專利名稱：三環(huán)化合物及其藥物用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及三環(huán)化合物，該三環(huán)化合物對(duì)褪黑素受體具有優(yōu)異親和性、 并且作為預(yù)防或治療涉及褪黑素作用的疾病的藥物是有用的。
褪黑素(N-乙?；?5-曱氧基色胺)，其為主要在腦的松果腺合成和分泌的 激素，在黑暗環(huán)境增加而在光亮環(huán)境減少。褪黑素對(duì)色素細(xì)胞和女性生殖腺 抑制地起作用，或作為與光周期情報(bào)的傳達(dá)相關(guān)的生物鐘的同步因子起作 用。因此，預(yù)期褪黑素能治療涉及褪黑素活性的疾病，如生殖障礙和內(nèi)分泌 疾病，睡眠-清醒節(jié)律障礙，快速時(shí)差綜合癥，涉及衰老的各種疾病等。已清 楚地是褪黑素的產(chǎn)生量隨著衰老而減少，且有報(bào)道證明褪黑素產(chǎn)生量的保持 可防止衰老本身[Ann. N. Y. Acad. Sci.,巻719,頁456-460, (1994)(非專利文 件l)]。然而，因?yàn)橥屎谒匾自隗w內(nèi)被代謝酶代謝[Clinical Examinations,巻 38, No. 11,頁282-284 (1994)(非專利文件2)]。因此，褪黑素并不適于作為 藥物。
WO 97/32871 (專利文件l)和美國專利號(hào)6,034,239 (專利文件2)^Hf了 由下式表示的化合物或其鹽等，其對(duì)褪黑素受體具有親和力且用作睡眠障礙 等的治療藥物
其中R'表示任選具有取代基的烴基，任選具有取代基的氨基或任選具 有取代基的雜環(huán)基；W表示氫原子或任選具有取代基的烴基；W表示氫原子, 任選具有取代基的烴基或任選具有取代基的雜環(huán)基;X表示CHR4, NR4， O或
背景技術(shù)：
S其中W表示氫原子或任選具有取代基的烴基；Y表示C,CH或N,條件是 當(dāng)X為CH2時(shí)，Y為C或CH; ^^為單鍵或雙鍵，
環(huán)A表示任選具有取代基的5-至7-元含氧雜環(huán)；環(huán)B表示任選具有取 代基的苯環(huán)；和m表示1至4的整數(shù)。 專利文件1: WO 97/32871 專利文件2:美國專利號(hào)6,034,239
非專利文件l:Ann. N. Y. Acad. Sci.， 719巻,456-460頁(1994) 非專利文件2: Clinical Examinations, 38巻，No. 11, 282-284頁(1994)
具有與褪黑素不同的結(jié)構(gòu)、且對(duì)褪黑素受體具有優(yōu)異親和力、優(yōu)異的向 大腦內(nèi)活動(dòng)性(intracerebral mobility)和優(yōu)異代謝穩(wěn)定性的褪黑素受體激動(dòng)劑 被認(rèn)為能比褪黑素更有效的治療睡眠障礙等。盡管上述化合物等已報(bào)道為褪 黑素受體激動(dòng)劑，但具有與上述已知化合物不同化學(xué)結(jié)構(gòu)、具有對(duì)褪黑素受 體的優(yōu)異激動(dòng)活性、且可作為藥物產(chǎn)品的新的化合物的研發(fā)仍然需要。
本發(fā)明者已進(jìn)行了多種研究并首先成功制成下式(I)表示的新化合物和 其鹽。他們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)該化合物和其鹽出人意料地作為#_黑素激動(dòng)劑具有優(yōu) 異特性且可用作藥物，基于這些發(fā)現(xiàn)，完成了本發(fā)明。
因此，本發(fā)明涉及由下式表示的化合物或其鹽(下文有時(shí)縮寫為化合物(I)):
W為任選具有取代基的烴基，任選具有取代基的氨基，任選具有取代基 的羥基或任選具有取代基的雜環(huán)基，
R2為氫原子或任選具有取代基的烴基，
R 為氫原子，卣素原子，任選具有取代基的烴基，任選具有取代基的氨

發(fā)明內(nèi)容
N仏iL 」
其中基，任選具有取代基的羥基或任選具有取代基的巰基，
Xa, Xb, Xc和Xd每個(gè)為碳原子或氮原子，
條件是Xa， Xb, Xc和Xd的任一個(gè)或兩個(gè)為氮原子，
m為0， 1或2,
環(huán)A為任選具有取代基的5元環(huán)， 環(huán)B為任選具有取代基的6元環(huán)， 環(huán)C為任選具有取代基的5元環(huán)，和 =二為單鍵或雙鍵；上述[l]的化合物，其中由環(huán)A、環(huán)B和環(huán)C構(gòu)成的三環(huán)為由下式表 示的環(huán)
其中各符號(hào)如上述[l]定義；上述[l]的化合物，其中R'為任選具有取代基的Cw烷基，任選具有
取代基的C3-6環(huán)烷基，任選具有取代基的C2，6烯基或任選具有取代基的d-6
烷氧基；上述[l]的化合物，其中W為氫原子或任選具有取代基的Cw烷基； [5]上述[l]的化合物，其中I^為氫原子或任選具有取代基的d-6烷基； [6]上述[l]的化合物，其中m為1;上述[l]的化合物，其中環(huán)A為任選具有l(wèi)或2個(gè)選自以下的取代基 的5元環(huán)卣素原子，任選具有取代基的烴基，任選具有取代基的氨基，任選 具有取代基的羥基和任選具有取代基的巰基；上述[l]的化合物，其中環(huán)B為任選具有1或2個(gè)選自以下的取代基 的6元環(huán)囟素原子，任選具有取代基的烴基，任選具有取代基的氨基，任選 具有取代基的羥基和任選具有取代基的巰基；上述[l]的化合物，其中環(huán)C為任選具有1或2個(gè)選自以下的取代基
8的5元環(huán)卣素原子，任選具有取代基的烴基，任選具有取代基的羥基和任 選具有取代基的雜環(huán)基；上述[l]的化合物，其中W為d-6烷基，C3-6環(huán)烷基或C^6烷氧基；
W為氫原子；
W為氫原子；
m為1;
環(huán)A為任選具有1或2個(gè)選自以下的取代基的5元環(huán)囟素原子、C,.6 烷基、C6—u)芳基和Cw烷氧基-羰基；
環(huán)B為任選具有一個(gè)卣素原子的6元環(huán)； 環(huán)C為未取代的5元環(huán)；
Xa為(l)任選被d-6烷基或C6-,o芳基取代的CH或(2)任選被d—6烷基 取代的NH;
Xb為(l)任選被卣素原子、d，6烷基或d-6烷氧基-羰基取代的CH或(2) 任選被d.e烷基取代的NH; Xc為C或N;和 Xd為C或N; N-[2-0曱基-6,7-二氫環(huán)戊二烯并[e]吲唑-8(2H)-亞基)乙基]乙酰胺，
N-[2-p-曱基-2々,7，8-四氫環(huán)戊二烯并[e]吲唑-8-基)乙基]乙酰胺，
N-P-P-甲基-2々J，8-四氫環(huán)戊二烯并[e]吲唑-S-基)乙基]丙酰胺，
N-P-(l-氟J-曱基J，6J，S-四氬環(huán)戊二烯并[e]p引唑-8-基)乙基]乙酰胺，
^[2-(1-氯-2_曱基-2，6，7，8-四氫環(huán)戊二烯并間吲唑-8-基)乙基]乙酰胺，
N-[2-(5-氟-2-甲基-2，6，7，8-四氫環(huán)戊二烯并[e]吲唑-8-基)乙基]乙酰胺，
仆[2-(5-氯-2-曱基-2,6,7，8-四氫環(huán)戊二烯并|6]吲唑-8-基)乙基]乙酰胺，
N-[2-(2-曱基-8，9-二氫-7H-環(huán)戊二烯并[c]吡唑并[l,5-a]吡啶-9-基)乙基]
乙酰胺，
N-P-P-甲基-8，二氫JH-環(huán)戊二烯并[c]吡唑并[l，S-a]吡p定力-基)乙基]
丙酰胺,或
N-P-0曱基-入S-二氫AH-環(huán)戊二烯并[e]咪唑并[l;a]吡啶-S-基)乙基] 乙酰胺，
或它們的鹽；上述[l]的化合物的前藥；[13]藥物，其包含上述[l]的化合物或其前藥； [14]上述[13]的藥物，其為褪黑素受體激動(dòng)劑； [15]上述[13]的藥物，其為預(yù)防或治療睡眠障礙的藥物； [16]下式表示的化合物或其鹽 嚴(yán) ，2 、NH
其中
R2為氫原子或任選具有取代基的烴基，
W為氫原子，卣素原子，任選具有取代基的烴基，任選具有取代基的氨 基，任選具有取代基的羥基或任選具有取代基的巰基，
Xa, Xb, Xc和Xd每個(gè)為碳原子或氮原子，條件是Xa， Xb， Xc和Xd的任 一個(gè)或兩個(gè)為氮原子，
m為0， 1或2，
環(huán)A為任選具有取代基的5元環(huán)， 環(huán)B為任選具有取代基的6元環(huán)， 環(huán)C為任選具有取代基的5元環(huán)，和 irzzzz為單4定或雙一建；預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物睡眠障礙的方法，包括向哺乳動(dòng)物給藥有效 量的上述[l]的化合物或其鹽或其前藥；上述[l]的化合物或其鹽或其前藥在制備用于預(yù)防或治療睡眠障礙 的藥物中的用途，等。
因?yàn)榛衔?I)顯示對(duì)褪黑素受體優(yōu)異的親和力，優(yōu)異的藥代動(dòng)力學(xué) (例如，代謝穩(wěn)定性)等，可提供預(yù)防或治療涉及活體內(nèi)褪黑素的作用的疾病 的臨床有效藥物。
作為本說明書中使用的"卣素原子"，可提及氟，氯，溴或碘。
作為本說明書中使用的術(shù)語"任選具有取代基的烴基"中的"烴基"，可提 及例如，脂族烴基，單環(huán)飽和烴基和芳香烴基等，優(yōu)選1至16個(gè)碳原子的那 些。特別地，使用例如，烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，芳基等。
"烷基，，優(yōu)選地為，例如，低級(jí)烷基等，且，廣泛使用例如，d—6烷基如曱 基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基等，等。"烯基，，優(yōu)選地為，例如，低級(jí)烯基等，且，廣泛使用例如，C2-6烯基如乙 烯基，l-丙烯基，烯丙基，異丙烯基，丁烯基，異丁烯基等，等。
"炔基，，優(yōu)選地為，例如，低級(jí)炔基等，且，廣泛使用例如，C2-6炔基如乙 炔基，炔丙基，l-丙炔基等，等。
"環(huán)烷基，，優(yōu)選地為，例如，低級(jí)環(huán)烷基等，且，廣泛^使用例如，C3-6環(huán)烷 基如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基和環(huán)己基，等。
"芳基"優(yōu)選地為，例如，C6.14芳基如苯基，l-萘基,2-萘基，聯(lián)苯基,2-蒽基 等，等，更優(yōu)選Cwo芳基，且，廣泛使用例如，苯基等。
作為"任選具有取代基的烴基"的"烴基"可具有的取代基，使用例如，
(1) 卣素原子(例如，氟，氯，溴，碘)，
(2) 硝基，
(3) 氰基，
(4) 羥基，
(5) 任選具有取代基的低級(jí)烷基(例如，任選具有1至5個(gè)選自以下的 取代基的d，6烷基鹵素原子，硝基，氰基，羥基，任選鹵化的C,-6烷氧基，氨
基，單-C6烷基氨基，二-C,-6烷基氨基，羧基，CL6烷基-羰基，Q-6烷氧基-羰
基，氨基曱?；?，單-C,-6烷基-氨基曱?；?，二-Cw烷基-氨基曱酰基,C^o芳 基-氨基曱?；?Cwo芳基，Cw()芳基氧基，任選鹵化的Q-6烷基-羰基氨基等； 例如，曱基，氯曱基，二氟曱基，三氯曱基，三氟曱基，乙基，2-溴乙基，2，2,2-三氟乙基，五氟乙基，丙基，3，3，3-三氟丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基， 叔丁基,4，4，4-三氟丁基，戊基，異戊基，新戊基，5,5，5-三氟戊基，己基,6,6,6-三氟己基等)，
(6) 任選具有取代基的低級(jí)烷氧基(例如，任選具有1至5個(gè)選自以下 的取代基的C^烷氧基鹵素原子，硝基，氰基，羥基，任選鹵化的d-6烷氧
基，氨基，單-C"烷基氨基，二-d-6烷基氨基，羧基，Cw烷基-羰基，d-6烷氧 基-羰基，氨基曱?；?，單-CL6烷基-氨基曱?；?，二-d-6烷基-氨基曱?；?br> (^6.1()芳基-氨基曱?；?<:6-1()芳基,(:6.10芳基氧基，任選鹵化的C,-6烷基-羰基 氨基等；例如，任選囟化的d-6烷氧基，如曱氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧
基，丁氧基，異丁氧基，戊基氧基，己基氧基，三氟曱氧基等，等)，
(7) 氨基，
(8) 任選具有取代基的單-低級(jí)烷基氨基(例如，任選具有1至5個(gè)選自以下的取代基的單-Cw烷基氨基卣素原子，硝基，氰基，羥基，任選卣化的
CL6烷氧基，氨基，單-d-6烷基氨基，二-CL6烷基氨基，羧基，d-6烷基-羰基， d—6烷氧基-羰基，氨基甲?；?，單-d-6烷基-氨基曱?；?CL6烷基-氨基曱 ?；?，C6.1()芳基-氨基曱?；?C6.10芳基，C6.1()芳基氧基，任選卣化的Cl6烷基-羰基氨基等；例如，單-CL6烷基氨基，如曱基氨基，乙基氨基，丙基氨基，異 丙基氨基，丁基氨基等，等)，
(9) 任選具有取代基的二-低級(jí)烷基氨基(例如，任選具有1至5個(gè)選自 以下的取代基的二-Cw烷基氨基卣素原子，硝基，氰基，羥基，任選卣化的
C,—6烷氧基，氨基，單-C,-6烷基氨基，二-Cw烷基氨基，羧基,CL6烷基-羰基， Cj—6烷氧基-羰基，氨基曱?；?，單-d-6烷基-氨基曱?；?d—6烷基-氨基曱 ?；?C6—1()芳基-氨基曱?；?Cwo芳基，C芳基氧基，任選鹵化的d—6烷基-羰基氨基等；例如，二-CL6烷基氨基，如二曱基氨基，二乙基氨基，二丙基氨
基，二異丙基氨基，二丁基氨基,N-乙基-N-甲基氨基等，等)，
(10) 羧基，
(11) 任選具有取代基的低級(jí)烷基羰基(例如，任選具有1至5個(gè)選自以 下的取代基的C,—6烷基-羰基鹵素原子，硝基，氰基，羥基，任選鹵化的C,.6
烷氧基，氨基，單-Q-6烷基氨基，二-cl6烷基氨基，羧基，cl6烷基-羰基，d.6 烷氧基-羰基，氨基曱酰基，單-Q-6烷基-氨基曱?；?，二-d-6烷基-氨基甲酰 基,Q.K)芳基-氨基曱酰基,C6—K)芳基,C6-,o芳基氧基，任選卣化的Cw烷基-羰 基氨基等；例如，C"烷基-羰基，如乙酰基，丙?；龋?，
(12) 任選具有取代基的低級(jí)烷氧基羰基(例如，任選具有1至5個(gè)選自 以下的取代基的d，6烷氧基-羰基卣素原子，硝基，氰基，羥基，任選面化的
d-6烷氧基，氨基，單-C"烷基氨基，二-Q-6烷基氨基，羧基，d-6烷基-羰基，
Cw烷氧基-羰基，氨基甲?；瑔?a6烷基-氨基曱?；?d-6烷基-氨基曱 ?；?，C6-K)芳基-氨基曱酰基,<:6.10芳基,a,o芳基氧基，任選鹵化的<:1-6烷基-
羰基氨基等；例如,(^6烷氧基-羰基，如曱氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰
基，丁氧基羰基等，等)，
(13) 氨基曱?；?，
(14) 任選具有取代基的單-低級(jí)烷基氨基曱?；?例如，任選具有1至5 個(gè)選自以下的取代基的單-Q-6烷基-氨基曱?；u素原子，硝基，氰基，羥
基，任選鹵化的Cw烷氧基，氨基，單-C,.6烷基氨基，二-Cw烷基氨基，羧基，C^烷基-羰基,d-6烷氧基-羰基，氨基曱?；?，單-d-6烷基-氨基曱?；?，二 -CL6烷基-氨基曱酰基,C輔芳基-氨基曱?；?Cwo芳基，Cwo芳基氧基，任選 卣化的d-6烷基-羰基氨基等；例如，單-d-6烷基-氨基曱?；?，如曱基氨基 曱?；?，乙基氨基甲?；?，等)，
(15) 任選具有取代基的二-低級(jí)烷基氨基曱酰基(例如，任選具有1至5 個(gè)選自以下的取代基的二-Q-6烷基-氨基曱?；u素原子，硝基，氰基，羥
基，任選卣化的CL6烷氧基，氨基，單-CL6烷基氨基，二-d-6烷基氨基，羧基, CL6烷基-羰基,d-6烷氧基-羰基，氨基曱?；?，單-CL6烷基-氨基曱酰基，二 -<31.6烷基-氨基曱酰基，C6-m芳基-氨基曱酰基，Cwo芳基,Q-,o芳基氧基，任選
卣化的d—6烷基-羰基氨基等；例如，二-Q—6烷基-氨基曱?；?，如二曱基氨
基曱?；一被鶗貂；一鶗趸被鶗貂；龋?，
(16) 任選具有取代基的芳基氨基曱?；?例如，任選具有1至5個(gè)選自 以下的取代基的C謁芳基-氨基曱?；端卦樱趸?，氰基，羥基，任選
卣化的d，6烷基，任選卣化的Q-6烷氧基，氨基，單-d-6烷基氨基，二-C^烷 基氨基，羧基,CL6烷基-羰基，CL6烷氧基-羰基，氨基曱?；?，單-CL6烷基-氨
基曱?；?，二-d—6烷基-氨基曱?；?Cwo芳基-氨基曱酰基,C6-K)芳基,a,o芳
基氧基，任選卣化的C,-6烷基-羰基氨基等；例如,C6-K)芳基-氨基甲?；绫?基氨基曱酰基，萘基氨基曱酰基等，等)，
(17) 任選具有取代基的芳基(例如，任選具有1至5個(gè)選自以下的取代
基的C6—H)芳基鹵素原子，硝基，氰基，羥基，任選鹵化的CL6烷基，任選鹵 化的CL6烷氧基，氨基，單-C^6烷基氨基，二-d.s烷基氨基，羧基，CL6烷基-羰基,CL6烷氧基-羰基，氨基曱?；瑔?CL6烷基-氨基曱?；?d—6烷基-
氨基曱?；?C6—川芳基-氨基甲酰基，Q.,()芳基,Q.,o芳基氧基，任選鹵化的 C,，6烷基-羰基氨基等；例如，苯基，萘基等)，
(18) 任選具有取代基的芳基氧基(例如，任選具有1至5個(gè)選自以下的 取代基的Cwo芳基氧基卣素原子，硝基，氰基，羥基，任選卣化的CL6烷基,
任選卣化的d-6烷氧基，氨基，單-CL6烷基氨基，二-d—6烷基氨基，羧基，d.6 烷基-羰基，C,-6烷氧基-羰基，氨基曱?；瑔?CL6烷基-氨基曱?；?，二-Cw 烷基-氨基曱酰基，C6.1()芳基-氨基曱?；?C6-10芳基,C6.1()芳基氧基，任選鹵化
的CL6烷基-羰基氨基等；例如，a,。芳基氧基如苯基氧基，萘基氧基等，等),
(19) 任選具有取代基的低級(jí)烷基-羰基氨基(例如，任選具有1至5個(gè)選自以下的取代基的C,-6烷基-羰基氨基卣素原子，硝基，氰基，羥基，任選囟
化的d-6烷氧基，氨基，單-CL6烷基氨基，二-CL6烷基氨基，羧基,Cw烷基畫 羰基，C,—6烷氧基-羰基，氨基曱?；?，單-d—6烷基-氨基曱?；?，二-CL6烷基-氨基曱酰基，Cwo芳基-氨基曱?；珻w()芳基,C6-K)芳基氧基，任選鹵化的 d—6烷基-羰基氨基等；例如，任選卣化的d-6烷基-羰基氨基如乙?；被?， 三氟乙?；被龋?，
(20) 氧代基團(tuán)，
(21) 曱?；?，
(22) 芳基羰基(例如,Cw。芳基-羰基如苯曱酰基，萘?xí)貂；?，?，
(23) 曱?；趸?，
(24) 低級(jí)烷酰基氧基(例如，CL6烷基-羰基氧基如乙?；趸?，丙?；?氧基，丁?；趸?，異丁酰基氧基等，等)，
(25) 芳基羰基氧基(例如,(^6.1()芳基-羰基氧基如苯曱?；趸?xí)貂?基氧基等，等)，
(26) 芳烷基氧基羰基(例如，Cw2芳烷基氧基-羰基如千基氧基羰基
等，等),
(27) 脒基，
(28) 亞氨基，
(29) 任選具有取代基的3-至6元環(huán)氨基，其除了碳原子和一個(gè)氮原子 夕卜，還任選包含1至3個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子，(例如，任 選具有1至5個(gè)選自以下的取代基且除了碳原子和一個(gè)氮原子外還任選包含 1至3個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的3-至6元環(huán)氨基，所述取 代基選自卣素原子，硝基，氰基，羥基，任選面化的Cw烷基，任選卣化的
Cw烷氧基，氨基，單-CL6烷基氨基，二-d-6烷基氨基，羧基,C,-6烷基-羰基， C,-6烷氧基-羰基，氨基曱?；瑔?d-6烷基-氨基曱?；?Cw烷基-氨基曱 酰基，Cwo芳基-氨基曱?；珻wo芳基，Cwo芳基氧基，任選鹵化的CL6烷基-
羰基氨基，氧代基團(tuán)等；例如，吖丙啶基，氮雜環(huán)丁烷基，吡咯烷基，吡咯啉 基，吡咯基，咪唑基，p比。坐基，咪唑烷基，旅。定基，嗎啉基，二氫吡咬基，四
氫吡啶基，哌。秦基，N-甲基哌。秦基，N-乙基哌。秦基等)，
(30) 亞烷基二氧基(例如，d-3亞烷基二氧基如亞曱基二氧基，亞乙基二 氧基等，等)，(31) 巰基，
(32) 磺基，
(33) 亞磺基，
(34) 膦?；?br> (35) 氨磺?；?，
(36) 單-低級(jí)烷基氨磺?；?例如，單-CL6烷基氨磺酰基如N-曱基氨磺 ?；?，N-乙基氨磺?；?N-丙基氨磺?；?，N-異丙基氨磺?；?，N-丁基氨磺酰 基等，等)，
(37) 二-低級(jí)烷基氨磺?；?例如，二-CL6烷基氨磺?；鏝，N-二曱基 氨磺?；琋，N-二乙基氨磺?；琋,N-二丙基氨磺?；琋,N-二丁基氨磺?；?等，等),
(38) 低級(jí)烷基硫基(例如，d-6烷基硫基如曱基硫基，乙基硫基，丙基硫 基，異丙基硫基，丁基硫基，仲丁基硫基，叔丁基硫基等，等)，
(39) 芳基硫基(例如，C6-K)芳基硫基如苯基硫基，萘基硫基等，等)，
(40) 低級(jí)烷基亞硫?；?例如，d-6烷基亞硫?；鐣趸鶃喠蝓；一?亞硫?；?，丙基亞硫?；』鶃喠蝓；?，等)，
(41) 芳基亞硫?；?例如，C6-K)芳基亞硫?；绫交鶃喠蝓；?，萘基亞硫
酰基等，等)，
(42) 低級(jí)烷基磺?；?例如，C,-6烷基磺?；鐣趸酋；?，乙基磺酰 基，丙基磺?；?，丁基磺酰基等，等)，
(43) 芳基磺?；?例如，C^o芳基磺?；绫交酋；粱酋；?， 等)等。"任選具有取代基的烴基"的"烴基"可在烴基的可取代的位置具有1至 5個(gè)，優(yōu)選1至3個(gè)選自上述取代基的取代基。當(dāng)取代基數(shù)為2或更多時(shí)，各 取代基可相同或不同。
作為本說明書中使用的術(shù)語"任選具有取代基的雜環(huán)基"的"雜環(huán)基"，可 提及例如，5-至14-元(優(yōu)選5-至10-元)(單環(huán)，二環(huán)或三環(huán)，優(yōu)選單環(huán)或二環(huán)) 雜環(huán)基，其除了碳原子外還含有1至4(優(yōu)選1至3)個(gè)一種或兩種選自氮原 子、氧原子和硫原子的雜原子。例如，使用除了碳原子外還含有1至4個(gè)選 自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5元環(huán)基，如2-或3-噻吩基,2-或3-呋喃基，l-， 2-或3-吡咯基，l-, 2-或3-吡咯烷基，2-, 4-或5-P惡唑基，3-, 4-或5-異 嚅唑基，2-, 4-或5-噻唑基，3-， 4-或5-異噻唑基，3-, 4-或5-吡唑基，2-, 3-或4-吡
15唑烷基，2-, 4-或5-咪哇基，2-或4-咪唑啉基，1,2,3-三唑基，1,2，4-三唑基，1H-或 2H-四唑基等；例如，其除了碳原子外還含有1至4個(gè)選自氮原子、氧原子 和硫原子的雜原子的6元環(huán)基，如2-, 3-或4-吡咬基,N-氧化物-2-， 3-或4-吡啶 基，2-， 4-或5-嘧啶基，N-氧化物-2-, 4-或5-嗜咬基，硫代嗎啉基，嗎啉基，哌 啶子基,2-, 3-或4-哌啶基，噻喃基，1,4-嚅嗪基，1,4-噻嗪基，1,3-噻嗪基，1-或 2-哌喚基，三。秦基，3-或4-噠。秦基，吡。泰基，N-氧化物-3-或4-噠喚基等；例如， 二環(huán)或三環(huán)稠合環(huán)基，其除了碳原子外還含有1至4個(gè)選自氮原子、氧原子
至4個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的一個(gè)或兩個(gè)5-或6元環(huán)基縮 合形成的基團(tuán))，如吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻唑基，苯并嗜唑基，苯并咪 唑基，喹啉基，異喹啉基，酞溱基，喹唑啉基，喹喔啉基，中氮茚基，喹。秦基， 1,8-萘咬基，二苯并呋喃基，咔唑基，吖吱基，菲啶基，苯并二氫吡喃基，吩 噻溱基，吩-惡。秦基等；等。這些之中，優(yōu)選5-至7-元(優(yōu)選5-或6-元)雜環(huán) 基，其除了碳原子外還含有1至3個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子。 作為"任選具有取代基的雜環(huán)基，，的"雜環(huán)基，，任選具有的取代基，可以列 舉作為上述"任選具有取代基的烴基"、以及該"任選具有取代基的烴基"可具 有的取代基而例舉的基團(tuán)。特別優(yōu)選地，使用例如，
(1) 鹵素原子(例如，氟，氯，溴，碘)，
(2) 低級(jí)烷基(例如，C,-6烷基如曱基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁 基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基等，等)，
(3) 環(huán)烷基(例如，C3-6環(huán)烷基如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，等)，
(4) 低級(jí)炔基(例如，C2-6炔基如乙炔基，l-丙炔基，炔丙基等，等)，
(5) 低級(jí)烯基(例如，C^6烯基如乙烯基，烯丙基，異丙烯基，丁烯基，
異丁烯基等，等)，
(6) 芳烷基(例如，Cw2芳烷基如爺基，OC-曱基千基，苯乙基等，等)，
(7) 芳基(例如,<:6.1()芳基如苯基，萘基等，等，優(yōu)選苯基)，
(8) 低級(jí)烷氧基(例如,d-6烷氧基如曱氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧
基，丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基等，等)，
(9) 芳基氧基(例如,C6.,。芳基氧基如苯氧基等，等)，
(10) 低級(jí)烷酰基(例如，曱酰基；C,-6烷基-羰基如乙?；?，丙?；?，丁 酰基，異丁?；?，等)，(11) 芳基羰基(例如，C6-H)芳基-羰基如苯曱?；?，萘甲酰基等，等)，(12) 低級(jí)烷酰基氧基(例如，曱?；趸?；CL6烷基-羰基氧基如乙酰基 氧基，丙?；趸□；趸?，異丁酰基氧基等，等)，(13) 芳基羰基氧基(例如，C6-K)芳基-羰基氧基如苯曱?；趸?，萘?xí)貂?基氧基等，等)，(14) 羧基，(15) 低級(jí)烷氧基羰基(例如，C,—6烷氧基-羰基如曱氧基羰基，乙氧基羰 基，丙氧基羰基，異丙氧基羰基，丁氧基羰基，異丁氧基羰基，叔丁氧基羰基 等，等)，(16) 芳烷基氧基羰基(例如，Cw2芳烷基氧基-羰基如千基氧基羰基等，等)，(17) 氨基曱?；?，(18) 卣代低級(jí)烷基(例如，單-，二-或三-卣代-d-6烷基如氯曱基，二氯 曱基，三氟曱基,2，2，2-三氟乙基等，等)，(19) 氧代基團(tuán)，(20) 脒基，(21) 亞氨基，(22) 氨基，(23) 單-低級(jí)烷基氨基(例如，單-d-6烷基氨基如曱基氨基，乙基氨基， 丙基氨基，異丙基氨基，丁基氨基等，等)，(24) 二-低級(jí)烷基氨基(例如，二-Cb6烷基氨基如二曱基氨基，二乙基 氨基，二丙基氨基，二異丙基氨基，二丁基氨基,N-乙基-N-曱基氨基等，等),(25) 任選具有取代基的3-至6元環(huán)氨基，其除了碳原子和一個(gè)氮原子 外還任選包含1至3個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子，(例如，任選 具有1至5個(gè)選自以下的取代基的3-至6元環(huán)氨基，其除了碳原子和一個(gè)氮 原子外還任選包含1至3個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子,所述取代 基選自卣素原子，硝基，氰基，羥基，任選鹵化的d-6烷基，任選卣化的Cw烷氧基，氨基，單-Q-6烷基氨基，二-d—6烷基氨基，羧基,CL6烷基-羰基,d.6 烷氧基-羰基，氨基曱酰基，單-d-6烷基-氨基曱?；?，二-d-6烷基-氨基曱酰 基，Cwo芳基-氨基曱?；珻6-,o芳基，Cwo芳基氧基，任選卣化的CL6烷基-羰基氨基，氧代等；例如，吖丙咬基，氮雜環(huán)丁烷基，吡咯烷基，吡咯啉基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，咪唑烷基，哌啶基，嗎啉基，二氫吡啶基，四氫吡咬基，哌嗪基,N-曱基哌嗪基，N-乙基哌嗪基等)，(26) 亞烷基二氧基(例如，d.3亞烷基二氧基如亞曱基二氧基，亞乙基二氧基等，等)，(27) 羥基，(28) 硝基，(29) 氰基，(30) 巰基，(31) 磺基，(32) 亞磺基，(34) 氨磺?；?35) 單-低級(jí)烷基氨磺?；?例如，單-d-6烷基氨磺?；鏝-曱基氨磺 酰基,N-乙基氨磺?；?N-丙基氨磺酰基，N-異丙基氨磺?；?，N-丁基氨磺酰 基等，等),(36) 二-低級(jí)烷基氨磺?；?例如，二-C^烷基氨磺?；鏝，N-二曱基 氨磺?；琋,N-二乙基氨磺?；?N，N-二丙基氨磺酰基，N，N-二丁基氨磺?；?等，等)，(37) 低級(jí)烷基硫基(例如，d-6烷基硫基如曱基硫基，乙基硫基，丙基硫 基，異丙基硫基，丁基硫基，仲丁基硫基，叔丁基硫基等，等)，(38) 芳基硫基(例如，C6-,o芳基硫基如苯基硫基，萘基硫基等，等)，(39) 低級(jí)烷基亞硫?；?例如，Q-6烷基亞硫?；鐣趸鶃喠蝓；?，乙基 亞硫?；?，丙基亞硫酰基，丁基亞硫?；龋?，(40) 芳基亞硫?；?例如，C6-K)芳基亞硫?；绫交鶃喠蝓；?，萘基亞硫酰基等，等)，(41) 低級(jí)烷基磺?；?例如，d-6烷基磺?；鐣趸酋；?，乙基磺酰 基，丙基磺?；?，丁基磺?；?，等)，(42) 芳基磺?；?例如，Cwo芳基磺?；绫交酋；粱酋；?， 等)等。該"任選具有取代基的雜環(huán)基"的"雜環(huán)基"在雜環(huán)基可取代的位置可具 有1至5，優(yōu)選1至3個(gè)選自上述取代基的取代基。當(dāng)取代基數(shù)為2或更多 時(shí)，各取代基可相同或不同。的氨基"是指任選具有1或2個(gè)取代基的氨基。該l或2個(gè)取代基為相同或不同的選自以下的基團(tuán)，例如，上 述"任選具有取代基的烴基"，和作為"任選具有取代基的烴基"可具有的取代 基的實(shí)例所述的基團(tuán)等。"氨基"可具有的取代基的優(yōu)選實(shí)例包括任選具有取代基的Q-6烷基，任選具有取代基的C6-K)芳基等。作為"d.6烷基"和"C6.!o芳 基"可具有的取代基，使用類似于上述"烴基"可具有的取代基的那些。本說明書中使用的術(shù)語"任選具有取代基的羥基"是指(1)羥基或(2) 具有一個(gè)選自以下的基團(tuán)代替羥基的氫原子的羥基，該基團(tuán)例如，上述"任選 具有取代基的烴基"，和作為"任選具有取代基的烴基"可具有的取代基的實(shí) 例所述的基團(tuán)等。作為"任選具有取代基的羥基"，可提及例如，輕基，任選 具有取代基的C卜6烷氧基，任選具有取代基的C2-6烯基氧基，任選具有取代 基的C2.6炔基氧基，任選具有取代基的C3-6環(huán)烷基氧基，任選具有取代基的 Cw4芳基氧基等。優(yōu)選的為羥基，任選具有取代基的d，6烷氧基，任選具有 取代基的C6-,4芳基氧基等。作為"Q.6烷氧基"，"C2-6烯基氧基","C2-6炔基氧基，，,"(:3-6環(huán)烷基氧基，，和"(:6.14芳基氧基"可具有的取代基，使用類似于上述 "烴基"可具有的取代基的那些。本說明書中使用的術(shù)語"任選具有取代基的巰基"是指(1)巰基或(2)具有一個(gè)選自以下的基團(tuán)代替巰基的氫原子的巰基，該基團(tuán)例如，上述"任選 具有取代基的烴基，，，和作為"任選具有取代基的烴基"可具有的取代基的實(shí) 例所述的基團(tuán)等。作為"任選具有取代基的巰基"，可提及例如，巰基，任選具有取代基的Cw烷基硫基，任選具有取代基的C2-6烯基硫基，任選具有取代基的c2_6炔基硫基，任選具有取代基的<:3.6環(huán)烷基硫基，任選具有取代基等的Q-,4芳基硫基。優(yōu)選的為巰基，任選具有取代基的d-6烷基石克基，任選 具有取代基的(:6.14芳基硫基等。作為"Q.6烷基硫基","C2-6烯基疏基"，"C2.6 炔基硫基"，"C3.6環(huán)烷基硫基"和"C^4芳基硫基"任選具有的取代基，使用類 似于上述"烴基"可具有的取代基的那些。作為本說明書中使用的術(shù)語"任選具有取代基的低級(jí)烷基，，的"低級(jí)烷 基"，可提及例如，d-6烷基如曱基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲 丁基，叔丁基等，等。該"低級(jí)烷基，，可具有的取代基，例 ，1至3個(gè)上述"烴 基"可具有的取代基，等。在上述式中，Ri為任選具有取代基的烴基，任選具有取代基的氨基，任選具有取代基的羥基或任選具有取代基的雜環(huán)基。對(duì)于R1的"任選具有取代基的烴基"的"烴基"的優(yōu)選實(shí)例包括烷基(例 如，d-6烷基如曱基，乙基，丙基，異丙基等，等)，烯基(例如，C2-6烯基如乙 烯基等，等)，炔基(例如，C2-6炔基如乙炔基等，等)，環(huán)烷基(例如，C3-6環(huán) 烷基如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，等)，芳基(例如，C^4芳基如苯基 等，等)等。更優(yōu)選的實(shí)例包括烷基(例如，CL6烷基如曱基，乙基等，等)，烯 基(例如，Ct6烯基如乙烯基等，等)，環(huán)烷基(例如，Q-6環(huán)烷基如環(huán)丙基等， 等)，苯基等。該"烷基"，"烯基，，,"炔基"，"環(huán)烷基"和"芳基"可具有，例如，l 至5，優(yōu)選1至3個(gè)上述"烴基"可具有的取代基(優(yōu)選地，鹵素原子如氯，氟等；d-6烷氧基如曱氧基，乙氧基等；羥基；等)，等。作為對(duì)于R1的"任選具有取代基的氨基"的取代基，優(yōu)選地，使用例如，1 或2個(gè)任選具有取代基的低級(jí)烷基、任選具有取代基的芳基等，且特別地， 使用一個(gè)任選具有取代基的低級(jí)烷基等。該"低級(jí)烷基，，任選具有，例如，l至 3個(gè)上述"烴基，，任選具有的取代基等。"芳基"的實(shí)例包括使用Cwo芳基如苯 基等，等。該"芳基"任選具有,例如，1至5,優(yōu)選1至3個(gè)上述"烴基"任選 具有的取代基(優(yōu)選地，卣素原子如氟，氯等；d-6烷氧基如甲氧基，乙氧基 等；等)。"任選具有取代基的氨基"的實(shí)例包括任選具有1至3個(gè)Cw烷氧 基(例如，曱氧基等)的Cwo芳基氨基(例如，苯基氨基等)，單-或二-d-6烷 基氨基(例如，曱基氨基，乙基氨基，丙基氨基，異丙基氨基，丁基氨基，叔 丁基氨基，二曱基氨基，二乙基氨基,N-乙基-N-曱基氨基等)等。對(duì)于R1的"任選具有取代基的羥基"的優(yōu)選實(shí)例包括羥基，任選具有取 代基的Cw烷氧基(例如，曱氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，叔丁氧基等)， 任選具有取代基的C2-6烯基氧基(例如，乙烯基氧基等)，任選具有取代基的Cw炔基氧基(例如，乙炔基氧基等)，任選具有取代基的Q-6環(huán)烷基氧基(例如，環(huán)丙基氧基，環(huán)丁基氧基，環(huán)戊基氧基，環(huán)己基氧基等)，任選具有取代基的<^6.14芳基氧基(例如，苯氧基等)等，特別地，可提及任選具有取代基 的C"烷氧基(例如，曱氧基，叔丁氧基等)，任選具有取代基的C2-6烯基氧 基(例如，乙烯基氧基等)，任選具有取代基的C^環(huán)烷基氧基(例如，環(huán)丙 基氧基等)等。該"CL6烷氧基","C2-6烯基氧基"，"C2-6炔基氧基"，"C3-6環(huán)烷基氧基"和"Cw4芳基氧基"任選具有，例如，1至5,優(yōu)選1至3個(gè)上述"烴基" 任選具有的取代基(優(yōu)選地，卣素原子如氯，氟等；C^烷氧基如曱氧基，乙20氧基等；等)等。