專利名稱：：鈦化合物及亞胺不對稱氰化的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種鈦化合物及使用這種鈦化合物根據(jù)亞胺的不對稱氰化反應(yīng)制備光學(xué)活性a-氨基腈的方法。所述光學(xué)活性a-氨基腈可用作藥物和精細(xì)化學(xué)品的合成中的中間體。
背景技術(shù)：
：合成a-氨基酸的一種最古老、最高效且經(jīng)濟的方法是用醛或酮與氨(或等價物)在氛化物源存在下進行三組分Strecker反應(yīng)。如圖1A中的反應(yīng)所示，所得氨基腈的后續(xù)水解產(chǎn)生相應(yīng)的a-氨基酸。圖1B示出了修改了的Strecker反應(yīng)，這是流行且廣泛使用的合成a-氨基酸的替代路徑，其中使用胺代替氨且在預(yù)先形成亞胺后接著進行氫氰化。盡管Strecker反應(yīng)高效且通用，但該催化不對稱反應(yīng)或亞胺的催化不對稱氫氰化直到20世紀(jì)90年代中期才見報道。從那時起，合成光學(xué)活性a-氨基酸特別是非蛋白源a-氨基酸的高效不對稱方法的開發(fā)取得了相當(dāng)大的進展。有機金屬和有機催化劑也均被用在亞胺的不對稱氫氰化中，以在適宜的氰化物源的存在下制備相應(yīng)的手性a-氨基腈。雖然已報道了良好到優(yōu)異的結(jié)果，但許多這些催化劑體系使用價格昂貴的配體和通過多步合成制得的催化劑以及嚴(yán)苛的條件如低溫。因此需要改進的化合物和方法。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了用于不對稱合成反應(yīng)的鈥催化劑，所述鈥催化劑通過使通過水與鈦醇鹽接觸獲得的反應(yīng)混合物與通式(a)所表示的光學(xué)活性配體接觸而制備，5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中R1、R2、113和114獨立地為氫原子、烷基、烯基、芳基、芳雜環(huán)基、非芳雜環(huán)基、酰基、烷lL^a^或芳IL^羰基，其中的每一個均可具有取4m，或者R1、R2、RS和R"中的兩個或更多個可連接在一起形成環(huán)，所述環(huán)可具有取^;眾*表示具有不對稱碳原子或軸向不對稱性的含兩個或更多個碳原子的基團。在一些實施方案中，所述通式(a)所表示的光學(xué)活性配體可由通式(b)表示,其中Ra、Rb、Re和Rd各自為氳原子、烷基、芳基、烷|^^、芳氧基羰基或J^n，其中的每一個均可具有取代基，或者Ra、Rb、Re和Rd中的兩個或更多個可連接在一起形成環(huán)，所述環(huán)可具有取代基；Ra、Rb、Re和Rd中的至少一個為不同的基團；帶*的兩個碳原子或其中的至少一個成為不對稱中心；表示為(NH)和(OH)的部分不屬于A*,分別表示氨基和羥基，對應(yīng)于所述通式(a)中與入*鍵合的那些基團；R5、R6、W和R8獨立地為氫原子、鹵素原子、烷基、烯基、芳基、芳雜環(huán)基、非芳雜環(huán)基、烷lL^叛基、芳lL^羰基、羥基、烷軋基、芳氡基、氨基、M、硝基、曱^基或甲硅烷lL^，其可具有取代基，其中的每一個可連接在一起形成環(huán)。本發(fā)明還提供了亞胺不對稱氰化的方法，所述方法包括使亞胺與氰化劑在本發(fā)明的鈥催化劑存在下>^應(yīng)。在一些實施方案中，所述亞胺由通式(c)表示，其中I^和R"獨立地為氫原子、沈基、烯基、炔基、芳基、芳雜環(huán)基或非芳雜環(huán)基，其中的每一個均可具有取^m，且W不同于R1G;W和R"可連接在一起形成環(huán)，所述環(huán)可具有取^fl基；Ru為氫原子、烷基、烯基、炔基、芳基、芳雜環(huán)基或非芳雜環(huán)基、膦酸根、膦?；⒀趸?、烷氧基g、亞硫SL^或硫氧基(sulfoxy)，其中的每一個均可具有取代基；R"可與！^或R"相連而通過碳鏈形成環(huán)，所述環(huán)可具有取代基。亞胺不對稱氰化的方法可包括使亞胺與氰化劑在催化劑存在下反應(yīng)形成光學(xué)活性的a-氨基腈，其中所述催化劑以相對于亞胺約0.5-30摩爾％的量存在，并包含鈦醇鹽預(yù)催化劑(如通過使水與鈦醇鹽單體接觸制得的部分水解的鈦醇鹽預(yù)催化劑)與具有和鈦配位能力的光學(xué)活性化合物之間的相互作用的產(chǎn)物。在一些實施方案中，所述催化劑的存在量相對于亞胺為約1-30摩爾％。在一些實施方案中，所述催化劑的存在量相對于亞胺低于10摩爾％(如2.5-5.0摩爾％)。所述方法可在適合特定應(yīng)用的任何溫度和任何反應(yīng)時間下進行。在一些實施方案中，所述方法在-78lC到80X:之間的反應(yīng)溫度下進行。在一些實施方案中，所述方法可包括使亞胺與氰化劑在催化劑存在下于高于ox:的溫度和/或短于六小時或短于兩小時的反應(yīng)時間下反應(yīng)，產(chǎn)率至少為50%或在某些情況下高至定量產(chǎn)率，其中獲得良好到優(yōu)異的對映體過量(如至少卯％)的光學(xué)活性a-氨基腈。閨1A示出了經(jīng)由Strecker反應(yīng)及所得^JJfr的lC^水解合成圖1B示出了經(jīng)由修改了的Strecker反應(yīng)及所得氨基腈的隨后水解合成a-氨基酸。圖2示出了根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，A^-爺基亞千基胺在本發(fā)明的光學(xué)活性鈦催化劑和氰化三甲基甲硅烷存在下的不對稱氰化。7圖3示出了根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，光學(xué)活性(X-氨基腈的一鍋法合成。通過下面結(jié)合附圖給出的詳細(xì)描述，本發(fā)明的其他方面、實施方案和特征將變得顯而易見。這些附圖是示意性的而非按比例繪制。為清楚起見，不是每個組成部分均在每個圖中標(biāo)出，也并未示出對本領(lǐng)域^^支術(shù)人員理解本發(fā)明而言不是必要的本發(fā)明的各實施方案的每個組成部分。通過引用結(jié)合到本文中的所有專利申請和專利均通過全文引用結(jié)合。如果存在沖突，以本i兌明書(包括定義)為準(zhǔn)。詳細(xì)描述本發(fā)明涉及一種鈥化合物及使用這種鈥化合物根據(jù)亞胺的不對稱氰化反應(yīng)制備光學(xué)活性a-氨基腈的方法。本發(fā)明的化合物(如催化劑)和方法涉及可用于不對稱合成反應(yīng)(包括碳碳鍵形成反應(yīng))的鈥催化劑。