環(huán)境中二價(jià)連接基團(tuán)也能是“烷基”，在該情形下本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解所述烷基是等價(jià)于術(shù)語“亞烷基”的二價(jià)基團(tuán)(例如，-CH2-CH2-)(類似地，在需要二價(jià)基團(tuán)且以“芳基”提到時(shí)，本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解術(shù)語“芳基”是指相應(yīng)的二價(jià)基團(tuán)(亞芳基))。應(yīng)該理解所有原子具有其正常的成鍵化合價(jià)(即，對碳為4，對N為3，對O為2，且對S根據(jù)S的氧化態(tài)為2、4或6)。偶爾可以將基團(tuán)定義為例如(A)a-B-，其中a是0或1。在這種例子中，當(dāng)a是0時(shí)該基團(tuán)是B-，而當(dāng)a是1時(shí)該基團(tuán)是A-B-。類似地，C0-6烷基OR11既包括-OR11也包括C1-C6-OR11，以及當(dāng)m為0時(shí)-[C(R15)2]m-是化學(xué)鍵。在當(dāng)基團(tuán)是二價(jià)基團(tuán)的例子中，沒有對將該連接基團(tuán)與其兩個支持化學(xué)單元相連的兩根鍵的位置的默示限制。例如，對于二價(jià)環(huán)己基基團(tuán)而言，該環(huán)己基可以通過兩根獨(dú)立化學(xué)鍵與環(huán)內(nèi)兩個不同碳原子相連；或兩根鍵可以與環(huán)內(nèi)相同碳相連。在說明性例子中，如果二價(jià)環(huán)丙基基團(tuán)將兩個苯環(huán)連在一起，該定義既包括1，2-二苯基環(huán)丙基單元也包括1，1-二苯基環(huán)丙基單元。
在相似的脈絡(luò)下，為簡化起見，偶爾在基團(tuán)被定義為包括無法接受二價(jià)取代基的基團(tuán)時(shí)，基團(tuán)的取代基被定義為既包括單價(jià)(例如，鹵代)也包括二價(jià)(例如，氧代或螺環(huán))基團(tuán)。例如，“A是環(huán)烷基或芳基，上述基團(tuán)各自任選地以鹵代或氧代而取代”。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解所述二價(jià)取代基應(yīng)該是僅在具有兩個用于取代的氫的原子上的取代基。于是，在上述例子中，可以理解的是任選的氧代取代基應(yīng)僅用于環(huán)烷基基團(tuán)而不是芳基基團(tuán)。
除非上下文明確另外指出，如本文所用的單數(shù)形式“一個”、“一種”和“該(所述)”包括了復(fù)數(shù)指代物。例如，“(一種)化合物”是指一種或多種這類化合物，而“該(所述)酶”包括了特定的酶及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的它的其它家族成員和等價(jià)物。除非另外指出，否則如本說明書和所附權(quán)利要求中所用的下列術(shù)語具有所指明的含義。
當(dāng)考慮諸如-CONR110-等連接兩個其它基團(tuán)的二價(jià)基團(tuán)時(shí)，可以理解的是該二價(jià)基團(tuán)可以以任意方向性與兩個基團(tuán)相連。例如，如果由該二甲基團(tuán)連接的另兩個基團(tuán)分別是‘A’和‘B’，則A-CONR110-B和B-CONR110-A都被包括在內(nèi)。
本文中所用術(shù)語“缺失”是指基團(tuán)被單鍵所替代。如果以化學(xué)鍵替代基團(tuán)造成兩個相連基團(tuán)都被定義為化學(xué)鍵鍵，則可以理解-化學(xué)鍵-化學(xué)鍵-基團(tuán)減少為單鍵。
術(shù)語“C0”指化學(xué)鍵。例如，如本文所定義，術(shù)語“C0-6烷基”包括了化學(xué)鍵和C1-6烷基。出于進(jìn)一步說明，如本文所定義，術(shù)語“芳基C0-C6烷基羧基”包括了如本文所定義通過羧基附加到母分子上的芳基和芳基C1-6烷基。
本文所用術(shù)語“被...隔斷”是指所指定的基團(tuán)在指定鏈內(nèi)的任何點(diǎn)但不是端點(diǎn)處被插入。例如，如果如本文所定義的C3-烷基鏈被-O-隔斷，則下列基團(tuán)將被包括在內(nèi)-CH2-O-CH2CH2-、-CH2CH2-O-CH2、-CH(CH3)-O-CH2-和-CH2-O-CH(CH3)-。
本文所用術(shù)語“脂族基團(tuán)”和“脂族基團(tuán)”是指直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的C1-C12(除非另外指明)烴基團(tuán)，該烴基團(tuán)完全飽和或含有一個或多個非芳香性的不飽和單元。例如，合適的脂族基團(tuán)包括取代或未取代的，線性、支鏈或環(huán)狀的烷基、烯基、炔基及其諸如(環(huán)烷基)烷基、(環(huán)烯基)烷基或(環(huán)烷基)烯基等雜化體。
單獨(dú)使用或作為更大基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語“烷基”、“烷氧基”、“羥烷基”和“烷氧基羰基”包括含有1～12個碳原子的直鏈和支鏈，除非另外指明。
單獨(dú)使用或作為更大基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語“烯基”和“炔基”包括了含有2～12個碳原子的直鏈和支鏈。
術(shù)語“烷氧基”是指-O-烷基基團(tuán)，其中烷基如本文所定義。
“烷基”是指僅由碳和氫原子組成的、沒有不飽和度的、帶有1～12個碳原子且優(yōu)選1～8個碳原子并且通過單鍵與分子的其余部分相連的直鏈或支鏈烴，例如，甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)等等。
“烯基”是指僅由碳和氫原子組成的、含有至少一個雙鍵、帶有2～8個碳原子并且通過單鍵或雙鍵與分子的其余部分相連的直鏈或支鏈烴，例如，乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1，4-二烯基等等。
“芳基”是指含有6～19個碳原子的芳香性單環(huán)或多環(huán)的環(huán)體系，其中該環(huán)體系任選為部分或完全飽和的。芳基包括但不限于如芴基、苯基、四氫萘基、茚基、2，3-二氫茚基、菲基、1，2，3，4，4a，9，10，10a-八氫菲基和萘基。本文所用術(shù)語“烷氧基芳基”是指以一個或多個本文所定義的烷氧基取代的如本文所定義的芳基。烷氧基芳基的例子包括但不限于甲氧基苯基、丁氧基苯基和二甲氧基萘基。
“芳烷基”或“芳基烷基”是指式-RaRb基團(tuán)，其中Ra是如上定義的烷基基團(tuán)而Rb是一個或多個如上定義的芳基基團(tuán)，例如，苯甲基、二苯基甲基等等。
本文中所用術(shù)語“芳基烷氧基”或“芳基烷氧基”是指通過氧原子附加到母分子上的如本文所定義的芳烷基。芳基烷氧基的例子包括但不限于芐氧基、2-苯基乙氧基、4-苯基丁氧基、9-芴基甲氧基等等。
本文所用術(shù)語“芳烷基羧基”是指通過如本文所定義的羧基附加到母分子上的本文所定義的芳烷基。所述羧基可以以任何方式鍵合以羰基碳與芳烷基鍵合而以氧與母分子鍵合；或羰基與母分子鍵合而氧與芳烷基鍵合。芳烷基羧基的例子包括但不限于芐基乙酸基、(芐氧基)羰基、(2-苯基乙氧基)羰基、苯基乙酰氧基和1-氧代-5-苯基-戊氧基。
本文所用術(shù)語“芳氧基”是指通過氧原子附加到母分子的如本文所定義的芳基。“芳氧基”的例子包括但不限于苯氧基、1-萘氧基和2-萘氧基。
本文所用術(shù)語“芳氧基烷基”是指通過本文所定義的烷基附加到母分子上的本文所定義的芳氧基?！胺佳趸榛钡睦影ǖ幌抻诒窖趸谆?-萘氧基乙基和2-(2-萘氧基)丙基。
本文所用術(shù)語“烷氧基芳基”是指通過如本文所定義的芳基附加到母分子上的如本文所定義的烷氧基?！巴檠趸蓟钡睦影ǖ幌抻诩籽趸交惐趸粱?、4-甲氧基苯基和2-異丙氧基萘基。
“亞烷基”和“亞烷基鏈”是指將分子的其余部分與基團(tuán)相連、僅由碳和氫組成的、不含不飽和度且?guī)в?～12個碳原子并優(yōu)選帶有1～8個碳原子的直鏈或支鏈二價(jià)烴鏈，例如，亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞正丁基等等。亞烷基鏈可以通過鏈內(nèi)的一個碳或通過鏈內(nèi)的任何兩個碳與分子的其余部分和與所述基團(tuán)相連。
“亞烯基”和“亞烯基鏈”是指將分子的其余部分與基團(tuán)相連、僅由碳和氫組成的、含有至少一個雙鍵且?guī)в?～12個碳原子的直鏈或支鏈二價(jià)烴鏈，例如，亞乙烯基、亞丙烯基、亞正丁烯基導(dǎo)電。亞烯基鏈通過單鍵與分子的其余部分相連并且通過雙鍵或單鍵與所述基團(tuán)相連。亞烯基鏈與分子其余部分和與所述基團(tuán)的連接點(diǎn)可以通過鏈內(nèi)的一個碳或任何兩個碳。本文所用術(shù)語“芳氧基烷基”是指附加到母分子的烷基，其中該烷基以如本文所定義的一個芳氧基取代。芳氧基烷基的例子包括但不限于苯氧基甲基、萘氧基丁基和苯氧基己基。
本文所用術(shù)語“芳氧基芳基”是指附加到母分子的芳基，其中該芳基以如本文所定義的一個芳氧基取代。芳氧基芳基的例子包括但不限于苯氧基苯基、萘氧基苯基和苯氧基萘基。
本文所用術(shù)語“羰基”是指-C(＝O)-基團(tuán)。
本文所用術(shù)語“羧基”是指-C(＝O)O-基團(tuán)。
“環(huán)烷基”是指僅由碳和氫組成的、帶有3～10個碳原子(除非另外聲明)、是飽和的或多包括一個不飽和單元(但不是芳香性的)并且通過單鍵與分子的其余部分相連的穩(wěn)定單價(jià)的單環(huán)或雙環(huán)烴基團(tuán)，例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊-1-烯基、環(huán)己基、環(huán)己-2，4-二烯基、十氫萘基等等。
“環(huán)烷基烷基”是指式-RaRd基團(tuán)，其中Ra是如上定義的烷基基團(tuán)而Rd是如上定義的環(huán)烷基基團(tuán)。
本文所用術(shù)語“環(huán)鹵代烷基”是指被本文所定義的一個或多個鹵代基取代的如本文所定義的環(huán)烷基?！碍h(huán)鹵代烷基”的例子包括但不限于溴代環(huán)己基、三氟環(huán)戊基、二氯環(huán)己基等等。
“鹵代”或“鹵素”是指溴(代)、氯(代)、氟(代)或碘(代)。
“鹵代烷基”是指被如上定義的一個或多個鹵代基團(tuán)取代的如上定義的烷基基團(tuán)，例如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1-溴甲基-2-溴乙基等等。
“鹵代烯基”是指由如上定義的一個或多個鹵代基團(tuán)取代的如上定義的烯基基團(tuán)，例如，2-溴乙烯基、3-溴丙-1-烯基等等。
本文所用術(shù)語“鹵代芳基”是指以一個或多個鹵代基取代的如本文所定義的芳基。鹵代芳基的例子包括但不限于溴苯基、氟苯基、五氟苯基、氯萘基、氯代碘代苯基等等。
“雜環(huán)基”是指由碳原子和1～5個選自氮、氧和硫的雜原子組成的穩(wěn)定的三元到十八元非芳環(huán)基團(tuán)。出于本發(fā)明的目的，雜環(huán)基基團(tuán)可以是單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或四環(huán)的環(huán)體系，所述環(huán)體系可以包括稠環(huán)或橋環(huán)體系；并且雜環(huán)基基團(tuán)中的氮、碳或硫原子可任選地被氧化；氮原子可任選地被季銨化；而雜環(huán)基基團(tuán)可以是部分或完全飽和的。這類雜環(huán)基基團(tuán)的例子包括但不限于，二氧戊環(huán)基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、異噻唑烷基、異噁唑烷基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮、吡咯烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、四氫呋喃基、三噻烷基、四氫吡喃基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基、1-氧代-硫代嗎啉基和1，1-二氧代-硫代嗎啉基。
“雜環(huán)基烷基”指式-RaRe基團(tuán)，其中Ra是如上定義的烷基基團(tuán)，而Re是如上定義的雜環(huán)基基團(tuán)，且如果該雜環(huán)基是含氮雜環(huán)基，所述雜環(huán)基可以與所述烷基基團(tuán)在氮原子處相連。
本文所用術(shù)語“雜環(huán)氧基”是指通過氧原子附加到母分子上的如本文所定義的雜環(huán)基。“雜環(huán)氧基”的例子包括但不限于哌啶氧基、四氫呋喃氧基、四氫噻吩氧基、四氫吡喃氧基、二氫吡喃氧基、吡咯烷氧基、氧雜環(huán)丁氧基和環(huán)氧乙氧基。
“雜芳基”是指由碳原子和選自氮、氧和硫的1～5個雜原子組成的三元至十八元芳環(huán)基團(tuán)。出于本發(fā)明的目的，雜芳基基團(tuán)可以是單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或四環(huán)的環(huán)體系，所述環(huán)體系可以包括稠環(huán)或橋環(huán)體系；且雜芳基基團(tuán)中的氮、碳或硫原子可任選地被氧化；氮原子可任選地被季銨化。例子包括但不限于氮雜環(huán)庚三烯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并噻二唑基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、二苯并環(huán)己烯基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并[4，6]咪唑并[1，2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、呋喃基、呋喃酮基、異噻唑基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、吲哚嗪基(indolizinyl)、異噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-氧代氮雜環(huán)庚三烯基、噁唑基、環(huán)氧乙基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、酞酰亞胺基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎寧環(huán)基、異喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基和噻吩基。本文所用術(shù)語“雜芳氧基”是指通過氧原子附加到母分子上的本文所定義的雜芳基?！半s芳氧基”的例子包括但不限于吡啶氧基、吲哚氧基和喹啉氧基。
“雜芳基烷基”是指式-RaRf基團(tuán)，其中Ra是如上定義的烷基基團(tuán)，而Rf是如上定義的雜芳基基團(tuán)，且如果該雜芳基是含氮雜芳基，則所述雜芳基可以在氮原子處與所述烷基基團(tuán)相連。
術(shù)語“烴二基(alidyl)”或“烴二基鏈”是指可以是飽和的或具有一個或多個不飽和單元的直鏈或支鏈碳鏈。本文所用烴二基鏈可以包括含有0～4個氟取代基的烴二基鏈。
“核受體激動劑”是在與核受體結(jié)合時(shí)激活核受體活性從而激活或抑制基因功能的試劑。在某些情況下，核受體能通過第二信使信號通道起作用，且本發(fā)明也將應(yīng)用于這些作用。激活程度可以與由天然激素對受體提供的激活相似，或可以更強(qiáng)(可任選地稱作“強(qiáng)激動劑”)或更弱(可任選地稱為“弱激動劑”或“部分激動劑”)。用于核受體的激素的例子是甲狀腺激素，它是甲狀腺受體的天然激素?！凹俣觿笔谴郎y試其激動劑活性的試劑。
部分激動劑或部分拮抗劑與受體結(jié)合并產(chǎn)生應(yīng)答，該應(yīng)答小于完全激動劑在飽和配體濃度時(shí)的應(yīng)答。部分激動劑會阻斷完全激動劑的結(jié)合并將受體活性抑制到單由部分激動劑誘導(dǎo)的水平。例如，部分激動劑與受體結(jié)合并且僅僅誘導(dǎo)受體內(nèi)由激動劑誘導(dǎo)的變化的一部分。差異可以是定性或定量的。因此，部分激動劑能誘導(dǎo)某些由激動劑誘導(dǎo)的構(gòu)象變化，但不能誘導(dǎo)其它構(gòu)象變化，或它僅可以誘導(dǎo)某些變化到有限的程度。某些這類化合物是天然存在的。例如，諸如染料木素(genistein)等許多植物的雌激素(植物雌激素(phytoestrogen))能表現(xiàn)為部分雌激素受體激動劑。
“核受體拮抗劑”是降低或阻斷由核受體應(yīng)答于該受體的激動劑而介導(dǎo)的活性的試劑。拮抗劑活性能例如通過阻斷激動劑與受體的結(jié)合或通過改變受體構(gòu)型和/或受體的活性而被介導(dǎo)?！凹俣ㄞ卓箘笔谴郎y試其拮抗劑活性的試劑。
“核受體”是通常與其它轉(zhuǎn)錄因子聯(lián)合來激活或抑制核內(nèi)一個或多個基因的轉(zhuǎn)錄(但也能具有第二信使信號傳導(dǎo)作用)的受體。核受體由該受體的天然同源配體激活。核受體通常被發(fā)現(xiàn)于胞漿或核內(nèi)，而不是膜結(jié)合的。核受體是調(diào)節(jié)蛋白超家族的成員，所述調(diào)節(jié)蛋白是例如類固醇、類視色素、維生素D和甲狀腺激素的受體。這些蛋白與其靶標(biāo)基因的啟動子中的順式作用單元結(jié)合并從而應(yīng)答于配體來調(diào)節(jié)基因表達(dá)。核受體可以基于其DNA結(jié)合性質(zhì)來進(jìn)行分類。例如，糖皮質(zhì)激素、雌激素、雄激素、孕激素和鹽皮質(zhì)激素受體作為同二聚體與作為反轉(zhuǎn)重復(fù)單元的激素應(yīng)答單元(HRE)結(jié)合。另一個例子是與普通伴侶即類視色素X受體(RXR)一同作為異二聚體與HRE結(jié)合的受體，包括由視黃酸、甲狀腺激素、維生素D3、脂肪酸/過氧化物酶體增殖物和蛻皮激素激活的那些受體。LXR屬于后一種受體。
如本文所用，孤兒核受體是其天然配體未知的核受體。
如本文所用，肝臟X受體或LXR是指參與膽固醇生物合成的核受體。如本文所用，術(shù)語LXR既指LXRα也指LXRβ，在哺乳動物中發(fā)現(xiàn)的該蛋白的兩種形式。肝臟X受體α或LXRα是指在美國專利第5,571,696、5,696,233和5,710,004號以及Willy等，(1995)Gene Dev.9(9)1033-1045中描述的受體。肝臟X受體β或LXRβ是指在Peet等，(1998)Curr.Opin.Genet.Dev.8(5)571-575；Song等，(1995)Ann.N.Y.Acad.Sci.76138-49；Alberti等，(2000)Gene 243(1-2)93-103；和其中引用的參考文獻(xiàn)；以及美國專利第5,571,696、5,696,233和5,710,004號中描述的受體。
如本文所用，“可商購的”化合物可以從標(biāo)準(zhǔn)商業(yè)來源獲得，所述標(biāo)準(zhǔn)商業(yè)來源包括Acros Organics(Pittsburgh PA)、Aldrich Chemical(Milwaukee WI，包括Sigma Chemical和Fluka)、Apin Chemicals Ltd.(Milton Park UK)、Avocado Research(Lancashire U.K.)、BDH Inc.(Toronto，Canada)、Bionet(Cornwall，U.K.)、Chemservice Inc.(WestChester PA)、Crescent Chemical Co.(Hauppauge NY)、Eastman OrganicChemicals、Eastman Kodak Company(Rochester NY)、Fisher ScientificCo.(Pittsburgh PA)、Fisons Chemicals(Leicestershire UK)、FrontierScientific(Logan UT)、ICN Biomedicals，Inc.(Costa Mesa CA)、KeyOrganics(Cornwall U.K.)、Lancaster Synthesis(Windham NH)、Maybridge Chemical Co.Ltd.(Cornwall U.K.)、Parish Chemical Co.(Orem UT)、Pfaltz & Bauer、Inc.(Waterbury CN)、Polyorganix(Houston TX)、Pierce Chemical Co.(Rockford IL)、Riedel de Haen AG(Hannover，Germany)、Spectrum Quality Product，Inc.(New Brunswick、NJ)、TCI America(Portland OR)、Trans World Chemicals，Inc.(Rockville MD)和Wako Chemicals USA，Inc.(Richmond VA). 如本文所用，進(jìn)行合成步驟的“合適條件”在本文中明確給出或可以通過參考導(dǎo)向合成有機(jī)化學(xué)中所用的方法的出版物來了解。如上所列的詳細(xì)說明了可用在在制備本發(fā)明的化合物中的反應(yīng)物的合成的參考書和專著也將提供進(jìn)行根據(jù)本發(fā)明的合成步驟的合適條件。
如本文所用，“本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法”可以通過各種參考書和數(shù)據(jù)庫來確定。詳細(xì)說明了可用在在制備本發(fā)明的化合物中的反應(yīng)物的合成的或提供了對所述制備進(jìn)行說明的參考文獻(xiàn)的合適的參考書和專著包括例如“Synthetic Organic Chemistry”，John Wiley &Sons，Inc.，New York；S.R.Sandler等，“Organic Functional GroupPreparations，”2nd Ed.，Academic Press，New York，1983；H.O.House，“Modern Synthetic Reactions”，2nd Ed.，W.A.Benjamin，Inc.Menlo Park，Calif.1972；T.L.Gilchrist，“Heterocyclic Chemistry”，2nd Ed.，John Wiley& Sons，New York，1992；J.March，“Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms and Structure”，4th Ed.，Wiley-Interscience，NewYork，1992。特定和類似的反應(yīng)物也可以通過由美國化學(xué)會(AmericanChemical Society)的化學(xué)文摘服務(wù)(Chemical Abstract Service)制備的已知化合物的索引來確定，該索引在大多數(shù)公共圖書館和大學(xué)圖書館可用，以及通過在線數(shù)據(jù)庫確定(對于更多細(xì)節(jié)可以聯(lián)系美國化學(xué)會，Washington，D.C.)。已知但不是目錄中可商購的化學(xué)物質(zhì)可以由定制化學(xué)合成機(jī)構(gòu)來制備，許多標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)物質(zhì)供應(yīng)機(jī)構(gòu)(例如，如上所列的那些機(jī)構(gòu))提供了定制合成服務(wù)。
“前藥”是指可以在生理?xiàng)l件下或通過溶劑分解而被轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的生物活性化合物的化合物。因此，術(shù)語“前藥”是指可藥用的本發(fā)明的化合物的代謝前體。前藥可以在對需要它的受試者施用時(shí)是無活性的，但在體內(nèi)被轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的活性化合物。前藥通常在體內(nèi)快速轉(zhuǎn)化以產(chǎn)生本發(fā)明的母化合物，例如通過在血液中的水解。前藥化合物通常提供了可溶性、組織相容性或在哺乳生物中延遲的釋放等優(yōu)點(diǎn)(參見，Bundgard，H.，Design of Prodrugs(1985)，pp.7-9，21-24(Elsevier，Amsterdam)。在Higuchi，T.，等，“Pro-drugs as Novel DeliverySystems，”A.C.S.Symposium Series，Vol.14，和Bioreversible Carriers inDrug Design，ed.Edward B.Roche，American Pharmaceutical Associationand Pergamon Press，1987中提供了對前藥的討論，兩者都在本文中通過參考引入其全部內(nèi)容。術(shù)語“前藥”也應(yīng)包括在將該前藥對哺乳動物受試者施用時(shí)，在體內(nèi)將本本發(fā)明的活性化合物釋放的任何共價(jià)鍵合的載體。本發(fā)明的化合物的前藥可以通過以某種方式修飾本發(fā)明的化合物中存在的官能團(tuán)來制備，該方式使修飾物能通過常規(guī)操作或在體內(nèi)斷裂為本發(fā)明的母化合物。依靠體內(nèi)藥效學(xué)過程和藥物代謝的知識，條件是藥物活性化合物是已知的，本領(lǐng)域技術(shù)人員就能夠設(shè)計(jì)該化合物的前藥(參見，例如，Nogrady(1985)Medicinal Chemistry ABiochemical Approach，Oxford University Press，New York，第388-392頁)。前藥包括其中羥基、氨基或巰基與任何基團(tuán)鍵合的本發(fā)明的化合物，當(dāng)本發(fā)明的化合物的前藥被施用到哺乳動物受試者時(shí)，該基團(tuán)斷裂開以分別形成自由羥基、自由氨基和自由巰基。前藥的例子包括但不限于本發(fā)明的化合物中的醇和胺官能團(tuán)的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物等等。
“多晶型物”是指從固態(tài)下化合物的至少兩種不同分子排列的可能性產(chǎn)生的化合物的不同晶體形式。給定化合物的多晶型物在晶體結(jié)構(gòu)上不同但在液態(tài)或氣態(tài)下相同。給定物質(zhì)的不同晶型形式可能關(guān)于諸如溶解性和離解性、真實(shí)密度、晶體形狀、壓縮行為、流動性質(zhì)和/或固態(tài)穩(wěn)定性等一種或多種物理性質(zhì)而彼此不同。
“穩(wěn)定化合物”和“穩(wěn)定結(jié)構(gòu)”是指堅(jiān)固到足以經(jīng)受從反應(yīng)混合物中分離到有用純度和配制為有效治療劑的化合物。
“哺乳動物”指人類和諸如貓、狗、豬、牛、綿羊、山羊、馬、鼠等家畜。
“任選的”或“任選地”是指隨后說明的事件或狀況可能發(fā)生或不發(fā)生，并且該說明包括了其中所述事件或狀況發(fā)生的例子和其中所述事件或狀況沒有發(fā)生的例子。例如，“可選地取代的芳基”是指該芳基基團(tuán)可能被取代或不被取代，并且該說明包括了取代的如本文所定義的芳基基團(tuán)和沒有取代的芳基基團(tuán)。
“可藥用的載體、稀釋劑或賦形劑”包括但不限于經(jīng)美國食品與藥物管理局(United States Food and Drug Administration)許可作為可接受用在人和家畜中的任何佐劑、載體、賦形劑、助流劑、增甜劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、增味劑、表面活性劑、潤濕劑、分散劑、懸浮劑、穩(wěn)定劑、等滲劑、溶劑或乳化劑。
“可藥用鹽”包括酸和堿加成的鹽。
“可藥用的酸加成鹽”是指保有了自由堿的生物有效性和性質(zhì)、不是生物學(xué)或其它上不合需要的、以無機(jī)酸和有機(jī)酸形成的那些鹽，所述無機(jī)酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，而所述有機(jī)酸諸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、羥基乙酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、丁二酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等。
“可藥用的堿加成鹽”是指保有了自由酸的生物有效性和性質(zhì)、不是生物學(xué)或其它上不合需要的那些鹽。這些鹽從無機(jī)堿或有機(jī)堿與所述自由酸的加成來制備。源自無機(jī)堿的鹽包括但不限于鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽、鋁鹽等等。優(yōu)選的無機(jī)鹽是銨鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽和鎂鹽。源自有機(jī)堿的鹽包括但不限于一級、二級和三級胺鹽，包括天然存在的取代胺、環(huán)胺和堿性離子交換樹脂的取代銨，諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二環(huán)己胺、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡因、普魯卡因、海巴明、膽堿、甜菜堿、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可堿、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺樹脂等。特別優(yōu)選的有機(jī)堿是異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二環(huán)己胺、膽堿和咖啡因。
“可藥用衍生物”是指如本文所定義的可藥用鹽并且還包括本發(fā)明的化合物的酯、前藥、溶劑化物和多晶型物。
“治療有效量”是指在對哺乳動物優(yōu)選人類施用時(shí)足以如下定義地有效治療與核受體相關(guān)的疾病狀態(tài)的本發(fā)明的化合物的量。構(gòu)成“治療有效量”的本發(fā)明的化合物的量將根據(jù)化合物、狀況及其嚴(yán)重性和待治療的哺乳動物的年齡而變化，但可由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)其自身知識和本公開來常規(guī)確定。
“進(jìn)行調(diào)節(jié)”或“調(diào)節(jié)”是指對功能或狀況的治療、預(yù)防、抑制、增強(qiáng)或誘導(dǎo)。例如，本發(fā)明的化合物能夠通過降低人的膽固醇從而抑制高血脂而調(diào)節(jié)高血脂癥。
本文所用“進(jìn)行治療”或“治療”涵蓋在哺乳動物(優(yōu)選人類)中對本文所公開的核受體活性相關(guān)的疾病或狀況進(jìn)行治療，并且包括 i.預(yù)防哺乳動物中與核受體活性相關(guān)的疾病或狀況的發(fā)生，特別是當(dāng)該哺乳動物易患所述疾病或狀況但尚未被診斷為已患病時(shí)； ii.抑制與核受體活性相關(guān)的疾病或狀況，即阻止其發(fā)展；或 iii.緩解與核受體活性相關(guān)的疾病或狀況，即造成該狀況的消退。
優(yōu)選的是，本文所用術(shù)語“進(jìn)行治療”或“治療”涵蓋在哺乳動物(優(yōu)選人類)中對本文所公開的核受體活性相關(guān)的疾病或狀況進(jìn)行治療，并且包括 i.抑制與核受體活性相關(guān)的疾病或狀況，即阻止其發(fā)展；或 ii.緩解與核受體活性相關(guān)的疾病或狀況，即造成該狀況的消退。
本文所述各種化合物或其可藥用鹽可以含有一個或多個不對稱中心，因而可以產(chǎn)生可以按照絕對立體化學(xué)以(R)-或(S)-或者對氨基酸以(D)-或(L)-定義的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和其它立體異構(gòu)形式。本發(fā)明意在包括所有這些可能的異構(gòu)體以及它們的外消旋形式和光學(xué)純形式。光學(xué)活性的(+)和(-)、(R)-和(S)-或(D)-和(L)-異構(gòu)體可以使用手性合成子或手性試劑來制備，或使用諸如反相HPLC等常規(guī)技術(shù)來拆分。當(dāng)本文所述化合物含有烯屬雙鍵或其它幾何不對稱中心時(shí)，且除非另外指出，意圖是該化合物包括E和Z幾何異構(gòu)體。對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，本發(fā)明的某些化合物可能以互變異構(gòu)形式存在，該化合物的所有這些互變異構(gòu)形式都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。除非另外聲明，本文所示結(jié)構(gòu)還意圖包括所有該結(jié)構(gòu)的所有立體化學(xué)形式，即對于各個不對稱中心的R和S構(gòu)型。因此，單一立體化學(xué)異構(gòu)體以及本化合物的對映異構(gòu)混合物和非對映異構(gòu)混合物都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。除非另外聲明，本文所示結(jié)構(gòu)還意圖包括僅在一個或多個同位素富集的原子的存在上有差異的化合物。例如，除了以氘或氚替代氫原子或以富含13C-或14C-的碳替代碳原子以外仍具有當(dāng)前結(jié)構(gòu)的化合物都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本文所用的化學(xué)命名方案和結(jié)構(gòu)圖采用并依賴于由ChemDraw程序(可獲自Cambridgesoft Corp.，Cambridge，MA)所利用的化學(xué)物質(zhì)命名功能。具體而言，化合物名稱源自使用由Chemdraw Ultra或ISIS庫(MDL Corp.)所利用的Autonom程序的結(jié)構(gòu)。
術(shù)語“動脈粥樣硬化”是指其中動脈硬化性斑塊在動脈內(nèi)層形成從而導(dǎo)致了動脈硬化性心血管病。動脈硬化性心血管病可以由在相關(guān)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中實(shí)踐的醫(yī)師識別和理解，并且包括但不限于(冠狀動脈)再狹窄、冠心病(也稱作冠狀動脈心臟病或缺血性心臟病)、包括缺血性中風(fēng)、多發(fā)梗死性癡呆的腦血管病以及包括間歇性跛行和勃起功能障礙的外周血管病。
術(shù)語“血脂代謝異常”是指血漿中脂蛋白的異常水平，包括降低的和/或升高的水平的脂蛋白(例如，升高水平的低密度脂蛋白(LDL)、極低密度脂蛋白(VLDL)，和降低水平的高密度脂蛋白(HDL)(小于40mg/dL))。
如本文所用，“EC50”是指特定測試化合物的劑量、濃度或量，所述特定測試化合物在受其誘導(dǎo)、激發(fā)或加強(qiáng)的特定應(yīng)答的50％最大表達(dá)時(shí)引發(fā)劑量依賴的應(yīng)答。
術(shù)語“膽固醇”是指作為細(xì)胞膜和髓鞘的重要成分的類固醇，并且如本文所用合并了其普通用途。膽固醇還充當(dāng)類固醇激素和膽酸的前體。
如本文所用的術(shù)語“甘油三酯”(“TG(s)”)合并了其普通用途。甘油三酯由與甘油分子酯化的三個脂肪酸分子組成并服務(wù)于脂肪酸的儲存，所述脂肪酸被肌肉細(xì)胞用來產(chǎn)生能量或被攝取并儲存在脂肪組織中。
術(shù)語“高血脂癥”是指血液中存在異常升高的脂質(zhì)水平。高血脂癥對于MS(ES)可以以至少三種出現(xiàn)(1)高膽固醇血癥，即升高的LDL膽固醇水平(120mg/dL以上)；(2)高甘油三酯血癥，即升高的甘油三酯水平；和(3)混合型高血脂癥，即高膽固醇血癥和高甘油三酯血癥的組合。
示例性原發(fā)性高血脂癥包括但不限于下列病癥 (1)家族性高乳糜微粒血癥，一種造成分解脂肪分子的酶即LP脂肪酶缺乏的罕見遺傳病。LP脂肪酶的缺乏能夠造成血液中大量脂肪或脂蛋白的積聚； (2)家族性高膽固醇血癥，一種相對常見的遺傳病，其中基礎(chǔ)缺陷是造成LDL受體功能障礙和/或LDL受體缺失的LDL受體基因的一系列突變。這帶來了LDL受體的LDL清除效率低下從而造成血漿中LDL和總膽固醇水平的升高； (3)家族性混合型高血脂癥，也稱作復(fù)合脂蛋白型高血脂癥；一種遺傳病，其中患者及其受影響的一級親屬可能在不同時(shí)間表現(xiàn)出高膽固醇和高甘油三酯。HDL膽固醇水平通常中度降低； (4)家族性載脂蛋白B-100缺陷癥是相對常見的常染色體顯性基因異常。該缺陷由產(chǎn)生精氨酸對谷氨酰胺的取代的單核苷酸突變造成，所述取代能夠造成LDL顆粒對LDL受體的親和力降低。因而，這能導(dǎo)致高血漿LDL和總膽固醇水平。
家族性異常β脂蛋白血癥，也稱作III型高脂蛋白血癥，是造成血清甘油三酯(TG)和膽固醇水平中度到重度的升高并帶有載脂蛋白E功能異常的罕見遺傳病。HDL水平通常為正常；和 家族性高甘油三酯血癥是其中血漿VLDL濃度升高的常見遺傳病。這能造成輕度到中度升高的甘油三酯水平(且通常不是膽固醇水平)并且常?？赡芘c低血漿HDL水平有關(guān)。
示例性繼發(fā)性高血脂癥的風(fēng)險(xiǎn)因素包括但不限于下列因素(1)疾病風(fēng)險(xiǎn)因素，諸如1型糖尿病、韋利斯氏病、庫欣綜合癥(Cushing′ssyndrome)、甲狀腺功能減退癥和某些類型的腎功能衰竭等病史；(2)藥物風(fēng)險(xiǎn)因素，包括避孕藥、諸如雌激素和糖皮質(zhì)激素等激素、某些利尿劑和各種β阻滯劑；(3)飲食風(fēng)險(xiǎn)因素，包括總熱量中脂肪攝入大于40％、總熱量中飽和脂肪攝入大于10％、膽固醇攝入量大于300mg/日、習(xí)慣性和過度使用酒精以及肥胖；和(4)非遺傳性血脂代謝異常。
本發(fā)明的方法能根據(jù)期望的目標(biāo)療法與一種或多種額外的活性糖尿病藥物一同有效地聯(lián)合使用(參見，例如，Turner，N.等，Prog.Drug Res.(1998)5133-94；Haffner，S.Diabetes Care(1998)21160178；和DeFronzo，R.等，(eds.)，Diabetes Reviews(1997)Vol.5 No.4)。多項(xiàng)研究已經(jīng)對采用口服藥物的聯(lián)合療法的好處進(jìn)行了研究(參見，例如，Mahler，R.，J.Clin.Endocrinol.Metab.(1999)841165-71；United KingdomProspective Diabetes Study GroupUKPDS 28，Diabetes Care(1998)2187-92；Bardin，C.W.(ed.)，CURRENT THERAPY INENDOCRINOLOGY AND METABOLISM，6th Edition(Mosby--YearBook，Inc.，St.Louis，Mo.1997)；Chiasson，J.等，Ann.Intern.Med.(1994)121928-935；Coniff，R.等，Clin.Ther.(1997)1916-26；Coniff，R.等，Am.J.Med.(1995)98443-451；和Iwamoto，Y.et al，Diabet.Med.(1996)13365-370；Kwiterovich，P.Am.J.Cardiol(1998)82(12A)3U-17U)。這些研究表明糖尿病和高血脂調(diào)節(jié)能通過在治療方案中加入第二藥物來進(jìn)一步改善。如本文所用，“IC50”是指特定測試化合物的量、濃度或劑量，所述化合物在測定諸如包括LXRα或LXRβ活性的核受體調(diào)節(jié)等應(yīng)答的測試中達(dá)到50％的最大應(yīng)答的抑制。
如本文所用，“LXRα”(LXRα)是指包括例如替代性剪接異構(gòu)體和天然存在的異構(gòu)體等這類受體的所有哺乳動物形式。代表性LXRα種類包括但不限于該受體的大鼠(Genbank登錄號NM_031627)、小鼠(Genbank登錄號BC012646)和人類(Genbank登錄號U22662)形式。
如本文所用，“LXRβ”(LXRβ)是指包括例如替代性剪接異構(gòu)體和天然存在的異構(gòu)體等這類受體的所有哺乳動物形式。代表性LXRα種類包括但不限于該受體的大鼠(Genbank登錄號NM_031626)、小鼠(Genbank登錄號NM_009473)和人類(Genbank登錄號U07132)形式。
如本文所用，“LXR”或“LXRs”是指LXRα和LXRβ。
術(shù)語“肥胖的”和“肥胖”是指體重指數(shù)(BMI)對男性大于27.8kg/m2和對女性大于27.3kg/m2(BMI等于體重(kg)/(身高)2(m2))。
本發(fā)明化合物的應(yīng)用 本發(fā)明的化合物在哺乳動物中展示出有價(jià)值的藥物學(xué)性質(zhì)，并且特別可用作選擇性LXR激動劑、拮抗劑、反向激動劑、部分激動劑和拮抗劑以及LXR/FXR雙重激動劑，用于治療或預(yù)防疾病或從其并發(fā)癥引發(fā)的癥狀，所述疾病與改變的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)、膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)、脂肪酸代謝、膽固醇吸收、膽固醇沖吸收、膽固醇分泌、膽固醇排泄或膽固醇代謝有關(guān)。
這些疾病包括，例如，高脂血癥、血脂代謝異常、高膽固醇血癥、動脈粥樣硬化、動脈粥樣硬化性心血管病、高脂蛋白血癥(參見，例如，國際專利申請公開第WO 00/57915和WO 00/37077號)、高血糖癥、胰島素抵抗、糖尿病、脂肪代謝障礙、肥胖、X綜合癥(美國專利申請公開第20030073614號，國際專利申請公開第WO 01/82917號)、諸如皮膚等周圍組織中的過度脂質(zhì)沉積(黃色瘤)(參見，例如，美國專利第6,184,215和6,187,814號)、中風(fēng)、周圍血管閉塞性疾病、失憶癥(BrainResearch(1997)，Vol.752，pp.189-196)、視神經(jīng)和視網(wǎng)膜病變(即，黃斑退化、視網(wǎng)膜色素變性)、對中央或周圍神經(jīng)系統(tǒng)的外傷性損傷的修復(fù)(Trends in Neurosciences(1994)，Vol.17，pp.525-530)、對衰老造成的退化過程的預(yù)防(American Journal of Pathology(1997)，Vol.151，pp.1371-1377)、帕金森氏病或阿爾茨海默氏病(參見，例如，國際專利申請公開第WO 00/17334號；Trends in Neurosciences(1994)，Vol.17，pp.525-530)、對諸如糖尿病性神經(jīng)病變等疾病中出現(xiàn)的退行性神經(jīng)病變的預(yù)防(參見，例如，國際專利申請公開第WO 01/82917號)、多發(fā)性硬化(Annals of Clinical Biochem.(1996)，Vol.33，No.2，pp.148-150)和自身免疫疾病(J.Lipid Res.(1998)，Vol.39，pp.1740-1743)。
本發(fā)明還提供了使用所要求的化合物和組合物來增加ATP結(jié)合盒(ABCA1)的表達(dá)(參見，例如，國際專利申請公開第WO 00/78972號)從而增加哺乳細(xì)胞中的逆向膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)的方法。
于是在另一方面中，本發(fā)明還包括從組織沉積物中除去膽固醇的方法，所述組織沉積物諸如在患有動脈粥樣硬化或動脈粥樣硬化性心血管病的患者中由這些疾病的臨床表現(xiàn)所顯現(xiàn)的動脈粥樣硬化斑塊或黃色瘤，其中所述方法包括對患者施用治療有效量的本發(fā)明的化合物或組合物。此外，本發(fā)明還提供了預(yù)防或減少包括缺血性心臟病、缺血性中風(fēng)、多發(fā)梗死性癡呆和間歇性跛行等動脈粥樣硬化性心血管病事件的首次或后續(xù)發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)的方法，所述方法包括對處于這類事件的風(fēng)險(xiǎn)中的患者施用預(yù)防性有效量的本發(fā)明的化合物或組合物。在施用時(shí)患者可能已經(jīng)患有動脈粥樣硬化性心血管病或可能處于發(fā)展該病的風(fēng)險(xiǎn)中。發(fā)展動脈粥樣硬化性心血管病事件的風(fēng)險(xiǎn)因素包括年齡增加(65歲以上)、男性、動脈粥樣硬化性心血管病事件的家族史、高血膽固醇(尤其是超過100mg/dL的LDL或“壞”膽固醇)、吸煙或暴露在煙草煙塵中、高血壓、糖尿病、肥胖和身體不活躍。
本文中還設(shè)想了本發(fā)明的化合物或其可藥用衍生物與一種或多種下列治療劑在治療動脈粥樣硬化中的聯(lián)合使用抗高脂血癥藥物、血漿HDL提高劑、抗高膽固醇血癥藥物、膽固醇生物合成抑制劑(如，諸如洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿伐他汀(atorvastatin)和西伐他汀(rivastatin)等HMG CoA還原酶抑制劑)、乙酰輔酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(ACAT)抑制劑、普羅布可(probucol)、雷洛昔芬(raloxifene)、煙酸、煙酰胺、膽固醇吸收抑制劑、膽酸螯合劑(諸如陰離子交換樹脂或四級胺(例如，消膽胺(cholestyramine)或考來替泊(colestipol))、低密度脂蛋白受體誘導(dǎo)劑、氯貝丁酯(clofibrate)、非諾貝特(fenofibrate)、苯扎貝特(benzofibrate)、環(huán)丙貝特(cipofibrate)、吉非羅齊(gemfibrizol)、維生素B6、維生素B12、抗氧化維生素、β-阻滯劑、抗糖尿病藥物、血管緊張素II拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血小板凝集抑制劑、纖維蛋白原受體拮抗劑、阿司匹林或纖維酸衍生物。
在一個實(shí)施方式中，本發(fā)明的化合物與膽固醇生物合成抑制劑，具體為HMG-CoA還原酶抑制劑聯(lián)合使用。術(shù)語HMG-CoA還原酶抑制劑用來包括具有HMG-CoA還原酶抑制活性的化合物的所有可藥用的鹽、酯、自由酸和內(nèi)酯形式，因此，這些鹽、酯、自由酸和內(nèi)酯形式的使用被包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)?？梢允褂帽绢I(lǐng)域內(nèi)公知的測試來方便地鑒定具有對HMG-CoA還原酶的抑制活性的化合物。例如，在美國專利第4,231,938和WO 84/02131號中說明或公開了適合的測試。適合的HMG-CoA還原酶抑制劑的例子包括但不限于，洛伐他汀