對(duì)于R1的"任選具有取代基的雜環(huán)基"的"雜環(huán)基"的優(yōu)選實(shí)例包括5-或 6-元雜環(huán)基，其除了碳原子外還含有1至3個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子 的雜原子，等。特別地，可提及例如，l-, 2-或3-吡咯烷基，2-或4-咪唑啉基，2-, 3-或4-吡唑烷基，哌啶子基，2-， 3-或4-哌咬基，1-或2-派溱基，嗎啉基,2-或3-p塞吩基，2-, 3-或4-吡啶基，2-或3-呋喃基，p比。秦基，2-嘧咬基，3-吡咯基，3-噠嗪 基，3-異漆唑基,3-異喁唑基等。特別優(yōu)選地，使用6-元含氮雜環(huán)基(例如，吡 啶基等)等。對(duì)于R1的"任選具有取代基的雜環(huán)基，，的取代基的優(yōu)選實(shí)例包括 鹵素原子(例如，氯，氟等),d-6烷基(例如，曱基，乙基等)，Ci—6烷氧基(例 如，曱氧基，乙氧基等)，芳烷基氧基羰基(例如，Cw2芳烷基氧基-羰基如千 基氧基羰基等，等)等。R'優(yōu)選為，例如，(i)任選具有取代基的Q-6烷基，(ii)任選具有取代基的C3-6環(huán)烷基，(iii)任選具有取代基的C2-6烯基,(iv)任選具有取代基的CN6烷氧基等。這些基團(tuán)任選具有，作為取代基，例如，1至5個(gè)上述"烴基"任選具有的取代基等。作為R'，特別地，優(yōu)選C,-6烷基,C3-6環(huán)烷基或C!-6烷氧基。 特別的，更優(yōu)選d-6烷基(例如，曱基，乙基)，且最優(yōu)選曱基。 在上述式中，f為氫原子或任選具有取代基的烴基。對(duì)于112的"任選具有取代基的烴基"的"烴基"的優(yōu)選實(shí)例包括烷基(例如，Cw烷基如甲基，乙基，丙基，異丙基等，等)，烯基(例如,C2-6烯基如乙 烯基等，等)，炔基(例如，Q-6炔基如乙炔基等，等)，環(huán)烷基(例如，C"環(huán)烷 基如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基等，等)，芳基(例如，C^4芳基如苯基 等，等)等，特別是烷基(例如，Cw烷基如曱基等，等)，芳基(例如,C6-M芳 基如苯基等，等)等。該"烷基"，"烯基"，"炔基"，"環(huán)烷基"和"芳基"任選具有，例如，1至5，優(yōu)選1至3個(gè)上述"烴基"任選具有的取代基(優(yōu)選地，卣素原 子如氯，氟等；C^烷氧基如曱氧基，乙氧基等；等)等。作為R2，優(yōu)選氫原子或任選具有取代基的CL6烷基，更優(yōu)選氫原子或 Cw烷基，特別優(yōu)選氫原子。在上述式中，RS為氫原子，卣素原子，任選具有取代基的烴基，任選具有取代基的氨基，任選具有取代基的羥基或任選具有取代基的巰基。作為R 的"卣素原子"，優(yōu)選氟，氯或溴。對(duì)于R3的"任選具有取代基的烴基"的"烴基"的優(yōu)選實(shí)例包括烷基(例如，d-6烷基如曱基，乙基，丙基，異丙基等，等)，烯基(例如，C2.6烯基如乙 烯基等，等)，炔基(例如，C2-6炔基如乙炔基等，等)，環(huán)烷基(例如，C^環(huán) 烷基如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基等，等),芳基(例如，C6_14芳基如苯基 等，等)等，特別是烷基(例如,Cw烷基如曱基等，等)，烯基(例如，C2-6烯 基如乙烯基等，等)等。該"烷基","烯基，，，"炔基","環(huán)烷基"和"芳基"任選具有， 例如，1至5，優(yōu)選1至3個(gè)上述"烴基"任選具有的取代基等。對(duì)于R3的"任選具有取代基的氨基"的取代基的優(yōu)選實(shí)例包括1或2個(gè)任選具有取代基的低級(jí)烷基，任選具有取代基的芳基等，特別是一個(gè)任選具有取代基的低級(jí)烷基等。"低級(jí)烷基，，的實(shí)例包括CV6烷基如甲基，乙基，丙 基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基等，等。該"低級(jí)烷基，，任選具有，例如，1至3個(gè)上述"烴基"任選具有的取代基。"芳基"的實(shí)例包括C6.1Q芳基 如苯基等，等。該"芳基"任選具有，例如，1至5，優(yōu)選1至3個(gè)上述"烴基" 任選具有的取代基(優(yōu)選地，卣素原子如氟，氯等；d，6烷氧基如曱氧基，乙 氧基等；等)。"任選具有取代基的氨基"的一般實(shí)例包括任選具有1至3個(gè)Cw烷氧基(例如，曱氧基等)的a。芳基氨基(例如，苯基氨基等)，單-或二-Cw烷基氨基(例如，曱基氨基，乙基氨基，丙基氨基，異丙基氨基，丁基氨 基，叔丁基氨基，二曱基氨基，二乙基氨基,N-乙基-N-曱基氨基等)等。對(duì)于R3的"任選具有取代基的羥基"的優(yōu)選實(shí)例包括羥基，任選具有取 代基的Cw烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基等)，任選具有 取代基的C2.6烯基氧基(例如，乙烯基氧基等)，任選具有取代基的C2_6炔基氧基(例如，乙炔基氧基等)，任選具有取代基的C3-6環(huán)烷基氧基(例如，環(huán)丙基氧基，環(huán)丁基氧基，環(huán)戊基氧基，環(huán)己基氧基等)，任選具有取代基的 (:6.14芳基氧基(例如，苯氧基等)等，特別地，羥基，任選具有取代基的CV6烷氧基(例如，甲氧基等)，任選具有取代基的C^芳基氧基(例如，苯氧基 等)等。該"C"烷氧基","C2-6烯基氧基","C2-6炔基氧基"，"C3-6環(huán)烷基氧基"和"Q.m芳基氧基"任選具有，例如，1至5,優(yōu)選1至3個(gè)上述"烴基"任選具 有的取代基(優(yōu)選地，鹵素原子如氯，氟等；Q-6烷氧基如曱氧基，乙氧基等； 等)等。對(duì)于R3的"任選具有取代基的巰基"的優(yōu)選實(shí)例包括巰基，任選具有取代基的C!-6烷基硫基(例如，甲基硫基，乙基疏基，丙基硫基，異丙基硫基等)，任選具有取代基的c2-6烯基^s克基(例如，乙烯基;e?；?，任選具有取代基的Q-6炔基硫基(例如，乙炔基硫基等)，任選具有取代基的C3-6環(huán)烷基 硫基(例如，環(huán)丙基硫基，環(huán)丁基硫基，環(huán)戊基硫基，環(huán)己基硫基等)，任選 具有取代基的Cw4芳基硫基(例如，苯基硫基等)等。具體實(shí)例包括巰基，任 選具有取代基的C,—6烷基硫基(例如，曱基硫基等)，任選具有取代基的C6.14 芳基硫基(例如，苯基硫基等)等。該"d-6烷基硫基"，"C2-6烯基硫基"，"C2-6
炔基硫基"，"(:3_6環(huán)烷基硫基"和"(:6.14芳基硫基"可具有，例如，i至5，優(yōu)選i
至3個(gè)上述"烴基，，可具有的取代基(優(yōu)選地，卣素原子如氯，氟等；Cw烷氧 基如曱氧基，乙氧基等；等)，等。
W優(yōu)選為氫原子或任選具有取代基的CL6烷基，更優(yōu)選地，氬原子或 d-6烷基，特別優(yōu)選地，氫原子。
在上述式中，環(huán)A為任選具有取代基的5元環(huán)。
作為"任選具有取代基的5元環(huán)"的取代基，可提及例如，卣素原子，任 選具有取代基的烴基，任選具有取代基的氨基，任選具有取代基的羥基，任 選具有取代基的巰基，任選具有取代基的雜環(huán)基等。環(huán)A可在可取代的位置 具有1或2個(gè)上述取代基。
"卣素原子"的優(yōu)選實(shí)例包括氟，氯和溴。
"任選具有取代基的烴基"的"經(jīng)基"的優(yōu)選實(shí)例包括烷基(例如，Cw烷
基如曱基，乙基，丙基，異丙基等，等)，歸基(例如，C2-6烯基如乙烯基等， 等)，炔基(例如，C2-6炔基如乙炔基等，等)，環(huán)烷基(例如，C3-6環(huán)烷基如環(huán) 丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，等)，芳基(例如,Cw4芳基如苯基等，等) 等。這些之中，優(yōu)選實(shí)例包括烷基(例如，d-6烷基如甲基等，等)，烯基(例 如，C2.6烯基如乙烯基等，等)等。該"烷基","烯基"，"炔基","環(huán)烷基"和"芳
基"可具有，例如，1至5,優(yōu)選1至3個(gè)上述"烴基"可具有的取代基，等。
"任選具有取代基的氨基"的優(yōu)選實(shí)例包括氨基，任選具有取代基的C,.6 烷基氨基，任選具有取代基的C6-U)芳基氨基等。這些之中，實(shí)例包括氨基，單 -或二-Q—6烷基氨基(例如，曱基氨基，乙基氨基，丙基氨基，異丙基氨基，
丁基氨基，叔丁基氨基，二曱基氨基，二乙基氨基，N-乙基-N-曱基氨基等)， Cwo芳基氨基(例如，苯基氨基等)等。
"任選具有取代基的羥基"的優(yōu)選實(shí)例包括羥基，任選具有取代基的d.6
烷氧基(例如，曱氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基等)，任選具有取代基的
C2-6烯基氧基(例如，乙烯基氧基等)，任選具有取代基的C2_6炔基氧基(例如，乙炔基氧基等)，任選具有取代基的(:3_6環(huán)烷基氧基(例如，環(huán)丙基氧基， 環(huán)丁基氧基，環(huán)戊基氧基，環(huán)己基氧基等)，任選具有取代基的c6.14芳基氧基
(例如，苯氧基等)等。這些之中，優(yōu)選實(shí)例包括羥基，任選具有取代基的d-6
烷氧基(例如，曱氧基等)，任選具有取代基的Q.w芳基氧基(例如，苯氧基
等)等。該"d-6烷氧基","C2-6烯基氧基","C2-6炔基氧基"，"C3-6環(huán)烷基氧基" 和"C^4芳基氧基"可具有，例如，1至5,優(yōu)選1至3個(gè)上述"烴基"可具有的
取代基(優(yōu)選地，鹵素原子如氯，氟等；CL6烷氧基如曱氧基，乙氧基等；等)，等。
"任選具有取代基的巰基"的優(yōu)選實(shí)例包括巰基，任選具有取代基的Q_6
烷基硫基(例如，曱基硫基，乙基硫基，丙基硫基，異丙基硫基等)，任選具
有取代基的C2_6烯基硫基(例如，乙烯基硫基等)，任選具有取代基的C2-6
炔基硫基(例如，乙炔基硫基等)，任選具有取代基的C3-6環(huán)烷基石克基(例如,
環(huán)丙基硫基，環(huán)丁基硫基，環(huán)戊基硫基，環(huán)己基硫基等)，任選具有取代基的
Cw4芳基硫基(例如，苯基硫基等)等。這些之中，優(yōu)選實(shí)例包括巰基，任選 具有取代基的d—6烷基硫基(例如，甲基硫基等)，任選具有取代基的Cw4芳 基硫基(例如，苯基硫基等)等。該"Cw烷基疏基"，"C2-6烯基硫基"，"C2-6炔
基硫基"，"<:3.6環(huán)烷基硫基"和"(:6_14芳基硫基"可具有，例如，i至5，優(yōu)選i至
3個(gè)上述"經(jīng)基，，可具有的取代基(優(yōu)選地，卣素原子如氯，氟等；d-6烷氧基 如甲氧基，乙氧基等；等)，等。
"任選具有取代基的雜環(huán)基"的"雜環(huán)基"的優(yōu)選實(shí)例包括5-或6-元雜環(huán) 基，其除了碳原子外還含有1至3個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子 等。特別地，可提及例如，l-, 2-或3-吡咯烷基，2-或4-咪唑啉基，2-， 3-或4-吡 唑烷基，哌啶子基，2-, 3-或4-哌啶基，1-或2-哌螓基，嗎啉基,2-或3-噻吩基， 2-, 3-或4-吡定基，2-或3-呋喃基，吡口秦基，2-嘧啶基，3-吡咯基，3-喊。秦基,3-異 漆唑基，3-異嚅唑基等。特別優(yōu)選實(shí)例包括6-元含氮雜環(huán)基(例如，吡啶基等) 等。"任選具有取代基的雜環(huán)基"的取代基的優(yōu)選實(shí)例包括卣素原子(例如， 氯，氟等)，C,-6烷基(例如，曱基，乙基等),C)-6烷氧基(例如，曱氧基，乙氧 基等)，芳烷基氧基羰基(例如,Cw2芳烷基氧基-羰基如芐基氧基羰基等， 等)，氨基，單-C^烷基氨基(例如，曱基氨基，乙基氨基等)，二-Cw烷基氨 基(例如，二甲基氨基，二乙基氨基等)等。
環(huán)A優(yōu)選為任選具有1或2個(gè)取代基的5元環(huán)，該取代基選自卣素原子、任選具有取代基的烴基、任選具有取代基的氨基、任選具有取代基的羥 基和任選具有取代基的巰基。
環(huán)A更優(yōu)選為任選具有1或2個(gè)取代基的5元環(huán)，該取代基選自卣素
原子、任選具有取代基的d—6烷基、任選具有取代基的C2-6烯基、任選具有 取代基的C3—6環(huán)烷基和任選具有取代基的Cw()芳基。更優(yōu)選，優(yōu)選任選具有 l或2個(gè)取代基的5元環(huán)，該取代基選自鹵素原子(如氟、氯、溴)、CL6烷基 (如甲基、乙基)、C6-K)芳基(如苯基)和d-6烷氧基-羰基(如乙氧基羰基)。特別
地，優(yōu)選任選具有1或2個(gè)C,-6烷基(如曱基、乙基)的5元環(huán)。而且，優(yōu)選 任選具有1個(gè)C^烷基(如曱基)的5元環(huán)。
在上述式中，環(huán)B為任選具有取代基的6元環(huán)。
作為"任選具有取代基的6元環(huán)，，的取代基，可提及由素原子，任選具有 取代基的烴基，任選具有取代基的氨基，任選具有取代基的羥基，任選具有 取代基的巰基，任選具有取代基的雜環(huán)基等。環(huán)B任選在可取代的位置具有 1或2個(gè)上述取代基。這些取代基的優(yōu)選實(shí)例包括環(huán)A的取代基的優(yōu)選實(shí)例等。
環(huán)B優(yōu)選為任選具有1或2個(gè)取代基的6元環(huán)，該取代基選自囟素原 子、任選具有取代基的烴基、任選具有取代基的氨基、任選具有取代基的羥 基和任選具有取代基的巰基。
環(huán)B更優(yōu)選為任選具有1或2個(gè)取代基的6元環(huán)，該取代基選自鹵素 原子、任選具有取代基的羥基和任選具有取代基的Cw烷基。特別地，優(yōu)選 任選具有1或2個(gè)鹵素原子(如氟、氯)的6元環(huán)。而且，優(yōu)選未取代的6元 環(huán)。
在上述式中，環(huán)C為任選具有取代基的5元環(huán)。
作為"任選具有取代基的5元環(huán)"的取代基，可提及例如，鹵素原子，任 選具有取代基的烴基，任選具有取代基的羥基，任選具有取代基的雜環(huán)基 等。環(huán)C在可取代的位置任選具有1或2個(gè)上述取代基。
"卣素原子"的優(yōu)選實(shí)例包括氟，氯和溴。
"任選具有取代基的烴基"的"烴基，，的優(yōu)選實(shí)例包括烷基(例如，Cw烷 基如曱基，乙基，丙基，異丙基等，等)，烯基(例如，C2.6烯基如乙烯基等，
等)，炔基(例如，C2-6炔基如乙炔基等，等),環(huán)烷基(例如，C3-6環(huán)烷基如環(huán)丙 基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，等)，芳基(例如,Cw4芳基如苯基等，等)等。
25更優(yōu)選的實(shí)例包括烷基(例如，CL6烷基如曱基等，等),芳基(例如，Cw4芳基 如苯基等，等)等。該"烷基，，，"烯基"，"炔基"，"環(huán)烷基"和"芳基"可具有，例如， 1至5,優(yōu)選1至3個(gè)上述"烴基"任選具有的取代基(優(yōu)選地，卣素原子如氯，
氟等；Cw烷氧基如曱氧基，乙氧基等；等)等。
作為"任選具有取代基的雜環(huán)基"的"雜環(huán)基"的優(yōu)選實(shí)例，可提及例如，5-或6-元雜環(huán)基，其除了碳原子外還含有1至3個(gè)選自氮原子、氧原子和疏原 子的雜原子等。特別地，可提及例如，l-, 2-或3-吡咯烷基，2-或4-咪唑啉基，2-， 3-或4-吡唑烷基，派咬子基，2-， 3-或4-派咬基，1-或2-p底。秦基，嗎啉基，2-或3-噻吩基，2-, 3-或4-吡啶基，2-或3-p夫喃基，吡嗪基，2-嘧咬基，3-吡咯基，3-噠噪 基，3-異噻唑基，3-異嗜唑基等。特別優(yōu)選地，可提及6-元含氮雜環(huán)基(例如， 吡啶基等)等。"任選具有取代基的雜環(huán)基"的取代基的優(yōu)選實(shí)例包括卣素原子 (例如，氯，氟等)，d-6烷基(例如，曱基，乙基等),C,-6烷氧基(例如，甲氧基, 乙氧基等)，芳烷基氧基羰基(例如，Cw2芳烷基氧基-羰基如芐基氧基羰基 等，等)，氨基，單-CL6烷基氨基(例如，曱基氨基，乙基氨基等)，二-Q-6烷基 氨基(例如，二甲基氨基，二乙基氨基等)等。
環(huán)C優(yōu)選為任選具有1或2個(gè)選自以下的取代基的5元環(huán)鹵素原子、 任選具有取代基的烴基和任選具有取代基的雜環(huán)基。
環(huán)C更優(yōu)選為任選具有1或2個(gè)選自以下的取代基的5元環(huán)任選具 有取代基的d—6烷基，任選具有取代基的Q-6環(huán)烷基，任選具有取代基的 C6_1()芳基和任選具有取代基的5-或6-元雜環(huán)基。取代基的實(shí)例包括選自以下
的1或2個(gè)取代基卣素原子，d.6烷基,C6.H)芳基，d-6烷氧基，氨基，單-C,-6
烷基氨基，二-C,-6烷基氨基等。環(huán)C更優(yōu)選為任選具有一個(gè)取代基的5元環(huán)， 該取代基選自任選卣化的C，—6烷基，任選卣化的<:3.6環(huán)烷基，任選卣化的 Cwo芳基，任選卣化的Cw2芳烷基和任選卣化的5-或6-元雜環(huán)基。特別地， 作為環(huán)C,優(yōu)選未取代的5元環(huán)。
由環(huán)A、環(huán)B和環(huán)C構(gòu)成的三環(huán)的實(shí)例包括由下式表示的環(huán)其中個(gè)符號(hào)如上定義，等。 更優(yōu)選的實(shí)例包括由下式表示的環(huán)
其中個(gè)符號(hào)如上定義，等。特別優(yōu)選地，在上述式中，環(huán)A為任選具有1或2個(gè)選自以下的取代基的5元環(huán)面素原子、任選具有取代基的烴基、 任選具有取代基的氨基、任選具有取代基的羥基和任選具有取代基的巰基； 環(huán)B為任選具有1或2個(gè)選自以下的取代基的6元環(huán)囟素原子、任選具有 取代基的烴基、任選具有取代基的氨基、任選具有取代基的羥基和任選具有 取代基的巰基；和環(huán)C為任選具有1或2個(gè)選自以下的取代基的5元環(huán)卣 素原子、任選具有取代基的烴基、任選具有取代基的羥基和任選具有取代基 的雜環(huán)基等。
作為化合物(I),優(yōu)選以下化合物，其中
W為任選具有取代基的d,6烷基，任選具有取代基的C3-6環(huán)烷基，任選
具有取代基的C^烯基或任選具有取代基的Cw烷氧基； W為氫原子或任選具有取代基的C,—6烷基； W為氫原子或任選具有取代基的C"6烷基； m為1;
環(huán)A為任選具有1或2個(gè)選自以下的取代基的5元環(huán)卣素原子，任選 具有取代基的烴基，任選具有取代基的氨基，任選具有取代基的羥基和任選 具有取代基的巰基；
環(huán)B為任選具有1或2個(gè)選自以下的取代基的6元環(huán)鹵素原子，任選 具有取代基的烴基，任選具有取代基的氨基，任選具有取代基的羥基和任選 具有取代基的巰基；和
環(huán)C為任選具有1或2個(gè)選自以下的取代基的5元環(huán)卣素原子，任選 具有取代基的烴基，任選具有取代基的羥基和任選具有取代基的雜環(huán)基等。
特別地，優(yōu)選以下化合物，其中
R1為Cw烷基，(33-6環(huán)烷基或C,-6烷氧基；
W為氫原子； W為氫原子； m為1;
環(huán)A為任選具有l(wèi)或2個(gè)選自以下的取代基的5元環(huán)卣素原子、
烷基、C6-k)芳基和d-6烷氧基-羰基；
環(huán)B為任選具有一個(gè)囟素原子的6元環(huán)； 環(huán)C為未取代的5元環(huán)；
Xa為(1)任選被d-6烷基或C6-1()芳基取代的CH或(2)任選被Cm烷基
28Xb為(l)任選被卣素原子、d-6烷基或C^烷氧基-羰基取代的CH或(2) 任選被d，6烷基取代的NH; Xc為C或N;和 Xd為C或N。
化合物(I)的優(yōu)選實(shí)例包括下式表示的化合物
其中環(huán)Aa如對(duì)上述環(huán)A —樣定義，環(huán)Ba如對(duì)上述環(huán)B —樣定義，環(huán) Ca如對(duì)上述環(huán)C一樣定義，且其它符號(hào)如上定義，等。
具體地，可提及以下化合物，其中R為d-6烷基，C3-6環(huán)烷基或Cw烷
氧基；W為氫原子；R 為氫原子；m為l;環(huán)Aa為任選具有1或2個(gè)選自 以下的取代基的5元環(huán)卣素原子、d—6烷基、Q.u)芳基和d.6烷氧基-羰基; 環(huán)Ba為任選具有一個(gè)卣素原子的6元環(huán)；環(huán)Ca為未取代的5元環(huán)，等。而
且，可提及以下化合物，其中W為CL6烷基，C3.6環(huán)烷基,d 6烷氧基或C!-6烷基氨基；W為氫原子；RS為氫原子或Cw烷基；m為l;環(huán)Aa為任選具 有1或2個(gè)選自以下的取代基的5元環(huán)任選卣化的C^烷基、任選具有1 或2個(gè)Cwo芳基的C"烷基和任選卣化的Cw烷氧基-羰基；環(huán)Ba為任選具 有1或2個(gè)卣素原子的6元環(huán)；環(huán)Ca為任選具有1個(gè)選自以下的取代基的 5元環(huán)任選卣化的d-6烷基、任選卣化的C^環(huán)烷基、任選卣化的Q-u)芳 基、任選卣化的Cw2芳烷基和任選卣化的5-或6-元雜環(huán)基，等。
作為化合物(I),實(shí)施例1至34中描述的化合物特別優(yōu)選。尤其優(yōu)選 N-p-(2-曱基-6/7-二氫環(huán)戊二烯并[e]吲唑-SpH)-亞基)乙基]乙酰胺， N-p-O曱基-2,6,7，8_四氫環(huán)戊二烯并[e]吲唑』-基)乙基]乙酰胺， N-[2-(2-曱基-2,6,7,8-四氫環(huán)戊二烯并[e]吲哇-8-基)乙基]丙酰胺， N-[2-(l-氟-2-曱基J，6，7,8-四氫環(huán)戊二烯并[e]吲唑-S-基)乙基]乙酰胺， N-[2-(l-氯-2-曱基J,6，7，8-四氫環(huán)戊二烯并[e]吲唑-S-基)乙基]乙酰胺， N-[2-(5-氟-2-曱基-2，6,7,8-四氫環(huán)戊二烯并[e]吲唑-8-基)乙基]乙酰胺， N-[2-(5-氯-t甲基J，6,7，8-四氫環(huán)戊二烯并[e]吲唑-S-基)乙基]乙酰胺， N-[2-(2-曱基-8，9-二氫-7H-環(huán)戊二烯并[c]吡唑并[l，5-a]吡啶-9-基)乙基] 乙酰胺，
N-[2-(2-曱基-8,9-二氫-7H-環(huán)戊二烯并[c]吡唑并[l，S-a]吡啶刁-基)乙基]
丙酰胺，
N-[2-(2-曱基-入8-二氫-6H-環(huán)戊二烯并[e]咪唑并[l，^a]吡啶-8-基)乙基] 乙酰胺，及 它們的鹽。
作為化合物(I)的鹽，使用例如，藥理可接受的鹽等?？商峒袄?，與無 機(jī)堿的鹽，與有機(jī)堿的鹽，與無機(jī)酸的鹽，與有機(jī)酸的鹽，與堿性或酸性氨基酸 的鹽等。與無機(jī)堿的鹽的優(yōu)選實(shí)例包括堿金屬鹽如鈉鹽，鉀鹽等，堿土金屬 鹽如鈣鹽，鎂鹽等，和鋁鹽，銨鹽等。與有機(jī)堿的鹽的優(yōu)選實(shí)例包括與三曱基
胺，三乙胺，吡啶，曱基吡啶，2，6-二曱基吡啶，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺:
環(huán)己基胺，二環(huán)己基胺，N,N，-二千基亞乙基二胺等的鹽。與無機(jī)酸的鹽的優(yōu) 選實(shí)例包括與鹽酸，氫溴酸，硝酸，硫酸，磷酸等的鹽。與有機(jī)酸的鹽的優(yōu)選 實(shí)例包括與甲酸，乙酸，三氟乙酸，苯二曱酸，富馬酸，草酸，酒石酸，馬來 酸，檸檬酸，琥珀酸，蘋果酸，曱磺酸，苯磺酸，對(duì)曱苯磺酸等的鹽。與堿性 氨基酸的鹽的優(yōu)選實(shí)例包括與精氨酸，賴氨酸，鳥氨酸等的鹽，且與酸性氨基酸的鹽的優(yōu)選實(shí)例包括與天冬氨酸，谷氨酸等的鹽。這些之中，優(yōu)選藥物 可接受的鹽。當(dāng)化合物(I)具有堿性官能團(tuán)時(shí)其實(shí)例包括與無機(jī)酸如鹽酸，氫 溴酸，硝酸，^琉酸，磷酸等的鹽，和與有機(jī)酸如乙酸，苯二曱酸，富馬酸，酒 石酸，馬來酸，檸檬酸，琥珀酸，曱磺酸，對(duì)甲苯磺酸等的鹽。當(dāng)化合物(I)具 有酸性官能團(tuán)時(shí)其實(shí)例包括堿金屬鹽如鈉鹽，鉀鹽等，堿土金屬鹽如4丐鹽, 鎂鹽等，銨鹽等。
化合物(I)的制備方法在以下描述。
以下化合物(n)-(xxxvii)包括其鹽。作為鹽，例如，使用與化合物(i)
的鹽類似的鹽等。
每步獲得的化合物可以反應(yīng)混合物或粗產(chǎn)物的形式直接用于下一反應(yīng)， 也可根據(jù)常規(guī)方法從反應(yīng)混合物分離，且可容易通過分離手段如重結(jié)晶，蒸 餾，色譜法等純化。
其反應(yīng)流程如下所示，其中化合物的各個(gè)符號(hào)如上定義。在式中， R^"每個(gè)為氫原子，任選具有取代基的烴基或任選具有取代基的雜環(huán)
基，
RSa-SI每個(gè)為氫原子或任選具有取代基的烴基，且 Y為卣素原子。
在所述用于化合物(I)的制備方法的溶劑的實(shí)例中，特別使用以下溶劑。
醇
曱醇，乙醇，l-丙醇，2-丙醇，叔丁基醇等 醚
乙醚，二異丙基醚，二苯基醚，四氫呋喃，1，4-二-惡烷，1，2-二曱氧基乙烷
等
芳香烴
笨，曱苯，二曱苯等 飽和烴
環(huán)己坑，己坑等 酰胺
N,N-二曱基曱酰胺,N，N-二曱基乙酰胺，六曱基磷酰三胺 (hexamethylphosphoric triamide)等
卣代烴
31二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1,2-二氯乙烷等 腈
乙腈，丙腈等
亞砜
二曱亞砜等 酸酐 乙酸酐等 有機(jī)酸
曱酸，乙酸，丙酸，三氟乙酸，曱磺酸等
無機(jī)酸
硫酸等
酯
乙酸曱酯，乙酸乙酯，乙酸丁酯等 酮
丙酮，曱基乙基酮等
芳族有一JU威
吡啶，二曱基吡啶等
在所述用于化合物(I)的制備方法的卣化試劑的實(shí)例中，特別使用以下 卣化試劑。 卣化磷
三氯化磷，三氯氧化磷，五氯化磷，三溴化磷，三碘化磷等 琥珀酰亞胺
溴代琥珀酰亞胺，硤代琥珀酰亞胺等 卣素
氯，溴，碘， 一氟化碘， 一氯化碘等 卣化氫
鹽酸、氬溴酸、氫碘酸等 囟化物鹽
氯化鈉、溴化鈉、碘化鉀等
在所述用于化合物(I)的制備方法的堿和脫酸劑的實(shí)例中，特別使用以 下i咸和脫酸劑。無機(jī)堿
氫氧化鈉，氫氧化鐘，氫氧化鎂等
石威寸生鹽
碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸銫，碳酸45,碳酸氬鈉等 有機(jī)堿
三乙胺，二異丙基乙基胺，三丁基胺，環(huán)己基二曱基胺，吡啶，二曱基 吡啶,4-二甲基氨基吡啶，N，N-二曱基苯胺，N-甲基哌啶，N-曱基吡咯烷,N-曱 基嗎啉，1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]-5-壬烯，1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷，1,8-二氮雜 二環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯等
金屬醇鹽
甲醇鈉，乙醇鈉，叔丁醇鉀等 堿金屬氫化物
氫化鈉，氫化鉀等 氨基金屬
氨基鈉，二異丙基氨基鋰，六曱基二硅基氨基鋰(lithiumhexamethyl disilazide)等 有機(jī)鋰
曱基鋰，正丁基鋰，仲丁基鋰，叔丁基鋰等
在所述用于化合物(I)的制備方法的酸的實(shí)例中，特別使用以下酸。 無機(jī)酸
鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、磷酸等 有機(jī)酸
乙酸、三氟乙酸、草酸、鄰苯二曱酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬 酸、琥珀酸、曱磺酸、對(duì)甲苯磺酸、10-樟腦磺酸等
在所述用于化合物(I)的制備方法的金屬催化劑的實(shí)例中，特別使用以 下金屬催化劑。
釔化合物
乙酸釔(n)，四(三苯基膦)合鈀(o),氯化二(三苯基膦)合鈀(n), 二氯.二 (三乙基膦)合鈀(n),三(二亞千基丙酮)合二鈀(o),氯化[2，2，-二(二苯基膦 基)-i,r-聯(lián)萘]合鈀(n),乙酸鈀(n)和i，r-二(二苯基膦基)二茂鐵的絡(luò)合物
(1, 1， -bis(diphenylphosphino)ferrocene), 等鎳化合物
四(三苯基膦)合鎳(O),氯化二(三乙基膦)合鎳(II)，氯化二(三苯基膦)合
鎳(n)等
銠化合物
氯化三(三苯基膦)合銠(m)等
銅化合物
氧化銅，氯化銅(n)等
在所述用于化合物(I)的制備方法的還原劑的實(shí)例中，特別使用以下還原劑。
金屬氫化物
氫化鋁，二異丁基鋁氫化物，三丁基錫氫化物等 金屬氪化物絡(luò)合化合物
氰基氫硼化鈉，三乙酰氧基氫硼化鈉，硼氫化鈉，氫化鋁鋰等 硼烷絡(luò)合物
硼烷四氬吹喃絡(luò)合物，硼烷二曱硫醚絡(luò)合物等 烷基硼烷
2,3-二曱基-2-丁基硼烷(thexylborane)， 二(l，2-二曱基丙基)硼烷 (disiamylborane) 金屬
鋅，鋁，錫，鐵等 (反應(yīng)01)
R，
,一i
'"j一卣化(保護(hù)),i^^4^c° r"
環(huán)化
帥
(IV)
P2
'r，
還原
一
'R，
R V
縮合
■ cd2r6*
烷基化
(烷基化)(R4a=H時(shí))
還原
一
、C02R幼
f一 A R"
^縮合
一
(VII)
,3 (V)
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化合物(X-c)可根據(jù)本身已知的方法制備，例如，描述于J. Org. Chem.， 巻58,頁3162(1993)，Monatsh. Chem.,巻105，頁196 (1974)等的方法，或與
其類似的方法。
化合物(n), (vi)， (xi)， (xvi)， (xix)， (xvn)， (xxn), (xxm)和(xxiv)可
根據(jù)本身已知的方法或與其類似的方法制備。
當(dāng)用于說明本制備方法的化合物是可商購的時(shí)，該可商購的產(chǎn)品也可直 接使用。
化合物(ni)可通過將化合物(n)與卣化劑反應(yīng)而制備。卣化劑的實(shí)例包括 卣化磷，琥珀酰亞胺，卣素，亞硫酰氯，及其混合物等。卣化劑的使用量為相
對(duì)于每1 mol化合物(II)為約1.0至100 mol，優(yōu)選約1.0至10 mol。為促進(jìn)反 應(yīng)，該反應(yīng)可在堿的存在下進(jìn)行。堿的實(shí)例包括無機(jī)堿，堿性鹽等。該反應(yīng) 有利地沒有溶劑進(jìn)行或在對(duì)反應(yīng)為惰性的溶劑中進(jìn)行。而該溶劑沒有特別限 制，只要該反應(yīng)進(jìn)行，例如，優(yōu)選溶劑如醇，醚，芳香烴，飽和烴，酰胺，卣代 爛，腈，亞砜，酸酐，有機(jī)酸，無機(jī)酸，水等或其混合溶劑等。而該反應(yīng)時(shí)間 才艮據(jù)使用的試劑和溶劑而改變，其通常為10分鐘至50小時(shí)，優(yōu)選30分鐘至
,Xa、幼
(XXIX)
(XXVIIMj) (m-2)
,Xa、Xb
R3、
、
、、--Xc
Xd
D
'(CH2)\義 、N 、 1
R2
(CH2)nv，.
\
CN
碳鏈延長 (還原) (異構(gòu)化)
(XXVIII-a) (m=1)
( (
化}化
原構(gòu)原基
化}化
原構(gòu)原基
還彈譯慎
化化酸構(gòu)A原
酰脲碳^虎譯
化}化
原構(gòu)原基
還異還烷12小時(shí)。反應(yīng)溫度通常為0。C至200°C，優(yōu)選l(TC至100。C.
化合物(III)的氨基可按需要被由P'或pz表示的基團(tuán)保護(hù)[其中pi和P2 相同或不同且每個(gè)為i)氫原子，ii)曱?；?，或iii) d皿6烷基-羰基(例如，乙 酰基，丙?；?，苯甲酰基，d-6烷氧基-羰基(例如，曱氧基羰基，乙氧基 羰基，叔丁氧基羰基(Boc)等)，烯丙基氧基羰基(Aloc)，苯氧基羰基，芴基 曱基氧基羰基(Fmoc)， C7.1Q芳烷基-羰基(例如，千基羰基等)，C7.1()芳烷基 氧基-羰基(例如，千基氧基羰基(Z)等)，C7-1Q芳烷基(例如，千基等)，三苯 曱基，鄰苯二曱?；騈,N-二甲基氨基亞曱基等，上述各基團(tuán)任選具有取代 基。作為取代基，可提及1至3個(gè)選自苯基，由素原子(例如，氟，氯，溴，碘 等)，C,-6烷基-羰基(例如，曱基羰基，乙基羰基，丁基羰基等)，硝基等的取 代基]。P1或P2表示的基團(tuán)可通過本身已知的方法制備，例如，描述于 Wiley-Interscience， 1999, "Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed." (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts)的方法等。
化合物(IV)可通過將化合物(III)與重氮化試劑在酸的存在下反應(yīng)而制 備。酸的實(shí)例包括無機(jī)酸，有機(jī)酸，三氟化硼醚絡(luò)合物等。重氮化試劑的實(shí) 例包括亞硝酸，亞硝酸鹽如亞硝酸鈉，亞硝酸鉀等，亞硝酸酯如亞硝酸乙酯， 亞硝酸戊酯等，等。酸的使用量為約2.0至200mo1，優(yōu)選約5.0至100mo1,每 1 mol化合物(III)。重氮化試劑的使用量為約1.0至20mo1，優(yōu)選約1.0至3.0 mol，每1 mol化合物(III)。該反應(yīng)有利地在對(duì)反應(yīng)為惰性的溶劑中進(jìn)行。而 該溶劑沒有特別限制，只要該反應(yīng)進(jìn)行，優(yōu)選溶劑如醇，醚，鹵代烴，酸酐， 有機(jī)酸，無機(jī)酸，水等，或其混合溶劑等。而該反應(yīng)時(shí)間根據(jù)使用的試劑和溶 劑而改變，其通常為10分鐘至170小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)至80小時(shí)。反應(yīng)溫度 通常為(TC至100。C,優(yōu)選(TC至30°C。
化合物(IV)也可根據(jù)本身已知的方法制備，例如，描述于J. Heterocyclic Chem.，巻21,p. 1063 (1984)等的方法或與其類似的方法。
化合物(V)可通過將化合物(IV)與烷化劑反應(yīng)而制備。烷化劑的實(shí)例包括 三曱基氧錙四氟硼酸鹽，三乙基氧錙六氟磷酸鹽(triethyloxonium hexafluorophosphate)等。烷化劑的使用量為約1 ，0至50 mol，優(yōu)選約1.0至3.0 mol,每1 mol化合物(IV)。該反應(yīng)有利地在對(duì)反應(yīng)為惰性的溶劑中進(jìn)行。而 該溶劑沒有特別限制，只要該反應(yīng)進(jìn)行，優(yōu)選溶劑如醚，卣代烴，S旨，酮等或 其混合溶劑等。而該反應(yīng)時(shí)間根據(jù)使用的試劑和溶劑而改變，其通常為10
38分鐘至30小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)至10小時(shí)。反應(yīng)溫度通常為0"C至100°C，優(yōu)選 0。C至30。C.
