專利名稱：α-酮酰胺的亞硫酸氫鹽純化方法
專利說明α-酮酰胺的亞硫酸氫鹽純化方法 發(fā)明領域 本發(fā)明涉及通過形成亞硫酸氫鹽加合物來純化α-酮酰胺的方法，例如純化為HCV蛋白酶抑制劑的α-酮酰胺(1R，5S)-N-[3-氨基-1-(環(huán)丁基甲基)-2，3-二氧代丙基]-3-[2(S)-[[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]氨基]-3，3-二甲基-1-氧代丁基]-6，6-二甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-2(S)-甲酰胺的方法。

背景技術：
在本申請的本章節(jié)或任何章節(jié)中的標出的任何出版物都不是承認這樣的出版物為本發(fā)明的先有技術。
丙型肝炎病毒(HCV)為(+)-正義單鏈RNA病毒，已暗示其為非甲非乙肝炎的主要致病因子；已鑒定出多肽加工和病毒復制所必需的HCV蛋白酶。美國專利號7,012,066公開了一類包括式I化合物的HCV蛋白酶抑制劑化合物(1R，5S)-N-[3-氨基-1-(環(huán)丁基甲基)-2，3-二氧代丙基]-3-[2(S)-[[[(1，1-二甲基乙基)氨基]-羰基]氨基]-3，3-二甲基-1-氧代丁基]-6，6-二甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-2(S)-甲酰胺。


式I 于2005年3月17日公開的US2005/0059800公開了一種制備式I化合物的方法，并公開了式I的亞硫酸氫鹽加合物，其可按照在Advanced Organic Chemistry，第4版，Jerry March編著，John Wiley和Sons，1972中講述的方法提供純形式的化合物。
2005年1月27日申請的US2005/0020689公開了用于制備式I化合物的中間體的制備方法。用于制備式I化合物的非對映異構體的方法公開于2005年11月10日申請的US2005/0249702。2006年11月13日申請的公開的美國專利申請?zhí)?007/0149459公開了制備式I化合物的氧化方法。
式I化合物由于幾個原因而難以純化。式I化合物是一種α-酮酰胺，其不穩(wěn)定并形成二聚體，尤其是在堿性條件下。另外，式I化合物為不定形的，因此其不結晶，且沉淀不改善固體的純度。
先前公開的制備式I化合物的方法產(chǎn)生約63％至約98.5％的純度。
過去通過制備醛和酮的亞硫酸氫鹽加合物純化醛和酮。通過過濾由醇的水溶液分離固體亞硫酸氫鹽加合物中間體，從而對這些化合物類型進行亞硫酸氫鹽純化。使用堿或強酸完成由分離的亞硫酸氫鹽加合物再生醛或酮。在使用堿再生的文獻中出現(xiàn)的實例包括在Org.Synthesis Coll.第4卷，903(1963)中的Na2CO3；在WO 2006/074270A2中的NaOH；和在Tetrahedron Lett.，45，3219(2004)中的K2CO3。使用酸再生的實例包括在J.Am.Chem.Soc.，70，1748(1948)中的H2SO4；和在WO 99/57123中的HCl。
對于純化產(chǎn)物的制備，分離中間體固體亞硫酸氫鹽加合物不是優(yōu)選的，因為需要過濾加合物。另外，在其中再生產(chǎn)物在堿性條件下不穩(wěn)定的那些情況下，例如在再生產(chǎn)物為式I化合物的情況下，堿再生加合物來產(chǎn)生底物是不適宜的。當使用酸性條件由亞硫酸氫鹽加合物再生底物化合物時，一般來說必需強酸性條件和加熱(參見以上的參考文獻)。
公開的國際申請?zhí)朩O 99/57123報告在形成亞硫酸氫鹽加合物的方法中使用非醇類溶劑，但是，該方法需要分離固體亞硫酸氫鹽加合物和使用NaOH由所述加合物再生底物。
在J.Org.Chem.，64，5722(1999)中報告了由相應的亞硫酸氫鹽加合物再生底物的非水性方法，作為克服用堿或酸再生醛/酮過程中的副反應(如降解和水解)的手段。在該方法中，在乙腈中使用三甲基甲硅烷基氯(TMSCl)或其等效物。在該過程當中，在使用TMSCl時，產(chǎn)生為共同產(chǎn)物的TMS2O、NaCl、SO2和HCl。除去共同產(chǎn)物需要過濾(用于NaCl)、水溶液后處理(用于NaCl和過量的TMSCl)和蒸餾(用于TMS2O)的處理步驟，所述蒸餾需要使用高沸點溶劑。在J.of Chem.Research，237(2004)中報告了在無溶劑條件下用乙酸銨由相應的亞硫酸氫鹽加合物再生醛，然而，該方法需要微波輻射。公開的國際申請?zhí)朩O 2006/076415描述了用碳酸堿和低級烷基羰基化合物如丙酮和乙醛酸由醇類溶劑系統(tǒng)分離的相應的亞硫酸氫鹽加合物再生醛。
發(fā)明概述 需要一種使用溫和條件的方法，該方法提供比先前獲得的化合物更純形式的式I化合物，其中所述方法提供高純度且高收率的化合物，同時避免降解損失。本發(fā)明滿足了這些目標和其它目標，本發(fā)明的一方面包括純化下式I化合物的方法，

式I， 所述方法包括 a)用亞硫酸氫鹽水溶液萃取有機相，該有機相包含(i)式I的化合物；和(ii)一種或多種有機溶劑，由此形成含有式I化合物的亞硫酸氫鹽加合物的水相；和 b)如下再生沉淀形式的式I化合物 (i)一種方法，該方法包括(1)用含有一種或多種水混溶性有機溶劑的有機相萃取步驟“a”獲得的含有式I化合物的亞硫酸氫鹽加合物的水相，由此形成含有式I化合物的有機相；和(2)將在萃取步驟(b)(i)(1)中提供的分離的有機相與水在適于沉淀式I化合物的溫度混合；或 (ii)將步驟(a)制備的水相加入含有一種或多種水混溶性有機溶劑的有機相中，由此沉淀式I的化合物；或 (iii)將適于沉淀式I化合物的羰基化合物或氧化劑加入步驟(a)獲得的水相；或 (iv)一種再生方法，該方法包括(1)用包含至少一種有機溶劑和任選的羰基化合物或氧化劑化合物的有機相萃取步驟(a)獲得的水相；和(2)于適于沉淀式I化合物的溫度，將萃取步驟(b)(iv)(1)中獲得的有機相加入其中式I化合物不可溶的溶劑或溶劑混合物(逆溶劑(antisolvent))中。