在一些實施方案中，本發(fā)明提供了用于不對稱Strecker型反應(yīng)(如亞胺的不對稱氰化以合成光學(xué)活性的a-fJJJf)的催化劑和相關(guān)方法。本發(fā)明提供了基于源自易于得到的構(gòu)造單元的價廉且穩(wěn)定的配體的高效催化劑。可有利地在溫和反應(yīng)制中(如室溫和/或環(huán)境^H牛)下使用本發(fā)明的催化劑和方法來獲得高產(chǎn)率(如>99%)和優(yōu)異的對映選擇性(如>90%、>95%、>98%)。本發(fā)明涉及以下發(fā)現(xiàn)可以使用高效催化劑;M目關(guān)方法以比以前的方法使用更低量的催化劑和更短的反應(yīng)時間高產(chǎn)率且高光學(xué)純度地制備光學(xué)活性a-氨基腈。光學(xué)活性a-KJ^腈是藥物、精細(xì)化學(xué)品等的合成中有用的中間體。在一些實施方案中，光學(xué)活性a-氨基腈是a-氨基酸的合成中有用的中間體。在一組特別的實施方案中，本發(fā)明涉及使用部分水解的鈦醇鹽催化劑體系在光學(xué)活性配體(如三齒7V-水楊基-p-氨基醇)存在下進行的亞胺不對稱氰化以合成光學(xué)活性a-氨基腈。如本文中所述，本發(fā)明提供了用于不對稱合成反應(yīng)的鈥催化劑。所述鈥催化劑可通過以下步驟制備將水或水源與鈦醇鹽合并以形成反應(yīng)混合物，然后可^吏所述反應(yīng)混合物與光學(xué)活性配體接觸。如下術(shù)語適用于本發(fā)明中提到的任何基團，另有指出除外。8術(shù)語"烷基，，指含l-20個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基。在本發(fā)明的一個實施方案中，烷基可含1-15個碳原子，例如1-10個碳原子。直g基的實例可包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、壬基、正癸基等。支鏈烷基的實例可包括但不限于異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、2-戊基、3-戊基、異戊基、新戊基、戊基等。環(huán)狀烷基的實例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等。術(shù)語"烯基"指含2-20個碳原子如1-10個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烯基，其中存在至少一個碳-碳雙鍵。烯基的實例可包括但不限于乙烯基、烯丙基、巴豆基、環(huán)己烯基、異丙烯基等。術(shù)語"絲，，指含2-20個^^、子如2-10個^^、子的絲，其中存在至少一個碳-碳三鍵。實例可包括但不限于乙炔基、l-丙炔基、2-丙炔基、1-丁;fe^、l-戊;^^等。術(shù)語"烷lL^"指含1-20個碳原子如1-10個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷氡基，其中烷基與帶負(fù)電荷的氧原子鍵合。實例可包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基、孟猛等。術(shù)語"芳基"指芳基，其指衍生自含6-20個^^、子的簡單芳環(huán)的任何官能團或取代基。在本發(fā)明的一個實施方案中，芳基可含6-10個碳原子。實例可包括但不限于苯基、萘基、聯(lián)苯基、蒽基等。術(shù)語"芳猛"指含6-20個>^^、子如6-10個^^子的芳猛，其中芳基與帶負(fù)電荷的氧原子相連。實例可包括但不限于苯氡基、萘氣基等。術(shù)語"芳雜環(huán)基"指含3-20個碳原子如1-10個碳原子的芳雜環(huán)基，其中芳基的至少一個碳原子被雜原子如氮、氧或硫所代替。實例可包括但不限于咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡咬基等。術(shù)語"非芳雜環(huán)基"指含4-20個碳原子如4-10個碳原子的非芳雜環(huán)基，其中非芳基的至少一個碳原子被雜原子如氮、氧或硫所代替。實例可包括但不限于吡咯烷基、哌免基、四氫呋喃基等。術(shù)語"絲"指含2-20個^f、子如1-10個碳原子的烷基絲和含6-20個碳原子如1-10個碳原子的芳基氛基。術(shù)語"烷基羰基"指但不限于乙?；?、丙?；?、丁?；?、異丁?；?、新術(shù)語"芳基餘"指但不限于苯甲?；?、萘甲醋、蒽基絲等。術(shù)語"烷*1&絲"指含2-20個^f、子如2-10個^^、子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷lL^歉基。實例可包括但不限于甲M羰基、乙IL^叛基、正丁M羰基、正辛fLiJ^、異丙IU^1^、叔丁ll^羰基、環(huán)戊lLUl^、環(huán)己lL&羰基、環(huán)辛lL^羰基、L-孟SJ^l基、D-孟l^m^等。術(shù)語"芳猛m旨含7-20個^f子如7-15個^^子的芳猛絲。實例可包括但不限于苯SJ^羰基、a-萘S^羰基等。術(shù)語"絲絲"指含氫原子、烷基、芳基的絲g，并且與氮原子相連的除n之外的取代基中的兩個可連接在一起形成環(huán)。實例可包括但不限于異丙基Jl^g、環(huán)己基JL&g、叔丁基M^&、叔戊基U絲、二甲基絲n、二乙基絲g、二異丙基絲狄、二異丁基M羰基、二環(huán)己基M羰基、叔丁基異丙基M羰基、苯基M羰基、吡咯烷基g、哌Un、吲咮n等。術(shù)語"M"指含氮作為關(guān)鍵原子的有機化合物及一類官能團。該術(shù)語指具有氫原子、直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基的^tJ^或具有芳基的氨基。與氮原子鍵合的兩個取代基可連接在一起形成環(huán)。具有烷基或芳基的氨基的實例可包括但不限于異丙基氨基、環(huán)己基氨基、叔丁基氨基、叔戊基氨基、二曱基氨基、二乙基氨基、二異丙基氨基、二異丁基氛基、二環(huán)己基氨基、叔丁基異丙基氨基、吡咯烷基、哌咬基、吲咮基等。術(shù)語"卣素原子"指F、Cl、Br、I等。術(shù)語"甲硅烷基"指含2-20個碳原子的曱硅烷基，其中所述甲a基可被視為烷基的硅類似物。實例可包括但不限于三甲基甲砝烷基、叔丁基二甲基甲g基等。術(shù)語"甲硅烷緣"指含2-20個^^、子的甲硅烷猛。實例可包括但不10限于三曱基曱硅烷IL^、叔丁基二甲基甲硅烷^J^、叔丁基二苯基甲硅烷絲等。所有上面提到的基團均可任選具有一個或多個取代基。