化合物(V)也可根據(jù)本身已知的方法制備，例如，描述于J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, p. 2371 (1973)的方法等，或與其類似的方法。
作為化合物(V)，當(dāng)需要時(shí)，化合物(其中R"為氫原子)可在堿的存在下 使用烷化劑(例如R4aX表示的烷基鹵，其中X為卣素原子，等)進(jìn)行烷基化 反應(yīng)。堿的實(shí)例包括無機(jī)堿，堿性鹽，有機(jī)堿，金屬醇鹽，堿金屬氬化物，氨 基金屬等。堿的使用量為約1.0至5.0mo1,優(yōu)選約1.0至2.0mo1，每1 mol 化合物(V)。該反應(yīng)有利地在對(duì)反應(yīng)為惰性的溶劑中進(jìn)行。而該溶劑沒有特 別限制，只要該反應(yīng)進(jìn)行，優(yōu)選溶劑如醚，芳香烴，飽和烴，酰胺，卣代烴， 腈，亞砜等或其混合溶劑等。而該反應(yīng)時(shí)間根據(jù)使用的試劑和溶劑而改變， 其通常為30分鐘至48小時(shí)，優(yōu)選30分鐘至6小時(shí)。反應(yīng)溫度通常為-20。C 至200。C，優(yōu)選-10。C至150°C。
R4aX表示的烷基卣可為可商購的產(chǎn)品或也可根據(jù)本身已知的方法或與 其類似的方法制備。
化合物(vn)可通過將化合物(v)和化合物(vi)在金屬催化劑的存在下 縮合而制備。作為金屬催化劑，可使用各種具有配體的金屬絡(luò)合物，且，可 提及例如，鈀化合物，鎳化合物，銠化合物，鈷化合物，銅化合物，鉑化合物
等。在這些之中，優(yōu)選鈀化合物，鎳化合物和銅化合物?；衔?VI)的使用量 為約0.8至10 mol，優(yōu)選約1.0至3.0 mol,每1 mol化合物(V)。金屬催化劑 的使用量為約0.000001至5 mol，優(yōu)選約0.0001至1 mol,每1 mol化合物 (V)。該反應(yīng)優(yōu)選在堿的存在下進(jìn)行。堿的實(shí)例包括無機(jī);咸，堿性鹽，有枳^威, 金屬醇鹽，堿金屬氫化物，氨基金屬等。堿的使用量為約1.0至20mo1，優(yōu)選 約1.0至5.0 mol，每1 mol化合物(V)。當(dāng)對(duì)氧不穩(wěn)定的金屬催化劑用于該反 應(yīng)時(shí)，該反應(yīng)優(yōu)選在例如，非活性氣體流如氬氣，氮?dú)獾戎羞M(jìn)行。該反應(yīng)有利 地使用對(duì)反應(yīng)為惰性的溶劑進(jìn)行。而該溶劑沒有特別限制，只要該反應(yīng)進(jìn)行， 例如，優(yōu)選溶劑如醇，醚，芳香烴，飽和烴，酰胺，鹵代烴，腈，亞砜，酯，水 等或其混合溶劑等。而該反應(yīng)時(shí)間根據(jù)使用的試劑和溶劑而改變，其通常為 10分鐘至100小時(shí)，優(yōu)選30分鐘至50小時(shí)。反應(yīng)溫度為-10。C至250。C，優(yōu) 選0°C至150°C。
化合物(VIII-a)(其中Xb， Xc和Xd為碳原子且Xa為氮原子)可通過將化合物(vn)進(jìn)行還原反應(yīng)而制備。還原反應(yīng)根據(jù)常規(guī)方法且通常使用還原劑進(jìn) 行。還原劑的實(shí)例包括金屬氫化物，金屬氯化物絡(luò)合化合物，硼烷絡(luò)合物，烷
基硼烷，二硼烷，金屬，堿金屬(例如，鈉，鋰等)/液體氨(Birch還原)等。還 原劑的使用量根據(jù)還原劑的種類合適的確定。例如，金屬氫化物，金屬氬化 物絡(luò)合化合物，硼烷絡(luò)合物，烷基硼烷或二硼烷的使用量為約0.25至10mo1， 優(yōu)選約0.5至5mo1,每lmol化合物(VII),而金屬(包括用于Birch還原的堿 金屬)的使用量為約1.0至20mo1，優(yōu)選約1.0至5.0mo1,每1 mol化合物 (VII)。該反應(yīng)有利地使用對(duì)反應(yīng)為惰性的溶劑進(jìn)行。而該溶劑沒有特別限制， 只要該反應(yīng)進(jìn)行，例如，優(yōu)選溶劑如醇，醚，芳香烴，飽和烴，酰胺，卣代烴， 有機(jī)酸，水等或其混合溶劑等。而該反應(yīng)時(shí)間根據(jù)使用的試劑和溶劑而改變, 其通常為10分鐘至100小時(shí)，優(yōu)選30分鐘至50小時(shí)。該反應(yīng)溫度為-20。C 至100°C,優(yōu)選(TC至80°C。
此外，該還原反應(yīng)也可通過氫化反應(yīng)進(jìn)行。在這種情況下，使用例如，催 化劑如鈀碳，氧化柏(IV)，阮內(nèi)鎳，阮內(nèi)鈷等，等。催化劑的使用量為約l.O
至300重量％,優(yōu)選約10至20重量％，相對(duì)于化合物(vn)。也可使用多種
氫源代替氣態(tài)氫。作為氫源，例如，使用曱酸，曱酸銨，三乙基曱酸銨，次膦
酸鈉，肼等。氫源的使用量為約l.O至lOmol,優(yōu)選約1.0至5.0mo1,每1 mol 化合物(VII)。該反應(yīng)有利地使用對(duì)反應(yīng)為惰性的溶劑進(jìn)行。例如，優(yōu)選溶劑 如醇，醚，芳香烴，飽和烴，酰胺，卣代烴，酯，有機(jī)酸，水等或其混合溶劑 等。盡管反應(yīng)時(shí)間根據(jù)使用的還原劑的種類和量或催化劑的活性和量而改變， 其通常為30分鐘至100小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)至50小時(shí)。反應(yīng)溫度通常為-20。C 至120°C,優(yōu)選0。C至80。C。當(dāng)使用氫化催化劑時(shí)，氫氣壓力通常為1至100 氣壓。
化合物(ix)可通過在金屬催化劑的存在下將化合物(ni)和化合物(vi)縮 方法而進(jìn)行。
化合物(X-a)可通過將化合物(IX)進(jìn)行還原反應(yīng)而制備。還原反應(yīng)可通過
類似于從化合物(vn)至化合物(vni-a)的制備方法的方法而進(jìn)行。
化合物(XII)可通過將化合物(XI)與硝化劑反應(yīng)而制備。硝化劑的實(shí)例包 括金屬硝酸鹽如硝酸鈉、硝酸鉀等，硝酸乙酰酯(acetyl nitrate),五氧化二氮， 硝條鹽(nitronium salt),硝酸，混酸(硝酸和辟u酸的混合物)，及其混合物。硝化劑的使用量為約0.8至20 mol,優(yōu)選約1.0至2.0 mol,每1 mol化合物(XI)。 當(dāng)硝酸、混酸等用作硝化劑時(shí)，也可將過量的它們用作反應(yīng)溶劑。該反應(yīng)有 利地在對(duì)反應(yīng)為惰性的溶劑中進(jìn)行。而該溶劑沒有特別限制，只要該反應(yīng)進(jìn) 行，例如，優(yōu)選溶劑如醇，醚，芳香烴，飽和烴，酰胺，卣代烴，腈，亞砜，酸 酐，有機(jī)酸，無機(jī)酸等或其混合溶劑等。而該反應(yīng)時(shí)間根據(jù)使用的試劑和溶 劑而改變，其通常為10分鐘至24小時(shí)，優(yōu)選30分鐘至12小時(shí)。該反應(yīng)溫 度為-10。C至150°C,優(yōu)選(TC至80°C。
化合物(xm)可通過將化合物(xii)進(jìn)行酯化反應(yīng)而制備。酯化反應(yīng)可根
據(jù)，例如，描述于第四版實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座(Courses in Experimental Chemistry), 巻22，頁43-54 (The Chemical Society of Japan Ed.)的方法，或與其類似的方 法而進(jìn)行。
化合物(XIV)可通過將化合物(XIII)和化合物(VI)在金屬催化劑的存在下
的方法而進(jìn)4亍。
化合物(X-b)可通過將化合物(XIV)進(jìn)行還原反應(yīng)而制備。還原反應(yīng)可通
過類似于從化合物(vii)至化合物(vm-a)的制備方法的方法而進(jìn)行。
化合物(X-b)的氨基可按需要被P3或P"表示的基團(tuán)保護(hù)[其中P3和P"相 同或不同且每個(gè)為i)氫原子，ii)曱?；?，或iii)d-6烷基-羰基(例如，乙酰 基，丙?；?，笨曱?；?d.6烷氧基-羰基(例如，曱氧基羰基，乙氧基羰 基，叔丁氧基羰基(Boc)等)，烯丙基氧基羰基(Aloc)，苯氧基羰基，芴基曱 基氧基羰基(Fmoc)， C7-IQ芳烷基-羰基(例如，芐基羰基等),Cw。芳烷基氧 基-羰基(例如，千基氧基羰基(Z)等)，Cw。芳烷基(例如，芐基等)，三苯曱 基，鄰苯二甲?；騈,N-二曱基氨基亞曱基等，上述各基團(tuán)任選具有取代 基。作為取代基，可提及1至3個(gè)選自苯基，卣素原子(例如，氟，氯，溴，碘 等)，C,.6烷基-羰基(例如，曱基羰基，乙基羰基，丁基羰基等)，硝基等的取 代基]。pS或P"表示的基團(tuán)可通過本身已知的方法制備，例如，描述于 Wiley-Interscience， 1999, "Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed."(由 Theodora W. Greene, Peter G M. Wuts)等的方法。
化合物(VIII-b)(其中Xa,Xc和Xd為碳原子，且Xb為氮原子)可通過將 化合物(X-b)進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)而制備。對(duì)于環(huán)化反應(yīng)，使用例如，加熱方法，使 用酸的方法，與其類似的方法等。對(duì)于通過加熱的閉環(huán)，該反應(yīng)有利地沒有
41溶劑進(jìn)行或在對(duì)反應(yīng)為惰性的溶劑中進(jìn)行。而該溶劑沒有特別限制，只要該 反應(yīng)進(jìn)行，例如，優(yōu)選溶劑如醚，芳香烴，酰胺，卣代烴，有機(jī)酸，無機(jī)酸， 水等或其混合溶劑等。而該反應(yīng)時(shí)間根據(jù)使用的試劑和溶劑而改變，其通常
為10分鐘至100小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)至10小時(shí)。該反應(yīng)溫度為50。C至300°C, 優(yōu)選IO(TC至200°C。
當(dāng)使用酸進(jìn)行閉環(huán)時(shí)，使用例如，無機(jī)酸，有機(jī)酸，三氟化硼醚絡(luò)合物 等。酸的使用量為約0.05至100 mol，優(yōu)選約0.1至10 mol,每1 mol化合物 (X-b)。該反應(yīng)有利地沒有溶劑進(jìn)行或在對(duì)反應(yīng)為惰性的溶劑中進(jìn)行。而該溶 劑沒有特別限制，只要該反應(yīng)進(jìn)行，例如，優(yōu)選溶劑如醚，芳香烴，飽和烴， 酰胺，卣代烴，亞砜，有機(jī)酸，無機(jī)酸，水等或其混合溶劑等。而該反應(yīng)時(shí)間 根據(jù)使用的試劑和溶劑而改變，其通常為IO分鐘至IOO小時(shí)，優(yōu)選30分鐘 至12小時(shí)。該反應(yīng)溫度為(TC至200。C，優(yōu)選0。C至150°C。
化合物(XV)可通過將化合物(X-c)與胺化試劑反應(yīng)而制備。胺化試劑的 實(shí)例包括鄰-2，4,6-三甲基苯磺?；u胺(O-mesitylenesulfonylhydroxylamine), 鄰-(2，4-二硝基苯基)羥胺，及其混合物。這些試劑可根據(jù)描述于，例如，J.Org. Chem.,巻38，頁1239 (1973)， J, Org. Chem.，巻68，頁7119 (2003)等，或與其 類似的方法的方法而制備。胺化試劑的使用量為約1.0至20mo1，優(yōu)選約1.0 至3.0mo1,每1 mol化合物(X-c)。該反應(yīng)有利地在對(duì)反應(yīng)為惰性的溶劑中進(jìn) 行。而該溶劑沒有特別限制，只要該反應(yīng)進(jìn)行，例如，優(yōu)選溶劑如醇，醚，芳 香烴，飽和烴，酰胺，鹵代烴，腈，亞砜等或其混合溶劑等。而該反應(yīng)時(shí)間根 據(jù)使用的試劑和溶劑而改變，其通常為IO分鐘至170小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)至80 小時(shí)。該反應(yīng)溫度為0。C至150。C,優(yōu)選2(TC至80°C。
化合物(Vin-c)(其中Xa， Xb和Xc為碳原子，且Xd為氮原子)可通過將
化合物(xv)和化合物(xvi)在堿的存在下縮合而制備。堿的實(shí)例包括無才;u威，
堿性鹽，有機(jī)堿，金屬醇鹽等。堿的使用量為約1.0至20mo1,優(yōu)選約1.0至 5.0 mol，每1 mol化合物(XV)?；衔?XVI)的使用量為約1.0至20 mol，優(yōu) 選約1.0至5.0 mol,每1 mol化合物(XV)。該反應(yīng)有利地在對(duì)反應(yīng)為惰性的 溶劑中進(jìn)行。而該溶劑沒有特別限制，只要該反應(yīng)進(jìn)行，例如，優(yōu)選溶劑如 醇，醚，芳香烴，飽和烴，酰胺，卣代烴，腈，亞^l等或其混合溶劑等。而該反 應(yīng)時(shí)間根據(jù)使用的試劑和溶劑而改變，其通常為10分鐘至50小時(shí)，優(yōu)選l 小時(shí)至25小時(shí)。反應(yīng)溫度通常為-20。C至150°C,優(yōu)選(TC至80°C?；衔?VIII-d)(其中Xa， Xb和Xc為碳原子，且Xd為氮原子)可通過將 化合物(VIII-c)進(jìn)行脫羧反應(yīng)而制備。脫羧反應(yīng)可根據(jù)本身已知的方法，或與 其類似的方法進(jìn)行，且例如，可提及使用酸的方法，與其類似的方法等。酸 的實(shí)例包括無機(jī)酸，有機(jī)酸等。酸的使用量為約0.0001至20 mol,優(yōu)選約 0.01至5.0 mol，每1 mol化合物(VIII-c)。該反應(yīng)有利地沒有溶劑進(jìn)行或在對(duì) 反應(yīng)為惰性的溶劑中進(jìn)行。而該溶劑沒有特別限制，只要該反應(yīng)進(jìn)行，例如, 醇，優(yōu)選溶劑如醚，芳香烴，飽和烴，酰胺，鹵代烴，亞砜，有機(jī)酸，無機(jī)酸， 水等或其混合溶劑等。而該反應(yīng)時(shí)間根據(jù)使用的試劑和溶劑而改變，其通常 為10分鐘至200小時(shí)，優(yōu)選30分鐘至100小時(shí)。反應(yīng)溫度通常為0。C至200。C, 優(yōu)選(TC至150°C。
化合物(VIII-d)中，化合物(其中RSd和RSe中的一個(gè)或兩者為氫原子)的 酯形式可通過將化合物進(jìn)行酯化而制備。酯化反應(yīng)可根據(jù)，例如，描述于第 四版實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座(Courses in Experimental Chemistry),巻22，頁43-54 (The Chemical Society of Japan Ed.)的方法，或與其類似的方法而制備。
化合物(VIII-e)(其中Xa和Xc為碳原子，且Xb和Xd為氮原子)可通過 將化合物(XV)和化合物(XVII)在堿的存在下縮合而制備。堿的實(shí)例包括無機(jī) 堿，堿性鹽，有機(jī)堿，金屬醇鹽等。堿的使用量為約1.0至20mo1，優(yōu)選約1.0 至5.0 mol,每1 mol化合物(XV)?；衔?XVII)的使用量為約1.0至20 mol, 優(yōu)選約1.0至5.0 mol，每1 mol化合物(XV)。該反應(yīng)有利地在對(duì)反應(yīng)為惰性 的溶劑中進(jìn)行。而該溶劑沒有特別限制，只要該反應(yīng)進(jìn)行，例如，優(yōu)選溶劑 如醇，醚，芳香烴，飽和烴，酰胺，卣代烴，腈，亞石風(fēng)等或其混合溶劑等。而該 反應(yīng)時(shí)間根據(jù)使用的試劑和溶劑而改變，其通常為10分鐘至50小時(shí)，優(yōu)選l 小時(shí)至25小時(shí)。反應(yīng)溫度通常為-20。C至150。C,優(yōu)選0。C至80。C 化合物(X-d)可通過將化合物(X-c)與甲?；噭┗蝓；噭┰趬A的存在 下反應(yīng)而制備。堿的實(shí)例包括有機(jī)堿，金屬醇鹽，堿金屬氬化物，氨基金屬， 有機(jī)鋰等。甲酰化試劑的實(shí)例包括N，N-二曱基甲酰胺，N-曱?；哙ぃ琋-曱 ?；鶈徇?，曱酸酯如曱酸乙酯等，等，且酰化試劑的實(shí)例包括酰胺如N，N-二 甲基苯曱酰胺等，等。堿的使用量為約1.0至50mo1,優(yōu)選約l.O至lOmol，每 1 mol化合物(X-c)。曱?；噭┖王；噭└髯缘氖褂昧繛榧s1.0至50mol, 優(yōu)選約1.0至lOmol，每1 mol化合物(X-c)。該反應(yīng)有利地在對(duì)反應(yīng)為惰性 的溶劑中進(jìn)行。而該溶劑沒有特別限制，只要該反應(yīng)進(jìn)行，例如，優(yōu)選溶劑如醚，卣代烴，芳香烴，飽和烴等或其混合溶劑等。而該反應(yīng)時(shí)間根據(jù)4吏用的
試劑和溶劑而改變，其通常為10分鐘至24小時(shí)，優(yōu)選30分鐘至IO小時(shí)。 反應(yīng)溫度通常為-78。C至50。C,優(yōu)選-78。C至25。C。
化合物(X-d)也可根據(jù)本身已知的方法制備，例如，描述于J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1，頁3597 (1997)， J. Org. Chem,巻56,頁2866 (1991)等的方法， 或與其類似的方法。
化合物(X-e)可通過將化合物(X-d)和羥胺類在酸或堿的存在下縮合而制 備。羥胺類的實(shí)例包括羥胺水溶液，羥基氯化銨，羥基草酸銨，羥基;岸酸銨， 羥基硫酸銨等。酸的實(shí)例包括無機(jī)酸，有機(jī)酸，三氟化硼醚絡(luò)合物等。堿的 實(shí)例包括無機(jī)堿，堿性鹽，有機(jī)堿，金屬醇鹽，堿金屬氫化物，氨基金屬，有 機(jī)鋰等。羥胺的使用量為約1.0至20 mol，優(yōu)選約2.0至10 mol，每1 mol化 合物(X-d)。酸的使用量為約0.1至200mol,優(yōu)選約0.1至100 mol，每1 mol 化合物(X-d)。堿的使用量為約0.1至200 mol，優(yōu)選約0.1至100 mol，每1 mol 化合物(X-d)。該反應(yīng)有利地在對(duì)反應(yīng)為惰性的溶劑中進(jìn)行。而該溶劑沒有特 別限制，只要該反應(yīng)進(jìn)行，例如，優(yōu)選溶劑如醇，醚，芳香烴，飽和烴，酰胺， 鹵代烴，腈，亞砜，酯，酮，芳族有機(jī)堿，酸酐，有機(jī)酸，無機(jī)酸，水等或其混 合溶劑等。而該反應(yīng)時(shí)間根據(jù)使用的試劑和溶劑而改變，其通常為10分鐘至 170小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)至80小時(shí)。反應(yīng)溫度通常為0"C至250°C，優(yōu)選0。C至 200。C。此外，可使用微波照射以促進(jìn)反應(yīng)。
化合物(X-e)也可根據(jù)本身已知的方法制備，例如，描述于第四版實(shí)驗(yàn) 化學(xué)講座(Courses in Experimental Chemistry),巻20，頁353-354 (The Chemical Society of Japan Ed.)等的方法，或與其類]以的方法。
化合物(XVIII)可通過將化合物(X-e)與胺化試劑反應(yīng)而制備。胺化反應(yīng) 可通過類似于從化合物(X-c)至化合物(XV)的制備方法的方法而進(jìn)行。
化合物(VIII-f)(其中Xb和Xc為碳原子，且Xa和Xd為氮原子)可通過 將化合物(XVIII)進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)而制備。對(duì)于環(huán)化反應(yīng)，使用例如，通過加熱 的方法，使用酸的方法，使用脫水劑的方法，與其類似的方法等。通過加熱的
方法的方法而進(jìn)行。當(dāng)使用脫水劑時(shí)，脫水劑的實(shí)例包括五氧化二磷，三氯 氧化磷，五氯化磷，三苯基膦，光氣,N，N，-二環(huán)己基碳化二亞胺，氧化鋁，過 氧化鈉(sodium dioxide),亞硫酰氯，曱烷磺酰氯，對(duì)曱苯磺酰氯，三氟乙酸酐，乙酸酐，乙酰氯，多磷酸等。脫水劑的使用量為約l.O至lOOmol,優(yōu)選 約5.0至30 mol，每1 mol化合物(XVIII)。該反應(yīng)有利地沒有溶劑進(jìn)4亍或在 對(duì)反應(yīng)為惰性的溶劑中進(jìn)行。而該溶劑沒有特別限制，只要該反應(yīng)進(jìn)行，例 如，優(yōu)選溶劑如醚，芳香烴，飽和烴，卣代烴，酮，酸酐等或其混合溶劑等。 而該反應(yīng)時(shí)間根據(jù)使用的試劑和溶劑而改變，其通常為IO分鐘至100小時(shí)， 優(yōu)選1小時(shí)至50小時(shí)。反應(yīng)溫度通常為l(TC至300。C,優(yōu)選20。C至150。C。
化合物(XX)可通過將化合物(XIX)與卣化劑反應(yīng)而制備。囟化可通過類 似于從化合物(11)至化合物(111)的制備方法的方法而進(jìn)行。
化合物(XX)的氨基可按需要被pS或pS所表示的基團(tuán)保護(hù)[其中pS和P6 相同或不同且每個(gè)為i)氫原子，ii)曱?；騣ii)d-6烷基-羰基(例如，乙 ?；；?，苯曱?；琎.6烷氧基-羰基(例如，曱氧基羰基，乙氧基 羰基，叔丁氧基羰基(Boc)等)，烯丙基氧基羰基(Aloc)，苯氧基羰基，芴基 曱基氧基羰基(Fmoc)， Cwq芳烷基-羰基(例如，芐基羰基等)，Cwo芳烷基 氧基-羰基(例如，芐基氧基羰基(Z)等)，C7_1Q芳烷基(例如，芐基等)，三苯 曱基，鄰苯二甲酰基或N,N-二曱基氨基亞曱基等，上述各基團(tuán)任選具有取代 基。作為取代基，可提及1至3個(gè)選自苯基，鹵素原子(例如，氟，氯，溴，碘 等)，d-6烷基-羰基(例如，甲基羰基，乙基羰基，丁基羰基等)，硝基等的取 代基]。ps或pe表示的基團(tuán)可通過本身已知的方法制備，例如，描述于 Wiley-Interscience， 1999， "Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed." (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts)等的方法。
化合物(XXI)可通過將化合物(XX)和化合物(VI)在金屬催化劑的存在下
法的方法而進(jìn)4亍。
化合物(X-f)可通過將化合物(XXI)進(jìn)行還原反應(yīng)而制備。該還原反應(yīng)可
通過類似于從化合物(vn)至化合物(vin-a)的制備方法的方法而進(jìn)行。
合而制備。酸的實(shí)例包括無機(jī)酸，有機(jī)酸，三氟化硼醚絡(luò)合物等。堿的實(shí)例 包括無^/u咸，堿性鹽，有機(jī)堿，金屬醇鹽，堿金屬氫化物，氨基金屬，有機(jī)鋰
等?；衔?XXII)的使用量為約1.0至20 mol,優(yōu)選約2.0至10 mol，每1 mol 化合物(X-f)。酸的使用量為約0.1至200 mol，優(yōu)選約0.1至100 mol,每1 mol 化合物(X-f)。堿的使用量為約0.1至200mo1,優(yōu)選約0.1至100 mol，每1 mol
45化合物(X-f)。該反應(yīng)有利地在對(duì)反應(yīng)為惰性的溶劑中進(jìn)行。而該溶劑沒有特 別限制，只要該反應(yīng)進(jìn)行，例如，優(yōu)選溶劑如醇，醚，芳香烴，飽和烴，酰胺,
卣代烴，腈，亞砜，酯，酮，芳族有才;u威，酸酐，有機(jī)酸，無機(jī)酸，水等或其混 合溶劑等。而該反應(yīng)時(shí)間根據(jù)使用的試劑和溶劑而改變，其通常為io分鐘至
170小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)至80小時(shí)。反應(yīng)溫度通常為0。C至250。C，優(yōu)選0。C至 200°C。此外，可使用微波照射以促進(jìn)反應(yīng)。
化合物(X-h)可通過將化合物(X-g)和羥胺類在酸或堿的存在下縮合而制 備?？s合反應(yīng)可通過類似于從化合物(X-d)制備化合物(X-e)的制備方法的方 法而進(jìn)行。
化合物(VIII-g)(其中Xa和Xd為碳原子，且Xb和Xc為氮原子)可通過 將化合物(X-h)在脫水劑的存在下進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)而制備。脫水劑的實(shí)例包括五 氧化二磷，三氯氧化磷，五氯化磷，三苯基膦，光氣,N,N，-二環(huán)己基碳化二 亞胺，氧化鋁，多磷酸，乙酸酐，乙酰氯，過氧化鈉，亞硫酰氯，曱烷磺酰氯， 對(duì)甲笨磺酰氯，三氟乙酸酐等。脫水劑的使用量為約1.0至50mo1,優(yōu)選約 1.0至3.0mo1,每1 mol化合物(X-h)。該反應(yīng)有利地在對(duì)反應(yīng)為惰性的溶劑 中進(jìn)行。而該溶劑沒有特別限制，只要該反應(yīng)進(jìn)行，例如，優(yōu)選溶劑如醚，鹵 代烴，酯，酮等或其混合溶劑等。而該反應(yīng)時(shí)間根據(jù)使用的試劑和溶劑而改 變，其通常為10分鐘至30小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)至IO小時(shí)。反應(yīng)溫度通常為0 。C至150°C，優(yōu)選0。C至100°C。
化合物(VIII-h)(其中Xa, Xb和Xd為碳原子，且Xc為氮原子)可通過將
化合物(x-f)和化合物(xxm)在酸或堿的存在下縮合而制備。酸的實(shí)例包括無 機(jī)酸，有機(jī)酸，三氟化硼醚絡(luò)合物等。堿的實(shí)例包括無枳〃喊，堿性鹽，有機(jī)堿, 金屬醇鹽，堿金屬氫化物，氨基金屬，有機(jī)鋰等。化合物(xxm)的使用量為
約1.0至20 mol,優(yōu)選約2.0至10 mol，每1 mol化合物(X-f)。酸的4吏用量為 約2.0至200 mol，優(yōu)選約5.0至100 mol,每1 mol化合物(X-f)。石咸的使用量 為約1.0至20 mol，優(yōu)選約1.0至3.0 mol,每1 mol化合物(X-f)。該反應(yīng)有利 地在對(duì)反應(yīng)為惰性的溶劑中進(jìn)行。而該溶劑沒有特別限制，只要該反應(yīng)進(jìn)行， 例如，優(yōu)選溶劑如醇，醚，芳香烴，飽和烴，酰胺，鹵代烴，腈，亞砜，酯，酮, 芳族有機(jī)石咸，酸酐，有機(jī)酸，無機(jī)酸，水等或其混合溶劑等。而該反應(yīng)時(shí)間根 據(jù)使用的試劑和溶劑而改變，其通常為10分鐘至170小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)至80 小時(shí)。反應(yīng)溫度通常為0。C至250。C,優(yōu)選0。C至200。C。此外，可使用微波化合物(X-i)可通過將化合物(X-f)與重氮化試劑和卣化劑反應(yīng)而制備。重 氮化試劑的實(shí)例包括亞硝酸，亞硝酸鹽如亞硝酸鈉，亞硝酸鉀等，亞硝酸酯 如亞硝酸乙酯，亞硝酸戊酯等，等。卣化劑的實(shí)例包括卣化磷，琥珀酰亞胺， 面素，卣化氫，卣鹽，亞硫酰氯及其混合物等。重氮化試劑的使用量為約1.0
至50 mol,優(yōu)選約1.0至3.0 mol，每1 mol化合物(X-f)。卣化劑的使用量為 約2.0至200 mol，優(yōu)選約5.0至100 mol，每1 mol化合物(X-f)。該反應(yīng)有利 地在對(duì)反應(yīng)為惰性的溶劑中進(jìn)行。而該溶劑沒有特別限制，只要該反應(yīng)進(jìn)行, 例如，優(yōu)選溶劑如酯，醚，卣代烴，酮等或其混合溶劑等。而該反應(yīng)時(shí)間根據(jù) 使用的試劑和溶劑而改變，其通常為10分鐘至30小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)至10小 時(shí)。反應(yīng)溫度通常為0。C至150。C,優(yōu)選0。C至100。C。
化合物(X-j)可通過將化合物(X-i)與肼類進(jìn)行取代反應(yīng)而制備。肼類的實(shí) 例包括碳酸肼水溶液，二氫溴酸肼二水合物， 一鹽酸肼，二鹽酸肼，肼一水 合物， 一氫溴酸肼，硫酸肼等。為促進(jìn)反應(yīng)，該反應(yīng)也可在酸或堿的存在下進(jìn) 行。酸的實(shí)例包括無機(jī)酸，有機(jī)酸，三氟化硼醚絡(luò)合物等。堿的實(shí)例包括無 機(jī)堿，堿性鹽，有機(jī)堿，金屬醇鹽，堿金屬氫化物，氨基金屬，有機(jī)鋰等。肼 類的使用量為約1.0至20mo1，優(yōu)選約l.O至lOmol,每1 mol化合物(X-i)。 酸的使用量為約O.l至200mo1,優(yōu)選約l.O至lOOmol,每1 mol化合物(X-i)。 堿的使用量為約0.1至200mo1，優(yōu)選約1.0至100mo1，每1 mol化合物(X-i)。 該反應(yīng)有利地在對(duì)反應(yīng)為惰性的溶劑中進(jìn)行。而該溶劑沒有特別限制，只要 該反應(yīng)進(jìn)行，例如，優(yōu)選溶劑如醇,醚，芳香烴，飽和烴，酰胺，卣代烴，腈， 亞砜，S旨，酮，芳族有機(jī)堿，酸酐，有機(jī)酸，無機(jī)酸，水等或其混合溶劑等。而 該反應(yīng)時(shí)間根據(jù)使用的試劑和溶劑而改變，其通常為10分鐘至30小時(shí)，優(yōu) 選1小時(shí)至10小時(shí)。反應(yīng)溫度通常為(TC至150。C,優(yōu)選(TC至100°C。
化合物(VIII-i)(其中Xb和Xd為碳原子，且Xa和Xc為氮原子)可通過
無機(jī)酸，有機(jī)酸，三氟化硼醚絡(luò)合物等。堿的實(shí)例包括無機(jī)堿，堿性鹽，有機(jī) 堿，金屬醇鹽，堿金屬氫化物，氨基金屬，有機(jī)鋰等。化合物(XXIV)的使用量 為約1.0至20 mol,優(yōu)選約2.0至10 mol，每1 mol化合物(X-j)。酸的使用量 為約0.1至200 mol,優(yōu)選約0.1至100 mol,每1 mol化合物(X-j)。堿的使用 量為約0.1至200 mol,優(yōu)選約0.1至100 mol,每1 mol化合物(X-j)。該反應(yīng)
47有利地在對(duì)反應(yīng)為惰性的溶劑中進(jìn)行。而該溶劑沒有特別限制，只要該反應(yīng) 進(jìn)行，例如，優(yōu)選溶劑如醇，醚，芳香烴，飽和烴，酰胺，卣代烴，腈，亞砜， 酯，酮，芳族有機(jī)堿，酸酐，有機(jī)酸，無機(jī)酸，水等或其混合溶劑等。而該反
應(yīng)時(shí)間根據(jù)使用的試劑和溶劑而改變，其通常為10分鐘至170小時(shí)，優(yōu)選l 小時(shí)至80小時(shí)。反應(yīng)溫度通常為0。C至250。C，優(yōu)選0。C至200。C。此外， 可使用微波照射以促進(jìn)反應(yīng)。
備。堿的實(shí)例包括金屬醇鹽，堿金屬氫化物，氨基金屬等。堿的使用量為約 0.0001至20 mol,優(yōu)選約0.01至5.0 mol,每1 mol化合物(VIII)。此外，也 可在反應(yīng)體系中將金屬氬化物與，例如，甲醇，乙醇等反應(yīng)制備金屬醇鹽而 使用。該反應(yīng)有利地使用對(duì)反應(yīng)為惰性的溶劑進(jìn)行。而該溶劑沒有特別限制， 只要該反應(yīng)進(jìn)行，例如，優(yōu)選溶劑如醇，醚，芳香烴，飽和烴，酰胺，卣代烴， 亞砜，芳族有機(jī)堿等或其混合溶劑等。而該反應(yīng)時(shí)間根據(jù)使用的試劑和溶劑 而改變，其通常為IO分鐘至100小時(shí)，優(yōu)選30分鐘至24小時(shí)。反應(yīng)溫度通 常為-20。C至200。C,優(yōu)選0。C至150。C。
化合物(XXVI-a)可通過將化合物(XXV)進(jìn)行脫羧反應(yīng)而制備。脫羧反應(yīng) 可通過本身已知的方法或與其類似的方法進(jìn)行，且例如，可提及使用酸的方 法或與其類似的方法等。酸的實(shí)例包括無機(jī)酸，有機(jī)酸等。酸的使用量為約 0.0001至20 mol,優(yōu)選約0.01至5.0 mol，每1 mol化合物(XXV)。該反應(yīng)有 利地沒有溶劑進(jìn)行或在對(duì)反應(yīng)為惰性的溶劑中進(jìn)行。而該溶劑沒有特別限 制，只要該反應(yīng)進(jìn)行，例如，優(yōu)選溶劑如醇，醚，芳香烴，飽和烴，酰胺，鹵代 烴，亞砜，有機(jī)酸，無機(jī)酸，水等或其混合溶劑等。而該反應(yīng)時(shí)間根據(jù)使用的 試劑和溶劑而改變，其通常為10分鐘至200小時(shí)，優(yōu)選30分鐘至IOO小時(shí)。 反應(yīng)溫度通常為(TC至200。C，優(yōu)選0。C至150°C。
化合物(XXVI-c)可通過將化合物(XXVI-a)與醛或酮衍生物進(jìn)行羥醛縮 合以得到化合物(XXVI-b),然后進(jìn)行還原反應(yīng)而制備。羥醛縮合通過在堿的 存在下將化合物(XXVI-a)和式R^COR^表示的醛或酮衍生物縮合而進(jìn)行以 得到E形式或Z形式的單構(gòu)型異構(gòu)體或E和Z異構(gòu)體的混合物。醛或酮衍 生物的4吏用量為約1.0至50 mol，優(yōu)選約1.0至5.0 mol,每1 mol化合物 (XXVI-a)。堿的實(shí)例包括無機(jī)堿，堿性鹽，有機(jī)堿，金屬醇鹽，堿金屬氫化物， 氨基金屬等。堿的使用量為約1.0至5.0mol,優(yōu)選約1.0至2.5 mol，每1 mol化合物(XXVI-a)。此外，堿性氧化鋁等(例如，由ICN制備的ICN Alumina B, Akt. 1等)也可用作堿。在該情況下，氧化鋁等的使用量為約1 g至500g，優(yōu) 選約5 g至100 g,每1 g化合物(XXVI-a)。該反應(yīng)有利地使用對(duì)反應(yīng)為惰性 的溶劑進(jìn)行。而該溶劑沒有特別限制，只要該反應(yīng)進(jìn)行，例如，優(yōu)選溶劑如 醇，醚，芳香烴，飽和烴，酰胺，鹵代烴，腈，亞砜，芳族有機(jī)堿等或其混合 溶劑等。而該反應(yīng)時(shí)間根據(jù)使用的試劑和溶劑而改變，其通常為30分鐘至 48小時(shí)，優(yōu)選30分鐘至5小時(shí)。反應(yīng)溫度通常為-78。C至200。C，優(yōu)選-10。C 至150。C。此外，其也可通過在酸催化劑如對(duì)甲苯磺酸等的存在下由室溫加 熱將羥醛類型中間體脫水而制備，該中間體在堿如二異丙基氨基鋰等的存在 下得到。
該還原反應(yīng)可按類似于從化合物(VII)制備化合物(VIII-a)的制備方法的
方法進(jìn)行。
作為式R^COR"表示的醛或酮衍生物，可使用可商購的產(chǎn)品或其可根 據(jù)本身已知的方法或其類似方法制備。
化合物(XXVIII-a)(其中m為l)可通過將腈進(jìn)行堿處理以得到負(fù)碳離子， 該負(fù)碳離子與化合物(XXVI)反應(yīng)以得到化合物(XXVII)，然后將化合物 (XXVII)進(jìn)行脫水反應(yīng)而制備。化合物(XXVIII-a)可獲得為單一異構(gòu)體或異構(gòu) 體的混合物。腈的實(shí)例包括式R"-CH2CN表示的化合物。腈的使用量為約1.0 至10 mol,優(yōu)選約1.0至1.5 mol,每1 mol化合物(XXVI)。石咸的實(shí)例包括金 屬醇鹽，堿金屬氫化物，氨基金屬等。堿的使用量為約1.0至lOmol,優(yōu)選約 1.0至1.5 mol,每1 mol化合物(XXVI)。該反應(yīng)有利地使用對(duì)反應(yīng)為惰性的 溶劑進(jìn)行。而該溶劑沒有特別限制，只要該反應(yīng)進(jìn)行，例如，優(yōu)選溶劑如醇， 醚，芳香烴，飽和烴，酰胺，囟代烴等或其混合溶劑等。而該反應(yīng)時(shí)間根據(jù)使 用的試劑和溶劑而改變，其通常為30分鐘至48小時(shí)，優(yōu)選30分鐘至5小時(shí)。 反應(yīng)溫度通常為-78。C至100°C，優(yōu)選-78t:至50。C。用于脫水反應(yīng)的催化劑 的實(shí)例包括酸性催化劑如無機(jī)酸，有機(jī)酸，三氟化硼醚絡(luò)合物等，堿性催化 劑如無機(jī)堿，堿性鹽等，等。此外，可使用例如，脫水劑如五氧化二磷，三氯 氧化磷，五氯化磷，三苯基膦，光氣，N,N，-二環(huán)己基碳化二亞胺，氧化鋁，過 氧化鈉，亞硫酰氯，曱烷磺酰氯，三氟乙酸酐等。該反應(yīng)有利地沒有溶劑進(jìn)行 或在對(duì)反應(yīng)為惰性的溶劑中進(jìn)行。而該溶劑沒有特別限制，只要該反應(yīng)進(jìn)行, 例如，優(yōu)選溶劑如醇，醚，芳香烴，飽和烴，酰胺，卣代烴，亞砜等或其混合
49溶劑等。而該反應(yīng)時(shí)間根據(jù)使用的試劑和溶劑而改變，其通常為30分鐘至 24小時(shí)，優(yōu)選30分鐘至5小時(shí)。反應(yīng)溫度通常為0。C至200。C,優(yōu)選O"C至 150。C。
作為式R3-CH2CN表示的腈衍生物，可使用可商購的產(chǎn)品或其可才艮據(jù)本 身已知的方法或其類似方法制備。
化合物(XXVIII-a)(其中m為1)也可通過將膦酸酯(phosphonate)負(fù)碳離 子與化合物(XXVI)反應(yīng)而制備，該膦酸酯負(fù)碳離子通過堿處理烷基膦酸二酯 而制備。化合物(XXVin-a)可獲得為單一異構(gòu)體或異構(gòu)體的混合物。烷基膦 酸二酯的實(shí)例包括二乙基氰基曱基膦酸酯，二乙基(l-氰基乙基)膦酸酯等。烷 基膦酸二酯的使用量為約1.0至5.0mo1，優(yōu)選約1.0至2.0mo1,每1 mol化 合物(XXVI)。堿的實(shí)例包括金屬醇鹽，堿金屬氫化物，氨基金屬等。堿的使 用量為約1.0至5.0 mol，優(yōu)選約1.0至1.5 mol，每1 mol化合物(XXVI)。該 反應(yīng)有利地使用對(duì)反應(yīng)為惰性的溶劑進(jìn)行。而該溶劑沒有特別限制，只要該 反應(yīng)進(jìn)行，例如，優(yōu)選溶劑如醇，醚，芳香烴，飽和烴，酰胺，囟代烴等或其 混合溶劑等。而該反應(yīng)時(shí)間根據(jù)使用的試劑和溶劑而改變，其通常為30分鐘 至50小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)至10小時(shí)。反應(yīng)溫度通常為-78。C至200。C,優(yōu)選0 。C至150。C。
化合物(XXIX)可通過在Lewis酸的存在下用三曱基硅烷基氰化物處理 化合物(XXVI)而制得，并用酸去除所得三甲基硅烷基氧基。Lewis酸的實(shí)例 包括硤化鋅，無水氯化鋁，無水氯化鋅，無水氯化鐵，三氟化硼醚絡(luò)合物等。 Lewis酸的使用量為約0.01至10 mol,優(yōu)選約0.01至1.0 mol,每1 mol化合 物(XXVI)。該反應(yīng)有利地沒有溶劑進(jìn)行或在對(duì)反應(yīng)為惰性的溶劑中進(jìn)行。而
該溶劑沒有特別限制，只要該反應(yīng)進(jìn)行，例如，優(yōu)選溶劑如醚，芳香烴，飽和 烴，酰胺，卣代烴等或其混合溶劑等。而該反應(yīng)時(shí)間根據(jù)使用的試劑和溶劑
而改變，其通常為10分鐘至12小時(shí)，優(yōu)選30分鐘至3小時(shí)。反應(yīng)溫度通常 為-10。C至200°C，優(yōu)選-l(TC至100°C。
用于去除三曱基硅烷基氧基的酸的實(shí)例包括無機(jī)酸，有機(jī)酸，三氟化硼 醚絡(luò)合物等。酸的使用量為約1至100 mol，優(yōu)選約1至10 mol,每1 mol化 合物(XXVI)。該反應(yīng)有利地沒有溶劑進(jìn)行或在對(duì)反應(yīng)為惰性的溶劑中進(jìn)行。 而該溶劑沒有特別限制，只要該反應(yīng)進(jìn)行，例如，優(yōu)選溶劑如醚，芳香烴，飽 和烴，酰胺，卣代烴，亞砜等或其混合溶劑等。而該反應(yīng)時(shí)間根據(jù)使用的試劑和溶劑而改變，其通常為30分鐘至12小時(shí)，優(yōu)選30分鐘至5小時(shí)。反應(yīng)溫 度通常為0。C至200。C,優(yōu)選20。C至150°C。
化合物(XXVin-b)(其中m為2)可根據(jù)已知的碳鏈延長反應(yīng)從化合物 (XXVIII-a)制備。例如，氰基形式可在堿性或酸性條件下水解以得到羧基形 式，或者將該羧基形式衍生為酯形式，然后進(jìn)行還原反應(yīng)以得到醇形式，然 后進(jìn)行囟化和氰化反應(yīng)等。
化合物(XXX)可通過將化合物(XXIX)或化合物(XXVIII-a)或(XXVm-b) 進(jìn)行還原反應(yīng)而制備為單一異構(gòu)體或異構(gòu)體混合物。還原劑的實(shí)例包括金屬 氫化物和金屬氫化物絡(luò)合化合物。氫化催化劑的實(shí)例包括催化劑如阮內(nèi)鎳， 阮內(nèi)鈷等，等。所述還原劑，當(dāng)其為例如金屬氬化物時(shí)，其使用量為約1.0至 10 mol,優(yōu)選約1.0至3.0 mol,每1 mol化合物(XXIX)或化合物(XXVIII-a)或
(xxvni-b)。當(dāng)還原劑為金屬氬化物絡(luò)合化合物時(shí)，其使用量為約i.o至io
mol,優(yōu)選約1.0至3.0 mol,每1 mol化合物(XXIX)或化合物(XXVIII-a)或
(xxvin-b)。在氫化的情況下，催化劑如阮內(nèi)鎳，阮內(nèi)鈷等的使用量為約io
至5000重量％，優(yōu)選約100至2000重量％，相對(duì)于化合物(XXIX)或化合物
(xxvm-a)或(xxvm-b)。該反應(yīng)有利地使用對(duì)反應(yīng)為惰性的溶劑進(jìn)行。而該 溶劑沒有特別限制，只要該反應(yīng)進(jìn)行，例如，優(yōu)選溶劑如醇，醚，芳香烴，飽 和烴，酰胺，酯，有機(jī)酸，水等或其混合溶劑等。當(dāng)催化劑如阮內(nèi)鎳和阮內(nèi)鈷 使用時(shí)，可進(jìn)一步添加胺如氨等以抑制副反應(yīng)。反應(yīng)時(shí)間根據(jù)使用的還原劑
的種類和量和催化劑的活性和量而改變，其通常為30分鐘至200小時(shí)，優(yōu)選 1小時(shí)至50小時(shí)。反應(yīng)溫度通常為0°C至120°C，優(yōu)選20。C至80°C。當(dāng)催 化劑如阮內(nèi)鎳，阮內(nèi)鈷等使用時(shí)，氫氣壓通常為1至100氣壓。
化合物(I)可通過將化合物(XXX)與羧酸，其鹽或其反應(yīng)性衍生物或異氰 酸酯(isocyanate)反應(yīng)而制備。羧酸的實(shí)例包括式R'-COOH表示的化合物。 羧酸的反應(yīng)性衍生物的實(shí)例包括?；杖珲；?，?；宓龋c吡唑，咪唑， 苯并三唑等的酰胺，酸酐如乙酸酐，丙酸酐，丁酸酐等，?；B氮，活性酯如 二乙氧基磷酸酯，二苯氧基磷酸酯，對(duì)硝基苯基酯，2,4-二硝基苯基酯，氰基 曱基酯，五氯苯基酯，與N-羥基琥珀酰亞胺的酯，與N-羥基鄰苯二曱酰亞胺 的酯，與1-羥基苯并三唑的酯，與6-氯-l-羥基苯并三唑的酯，與1-羥基 -lH-2-吡咬酮的酯等，活性硫酯(thioester)如2-吡咬基硫酉旨，2-苯并遂唑基硫 酯等，等?；蛘卟皇褂迷摲磻?yīng)性衍生物，羧酸或其鹽可在合適縮合劑的存在下直接與化合物(XXX)反應(yīng)?？s合劑的實(shí)例包括N，N，-二取代的碳化二亞胺 如N,N，-二環(huán)己基碳化二亞胺，l-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳化二亞胺 (WSC)鹽酸鹽等，氮雜環(huán)(azolide)如N,N，-羰基二咪唑等，脫水劑如N-乙氧基 羰基-2-乙氧基-l,2-二氫喹啉，三氯氧化磷，烷氧基乙炔等，2-鹵代吡啶鏡鹽 如2-氯曱基吡啶錫石典化物，2-氟-l-曱基吡啶錙碘化物等，等。當(dāng)使用這些縮 合劑時(shí)，認(rèn)為該反應(yīng)經(jīng)由羧酸的反應(yīng)性衍生物進(jìn)行。作為異氰酸酯，可提及 例如，式R^NCO表示的化合物。羧酸，其鹽或其反應(yīng)性衍生物，或異氰酸酯 的使用量通常為約1.0至5.0 mol，優(yōu)選約1.0至2.0 mol，每1 mol化合物 (xxx)。該反應(yīng)有利地使用對(duì)反應(yīng)為惰性的溶劑進(jìn)行。而該溶劑沒有特別限