本發(fā)明的又一方面包括一種純化下式I化合物的方法，

式I， 所述方法包括 a)形成包含式I化合物的亞硫酸氫鹽加合物和一種或多種有機溶劑的有機相； b)將在步驟“a”中形成的式I化合物的亞硫酸氫鹽加合物萃取入水相中；和 c)如下再生沉淀形式的式I化合物 (i)一種方法，該方法包括(1)用含有一種或多種水混溶性有機溶劑的有機相萃取步驟(b)獲得的含有式I化合物的亞硫酸氫鹽加合物的水相，由此形成含有式I化合物的有機相；和(2)將萃取步驟(1)獲得的分離的有機相與水在適于沉淀式I化合物的溫度混合；或 (ii)將步驟(b)制備的水相加入含有一種或多種水混溶性有機溶劑的有機相中，由此沉淀式I的化合物；或 (iii)將適于沉淀式I化合物的羰基化合物或氧化劑加入步驟(b)獲得的水相；或 (iv)一種再生方法，該方法包括(1)用包含至少一種有機溶劑和任選的羰基化合物或氧化劑化合物的有機相萃取步驟(b)獲得的水相；和(2)于適于沉淀式I化合物的溫度，將在萃取步驟(c)(iv)(1)中獲得的有機相加入其中式I化合物不可溶的溶劑或溶劑混合物(逆溶劑)中。
本發(fā)明的又一方面還提供一種純化包括酮-酰胺、酮或醛的化合物的方法，所述方法包括 (a)用亞硫酸氫鹽水溶液萃取有機相，所述有機相包含(i)待純化的羰基化合物，其選自酮-酰胺、酮和醛；和(ii)有機溶劑或有機溶劑的混合物，由此形成含有待純化的羰基化合物的亞硫酸氫鹽加合物的水相，所述待純化的羰基化合物最初包含在所述有機相中；和 b)如下再生待純化的羰基化合物 (i)一種方法，所述方法包括(1)用含有一種或多種水混溶性有機溶劑的有機相萃取步驟“a”獲得的含有待純化的羰基化合物的亞硫酸氫鹽加合物的水相，由此形成含有待純化的羰基化合物的有機相；和(2)將在萃取步驟“1”中提供的分離的有機相與水在適于沉淀待純化的羰基化合物的溫度混合；或 (ii)將步驟(a)制備的水相加入含有一種或多種水混溶性有機溶劑的有機相中，由此沉淀待純化的羰基化合物；或 (iii)將合適的羰基化合物或氧化劑加入步驟(a)獲得的水相，以沉淀待純化的羰基化合物；或 (iv)一種再生方法，該方法包括(1)用包含至少一種有機溶劑和任選的羰基化合物或氧化劑化合物的有機相萃取步驟(a)獲得的水相；和(2)于適于沉淀待純化的羰基化合物的溫度，將萃取步驟(b)(iv)(1)中獲得的有機相加入其中待純化的羰基化合物不可溶的溶劑或溶劑混合物(逆溶劑)中。
本發(fā)明的又一方面還提供一種純化包括酮-酰胺、酮或醛的羰基化合物的方法，所述方法包括 a)形成有機相，所述有機相包含(i)有機溶劑或有機溶劑的混合物；和(ii)待純化的酮-酰胺、酮或醛化合物的亞硫酸氫鹽加合物； b)將步驟“a”的亞硫酸氫鹽加合物萃取入水中，由此形成含有待純化的酮-酰胺、酮或醛化合物的亞硫酸氫鹽加合物的水相；和 c)如下再生由其制備加合物的酮-酰胺、酮或醛化合物 (i)一種方法，所述方法包括(1)用含有一種或多種水混溶性有機溶劑的有機相萃取步驟“b”萃取的含有亞硫酸氫鹽加合物的水相，由此形成含有步驟“b”萃取的加合物的酮-酰胺、酮或醛化合物的有機相；和(2)將萃取步驟“(c)(i)(1)”獲得的分離的有機相與水在適于沉淀該有機相中的酮-酰胺、酮或醛化合物的溫度混合；或 (ii)將步驟(b)制備的水相加入含有一種或多種水混溶性有機溶劑的有機相中，由此沉淀含有步驟“b”萃取的加合物的酮-酰胺、酮或醛化合物；或 (iii)將合適的羰基化合物或氧化劑加入步驟(b)獲得的水相，以沉淀含有步驟“b”萃取的加合物的酮-酰胺、酮或醛化合物；或 (iv)一種再生方法，該方法包括(1)用包含至少一種有機溶劑和任選的羰基化合物或氧化劑化合物的有機相萃取步驟(b)獲得的水相；和(2)于適于沉淀所述酮-酰胺、酮或醛化合物的溫度，將在萃取步驟(c)(iv)(1)中獲得的有機相加入其中含有步驟“b”萃取的加合物的酮-酰胺、酮或醛化合物不可溶的溶劑或溶劑混合物(逆溶劑)中。
在本發(fā)明方法的某些實施方案中，優(yōu)選在亞硫酸氫鹽加合物形成過程中使用有機相，所述有機相選自乙酸酯，例如乙酸甲酯、乙酸乙酯和乙酸異丙酯；醚，例如甲基叔丁基醚(MTBE)；和氫鹵代烴，例如二氯甲烷。在使用低極性溶劑和流程II的方法的某些實施方案中，優(yōu)選使用高濃度的亞硫酸氫鹽水溶液，例如約10％(重量)以上的亞硫酸氫鹽水溶液和飽和亞硫酸氫鹽水溶液。在利用流程III的方法的某些實施方案中，優(yōu)選使用低濃度的亞硫酸氫鹽溶液，例如低于約10％(重量)的亞硫酸氫鹽水溶液。在利用流程III的方法使用亞硫酸氫鹽水溶液(其使用高于約10％(重量)的亞硫酸氫鹽水溶液)的某些實施方案中，優(yōu)選使用與乙酸酯或乙酸酯混合物(優(yōu)選乙酸乙酯)具有約相同極性的水相。根據(jù)本發(fā)明以下的描述，本發(fā)明的其它方面將變得顯而易見。
發(fā)明詳述 本發(fā)明的方法具有若干超越已經(jīng)報告的方法的優(yōu)勢。該方法消除了亞硫酸氫鹽加合物的分離(即消除了過濾步驟)；得到為水溶液的亞硫酸氫鹽加合物，所述加合物可以直接用于再生羰基化合物，例如通過萃取。該方法避免了高度酸性的條件或堿性條件。用于再生的添加物如羰基化合物或氧化劑在水中是易溶解的，獲得作為在有機溶劑中的溶液的再生產(chǎn)物，其可用于分離未除去共同產(chǎn)物的產(chǎn)物。不需要諸如微波爐之類的特殊設備。
此外，本發(fā)明的方法將純化過程中的降解和二聚體形成減至最低。所述化合物的亞硫酸 氫鹽加合物是一種被保護形式的α-酮酰胺，是極為穩(wěn)定的。因為該加合物的水溶性，所以可通過兩相萃取有效除去有機雜質。根據(jù)α-酮酰胺的化學和物理特性，4種不同的再生方法提供靈活性。當所述化合物通過DMSO介導的氧化反應如Swern或Moffatt氧化產(chǎn)生時，本發(fā)明的方法具有更顯著的優(yōu)勢由二甲硫或其它含硫副產(chǎn)物產(chǎn)生的氣味可通過亞硫酸氫鹽純化有效地去除。
先前公開的制備所述化合物的方法產(chǎn)生約63％至約98.5％的純度；使用本發(fā)明的方法產(chǎn)生約97.2％至約99.8％的純度。