本發(fā)明的上下文中"具有一個或多個取代基，，意味著以上化合物的至少一個氫原子可被F、Cl、Br、I、OH、CN、N02、NH2、S02、烷基、芳基、芳雜環(huán)基、非芳雜環(huán)基、含氡基團、含氮基團、含硅基團等所代替。含氧基團的實例可包括但不限于含l-20個碳原子的那些如烷氧基、芳氡基、烷HJJl基、芳IL^叛基、酰氡基等。含氮基團的實例可包括但不限于含l-20個碳原子的氨基、含l-20個碳原子的酰胺基、硝基、氰基等。含歧基團的實例可包括但不限于含1-20個碳原子的那些如甲^基、甲硅烷氡基等。取代烷基的實例可包括但不限于氯甲基、2-氯乙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、全氟乙基、全氟己基、取代或未取代的芳烷基如芐基、二苯基曱基、三苯甲基、4-甲氧基千基、2-苯基乙基、枯基、a-萘基曱基、2-吡啶基曱基、2-糠基、3-糠基、2-嚷吩基甲基、2-四氫糠基、3-四氫糠基、甲氧基甲基、曱lL^乙基、苯fL^乙基、異丙fL^曱基、叔丁lL^曱基、環(huán)己HJ^曱基、L-孟fL^曱基、D-孟ll^甲基、苯fl^甲基、芐lt^曱基、苯IL^甲基、乙酰fL^甲基、2，4,6-三甲基苯酰#^甲基、2-(二甲基^)乙基、3-(二苯基M)丙基、2-(三甲基甲硅烷li^)乙基等。取代烯基的實例可包括但不限于2-氯乙烯基、2，2-二氯乙烯基、3-氯異丙烯基等。取代炔基的實例可包括但不限于3-氯-l-丙絲、2-苯基乙絲、3-苯基-2-丙綠、2-(2-他^^乙錄)、2-四氬呔喃基乙絲、2-甲lL^乙綠、2-苯氣基乙生基、2-(二甲基^J0乙絲、3-(二苯基絲)丙生基、2-(三曱基甲硅烷lL^)乙^^等。取代的烷氧基的實例可包括但不限于2，2,2-三氟乙氡基、節(jié)氧基、4-曱氡基卡氡基、2-苯基乙絲、2-吡梵基甲氡基、糠氡基、2-漆吩基甲氡基、四氫糠氡基等。取代的芳基的實例可包括但不限于4-氟苯基、五氟苯基、甲苯基、二ii甲基苯基如3，5-二甲基苯基、2，4，6-三甲基苯基、4-異丙基苯基、3，5-二異丙基苯基、2，6-二異丙基苯基、4-叔丁基苯基、2，6-二叔丁基苯基、4-甲氧基苯基、3，5-二甲lL^苯基、3，5-二異丙IL^苯基、2，4,6-三異丙IL^苯基、2，6-二苯氧基苯基、4-(二甲基絲)苯基、4-硝基苯基、3,5-雙(三曱基甲硅烷基)苯基、3，5-雙(三曱基甲硅烷ft^)苯基等。取代的芳氡基的實例可包括但不限于五氟苯lL基、2，6-二甲基苯lL基、2，4,6-三曱基苯氧基、2，6-二曱氧基苯氧基、2，6-二異丙氧基苯氡基、4-(二甲基JU0苯f^、4-M苯A^、2，6-雙(三甲基甲硅烷基)苯fL^、2,6-雙(三甲基甲硅烷fU0苯lL^等。取代的芳雜環(huán)基的實例可包括但不限于N-甲基咪喳基、4,5-二甲基-2-呋喃基、5-丁fU^^-2-呋喃基、5-丁基JL^g-2-呋喃基等。取代的非芳雜環(huán)基的實例可包括但不限于3-曱基-2-四氫呋喃基、N-苯基-4-哌梵基、3-曱lL^-2-吡咯烷基等。取代的烷基羰基的實例可包括但不限于三氟乙酰基等。取代的芳基羰基的實例可包括但不限于五氟苯曱醃基、3，5-二甲基苯曱?；?、2,4,6-三甲基苯甲醋、2，6-二甲氡基苯甲醃基、2，6-二異丙氡基苯曱酖基、4-(二甲基絲)苯甲絲、4-絲苯甲絲、2,6-雙(三曱基甲狄基)苯曱?；?，6-雙(三甲基甲硅烷*^)苯甲酰基等。含鹵素原子的烷lL&^基的實例包括2,2,2-三氟乙l^氣基、芐f^羰基、4-甲氧基芐氧基羰基、2-苯基乙氧基羰基、枯氧基羰基、a-萘基曱氧基羰基、2-吡咬基曱lL^羰基、糠？L^羰基、2-噻吩基甲fL^羰基、四氫取代的芳U氣基的實例可包括但不限于五氟苯SJ^羰基、2,6-二曱基苯猛羰基、2，4,6-三甲基苯ft^羰基、2，6-二甲氧基苯fL^羰基、2,6-二異丙猛苯猛絲、4-(二曱基JliO苯猛絲、4-絲苯絲絲、2，6-雙(三甲基甲^基)苯fL&a^、2，6-雙(三甲基曱aiLfe苯lL^m^等。取代的M叛基的實例可包括但不限于2-氯乙基Jl^叛基、全氟乙基絲n、4-氯苯基#^^^、五氟苯基Mg、節(jié)基Jl^n、2隱苯12基乙基絲絲、oi-萘基甲基絲絲、2,4,6-三甲基苯基絲絲等。取代的氨基的實例可包括但不限于2，2,2-三氯乙基氨基、全氟乙基氨基、五氟苯基氨基、千基氨基、2-苯基乙基氨基、a-萘基甲基氛基、2,4，6-三甲基苯基JL^等。在一個方面中，本發(fā)明涉及用于不對稱合成反應(yīng)(如亞胺的不對稱系/f匕)的鈥催化劑。所述鈥催化劑可通過使包含鈥醇鹽的反應(yīng)混合物與光學(xué)活性配體接觸而制備。所述包含鈥醇鹽的反應(yīng)混合物可通過將水、鈦醇鹽和任選的其他組分(如溶劑、水解劑、添加劑等)合并獲得。在一些實施方案中，所述鈥醇鹽在沒有水的情況下可呈單體形式，而一旦與水接觸即可產(chǎn)生部分水解的鈦醇鹽物質(zhì)即"預(yù)催化劑"。本文中所用的"預(yù)催化劑，，可指一旦活化即可在反應(yīng)中產(chǎn)生活性催化劑物質(zhì)的化學(xué)物質(zhì)。例如所述部分水解的鈥醇鹽預(yù)催化劑可與光學(xué)活性配體結(jié)合形成催化劑。本文中所用的術(shù)語"催化劑"包括參與反應(yīng)的活性形式催化劑以及可原位轉(zhuǎn)化成活性形式催化劑的催化劑前體(如預(yù)催化劑)。在一些實施方案中，鈥催化劑的制備中使用的鈦醇鹽可為通式(d)所表示的化合物，其中R，為烷基或芳基，其中的每一個均可具有取代基。在一些實施方案中，R，為烷基如乙基、正丁基、正丙基、異丙基等。例如，所用的鈥醇鹽可為Ti(OMe)4、Ti(OEt)4、Ti(Ow-Pr)4、Ti(Oi畫Pr)4或Ti(Ozi-Bu)4。在一些實施方案中，R，為芳基。本發(fā)明的鈦化合物(如催化劑)可由通過使水與鈦醇鹽單體接觸而獲得的部分水解的鈦醇鹽的反應(yīng)混合物與通式(a)所表示的光學(xué)活性配體制備，其中R1、R2、RS和I^獨立地為氫原子、烷基、烯基、芳基、芳雜環(huán)基、非芳雜環(huán)基、酖基、烷IU^l^或芳^^羰基，其中的每一個均可具有取Ti(OR)4代基，或者r1、r2、113和114中的兩個或更多個可連接在一起形成環(huán)，所述環(huán)可具有取代基；AA表示具有不對稱碳原子或軸向不對稱性的含兩個或更多個^^、子的基團。在某些情況下，r1、r2、W或r"可為任選地具有一個或多個取代基的烷基。此外，r1、r2、rs和r"中的兩個或更多個可連接在一起形成環(huán)。所述環(huán)可為脂族或芳族烴環(huán)。所形成的環(huán)可分別稠合形成環(huán)。