制，只要該反應(yīng)進(jìn)行，例如，優(yōu)選溶劑如醚，芳香烴，飽和烴，酰胺，卣代烴, 腈，亞砜，芳族有機(jī)堿等或其混合溶劑等。當(dāng)酸性物質(zhì)被該反應(yīng)釋放時(shí)，該反 應(yīng)可在脫酸劑的存在下進(jìn)行以從反應(yīng)體系去除酸性物質(zhì)。脫酸劑的實(shí)例包括 堿性鹽，有機(jī)堿等。而該反應(yīng)時(shí)間根據(jù)使用的試劑和溶劑而改變，其通常為
10分鐘至24小時(shí)，優(yōu)選30分鐘至4小時(shí)。反應(yīng)溫度通常為0。C至100。C，優(yōu) 選0°C至70°C。
化合物(I)可通過將化合物(XXX)與碳酸化試劑反應(yīng)而制備。碳酸化反 應(yīng)可根據(jù)，例如，描述于新實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座(New Experimental Chemistry Course),巻14和15，頁230-239 (The Chemical Society of Japan Ed.)等的方法， 或與其類似的方法而進(jìn)行。
式I^-COOH表示的羧酸，其鹽或其反應(yīng)性衍生物，或式I^-NCO表示的 異氰酸酯可為可商購的產(chǎn)品，或也可通過本身已知的方法，或其類似的方法 制備。
化合物(I)的單一異構(gòu)體或化合物(I)的異構(gòu)體的混合物可通過熱處理、酸 處理或^5咸處理轉(zhuǎn)化為不同的單一異構(gòu)體或不同比例的異構(gòu)體的混合物。酸的 實(shí)例包括無機(jī)酸，有機(jī)酸，三氟化硼醚絡(luò)合物等。堿的實(shí)例包括無機(jī)堿，堿性 鹽，有機(jī)堿，金屬醇鹽，堿金屬氫化物，金屬酰胺，有機(jī)鋰等。酸或堿的使用 量為約0.01至100 mol,優(yōu)選約0.01至5.0 mol,每1 mol化合物(I)。該反應(yīng) 有利地沒有溶劑進(jìn)行或在對(duì)反應(yīng)為惰性的溶劑中進(jìn)行。而該溶劑沒有特別限 制，只要該反應(yīng)進(jìn)行，例力o,優(yōu)選溶劑如醇，醚，芳香烴，飽和烴，酰胺，卣代 烴，水等或其混合溶劑等。而該反應(yīng)時(shí)間根據(jù)使用的試劑和溶劑而改變，其 通常為10分鐘至100小時(shí)，優(yōu)選30分鐘至24小時(shí)。反應(yīng)溫度通常為-10。C至200。C，優(yōu)選-10。C至150°C。
當(dāng)要制備化合物(I)(其中雙鍵部分被還原)時(shí)，該化合物可通過將化合 物(I)的雙鍵部分進(jìn)行還原反應(yīng)而制備。還原反應(yīng)通常根據(jù)常規(guī)方法使用還原 劑進(jìn)行。還原劑的實(shí)例包括金屬氬化物，金屬氬化物絡(luò)合化合物，硼烷絡(luò)合 物，烷基硼烷，二硼烷，金屬，堿金屬(例如，鈉，鋰等)/液體氨(Birch還原) 等。還原劑的使用量根據(jù)還原劑的種類合適的確定。例如，金屬氫化物，金 屬氫化物絡(luò)合化合物，硼烷絡(luò)合物，烷基硼烷或二硼烷的使用量為約0.25至 10 mol，優(yōu)選約0.5至5 mol,每1 mol化合物(I)，而金屬(包括用于Birch還 原的堿金屬)的使用量為約1.0至20mo1,優(yōu)選約1.0至5.0mo1,每1 mol化 合物(I)。該反應(yīng)有利地使用對(duì)反應(yīng)為惰性的溶劑進(jìn)行。而該溶劑沒有特別限 制，只要該反應(yīng)進(jìn)行，例如，優(yōu)選溶劑如醇，醚，芳香烴，飽和烴，酰胺，鹵代 烴，有機(jī)酸，水等，或其混合溶劑等。而該反應(yīng)時(shí)間根據(jù)使用的試劑和溶劑而 改變，其通常為IO分鐘至100小時(shí)，優(yōu)選30分鐘至50小時(shí)。反應(yīng)溫度通常 為-2(TC至100°C，優(yōu)選O"C至80°C。此外，通過氫化反應(yīng)也可進(jìn)行還原反應(yīng)。 在這種情況下，例如，使用催化劑如鈀碳，氧化柏(IV)，阮內(nèi)鎳，阮內(nèi)鈷等，等。 催化劑的使用量為約1.0至300 wt%,優(yōu)選約10至20 wt%，相對(duì)于化合物(I)。 也可使用多種氫源代替氣態(tài)氫。作為氬源，使用例如，甲酸，甲酸銨，三乙基 曱酸銨，次膦酸鈉，肼等。氫源的使用量為約1.0至lOmol,優(yōu)選約1.0至5.0 mol,每lmol化合物(I)。該反應(yīng)有利地使用對(duì)反應(yīng)為惰性的溶劑進(jìn)行。而該 溶劑沒有特別限制，只要該反應(yīng)進(jìn)行，例如，優(yōu)選溶劑如醇，醚，芳香烴，飽 和烴，酰胺，囟代烴，酯，有機(jī)酸等或其混合溶劑等。盡管反應(yīng)時(shí)間根據(jù)使用 的還原劑的種類和量和催化劑的活性和量而改變，其通常為30分鐘至100 小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)至50小時(shí)。反應(yīng)溫度通常為-20。C至120°C，優(yōu)選0°C至 80。C。當(dāng)使用氫化催化劑時(shí)，氫氣壓通常為1至100氣壓。
化合物(I)(其中R2為任選具有取代基的烴基)可通過在堿的存在下使用 相應(yīng)的烷基化劑(例如，烷基卣，醇的磺酸酯等)將化合物(I)(其中W為氫原 子)進(jìn)行烷基化反應(yīng)而制備。堿的實(shí)例包括無機(jī)堿，堿性鹽，有機(jī)堿，金屬醇 鹽，堿金屬氫化物，氨基金屬等。堿的使用量為約1.0至5.0mo1,優(yōu)選約1.0 至2.0 mol，每1 mol化合物(I)。該反應(yīng)有利地使用對(duì)反應(yīng)為惰性的溶劑進(jìn)行。 而該溶劑沒有特別限制，只要該反應(yīng)進(jìn)行，例如，優(yōu)選溶劑如醚，芳香烴，飽 和烴，酰胺，卣代烴，腈，亞砜等或其混合溶劑等。而該反應(yīng)時(shí)間根據(jù)使用的試劑和溶劑而改變，其通常為30分鐘至48小時(shí)，優(yōu)選30分鐘至6小時(shí)。反 應(yīng)溫度通常為-20。C至200。C,優(yōu)選-10。C至150。C。 (反應(yīng)02)
<formula>formula see original document page 54</formula><formula>formula see original document page 55</formula>(xxxvii) (i)
化合物(XXXI)可通過將化合物(X)進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)而制備?；衔?X)為用 下式表示的化合物的集合化合物(X-a) [Xc:C， Xd:C， R6:-CH2-R4a， RVNP^2]， 化合物(X-b) [Xc:C, Xd:C， R6:-NP3P4, R7:-NH-CO-R4d],化合物(X-c) [Xc:C， Xd:N， R6:H, R7:H],化合物(X-d) [Xc:C, Xd:N， R6:-CO-R4h, R7:H]，化合物(X-e) [Xc:C， Xd:N， R6:-C(R4h)=N-OH, R7:H],化合物(X-f) [Xc:N， Xd:C， R6:H， R7:-NP5P6]，化合物(X-g) [Xc:N， Xd:C， R6:H, R7:-N=C(R4i)N(CH3)2]，化合物 (X-h) [Xc:N， Xd:C, R6:H， R7:-NH-C(R4i)=N-OH],化合物(X-i) [Xc:N, Xd:C, R6:H， R7:Y]和化合物(X-j) [Xc:N， Xd:C, R6:H， R7:-NH-NH2],其中各個(gè)符號(hào)如
法的方法而進(jìn)4亍。
化合物(XXXII-a)可通過將化合物(XXXI)進(jìn)行脫羧反應(yīng)而制備。脫羧反應(yīng)可通過類似于從化合物(XXV)制備化合物(XXVI-a)的制備方法的方法而進(jìn)行。
化合物(XXXII-c)可通過將化合物(XXXII-a)和式R^COR^表示的醛或
酮衍生物進(jìn)行羥醛縮合以得到化合物(xxxn-b)，然后將該化合物進(jìn)行還原
反應(yīng)而制備。該縮合反應(yīng)和還原反應(yīng)可通過類似于從化合物(XXVI-a)制備化 合物(XXVI-c)的制備方法的方法而進(jìn)行。
式R"COR^表示的醛或酮衍生物為可商購的產(chǎn)品，或也可通過本身已 知的方法，或其類似的方法制備。
化合物(XXXIV-a)(其中m為l)可通過將負(fù)碳離子(通過用堿處理腈而獲
得)與化合物(xxxn)反應(yīng)以得到化合物(xxxm),并將該化合物進(jìn)行脫水
反應(yīng)而制備?；衔?XXXIV-a)獲得為單一異構(gòu)體或異構(gòu)體混合物。烷基化
備方法的方法而進(jìn)4亍。
化合物(XXXIV-a)可通過將膦酸酯負(fù)碳離子(通過堿處理烷基膦酸二酯
而獲得)與化合物(xxxn)縮合而制備。該縮合反應(yīng)可通過類似于從化合物 (xxvi)至化合物(xxvm-a)的制備方法的方法而進(jìn)行。
化合物(XXXV)可通過在Lewis酸的存在下用三曱基硅烷基氰化物處理
化合物(xxxn),并用酸去除所得三曱基硅烷基氧基而制備。腈的引入可通過
類似于從化合物(XXVI)至化合物(XXIX)的制備方法的方法而進(jìn)行。
化合物(XXXIV-b)(其中m為2)可從化合物(XXXIV-a)根據(jù)已知的碳鏈延 長反應(yīng)而制備。該碳鏈延長反應(yīng)可通過類似于從化合物(XXVIII-a)至化合物
(xxvin-b)的制備方法的方法而進(jìn)行。
化合物(XXXVI)可通過將化合物(XXXV)，化合物(XXXIV-a)或化合物 (XXXIV-b)進(jìn)行還原反應(yīng)而制成單一異構(gòu)體或異構(gòu)體混合物。還原反應(yīng)可通
過類似于從化合物(xxix)、化合物(xxvin-a)或化合物(xxvin-b)至化合物
(XXX)的制備方法的方法而進(jìn)行。
化合物(xxxvn)可通過將化合物(xxxvi)與羧酸、其鹽或其反應(yīng)性衍生
物、異氰酸酯(isocyanate)或碳酸化試劑反應(yīng)而制備。該?；磻?yīng)、脲化 (ureationreaction)反應(yīng)和碳酸4匕反應(yīng)(carbonation reaction)可通過類4以于乂人4匕 合物(XXX)至化合物(I)的制備方法的方法而進(jìn)行。
化合物(XXVIII-a), (xxvm-b), (XXX)， (XXXIV-a)， (XXXIV隱b)， (XXXVI)異構(gòu)體或不同比例的異構(gòu)體混合物。
作為化合物(XXVIII-a), (xxvni-b)， (XXX), (XXXIV-a), (XXXIV-b),
(xxxvi)和(xxxvn),化合物(其中雙鍵部分被還原)可通過類似于將化合物 (I)的雙鍵部分進(jìn)行還原反應(yīng)的方法的方法而制備。
作為化合物(xxxvn),化合物(其中W為任選具有取代基的烴基)可通
過化合物(XXXVII)(其中R2為氫原子)的烷基化反應(yīng)而制備。該烷基化反應(yīng)可 通過類似于從化合物(I)(其中R"為氫原子)至化合物(I)(其中R"為任選具有取
代基的烴基)的制備方法的方法而進(jìn)行。
化合物(XXVI)可通過將化合物(XXXII)進(jìn)行一 系列包括環(huán)化反應(yīng)的反
應(yīng)步驟而制備。該一系列包括環(huán)化反應(yīng)的反應(yīng)步驟的實(shí)例包括從化合物(ni)
制備化合物(IV)或(V)的方法，從化合物(X-b)制備化合物(VIII-b)的方法，從
化合物(x-c)制備化合物(vm-c)或(vni-d)的方法，從化合物(x-c)制備化合物 (vin-e)的方法，從化合物(x-e)制備化合物(vm-o的方法，從化合物(X-h)制 備化合物(vm-g)的方法，從化合物(x-f)制備化合物(vm-h)的方法，從化合 物(x-j)制備化合物(vni-i)的方法等，且該反應(yīng)可通過類似于制備它們的方法 的方法進(jìn)4亍。
化合物(xxvm)可通過將化合物(xxxiv)進(jìn)行一 系列包括環(huán)化反應(yīng)的 的制備方法的方法而進(jìn)4亍。
化合物(XXIX)可通過將化合物(XXXV)進(jìn)行一 系列包括環(huán)化反應(yīng)的反
制備方法的方法而進(jìn)行。
化合物(XXX)可通過將化合物(XXXVI)進(jìn)行一 系列包括環(huán)化反應(yīng)的反
制備方法的方法而進(jìn)4亍。
化合物OQ可通過將化合物(xxxvn;)進(jìn)行一 系列包括環(huán)化反應(yīng)的反應(yīng)
備方法的方法而進(jìn)4亍。
(反應(yīng)03)<formula>formula see original document page 58</formula>
化合物(I-f)可通過將化合物(I)與卣化劑反應(yīng)以得到化合物(I-a),然后將 該化合物使用有機(jī)硼酸或有機(jī)硼酸酯和金屬催化劑進(jìn)行縮合反應(yīng)而制備。鹵 化劑的實(shí)例包括卣化磷，琥珀酰亞胺，卣素，亞碌b酰氯，及其混合物等。鹵化 劑的使用量為約1.0至100 mol,優(yōu)選約1.0至lOmol,每1 mol化合物(I)。 為促進(jìn)反應(yīng)，該反應(yīng)可在堿的存在下進(jìn)行。堿的實(shí)例包括無機(jī)堿，堿性鹽等。 該反應(yīng)有利地沒有溶劑進(jìn)行或在對(duì)反應(yīng)為惰性的溶劑中進(jìn)行。而該溶劑沒有 特別限制，只要該反應(yīng)進(jìn)行，例如，優(yōu)選溶劑如醇，醚，芳香烴，飽和烴，酰 胺，卣代烴，腈，亞砜，酸肝，有機(jī)酸，無機(jī)酸，水等或其混合溶劑等。而該反 應(yīng)時(shí)間根據(jù)使用的試劑和溶劑而改變，其通常為10分鐘至50小時(shí)，優(yōu)選30 分鐘至12小時(shí)。反應(yīng)溫度通常為(TC至200。C,優(yōu)選l(TC至100。C?？s合反 應(yīng)通過將化合物(I-a)與有機(jī)硼酸或有機(jī)硼酸酯在金屬催化劑的存在下反應(yīng)而 進(jìn)行。有機(jī)硼酸和有機(jī)硼酸酯的實(shí)例包括式R氣M表示的化合物(其中M為 有機(jī)硼酸或有機(jī)硼酸酯的硼原子部分)。M的實(shí)例包括二羥基曱硼烷基 (dihydroxyboranyl),優(yōu)選4,4,5，5-四甲基-1,3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基等。作為 金屬催化劑，優(yōu)選鈀化合物。該反應(yīng)通常在堿的存在下進(jìn)行。堿的實(shí)例包括 無機(jī)堿、堿性鹽等。有機(jī)硼酸或有機(jī)硼酸酯的使用量為約0.1至lOmol，優(yōu) 選約0.8至2.0 mol，每1 mol化合物(I-a)。金屬催化劑的使用量為約0.000001至5.0 mol，優(yōu)選約0.0001至l.Omol,每1 mol化合物(I-a)。堿的使用量為約 1.0至20 mol,優(yōu)選約1.0至5.0 mol,每1 mol化合物(I-a)。對(duì)氧不穩(wěn)定的金 屬催化劑用于這些反應(yīng)時(shí)，該反應(yīng)優(yōu)選在例如，惰性氣體流如氬氣，氮?dú)獾?中進(jìn)行。該反應(yīng)有利地使用對(duì)反應(yīng)為惰性的溶劑進(jìn)行。而該溶劑沒有特別限 制，只要該反應(yīng)進(jìn)行，例如，溶劑如醇，醚，芳香烴，飽和烴，酰胺，鹵代烴， 腈，酯，水等或其混合溶劑等優(yōu)選。而該反應(yīng)時(shí)間根據(jù)使用的試劑和溶劑而 改變，其通常為1分鐘至200小時(shí)，優(yōu)選5分鐘至100小時(shí)。該反應(yīng)溫度為 -10°0至250°(:,優(yōu)選0。C至150°C。
式R"-M表示的有機(jī)硼酸或有機(jī)硼酸酯可為商購的，或也可通過本身已 知的方法，或其類似的方法制備。
化合物(I-f)也可通過將化合物(I-a)進(jìn)行本身已知的所需的取代基交換反 應(yīng)而制備。該反應(yīng)可通過，例如，描述于新實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座(NewExperimental Chemistry Course),巻14和15 (日本化學(xué)會(huì)編)等的方法，或與其類似的方法 而進(jìn)行。
化合物(I-g), (I-h)， (I-i)和(I-j)可通過類似于從化合物(I)制備化合物(I-f)的 方法的方法而制備。
在獲得上述化合物(I)的反應(yīng)步驟中得到下式表示的化合物(下文有時(shí)縮 寫為化合物(A))或其鹽為新的化合物，且可用作本發(fā)明化合物的原料
其中各個(gè)符號(hào)如上定義。 在化合物(A)中，R2優(yōu)選為氫原子。 作為R3，優(yōu)選氫原子。
作為Xa，優(yōu)選N(C,-6烷基)，CH或C(d_6烷基)。
作為Xb,優(yōu)選CH， C(d-6烷基)或C(Cw烷氧基-羰基)。
作為Xc,優(yōu)選C。
作為Xd，優(yōu)選C或N。
作為m,優(yōu)選1。
作為由環(huán)A、環(huán)B和環(huán)C構(gòu)成的三環(huán)，優(yōu)選由下式表示的三環(huán)。且在環(huán)A上任選具有一個(gè)或兩個(gè)選自C^烷基和C^烷氧基-羰基的取 代基。這些之中，優(yōu)選化合物為
2-(2-曱基_6，7-二氫環(huán)戊二烯并問吲唑-8(2印-亞基)乙胺(參考例27)，
2-(1，2-二曱基-6,7-二氫環(huán)戊二烯并[6]吲唑-8(2印-亞基)乙胺(參考例
28)，
9-(2-氨基乙基)-8,9-二氫-7H-環(huán)戊二烯并[c]吡唑并[l,5-a]吡啶-l-曱酸乙 酯(參考例40),
2-(8，9-二氫-711-環(huán)戊二烯并[(^]吡唑并[1,5-3]吡啶-9-基)乙胺鹽酸鹽(參
考例41)，
9-(2-氨基乙基)-2-甲基-8，9-二氫-7H-環(huán)戊二烯 并[c]吡唑并[l,5-a]吡啶-l-曱酸乙酯(參考例42),
2-(2-曱基-8，9-二氫-7H-環(huán)戊二烯并[c]吡唑并[l,5-a]吡啶刁-基)乙胺鹽酸
鹽
(參考例43)，
9-(2-氨基乙基)-2-乙基-8,9-二氫-7H-環(huán)戊二烯并[c]吡唑并[l，5-a]吡啶-l-甲酸乙酯(參考例44)，
或它們的光學(xué)活性形式、或它們的鹽等。
在上述各反應(yīng)中，當(dāng)起始化合物具有氨基、羧基、輕基或雜環(huán)基時(shí)，這 些基團(tuán)可被通常在肽化學(xué)中使用的保護(hù)基等保護(hù)。在該情況下，目標(biāo)化合物 可在反應(yīng)后按需要去除保護(hù)基而獲得。這些保護(hù)基的引入和去除可通過本身 已知的方法進(jìn)4亍，例長口，描述于"Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed." (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts， Wiley畫Interscience， 1999)等的方 法。
上述化合物(II) - (XXXVII)的構(gòu)型異構(gòu)體可通過，例如，常規(guī)分離手段如
萃取，重結(jié)晶，蒸餾，色譜法等分離和純化，當(dāng)發(fā)生異構(gòu)化時(shí)，就可制得純化 合物。此外，雙鍵異構(gòu)化可通過加熱，酸催化劑，過渡金屬絡(luò)合物，金屬催化
劑，自由基種類(radicalspecies)催化劑，光致輻照或強(qiáng)堿性催化劑等根據(jù)描 述于新實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座(New Experimental Chemistry Course),巻14, pp.251-253 (日本化學(xué)會(huì)編),Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry),第四版，巻l9， pp. J73-274 (日本化學(xué)會(huì)編)的方法或其類似方 法而促進(jìn)，從而可得到相應(yīng)的純異構(gòu)體。盡管化合物(1)根據(jù)取代基的種類而 具有立體異構(gòu)體，不僅該異構(gòu)體本身而且其混合物都包含在本發(fā)明中。在上
述反應(yīng)步驟中，當(dāng)需要時(shí)，化合物(I)可通過已知的水解，脫保護(hù)，?；磻?yīng)， 烷基化反應(yīng)，氫化反應(yīng)，氧化反應(yīng)，還原反應(yīng)，碳鏈延長反應(yīng)或取代基交換 反應(yīng)而制備，這些反應(yīng)單獨(dú)進(jìn)行或?qū)⑺鼈儍煞N或更多種組合進(jìn)行。這些反應(yīng) 可例如，根據(jù)描述于新實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座(New Experimental Chemistry Course), 巻14和15,(日本化學(xué)會(huì)編)等的方法進(jìn)行。
化合物(I)可通過已知方式，例如，相轉(zhuǎn)移，濃度，溶劑萃取，分餾，液 體轉(zhuǎn)化，結(jié)晶，重結(jié)晶，色譜法等分離和純化。
當(dāng)化合物(I)以游離化合物獲得時(shí)，其可通過本身已知的方法或其修改 形式轉(zhuǎn)化為所需鹽；相反地，當(dāng)化合物(I)以鹽獲得時(shí)，其可通過本身已知的 方法或其修改形式轉(zhuǎn)化為游離形式或另 一所需鹽。
化合物(I)可用作前藥。化合物(I)的前藥是指在生理?xiàng)l件下在活體內(nèi)由于 酶，胃酸，等反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為化合物(I)的化合物，即，根據(jù)酶通過氧化，還原， 水解，等轉(zhuǎn)化為化合物(I)的化合物；由于胃酸通過水解等轉(zhuǎn)化為化合物(I) 的化合物，等。
化合物(I)的前藥可為通過將化合物(I)中的氨基進(jìn)行?；?、烷基化或磷酸 化得到的化合物(例如，通過將化合物(I)中的氨基進(jìn)行二十烷基化，丙氨酰 化，戊基氨基羰基化,(5-甲基-2-氧代-l，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)曱氧基羰基化， 四氫呋喃基化，吡咯烷基曱基化，新戊?；趸鶗趸褪宥』玫降幕?合物，等)；通過將化合物(I)中的羥基進(jìn)行酰化，烷基化，磷酸化或硼酸化得 到的化合物(例如，通過將化合物(I)中的羥基進(jìn)行乙?；?，棕櫚酰化，丙酰化 新戊?；牾；获R?；?，丙氨酰化，二曱基氨基曱基羰基化得到 的化合物，等)；通過將化合物(I)中的羧基進(jìn)行酯化或酰胺化得到的化合物(例 如，通過將化合物(I)中的羧基進(jìn)行乙基酯化，苯基酯化，羧基曱基酯化，二 甲基氨基曱基酯化，新戊酰基氧基曱基酯化，乙氧基羰基氧基乙基酯化，酞 基酯化，(5-甲基-2-氧代-l，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)曱基酯化，環(huán)己基氧基羰基 乙基酯化和曱基酰胺化得到的化合物，等)等。任意這些化合物可通過本身 已知的方法從化合物(I)制備?；衔?I)的前藥也可為在生理?xiàng)l件下轉(zhuǎn)化為化合物(I)的化合物，如描
述于HIROKAWA SHOTEN出版的醫(yī)藥品的開發(fā)(Development of Pharmaceuticals),巻7, Design of Molecures, p. 163-198的那些。
當(dāng)化合物(I)具有異構(gòu)體如旋光異構(gòu)體，立體異構(gòu)體，位置異構(gòu)體，旋轉(zhuǎn) 異構(gòu)體等時(shí)，任何異構(gòu)體和混合物包含在化合物(I)中。例如，當(dāng)化合物(I)具 有旋光異構(gòu)體時(shí)，從外消旋化合物分離的旋光異構(gòu)體也包含在化合物(I)中。 這些異構(gòu)體可作為獨(dú)立產(chǎn)物通過本身已知的合成手段或分離手段(例如，濃 度，溶劑萃取，柱色譜法，重結(jié)晶等)，旋光拆分方法(例如，分步重結(jié)晶， 手性柱方法，非對(duì)映異構(gòu)體方法等)等獲得。
化合物(I)可為晶體，且單晶和晶體混合物都包含在本發(fā)明化合物(I)中。 晶體可根據(jù)本身已知的結(jié)晶方法通過結(jié)晶而制備。
化合物(I)可為溶劑化物(例如，水合物等)或非溶劑化物(例如，非-水 合物等)，其都包含在本發(fā)明化合物(I)中。
用同位素(例如，2H， 3H, 14C， 35S, 125I等)標(biāo)記的化合物也包含在本發(fā)明 化合物(I)中。
本發(fā)明的化合物(I)對(duì)褪黑素受體(Ml受體，MT2受體)顯示高親和 力。因?yàn)榛衔?I)以褪黑素激動(dòng)劑起作用，具有生理活性如褪黑素受體親和 力等，顯示低毒性(例如，急性毒性，慢性毒性，遺傳毒性，生殖毒性，心臟 毒性(cardio毒性)，藥物相互作用，致癌性等)，且在穩(wěn)定性和體內(nèi)動(dòng)力學(xué)(吸 收，分布，代謝，排泄等)方面優(yōu)異，因此其用作藥物產(chǎn)品?；衔?I)在哺乳 動(dòng)物(例如，小鼠，大鼠，侖鼠，兔，貓，狗，牛，羊，猴，人等)中作為褪黑素 激動(dòng)劑，可用作對(duì)褪黑素受體具有結(jié)合親和力的組合物(具體地，褪黑素受體 激動(dòng)劑)，且可用作可能受褪黑素影響的疾病的預(yù)防或治療藥物。作為"可能 受褪黑素影響的疾病"，可提及例如，睡眠障礙[例如，內(nèi)在睡眠障礙(例如 心理生理失眠等)，外在睡眠障礙，晝夜節(jié)律障礙(例如，時(shí)區(qū)改變綜合癥(時(shí) 差綜合征)，輪班工作睡眠障礙，不規(guī)則睡眠-覺醒模式，睡眠時(shí)相延遲綜合 癥，睡眠相位前移綜合癥，非24小時(shí)睡眠-覺醒綜合癥等)，異態(tài)睡眠 (parasomnias),與內(nèi)部或精神障礙相關(guān)的睡眠障礙(例如，慢性阻塞性肺疾 病，阿爾茨海默病，帕金森病，腦血管癡呆，精神分裂癥，抑郁癥，焦慮性神 經(jīng)癥)，失眠等],神經(jīng)退行性疾病(例如，老年癡呆，阿爾茨海默病，帕金森 病，Creutzfeldt-Jakob疾病，肌萎縮側(cè)索硬化(ALS), Huntington's疾病，脊髓小腦變性，多發(fā)性硬化(MS)等)，精神神經(jīng)癥疾病(例如，抑郁癥，焦慮，雙
相性精神障礙，創(chuàng)傷后應(yīng)激性疾病(PTSD)，季節(jié)性憂郁癥，精神分裂癥等)， 記憶障礙(例如，老年癡呆，輕度認(rèn)知缺損(MCI),健忘癥等)，缺血性中樞神 經(jīng)障礙(例如，腦梗塞，腦出血，腦水肺等)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷(例如，頭部 創(chuàng)傷，脊髓損傷，頸推過度屈伸損傷(whiplashinjury)等)，血管性癡呆(例如， 多發(fā)梗塞性癡呆，Binswanger，s疾病等)，癌癥(例如，腦腫瘤，垂體腺瘤，神 經(jīng)膠質(zhì)瘤，聽神經(jīng)瘤(acoustic schwannoma),成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤，曱狀腺癌，咽 癌，喉癌，舌癌，胸腺瘤，間皮瘤，乳腺癌，肺癌，非小細(xì)胞肺癌，小細(xì)胞肺 癌，胃癌，食管癌，十二指腸癌，結(jié)腸直腸癌，結(jié)腸癌，直腸癌，肝癌，肝細(xì) 胞癌，胰腺癌，胰腺內(nèi)分泌腫瘤，膽道癌，膽嚢癌，陰莖癌，腎癌，腎盂癌， 輸尿管癌，腎細(xì)胞癌，睪丸瘤，前列腺癌，膀胱癌，外陰癌，子宮癌，子宮頸 癌，子宮體癌，子宮肉瘤，絨毛膜疾病，陰道癌，卵巢癌，卵巢生殖細(xì)胞瘤， 皮膚癌，惡性黑素瘤，蕈樣霉菌病，基底細(xì)胞瘤，軟組織肉瘤，惡性淋巴瘤， Hodgkin，s疾病，骨髓發(fā)育不良綜合癥，多發(fā)性骨髓瘤，白血病，急性髓細(xì)胞 白血病，慢性髓細(xì)胞白血病，急性淋巴性白血病，慢性淋巴性白血病，成人T 細(xì)胞白血病，慢性骨髓增生性疾病，胰腺內(nèi)分泌胂瘤，纖維性組織細(xì)胞瘤， 平滑肌肉瘤，橫紋肌肉瘤，未明原發(fā)性癌癥等)，高胰島素血癥，代謝綜合癥， 肥胖癥(肥胖癥)，糖尿病，糖尿病并發(fā)癥(例如，糖尿病性視網(wǎng)膜病，糖尿 病性神經(jīng)病，糖尿病腎病等)，高甘油三酸酯血癥(高脂血癥)，高血壓，循環(huán) 疾病[例如，缺血性心臟病(例如，心肌梗塞，心絞痛等)，大腦卒中，動(dòng)脈硬化: PTCA后動(dòng)脈再狹窄等]，下泌尿道疾病或障礙(例如，排尿困難，失禁等)， 骨質(zhì)疏松，生殖疾病和神經(jīng)內(nèi)分泌疾病，驚厥，青光眼，頭痛，過敏性腸綜合 征等。此外，其有效用于免疫調(diào)節(jié)，認(rèn)知增強(qiáng)，安神，緊張(stress)或調(diào)節(jié)排卵 (例如，避孕等)。
化合物(I)[有時(shí)縮寫為"本發(fā)明的化合物，，]可安全地單獨(dú)口服或腸胃外 (例如，皮下，局部的，直腸的，靜脈內(nèi)給藥等)給藥，或根據(jù)常規(guī)方法(例如， 描述于Japanese Pharmacopoeia的方法等)以含藥理可接受的載體的藥物組合 物的形式，如片劑(包括糖衣片劑，薄膜衣片劑等)，粉末，顆粒，膠嚢，液體 乳劑，懸浮液，注射，栓劑，緩釋制劑(例如，舌下片劑，微膠嚢等)，膏藥， 口服崩解片劑，口服崩解膜等。
作為藥理可接受的載體，可提及作為制劑材料常規(guī)使用的各種有機(jī)或
63無機(jī)載體物質(zhì)。例如，用于固體制劑的合適量的添加劑如賦形劑，潤滑劑，粘 合劑和崩解劑，或用于液體制劑的溶劑，增溶劑，懸浮劑，等滲劑，緩沖液和 安撫劑，且當(dāng)需要時(shí)，可適當(dāng)使用常規(guī)防腐劑，抗氧化劑，著色劑，甜味劑， 吸附劑，潤濕劑等。
作為賦形劑，可提及例如，乳糖，蔗糖，D-甘露醇，淀粉，玉米淀粉，結(jié) 晶纖維素，輕質(zhì)無水硅酸等。作為潤滑劑，可提及例如，硬脂酸鎂，硬脂酸鉤， 滑石，膠體二氧化硅等。作為粘合劑，可提及例如，結(jié)晶纖維素，蔗糖，D-甘 露醇，糊精，羥基丙基纖維素，羥基丙基曱基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，淀粉: 蔗糖，明膠，曱基纖維素，羧基曱基纖維素鈉等。作為崩解劑，可提及例如， 淀粉，羧基曱基纖維素，羧曱基纖維素鈣，交聯(lián)羧曱基纖維素鈉，羧曱基淀 粉鈉，L-羥基丙基纖維素等。作為溶劑，可提及例如，注射用水，醇，丙二醇, 聚乙二醇，芝麻油，玉米油，橄欖油等。作為增溶劑，可提及例如，聚乙二醇， 丙二醇，D-甘露醇，芐基苯曱酸酯，乙醇，三氨基甲烷，膽固醇，三乙醇胺， 碳酸鈉，檸檬酸鈉等。作為懸浮劑，可提及例如，表面活性劑如硬脂?；?乙醇胺，月桂基硫酸鈉，月桂基氨基丙酸酯，卵磷脂，苯扎氯銨，節(jié)索氯銨， 甘油基單硬脂酸酯，等；例如，親水性聚合物如聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮， 羧基曱基纖維素鈉，曱基纖維素，羥基曱基纖維素，羥基乙基纖維素，羥基 丙基纖維素等，等。作為等滲劑，可提及例如，葡萄糖，D-山梨醇，氯化鈉，甘 油，D-甘露醇等。作為緩沖液，可提及例如，緩沖液如磷酸鹽，乙酸鹽，碳酸 鹽，檸檬酸鹽等，等。作為安撫劑，可提及例如，節(jié)基醇等。作為防腐劑， 可提及例如，對(duì)羥基苯曱酸酯，氯丁醇，千基醇，苯乙基醇，脫氫乙酸，山梨 酸等。作為抗氧化劑，可提及例如，亞硫酸鹽，抗壞血酸，oc-生育酚等。
盡管本發(fā)明的化合物的劑量根據(jù)給藥對(duì)象，給藥途徑和癥狀而改變且 沒有特別限制，例如，對(duì)于口服給藥于成人患者用于治療失眠，作為本發(fā)明 的化合物(其為活性成分)，其為約0.001至約3 mg/kg體重，優(yōu)選約0.005至 約2mg/kg體重，更優(yōu)選約0.01至約1 mg/kg體重。該劑量理想的才艮據(jù)癥狀 每天給藥約1至3次。
本發(fā)明的化合物在上述"藥物(藥物組合物)"中的含量為整個(gè)組合物的約 0.01至100 wt%。
當(dāng)本發(fā)明的化合物施用于上述疾病的每一種時(shí)，其可以與該疾病通常 使用的藥物或治療方法合適組合而使用。在下文中，本發(fā)明的化合物與并用藥物的組合使用稱為"本發(fā)明的組合 藥物"。
作為這些并用藥物，可提及例如，睡眠誘導(dǎo)劑(例如，GABA系統(tǒng)睡眠 誘導(dǎo)劑如溴替唑侖，艾司唑侖，氟西泮，硝西泮，三唑侖，氟硝西泮，氯甲西 泮，利馬扎封，夸西泮，佐匹克隆，右佐匹克隆，唑吡坦，扎來普隆，茚地普 隆(indiplon)， gabaxadol等；非-GABA系統(tǒng)睡眠誘導(dǎo)劑如eplivaserin，普凡色 林(pruvanserin),苯海拉明，曲唑酮，多塞平等，等)，抗抑郁藥(例如，氟西汀， 舍曲林，帕羅西汀，文拉法辛，奈法唑酮，瑞波西汀，米氮平，丙米。秦鹽酸鹽， 度洛西汀，依他普侖，米非司酮，多塞平，等)，抗焦慮藥(例如，阿普唑侖， 溴西泮，氯氮卓，地西泮，依替唑侖，氟托西泮，勞拉西泮，等)，阿爾茨海默 病的治療劑(例如，膽堿酯酶抑制劑如多奈哌齊，利伐斯的明，雪花胺， zanapezil等；大腦功能活化劑如艾地苯醌，美金剛，長春西丁等；抑制進(jìn)展 (progression)的藥劑如Alzhemed等，等)，抗帕金森藥(例如，L-DOPA,司來 吉蘭，卡比多巴+左旋多巴，培高利特，羅匹尼羅，卡麥角林，普拉克索， entacaprone,拉扎貝胺等)，肌萎縮側(cè)索硬化的治療劑(例如，利魯唑，美卡舍 明，加巴噴丁，等)，神經(jīng)營養(yǎng)因子，精神分裂癥的治療劑(例如，奧氮平，利 培酮，喹硫平，伊潘立酮，等)，降血脂藥(例如，辛伐他汀，氟伐他汀，普伐 他汀，阿托伐他汀，等)，抗高血壓劑(例如，卡托普利，地拉普利，依那普利, 硝苯地平，尼卡地平，氨氯地平，阿普洛爾，普萘洛爾，美托洛爾，氯沙坦， 纈沙坦，坎地沙坦，等)，糖尿病的治療劑(例如，吡格列酮，羅格列酮，二曱 雙胍，格列本脲，那格列奈，伏格列波糖，等)，抗血小板藥(例如，噻氯匹定, 肝素，尿激酶，阿替普酶，替來激酶，那沙普酶，西洛他唑，等)，抗氧化劑 (例如，亞麻酸，抗壞血酸，二十碳五烯酸，二十二碳六烯酸，生育酚，等)，維 生素(例如，生育朌，抗壞血酸，等)，性激素(例如，雌激素，雌酮，雌二醇， 等)，抗炎劑(例如，潑尼松龍，倍他米松，地塞米時(shí)松，等)，非甾體抗炎藥 (例如，吲哚美辛，布洛芬，乙酰基水楊酸，雙氯芬酸，萘普生，吡羅昔康，等): COX-2抑制劑(例如，塞來考昔，羅非考昔，等)，大腦循環(huán)代謝促進(jìn)劑(例 如，麥角溴煩酯，異丁司特，艾芬地爾，等)，抗驚厥劑(例如，卡馬西平，丙戊 酸，氯硝西泮，氨己烯酸，拉莫三嗪，加巴噴丁，等)及其藥理可接受的鹽等。 通過組合本發(fā)明的化合物和并用藥物，可獲得以下優(yōu)異效果，如 (1)與單一給藥本發(fā)明的化合物或并用藥物相比，劑量可減少，
65(2) 并用藥物可根據(jù)患者的癥狀(輕癥，重癥等)選擇，
(3) 可通過選擇具有與本發(fā)明的化合物不同作用和機(jī)理的并用藥物將 治療時(shí)間設(shè)定的較長，
(4) 可通過選擇具有與本發(fā)明的化合物不同作用和機(jī)理的并用藥物設(shè) 計(jì)成持續(xù)治療效果，
(5) 通過組合使用本發(fā)明的化合物和并用藥物可提供協(xié)同效應(yīng)，等。 本發(fā)明的組合藥物具有低毒性，且可根據(jù)本身已知的方法混合例如，本
發(fā)明的化合物和/或上述并用藥物和藥理可接受的載體以得到藥物組合物， 如片劑(包括糖衣片劑，薄膜片劑)，粉末，顆粒，膠嚢，溶液，乳劑，懸浮液， 注射劑，栓劑，緩釋制劑(例如，舌下片劑，微膠嚢等)，膏藥，口服崩解片劑: 口服崩解膜等，其可安全的以口服或腸胃外(例如，皮下，局部的，直腸的， 靜脈內(nèi)給藥等)給藥。
作為可用于制備本發(fā)明的組合藥物的藥理可接受的載體，可提及作為 制劑材料常規(guī)使用的各種有機(jī)或無機(jī)載體物質(zhì)。例如，用于固體制劑的合適 量的添加劑如賦形劑，潤滑劑，粘合劑和崩解劑，或用于液體制劑的溶劑， 增溶劑，懸浮劑，等滲劑，緩沖液和安撫劑，和當(dāng)需要時(shí)，可恰當(dāng)使用常規(guī)防 腐劑，抗氧化劑，著色劑，甜味劑，吸附劑，潤濕劑等。
當(dāng)使用本發(fā)明的組合藥物時(shí)，本發(fā)明的化合物和并用.藥物的給藥時(shí)間 沒有限制，且本發(fā)明的化合物或其藥物組合物和并用藥物或并用藥物的藥物 組合物可同時(shí)或在不同時(shí)間給藥于給藥對(duì)象。并用藥物的劑量可根據(jù)臨床使 用的劑量而確定，且可根據(jù)給藥對(duì)象，給藥途徑，疾病，組合等而合適選擇。 本發(fā)明的化合物和并用藥物的給藥方式?jīng)]有特別限制，只要其足以保 證本發(fā)明的化合物和并用藥物組合給藥。該給藥方式的實(shí)例包括以下
(1)給藥通過同時(shí)加工本發(fā)明的化合物和并用藥物獲得的單一制劑，(2) 通過相同給藥途徑同時(shí)給藥本發(fā)明的化合物和并用藥物的兩種制劑，該兩種 制劑單獨(dú)制備，(3)通過相同給藥途徑以交錯(cuò)方式給藥本發(fā)明的化合物和并 用藥物的兩種制劑，該兩種制劑單獨(dú)制備，(4)通過不同給藥途徑同時(shí)給藥 本發(fā)明的化合物和并用藥物的兩種制劑，該兩種制劑單獨(dú)制備，(5)通過不 同給藥途徑以交錯(cuò)方式給藥本發(fā)明的化合物和并用藥物的兩種制劑，該兩種 制劑單獨(dú)制備(例如，以本發(fā)明的化合物和并用藥物的順序給藥，或以相反 順序給藥)等。在本發(fā)明的組合藥物中本發(fā)明的化合物與并用藥物的配合比例可根據(jù) 給藥對(duì)象，給藥途徑，疾病等而合適選擇。
例如，本發(fā)明的化合物在本發(fā)明的組合藥物中的含量根據(jù)制劑的形式
而改變，且通常為約0.01至100 wt%,優(yōu)選約0.1至50 wt%,還優(yōu)選約0.5至 20wt%,基于整個(gè)制劑。
盡管并用藥物在本發(fā)明的組合藥物中的含量根據(jù)制劑的形式而改變， 其通常為約0.01至100 wt%,優(yōu)選約0.1至50 wt%，還優(yōu)選約0.5至20 wt%, 基于整個(gè)制劑。
盡管添加劑如載體等在本發(fā)明的組合藥物中的含量根據(jù)制劑的形式而 改變，其通常為約1至99.99wt。/。，優(yōu)選約10至90wt。/。，基于整個(gè)制劑。
類似含量可用于本發(fā)明的化合物和并用藥物的單獨(dú)制劑。
在本說明書序列表中的SEQIDNOs顯示以下序列。
SEQ ID NO: 1顯示編碼全長人褪黑素1受體(人MT!受體)的cDNA片 段的堿基序列。(參見Gen Bank ACCESSION No. NM—005958)
SEQ ID NO: 2顯示編碼全長人褪黑素2受體(人MT2受體)的cDNA片 段的堿基序列。(參見Gen Bank ACCESSION No. NM—005959)
實(shí)施例
本發(fā)明通過以下參考例、實(shí)施例、制劑例和實(shí)驗(yàn)例進(jìn)行詳細(xì)說明。然而， 該這些例子僅為示例且不限制本發(fā)明。本發(fā)明可進(jìn)行修改而不偏離發(fā)明范 圍。在以下參考例和實(shí)施例中，"室溫"通常指約10。C至約35。C, "%，，當(dāng)用 于產(chǎn)率(yield)時(shí)為mol/mol%，用于色譜法的溶劑時(shí)為體積％,用于其它時(shí)為 重量％。 M是指mol/L。
其它文中縮寫是指以下意思。
s :單峰
d :雙峰
t:三重峰 q :四重峰 m 多重峰
br:寬峰 J:偶合常數(shù)Hz:赫茲 CDC13:氘代氯仿 DMSO-d6:氘代二曱亞石風(fēng) 甲醇-山氘代曱醇 'H-NMR:質(zhì)子核》茲共振 ee:對(duì)映異構(gòu)體過量
實(shí)施例中柱色語法的洗脫在TLC(薄層色語法)的觀測下進(jìn)行。在TLC 觀測中，由Merck制備的60F254或由Fuji Silysia Chemical Ltd.制備的NH (DM1020)用作TLC板。除非另有所述，裝填在柱中的硅膠為硅膠60 (70-230 目篩)(由Merck制備)或PURIF-pack (SI 60 pm)(由Moritex Corporation制 備)。當(dāng)描述硅膠色語法(NH)時(shí)，使用CHROMATOREX-NHDM1020 (100-200目篩)(由Fuji Silysia Chemical Ltd.制備)或PURIF-pack (NH 60 pm) (由Moritex Corporation制備)。而且，除非另有所述，硅膠柱色語法的洗脫溶 劑為按體積比。作為阮內(nèi)鈷(Raney cobalt),在用水和乙醇清洗后4吏用阮內(nèi)鈷 催化劑ODHT-60(由Kawaken Fine Chemicals Co" Ltd.制備)。除非另有所 述，作為鈀-碳粉末，使用10%鈀-碳粉末(50。/。含水產(chǎn)品NX型，由N.E. Chemcat Corporation制備)。
在參考例和實(shí)施例中，'H-NMR波譜使用四曱基硅烷作為內(nèi)標(biāo)測量且化 學(xué)位移以5值表示且偶合常數(shù)以Hz表示。
在以下參考例和實(shí)施例中，熔點(diǎn)，質(zhì)語(MS)和核磁共振光譜(NMR)在以
下條件下測量。
熔點(diǎn)裝置Yanagimoto微量熔點(diǎn)裝置，或Buchi B-545熔點(diǎn)裝置
MS測量儀器Waters ZMD，或Waters ZQ,離子化方法電噴霧離子化
(ESI)
NMR測JM義器Varian, Inc., Varian Mercury 300 (300 MHz), Bruker BioSpin AVANCE 300 (300 MHz) 參考例1
3-氨基-6-溴-2-曱基苯曱酸曱酯在水冷卻下，向3-氨基-2-曱基苯曱酸曱酯(5.00 mL， 34.7 mmol)在乙酸 (100mL)和曱醇p00mL)中的混合溶液中添加溴(5.55 g， 3《7 mmol)，且將 混合物攪拌5分鐘。該反應(yīng)溶液用飽和J琉代石危酸鈉水溶液稀釋，且有機(jī)溶劑 在減壓下蒸發(fā)。殘余水溶液用飽和碳酸氬鈉水溶液稀釋，且混合物用乙酸乙 酯萃取。萃取物用飽和鹽水洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)， 且殘余物通過硅膠柱色語法純化(乙酸乙酯/己烷=5/95~>20/80)以得到標(biāo)題 化合物(4.66g，產(chǎn)率55%)。
'H畫NMR (CDC13) 5: 2.08 (3H, s), 3.70 (2H, brs)， 3.94 (3H， s), 6.58 (1H, d， J =8.5 Hz), 7.18 (1H， d, J = 8.5 Hz).