而且，由本發(fā)明的方法提供的多種優(yōu)勢使所述方法特別適合于放大，以提供大量純化合物，因此，本發(fā)明的方法適于大規(guī)模純化。
在一個方面，下文以流程II圖示了本發(fā)明的方法。在流程II的步驟1中，用包含亞硫酸氫鹽的水相處理包含式I化合物的有機相，由此形成式I化合物的亞硫酸氫鹽加合物的水溶液，隨后在沒有分離亞硫酸氫鹽加合物的情況下由水相再生該加合物。在所述方法的該方面，優(yōu)選使用絕對無極性的溶劑作為有機相，所述溶劑例如但不限于醚，例如但不限于甲基叔丁基醚(MTBE)。當使用更具極性的有機相如乙酸乙酯時，優(yōu)選使用亞硫酸氫鹽濃度低于約10％(重量)的水相，以確保亞硫酸氫鹽加合物溶解在水相中。要認識到的是，對于流程II的方法，可通過調節(jié)在水相中使用的亞硫酸氫鹽濃度而使用不同極性的有機相。
流程II
其中

是指該分子的余下部分，即
在流程II所示方法的步驟1中，式I化合物在有機溶劑或有機溶劑混合物中的溶液包含有機相，該有機相用稀釋的亞硫酸氫鹽水溶液萃取，以在水相中獲得式I化合物的亞硫酸氫鹽加合物(在下文中稱為加合物)。優(yōu)選地，水相含有低于約10％的亞硫酸氫鹽，更優(yōu)選地，水相含有約1％至約3％的亞硫酸氫鹽。在某些實施方案中，優(yōu)選由亞硫酸氫鹽源制備水相，所述亞硫酸氫鹽源選自亞硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鉀和其它相似的亞硫酸氫鹽，更優(yōu)選使用亞硫酸氫鈉。要認識到的是，適用于制備含有式I化合物的有機相(用于流程II所示方法的步驟1中)的有機溶劑可以包含任何非常低極性的溶劑(該溶劑具有與MTBE約相同的極性，或具有低于MTBE的極性)，以及具有低極性的有機溶劑的混合物。如上所述，在適當調整水相中的亞硫酸氫鹽濃度的情況下，可使用較高極性的溶劑。因此，當水相中的亞硫酸氫鹽濃度低于約10％(重量)時，可以使用乙酸酯(例如乙酸乙酯)和具有約相同極性的其它溶劑或溶劑混合物作為有機相。
在流程II的方法的某些實施方案中，優(yōu)選于在-5℃至約10℃、優(yōu)選約3℃至約4℃范圍內的溫度進行步驟1(亞硫酸氫鹽加合物的萃取和形成)。不歸于理論，一般來說，于較高溫度獲得較低的萃取收率?？蛇M行多次萃取(2-5次，優(yōu)選2-3次)，以增加所獲的亞硫酸氫鹽加合物的得率。
在其中由水相沉淀純化的化合物的某些實施方案中，優(yōu)選通過在真空下于25℃以下的溫度蒸餾水相濃縮步驟1提供的水相，以除去水相中存在的有機揮發(fā)物(揮發(fā)物汽提)。在實施揮發(fā)物汽提步驟時，除去由其沉淀待純化的羰基化合物的水相中的揮發(fā)物由此改善再生沉淀的物理特性，也就是說，防止形成膠狀沉淀。在利用揮發(fā)物汽提的某些實施方案中，優(yōu)選將少量亞硫酸氫鹽水溶液(優(yōu)選亞硫酸氫鈉水溶液)加入分離的水相中，以穩(wěn)定加合物以及減少蒸餾過程中的泡沫形成。
流程II的步驟2顯示了得自包含亞硫酸氫鹽加合物的水相的式I化合物的再生。使用以下4種再生方法中的一種實現(xiàn)由水相中的加合物再生純化的化合物 a)用含有一種或多種水混溶性有機溶劑的有機相萃取含有式I化合物的亞硫酸氫鹽加合物的水相，接著將含有式I化合物的有機相與水混合從而由有機相沉淀式I化合物； b)將水相與至少一種水混溶性有機溶劑混合由含有式I化合物的亞硫酸氫鹽加合物的水相直接沉淀式I化合物； c)將含有式I化合物的亞硫酸氫鹽加合物的水相與(i)羰基化合物；或(ii)氧化劑接觸從而沉淀式I化合物；和 d)一種再生方法，該方法包括(1)用含有至少一種有機溶劑和任選地含有羰基化合物或氧化劑化合物的有機相萃取含有式I化合物的亞硫酸氫鹽加合物的水相；和(2)將在萃取步驟“d1”中獲得的有機相與其中式I化合物不可溶的溶劑或溶劑混合物(逆溶劑)混合，其中混合物的溫度適于沉淀式I的化合物。
這些再生方法均在下文討論。
再生選項(a)將式I化合物由含有亞硫酸氫鹽加合物的水相萃取入水混溶性有機溶劑中，之后用逆溶劑沉淀。
在再生式I化合物的該任選方法中，使含有在步驟1中獲得的式I化合物的亞硫酸氫鹽加合物的水相與含有至少一種水混溶性有機溶劑的有機相接觸，任選地有機相包含一種以上的水混溶性有機溶劑的混合物，任選地在適宜濃度的無機鹽存在下保持相位分離，產(chǎn)生式I化合物在有機相中的溶液。適宜的水混溶性溶劑的實例包括但不限于丙酮、四氫呋喃、乙腈及其混合物。在某些實施方案中，優(yōu)選丙酮為水混溶性溶劑。
任選地，使用無機鹽改善相位分離。在使用時，適宜的無機鹽的實例包括但不限于氯化鈉、氯化鋰、氯化鉀、溴化鈉等，優(yōu)選氯化鈉。在使用無機鹽的某些實施方案中，優(yōu)選使用飽和鹽溶液。在某些實施方案中，優(yōu)選用在約15℃至約30℃的溫度保持的混合相進行萃取。由此獲得的含有式I化合物的有機相任選地可用無機鹽溶液(優(yōu)選氯化鈉溶液)進一步洗滌，以降低殘余的亞硫酸氫鹽含量。在某些實施方案中，一旦獲得就優(yōu)選于約15℃至約30℃將含有式I化合物的有機相加入水中，以沉淀出式I化合物。在某些實施方案中，優(yōu)選通過過濾分離沉淀，并任選地在真空下干燥濕濾餅，以獲得為白色固體狀的純化化合物。
再生選項(b)將水相與一種或多種水混溶性溶劑接觸，由含有式I化合物的亞硫酸氫鹽加合物的水相直接沉淀式I化合物。
在再生式I化合物的該任選方法中，將在步驟1中獲得的含有式I化合物的亞硫酸氫鹽加合物的水相與至少一種水混溶性溶劑和水混合，或與水混溶性溶劑和水的混合物混合，由此形成含有式I化合物的沉淀。通過過濾分離沉淀，在真空下干燥濕濾餅，以獲得白色固體狀的純化化合物。適宜的水混溶性溶劑的實例包括但不限于丙酮、四氫呋喃、乙腈及其混合物，優(yōu)選的水混溶性溶劑為丙酮。使用丙酮優(yōu)于其它溶劑，因為丙酮可捕獲亞硫酸氫鹽，成為丙酮-亞硫酸氫鹽加合物。
再生選項(c)通過與羰基化合物或氧化劑接觸直接沉淀。