參見美國專利第4,231,938號)、辛伐他汀

參見，美國專利第4,444,784號)、普伐他汀鈉(

參見，美國專利第4,346,227號)、氟伐他汀鈉

參見，美國專利第5,354,772號)；阿伐他汀鈣

參見，美國專利第5,273,995號)和西伐他汀(也稱為西立伐他汀(cerivastatin)；參見，美國專利第5,177,080號)。這些化合物和額外的能與本發(fā)明的化合物聯(lián)合使用的HMG-CoA還原酶抑制劑的結(jié)構(gòu)式在M.Yalpani，“Cholesterol LoweringDrugs，”Chemistry & Industry，pp.85-89(5 February 1996)中第87頁得到了說明。在目前優(yōu)選的實(shí)施方式中，HMG-CoA還原酶抑制劑選自洛伐他汀和辛伐他汀。
本發(fā)明的化合物還可以用在用于降低高血糖和胰島素抵抗的方法即用于治療糖尿病的方法中，并用在治療、預(yù)防或改善與糖尿病、高血糖或胰島素抵抗有關(guān)或由其引發(fā)為并發(fā)癥的病癥的方法中，所述病癥包括構(gòu)成“X綜合癥”的疾病狀態(tài)、狀況或病癥的集聚，所述方法包括對需要這類治療的患者施用治療有效量的本發(fā)明的化合物或組合物。此外，本發(fā)明還提供了預(yù)防或降低在患者中發(fā)展高血糖、胰島素抵抗、糖尿病或X綜合癥的方法，所述方法包括對處于這類事件的風(fēng)險(xiǎn)中的患者施用預(yù)防性有效量的本發(fā)明的化合物或組合物。
一般稱為糖尿病(diabetes)的韋利斯氏病(diabetes mellitus)是指源自多重誘發(fā)因素且特征為升高的血漿葡萄糖水平(稱為高血糖，參見，例如，LeRoith，D.等，(eds.)，DIABETES MELLITUS(Lippincott-RavenPublishers，Philadelphia，Pa.U.S.A.1996))的疾病過程。根據(jù)美國糖尿病協(xié)會，據(jù)估計(jì)韋利斯氏病影響了約6％的世界人口。未控制的高血糖由于增加了大血管和大血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)從而與增加的和過早的死亡率有關(guān)，所述疾病包括腎病、神經(jīng)病變、視網(wǎng)膜病變、高血壓、腦血管病和冠心病。因此，對葡萄糖體內(nèi)平衡的控制是糖尿病治療的極為重要的手段。
糖尿病有兩種主要形式1型糖尿病(以前稱為胰島素依賴型糖尿病或IDEM)和韋利斯氏病(以前稱為非胰島素依賴型糖尿病或NIDDM)。韋利斯氏病的特征是伴隨相對而不是絕對的胰島素缺乏的胰島素抵抗。韋利斯氏病的范圍從帶有相對的胰島素缺乏的顯著胰島素抵抗到帶有一些胰島素抵抗的顯著胰島素缺乏。胰島素抵抗是胰島素在寬廣的濃度范圍內(nèi)發(fā)揮其生物作用的能力的減弱。在胰島素抵抗的個體中，身體分泌出異常高的胰島素量以補(bǔ)償這種缺陷。當(dāng)存在不適當(dāng)?shù)囊葝u素量以補(bǔ)償胰島素抵抗和適當(dāng)?shù)钠咸烟强刂茣r(shí)，開始發(fā)展受損的葡萄糖耐量。在大量個體中，胰島素分泌進(jìn)一步降低而血漿葡萄糖水平升高，造成糖尿病的臨場狀態(tài)。韋利斯氏病可以是由于對主要胰島素敏感的組織肌肉、肝臟和脂肪組織中在葡萄糖和脂質(zhì)代謝上的胰島素刺激的調(diào)節(jié)效果的深廣抵抗引起的。這種對胰島素響應(yīng)性的抵抗造成了肌肉中葡萄糖攝取、氧化和儲存的葡萄糖激活不足，和脂肪組織中脂肪分解以及肝臟中葡萄糖生成和分泌的不當(dāng)胰島素抑制。在韋利斯氏病中，自由的脂肪酸水平往往在肥胖和某些不肥胖的患者中升高并且脂質(zhì)氧化被增加。
動脈粥樣硬化的過早發(fā)展以及心血管和周邊血管病的患病率增加是糖尿病患者的特征性特點(diǎn)。高脂血癥是這些疾病的重要產(chǎn)生因素。高脂血癥是通常特征為血流中例如膽固醇和甘油三酯等血清脂質(zhì)的異常增加的狀況，并且是動脈粥樣硬化和心臟病的發(fā)展中的重要風(fēng)險(xiǎn)因素。對脂質(zhì)代謝病癥的綜述參見，例如，Wilson，J.等，(ed.)，Disordersof Lipid Metabolism，Chapter 23，Textbook of Endocrinology，9th Edition，(W.B.Sanders Company，Philadelphia，Pa.U.S.A.1998)。高血脂癥通常分為原發(fā)性或繼發(fā)性高血脂癥。原發(fā)性高血脂癥通常由遺傳缺陷造成，而繼發(fā)性高血脂癥通常由諸如各種疾病狀態(tài)、藥物和飲食因素等其它因素造成。替代性的是，高血脂癥可能由高血脂癥的原發(fā)性和繼發(fā)性成因的組合造成。升高的膽固醇水平與多種疾病狀態(tài)有關(guān)，包括冠心病、心絞痛、頸動脈病、中風(fēng)、腦動脈硬化和黃色瘤。
血脂代謝異常，或血漿中脂蛋白水平異常，是糖尿病患者中頻繁出現(xiàn)的疾病，且據(jù)顯示為糖尿病主體中冠心病事件和死亡的發(fā)病率增加的主要貢獻(xiàn)者之一(參見，例如，Joslin，E.Ann.Chim.Med.(1927)，Vol.5，pp.1061-1079)。從那時(shí)以來的流行病學(xué)研究已經(jīng)證實(shí)了該相關(guān)性并顯示了糖尿病主體中的冠心病死亡與非糖尿病主體相比增加了七倍(參見，例如，Garcia，M.J.等，Diabetes(1974)，Vol.23，pp.105-11(1974)；和Laakso，M.and Lehto，S.，Diabetes Reviews(1997)，Vol.5，No.4，pp.294-315)。已經(jīng)對糖尿病主體中幾種脂蛋白異常進(jìn)行了說明(Howard B.，等，Arteriosclerosis(1978)，Vol.30，pp.153-162)。
本發(fā)明的化合物還可以根據(jù)預(yù)期的目標(biāo)療法而與一種或多種額外的活性糖尿病藥物有效地聯(lián)合使用(參見，例如，Turner，N.等，Prog.Drug Res.(1998)，Vol.51，pp.33-94；Haffner，S.，Diabetes Care(1998)，Vol.21，pp.160-178；和DeFronzo，R.等，(eds.)，Diabetes Reviews(1997)，Vol.5，No.4)。多項(xiàng)研究已經(jīng)對采用口服藥物的聯(lián)合療法的好處進(jìn)行了研究(參見，例如，Mahler，R.，J.Clin.Endocrinol.Metab.(1999)，Vol.84，pp.1165-71；United Kingdom Prospective DiabetesStudy GroupUKPDS 28，Diabetes Care(1998)，Vol.21，pp.87-92；Bardin，C.W.(ed.)，CURRENT THERAPY IN ENDOCRINOLOGYAND METABOLISM，6th Edition(Mosby--Year Book，Inc.，St.Louis，Mo.1997)；Chiasson，J.等，Ann.Intern.Med.(1994)，Vol.121，pp.928-935；Coniff，R.等，Clin.Ther.(1997)，Vol.19，pp.16-26；Coniff，R.等，Am.J.Med.(1995)，Vol.98，pp.443-451；Iwamoto，Y.等，Diabet.Med.(1996)，Vol.13，pp.365-370；Kwiterovich，P.，Am.J.Cardiol(1998)，Vol.82(12A)，pp.3U-17U)。這些研究表面糖尿病和高血脂癥的調(diào)節(jié)可以通過在治療方案中加入第二藥物來進(jìn)一步改善。
于是，本發(fā)明的化合物可以與一種或多種下列治療劑聯(lián)合用在治療糖尿病中磺酰脲(諸如氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、乙酰苯磺酰環(huán)己脲、妥拉磺脲、格列本脲(glyburide)、格列奇特(gliclazide)、格列本脲(glynase)、個格列美脲(glimepiride)和格列吡嗪(glipizide))、雙胍(諸如二甲雙胍)、噻唑烷二酮(諸如環(huán)格列酮(ciglitazone)、匹格列酮(pioglitazone)、曲格列酮(troglitazone)和羅格列酮(rosiglitazone))，和諸如PPARα、PPARβ和PPARγ的選擇性和非選擇性活化劑等相關(guān)胰島素增敏劑；脫氫表雄酮(也稱作DHEA或其共軛硫酸酯DHEA-SO4)；抗糖皮質(zhì)激素；TNFα抑制劑；α-葡萄糖苷酶抑制劑(諸如阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol)和伏格列波糖(voglibose))、普蘭林肽(pramlintide，人類激素胰淀素的合成類似物)、其它胰島素促分泌素(諸如瑞格列奈(repaglinide)、格列喹酮(gliquidone)和那格列奈(nateglinide))、胰島素，以及上面所討論的治療動脈粥樣硬化的治療劑。
此外本發(fā)明還提供了使用本發(fā)明的化合物來治療肥胖以及肥胖并發(fā)癥的方法。肥胖與包括糖尿病和高血脂癥等多種醫(yī)學(xué)狀況相關(guān)聯(lián)。肥胖是發(fā)展韋利斯氏病的抑制風(fēng)險(xiǎn)因素(參見，例如，Barrett-Conner，E.，Epidemol.Rev.(1989)，Vol.11，pp.172-181；和Knowler，等，Am.J Clin.Nutr.(1991)，Vol.53，pp.1543-1551)。
此外，本發(fā)明的化合物可以與治療肥胖或肥胖相關(guān)病癥所用的藥物聯(lián)合使用。這些藥物包括但不限于苯丙醇胺、苯丁胺、二乙胺苯酮、氯苯咪吲哚、氟苯丙胺、右旋氟苯丙胺、苯三胺(phentiramine)、β3腎上腺素受體激動劑藥物；西布曲明(sibutramine)、胃腸道脂肪酶抑制劑(諸如賽尼可(orlistat))和瘦素。用在治療肥胖或肥胖相關(guān)病癥中的其它藥物包括神經(jīng)肽Y、腸抑素、膽囊收縮素、蛙皮素、胰淀素、組胺H3受體、多巴胺D2受體調(diào)節(jié)劑、黑色素細(xì)胞刺激激素、促皮質(zhì)素釋放因子、甘丙肽和γ-氨基丁酸(GABA)。
本發(fā)明的化合物的使用的評價(jià) 標(biāo)準(zhǔn)的生理學(xué)、藥物學(xué)和生化程序可利用來測試化合物以便鑒定擁有調(diào)節(jié)包括LXR(LXRα和LXRβ)和FXR的核受體的活性的生物活性的那些化合物。這些測試包括例如，諸如結(jié)合測試、熒光偏振測試、基于FRET的輔助激活因子補(bǔ)充測試(一般參見，例如Glickman等，J.Biomolecular Screening(2002)，Vol.7，No.1，pp.3-10)等生化測試，以及包括轉(zhuǎn)染測試、LBD-Gal 4嵌合體的使用和蛋白-蛋白相互作用測試等基于細(xì)胞的測試(參見，Lehmann.等，J.Biol Chem.(1997)，Vol.272，No.6，pp.3137-3140)。
商購的高通量篩選系統(tǒng)(參見，例如Zymark Corp.，Hopkinton，MA；Air Technical Industries，Mentor，OH；Beckman Instruments Inc.，F(xiàn)ullerton，CA；Precision Systems，Inc.，Natick，MA)使得這些測試能在高通量模式下運(yùn)行。這些系統(tǒng)通常使整個程序自動化，包括所有的樣品和試劑的移液、液體分配定時(shí)溫育和在適合所述測試的檢測器中的微板的最終讀數(shù)。這些可配置系統(tǒng)提供了高通量和快速啟動以及高度的靈活性和用戶化。這種系統(tǒng)的制造商為各種高通量系統(tǒng)提供了詳細(xì)的規(guī)范。因此，例如Zymark公司提供了說明用于檢測基因轉(zhuǎn)錄、配體結(jié)合等等的調(diào)節(jié)的篩選系統(tǒng)的技術(shù)通報(bào)。
優(yōu)選不需要洗滌或液體分離步驟的測試用于這類高通量篩選系統(tǒng)，所述測試包括諸如熒光偏振測試(參見，例如Owicki，J.，Biomol.Screen(2000 October)，Vol.5，No.5，pp.297)、臨近閃爍測試(SPA)(參見，例如Carpenter等，Methods Mol.Biol.(2002)，Vol 190，pp.31-49)和熒光共振能量轉(zhuǎn)移(FRET)或基于時(shí)間分辨FRET的輔助激活因子補(bǔ)充測試(Mukherjee等，J.Steroid Biochem.Mol.Biol.(2002 July)；Vol.81，No.3，pp.217-25；Zhou等，Mol.Endocrinol.(1998 October)，Vol.12，No.10，pp.1594-604)等生化測試。一般而言可以使用全長受體或分離的配體結(jié)合域(LBD)來進(jìn)行所述測試。在LXRα的情形中，LBD包括第188～447號氨基酸，對于LXRβ而言LBD包括第198～461號氨基酸，而對于FXR而言，LBD包括全場序列的第244～472號氨基酸。
如果可以利用熒光標(biāo)記的配體，則熒光偏振測試提供了檢測化合物與感興趣的核受體的結(jié)合的方法，所述檢測通過測定由所述化合物對痕量的標(biāo)記配體的替代造成的熒光偏振的變化進(jìn)行。此外，該方法還能用來監(jiān)測熒光標(biāo)記的輔助激活因子肽對感興趣的核受體的配體依賴的結(jié)合，以便檢測與感興趣的核受體結(jié)合的配體。
化合物與受體或帶有RXR的異二聚體復(fù)合體的結(jié)合能力也可以以均相測試形式通過使用臨近閃爍測試(SPA)來評價(jià)化合物能夠與對所述受體具有已知親和力的放射標(biāo)記配體相競爭的程度來測定。在該方法中，當(dāng)將放射標(biāo)記的化合物(例如，[3H]24，25環(huán)氧膽固醇)帶到諸如含YSI-銅的結(jié)合了核受體的珠等閃爍劑的臨近位置時(shí)，該化合物所發(fā)出的放射性產(chǎn)生了光信號。如果將所述放射標(biāo)記的化合物從核受體處移開，則從核受體所結(jié)合的閃爍劑發(fā)出的光量減少，并且這能用諸如例如Wallac MicroBeta閱讀器等標(biāo)準(zhǔn)微板液體閃爍讀板器來迅速檢測。
LXR與RXRα的異二聚化也能通過熒光共振能量轉(zhuǎn)移(FRET)或時(shí)間分辨FRET來測定以便監(jiān)測本文所提供的化合物與LXR或其它核受體結(jié)合的能力。兩種方法都依賴于這樣一個事實(shí)，即從供體分子到受體分子的能量轉(zhuǎn)移僅在當(dāng)供體和受體相當(dāng)接近時(shí)才會發(fā)生。通常將純化的感興趣的核受體的LBD以生物素標(biāo)記然后與化學(xué)計(jì)量比量的銪標(biāo)記的抗生物素蛋白鏈霉素(Wallac Inc.)混合，然后將純化的RXRα的LBD以諸如CY5TM等合適的熒光團(tuán)標(biāo)記。將等摩爾量的各種修飾的LBD混合到一起并使其在加入可變的或恒定的濃度的親和力有待確定的樣品之前平衡至少1小時(shí)。在平衡后，使用熒光讀板器對時(shí)間分辨的熒光信號進(jìn)行定量。然后可以從熒光對所加化合物的濃度的曲線來估計(jì)所述化合物的親和力。
還可以利用該方法來測定輔助激活因子肽與核受體的配體依賴的相互作用以便表征本文所公開的化合物的激動劑或拮抗劑活性。通常在這種情況下，測試涉及重組谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶(GST)核受體配體結(jié)合域(LBD)融合蛋白和合成的生物素化肽序列，所述生物素化肽序列源自諸如類固醇受體共激活因子1(SRC-1)等共激活因子肽的受體相互作用域。通常GST-LBD經(jīng)由銪標(biāo)記的抗GST抗體以銪螯合物(供體)來標(biāo)記，并且所述輔助激活因子肽經(jīng)由抗生物素蛋白鏈霉素-生物素鍵以別藻藍(lán)蛋白來標(biāo)記。
在核受體激動劑的存在下，所述肽被補(bǔ)充到GST-LBD從而將銪和別藻藍(lán)蛋白帶到極近距離從而使得能量能從銪螯合物轉(zhuǎn)移到別藻藍(lán)蛋白。在以340nm處的光激發(fā)所述復(fù)合體時(shí)，由銪螯合物所吸收的激發(fā)能被傳遞到別藻藍(lán)蛋白基團(tuán)從而造成了在665nm處的發(fā)射。如果銪螯合物沒有被帶到別藻藍(lán)蛋白的極近距離內(nèi)，則很少或沒有能量轉(zhuǎn)移，并且銪螯合物的激發(fā)造成了在615nm處的發(fā)射。因此，655nm處的發(fā)射光的強(qiáng)度指示了所述蛋白-蛋白相互作用的強(qiáng)度。核受體拮抗劑的活性可以通過確定化合物競爭性抑制核受體激動劑的活性的能力(即IC50)來測定。
此外，許多基于細(xì)胞的測試方法學(xué)可以成功地用于鑒定和描繪本發(fā)明的化合物的特異性的篩選測試。這些方法包括共轉(zhuǎn)染測試、轉(zhuǎn)位測試、互補(bǔ)測試和使用基因激活技術(shù)來過表達(dá)內(nèi)源性核受體的方法。
存在共轉(zhuǎn)染測試策略的三種變化形式，使用全長核受體的共轉(zhuǎn)染測試、使用嵌合核受體的共轉(zhuǎn)染測試和基于哺乳動物雙雜交測試系統(tǒng)的使用的測試，其中所述嵌合核受體包括與異源DNA結(jié)合域融合的感興趣的核受體的配體結(jié)合域。
基本共轉(zhuǎn)染測試是基于在細(xì)胞內(nèi)表達(dá)感興趣的核受體的表達(dá)質(zhì)粒與報(bào)告質(zhì)粒在細(xì)胞內(nèi)的共轉(zhuǎn)染，所述報(bào)告質(zhì)粒包含其表達(dá)受到能與所述核受體相互作用的DNA序列的控制的報(bào)告基因(參見，例如，美國專利第5,071,773、5,298,429和6,416,957號)。以核受體激動劑對轉(zhuǎn)染細(xì)胞的處理增加了該受體的轉(zhuǎn)錄活性，該轉(zhuǎn)錄活性由可通過多種標(biāo)準(zhǔn)程序測定的報(bào)告基因的表達(dá)的增加來反映。
對于作為帶有RXR的異二聚體而發(fā)揮作用的受體，諸如LXR和FXR，共轉(zhuǎn)染測試通常包括感興趣的核受體的表達(dá)質(zhì)粒以及RXR的表達(dá)質(zhì)粒的使用。典型共轉(zhuǎn)染測試需要使用全長核受體和合適的提供了對感興趣的核受體足夠的篩選靈敏度和特異性的響應(yīng)元素。
通常，表達(dá)質(zhì)粒包括(1)啟動子，諸如SV40早期啟動子、HSVtk啟動子或磷酸甘油酸酯激酶(pgk)啟動子、CMV啟動子、Srα啟動子和其它本領(lǐng)域內(nèi)已知的控制元素，(2)克隆的多核苷酸序列，諸如編碼受體、輔助因子或其片段的cDNA，所述多核苷酸序列以有義方向(senseorientation)連接到啟動子從而從啟動子開始的轉(zhuǎn)錄將產(chǎn)生編碼功能性蛋白的RNA，和(3)多聚腺苷酸化序列。例如但不限于，本發(fā)明的表達(dá)盒可以包括cDNA表達(dá)克隆載體，或其它優(yōu)選的已知且可從諸如Invitrogen(CA)、Stratagene(CA)或Clontech(CA)等銷售商處商購的表達(dá)載體。替代性的是，也可以使用由學(xué)術(shù)團(tuán)體開發(fā)的表達(dá)載體，諸如最初在Evans實(shí)驗(yàn)室中開發(fā)的pCMX載體(Willey等，Genes &Development 9 1033-1045(1995))。
表達(dá)盒中的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)序列由從業(yè)者基于預(yù)期應(yīng)用來選擇；根據(jù)具體使用，轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)能夠采用誘導(dǎo)型、阻遏型、組成型、對細(xì)胞類型特異的、對發(fā)育階段特異的、對性別特異的或其它期望的類型的啟動子或控制序列。
替代性的是，表達(dá)質(zhì)?？梢园せ钚蛄幸约せ罨蛟黾觾?nèi)源性染色體序列的表達(dá)。這些激活序列包括，例如合成的鋅指基序(例如參見美國專利第6,534,261和6,503,7171號)或使得所感興趣的基因上游的激活序列能夠同源或非同源重組的帶有靶向序列的強(qiáng)啟動子或增強(qiáng)子序列。
適合用于共轉(zhuǎn)染研究和描繪本文所述化合物的編碼下列全長的前述蛋白的基因包括人類LXRα(登錄號U22662)、人類LXRβ(登錄號U07132)、老鼠FXR(登錄號U18374)、人類FXR(登錄號NM_005123)、人類RXRα(登錄號NM_002957)、人類RXRβ(登錄號XM_042579)、人類RXRγ(登錄號XM_053680)、人類PPARα(登錄號X57638)和人類PPARδ(登錄號U10375)。本申請中的所有登錄號都是指GenBank登錄號。
報(bào)告質(zhì)粒可以使用標(biāo)準(zhǔn)分子生物學(xué)技術(shù)通過將編碼報(bào)告基因的cDNA置于合適的最小啟動子的下游來構(gòu)建。例如，熒光素酶報(bào)告質(zhì)?？梢酝ㄟ^將編碼螢火蟲熒光素酶的cDNA(通常帶有SV40小t內(nèi)含子和聚A尾部(de Wet等，(1987)Mol.Cell.Biol.7 725-735))置于皰疹病毒胸苷激酶啟動子(位于獲取自例如pBLCAT2質(zhì)粒的胸苷激酶核苷酸序列的第-105～+51號核苷酸殘基(Luckow & Schutz(1987)Nucl.Acid.Res.155490-5494))的下游來構(gòu)建，所述皰疹病毒胸苷激酶啟動子反過來與合適的應(yīng)答單元(RE)相連。
激素應(yīng)答單元的選擇取決于待使用的測試類型。在使用全長LXRα或LXRβ的情形中，通常會使用包含已知LXR RE的報(bào)告質(zhì)粒，諸如例如在諸如LXREx1-tk-熒光素酶等報(bào)告質(zhì)粒中(參見美國專利第5,747,661號，本文通過參考引入)。在LXRα或LXRβ-LBD-Gal4融合體的情形中，將使用GAL4上游激活序列(UAS)。通常GAL4 UAS將包括序列5′CGGRNNRCYNYNCNCCG-3′，其中Y＝C或T、R＝A或G，且N＝A、C、T或G，并且將以4個拷貝的串聯(lián)重復(fù)序列出現(xiàn)。
許多共轉(zhuǎn)染表達(dá)質(zhì)粒和報(bào)告質(zhì)粒的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員所已知的并且可以用于共轉(zhuǎn)染測試以將質(zhì)粒導(dǎo)入合適的細(xì)胞類型中。通常這樣的細(xì)胞不會內(nèi)源性地表達(dá)與報(bào)告質(zhì)粒中所用的應(yīng)答單元相互作用的核受體。
許多報(bào)告基因系統(tǒng)是本領(lǐng)域內(nèi)已知的，并且包括例如堿性磷酸酶(參見Berger，J.，等，Gene(1988)，Vol.66，pp.1-10；和Kain，S.R.，Methods.Mol.Biol.(1997)，Vol.63，pp.49-60)、β-半乳糖苷酶(參見1991年12月3日對Nolan等發(fā)布的美國專利第5,070,012號，和Bronstein，I.，等，J.Chemilum.Biolum.(1989)，Vol.4，pp.99-111)、氯霉素乙酰基轉(zhuǎn)移酶(參見Gorman等，Mol.Cell Biol.(1982)，Vol.2，pp.1044-51)、β-葡萄糖醛酸酶、過氧化物酶、β-內(nèi)酰胺酶(美國專利第5,741,657和5,955,604號)、催化性抗體、熒光素酶(美國專利第5,221,623、5,683,888、5,674,713、5,650,289和5,843,746號)和天然熒光蛋白(Tsien，R.Y.，Annu.Rev.Biochem.(1998)，Vol.67，pp.509-44)。
通過將正受討論的核受體的激活導(dǎo)向由確定DNA結(jié)合域識別的確定DNA結(jié)合單元，包括感興趣的核受體的配體結(jié)合域(LBD)與異源DNA結(jié)合域(DBD)的嵌合體的使用擴(kuò)展了基于細(xì)胞的測試的通用性(參見WO95/18380)。該測試擴(kuò)展了基于細(xì)胞的共轉(zhuǎn)染測試在其中使用天然DNA結(jié)合域的生物應(yīng)答或篩選窗口不令人滿意的情形中的用途。
一般而言，所述方法學(xué)與基本共轉(zhuǎn)染測試所用的方法學(xué)相似，除了在全長核受體的地方使用了嵌合構(gòu)建體。如同全長核受體，以核受體LBD的激動劑對轉(zhuǎn)染細(xì)胞的處理增加了異源DNA結(jié)合域的轉(zhuǎn)錄活性，所述轉(zhuǎn)錄活性由如上所述的報(bào)告基因的表達(dá)的增加所反映。通常對于這類嵌合構(gòu)建體而言，使用了來自確定的核受體或諸如GAL 4和Lex A/Umud超家族成員等來自酵母菌或源自細(xì)菌的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)子的DNA結(jié)合域。
用于篩選本發(fā)明的化合物的第三種基于細(xì)胞的測試是哺乳動物雙雜交測試，該測試測定了在配體存在時(shí)核激素受體與輔助因子相互作用的能力(參見，例如美國專利第US 5,667,973、5,283,173和5,468,614號)。基本方法是創(chuàng)建三個質(zhì)粒構(gòu)建體，所述質(zhì)粒構(gòu)建體使得核受體能在沒有活細(xì)胞時(shí)與待耦合到轉(zhuǎn)錄讀出序列(readout)的相互作用蛋白相互作用。第一構(gòu)建體是用于表達(dá)融合蛋白的表達(dá)質(zhì)粒，所述融合蛋白包含與GAL4DNA結(jié)合域融合的相互作用蛋白或含有相互作用域的一部分該蛋白。第二表達(dá)質(zhì)粒包含了編碼感興趣的核受體的DNA，所述核受體與諸如VP16等強(qiáng)轉(zhuǎn)錄激活域融合；而第三構(gòu)建體包含了報(bào)告質(zhì)粒，所述報(bào)告質(zhì)粒包含帶有最小啟動子和GAL4上游激活序列的報(bào)告基因。
一旦所有三種質(zhì)粒被導(dǎo)入細(xì)胞內(nèi)，第一構(gòu)建體內(nèi)所編碼的GAL4DNA結(jié)合域使得所述融合蛋白能特異性結(jié)合到最小啟動子上游的GAL4位點(diǎn)。然而，因?yàn)镚AL4 DNA結(jié)合域在孤立時(shí)通常不具有強(qiáng)的轉(zhuǎn)錄激活性質(zhì)，所以報(bào)告基因的表達(dá)僅在低水平發(fā)生。在配體存在時(shí)，核受體-VP16融合蛋白能夠結(jié)合到GAL4-相互作用蛋白融合蛋白，從而將強(qiáng)轉(zhuǎn)錄激活因子VP16帶到GAL4結(jié)合位點(diǎn)和報(bào)告基因的最小啟動子區(qū)的極近位置。該相互作用顯著增強(qiáng)了報(bào)告基因的轉(zhuǎn)錄，該轉(zhuǎn)錄對于各種報(bào)告基因可以如上所述來測定。因此，報(bào)告基因的轉(zhuǎn)錄是由相互作用蛋白與感興趣的核受體以配體依賴的方式的相互作用來驅(qū)動。
可以通過這些方法來測試作為激活LXRα或LXRβ的候選物的任何化合物。一般而言，將化合物在幾個不同濃度下測試以便優(yōu)化可以檢測并在存在時(shí)識別的受體活性的機(jī)會。通常測試一式三份進(jìn)行并在小于15％的試驗(yàn)誤差內(nèi)變化。各個實(shí)驗(yàn)通常以相似結(jié)果重復(fù)三次以上。
報(bào)告基因的活性能被方便地歸一化為內(nèi)部對照，且將數(shù)據(jù)作為相對于未處理細(xì)胞的激活倍數(shù)作圖?？梢詫㈥栃詫φ栈衔?激動劑)與DMSO包括到一起作為用于歸一化測試數(shù)據(jù)的高對照和低對照。相似地，能夠通過確定化合物競爭性抑制激動劑活性的能力來測定拮抗劑活性。
此外，通過使用Northern印跡、RT PCR或寡核苷酸微陣列分析來分析RNA水平，可以評價(jià)所述化合物和組合物提高或降低已知受LXRα或LXRβ和其它體內(nèi)核受體所調(diào)節(jié)的基因的表達(dá)的能力。Western印跡分析能用于測定由LXR靶標(biāo)基因編碼的蛋白的表達(dá)。已知能受LXR調(diào)節(jié)的基因包括ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)子ABCA1、ABCG1、ABCG5、ABCG8、甾醇應(yīng)答單元結(jié)合蛋白1c(SREBP1c)基因、硬脂酰CoA去飽和酶1(SCD-1)和載脂蛋白apoE基因(ApoE)。
對與所要求的化合物直接相關(guān)的許多疾病存在已確立的動物模型，它們可以用于進(jìn)一步描繪和表征所要求的化合物。這些模型系統(tǒng)包括使用Zucker(fa/fa)鼠或(db/db)小鼠的糖尿病性脂代謝紊亂、使用載脂蛋白E缺乏的小鼠(ApoE-/-)的自發(fā)性高血脂癥、使用低密度脂蛋白受體缺乏的小鼠(LDLR-/-)的飲食誘發(fā)的高血脂癥，以及使用以西方飲食喂養(yǎng)的Apo E(-/-)和LDLR(-/-)小鼠的動脈粥樣硬化。此外，LXR或FXR動物模型(例如，基因敲除(knockout)鼠)能用于進(jìn)而評價(jià)在體內(nèi)的本化合物和組合物(參見，例如，Peet，等，Cell(1998)，Vol.93，pp.693-704，和Sinal，等，Cell(2000)，Vol.102，pp.731-744)。
本發(fā)明化合物的施用 可以經(jīng)由任何已接受的試劑使用模式以純化形式或以適當(dāng)?shù)乃幬锝M合物施用本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽以發(fā)揮相似的共用。本發(fā)明的藥物組合物可通過將本發(fā)明的化合物與適當(dāng)?shù)目伤幱玫妮d體、稀釋劑或賦形劑合并來制備，且可以配方為固體、半固體、液體或氣體形式，諸如片劑、膠囊、粉劑、粒劑、藥膏、溶液、栓劑、注射劑、吸入劑、凝膠、微球粒或氣霧劑。使用這類藥物組合物的典型通道包括但不限于口服施用、表面施用、透皮施用、吸入施用、胃腸外施用、舌下施用、直腸施用、陰道施用和鼻腔施用。本文所用術(shù)語胃腸外施用包括皮下注射、靜脈注射、肌內(nèi)注射、胸骨內(nèi)注射或輸液技術(shù)。
將本發(fā)明的藥用組合物配方來使得其中所含的活性成分在對患者施用所述組合物時(shí)是生物可利用的。將對受試者或患者施用的組合物采用一個或多個劑量單元的形式，其中例如，片劑可以為單一劑量單元，而氣霧劑形式的本發(fā)明的化合物的容器可以容納多個劑量單元。制備這些劑型的實(shí)際方法對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是已知的或顯而易見的；例如，參見Remington′s Pharmaceutical Sciences，18th Ed.，(MackPublishing Company，Easton，Pennsylvania，1990)。在任何情形中，待施用的組合物都將含有治療性有效量的本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽用于根據(jù)本發(fā)明的教導(dǎo)來治療與核受體相關(guān)的疾病狀態(tài)。
本發(fā)明的藥物組合物可以為固體或液體形式。在一方面，載體是小顆粒，從而所述組合物是例如片劑或粉劑形式。載體可以是液體，而所述組合物則為例如口服糖漿、可注射液體或氣霧劑，所述氣霧劑可用在例如吸入施用中。
當(dāng)用于口服施用時(shí)，所述藥物組合物優(yōu)選為固體或液體形式，其中本文認(rèn)為是固體或液體的形式內(nèi)包括了半固體、半液體、懸浮液和凝膠形式。
作為口服施用的固體組合物，所述藥物組合物可以被配方為粉劑、粒劑、丸劑、膠囊、咀嚼膠、糯米紙囊劑等形式。這些固體組合物通常包含一種或多種惰性稀釋劑或可食用載體。此外，可能存在一種或多種下列物質(zhì)諸如羧甲基纖維素、乙基纖維素、微晶纖維素、黃蓍膠或明膠等粘合劑；諸如淀粉、乳糖或糊精等賦形劑，諸如海藻酸、海藻酸鈉、淀粉羥乙酸鈉(Primogel)、玉米淀粉等崩解劑；諸如硬脂酸鎂或氫化植物油(Sterotex)等潤滑劑；諸如膠體二氧化硅等助流劑；諸如蔗糖或糖精等增甜劑；諸如薄荷、水楊酸甲酯或柑橘香精等增味劑；和著色劑。
當(dāng)所述藥物組合物是膠囊形式，例如明膠膠囊時(shí)，除上述類型的材料外，它還可以含有諸如聚乙二醇或油等液體載體。
所述藥物組合物可以為液體形式，例如酏劑、糖漿、溶液、乳化液或懸浮液。液體可以用于例如口服施用或經(jīng)注射給藥。
當(dāng)用于口服施用時(shí)，優(yōu)選的組合物出本化合物外還包含一種或多種增甜劑、防腐劑、染料/色素和增香劑。在用于通過注射施用的組合物中，可以包括一種或多種表面活性劑、防腐劑、潤濕劑、分散劑、懸浮劑、緩沖液、穩(wěn)定劑和等滲劑。
本發(fā)明的液體藥物組合物，不管它們是溶液懸浮液還是其它類似形式，都可以包括一種或多種下列佐劑諸如注射用水、優(yōu)選為生理鹽水的鹽水溶液、林格氏溶液(Ringer’s solution)、等滲氯化鈉等無菌稀釋劑；諸如可以充當(dāng)溶劑或懸浮介質(zhì)的合成的甘油單酯或甘油二酯、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它溶劑等固定油；諸如苯甲醇或?qū)αu基苯甲酸甲酯等抗菌劑；諸如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉等抗氧化劑；諸如乙二胺四乙酸等螯合劑；諸如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽等緩沖液，以及諸如氯化鈉或葡萄糖等用于調(diào)節(jié)滲透壓(tonicity)的試劑。胃腸外制劑可以被封裝在安瓿、一次性注射器或者玻璃或塑料制成的多劑量藥瓶中。生理鹽水是優(yōu)選的佐劑?？勺⑸涞乃幬锝M合物優(yōu)選為無菌的。
用于胃腸外施用或口服施用的本發(fā)明的液體藥物組合物應(yīng)含有一定的本發(fā)明的化合物的量以便將會獲得合適的劑量。通常，該量為在組合物中至少0.01％的本發(fā)明的化合物。當(dāng)用于口服施用時(shí)，該量可以在組合物重量的0.1％～70％之間變化。優(yōu)選的口服藥物組合物含有約4％～約50％的本發(fā)明的化合物。優(yōu)選的根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物和制劑被制備來從而一個胃腸外劑量單元含有0.01重量％～1重量％的本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明的藥物組合物可以用于表面施用，在該情形下載體可以適當(dāng)包括溶液、乳化液、藥膏或凝膠基質(zhì)。所述基質(zhì)可以包括例如一種或多種下列物質(zhì)凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蠟、礦物油、諸如水和乙醇等稀釋劑，以及乳化劑和穩(wěn)定劑。在用于表面施用的藥物組合物中可以存在增稠劑。如果用于透皮施用，所述組合物可以包括透皮貼劑或離子導(dǎo)入裝置。表面制劑可以含有約0.1％～約10％w/v(每單位體積的重量)的本發(fā)明的化合物的濃度。
本發(fā)明的藥物組合物可以以例如栓劑的形式用于直腸施用，所述栓劑會在直腸中融化并釋放藥物。直腸施用的組合物可以含有油脂性基質(zhì)作為合適的無刺激性賦形劑。這類基質(zhì)包括但不限于羊毛脂、可可脂和聚乙二醇。
本發(fā)明的藥物組合物可以包括修飾固體或液體劑量單元的物理形式的各種材料。例如，所述組合物可以包括形成包圍活性成分的涂布?xì)さ牟牧?。形成涂布?xì)さ牟牧贤ǔＪ嵌栊缘?，并且可以選自例如糖、蟲膠和其它腸涂布劑。替代性的是，可以將活性成分封裝在明膠膠囊中。
固體或液體形式的本發(fā)明的藥物組合物可以包括與本發(fā)明的化合物結(jié)合并從而協(xié)助該化合物的傳輸?shù)脑噭??？梢砸赃@種能力起作用的合適試劑包括單克隆或多克隆抗體、蛋白或脂質(zhì)體。
本發(fā)明的藥物組合物可以由能作為氣霧劑施用的計(jì)量單元組成。屬于氣霧劑用來指從膠體性質(zhì)的系統(tǒng)到由加壓包組成的系統(tǒng)的范圍內(nèi)的多種系統(tǒng)。純屬可以通過液化的或壓縮的氣體或者通過合適的分配活性成分的泵系統(tǒng)進(jìn)行。本發(fā)明的化合物的氣霧劑可以以單相、雙相或三相體系傳輸以便傳輸活性成分。氣霧劑的傳輸包括必要容器、激活劑、閥門、子容器等等，它們一起可以形成試劑盒。本領(lǐng)域技術(shù)人員無需過多實(shí)驗(yàn)即可確定優(yōu)選的氣霧劑。
本發(fā)明的藥物組合物可以通過藥物領(lǐng)域內(nèi)公知的方法學(xué)來制備。例如，用于通過注射施用的藥物組合物可以通過將本發(fā)明的化合物與無菌的重整水合并從而形成溶液來制備。可以加入表面活性劑來幫助均一溶液或懸浮液的形成。表面活性劑是與本發(fā)明的化合物非共價(jià)地相互作用從而幫助該化合物在水性傳輸體系中的溶解或均一懸浮。
本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽以治療有效量來施用，治療有效量根據(jù)包括所采用的具體化合物的活性等多種因素而變化化合物的代謝穩(wěn)定性和作用長度；患者的年齡、體重、普通健康狀況、性別和飲食；施用模式和時(shí)間；排泄的速率；藥物組合；具體病癥或狀況的嚴(yán)重性；以及參與治療的受試受試者。一般而言，治療有效的日劑量為每日約0.1mg/kg體重～約20mg/kg體重的本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽；優(yōu)選為每日約0.1mg/kg體重～約10mg/kg體重；最優(yōu)選為每日約0.1mg/kg體重～約7.5mg/kg體重。
本發(fā)明的化合物或其可藥用衍生物還可以同時(shí)與、先于或后于如上本發(fā)明的化合物的用途中所述的一種或多種治療劑的施用而施用。這種組合治療包括含有本發(fā)明的化合物和一種或多種額外活性試劑的單一藥用劑量制劑的施用，以及本發(fā)明的化合物和各個活性試劑以其自身單獨(dú)的藥用劑量制劑的施用。例如，可以將本發(fā)明的化合物和HMG-CoA還原酶抑制劑對患者一同施用，所述施用是以諸如片劑或膠囊等單一口服劑量組合物或各個試劑以單獨(dú)口服劑量制劑施用進(jìn)行。當(dāng)使用單獨(dú)劑量制劑時(shí)，本發(fā)明的化合物和一種或多種額外活性試劑可以在基本相同時(shí)間即并行地，或在分開的交錯時(shí)間即依次地施用；組合治療被理解為包括所有這些方案。
HMG-CoA還原酶抑制劑的劑量信息在本領(lǐng)域內(nèi)是公知的，因?yàn)樵诿绹N售著數(shù)種HMG-CoA還原酶抑制劑。具體而言，HMG-CoA還原酶抑制劑的日劑量可以與抗高膽固醇血癥治療所采用且在“醫(yī)師桌上手冊”(PDR)中所述的量相同或相似。例如，參見PDR，1996(MedicalEconomics Co)第50版；具體而言，參見216頁標(biāo)題“高血脂癥”、副標(biāo)題“HMG-CoA還原酶抑制劑”及其中所引用的參考頁。優(yōu)選的是，HMG-CoA還原酶抑制劑的口服劑量是約1mg/日～200mg/日，且更有選為約5mg/日～160mg/日。然而，劑量將根據(jù)所用的具體HMG-CoA還原酶抑制劑的效力以及上述其它因素而變化。具有足夠高效力的HMG-CoA還原酶抑制劑必須以低于毫克的日劑量給藥。
例如，辛伐他汀的日劑量可以選自5mg、10mg、20mg、40mg、80mg和160mg；對于洛伐他汀，其日劑量可選自10mg、20mg、40mg和80mg；對于氟伐他汀鈉，其日劑量可選自10mg、20mg和40mg。阿伐他汀鈣的日劑量可以在1mg～160mg的范圍內(nèi)，更具體而言，5mg～80mg。口服施用可以為單一劑量或分為每日2次、3次或4次的劑量，但優(yōu)選的是單一日劑量的HMG-CoA還原酶抑制劑。
本發(fā)明化合物的制備 可以理解的是，在下列說明中，所述式的取代基和/或可變項(xiàng)的組合只有在該組合的貢獻(xiàn)產(chǎn)生穩(wěn)定化合物時(shí)才被允許。
本領(lǐng)域技術(shù)人員還可以理解的是，在下述過程中中間體化合物的官能團(tuán)可能需要被合適的保護(hù)基團(tuán)保護(hù)。這些官能團(tuán)包括羥基、氨基、巰基和羧酸。合適的對羥基的保護(hù)基團(tuán)包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如，叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氫吡喃基、芐基等等。合適的對1，2-二羥基的保護(hù)基團(tuán)包括形成縮酮和縮醛的基團(tuán)。合適的對氨基、脒基和胍基的保護(hù)基團(tuán)包括叔丁氧基羰基、芐氧基等等。合適的對巰基的保護(hù)基團(tuán)包括-C(O)-R(其中R是烷基、芳基或芳烷基)、對甲氧基芐基、三苯甲基等等。合適的羧酸保護(hù)基包括烷基酯、芳基酯或芳烷基酯。
可以根據(jù)本領(lǐng)域內(nèi)技術(shù)人員公知的且如本文所述的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)加入或除去保護(hù)基團(tuán)。保護(hù)基團(tuán)的使用在Green，T.W.& P.G.M.Wutz，Protective Groups in Organic Synthesis(1999)，3rd Ed.，Wiley-Interscience中進(jìn)行了詳細(xì)說明。保護(hù)基團(tuán)還可以是諸如王樹脂或2-氯三苯甲基氯樹脂等聚合物樹脂。
本領(lǐng)域技術(shù)人員還可以理解的是，盡管如上面本發(fā)明的第一方面所述的本發(fā)明化合物的受保護(hù)的衍生物可能作為其本身不具備藥物活性，但它們可以被施用到患有與膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)、葡萄糖代謝、脂肪酸代謝和膽固醇代謝相關(guān)的疾病的哺乳動物，并隨即在體內(nèi)代謝從而形成藥物活性的本發(fā)明的化合物。因此，這些衍生物可以稱作“前藥”。所有本發(fā)明的化合物的前藥都被包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
可以理解的是，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將能夠根據(jù)包括制備和實(shí)施例的下列公開以及化學(xué)合成領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的信息來制得沒有特別在本文中制備的本發(fā)明的化合物。
本文中提供的合成實(shí)施例中的起始原料可以商購或經(jīng)文獻(xiàn)方法或通過本文公開的方法獲得。除非另外指出，所有商購的化合物都在沒有進(jìn)一步純化后使用。諸如DMSO-d6或CDCl3(99.8％ D，CambridgeIsotope Laboratories)等氘代溶劑根據(jù)指示用在所有實(shí)驗(yàn)中。1H NMR譜記錄于Bruker Avance 400MHz NMR光譜儀上。重要的峰被制成表格并通常包括質(zhì)子數(shù)、多重性(s，單峰；d，雙重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br s，寬單峰)和以赫茲(Hz)為單位的耦合常數(shù)?；瘜W(xué)位移以相對于四甲基硅烷的百萬分?jǐn)?shù)報(bào)導(dǎo)(δ)。質(zhì)譜使用反相條件(乙腈/水，0.05％三氟乙酸)和電噴霧(ES)離子化記錄于Perkin-ElmerSCIEX HPLC/MS儀器上。下面的實(shí)施例中所用的縮寫在化學(xué)文獻(xiàn)中具有其公認(rèn)的意義。例如CH2Cl2(二氯甲烷)、C6H6(苯)、TFA(三氟乙酸)、EtOAc(乙酸乙酯)、Et2O(乙醚)、DMAP(4-二甲基氨基吡啶)、DMF(N、N-二甲基甲酰胺)和THF(四氫呋喃)?？焖僦V使用Merck硅膠60(230目～400目)進(jìn)行。
僅處于說明目的，下列反應(yīng)圖中的大多數(shù)化學(xué)式導(dǎo)向于本發(fā)明的化合物的具體實(shí)施方式
。然而，將合理地期望本領(lǐng)域普通技術(shù)人員能夠考慮到本說明書的教導(dǎo)，從而利用適當(dāng)取代的起始原料和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法來制備本發(fā)明的第一方面中所有的本發(fā)明的化合物。
在緊接這各個反應(yīng)圖之后的一般說明中，短語“標(biāo)準(zhǔn)分離方法”意在包括一種或多種有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域內(nèi)技術(shù)人員所熟悉的下列方法有機(jī)萃取、以稀的酸或堿水溶液對有機(jī)溶液的洗滌、干燥劑的使用、過濾、真空濃縮及其后使用蒸餾、結(jié)晶或固-液相色譜的純化。短語“升高的溫度”是指高于常溫的溫度，而短語“降低的溫度”是指低于常溫的溫度。
提供了下列具體制備(對于中間體)和實(shí)施例(對于本發(fā)明的化合物、藥物組合物和使用方法)作為指引以輔助本發(fā)明的實(shí)踐，但并非意在作為對本發(fā)明的范圍的限制。在沒有進(jìn)一步說明時(shí)，可以相信本領(lǐng)域普通技術(shù)人員能使用前述說明和下列說明性實(shí)施例來制備和利用本發(fā)明的化合物以及實(shí)踐所要求的方法。應(yīng)該理解，前述討論和實(shí)施例僅呈現(xiàn)了某些優(yōu)選的實(shí)施方式的詳細(xì)說明。對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員顯而易見的是，可以在不背離本發(fā)明的精神和范圍時(shí)作出各種修改和等價(jià)替代。
除非另外指出，所有與NMR譜和/或質(zhì)譜數(shù)據(jù)相關(guān)的化合物都被制備且測定了NMR譜和質(zhì)譜。
合成
反應(yīng)