參考例2
5-溴-lH-吲唑-4-甲酸曱酯
在室溫，向3-氨基-6-溴-2-曱基苯曱酸曱酯(5.44 g, 22.3 mmol)在乙酸 (110mL)中的溶液中添加亞硝酸鈉(1.②g，M,Smmol)在水(llmL)中的溶 液，攪拌20小時(shí)后，有機(jī)溶劑在減壓下蒸發(fā)。殘余水溶液用飽和碳酸氫鈉水 溶液稀釋，且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用飽和鹽水洗滌，并用無水石克 酸鈉干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，且殘余物通過硅膠柱色譜法純化(NH,乙酸 乙酉旨/己烷=10/90">30/70)以得到標(biāo)題化合物(4.86&產(chǎn)率86%)。
'H-畫R (CDC13) 5: 4.06 (3H， s), 7.48 (1H, dd, J = 8.8, U Hz), 7.63 (1H, d J = 8.8 Hz)， 8.26 (1H, d, J = U Hz), 10.59 (1H， brs)，
熔點(diǎn)164- 165°C (從乙酸乙酯中重結(jié)晶)，
元素分析對(duì)于C9H7N202Br.0.1H20
計(jì)算值(％): C, 42.08; H， 2.83; N, 10.91
實(shí)測值(％): C, 41.97; H， 2.93; N， 10.97,
參考例3
5-溴-2-曱基-2H-吲唑-4-曱酸曱酯在室溫，向5-溴-lH-吲唑-4-曱酸曱酯(4.50 g， 17.6 mmol)在乙酸乙酯 (l76 mL)中的溶液中添加三曱基氧鏡四氟硼酸鹽(trimethyloxonium tetrafluoroborate) (3.38 g， 22.9 mmol),且將混合物攪拌2.5小時(shí)。反應(yīng)溶液用 飽和碳酸氬鈉水溶液稀釋，且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用飽和鹽水洗 滌，并用無水硫酸鈉干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，且殘余物通過硅膠柱色譜法 純化(乙酸乙S旨/己烷巧/95—30〃0)以得到標(biāo)題化合物(3.42^產(chǎn)率730/0)。
!H-NMR (CDC13) 5: 4.01 (3H, s)， 4.22 (3H， s)， 7,49 (1H， d， J = 9.1 Hz), 7.66 (1H， dd, J = 9.1， 0.8 Hz), 8.15 (1H, s),
熔點(diǎn)103 - 104°C (從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶)，
元素分析對(duì)于C1()H9N202Br
計(jì)算值(％): C, 44.63; H, 3.37; N, 10.41
實(shí)測值(％): C, 44.69; H, 3.30; N， 10.50.
參考例4
5-溴-2，3-二甲基-2H-吲唑-4-曱酸曱酯
在-78。C向二異丙基胺(1.38 mL， 9.73 mmol)在四氫呋喃(25mL)中的 溶液添加1.6M丁基鋰/己烷溶液(5.62 mL， 8.99 mmol)，且將混合物攪拌30 分鐘。添加5-溴-2-曱基-2H-P引唑-4-曱酸曱酯(2.00 g， 7.49 mmol)在四氫呋喃 (50mL)中的溶液，攪拌30分鐘后，添加石輿甲烷(933 pL， 15.0 mmol)。攪拌 30分鐘后，反應(yīng)溶液用飽和氯化銨水溶液稀釋。溶劑在減壓下蒸發(fā)。殘余物 用乙酸乙酯稀釋，用水和飽和鹽水洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。溶劑在減壓 下蒸發(fā)，且殘余物通過硅膠柱色譜法純化(乙酸乙酯/己烷=20/80—50/50)以 得到標(biāo)題化合物(1.10g,產(chǎn)率52%)。
!H-薩R (CDC13) S: 2.48 (3H， s)， 4.02 (3H， s)， 4.09 (3H， s)， 7.34 (1H， d， J = 9.1 Hz), 7.54 (lH,d，J = 9.1 Hz)，
熔點(diǎn)109- 111。C (從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶)，
MS (ESI+): 283 (M+H)，
元素分析對(duì)于C H N202Br計(jì)算值(％): C， 46.66; H, 3.92; N， 9.89 實(shí)測值(°/。) C， 46.67; H， 3,76; N, 9.95.
參考例5
5-[(lE)-3-甲氧基-3-氧代丙-l-烯-l-基]-2-曱基-2H-吲唑-4-甲酸曱酯<formula>formula see original document page 71</formula>
將5-溴-2-曱基畫2H-吲唑-4-曱酸甲酯(1.65 g, 6.18 mmol),乙酸4巴(139 mg, 0.62 mmol),三苯基膦(325 mg, 1.24 mmol),碳酸鉀(1.28 g, 9.27 mmoL) 和丙烯酸甲酯(幻4^iL，Q27mmol)在N，N-二曱基曱酰胺(仞mL)中的懸浮 液在100。C加熱攪拌50分鐘。反應(yīng)溶液用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，用水和 飽和鹽水洗涂，并用無水硫酸鎂干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，且殘余物通過硅 膠柱色譜法純化(乙酸乙酯/己烷=30/70—70/30)以得到標(biāo)題化合物(1.33 g, 產(chǎn)率78%)。
'H-畫R (CDC13) 5: 3.83 (3H, s), 4.03 (3H, s), 4.25 (3H, s)， 6.39 (1H, d， J = 15.9 Hz)， 7.54 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.85 (1H， d, J = 9.1 Hz)， 8.28 (1H， s)， 8.61 (1H， d， J= 15.9Hz),
熔點(diǎn)232 - 234。C 。人乙酸乙酯中重結(jié)晶)，
MS (ESI+): 275 (M+H)，
元素分析對(duì)于C14H14N204
計(jì)算值(％): C, 61.31; H, 5.14; N, 10.21
實(shí)觀他(％): C， 61.02; H， 5.13; N， 10.26.
參考例6
5-[(lE)-3-曱氧基-3-氧代丙-l-烯-l-基]-2,3-二曱基-2H-吲唑-4-曱酸甲酯
<formula>formula see original document page 71</formula>
將5-溴-2,3-二甲基-2H-吲唑-4-甲酸甲酯(1.10g，3.89mmo1),乙酸4巴 (87.3 mg, 0.389 mmol),三苯基膦(204 mg, 0.778 mmol),碳酸鉀(591 mg,4.28 mmoL)和丙烯酸曱酯(523 pL， 5.83 mmol)在N，N-二曱基曱酰胺(39 mL) 中的懸浮液在100。C加熱攪拌4小時(shí)。溶劑在減壓下蒸發(fā)，且殘余物用乙酸 乙酯稀釋，用水和飽和鹽水洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)， 且殘余物通過硅膠柱色譜法純化(乙酸乙酯/己烷=20/80—60/40)以得到標(biāo)題 化合物(606mg，產(chǎn)率54%)。
)H-畫R (CDC13) 5: 2.53 (3H， s), 3.81 (3H， s), 4.05 (3H, s)， 4.11 (3H, s)， 6.42 (1H, d, J = 15.9 Hz)， 7.51 (1H， d, J = 9.3 Hz), 7.68 (1H， d， J = 9.3 Hz)， 7.87 (1H, d, J= 15.9Hz),
熔點(diǎn)133 - 135。C (從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶)，
MS (ESI+): 289 (M+H),
元素分析對(duì)于C15H16N204
計(jì)算值(％): C， 62.49; H, 5.59; N， 9.72
實(shí)測值(％): C, 62.48; H, 5.60; N， 9.79.
參考例7
5-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-2-曱基-2H-吲唑-4-曱酸曱酯
向5-[(lE)-3-曱氧基-3-氧代丙-l-烯-l-基]-2-曱基-2H-吲唑-4-曱酸甲酯 (1.02 g， 3.72 mmol)在曱醇(40 mL)中的溶液中添加鈀-碳粉末(100 mg)，且 該混合物在室溫在氫氣氛下攪拌12小時(shí)。過濾掉催化劑，且濾液在減壓下濃 縮。殘余物通過石圭膠柱色譜法純化(乙酸乙酯)以得到標(biāo)題化合物(813mg，產(chǎn) 率79%)。
'H-畫R (CDC13) 5: 2.61 - 2.74 (2H, m), 3.30 - 3,42 (2H, m)， 3.67 (3H, s)， 3.99 (3H, s)， 4.23 (3H， s)， 7.21 (1H， d, J = 8.0 Hz)， 7.79 (1H， d， J = 8.0 Hz)， 8.20 (1H, s)，
MS (ESI+): 277 (M+H).
參考例8
5-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-2,3-二曱基-2H-吲唑-4-曱酸甲酯C02Me
C02Me
向5-[(lE)-3-曱氧基-3-氧代丙-l-烯-l-基]-2，3-二曱基-2H-吲唑-4-曱酸曱 酯(726 mg， 2.52 mmol)在曱醇(25 mL)中的溶液中添力口釔-碳粉末(145 mg), 且該混合物在室溫在氫氣氛下攪拌18小時(shí)。過濾掉催化劑，且濾液在減壓下 濃縮以得到標(biāo)題化合物(666mg，產(chǎn)率91%)。
'H-NMR (CDC13) 5: 2.50 (3H, s), 2.59 - 2.72 (2H， m), 2.92 - 3.07 (2H， m)， 3.67 (3H, s)， 3.99 (3H, s)， 4.09 (3H, s)， 7.11 (1H， d， J = 9.1 Hz), 7.64 (1H， d， J = 9.1 Hz)，
MS (ESI+):291 (M+H).
參考例9
3-(乙?；被?-6-溴-2-硝基苯曱酸
在0。C將5-(乙?；被?-2-溴苯曱酸(5.00 g， 19.4 mmol)逐漸添加至發(fā) 煙硝酸(10mL),且將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將水添加至反應(yīng)溶液，且 沉淀的晶體通過過濾收集以得到標(biāo)題化合物(2.19g,產(chǎn)率37%)。
!H-NMR (CDC13) 5: (3H, s), 7.49 (1H, d, J = 8.7 Hz)， 7.96 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.38 (1H， s)，隱藏(薩en) (1H).
參考例10
3-(乙酰基氨基)-6-溴-2-硝基苯曱酸曱酯
在水冷卻下向3-(乙?；被?-6-溴-2-硝基苯曱酸(2.00 g, 6.60 mmol)在 曱醇(20mL)和四氫呋喃(5mL)中的混合溶液中添加2M三曱基硅烷基重 氮曱烷(trimethylsilyldiazomethane)/乙醚溶液(10.6 mL， 21.1 mmol)，且將混
合物在室溫?cái)嚢?天。反應(yīng)溶液在減壓下濃縮，且殘余物通過硅膠柱色譜法
N02 <formula>formula see original document page 73</formula>純化(乙酸乙酯/己烷二25〃5—60M0)以得到標(biāo)題化合物(1.39g,產(chǎn)率66%)。 H畫畫R (CDC13) 5: 2.27 (3H, s), 3.98 (3H， s)， 7.79 (1H, d, J = 9.2 Hz),
8.60 (1H, d, J = 9,2 Hz)， 9.55 (1H, s). 參考例11
3-(乙酰基氨基)-6-[(lE)-3-曱氧基-3-氧代丙-l-烯-l-基]-2-硝基苯曱酸曱
將3-(乙?；被?-6-溴-2-硝基苯曱酸曱酯(500 mg， 1.58 mmol),乙酸 鈀(36.0mg， 0.16mmo1)，三苯基膦(84.0 mg, 0.32 mmol),碳酸鉀(328 mg， 2.37 mmoL)和丙烯酸曱酯(213 |LiL， 2.37 mmol)在N,N-二甲基曱酰胺(15 mL) 中的懸浮液在氮?dú)夥障略?10。C加熱攪拌30分鐘。反應(yīng)溶液用水稀釋，用乙 酸乙酯萃取，用水和飽和鹽水洗滌，并用無水硫酸鎂干燥。溶劑在減壓下蒸 發(fā)，且殘余物通過硅膠柱色譜法純化(乙酸乙酯/己烷=25/75—55/45)以得到 標(biāo)題化合物(303 mg,產(chǎn)率60%)。
^-NMR (CDC13) 5: 2.28 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.97 (3H， s)， 6.43 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.66 (1H， d， J = 15.8 Hz), 7.85 (1H, d， J = 8.9 Hz)， 8.70 (1H, d, J = 8.9 Hz)， 9.46 (1H, s).
參考例12
3-(乙?；被?-2-氨基-6-(3-曱氧基-3-氧代丙基)苯曱酸甲酯
向3-(乙酰基氨基)-6-[(lE)-3-曱氧基-3-氧代丙-l-烯-l-基]-2-硝基苯曱酸 曱酯(686 mg, 2.13 mmol)在曱醇(20 mL)中的溶液中添力口釔-碳粉末(20 mg)，且該混合物在室溫在氫氣氛下攪拌5小時(shí)。過濾掉催化劑，且濾液在減 壓下濃縮以得到標(biāo)題化合物(516 mg,產(chǎn)率82%)。
化畫R (CDC13) 5: 1.80 - 2.25 (3H, m), 2.51 - 2.67 (2H， m)， 2.95 - 3.13 (2H， m)， 3.68 (3H， s)， 3.84 - 3.98 (3H， m), 5.40 (2H, brs), 6.47 - 6.65 (1H, m), 7.01 - 7.13 (1H， m), 7.21 (1H， d, J = 8.1 Hz).MS (ESI+): 295 (M+H). 參考例13
6-(3-曱氧基-3-氧代丙基)-2-曱基-1H-苯并咪唑-7-甲酸曱酯 NH
C02Me
將3-(乙酰基氨基)-2-氨基-6-(3-曱氧基-3-氧代丙基)苯曱酸曱酯(490 mg， 1.66mmol)在乙酸(15 mL)中的溶液在80。C加熱攪拌1小時(shí)。反應(yīng)溶液在減 壓下濃縮，且殘余物通過硅膠柱色譜法純化(曱醇/乙酸乙酯=0/100~>15/85) 以得到標(biāo)題化合物(434 mg,產(chǎn)率95%)。
'H畫麗R (曱醇-cLt) S: 2.55 - 2.74 (5H, m)， 3.23 - 3.33 (3H, m), 3.41 (2H, t， J = 7.7 Hz), 3.63 (3H, s), 7.20 (1H， d, J = 8.3 Hz)， 7.60 (1H， d， J = 8.3 Hz)，隱藏 (1H).
參考例14
^千基-5-(3-曱氧基-3-氧代丙基)-2-甲基-lH-苯并咪唑-4-曱酸曱酯
C02Me
向6-(3-曱氧基-3-氧代丙基)-2-甲基-lH-苯并咪唑-7-曱酸曱酯(417 mg， 1.51 mmol)在乙腈(15 mL)中的溶液中添加碳酸鉀(62.6 mg， 0.453 mmol)和 卡基溴(269 2.26 mmol)，且將混合物在80°C攪拌3小時(shí)。反應(yīng)溶液用飽 和碳酸氫鈉水溶液稀釋，用乙酸乙酯萃取，用水和飽和鹽水洗滌，并用無水 硫酸鎂干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，且殘余物通過硅膠柱色譜法純化(曱醇/乙 酸乙酯-0/100—5/95)以得到標(biāo)題化合物(164mg，產(chǎn)率30%)。
'H-畫R (CDC13) 5: 2.59 (3H, s), 2.63 - 2,72 (2H， m)， 3.09 - 3.21 (2H， m)， 3.66 (3H， s), 4.06 (3H， s)， 5.30 (2H， s), 6.98 - 7.05 (2H, m)， 7.09 (1H, d， J = 8.2 Hz)， 7.21 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.24 - 7.33 (3H， m),
MS (ESI+): 367 (M+H).
參考例154-(3-乙氧基-3-氧代丙基)煙酸曱酯
<formula>formula see original document page 76</formula>
在氬氣氛下，將鋅(21.0 g， 321 mmol)和1,2-二溴乙烷(L40mL，16.2 mmol)在四氫呋喃(105 mL)中的混合物在80°C攪拌20分鐘。冷卻至室溫后, 在室溫添加三曱基氯硅烷(chlorotrimethylsilane) (400 |uL, 3.13 mmol),且將混 合物攪拌30分鐘。在室溫將3-碘代丙酸乙酯(60.0 g, 263 mmol)在四氫呋喃 (53mL)中的溶液滴加至該混合物，且將混合物在40。C攪拌3小時(shí)。在0°C 將氰化亞銅(I) (copper(I) cyanide) (19.2 g， 214 mmol)和氯化鋰(18.3 g, 432 mmol)在四氫呋喃(50mL)中的溶液滴加至混合物，且將混合物攪拌30分 鐘。在-78。C在氬氣氛下將該混合物滴加至通過在0。C將氯曱酸乙酯(19.4 mL， 203 mmoL)和煙酸曱酯(27.8 g, 203 mmol)在四氬呋喃(105 mL)中的溶 液攪拌30分鐘獲得的混合物，且將混合物用12小時(shí)加熱至室溫并同時(shí)攪拌。 反應(yīng)溶液用飽和碳酸氪鈉水溶液稀釋，并過濾該混合物。將濾液在減壓下濃 縮，并過濾掉不溶物。將濾液用乙酸乙酯萃取，且萃取物用無水硫酸鈉干燥。 溶劑在減壓下蒸發(fā)。將二曱苯(105mL)和硫P0.0g，6^mmol)添加至該殘 余物，且將混合物在140。C攪拌12小時(shí)。冷卻至室溫后，過濾掉不溶物，且 濾液在減壓下濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法純化(乙酸乙酯/己烷 =10/90—30/70)以得到標(biāo)題化合物(20.5 g，產(chǎn)率43%)。
'H-NMR (CDC13) 5: 1.23 (3H, t， J = 7.1 Hz), 2.67 (2H， t， J = 7.6 Hz), 3.30 (2H， t, J = 7.6 Hz)， 3.94 (3H， s), 4.12 (2H, q， J = 7.1 Hz)， 7.24 (1H， d, J = 5.2 Hz) 8.60 (1H, d， J = 5.2 Hz), 9.09 (1H, s).
參考例16
6-氨基吡啶-2-曱酸曱酯 H2N\zNvC02Me<formula>formula see original document page 76</formula>
將6-曱基吡啶-2-胺(25 g， 231 mmol)和乙酸酐(44 mL, 465 mmol)在四 氫呋喃(188mL)中的溶液在回流下加熱12小時(shí)。溶劑在減壓下蒸發(fā)，且殘 余物用乙酸乙酯稀釋，并用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌。將其用無 水硫酸鈉干燥且溶劑在減壓下蒸發(fā)。將水(350mL)添加至所得晶體，且將混 合物加熱至7S。C，并用45分鐘逐漸添加高錳酸鉀(87.1 g， 551 mmol)。將該混合物攪拌3小時(shí)，并通過硅藻土過濾，且將濾液濃縮。添加鹽^/曱醇溶液
(Tokyo Chemical Industry Co,， Ltd., 350 mL),且將混合物在回流下加熱24小 時(shí)。濃縮反應(yīng)溶液，用乙酸乙酯稀釋，并用飽和碳酸氬鈉水溶液洗滌。水層 用乙酸乙酯萃取?；旌纤糜袡C(jī)層，用飽和鹽水洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。 溶劑在減壓下蒸發(fā)，且殘余物通過硅膠柱色譜法純化以得到標(biāo)題化合物 (6.28 g，產(chǎn)率18%)。
!H-畫R (CDC13) 5: 3.96 (3H， s)， 4.72 (2H, brs), 6.67 (1H, dd, J = 8.0, 1.1 Hz), 7.47 - 7.59 (2H， m).
參考例17
6-氨基-3-溴吡啶-2-甲酸曱酯 H2N\yNvC02Me
向6-氨基吡啶-2-曱酸曱酯(5.98 g, 39.5 mmol)和碳酸鈉(2.64 g, 24.9 mmol)在乙酸(150mL)中的懸浮液中添加溴(7.89 g, 49.4 mmol)，且將混合 物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。溶劑在減壓下蒸發(fā)，且殘余物用乙酸乙酯稀釋，并用 飽和碳酸氬鈉水溶液和飽和鹽水洗滌。將其用無水^琉酸鈉干燥且溶劑在減壓 下蒸發(fā)。殘余物通過硅膠柱色譜法純化(乙酸乙酯/己烷=30/70—80/20)以得 到標(biāo)題化合物(2.67 g，產(chǎn)率29%)。
'H陽麗R (CDC13) 5: 3.95 (3H， s)， 4.74 (2H， brs)， 6.49 (1H， d， J = 8.8 Hz), 7.62 (1H, d， J = 8.8Hz)，
MS (ESI+): 231 (M+H).
參考例18
3-溴-6-(二千基氨基)吡啶-2-曱酸曱酯
在水冷卻下向60%氫化鈉(880 mg, 22.0 mmol)和千基溴(6.24 mL, 52.5 mmol)在N,N-二曱基甲酰胺(80 mL)中的懸浮液中添加6-氨基-3-溴吡咬-2-曱酸曱酯(2.42g， 10.5mmol)在N，N-二曱基曱酰胺(25mL)中的溶液，且 將混合物攪拌30分鐘。反應(yīng)溶液用乙醚稀釋，用水和飽和鹽水洗涂，并用無 水硫酸鈉干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，且殘余物通過硅膠柱色鐠法純化(乙酸 乙酉旨/己烷=0/100~>20/80)以得到標(biāo)題化合物(3.16g,產(chǎn)率73%)。
'H-顧R (CDC13) 5: 3.96 (3H， s)， 4.77 (4H， s)， 6.39 (1H， d， J = 9.1 Hz), 7.18 - 7.37 (10H, m), 7.51 (1H， d, J = 9.1 Hz)，
MS (ESI+):411 (M+H).
參考例19
6-(二千基氨基)-3-[(lE)-3-甲氧基-3-氧代丙-l-烯-l-基]吡啶-2-曱酸曱酯
,NvNvC02Me
A、C02Me
將3-溴-6-(二節(jié)基氨基)吡啶-2-曱酸曱酯(3.16 g， 7.68 mmol),乙酸鈀 (172 mg, 0.768 mmol)，三苯基膦(404 mg, 1.54 mmol)，碳酸鉀(1.59 g， 11.5 mmoL)和丙烯酸曱酯(1.21 mL, 15.4 mmol)在N,N-二曱基曱酰胺(77mL)中 的懸浮液在120。C加熱攪拌12小時(shí)。反應(yīng)溶液用乙醚稀釋，用水和飽和鹽 水洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，且殘余物通過硅膠柱色 譜法純化(乙酸乙酯/己烷=10/90—40/60)以得到標(biāo)題化合物(2.60g，產(chǎn)率 81%)。
6-(二千基氨基)-3-(3-曱氧基-3-氧代丙基)吡啶-2-曱酸曱酯在水冷卻下向6-(二芐基氨基)-3-[(lE)-3-甲氧基-3-氧代丙-l-烯-l-基]p比 咬-2-曱酸曱酯(2.60 g， 6.24 mmol)和氯化鎳(II)六水合物(891 mg, 3.75 mmol) 在甲醇(62 mL)中的溶液中添加四氬硼酸鈉(472 mg, 12.5 mmol),且將混合 物攪拌5分鐘。反應(yīng)溶液用飽和氯化銨水溶液稀釋，且有機(jī)溶劑在減壓下蒸 發(fā)。殘余物用乙酸乙酯稀釋，用飽和鹽水洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。溶劑 在減壓下蒸發(fā)，且殘余物通過硅膠柱色譜法純化(乙酸乙S旨/己烷 二10/90—30/70)以得到標(biāo)題化合物(2.24g,產(chǎn)率86%)。
!H-NMR (CDC13) 5: 2.64 (2H, t， J = 7.6 Hz)， 3.04 (2H， t, J = 7.6 Hz)， 3.66 (3H， s)， 3.92 (3H， s)， 4.79 (4H, s)， 6.51 (1H， d， J = 8.8 Hz)， 7,14 - 7.40 (11H, m),
MS (ESI+):419(M+H).
參考例21
2-曱基-6,7-二氫環(huán)戊二烯并[e]吲唑-8(2H)-酮
\
向60%氬化鈉(145mg, 3.62mmol)在四氫呋喃(10mL)中的懸浮液中 添加5-(3-曱氧基-3-氧代丙基)-2-曱基-2H-吲唑-4-曱酸曱酯(500 mg， 1.81 mmol)在四氫呋喃(10mL)中的溶液和曱醇(1滴)，且將混合物在回流下加 熱3小時(shí)。濃縮反應(yīng)溶液至干以得到黃椋色晶體。將所得晶體逐漸添加至加 熱至100。C的12M鹽酸(5mL)，且將混合物攪拌4小時(shí)。反應(yīng)溶液用8M 氬氧化鈉水溶液中和，且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用飽和鹽水洗滌， 并用無水硫酸鎂干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，且殘余物通過硅膠柱色語法純化 (乙酸乙酯)以得到標(biāo)題化合物(285 mg,產(chǎn)率85%)。
'H-畫R (CDC13) 5: 2.65 - 2.80 (2H， m), 3.14 - 3.25 (2H, m)， 4.25 (3H, s),7.36 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.95 (1H， d， J = 8.9 Hz)， 8.36 (1H, s) 熔點(diǎn)162- 164。C 。人乙酸乙酯中重結(jié)晶)， MS (ESI+): 187 (M+H)， 元素分析對(duì)于C H1QN20 計(jì)算值(％): C， 70.95; H， 5.41; N， 15.04 實(shí)測值(％): C， 70.87; H， 5.37; N, 15.16. 參考例22
1,2-二曱基-6,7-二氬環(huán)戊二烯并[e]吲唑-8(2H)-酮
向5-(3-曱氧基-3-氧代丙基)-2，3-二曱基-2H-吲唑-4-曱酸曱酯(666 mg, 2.29 mmol)和60%氫化鈉(183 mg, 4.59 mmol)在四氫呋喃(23mL)中的懸 浮液中添加曱醇(1滴)，且將混合物在回流下加熱3小時(shí)。濃縮反應(yīng)溶液至 干以得到黃棕色晶體。將所得晶體逐漸添加至加熱至100。C的12M鹽酸(l2 mL),且將混合物攪拌1小時(shí)。反應(yīng)溶液用1M氫氧化鈉水溶液中和，并用乙 酸乙酯萃取。萃取物用飽和鹽水洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。溶劑在減壓下 蒸發(fā)，且殘余物通過硅膠柱色譜法純化(乙酸乙酉旨/己烷=20/80—70/30)以得 到標(biāo)題化合物(364mg,產(chǎn)率79%)。
)H-畫R (CDC13) 5: 2.64 - 2.78 (2H, m), 3.04 (3H， s)， 3-11 - 3.23 (2H， m)， 4.09 (3H, s)， 7.26 (1H， d， J = 8.8 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8,8 Hz)，
熔點(diǎn)157 - 159°C (從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶)，
MS (ESI+): 201 (M+H),
元素分析對(duì)于C12H12N20
計(jì)算值(％): C， 71.98; H， 6.04; N, 13.99
實(shí)測值(％): C， 71,88; H， 6.00; N， 14.04.
參考例23
3-爺基-2-曱基-6，7-二氫茚并[4，5-d]咪唑-8(3H)-酮向60%氫化鈉(33mg，0.81 mmol)在四氬呋喃(5mL)中的懸浮液中添 加l-節(jié)基-5-(3-曱氧基-3-氧代丙基)-2-曱基-lH-苯并咪唑-4-曱酸曱酯(148 mg，0.40mmol)在四氬呋喃(3 mL)中的溶液和曱醇(1滴)，且將混合物在回 流下加熱2.5小時(shí)。濃縮反應(yīng)溶液至干以得到黃棕色晶體。將所得晶體逐漸 添加至加熱至100。C的12M鹽酸(3 mL),且將混合物攪拌2小時(shí)。反應(yīng)溶 液用8M氫氧化鈉水溶液中和，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用飽和鹽水洗滌, 并用無水硫酸鎂干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)以得到標(biāo)題化合物(62mg，產(chǎn)率 56%)。
!H陽畫R (CDC13) 5: 2.66 (3H, s), 2.74 - 2.84 (2H， m), 3.17 - 3.26 (2H， m)， 5.38 (2H, s), 6.95 - 7.07 (1H， m), 7.17 - 7.36 (5H， m)， 7.43 (1H， d, J = 8.1 Hz), MS (ESI+): 277 (M+H). 參考例24
(2-曱基-6，7-二氫環(huán)戊二烯并[e]吲唑-8(2H)-亞基)乙腈
向60%氫化鈉(116 mg， 2.90 mmol)在四氫呋喃(8mL)中的懸浮液中 添加氰基甲基膦酸二乙酯(516 nL, 3.19 mmol)，且將混合物在室溫?cái)嚢?0 分鐘。將2-曱基-6，7-二氫環(huán)戊二烯并[e]吲唑-8(2H)-S同(180 mg, 0.97 mmol) 在四氫呋喃(2mL)中的溶液添加至其中，且將混合物在50。C攪拌30分鐘。 反應(yīng)溶液用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，用水和飽和鹽水洗滌，并用無水硫酸 鈉干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，且殘余物通過硅膠柱色譜法純化(乙酸乙酯/己 烷二35/65—70/30)以得到標(biāo)題化合物(138mg,產(chǎn)率68%)。
'H-麗R (CDC13) S: 3.16 - 3.21 (4H， m), 4.27 (3H， s)， 5,53 (1H, s)， 7,29 (1H， d, J = 8.9 Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.00 (1H, s)，
熔點(diǎn)189- 192°C (從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶)，
MS (ESI+):210(M+H)，元素分析對(duì)于C,3HnN3 計(jì)算值(％): C， 74.62; H， 5.30; N， 20.08 實(shí)測<直(％): C， 74.48; H， 5.27; N， 20.16.
參考例25
(1，2-二曱基-6,7-二氫環(huán)戊二烯并問吲唑-8(2巧-亞基)乙腈
向60%氫化鈉(58.1 mg， 1.45 mmol)在四氫呋喃(4mL)中的懸浮液中 添加氰基曱基膦酸二乙酯(255 iaL, 1.58 mmol),且將混合物在室溫?cái)嚢?5 分鐘。將1，2-二曱基-6,7-二氫環(huán)戊二烯并[e]吲唑-8(2H)-酮(243 mg， 1.21 mmol)在四氫呋喃(8mL)中的溶液添加至其中，且將混合物在60°C攪拌24 小時(shí)。反應(yīng)溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，用乙酸乙酯萃取，用水和飽和 鹽水洗滌，并用無水^琉酸鈉干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，且殘余物通過硅膠柱 色譜法純化(乙酸乙酯/己烷=30/70—80/20)以得到標(biāo)題化合物(122 mg)，其為 與1，2-二曱基-6，7-二氫環(huán)戊二烯并[e]吲唑-8(2H)-酮的混合物。所得標(biāo)題化合 物不用純化而用于參考例28的反應(yīng)。
MS (ESI+): 224 (M+H).