在再生式I化合物的該任選方法中，將在步驟1中獲得的含有式I化合物的亞硫酸氫鹽加合物的水相與水溶性羰基化合物或氧化劑接觸，由此沉淀式I化合物。在某些實施方案中，優(yōu)選將含有式I化合物的亞硫酸氫鹽加合物的水相混合物保持在約0℃至約30℃的溫度。在某些實施方案中，優(yōu)選通過過濾獲得產(chǎn)生的沉淀，接著洗滌，并在真空下干燥所收集的固體，獲得白色固體的式I的純化化合物。
適宜的羰基化合物的實例包括但不限于乙二醛、乙醛酸或其鹽、丙酮酸或其鹽，以及酮，例如丙酮。在使用羰基化合物的某些實施方案中，優(yōu)選使用乙二醛、乙醛酸和乙醛酸鈉。適宜的氧化劑的實例包括但不限于過硫酸氫鉀制劑、過硫酸鉀、過硫酸銨和過硫酸鈉。在使用氧化劑的某些實施方案中，優(yōu)選使用過硫酸鈉。在使用羰基化合物或氧化劑的某些實施方案中，優(yōu)選相對于要沉淀的式I化合物的量使用約0.5當量至約2.0當量，優(yōu)選使用約1當量。
再生選項(d)任選地在羰基化合物或氧化劑存在下，萃取入含有有機溶劑或有機溶劑混合物的相中，接著將有機相萃取物加入其中式I化合物不可溶的溶劑或溶劑混合物中。
在再生式I化合物的該任選方法中，用含有有機溶劑或有機溶劑混合物的有機相萃取含有在步驟1中獲得的式I化合物的亞硫酸氫鹽加合物的水相。在某些實施方案中，優(yōu)選于約0℃至約50℃的溫度進行該萃取。產(chǎn)生的有機相含有式I化合物，并任選地用水洗滌，以除去殘余的水溶性雜質。使由此獲得的有機相與其中式I化合物不可溶的溶劑或溶劑混合物(逆溶劑)接觸。在某些實施方案中，優(yōu)選于約-30℃至約+30℃的溫度進行再生式I化合物的該任選方法的第二步，由此沉淀該化合物。由此獲得后，任選地通過過濾獲得沉淀，并任選地用一個或多個等份的逆溶劑洗滌濾餅，在真空下干燥，得到為白色固體狀的純化化合物。任選地，通過蒸餾濃縮產(chǎn)物淤漿然后過濾，由此除去或降低有機溶劑的濃度，以便改善沉淀的物理性質。適用于該任選的再生方法的有機溶劑的實例包括但不限于乙酸乙酯、二氯甲烷、乙酸異丙酯、乙酸甲酯、甲基叔丁基醚(MTBE)及其混合物。在某些實施方案中，優(yōu)選使用MTBE作為有機相。適用于該任選的再生方法的逆溶劑的實例包括但不限于戊烷、己烷、庚烷、環(huán)己烷、辛烷及其混合物。在某些實施方案中，優(yōu)選使用庚烷作為逆溶劑。任選地，可在萃取步驟當中加入無機鹽，例如氯化鈉、氯化鋰、氯化鉀和溴化鈉，以改善所提取的式I化合物的收率。
任選地，在羰基化合物或氧化劑存在下實施萃取步驟，以利于所述化合物的再生?？扇芜x使用的適宜羰基化合物的實例包括但不限于乙二醛、乙醛酸或其鹽、丙酮酸或其鹽以及酮，例如丙酮。可任選使用的適宜氧化劑的實例包括但不限于過硫酸氫鉀制劑、過硫酸鉀和過硫酸鈉。使用1-1.5當量的氧化劑或羰基化合物，優(yōu)選1當量以上。
在本發(fā)明的某些實施方案中，按照在流程III中圖示的方法實施該方法，其中在有機相中制備式I化合物的亞硫酸氫鹽加合物，將加合物萃取入步驟B中的水相中，然后在流程III的步驟C中，使用以上針對流程II的步驟2中的方法描述的4種任選的再生方法(A-D)中的一種，由在步驟B中提供的水相再生式I化合物。在使用流程III的方法時，優(yōu)選使用含有極性有機溶劑的有機相，例如但不限于乙酸酯，例如乙酸乙酯。
流程III
按照在流程III中圖示提供的方法，步驟A包括使含有至少一種有機溶劑和式I化合物的有機相與亞硫酸氫鹽源接觸，以提供在有機相中的式I化合物的亞硫酸氫鹽加合物。在某些實施方案中，優(yōu)選將有機相與含有亞硫酸氫鹽的水相混合，作為使有機相與亞硫酸氫鹽源接觸的手段。在某些實施方案中，優(yōu)選使用高極性溶劑或溶劑混合物(如乙酸酯)和具有相似極性的混合物作為有機相。在某些實施方案中，優(yōu)選使用亞硫酸氫鹽在水相中的濃縮液，所述濃縮液的亞硫酸氫鹽在至少約10％(重量)以上。要認識到的是，與本發(fā)明一致，可通過調節(jié)水相中的亞硫酸氫鹽濃度，在流程III的方法中使用比乙酸酯極性低的有機相。在使用含有亞硫酸氫鹽的水相的某些實施方案中，優(yōu)選使用含有約10％(重量)的亞硫酸氫鹽至足量的亞硫酸氫鹽的水溶液，以形成飽和亞硫酸氫鹽溶液。對于流程III的方法，適宜的亞硫酸氫鹽源包括但不限于亞硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉和偏亞硫酸氫鉀。在某些實施方案中，優(yōu)選使用亞硫酸氫鈉來制備水相。適合在流程III中所示方法的步驟A中用作有機相的有機溶劑的實例包括但不限于鹵代烴，例如二氯甲烷；乙酸酯，例如但不限于乙酸乙酯、乙酸異丙酯和乙酸甲酯；及其混合物。要認識到的是，有機相可以包含任何有機溶劑或有機溶劑的混合物，只要有機相與其中通過流程III中所示方法純化的化合物(例如式I的化合物)的加合物為可溶性的乙酸酯具有大約相同的極性，并適當調節(jié)水相中的亞硫酸氫鹽濃度，以確保亞硫酸氫鹽加合物溶解在有機相中。在某些實施方案中，優(yōu)選使用單獨的或與MTBE混合的乙酸乙酯作為有機相。在某些實施方案中，優(yōu)選實施步驟A，于約10℃至約30℃的溫度，優(yōu)選于約20℃至約30℃的溫度，形成式I化合物的亞硫酸氫鹽加合物。
在流程III的步驟B中，用冷水萃取含有式I化合物的亞硫酸氫鹽加合物的有機相。在某些實施方案中，對萃取步驟優(yōu)選的是伴有攪拌混合相。要認識到的是，攪拌時間越短，隨后在步驟C中提供的式I化合物的得率就越高。在某些使用攪拌的實施方案中，優(yōu)選攪拌混合相約2分鐘至約10分鐘，更優(yōu)選攪拌約5分鐘。
在某些實施方案中，優(yōu)選于約-5℃至約30℃的溫度進行萃取。要認識到的是，當在萃取步驟(B)中使用較高溫度時，由有機相中存在的亞硫酸氫鹽加合物再生的式I化合物的量增加，因此，在有機層中保留的式I化合物的量增加，導致由流程III的步驟C中的水性萃取物再生純化的式I化合物時其得率較低。在某些方法中，優(yōu)選在萃取步驟B結束時分離有機相，并重復步驟“A”和“B”，以增加由有機相萃取的亞硫酸氫鹽加合物的量。
在某些實施方案中，優(yōu)選使用稀釋的亞硫酸氫鹽水溶液代替水作為水相。在某些于萃取步驟“B”中使用亞硫酸氫鹽溶液作為水相的實施方案中，優(yōu)選使用含有低于約3％(重量)亞硫酸氫鹽的水溶液。