圖1N-芳基-吡唑類似物的制備a)LiHMDS，THF，三氟乙酸乙酯，0℃～3℃；b)芳基肼鹽酸鹽，HOAc，80℃；c)NaClO2，H3CCN-H2O，NaH2PO4，25℃；d)EDCI，DMAP，EtOH，CH2Cl2，25℃；e)DIBAL-H，THF，0-3℃；f) Ph3PBr2，CH2Cl2，25℃；g)4-溴苯酚，K2CO3，DMF-H3CCN，80℃。
如反應(yīng)圖1所述，從2-乙酰基呋喃01A制備5-吡唑甲基苯基醚01G。在有良好先例的條件下將01A轉(zhuǎn)化為二酮01B。以芳基肼與二酮01B在區(qū)域選擇性反應(yīng)中縮合以提供N-芳基吡唑01C作為單一異構(gòu)體。使用亞氯酸鈉氧化01C的呋喃環(huán)從而得到較好產(chǎn)量的酸01D。然后將該酸轉(zhuǎn)化為酯01E，接著還原為醇，后者用二溴三苯基膦轉(zhuǎn)化為溴化物01F。吡唑甲基溴化物01F與各種苯酚反應(yīng)得到醚01G。
實(shí)施例1
5-(4-溴苯氧基甲基)-1-(2-氯苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑 實(shí)施例1a 1-(2-氯苯基)-5-呋喃-2-基-3-三氟甲基-1H-吡唑的制備
稱取20.0g(181.6mmol)2-乙酰基呋喃、50mL THF和24mL三氟乙酸乙酯到500mL燒瓶中。將所得溶液在冰浴中冷卻到0℃～3℃，并加入1.0M LiHMDS(200mL)。使反應(yīng)升溫至室溫并保持過夜。然后在真空中濃縮反應(yīng)以除去THF，并以乙酸乙酯和1.0M HCl在分液漏斗中洗滌殘留物。分離乙酸乙酯，用鹽水洗滌、干燥(Na2SO4)并在真空中濃縮?；厥盏玫胶稚牍腆w4，4，4-三氟-1-呋喃-2-基-丁-1，3-二酮，產(chǎn)量32.5g(100+％)。
稱取25.0g(139.6mmol)2-氯苯基肼鹽酸鹽、27.4g(153mmol)4，4，4-三氟-1-呋喃-2-基-丁-1，3-二酮和200mL乙酸到500mL燒瓶中。將所得溶液在80℃加熱18h然后冷卻并在分液漏斗中以1.0M NaOH和乙酸乙酯洗滌。分離乙酸乙酯，以1.0M NaOH和鹽水洗滌、干燥(Na2SO4)并在真空中濃縮。將殘留物經(jīng)過短硅膠柱過濾，得到褐色油狀1-(2-氯苯基)-5-呋喃-2-基-3-三氟甲基-1H-吡唑，產(chǎn)量37.31g(85％)；MS(ES)313[M+H]+。
實(shí)施例1b 2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸的制備
將37.31g 1-(2-氯苯基)-5-呋喃-2-基-3-三氟甲基-1H-吡唑(119mmol)、470mL乙腈加入2L燒瓶，然后加入NaH2PO4溶液(71.49g在174mL水中)。將所得溶液在冰浴中冷卻到0℃～3℃然后逐份加入NaClO2溶液(80％，107.84g在391mL水中)。使所得溶液升溫至室溫并保持42h。然后將反應(yīng)在真空中濃縮以除去乙腈。在分液漏斗中以525mL 2.0M NaOH和CH2Cl2洗滌殘留物。合并NaOH洗滌液，以濃HCl酸化，并以CH2Cl2萃取。然后在真空中濃縮CH2Cl2并以己烷從CH2Cl2中沉淀出酸粗產(chǎn)物?；厥盏玫近S褐色固體2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸，產(chǎn)量20.1g(58％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.1(s，1H)，7.86-7.90(m，2H)，7.80(dt，J＝1.5，7.5Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.73(dt，J＝1.5，7.5Hz，1H)；MS(ES)291[M+H]+。
實(shí)施例1c 2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯的制備
稱取11.5g(39.6mmol)2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸、8.95g(46.7mmol)EDCI、530mg(4.34mmol)DMAP和200mL CH2Cl2到500mL燒瓶中。然后將乙醇(8.6mL)加入被攪拌的溶液中，在室溫下保持3h。然后在真空濃縮反應(yīng)以除去CH2Cl2。在分液漏斗中以乙酸乙酯和1.0M碳酸鈉洗滌殘留物。分離出去乙酸乙酯，以鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并在真空中濃縮。通過硅膠快速色譜純化殘留物(JonesFlashmaster，2×70g硅膠，從100％己烷到40％乙酸乙酯在30分鐘內(nèi)梯度洗脫)。合并適當(dāng)組分并在真空中濃縮得到黃色稠油狀2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯，產(chǎn)量10.0g(79.3％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32-7.46(m，4H)，7.19(d，J＝6Hz，1H)，4.16(q，J＝7Hz，2H)，1.13(t，J＝7Hz，3H)；MS(ES)319[M+H]+。
實(shí)施例1d [2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基]-甲醇的制備
稱取3.84g(12.6mmol)2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯和50mL無水THF到500mL燒瓶中。將溶液在冰甲醇浴中冷卻到約-10℃并加入1.0M DIBAL-H的THF溶液(50mL)。使反應(yīng)在30分鐘內(nèi)升溫至室溫并在室溫再保持1h。在真空中濃縮反應(yīng)以除去THF然后在分液漏斗中以乙酸乙酯和飽和酒石酸鈉鉀洗滌。分離乙酸乙酯，以鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并在真空中濃縮?；厥盏玫綗o色油狀[2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基]-甲醇粗產(chǎn)物，產(chǎn)量3.54g；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.33-7.50(m，4H)，6.64(s，1H)，4.45(s，2H)；MS(ES)277[M+H]+。
實(shí)施例1e 5-溴甲基-1-(2-氯苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑的制備
將二溴三苯基膦(6.3g，14.9mmol)和[2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基]-甲醇溶液(3.54g在100mL CH2Cl2中)逐份加入干燥250mL燒瓶中。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2h然后在分液漏斗中以水和CH2Cl2洗滌。分離CH2Cl2，干燥(MgSO4)并在真空中濃縮。通過硅膠快速色譜純化溴化物粗產(chǎn)物(Jones Flashmaster，70g硅膠，從100％己烷到10％乙酸乙酯在30分鐘內(nèi)梯度洗脫)。合并適當(dāng)?shù)慕M分并在真空中濃縮得到無色油狀5-溴甲基-1-(2-氯苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑，產(chǎn)量2.74g(兩步均為64％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35-7.55(m，4H)，6.70(s，1H)，4.21(br s，2H)。
實(shí)施例1f 5-(4-溴苯氧基甲基)-1-(2-氯苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑的制備
稱取1.52g(4.48mmol)5-溴甲基-1-(2-氯苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑、854mg 4-溴苯酚和584mg碳酸鉀到25mL燒瓶中，然后加入5mLDMF和5mL乙腈。在80℃～85℃攪拌并加熱所得懸濁液20h然后在分液漏斗中以乙酸乙酯和水洗滌。分離乙酸乙酯，以鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并在真空中干燥。通過硅膠快速色譜純化殘留物(Biotage，80g硅膠，從100％己烷到40％乙酸乙酯在30分鐘內(nèi)梯度洗脫)。合并適當(dāng)?shù)慕M分并在真空中濃縮得到無色固體產(chǎn)物，產(chǎn)量1.917g(99％)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.82(m，2H)，7.70(dt，J＝1.5，7.5Hz，1H)，7.62(dt，J＝1.5，7.5Hz，1H)，7.49(d，J＝9Hz，2H)，7.27(s，1H)，6.92(d，J＝9Hz，2H)，5.12(s，2H)；MS(ES)431[M+H]+。
下列化合物基本上根據(jù)前述實(shí)施例制備 (E)-3-{4-[2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-苯基}-丙烯酸乙酯；1H-NMR(CDCl3)δ7.60(d，J＝16Hz，1H)，7.55(dd，J＝1.5，8Hz，1H)，7.38-7.50(m，5H)，6.80(d，J＝6Hz，2H)，6.77(s，1H)，6.30(d，J＝16Hz，1H)，4.95(br s，2H)，4.25(q，J＝7Hz，2H)，1.32(t，J＝7Hz，3H)；MS(ES)451[M+H]+； 5-(聯(lián)苯-3-基氧基甲基)-1-(2-氯苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑；1H-NMR(CDCl3)δ7.59-7.28(10H，m)，7.20(1H，m)，6.99(1H，m)，6.84(1H，s)，6.78(1H，m)，4.98(2H，s)。MS(ES)429[M+H]+； 5-(聯(lián)苯基-4-氧基甲基)-1-(2-氯苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑；1H-NMR(CDCl3)δ7.59-7.37(10H，m)，7.31(1H，m)，6.89-6.80(3H，m)，4.96(2H，s)。MS(ES)429[M+H]+； 苯甲酸3-[2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-苯酯；1H-NMR(CDCl3)δ8.24-8.12(2H，m)，7.64(1H，m)，7.59-7.34(6H，m)，7.29(1H，t)，6.88-6.78(2H，m)，6.76-6.62(2H，m)，4.92(2H，s)。MS(ES)473[M+H]+； 5-(4-芐氧基-苯氧基甲基)-1-(2-氯苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑；1H-NMR(CDCl3)δ7.58-7.28(9H，m)，6.89-6.80(2H，m)，6.78(1H，s)，6.74-6.65(2H，m)，5.00(2H，s)，4.86(2H，s)。MS(ES)459[M+H]+； 5-(3-芐氧基-苯氧基甲基)-1-(2-氯苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑；1H-NMR(CDCl3)δ7.57-7.30(9H，m)，7.14(1H，t)，6.80(1H，s)，6.61(1H，m)，6.46-6.35(2H，m)，5.01(2H，s)，4.88(2H，s)。MS(ES)459[M+H]+； {4-[2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-苯基}-苯基-甲酮；1H-NMR(CDCl3)δ7.83-7.66(4H，m)，7.62-7.36(7H，m)，6.90-6.77(3H，m)，5.01(2H，s)。MS(ES)457[M+H]+； 4-[2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-苯甲酸芐酯；1H-NMR(CDCl3)δ8.03-7.93(2H，m)，7.58-7.30(9H，m)，6.85-6.74(3H，m)，5.33(2H，s)，4.97(2H，s)。MS(ES)487[M+H]+； 1-(2-氯苯基)-5-({[4-(1H-吡咯-1-基)苯基]氧基}甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑；1H NMR(DMSO-d6)δ7.80(m，2H)，7.68(t，1H，6Hz)，7.62(t，1H，7Hz)，7.49(d，2H，9Hz)7.29(t，2H，2Hz)，7.25(s，1H)，6.97(d，2H，9Hz)，6.26(s，2H)，5.11(s，2H)；MS(ES)418[M+H]+；5-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)-1H-吲哚-2-甲酸；MS(ES)436[M+H]+； 7-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)-3，4-二氫異喹啉；MS(ES)436[M+H]+； [2-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)苯基](苯基)甲酮；MS(ES)457[M+H]+； 4′-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)聯(lián)苯基-4-甲酸；MS(ES)473[M+H]+； (2R)-2-{[4-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)苯基]氧基}丙酸；MS(ES)441[M+H]+； 4-{[4-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)-3-甲苯基]磺?；鶀-2-甲基苯酚；MS(ES)537[M+H]+； [3-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)苯基](苯基)甲酮；MS(ES)457[M+H]+； 7-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)喹啉；MS(ES)404[M+H]+； 5-({[3，4-Bis(甲氧基)苯基]氧基}甲基)-1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑；MS(ES)413[M+H]+； 4-{[4-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)苯基]氧基}苯酚；MS(ES)461[M+H]+； 7-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)異喹啉；MS(ES)404[M+H]+； 5-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)喹啉；MS(ES)404[M+H]+； 7-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)-2H-色-2-酮；MS(ES)421[M+H]+； 1-[4-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)苯基]-1H-1，2，4-三唑；MS(ES)420[M+H]+； 4-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)-6-氟-2-甲基喹啉；MS(ES)436[M+H]+； 4-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)-8-氟喹啉；MS(ES)422[M+H]+； 5-[2-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)苯基]異噁唑；MS(ES)420[M+H]+； (2E)-3-[3-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)苯基]丙-2-烯酸；MS(ES)423[M+H]+； 1-(2-氯苯基)-5-({[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]氧基}甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑；MS(ES)419[M+H]+； 1-[3-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)苯基]乙酮；MS(ES)395[M+H]+； 2-{[4-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)苯基]氨基}-1，3-噻唑-4(5H)-酮；MS(ES)467[M+H]+； 4-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)-2-甲基喹啉；MS(ES)418[M+H]+； 6-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)喹啉；MS(ES)404[M+H]+； 7-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)-4-[(甲氧基)甲基]-2H-色-2-酮；MS(ES)465[M+H]+； 7-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)-4-甲基-2H-色-2-酮；MS(ES)435[M+H]+； 2-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)-9H-芴-9-酮；MS(ES)455[M+H]+； 4-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)苯甲酸乙酯；MS(ES)425[M+H]+； 5-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)-2-甲基-1，3-苯并噻唑；MS(ES)424[M+H]+； 5-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)-2-甲基-1H-吲哚-3-甲酸乙酯；MS(ES)478[M+H]+； 5-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯；MS(ES)464[M+H]+； 8-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)-2-甲基喹啉；MS(ES)418[M+H]+； 4-{[4-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)苯基]硫代}苯酚；MS(ES)477[M+H]+； 2-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)-1，3-苯并噻唑；MS(ES)410[M+H]+； 5-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)異喹啉；MS(ES)404[M+H]+； 1-(2-氯苯基)-5-({[4-(甲磺?；?苯基]氧基}甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑；MS(ES)431[M+H]+。
反應(yīng)圖2
如反應(yīng)圖2所示，使溴苯01G進(jìn)行Suzuki偶合得到芳基苯基醚02A。
實(shí)施例2 1-(2-氯苯基)-5-(3′-甲磺?；?lián)苯-4-氧基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑
稱取151.2mg(350μmol)5-(4-溴苯氧基甲基)-1-(2-氯苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑(實(shí)施例1f)、204mg(1.02μmol)3-甲磺?；鹚岬?5mL燒瓶中，然后加入5mL THF。所得溶液在80℃～85℃攪拌并加熱，然后在分液漏斗中以乙酸乙酯和1.0M Na2CO3洗滌。分離乙酸乙酯，以鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并在真空中濃縮。通過硅膠快速色譜純化殘留物(Jones Flashmaster，50g硅膠，從100％己烷到40％乙酸乙酯在30分鐘內(nèi)梯度洗脫)。合并適當(dāng)組分并在真空中濃縮得到無色半固體產(chǎn)物，產(chǎn)量26mg(15％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.08(1H，m)，7.87(1H，m)，7.79(1H，m)，7.64-7.41(7H，m)，6.93-6.85(2H，m)，6.83(1H，s)，4.98(2H，s)，3.09(3H，s).MS(ES)507[M+H]+。
下列化合物基本上根據(jù)前述實(shí)施例制備 1-(2-氯苯基)-5-(4′-甲磺?；?聯(lián)苯-4-氧基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑；1H-NMR(CDCl3)δ8.01-7.93(2H，m)，7.74-7.66(2H，m)，7.60-7.38(6H，m)，6.93-6.86(2H，m)，6.83(1H，s)，4.98(2H，s)，3.08(3H，s)。MS(ES)507[M+H]+；2-{4′-[2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-聯(lián)苯-3-基}-2-甲基丙酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36-7.55(m，10H)，6.83-6.86(m，3H)，4.96(br s，2H)，1.64(s，6H)；MS(ES)515[M+H]+。
{4′-[2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-聯(lián)苯-3-基}乙酸；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.45(br s，1H)，7.55(dd，J＝1.5，8Hz，1H)，7.51(dd，J＝1.5，8Hz，1H)，7.35-7.49(m，7H)，7.23(d，J＝7.5Hz，1H)，6.85(s，1H)，6.83(d，J＝3Hz，2H)，4.96(br s，2H)，3.70(s，2H)；MS(ES)487[M+H]+； {4′-[2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-聯(lián)苯-4-基}乙酸；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.0(br s，1H)，7.56(dd，J＝1.5，8Hz，1H)，7.37-7.54(m，7H)，7.33(d，J＝8Hz，2H)，6.86(s，1H)，6.83(d，J＝3Hz，2H)，4.96(br s，2H)，3.69(s，2H)；MS(ES)487[M+H]+。
3-{4-[2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-苯基}丙烯酸；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.75(dd，J＝1.5，8Hz，1H)，7.69(dd，J＝1.5，8Hz，1H)，7.61(dt，J＝1.5，8Hz，1H)，7.53(dt，J＝1.5，8Hz，1H)，7.35(d，J＝8.5Hz，2H)，7.18(s，1H)，7.04(d，J＝16Hz，1H)，6.80(d，J＝8.5Hz，2H)，6.24(d，J＝16Hz，1H)；4.98(s，2H)；MS(ES)423[M+H]+。
1-(2-氯苯基)-5-(3-氟-3’-甲磺?；?lián)苯-4-氧基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑。MS(ESI)525[M+H]+。
1-(2-氯苯基)-5-(2-氯-3’-甲磺?；?lián)苯-4-氧基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑。MS(ESI)541[M+H]+。
1-(2-氯苯基)-5-(2-甲基-3’-甲磺?；?lián)苯-4-氧基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑。MS(ESI)521[M+H]+。
1-(2-氯苯基)-5-(2-氟-3’-甲磺酰基聯(lián)苯-4-氧基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑。MS(ESI)525[M+H]+。
1-(2-氯苯基)-5-(2-氰基-3’-甲磺酰基聯(lián)苯-4-氧基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑。MS(ESI)532[M+H]+。
1-(2-氯苯基)-5-(3-甲基-3’-甲磺?；?lián)苯-4-氧基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑。MS(ESI)521[M+H]+。
1-(2-氯苯基)-5-(3，5-二甲基-3’-甲磺?；?lián)苯-4-氧基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑。MS(ESI)535[M+H]+。
1-(2-氯苯基)-5-({[5′-氟-2′-(甲氧基)聯(lián)苯-4-基]氧基}甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑；MS(ES)477[M+H]+； [4′-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)聯(lián)苯-3-基]甲醇；MS(ES)459[M+H]+； 4′-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)-N，N-二甲基聯(lián)苯-4-胺；MS(ES)472[M+H]+； 1-(2-氯苯基)-5-({[3′-(甲氧基)聯(lián)苯-4-基]氧基}甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑；MS(ES)459[M+H]+； 1-(2-氯苯基)-5-({[2′-(甲氧基)聯(lián)苯-4-基]氧基}甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑；MS(ES)459[M+H]+； 5-({[3′，4′-二(甲氧基)聯(lián)苯-4-基]氧基}甲基)-1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑；MS(ES)489[M+H]+； 4′-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)-N，N-二甲基聯(lián)苯-3-磺酰胺；MS(ES)536[M+H]+； 5-[4-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)苯基]嘧啶；MS(ES)431[M+H]+； 1-(2-氯苯基)-5-({[2′-氟-5′-(三氟甲基)聯(lián)苯-4-基]氧基}甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑；MS(ES)515[M+H]+； [4′-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)聯(lián)苯-4-基]甲醇；MS(ES)459[M+H]+； 4′-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)聯(lián)苯基-4-腈；MS(ES)454[M+H]+； 5-({[2′，5′-二(甲氧基)聯(lián)苯-4-基]氧基}甲基)-1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑；MS(ES)489[M+H]+； 5-({[2′，4′-二(甲氧基)聯(lián)苯-4-基]氧基}甲基)-1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑；MS(ES)489[M+H]+； 5-({[4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)苯基]氧基}甲基)-1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑；MS(ES)473[M+H]+； 1-(2-氯苯基)-5-({[2′-氟-6′-(甲氧基)聯(lián)苯-4-基]氧基}甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑；MS(ES)477[M+H]+； 1-(2-氯苯基)-5-({[4-(2，3-二氫-1，4-苯并氧雜環(huán)己烯-6-基)苯基]氧基}甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑；MS(ES)487[M+H]+； 4′-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)聯(lián)苯-3-腈；MS(ES)454[M+H]+； 2-氯-5-[4-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)苯基]吡啶；MS(ES)464[M+H]+； 5-[4-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)苯基]-1H-吲哚；MS(ES)468[M+H]+； 1-[4′-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)聯(lián)苯-4-基]乙酮；MS(ES)471[M+H]+； 1-(2-氯苯基)-5-({[4′-(甲氧基)聯(lián)苯-4-基]氧基}甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑；MS(ES)459[M+H]+； 1-[4′-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)聯(lián)苯-2-基]乙酮；MS(ES)471[M+H]+； 5-[4-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)苯基]-2-(甲氧基)吡啶；MS(ES)460[M+H]+； 1-(2-氯苯基)-5-({[5′-甲基-2′-(甲氧基)聯(lián)苯-4-基]氧基}甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑；MS(ES)473[M+H]+； 4′-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)聯(lián)苯-4-胺；MS(ES)444[M+H]+； 1-[4′-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)聯(lián)苯-3-基]乙酮；MS(ES)471[M+H]+； 4′-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)聯(lián)苯-3-甲酸甲酯；MS(ES)487[M+H]+； 1-(2-氯苯基)-5-{[(2′，5′-二氟聯(lián)苯-4-基)氧基]甲基}-3-(三氟甲基)-1H-吡唑；MS(ES)465[M+H]+； N-[4′-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)聯(lián)苯-4-基]乙酰胺；MS(ES)486[M+H]+； 5-({[2′，3′-二(甲氧基)聯(lián)苯-4-基]氧基}甲基)-1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑；MS(ES)489[M+H]+； 1-(2-氯苯基)-5-{[(3′-硝基聯(lián)苯-4-基)氧基]甲基}-3-(三氟甲基)-1H-吡唑；MS(ES)474[M+H]+； 3-氯-4′-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)-N-環(huán)丙基聯(lián)苯基-4-甲酰胺；MS(ES)546[M+H]+； N-{[4′-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)聯(lián)苯-4-基]羰基}甘氨酸甲酯；MS(ES)544[M+H]+； 4′-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)-N，N-二甲基聯(lián)苯-3-甲酰胺；MS(ES)528[M+H]+； 4-{[4′-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)聯(lián)苯-3-基]羰基}硫代嗎啉；MS(ES)558[M+H]+； 4′-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)-N-乙基聯(lián)苯-3-甲酰胺；MS(ES)500[M+H]+； 4′-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)-5-氟聯(lián)苯-3-甲酸；MS(ES)491[M+H]+； 3-氯-4′-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)-N-(苯基甲基)聯(lián)苯基-4-甲酰胺；MS(ES)596[M+H]+； 4′-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)-N，N-二乙基聯(lián)苯基-4-甲酰胺；MS(ES)528[M+H]+； 4′-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)-N-甲基聯(lián)苯基-4-甲酰胺；MS(ES)486[M+H]+； 1-(2-氯苯基)-5-({[4′-氟-2′-(甲氧基)聯(lián)苯-4-基]氧基}甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑；MS(ES)477[M+H]+； 1-(2-氯苯基)-5-({[2′-氟-3′-(甲氧基)聯(lián)苯-4-基]氧基}甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑；MS(ES)477[M+H]+； 1-(2-氯苯基)-5-({[3′-(吡咯烷-1-基羰基)聯(lián)苯-4-基]氧基}甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑；MS(ES)526[M+H]+； [4′-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)聯(lián)苯-4-基]氨基甲酸甲酯；MS(ES)502[M+H]+； 1-(2-氯苯基)-5-({[4′-(乙磺酰基)聯(lián)苯-4-基]氧基}甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑；MS(ES)521[M+H]+； 4-{[3-氯-4′-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)聯(lián)苯-4-基]羰基}嗎啉；MS(ES)576[M+H]+； 1-{[3-氯-4′-({[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]甲基}氧基)聯(lián)苯-4-基]羰基}哌啶；MS(ES)574[M+H]+； 1-(2-氯苯基)-5-[({2′-[(1-甲基乙基)氧基]-5′-(三氟甲基)聯(lián)苯-4-基}氧基)甲基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑；MS(ES)555[M+H]+。

反應(yīng)圖3N-芳基吡唑類似物的制備a)AcOH，乙醇，80℃；b)NBS，過氧化苯甲酰，CCl4；c)4-溴苯酚，K2CO3，H3CCN；d)MeMgBr，THF0℃；e)Pd(dppf)，K2CO3，DME∶H2O 如反應(yīng)圖3所示，3-甲醇(carbinol)被引入吡唑環(huán)上。03A與芳基肼縮合以產(chǎn)生N-芳基吡唑03B作為通過結(jié)晶可以分離的異構(gòu)體混合物。以NBS溴化03B產(chǎn)生吡唑-5-基甲基溴化物03C，03C與苯酚在堿存在下得到溴化苯氧基醚03D。用甲基溴化鎂將03D的酯基轉(zhuǎn)化為甲醇基從而得到03E。讓03E進(jìn)行Suzuki縮合以產(chǎn)生芳基苯基醚03F。
實(shí)施例3
2-氯-4′-[2-(2，6-二氯苯基)-5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-聯(lián)苯基-4-甲酸 實(shí)施例3a 1-(2，6-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的制備
稱取35.33g(223.5mmol)2，4-二氧代戊酸乙酯、50g(234.7mmol)2，6-二氯苯肼、400mL乙酸和400mL乙醇到2000mL燒瓶中。將所得溶液在80℃加熱18h然后冷卻并在分液漏斗中以1.0M NaOH水溶液和乙酸乙酯洗滌。分離有機(jī)相，以飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，在Na2SO4上干燥，并在真空中濃縮。將殘留物從EtOH-庚烷中重結(jié)晶以得到1-(2，6-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(44.6g，60％)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.67(d J＝7.67Hz，2H)，7.57(m，1H)，4.17(q，J＝7.07Hz 2H)，1.97(s，3H)；1.18(t，J＝7.07Hz 3H)，MS(ES)321[M+Na]+。
實(shí)施例3b 5-溴甲基-1-(2，6-二氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的制備
將44.6g 1-(2，6-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(133mmol)、28.43g N-溴化丁二酰亞胺、0.80g過氧化苯甲酰和1L四氯化碳加入2L燒瓶中。將所得溶液置于高強(qiáng)度燈下2小時(shí)。讓所得溶液冷卻至室溫，過濾通過硅藻土板。然后在真空中濃縮濾出液，接著用40％EtOAc∶己烷讓溴化物粗品通過硅膠柱并從庚烷-乙醇中重結(jié)晶而回收得到黃褐色固體5-溴甲基-1-(2，6-二氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.45(m，4H)，7.05(s，1H)，6.77(s 0.2H起始原料)，4.43(q，J＝7.07Hz 2H)，4.27(s，2.16H)，2.14(s，0.6H起始原料)；1.41(t，J＝7.07Hz 3H)，MS(ES)399[M+Na]+。
實(shí)施例3c 5-(4-溴苯氧基甲基)-1-(2，6-二氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的制備
稱取19.3g(53mmol)5-溴甲基-1-(2，6-二氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯、13.7g(79mmol)4-溴苯酚、10.9mg(79mmol)碳酸鉀和100mLACN到500mL燒瓶中。將反應(yīng)混合物加熱回流4h。在冷卻后，將粗反應(yīng)混合物在分液漏斗中以乙酸乙酯和水洗滌。分離有機(jī)相，以鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并在真空中濃縮。殘留物通過柱色譜在硅膠上以DCM-甲醇(100∶0～98∶2)洗脫來純化得到灰白色固體5-(4-溴苯氧基甲基)-1-(2，6-二氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(25.3g，100％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45(m，6H)，7.06(s，1H)，6.67(d J＝8.8Hz 2H)，4.88(s，2H)，4.43(q，J＝7.07Hz 2H)，1.41(t，J＝7.07Hz 3H)，MS(ES)491[M+Na]+。
實(shí)施例3d 2-[5-(4-溴-苯氧基甲基)-1-(2，6-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基]-丙-2-醇的制備
將135ml(188mmol)甲基溴化鎂的THF溶液(1.4M)加入2000mL燒瓶。將溶液在氬氣下冷卻至0℃。將25.3g(53.8mmol)5-(4-溴苯氧基甲基)-1-(2，6-二氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯以在(400ml THF)中的溶液在10分鐘中加入。讓反應(yīng)混合物升溫至室溫。1h后在真空中濃縮粗反應(yīng)物，在分液漏斗中以乙酸乙酯和NH4Cl水溶液洗滌。分離有機(jī)相，以鹽水洗滌，在Na2SO4上干燥并在真空中濃縮。從EtOH中重結(jié)晶殘留物以得到灰白色固體2-[5-(4-溴苯氧基甲基)-1-(2，6-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基]-丙-2-醇(5.53g，23％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44(m，1H)，7.42(s，1H)，7.33(m，1H)，7.31(d J＝9.1Hz 2H)，6.67(dJ＝9.1Hz 2H)，6.49(s，1H)，4.83(s，2H)，4.43(q，J＝7.07Hz 2H)，2.52(s，1H)，1.64(s 6H)，MS(ES)477[M+Na]+。
實(shí)施例3e 2-氯-4′-[2-(2，6-二氯苯基)-5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-聯(lián)苯基-4-甲酸的制備
將256mg(0.56mmol)2-[5-(4-溴-苯氧基甲基)-1(2，6-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基]-丙-2-醇、134mg(0.67mmol)(4-羧基-2-氯苯基)硼酸、200mg碳酸鉀(1.68mmol)、10mg(0.017mmol)二環(huán)己基醋酸鈀和2mL乙醇加入8mL燒瓶中。將反應(yīng)混合物在80℃加熱4h。在冷卻后，將粗反應(yīng)混合物過濾通過硅藻土板，在真空中濃縮，并在反相HPLC-MS上純化以得到灰白色固體2-氯-4′-[2-(2，6-二氯苯基)-5-異丙基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-聯(lián)苯基-4-甲酸(34mg，11％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.16(m，1H)，7.98(d，J＝8.1Hz，1H)，7.45(d J＝7.83Hz，2H)7.35(m，4H)，6.88(d，J＝8.84Hz，2H)，6.54(s，1H)，4.92(s，2H)，1.66(s 6H)，MS(ES)531[M+H]+。

反應(yīng)圖4a)三乙基甲硅烷，TFAb)Pd(dppf)，K2CO3，DME∶H2O 如反應(yīng)圖4所示，可以通過對甲醇基的脫羥基化來引入異丙基。用三乙基甲硅烷的三氟乙酸溶液除去醇03E的羥基以得到異丙基吡唑04A，讓04A進(jìn)行Suzuki偶合以得到芳基苯基醚04B。
實(shí)施例4
2-氯-4′-[2-(2，6-二氯苯基)-5-異丙基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-聯(lián)苯基-4-甲酸 實(shí)施例4a 5-(4-溴苯氧基甲基)-1-(2，6-二氯苯基)-3-異丙基-1H-吡唑的制備
將527mg(1.16mmol)2-[5-(4-溴苯氧基甲基)-1-(2，6-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基]-丙-2-醇、278μL(1.74mmol)三乙基甲硅烷和2mL三氟乙酸加入25mL燒瓶中。1h后將粗反應(yīng)在真空中濃縮，在分液漏斗中以乙酸乙酯和NaHCO3洗滌。分離乙酸乙酯，以鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并在真空中濃縮得到灰白色固體5-(4-溴苯氧基甲基)-1-(2，6-二氯苯基)-3-異丙基-1H-吡唑(450mg，99％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42(m，1H)，7.41(s，1H)，7.33(m，1H)，7.31(d J＝9.1Hz 2H)，6.67(dJ＝9.1Hz 2H)，6.36(s，1H)，4.82(s，2H)，4.43(q，J＝7.07Hz 2H)，1.58(s，6H)，MS(ES)439[M+H]+。
實(shí)施例4b 2-氯-4′-[2-(2，6-二氯苯基)-5-異丙基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-聯(lián)苯基-4-甲酸的制備
將200mg(0.454mmol)5-(4-溴苯氧基甲基)-1-(2，6-二氯苯基)-3-異丙基-1H-吡唑、108mg(0.54mmol)(4-羧基-2-氯苯基)硼酸、186mg碳酸鉀(1.36mmol)和2mL 9∶1 DME-水加入8mL燒瓶。將溶液在氬氣下噴霧并加入6.5mg(0.01mmol)鈀(dppf)。將反應(yīng)混合物在80℃加熱4h。冷卻后，讓粗反應(yīng)過濾通過硅藻土板，在真空中濃縮，并直接在反相HPLC-MS上純化以得到灰白色固體2-氯-4′-[2-(2，6-二氯苯基)-5-異丙基-2H-吡唑-3-基甲氧基]-聯(lián)苯基-4-甲酸，產(chǎn)量(80.1mg，34％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.37(s，1H)，8.04(m，1H)，7.96(dd，J＝8.1(1.77)Hz，1H)，7.73(d J＝8.1Hz，2H)7.61(m，1H)，7.55(d，J＝7.83Hz，1H)，7.41(d，J＝8.84Hz，2H)，6.98(d，J＝9.09Hz，2H)，6.61(s，1H)，5.01(s，1H)，4.83(s，2H)，3.02(m 1H)，2.52(s，1H)，1.31(d J＝6.82Hz 6H)，MS(ES)515[M+H]+。