在一些實施方案中，脂族烴環(huán)為10元或更少元的環(huán)，如3元至7元環(huán)，或5元或6元環(huán)。脂族烴環(huán)可具有不飽和鍵。芳族烴環(huán)可為6元環(huán)如苯環(huán)。例如，當(dāng)r1、r2、r3和r4中的兩個連接在一起形成-(<:112)4-或-<:11=<:11-<:11=<:11-時，可分別形成環(huán)己烯環(huán)(包括在脂族烴環(huán)內(nèi))或^Mf(包括在芳族烴環(huán)內(nèi))。所述環(huán)可具有一個或多個取代基，包括卣素原子、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、氨基、硝基、氰基、甲硅坑基和曱^氧基等。在一組實施方案中，r1和r2為氫原子，r3和r4連接在一起形成苯環(huán)，其中所述苯環(huán)可具有一個或多個取^j^。在通式(a)中，AA表示具有不對稱碳原子或軸向不對稱性的含兩個或更多個碳原子、優(yōu)選2-40個碳原子的光學(xué)活性基團，其可具有取^基。a*的實例包括如下結(jié)構(gòu)，其中表示為(n)和(OH)的部分不屬于a*，分別表示氨基和羥基，對應(yīng)于上面通式(a)中與AA鍵合的那些基團。在某些情況下，所述光學(xué)活性配體由通式(b)表示，其中Ra、Rb、Re和Rd各自為氫原子、烷基、芳基、烷IL&羰基、芳*^氣基或JL^羰基，其中的每一個均可具有取代基，或者議\Rb、Re和Rd中的兩個或更多個可連接在一起形成環(huán)，所述環(huán)可具有取4l基；Ra、Rb、Re和Rd中的至少一個為不同的基團；帶*的兩個碳原子或其中的至少一個成為不對稱中心；表示為(NH)和(OH)的部分不屬于A*，分別表示氨基和羥基，對應(yīng)于所述通式(a)中與入*鍵合的那些基團；R5、R6、117和118獨立地為氫原子、鹵素原子、烷基、烯基、芳基、芳雜環(huán)基、非芳雜環(huán)基、烷IL^羰基、芳M羰基、羥基、烷氧基、芳氧基、氨基、氰基、硝基、曱硅烷基或甲^氧基，其可具有取4義基，其中的每一個均可連接在一起形成環(huán)。在某些情況下，Ra為曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基或千基，Rb、Re和Rd為氫原子。光學(xué)活性配體的實例包括但不限于,15本發(fā)明的鈥催化劑可通過使通過水與鈦醇鹽接觸獲得的反應(yīng)混合物與如上所述通式(a)所表示的光學(xué)活性配體接觸而制備。所述鈦催化劑的制備還可包括使用溶劑如有機溶劑。例如，所述反應(yīng)混合物可通過在水與有機溶劑的混合物中合并鈦醇鹽與光學(xué)活性配體獲得。在某些情況下，所述有機溶劑可包含一定量的水。鈦醇鹽、水與通式(a)所表示的光學(xué)活性配體的摩爾比可在1.0:0.1:0.1到1.0:2.0:3.0的范圍內(nèi)。該范圍內(nèi)的任何摩爾比均可適用于本發(fā)明。在一些實施方案中，光學(xué)活性鈥催化劑通過先使鈥醇鹽(如四醇鈦)化合物與水解劑在有機溶劑中^^應(yīng)形成部分水解的鈦醇鹽物質(zhì)來制備。在某些情況下，所述水解劑為水或水源。所述水源(本文中稱為"水")可為例如無機水合物(如包含水分子的無機鹽)。無機水合物的實例包括但不限于Na2B4O710H2O、Na2SO410H2O、Na3P0412H20、MgS047H20、CuS04.5H20、FeS047H20、AlNa(S04)2.12H20、A1K(S04)2.12H20等。當(dāng)使用吸濕分子篩時，可使用暴露于室外空氣的商品如分子篩3A、4A等，且可使用任何粉狀分子篩和粒狀分子篩。此外，也可使用十一水合硅膠或沸石作為水源。另外，當(dāng)使用無機水合物或分子篩時，在與配體(如光學(xué)活性配體)反應(yīng)之前其可容易地通過過濾從反應(yīng)混合物中移出。此時，基于l摩爾的鈦醇鹽化合物，水的含量可為約0.1-2.0摩爾、或約0.2-1.5摩爾、或甚至約l摩爾。加入該量的水并攪拌。此時，可將鈦醇鹽化合物提前溶解在溶劑中，而水可在加入前于溶劑中進行稀釋。水也可通過包括加入呈霧的形式的水的方法、包括使用裝配了高效攪拌器的反應(yīng)容器的方法等直接加入。適用于本發(fā)明的有機溶劑的實例包括鹵代烴溶劑如二氯甲烷、氯仿、氟苯、三氟曱基苯等；芳烴溶劑如曱苯、二甲苯等；酯溶劑如乙酸乙酯等；和醚溶劑如四氫呋喃、二氧六環(huán)、二乙醚、二甲氧基乙烷等。在一些實施方案中，使用卣代溶劑或芳烴溶劑?；趌毫摩爾的鈦醇鹽化合物，當(dāng)加入水時，使用的溶劑的總量可為約l-500mL、或約10-50mL。應(yīng)指出，部的總體提高。鈦醇鹽與水反應(yīng)的溫度可為不使溶劑凍結(jié)的任何溫度。例如，所述反應(yīng)可在約室溫如15-30lC下進行。才艮據(jù)使用的溶劑的沸點，所述反應(yīng)也可在更高的溫度下(例如通過加熱)進行。反應(yīng)所需的時間隨一般條件如待加水的量、及Jl溫度等的不同而異。在一些實施方案中，所需的攪拌時間為約30分鐘以實現(xiàn)鈥催化劑的形成。接下來，可加入光學(xué)活性配體并攪拌。基于鈦醇鹽和水，所述光學(xué)活性配體的加入量可使鈥與光學(xué)活性配體的摩爾比為約0.5:1到1:4或該范圍內(nèi)的任何摩爾比。在一些實施方案中，Ti:光學(xué)活性配體的摩爾比可為約1:1到1:3。在一些實施方案中，Ti:光學(xué)活性配體的摩爾比為1:1。在一些實施方案中，所述光學(xué)活性配體可被溶解在溶劑中或可不溶解而原樣加入。當(dāng)使用溶劑時，所述溶劑可為與上面的加水步驟中所用的溶劑相同或不同的溶劑。當(dāng)新加入溶劑時，基于l毫摩爾的鈥原子，其量可為約1-約5.000mL、或約l-約500mL。此時，反應(yīng)溫度不受特別限制，但化合物通?？赏ㄟ^在約室溫如15-30匸下攪拌約5分鐘到約1小時或約30分鐘到約l小時制備。在某些情況下，本發(fā)明的鈥化合物的制備可有利地在環(huán)境條件下進行。但也應(yīng)理解，本發(fā)明的鈥化合物的制備可在干燥和/或惰性氣體氣氛下或不嚴(yán)格遵循干燥和惰性M下進行。惰性氣體的實例包括氮氣、氬氣、氦氣17等。在反應(yīng)混合物的攪拌后，可獲得本發(fā)明的鈥化合物(如鈥催化劑)。如本文中所述，光學(xué)活性鈦催化劑的制備中可使用一種或多種溶劑。在某些情況下，溶劑的使用可促進鈥化合物的形成。溶劑可選擇為溶解鈦醇鹽、光學(xué)活性配體、其他組分中的任何一種或其組合以促進催化劑的形成。