如同以上水相含有在流程II的步驟1中提供的式I化合物的亞硫酸氫鹽加合物的情況一樣，任選地，在其中由水相(其中在流程III的方法中溶解亞硫酸氫鹽加合物)直接沉淀含有該加合物的純化化合物的實施方案中，優(yōu)選在真空下于25℃以下的溫度濃縮在流程III的步驟B中提供的水相(其含有式I的亞硫酸氫鹽加合物)，以除去殘余的有機揮發(fā)物(揮發(fā)物汽提)，改善沉淀產(chǎn)物的特性，也就是說，避免形成“膠狀”沉淀。在再生步驟“C”之前使用揮發(fā)物汽提步驟的流程III方法的某些實施方案中，在汽提揮發(fā)物之前，加入少量亞硫酸氫鹽水溶液(優(yōu)選亞硫酸氫鈉)，以在蒸餾過程中穩(wěn)定加合物以及減少泡沫形成。
一旦分離出在流程III的步驟B中提供的水相，可以再生純化的式I化合物，并利用以上針對流程II的方法的再生步驟2所描述的再生選項A-D中的任一種方法沉淀。
在針對以上流程III的方法的替代步驟中，一旦完成了亞硫酸氫鹽加合物形成步驟A，可任選地對含有式I化合物的亞硫酸氫鹽加合物的有機相實施溶劑交換，代替其中用適于進行流程II的方法的有機溶劑制備亞硫酸氫鹽加合物的有機溶劑。一旦按照該任選方法替代了有機相中的有機溶劑，就在真空下濃縮該相，加入如上限定的水混溶性溶劑。將由此提供的混合物加入水中，按照以上針對流程II的方法描述的流程II步驟ii再生選項A沉淀出式I的純化化合物。
可利用分離的式I的固體化合物，或含有按照制備式I化合物的合成程序(例如在美國專利號7,012,066(’066專利)中公開的程序，該專利在此引入作為參考)制備的式I化合物的溶液，實施本發(fā)明的亞硫酸氫鹽純化方法。該程序的一個實例是’066專利的實施例XXIV，其詳細公開了以溶液提供式I化合物的典型程序。適合以分離的固體或溶液提供式I化合物的程序的其它實例可見于公開的美國專利申請?zhí)朥S2005/0249702(’9702公布號)，該專利在此引入作為參考?！?702公布號公開了式I化合物的制備及其分離為非對映異構體。
2007年6月28日公開的公開美國專利申請?zhí)?007/0149459公開了幾種氧化下式II的中間體化合物的替代方法

式II， 以獲得式I的化合物。
在某些實施方案中，優(yōu)選使用流程II的方法制備亞硫酸氫鹽加合物。在流程II的方法的某些實施方案中，優(yōu)選使用亞硫酸氫鈉作為亞硫酸氫鹽源，并使用甲基叔丁基醚(MTBE)作為有機相溶劑。在某些實施方案中，優(yōu)選于約-5℃至約10℃的溫度實施萃取步驟2(流程II)。在使用流程II的方法的本發(fā)明的某些實施方案中，優(yōu)選使用流程II的步驟2中的任選再生方法“d”。在利用流程II的步驟2中的任選再生方法“d”的某些實施方案中，優(yōu)選利用MTBE和用于萃取的有機相。在利用任選再生方法“d”的某些實施方案(其中任選的羰基化合物或氧化劑用于該再生方法的步驟(d)(1))中，在選擇羰基化合物時，優(yōu)選使用乙醛酸鹽。
在某些實施方案中，優(yōu)選使用流程III的方法。在使用流程III的方法的某些實施方案中，優(yōu)選使用亞硫酸氫鈉作為亞硫酸氫鹽源。在使用流程III的方法的某些實施方案中，優(yōu)選利用選自乙酸乙酯、乙酸乙酯/MTBE混合物的有機溶劑作為有機相。在使用流程III的方法的某些實施方案中，優(yōu)選用保持在約-5℃至約10℃的溫度的相實施步驟2(萃取)。在使用流程III的方法的某些實施方案中，優(yōu)選使用以上流程II的方法的步驟“2”中的選項“d”所述的任選再生方法作為步驟“C”中的再生方法。在使用流程III的方法和任選的再生方法“d”的某些實施方案中，優(yōu)選利用MTBE作為再生方法中的有機溶劑。在步驟(d)(1)中利用任選的再生方法“d”和羰基化合物的某些方法中，優(yōu)選使用乙醛酸鹽作為羰基化合物。
要認識到的是，通過選擇與本說明書的教導一致的適宜的試劑和反應條件，本發(fā)明的方法適于使用流程II或流程III的方法供選自酮-酰胺、酮和醛化合物的廣泛羰基化合物純化。這些化合物的純化可通過實施本文所述的方法來完成，如有需要，對該方法中所用的溶劑進行調整，以顧及待純化的化合物的不同溶解性。
以下是闡述本發(fā)明方法的實施例。在以下典型程序的實施例中，使用以下的縮寫EtOAc(乙酸乙酯)；Et3N(三乙胺)；DMSO(二甲基亞砜)；和EDCl(1-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亞胺)。
實施例1 (流程III的純化方法，再生選項“a”) 化合物的制備向反應器加入(16.5kg)下式II的化合物，

式II 24.3Kg EDCl和190L EtOAc。物料溫度被調節(jié)至15-25℃之間。在相同的溫度加入Et3N(9.60kg，3當量)，之后加入EtOAc沖洗液(8L)。向所得的混合物加入DMSO(83L)，同時將物料溫度保持在15℃-25℃之間。加入CH3SO3H(10.89kg)，同時將反應混合物保持在15℃-30℃之間。在將反應混合物保持在20℃-30℃之間的同時攪拌反應混合物1.5小時后，將反應混合物冷卻至-5℃至5℃之間的溫度。
式I化合物的純化 在單獨的反應器中裝載165L水和33L EtOAc，將混合物冷卻至5℃以下。于0℃-10℃，將含有所述化合物的反應混合物轉移至冷水/EtOAc混合物之中。分離有機層，并用水(99L)洗滌3次。
步驟1向所得的有機溶液加入NaHSO3水溶液(由49.5kgNaHSO3和109L水制備)。于20-30℃攪拌溶液3小時。分離NaHSO3水層，并保存。將有機層濃縮至約116L體積，并用MTBE(220L)稀釋。將分離的NaHSO3水層加至有機層。將產(chǎn)生的混合物于20-30℃攪拌3小時。分離有機層，并冷卻至0-10℃。
步驟2在不攪拌的情況下向步驟1的冷卻的有機層加入冷水(165L，0-10℃)，攪拌反應物5分鐘。分離水層，將含有NaHSO3(0.71kg)的水溶液(2L)加至水層。在真空下于25℃以下將水層蒸餾至約171L的終體積，以除去揮發(fā)物。