反應(yīng)圖5N-芳基-咪唑類似物的制備a)Me3Al，甲苯；b)CF3COCH2Br/NaHCO3，乙醇80℃，p-TsOH；c)NBS過氧化苯甲酰CCl4；d)4-溴苯酚，K2CO3，H3CCN；e)Pd(dppf)，K2CO3，DME∶H2O 如反應(yīng)圖5所示，從苯胺和乙腈開始可以制備2-苯氧基甲基-1-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑05E。以乙腈在三甲基鋁存在下縮合苯胺以給出N-芳基-乙脒05A。在兩步反應(yīng)序列中用Na2CO3然后用對甲苯磺酸將N-芳基-乙脒05A與1-溴-3，3，3-三氟丙酮縮合來區(qū)域選擇性地得到N-芳基咪唑05B。用NBS溴化05B得到溴代甲基咪唑05C。溴苯酚與溴甲基咪唑05C在堿的存在下得到咪唑芳基溴化物05D，然后讓05D進(jìn)行Suzuki偶合得到咪唑芳基苯基醚05E。
實(shí)施例5
2-氯-4′-[1-(2，6-二氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基甲氧基]-聯(lián)苯基-4-甲酸 實(shí)施例5a N-(2，6-二氯苯基)乙脒的制備
稱取25g(154mmol)2，6-二氯苯胺和200mL無水甲苯到2000mL燒瓶中。將所得溶液于氮?dú)庵欣鋮s至0℃。逐滴加入84mL(170mmol)三甲基鋁，然后讓反應(yīng)升溫至室溫。1h后加入7.6g(185mmol)并在80℃加熱燒瓶3小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物并用100g硅膠然后用500mL氯仿-甲醇(3∶1)結(jié)束反應(yīng)。在30分鐘后過濾粗反應(yīng)物并在真空中濃縮以得到粗產(chǎn)物，然后將粗產(chǎn)物從醚-庚烷重結(jié)晶得到白色固體N-(2，6-二氯苯基)乙脒(15.8g，51％)；GC/MS202[M+]。
實(shí)施例5b 1-(2，6-二氯苯基)-2-甲基-4-三氟甲基-1H-咪唑的制備
將4.8g(24mmol)N-(2，6-二氯苯基)乙脒、4.03g(48mmol)碳酸氫鈉和250mL無水乙醇加入500mL燒瓶中。逐滴加入5g(26.2mmol)3-溴-1，1，1-三氟-丙-2-酮。1h后過濾掉固體然后在真空中蒸發(fā)濾出液以得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物和對甲苯磺酸(668mg，3.5mmol)在甲苯中的混合物在105℃加熱15小時(shí)。在分液漏斗中以乙酸乙酯和水洗滌粗反應(yīng)混合物。分離有機(jī)相，以鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并在真空中濃縮得到粗產(chǎn)物，然后通過柱色譜在硅膠上以EtOAc-己烷(10∶0 to 3∶2)洗脫來純化粗產(chǎn)物得到黃褐色固體1-(2，6-二氯苯基)-2-甲基-4-三氟甲基-1H-咪唑(0.9，43％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52(m，2H)，7.43(m，1H)，7.19(m，1H)，2.2(s，3H)；MS(ES)295[M+H]+。
實(shí)施例5c 5-溴甲基-1-(2，6-二氯苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑的制備
將900mg(3.05mmol)1-(2，6-二氯苯基)-2-甲基-4-三氟甲基-1H-咪唑、651mg(3.6mmol)N-溴代丁二酰胺、22mg(0.09mmol)過氧化苯甲酰和50mL四氯化碳加入250mL燒瓶。將所得溶液置于高強(qiáng)度燈下2小時(shí)。讓所得溶液冷卻至室溫并過濾通過硅藻土板。然后在真空中濃縮濾液以得到粗產(chǎn)物，然后通過柱色譜在硅膠上以EtOAc-己烷(3∶1)洗脫來純化粗產(chǎn)物從而得到黃褐色固體5-溴甲基-1-(2，6-二氯苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑(570mg，50％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53(m，3H)，7.29(m，1H)，4.3(s，2H)，MS(ES)399[M+Na]+。
實(shí)施例5d 2-(4-溴苯氧基甲基)-1-(2，6-二氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑的制備
稱取570mg(1.52mmol)2-溴甲基-1-(2，6-二氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑、394mg(2.25mmol)4-溴苯酚、310mg(2.25mmol)碳酸鉀和20mL乙腈到250mL燒瓶中。然后在油浴中加熱燒瓶回流4h。在分液漏斗中以乙酸乙酯和水洗滌粗反應(yīng)。分離有機(jī)相，以鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并在真空中濃縮。通過柱色譜用硅膠快速色譜以MeOH-DCM(0∶100 to 2∶98)洗脫來純化殘留物從而得到灰白色固體2-(4-溴苯氧基甲基)-1-(2，6-二氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑(417mg，59％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.96(d J＝8.6Hz 2H)，7.68(d J＝8.3Hz 2H)，7.46(m，5H)，7.32(m，1H)，6.88(d J＝8.84Hz 2H)，5.10(s，2H)，3.08(s，3H)，MS(ES)465[M+H]+。
實(shí)施例5e 1-(2，6-二氯苯基)-2-(4′-甲磺?；?聯(lián)苯-4-氧基甲基)-4-三氟甲基-1H-咪唑的制備
將96mg(0.20mmol)2-(4-溴苯氧基甲基)-1-(2，6-二氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑、45.1mg(0.23mmol)[(4-甲磺酰基)苯基]硼酸、70mg碳酸鉀(0.51mmol)、2.9mg(0.004mmol)鈀(DPPF)和2mL DME∶H2O(9∶1)加入8mL燒瓶中。將反應(yīng)混合物在80℃加熱4h。冷卻后，將粗反應(yīng)混合物過濾通過硅藻土板，然后在真空中濃縮濾液。通過柱色譜在硅膠上以DCM-乙腈(10∶0～8∶2，帶1％乙酸)洗脫來純化殘留物得到灰白色固體1-(2，6-二氯苯基)-2-(4′-甲磺酰基聯(lián)苯-4-氧基甲基)-4-三氟甲基-1H-咪唑(22.9mg，21％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.16(m，1H)，7.98(d，J＝8.1Hz，1H)，7.45(d J＝7.83Hz，2H)7.35(m，4H)，6.88(d，J＝8.84Hz，2H)，6.54(s，1H)，4.92(s，2H)，1.66(s 6H)，MS(ES)541[M+H]+。
下列化合物基本上根據(jù)前述實(shí)施例制備 1-(2，6-二氯苯基)-2-(3′-甲磺?；?聯(lián)苯-4-氧基甲基)-4-三氟甲基-1H-咪唑(MS(ES)541[M+H]+。
2-氯-4′-[1-(2，6-二氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基甲氧基]-聯(lián)苯基-4-甲酸(MS(ES)541[M+H]+。
反應(yīng)圖6
如反應(yīng)圖6所示，可以通過公知酰氯或酰胺偶合方法學(xué)來制備5-吡唑酰胺06B。所得酰胺產(chǎn)物的氨基集團(tuán)可以衍生自脂肪族胺或苯胺。吡唑酸01D與過量草酰氯在諸如氯仿或二氯甲烷等無水溶劑中反應(yīng)以產(chǎn)生酰氯06A，06A無需進(jìn)一步純化即可用于制備5-吡唑酰胺06B。在典型反應(yīng)中，將酰氯06A與胺或苯胺和TEA在無水CHCl3中混合以得到吡唑酰胺類似物06B。
實(shí)施例6 2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸3-甲磺?；?苯甲酰胺 實(shí)施例6a 2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酰氯的制備
在N2吹掃的圓底燒瓶中加入2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2.10g，7.20mmol)和無水CHCl3(30mL)。將溶液冷卻至0℃隨后加入草酰氯(1.3mL，14mmol)和無水DMF(1mL)。將反應(yīng)溶液在N2下攪拌1h。然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓濃縮溶液以得到2.4g粗產(chǎn)物。粗酰氯不經(jīng)進(jìn)一步純化而用在下一反應(yīng)步驟中。
實(shí)施例6b 2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸3-甲磺?；?苯甲酰胺的制備
在圓底燒瓶中加入2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酰氯(160mg，0.520mmol)的無水CHCl3(10mL)溶液。在反應(yīng)溶液中加入3-甲磺?；S胺(122mg，0.661mmol)、TEA(150μL，1.10mmol)和DMAP(67mg，0.549mmol)。讓反應(yīng)溶液在60℃攪拌5小時(shí)。以EtOAc(150mL)稀釋反應(yīng)溶液，將其倒入分液漏斗中并以NH4Cl水溶液洗滌。將分出的有機(jī)相在Na2SO4上干燥、過濾并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓濃縮。使用100％己烷～30％EtOAc的溶劑梯度通過硅膠柱對粗產(chǎn)品進(jìn)行色譜純化從而得到50mg標(biāo)題化合物(20％)。1H NMR(CDCl3)δ7.83(m，1H)，7.79(s，1H)，7.48-7.58(m，4H)，7.42-7.46(m，2H)，7.05(s，1H)，6.66(t，J＝6Hz，1H)，4.58(d，J＝6Hz，2H)，3.03(s，3H)；MS(ES)458.1[M+H]+。
遵循上面在前述制備和實(shí)施例中所闡述的步驟，通過替換適當(dāng)試劑從而制備了本發(fā)明的下列化合物。
2-(2，5-二氯苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸(3-甲磺?；?苯基)酰胺；MS(ES)478.3，480.3[M+H]+。
2-(2，5-二氯苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸3-三氟甲基苯甲酰胺；MS(ES)482.1，484.1[M+H]+。
2-(2，5-二氯苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸4-甲磺酰基苯甲酰胺；MS(ES)492.1，494.1[M+H]+。
2-(2，5-二氯苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸3-氯苯甲酰胺；MS(ES)448.3，450.3，452.3[M+H]+。
2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸(3-甲磺酰基-苯基)酰胺；MS(ES)444.1[M+H]+。
2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸3-三氟甲基苯甲酰胺；MS(ES)448.2[M+H]+。
2-(2-異丙基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸3-三氟甲基苯甲酰胺；MS(ES)472.3[M+H]+。
2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-氟-5-甲磺?；?苯基)酰胺；MS(ES)462.1[M+H]+。

反應(yīng)圖7N-芳基吡唑-5-甲酰胺的制備a)草酰氯，DMF(催化量)，CH2Cl2；b)溴苯胺(或取代溴苯胺)，DIPEA，DMAP CH2Cl2；c)芳基(或烷基)硼酸，DAPCy，Cs2CO3，EtOH，80℃ 反應(yīng)圖7所示，從N-芳基吡唑-5-甲酸01D制備(N-芳基吡唑-5-基)甲酰胺07B。將N-芳基吡唑-5-甲酸01D轉(zhuǎn)化為其酰氯并用溴苯胺偶合以得到甲酰胺07A。用芳基硼酸或烷基硼酸將芳基溴化物在Suzuki偶合條件下偶合得到甲酰胺07B。
實(shí)施例7
2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸(4′-乙酰氨基-聯(lián)苯-4-基)酰胺 實(shí)施例7a N-(4-溴苯基)-1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺的制備
在13.8g粗1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(47mmol)溶液中加入0.1mL干燥DMF，然后逐滴加入6.5mL草酰氯(75mmol)。讓所得深色溶液在室溫?cái)嚢柽^夜。然后在真空中濃縮該深色溶液以產(chǎn)生褐色油狀物，將該褐色油狀物加入甲苯中并在真空中濃縮以除去任何殘留草酰氯。粗1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰氯不經(jīng)純化而繼續(xù)進(jìn)行酰化。
在500mL圓底燒瓶中將粗1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰氯(47mmol)溶解在200mL CH2Cl2中得到深色溶液。在該溶液中加入8.2g 4-溴苯胺(47mmol)和數(shù)粒4-(二甲基氨基)吡啶。以20mLN，N-二異丙基乙胺(115mmol)處理所得漿液從而得到深色溶液。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，通過加入H2O終止反應(yīng)并以額外CH2Cl2稀釋。用1N HCl和飽和NaHCO3溶液洗滌有機(jī)相，干燥(Na2SO4)、過濾并在真空中濃縮以得到深褐色漿狀粗N-(4-溴苯基)-1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺。通過硅膠快速色譜在300g柱上使用0％～30％EtOAc/己烷梯度洗脫來純化粗產(chǎn)物。大多數(shù)含有產(chǎn)物的組分都是不純的。合并所有含有產(chǎn)物的組分并在真空中濃縮以得到粘稠橙色泡沫。將該材料通過硅膠快速色譜在160g柱上使用0％～20％EtOAc/己烷梯度洗脫而進(jìn)一步純化。合并適當(dāng)組分并在真空中濃縮以得到灰橙色泡沫N-(4-溴苯基)-1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺，將該灰橙色泡沫打碎為粉末。該材料并非完全純凈。產(chǎn)量2.61g(12％產(chǎn)率)；1H NMR(400MHz，

)δ7.64(br s，1H)，7.56-7.55(雜質(zhì))，7.54-7.53(m，1H)，7.52-7.51(m，1H)，7.50-7.49(雜質(zhì))，7.48-7.44(m，3H)，7.43-7.41(m，1H)，7.38-7.36(m，1H)，7.36-7.34(m，1H)，7.11(s，1H)；GC/MS(EI，70eV)445，443。
實(shí)施例7b 2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸(4′-乙酰氨基-聯(lián)苯-4-基)酰胺的制備
在4mL管內(nèi)加入22.3mg(0.125mmol)(4-乙酰氨基苯基)硼酸、11mg(0.025mmol)N-(4-溴苯基)-1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺、200μL飽和CsCO3乙醇溶液和10μg DAPCy。將管密封并加熱至60℃過夜。將粗產(chǎn)物溶解在200μL DMSO中并直接注入反相LCMS制備儀中。收集干燥的相關(guān)組分以得到灰白色固體2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸(4′-乙酰氨基-聯(lián)苯-4-基)酰胺(4.3mg，0.0086mmol34％產(chǎn)率)。MS(ESI)m/z 499[M+H]+。

反應(yīng)圖8N-芳基吡唑-5-基乙酸的制備a)NaCN，DMF，50℃；b)KOH，EtOH，回流；c)i)草酰氯，DMF(催化量)，CH2Cl2；ii)胺，DIPEA，DMAP CH2Cl2。
如反應(yīng)圖8所示，從5-(溴甲基)-N-芳基吡唑01F制備N-芳基吡唑-5-基乙酸。用氰化鈉的DMF溶液處理5-(溴甲基)-N-芳基吡唑01F以得到N-芳基-5-(氰甲基)吡唑08A。通過堿性水解用KOH在回流的乙醇中將腈轉(zhuǎn)化為酸從而得到N-芳基吡唑-5-基乙酸08B，然后將08B轉(zhuǎn)化為酰胺08C。
實(shí)施例8
2-[2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基]-N-喹啉-6-基-乙酰胺 實(shí)施例8a 2-(1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)乙酸的制備
在250mL燒瓶中稱取11.3g 5-(溴甲基)-1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(33mmol)然后溶解在40mL干燥DMF中。用2.5g(52mmol)氰化鈉處理所得溶液。然后將所得懸浮液加熱至50℃。在50℃ 4小時(shí)后，停止加熱并讓反應(yīng)冷卻至室溫。在室溫靜置2天后，用醚和H2O稀釋反應(yīng)。分離各相并以醚(4×)萃取水相。用H2O(3×)然后用鹽水(2×)洗滌合并后的有機(jī)相，過濾并在真空中濃縮以得到粗的紅色油狀2-(1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)乙腈，產(chǎn)量8.2g(86％)，1HNMR(400MHz，

)δ7.62-7.46(m，4H)，6.82(s，1H)，3.9-3.4(寬駝峰，2H)。
在250mL圓底燒瓶中稱取2.3g粗2-(1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)乙腈(8.0mmol)。在其中加入40mL乙醇和2.5g KOH(44mmol)。加熱回流所得混合物?；亓?7小時(shí)后，冷卻反應(yīng)并在真空中濃縮以除去大多數(shù)乙醇。將所得深色油狀物加入H2O和EtOAc中并通過加入3N HCl水溶液來酸化。以EtOAc(3×)萃取酸性水溶液，然后以鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取液，干燥(Na2SO4)過濾并在真空中濃縮以得到深色油狀酸粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)物通過硅膠快速色譜在80g柱上使用0％～40％乙腈/CH2Cl2梯度洗脫來純化并通過監(jiān)測在240nm的UV響應(yīng)來收集。合并適當(dāng)組分并在真空中濃縮以得到深色玻璃狀2-(1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)乙酸。產(chǎn)物并非完全純凈，并將其加入1N NaOH和Et2O中。以1N NaOH(1×)萃取醚相，并以Et2O(1×)萃取合并的堿性水相。通過加熱濃鹽酸酸化堿性水相并以EtOAc(3×)萃取。以鹽水洗滌合并的EtOAc萃取液，干燥(Na2SO4)、過濾并在真空中濃縮以得到黃色油狀2-(1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)乙酸(在真空下靜置過夜后部分固化)產(chǎn)量1.5g(61％yield)；1H NMR(400MHz，CDCl3)..δ7.58-7.54(m，1H)，7.52-7.39(m，3H)，6.73(s，1H)，3.80-3.45(寬駝峰，2H)；MS(ESI)m/z 305.0[M+H]+。
實(shí)施例8b 2-[2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基]-N-喹啉-6-基-乙酰胺的制備
在250mL的圓底燒瓶中于氮?dú)庵屑尤?.5g(4.9mmol)8B、100mL無水THF、2.2mL(24.5mmol)草酰氯和50μL DMF。攪拌30min后，在真空中除去溶劑然后將固體從DCM干燥三次。粗產(chǎn)物直接用于下一步驟中。在4mL管內(nèi)加入7mg(0.050mmol)喹啉-6-胺、8mg(0.025mmol)所述酰氯、300μL CAN和60μL(0.080mmol)DIEA。將管密封并加熱至60℃過夜。將粗產(chǎn)物溶在200μL DMSO中并直接注入反相LCMS制備儀。收集干燥的相關(guān)組分以得到灰白色固體2-[2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基]-N-喹啉-6-基-乙酰胺(2.0mg，0.046mmol24％產(chǎn)率)。MS(ESI)m/z 431[M+H]+。

反應(yīng)圖9(N-芳基)-(N-芳基吡唑-5-基)甲胺的制備a)丁基鋰，溴苯胺(或取代溴苯胺)，THF 0℃至室溫；b)芳基(烷基)硼酸，鈀催化劑，K2CO3，DME水溶液，80℃(或140℃微波(μwave)加熱)；c)醛，NaCNBH3，HOAc/MeOH。
如反應(yīng)圖9所示，從5-(溴甲基)-N-芳基吡唑01F制備了(N-芳基)-(N-芳基吡唑-5-基)甲胺09C。用金屬化的鹵代苯胺處理5-(溴甲基)-N-芳基吡唑01F以得到5-(N-芳基氨基)甲基-N-芳基吡唑09A。用芳基硼酸或烷基硼酸在Suziki偶合條件下偶合所述芳基溴化物得到了5-(N-芳基氨基)甲基-N-芳基吡唑09B。在還原胺化條件下用醛將氨基烷基化得到烷基化胺09C。
實(shí)施例9
N-((1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-N-甲基-3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-胺 實(shí)施例9a 4-溴-N-((1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)苯胺的制備
在干燥的氮?dú)鉀_洗的250mL圓底燒瓶中加入4.0g 4-溴苯胺(23mmol)。在加入THF(30mL)后，在冰浴中冷卻所得溶液。逐滴加入14mL 1.6M的丁基鋰(22mmol)己烷溶液以得到米色懸浮液。攪拌10分鐘后，用6.0g 5-(溴甲基)-1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(18mmol)的THF(30mL)溶液經(jīng)由套管處理冷懸浮液。然后用額外的THF(10mL)清洗燒瓶和套管以保證溴化物的完全轉(zhuǎn)移。在0℃攪拌1小時(shí)后，LC/MS分析顯示沒有殘留5-(溴甲基)-1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，并且顯示出期望的產(chǎn)物的大峰。100min后，通過加入1mL乙酸(18mmol)來終止反應(yīng)。在真空中濃縮所得灰色懸浮液以得到灰棕色泡沫。通過硅膠快速色譜使用0％～70％EtOAc/己烷梯度洗脫來純化粗產(chǎn)物。許多柱分離組分是不純的。在真空中濃縮純凈組分以得到灰黃色油狀4-溴-N-((1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)苯胺，產(chǎn)量2.35g(31％)；1H NMR(400MHz，

)δ7.59-7.55(m，1H)，7.52-7.45(m，1H)，7.44-7.40(m，2H)，7.25-7.21(m，2H)，6.63(s，1H)，6.41-6.37(m，2H)，4.20(br s，2H)，3.90(br s，1H)；MS(ESI)m/z 432.0[M+H]+。
實(shí)施例9b N-((1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3′-(甲磺?；?-聯(lián)苯-4-胺的制備
將225mg 4-溴-N-((1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)苯胺(0.52mmol)、160mg 3-(甲磺?；?苯基硼酸(0.82mmol)、27mgPdCl2(dppf)·CH2Cl2(33μmol)和0.5mL 3.5M K2CO3水溶液(1.75mmol)在DME(2.5mL)中的混合物置于5mL微波反應(yīng)管中并在140℃在Biotage Initiator微波反應(yīng)器中加熱10分鐘。冷卻至是問候，打開反應(yīng)管然后通過玻璃移液管將下層水相除去。用EtOAc稀釋所得深色有機(jī)溶液，用Na2SO4處理，過濾并在真空中濃縮以得到深色油狀物。通過硅膠快速色譜在12g柱上用0％～90％EtOAc/己烷梯度洗脫來純化粗產(chǎn)物。合并適當(dāng)組分并在真空中濃縮以得到白色泡沫N-((1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3′-(甲磺酰基)聯(lián)苯-4-胺，產(chǎn)量150mg(57％)1H NMR(400MHz，

)δ8.10-8.06(m，1H)，7.83-7.77(m，2H)，7.61-7.55(m，2H)，7.52-7.41(m，5H)，7.67(s，1H)，6.64-6.59(m，2H)；MS(ESI)m/z506.1[M+H]+。
實(shí)施例9c N-((1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-N-甲基-3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-胺的制備
在8mL管中稱取215mg N-((1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3′-(甲磺酰基)-聯(lián)苯-4-胺(0.42mmol)。加入2mL甲醇，接著加入0.5mL乙酸和150μL 37％甲醛水溶液以得到溶液，用40mg氰基硼氫化鈉(0.64mmol)處理所得溶液。在室溫30min后，通過加入6NHCl(水溶液)終止反應(yīng)。氣體發(fā)生平息后，用EtOAc稀釋反應(yīng)混合物然后通過加入飽和NaHCO3水溶液使水相成堿性。用EtOAc(3×)萃取堿性水相然后用鹽水洗滌合并的有機(jī)相，干燥(Na2SO4)、過濾并在真空中濃縮以得到無色膜狀物。通過硅膠快速色譜在12g柱上用0％～100％EtOAc/己烷梯度洗脫以純化粗產(chǎn)物。合并適當(dāng)組分并在真空中濃縮以得到無色膜狀N-((1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-N-甲基-3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-胺。該材料經(jīng)NMR分析是不純的，并通過制備反相HPLC用30％～100％的MeCN的H2O溶液(各帶有0.05％三氟乙酸)洗脫來純化。通過加入飽和NaHCO3水溶液來使適當(dāng)組分成堿性并在真空中濃縮以除去大多數(shù)乙腈。用CH2Cl2(4×)萃取所得堿性水相。干燥(Na2SO4)、過濾并在真空中濃縮合并的有機(jī)萃取液以得到脆泡沫狀N-((1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-N-甲基-3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-胺(碎裂為白色固體)，產(chǎn)量126mg(57％產(chǎn)率)1H NMR(400MHz，