參考例26
(3-芐基-2-甲基-6,7-二氫茚并[4,5-d]咪唑-8(3H)-亞基)乙腈
向60%氫化鈉(32 mg, 0.80 mmol)在四氫呋喃(5 mL)中的懸浮液中添 加氰基甲基膦酸二乙酯(142 pL， 0.88 mmol)，且將混合物在室溫?cái)嚢?0分 鐘。將3-千基-2-甲基-6,7-二氫茚并[4,5-d]咪唑-8(3H)-酮(73.4 mg， 0.27 mmol) 在四氫呋喃(2mL)中的溶液添加至其中，且將混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。 反應(yīng)溶液用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，用水和飽和鹽水洗滌，并用無水硫酸 鈉千燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，且殘余物通過硅膠柱色譜法純化(乙酸乙酯/己 烷=30/70—80/20)以得到標(biāo)題化合物(53.3 mg，產(chǎn)率67%)。'H-NMR (CDC13) S: 2.61 (3H, s), 3.09 - 3.24 (4H, m)， 5.34 (2H, s)， 6.63 -6.70 (1H， m)， 6.95 - 7.05 (2H, m)， 7.08 - 7.16 (1H, m), 7.19 - 7.37 (4H, m)， MS (ESI+): 300 (M+H). 參考例27
2-0曱基-《:7-二氫環(huán)戊二烯并[e]吲唑-SpH)-亞基)乙胺
\
向(2-曱基-6,7-二氫環(huán)戊二烯并[e]吲唑-8(2H)-亞基)乙腈(600 mg， 2.87 mmol)在乙醇(4mL)中的溶液中添加阮內(nèi)鈷(6 g)和2M氨/乙醇溶液(14 mL),且該混合物在室溫在氫氣氛下攪拌3小時(shí)。通過硅藻土過濾掉催化劑， 且濾液在減壓下濃縮以得到標(biāo)題化合物(614mg，產(chǎn)率99%)。
^-畫R (CDC13) S: 2.77 - 2.89 (2H, m)， 3.01 - 3.15 (2H， m), 3.55 (2H, d, J =6,9 Hz)， 4.23 (3H， s), 5.89 - 6.01 (1H, m)， 7.20 (1H, d, J = 8.8 Hz)， 7.57 (1H, d， J = 8.8 Hz)， 8.11 (1H, s)，隱藏(2H),
MS (ESI+):214(M+H).
參考例28
2-(l，2-二曱基-6,7-二氫環(huán)戊二烯并[e]吲唑-8(2H)-亞基)乙胺
向參考例25獲得的(1，2-二曱基-6，7-二氫環(huán)戊二烯并[e]吲唑-8(2H)-亞 基)乙腈在乙醇(2.5mL)中的溶液中添加阮內(nèi)鈷(1.2g)和2M氨/乙醇溶液 (2.5mL),且該混合物在室溫在氫氣氛下攪拌3小時(shí)。通過硅藻土過濾掉催 化劑，且濾液在減壓下濃縮以得到標(biāo)題化合物。所得標(biāo)題化合物不用純化而 用于實(shí)施例7的反應(yīng)。
MS (ESI+): 228 (M+H).
參考例29
5 ，6-二氫-7H-環(huán)戊二烯并[c]吡啶-7-酮在室溫將4-(3-乙氧基-3-氧代丙基)煙酸曱酯(4.80 g, 20.2 mmol)在四氬 吹喃(100mL)中的溶液添加至60%氫化鈉(3.73 g,93.3 mmol)在四氬呔喃 (50mL)中的懸浮液。在室溫將曱醇(lOOinL)添加至該混合物，且將混合物在 回流下加熱4小時(shí)。冷卻至室溫后，將該混合物在減壓下濃縮。在0。C將殘 余物添加至12M鹽酸(50mL)，且將混合物在110°C攪拌30分鐘?；旌衔?用碳酸氫鈉堿化，過濾掉不溶物，且將濾液用乙酸乙酯萃取。萃取物用無水 硫酸鈉干燥，且溶劑在減壓下蒸發(fā)。將殘余物用己烷洗滌以得到標(biāo)題化合物 (1.57 g,產(chǎn)率58%)。
'H畫NMR (CDC13) 5: 2.66 - 2.76 (2H， m), 3.14 - 3.23 (2H, m), 7.42 - 7.50 (1H, m)， 8.71 (1H， d， J = 5.2 Hz)， 9.00 (1H， d, J = 0.8 Hz).
參考例30
2-(二千基氨基)-5,6-二氫-7H-環(huán)戊二烯并[b]吡啶-7-酮
向6-(二千基氨基)-3-(3-曱氧基-3-氧代丙基)吡啶-2-曱酸曱酯(2.02 g， 4.83 mmol)和60%氫化鈉(386 mg, 9.65 mmol)在四氫呋喃(48mL)中的懸 浮液中添加曱醇(1滴)，且將混合物在回流下加熱1.5小時(shí)。濃縮反應(yīng)溶液 至干，添加12M鹽酸(24mL),且將混合物在110。C攪拌15分鐘。反應(yīng)溶 液用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，并用飽和鹽水洗滌。將其 用無水硫酸鈉干燥，且溶劑在減壓下蒸發(fā)。殘余物通過珪膠柱色譜法純化 (乙酸乙酯/己烷=10/90—40/60)以得到標(biāo)題化合物(1.17g，產(chǎn)率74%)。
'H-麗R (CDC13) 5: 2.64 - 2.75 (2H, m), 2.91 - 3.03 (2H， m), 4.87 (4H, s)， 6.68 (1H， d, J = 8.8 Hz), 7.15 - 7.34 (IOH， m), 7.51 (1H, d， J = 8.8 Hz)，
MS (ESI+): 329 (M+H).
參考例316，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[c]吡啶-7-基乙腈
在;水冷卻下向氰基曱基膦酸二乙酯(346 mg, 1.95 mmol)在四氫呋喃 (10mL)中的溶液中添加60%氬化鈉(54.0 mg, 1.35 mmol),且將混合物在 室溫?cái)嚢?0分鐘。在冰冷卻下將該混合物添加至5,6-二氫-7H-環(huán)戊二烯并[c] 吡咬-7-酮(130 mg, 0.976 mmol)在四氬吹喃(5mL)中的溶液中，且將混合物 攪拌15分鐘。反應(yīng)溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，且混合物用乙酸乙酯萃 取。萃取物用無水硫酸鈉干燥，且溶劑在減壓下蒸發(fā)。殘余物通過硅膠柱色 譜法純化(乙酸乙酯/己烷=50/50—80/20)。向純化產(chǎn)物在曱醇(10mL)中的 溶液中添力口4巴-碳粉末(30mg),且該混合物在室溫在氫氣氛下攪拌4小時(shí)。 過濾掉催化劑，且濾液在減壓下蒸發(fā)。殘余物通過硅膠柱色譜法純化(乙酸 乙酉旨/己烷=40/60—70/30)以得到標(biāo)題化合物(95.0mg，產(chǎn)率62%)。
'H匿雨R (CDC13) 5: 1.87 - 2.03 (1H， m), 2.42 - 3.14 (5H， m)， 3.53 - 3.66 (1H, m), 7.22 (1H， dd, J = 4.9， 0.8 Hz), 8.46 (1H， d， J = 4.9 Hz)， 8.55 (1H， s).
參考例32
P-(二千基氨基)巧々-二氫- H-環(huán)戊二烯并[b]吡啶J-亞基]乙腈
向60%氬化鈉(146 mg， 3.65 mmol)在四氫呋喃(20 mL)中的懸浮液中 添加氰基曱基膦酸二乙酯(640 3.96 mmol)，且將混合物在室溫?cái)嚢?5 分鐘。將2-(二節(jié)基氨基)-5,6-二氫-7H-環(huán)戊二烯并[b]吡啶-7-酉同(1,00 g, 3.04 mmol)在四氫呋喃(lOmL)中的溶液添加至其中，并將該混合物進(jìn)一步攪拌 15分鐘。反應(yīng)溶液用飽和氯化銨水溶液稀釋，用乙酸乙酯稀釋，用飽和鹽水 洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，且殘余物通過硅膠柱色譜 法純化(乙酸乙酯/己烷=10/90—30/70)以得到標(biāo)題化合物(1.01 g,產(chǎn)率95%)。
'H-麗R (CDC13) 5: 2.87 - 2.99 (2H, m)， 3.00 - 3.12 (2H， m), 4.82 (4H， s) 5.99 (1H, t, J = 2.7 Hz)， 6.52 (1H， d, J = 8.7 Hz), 7.17畫7.41 (11H, m)， MS (ESI+): 352 (M+H). 參考例33
P-(二芐基氨基)-6,二氫-SH-環(huán)戊二烯并[b]吡啶-7-基]乙腈
將卩-(二千基氨基)-S,6-二氫刁H-環(huán)戊二烯并[b]吡啶-"7-亞基]乙腈(1.01 g， 2.87mmol)溶于甲醇(40 mL),添加20%氫氧化把-碳粉末(200 mg)，且該 混合物在室溫在氬氣氛下攪拌60小時(shí)。過濾掉催化劑，且濾液在減壓下濃縮 以得到標(biāo)題化合物。所得標(biāo)題化合物用于參考例34的反應(yīng)而不用純化。
NMR (GDG13) 5: 1,81陽L97 (1H, m), 2,42畫2，《 (2H， m), 2,71 - 2,85 (2H, m), 2.90 (1H, dd, J = 16.8, 4.4 Hz)， 3.26 - 3.40 (1H, m)， 4.71 (2H， d， J = 16,2 Hz), 4.85 (2H， d， J = 16.2 Hz)， 6.28 (1H, d， J = 8.5 Hz)， 7.19 - 7.38 (11H, m).
參考例34
7-(2-氨基乙基)-N，N-二芐基-6,7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[b]吡啶-2-胺
向參考例33中獲得的[2-(二芐基氨基)-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[b]吡啶 -7-基]乙腈在乙醇(MmL)中的溶液中添加阮內(nèi)鈷(10g)和2M >#7乙醇溶液 (14mL)，且該混合物在室溫在氫氣氛下攪拌10小時(shí)。通過硅藻土過濾掉催 化劑，且濾液在減壓下濃縮以得到標(biāo)題化合物。所得標(biāo)題化合物用于參考例 35的反應(yīng)而不用純4b。'H-畫R (CDC13) 5: 1.51-1.75 (2H, m)， 1.95-2.11 (1H, m)， 2.24 - 2.40 (1H， m)， 2.60 - 2.89 (4H, m)， 2.97 - 3.12 (1H， m)， 4.70 (2H, d, J = 16.2 Hz)， 4.88 (2H, d, J = 16.2 Hz)， 6.22 (1H， d， J = 8.5 Hz), 7.14 - 7.39 (11H, m),隱藏(2H).
參考例35
N-卩-P-(二節(jié)基氨基)-6，？-二氫-SH-環(huán)戊二烯并[b]吡啶- -基]乙基}乙酰
胺<formula>formula see original document page 87</formula>
將參考例34獲得的7-(2-氨基乙基)-N，N-二芐基-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯 并[b]p比啶-2-胺溶于四氫呋喃(28mL)，添加三乙胺(441 |aL, 3.16 mmol)和 乙酸酐(298 |liL, 3.16 mmol),且將混合物在室溫?cái)嚢?5分鐘。反應(yīng)溶液用飽 和碳酸氫鈉水溶液稀釋，用乙酸乙酯稀釋，用飽和鹽水洗滌，并用無水硫酸 鈉干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，且殘余物通過硅膠柱色譜法純化(乙酸乙酯/己 烷=30/70—70/30)以得到標(biāo)題化合物(0.91 g,從參考例33起算的總產(chǎn)率，
H-NMR (CDC13) 5: 1.60 - 1.91 (3H， m), 1.75 (3H， s)， 2.24 - 2.37 (1H, m)， 2.62 - 2,85 (2H, m)， 2.94 - 3.07 (1H, m)， 3.12 - 3.28 (1H, m), 3.40 - 3.56 (1H， m), 4.73 (2H， d， J = 16,5 Hz)， 4.85 (2H， d, J = 16.5 Hz), 6.04 (1H, brs), 6.29 (1H, d, J =8，5Hz), 7.17-7.36 (IIH， m).
參考例36
N-P-(2-氨基-、7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[b]吡啶J-基)乙基]乙酰胺<formula>formula see original document page 87</formula>將(N-(2-[2-(二千基氨基)-6,7-二氬-5H-環(huán)戊二烯并[b]吡啶-7-基]乙基}乙 酰胺(870 mg， 2.18 mmol)溶于乙酸(22 mL)，添加20%氫氧化把-石灰粉末 (220 mg)，且該混合物在室溫在氫氣氛下攪拌20小時(shí)。過濾掉催化劑，且濾
79%)。液在減壓下濃縮，用乙酸乙酯稀釋，并用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗
滌。將其用無水硫酸鈉干燥且溶劑在減壓下蒸發(fā)以得到標(biāo)題化合物(35.3 mg: 產(chǎn)率7%)。
'H畫醒R(CDCl3)5: 1.71 - 1.94 (3H， m) 2.00 (3H， s) 2.25 - 2.40 (1H, m) 2,60匿2.83 (2H， m) 2.94 - 3,07 (1H， m) 3.25 - 3.40 (1H, m) 3.40 - 3.55 (1H, m) 4.28 (2H, brs) 6.31 (1H, d, J = 8,3 Hz) 7.28 (1H， d, J = 8.3 Hz) 7,66 (1H， brs).
參考例37 ,
9-(氰基曱基)-8,9-二氫-7H-環(huán)戊二烯并[c]吡唑并[l,5-a]吡啶-l-曱酸乙酯
向6,7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[c]吡啶-7-基乙腈(1.77 g, 11.2mmol)在乙腈 (22mL)中的溶液中添加l-(氨基氧基)-2，4-二硝基苯(5.00 g， 25.1 mmol)，且 將混合物在40。C攪拌16小時(shí)。溶劑在減壓下蒸發(fā)。將一半的殘余物溶于二 甲基甲酰胺(22mL),添加丙炔酸乙酯(681 ^L， 6.72 mmol)和碳酸鉀(1.55 g, 11.2mmo1)，且將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)溶液用水稀釋，且混合物 用乙醚萃取。萃取物用無水硫酸鈉干燥,且溶劑在減壓下蒸發(fā)。殘余物通過 硅膠柱色譜法純化(乙酸乙酯/己烷=10/90—50/50)以得到標(biāo)題化合物(440 mg)。
'H-腹R (CDC13) 5: 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz)， 2.20 - 2.32 (1H， m)， 2.43 -2.61 (1H, m), 2.66 - 2,75 (1H, m), 2.80 - 2.91 (1H， m)， 2.91 - 3.04 (1H， m), 3.25 ■ 3.41 (1H, m)， 4.34 (2H， q， J = 7.2 Hz), 4.41 - 4.51 (1H, m)， 6,90 (1H, d， J = 6.9 Hz), 8.39 (1H, s), 8.41 (1H, d， J = 6.9 Hz).
參考例38
9-(氰基甲基)-2-曱基-8，9-二氫-7H-環(huán)戊二烯并[c]吡唑并[l，5-a]吡啶-l-曱
酸乙酯
向6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[c]吡啶-7-基乙腈(90.0 mg， 0.569 mmol)在乙
<formula>formula see original document page 88</formula>腈(l.OmL)中的溶液中添加l-(氨基氧基)-2,4-二硝基苯(113 mg, 0.567 mmol),且將混合物在40。C攪拌12小時(shí)。溶劑在減壓下蒸發(fā)。將殘余物溶 于二甲基甲酰胺(l.OmL),添加2-丁炔酸乙酯(80.0 |iL, 0.686 mmol)和碳酸 鉀(94.4 mg， 0.683 mmol)，且將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)溶液用水稀 釋，且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用無水硫酸鈉干燥，且溶劑在減壓下 蒸發(fā)。殘余物通過硅膠柱色譜法純化(乙酸乙酯/己烷=10/90—40/60)以得到 標(biāo)題化合物(51.2mg,產(chǎn)率32%)。
'H-麗R (CDC13) S: 1.42 (3H, t， J = 7.2 Hz)， 2.18 - 2.31 (1H， m)， 2.42 -2.66 (5H, m), 2,76 - 2.86 (1H， m)， 2.90 - 3.02 (1H， m), 3.20 - 3.36 (1H， m)， 4.36 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.44 - 4,56 (1H， m)， 6.84 (1H, d, J = 6.8 Hz)， 8.31 (1H, d， J = 6.8 Hz)，
熔點(diǎn)136- 140。C (從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶)， MS (ESI+): 284 (M+H)， 元素分析對(duì)于C16Hl7N302 計(jì)算值(％): C， 67.83; H， 6.05; N, 14.83 實(shí)測值(％): C， 67.68; H, 6.01; N， 14.86. 參考例39
9-(氰基甲基)-2-乙基-8，9-二氫-7H-環(huán)戊二烯并[c]吡唑并[l，5-a]吡啶-l-曱
酸乙酯
向6,7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[c]吡啶-7-基乙腈(1.77 g, 11,2mmol)在乙腈 (22mL)中的溶液中添加l-(氨基氧基)-2，4-二硝基苯(5.00 g, 25.1 mmol)，且 將混合物在40。C攪拌16小時(shí)。溶劑在減壓下蒸發(fā)。將一半的殘余物溶于二 曱基曱酰胺(22mL),添加2-戊炔酸乙酯(886 iliL， 6.72 mmol)和石友酸鉀 (1.55 g， 11.2 mmol),且將混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。反應(yīng)溶液用水稀釋，且 混合物用乙醚萃取。萃取物用無水硫酸鈉干燥，且溶劑在減壓下蒸發(fā)。殘余物 通過硅膠柱色譜法純化(乙酸乙酯/己烷=5/95—40/60)以得到標(biāo)題化合物 (644 mg)。
89'H曙畫R (CDC13) 5: 1.33 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.41 (3H， t， J = 7.2 Hz), 2.18國 2,29 (1H， m), 2.40 - 2.63 (2H， m)， 2.75 - 2.84 (1H， m)， 2.88 - 2.99 (1H， m)， 3.07 (2H, q, J = 7.4 Hz)， 3.19畫3.34 (1H, m)， 4.35 (2H, q， J = 7.2 Hz), 4.44 - 4.53 (1H, m)， 6.82 (1H, d， J = 6.9 Hz)， 8.31 (1H， d， J = 6.9 Hz).
參考例40
9-(2-氨基乙基)-8，9-二氬-7H-環(huán)戊二烯并[c]吡唑并[l，5-a]吡啶-l-曱酸乙
酯
將9-(氰基曱基)-8,9-二氫-7H-環(huán)戊二烯并[c]吡唑并[l，5-a]吡啶-l-曱酸乙 酯(150 mg， 0.557 mmol)和阮內(nèi)鈷(1.5g)懸浮于2M氨/乙醇溶液(28 mL)， 且該混合物在室溫在氫氣氛下攪拌12小時(shí)。通過硅藻土過濾掉催化劑，且濾 液在減壓下濃縮以得到標(biāo)題化合物(150mg,產(chǎn)率99%)。
H-麗R (CDC13) S: 1.33 - 1.55 (4H, m)， 1.71 - 1.93 (1H，m),2.01 -2.37 (2H, m), 2.75 - 3.56 (4H, m), 4.14 - 4.37 (3H, m)， 6.84 (1H， d, J = 6.9 Hz), 8.32畫 8.39(2H，m)，隱藏(2H),
MS (ESI+): 274 (M+H).
參考例41
2-(8，9-二氫-7H-環(huán)戊二烯并[c]吡唑并[l，5-a]吡啶-9-基)乙胺鹽酸鹽
將9-(2-氨基乙基)-8，9-二氫刁H-環(huán)戊二烯并[c]吡唑并[l，5-a]吡啶-l-曱酸 乙酯(105 mg， 0.384 mmol)在12M鹽酸(4 mL)中的混合物在110。C攪拌14 小時(shí)，并在減壓下濃縮以得到標(biāo)題化合物(91.1 mg,產(chǎn)率99°/。)。
'H-薩R(曱醇-d4) 5: 1.80- 1.97 (1H， m)， 1.98 - 2.14 (1H, m), 2.30-2.62 (2H， m), 2.98 - 3.26 (4H， m), 3.61 - 3.76 (1H, m)， 6.98 (1H, d， J = 3.3 Hz)， 7.27 (1H, d，J = 7.1 Hz), 8.34-8.41 (1H，m)， 8.64 (lH,d,J二 7.1 Hz)，隱藏(3H)，
MS (ESI+): 202 (M+H).
參考例429-(2-氨基乙基)-2-曱基-8，9-二氫-7^環(huán)戊二烯并[(;]吡唑并[1,5-3]吡啶-1-
將9-(氰基曱基)-2-曱基-8，9-二氫-711-環(huán)戊二烯并
吡唑并[1,5-3]吡啶-1-曱酸乙酯(145 mg， 0.512 mmol)和阮內(nèi)鈷(1.5 g)懸浮于2M氨/甲醇溶液(50 mL),且該混合物在室溫在氬氣氛下攪拌14小時(shí)。通過硅藻土過濾掉催化劑, 且濾液在減壓下濃縮以得到標(biāo)題化合物(145 mg，產(chǎn)率99%)。
'H-NMR (CDC13) 5: 1.41 (3H, t， J = 7.0 Hz), 1.63 - 2.41 (6H, m), 2.63 (3H， s), 2.80 - 3.11 (2H， m), 4.14 - 4,42 (3H， m), 6.78 (1H, d， J = 6.6 Hz), 8.23 (1H, d, J = 6.6Hz)，隱藏(2H),
MS (ESI+): 288 (M+H).
參考例43
2-(2-曱基-8,9-二氫-7H-環(huán)戊二烯并[c]吡唑并[l，5-a]吡啶-9-基)乙胺鹽酸
將9-(2-氨基乙基)-2-曱基-8，9-二氫-7H-環(huán)戊二烯并[c]吡唑并[l,5-a]吡啶 -1-曱酸乙酯(140 mg, 0.487 mmol)在12M鹽酸(5mL)中的混合物在100。C 攪拌2天，并在減壓下濃縮以得到標(biāo)題化合物。所得標(biāo)題化合物用于實(shí)施例 18的反應(yīng)而不用純4匕。
!H誦畫R(甲醇-dO 5: 1.77畫1.95 (1H, m)， 2.00 - 2.12 (1H， m)， 2.29 - 2.57 (2H, m), 2.61 (3H， s)， 2.98 - 3.27 (4H， m), 3.61 - 3.74 (1H， m)， 7.27 (1H， d， J = 6.9Hz), 8.56 (lH，d,J = 6.9 Hz)，隱藏(4H)，
MS(ESI+):216(M+H),
參考例44
9-(2-氨基乙基)-2-乙基-8,9-二氫-7&環(huán)戊二烯并
吡啶-1-
曱酸乙酯
曱酸乙酉;將9-(氰基曱基)-2-乙基-8,9-二氫-7H-環(huán)戊二烯并[c]吡唑并[l，5-a]吡啶小 曱酸乙酯(80.0 mg, 0.269 mmol)和阮內(nèi)鈷(800mg)懸浮于2M氨/乙醇溶液 (13mL)，且該混合物在室溫在氫氣氛下攪拌4小時(shí)。通過硅藻土過濾掉催化 劑，且濾液在減壓下濃縮以得到標(biāo)題化合物(81.0mg,產(chǎn)率100%)。
!H-NMR (CDC13) S: 1.29- 1.46 (7H， m), 1.67 - 1.80 (1H, m)， 1.97-2.39 (2H， m), 2.64 - 3.16 (6H， m), 4.14 - 4.26 (1H, m), 4.27 - 4.42 (2H, m), 6.77 (1H, d， J = 6.9 Hz)， 8.25 (1H， d， J = 6.9 Hz),隱藏(2H).
參考例45
5-氟-2-曱基-3-硝基苯曱酸曱酯
在-10。C向5-氟-2-曱基苯甲酸(5.00 g, 32.4 mmol)在濃硫酸(40mL)中 的溶液中添加發(fā)煙硝酸(1.61mL)和濃硫酸(7.5mL)的混合物，且將混合物 攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)溶液倒入冰冷的水中，且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取 物用飽和鹽水洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)。將其溶于甲 醇(80mL),添加濃鹽酸(1.2mL),且將混合物在回流下加熱36小時(shí)。溶劑 在減壓下蒸發(fā)，且殘余物用乙酸乙酯稀釋，并用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和 鹽水洗滌。將其用無水^^酸鈉干燥且溶劑在減壓下蒸發(fā)以得到標(biāo)題化合物 (3.20 g，產(chǎn)率46%)。
'H-畫R (CDC13) 5: 2.59 (3H, s), 3.95 (3H， s), 7.61 (1H, dd， J = 7.3， 3.0 Hz)， 7.75 (1H， dd, J = 8.2， 3.0 Hz).
參考例46
3 -氨基-5 -氟-2-曱基苯曱酸曱酯<formula>formula see original document page 93</formula>o
向5-氟-2-甲基-3-硝基苯曱酸甲酯(3.20g， 1S.0mmol)在曱醇(150mL) 中的溶液中添加4巴-碳粉末(320 mg)，且該混合物在室溫在氫氣氛下攪拌4 小時(shí)。過濾掉催化劑，且濾液在減壓下濃縮以得到標(biāo)題化合物(1.47g，產(chǎn)率 54%)。
!H-NMR (CDC13) S: 2.30 (3H, s)， 3.84 (2H， brs)， 3.88 (3H， s)， 6.52 (1H, dd J = 9.8， 2.8 Hz), 6.91 (1H， dd， J = 9.1， 2.8 Hz)， MS卿+): 184 (M+H). 參考例47
3-氨基-6-溴-5-氟-2-曱基苯曱酸曱酯
在冰冷卻下向3-氨基-5-氟-2-曱基苯曱酸甲酯(1.37g,l化mmol)在乙 腈(5 mL)中的溶液中添加N-溴代琥珀酰亞胺(1.01 g, 5.66mmol),且將混 合物攪拌2小時(shí)。反應(yīng)溶液在減壓下濃縮，且殘余物通過硅膠柱色譜法純化 (乙酸乙酯/己烷=10/90—30〃0)以得到標(biāo)題化合物(1,33 g，產(chǎn)率68%)。
!H-畫R (CDC13) S: 2.05 (3H, s)， 3.83 (2H， brs)， 3.95 (3H， s), 6.49 (1H， d， J =9.9 Hz)，
MS (ESI+): 262 (M+H).
參考例48<formula>formula see original document page 93</formula>5-溴-6-氟-lH-巧l唑-4-曱酸曱酯 "3 o
向加熱至50。C的3-氨基-6-溴-5-氟-2-曱基苯曱酸曱酯(1.33 g， 5.09mmol)在乙酸(25mL)的溶液中添加亞硝酸鈉(369 mg, 5.34 mmol)在水(1 mL)中的溶液，且將混合物攪拌1.5小時(shí)后在減壓下濃縮。殘余物用乙酸乙酯 稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，并用無水石危酸鈉干燥。溶劑 在減壓下蒸發(fā)，且殘余物通過硅膠柱色譜法純化(乙酸乙酯/己烷 =5/95—40/60)以得到標(biāo)題化合物(700mg,產(chǎn)率52%)。
'H-畫R (CDC13) 5: 4.08 (3H， s), 7.39 (1H, d， J = 7.7 Hz), 8.23 (1H， s), 10.36 (lH，brs),
熔點(diǎn)169- 171。C (從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶)，
MS (ESI+): 273 (M+H),
元素分析對(duì)于C9H6N2O2FBr.0.5H2O
計(jì)算值(％): C， 38.32; H, 2.49; N， 9.93
實(shí)測值(％): C, 38.37; H， 2.48; N, 9.93.
參考例49
5一溴_6-氟_2-甲基-2H-吲唑-4-甲酸甲酯
在室溫，向5-溴-6-氟-lH-卩引唑-4-甲酸曱酯(700 mg， 2.56 mmol)在乙酸 乙酉旨(26 mL)中的溶液中添加三曱基氧鏡四氟硼酸鹽(trimethyloxonium tetrafluoroborate) (569 mg, 3.85 mmol),且將混合物攪拌2.5小時(shí)。反應(yīng)溶液 用飽和碳酸氬鈉水溶液稀釋，且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用飽和鹽水 洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，且殘余物通過硅膠柱色諮 法純化(乙酸乙酯/己烷=10/卯—50/50)以得到標(biāo)題化合物(570mg,產(chǎn)率 78%)。
'H-畫R (CDC13) 5: 4.03 (3H， s), 4.21 (3H， s), 7.52 (1H， dd， J = 8.8， 0.8 Hz), 8.14(1H，s),
熔點(diǎn)146- 147。C (從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶)， MS (ESI+): 287 (M+H), 元素分析對(duì)于C1GH8N202FBr計(jì)算值(％): C， 41.84; H, 2.81; N， 9.76 實(shí)測值(％): C, 41.78; H， 2.79; N， 9.80. 參考例50
6-氟-5-[(lE)-3-曱氧基-3-氧代丙-l-烯-l-基]-2-甲基-2H-吲唑-4-曱酸曱酯
將5-溴-6-氟-2-曱基-2H-吲唑-4-甲酸甲酯(503 mg, 1.75 mmol),乙酸鈀 (39.3 mg, 0.175 mmol),三苯基膦(91.8 mg, 0.350 mmol),碳酸鉀(266 mg, 1.93mmoL)和丙烯酸甲酯(314 3.50 mmol)在N，N-二甲基曱酰胺(8.8 mL)中的懸浮液在100。C加熱攪拌1小時(shí)。該反應(yīng)溶液用乙酸乙酯稀釋，用水 和飽和鹽水洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，且殘余物通過 硅膠柱色譜法純化(乙酸乙酯/己烷=10/90—60/40)以得到標(biāo)題化合物(452 mg,產(chǎn)率88%)。
'H-麗R (CDC13) 5: 3.83 (3H, s)， 4.02 (3H， s)， 4.23 (3H, s)， 6.50 (1H， dd, J =16.2, 2.7 Hz), 7.53 (1H, d, J = 11.5 Hz), 8.19 (1H, d， J = 16.2 Hz)， 8.23 (1H, s), 熔點(diǎn)130 - 132。C(從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶)， MS (ESI+): 293 (M+H)， 元素分析對(duì)于C14H13N204F 計(jì)算值(％): C, 57.53; H, 4.48; N, 9.59 實(shí)測值(％): C， 57.51; H， 4.40; N， 9.60. 參考例51
6-氟-5-(3-曱氧基-3-氧代丙基)-2-曱基-2H-吲唑-4-曱酸甲酯
<formula>formula see original document page 95</formula>
向6-氟-5-[(lE)-3-曱氧基-3-氧代丙-l-烯-l-基]-2-甲基-2H-吲唑-4-曱酸曱 酯(430 mg， 21.47 mmol)在THF/曱醇(5 mL/5 mL)中的溶液中添力口把-碳粉 末(86mg),且該混合物在室溫在氫氣氛下攪拌18小時(shí)。過濾掉催化劑，且濾液在減壓下濃縮以得到標(biāo)題化合物(407mg,產(chǎn)率94%)。
ifi-NMR (CDC13) 5: 2.60 - 2.72 (2H, m), 3.32 - 3.43 (2H， m)， 3.69 (3H， s),
4.00 (3H, s)， 4.20 (3H， s), 7.48 (1H， d， J = 10.4 Hz)， 8.17 (1H， s)， MS (ESI+): 294 (M+H). 參考例52
5-氟-2-甲基-6,7-二氫環(huán)戊二烯并[e]吲唑-8(2H)-酮
向6-氟-5-(3-曱氧基-3-氧代丙基)-2-曱基-2H-吲唑-4-甲酸曱酯(407 mg, 1.38 mmol)在四氫呋喃(14 mL)中的溶液中添加曱醇鈉在曱醇中的溶液(28%， 533 mg， 2.76 mmol),且將混合物在60°C攪拌1小時(shí)。濃縮反應(yīng)溶液至干，添 力口 10% 一琉酸水溶液(14mL),且將混合物在回流下加熱3小時(shí)。反應(yīng)溶液用 乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用 飽和鹽水洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)以得到標(biāo)題化合物 (269 mg,產(chǎn)率95%)。
!H-NMR (CDC13) 5: 2.78 (2H， t, J = 2.0 Hz), 3.16 - 3.26 (2H, m)， 4.24 (3H， s), 7.56 (1H， d， J = 9.6 Hz)， 8.35 (1H, s)，
熔點(diǎn)190- 192。C (從乙酸乙酯中重結(jié)晶),
MS (ESI+): 205 (M+H),
元素分析對(duì)于C H9N2OF.0.1H2O
計(jì)算值(％): C， 64.13; H, 4.49; N， 13.59
實(shí)測值(％): C， 63.91; H, 4.21; N, 13.40.
參考例53
(5_氟_2-曱基-6，7_二氫環(huán)戊二烯并問吲唑-8(2印-亞基)乙腈
\
N、 ,CN
N在室溫，向60%氪化鈉(59.0mg, 1.48mmol)在四氬吹喃(8mL)中的 懸浮液中添加氰基甲基膦酸二乙酯(260 (iL, 1.60 mmol),且將混合物攪拌 15分鐘。將5-氟-2-曱基-6，7-二氫環(huán)戊二烯并[e]吲唑-8(2H)-酮(252 mg， 1.23 mmol)在四氫呋喃(4mL)中的懸浮液添加至其中，且將混合物在室溫?cái)嚢? 小時(shí)。將飽和氯化銨水溶液添加至該反應(yīng)溶液，且混合物用乙酸乙酯稀釋， 用水和飽和鹽水洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)。所得晶體 用二異丙基醚洗滌以得到標(biāo)題化合物(178mg,產(chǎn)率64%)。
H-畫R (CDC13) 5: 3,22 (4H， s)， 4.25 (3H, s)， 5.58 (1H， s), 7.39 (1H， d, J = 9.3 Hz), 8.00 (1H, s)，
熔點(diǎn)249 - 252°C (從四氫呋喃中重結(jié)晶)，
MS (ESI+): 228 (M+H),
元素分析對(duì)于Q3HK)N3F,0.1H20
計(jì)算值(％): C， 68.71; H， 4.44; N, 18.49
實(shí)測值(％): C, 68.46; H, 4.35; N， 18.36.
參考例54
2-(5-氟-2-曱基-6，7-二氫環(huán)戊二烯并[e]吲唑-8pH)-亞基)乙胺
向(5-氟-2-曱基-6，7-二氫環(huán)戊二烯并[e]吲唑-8(2H)-亞基)乙腈(156 mg， 0.686 mmol)在四氫呋喃/曱醇(5 mL/5 mL)中的溶液中添加阮內(nèi)鈷(1.5 g)和 2M氨/曱醇溶液(2mL),且該混合物在室溫在氫氣氛下攪拌4小時(shí)。通過硅 藻土過濾掉催化劑，且濾液在減壓下濃縮以得到標(biāo)題化合物(157mg,產(chǎn)率 99%)。
,H-NMR (CDC13) 5: 2.75 - 2.93 (2H, m), 3.01 - 3,15 (2H， m)， 3.47 - 3.69 (2H, m), 4.20 (3H, s)， 5.86 - 6.04 (1H， m), 7,16 (1H, d, J = 9.9 Hz), 8.09 (1H， s). 參考例55
3-氨基-6-溴-5-氯-2-曱基苯曱酸曱酯CO Me
在冰冷卻下向3-氨基-6-溴-2-曱基苯曱酸曱酯(960 mg， 3.93 mmol)在乙 腈(40mL)中的溶液中添加N-氯琥珀酰亞胺(525 mg， 3.93 mmol)，且將混合 物在60。C攪拌15小時(shí)。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氬鈉水溶 液洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，且殘余物通過硅膠柱色 譜法純化(乙酸乙S旨/己烷0/100—30/70)以得到標(biāo)題化合物(1.05g,產(chǎn)率 96%)。
、H-麗R (CDC13) S: 2.13 (3H, s)， 3.93 (3H， s), 4.13 (2H， brs), 7.36 (1H， s), MS (ESI+): 278 (M+H). 參考例56
5-溴-6-氯-1H-p引唑-4-曱酸曱酯
在室溫，向3-氨基-6-溴-5-氯-2-曱基苯甲酸曱酯(500 mg, 1.80 mmol)在 乙酸(9 mL)中的溶液中添加亞硝酸鈉(137 mg, 1.99 mmol)在水(0.9 mL)中 的溶液，且將混合物攪拌24小時(shí)。有機(jī)溶劑在減壓下蒸發(fā)。殘余水溶液用飽 和碳酸氫鈉水溶液稀釋，且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用飽和鹽水洗滌, 并用無水硫酸鈉干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，且殘余物通過硅膠柱色譜法純化 (NH，乙酸乙酉旨)以得到標(biāo)題化合物(398mg，產(chǎn)率76%)。
'H-畫R (CDC13) 5: 4.05 (3H， s)， 7.66 (1H， s), 8.31 (1H， s), 10.60 (1H,
brs),
MS (ESI+): 289 (M+H). 參考例57
5_溴_6-氯-2-曱基-2H-。引唑-4-甲酸曱酯<formula>formula see original document page 99</formula>
在室溫，向5-溴-6-氯-lH-。引唑-4-曱酸曱酯(390mg， 1.35mmol)在乙酸 乙酯("mL)中的溶液中添加三曱基氧镥四氟硼酸鹽P60mg， lJ6mmo1)， 且將混合物攪拌2小時(shí)。反應(yīng)溶液用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液 洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，且殘余物通過硅膠柱色譜 法純化(NH，乙酸乙酯/己烷=10/90—40/60)以得到標(biāo)題化合物(336 mg，產(chǎn) 率82%)。
'H-畫R (CDC13) 5: 4.00 (3H, s), 4.26 (3H， s)， 7.58 (1H, s), 8.23 (1H， s),
熔點(diǎn)141 - 142。C (從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶)，
MS (ESI+): 303 (M+H),
元素分析對(duì)于C1()H8N2BrC102
計(jì)算值(％): C, 39.57; H， 2.66; N, 9.23
實(shí)測^直(％): C, 39.48; H, 2.60; N, 9.25.
參考例58
6-氯-5-[(lE)-3-曱氧基-3-氧代丙-l-烯-l-基]-2-曱基-2H-吲唑-4-曱酸曱酯<formula>formula see original document page 99</formula>將5-溴-6-氯-2-曱基-2H-。引唑-4-甲酸曱酯(330 mg， 1.09 mmol)，乙酸鈀 (24.5 mg, 0.109 mmol),三苯基膦(57.2 mg, 0.218 mmol),碳酸鉀(226 g, 1.64 mmoL)和丙烯酸曱酯(147 (iL, 1.64 mmol)在N，N-二曱基曱酰胺(11 mL) 中的懸浮液在IO(TC加熱攪拌1小時(shí)。反應(yīng)溶液用乙酸乙酯稀釋，用水和飽 和鹽水洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，且殘余物通過硅膠 柱色譜法純化(乙酸乙酯/己烷=30/70—60/40)以得到標(biāo)題化合物(270mg，產(chǎn) 率80%)。
!H-NMR (CDC13) 5: 4.28 (3H， s), 6.37 (1H, d， J = 15.9 Hz), 7.56 (1H, s),8.34 (1H, s), 8.56 (1H, d, J = 15.9 Hz):
MS (ESI+): 309 (M+H). 參考例59
6-氯-5-(3-曱氧基-3-氧代丙基)-2-曱基-2H-口引唑-4-曱酸曱酉l
\
N「
CO Me
Cl
CO Me
向6-氯-5-[(lE)-3-曱氧基-3-氧代丙-l-烯-l-基]-2-曱基-2H-吲唑-4-曱酸曱 酯(440 mg, 1.43 mmol)在四氬呋喃(10 mL)中的溶液中添加5%柏-活性炭 (88mg),且該混合物在室溫在氫氣氛下攪拌2天。過濾掉催化劑，且濾液在 減壓下濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法純化(乙酸乙酯/己烷=30/70—70/30) 以得到標(biāo)題化合物(295 mg，產(chǎn)率66%)。
'H-畫R (CDC13) 5: 2.69 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.34 (2H， t， J = 7.8 Hz), 3.68 (3H, s)， 3.98 (3H， s)， 4.26 (3H， s)， 7.26 (1H， s), 8.26 (1H， s),
MS(ESI+):311 (M+H).