步驟3(再生方法a)于20-30℃，將步驟2所得的水層加入NaCl(49.5kg)的丙酮(83L)淤漿中。在20分鐘內于15-25℃，通過0.2μm濾器使分離的丙酮層繼之以丙酮沖洗液(8L)加至水(347L)中。在攪拌大約1小時后，過濾沉淀，用水(83L)洗滌。在真空下于30-40℃干燥濕濾餅，產(chǎn)生13.0kg(79％)為白色固體的純化化合物。
實施例2 (流程III的純化方法，再生選項“b”) 化合物的制備向反應器中裝入式II化合物(17.5kg)、25.7kgEDCl和202L EtOAc。將物料溫度調節(jié)至15℃-25℃之間。于相同溫度加入Et3N(10.2kg，3當量)，接著加入EtOAc沖洗液(9L)。在將溫度保持于15℃-25℃的同時，向所得的混合物加入DMSO(88L)。于15℃-30℃加入CH3SO3H(11.6kg)。在于20-30℃攪拌1.5小時后，將反應混合物冷卻至-5℃至5℃。向另一個反應器加入水(175L)和EtOAc(35L)，將混合物冷卻至5℃以下。于0℃-10℃，將含有所述化合物的反應混合物轉移至冷水/EtOAc混合物中。分離有機層，并用水(105L)洗滌3次。
式I化合物的純化 步驟1向所得的有機溶液加入NaHSO3水溶液(由52.5kgNaHSO3和116L水制備)。在將反應混合物保持于20℃-30℃的同時，攪拌反應混合物3小時。分離NaHSO3水層并保存。將有機層濃縮至約140L體積，并用MTBE(233L)稀釋。將分離的NaHSO3水層加入有機層。將產(chǎn)生的混合物于20-30℃攪拌3小時。分離有機層，并冷卻至0℃-10℃。
步驟2在不攪拌的情況下向步驟1的冷卻的有機層加入冷水(175L，0-6℃)，攪拌反應物5分鐘。分離水層，向水層加入含有NaHSO3(0.8kg)的水溶液(2L)。在真空下于25℃以下將水層蒸餾至約190L的終體積，以除去揮發(fā)物。
步驟3于15℃-25℃將步驟2產(chǎn)生的水層通過0.2μm濾器加至水(193L)和丙酮(53L)的混合物中。在攪拌約4小時后，過濾沉淀，并用水(263L)洗滌。在真空下于30-40℃干燥濕濾餅，產(chǎn)生11.4kg(65％)為白色固體狀的純化化合物。
實施例2A (流程III純化方法，再生選項“b”) 步驟1將式I的化合物(5.9kg，87.3％純度)溶解在EtOAc(39L)和MTBE(79L)中。向產(chǎn)生的有機溶液加入NaHSO3水溶液(由17.7kgNaHSO3和39L水制備)。于15℃-25℃攪拌反應物1小時。分離NaHSO3水層，該水層在以后使用。將有機層冷卻至0℃-10℃。
步驟2在不攪拌的情況下，向步驟1的冷卻的有機層加入冷水(59L，于0℃-10℃)，攪拌反應物5分鐘。向分離的水層加入含有NaHSO3(0.3kg)的水溶液(1L)。在真空下于25℃以下將水層蒸餾至約72L的終體積，以除去揮發(fā)物。
步驟3于15℃-25℃將步驟2產(chǎn)生的水層通過0.2μm濾器加至水(65L)和丙酮(18L)的混合物。在攪拌約4小時后，過濾沉淀，并用水(89L)洗滌。在真空下于30-40℃干燥濕濾餅，產(chǎn)生3.0kg(53，98.3％純度)為白色固體狀的純化化合物。
實施例3 (流程III純化方法，再生選項“c”) 步驟1將式I的化合物(31.1g)溶解在EtOAc(200mL)和MTBE(400mL)中。加入40％NaHSO3水溶液(225mL)。將產(chǎn)生的兩相混合物于室溫攪拌3小時。分離有機層，并冷卻至3℃。
步驟2將冷卻至3.5℃的冷水(300mL)加入步驟1的產(chǎn)物中，并攪拌混合物3分鐘。在以160mmHg開始并最終處于55mmHg的真空下于25℃(夾套溫度)濃縮分離的水層2.5小時。
步驟3將步驟2產(chǎn)生的水溶液冷卻至8℃，在30分鐘之內加入40％乙二醛的水溶液(9.9mL)。將產(chǎn)生的淤漿于8℃攪拌30分鐘，并使其達到25℃。在于25℃再攪拌3小時后，過濾沉淀，并用水(300mL)洗滌，在真空下于30℃-40℃干燥。得到為白色固體的純化化合物(20.7g，67％)。
實施例3A (流程III的純化方法，再生選項“c”，存在羰基化合物) 將加合物的水溶液(如以上實施例3的步驟1和2制備，45.2g，含有4.15g所述化合物)冷卻至8℃，并加入50％乙醛酸的水溶液(5.8mL)。將產(chǎn)生的淤漿于8℃攪拌1小時，并使其達到25℃。在于25℃再攪拌3小時后，過濾沉淀，用水洗滌，并在真空下于50℃干燥。獲得為白色固體狀的純化化合物(2.71g，65％)。
實施例3B 將加合物的水溶液(如以上實施例3A制備，45.2g，含有4.15g所述化合物)冷卻至8℃，并在20分鐘內加入乙醛酸鈉溶液(由各3當量的50％乙醛酸的水溶液和25％NaOH制備)。將產(chǎn)生的淤漿于8℃攪拌1小時，并使其達到25℃。在于25℃再攪拌3小時后，過濾沉淀，用水洗滌，并在真空下于50℃干燥。獲得為白色固體的純化化合物(2.14g，52％)。
實施例4 (流程III純化方法，再生選項“d”) 化合物的制備向反應器加入式II的化合物(18.0kg)、EDCl(26.5kg)和EtOAc(81L)。將物料溫度調節(jié)至15℃-25℃之間。于相同溫度加入Et3N(7.8kg)，接著加入EtOAc沖洗液(9L)。在將溫度保持在15℃-25℃的同時，向所得的混合物加入DMSO(36L)。于15℃-32℃加入CH3SO3H(8.9kg)。在于20-30℃攪拌1.5小時后，將反應混合物冷卻至-5℃至5℃。向另一個反應器加入水(90L)和EtOAc(18L)，將混合物冷卻至10℃以下。于0℃-10℃，將含有所述化合物的反應混合物轉移至冷水/EtOAc混合物中。分離水層，并用EtOAc(72L)萃取。用水(90L)洗滌合并的有機層3次，通過加入30L EtOAc將其體積調節(jié)至216L。EtOAc溶液的HPLC測定表明式I化合物的純度為88.7％。