)δ8.11-8.08(m，1H，7.84-7.79(m，2H，7.62-7.56(m，2H，7.52-7.40(m，5H)，6.72-6.67(m，2H)，6.52(s，1H)，4.43(br s，1H)，3.09(s，3H)，2.94(S，3H)；MS(ESI)m/z520.3[M+H]+。
反應(yīng)圖10
如反應(yīng)圖10所示，將1H-吡唑-5-醇10A烷基化以引入甲酰胺。用溴代乙酸酯在堿的存在下處理1H-吡唑-5-醇10A以得到醚10B，將10B水解以得到酸10C。酸10C用草酰氯處理以形成酰氯，然后用胺處理以形成酰胺10D。
實(shí)施例10
2-[2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-氧基]-N-(4-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)乙酰胺 實(shí)施例10a 1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-醇的制備
在250mL燒瓶中稱取5.01g 4，4，4-三氟-3-氧代-丁酸乙酯、4.88g 2-氯苯肼鹽酸鹽和100mL乙醇。在90℃～95℃加熱所得溶液19h然后在真空中濃縮以除去乙醇。在分液漏斗中以乙酸乙酯和1M HCl洗滌殘留物。分離乙酸乙酯，以鹽水洗滌，干燥并在真空中濃縮。殘留物通過硅膠快速色譜部分純化(Jones Flashmaster，70g硅膠，從100％己烷～20％乙酸乙酯在30分鐘梯度洗脫)。合并適當(dāng)組分并濃縮，通過加入過量己烷使產(chǎn)物沉淀析出。通過過濾收集固體沉淀物并在高真空下干燥以得到黃褐色粉末的中間體2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-醇，產(chǎn)量3.73g(52％)。1H NMR(DMSO-d6)δ12.25(br s，1H)，7.72(d，J＝8Hz，1H)，7.5-7.65(m，3H)，5.94(s，1H)。
實(shí)施例10b {[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]氧基}乙酸甲酯的制備
1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-醇(0.26g，1mmol)、溴代乙酸甲酯(0.195mL，2mmol)和K2CO3(276mg，2mmol)在乙腈(2mL)中的混合物在85℃搖晃過夜。冷卻后，通過過濾除去固體并用乙腈洗滌。蒸發(fā)濾液以得到粗產(chǎn)物，將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜以EtOAc-己烷(1∶4)洗脫來純化從而得到{[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]氧基}乙酸甲酯(180mg)。1H-NMR(CDCl3)δ7.52(2H，m)，7.42(2H，m)，5.91(1H，s)，4.67(2H，s)，3.80(3H，s)。MS(ES)335[M+H]+ 實(shí)施例10c [2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-2-H-吡唑-3-氧基]乙酸的制備
在以冰/水浴冷卻的{[1-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]氧基}乙酸甲酯(17.90g，53.48mmol)的MeOH溶液(120mL)中加入NaOH(4.28g，106.95mmol)的水溶液(120mL)。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌10分鐘并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。蒸發(fā)溶劑甲醇并用6.0M HCl酸化反應(yīng)混合物，然后用DCM萃取(30mL×3)。分離有機(jī)相并在無水Na2SO4上干燥。蒸發(fā)溶劑得到產(chǎn)物甲酸(15.81g，產(chǎn)率92％)。NMR(CDCl3)δ7.76(br，1H)，7.55-7.33(m，4H)，5.91(s，1H)，4.67(s，2H)。MS(ES)321[M+H]+。
實(shí)施例10d 2-[2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-氧基]-N-(4-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-乙酰胺的制備
向于氮?dú)庵械?50mL圓底燒瓶中加入1.5g(4.7mmol)8B、100mL無水THF、2.1mL(23.5mmol)草酰氯和50μL DMF。攪拌30min后在真空中除去溶劑并將固體從DCM干燥3次。粗產(chǎn)物直接用于下一步。在4mL管中加入7mg(0.050mmol)(4-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-甲胺、8mg(0.025mmol)酰氯、300μL CAN和60μL(0.080mmol)DIEA。將管密封并在60℃加熱過夜。將粗產(chǎn)物溶在200μL DMSO中并直接注入反相LCMS制備儀中。收集干燥的相關(guān)組分以得到灰白色固體2-[2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-氧基]-N-(4-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-乙酰胺(2.0mg，0.040mmol16％產(chǎn)率)。MS(ESI)m/z 502[M+H]+。
反應(yīng)圖11
如反應(yīng)圖11所示，制備并衍生化了氨基吡唑。氰基酮11A與芳基肼縮合以產(chǎn)生氨基吡唑11B，用酰氯、氯甲酸酯、異氰酸酯和磺酰氯處理11B以得到酰胺、氨基甲酸酯、脲和磺酰胺11C。
實(shí)施例11
1-(3-乙?；交?-3-[5-三氟甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-脲 實(shí)施例11a 5-三氟甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-胺的制備
將2-三氟甲基-苯肼(1.1g，6.3mmol)和4，4，4-三氟-3-氧代丁腈(0.82g，6.0mmol)的甲苯(3mL，無水)溶液加熱回流。5h后讓反應(yīng)混合物冷卻、濃縮并通過色譜純化(硅膠，EtOAc/Hex，0∶100～25∶75)以產(chǎn)生琥珀色液體的標(biāo)題化合物(1.1g，61％)。1H-NMR(CD2Cl2)δ8.40(1H，br s)，7.77(1H，d)，7.59(2H，m)，7.17(1H，m)，3.56(2H，s)；Rf0.45(20％EtOAc/Hex)。
實(shí)施例11b 1-(3-乙?；交?-3-[5-三氟甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-脲的制備
在5-三氟甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-胺(97mg，0.33mmol)和DIEA(57μL，0.33mmol)的DCM(2mL)溶液中加入3’-異氰酸-苯乙酮(41μL，0.30mmol)。15h后將反應(yīng)混合物濃縮并通過色譜純化(硅膠，EtOAc/Hex，0∶100～50∶50)以產(chǎn)生標(biāo)題化合物(36mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.67(1H，s)，8.24(1H，m)，7.99(1H，d)，7.94-7.80(3H，m)，7.69(1H，d)，7.62(1H，d)，7.48(1H，t)，6.31(2H，s)，2.57(3H，s)；MS(ES)457[M+H]+。
反應(yīng)圖12
如反應(yīng)圖12所示，將1H-吡唑-5-醇10A烷基化以得到醚12A，讓12A進(jìn)行Suzuki偶合以得到芳基苯基醚12B。
實(shí)施例12
1-(2，6-二氯苯基)-5-(3’-甲磺酰基聯(lián)苯-4-基甲氧基)-3-三氟甲基-1H-吡唑 實(shí)施例12a 5-(4-溴芐氧基)-1-(2，6-二氯苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑的制備
以與實(shí)施例S6-01a中所述相似的方式通過使用2，6-二氯苯肼鹽酸鹽制備1-(2，6-二氯苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-5-醇。1H-NMR(CD3OD)δ7.60-7.51(m，3H)，5.86(s，1H).MS(ESI)298[M+H]+。
在0℃將NaH(60％，400mg，10mmol)加入攪拌中的1-(2，6-二氯苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-5-醇(1.5g，5mmol)和4-溴芐基溴(1.5g，6mmol)在干燥DMF(20mL)中的混合物，將所得混合物在常溫?cái)嚢?h，然后以NH4Cl水溶液在0℃終止反應(yīng)，以EtOAc萃取。以H2O和鹽水洗滌合并的萃取液，在Na2SO4上干燥并在真空中蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過柱色譜(30％EtOAc/己烷)純化得到白色固體5-(4-溴芐氧基)-1-(2，6-二氯苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑(2.2g，94％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.47-7.41(m，4H)，7.36-7.33(m，1H)，7.17(d，2H)，5.93(s，1H)，5.08(s，2H)，MS(ESI)467[M+H]+。
下列化合物基本根據(jù)前述實(shí)施例制備 5-(4-溴-2-氟芐氧基)-1-(2，6-二氯苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑MS(ESI)488[M+H]+。
實(shí)施例12b 1-(2，6-二氯苯基)-5-(3’-甲磺?；?lián)苯-4-基甲氧基)-3-三氟甲基-1H-吡唑的制備
將5-(4-溴芐氧基)-1-(2，6-二氯苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑(940mg，2mmol)、3-甲磺酰基硼酸(600mg，3mmol)、Na2CO3(640mg，6mmol)和四(三苯基膦)合鈀(0)(240mg，0.207mmol)在二氧六環(huán)-H2O(10∶1，33mL)中的混合物在85℃在N2下攪拌10h。在真空中濃縮反應(yīng)混合物，然后將殘留物在EtOAc和H2O之間分離。以鹽水洗滌有機(jī)相，干燥(Na2SO4)并在真空中濃縮。殘留物通過硅膠快速色譜(40％EtOAc/己烷)純化以得到白色固體1-(2，6-二氯苯基)-5-(3’-甲磺?；?lián)苯-4-基甲氧基)-3-三氟甲基-1H-吡唑(415mg，38％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.14(t，1H)，7.94-7.92(m，1H)，7.87-7.84(m，1H)，7.67-7.61(m，3H)，7.48-7.34(m，5H)，5.97(s，1H)，5.22(s，2H)，3.09(s，3H)。MS(ESI)541[M+H]+。
下列化合物基本根據(jù)前述實(shí)施例制備 1-(2，6-二氯苯基)-5-(3-氟-3’-甲磺?；?lián)苯-4-基甲氧基)-3-三氟甲基-1H-吡唑MS(ESI)559[M+H]+。
反應(yīng)圖13
如反應(yīng)圖13所示，吡唑-3-基三氟甲磺酸酯13A能在Cu(I)Cl和Pd(0)的催化下直接與TMS-炔耦合以在該分子中引入三鍵。用三氟甲磺酸酐處理10A得到三氟甲磺酸酯13A，將13A與TMS-炔以得到芳基炔基吡唑13B。
實(shí)施例13
3-[2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基乙炔基]-苯磺酰胺 實(shí)施例13a 三氟甲磺酸2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基酯的制備
在50mL燒瓶中稱取1.01g(3.84mmol)羥吡唑、1.06g 2，6-二叔丁基-4-甲基-吡啶(5.16mmol)和10mL二氯甲烷。將所得溶液在冰浴中冷卻至0℃并加入三氟甲磺酸酐(800μL)。讓反應(yīng)升溫至室溫并在3h后在分液漏斗中用飽和碳酸氫鈉和乙酸乙酯洗滌反應(yīng)。分離乙酸乙酯，以鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并在真空中濃縮。殘留物通過硅膠快速色譜(Jones Flashmaster，70g硅膠，100％己烷～20％乙酸乙酯在30分鐘梯度洗脫)純化。合并適當(dāng)組分并在真空中濃縮以得到無色固體產(chǎn)物三氟甲磺酸2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基酯，產(chǎn)量662.5mg(44％)。1H NMR(CDCl3)δ7.60(d，J＝8Hz，1H)，7.4-7.6(m，3H)，6.61(s，1H)。
實(shí)施例13b 3-[2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基乙炔基]-苯磺酰胺的制備
在可密封的管中稱取1.24g 3-溴苯基磺酰胺、112mg三苯基膦、40mg醋酸鈀、32mg碘化銅(I)和5mL三乙胺。在該懸浮液中加入2.0mL三甲基甲硅烷基乙炔并將該容器密封，置于油浴中，并在90℃～95℃快速攪拌。1h冷卻反應(yīng)，開啟封口并與加入的乙酸乙酯一起過濾以除去固體。在真空中濃縮濾液并通過硅膠快速色譜純化殘留物(JonesFlashmaster，50g硅膠，100％己烷～20％乙酸乙酯在30分鐘梯度洗脫)。合并適當(dāng)組分并在真空中濃縮從而得到微黃色半晶體狀固體3-甲基甲硅烷基乙炔基苯磺酰胺，產(chǎn)量908.3mg(68％)。1H NMR(CDCl3)δ8.02(s，1H)，7.85(d，J＝8Hz，1H)，7.64(d，J＝8Hz，1H)，7.48(t，J＝8Hz，1H)，5.02(br s，2H)，0.26(s，9H)。
在50mL燒瓶中稱取423.7mg三氟甲磺酸2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基酯(1.07mmol)、325.6mg(1.28mmol)炔、26.5mg氯化銅(I)和69.3mg(600μmol)三苯基膦，以及5mL DMF。將反應(yīng)在80℃～85℃加熱5h，然后通過加入3M HCl終止反應(yīng)。在分液漏斗中用乙酸乙酯和3.0M HCl洗滌反應(yīng)混合物。分離乙酸乙酯，以鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并在真空中濃縮。殘留物通過硅膠快速色譜(JonesFlashmaster，50g硅膠，以100％己烷～40％乙酸乙酯在30分鐘梯度洗脫)純化。合并適當(dāng)組分并在真空中濃縮以得到灰色粉末狀產(chǎn)物，產(chǎn)量78.4mg(17％)；1H NMR(CDCl3)δ7.89(m，1H)，7.84(s，1H)，7.60(d，J＝8Hz，1H)，7.35-7.6(m，5H)，6.94(s，1H)，4.82(s，2H)；MS(ES)426[M+H]+。
反應(yīng)圖14
如反應(yīng)圖14所述，芳基炔基吡唑14D還可經(jīng)由吡唑-3-基三氟甲磺酸酯14A與端炔在Cu(I)I和Pd(II)的催化下偶合來制備。經(jīng)由芳基溴化物14A與三甲基甲硅烷基乙炔的偶合來制備了炔14B，并通過用碳酸鉀的甲醇溶液處理除去三甲基甲硅烷基以得到端炔14C。將三氟甲磺酸酯13A與炔14C偶合得到芳基炔基吡唑14D。
實(shí)施例14
1-(2-氯苯基)-5-(3-甲磺酰基-苯基乙炔基)-3-三氟甲基-1H-吡唑 實(shí)施例14a 1-乙炔基-3-甲磺?；降闹苽?
在可密封管中稱取2.06g(8.76mmol)1-溴-3-甲磺酰基苯、93mg醋酸鈀、122mg三苯基膦、79mg碘化銅(I)、10.0mL三乙胺和2.0mL三甲基甲硅烷基乙炔。將反應(yīng)容器密封并在80℃～85℃加熱1h，然后與加入的乙酸乙酯一起過濾除去固體。將濾液在真空中濃縮然后通過硅膠快速色譜(Jones Flashmaster，50g硅膠，100％己烷～40％乙酸乙酯在30分鐘梯度洗脫)純化。合并適當(dāng)組分并在真空中濃縮從而得到微黃色油狀(3-甲磺?；?苯基乙炔基)-三甲基甲硅烷，產(chǎn)量1.60g(72％)。1H NMR(CDCl3)δ8.04(s，1H)，7.88(d，J＝8Hz，1H)，7.71(d，J＝8Hz，1H)，3.05(s，3H)，0.27(s，9H)。
用1.02g碳酸鉀和10.0mL甲醇處理TMS-乙炔1.58g(626μmol)。所得懸浮液在室溫?cái)嚢?h然后濃縮除去甲醇。在分液漏斗中以乙酸乙酯和水洗滌殘留物。分離乙酸乙酯，以氯化銨洗滌，干燥(Na2SO4)并在真空中濃縮。通過硅膠快速色譜(Jones Flashmaster，50g硅膠，以100％己烷～40％乙酸乙酯在30分鐘梯度洗脫)純化殘留物。合并適當(dāng)組分并在真空中濃縮以得到乳白色固體1-乙炔基-3-甲磺?；疆a(chǎn)量977mg(86.6％)。1H NMR(CDCl3)δ8.07(s，1H)，7.92(d，J＝8Hz，1H)，7.75(d，J＝8Hz，1H)，7.55(t，J＝8Hz，1H)，3.22(s，1H)，3.06(s，3H)。
實(shí)施例14b 1-(2-氯苯基)-5-(3-甲磺?；交胰不?-3-三氟甲基-1H-吡唑的制備
在8mL管中稱取428mg三氟甲磺酸2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基酯(1.08mmol)、201mg(1.12mmol)乙炔、35mg醋酸鈀、59.5mg三苯基膦、31mg碘化銅(I)和3mL三乙胺。將所得懸浮液在90℃加熱1小時(shí)然后與加入的乙酸乙酯過濾通過硅藻土。將濾液在真空中濃縮并通過硅膠快速色譜(Jones Flashmaster，50g硅膠，以100％己烷～40％乙酸乙酯在40分鐘梯度洗脫)純化。合并適當(dāng)組分并在真空中濃縮從而得到乳白色半固體產(chǎn)物，產(chǎn)量196.9mg(43％)；1H NMR(CDCl3)δ7.90(d，J＝8Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.61(d，J＝8Hz，1H)，7.46-7.56(m，5H)，6.95(s，1H)，3.04(s，3H)；MS(ES)425[M+H]+。
下列化合物基本根據(jù)前述實(shí)施例來制備 1-(2-氯苯基)-5-{[4-(甲磺?；?苯基]乙炔基}-3-(三氟甲基)-1H-吡唑；MS(ES)424[M+H]+。
1-(2-氯苯基)-5-({4-[(甲磺?；?甲基]苯基}乙炔基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑；MS(ES)439[M+H]+。
反應(yīng)圖15
在反應(yīng)圖15中所示，吡唑-3-醇(15C)經(jīng)由酮酸酯15B與肼的縮合制備并烷基化以得到醚類似物。通過用碳酸二甲酯在NaH存在下處理1-(5-溴-噻吩-2-基)乙酮15A來制備β-酮酸酯15B。在MeOH中加熱回流所得β-酮酸酯15B和鹽酸肼以得1H-吡唑-3-醇15C和相應(yīng)的3-甲氧基-1H-吡唑的混合物，該混合物可通過色譜分離。15C與溴化乙酸甲酯在K2CO3存在下在DMF中得到[1H-吡唑-3-氧基]乙酸甲酯15D，用3-甲磺?；交鹚嵩赑d(PPh3)4和Na2CO3水溶液存在下在THF中處理15D以得到Suzuki偶合產(chǎn)物15E。用NaOH水溶液在MeOH中水解酯15E以得到酸15F。
實(shí)施例15
1-(2-氯苯基)5-[5-(3-甲磺?；?苯基)-噻吩-2-基]-3-甲氧基-1H-吡唑 實(shí)施例15a 3-(5-溴-噻吩-2-基-3-氧代-丙酸甲酯的制備
在碳酸二甲酯(33.67mL，400mmol)的無水THF(200mL)溶液中加入用無水己烷預(yù)洗滌的NaH(12.0g，300mmol，60％分散液)。經(jīng)由滴液漏斗逐滴加入1-(5-溴-噻吩-2-基)乙酮(20.51g，10mmol)的THF溶液。將反應(yīng)混合物在氮?dú)夥諊聰嚢柽^夜。用冰水浴冷卻反應(yīng)混合物并用水終止反應(yīng)然后用6.0M HCl酸化到pH 3。從水相中分離出有機(jī)相，用DCM洗滌有機(jī)相三次。將合并的有機(jī)相在無水Na2SO4上干燥并濃縮，得到深褐色油狀產(chǎn)物3-(5-溴-噻吩-2-基-3-氧代-丙酸甲酯(25.8g，98％產(chǎn)率)。經(jīng)1H NMR譜分析β-酮酸酯粗產(chǎn)物相對純凈。1H-NMR(CDCl3)δ7.48(d，J＝4.1Hz，1H)，7.13(d，J＝4.1Hz，1H)，3.87(s，2H)，3.75(S，3H)。
實(shí)施例15b 5-(5-溴-噻吩-2-基)-1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-3-醇的制備
在3-(5-溴-噻吩-2-基-3-氧代-丙酸甲酯(2.0g，7.60mmol)在1.2MHCl的MeOH(20mL)溶液的溶液中加入2-氯苯肼鹽酸鹽(1.43g，7.98mmol)。將反應(yīng)混合物加熱回流4小時(shí)然后冷卻。蒸發(fā)溶劑并通過快速柱色譜用10％乙酸乙酯的己烷溶液純化殘留物。回收得到白色固體產(chǎn)物5-(5-溴-噻吩-2-基)-1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-3-醇(1.89g，70％產(chǎn)率。MS(ES)355[M+H]+。
實(shí)施例15c [5-(5-溴-噻吩-2-基)-1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-3-氧基]乙酸甲酯的制備
在5-(5-溴-噻吩-2-基)-1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-3-醇(2.21g，6.21mmol)的無水DMF溶液中加入K2CO3(1.72g，12.43mmol)和溴乙酸甲酯(1.2mL，12.43mmol)。將反應(yīng)混合物在80℃在氮?dú)夥諊录訜徇^夜。蒸發(fā)溶劑然后將殘留物溶解在DCM中并讓其通過短的硅藻土板。濃縮溶劑并通過快速柱色譜(20％乙酸乙酯的己烷溶液)純化粗產(chǎn)物，得到[5-(5-溴-噻吩-2-基)-1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-3-氧基]乙酸甲酯產(chǎn)物(2.36g，89％產(chǎn)率)。
實(shí)施例15d {1-(2-氯苯基)-5-[5-(3-甲磺?；?苯基)-噻吩-2-基]-1H-吡唑-3-氧基}乙酸甲酯的制備
在[5-(5-溴-噻吩-2-基)-1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-3-氧基]乙酸甲酯(1.43g，3.33mmol)的無水THF(13.0mL)溶液中依次加入3-甲磺酰基苯基硼酸(0.80g，4.0mmol)、Pd(PPh3)4(192mg，0.17mmol)、Na2CO3(1.06g，10.0mmol)和水(1.0mL)。將反應(yīng)混合物在70℃加熱回流過夜。蒸發(fā)溶劑然后用50％乙酸乙酯的己烷溶液通過快速柱色譜純化粗殘留物，得到產(chǎn)物{1-(2-氯苯基)-5-[5-(3-甲磺?；?苯基)-噻吩-2-基]-1H-吡唑-3-氧基}乙酸甲酯(0.746g，45％產(chǎn)率)。1H-NMR(CDCl3)δ8.17(m，1H)，7.83(m，2H)，7.55(m，3H)，7.40(m，3H)，7.33(m，1H)，5.91(s，1H)，4.70(s，2H)，3.81(s，3H)，3.09(s，3H)。MS(ES)503[M+H]+。
下列化合物基本根據(jù)前述實(shí)施例來制備 1-(2-氯苯基)5-[5-(3-甲磺?；?苯基)-噻吩-2-基]-3-甲氧基-1H-吡唑。1H-NMR(CDCl3)δ8.18(m，1H)，7.84(m，1H)，7.82(m，1H)，7.57(m，1H)，7.51(m，2H)，7.41-7.35(m，4H)，5.96(s，1H)，3.96(s，3H)，3.09(s，3H)。MS(ES)445[M+H]+。
實(shí)施例16
{1-(2-R-苯基)-5-[5-(3-甲磺?；?苯基)-噻吩-2-基]-1H-吡唑-3-氧基}乙酸 {1-(2-R-苯基)-5-[5-(3-甲磺?；?苯基)-噻吩-2-基]-1H-吡唑-3-氧基}乙酸的制備
在{1-(2-氯苯基)-5-[5-(3-甲磺?；?苯基)-噻吩-2-基]-1H-吡唑-3-氧基}乙酸甲酯(90mg，0.18mmol)的MeOH(8.0mL)溶液中加入NaOH(14.3mg，0.36mmol)和水(2.0mL)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。蒸發(fā)溶劑然后用1.0M HCl將混合物調(diào)節(jié)至弱酸性并用DCM萃取。分離有機(jī)相并在無水Na2SO4上干燥。蒸發(fā)溶劑得到產(chǎn)物{1-(2-R-苯基)-5-[5-(3-甲磺?；?苯基)-噻吩-2-基]-1H-吡唑-3-氧基}乙酸(70mg，80％產(chǎn)率)。1H-NMR(丙酮-d6)δ8.20(m，1H)，8.00(m，1H)，7.86(m，1H)7.65(m，4H)，7.55(m，2H)，7.48(m，1H)，6.34(s，1H)，4.88(s，2H)，3.20(s，3H)。MS(ES)489[M+H]+。
反應(yīng)圖16
如反應(yīng)圖15所示，還用MeMgBr的THF溶液處理酯15E以得到原醇16A。
實(shí)施例17
1-{1-(2-氯苯基)-5-[5-(3-甲磺?；?苯基)-噻吩-2-基]-1H-吡唑-3-氧基}-2-甲基-丙-2-醇 1-{1-(2-氯苯基)-5-[5-(3-甲磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-1H-吡唑-3-氧基}-2-甲基-丙-2-醇的制備
在{1-(2-氯苯基)-5-[5-(3-甲磺?；?苯基)-噻吩-2-基]-1H-吡唑-3-氧基}乙酸甲酯(159mg，0.32mmol)的無水THF(5.0mL)溶液中加入MeMgBr(0.26mL，3.0M)的乙醚溶液。將反應(yīng)混合物在氮?dú)夥諊聰嚢?小時(shí)。用NH4Cl水溶液終止反應(yīng)混合物然后用乙酸乙酯萃取。蒸發(fā)溶劑得到1-{1-(2-氯苯基)-5-[5-(3-甲磺?；?苯基)-噻吩-2-基]-1H-吡唑-3-氧基}-2-甲基-丙-2-醇(92mg，58％產(chǎn)率)。1H-NMR(CDCl3)δ8.07(m，1H)，7.87(m，1H)，7.73(m，1H)，7.59(m，1H)，7.49(m，4H)，7.40(m，1H)，7.34(m，1H)，5.49(s，1H)，3.89(s，2H)，3.59(s，1H)，3.07(s，3H)，1.06(s，6H)。MS(ES)503[M+H]+。
反應(yīng)圖17
在反應(yīng)圖17中，使用已知方法經(jīng)由2-羥基乙酰胺類似物17F的環(huán)化來制備咪唑-噁唑啉模板17G。用三甲基鋁接著用芳腈(R1-PhCN)處理苯胺17A以得到脒17B。所得脒中間體與溴丙酮酸乙酯在堿的存在下反應(yīng)，然后經(jīng)脫水步驟以形成咪唑產(chǎn)物17C。將17C與硼酸進(jìn)行Suzuki偶合得到17D。17D上的酯基被水解以得到羧酸衍生物，用草酰氯處理所述羧酸衍生物以產(chǎn)生酰氯17E。酰氯17E與乙醇胺衍生物(R2R3C(HN2)CH2OH)反應(yīng)以得到羥基乙酰胺17F，將17F在PPA的存在下環(huán)化以得到噁唑啉(4，5-二氫噁唑)17G。
實(shí)施例18
2-[1-(3-氯-3′-甲磺酰基-聯(lián)苯-4-基)-2-(2，6-二氯苯基)-1H-咪唑-4-基]-4，5-二氫噁唑 實(shí)施例18a N-(4-溴-2-氯苯基)-2，6-二氯苯甲脒的制備
在干燥的N2吹掃的500mL圓底燒瓶中加入4-溴-2-氯苯胺(18.3g，88.6mmol)和無水甲苯(100mL)。在0℃的溶液中逐滴加入2.0M的Me3Al甲苯溶液(58mL)。讓溶液攪拌、升溫至室溫約1小時(shí)。在反應(yīng)溶液中加入2，6-二氯苯腈(19.8g，115mmol)的甲苯溶液(50mL)。讓反應(yīng)溶液在90℃攪拌約24小時(shí)。讓反應(yīng)溶液冷卻至室溫，然后通過將反應(yīng)溶液倒入含有2∶1 CHCl3/MeOH溶液和200g硅膠的Erlenmeyer三角燒瓶中終止反應(yīng)。讓漿液攪拌30min，然后在真空下在布氏漏斗中過濾。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮濾液然后用10∶1己烷/Et2O混合物再沉淀所得殘留物。通過真空過濾分離所得白色沉淀以得到28.3g(84％產(chǎn)率)N-(4-溴-2-氯苯基)-2，6-二氯苯甲脒。GCMS m/z＝378，380[M+]。
實(shí)施例18b 1-(4-溴-2-氯苯基)-2-(2，6-二氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
在配有冷凝管的500mL圓底燒瓶中加入N-(4-溴-2-氯苯基)-2，6-二氯苯甲脒(28.3g，74.7mmol)、3-溴丙酮酸乙酯(18.8mL，149mmol)、碳酸氫鈉(12.5g，149mmol)和EtOH(180mL)。讓反應(yīng)漿液回流攪拌2.5小時(shí)。將反應(yīng)溶液傾析到干凈圓底燒瓶中并在真空中濃縮。將所得殘留物溶解到乙酸(120mL)中，然后讓溶液回流攪拌1小時(shí)。將冷卻的反應(yīng)溶液在真空中濃縮，然后將產(chǎn)物殘留物加入EtOAc(250mL)中并以NaCl水溶液(200mL×2)和NaHCO3水溶液(200mL)洗滌。分離有機(jī)相，在Na2SO4上干燥、過濾、濃縮并使用100％己烷～70％EtOAc流動相梯度通過SiO2柱來經(jīng)色譜濃縮以得到23.5g(66％產(chǎn)率)的標(biāo)題化合物。MS(ESI)474.0，476.0，478.2[M+H]+。
實(shí)施例18c 1-(3-氯-3′-甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2，6-二氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯的制備
在配有冷凝柱和攪拌磁子的2L圓底燒瓶中加入1-(4-溴-2-氯苯基)-2-(2，6-二氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(21.1g，44.5mmol)、3-甲磺酰基苯基硼酸(9.78g，48.9mmol)、PdCl2(dppf)(1.09g，3mol％)、K2CO3(18.9g，137mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(250mL)和H2O(50mL)。讓反應(yīng)溶液在80℃攪拌2.5小時(shí)。用EtOAc(150mL)稀釋反應(yīng)溶液并將其過濾通過硅藻土板布氏漏斗以除去用過的Pd。將濾液轉(zhuǎn)移到分液漏斗中并用NH4Cl水溶液(300mL)和NaCl水溶液(200mL)洗滌。將有機(jī)相在Na2SO4上干燥、過濾、在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮并使用3％EtOAc～100％EtOAc的流動相梯度在300g SiO2柱上經(jīng)色譜純化從而得到19.3g(79％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。MS(ESI)549.3，551.3，553.3[M+H]+。
實(shí)施例18d 1-(3-氯-3′-甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2，6-二氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酸的制備
在250mL圓底燒瓶中加入1-(3-氯-3′-甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2，6-二氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(4.07g，7.40mmol)、MeOH(72mL)和2N NaOH水溶液(18.5mL)。讓反應(yīng)溶液在50℃攪拌2小時(shí)。反應(yīng)溶液由EtOAc(200mL)稀釋，通過加入1N HCl水溶液中和并倒入分液漏斗中。分離有機(jī)相，并用EtOAc(150mL×2)萃取水相。將合并的有機(jī)相在Na2SO4上干燥，過濾到圓底燒瓶中并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。將粗殘留物在EtOAc/己烷溶液中再沉淀，然后在真空下過濾固體沉淀物從而得到3.22g(83％產(chǎn)率)標(biāo)題產(chǎn)物。MS(ESI)521.3，523.3，525.3[M+H]+。
實(shí)施例18e 1-(3-氯-3′-甲磺酰基-聯(lián)苯-4-基)-2-(2，6-二氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酸(2-羥乙基)酰胺的制備
在干燥、N2吹掃的100mL圓底燒瓶中加入1-(3-氯-3′-甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2，6-二氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酸(730mg，1.39mmol)和無水CHCl3(15mL)。將溶液冷卻至0℃，然后加入草酰氯(610μL，7.00mmol)和數(shù)滴無水DMF。讓反應(yīng)溶液在1.5小時(shí)內(nèi)攪拌升溫至室溫。在真空中除去溶劑和過量試劑。在粗酰氯殘留物中加入無水CHCl3(12mL)、乙醇胺(170μL，2.78mmol)和DIEA(730μL，3.87mmol)。讓反應(yīng)溶液在50℃攪拌約1小時(shí)。用DCM(120mL)稀釋反應(yīng)溶液并將其轉(zhuǎn)移到分液漏斗中。用NH4Cl水溶液(50mL×2)和NaCl水溶液(50mL)洗滌所述溶液。將有機(jī)相在Na2SO4上干燥、過濾、在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮并使用100％己烷～100％EtOAc的流動相梯度通過25g SiO2柱經(jīng)色譜純化從而得到482mg(61％產(chǎn)率)的酰胺產(chǎn)物。MS(ESI)564.2，566.2，568.2[M+H]+。
實(shí)施例18f 2-[1-(3-氯-3′-甲磺酰基-聯(lián)苯-4-基)-2-(2，6二氯苯基)-1H-咪唑-4-基]-4，5-二氫噁唑的制備
在含有1-(3-氯-3′-甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2，6-二氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酸(2-羥乙基)酰胺(473mg，837μmol)的40mL玻璃管中加入多聚磷酸(22.3g，115％H3PO4)。讓混合物在130℃加熱并攪拌2.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后加入冰/H2O(400mL)。用二氯甲烷(50mL×3)萃取水性反應(yīng)混合物。有機(jī)相在Na2SO4上干燥、過濾并在真空中濃縮。粗產(chǎn)物使用5％EtOAc～100％EtOAc的梯度通過25g SiO2柱經(jīng)色譜純化得到312mg(68％產(chǎn)率)標(biāo)題產(chǎn)物。MS(ESI)546.2，548.2，550.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.21(s，2H)，8.15(d，J＝2Hz，1H)，8.08(d，J＝8Hz，1H)，7.94(d，J＝8Hz，1H)，7.80(dd，J1＝2Hz，J2＝8Hz，1H)，7.74(t，J＝8Hz，1H)，7.47-7.58(m，3H)，7.38(d，J＝8Hz，2H)，4.37(t，J＝10Hz，2H)，3.94(t，J＝10Hz，2H)，3.30(s，3H)。
下列化合物基本根據(jù)前述實(shí)施例來制備 2-[1-(3-氯-3′-甲磺酰基-聯(lián)苯-4-基)-2-(2，6-二氯苯基)-1H-咪唑-4-基]-4，4-二甲基-4，5-二氫噁唑；MS(ESI)574.3，576.3，578.3[M+H]+； 2-[1-(3-氯-3′-乙磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2，6-二氯苯基)-1H-咪唑-4-基]-4，4-二甲基-4，5-二氫噁唑；MS(ESI)588.2，590.2，592.2[M+H]+； 2-[1-(3-氯-3′-甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2，6-二氯苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-4，5-二氫噁唑；MS(ESI)560.2，562.2，564.2[M+H]+； 2-[1-(3-氯-3′-甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2，6-二氯苯基)-1H-咪唑-4-基]-4-甲基-4，5-二氫噁唑；MS(ESI)560.2，562.2，564.2[M+H]+； 2-[2-(2，6-二氯苯基)-1-(3′-甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-4-基]-4，4-二甲基-4，5-二氫噁唑；MS(ESI)540.2，542.2[M+H]+。
反應(yīng)圖18
如反應(yīng)圖18所示，制備噻唑啉環(huán)的方法是已知的。例如，用五硫化磷在回流的苯中處理酰胺17F以合成噻唑啉類似物18A。
實(shí)施例19
2-[1-(3-氯-3′-甲磺酰基-聯(lián)苯-4-基)-2-(2，6-二氯苯基)-1H-咪唑-4-基]-4，4-二甲基-4，5-二氫噻唑
在配有冷凝管的N2吹掃的50mL圓底燒瓶中加入1-(3-氯-3′-甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2，6-二氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酸(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)酰胺(140mg，236μmol)、無水苯(14mL)和P2S5(500mg，2.25mmol)。將反應(yīng)溶液回流攪拌1小時(shí)。用EtOAc(100mL)稀釋反應(yīng)溶液并讓其過濾通過布氏漏斗以除去過量P2S5。用0.1N NaOH水溶液洗滌濾液。分離有機(jī)相，在Na2SO4上干燥、過濾、在真空中濃縮然后使用100％己烷～80％EtOAc的梯度通過25g SiO2柱來經(jīng)色譜分離以得到24mg(17％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。MS(ESI)590.0，592.0，594.3[M+H]+；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.27(t，J＝2Hz，1H)，8.21(t，J＝2Hz，1H)，8.17(d，J＝2Hz，1H)，8.14(d，J＝8Hz，1H)，8.10(d，J＝8Hz，1H)，7.99(d，J＝8Hz，1H)，7.95(d，J＝8Hz，1H)，7.78-7.85(m，2H)，7.74(t，J＝8Hz，1H)，7.49-7.61(m，3H)，7.43(d，J＝8Hz，1H)，3.36(br s，2H)，3.26(s，3H)，1.48(s，6H)。
反應(yīng)圖19
如反應(yīng)圖19所示，從酰胺前體制備咪唑的方法是已知的。例如，很容易從甲酸17E獲得的2-氨基乙酰胺19A，在三氯氧磷(III)的存在下被環(huán)化以合成咪唑類似物19B。
實(shí)施例20
1′-(3-氯-3′-甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2′-(2，6-二氯苯基)-5，5-二甲基-4，5-二氫-1H，1′H-[2，4′]二咪唑 1′-(3-氯-3′-甲磺酰基-聯(lián)苯-4-基)-2′-(2，6-二氯苯基)-5，5-二甲基-4，5-二氫-1H，1′H-[2，4′]二咪唑的制備
在配有冷凝管的N2吹掃的100mL圓底燒瓶中加入1-(3-氯-3′-甲磺酰基-聯(lián)苯-4-基)-2-(2，6-二氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酸(2-氨基-2-甲基-丙基)酰胺(590mg，1.00mmol)、POCl3(0.91mL，10mmol)和無水1，4-二氧六環(huán)(35mL)。將反應(yīng)溶液加熱回流2小時(shí)。在冷卻后的反應(yīng)混合物中加入H2O(50mL)，然后將該混合物導(dǎo)入分液漏斗中。在該混合物中加入EtOAc(150mL)和1N NaOH水溶液以將pH值提升至8。用EtOAc(70mL×2)萃取水相，將合并的有機(jī)相在Na2SO4上干燥、過濾、在真空中濃縮，然后用100％己烷～90％EtOAc的梯度通過25g SiO2柱來進(jìn)行色譜純化以得到288mg(51％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。MS(ESI)573.3，575.3，577.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.18(s，1H)，9.07(s，1H)，8.23(t，J＝2Hz，1H)，8.21(d，J＝2Hz，1H)，8.11(d，J＝8Hz，1H)，7.96(d，J＝8Hz，1H)，7.86(dd，J1＝2Hz，J2＝8Hz，1H)，7.75(t，J＝8Hz，1H)，7.54-7.65(m，3H)，7.48(d，J＝8Hz，1H)，3.76(s，2H)，3.29(s，3H)，1.47(s，6H)。
下列化合物基本根據(jù)前述實(shí)施例來制備 1′-(3-氯-3′-甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2′-(2，6-二氯苯基)-4，5-二氫-1H，1′H-[2，4′]二咪唑；MS(ESI)545.3，547.3，549.3[M+H]+； 2′-(2，6-二氯苯基)-1′-(3′-甲磺酰基-聯(lián)苯-4-基)-5，5-二甲基-4，5-二氫-1H，1′H-[2，4′]二咪唑；MS(ESI)539.3，541.3[M+H]+。
反應(yīng)圖20
如反應(yīng)圖20所示，可以使用已知方法來合成含咪唑模板的[1，2，4]-噁二唑。例如，用乙酰胺肟在回流的吡啶中處理酰氯17E以得到[1，2，4]-噁二唑20A。
實(shí)施例21
5-[1-(3-氯-3′-甲磺酰基-聯(lián)苯-4-基)-2-(2，6-二氯苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-甲基-[1，2，4]噁二唑 5-[1-(3-氯-3′-甲磺酰基-聯(lián)苯-4-基)-2-(2，6-二氯苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-甲基-[1，2，4]噁二唑的制備
在100mL圓底燒瓶中加入1-(3-氯-3′-甲磺酰基-聯(lián)苯-4-基)-2-(2，6-二氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酸(1.01g，1.93mmol)和無水CHCl3(17mL)。將反應(yīng)溶液冷卻至0℃，然后加入草酰氯(0.90mL，9.70mmol)和一滴無水DMF。讓反應(yīng)溶液攪拌升溫至室溫1.5h。在真空中濃縮溶液并將殘留物溶在無水甲苯(19mL)中。在反應(yīng)燒瓶中加入乙酰胺肟(286mg，3.86mmol)和吡啶(470μL，5.79mmol)。讓反應(yīng)溶液在N2下回流16小時(shí)。用EtOAc(100mL)稀釋反應(yīng)溶液并用飽和NH4Cl水溶液(150mL×2)洗滌。將有機(jī)相在Na2SO4上干燥、過濾、在真空中濃縮，然后用100％己烷～80％EtOAc梯度通過25g SiO2柱進(jìn)行色譜純化以產(chǎn)生202mg(18％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。MS(ESI)559.0，561.0，563.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.80(s，1H)，8.24(t，J＝2Hz，1H)，8.19(d，J＝2Hz，1H)，8.11(d，J＝8Hz，1H)，7.96(d，J＝8Hz，1H)，7.85(dd，J1＝2Hz，J2＝8Hz)，7.76(t，J＝8Hz，1H)，7.51-7.64(m，3H)，7.46(d，J＝8Hz，1H)，3.31(s，3H)，2.43(s，3H)。
下列化合物基本根據(jù)前述實(shí)施例來制備 5-[2-(2，6-二氯苯基)-1-(3′-甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-4-基]-3-甲基-[1，2，4]噁二唑；MS(ESI)525.3，527.3[M+H]+。
實(shí)施例22 表2～表19中的下列本發(fā)明的化合物根據(jù)前述實(shí)施例之一來制備。
表2

表3
表4
表5









表6































表7









表8








表9







表10
表11
表12

表13

表14
表15
表16

表17

表18


表19
反應(yīng)圖23
實(shí)施例23 2-{2-[1-(2-氯苯基)-1-甲基乙基]-1-[3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}吡咯烷-1-甲酸-1，1-二甲基乙酯的制備
步驟1在2-(2-氯乙?；?吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5g，20.24mmol)的200mL丙酮溶液中加入3g(20.24mmol)NaI。讓反應(yīng)在室溫?cái)嚢?8h。通過TLC監(jiān)測反應(yīng)(20％EtOAc/己烷，板由KMnO4染色來顯色)。將反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾，濃縮并干燥以得到2-(2-碘乙?；?吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(8g，99％產(chǎn)率)。1H NMR(CDCl3)δ1.45(d，9H)，1.99(s，3H)，2.20(m，1H)，3.50(m，2H)，4.90(m，2H)，4.50(m，1H)。
步驟2在N-(4-溴苯基)-2-(2-氯苯基)-2-甲基丙酰胺脒(3.51g，10mmol)的60mL二氧六環(huán)溶液中加入2-(2-碘乙酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.38g，10mmol)和NaHCO3(2.5g，30mmol)。將混合物在攪拌下加熱至回流2天。通過LC/MS監(jiān)測反應(yīng)。冷卻反應(yīng)混合物并在硅藻土上過濾。將粗混合物先通過硅膠柱色譜純化。含有預(yù)期產(chǎn)物的組分在通過制備HPLC純化從而得到300mg(5.5％)2-(1-(4-溴苯基)-2-(2-(2-氯苯基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。1H NMR(CD3OD)δ1.4(m，10H)，1.6(m，3H，)，1.8(m，1H)，1.9-2.3(m，5H)，3.4(m，1H)，3.6(m，1H)4.6(m，1H)，6.9(m，3H)，7.05(m，1H)，7.2(m，2H)，7.25(m，1H)，7.50(m，2H)；LC/MS M+H 544(觀測值)。
步驟3在2-(1-(4-溴苯基)-2-(2-(2-氯苯基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(20mg，0.036mmol)的THF(3mL)溶液中加入3-(甲磺?；?苯基硼酸(14.7mg，0.073mmol)。在80℃～85℃攪拌所得溶液5分鐘然后加入四(三苯基膦)合鈀(0)(5mg～10mg)繼而加入60L1.0M碳酸鈉。將反應(yīng)在80℃～85℃保持30分鐘。LC/MS分析表明反應(yīng)完全。冷卻、在硅藻土上過濾并濃縮反應(yīng)混合物。粗產(chǎn)物通過制備HPLC純化以得到2-{2-[1-(2-氯苯基)-1-甲基乙基]-1-[3′-(甲磺酰基)聯(lián)苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}吡咯烷-1-甲酸1，1-二甲基乙酯(10mg，50％)。1H NMR(CD3OD)δ1.4(m，9H)，1.6(m，3H，)，1.8(m，1H)，1.9-2.3(m，5H)，3.2(s，3H)，3.4(m，1H)，3.6(m，1H)4.6(m，1H)，6.9(m，1H)，7.0(m，1H)，7.2(m，6H)，7.7(m，3H)，7.95(m，2H)，8.2(m，1H)；LC/MS M+H 620(觀測值)。
實(shí)施例24 2-[1-(2-氯苯基)-1-甲基乙基]-1-[3′-(甲磺酰基)聯(lián)苯-4-基]-4-吡咯烷-2-基-1H-咪唑
將2-{2-[1-(2-氯苯基)-1-甲基乙基]-1-[3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}吡咯烷-1-甲酸1，1-二甲基乙酯(200mg)和5mL的50％TFA的DCM溶液在室溫?cái)嚢?0分鐘。在真空中濃縮后，將反應(yīng)混合物通過制備HPLC分離以得到2-[1-(2-氯苯基)-1-甲基乙基]-1-[3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基]-4-吡咯烷-2-基-1H-咪唑(150mg)1H NMR(CD3OD)δ1.6(m，3H，)，1.8(m，1H)，1.9(s，3H)，2.2-2.6(m，4H)，3.2(s，3H)，3.4(m，2H)，4.7(m，1H)，7.1(m，1H)，7.2(m，5H)，7.4(s，1H)，7.7(m，3H)，8.0(m，2H)，8.2(m，1H)；LC/MS M+H 520(觀測值)。
實(shí)施例25 2-{2-[1-(2-氯苯基)-1-甲基乙基]-1-[3′-(甲磺酰基)聯(lián)苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}吡咯烷-1-甲酸甲酯
在2-[1-(2-氯苯基)-1-甲基乙基]-1-[3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基]-4-吡咯烷-2-基-1H-咪唑的THF溶液中加入三乙胺，然后加入氯代碳酸甲酯。將該混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。在常規(guī)的水性處理后，將粗產(chǎn)物通過制備HPLC純化以得到2-{2-[1-(2-氯苯基)-1-甲基乙基]-1-[3′-(甲磺酰基)聯(lián)苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}吡咯烷-1-甲酸甲酯1H NMR(CD3OD)δ1.6(m，3H，)，1.8(m，1H)，1.9-2.3(m，5H)，3.2(s，3H)，3.4(m，1H)，3.7(m，4H)，4.6(m，1H)，5.1(m，1H)，6.9(m，1H)，7.2(m，6H)，7.7(m，3H)，7.95(m，2H)，8.2(m，1H)；LC/MS M+H 578(觀測值)。
實(shí)施例26 4-(1-乙酰吡咯烷-2-基)-2-[1-(2-氯苯基)-1-甲基乙基]-1-[3′-(甲磺酰基)聯(lián)苯-4-基]-1H-咪唑
在2-[1-(2-氯苯基)-1-甲基乙基]-1-[3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基]-4-吡咯烷-2-基-1H-咪唑、乙腈和吡啶的溶液中加入乙酸酐。將該溶液加熱回流1h。在常規(guī)水性處理后，通過制備HPLC純化粗產(chǎn)物以得到4-(1-乙?；量┩?2-基)-2-[1-(2-氯苯基)-1-甲基乙基]-1-[3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基]-1H-咪唑1H NMR(CDCl3)δ1.6(m，3H，)，1.8(m，1H)，1.9(br，2H)，2.1(m，4H)，2.3(m，2H)，3.1(s，3H)，3.5(m，1H)3.7(m，1H)，4.5(m，1H)，5.0(m，1H)，6.8(m，2H)，7.1(m，5H)，7.6(m，2H)，7.7(m，1H)，7.8(m，1H)，7.9(m，1H)，8.2(m，1H)；LC/MS M+H 562(觀測值)。
實(shí)施例27 2-[1-(2-氯苯基)-1-甲基乙基]-4-(1-甲基吡咯烷-2-基)-1-[3′-(甲磺酰基)聯(lián)苯-4-基]-1H-咪唑
在2-[1-(2-氯苯基)-1-甲基乙基]-1-[3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基]-4-吡咯烷-2-基-1H-咪唑和MeOH的溶液中加入甲醛，繼而加入AcOH。攪拌反應(yīng)20分鐘，在反應(yīng)混合物中加入NaCNBH3，然后繼續(xù)再攪拌30分鐘。在常規(guī)水性處理后，通過制備HPLC純化粗產(chǎn)物以得到2-[1-(2-氯苯基)-1-甲基乙基]-4-(1-甲基吡咯烷-2-基)-1-[3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基]-1H-咪唑1H NMR(CD3OD)δ1.6(m，3H，)，1.8(s，1H)，1.9(s，3H)，2.2-2.5(m，4H)，2.8(s，3H)，3.2(s，3H)，3.6(br，1H)，4.7(m，1H)，7.1(m，1H)，7.2(m，5H)，7.4(s，1H)，7.7(m，3H)，8.0(m，2H)，8.2(m，1H)；LC/MS M+H 534(觀測值)。
反應(yīng)圖28
如反應(yīng)圖28所示，根據(jù)反應(yīng)圖17(化合物17C)來制備咪唑-酯中間體。酯28D與格式試劑EtMgBr反應(yīng)以得到環(huán)丙醇產(chǎn)物28E。
實(shí)施例28
1-(2-(2-氯苯基)-1-(3′-(甲磺酰基)聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)環(huán)丙醇 實(shí)施例28a 1-(2-(2-氯苯基)-1-(3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)環(huán)丙醇的制備
在室溫和氮?dú)夥諊性谶溥蝓?2-(2-氯苯基)-1-(3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯，1.3g，2.7mmol)的25mL無水THF溶液中逐滴加入Ti(OPri)4(0.95mL，3.24mmol)，繼而加入乙基溴化鎂(15ml，15mmol，1.0M的THF溶液)。加入后，在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物3小時(shí)。在0℃用飽和氯化銨終止反應(yīng)。過濾通過硅藻土，分離兩相，然后用EtOAc萃取水相三次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)相，在Na2SO4上干燥并在真空中濃縮。粗產(chǎn)物用100％己烷～30％乙酸乙酯的流動相梯度通過硅膠柱進(jìn)行色譜純化以得到白色固體(126mg，10％產(chǎn)率)。1H-NMR(DMSO，400MHz)δ7.97(m，4H)，7.79(m，2H)，7.57(m，1H)，7.45(m，4H)，7.30(m，，2H)，5.98(s，1H)，3.26(S，3H)，1.03(t，J＝3.2Hz，2H)；1.00(t，J＝3.2Hz，2H)，MS(ES)465[M+H]+。
反應(yīng)圖29
如反應(yīng)圖29中所示，根據(jù)反應(yīng)圖17(化合物17C)來制備咪唑-酯中間體。將酯29D與原位制備的格式試劑反應(yīng)以得到環(huán)戊醇產(chǎn)物29E。
實(shí)施例29 1-(2-(2-氯苯基)-1-(3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)環(huán)戊醇的制備
實(shí)施例29a
在室溫和氮?dú)夥諊袑㈡V(152mg，6.3mmol)和8mL無水THF置于三口燒瓶中。在其中逐滴加入二溴丁烷(648mg，3mmol)的1.5mL無水THF溶液。將混合物在室溫?cái)嚢?h，然后將溶液加熱至40℃直到所有的鎂進(jìn)入溶液中。讓混合物冷卻至室溫，然后在其中加入咪唑酯(2-(2-氯苯基)-1-(3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯，1.2g，2.5mmol)的5mL無水THF溶液。加入后，將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后在45℃加熱1h。用飽和氯化銨在室溫終止反應(yīng)。分離兩相，然后用EtOAc萃取水相三次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)相，在Na2SO4上干燥并在真空中濃縮。對粗產(chǎn)物用90％己烷～90％乙酸乙酯的流動相梯度通過硅膠柱進(jìn)行色譜純化以得到白色固體(85mg，7％產(chǎn)率)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.00(m，2H)，7.74(m，2H)，7.54(m，3H)，7.33(m，3H)，7.23(m，2H)，7.20(s，1H)，3.01(s，3H)，2.52(br s，1H)，2.18(m，2H)；2.04(m，4H)，1.85(m，2H)，MS(ES)493[M+H]+。
反應(yīng)圖30
反應(yīng)圖304-芳基咪唑類似物的制備a)ClCOCOCl，CH2Cl2，0℃～25℃；b)TMSCHN2，1∶1-CH3CN-THF，0℃～25℃；c)HCl-二氧六環(huán)；CH2Cl2，0℃～25℃；d)i)NaHCO3，30C，THF，80℃～85℃；ii)1∶1 HOAC-THF，80℃～85℃；e)[(Ph3P)4]Pd，3-(甲磺酰基苯基)硼酸，12.5∶1 THF-1.0M Na2CO3，80℃～85℃。
如反應(yīng)圖30所示，使用諸如草酰氯等各種試劑可將羧酸30A容易地轉(zhuǎn)化為更有反應(yīng)活性的酰鹵化物30B。酰鹵化物和相似反應(yīng)活性的?；苌锱c三甲基甲硅烷基重氮甲烷(或重氮甲烷)以形成重氮化酮。這類重氮化酮在酸的處理下分解以形成α-鹵代酮30C。根據(jù)反應(yīng)圖17制備脒17D。α-鹵代酮30C與芳脒17B以區(qū)域選擇性方式進(jìn)行反應(yīng)以先產(chǎn)生羥基咪唑啉，后者在反應(yīng)條件下或在諸如乙酸等催化劑的幫助下水解以形成咪唑30D。然后咪唑30D與芳基硼酸偶合以產(chǎn)生咪唑30E。
實(shí)施例30
6-[1-(3-氯-3′-甲磺酰基-聯(lián)苯-4-基)-2-(2-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]-2，2-二甲基-2，3-二氫吡喃-4-酮 實(shí)施例30a 6-(2-氯乙?；?-2，2-二甲基-2，3-二氫吡喃-4-酮的制備
在250mL燒瓶中稱取4.97g 6，6-二甲基-4-氧代-5，6-二氫-4H-吡喃-2-甲酸(29.2mmol)、50mL二氯甲烷和1mL DMF。將所得溶液在冰浴中冷卻至0℃～3℃，然后于氮?dú)庵屑尤?.55mL(1.0當(dāng)量)草酰氯。讓反應(yīng)升溫至室溫1.5小時(shí)然后在分液漏斗中用二氯甲烷和飽和NaHCO3洗滌反應(yīng)。分離二氯甲烷，干燥(Na2SO4)并在真空中濃縮?；厥諢o色油狀所得酰氯，產(chǎn)量5.00g(91％)。
在250mL燒瓶中加入5.0g酰氯(26.5mmol)、THF和乙腈各15.0mL，然后加入1.2當(dāng)量TMS-重氮甲烷(1.0M的乙醚溶液，Aldrich)。將反應(yīng)在室溫?cái)嚢?h，然后用乙酸乙酯和飽和NaHCO3在分液漏斗中洗滌。分離有機(jī)相，以鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并在真空中濃縮。
將殘留物溶解在50mL二氯甲烷中然后用1.0當(dāng)量的4.0M HCl-二氧六環(huán)處理。將反應(yīng)在室溫?cái)嚢?h然后用乙酸乙酯和1.0M Na2CO3在分液漏斗中洗滌。分離有機(jī)相，以鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并在真空中濃縮。通過硅膠快速色譜(Biotage，80g SiO2，以100％己烷～40％EtOAc在1h中梯度洗脫)純化殘留物以得到橙色固體產(chǎn)物，產(chǎn)量642mg(11％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.15(s，1H)，4.52(s，2H)，2.58(s，2H)，1.51(s，6H)；MS(EI)202[M·]-。
實(shí)施例30b 6-[1-(4-溴-2-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]-2，2-二甲基-2，3-二氫吡喃-4-酮的制備
在100mL燒瓶中稱取642mg α-氯代酮(3.17mmol)、1.05g(3.05mmol)脒、258mg NaHCO3和10mL THF。將所得懸浮液在80℃～85℃加熱24h，然后在分液漏斗中用乙酸乙酯和水洗滌。分離乙酸乙酯，以鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并在真空中濃縮。將殘留物通過硅膠快速色譜(Biotage，80g SiO2，以100％己烷～40％乙酸乙酯在1h中梯度洗脫)純化。合并適當(dāng)組分并在真空中濃縮從而得到橙色固體產(chǎn)物，產(chǎn)量650.7mg(42％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.62(d，J＝2Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.48(d，J＝8Hz，1H)，7.25-7.34(m，4H)，7.10(d，J＝8Hz，1H)，6.29(s，1H)，2.59(s，2H)，1.54(s，6H)；MS(CI)492和494，各個[M+H]+。
實(shí)施例30c 6-[1-(3-氯-3′-甲磺酰基-聯(lián)苯-4-基)-2-(2-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]-2，2-二甲基-2，3-二氫吡喃-4-酮的制備
在50mL燒瓶中稱取252mg溴化物(512μmol)、266mg硼酸(1.33mmol)和5mL THF。將所得溶液在80℃～85℃加熱并加入四(三苯基膦)合鈀(0)繼而加入400μL 1.0M Na2CO3。將所得溶液在80℃～85℃加熱，并加入四(三苯基膦)合鈀(0)繼而加入400μL 1.0M Na2CO3。將所得溶液在80℃～85℃加熱3h然后用乙酸乙酯和1.0M Na2CO3在分液漏斗中洗滌。分離乙酸乙酯，以鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并在真空中濃縮。將殘留物通過硅膠快速色譜(Biotage，25g SiO2，以100％己烷～100％乙酸乙酯在30分鐘中梯度洗脫)純化。合并適當(dāng)組分并在真空中濃縮從而得到無色固體產(chǎn)物，產(chǎn)量230.3mg(79％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.11(s，1H)，7.9(d，J＝8Hz，1H)，7.81(d，J＝8Hz，1H)，7.65-7.72(m，3H)，7.45-7.50(m，3H)，7.28-7.34(m，2H)，6.31(s，1H)，5.30(s，1H)，3.10(s，3H)，2.60(s，2H)，1.55(6H)；MS(CI)567[M+H]+。
如實(shí)施例30所述制備下列化合物 3-[1-(3-氯-3′-甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2-氯苯基)-1-H-咪唑-4-基]-4-甲基呋咱；MS(CI)525[M+H]+。
4-[1-(3-氯-3′-甲磺酰基-聯(lián)苯-4-基)-2-(2-氯苯基)-1-H-咪唑-4-基]-1-甲基-吡咯烷-2-酮；MS(CI)540[M+H]+。
{3′-氯-4′-[2-(2-氯苯基)-4-(4-甲基呋咱-3-基)-咪唑-1-基]-3-氟-5-甲磺?；?聯(lián)苯-4-基}甲醇；MS(CI)573[M+H]+。
反應(yīng)圖31
如反應(yīng)圖31所示，使用已知方法經(jīng)由2-羥基乙酰胺類似物BB1F的環(huán)化來制備咪唑-噁唑啉模板BB1G。根據(jù)反應(yīng)圖17制備咪唑酯BB1D。將BB1D的酯基水解以得到甲酸衍生物，用草酰氯處理該甲酸衍生物以產(chǎn)生酰氯BB1E。酰氯BB1E與乙醇胺衍生物(R2R3C(HN2)CH2OH)反應(yīng)以得到羥基乙酰胺BB1F，將BB1F在PPA的存在下環(huán)化以得到噁唑啉(4，5-二氫噁唑)BB1G。
實(shí)施例31a 2-(1-(3-氯-3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)-4，4-二甲基-4，5-二氫噁唑
實(shí)施例31a1 1-(4-溴-2-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酸的制備
在250mL圓底燒瓶中加入1-(4-溴-2-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(3.60g，8.18mmol)、MeOH(65mL)和1N NaOH水溶液(41mL)。讓反應(yīng)溶液在50℃攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)溶液用EtOAc(200mL)稀釋，加入1N HCl水溶液將其中和，并倒入分液漏斗中。分離有機(jī)相，用EtOAc(150mL×2)萃取水相。將合并的有機(jī)相在Na2SO4上干燥，過濾到圓底燒瓶中并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。將粗殘留物在EtOAc/己烷中再沉淀，將固體沉淀物在真空下過濾以產(chǎn)生2.98g(88％產(chǎn)率)標(biāo)題產(chǎn)物。MS(ESI)410.3，412.3，414.3[M+H]+。
實(shí)施例31a2 1-(4-溴-2-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-N-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺的制備
在干燥的、N2吹掃的250mL圓底燒瓶中加入1-(4-溴-2-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酸(2.97g，7.21mmol)和無水DCM(70mL)。在反應(yīng)燒瓶中加入EDCI(2.76g，14.4mmol)、DMAP(180mg，1.44mmol)和2-氨基-2-甲基丙醇(2.1mL，21.6mmol)。讓反應(yīng)溶液在室溫?cái)嚢?6h。在真空中濃縮反應(yīng)溶液，然后將殘留物溶解在EtOAc(200mL)中。用HCl水溶液(100mL×2)和NaCl水溶液(150mL)洗滌EtOAc溶液。將有機(jī)相在Na2SO4上干燥、過濾、在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮然后用100％己烷～100％EtOAc的流動相梯度通過25g SiO2柱進(jìn)行色譜純化以得到980mg(28％產(chǎn)率)酰胺產(chǎn)物。MS(ESI)481.2，483.2，485.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.76(s，1H)，7.61(d，J＝2Hz，1H)，7.43(d，J＝7.6Hz，1H)，7.33-7.37(m，2H)，7.24-7.30(m，2H)，7.08(d，J＝9Hz，1H)，5.34(br s，1H)，3.72(br s，2H)，1.41(s，6H)。
實(shí)施例31a3 1-(3-氯-3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2-氯苯基)-N-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺的制備
在配有冷凝柱和攪拌磁子的100mL圓底燒瓶中加入1-(4-溴-2-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-N-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(956mg，1.98mmol)、3-甲磺?；交鹚?435mg，2.18mmol)，PdCl2dppf(150mg，10mol％)、K2CO3(830mg，6.00mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(50mL)和H2O(13mL)。讓反應(yīng)溶液在80℃攪拌2.5小時(shí)。將反應(yīng)溶液用EtOAc(150mL)稀釋并過濾通過硅藻土板布氏漏斗以除去用過的Pd。將濾液轉(zhuǎn)移到分液漏斗中并用NH4Cl水溶液(100mL)和NaCl水溶液(100mL)洗滌。將有機(jī)相在Na2SO4上干燥、過濾、在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮并用5％EtOAc～100％EtOAc的流動相梯度通過25g SiO2柱進(jìn)行色譜純化以得到885mg(80％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。MS(ESI)556.3，558.3，560.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.22(t，J＝1.7Hz，1H)，8.06-8.13(m，2H)，8.03(s，1H)，7.96(d，J＝7.8Hz，1H)，7.82(dd，J1＝7.3Hz，J2＝1.5Hz，1H)，7.75(t，J＝7.8Hz，1H)，7.60(d，J＝8.2Hz，2H)，7.38-7.48(m，3H)，5.18(br s，1H)，3.45(s，2H)，3.36(br s，1H)，3.31(s，3H)，1.37(s，6H)。
實(shí)施例31a4 2-(1-(3-氯-3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)-4，4-二甲基-4，5-二氫噁唑的制備
在裝有1-(3-氯-3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2-氯苯基)-N-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(315mg，564μmol)的40mL玻璃管中加入多聚磷酸(19g，115％H3PO4)。讓該混合物在125℃加熱并攪拌1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后加入冰/H2O(400mL)。用二氯甲烷(50mL×3)萃取水相反應(yīng)混合物。將有機(jī)相在上Na2SO4干燥、過濾并在真空中濃縮。將粗產(chǎn)物使用5％EtOAc～100％EtOAc的梯度通過12g SiO2柱進(jìn)行色譜純化以得到193mg(63％產(chǎn)率)標(biāo)題產(chǎn)物。MS(ESI)546.2，548.2，550.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(t，J＝1.7Hz，1H)，7.97(d，J＝8.0Hz，1H)，7.83(d，J＝8.0Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.65-7.70(m，2H)，7.57(dd，J1＝7.3Hz，J2＝1.5Hz，1H)，7.43(dd，J1＝8.3Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.25-7.32(m，4H)，4.15(s，2H)，3.10(s，3H)，1.42(s，6H)。
實(shí)施例31b 2-(2-(2-(2-氯苯基)丙-2-基)-1-(3′-(甲磺酰基)聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)-4，4-二甲基-4，5-二氫噁唑
實(shí)施例31b1 2-(2-(2-氯苯基)丙-2-基)-N-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-1-(3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺的制備
從以與實(shí)施例28c所述相似的方式獲得的2-(2-(2-氯苯基)丙-2-基)-N-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-1-(3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-4-甲酸以與實(shí)施例31a所述相似的方式來合成2-(2-(2-氯苯基)丙-2-基)-N-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-1-(3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺。分離出210mg(44％產(chǎn)率)灰白色粉末標(biāo)題化合物。MS(ESI)566.3，568.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.01(br s，1H)，7.95(d，J＝7.6Hz，1H)，7.72(d，J＝8.3Hz，1H)，7.66(t，J＝8.3Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.36(br s，1H)，7.25(d，J＝8.6Hz，2H)，7.20(dd，J1＝8.0Hz，J2＝1Hz，1H)，7.03(t，J＝7.6Hz，1H)，6.96(d，J＝8.6Hz，2H)，6.91(d，J＝8.0Hz，1H)，6.86(t，J＝8.0Hz，1H)，5.61(t，J＝6.0Hz，1H)，3.74(d，J＝6.0Hz，2H)，3.11(s，3H)，1.82(s，6H)，1.47(s，6H)。
實(shí)施例31b2 2-(2-(2-(2-氯苯基)丙-2-基)-1-(3′-(甲磺酰基)聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)-4，4-二甲基-4，5-二氫噁唑的制備
從2-(2-(2-氯苯基)丙-2-基)-N-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-1-(3′-(甲磺酰基)聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺以與實(shí)施例31a2所述相似的方式來合成2-(2-(2-(2-氯苯基)丙-2-基)-1-(3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)-4，4-二甲基-4，5-二氫噁唑。將粗產(chǎn)物用5％EtOAc～100％EtOAc的梯度通過12g SiO2柱進(jìn)行色譜純化來得到79mg(54％產(chǎn)率)標(biāo)題產(chǎn)物。MS(ESI)548.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.09(br s，1H)8.00(d，J＝7.6Hz，1Hz)，7.95(d，J＝7.6Hz，1H)，7.81(t，J＝8.0Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.52(d，J＝8.6Hz，2H)，7.29(dd，J1＝7.8Hz，J2＝1Hz，1H)，7.05-7.18(m，4H)，6.99(t，J＝7.6Hz，1H)，4.07(s，2H)，3.37(s，3H)，1.81(s，6H)，1.34(s，6H)。
反應(yīng)圖32
如反應(yīng)圖32所示，噻唑啉的制備方法是已知的。例如，用五硫化磷在回流的苯中處理酰胺BB1F以合成噻唑啉類似物BB2A。
實(shí)施例32 2-(1-(3-氯-3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)-4，4-二甲基-4，5-二氫噻唑
在配有冷凝管的N2吹掃的50mL圓底燒瓶中加入1-(3-氯-3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2-氯苯基)-N-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(361mg，646μmol)、無水苯(20mL)和P2S5(720mg，3.24mmol)。將反應(yīng)溶液攪拌回流1.5小時(shí)。將反應(yīng)溶液用EtOAc(100mL)稀釋并過濾通過布氏漏斗以除去過量P2S5。用0.1N NaOH水溶液(60mL)和H2O(100mL)洗滌濾液。將分離出的有機(jī)相在Na2SO4上干燥、過濾、在真空中濃縮，然后用100％己烷～95％EtOAc的梯度通過12g SiO2柱進(jìn)行色譜純化以得到68mg(19％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。MS(ESI)556.3，558.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(t，J＝2.0Hz，1H)，7.97(d，J＝8.0Hz，1H)，7.83(d，J＝8.0Hz，1H)，7.79(br s，1H)，7.66-7.70(m，2H)，7.55(d，J＝7.2Hz，1H)，7.43(dd，J1 8.5＝Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.27-7.33(m，4H)，3.22(s，2H)，3.10(s，3H)，1.51(s，6H)。
反應(yīng)圖33
如反應(yīng)圖33所示，可以使用已知方法來合成含咪唑模板的[1，2，4]-噁二唑。例如，用乙酰胺肟和堿處理酰氯BB1E以得到[1，2，4]-噁二唑BB3A。
實(shí)施例33 5-[1-(3′-甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-甲基-[1，2，4]噁二唑
在100mL圓底燒瓶中加入1-(3-氯-3′-甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2-氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酸(以與實(shí)施例BB1中所述用于1-(4-溴-2-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酸相似的方式獲得，350mg，707μmol)和無水CHCl3(15mL)。將反應(yīng)溶液冷卻至0℃，加入草酰氯(310μL，3.54mmol)和一滴無水DMF。讓反應(yīng)溶液攪拌升溫至室溫1.5h。將溶液在真空中濃縮，并將殘留物溶在無水1，4-二氧六環(huán)(20mL)中。在反應(yīng)燒瓶中加入乙酰胺肟(104mg，1.41mmol)和K2CO3(293mg，2.12mmol)。將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后加入二甲苯(43mL)并將反應(yīng)溫度升至回流溫度16小時(shí)。將反應(yīng)溶液用EtOAc(100mL)稀釋并用飽和NH4Cl溶液(150mL×2)洗滌。將有機(jī)相在Na2SO4上干燥、過濾、在真空中濃縮，然后用100％己烷～100％EtOAc梯度通過25g SiO2柱進(jìn)行色譜純化以生成115mg(31％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。MS(ESI)533.3，535.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.16(s，1H)，8.06(s，1H)，7.97(d，J＝7.6Hz，1H)，7.91(d，J＝7.6Hz，1H)，7.76(t，J＝7.6Hz，1H)，7.50(d，J＝8.4Hz，2H)，7.26(dd，J1＝7.8Hz，J2＝1Hz，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，2H)，7.09(m，1H)，7.02(dd，J1＝7.8Hz，J2＝1Hz，1H)，6.95(t，J＝8Hz，1H)，3.32(s，3H)，2.39(s，3H)，1.79(s，3H)。
反應(yīng)圖34
如反應(yīng)圖34所示，可以使用已知方法來合成含咪唑模板的異噁唑BB4D。諸如化合物BB4B等在C4位置含有酮基的咪唑模板可以從咪唑乙酯BB4A通過與三甲基鋁和N，N’-二甲基乙烯二胺反應(yīng)來合成。諸如模板BB4C等1，3-二酮化合物可以從酮化合物BB4B使用多種已知克萊森(Claisen)型縮合來合成。這些1，3-二酮可以用作起始原料來制備異噁唑。例如，用羥胺在典型縮合條件下處理1，3-二酮BB4C以得到異噁唑BB4D。
實(shí)施例34 3-(1-(3-氯-3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)-5-(三氟甲基)異噁唑
實(shí)施例34a 1-(1-(4-溴-2-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)-4，4，4-三氟丁-1，3-二酮的制備
在配有滴液漏斗的干燥的N2吹掃的50mL圓底燒瓶中加入1-(1-(4-溴-2-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)乙酮(640mg，1.56mmol)和無水THF(12mL)。將反應(yīng)溶液冷卻至-78℃，然后逐滴加入1.0M LHMDS的THF溶液(1.72mL)。在1h中讓烯醇式溶液攪拌并升溫至-20℃。將反應(yīng)溶液冷卻至-60℃，并加入三氟乙酸乙酯(370μL，3.12mmol)。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)溶液16h。將反應(yīng)溶液用H2O終止并用EtOAc(100mL)稀釋。分離EtOAc相，在Na2SO4上干燥、過濾并在真空中濃縮。將粗產(chǎn)品用100％己烷～60％EtOAc梯度通過12g SiO2柱進(jìn)行色譜純化以生成120mg(86％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。MS(ESI)507.0，509.0[M+H]+。
實(shí)施例34b 3-(1-(4-溴-2-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)-5-(三氟甲基)異噁唑的制備
在配有冷凝管的50mL燒瓶中加入1-(1-(4-溴-2-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)-4，4，4-三氟丁-1，3-二酮(138mg，273μmol)和MeOH(12mL)。在該溶液中加入羥胺-HCl(190mg，2.73mmol)。讓反應(yīng)溶液攪拌回流1.5h。將該溶液在真空中濃縮，然后將殘留物加入EtOAc中并用NaHCO3水溶液(50mL×2)洗滌。分離EtOAc相，在Na2SO4上干燥、過濾并在真空中濃縮。將粗產(chǎn)品用100％己烷～60％EtOAc梯度通過12g SiO2柱進(jìn)行色譜純化以生成120mg(86％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。MS(ESI)508.3，510.3[M+H]+。
實(shí)施例34c 3-(1-(3-氯-3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)-5-(三氟甲基)異噁唑的制備
在8mL玻璃管中加入3-(1-(4-溴-2-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)-5-(三氟甲基)異噁唑(120mg，236μmol)、3-甲磺?；交鹚?52mg，260μmol)、PdCl2dppf(20mg，10mol％)、K2CO3(100mg，708μmol)、1，2-二甲氧基乙烷(6mL)和H2O(1.5mL)。讓反應(yīng)溶液在80℃攪拌2.5小時(shí)。將反應(yīng)溶液用EtOAc(30mL)稀釋并過濾通過硅藻土板布氏漏斗以除去用過的Pd。將濾液轉(zhuǎn)移到分液漏斗中并用NH4Cl水溶液(40mL)和NaCl水溶液(40mL)洗滌。將有機(jī)相在上Na2SO4干燥、過濾、在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮，然后用5％EtOAc～100％EtOAc的流動相梯度通過12g SiO2柱進(jìn)行色譜純化以生成72mg(53％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。MS(ESI)578.0，580.0[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.93(s，1H)，8.38(s，1H)，8.21(s，1H)，8.13(d，J＝8Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.96(d，J＝8Hz，1H)，7.71-7-79(m，2H)，7.69(d，J＝7Hz，1H)，7.62(d，J＝8Hz，1H)，7.48(m，1H)，7.36-7.42(m，2H)，3.34(s，3H)ppm；19F NMR(400MHz，DMSO-d6)δ-81.9ppm。
反應(yīng)圖35
如反應(yīng)圖35所示，用不同硼酸或硼酸酯與如上所述制備的4-溴咪唑或4-碘咪唑模板偶合以得到多種雜環(huán)。
實(shí)施例35a 4-環(huán)丙基-1-(3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑的制備
實(shí)施例35a1
在5mL微波管中的化合物4-溴-1-(3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑(224mg，0.430mmol)、環(huán)丙基硼酸(55mg，0.640mmol)、P(Cy)3(23mg，0.082mmol)和K3PO4·H2O(345mg，1.50mmol)在2.5mL甲苯和0.15mL H2O中的混合物中加入Pd(OAc)2(10mg，0.044mmol)。將管密封并用氬氣氣球吹掃五分鐘。將反應(yīng)在100℃攪拌24h然后冷卻至室溫。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)，并用飽和NH4Cl、鹽水洗滌，用MgSO4干燥，然后在真空中除去溶劑。將殘留物用己烷∶乙酸乙酯通過柱色譜作為洗脫液純化，并進(jìn)而使用水∶TFA∶乙腈作為洗脫液通過制備HPLC純化以得到白色固體4-環(huán)丙基-1-(3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑(56mg，27％)。1H-NMR(DMSO，400MHz)δ8.13-8.12(m，1H)，8.03-8.00(m，1H)，7.91-7.88(m，1H)，7.83-7.80(m，1H)，7.77(d，J＝8.58Hz，2H)，7.74-7.69(m，1H)，7.64-7.62(m，2H)，7.46-7.44(m，1H)，7.41(s，1H)，7.25(d，J＝8.58Hz，2H)，3.28(s，3H)，1.93-1.87(m，1H)，0.86-0.82(m，2H)，0.76-0.72(m，2H)；MS(ES)483.0[M+H]+。
實(shí)施例35b 2-(2，3-二氯苯基)-1-(3′-(甲磺酰基)聯(lián)苯-4-基)-4-(噻吩-3-基)-1H-咪唑的制備
實(shí)施例35b1
在5mL微波管中稱取220mg(0.39mmol)2-(2，3-二氯苯基)-4-碘-1-(3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑、108mg(0.84mmol)噻吩-3-基硼酸、25mg(31μmol)PdCl2(dppf)·CH2Cl2。將該混合物加入1，2-二甲氧基乙烷(2mL)中，并用400μL(0.14mmol)3.5M碳酸鉀水溶液處理。將該化合物在Biotage Initiator微波反應(yīng)器中在120℃加入30分鐘。此時(shí)LC/MS顯示出大的產(chǎn)物峰和一些較小的雜質(zhì)峰。用EtOAc稀釋反應(yīng)混合物，用某些脫色碳和Na2SO4處理。將混合物過濾通過硅藻土板并用EtOAc洗滌板。在真空中濃縮濾液以得到深褐色油狀物。將粗產(chǎn)物吸附到硅膠上，加樣到12g硅膠柱頂部并用0％～100％的EtOAc己烷溶液梯度洗脫。收集主產(chǎn)物峰并在真空中濃縮以得到不純褐色粉末。通過反相制備HPLC進(jìn)一步純化該不純產(chǎn)物(3次進(jìn)樣)。(Phenomenex AxiaGemini C18 30×100mm 5μm，A＝帶0.1％三氟乙酸的H2O，B＝帶0.1％三氟乙酸的乙腈，30％B～100％B梯度，17分鐘，35mL/分鐘)。合并產(chǎn)物組分，通過加入飽和NaHCO3使之成堿性，并在真空中濃縮以除去乙腈。用CH2Cl2(3×)萃取所得堿性水溶液，將有機(jī)相在Na2SO4上干燥、過濾并在真空中濃縮。分離出所得白色固體2-(2，3-二氯苯基)-1-(3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-4-(噻吩-3-基)-1H-咪唑，產(chǎn)量89.8mg(44％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.14-8.12(m，1H)，7.96-7.92(m，1H)，7.87-7.83(m，1H)7.73-7.70(m，1H)，7.66(t，J＝7.8Hz，1H)，7.61-7.57(m，2H)，7.55-7.50(m，2H)，7.49-7.46(m，2H)，7.40-7.37(m，1H)，7.32-7.25(m，4H)；3.10(s，3H)，MS(ES)525.2[M+H]+。
如上所述制備下列化合物。