溶劑的實例包括卣代烴溶劑如二氯甲烷、氯仿等；鹵代芳烴溶劑如氯苯、鄰-二氯苯、氟苯、三氟甲基苯等；芳烴溶劑如曱苯、二曱苯等；酯溶劑如乙酸乙酯等；和醚溶劑如四氫呋喃、二氧六環(huán)、二乙醚、二曱氡基乙烷等。在一些實施方案中，可使用卣代烴溶劑或芳烴溶劑。在一些實施方案中，也可^f吏用上述溶劑的混合物?；阝伌见}化合物中1毫摩爾的鈥原子，光學(xué)活性鈥催化劑的制備中4吏用的溶劑的總量可為約1-約5.000mL或約10-約500mL。此時的反應(yīng)溫度不受特別限制，但反應(yīng)通?？稍诩s15-30X:下進行。制備所述鈥催化劑所需的>^應(yīng)時間可在約5分鐘到1小時、或約30分鐘到約1小時范圍內(nèi)。在某些情況下，制備所述鈥催化劑所需的反應(yīng)時間為30分鐘。本發(fā)明的一個有利特征在于如上制備的鈥化合物可用于不對稱催化反應(yīng)而無需進一步純化。也就是說，所述鈥化合物可制備并任選地在制備所述鈥化合物的同一反應(yīng)容器中直接用于后續(xù)的不對稱>^應(yīng)。這可省去對純化步驟或其他合成步驟的需要并減少廢物如溶劑和雜質(zhì)的產(chǎn)生。本發(fā)明的一些實施方案提供了制備光學(xué)活性a-氨基腈的方法。在本發(fā)明的方法中，亞胺底物可用作起始原料。所述方法可包括使亞胺底物與氛化劑在如本文中所述的鈥催化劑存在下任選地在溶劑、添加劑等存在下反應(yīng)。在某些情況下，所述亞胺為不對稱亞胺，也就43兌，所述亞胺在C-N鍵的碳上有至少兩個不同的取^RJ^。在某些情況下，所述亞胺為前手性化合物，并可適宜地選擇為與亞胺的不對稱氰化后所希望的光學(xué)活性腈產(chǎn)物相對應(yīng)。在某些情況下，本發(fā)明的方法可包括使用通式(c)所表示的亞胺，其中I^和R"獨立地為氬原子、烷基、烯基、炔基、芳基、芳雜環(huán)基或非芳雜環(huán)基，其中的每一個均可具有取代基，且W不同于R1、議9和1^°可連接在一起形成環(huán)，所述環(huán)可具有取^RJ^;R"為氫原子、烷基、烯基、炔基、芳基、芳雜環(huán)基或非芳雜環(huán)基、膦酸根、膦統(tǒng)基、氧化膦、烷lL^羰基、亞硫?；蚴柩趸?，其中的每一個均可具有取代基；R"可與W或R10相連而通過碳鏈形成環(huán)，所述環(huán)可具有取代基。在一些實施方案中，W為烷基或芳基，R"為氫原子，R"為)^或芳基。在一些實施方案中，W為氫原子，R"和RH獨立地為烷基或芳基。W和I^的實例包括但不限于苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-氟苯基、2-甲基苯基、2-甲lL^苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、4-甲基苯基、4-甲SJ^苯基、4-三氟曱基苯基、4-硝基苯基、呋喃基、吡^、肉桂基、2-苯基乙基、曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。R"的實例包括節(jié)基、二苯甲基、9-芴基、2-羥基苯基、4-甲lL^苯基、烯丙基、叔丁flJJl^、節(jié)lL^n、二苯基膦酰、對曱苯基亞硫g5^、對甲苯基磺酰、均三甲笨璜酰等。RH也可如在3，4-二氫異唾啉等中一樣作為環(huán)的一部分。本文中所述的亞胺底物可通過本領(lǐng)域熟知的方法合成，例如通過搭或酮與胺縮合制備相應(yīng)的亞胺底物。所述方法涉及4吏用氰化劑作為不對稱氰化反應(yīng)中氰根離子的來源。適用于本發(fā)明的氰化劑的實例包括但不限于氰化氫、氰化三烷基曱硅烷、丙酮合氰化氫、氰基甲酸酯、氰化鉀-乙酸、氰化鉀-乙酸酐、氰化三丁基錫等。在一些實施方案中，所述氰化劑為氰化三烷基甲硅烷?；趌摩爾的亞胺底物，在某些情況下，所述氰化劑在反應(yīng)中的用量為1-3摩爾，或在某些情況下為1.05-2.5摩爾，或1.5-2.5摩爾。在一些實施方案中，基于亞胺底物可4吏用1.5當(dāng)量的氰化劑。如本文中所述，在亞胺的不對稱氰化中可使用一種或多種溶劑。溶劑的實例包括卣代烴溶劑如二氯曱烷、氯仿等；卣代芳烴溶劑如氯苯、鄰二氯苯、氟苯、三氟曱基苯等；芳烴溶劑如甲苯、二甲苯等；酯溶劑如乙酸乙酯等；醚溶劑如四氫呋喃、二氧六環(huán)、二乙醚、二甲氧基乙烷等。在一些實施方案中，所述溶劑為卣代烴溶劑或芳烴溶劑。所述溶劑可單獨地或以溶劑的混合物組合地使用。在一些實施方案中，基于lmmol作為底物的亞胺，使用的溶劑的總量可為約0.1-5mL,或在某些情況下為0.2-lmL。本文中所述的反應(yīng)可通過用如本文中所述的方法制備光學(xué)活性鈥催化劑并然后向所述鈥催化劑中加入亞胺底物和氰化劑進行。所得混合物可在任何反應(yīng)溫度如-78-80lC或更高的溫度下攪拌約15分鐘到6小時以產(chǎn)生光學(xué)活性a-氨基腈產(chǎn)物。在一些實施方案中，所述混合物在約0-30"的反應(yīng)溫度下攪拌。在一些實施方案中，本發(fā)明的方法包括在不對稱反應(yīng)中使用基于l摩爾亞胺量為0.01-30摩爾％、0.25-10摩爾％、2.5-10摩爾％、或2.5-5.0摩爾％的鈥催化劑(就鈦原子而言)。發(fā)生所述不對稱氰化>^應(yīng)的溫度可為不佳反應(yīng)組分(包括催化劑、亞胺底物、氰化劑或其他任選組分(包括溶劑和添加劑))凍結(jié)的任何溫度。在某些情況下，所述反應(yīng)可在約室溫如15-30t:下進行。才艮據(jù)使用的溶劑的沸點，所述反應(yīng)也可在更高的溫度下(例如通過加熱)進行。反應(yīng)所需的時間隨一般M如^^應(yīng)溫度等的不同而異。在某些情況下，反應(yīng)時間為六小時或更短、4小時或更短、兩小時或更短、1小時或更短、45分鐘或更短、30分鐘或更短、或者在某些情況下為15分鐘或更短。在一些實施方案中，所需的攪拌時間為約15-60分鐘以高產(chǎn)率且高對映選擇性地形成光學(xué)活性a-氨基腈產(chǎn)物。在某些情況下，所述不對稱氰化反應(yīng)可有利地在環(huán)境條件下進行。但也應(yīng)理解，本發(fā)明的鈥化合物的制備可在干燥和/或惰性氣體氣氛下或不嚴(yán)格遵循干燥和惰性條件下進行。惰性氣體的實例包括氮氣、氬氣、氦氣等。在反應(yīng)混合物的攪拌后，可獲得所述光學(xué)活性ot-Jl^腈產(chǎn)物。在一些實施方案中，亞胺的不對稱氰化中也可使用添加劑。例如，添加劑可加到包含鈥催化劑、亞胺底物、氰化劑和/或溶劑的混合物中。添加20劑可在反應(yīng)過程中，即鈥催化劑的制備過程中和/或亞胺底物的氰化過程中的任何時間加入。