式I化合物的純化 步驟1向產(chǎn)生的有機溶液加入NaHSO3水溶液(由28.8kgNaHSO3和63L水制備)。將溶液于15℃-25℃攪拌1小時。分離NaHSO3水層。將有機層冷卻至-7℃至1℃。
步驟2在攪拌下向冷卻的有機層加入冷水(270L，1-7℃)，在完成冷水注入后終止攪拌。
步驟3分離冷水層，并于-2℃至8℃加入MTBE(90L)。將兩相混合物加熱至15℃-25℃，于相同溫度加入乙醛酸鈉溶液。在1小時攪拌后，分離有機層，并用水(90L)洗滌。將有機層冷卻至-5℃至5℃，并在約30分鐘內于-25℃至-15℃將其加入冷庚烷(702L)中。將產(chǎn)生的淤漿濃縮至約530L。過濾沉淀，并用庚烷(54L)洗滌。在真空下干燥濕濾餅，以產(chǎn)生10.6kg(61％)為白色固體的純化化合物。HPLC測定表明分離的式I化合物的純度為99.8％。
實施例5 (流程II的純化方法，無再生步驟) 步驟1將式I的化合物(10g，86％純度)溶解在MTBE(120mL)中。加入1.3％NaHSO3水溶液(由2.0g NaHSO3和150mL水制備)，將反應物冷卻至約3℃，并攪拌1小時。于相同溫度分離水層。HPLC分析表明水層中的純化化合物為5.93g(59％，99.0％純度)。
實施例5A (流程II的純化方法，無再生步驟) 步驟1將式I的化合物(10g，86％純度)溶解在MTBE(120mL)中。由2.0g NaHSO3和150mL水制備1.3％NaHSO3水溶液。將100mL亞硫酸氫鹽溶液加入所述化合物的MTBE溶液中。將反應物冷卻至約4℃，并攪拌1小時。于相同溫度分離水層。HPLC分析表明水層中的所述化合物為5.74g(57％，98.2％純度)。向有機層加入約50mL上面制備的亞硫酸氫鹽溶液，并將反應物冷卻至約4℃，攪拌1小時。分離的水層的HPLC分析表明所述化合物為1.26g(13％，99.6％純度)。通過兩次萃取總共獲得7.00g(70％)純化化合物。
實施例6 (流程III的純化方法，再生選項“d”) 步驟1將式I的化合物(20.0g)溶解在EtOAc(240mL)中。加入40％NaHSO3水溶液(由32g NaHSO3和70mL水制備)。將產(chǎn)生的兩相混合物于室溫攪拌過夜。分離有機層，并冷卻至3℃。
步驟2將冷卻至3℃的冷水(000mL)加入步驟1的產(chǎn)物中，并反應物攪拌10分鐘。
步驟3向含有所述加合物的步驟2的分離的水層加入MTBE(100mL)，使產(chǎn)生的混合物升溫至30℃，并于相同溫度攪拌30分鐘。分離MTBE層，向水層加入MTBE(100mL)。將產(chǎn)生的混合物于30℃攪拌30分鐘。分離MTBE層。用水(100mL)洗滌合并的MTBE層。HPLC測定表明MTBE萃取物中的純化化合物為10.4g(52％)。
實施例6A (流程III的純化方法，再生選項“d”) 向式I化合物的亞硫酸氫鹽加合物的水溶液(124.0g，含有8.9g所述化合物)加入MTBE(100mL)和飽和NaCl溶液(30mL)。使產(chǎn)生的混合物升溫至30℃，并于相同溫度攪拌30分鐘。分離MTBE層，并用水(50mL)洗滌。HPLC測定表明MTBE萃取物中的純化化合物為7.46g(84％)。
實施例6B 于25℃向所述加合物的水溶液(如上制備，121.7g，含有8.45g所述化合物)加入MTBE(100mL)，接著加入過硫酸鉀(10.4g)在水(20mL)中的懸浮液。在25℃攪拌45分鐘后，分離MTBE層，并用水(50mL)洗滌。HPLC測定表明MTBE萃取物中的純化化合物為7.41g(88％)。
實施例6C 于25℃以下向所述加合物的水溶液(如上制備，127.0g，含有8.82g所述化合物)加入MTBE(100mL)，接著加入過硫酸氫鉀制劑(11.8g)在水(40mL)中的懸浮液。在25℃攪拌1小時后，分離MTBE層，并用水(50mL)洗滌。HPLC測定表明MTBE萃取物中的純化化合物為8.30g(94％)。
HPLC純度測定 按照下述方法通過HPLC測定式I化合物的純度
或者，使用以下的設備和條件

盡管已采用并協(xié)同以上陳述的具體實施方案描述了本發(fā)明，但這些實施例意在闡述而非限制本發(fā)明。其許多替代、修改和它們的其它變更對本領域一般技術人員是顯而易見的。所有這些替代、修改和變更都屬于本發(fā)明的精神和范圍之內。
權利要求
1.一種純化下式I的化合物的方法，
所述方法包括
a)用亞硫酸氫鹽水溶液萃取有機相，該有機相包含(i)式I的化合物；和(ii)一種或多種有機溶劑，由此形成含有式I化合物的亞硫酸氫鹽加合物的水相；和
b)如下再生沉淀形式的式I化合物
(i)一種方法，所述方法包括(1)用含有一種或多種水混溶性有機溶劑的有機相萃取步驟“a”獲得的含有式I化合物的亞硫酸氫鹽加合物的水相，由此形成含有式I化合物的有機相；和(2)將萃取步驟(b)(i)(1)獲得的分離的有機相與水在適于沉淀式I化合物的溫度混合；
或
(ii)將步驟(a)制備的水相加入含有一種或多種水混溶性有機溶劑的有機相中，由此沉淀式I化合物；或
(iii)將適于沉淀式I化合物的羰基化合物或氧化劑加入步驟(a)獲得的水相；或
(iv)一種再生方法，所述方法包括(1)用包含至少一種有機溶劑和任選的羰基化合物或氧化劑化合物的有機相萃取步驟(a)獲得的水相；和(2)于適于沉淀式I化合物的溫度，將萃取步驟(b)(iv)(1)獲得的有機相加入其中式I化合物不可溶的溶劑或溶劑混合物(逆溶劑)中。
2.權利要求1的方法，其中在步驟(a)中用于形成式I化合物的加合物的亞硫酸氫鹽為亞硫酸氫鈉。
3.權利要求1的方法，其中在步驟(a)中，所述有機相包含甲基叔丁基醚，且于約-5℃至約10℃的溫度進行所述萃取。
4.權利要求3的方法，其中所用的再生方法是步驟(b)(iv)中描述的方法。
5.權利要求4的方法，其中步驟(b)(iv)中所用的有機溶劑為甲基叔丁基醚。
6.權利要求4的方法，其中所述再生在羰基化合物存在下進行。
7.權利要求6的方法，其中所述羰基化合物為乙醛酸鹽。