1-(3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-4-(4-甲基噻吩-3-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.10(m，1H)，7.93(m，1H)，7.82(m，1H)，7.75(m，2H)，7.65(t，J＝7.8Hz，1H)，7.54(m，4H)，7.42(m，1H)，7.40(s，1H)，7.26(m，2H)，7.02(m，1H)，3.01(s，3H)，2.45(s，3H)，MS(ES)539[M+H]+。

1-甲基-4-(1-(3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑 1H-NMR(CDCl3，400MHz)8.10(m，1H)，7.93(m，1H)，7.82(m，3H)，7.73(m，1H)，7.65(t，J＝7.88，1H)，7.54(m，4H)，744(m，1H)，7.35(s，1H)，7.24(s，1H)，7.22(s，1H)，3.95(s，3H)，3.09(s，3H)；MS(ES)523[M+H]+。

4-(呋喃-3-基)-1-(3′-(甲磺酰基)聯(lián)苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.10(m，1H)，7.93(m，2H)，7.82(m，1H)，7.74(m，1H)，7.65(t，J＝7.9Hz，1H)，7.55(m，4H)，7.48(m，J＝1.90，1H)，7.45(m，1H)，7.37(s，1H)，7.25(s，1H)，7.22(s，1H)，6.74(m，1H)，3.09(s，3H)，MS(ES)509[M+H]+。

1-(3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-4-(噻吩-3-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.11-8.09(m，1H)，7.95-7.91(m，1H)，7.84-7.80(m，1H)，7.75-7.69(m，2H)，7.65(t，J＝7.8Hz，1H)，7.57-7.51(m，4H)，7.49-7.43(m，3H)，7.39-7.36(m，1H)，7.27-7.22(m，2H)，3.10(s，3H)；MS(ES)525.3[M+H]+。

1-(3-氯-3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2-氯苯基)-4-(噻吩-3-基)-1H-咪唑 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.12-8.10(m，1H)，7.98-7.95(m，1H)，7.85-7.81(m，1H)，7.74-7.72(m，1H)，7.71-7.70(m，1H)，7.67(t，J＝7.8Hz，1H)，7.58-7.54(m，1H)，7.49-7.46(m，1H)，7.46-7.41(m，2H)，7.39-7.34(m，2H)，7.34-7.25(m，3H)，3.04(s，3H)；MS(ES)525.2[M+H]+。
反應(yīng)圖36
如反應(yīng)圖36所示，可以經(jīng)由Buchwald型反應(yīng)將溴代咪唑或碘代咪唑轉(zhuǎn)化為多種雜環(huán)。
實(shí)施例36 4-(氮雜環(huán)丁-1-基)-1-(3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑的制備
實(shí)施例36a 4-(氮雜環(huán)丁-1-基)-1-(3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑
將4-溴-1-(3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑(188mg、0.361mmol)、氮雜環(huán)丁烷(0.4mL，5.94mmol)、L-脯氨酸(50mg，0.434mmol)、Cs2CO3(517mg，1.44mmol)、2.5mL無水DMF和CuI(69mg，362mmol)加入5mL微波管中并密封。將該管用氬氣氣球吹掃五分鐘。將反應(yīng)在120℃加熱24h然后冷卻至室溫。將粗反應(yīng)混合物通過HPLC用水∶TFA∶乙腈作為洗脫液直接純化以得到淡黃色固體4-(氮雜環(huán)丁-1-基)-1-(3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑(47mg，26％)。1H-NMR(DMSO，400MHz)δ8.12-8.11(m，1H)，8.02-7.99(m，1H)，7.91-7.88(m，1H)，7.82-7.80(m，1H)，7.76(d，J＝8.60Hz，2H)，7.73-7.69(m，1H)，7.65-7.62(m，2H)，7.46-7.44(m，1H)，7.23(d，J＝8.60Hz，2H)，6.77(s，1H)，3.74(t，J＝7.34Hz，4H)，3.28(s，3H)，2.33-2.25(m，2H)；MS(ES)498.3[M+H]+。
以相似方法使用Buchwald條件制備下列化合物 1-{2-(2，6-二氯苯基)-1-[3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}-1H-吡唑
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.30(m，1H)，8.11(m，1H)，7.94(m，1H)，7.84(m，1H)，7.71(m，1H)，7.66(m，1H)，7.60(m，1H)，7.58(m，2H)，7.42-7.31(m，5H)，6.44(m，1H)，3.09(s，3H).MS(ES)509[M+H]+。
2′-(2，6-二氯苯基)-1′-[3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基]-1′H-1，4′-二咪唑
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.12(m，2H)，7.95(m，1H)，7.64(m，1H)，7.67(m，1H)，7.62(m，1H)，7.60(m，1H)，7.49(m，1H)，7.41-7.31(m，6H)，7.22(m，1H)。MS(ES)509[M+H]+。
2′-(2，6-二氯苯基)-2-甲基-1′-[3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基]-1′H-1，4′-二咪唑
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.12(m，1H)，7.96(m，1H)，7.85(m，1H)，7.70-7.63(m，3H)，7.56(m，1H)，7.44-7.37(m，7H)，3.10(s，3H)，3.03(s，3H)。MS(ES)523[M+H]+。
2-(2，6-二氯苯基)-1-[3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基]-4-(吡咯烷-1-基)-1H-咪唑
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(m，1H)，7.91(m，1H)，7.82(m，1H)，7.63(m，1H)，7.54(m，1H)，7.52(m，1H)，7.32-7.22(m，5H)，6.41(s，1H)，3.35(m，4H)，3.08(s，3H)，2.01(m，4H)。MS(ES)512[M+H]+。
1-(1-(3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯烷-3-醇
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.09(m，1H)，7.92(m，1H)，7.81(m，1H)，7.72(m，1H)，7.64(m，1H)，7.55-7.48(m，3H)，7.38-7.30(m，2H)，7.22-7.17(m，2H).6.44(s，1H)，4.58(s，1H)，3.53(m，2H)，3.36(m，2H)，3.10(m，1H)，3.08(s，3H)，2.24(m，1H)，2.05(m，1H).)。MS(ES)528[M+H]+。
1-(1-(3′-(甲磺酰基)聯(lián)苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)哌啶
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.09(m，1H)，7.91(m，1H)，7.80(m，1H)，7.70(m，1H)，7.63(m，1H)，7.51-7.47(m，4H)，7.36(m，1H)，7.19(m，1H)，7.16(m，1H)，6.51(s，1H)，3.19(m，4H)，3.08(s，3H)，1.75(m，4H)，1.60(m，2H)。MS(ES)526[M+H]+。
1-{2-(2，6-二氯苯基)-1-[3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}吡咯烷-2-酮
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(m，1H)，7.93(m，1H)，7.92(m，1H)，7.83(m，1H)，7.64(m，1H)，7.57(m，1H)，7.55(m，1H)，7.36-7.28(m，5H)，4.14(m，2H)，3.09(s，3H)，2.63(m，2H)，2.24(m，2H)。MS(ES)526[M+H]+。
2-(2，6-二氯苯基)-1[(3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基]-4-(1H-吡咯-1-基)-1H-咪唑
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.12(m，1H)，7.94(m，1H)，7.84(m，1H)，7.66(m，1H)，7.60(m，1H)，7.58(m，1H)，7.39(m，1H)，7.37(m，1H)，7.35-7.29(6H)，7.20(m，1H)，6.33(m，1H)，3.09(s，3H)。MS(ES)508[M+H]+。
1-(3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-4-(1H-吡咯-1-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.10(m，1H)，7.94(m，1H)，7.82(m，1H)，7.75(m，1H)，7.65(t，J＝7.8Hz，1H)，7.55(m，4H)，7.42(m，1H)，7.40(s，1H)，7.28(t，J＝2.10，2H)，7.25(s，1H)，7.18(s，1H)，6.33(t，J＝2.10，2H)，3.01(s，3H)，MS(ES)508[M+H]+。
1′-(3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2′-(2-(三氟甲基)苯基)-1′H-1，4′-二咪唑-4-腈
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.11(m，1H)，8.10(m，1H)，8.00(m，1H)，7.95(m，1H)，7.82(m，1H)，7.79(m，1H)，7.69(t，J＝7.8Hz，1H)，7.59(m，4H)，7.40(m，1H)，7.39(s，1H)，7.28(m，2H)，3.10(s，3H)，MS(ES)534[M+H]+。
(1′-(3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2′-(2-(三氟甲基)苯基)-1′H-1，4′-二咪唑-4-基)甲醇
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.10(t，J＝2.10，1H)，8.07(m，1H)，7.95(m，1H)，7.82(m，1H)，7.77(m，1H)，7.66(t，J＝8.0Hz，1H)，7.57(m，4H)，7.42(m，1H)，7.40(s，1H)，7.28(s，1H)，7.26(m，2H)，4.69(s，2H)，3.10(s，3H)，MS(ES)539[M+H]+。
1-(1-(3′-(甲磺酰基)聯(lián)苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-吡咯-2-腈
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.10(m，1H)，7.95(m，1H)，7.83(m，1H)，7.78(m，1H)，7.66(m，3H)，7.57(m，4H)，7.40(m，1H)，7.40(s，1H)，7.28(m，2H)，7.25(s，1H)，7.01(m，1H)，3.01(s，3H)，MS(ES)533[M+H]+。
反應(yīng)圖37
a)PdCl2(dppf)，PhMe，2-(三丁基甲錫烷基)噁唑，130℃。
如反應(yīng)圖37所示，從反應(yīng)圖28所示的4-溴咪唑模板經(jīng)由Stille偶合利用PdCl2(dppf)來合成4-噁唑咪唑。
實(shí)施例37 2-(1-(3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)噁唑的制備
實(shí)施例37a 2-(1-(3′-(甲磺酰基)聯(lián)苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)噁唑的制備
將4-溴-1-(3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑(163mg，0.313mmol)、2-(三丁基甲錫烷基)噁唑(236mg，0.659mmol)、1.5mL甲苯和PdCl2(dppf)(23mg，0.031mmol)加入微波管中并密封。將反應(yīng)在微波爐中在130℃加熱1h。冷卻至室溫后，將反映吸附到硅膠上并通過柱色譜用己烷∶乙酸乙酯作為洗脫液純化，進(jìn)而通過制備HPLC用水∶TFA∶乙腈作為洗脫液純化以得到白色固體2-(1-(3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)噁唑(58mg，36％)。1H-NMR(DMSO，400MHz)δ8.35(s，1H)，8.17-8.16(m，1H)，8.15-8.14(m，1H)，8.05-8.01(m，1H)，7.93-7.90(m，1H)，7.87-7.85(m，1H)，7.83(d，J＝8.58Hz，2H)，7.75-7.70(m，3H)，7.66-7.64(m，1H)，7.40(d，J＝8.58Hz，2H)，7.35-7.34(m，1H)，3.28(s，3H)；MS(ES)510.1[M+H]+和532.2[M+Na]+。
除使用4-碘咪唑模板外，如上所述合成了下列化合物。