所述添加劑可為例如包含至少一個羥基的物質(zhì)(如水、醇、二醇、多元醇等)。在一些實施方案中，所述添加劑為水。在一些實施方案中，所述添加劑為醇。適于用作添加劑的醇的實例包括脂族醇和芳族醇(其中的每一個均可具有取代基)和/或其組合。在某些情況下，所述醇為烷基醇，包括含10個或更少碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基醇。烷基醇的一些實例包括曱醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、環(huán)戊醇、環(huán)己醇等。所述烷基醇可具有一個或多個取>(<基，包括卣素原子如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。含卣素原子的烷基醇的實例包括含IO個或更少碳原子的鹵代烷基醇如氯曱醇、2-氯乙醇、三氟甲醇、2,2，2-三氟乙醇、全氟乙醇、全氟己醇等。在某些情況下，所述醇可為芳族醇，包括含6-20個碳原子的芳基醇。芳基醇的一些實例包括苯酚、萘酚等。所述芳基醇可在芳基上有一個或多個取代基，包括卣素原子如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等或含20個或更少碳原子的烷基。含卣素原子的芳基醇的實例包括含6-20個碳原子的鹵代芳基醇如五氟苯酚等。含烷基的芳基醇的實例包括二甲基苯酚、三甲基苯酚、異丙基苯酴、二異丙基苯酚、叔丁基苯酚、二叔丁基苯酚等。在某些情況下，所述添加劑可包含超過一個羥基。例如，所述添加劑可為二醇或多元醇。在某些情況下，基于亞胺底物的量，所述添加劑的添加量可為0.25當(dāng)量、0.5當(dāng)量、1.0當(dāng)量、1.5當(dāng)量、2.0當(dāng)量或更大。在某些情況下，所述添加劑可以純試劑加入或以溶劑中的溶液加入。在某些情況下，所述添加劑可為一種或多種化合物。在一些實施方案中，當(dāng)使用水作為不對稱氰化反應(yīng)中的添加劑時，鈦催化劑可通過使用無機水合物作為水解劑來制備。在一些實施方案中，當(dāng)使用醇作為不對稱氰化反應(yīng)中的添加劑時，鈥催化劑可通過使用甲苯中的殘余水(如200-400ppm)作為水解劑來制備。在一組實施方案中，當(dāng)在亞胺的不對稱氰化中^f吏用水或醇(如正丁醇)作為添加劑時，使用本文中所述的鈥催化劑可觀察到高催化活性和對映選21擇性。在一些實施方案中，加入0.S當(dāng)量的水或1.0當(dāng)量的正丁醇時亞胺底物可在15分鐘內(nèi)基本完全轉(zhuǎn)化為所希望的光學(xué)活性a-氨基腈。在某些情況下，可，見察到至少80%"、至少85%"、至少90%^、至少95%"、至少98%"的對映選擇性。在一個特別的實施方案中，亞胺的不對稱氰化可用2.5-5摩爾％的如本文中所述的鈥催化劑在室溫下進行而在15分鐘內(nèi)產(chǎn)生產(chǎn)率>99%且對映選擇性高達98%m的產(chǎn)物。在某些情況下，本發(fā)明的方法可涉及"一鍋法"合成。也就是說，本發(fā)明可涉及a-tj^腈的(至少)三組分一鍋法合成。術(shù)語"一鍋法"反應(yīng)是本領(lǐng)域熟知的，是指否則可能需要多步合成的可在一個步驟中制備產(chǎn)物的化學(xué)反應(yīng)和/或包括一系列可在單個反應(yīng)容器中進行的步驟的化學(xué)反應(yīng)。一鍋法可省去對中間體分離(如純化)及其他合成步驟的需要，同時減少廢物(如溶劑、雜質(zhì))的產(chǎn)生。此外，可減少合成這類化合物所需的時間和成本。在一個實施方案中，"一鍋法"合成可包括至少一些反應(yīng)組分向單個反應(yīng)室中的同時加入。在一個實施方案中，"一鍋法，，合成可包括各種試劑向單個及^應(yīng)室中的順序加入。在一些實施方案中，亞胺的不對稱氛化可以一鍋法反應(yīng)進行，其中亞胺底物原位形成，用醛和胺作為底物。例如，在某些情況下，亞胺可通過^Jl^化合物在伯胺存在下反應(yīng)而原位生成。圖3示出了根據(jù)本發(fā)明一個實施方案的a-tJJt的"一鍋法"合成。雖然本文中描述和說明了本發(fā)明的若干實施方案，但本領(lǐng)域技術(shù)人員可易于想到多種實現(xiàn)本文中所述功能和/或獲得本文中所述結(jié)果和/或一種或多種本文中所述優(yōu)勢的其他措施和/或結(jié)構(gòu)，各個這類變體和/或改變均被視為在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。更一般地說，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解本文中所描述的所有^lt、尺寸、材料和/或構(gòu)造是示例性的，實際的M、尺寸、材料和/或構(gòu)造將取決于使用本發(fā)明的教導(dǎo)的具體應(yīng)用。本領(lǐng)域技術(shù)人員會認(rèn)識到或能用常規(guī)實驗方法確定本文所述本發(fā)明的具體實施方案的許多等價物。因此，應(yīng)理解前述實施方案僅是以實例的方式給出的，在附隨的權(quán)利要求書及其等價物的范圍內(nèi)，本發(fā)明可以所具體描述和要求保護的方式之外的方式實施。本發(fā)明旨在提供本文中所述的各個特征、系統(tǒng)、物品、材料、成套元件和/或方法。此外，如果兩種或更多種這類特征、系統(tǒng)、物品、材料、成套元件和/或方法互不矛盾的話，則這類特征、系統(tǒng)、物品、材料、成套元件和/或方法的組合也包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。22除非明確指出相反，否則本說明書和權(quán)利要求書中沒有限定數(shù)量詞應(yīng)理解為指"至少一個"。本說明書和權(quán)利要求書中用到的表述"和/或，，應(yīng)理解為指這樣連結(jié)起來的要素之"任一者或二者"，即要素在某些情況下連在一起出現(xiàn)、在某些情況下分開出現(xiàn)。除"和/或"從句明確指出的要素外，其他要素也可任選存在，無論與那些明確指出的要素相關(guān)還是不相關(guān)。因此，作為非限制性的實例，當(dāng)與開放式語言如"包含"一起使用時，"A和/或B"的提及在一個實施方案中可指A而無B(任選包括B之外的要素)；在另一個實施方案中可指B而無A(任選包括A之外的要素);而在另一個實施方案中可指A和B(任選包括其他要素)；等。本說明書和權(quán)利要求書中用到的"或"應(yīng)理解為具有與上面定義的"和/或"相同的含義。