參考例60
5-氯-2-曱基-6，7-二氪環(huán)戊二烯并[e]吲唑-8(2H)-酮
向6-氯-5-(3-曱氧基-3-氧代丙基)-2-曱基-2H-吲唑-4-曱酸曱酯(295 mg， 0.948 mmol)在四氫呋喃(10 mL)中的溶液中添加28%曱醇鈉曱醇溶液 (390 pL)，且將混合物在回流下加熱2小時(shí)。濃縮反應(yīng)溶液至干以得到晶體。 將所得晶體添加至加熱至100。C的10%硫酸(10mL)中，且將混合物在回 流下加熱4小時(shí)。反應(yīng)溶液用8M氫氧化鈉水溶液中和，且混合物用乙酸乙 酯萃取。萃取物用飽和鹽水洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā) 以得到標(biāo)題化合物(174mg,產(chǎn)率83°/。)。
'H畫NMR (CDC13) S: 2.70 - 2.80 (2H， m), 3.15-3.23 (2H, m), 4.29 (3H， s)，7.40 (1H, s)， 8.39 (1H， s)，
熔點(diǎn)207 - 209。C (從乙酸乙酯中重結(jié)晶)， MS (ESI+): 221 (M+H)， 元素分析對(duì)于CuHgNaClO 計(jì)算值(％): C, 59.88; H, 4.11; N， 12.70 實(shí)測值(％): C, 59.76; H, 4.03; N, 12,69. 參考例61
(5-氯-2-曱基-6,7-二氫環(huán)戊二烯并[e]吲唑-8pH)-亞基)乙腈
向60%氫化鈉(34.8 mg， 0.870 mmol)在四氫呋喃(3 mL)中的懸浮液中 添加氰基曱基膦酸二乙酯(152 nL, 0.94 mmol)，且將混合物在室溫?cái)嚢鑜5 分鐘。將5-氯-2-曱基-6，7-二氫環(huán)戊二烯并[e]吲唑-8(2H)-酮(160 mg，0.725 mmol)在四氫呋喃(3mL)中的懸浮液添加至其中，且將混合物在50。C攪拌4 小時(shí)。將下述制得的溶液添加至所述反應(yīng)溶液中，所述溶液為將氰基曱基 膦酸二乙酯(152 |iL， 0.94 mmol)添加至60%氫化鈉(34.8 mg， 0.870 mmol) 在四氫呋喃(3mL)中的懸浮液，并將該混合物在室溫?cái)嚢?5分鐘而制得。 將混合物進(jìn)一步在50。C攪拌4小時(shí)。反應(yīng)溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋， 且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用水和飽和鹽水洗滌，并用無水硫酸鈉干 燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)并將殘余物用二異丙基醚洗滌以得到標(biāo)題化合物(131 mg,產(chǎn)率74%)。
'H-應(yīng)R (CDC13) 5: 3.16 - 3.22 (4H, m)， 4.31 (3H, s), 5.49 - 5.52 (1H, m), 7.33 (1H， s)， 8.05 (1H， s),
熔點(diǎn)- 226。C (從乙酸乙酯中重結(jié)晶)， MS (ESI+): 244 (M+H)， 元素分析對(duì)于C13H1()N3C1 計(jì)算值(％): C, 64.07; H, 4.14; N, 17.24 實(shí)測值(％): C, 63.98; H, 4.07; N, 17.25. 參考例622-(5-氯-2-曱基-6,7-
氫環(huán)戊二烯并[e]吲唑-8PH)-亞基)乙胺
將(5-氯-2-曱基-6,7-二氫環(huán)戊二烯并[e]吲唑-8(2H)-亞基)乙腈(116 mg， 2.87mmol)溶于曱醇(5mL)和四氫呋喃(5mL)的混合物，將阮內(nèi)鈷(1 g)和 8M氨/曱醇溶液(2mL)添加至該溶液，且該混合物在室溫在氫氣氛下攪拌 4小時(shí)。通過硅藻土過濾掉催化劑，且濾液在減壓下濃縮以得到標(biāo)題化合物 (118mg，產(chǎn)率100%)。
'H-畫R (CDC13) S: 2.80 - 2.88 (2H, m)， 3.52 - 3.57 (2H, m), 4.28 (3H, s), 5,89 - 5.98 (1H, m)， 7.24 (1H, s), 8.17 (1H， s),
MS (ESI+): 248 (M+H).
參考例63
9-(氰基曱基)-2-苯基-8,9-二氫-7H-環(huán)戊二烯并[c]吡唑并[l,5-a]吡啶-l-曱
向2-[(氨基氧基)磺酰基]-l，3,5-三曱基苯(約16.4mmol)在乙腈(80 mL) 中的溶液中添加6,7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并[c]吡啶-7-基乙腈(1.30 g, 8.22 mmol)在乙腈(40mL)中的溶液，且將混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。添加N，N-二曱基曱酰胺(40mL)，并將混合物在減壓下濃縮。向46%的殘余溶液中添 加3-苯基丙炔酸曱酯(671 pL， 4.55 mmol)和碳酸鉀(1.31 g， 9.48 mmol)，且 將混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。反應(yīng)溶液用水稀釋，且混合物用乙酸乙酯萃 取。萃取物用飽和鹽水洗滌，并用無7jc琉酸鈉干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，且 殘余物通過硅膠柱色譜法純化(乙酸乙酯/己烷=25/75)以得到標(biāo)題化合物
H-畫R (CDC13) 5: 2.23 - 2.33 (1H， m)， 2.45 - 2.69 (2H, m)， 2.82 - 2.91
酸曱酉;
(523 mg)。(1H， m), 2.93 - 3.05 (1H， m), 3.24 - 3.39 (1H， m)， 3.70 (3H, s)， 4.42 - 4.51 (1H, m), 6.92 (1H, d， J = 6.9 Hz)， 7.40 - 7.48 (3H， m), 7.56國7.64 (2H, m)， 8.42 (1H， d J = 6.9 Hz),
熔點(diǎn)214-215。C (從乙酸乙酯中重結(jié)晶)，
MS (ESI+): 332 (M+H)，
元素分析對(duì)于C2QH17N302
計(jì)算值(％): C, 72.49; H, 5.17; N, 12.68
實(shí)測值(°/。) C, 72.45; H， 5.13; N, 12.70,
參考例64
9-(2-氨基乙基)-2-苯基-8，9-二氫-711-環(huán)戊二烯并
吡啶-1-
曱酸曱酯
<formula>formula see original document page 103</formula>
將9-(氰基曱基)-2-苯基-8,9-二氫-7H-環(huán)戊二烯并[c]吡唑并[l,5-a]吡啶-l-曱酸曱酯(300 mg, 0.905 mmol)和阮內(nèi)鈷(3g)懸浮于2M氨/乙醇溶液(15 mL)，并將懸浮液在氫氣氛下在室溫?cái)嚢?2小時(shí)。通過硅藻土過濾掉催化劑， 且濾液在減壓下濃縮以得到標(biāo)題化合物(295 mg,產(chǎn)率97%)。
'H-薩R(CDCl3)5: 1.37- 1.53 (1H， m), 1.72- 1.86 (1H， m), 2.01 -2.13 (1H, m), 2.23 - 2.40 (1H, m)， 2.73 - 2.98 (3H, m), 3.00 - 3.14 (1H, m), 3.70 (3H， s)， 4.08 - 4.19 (1H, m), 6.86 (1H, d, J = 6.9 Hz)， 7.39 - 7.49 (3H, m), 7.59 - 7.66 (2H， m)， 8.36 (1H, d，J = 6.9 Hz)，隱藏(2H)，
MS (ESI+): 336 (M+H).
參考例65
2-(2-苯基-8,9-二氫-7H-環(huán)戊二烯并[c]吡唑并[l,5-a]吡啶-9-基)乙胺
<formula>formula see original document page 103</formula>將9-(2-氨基乙基)J-苯基-8,9-二氫-7H-環(huán)戊二烯并[c]吡唑并[l,S-a]吡啶 -l-曱酸曱酯(295 mg, 0.881 mmol)溶于40%0")硫酸(6 mL)，且將混合物 在100。C攪拌3天。反應(yīng)溶液用水稀釋并用碳酸氬鈉中和，且混合物用乙酸 乙酯萃取。萃取物用無水硫酸鈉干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)以得到標(biāo)題化合物。 所得標(biāo)題化合物用于實(shí)施例34的反應(yīng)而不用純化。
^畫麗R (DMSO一d6) S: 1.46 - 1.65 (1H, m), 1.79 - 1.95 (1H， m), 2.06國 2.21 (1H， m), 2.24 - 2.40 (1H， m)， 2.61 - 3.12 (4H， m), 3.44 - 3.58 (1H, m), 6,82 (1H， d， J = 7.0 Hz)， 7.02 (1H， s)， 7.30 - 7.53 (3H, m), 7.96 - 8.05 (2H， m), 8.51 (lH,d， J = 7.0Hz),隱藏(2H),
MS (ESI+): 278 (M+H).
實(shí)施例1
N-[2-0曱基-6/7-二氫環(huán)戊二烯并[e]吲唑-8pH)-亞基)乙基]乙酰胺
將2-(2-曱基-6,7-二氫環(huán)戊二烯并問吲唑-8(2印-亞基)乙胺(400mg， l.88 mmol)溶于四氫呋喃(19mL)，在冰冷卻下添加三乙胺(287 [iL， 2.06 mmol) 和乙酸酐(195 |LiL, 2.06 mmol),且將混合物攪拌15分鐘。反應(yīng)溶液用飽和碳 酸氫鈉水溶液稀釋，用乙酸乙酯稀釋，用水和飽和鹽水洗滌，并用無水疏酸 鈉干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，且殘余物通過石圭膠柱色譜法純化(曱醇/乙酸乙 酯=0/100">10/90)以得到標(biāo)題化合物(393 mg，產(chǎn)率82%)。
'H-畫R (CDC13) S: 2.03 (3H, s)， 2.81 - 2.93 (2H, m), 3.05 - 3.13 (2H, m)， 4.06 - 4.15 (2H, m)， 4.23 (3H， s)， 5.62 (1H， brs), 5.81 - 5.91 (1H, m), 7.20 (1H， d, J = 8.8 Hz), 7.60 (1H， d, J = 8.8 Hz)， 8.06 (1H， s),
熔點(diǎn)200 - 202°C (從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶)，
MS (ESI+): 256 (M+H)，
元素分析對(duì)于C15H17N30
計(jì)算值(％): C， 70.56; H， 6.71; N, 16.46
實(shí)測值(％): C， 70.20; H， 6.78; N, 16.41.
實(shí)施例2
N-P-0甲基-ZA入S-四氫環(huán)戊二烯并[e]吲唑-S-基)乙基]乙酰胺向N-p-0曱基-6/7-二氫環(huán)戊二烯并[e]吲唑-8pH)-亞基)乙基]乙酰胺 (311 mg, 1.22 mmol)在曱醇(12 mL)中的溶液中添力口釔-碳粉末(31 mg),且 該混合物在室溫在氫氣氛下攪拌3小時(shí)。過濾掉催化劑，且濾液在減壓下濃 縮并通過硅膠柱色語法純化(甲醇/乙酸乙酯=0/100—25/75)以得到標(biāo)題化合 物(229mg,產(chǎn)率73%)。
'H-麗R (CDC13) S: 1.64 - 1.85 (2H， m), 1.90 (3H， s)， 2.16 - 2.29 (1H， m)， 2.32 - 2.46 (1H， m), 2.82 - 3.10 (2H， m)， 3.24 - 3.52 (3H, m), 4.20 (3H, s)， 5.48 (1H, brs), 7.17 (1H， d， J = 8.7 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.88 (1H, s),
熔點(diǎn)123 - 125。C (從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶)，
MS (ESI+): 258 (M+H)，
元素分析對(duì)于C15H19N30
計(jì)算值(％): C, 70.01; H， 7.44; N， 16.33
實(shí)測值(％): C， 69.73; H, 7.43; N, 16.27.
實(shí)施例3
N-卩-[(8S)-2-曱基J々/7,8-四氫環(huán)戊二烯并[e]吲唑-S-基]乙基}乙酰胺
>4-[2-(2-曱基-2,6,7,8-四氫環(huán)戊二烯并[6]吲唑-8-基)乙基]乙酰胺(約70 mg)通過高效液相色譜法分級(jí)(儀器Prep LC 2000 (由Nihon Waters K.K.制 備)，柱CHIRALPAK AD (50 mm ID x 500 mm L,由Dicel Chemical Industries, Ltd.制備)，流動(dòng)相己烷/乙醇=90/10,流速80mL/分鐘，柱溫室 溫，樣品濃度1.0mg/mL(己烷/乙醇二90/10),注射量約35 mg)。將在上述 高效液相色語法條件下含具有較短保留時(shí)間的光學(xué)活性化合物的級(jí)分溶液 濃縮。將濃縮物再溶于乙醇，并濃縮至干。進(jìn)一步添加己烷，且將混合物再 次濃縮至干以得到標(biāo)題化合物(37 mg, 99% ee)。通過高效液相色譜法測量對(duì) 映體過量(ee)(柱CHIRALPAK AD-H (4.6 mm x 250 mm L，由DicelChemical Industries, Ltd,制備)，流動(dòng)相己烷/乙醇=90/10，流速1.0 mL/min: 柱溫室溫，樣品濃度1 mg/mL(己烷/乙醇90/10)，注射體積10 pL)。
'H-NMR (CDC13) 5: 1.63 - 1.95 (2H， m)， 1.89 (3H， s), 2,14 - 2,30 (1H， m)， 2.32 - 2.49 (1H， m)， 2.82 - 3.12 (2H， m)， 3.26 - 3.56 (3H, m), 4.20 (3H， s), 5.45 (1H, brs)， 7.17 (1H， d, J = 8,7 Hz), 7.53 (1H, d， J = 8.7 Hz)， 7.88 (1H, s),
MS (ESI+): 258 (M+H).
實(shí)施例4
N-(^[(8R)J-甲基-2，6，7，8-四氫環(huán)戊二烯并[e]吲唑-8-基]乙基)乙酰胺
N-P-(2-曱基-2,6，7，8-四氫環(huán)戊二烯并[6]吲唑-8-基)乙基]乙酰胺(約70 mg)通過高效液相色譜法分級(jí)(儀器Prep LC 2000 (由Nihon Waters K.K.制 備)，柱CHIRALPAK AD (50 mm ID x 500 mm L，由Dicel Chemical Industries, Ltd.制備)，流動(dòng)相己烷/乙醇=卯/10,流速80 mL/min,柱溫室 溫，樣品濃度1.0mg/mL(己烷/乙醇二90/10),注射量約35 mg)。將在上述 高效液相色譜法條件下含具有較長保留時(shí)間的光學(xué)活性化合物的級(jí)分溶液 濃縮。將濃縮物再溶于乙醇，并濃縮至干。進(jìn)一步添加己烷，且將混合物再 次濃縮至干以得到標(biāo)題化合物(36 mg, 99% ee)。通過高效液相色譜法測量對(duì) 映體過量(ee)(柱CHIRALPAK AD畫H (4.6 mm ID x 250 mm L,由Dicel Chemical Industries, Ltd.制備)，流動(dòng)相己烷/乙醇=90/10,流速1.0 mL/min, 柱溫室溫，樣品濃度1 mg/mL(己烷/乙醇-90/10),注射體積10|uL)。
'H-NMR (CDC13) 5: 1.65 - 1.95 (2H, m), 1.90 (3H, s), 2.15 - 2.30 (1H, m)， 2.32 - 2.48 (1H， m)， 2.82 - 3.11 (2H， m), 3.23 - 3.54 (3H， m)， 4.20 (3H， s), 5.48 (1H, brs), 7,17 (IH， d， J = 8.7 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.88 (1H, s),
MS (ESI+): 258 (M+H).
實(shí)施例5
N-[2-(2-曱基-6,7-二氫環(huán)戊二烯并[e]吲唑-8(2H)-亞基)乙基]丙酰胺將2-(2-甲基-6,7-二氫環(huán)戊二烯并[e]吲唑-8(2H)-亞基)乙胺(100 mg, 0.469 mmol)溶于四氫呋喃(4.7 mL),在冰冷卻下添加三乙胺(72.0 pL， 0.516 mmol)和丙酸酐(66.2 |uL， 0.516 mmol)，且將混合物攪拌15分鐘。反應(yīng)溶液用 飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，且溶劑在減壓下蒸發(fā)。殘余物通過硅膠柱色譜法 純化(甲醇/乙酸乙酯-0/100—5/^)以得到標(biāo)題化合物(108mg，產(chǎn)率85%)。
'H-NMR (CDC13) 5: 1.20 (3H， t, J = 7.4 Hz)， 2.25 (2H, q, J = 7.4 Hz)， 2.81 -2.94 (2H, m)， 3.04 - 3.15 (2H， m)， 4.05 - 4.16 (2H, m), 4.23 (3H， s)， 5.56 (1H, brs), 5.81 - 5.92 (1H， m)， 7.20 (1H, d， J = 8.8 Hz)， 7.60 (1H， d, J = 8.8 Hz)， 8.07 (1H, s)，
熔點(diǎn)185 - 187。C (從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶)， MS (ESI+): 270 (M+H), 元素分析對(duì)于C16H19N30 計(jì)算值(％): C， 71.35; H， 7.11; N, 15.60 實(shí)測值(％): C， 71.29; H, 7.04; N， 15,69. 實(shí)施例6
N-[2-(2-曱基-2，6，7,8-四氫環(huán)戊二烯并[e]吲唑-8-基)乙基]丙酰胺
向N-[2-(2-曱基-6，7-二氫環(huán)戊二烯并[e]吲唑-8(2H)-亞基)乙基]丙酰胺 (83 mg, 0.225 mmol)在曱醇(2 mL)中的溶液中添力口4巴-碳粉末(8 mg),且該 混合物在室溫在氫氣氛下攪拌3小時(shí)。過濾掉催化劑，且濾液在減壓下濃縮 并通過薄層色譜法純化(曱醇/乙酸乙酯=10/90)以得到標(biāo)題化合物(45.1 mg, 產(chǎn)率74%)。
'H-NMR(CDC13)5: 1.11 (3H， t, J = 7.4 Hz)， 1.67- 1,82(1H,m), 1.82-1.97 (1H， m)， 2.11 (2H, q, J = 7.4 Hz)， 2.17-2.31 (1H， m), 2.33 - 2.48 (1H, m)，2.84 - 3.11 (2H， m)， 3.28 - 3.53 (3H， m), 4.21 (3H, s)， 5.38 (1H, brs)， 7,17 (1H， d J = 8.8 Hz), 7.52 (1H， d， J = 8.8 Hz), 7.88 (1H, s)，
熔點(diǎn)105- 107。C (從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶)，
MS (ESI+): 272 (M+H),
元素分析對(duì)于CI6H21N30
計(jì)算值(％): C, 70.82; H, 7.80; N, 15,49
實(shí)測值(％): C， 70.54; H, 7.78; N， 15.52.
實(shí)施例7
N-P-(l》二曱基-6/7-二氫環(huán)戊二烯并[e]吲唑-S(2H)-亞基)乙基]乙酰胺
將參考例28獲得的2-(l，2-二曱基-6，7-二氫環(huán)戊二烯并[e]吲唑-8(2H)-亞 基)乙胺溶于四氫呋喃(5mL),在水冷卻下添加三乙胺(69.8 iaL， 0.5 mmol) 和乙酸酐(47.3 nL, 0.5 mmol),且將混合物攪拌15分鐘。反應(yīng)溶液用飽和碳 酸氬鈉水溶液稀釋，用乙酸乙酯稀釋，用水和飽和鹽水洗滌，并用無水^L酸 鈉干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，且殘余物通過硅膠柱色譜法純化(曱醇/乙酸乙 酯=0/100—10/90)以得到標(biāo)題化合物(60.3 mg，從參考例25起算的總產(chǎn)率， 20%)。
'H-畫R (CDC13) 5: 2,02 (3H, s), 2.76 - 2.87 (5H， m), 2.97 - 3.06 (2H, m), 4.03 - 4.13 (5H, m), 5.61 (1H， brs), 5.98 - 6.09 (1H， m), 7.13 (1H, d， J = 8.8 Hz)， 7.50 (1H， d, J = 8.8Hz)，
熔點(diǎn)200 - 2(B 。C (從乙酸乙酯中重結(jié)晶)，
MS (ESI+): 270 (M+H),
元素分析對(duì)于(161119!^0.0.1&0
計(jì)算值(％): C, 70.87; H， 7.13; N, 15.49
實(shí)測值(％): C， 70.76; H， 7.05; N， 15.43.
實(shí)施例8
N-[2-(l，2-二曱基-2，6,7，S-四氫環(huán)戊二烯并[e]吲唑-S-基)乙基]乙酰胺向N-卩-(l,^二甲基-6，7-二氫環(huán)戊二烯并[e]吲唑-SpH)-亞基)乙基]乙酰 胺(55.7 mg, 0.207 mmol)在曱醇(2 mL)中的溶液中添力口釔-碳粉末(10mg)， 且該混合物在室溫在氫氣氛下攪拌7小時(shí)。過濾掉催化劑，且濾液在減壓下 濃縮并通過薄層色譜法純化(曱醇/乙酸乙酯=13/87)以得到標(biāo)題化合物(38.2 mg，產(chǎn)率68%)。'H-雨R(CDCl3) S: 1.64 - 1.73 (1H, m)， 1.84 (3H， s)， 1.86 - 1.96 (1H， m), 1,98 - 2.10 (m， m), 2.25 - 2.41 (1H， m), 2,68 (3H, s), 2.81 - 2.93 (1H， m)， 2.95 -3.08 (1H, m), 3.21 - 3.33 (1H， m), 3.36 - 3.51 (1H, m), 3.55 - 3.65 (1H, m), 4.07 (3H， s)， 5.32 (1H, brs)， 7.12 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.8 Hz)，熔點(diǎn)146- 149。C (從乙酸乙酯中重結(jié)晶)，MS (ESI+): 272 (M+H)，元素分析對(duì)于C16H21N30計(jì)算值(％): C, 70.82; H， 7.80; N, 15.49實(shí)測值(％): C, 70.49; H, 7.81; N, 15.42.實(shí)施例9N畫[2-(2-曱基隱1 ，6,7，8-四氫茚并[4,5畫(1]咪峻-8誦基)乙基]乙酰胺將(3-芐基-2-曱基-6,7-二氫茚并[4,5-d]咪唑-8(3H)-亞基)乙腈溶于2M氨 /乙醇溶液(14mL)，添加阮內(nèi)鈷(10 g)，且該混合物在室溫在氫氣氛下攪拌 14小時(shí)。通過硅藻土過濾掉催化劑，且濾液在減壓下濃縮。將殘余物溶于四 氬呔喃(3 mL)，添加三乙胺(34.9 |iL， 0.25 mmol)和乙酸酐(18.9 ^L, 0.20 mmol),且將混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。反應(yīng)溶液在減壓下濃縮，且殘余物 通過硅膠柱色譜法純化(曱醇/乙酸乙酯=5/95—15/85)。將純化產(chǎn)物溶于曱醇 (3mL),添力口釔-碳粉末(20mg),且該混合物在室溫 氫氣氛下攪拌5小時(shí)。過濾掉催化劑，且濾液在減壓下濃縮，且殘余物通過硅月交柱色鐠法純化(曱醇/乙酸乙酯-5/95—20/80)以得到標(biāo)題化合物(13.4mg，產(chǎn)率31%)。'H-醒R (CDC13) 5: 1.74 - 2.01 (3H, m), 2.09 (3H, s), 2.28 - 2.46 (1H, m)， 2.63 (3H, s)， 2.79 - 2.95 (1H， m), 2.98 - 3.15 (1H, m), 3.26 (1H， brs)， 3.34 - 3.55 (2H, m)， 7.07 (1H, d， J = 8.2 Hz), 7.38 (1H， d, J = 8.2 Hz),隱藏(2H), MS (ESI+): 258 (M+H). 實(shí)施例10N-[2-( 1 -曱基-S,二氫刁H-環(huán)戊二烯并[c]吡唑并[1,5_3]吡啶_9-基)乙基]乙酰胺在室溫，向9-(2-氨基乙基)-8,9-二氫-7H-環(huán)戊二烯并[c]吡唑并[l,5-a]吡 啶-l-曱酸乙酯(45.0 mg， 0.165 mmol)在四氫呋喃(1.7 mL)中的溶液中添加 1.5M 二異丁基氫化鋁曱苯溶液(1.3 mL, 1.95 mmol)，且將混合物攪拌3小 時(shí)。添加好^酸鈉十水合物(1.3 g),并通過硅藻土過濾該混合物，且濾液在減 壓下濃縮。在冰冷卻下向殘余物和三乙胺(34.5 |LiL， 0.248 mmol)在四氫呋喃 (1.7 mL)中的混合物中添加乙酸酐(23.4 [iL， 0.248 mmol)，且將混合物在室 溫?cái)嚢?5分鐘。添加水(50pL),且溶劑在減壓下蒸發(fā)。殘余物通過硅膠柱 色譜法(曱醇/乙酸乙酯=0/100^5/95)和重結(jié)晶(乙酸乙西旨/二異丙基醚)純 化以得到標(biāo)題化合物(7.3 mg,產(chǎn)率17%)。'H-畫R(CDCl3)S: 1.58 - 1.72(1H，m)， 1.83畫1.98 (4H, m), 2.02-2.15 (1H, m)， 2.21 - 2.36 (1H, m), 2.40 (3H， s), 2.73 - 3.10 (2H, m), 3.28 - 3.50 (2H， m)， 3.51 - 3,64 (1H， m)， 5.39 (1H， brs), 6.57 (1H， d， J - 7.1 Hz)， 7.69 (1H， s), 8.22 (1H, d， J = 7.1 Hz),熔點(diǎn)121 - 122。C (從乙酸乙酯/二異丙基醚重結(jié)晶)，MS (ESI+): 258 (M+H).實(shí)施例11N-[2-(8,9-二氫-？H-環(huán)戊二烯并[c]吡唑并[l，S-a]吡啶-9-基)乙基]乙酰胺在冰冷卻下向2-(8，9-二氫-7H-環(huán)戊二烯并[c]吡唑并[l，5-a]吡啶-9-基)乙 胺鹽酸鹽(45.5 mg, 0.191 mmol)和三乙胺(206 ^L， 1.48 mmol)在四氬呋喃 (l.SmL)中的混合物中添加乙酸酐(42.0 nL， 0.444 mmol),且將混合物在室 溫?cái)嚢?5分鐘。添加水(50|iiL),且溶劑在減壓下蒸發(fā)。殘余物通過硅膠柱 色譜法(曱醇/乙酸乙酯=0/100—10/90)和重結(jié)晶(乙酸乙酯/二異丙基醚)純 化以得到標(biāo)題化合物(22.4 mg,產(chǎn)率48%)。'H陽雨R(CDCl3) 5: 1.66 - 1.82 (1H， m)， 1.92 (3H, s)， 1.93 - 2.04 (1H, m), 2.14 - 2.27 (1H, m), 2.34 - 2.50 (1H， m), 2.80 - 3.10 (2H， m), 3.24 - 3.54 (3H， m)， 5.44 (1H, brs), 6.38 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.66 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7,91 (1H， d, J = 2,2 Hz)，8.32(lH， d，J = 7.1Hz),熔點(diǎn)100- 101。C (從乙酸乙酯/二異丙基醚重結(jié)晶)，MS (ESI+): 244 (M+H).實(shí)施例12N-[2-(8,9-二氫-7H-環(huán)戊二烯并[c]吡唑并[l,5-a]吡啶-9-基)乙基]丙酰胺在冰冷卻下向2-(8,9-二氫-7H-環(huán)戊二烯并[c]吡唑并[l，5-a]吡啶-9-基)乙 胺鹽酸鹽(45,5 mg, 0.191 mmol)和三乙胺(206 (iL, 1.48 mmol)在四氫呋喃 (1.5 mL)中的混合物中添加丙酸酐(56.9 |iiL， 0.444 mmol)，且將混合物在室 溫?cái)嚢?5分鐘。添加水(50|nL),且溶劑在減壓下蒸發(fā)。殘余物通過硅膠柱 色譜法(乙酸乙酯/己烷=50/50—100/0)和重結(jié)晶(乙酸乙酯/二異丙基醚)純 化以得到標(biāo)題化合物(23.3 mg,產(chǎn)率47%)。iH-麗R (CDC13) 5: 1,12 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.67隱1.82 (1H, m), 1.92-2.07 (1H, m)， 2,08 - 2.27 (3H, m)， 2.34 - 2.54 (1H, m)， 2.82 - 3.11 (2H, m)， 3.27 -3.56 (3H， m), 5.42 (1H， brs), 6.38 - 6.42 (1H， m), 6.68 (1H, d, J = 7.0 Hz)， 7.93= 7.0 Hz),熔點(diǎn)72 - 73°C (從乙酸乙酯/二異丙基醚重結(jié)晶)， MS (ESI+): 258 (M+H). 實(shí)施例139-[2-(乙?；被?乙基]-2-甲基-8,9-二氫-7H-環(huán)戊二烯并[c]吡唑并[l,5-a] 吡咬-l-曱酸乙酯O\ CO Et II在冰冷卻下向9-(2-氨基乙基)-2-甲基-8,9-二氫-7H-環(huán)戊二烯并[c]吡唑并 [1，5-a]吡。定-l-曱酸乙酯(50.0 mg， 0.174 mmol)和三乙胺(36.4 jiL, 0.261 mmol)在四氫呋喃(2mL)中的混合物中添加乙酸酐(24.7 |liL)，且將混合物 在室溫?cái)嚢?0分鐘。添加水(50pL)，且溶劑在減壓下蒸發(fā)。殘余物通過硅 膠柱色譜法(曱醇/乙酸乙酯=0/100—5/95)和重結(jié)晶(二異丙基醚)純化以得 到標(biāo)題化合物(32.1 mg，產(chǎn)率56%)。'H-薩R(CDCl3) S: 1.38 - 1.55 (4H, m)， 1.77 - 1.92 (1H， m), 1.96 - 2.10 (4H, m), 2.14 - 2.36 (1H, m), 2.63 (3H， s), 2.82 - 2.93 (1H, m), 2.97 - 3.13 (1H, m), 3.25 - 3.36 (1H， m), 3.36 - 3.50 (1H， m)， 4.16 - 4.26 (1H， m), 4.29 - 4.41 (2H, m), 6.81 (1H， d, J = 6.9 Hz)， 7.21 (1H, brs)， 8.25 (1H， d, J = 6.9 Hz),熔點(diǎn)101 - 103。C (從二異丙基醚重結(jié)晶)，MS (ESI+): 330 (M+H).實(shí)施例14N-[2-(l,2-二甲基-8,9-二氫-7H-環(huán)戊二烯并[c]吡唑并[l，5-a]吡啶-9-基)乙 基]乙酰胺在室溫，向9-(2-氨基乙基)-2-曱基-8,9-二氫-7H-環(huán)戊二烯并[c]吡唑并 [1,5-3]吡。定-1-曱酸乙酯(乃.0mg，0.261 mmol)在四氫呋喃p^mL)中的溶液將濾液在減壓下濃縮。在冰冷卻下向殘 余物和三乙胺(54.6 (iL, 0.392 mmol)在四氬^^喃(2.5 mL)中的混合物中添加 乙酸酐(37.0|uL, 0.391 mmol)，且將混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。添加水(70 |aL),且溶劑在減壓下蒸發(fā)。殘余物通過硅膠柱色譜法(曱醇/乙酸乙酯 =0/100~>10/90)和重結(jié)晶(乙酸乙酯/二異丙基醚)純化以得到標(biāo)題化合物 (24.4 mg，產(chǎn)率34%)。JH-畫R(CDCl3) 5: 1.49 - 1,68 (1H， m)， 1.82 - 1.97 (4H, m), 2.01 - 2.14 (1H， m), 2.21 - 2.34 (4H， m), 2.37 (3H, s)， 2,73 - 2.85 (1H, m), 2.89 - 3.04 (1H, m), 3.26 - 3.50 (2H, m), 3.51 - 3.62 (1H, m)， 5.41 (1H, brs)， 6.48 (1H, d, J = 6.9 Hz)， 8.12 (1H, d,J = 6.9 Hz),熔點(diǎn)134 - 135°C (從乙酸乙酯/二異丙基醚重結(jié)晶)，MS (ESI+): 272 (M+H).實(shí)施例159-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基)-2-曱基-8，9-二氫-7H-環(huán)戊二烯并[c]吡 唑并[l,5-a]吡啶-l-曱酸乙酉旨在水冷卻下向9-(2-氨基乙基)-2-曱基-8,9-二氫-7H-環(huán)戊二烯并[c]吡唑并 [1，5-a]吡啶-l-曱酸乙酯(100 mg， 0.348 mmol)在四氫呋喃(3.5mL)中的溶液 中添加二叔丁基焦碳酸酯(di-t-butyl dicarbonate) (95.9 |uL, 0.417 mmol)，且將混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。溶劑在減壓下蒸發(fā)，且殘余物通過硅膠柱色譜法 純化(乙酸乙酯/己烷二0/100—30/70)以得到標(biāo)題化合物(135mg,產(chǎn)率'H-NMR(CDC13)S: 1.34 - 1.55 (13H, m), 1.69 - 1.87 (1H， m), 1.98-2.10 (1H, m), 2.17 - 2.37 (1H， m), 2.62 (3H, s), 2.80 - 2.95 (1H, m)， 2.96 - 3.13 (1H， m)， 3.20 - 3.29 (2H, m)， 4.16 - 4.28 (1H, m)， 4.37 (2H， q， J = 7.1 Hz), 5,71 (1H， brs)， 6.78 (1H, d， J = 6.9 Hz)， 8.24 (1H， d, J = 6.9 Hz)，100%)。MS (ESI+): 388 (M+H). 實(shí)施例16(9S)-9-(2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基卜2-曱基-8,9-二氫-7H-環(huán)戊二烯并 [c]吡唑并[1,5 -a]他。定-1 -甲酸乙酯將9-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基卜2-曱基-8，9-二氫-7H-環(huán)戊二烯并[c] 吡唑并[l,5-a]吡啶-l-曱酸乙酯(300 mg)通過高效液相色譜法分級(jí)(儀器 Prep LC 2000 (由Nihon Waters K.K.制備)，柱CHIRALPAK AD (50 mm ID x 500 mm L,由Dicel Chemical Industries, Ltd.制備)，流動(dòng)相A)己烷100%, B) 己烷/乙醇=70/30，混合比A/B=80/20,流速60 mL/min,柱溫30°C，樣品濃 度10mg/mL(己烷/乙醇二95/5),注射量!300mg)。將在上述高效液相色譜法 條件下含具有較短保留時(shí)間的光學(xué)活性化合物的級(jí)分溶液濃縮以得到標(biāo)題 化合物(146 mg, 99.7% ee)。對(duì)映體過量(ee)通過高效液相色鐠法測量(柱 CHIRALPAK AD (4.6 mm ID x 250 mm L,由Dicel Chemical Industries, Ltd. 制備)，流動(dòng)相己烷/乙醇=95/5,流速0.5 mL/min,柱溫30°C,樣品濃度 0.25 mg/mL(己烷/乙醇二95/5)，注射體積10 (iL)。'H-畫R(CDCl3) 5: 1.36 - 1.52 (13H, m)， 1.70 - 1.85 (1H, m)， 1.97-2,08 (1H, m), 2.16 - 2.33 (1H, m), 2.61 (3H, s), 2,80 - 2.92 (1H, m), 2.95 - 3.09 (1H, m)， 3.19 - 3.39 (2H， m)， 4.15 - 4.26 (1H, m)， 4.36 (2H， q, J = 7.1 Hz), 5.70 (IH， brs), 6.77 (1H, d， J = 6.9 Hz)， 8.23 (1H， d, J= 6.9 Hz).實(shí)施例17(9R)-9-(2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基)-2-曱基-8，9-二氫-7H-環(huán)戊二烯并 [c〗吡唑并[l，5-a]吡啶-l-曱酸乙酯9-(2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基)-2-曱基-8,9-二氫-7H-環(huán)戊二烯并[c]吡 唑并[l，5-a]吡啶-l-甲酸乙酯(300 mg)通過高效液相色譜法分級(jí)(儀器Prep備)，柱CHIRALPAK AD (50 mm ID x 500 mmL，由Dicel Chemical Industries, Ltd.制備)，流動(dòng)相A)己烷100%, B) 己烷/乙醇=70/30，混合比A/B=80/20，流速60mL/min,柱溫30。C,樣品濃 度10mg/mL(己烷/乙醇二95/5)，注射量300mg)。將在上述高效液相色譜法 條件下含具有較長保留時(shí)間的光學(xué)活性化合物的級(jí)分溶液濃縮以得到標(biāo)題 化合物(140mg,99.7。/。ee)。對(duì)映體過量(ee)通過高效液相色譜法測量(柱 CHIRALPAK AD (4.6 mm ID x 250 mm L,由Dicel Chemical Industries, Ltd. 制備)，流動(dòng)相己烷/乙醇=95/5，流速0.5 mL/min，柱溫30。C，樣品濃度 0.25 mg/mL(己烷/乙醇二95/5)，注射體積10 pL)。'H-畫R (CDC13) 5: 1.37 - 1.55 (13H, m)， 1.69 - 1.87 (1H， m), 2.00 - 2,10 (1H, m)， 2.18 - 2.34 (1H， m), 2.62 (3H， s), 2.81 - 2.92 (1H， m), 2.97 - 3.11 (IH， m), 3.20 - 3.31 (2H， m)， 4.16 - 4.26 (1H， m)， 4.37 (2H， q， J = 7.0 Hz)， 5.71 (IH， brs), 6.78 (1H, d， J = 6.9 Hz)， 8.24 (1H, d， J = 6.9 Hz).實(shí)施例18N-[2-(2-曱基-8，9-二氫-7H-環(huán)戊二烯并[c]吡唑并[l，S-a]吡啶-9-基)乙基]乙酰胺在冰冷卻下向參考例43所得的2-(2-曱基-8，9-二氫-7H-環(huán)戊二烯并[c]吡 唑并[l,5-a]吡啶-9-基)乙胺鹽酸鹽和三乙胺(1.36 mL, 9.76 mmol)在四氫呋喃 (5 mL)中的混合物中添加乙酸酐(115 ^L, 1.22 mmol)，且將混合物攪拌15分 鐘。反應(yīng)溶液用飽和碳酸氬鈉水溶液稀釋，且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取 物用無水硫酸鈉干燥，且溶劑在減壓下蒸發(fā)。殘余物通過硅膠柱色譜法(乙酸 乙酉旨/己烷=50/50—100/0)和重結(jié)晶(乙酸乙酯/二異丙基醚)純化以得到標(biāo)題 化合物(56.6 mg，從參考例43起算的總產(chǎn)率，45%)。'H畫薩R(CDCl3) 5: 1.63 - 1.78 (1H, m), 1.88 - 2.03 (4H, m)， 2.11 - 2.26 (1H, m)， 2.33 - 2.45 (1H, m)， 2.47 (3H， s)， 2.78 - 3.07 (2H, m), 3.24 - 3.50 (3H, m), 5.43 (1H， brs)， 6.15 (1H, s), 6.57 (1H, d， J = 7.2 Hz)， 8.21 (1H， d， J = 7.2 Hz),熔點(diǎn)106- 107。C (從乙酸乙酯/二異丙基醚重結(jié)晶MS (ESI+): 258 (M+H)， 元素分析對(duì)于C15H19N3O.0.1H2O 計(jì)算值(％): C, 69.52; H, 7.47; N， 16.22 實(shí)測值(％): C， 69.67; H, 7.43; N, 16.38.實(shí)施例19N-(2-[(9S)-2-曱基-8,9-二氫-7H-環(huán)戊二烯并[c]吡唑并[l,5-a]吡啶-9-基]將(9S)-9-(2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基卜2-曱基-8,9-二氫-7H-環(huán)戊二烯 并[c]吡唑并[l,5-a]吡。定-l-曱酸乙酯(140 mg， 0.361 mmol)在12M鹽酸(4 mL)中的混合物在100。C攪拌3天，并在減壓下濃縮。在水冷卻下向殘余物 和三乙胺(503 |uL, 3.61 mmol)在四氫呋喃(3.6 mL)中的混合物中添加乙酸 酐(102 |nL, 1.08 mmol)，且將混合物在室溫?cái)嚢鐸O分鐘。添加水(50 pL)，且 溶劑在減壓下蒸發(fā)。殘余物通過硅膠柱色譜法純化(曱醇/乙酸乙酯 ^/100—5/95)以得到標(biāo)題化合物(69.7mg,產(chǎn)率75%, >99.9% ee)。對(duì)映體過 量(ee)通過高效液相色譜法測量(柱CHIRALPAKAD-H(4.6mmlDx250 mmL,由Dicel Chemical Industries, Ltd.制備)，流動(dòng)相己;^/乙醇=95/5，流 速1.0mL/min，柱溫30。