2-(1-(3-氯-3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)噁唑的制備 1H-NMR(DMSO，400MHz)δ8.28(s，1H)，8.23-8.21(m，1H)，8.18(s，1H)，8.12-8.09(m，2H)，7.96-7.94(m，1H)，7.85-7.83(m，1H)，7.75(t，J＝7.83Hz，1H)，7.66(d，J＝8.28Hz，1H)，7.59-7.56(m，1H)，7.50-7.43(m，2H)，7.41-7.36(m，1H)，7.35(s，1H)，3.30(s，3H)；MS(ES)511.0[M+H]+和533.0[M+Na]+。
反應(yīng)圖38
如反應(yīng)圖38所示，芳基或雜芳基鋅試劑可以與碘代咪唑中間體經(jīng)由鈀介導(dǎo)的耦合步驟來偶合以得到雜環(huán)類似物。
實(shí)施例38a 2-(2-(2，6-二氯苯基)-1-(3′-(甲磺酰基)聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)-4-甲基噻唑的制備
在5mL微波管中稱取174mg(2.7mmol)鋅粉和45mg(200μmol)無水CoBr2。將所述固體懸浮在1.7mL乙腈中，然后用45μL(0.55mmol)烯丙基氯繼而用15μL三氟乙酸(33％在烯丙基氯中的體積/體積)處理所得懸浮液。在常溫?cái)嚢杓s10分鐘后，用302mg(1.7mmol)2-溴-4-甲基噻唑的300μL乙腈溶液處理所述懸浮液。在常溫?cái)嚢杓s2小時(shí)后，由碘的Et2O溶液處理反應(yīng)懸浮液的一個等分試樣，加入硫代硫酸鈉水溶液以還原碘從而終止反應(yīng)，并在Na2SO4上干燥。該試樣的GC/MS分析顯示了來自噻唑鋅試劑的碘化的大量碘代(甲基噻唑)，且沒有殘留2-溴-4-甲基噻唑的跡象。在反應(yīng)容器中加入156mg(0.0.27mmol)2-(2，6-二氯苯基)-4-碘-1-(3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑、39mg(48μmol)PdCl2(dppf)·CH2Cl2。將反應(yīng)混合物在Biotage Initiator微波反應(yīng)器中加熱到120℃加熱1小時(shí)。此時(shí)，LC/MS顯示處預(yù)期產(chǎn)物的大峰。將反應(yīng)混合物用脫色碳處理，并用EtOAc然后用1N HCl稀釋。將很色懸浮液過濾通過硅藻土板。分離各相，用EtOAc(3×)萃取酸性水相。將合并的有機(jī)相用飽和NaHCO3和鹽水洗滌、在Na2SO4上干燥、過濾并在真空中濃縮以得到褐色膜狀物。在反相制備HPLC上以乙腈/水洗脫來純化粗產(chǎn)物。(Phenomenex Axia Gemini C18 30×100mm 5μm，A＝H2O(帶0.1％三氟乙酸)，B＝乙腈(帶0.1％三氟乙酸)，30％B～100％B梯度，17分鐘，35mL/分鐘)。合并產(chǎn)物組分，加入飽和NaHCO3使其成堿性，在真空中濃縮以除去乙腈。用CH2Cl2(3×)萃取所得堿性水相，然后將有機(jī)相在Na2SO4上干燥、過濾并在真空中濃縮。分離出所得棕灰色粉末2-(2-(2，6-二氯苯基)-1-(3′-(甲磺酰基)聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)-4-甲基噻唑，產(chǎn)量58.4mg(39％產(chǎn)率)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.12-8.10(m，1H)，7.95-7.92(m，2H)，7.86-7.82(m，1H)，7.68-7.63(m，1H)7.61-7.56(m，2H)，7.41-7.36(m，2H)，7.35-7.29(m，3H)，6.87-6.86(m，1H)，3.09(s，3H)，2.51(d，J＝1.0Hz，3H)；MS(ES)540.0[M+H]+。
如上所述制備下列化合物。
2-(2-(2，6-二氯苯基)-1-(3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)噻唑
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.12-8.11(m，1H)，7.96-7.94(m，1H)，7.94-7.92(m，1H)，7.86-7.83(m，2H)，7.66(t，J＝7.8Hz，1H)，7.62-7.58(m，2H)，7.42-7.38(m，2H)，7.36-7.28(m，4H)，3.10(s，1H)；MS(ES)526.3[M+H]+。
1-(3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-4-(噻吩-2-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.11-8.09(m，1H)，7.95-7.91(m，1H)，7.84-7.80(m，1H)，7.75-7.70(m，1H)，7.65(t，J＝7.8Hz，1H)，7.57-7.51(m，4H)，7.49-7.48(m，1H)，7.47-7.44(m，1H)，7.43-7.41(m，1H)，7.27-7.22(m，3H)，7.09-7.06(m，1H)；MS(ES)525.3[M+H]+。
實(shí)施例38b 1-(3′-(甲磺酰基)聯(lián)苯-4-基)-4-((R)-吡咯烷-2-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑的制備
實(shí)施例38b1 2-(1-(3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯烷-1-甲酸(R)叔丁酯的制備
在25mL圓底燒瓶中加入480μL(2.7mmol)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、650μL(2.8mmol)(-)-鷹爪豆堿(sparteine)和8mL甲基叔丁基醚。將所得溶液在丙酮/干冰浴中冷卻。然后將該冷溶液用2.4ml(3.4mmol)的1.4M叔丁基鋰的環(huán)己烷溶液逐滴處理。在-78℃攪拌90分鐘后，將反應(yīng)溶液的一個小試樣用碘甲烷處理并通過GC/MS分析。GC/MS分析顯示60％轉(zhuǎn)化為鋰化中間體的甲基化衍生物。在-78℃總共130分鐘后，用1.8mL(1.8mmol)1M的ZnCl2的乙醚溶液處理反應(yīng)。移走冷浴并讓反應(yīng)升溫至常溫。在常溫1小時(shí)后，加入438mg(0.77mmol)4-碘-1-(3′-(甲磺酰基)聯(lián)苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑的2mL甲基叔丁基醚溶液。用5mg(160μmol)Pd(OAc)2和50mg(170μmol)tBu3P·HBF4處理混合物。將所得棕灰色懸浮液加熱至50℃。在50℃攪拌16小時(shí)后，大多數(shù)溶劑已經(jīng)蒸發(fā)。用10mL甲基叔丁基醚處理反應(yīng)并通過LC/MS分析試樣。LC/MS顯示沒有殘留的4-碘-1-(3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑，一定量的脫碘化產(chǎn)品和看起來像產(chǎn)物的較小峰。用EtOAc和1N HCl稀釋反應(yīng)混合物。分離各相，用EtOAc(3×)萃取酸性水相。將合并的有機(jī)相用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌、在Na2SO4上干燥、過濾并在真空中濃縮以得到褐色半固體。將粗產(chǎn)物在反相制備HPLC上以乙腈/水洗脫來純化。(Phenomenex Axia Gemini C18 30×100mm 5μm，A＝H2O(帶0.1％三氟乙酸)，B＝乙腈(帶0.1％三氟乙酸)，30％B～65％B梯度，8分鐘，35mL/分鐘)。合并產(chǎn)物組分，加入飽和NaHCO3使其成堿性，并在真空中濃縮以除去乙腈。將所得堿性水相以CH2Cl2(3×)萃取，然后將有機(jī)相在Na2SO4上干燥、過濾并在真空中濃縮。分離得到澄清膜狀物2-(1-(3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯烷-1-甲酸-(2R)-叔丁酯。產(chǎn)物的NMR譜非常復(fù)雜，可能是由于產(chǎn)品的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體造成的。用100μL三氟乙酸處理CDCl3 NMR樣品約65小時(shí)NMR顯示完全轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物。反應(yīng)溶液的LC/MS分析顯示了帶有對于預(yù)期的脫保護(hù)胺產(chǎn)物的正確質(zhì)量的大峰。
實(shí)施例38b2 1-(3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-4-((R)-吡咯烷-2-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑的制備
在8mL管中稱取70.2mg(110μmol)2-(1-(3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯烷-1-甲酸-(2R)-叔丁酯。將該材料溶在1.0mL CDCl3中并用150μL三氟乙酸處理。在常溫3小時(shí)后，LC/MS顯示完全轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物。將反應(yīng)混合物在真空中濃縮，然后將所得褐色油狀物通過反相制備HPLC以乙腈/水洗脫來純化。(Phenomenex Axia Gemini C18 30×100mm 5μm，A＝H2O(帶0.1％三氟乙酸)，B＝乙腈(帶0.1％三氟乙酸)，10％B～100％B梯度，17分鐘，35mL/分鐘)。將產(chǎn)物組分合并，加入飽和NaHCO3使其成堿性，然后在真空中濃縮以除去乙腈。將所得堿性水相用CH2Cl2(3×)萃取，并將有機(jī)相在Na2SO4上干燥、過濾并在真空中濃縮?；厥盏玫桨咨菽瓲?-(3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-4-((R)-吡咯烷-2-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑，產(chǎn)量57.7mg(98％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.1-8.08(m，1H)，7.93-7.90(m，1H)，7.83-7.79(m，1H)，7.74-7.70(m，1H)，7.64(t，J＝7.8Hz，1H)，7.54-7.48(m，4H)，7.38-7.34(m，1H)，7.21-7.17(m，3H)，4.27-4.22(m，1H)，3.26-3.17(m，1H).3.08(s，3H)，3.03-2.96(m，1H)，2.32-2.15(m，2H)，2.05-1.82(m，3H)；MS(ES)512.5[M+H]+。
實(shí)施例38b3 4-((R)-1-甲基吡咯烷-2-基)-1-(3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑的制備
在8mL管中稱取20.7mg(40μmol)1-(3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-4-((R)-吡咯烷-2-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑。將該材料溶在MeOH(400μL)和HOAc(100μL)中。用20μL(240μmol)37％甲醛水溶液處理該溶液，然后在常溫加入約8mg(125μmol)氰基硼氫化鈉。在常溫?cái)嚢?5分鐘后，反應(yīng)的LC/MS分析顯示完全轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物。將反應(yīng)溶液直接進(jìn)樣到反相制備HPLC中并以乙腈/水洗脫。(PhenomenexAxia Gemini C18 30×100mm 5μm，A＝H2O(帶0.1％三氟乙酸)，B＝乙腈(帶0.1％三氟乙酸)，10％B～100％B梯度，17分鐘，35mL/分鐘)。將產(chǎn)物組分合并，加入飽和NaHCO3使其成堿性，然后在真空中濃縮以除去乙腈。將所得堿性水相用CH2Cl2(3×)萃取，并將有機(jī)相在Na2SO4上干燥、過濾并在真空中濃縮。分離得到白色泡沫狀4-((R)-1-甲基吡咯烷-2-基)-1-(3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑，產(chǎn)量16.9mg(79％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10-8.07(m，1H)，7.93-7.90(m，1H)，7.83-7.79(m，1H)，7.72-7.68(m，1H)，7.64(t，J＝7.8Hz，1H)，7.54-7.48(m，4H)，7.43-7.38(m，1H)，7.27-7.18(m，4H)，3.41-3.30(m，1H)，3.28-3.20(m，1H)，3.08(s，3H)，2.44(s，3H)，2.41-2.26(m，2H)，2.13-1.94(m，2H)，1.90-1.79(m，1H)；MS(ES)526.5[M+H]+。
實(shí)施例38b4 1-((2R)-2-(1-(3′-(甲磺酰基)聯(lián)苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯烷-1-基)乙酮的制備
在8mL管中稱取26.8mg(52μmol)1-(3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-4-((R)-吡咯烷-2-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑。在該管中加入0.5mL THF，繼而加入15μL(185μmol)吡啶和7μL(98μmol)乙酰氯。在常溫?cái)嚢?0分鐘后，反應(yīng)的LC/MS分析顯示完全轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物。加入少量水終止反應(yīng)。將反應(yīng)溶液直接進(jìn)樣到反相制備HPLC中并以乙腈/水洗脫。(Phenomenex Axia Gemini C18 30×100mm 5μm，A＝H2O(帶0.1％三氟乙酸)，B＝乙腈(帶0.1％三氟乙酸)，10％B～100％B梯度，17分鐘，35mL/分鐘)。將產(chǎn)物組分合并，加入飽和NaHCO3使其成堿性，然后在真空中濃縮以除去乙腈。將所得堿性水相用CH2Cl2(3×)萃取，并將有機(jī)相在Na2SO4上干燥、過濾并在真空中濃縮。分離得到白色粉末1-((2R)-2-(1-(3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯烷-1-基)乙酮，產(chǎn)量20.2mg(70％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10-8.07(m，1H)，7.95-7.90(m，1H)，7.83-7.79(m，1H)，7.77-7.72(m，1H)，7.67-7.61(m，1H)，7.56-7.42(m，4H)，7.38-7.34(m，0.6H)，7.30-7.26(m，0.4H)，7.20-7.16(m，2.4H)，7.05-7.04(m，0.6H)，5.34-5.31(m，0.4H)，5.08-5.05(m，0.6H)，3.78-3.67(m，1H)，3.63-3.49(m，1H)，3.09(s，1.8H)，3.08(s，1.2H)，2.52-2.46(m，0.4H)，2.36-2.26(m，1.6H)，2.14(s，1.8H)，2.12(s，1.2H)，2.08-1.95(m，2H)；MS(ES)554.3[M+H]+。
反應(yīng)圖39
a)NH2NH2，PhMe，二氧六環(huán)，90℃；b)p-TSOH，原甲酸三乙酯，二甲苯，130℃，12h。
如反應(yīng)圖39所示，從?；?咪唑中間體經(jīng)由對甲苯磺酸和原甲酸三乙酯在二甲苯中合成了噁二唑-咪唑。所述?；聫孽?咪唑中間體通過與肼在甲苯和二氧六環(huán)的混合物中加熱來合成。所述酯-咪唑根據(jù)反應(yīng)圖17制備(化合物17c)。
實(shí)施例39 2-(1-(3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-1，3，4-噁二唑的制備
實(shí)施例39a 1-(3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-碳酰肼的制備
在1-(3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(2.63g，5.110mmol)的8mL 1∶1 PhMe∶二氧六環(huán)的溶液中加入肼(1mL，31.86mmol)。將反應(yīng)在90℃加熱12h然后冷卻至室溫。將反應(yīng)過濾通過少量硅藻土以除去黑色沉淀，然后濃縮并至于高真空泵中。將殘留物溶在最小量的二氯甲烷中并在攪拌下緩慢加入200mL醚。加入100mL醚，將白色沉淀過濾并用醚沖洗以得到白色固體1-(3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)-苯基)-1H-咪唑-4-碳酰肼(1.77g，70％)。1H-NMR(DMSO，400MHz)δ9.21(s，1H)，8.16(s，1H)，8.14-8.13(m，1H)，8.03-8.00(m，1H)，7.92-7.89(m，1H)，7.85-7.89(m，3H)，7.74-7.64(m，4H)，7.36(d，J＝8.58Hz，2H)，4.44(brs，2H)，3.28(s，3H)；MS(ES)501.3[M+H]+和523.2[M+Na]+。
如實(shí)施例39a所述制備下列化合物 1-(3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-4-(噻吩-2-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.11-8.09(m，1H)，7.95-7.91(m，1H)，7.84-7.80(m，1H)，7.75-7.70(m，1H)，7.65(t，J＝7.8Hz，1H)，7.57-7.51(m，4H)，7.49-7.48(m，1H)，7.47-7.44(m，1H)，7.43-7.41(m，1H)，7.27-7.22(m，3H)，7.09-7.06(m，1H)；MS(ES)525.3[M+H]+。
實(shí)施例39b 2-(1-(3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-1，3，4-噁二唑的制備
在1-(3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)-苯基)-1H-咪唑-4-碳酰肼(198mg，0.395mmol)和原甲酸三乙酯(1mL，6.01mmol)在1mL二甲苯的懸浮液中加入催化量的對甲苯磺酸。將反應(yīng)在130℃加熱12h。將反應(yīng)冷卻并將混合物吸附到硅膠上然后通過柱色譜用己烷∶乙酸乙酯作為洗脫液來純化以得到白色固體2-(1-(3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-1，3，4-噁二唑(96mgs，48％)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.48(s，1H)，8.12(s，1H)，8.11-8.10(m，1H)，7.97-7.94(m，1H)，7.85-7.82(m，1H)，7.77-7.75(m，1H)，7.67(t，J＝7.83Hz，1H)，7.61-7.58(m，4H)，7.48-7.45(m，1H)，7.29-7.27(m，2H)，3.09(s，3H)；MS(ES)511.4[M+H]+和533.0[M+Na]+。
反應(yīng)圖40
a)異硫氰酸甲酯，K2CO3，H2O，100℃ 如反應(yīng)圖40所示，從?；隆惲蚯杷峒柞ズ吞妓徕浽谒泻铣闪?-甲基-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-硫酮-咪唑。
實(shí)施例40 4-甲基-3-(1-(3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-硫酮的制備
實(shí)施例40a 4-甲基-3-(1-(3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-硫酮的制備
在1-(3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)-苯基)-1H-咪唑-4-碳酰肼(215mg，0.430mmol)在8mL10％K2CO3溶液的懸浮液中經(jīng)注射器加入異硫氰酸甲酯(0.06mL，0.877mmol)。將反應(yīng)回流12h然后冷卻至室溫。在0℃用1M HCl中和反應(yīng)，然后用3×10mL乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)相在MgSO4上干燥然后在真空中除去溶劑。將粗殘留物吸附到硅膠上并通過柱色譜用己烷∶乙酸乙酯作為洗脫液來純化以得到白色固體4-甲基-3-(1-(3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-硫酮(27mgs，11％)。1H-NMR(DMSO，400MHz)δ13.89(s，1H)，8.37(s，1H)，8.15-8.14(m，1H)，8.05-8.02(m，1H)，7.93-7.89(m，2H)，7.85(d，J＝8.58Hz，2H)，7.75-7.73(m，1H)，7.72-7.68(m，2H)，7.62-7.59，(m，1H)，7.41(d，J＝8.58Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.28(s，3H)；MS(ES)556.0[M+H]+和578.3[M+Na]+。
反應(yīng)圖41
如反應(yīng)圖41所示，通過用羰基二咪唑和三乙胺在THF中處理?；聛砗铣闪?，3，4-噁二唑-2(3H)-酮-咪唑。
實(shí)施例41 5-(1-(3′-(甲磺酰基)聯(lián)苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮的制備
實(shí)施例41a 5-(1-(3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮的制備
在1-(3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-碳酰肼(216mg，0.432mmol)和三乙胺(0.132mL，0.949mmol)在1mL無水THF的溶液中加入羰基二咪唑(140mg，0.864mmol)。將反應(yīng)在室溫?cái)嚢?4h。將反應(yīng)用乙酸乙酯稀釋、用水和鹽水洗滌并在MgSO4上干燥。將殘留物吸附到硅膠上并通過柱色譜用己烷∶乙酸乙酯作為洗脫夜來純化以得到白色固體5-(1-(3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(120mgs，52％)。1H-NMR(DMSO，400MHz)δ12.48(s，1H)，8.39(s，1H)，8.15-8.14(m，1H)，8.04-8.01(m，1H)，7.93-7.90(m，1H)7.87-7.82(m，3H)，7.75-7.70(m，3H)，7.66-7.64(m，1H)，7.38(d，J＝8.61Hz，2H)，3.28(s，3H)；MS(ES)527.3[M+H]+和549.3[M+Na]+。
反應(yīng)圖42
a)i.乙酸酐，吡啶；ii.PPA，120℃ 如反應(yīng)圖42所示，從肼通過首先用乙酸酐和吡啶處理然后與PPA在120℃縮合來合成了2-甲基-1，3，4-噁二唑-咪唑。
實(shí)施例42 2-甲基-5-(1-(3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-1，3，4-噁二唑的制備
實(shí)施例42a 2-甲基-5-(1-(3′-(甲磺酰基)聯(lián)苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-1，3，4-噁二唑的制備
在0℃的1-(3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)-苯基)-1H-咪唑-4-碳酰肼(192mg，0.383mmol)的1mL吡啶溶液中加入乙酸酐(0.085mL，0.767mmol)。移走冰浴然后將反應(yīng)攪拌1h。在真空中除去溶劑然后在燒瓶中加入約3mL PPA。將反應(yīng)在120℃加熱2h。在反應(yīng)完成后，在反應(yīng)中加入10mL冰水。將該化合物轉(zhuǎn)移到150mLErlenmeyer三角燒瓶中并用Na2CO3中和。將固體NaCl加入溶液中并用3×20mL乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)相在MgSO4上干燥然后在真空中除去溶劑。將殘留物吸附到硅膠上并通過柱色譜用己烷∶乙酸乙酯作為洗脫液來純化以得到白色固體2-甲基-5-(1-(3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-1，3，4-噁二唑(25mgs，13％)。1H-NMR(DMSO，400MHz)δ8.53(s，1H)，8.15-8.14(m，1H)，8.05-8.02(m，1H)，7.93-7.90(m，1H)，7.88-7.83(m，3H)，7.75-7.71(m，3H)，7.69-7.66(m，1H)，7.41(d，J＝8.58Hz，2H)，3.28(s，3H)，2.58(s，3H)；MS(ES)525.0[M+H]+和547.3[M+Na]+。
除在?；磻?yīng)中使用三氟乙酸乙酯且脫水反應(yīng)用POCl3作為溶劑并在80℃加熱外，如上所述制備了下列化合物。
2-(1-(3-氯-3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)-5-(三氟甲基)-1，3，4-噁二唑
1H-NMR(DMSO，400MHz)δ8.80(s，1H)，8.24-8.22(m，1H)，8.13-8.10(m，2H)，7.97-7.96(m，1H)7.87(dd，J＝8.36Hz，2.03Hz，1H)，7.76(t，J＝7.85Hz，1H)，7.73-7.71(m，1H)，7.62-7.60(m，1H)，7.53-7.46(m，2H)，7.43-7.39(m，1H)，3.30(s，3H)；MS(ES)579.0[M+H]+和601.3[M+Na]+。
反應(yīng)圖43
a)NH3，NaCN，MeOH；b)RCOCH2X，乙醇。
如反應(yīng)圖44所示，通過用氯丙酮在乙醇中處理酰胺并在140℃微波加熱來生成了4位取代的噁唑-咪唑。所述酰胺通過用氨在甲醇中用氰化鈉作催化劑來處理酯-咪唑中間體而合成。所述咪唑-酯根據(jù)反應(yīng)圖17制備(化合物17c)。
實(shí)施例43 4-甲基-2-(1-(3′-(甲磺酰基)聯(lián)苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)噁唑的制備
實(shí)施例43a 1-(3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-甲酰胺的制備
將乙基-1-(3′-(甲磺酰基)聯(lián)苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H咪唑-4-甲酸酯(500mg，0.971mmol)、NaCN(10mg，0.194mmol)和6mL 2MNH3的MeOH溶液加入15mL密封管中并在60℃加熱72h。冷卻反應(yīng)然后將化合物吸附到硅膠上通過柱色譜用己烷∶乙酸乙酯為洗脫液來純化以得到白色固體1-(3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(298mgs，63％)。1H-NMR(DMSO，400MHz)δ8.14-8.13(m，2H)，8.04-8.01(m，1H)，7.92-7.89(m 1H)，7.85-7.80(m，3H)，7.74-7.65(m，4H)，7.45(s，1H)，7.37-7.35(m，2H)，7.27(s，1H)，3.28(s，3H)；MS(ES)486.1[M+H]+和508.3[M+Na]+。
實(shí)施例43b 4-甲基-2-(1-(3′-(甲磺酰基)聯(lián)苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)噁唑的制備
將1-(3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(266mg，0.547mmol)、氯丙酮(0.40mL，5.02mmol)和3mL乙醇加入5mL微波管中并密封。將反應(yīng)管在140℃微波加熱4h。在真空中除去溶劑并在殘留物中加入飽和NaHCO3。將該混合物用3×10mL乙酸乙酯萃取，用MgSO4干燥并在真空中除去溶劑。將粗殘留物吸附到硅膠上并通過柱色譜用己烷∶乙酸乙酯作洗脫液純化，然后進(jìn)一步通過制備HPLC用水∶TFA∶乙腈作洗脫液純化以得到白色固體4-甲基-2-(1-(3′-(甲磺酰基)聯(lián)苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)噁唑(30mgs，10％)。1H-NMR(DMSO，400MHz)δ8.31(s，1H)，8.15-8.14(m，1H)，8.04-8.01(m，1H)，7.93-7.90(m，1H)，7.88-7.82(m，4H)，7.75-7.70(m，3H)，7.65-7.62(m，1H)，7.38(d，J＝8.58Hz，2H)，3.28(s，3H)，2.16(s，3H)；MS(ES)524.5[M+H]+和546.3[M+Na]+。
除用3-溴-1，1，1-三氟丙酮和甲苯-二氧六環(huán)混合物代替氯丙酮和乙醇外，如上所述制備下列化合物。
2-(1-(3-氯-3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)-4-(三氟甲基)噁唑
1H-NMR(DMSO，400MHz)δ8.87(s，1H)，8.25-8.24(m，1H)，8.20-8.18(m，1H)，8.14-8.11(m，1H)，7.99-7.97(m，3H)，7.84-7.80(m，1H)，7.79-7.75(m，1H)，7.74-7.73(m，1H)，7.70-7.66(m，1H)，7.56-7.52(m，1H)，7.25(s，1H)，3.30(s，3H)；MS(ES)579.0。
反應(yīng)圖44
a)DibalH，DCM；b)(COCl)2，TEA，DMSO；c)TOSMIC，K2CO3，MeOH 如反應(yīng)圖44所示，通過用TOSMIC和K2CO3在甲醇中處理醛合成了噁唑-咪唑化合物。所述醛-噁唑中間體通過醇中間體的斯文氧化(Swern oxidation)來合成。所述醇通過用二異丁基氫化鋁(Dibal H)還原的咪唑-酯而制成，該醇根據(jù)反應(yīng)圖44制備。
實(shí)施例44 5-(1-(3-氯-3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)噁唑的制備
實(shí)施例44a (1-(3-氯-3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)甲醇的制備
在-78℃的1-(3-氯-3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2-氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(1.00g，1.94mmol)的10mL二氯甲烷溶液中加入二異丁基氫化鋁(9.7mL，9.70mmol)。將反應(yīng)從-78℃至室溫?cái)嚢?2h。用5mLMeOH終止反應(yīng)，繼而加入10mL羅謝爾鹽(Rochelle’s salt)。用乙酸乙酯稀釋并攪拌1h。將有機(jī)相分離，用1×10mL乙酸乙酯萃取水相。用鹽水洗滌合并的有機(jī)相并用MgSO4干燥以得到包色固體(1-(3-氯-3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)甲醇(770mg，84％)。1H-NMR(DMSO，400MHz)δ8.21-8.20(m，1H)，8.10-8.07(m，1H)，8.05-8.04(m，1H)，7.95-7.92(m，1H)，7.80-7.77(m，1H)，7.74(t，J＝7.84Hz，1H)，7.49-7.46(m，2H)，7.45-7.31(m，4H)，5.11(t，J＝5.69Hz，1H)，4.50(d，J＝5.79Hz，2H)，3.29(s，3H)；MS(ES)473.3M+H]+和495.0[M+Na]+。
實(shí)施例44b 1-(3-氯-3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2-氯苯基)-1H-咪唑-4-甲醛的制備
在-78℃的草酰氯(0.20mL，2.33mmol)的5mL二氯甲烷溶液中逐滴加入DMSO，繼而加入(1-(3-氯-3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)甲醇(735mg，1.55mmol)的5mL二氯甲烷溶液。然后在-78℃加入三乙胺(1.3mL，9.30mmol)，將反應(yīng)攪拌12h并升溫至室溫。將反應(yīng)用50mL乙酸乙酯稀釋，用1×50mL水、鹽水洗滌并用MgSO4干燥。在真空中除去溶劑，將殘留物通過柱色譜用己烷∶乙酸乙酯為洗脫液來純化以得到白色固體1-(3-氯-3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2-氯苯基)-1H-咪唑-4-甲醛(338mgs，47％)。1H-NMR(DMSO，400MHz)δ9.90(s，1H)，8.56(s，1H)，8.22-8.21(m，1H)，8.12-8.09(m，2H)，7.97-7.94(m，1H)，7.84(dd，J＝8.33Hz，J＝2.04Hz，1H)，7.75(t，J＝7.82Hz，1H)，7.67-7.65(m，1H)，7.58-7.56(m，1H)，7.50-7.43(m，2H)，7.40-7.36(m，1H)，3.30(s，3H)；MS(ES)471.0[M+H]+。
實(shí)施例44c 5-(1-(3-氯-3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)噁唑的制備
在1-(3-氯-3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2-氯苯基)-1H-咪唑-4-甲醛(197mg，0.418mmol)的2mL甲醇懸浮液中加入K2CO3。將反應(yīng)在油浴中加熱至65℃5h。在真空中除去甲醇并在管內(nèi)加入水。然后用3×10mL乙酸乙酯萃取混合物。將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并在真空中除去溶劑。將殘留物吸附到硅膠上并通過柱色譜用己烷∶乙酸乙酯作為洗脫液來純化以得到白色固體5-(1-(3-氯-3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)噁唑(127mgs，60％)。1H-NMR(DMSO，400MHz)δ8.42(s，1H)，8.22-8.21(m，1H)，8.12-8.09(m，2H)，8.03(s，1H)，7.96-7.94(m，1H)，7.83(dd，J＝8.34Hz，2.03Hz，1H)，7.75(t，J＝7.83Hz，1H)，7.65-7.62(m，1H)，7.59-7.57(m，1H)，7.49-7.42(m，3H)，7.40-7.36(m，1H)，3.30(s，3H)；MS(ES)510.0[M+H]+。
反應(yīng)圖45
如反應(yīng)圖45所示，根據(jù)反應(yīng)圖17(化合物17D)制備了咪唑-酯中間體。將酯17D與還原劑反應(yīng)以得到醇，將該醇使用已知方法在三步中轉(zhuǎn)化為取代的氰基產(chǎn)物。
實(shí)施例45 1-(1-(3’-甲磺酰基)聯(lián)苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基-1H-咪唑-4-基)環(huán)戊烷腈的制備
實(shí)施例45a 1-(3’-甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基-1H-咪唑-4-基)甲醇的制備
將DIBAL-H(1.0M的THF溶液，10mL)在常溫加入攪拌中的1-(3’-甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(1.1g，2.138mmol)的干燥DCM(40mL)溶液中，將所得混合物在室溫N2下攪拌過夜。逐滴加入MeOH以終止反應(yīng)，繼而加入10％羅謝爾鹽。將混合物用EtOAc萃取兩次。將有機(jī)相用鹽水洗滌，在硫酸鈉上干燥并在真空中蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物通過快速色譜(SiO2，100％EtOAc～5％MeOH/EtOAc)純化以得到白色固體1-(3’-甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基-1H-咪唑-4-基)甲醇(976mg，96％)。MS(ESI)473[M+H]+。
實(shí)施例45b 1-(1-(3’-甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基-1H-咪唑-4-腈的制備
將氯化亞砜(2mL，27.5mmol)加入攪拌中的1-(3’-甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基-1H-咪唑-4-基)甲醇(976mg，2.06mmol)的干燥DCM(30mL)溶液中，將所得混合物在30℃在N2下攪拌4h。在真空中除去揮發(fā)物以得到白色固體4-(氯甲基)-1-(3’-甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基-1H-咪唑(1.1g)，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步反應(yīng)。
將4-(氯甲基)-1-(3’-甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基-1H-咪唑(1.1g)、NaCN(1.2g，24.5mmol)和干燥DMF的混合物在100℃攪拌12h。在真空中除去溶劑，將殘留物在水和EtOAc之間分配，分離兩相，并用EtOAc洗滌水相。將合并的萃取液用水和鹽水洗滌，在硫酸鈉上干燥，并在真空中蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物通過快速色譜(SiO2，80％EtOAc/己烷)純化以得到白色固體1-(1-(3’-甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基-1H-咪唑-4-腈(730mg，74％)。MS(ESI)482[M+H]+。
實(shí)施例45c 1-(1-(3’-甲磺酰基)聯(lián)苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基-1H-咪唑-4-基)環(huán)戊烷腈的制備
將管中的1-(1-(3’-甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基-1H-咪唑-4-腈(137mg，0.2845mmol)、1，4-二溴丁烷(0.2mL，1.69mmol)，氯化三乙基芐銨(40mg)和50％NaOH溶液(3mL)的混合物在常溫?cái)嚢柽^夜，用冰-H2O稀釋，然后用EtOAc萃取。將萃取液用H2O和鹽水洗滌，在硫酸鈉上干燥，并在真空中蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物通過快速色譜(SiO2，70％EtOAc/己烷)純化以得到白色固體標(biāo)題化合物(108mg，71％)。MS(ESI)536[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10-8.09(m，1H)，7.94-7.91(m，1H)，7.83-7.81(m，1H)，7.75-7.73(m，1H)，7.67-7.63(m，1H)，7.56-7.49(m，4H)，7.36-7.33(m，2H)，7.22-7.20(m，2H)，3.09(s，3H)，2.42-2.40(m，4H)，2.00-1.97(m，4H)。
如上所述制備下列化合物。

1-(1-(3’-甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基-1H-咪唑-4-基)環(huán)戊烷腈 MS(ESI)508[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.09-8.08(m，1H)，7.94-7.92(m，1H)，7.83-7.809(m，1H)，7.74-7.72(m，1H)，7.65(t，J＝7.93Hz，1H)，7.55-7.49(m，4H)，7.44(s，1H)，7.31-7.29(m，1H)，7.21-7.19(m，2H)，3.09(s，3H)，1.76-1.73(m，2H)，1.68-1.65(m，2H)。

4-(1-(3’-甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基-1H-咪唑-4-基)四氫-2H-吡喃-4-腈 MS(ESI)552[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10-8.09(m，1H)，7.95-7.92(m，1H)，7.83-7.81(m，1H)，7.76-7.74(m，1H)，7.65(t，J＝7.64Hz，1H)，7.57-7.48(m，4H)，7.36-7.33(m，2H)，7.23-7.21(m，2H)，4.09-4.05(m，2H)，3.92-3.85(m，2H)，3.09(s，3H)，2.44-2.37(m，2H)，2.18-2.15(m，2H)。
反應(yīng)圖46
如反應(yīng)圖46所示，根據(jù)反應(yīng)圖17(化合物17D)制備咪唑-酯中間體。在經(jīng)由酰胺脫水轉(zhuǎn)化為氰基中間體后，用已知方法制備了噁二唑類似物。
實(shí)施例46a 5-甲基-3-(1-(3’-甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-1，2，4-噁二唑的制備
實(shí)施例46a1 1-(3’-甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基-1H-咪唑-4-腈的制備
將耐壓燒瓶中的1-(3’-甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(2.03g，3.94mmol)、EtOH(20mL)和濃氫氧化銨(20mL)的混合物在90℃攪拌過夜。冷卻至室溫后，在反應(yīng)混合物中用N2鼓泡。1-(3’-甲磺酰基)聯(lián)苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基-1H-咪唑-4-甲酰胺從該反應(yīng)混合物中沉淀析出，過濾收集并直接用于下一步。MS(ESI)486[M+H]+。
在0℃將TFAA(2.5mL，17.7mmol)加入攪拌中的1-(3’-甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基-1H-咪唑-4-甲酰胺(3.97g，8.177mmol)、Et3N(5mL，35.87mmol)和干燥DCM(100mL)的混合物中，將所得混合物在0℃攪拌2h。在真空中除去溶劑，將殘留物通過快速色譜(SiO2，80％EtOAc/己烷)純化以得到灰黃色到白色的固體1-(3’-甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基-1H-咪唑-4-腈(3.13g，82％)。MS(ESI)468[M+H]+。
實(shí)施例46a2 N’-羥基-1-(3’-甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基-1H-咪唑-4-甲酰胺脒的制備
將1-(3’-甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基-1H-咪唑-4-腈(694mg，1.485mmol)、NH2OH.HCl(258mg，3.71mmol)，Et3N(0.6mL，4.3mmol)和干燥EtOH(15mL)的混合物在55℃在N2下攪拌5h。在真空中除去溶劑以得到白色固體N’-羥基-1-(3’-甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基-1H-咪唑-4-甲酰胺脒，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步反應(yīng)中。MS(ESI)501[M+H]+。
實(shí)施例46a3 5-甲基-3-(1-(3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-1，2，4-噁二唑的制備
將密封管中的粗N’-羥基-1-(3’-甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基-1H-咪唑-4-甲酰胺脒(184mg，0.36mmol)和二甲基乙酰胺二甲基縮醛(3mL)的混合物在120℃攪拌2h，在真空中除去揮發(fā)物。將粗產(chǎn)物通過快速色譜(SiO2，90％EtOAc/己烷)純化以得到白色固體標(biāo)題化合物(113mg，60％)。MS(ESI)525[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10-8.09(m，1H)，7.95-7.92(m，2H)，7.84-7.81(m，1H)，7.72-7.69(m，1H)，7.65(t，J＝7.74Hz，1H)，7.58-7.55(m，4H)，7.53-7.50(m，1H)，7.26-7.24(m，2H)，3.09(s，3H)，2.67(s，3H)。
實(shí)施例46b 5-異丙基-3-(1-(3’-甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-1，2，4-噁二唑的制備
將異丁酰氯(0.1mL，0.94mmol)在常溫下逐滴加入攪拌中的粗N’-羥基-1-(3’-甲磺酰基)聯(lián)苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基-1H-咪唑-4-甲酰胺脒(185mg，0.36mmol)的干燥吡啶(2mL)懸濁液中，將所得混合物在密封管中在115℃攪拌5h。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物在水和EtOAc之間分配。用EtOAc萃取水相。將合并的萃取液用水然后用鹽水洗滌，在硫酸鈉上干燥，并在真空中蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物通過快速色譜(SiO2，80％EtOac/己烷)純化以得到白色固體標(biāo)題化合物(88mg，43％)。MS(ESI)553[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10-8.09(m，1H)，7.96(s，1H)，7.95-7.92(m，1H)，7.84-7.81(m，1H)，7.71-7.69(m，1H)，7.65(t，J＝7.74Hz，1H)，7.56-7.51(m，5H)，7.27-7.24(m，2H)，3.35-3.28(m，1H)，3.09(s，3H)，1.48(s，3H)，1.46(s，3H)。
反應(yīng)圖47
如反應(yīng)圖47所述，根據(jù)反應(yīng)圖20中所述一般方法來制備甲酰胺脒。分別通過將甲酰胺脒與CDI或硫代CDI反應(yīng)來制備噁唑-酮或噁二唑-硫酮。
實(shí)施例47 2-甲基-3-(1-(3’-甲磺酰基)聯(lián)苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-5-(2H)-酮的制備
實(shí)施例47a N-羥基-N-甲基-1-(3’-甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基-1H-咪唑-4-甲酰胺脒的制備
將密封管中的1-(3’-甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基-1H-咪唑-4-腈(374mg，0.8mmol)、MeNHOH.HCl(167mg，2mmol)，Et3N(0.5mL)和干燥EtOH的混合物在80℃攪拌2h，在真空中除去揮發(fā)物以得到白色固體N-羥基-N-甲基-1-(3’-甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基-1H-咪唑-4-甲酰胺脒，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步反應(yīng)。
實(shí)施例47b 2-甲基-3-(1-(3’-甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-5-(2H)-酮的制備
將密封管中的粗N-羥基-N-甲基-1-(3’-甲磺酰基)聯(lián)苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基-1H-咪唑-4-甲酰胺脒(400mg)、CDI(425mg，2.62mmol)和干燥DCM(5mL)的混合物在60℃攪拌2h，在真空中除去揮發(fā)物。粗產(chǎn)物通過快速色譜(SiO2，5％MeOH/EtOAc)純化以得到白色固體標(biāo)題產(chǎn)物(150mg)。MS(ESI)541[M+H]+；]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.2(s，1H)，8.10-8.09(m，1H)，7.97-7.95(m，1H)，7.84-7.82(m，2H)，7.67 9t，J＝7.75Hz，1H)，7.62-7.58(m，3H)，7.54-7.50(m，1H)，7.27-7.24(m，3H)，4.23(s，3H)，3.10(s，3H)。
除用羥胺代替N-甲基羥胺外，如上所述制備下列化合物。

3-(1-(3’-甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-5-(2H)-酮 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.33(s，1H)，8.29(s，1H)，8.16-8.15(m，1H)，8.05-8.03(m，1H)，7.93-7.91(m，1H)，7.88-7.83(m，3H)，7.76-7.72(m，4H)，7.41-7.39(m，2H)，3.29(s，3H)。MS(ESI)527[M+H]+。
以與反應(yīng)圖20所述相似的方法制備下列化合物，使用硫代CDI代替CDI。

2-甲基-3-(1-(3’-甲磺酰基)聯(lián)苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-5-(2H)-硫酮 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.28(s，1H)，8.11-8.10(m，1H)，7.97-7.95(m，1H)，7.85-7.83(m，1H)，7.68(t，J＝7.74Hz，1H)，7.63-7.59(m，3H)，7.56-7.52(m，1H)，7.27-7.23(m，3H)，4.38(s，3H)，3.10(s，3H)。MS(ESI)557[M+H]+。
反應(yīng)圖48
如反應(yīng)圖48所示，從酯-咪唑制備硫代酰胺，然后使用已知方法將硫代酰胺轉(zhuǎn)化為噻二唑產(chǎn)物。
實(shí)施例48 3-甲基-5-(1-(3’-甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-1，2，4-噻二唑的制備
實(shí)施例48a 1-(3’-甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基-1H-咪唑-4-硫代酰胺的制備
將1-(3’-甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基-1H-咪唑-4-甲酰胺(243mg，0.5mmol)、勞森試劑(Lawesson’s reagent，243mg，0.6mmol)和干燥苯(15mL)的混合物回流攪拌2h。在真空中除去溶劑，然后通過快速色譜純化粗產(chǎn)物(SiO2，90％EtOAc/己烷)以得到黃色固體1-(3’-甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基-1H-咪唑-4-硫代酰胺(250mg，100％).MS(ESI)502[M+H]+。
實(shí)施例48b 3-甲基-5-(1-(3′-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-1，2，4-噻二唑的制備
將二甲基乙酰胺二甲基乙縮醛(DMADA)(3mL)加入1-(3’-甲磺酰基)聯(lián)苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基-1H-咪唑-4-硫代酰胺(251mg，0.5mmol)的干燥DCM(5mL)溶液中，將所得混合物在室溫N2下攪拌過夜，在真空中除去揮發(fā)物。將殘留物榮在干燥EtOH(5mL)中，并加入干燥吡啶(0.5mL)然后加入羥氨基-O-硫酸(HSA)(235mg，2.08mmol)的干燥MeOH(5mL)溶液。在真空中除去揮發(fā)物，將殘留物加入EtOAc，用水0.1N NaOH和鹽水洗滌，在硫酸鈉上干燥，并在真空中蒸發(fā)。通過快速色譜(SiO2，80％EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物以得到微紅色固體標(biāo)題化合物(116mg，43％)。MS(ESI)541[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.11-8.10(m，1H)，8.00(s，1H)，7.96-7.93(m，1H)，7.84-7.82(m，1H)，7.77-7.75(m，1H)，7.66(t，J＝7.82Hz，1H)，7.60-7.56(m，4H)，7.45-7.43(m，1H)，7.27-7.25(m，2H)，3.09(s，3H0，2.72(s，3H)。表20中的本發(fā)明的下列化合物根據(jù)前述實(shí)施例之一來制備。
表20