例如，在分開列表中的項目時，"或，，或"和/或，，應(yīng)理解為包括的，即包括許多要素或要素列表中的至少一個但也包括一個以上，并任選包括另外的未列出的項目。僅明確指出相反的術(shù)語例如"僅一個"或"正好一個"或當(dāng)在權(quán)利要求書中使用"由……組成"時將指包括許多要素或要素列表中的正好一個要素。一般而言，僅當(dāng)前面有排他性的術(shù)語如"任一""其中之一""僅其中之一"或"正好其中之一"時，本文中用到的術(shù)語"或"應(yīng)理解為指排他的或者(即"一個或另一個而非二者")。權(quán)利要求書中用到的"基本由……組成"應(yīng)具有專利法領(lǐng)域中所用的其通常含義。本說明書和權(quán)利要求書中關(guān)于一個或多個要素的列表所用到的表述"至少一個"應(yīng)理解為指選自要素列表中任何一個或多個要素的至少一個要素，但不一定包括要素列表內(nèi)明確列出的至少每一個要素，也不排除要素列表中要素的任意組合。在該定義下，除表述"至少一個"所指的要素列表內(nèi)明確指出的要素外的要素也可任選存在，而無論其與那些明確指出的要素相關(guān)還是不相關(guān)。因此，作為非限制性的實例，"A和B中的至少一個"(或等價地，"A或B中的至少一個"，或等價地，"A和/或B中的至少一個"在一個實施方案中可指至少一個、任選包括一個以上A而無B存在(并任選包括B之外的要素)；在另一個實施方案中可指至少一個、任選包括一個以上B而無A存在(并任選包括A之外的要素)；而在另一個實施方案中可指至少一個、任選包括一個以上A和至少一個、任選包括一個以上B(并任選包括其他要素)；等。在權(quán)利要求書及上面的說明書中，所有連接詞如"包含""包括，，"帶有""有""含""涉及""持有"等均應(yīng)理解為開放式的，即指包括但不限于。僅連接詞"由……組成"和"基本由…...組成"應(yīng)分別為封閉或半封閉式的連接詞，如美國專利局專利審查程序手冊第2111.03部分中所規(guī)定的，實施例下面結(jié)合實施例更明確地說明本發(fā)明。但本發(fā)明不限于這些實施例。實施例1下面的實施例描述了制備如本文中所述的鈦化合物(如催化劑)的一般程序。將Ti(Ow-Bu)4(0.5mmol)和0.1當(dāng)量的Na2B4O710H2O置于手套箱中的^N、瓶中，并加入3mL干燥的曱苯(10-30ppm的水)。溶液在氮氣氛下于室溫攪拌18h。然后過濾溶液并加入干燥的甲苯(10-30ppm的水)以形成lOmL溶液，該溶液再攪拌24-72h以獲得0.05M的^分水解的Ti(Ow-Bu)4預(yù)催化劑的甲苯溶液?；蛘撸糠炙獾腡i-醇鹽預(yù)催化劑用含200-400ppm的水的曱苯制備。將Ti(Ow-Bu)4(0.5mmol)置于手套箱中的反應(yīng)小瓶中，并加入10mL含200-400ppm水的甲苯。溶液于室溫攪拌18-72h以得到0.05M的部分水解的Ti(Ow-Bu)4預(yù)催化劑的曱苯溶液。這兩種方法也可在不嚴(yán)格保持惰性的條件下進行，如在手套箱外加入甲苯和攪拌所希望的時間。最后，通過攪拌0.05M的部分水解的Ti(0"-Bu)4的甲苯溶液(200微升)與500微升甲苯中的表1中所示光學(xué)活性配體原位制備手性鈦催化劑，攪拌時間30分鐘。實施例2下面的實施例描述了鈥化合物在如本文中所述的亞胺的不對稱氰化中的使用的一般程序。將根據(jù)實施例1中所述的方法制備的手性鈥催化劑用在圖2中所示的不對稱氰化反應(yīng)中。將該手性鈥催化劑(基于亞胺底物，10摩爾％)置于燒瓶中，并加入^-千基亞千基胺(0.211111101)和氰化三甲基甲硅烷(基于亞胺底物，2當(dāng)量)。所得物質(zhì)于室溫攪拌20小時，進行NMR24和HPLC分析來確定產(chǎn)物的產(chǎn)率和對映體過量(M)。結(jié)果示于表l中。實施例3以與實施例2中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用如表l中所示的光學(xué)活性配體。結(jié)果示于表l中。實施例4以與實施例2中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是4吏用如表l中所示的光學(xué)活性配體。結(jié)果示于表l中。實施例5以與實施例2中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的SJ吏用如表l中所示的光學(xué)活性配體且^^應(yīng)于室溫攪拌47小時。結(jié)果示于表l中。實施例6以與實施例2中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用如表l中所示的光學(xué)活性配體。結(jié)果示于表l中。表l:用于亞胺的不對稱氰化的配體的篩選<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>實施例7在下面的實施例中用醇作為添加劑進行不對稱氰化反應(yīng)。手性鈥催化劑通過攪拌所需量的甲苯中部分水解的Ti(Ow-BU)4與實施例4中所示的光學(xué)活性配體原位制備，攪拌時間30分鐘，部分水解過程中的水含量和Ti:水的mmol比率如表2所示。然后，按如下一般程序?qū)⒃撌中遭€催化劑直接用于亞胺的不對稱氰化中。將該手性鈥催化劑(亞胺底物的10摩爾％)置于燒瓶中，依次加入iV-爺基亞節(jié)基胺(0.2mmo1)、氰化三甲基甲^(亞胺底物的2當(dāng)量)和作為添加劑的丁醇(亞胺底物的1.0當(dāng)量)。所得物質(zhì)于室溫攪拌2小時，進行NMR和HPLC分析來確定產(chǎn)物的產(chǎn)率和對映體過量(")。結(jié)果示于表2中。實施例8以與實施例7中相同的方式ii行不對稱氰化反應(yīng)，不同的^>^應(yīng)于室溫攪拌4小時。結(jié)果示于表2中。實施例9以與實施例7中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用為亞胺底物的1.5當(dāng)量的丁醇且反應(yīng)于室溫攪拌l小時。結(jié)果示于表2中。實施例10以與實施例7中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用為亞胺底物的0.5當(dāng)量的丁醇。結(jié)果示于表2中。實施例11以與實施例7中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用殘余水作為水解劑，部分水解過程中的水含量和Ti:水的mmol比率如表2所示。