C,樣品濃度0.5 mg/mL (己烷/乙醇=95/5),注射量:'H—NMR(CDC13)5: 1.63畫1.78(1H，m)， 1.89 - 2.10 (4H， m), 2.11 - 2.27 (1H, m), 2,33 - 2.45 (1H, m), 2.47 (3H, s), 2.79 - 3.06 (2H, m), 3,24 - 3.48 (3H, m)， 5,42 (1H, brs), 6.16 (1H, s)， 6.58 (1H, d, J = 7.0 Hz)， 8.21 (1H, d, J = 7.0 Hz)實(shí)施例20N-(2-[(9R)-2-曱基-8,9-二氫-7H-環(huán)戊二烯并[c]吡唑并[l,5-a]吡啶-9-基]乙基}乙酰胺乙基}乙酰胺10 iaL)。<formula>formula see original document page 116</formula>頁將(9R)-9-(2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基)-2-曱基-8，9-二氫-7H-環(huán)戊二歸 并[c]吡唑并[l,5-a]吡啶-l-曱酸乙酉旨(135 mg， 0.348 mmol)在12M鹽酸(4 mL)中的混合物在100。C攪拌3天，并在減壓下濃縮。在水冷卻下向殘余物 和三乙胺(485 |LiL, 3.48 mmol)在四氫呋喃(3.5 mL)中的混合物中添加乙酸 酐(98.7|iL， 1.04mmo1),且將混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。添加水(50 pL)， 且溶劑在減壓下蒸發(fā)。殘余物通過硅膠柱色譜法純化(曱醇/乙酸乙酯 二0/100—5/95)以得到標(biāo)題化合物(86.0mg，產(chǎn)率96%, 99.9% ee)。對(duì)映體過量 (ee)通過高效液相色譜法測量(柱CHIRALPAK AD-H (4.6 mm ID x 250 mm L,由Dicel Chemical Industries, Ltd.制備)，流動(dòng)相己烷/乙醇=95/5,流速 1.0mL/min，柱溫30。C,樣品濃度0.5 mg/mL (己烷/乙醇=95/5)，注射量10 4)。'H-畫R(CDCl3) 5: 1.64 - 1.77 (1H， m)， 1.89 - 2.10 (4H， m)， 2.12 - 2.25 (1H, m)， 2.33 - 2.45 (1H, m)， 2.47 (3H, s), 2.80 - 3.05 (2H, m), 3.25 - 3.47 (3H， m), 5.43 (1H， brs)， 6.15 (1H， s)， 6.58 (1H， d, J = 7.0 Hz)， 8.21 (IH， d， J = 7.0 Hz).實(shí)施例21N-[2-(2-乙基-8，9-二氫-7H-環(huán)戊二烯并[c]吡唑并[l,S-a]吡啶屮-基)乙基]乙酰胺將9-(2-氨基乙基)-2-乙基-8,9-二氫-7H-環(huán)戊二烯并[c]吡唑并[l，5-a]吡啶 -l-曱酸乙酯(81.0 mg， 0.269 mmol)在12M鹽酸(3 mL)中的混合物在100。C 攪拌3天，且將混合物在減壓下濃縮。在水冷卻下向殘余物和三乙胺(375 |uL, l的mmol)在四氫呋喃p/7mL)中的混合物中添加乙酸酐(76.3 (iL, 0.807 mmol),且將混合物在室溫?cái)嚢?5分鐘。添加水(50pL)，且溶劑在減壓下蒸 發(fā)。殘余物通過硅膠柱色譜法純化(曱醇/乙酸乙酯=0/100—5/95)以得到標(biāo)題 化合物(62.9mg，產(chǎn)率85%)。'H一麗R (CDC13) 5:1.35 (3H, t, J = 7.6 Hz)， 1.62畫1,77 (1H, m), 1.86 -2.02 (4H, m)， 2.13 - 2.26 (1H, m), 2.30 - 2.48 (1H， m)， 2.76 - 3.05 (4H， m)， 3.23畫 3.48 (3H， m)， 5.52 (1H， brs), 6.58 (1H, d， J = 6.8 Hz), 8.22 (1H， d, J = 6.8 Hz). 施例22N-p-(2-曱基-入8-二氫-6H-環(huán)戊二烯并[e]咪唑并[l，2-a]吡啶-8-基)乙基]將N-[2-(2-氨基-6，7-二氫-SH-環(huán)戊二烯并[b]吡啶刁-基)乙基]乙酰胺 (17.6 mg, 0.0803 mmol)，溴丙酮(16.5 mg, 0.120 mmol)和碳酸氪鈉(10.1 mg, 0.12mmol)在乙醇(1 mL)中的懸浮液在回流下加熱4小時(shí)。溶劑在減壓下蒸 發(fā)，且添加N，N-二曱基甲酰胺(lmL)。將該混合物用150W微波照射并在 160。C攪拌30分鐘。溶劑在減壓下蒸發(fā)，且殘余物通過薄層色譜法純化(曱 醇/乙酸乙酯=17/83和NH;甲醇/乙酸乙酯=5/95)以得到標(biāo)題化合物(2.0 mg， 產(chǎn)率10%)。'H-麗R (CDC13) 5: 1.67-1.81 (1H, m), 1.89 (3H, s), 2.04 - 2.19 (2H， m), 2.37 - 2.54 (1H, m), 2.47 (3H， s)， 2.81 - 2.97 (1H， m), 2.97 - 3.12 (1H， m), 3.20 -3.35 (1H， m), 3.35 - 3.51 (2H, m), 5.42 (1H， brs), 7,08 (1H, d, J = 8.8 Hz)， 7.19 (1H， s)，7.39(lH， d, J = 8.8Hz).MS (ESI+): 258 (M+H).實(shí)施例23N-卩-[(8S)-l-氟J-曱基-2,6/7,S-四氫環(huán)戊二烯并[e]吲唑-8-基]乙基}乙酰胺在冰冷卻下向N-(2-[(8S)-2-曱基-2，6,7,8-四氫環(huán)戊二烯并[e]吲唑-8-基] 乙基}乙酰胺(1.01 g，3.91 mmol)在乙腈(392mL)中的溶液中添加二氟化氙 (xenon difluoride) (728 mg, 4.30 mmol),且將混合物攪拌18小時(shí)。反應(yīng)溶液 用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，并用無水硫酸鈉 干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，且殘余物通過硅膠柱色譜法(NH，乙酸乙酯/己烷 =50/50—100/0)和制備型TLC(曱醇/乙酸乙酯-10/90)純化以得到標(biāo)題化合 物(86.4mg，產(chǎn)率8.0%)。乙酰胺'H-NMR (CDC13) 5: 1.65 - 1.80 (1H， m)， 1.88 - 2.00 (1H， m)， 1.93 (3H， s)， 2.05 - 2.19 (1H, m), 2.31 - 2.47 (1H， m)， 2.79 - 3.07 (2H， m), 3.25 - 3.57 (3H， m) 4.03 (3H， d， J = 1.6 Hz)， 5.38 (1H， brs), 7.12 (1H， d, J = 8.8 Hz)， 7.30 (1H， dd, J =8.8, 2.2 Hz),熔點(diǎn)155 - 156。C (從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶)，MS (ESI+): 276 (M+H),元素分析對(duì)于C15H18N3FO.0.1H2O計(jì)算值(％): C, 65.01; H, 6.61; N, 15.16實(shí)測值(％): C, 64.96; H, 6.48; N, 15.22.實(shí)施例24N-{2-[(8S)-1-氯-2-曱基-2，6，7,8-四氫環(huán)戊二烯并間吲唑-8-基]乙基}乙酰向N-(2-[(8S)-2-甲基-2，6,7，8-四氫環(huán)戊二烯并[e]吲唑-S-基]乙基〉乙酰胺 (80 mg, 0.311 mmol)在乙腈(3.1 mL)中的溶液中添加N-氯琥珀酰亞胺(45.7 mg, 0.342 mmol),且將混合物在50。C攪拌5小時(shí)。溶劑在減壓下蒸發(fā)，且殘 余物通過硅膠柱色語法(曱醇/乙酸乙酯=0/100—lOAO),制備型HPLC(乙腈/ 水=10/90—90/10)以及重結(jié)晶(乙酸乙酯/己烷)純化以得到標(biāo)題化合物(20.1 mg，產(chǎn)率22%)。'H-麗R(CDCl3) 5: 1.63 - 1.77 (1H， m), 1.91 (3H， s), 1.95-2.13 (2H, m)， 2.25 - 2.40 (1H， m), 2.81 - 2.93 (1H, m), 2.96 - 3.10 (1H, m)， 3.27 - 3.48 (2H, m), 3.61 - 3.72 (1H， m)， 4.13 (3H, s)， 5.35 (1H， brs), 7.17 (1H， d， J = 8.8 Hz)， 7.45 (1H, d， J = 8.8Hz),熔點(diǎn)168- 171°C (從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶)，MS(ESI+):291 (M+H)，元素分析對(duì)于C15H18N3C10計(jì)算值(％): C, 61.75; H， 6.22; N， 14.40實(shí)測值(％): C, 61.59; H, 6.28; N, 14.40.實(shí)施例25N-(2-[(SS)-l-溴J-曱基J，6/7，S-四氫環(huán)戊二烯并[e]吲唑-8-基]乙基)乙酰向N-口-[(8S)J-曱基J,6,7,S-四氫環(huán)戊二烯并[e]吲唑-8-基]乙基)乙酰胺 (50 mg, 0.194 mmol)在乙腈(2.0 mL)中的溶液中添加N-溴代琥珀酰亞胺 (34.6 mg， 0.194 mmol)，且將混合物在室溫?cái)嚢?5分鐘。溶劑在減壓下蒸發(fā) 且殘余物通過硅膠柱色譜法純化(甲醇/乙酸乙酯=0/100—5/95)以得到標(biāo)題 化合物(60.3mg,產(chǎn)率92%)。'H-畫R (CDC13) S: 1.57 - 1.72 (1H, m)， 1.91 (3H， s), 1.93 - 2.13 (2H， m), 2.23 - 2.41 (1H, m)， 2.76 - 2.93 (1H， m)， 2.95 - 3.10 (1H, m)， 3.25 - 3.52 (2H, m): 3.61 - 3.78 (1H， m)， 4.16 (3H， s), 5.44 (1H， brs)， 7.16 (1H， d, J = 8.8 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.8Hz),熔點(diǎn)167- 169。C (從曱醇/乙酸乙酯重結(jié)晶)，MS (ESI+): 236 (M+H)，元素分析對(duì)于C15H18N3BrO計(jì)算值(％): C， 53.58; H, 5.40; N， 12.50實(shí)測值(％): C， 53.40; H, 5.28; N， 12.46.實(shí)施例26N-[2-(5-氟-l曱基A，7-二氫環(huán)戊二烯并[e]吲唑-SpH)-亞基)乙基]乙酰胺將2-(5-氟-2-甲基-6,7-二氫環(huán)戊二烯并[e]吲唑-8(2H)-亞基)乙胺(78.0 mg, 0.337 mmol)溶于四氫呋喃(3.4mL),在水冷卻下添加三乙胺(56.4 (iL， 0.404 mmol)和乙酸酐(35.0 |uL, 0.371 mmol)，且將混合物攪拌15分鐘。反應(yīng) 溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，用乙酸乙酯稀釋，用水和飽和鹽水洗滌并用無水硫酸鈉干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)。所得晶體用二異丙基醚洗滌以得到標(biāo)題化合物(82.0mg，產(chǎn)率89%)。!H-雨R (CDC13) 5: 2.03 (3H， s)， 2.85 - 2.95 (2H， m)， 3.08 (2H, s)， 4.04 -4.13 (2H, m)， 4.20 (3H, s)， 5.62 (1H， brs)， 5.85 - 5.95 (1H， m), 7.19 (1H, d， J = 9.9 Hz)， 8.05 (1H, s)，MS (ESI+): 274 (M+H).實(shí)施例27>1-[2-(5-氟-2-曱基-6，7-二氫環(huán)戊二烯并問吲唑-8(2印-亞基)乙基]丙酰胺將2-(5-氟-2-曱基-6，7-二氫環(huán)戊二烯并[e]吲唑-8(2H)-亞基)乙胺(78.0 mg, 0.337 mmol)溶于四氫呋喃(3.4 mL)，在冰冷卻下添加三乙胺(56.4 pL， 0.404 mmol)和丙酸酐(47.6 0.371 mmol),且將混合物攪拌15分鐘。反應(yīng) 溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，且溶劑在減壓下蒸發(fā)。殘余物通過硅膠柱 色語法純化(曱醇/乙酸乙酯=3/97—15/85)以得到標(biāo)題化合物(83.2mg,產(chǎn)率 86%)。'H畫NMR (CDC13) 5: 1.20 (3H, t， J = 7.5 Hz)， 2.26 (2H, q， J = 7.5 Hz), 2.88國 2.95 (2H， m)， 3.06 - 3.15 (2H, m)， 4.06 - 4.15 (2H， m), 4.21 (3H， s)， 5.57 (1H， brs), 5.87畫5.96 (1H, m), 7.20 (1H， d， J = 9.3 Hz)， 8.06 (1H, s)，MS (ESI+): 288 (M+H).實(shí)施例28
<formula>formula see original document page 121</formula>N-[2-(5-氟-2-曱基-2，6，7,8-四氫環(huán)戊二烯并[e]吲唑-8-基)乙基]乙酰胺向N-P-0氟J-曱基-6J-二氫環(huán)戊二烯并[e]吲唑-SpH)-亞基)乙基]乙酰 胺(82.0 mg， 0.300 mmol)在曱醇(3 mL)中的溶液中添力口4巴-碳粉末(8.2 mg),且該混合物在室溫在氫氣氛下攪拌32小時(shí)。過濾掉催化劑，且濾液在減壓下 濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法純化(NH，曱醇/乙酸乙酯=0/100~>5/95)以得 到標(biāo)題化合物(63.9mg，產(chǎn)率77%)。'H畫畫R(CDCl3) 5: 1.67-1.81 (1H， m), 1.85 - 1.97 (1H, m)， 1.93 (3H， s), 2.14 - 2.30 (1H, m)， 2.35 - 2.52 (1H， m)， 2.87 - 3.12 (2H， m)， 3.27 - 3.53 (3H, m), 4.18 (3H， s), 5.45 (1H, brs), 7.12 (1H， d, J = 10.2 Hz), 7.89 (1H， s),熔點(diǎn)116- 119。C (從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶)，MS (ESI+): 276 (M+H),元素分析對(duì)于C15H18N3FO.0.2H2O計(jì)算值(％): C, 64.59; H, 6.64; N, 15.06實(shí)測值(％): C, 64.48; H, 6.83; N, 15.09.實(shí)施例29N-[2-(5-氟-2-曱基-2，6，7，8-四氫環(huán)戊二烯并[e]吲唑-8-基)乙基]丙酰胺向N-[2-(5-氟-2-曱基-6，7-二氫環(huán)戊二烯并[e]吲唑-8(2H)-亞基)乙基]丙酰 胺(83,2 mg, 0.290 mmol)在曱醇(2.9 mL)中的溶液中添力口釔-碳粉末(8.3 mg),且該混合物在室溫在氫氣氛下攪拌7小時(shí)。過濾掉催化劑，且濾液在減 壓下濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法純化(曱醇/乙酸乙酯=0/100~>15/85)以 得到標(biāo)題化合物(77.2 mg,產(chǎn)率92%)。'H-NMR(CDC13)3: 1.12 (3H， t， J = 7.6 Hz), 1.65 - 1.78 (1H， m), 1.85-1.99 (1H， m), 2.07 - 2.28 (3H， m)， 2.35 - 2.51 (1H， m), 2.86 - 3.11 (2H, m)， 3.25 -3.53 (3H， m), 4.17 (3H， s)， 5.45 (1H， brs), 7.11 (1H, d， J = 10.2 Hz), 7.88 (1H, s)，熔點(diǎn)117 - 119。C。人乙酸乙酯中重結(jié)晶)，MS (ESI+): 290 (M+H)，元素分析對(duì)于C16H2。N3FO計(jì)算值(％): C， 66.42; H， 6.97; N， 14.52實(shí)測值(％): C, 66.22; H, 7.05; N, 14.42.實(shí)施例30N-P-0氯J-曱基-6, -二氫環(huán)戊二烯并[e]吲唑-8(2H)-亞基)乙基]乙酰胺將2-(5-氯-2-曱基-6,7-二氫環(huán)戊二烯并[e]吲唑-8(2H)-亞基)乙胺(105 mg, 0.424 mmol)溶于四氫呋喃(4 mL),在水冷卻下添加三乙胺(88.6 )aL， 0.636 mmol)和乙酸酐(48.1 pL， 0.509 mmol),且將混合物攪拌10分鐘。反應(yīng)溶液 用飽和碳酸氬鈉水溶液稀釋，且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用飽和鹽水 洗滌并用無水硫酸鈉干燥，且溶劑在減壓下蒸發(fā)。殘余物通過硅膠柱色譜法 純化(曱醇/乙酸乙酯=0/100—5/95)以得到標(biāo)題化合物(96.711^，產(chǎn)率79%)。!H-畫R (CDC13) 5: 2.03 (3H， s)， 2.83 - 2.91 (2H, m)， 3.03 - 3.11 (2H, m), 4.04 - 4.11 (2H， m), 4.27 (3H， s)， 5.62 (1H， brs)， 5.80 - 5.88 (1H, m)， 7.24 (1H， s)， 8.11 (1H， s)，熔點(diǎn)177 - 178。C (從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶)， MS (ESI+): 290 (M+H)， 元素分析對(duì)于C15H16N3C10 計(jì)算值(％): C， 62.18; H， 5.57; N, 14.50 實(shí)測值(％): C， 62.11; H, 5.57; N， 14.37. 實(shí)施例31N-[2-(5-氯-2-曱基-2，6,7,8_四氫環(huán)戊二烯并[e]吲唑-8-基)乙基]乙酰胺向N-[^(5-氯J-曱基-6，7-二氫環(huán)戊二烯并[e]吲唑-8pH)-亞基)乙基]乙酰 胺(79.5 mg， 0.274 mmol)在四氫呋喃(5 mL)中的溶液中添加5%柏-活性炭 (32mg)，且該混合物在室溫在氫氣氛下攪拌7小時(shí)。過濾掉催化劑，且濾液 在減壓下濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法(曱醇/乙酸乙酯=0/100~>25/75)、液 相色譜法(水/乙腈=90/10~>0/100)以及重結(jié)晶(乙酸乙酯/己烷)純化以得到標(biāo)題化合物(23.3 mg，產(chǎn)率29%)。H陽固R (CDC13) 5: 1.63 - 1.77 (1H， m), 1.81 - 1.92 (1H， m)， 1.93 (3H, s)， 2.14 - 2.28 (1H, m)， 2.32 - 2.47 (1H, m)， 2.83 - 3.07 (2H, m), 3.26 - 3.48 (3H， m) 4.25 C3H, s)， 5.45 (1H， brs), 7.20 (1H， s), 7.95 (1H， s)，熔點(diǎn)143 - 144。C (從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶)，MS (ESI+): 292 (M+H)，元素分析對(duì)于C15H18N3C10計(jì)算值(％): C， 61.75; H, 6.22; N， 14.40實(shí)測值(％): C， 61.75; H, 6.19; N, 14.56.實(shí)施例32N-[2-(2-曱基-8,9-二氫-7H-環(huán)戊二烯并[c]吡唑并[l，5-a]吡啶-9-基)乙基]在冰冷卻下向2-(2-曱基-8,9-二氫-7H-環(huán)戊二烯并[c]吡唑并[l,5-a]吡啶 -9-基)乙胺(69.7 mg， 0.324 mmol)和三乙胺(卯.3 |uL, 0.648 mmol)在四氫呋 喃(3mL)中的混合物中添加丙酸酐(49.9 0.389 mmol),且將混合物攪拌 15分鐘。反應(yīng)溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，且溶劑在減壓下蒸發(fā)。殘余 物通過硅膠柱色譜法純化(乙酸乙酯)以得到標(biāo)題化合物(66.8mg，產(chǎn)率 76%)。'H-畫R (CDC13) 5: 1.10 (3H, t, J = 7.6 Hz)， 1.62- 1.77 (1H， m)， 1.88-2.02 (1H, m)， 2.07 - 2.25 (3H, m)， 2.32 - 2.44 (1H, m), 2.46 (3H， s), 2.78 - 3.05 (2H， m), 3.22 - 3.48 (3H， m), 5,38 (1H, brs), 6.14 (1H, s), 6.57 (1H, d， J = 7.0 Hz)， 8.20 (1H, d, J = 7.0Hz),熔點(diǎn)100- 102。C (從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶)，MS (ESI+): 272 (M+H),元素分析對(duì)于C16H21N30計(jì)算值(％): C, 70.82; H， 7.80; N， 15.49丙酰胺實(shí)測值(％): C， 70.99; H, 7.90; N， 15.61.實(shí)施例33N-[2-(2-曱基-8,9-二氫-7H-環(huán)戊二烯并[c]吡唑并[l，5-a]吡啶-9-基)乙基]環(huán)丙烷曱酰胺在水冷卻下向2-(2-曱基-8，9-二氫-7H-環(huán)戊二烯并[c]吡唑并[l，5-a]吡啶 -9匿基)乙胺(69.7 mg, 0.324 mmol)和三乙胺(90,3 ^L, 0.648 mmol)在四氬呔 喃(3 mL)中的混合物中添加環(huán)丙烷甲酰氯(35.3 |LiL, 0.389mmol),且將混合 物攪拌15分鐘。反應(yīng)溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，且溶劑在減壓下蒸 發(fā)。殘余物通過硅膠柱色譜法純化(乙酸乙酯)以得到標(biāo)題化合物(68.0mg， 產(chǎn)率74%)。'H畫畫R (CDC13) 5: 0.66 - 0.76 (2H, m), 0.89 - 0.99 (2H， m), 1.17 - 1.30 (1H， m)， 2.33 - 2.45 (1H， m)， 2.47 (3H, s), 2.79 - 3.08 (2H, m), 3.27 - 3,51 (3H, m), 5.59 (1H, brs)， 6,16 (1H, s)， 6.58 (1H， d, J = 7.0 Hz)， 8.21 (1H， d， J = 7.0 Hz),熔點(diǎn)112- 1D。C (從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶)，MS (ESI+): 284 (M+H)，元素分析對(duì)于C17H21N30計(jì)算值(％): C， 72.06; H, 7,47; N， 14.83實(shí)測值(％): C, 71.98; H， 7.63; N, 14.87.實(shí)施例34N-[2-(2-苯基-8,9-二氫-7H-環(huán)戊二烯并[c]吡唑并[l,S-a]吡啶-9-基)乙基]
<formula>formula see original document page 125</formula>乙酰胺將2-(2-苯基-8,9-二氫-7H-環(huán)戊二烯并[c]吡唑并[l，5-a]吡啶-9-基)乙胺 (200 mg， 0.721 mmol)溶于四氫呋喃(7 mL),在冰冷卻下添加三乙胺(201HL, 1.44mmol)和乙酸酐(81.8 |LiL, 0.865 mmol),且將混合物攪拌15分鐘。將 飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應(yīng)溶液，且溶劑在減壓下蒸發(fā)。殘余物通過硅 膠柱色譜法純化(乙酸乙酯)以得到標(biāo)題化合物(195mg，從參考例65起算的 總產(chǎn)率，69%)。^-麗R(CDCl3) S: 1.69 - 1.85 (1H, m)， 1.95 (3H, s)， 1.95 - 2.06 (1H, m), 2.20 - 2.34 (1H, m)， 2.37 - 2.52 (1H, m), 2.83 - 3.09 (2H， m)， 3.29 - 3.56 (3H， m)， 5.49 (1H， brs)， 6.64 - 6.70 (2H， m), 7.33 - 7.50 (3H， m)， 7.94 - 8.01 (2H, m), 8,34 (1H, d, J = 7.0 Hz),熔點(diǎn)159- 160。C 。人乙酸乙酯中重結(jié)晶)，MS (ESI+): 320 (M+H),元素分析對(duì)于C2。H21N30計(jì)算值(％): C， 75.21; H, 6.63; N， 13.16實(shí)測值(％): C, 75.17; H, 6.63; N, 13.21.制劑例1(1) 實(shí)施例1獲得的化合物 10.0 g(2) 乳糖 60.0 g(3) 玉米淀粉 35.0 g(4) 明膠 3,0 g(5) 硬脂酸鎂 2.0 g將實(shí)施例1獲得的化合物(10.0g)、乳糖(60.0g)和玉米淀粉(35.0 g)的 混合物使用10重量％明膠水溶液(30mL)(以明膠計(jì)為3.0 g)通過1 mm 篩網(wǎng)造粒，在40。C干燥且再次過篩。所得顆粒與硬脂酸4美(2.0g)混合并壓 制混合物。使用蔗糖、二氧化鈦、滑石和阿拉伯膠的水懸浮液制得的糖衣對(duì) 所得片芯進(jìn)行包衣。該包衣的片劑用蜂蠟拋光得到IOOO個(gè)包衣片。制劑例2(1) 實(shí)施例1獲得的化合物 10.0 g(2) 乳糖 70.0 g(3) 玉米淀粉 50.0 g(4) 可溶性淀粉 7.0 g(5) 硬月旨酸鎂 3.0 g將實(shí)施例1獲得的化合物(10.0g)和硬脂酸鎂(3.0g)使用可溶性淀粉水溶液(70mL)(以可溶性淀粉計(jì)為7,0g)造粒，干燥，并與乳糖(70.0 g)和玉 米淀粉(50.0 g)混合。壓制混合物得到1000個(gè)片劑。 實(shí)驗(yàn)例1褪黑素受體結(jié)合抑制測試(1) 制備表達(dá)人褪黑素1受體的CHO-hMdR7細(xì)胞 將編碼全長的人褪黑素l受體(人MT,受體)的cDNA片段(SEQIDNO:1) 摻入表達(dá)載體pAKKO-lllH(舊名稱pAKK01.11H; BiochimBiophys Acta. 第1219(2)巻，第251-259頁，1994)以得到用于動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)的質(zhì)粒 pAKKO-hMelR7。將CHO/dhfr-細(xì)胞(ATCC，弁CRL-9096)以0.3 x 106細(xì)胞/ 皿的密度接種于6cm培養(yǎng)皿(Becton Dickinson),且在37。C， 5% (302條件下 培養(yǎng)48小時(shí)。該細(xì)胞使用Cellphect Transfection Kit (Amersham， #27-9268-01) 以pAKKO-hMelR7質(zhì)粒DNA(5 |ag)轉(zhuǎn)染。將轉(zhuǎn)染的細(xì)胞于含10%透析了的 FBS (Biowest, #S180D)， lx非必需氨基酸(Invitrogen， #11140-050)和50 pg/mL慶大霉素(Invitrogen， #15750-060)的Dulbecco，s modified Eagle培養(yǎng)基 (DMEM)(Sigma，弁D6046)中培養(yǎng)，且選擇穩(wěn)定表達(dá)質(zhì)?；虻募?xì)胞林。通過 使用2-[1251]碘代褪黑素(Iodomdatonin)的受體結(jié)合測試，從所得克隆選出顯 示特異結(jié)合2-[1251]碘代褪黑素的CHO-hMelR7細(xì)胞抹。(2) 制備表達(dá)人褪黑素2受體的CHO-固T2細(xì)胞將編碼全長的人褪黑素2受體(人MT2受體)的cDNA片段(SEQIDNO:2) 摻入表達(dá)載體pCMV-Script(Stratagene,弁212220)以得到質(zhì)粒，該質(zhì)粒為用 于動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)的pCMV-人MT2受體表達(dá)載體。將CHO-K1細(xì)胞(ATCC， 弁CCL-61)以1.5 x 105細(xì)胞/cm2的密度接種于6孔板(ASAHI TECHNO GLASS),且在37。C，5。/。C02條件下培養(yǎng)24小時(shí)。為了進(jìn)行基因轉(zhuǎn)染，將通 過混合pCMV-人MT2受體表達(dá)載體(1.9 fig)、 Lipofectamine轉(zhuǎn)染試劑 (Invitrogen, #18324-012) (11.3 iaL)和Minimum Essential Medium Eagle (MEM) 培養(yǎng)基(Sigma, M8042) (93.8 pL),并在室溫反應(yīng)20分鐘獲得的溶液添加至每 孔所述接種的細(xì)胞中。該轉(zhuǎn)染了的細(xì)胞培養(yǎng)于含10% FBS (Life Technology) 和300 pg/mL遺傳霉素(GIBCO,弁10131)的MEM培養(yǎng)基中，且選出穩(wěn)定表達(dá) 質(zhì)?；虻募?xì)胞林。通過使用2-[125I]碘代褪黑素的受體結(jié)合測試，從所得克 隆選出顯示特異結(jié)合2-[1251]碘代褪黑素的CHO-hMT2細(xì)胞林。(3) 制備穩(wěn)定表達(dá)人MT，和MT2受體的CHO細(xì)胞(CHO-hMelR7和127CHO-hMT2)的細(xì)胞膜級(jí)分CHO-hMelR7和CHO-hMT2細(xì)胞以1 x 108細(xì)胞/2000 mL/瓶的條件使用 Cellfactory (Nunc, #170009)接種。細(xì)胞生長至匯合，且通過以下方法回收細(xì) 胞。作為CHO-hMelR7和CHO-固T2的培養(yǎng)基，使用含10%FBS和青霉素/ 鏈霉素的MEM oc。將300 ng/mL的遺傳霉素添加至CHO-hMT2的培養(yǎng)基中。棄去培養(yǎng)基，細(xì)胞用200 mL EDTA/PBS(-)洗滌兩次，再添加200 mL EDTA/PBS(-)，且將細(xì)胞在室溫靜置20分鐘直到它們被剝離。將細(xì)胞回收于 四個(gè)50 mL試管(Becton Dickinson, #352070)中,并使用低速冷卻離心機(jī) (Hitachi, CF7D2)在4。C以1,500 rpm離心10分鐘。去除上清液，將四個(gè)試 管中的沉淀懸浮于10 mL PBS(-)，并合并于一個(gè)試管中(Becton Dickinson, #352070)。該混合物再以1，500 rpm在4。C離心10分鐘，且將所得沉淀懸浮 于20 mL水冷卻的勻化緩沖液[10 mM NaHC03, 5 mM EDTA， Protease Inhibitor Complete (Roche)， pH 7.4]中。將細(xì)胞懸浮液使用polytron勻漿器以 20,000 rpm勻漿30秒，3次。將所得勻漿液使用低速冷卻離心機(jī)離心(2，000 rpm， 10分鐘，4°C)。將上清液回收于超離心管并使用超速離心機(jī)(Beckman， L-卯K)超速離心(40,000 rpm， 60分鐘，4。C)。向所得沉淀中添加懸浮緩沖液 [50 mM Tris-HCl, 1 mM EDTA， Protease Inhibitor Complete (Roche), pH 7.4], 且將沉淀通過吹吸(pipetting)懸浮。測量該懸浮液的蛋白質(zhì)濃度，稀釋至2 mg/mL以得到CHO-hMelR7和CHO-hMT2細(xì)胞的細(xì)胞膜級(jí)分。將該膜部分 按100 分配于1.5 mL試管(Eppendorf, #0030120.086)中，儲(chǔ)存在冷凍柜 (-80。C)中并用于結(jié)合測試。蛋白質(zhì)定量使用BCA蛋白質(zhì)測試試劑盒 (Pierce),并且以BSA作為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。(4) 制備膜級(jí)分懸浮液臨使用前，上述(3)的CHO-hMelR7和CHO-hMT2細(xì)胞的膜級(jí)分用測試 緩沖液(50 mM Tris-HCl， pH 7.7)稀釋20倍。(5) 制備2-[1251]碘代褪黑素溶液2-[1251]碘代褪黑素(弁NEX236， PerkinElmer)用測試緩沖液稀釋至400 pM(對(duì)于MT,)和1 nM(對(duì)于MT2)。(6) 結(jié)合反應(yīng)將上述(4)的測試緩沖液(80jLiL)添加至96-孔板(型號(hào)3363， Corning) 的每孔中。然后，添加2 pL測試化合物(用DMSO稀釋至最終測量濃度的200倍的化合物溶液)。將2 )iLDMSO添加至總結(jié)合對(duì)照區(qū)的每孔中，且100 |iM 冷褪黑素溶液(Sigma，用DMSO稀釋至100 pM)按2 添加至非特異結(jié)合 對(duì)照區(qū)的每孔中。然后，添加膜級(jí)分懸浮液(100pL)。將上述(5)的2-[1251]碘 代褪黑素溶液按20 添加至上述各孔中，且在25。C在微型混合器(TAITEC: BioshakerM.BR-024)中進(jìn)行結(jié)合反應(yīng)2.5小時(shí)。 (7)測定使用細(xì)胞收集器(PerkinElmer),將96-孔板每孔中的結(jié)合反應(yīng)混合物轉(zhuǎn) 移至處理過的(預(yù)先浸入50 mM Tris中，pH 7.7)濾板(UniFilter GF/C, PerkinElmer)中并過濾。過濾后，將板用測試緩沖液清洗4次，并在干燥器中 (42。C)干燥2小時(shí)或更久。將25 fiL液體閃爍劑(scintillator)(MicroScint O, PerkinElmer)添加至干燥后濾板的每孔中，且閃爍劑的發(fā)光通過TopCount (PerkinElmer)測量1分鐘。特異結(jié)合為從總結(jié)合減去非特異結(jié)合得到的值。測試化合物的結(jié)合抑制 活性通過從總結(jié)合減去當(dāng)添加測試化合物時(shí)的測量值得到的值與特異結(jié)合 的比率而表示。從劑量反應(yīng)曲線計(jì)算顯示50%結(jié)合抑制活性的化合物濃度(IC5"直)。實(shí)施例1, 2， 3, 5, 6， 7， 8, 11, 12, 14， 18， 19， 21， 22， 23, 24, 25， 28, 29, 30, 31: 32和33的化合物的結(jié)合抑制活性，對(duì)于MT,時(shí)的ICso值為不大于100nM。實(shí)施例1， 2， 3， 5, 6, 7, 8, 11, 12， 14， 18， 19, 21， 22, 23, 24， 25， 28, 29, 30, 31 32, 33和34的化合物的結(jié)合抑制活性，對(duì)于M丁2時(shí)的ICso值為不大于100 nM。該申請(qǐng)基于日本提交的申請(qǐng)?zhí)?006-356344,其內(nèi)容在此引入作為參考。129
權(quán)利要求
1.下式表示的化合物或其鹽其中R1為任選具有取代基的烴基、任選具有取代基的氨基、任選具有取代基的羥基或任選具有取代基的雜環(huán)基，R2為氫原子或任選具有取代基的烴基，R3為氫原子、鹵素原子、任選具有取代基的烴基、任選具有取代基的氨基、任選具有取代基的羥基或任選具有取代基的巰基，Xa、Xb、Xc和Xd每個(gè)為碳原子或氮原子，條件是Xa、Xb、Xc和Xd的任意一個(gè)或兩個(gè)為氮原子，m為0、1或2，環(huán)A為任選具有取代基的5元環(huán)，環(huán)B為任選具有取代基的6元環(huán)，環(huán)C為任選具有取代基的5元環(huán)，和 id="icf0002" file="A2007800518830002C2.tif" wi="12" he="3" top= "187" left = "33" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>為單鍵或雙鍵。
2.權(quán)利要求l的化合物，其中由環(huán)A、環(huán)B和環(huán)C構(gòu)成的三環(huán)為由下 式表示的環(huán)<formula>formula see original document page 2</formula>其中各符號(hào)如權(quán)利要求1所定義。
3. 權(quán)利要求1的化合物，其中W為任選具有取代基的d-6烷基、任選具有取代基的c3-6環(huán)烷基、任選具有取代基的<:2.6烯基或任選具有取代基的C"6 坑氣基。
4. 權(quán)利要求1的化合物，其中W為氫原子或任選具有取代基的d-6烷基。
5. 權(quán)利要求1的化合物，其中l(wèi)e為氫原子或任選具有取代基的d.6烷基。
6. 權(quán)利要求1的化合物，其中m為1。
7. 權(quán)利要求1的化合物，其中環(huán)A為任選具有1或2個(gè)選自以下的取 代基的5元環(huán)卣素原子、任選具有取代基的烴基、任選具有取代基的氨基、 任選具有取代基的羥基和任選具有取代基的巰基。
8. 權(quán)利要求1的化合物，其中環(huán)B為任選具有1或2個(gè)選自以下的取 代基的6元環(huán)卣素原子、任選具有取代基的烴基、任選具有取代基的氨基， 任選具有取代基的羥基和任選具有取代基的巰基。
9. 權(quán)利要求1的化合物，其中環(huán)C為任選具有1或2個(gè)選自以下的取 代基的5元環(huán)卣素原子、任選具有取代基的烴基、任選具有取代基的羥基 和任選具有取代基的雜環(huán)基。
10. 權(quán)利要求1的化合物，其中R1為Cm烷基、C3_6環(huán)烷基或Q.6烷氧基；W為氫原子；W為氫原子；m為1;環(huán)A為任選具有1或2個(gè)選自以下的取代基的5元環(huán)卣素原子、 烷基、C6.1Q芳基和d.6烷氧基-羰基；環(huán)B為任選具有一個(gè)卣素原子的6元環(huán)； 環(huán)C為未取代的5元環(huán)；Xa為(l)任選被d.6烷基或(36.1()芳基取代的CH或(2)任選被d.6烷基 取代的NH;Xb為(l)任選被面素原子、Cw烷基或Q.6烷氧基-羰基取代的CH或 (2)任選被d.6烷基取代的NH;Xc為C或N;和 Xd為C或N。
11. N-P-P-曱基-6,7-二氫環(huán)戊二烯并[e]吲唑-8pH)-亞基)乙基]乙酰胺， N-[2-(2-甲基-2,6,7，8-四氫環(huán)戊二烯并[e]吲峻-8-基)乙基]乙酰胺，N-[2-(2-曱基-2，6，7，8-四氫環(huán)戊二烯并[e]吲峻-8-基)乙基]丙酰胺， N-[2-( 1 -氟-2-甲基-2，6，7,8-四氬環(huán)戊二烯并[e]吲唑-8-基)乙基]乙酰胺， N-[2-(l-氯-2-曱基-2，6,7,8-四氫環(huán)戊二烯并[司吲唑-8-基)乙基]乙酰胺， N-[2-(5-氟-2-曱基-2,6,7,8-四氫環(huán)戊二烯并[e]吲唑-8-基)乙基]乙酰胺， N-[2-(5-氯-2-甲基-2，6，7,8-四氫環(huán)戊二烯并[e]吲唑-8-基)乙基]乙酰胺， N-P-(2-曱基-8,9-二氫刁H-環(huán)戊二烯并[c]吡唑并[l,S-a]吡啶-^基)乙基] 乙酰胺，N-[2-(2-曱基-8，9-二氫-7H-環(huán)戊二烯并[c]吡唑并[l，5-a]吡啶-9-基)乙基]丙酰胺，或N-P-0曱基，S-二氫-6H-環(huán)戊二烯并[e]咪唑并[l;a]吡啶-S-基)乙基]乙酰胺，或它們的鹽。
12. 權(quán)利要求1的化合物的前藥。
13. —種藥物，其包含權(quán)利要求1的化合物或其前藥。
14. 權(quán)利要求13的藥物，其為褪黑素受體激動(dòng)劑。
15. 權(quán)利要求13的藥物，其為預(yù)防或治療睡眠障礙的藥物。
16. 下式表示的化合物或其鹽<formula>formula see original document page 4</formula>其中R2為氫原子或任選具有取代基的烴基，W為氫原子、卣素原子、任選具有取代基的烴基、任選具有取代基的氨 基、任選具有取代基的羥基或任選具有取代基的巰基，Xa、 Xb、 Xc和Xd每個(gè)為碳原子或氮原子，條件是Xa、 Xb、 Xc和Xd 的任意一個(gè)或兩個(gè)為氮原子， m為0、 1或2，環(huán)A為任選具有取代基的5元環(huán)， 環(huán)B為任選具有取代基的6元環(huán)， 環(huán)C為任選具有取代基的5元環(huán)，和 ^^為單鍵或雙鍵。
17. 預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物睡眠障礙的方法，包括向哺乳動(dòng)物^^藥有效量 的權(quán)利要求1的化合物或其鹽或其前藥。
18. 權(quán)利要求1的化合物或其鹽或其前藥在制備用于預(yù)防或治療睡眠障 礙的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供右式表示的化合物或其鹽，其中R¹為任選具有取代基的烴基、任選具有取代基的氨基、任選具有取代基的羥基或任選具有取代基的雜環(huán)基，R²為氫原子或任選具有取代基的烴基，R³為氫原子、鹵素原子、任選具有取代基的烴基、任選具有取代基的氨基、任選具有取代基的羥基或任選具有取代基的巰基，Xa、Xb、Xc和Xd每個(gè)為碳原子或氮原子，條件是Xa、Xb、Xc和Xd的任意一個(gè)或兩個(gè)為氮原子，m為0至2，且環(huán)A至C每個(gè)為任選具有取代基的環(huán)，其用作預(yù)防或治療涉及褪黑素的作用的疾病的藥物，等。
文檔編號(hào)C07D231/54GK101622233SQ20078005188
公開日2010年1月6日 申請(qǐng)日期2007年12月27日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月28日
發(fā)明者內(nèi)川治, 小池竜樹, 帆足保孝, 高井隆文 申請(qǐng)人:武田藥品工業(yè)株式會(huì)社