在下列實(shí)施例中公開的生物學(xué)測試導(dǎo)向本發(fā)明的化合物調(diào)節(jié)LXRα和LXRβ的活性以及FXR活性的能力。可以理解，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員會認(rèn)可下列測試能用于測試本發(fā)明的化合物調(diào)節(jié)LXR和FXR的活性的能力。
實(shí)施例A FRET輔助激活因子測試 FRET輔助激活因子測試測定了LXR配體引發(fā)在LXR的配體結(jié)合域(LBD)與轉(zhuǎn)錄輔助激活因子蛋白之間的蛋白-蛋白相互作用的能力。該測試涉及重組的谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶(GST)-核受體配體結(jié)合域(LBD)融合蛋白和合成的生物素化的肽序列，所述肽序列衍生自諸如類固醇受體輔助激活因子1(SRC-1)等輔助激活因子肽的受體相互作用域。通常GST-LBD經(jīng)由銪標(biāo)記的抗GST抗體以銪螯合物(供體)來標(biāo)記，并且所述輔助激活因子經(jīng)由抗生物素蛋白鏈霉素-生物素鍵以別藻藍(lán)蛋白(allophycocyanin)標(biāo)記。
在核受體激動劑的存在下，所述肽被補(bǔ)充到GST-LBD而將銪和別藻藍(lán)蛋白帶到很近的距離內(nèi)從而使能量可以從銪螯合物轉(zhuǎn)移到別藻藍(lán)蛋白。在以340nm的光激發(fā)所述復(fù)合體時(shí)，由銪螯合物所吸收的激發(fā)能被傳送到別藻藍(lán)蛋白片段從而造成了在655nm處的發(fā)射。如果銪螯合物沒有被帶到別藻藍(lán)蛋白片段的近距離內(nèi)，則很少或沒有能量轉(zhuǎn)移并且銪螯合物的激發(fā)造成了在615nm處的發(fā)射。因此，655nm處的發(fā)射光的強(qiáng)度指示了所述蛋白-蛋白相互作用的強(qiáng)度。
所需材料 a)部分純化的重組蛋白，所述蛋白包括在框架上與LXR配體結(jié)合域(包括人類LXRα的氨基酸188～447，或人類LXRβ蛋白的氨基酸198-461)融合的谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶。
b)含有SRC-1 LXXLL受體相互作用基序的生物素化肽(B-SRC-1)。
c)與銪螯合物偶聯(lián)的抗GST抗體(αGST-K)(來自Wallac/PE LifeSciences目錄號AD0064)。
d)與別藻藍(lán)蛋白相連的抗生物素蛋白鏈霉素(SA-APC)(來自Wallac/PE Life Sciences目錄號AD0059A)。
e)1×FRET緩沖液(20mM KH2PO4/K2HPO4(pH 7.3)、150mMNaCl、2.5mM CHAPS、2mM EDTA、1mM DTT(新鮮加入))。
f)96孔或384孔黑色多孔板(來自LJL)。
儲備溶液 0.5M KH2PO4/K2HPO4pH 7.3 5M NaCl 80mM(5％)CHAPS 0.5M EDTA pH 8.0 1M DTT(保持于-20℃) 篩選試劑的制備 通過將下列試劑合并來對適當(dāng)數(shù)目的孔制備反應(yīng)混合物5nM/孔GST-hLXRαLBD、5nM/孔GST-hLXRβLBD、5nM/孔抗GST抗體(Eu)、12nM/孔生物素-SRC-1肽、12nM/孔APC-SA，以1×FRET緩沖液調(diào)節(jié)體積至10μL/孔。
程序 在96孔或384孔黑色板(LJL)中加入0.5μL的1mM儲備化合物(至約10μM最終濃度)或溶劑。將10μL(如上制備的)反應(yīng)混合物加入多孔板的各孔中。封口溫育或在黑暗中(APC是光敏性的)在室溫溫育1小時(shí)～4小時(shí)。經(jīng)過該時(shí)間后，如果沒有讀取反應(yīng)，可以將它們在4℃多儲存數(shù)小時(shí)而沒有太多的信號損失。
用下列條件使用LJL分析儀或相似儀器讀板 通道1激發(fā)于330nm而發(fā)射于615nm。用于Eu螯合物 通道2激發(fā)于330nm而發(fā)射于655nm。用于APC 對于通道1每孔閃光＝100；積分時(shí)間＝1000μs；閃光間隔＝1×10ms；閃光后延遲＝200μs 對于通道2每孔閃光＝100；積分時(shí)間＝100μs；閃光間隔＝1×10ms；閃光后延遲＝65μs 實(shí)施例B 臨近閃爍測試(SPA) SPA測試測定了由3H-24，25-環(huán)氧膽固醇與LXRα或LXRβ的結(jié)合產(chǎn)生的放射信號。該測試的擠出是使用含閃爍劑的SPA珠，從而當(dāng)該SPA珠結(jié)合到將標(biāo)記的配體帶入與所述珠臨近位置的受體時(shí)，來自標(biāo)記的能量刺激閃爍劑發(fā)光。使用標(biāo)準(zhǔn)微板閃爍閱讀器來測定光。可以通過評價(jià)所述化合物能與帶有對受體已知的親和力的放射標(biāo)記配體相競爭的程度可以測定配體結(jié)合受體的能力。
所需材料 1.標(biāo)記3H-24，25-環(huán)氧膽固醇(Amersham) 2.LXRα裂解液以粗裂解液生成的、表達(dá)了帶有含6-HIS標(biāo)簽的RXR的LXRα/RXR異二聚體的桿狀病毒 3.LXRβ裂解液以粗裂解液生成的、表達(dá)了帶有含6-HIS標(biāo)記的RXR的LXRβ/RXR異二聚體的桿狀病毒 4.SPA珠Ysi銅His-標(biāo)記SPA珠(Amersham) 5.板非結(jié)合表面96孔板(Corning) 6.蛋白裂解液稀釋緩沖液(20mM Tris-HCl(pH 7.9)、500mMNaCl、5mM咪唑) 7.2×SPA緩沖液(40mM K2HPO4/KH2PO4(pH7.3)、100mM NaCl、0.05％Tween 20、20％甘油、4mM EDTA) 8.不帶EDTA的2×SPA緩沖液(40mM K2HPO4/KH2PO4(pH7.3)、100mM NaCl、0.05％Tween 20、20％甘油) 儲備溶液 0.5M K2HPO4/KH2PO4(pH 7.3) 0.5M EDTA(pH 8.0) 5M NaCl 10％Tween-20 甘油 蛋白裂解液的制備 通過遵循標(biāo)準(zhǔn)程序?qū)⑦m當(dāng)?shù)娜LcDNA克隆到pBacPakhis1載體(Clontech，CA)內(nèi)來制成了用于人類RXRα(登錄號NM_002957)、LXRα(登錄號U22662)、LXRβ(登錄號U07132)的桿狀病毒表達(dá)質(zhì)粒。cDNA在pBAcPakhis1載體多聚接頭中的插入創(chuàng)建了cDNA與pBacPakhis1中存在的N端聚His標(biāo)記的框架融合。通過限制酶圖譜和/或測序來確證了正確的克隆。
通過感染健康的Sf9昆蟲細(xì)胞來制備細(xì)胞裂解液，所述細(xì)胞在27℃時(shí)大約1.25×106/mL的密度，每1L大小的轉(zhuǎn)瓶中500mL的總體積并在標(biāo)準(zhǔn)條件下溫育。為了制備LXRα裂解液，將昆蟲細(xì)胞與LXRα表達(dá)盒在0.5～0.8的M.O.I.共轉(zhuǎn)染，并與RXR表達(dá)盒在約1.6的M.O.I.共轉(zhuǎn)染。為了制備LXRβ裂解液，將昆蟲細(xì)胞與LXRβ表達(dá)盒在約1.6的M.O.I.共轉(zhuǎn)染，并與RXR表達(dá)盒在約1.6的M.O.I.共轉(zhuǎn)染。在兩種情況下，細(xì)胞都在收集前在27℃以勻速搖晃溫育48小時(shí)。
溫育后，細(xì)胞通過離心收集并沉淀。將細(xì)胞沉淀在兩提及的冰冷的新鮮制備的提取緩沖液(20mM Tris(pH 8.0)、10mM咪唑、400mMNaCl，每10mL提取緩沖液含有一片無EDTA蛋白酶抑制劑片劑(Roche目錄號1836170))中重懸。
用Douncer將細(xì)胞在冰上緩慢勻化以達(dá)到80％～90％細(xì)胞裂解。將勻漿在預(yù)冷的轉(zhuǎn)子(Ti50或Ti70或等效轉(zhuǎn)子)中在4℃在45,000rpm離心30分鐘。將上清液的等分試樣在干冰上冰凍并在定量和質(zhì)量控制之前在-80℃冰凍儲存。將裂解液的等分試樣在SPA測試中測試以確保每份之間的一致性，并在用Ni-NTA樹脂(Qiagen)純化后經(jīng)由SDS-PAGE分析測試，并在用于篩選測試之前對蛋白濃度和表達(dá)水平進(jìn)行調(diào)節(jié)。
篩選試劑的制備 [3H]24，25環(huán)氧膽固醇(EC)溶液對單個384孔板(或400孔)，在4.4mL的2×SPA緩沖液中加入21μL[3H]EC(比活76.5Ci/mmol，濃度3.2mCi/mL)以提供200nM的最終濃度。對各個額外的384孔板，在額外的4.0mL的2×SPA緩沖液中加入額外的19.1μL[3H]EC?？字衃3H]EC的最終濃度是50nM。
以蛋白裂解液稀釋緩沖液稀釋了LXRα裂解液(如上所制備)。對每個384孔板(或200孔)制備了1400μL稀釋的LXRα裂解液，并且對各個額外的384孔板制備了1120μL稀釋的LXRα裂解液。
以蛋白裂解液稀釋緩沖液稀釋了LXRβ裂解液(如上所制備)。對每個384孔板(或200孔)制備了1400μL稀釋的LXRβ裂解液，并且對各個額外的384孔板制備了1120μL稀釋的LXRβ裂解液。
SPA珠溶液對于384孔板(或400孔板)，將3.75mL不帶EDTA的2×SPA緩沖液、2.25mL H2O和1.5mL Ysi His標(biāo)記的SPA珠(取之前充分渦旋)一起混合。對于各個額外的384孔板，將額外的3.5mL不帶EDTA的2×SPA緩沖液、2.1mL H2O和1.4mL Ysi His標(biāo)記的SPA珠一起混合。
程序 制備了各種化合物的適當(dāng)稀釋溶液并移入多孔板的適當(dāng)孔中。
在多孔板的列2～列23的各孔中加入9.1μL[3H]EC。
在多孔板的奇數(shù)行的列2～列23的各孔中加入5μL稀釋的LXRα裂解液。
在多孔板的偶數(shù)行的列2～列23的各孔中加入5μL稀釋的LXRβ裂解液。
在多孔板的列2～列23的各孔中加入17.5μLSPA珠溶液。
用透明密封層覆蓋板并將其在常溫下置于培養(yǎng)箱中1小時(shí)。
在溫育后用發(fā)光讀板器(MicroBeta，Wallac)用程序n ABASE3H_384DPM分析板。對n ABASE 3H_384DPM的設(shè)定是 計(jì)數(shù)模式(Counting Mode)DPM； 樣品類型(Sample Type)SPA； ParaLux模式(ParaLux Mode)低背景； 計(jì)數(shù)時(shí)間(Count time)30秒 以相同方式進(jìn)行了對LXRα和LXRβ的測試。所確定的Ki代表了至少兩次獨(dú)立劑量應(yīng)答實(shí)驗(yàn)的平均值?？梢酝ㄟ^非線性回歸分析使用一位點(diǎn)競爭方程來確定對各個化合物的結(jié)合親和力從而確定IC50，其中 Y＝底部+(頂部-底部) (1+10X-logIC50) 然后使用Cheng和Prusoff方程計(jì)算Ki，其中 Ki＝IC50/(1+[配體濃度]/配體的Kd) 對于本測試，通常配體濃度＝50nM且EC對所述受體的Kd如飽和結(jié)合所確定是200nM。
當(dāng)在本測試中測試時(shí)，本發(fā)明的化合物展現(xiàn)出結(jié)合LXRα和/或LXRβ以及FXR的能力。
實(shí)施例C 共轉(zhuǎn)染測試 為了在基于細(xì)胞的測試中測定化合物激活或抑制LXR的轉(zhuǎn)錄活性的能力，使用了共轉(zhuǎn)染測試。據(jù)顯示LXR作為帶有RXR的異二聚體發(fā)揮作用。對共轉(zhuǎn)染測試而言，將LXR和RXR的表達(dá)質(zhì)粒與熒光素酶報(bào)告質(zhì)粒一起經(jīng)瞬時(shí)轉(zhuǎn)染導(dǎo)入哺乳動物細(xì)胞內(nèi)，所述熒光素酶報(bào)告質(zhì)粒含有一個拷貝的通過LXR-RXR異二聚體結(jié)合的DNA序列(LXRE；Willy，P.et.al.1995)。以LXR激動劑對轉(zhuǎn)染細(xì)胞的處理增加了LXR的轉(zhuǎn)錄活性，LXR的轉(zhuǎn)錄活性由熒光素酶活性的增加所測定。相似地，LXR拮抗劑活性能夠通過確定化合物競爭性抑制LXR激動劑的活性的能力來測定。
所需材料 1.CV-1非洲綠猴腎細(xì)胞 2.共轉(zhuǎn)染表達(dá)質(zhì)粒，該質(zhì)粒包括全長LXRα(pCMX-h LXRα)、LXRβ(pCMX-hLXRβ)或RXRα(pCMX-RXR)、報(bào)告質(zhì)粒(LXREx1-Tk-熒光素酶)和對照(pCMX-半乳糖苷酶表達(dá)載體)(Willey等，Genes &Development 9 1033-1045(1995))。
3.諸如FuGENE6(Roche)等轉(zhuǎn)染試劑。
4.1×細(xì)胞裂解緩沖液(1％Triton X 100(JT Baker X200-07)、10％甘油(JT Baker M778-07)、5mM二硫蘇糖醇(Ditriotreitol)(QuantumBioprobe DTT03；裂解前新鮮加入)、1mM EGTA(乙二醇-二(B-氨基乙醚)-N，N，N’，N’-四乙酸)(Sigma E-4378)、25mM三羥甲基甘氨酸(Tricine，pH 7.8)(ICN 807420)) 5.1×熒光素酶測試緩沖液(pH 7.8)(0.73mM ATP、22.3mM三羥甲基甘氨酸、0.11mM EDTA、33.3mM DTT) 6.1×熒光素/CoA(11mM熒光、3.05mM輔酶A、10mM HEPES) 篩選試劑的制備 通過將CV-1細(xì)胞平板接種到T-175瓶或500cm2培養(yǎng)皿中來在實(shí)驗(yàn)前24小時(shí)準(zhǔn)備CV-1細(xì)胞以便在轉(zhuǎn)染當(dāng)日達(dá)到70％～80％的融合。待轉(zhuǎn)染的細(xì)胞數(shù)通過待篩選的板數(shù)來確定。各個384孔板需要1.92×106細(xì)胞或5000細(xì)胞/孔。通過將所需質(zhì)粒DNA與陽離子脂質(zhì)轉(zhuǎn)染試劑FuGENE6(Roche)通過遵循與試劑一起提供的指引混合來制備DNA轉(zhuǎn)染試劑。按照細(xì)胞系和待轉(zhuǎn)染的容器尺寸實(shí)證確定了最佳DNA量。將10mL～12mL培養(yǎng)基加入DNA轉(zhuǎn)染試劑并將該混合物在將培養(yǎng)基從T175cm2瓶中抽出后加入所述細(xì)胞。然后將細(xì)胞在37℃溫育至少5小時(shí)以制備篩選細(xì)胞。
熒光素酶測試試劑通過在使用前合并下列試劑來制備(每mL) 10mL 1×熒光素酶測試緩沖液； 0.54mL 1×熒光素/CoA； 0.54mL 0.2M硫酸鎂 程序 通過在384孔板的每孔內(nèi)配入5μL化合物來制備測試板從而達(dá)到10μM的最終化合物濃度并且不超過1％的DMSO。從篩選細(xì)胞中除去培養(yǎng)基，將細(xì)胞用胰蛋白酶消化，通過離心收集細(xì)胞，計(jì)數(shù)并以約每板5000細(xì)胞的密度以約45μL的體積平板接種到如上制備的384孔測試板中。含有兩種化合物和篩選細(xì)胞的測試板(總體積50μL)在37℃溫育20小時(shí)。
在與化合物一起溫育后，從細(xì)胞中除去培養(yǎng)基并加入裂解緩沖液(30μL/孔)。在常溫下30分鐘后，加入熒光素酶測試緩沖液(30μL/孔)并在光度計(jì)(自帶注射器的PE Biosystems Northstar閱讀器，或等價(jià))上讀取測試版。板在加入熒光素酶測試緩沖液后立刻讀取。
LXR/LXRE共轉(zhuǎn)染測試可以用來確定對于有效性的效價(jià)和百分比活性或百分比抑制的EC50/IC50值。有效性定義了化合物相對于高對照((N-(3-((4-氟苯基)-(萘-2-磺?；?氨基)丙基)-2，2-二甲基丙酰胺))或低對照(DMSO/載體)的活性。從濃度以1/2LOG單位區(qū)分的8點(diǎn)曲線產(chǎn)生劑量應(yīng)答曲線。各點(diǎn)代表來自384孔板的4孔數(shù)據(jù)的平均值。
將來自本測試的數(shù)據(jù)套入下列方程中，從該方程可以解出EC50值 Y＝底部+(頂部-底部)/(1+10((logEC50-X)*坡斜率)) 因此，EC50/IC50被定義為激動劑或拮抗劑引發(fā)了在頂部(最大)值和底部(基線)值之間的中間值的應(yīng)答的濃度。EC50/IC50值代表至少3次獨(dú)立實(shí)驗(yàn)的平均值。對激動劑的相對有效性或％參照是通過比較由((N-(3-((4-氟苯基)-(萘-2-磺酰基)氨基)丙基)-2，2-二甲基丙酰胺))達(dá)到的最大應(yīng)答來確定，所述最大應(yīng)答在各個劑量應(yīng)答實(shí)驗(yàn)中獨(dú)立測定。
對于拮抗劑測試而言，可以將LXR激動劑加入384孔板的各孔內(nèi)以引發(fā)應(yīng)答。因而對各個拮抗劑的％抑制就是對所述激動劑的活性的抑制的衡量。在該實(shí)施例中，100％抑制將表明LXR激動劑的特異性濃度的活性已經(jīng)減少至基線水平，所述基線水平被定義為僅在DMSO存在時(shí)測試的活性。
當(dāng)本發(fā)明的化合物在本測試中測試時(shí)，所述化合物展示了調(diào)節(jié)LXRα和/或LXRβ以及FXR的活性的能力。優(yōu)選的是，活性化合物調(diào)節(jié)了帶有約10μM以下的EC50或IC50的LXR的活性。更優(yōu)選的是，所述化合物展示了帶有經(jīng)由共轉(zhuǎn)染測試測定的大于100％的有效性的在1μM或以下的EC50的激動劑活性。
實(shí)施例D 時(shí)間分辨熒光共振能量轉(zhuǎn)移(TR-FRET)測試 TR-FRET測試如下進(jìn)行在室溫的384孔測試板中，在測試化合物的存在下，在FRET測試緩沖液(20mM KH2PO4/K2HPO4(pH 7.3)、150mM NaCl、2mM CHAPS、2mM EDTA、1mM DTT)中將8nM GST-法尼醇X受體-LBD(包括與法尼醇X受體的配體結(jié)合域框架融合的谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶，(人類法尼醇X受體的氨基酸244～471))、8nM銪標(biāo)記的抗GST抗體(Wallac/PE Life Sciences目錄號AD0064)、16nM生物素-SRC-1肽[5’-生物素-CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS-CONH2]、20nM APC-SA[與抗生物素蛋白鏈霉素偶聯(lián)的別藻藍(lán)蛋白](Wallac/PE Life Sciences，目錄號AD0059A)溫育2小時(shí)～4小時(shí)。使用LJL Analyst用標(biāo)準(zhǔn)操作指引和條件(在65μs延遲后在發(fā)射波長615nm和665nm處讀數(shù)，激發(fā)波長為330nm)收集數(shù)據(jù)。
實(shí)施例E FXR共轉(zhuǎn)染測試 對于測定法尼醇X受體活性的基本共轉(zhuǎn)染方案如下。在轉(zhuǎn)染前24小時(shí)將非洲綠猴腎細(xì)胞平板接種以達(dá)到約70％～80％的融合。以下列表達(dá)載體轉(zhuǎn)染細(xì)胞CMX-法尼醇X受體(全長人類法尼醇X受體)、CMX-RXRα(全長人類RXR)、Luc12((ECREx7-Tk-熒光素酶)熒光素酶報(bào)告基因構(gòu)建體(參見WO 00/76523；Venkateswaran等，(2000)J.Biol.Chem.275 14700-14707)。使用CMX-β-半乳糖苷酶表達(dá)載體作為轉(zhuǎn)染對照。所用轉(zhuǎn)染試劑是DOTAP(Boehringer Mannheim)。將細(xì)胞與DOTAP/DNA混合物一起溫育5小時(shí)，其后收集細(xì)胞并平板接種到含有適當(dāng)濃度的測試化合物的96孔板或384孔板上。允許測試?yán)^續(xù)進(jìn)行額外的18小時(shí)～20小時(shí)，其后以裂解緩沖液(1％triton X 100、10％甘油、5mM二硫蘇糖醇、1mM EGTA、25mM三羥甲基甘氨酸，pH7.8)裂解細(xì)胞，并在熒光素酶測試緩沖液(0.73mM ATP、22.3mM三羥甲基甘氨酸、0.11mM EGTA、0.55mM熒光素、0.15mM輔酶A、0.5mM HEPES、10mM硫酸鎂)存在下，在標(biāo)準(zhǔn)光度計(jì)讀板器(PEBiosystems，NorthStar閱讀器)上使用推薦的操作指引和條件測定了熒光素酶活性。
法尼醇X受體/ECREx7共轉(zhuǎn)染測試(實(shí)施例E)和TR-FRET測試(實(shí)施例D)都能用于確立對于有效性的效價(jià)和百分比活性或百分比抑制的EC50/IC50值。有效性定義了化合物相對于高對照(鵝去氧膽酸，CDCA)或低對照(DMSO/載體)的活性。從濃度以1/2LOG單位區(qū)分的8點(diǎn)曲線產(chǎn)生劑量響應(yīng)曲線。各點(diǎn)代表來自384孔板的4孔數(shù)據(jù)的平均值。數(shù)據(jù)曲線通過使用如下方程產(chǎn)生 Y＝底部+(頂部-底部)/(1+10^((LogEC50-X)*坡斜率)) 因此，EC50/IC50被定義為激動劑或拮抗劑引發(fā)了在頂部(最大)值和底部(基線)值之間的中間值的響應(yīng)的濃度。EC50/IC50值代表至少3次獨(dú)立實(shí)驗(yàn)的平均值。通過比較由鵝去氧膽酸達(dá)到的最大響應(yīng)確定了對激動劑的相對有效性或％對照，所述最大響應(yīng)在各個劑量響應(yīng)實(shí)驗(yàn)中獨(dú)立測定。
對于拮抗劑測試，將CDCA加入384孔板的各孔以引發(fā)響應(yīng)。因此，對各個拮抗劑的％抑制是對CDCA活性的抑制的衡量。在該實(shí)施例中，100％抑制將表明CDCA的活性已經(jīng)被降低至基線水平，所述基線水平被定義為在僅有DMSO存在時(shí)所述測試的活性。
公開于本文中并測試的大多數(shù)化合物展現(xiàn)了在至少一個如上測試中的活性(EC50或IC50小于10μM)。大多數(shù)化合物顯示出1μM或以下的活性。此外，所述化合物展現(xiàn)出1μM EC50或以下的激動劑活性，并帶有經(jīng)由共轉(zhuǎn)染測試所測定的大于100％的有效性。
實(shí)施例F 體內(nèi)研究 為了評價(jià)本發(fā)明的化合物對關(guān)鍵靶標(biāo)基因的直接調(diào)節(jié)，對動物施用了單次口服劑量的測試化合物并在不同的時(shí)間點(diǎn)收集組織。以載體或化合物通過口服管飼法對雄性C57BL/6小鼠(n＝8)用藥。在用藥后的不同時(shí)間點(diǎn)，經(jīng)由眼球后靜脈竇對動物取血用于血漿收集。然后使動物無痛致死，然后收集諸如肝臟和小腸粘膜并快速冷凍以用于進(jìn)一步分析。對血漿的諸如總膽固醇、HDL當(dāng)初和甘油三酯水平等脂質(zhì)參數(shù)進(jìn)行了分析。從冷凍組織中提取RNA并通過定量實(shí)時(shí)PCR可分析其對關(guān)鍵靶標(biāo)基因的調(diào)節(jié)。為了鑒定LXR亞型對靶標(biāo)基因的調(diào)節(jié)的特異性，在該相同方案中使用了LXR缺乏的小鼠(LXRα-/-或LXRβ-/-)和C57BL/6野生型對照。
血漿脂質(zhì)評價(jià) 為了比較化合物在血漿膽固醇和甘油三酯上的影響，以化合物對動物用藥一周并在整個研究過程中監(jiān)測血漿脂質(zhì)水平。每日通過口服管飼法以載體或化合物對雄性C57BL/6小鼠(n＝8)用藥。在第-1(以便將動物集合)、1、3和7天取血漿樣品。在每日用藥三小時(shí)后收集樣品。在研究的第7天，在收集血漿后，使動物無痛致死，然后收集諸如肝臟和小腸粘膜并快速冷凍以用于進(jìn)一步分析。對血漿的諸如總膽固醇、HDL當(dāng)初和甘油三酯水平等脂質(zhì)參數(shù)進(jìn)行了分析。從冷凍組織中提取RNA并通過定量實(shí)時(shí)PCR能夠分析其對關(guān)鍵靶標(biāo)基因的調(diào)節(jié)。為了鑒定LXR亞型對靶標(biāo)基因的調(diào)節(jié)的特異性，在該相同方案中使用了LXR缺乏的小鼠(LXRα-/-或LXRβ-/-)和C57BL/6野生型對照。
膽固醇吸收 經(jīng)對糞便中的標(biāo)記的膽固醇的測定進(jìn)行了對化合物抑制膽固醇吸收的評價(jià)。每日通過口服管飼法以載體或化合物對雄性A129小鼠用藥7日。在研究的第7天，通過口服管飼法對動物施用[14C]膽固醇和[3H]-二氫谷甾醇。在后續(xù)24小時(shí)中將動物各自安置于金屬架上以便收集糞便。然后將糞便干燥并研磨成細(xì)粉。從糞便中提取標(biāo)記的膽固醇和二氫谷甾醇，并在液體閃爍計(jì)數(shù)器上對兩者的比例進(jìn)行技術(shù)從而評價(jià)由動物個體所吸收的膽固醇量。
實(shí)施例G 對本發(fā)明的化合物的LXR和FXR的測得的EC50或IC50 當(dāng)如實(shí)施例2552中所述測試時(shí)，本發(fā)明的化合物展現(xiàn)出調(diào)節(jié)LXRα和/或LXRβ以及FXR的活性的能力。本發(fā)明的各種化合物的LXR和FXR活性顯示于下表中；帶有對于至少LXRα、LXRβ或FXR之一小于10μM的EC50或IC50值的那些化合物被認(rèn)為是有活性的。在下表中，EC50或IC50數(shù)據(jù)如下顯示A＜1μM，B＝1μM～10μM且C＞10μM。
可以理解的是本文所述的實(shí)施例和實(shí)施方式僅出于說明性目的，而根據(jù)其的各種修改和變化均可向本領(lǐng)域技術(shù)人員建議并且并入本申請的精神和范圍以及所附權(quán)利要求的范疇之內(nèi)。因此出于所有目的本文通過參考引入了本文引用的所有公開、專利和專利申請。
本文通過參考以其整體引入了本說明書中所提及和/或在申請數(shù)據(jù)表中所列舉的所有美國專利、美國專利申請公開、美國專利申請、外國專利、外國專利申請和非專利申請。
從前文中應(yīng)該理解的是，盡管在本文中出于說明目的對本發(fā)明的具體實(shí)施方式
進(jìn)行了說明，然而可以在不背離本發(fā)明的精神和范疇之下進(jìn)行各種修改。于是，本發(fā)明除受所附權(quán)利要求的限制外不受任何限制。本發(fā)明還包括了本文所注明的替代性方面的所有組合?？梢岳斫獗景l(fā)明的任何和所有實(shí)施方式都可以聯(lián)合任何其它實(shí)施方式來對本發(fā)明的額外實(shí)施方式進(jìn)行說明。此外，可以將實(shí)施方式的任何元素與來自任何實(shí)施方式的任何和所有其它元素聯(lián)合來對額外實(shí)施方式進(jìn)行說明。
權(quán)利要求
1.一種根據(jù)下式的化合物，
或其可藥用鹽，其中
J11是-N＝且J21是-CR300-，或J11是-CR200-且J21是＝N-；
R00是G1、G21或RN；
R200是G1、G21或RC；
R300和R400獨(dú)立地為RC或Q，條件是R300、R400和R500中有且僅有一個是Q；
Q是C3-6環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基，上述基團(tuán)各自任選地不被取代或以1～4個RQ取代，或Q是-X-Y-Z；其中
各個RQ獨(dú)立地為芳氧基、芳基烷氧基、芳氧基烷基、芳基C0-C6烷基羧基、C(R110)＝C(R110)-COOH、氧代、＝S、-Z、-Y’-Z或-X-Y-Z，其中各個RQ任選地不被取代或以1～4個R80取代；
R500是G1、G21、Q或RC；
條件是R00、R200和R500中僅有一個是G1且R00、R200和R500中僅有一個是G21；
G21是-J0-K0，其中
J0和K0獨(dú)立地為芳基或雜芳基，上述基團(tuán)各自任選地不被取代或以1～4個RK基團(tuán)取代；
各個RK獨(dú)立地為氫、鹵素、CR110＝CR110COOR110、硝基、-Z、-Y-Z或-X-Y-Z；
G1是-L10-R，其中
L10是化學(xué)鍵、L50、L60、-L50-L60-L50-或-L60-L50-L60-，其中
各個L50獨(dú)立地為-[C(R150)2]m-；
各個L60獨(dú)立地為-CS-、-CO-、-SO2-、-O-、-CON(R110)-、-CONR110N(R110)-、-C(＝NR110)-、-C(＝NOR110)-、-C(＝N-N(R110)2)-、-C3-C8環(huán)烷基或雜環(huán)基，
其中所述環(huán)烷基或雜環(huán)基任選地不被取代或以1～4個R140基團(tuán)取代；
或各個L60獨(dú)立地為C2-C6烴二基，
其中所述烴二基鏈任選地不被隔斷或由-C(R110)2-、-C(R110)2C(R110)2-、-C(R110)＝C(R110)-、-C(R110)2O-、-C(R110)2NR110-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R100)CO-、-N(R100)CO2-、-CON(R100)-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R100)-、-SO2-、-N(R100)SO2-或-SO2N(R100)隔斷；
R是芳基、雜環(huán)基、雜芳基或-(C3-C6)環(huán)烷基，其中R任選地不被取代或以1～4個RA取代，其中
各個RA獨(dú)立地為鹵素、硝基、雜環(huán)基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、(C3-C8環(huán)烷基)-C1-C6烷基、(C3-C8環(huán)烯基)-C1-C6烷基、(C3-C8環(huán)烷基)-C2-C6烯基、芳烷基、芳氧基、芳基C1-6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、SO2R110、OR110、SR110、N3、SOR110、COR110、SO2N(R110)2、SO2NR110COR110、C≡N、C(O)OR110、CON(R110)2、CON(R110)OR110、OCON(R110)2、NR110COR110、NR110CON(R110)2、NR110COOR110、-C(＝N-OH)R110、-C(＝S)N(R110)2、-S(＝O)N(R110)2、-S(＝O)OR110、-N(R110)S(＝O)2R110、-C(＝O)N(R110)N(R110)2、-OC(＝O)-R110、-OC(＝O)-OR110或N(R110)2，其中
各個RA任選地不被取代或以1～4個基團(tuán)取代，所述基團(tuán)獨(dú)立地為鹵素、-C1-C6烷基、芳氧基、C0-6烷基SO2R110、C0-6烷基COOR110、C1-6烷氧基芳基、C1-C6鹵代烷基、-SO2R110、-OR110、-SR110、-N3、-SO2R110、-COR110、-SO2N(R110)2、-SO2NR110COR110、-C≡N、-C(O)OR110、-CON(R110)2、-CON(R110)OR110、-OCON(R110)2、-NR110COR110、-NR110CON(R110)2、-NR110COOR110或-N(R110)2；
RN是-L31-R60，其中
L31是化學(xué)鍵、-X3-(CH2)n-X3-、-(CH2)m-X3-(CH2)n-或-(CH2)1+w-Y3-(CH2)w-，其中
各個w獨(dú)立地為0～5；且
各個X3獨(dú)立地為化學(xué)鍵、-C(R110)2-、-C(R110)2C(R110)2-、-C(R110)＝C(R110)-、-C≡C-、-CO-、-CS-、-CONR100-、-C(＝N)(R110)-、-C(＝N-OR110)-、-C[＝N-N(R110)2]、-CO2-、-SO2-或-SO2N(R100)-；且
Y3為-O-、-S-、-NR70-、-N(R100)CO-、-N(R100)CO2-、-OCO-、-OC(＝O)N(R100)-、-NR100CONR100-、-N(R100)SO2-或-NR100CSNR100-；
或L31是C2-6烴二基鏈，其中所述烴二基鏈任選地不被隔斷或由-C(R110)2-、-C(R110)2C(R110)2-、-C(R110)＝C(R110)-、-C(R110)2O-、-C(R110)2NR110-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R100)CO-、-N(R100)CO2-、-CON(R100)-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R100)-、-SO2-、-N(R100)SO2-或-SO2N(R100)隔斷；且
R60是C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、芳基、C3-C8環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、-CN、-C(＝O)R110、-C(＝O)OR110、-C(＝O)N(R110)2、-N(R110)2、-SO2R110、-S(＝O)2N(R110)2、-C(＝O)N(R110)N(R110)2或-C(＝O)N(R110)(OR110)，其中所述芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基任選地不被取代或由1～4個R60a取代，其中
各個R60a獨(dú)立地為-Z、-Y’-Z或-X-Y-Z；
各個RC獨(dú)立地為-L30-R70，其中
各個L30獨(dú)立地為化學(xué)鍵或-(CH2)m-V10-(CH2)n-，其中
V10為-C(R110)2-、-C(R110)2C(R110)2-、-C(R110)＝C(R110)-、-C(R110)2O-、-C(R110)2NR110-、-C≡C-、-O-、-S-、-NR110-、-N(R100)CO-、-N(R100)CO2-、-OCO-、-CO-、-CS-、-CONR100-、-C(＝N-R110)-、-C(＝N-OR110)-、-C[＝N-N(R110)2]、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R100)-、-SO2-、-N(R100)SO2-、-SO2N(R100)-、-NR100CONR100-、-NR100CSNR100-、C3-C6環(huán)烷基或C3-C6環(huán)鹵代烷基；
或各個L30獨(dú)立地為C2-C6烴二基，
其中烴二基鏈任選地不被隔斷或被-C(R110)2-、-C(R110)2C(R110)2-、-C(R110)＝C(R110)-、-C(R110)2O-、-C(R110)2NR110-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R100)CO-、-N(R100)CO2-、-NR110-、-CON(R100)-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R100)-、-SO2-、-N(R100)SO2-或-SO2N(R100)-隔斷；
各個R70獨(dú)立地為氫、鹵素、硝基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-Z、-Y-Z或-X-Y-Z，
其中所述芳基、雜芳基和雜環(huán)基各自任選地不被取代或以1～4個R70a取代，其中
各個R70a獨(dú)立地為芳氧基、芳基烷氧基、芳氧基烷基、芳基C0-C6烷基羧基、C(R110)＝C(R110)-COOH、氧代、-Z、-Y’-Z或-X-Y-Z，其中各個R70a任選地不被取代或以1～4個R80取代，和
其中各個R80獨(dú)立地為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷基(OR110)、C0-C6烷基OR110、C0-C6烷基CON(R110)2、C0-C6烷基COR110、C0-C6烷基COOR110或C0-C6烷基SO2R110；
各個R100獨(dú)立地為-R110、-C(＝O)R110、-CO2R110或-SO2R110；
各個R110獨(dú)立地為氫、-C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-C1-C6鹵代烷基或-N(R120)2，
其中任一個R110任選地不被取代或以1～4個R120基團(tuán)取代；
各個R120獨(dú)立地為鹵素、氰基、硝基、氧代、-B(OR130)2、C0-C6烷基N(R130)2、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C0-C6烷基)C＝O(OR130)、C0-C6烷基OR130、C0-C6烷基COR130、C0-C6烷基SO2R130、C0-C6烷基CON(R130)2、C0-C6烷基CONR130OR130、C0-C6烷基SO2N(R130)2、C0-C6烷基SR130、C0-C6鹵代烷基OR130、C0-C6烷基CN、-C0-C6烷基N(R130)2、-NR130SO2R130或-OC0-6烷基COOR130；
各個R130獨(dú)立地為氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
各個R140獨(dú)立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、C1-C6鹵代烷基、C0-C6烷基CON(R110)2、C0-C6烷基CONR110OR110、C0-C6烷基OR110或C0-C6烷基COOR110；和
各個R150獨(dú)立地為氫、鹵素、OR130、(C1-C6)烷基或(C1-C6)鹵代烷基，其中
各個烷基任選地不被取代或以至少一個基團(tuán)取代，所述基團(tuán)獨(dú)立地為鹵素、氰基、硝基、疊氮基、OR130、C(O)R130、C(O)OR130、C(O)N(R130)2、N(R130)2、N(R130)C(O)R130、N(R130)S(O)2R130、OC(O)OR130、OC(O)N(R130)2、N(R130)C(O)OR130、N(R130)C(O)N(R130)、SR130、S(O)R130、S(O)2R130或S(O)2N(R130)2；
或者兩個R150能夠與相同或不同原子結(jié)合共同形成C3-C6環(huán)烷基；各個X獨(dú)立地為-O-、-S-或-N(R100)-；
各個Y獨(dú)立地為-[C(R150)2]p-或-C2-C6烯基，其中p是1、2、3、4、5或6；
各個Y’獨(dú)立地為-[C(R150)2]p-、-C2-C6烯基、C3-C8環(huán)烷基或雜環(huán)基，其中所述環(huán)烷基或雜環(huán)基任選地不被取代或以1～3個Z基團(tuán)取代；
各個Z獨(dú)立地為-H、鹵素、-OR110、-SR110、-C(＝O)R110、-C(＝O)OR110、-C(＝O)N(R110)2、-N(R100)2、-N3、-NO2、-C(＝N-OH)R110、-C(＝S)N(R110)2、-CN、-S(＝O)R110、-S(＝O)N(R110)2、-S(＝O)OR110、-S(＝O)2R110、S(＝O)2N(R110)2、-NR110COR110、-N(R110)C(＝O)N(R110)2、-N(R110)COOR110、-N(R110)S(＝O)2R110、-C(＝O)N(R110)N(R110)2、-C(＝O)N(R110)(OR110)、-OC(＝O)-R110、-OC(＝O)-OR110或-OC(＝O)-N(R110)2；和
各個m和n獨(dú)立地為0、1、2、3、4、5或6。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Q是雜芳基或雜環(huán)基，上述基團(tuán)各自任選地不被取代或以1～4個RQ取代。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其具有下式之一
4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其具有下式
5.如權(quán)利要求3所述的化合物，其具有下式之一
其中
x和z獨(dú)立地為0、1、2、3或4；y是0、1、2或3；和
各個RJ獨(dú)立地為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、-OR110、-SO2R110、-COR110、-SO2N(R110)2、-C≡N、-C(O)OR110、-CON(R110)2、-NR110COR110或-N(R110)2。
6.一種根據(jù)下式的化合物，
或其可藥用鹽，其中
J11是-N-或-CR200-，條件是
(i)當(dāng)J11是N時(shí)，則J21是-CR300-；和
(ii)當(dāng)J11是-CR200-，則J21是N；
R00是G1或G21，條件是R00和R500中有且僅有一個是G21；
R200是G1或RC，條件是R00和R200中僅有一個是G1；
R300是Q；
R400是RC或Q，條件是R300和R400中有且僅有一個是Q；
R500是G1、G21或RC，條件是R400和R500中有且僅有一個是RC；
Q是C3-6環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基，上述基團(tuán)各自任選地不被取代或以1～4個RQ取代；
RQ獨(dú)立地是C(R110)＝C(R110)-COOH、氧代、＝S、-Z、-Y-Z或-X-Y-Z；G21是-J0-K0，其中
J0和K0獨(dú)立地是芳基或雜芳基，上述基團(tuán)各自任選地不被取代或以1～4個RK基團(tuán)取代；
各個RK獨(dú)立地為氫、鹵素、硝基、-Z、-Y-Z或-X-Y-Z；
G1是-L10-R，其中
L10是化學(xué)鍵或-[C(R150)2]m-；
R是芳基或雜芳基，其中R任選地不被取代或以1～4個RA取代，
其中
各個RA獨(dú)立地為鹵素、硝基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵代烷基、SO2R110、OR110、SR110、SOR110、COR110、SO2N(R110)2、SO2NR110COR110、C＝N、C(O)OR110、CON(R110)2、CON(R110)OR110、OCON(R110)2、NR110COR110、NR110CON(R110)2、NR110COOR110、-C(＝N-OH)R110、-C(＝S)N(R110)2、-S(＝O)N(R110)2、-S(＝O)OR110、-N(R110)S(＝O)2R110、-C(＝O)N(R110)N(R110)2、-OC(＝O)-R110、-OC(＝O)-OR110或N(R110)2；
RC是-Z或-Y-Z；
各個R100獨(dú)立地為-R110、-C(＝O)R110、-CO2R110或-SO2R110；
各個R110獨(dú)立地為氫、-C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-C1-C6鹵代烷基或-N(R120)2，其中任一個R110任選地不被取代或以1～4個R120基團(tuán)取代；
各個R120獨(dú)立地為鹵素、氰基、硝基、氧代、C0-C6烷基N(R130)2、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C0-C6烷基)C＝O(OR130)、C0-C6烷基OR130、C0-C6烷基COR130、C0-C6烷基SO2R130、C0-C6烷基CON(R130)2、C0-C6烷基CONR130OR130、C0-C6烷基SO2N(R130)2、C0-C6烷基SR130、C0-C6鹵代烷基OR130、C0-C6烷基CN、-C0-C6烷基N(R130)2、-NR130SO2R130或-OC0-6烷基COOR130；
各個R130獨(dú)立地為氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
各個R150獨(dú)立地為氫、鹵素、OR130、(C1-C6)烷基或(C1-C6)鹵代烷基；
或者兩個R150與相同或不同原子結(jié)合共同形成C3-6環(huán)烷基；
各個X獨(dú)立地為-O-、-S-或-N(R100)-；
各個Y獨(dú)立地為-[C(R150)2]p-或-C2-C6烯基，其中p是1、2、3、4、5或6；
各個Z獨(dú)立地是-H、鹵素、-OR110、-SR110、-C(＝O)R110、-C(＝O)OR110、-C(＝O)N(R110)2、-N(R100)2、-N3、-NO2、-C(＝N-OH)R110、-C(＝S)N(R110)2、-CN、-S(＝O)R110、-S(＝O)N(R110)2、-S(＝O)OR110、-S(＝O)2R110、S(＝O)2N(R110)2、-NR110COR110、-N(R110)C(＝O)N(R110)2、-N(R110)COOR110、-N(R110)S(＝O)2R110、-C(＝O)N(R110)N(R110)2、-C(＝O)N(R110)(OR110)、-OC(＝O)-R110、-OC(＝O)-OR110或-OC(＝O)-N(R110)2；和
各個m獨(dú)立地為0、1、2、3、4、5或6。
7.如權(quán)利要求6所述的化合物，其具有下式之一
8.如權(quán)利要求7所述的化合物，其具有下式之一
9.如權(quán)利要求8所述的化合物，其具有下式
10.如權(quán)利要求8所述的化合物，其具有下式
11.如權(quán)利要求8所述的化合物，其中G21是-J0-K0，其中J0和K0獨(dú)立地為噻吩基、吡咯基、呋喃基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，上述基團(tuán)各自任選地不被取代或以1～4個RK基團(tuán)取代。
12.如權(quán)利要求11所述的化合物，其中J0是苯基，且任選地不被取代或以一個或兩個RK基團(tuán)取代；且K0是苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，上述基團(tuán)各自任選地不被取代或以1～4個RK基團(tuán)取代。
13.如權(quán)利要求12所述的化合物，其中K0是任選地不被取代或以1～3個RK基團(tuán)取代的苯基。
14.如權(quán)利要求13所述的化合物，其中K0是以至少一個S(＝O)2(C1-6烷基)基團(tuán)取代的苯基。
15.如權(quán)利要求8所述的化合物，其中G1是-L10-R，其中L10是化學(xué)鍵；而R是任選地不被取代或以1～2個RA取代的苯基。
16.如權(quán)利要求15所述的化合物，其中各個RA獨(dú)立地為氟、氯、甲基、三氟甲基、-OR110、-SR110、-SO2R110或-C(O)OR110。
17.如權(quán)利要求15所述的化合物，其中R是以至少一個氯基團(tuán)取代的苯基。
18.如權(quán)利要求15所述的化合物，其中R是以至少一個三氟甲基取代的苯基。
19.如權(quán)利要求8所述的化合物，其中G1是-L10-R，其中L10是-[C(R150)2]m-，其中m是1或2；且R是任選地不被取代或以1個或2個RA取代的苯基。
20.如權(quán)利要求19所述的化合物，其中各個RA獨(dú)立地為氟、氯、甲基、三氟甲基、N(R110)2、N(R110)CON(R110)2、CON(R110)2、SO2R110、OR110、SR110或C(O)OR110。
21.如權(quán)利要求19所述的化合物，其中R是以至少一個氯基團(tuán)取代的苯基。
22.如權(quán)利要求19所述的化合物，其中R是以至少一個三氟甲基取代的苯基。
23.如權(quán)利要求8所述的化合物，其中Q是任選地不被取代或以1～4個RQ取代的五元雜芳基。
24.如權(quán)利要求23所述的化合物，其中Q是吡咯基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基或四唑基，上述基團(tuán)各自任選地不被取代或以1～4個RQ取代。
25.如權(quán)利要求24所述的化合物，其中Q是1，3-噻唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，3，5-噁二唑基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、異噁唑基或1，3，5-噻二唑基，上述基團(tuán)各自任選地不被取代或以1～2個RQ取代。
26.如權(quán)利要求8所述的化合物，Q是任選地不被取代或以1～4個RQ取代的五元雜環(huán)基。
27.如權(quán)利要求8所述的化合物，Q是咪唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、吡咯烷基、二氧戊環(huán)基、氧硫雜環(huán)戊基、二硫戊環(huán)基、咪唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基、1，3-間二氧雜環(huán)戊烯基、1，3-氧硫雜環(huán)戊烯基或1，3-二硫雜環(huán)戊二烯基，上述基團(tuán)各自任選地不被取代或以1～4個RQ取代。
28.如權(quán)利要求8所述的化合物，Q是4，5-二氫-1，3-噁唑基、4，5-二氫-1，3-噻唑基、4，5-二氫-1H，1′H-2，4′-咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、四氫吡喃基、3，4-二氫-2H-吡喃基、氧雜環(huán)丁基或氮雜環(huán)丁基，上述基團(tuán)各自任選地不被取代或以1～2個RQ取代。
29.如權(quán)利要求8所述的化合物，Q是任選地不被取代或以1～4個RQ取代的C3-6環(huán)烷基。
30.如權(quán)利要求29所述的化合物，Q是以1～2個RQ取代的環(huán)丙基或環(huán)戊基。
31.如權(quán)利要求29所述的化合物，Q是以CN、OH或OC1-6烷基取代的環(huán)丙基或環(huán)戊基。
32.如權(quán)利要求6所述的化合物，其具有下式之一
其中
x和z獨(dú)立地為0、1、2、3或4；y是0、1、2或3；和
各個RJ獨(dú)立地為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、-OR110、-SO2R110、-COR110、-SO2N(R110)2、-C≡N、-C(O)OR110、-CON(R110)2、-NR110COR110或-N(R110)2。
33.如權(quán)利要求32所述的化合物，其中Q是任選地不被取代或以1～4個RQ取代的五元雜芳基。
34.如權(quán)利要求32所述的化合物，其中Q是吡咯基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基或四唑基，上述基團(tuán)各自任選地不被取代或以1～4個RQ取代。
35.如權(quán)利要求34所述的化合物，其中Q是1，3-噻唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，3，5-噁二唑基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、異噁唑基或1，3，5-噻二唑基，上述基團(tuán)各自任選地不被取代或以1個或2個RQ取代。
36.如權(quán)利要求32所述的化合物，Q是任選地不被取代或以1～4個RQ取代的五元雜環(huán)基。
37.如權(quán)利要求32所述的化合物，Q是咪唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、吡咯烷基、二氧戊環(huán)基、氧硫雜環(huán)戊基、二硫戊環(huán)基、咪唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基、1，3-間二氧雜環(huán)戊烯基、1，3-氧硫雜環(huán)戊烯基或1，3-二硫雜環(huán)戊二烯基，上述基團(tuán)各自任選地不被取代或以1～4個RQ取代。
38.如權(quán)利要求32所述的化合物，Q是4，5-二氫-1，3-噁唑基、4，5-二氫-1，3-噻唑基、4，5-二氫-1H，1′H-2，4′-咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、四氫吡喃基、3，4-二氫-2H-吡喃基或氮雜環(huán)丁基，上述基團(tuán)各自任選地不被取代或以1個或2個RQ取代。
39.如權(quán)利要求32所述的化合物，Q是任選地不被取代或以1～4個RQ取代的C3-6環(huán)烷基。
40.如權(quán)利要求39所述的化合物，Q是任選地不被取代或以1個或2個RQ取代的環(huán)戊基或環(huán)丙基。
41.如權(quán)利要求39所述的化合物，Q是以O(shè)H或OC1-6烷基取代的環(huán)戊基或環(huán)丙基。
42.如權(quán)利要求32所述的化合物，其具有下式之一
其中
x和z獨(dú)立地為0、1、2或3；y是0、1或2；和
各個RK和RJ獨(dú)立地為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、-OR110、-SO2R110、-COR110、-SO2N(R110)2、-C≡N、-C(O)OR110、-CON(R110)2、-NR110COR110或-N(R110)2。
43.如權(quán)利要求42所述的化合物，其具有下式之一
其中
x和z獨(dú)立地為0或1；
Y是0、1或2；
各個RK和RJ獨(dú)立地為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、-OR110、-SO2R110、-COR110、-SO2N(R110)2、-C≡N、-C(O)OR110、-CON(R110)2、-NR110COR110或-N(R110)2。
44.如權(quán)利要求43所述的化合物，其具有下式之一
其中
x和z獨(dú)立地為0或1；
Y是0、1或2；
各個RA獨(dú)立地為鹵素、C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基；和
各個RK和RJ獨(dú)立地為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、-OR110、-SO2R110、-COR110、-SO2N(R110)2、-C≡N、-C(O)OR110、-CON(R110)2、-NR110COR110或-N(R110)2。
45.一種根據(jù)下式的化合物，
或其可藥用鹽，其中
Q是C3-6環(huán)烷基；或者是五元或六元雜芳基或五元或六元雜環(huán)基，所述雜芳基或雜環(huán)基各自任選地不被取代或以1～2個RQ取代；
RQ獨(dú)立地為氧代、＝S、-Z或-Y-Z；
G21是-J0-K0，其中
J0和K0是苯基，其各自任選地不被取代或以1～2個RK取代；
各個RK獨(dú)立地為鹵素、-Z或-Y-Z；
G1是-L10-R，其中
L10是化學(xué)鍵或-[C(R150)2]-；
R是苯基，其中R任選地不被取代或以1～2個RA基團(tuán)取代，其中
各個RA獨(dú)立地為鹵素、C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基；
RC是-Z；
各個R110獨(dú)立地為氫或-C1-C6烷基；
各個R150獨(dú)立地為氫、鹵素或(C1-C6)烷基；
各個Y獨(dú)立地為-[C(R150)2]q-，其中q是1、2、3、4、5或6；和
各個Z獨(dú)立地為H、鹵素、氰基、-OR110、-C(＝O)R110、-C(＝O)OR110或-S(＝O)2R110。
46.如權(quán)利要求45所述的化合物，其中
各個RQ獨(dú)立地為鹵素、C1-6烷基，CF3、CN、氧代、＝S、C0-6烷基OR110、-C(O)R110或-C(＝O)OR110；
各個RK獨(dú)立地為鹵素或-S(＝O)2R110；
各個RA是鹵素或C1-C6鹵代烷基；和
RC是H。
47.如權(quán)利要求1所述的化合物，其選自表16和表20中所列化合物。
48.一種組合物，其包括如權(quán)利要求1、6、45或47所述的化合物和一種或多種可藥用載體。
49.一種治療、預(yù)防、抑制或改善疾病或病癥的癥狀的方法，所述疾病或病癥受核受體活性調(diào)節(jié)或影響，或者在所述疾病或病癥中涉及核受體活性，所述方法包括對有需要的受試者施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1、6、45或47所述的化合物。
50.如權(quán)利要求49所述的方法，其中所述疾病或病癥是高膽固醇血癥、高脂蛋白血癥、高甘油三酯血癥、脂肪代謝障礙、高血糖癥、韋利斯氏病、血脂代謝異常、動脈粥樣硬化、膽結(jié)石病、尋常痤瘡、痤瘡樣皮膚癥、糖尿病、帕金森氏病、癌癥、阿爾茨海默氏病、炎癥、免疫障礙、血脂異常、肥胖、特征在于表皮屏障功能受擾的疾病狀態(tài)、表皮或粘膜分化受擾或過度增殖的疾病狀態(tài)、或者心血管疾病。
51.一種調(diào)節(jié)核受體活性的方法，所述方法包括使權(quán)利要求1、6、45或47所述的化合物與所述核受體接觸。
全文摘要
本文公開了諸如式LX～LXIV化合物的本發(fā)明的化合物及其可藥用鹽、異構(gòu)體或前藥，所述化合物及其可藥用鹽、異構(gòu)體或前藥可用作肝臟X受體(LXR)和法尼醇X受體(FXR)的活性的調(diào)節(jié)劑，其中R00、R200、R400、R500、J11、J21、G1、G21和Q如本文所定義。還公開了含有所述化合物的藥物組合物和該化合物的使用方法。
文檔編號C07D233/90GK101679297SQ200780051148
公開日2010年3月24日 申請日期2007年12月7日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月8日
發(fā)明者布蘭特·C·博倫, 布雷特·B·布施, 顧曉惠, 瓦蘇·賈馬拉馬達(dá)卡, 呂少波, 理查德·馬丁, 拉朱·莫漢, 埃德溫·施韋格, 小威廉·C·史蒂文斯, 王鐵林, 謝益農(nóng), 維 許 申請人:?？巳Ｋ构煞萦邢薰?br>