8.權利要求1的方法，其中在步驟(a)中，用于形成加合物的亞硫酸氫鹽為亞硫酸氫鈉，所述有機溶劑為甲基叔丁基醚，所述萃取于約-5℃至約10℃進行，其中在步驟(b)中使用的再生方法為在小節(jié)(iv)中描述的方法，其中所述再生方法(iv)利用甲基叔丁基醚作為有機相，其中羰基化合物以乙醛酸鹽的形式存在。
9.一種用于純化下式I的化合物的方法，
式I，
所述方法包括
a)形成包含式I化合物的亞硫酸氫鹽加合物和一種或多種有機溶劑的有機相；
b)將在步驟“a”中形成的式I化合物的亞硫酸氫鹽加合物萃取入水相中；和
c)如下再生沉淀形式的式I化合物
(i)一種方法，所述方法包括(1)用含有一種或多種水混溶性有機溶劑的有機相萃取步驟(b)獲得的含有式I化合物的亞硫酸氫鹽加合物的水相，由此形成含有式I化合物的有機相；和(2)將萃取步驟(1)獲得的分離的有機相與水在適于沉淀式I化合物的溫度混合；或
(ii)將步驟(b)制備的水相加入含有一種或多種水混溶性有機溶劑的有機相中，由此沉淀式I的化合物；或
(iii)將適于沉淀式I化合物的羰基化合物或氧化劑加入步驟(b)獲得的水相；或
(iv)一種再生方法，所述方法包括(1)用包含至少一種有機溶劑和任選的羰基化合物或氧化劑化合物的有機相萃取步驟(b)獲得的水相；和(2)于適于沉淀式I化合物的溫度，將萃取步驟(c)(iv)(1)中獲得的有機相加入其中式I化合物不可溶的溶劑或溶劑混合物(逆溶劑)中。
10.權利要求9的方法，其中用于形成加合物的所述亞硫酸氫鹽為亞硫酸氫鈉。
11.權利要求9的方法，其中步驟(a)中的有機溶劑為乙酸乙酯或乙酸乙酯和甲基叔丁基醚的混合物。
12.權利要求9的方法，其中步驟(b)中的萃取于約(-)5℃至約(+)10℃進行。
13.權利要求9的方法，其中所用的再生方法為在步驟(c)的小節(jié)(iv)中描述的方法。
14.權利要求13的方法，其中在所述再生方法中使用的有機溶劑為甲基叔丁基醚。
15.權利要求14的方法，其中在所述再生方法的步驟(c)(iv)和步驟C(iv)(1)的方法中使用的再生方法在存在羰基化合物的情況下進行。
16.權利要求15的方法，其中在所述再生方法中使用的羰基化合物為乙醛酸鹽。
17.權利要求9的方法，其中在步驟(a)中，用于形成所述加合物的亞硫酸氫鹽為亞硫酸氫鈉，所述有機溶劑為甲基叔丁基醚，在步驟(b)中，所述萃取于約-5℃至約(+)10℃進行，其中在步驟(c)中使用的再生方法為在小節(jié)(iv)中描述的方法并使用甲基叔丁基醚作為有機溶劑在乙醛酸鹽存在的情況下進行。
18.一種純化酮-酰胺、酮或醛的方法，所述方法包括
(a)用亞硫酸氫鹽水溶液萃取有機相，所述有機相包含(i)選自酮-酰胺、酮和醛的待純化的羰基化合物；和(ii)有機溶劑或有機溶劑的混合物，由此形成含有待純化的羰基化合物的亞硫酸氫鹽加合物的水相，所述待純化的羰基化合物最初包含在所述有機相中；和
b)如下再生待純化的羰基化合物
(i)一種方法，所述方法包括(1)用含有一種或多種水混溶性有機溶劑的有機相萃取步驟“a”獲得的含有待純化的羰基化合物的亞硫酸氫鹽加合物的水相，由此形成含有待純化的羰基化合物的有機相；和(2)將萃取步驟“1”獲得的分離的有機相與水在適于沉淀待純化的羰基化合物的溫度混合；或
(ii)將步驟(a)制備的水相加入含有一種或多種水混溶性有機溶劑的有機相中，由此沉淀待純化的羰基化合物；或
(iii)將適宜沉淀待純化的所述羰基化合物的羰基化合物或氧化劑加入步驟(a)獲得的水相中；或
(iv)一種再生方法，所述方法包括(1)用包含至少一種有機溶劑和任選的羰基化合物或氧化劑化合物的有機相萃取步驟(a)獲得的水相；和(2)于適宜沉淀待純化的羰基化合物的溫度，將萃取步驟(b)(iv)(1)中獲得的有機相加入其中待純化的羰基化合物不可溶的溶劑或溶劑混合物(逆溶劑)中。
19.一種純化酮-酰胺、酮或醛的方法，所述方法包括
a)形成有機相，所述有機相包含(i)有機溶劑或有機溶劑的混合物；和(ii)待純化的酮-酰胺、酮或醛化合物的亞硫酸氫鹽加合物；
b)將步驟“a”的亞硫酸氫鹽加合物萃取入水中，由此形成含有待純化的酮-酰胺、酮或醛化合物的亞硫酸氫鹽加合物的水相；和
c)如下再生步驟“b”萃取的包含亞硫酸氫鹽加合物的酮-酰胺、酮或醛化合物
(i)一種方法，所述方法包括(1)用含有一種或多種水混溶性有機溶劑的有機相萃取步驟“b”萃取的含有亞硫酸氫鹽加合物的水相，由此形成含有步驟“b”萃取的加合物的酮-酰胺、酮或醛化合物的有機相；和(2)將萃取步驟“(c)(i)(1)”獲得的分離的有機相與水在適于沉淀該有機相中的酮-酰胺、酮或醛化合物的溫度混合；或
(ii)將步驟(b)制備的水相加入含有一種或多種水混溶性有機溶劑的有機相中，由此沉淀含有步驟“b”萃取的加合物的酮-酰胺、酮或醛化合物；或
(iii)將適于沉淀含有步驟“b”萃取的加合物的酮-酰胺、酮或醛化合物的羰基化合物或氧化劑加入步驟(b)獲得的水相；或
(iv)一種再生方法，所述方法包括(1)用包含至少一種有機溶劑和任選的羰基化合物或氧化劑化合物的有機相萃取步驟(b)獲得的水相；和(2)于適宜沉淀所述酮-酰胺、酮或醛化合物的溫度，將在萃取步驟(c)(iv)(1)中獲得的有機相加入其中含有步驟“b”萃取的加合物的酮-酰胺、酮或醛化合物不可溶的溶劑或溶劑混合物(逆溶劑)中。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種經(jīng)由亞硫酸氫鹽加合物純化α-酮酰胺的方法，所述α-酮酰胺為(1R，5S)-N-[3-氨基-1-(環(huán)丁基甲基)-2，3-二氧代丙基]-3-[2(S)-[[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-氨基]-3，3-二甲基-1-氧代丁基]-6，6-二甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-2(S)-甲酰胺。
文檔編號C07D209/52GK101610999SQ200780051403
公開日2009年12月23日 申請日期2007年12月13日 優(yōu)先權日2006年12月15日
發(fā)明者G·S·K·王, J·樸, T·伊瓦馬, A·R·蘇哈卡 申請人:先靈公司