結(jié)果示于表2中。實施例12以與實施例7中相同的方式ii行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是4吏用殘26余水作為水解劑，部分水解過程中的水含量和Ti:水的mmol比率如表2所示。反應(yīng)于室溫攪拌15分鐘。結(jié)果示于表2中。實施例13以與實施例7中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用水(亞胺底物的0.5當(dāng)量)作為添加劑且反應(yīng)于室溫攪拌15分鐘。結(jié)果示于表2中。實施例14以與實施例7中相同的方式進行不對稱氰化>^應(yīng)，不同的是使用水(亞胺底物的0.5當(dāng)量)作為添加劑且>^應(yīng)于室溫攪拌30分鐘。結(jié)果示于表2中。實施例15以與實施例7中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用水(亞胺底物的0.5當(dāng)量)作為添加劑。結(jié)果示于表2中。實施例16以與實施例7中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用水(亞胺底物的1.0當(dāng)量)作為添加劑。結(jié)果示于表2中。實施例17以與實施例7中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用水(亞胺底物的1.5當(dāng)量)作為添加劑。結(jié)果示于表2中。實施例18以與實施例7中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用水(亞胺底物的0.5當(dāng)量)作為添加劑。結(jié)果示于表2中。實施例19以與實施例7中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用水(亞胺底物的0.25當(dāng)量)作為添加劑且^^應(yīng)于室溫攪拌15分鐘。結(jié)果示于表2中。實施例20以與實施例7中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是4吏用水(亞胺底物的0.25當(dāng)量)作為添加劑JL^應(yīng)于室溫攪拌1小時。結(jié)果示于表2中。實施例21以與實施例7中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是4吏用殘余水作為水解劑，部分水解過程中的水含量和Ti:水的mmol比率如表2所示。使用水(亞胺底物的0.5當(dāng)量)作為添加劑且反應(yīng)于室溫攪拌15分鐘。結(jié)果示于表2中。實施例22以與實施例7中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用殘余水作為水解劑，部分水解過程中的水含量和Ti:水的mmol比率如表2所示。使用水(亞胺底物的0.5當(dāng)量)作為添加劑且>^應(yīng)于室溫攪拌45分鐘。結(jié)果示于表2中。實施例23以與實施例7中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用殘余水作為水解劑，部分水解過程中的水含量和Ti:水的mmol比率如表2所示。使用水(亞胺底物的0.25當(dāng)量)作為添加劑且反應(yīng)于室溫攪拌15分鐘。結(jié)果示于表2中。實施例24以與實施例7中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用殘余水作為水解劑，部分水解過程中的水含量和Ti:水的mmol比率如表2所示。使用水(亞胺底物的0.25當(dāng)量)作為添加劑且反應(yīng)于室溫攪拌30分鐘。結(jié)果示于表2中。實施例25以與實施例7中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用殘余水作為水解劑，部分水解過程中的水含量和Ti:水的mmol比率如表2所示。使用水(亞胺底物的0.25當(dāng)量)作為添加劑且反應(yīng)于室溫攪拌l小時。結(jié)果示于表2中。表2:添加劑與不同的部分水解的Ti(OziBu)4的影響實施例<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>實施例26在下面的實施例中用醇作為添加劑進行不對稱氰化反應(yīng)。手性鈥催化劑通過攪拌所需量的甲苯中部分水解的Ti(Ow-Bu)4與如實施例4中所示的光學(xué)活性配體及部分水解過程中，的殘余水(200ppm)原位制備，攪拌時間30分鐘。然后按如下一般程序?qū)⒃撌中遭€催化劑直接用于亞胺的不對稱氰化中。將該手性鈥催化劑(亞胺底物的10摩爾％)置于燒瓶中，依次加入TV-千基亞節(jié)基胺(0.211111101)、氰化三甲基甲硅烷(亞胺底物的1.5當(dāng)量)和作為添加劑的丁醇(亞胺底物的1.0當(dāng)量)。反應(yīng)混合物于室溫攪拌15分鐘，進行NMR和HPLC分析來確定產(chǎn)物的產(chǎn)率和對映體過量(")。結(jié)果示于表3中。實施例27以與實施例26中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是4吏用Ti(OEt)4來制備手性鈥催化劑。結(jié)果示于表3中。實施例28以與實施例26中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是4吏用Ti(OiPr)4來制備手性鈥催化劑，結(jié)果示于表3中。表3:自不同Ti醇鹽單體制得的部分水解的Ti醇鹽的影響實施例Ti(OR)4TMSCN，當(dāng)量時間轉(zhuǎn)化率％ee%26Ti(OnBu)41.515分鐘>9987.027Ti(OEt)41.515分鐘>9987.028Ti(OiPr)41.515分鐘>9987.0實施例29在下面的實施例中，不對稱氰化反應(yīng)的進行不嚴(yán)格遵循惰性條件。手性鈥催化劑通過攪拌所需量的甲苯中部分水解的Ti(Ow-Bu)4與如實施例4中所示的光學(xué)活性配體及部分水解過程中的殘余水(200卯m)原位制備，攪拌時間30分鐘。30然后按如下一般程序?qū)⒃撌中遭€催化劑直接用于亞胺的不對稱氰化中。將該手性鈥催化劑(亞胺底物的10摩爾％)置于燒瓶中，依次加入iV-芐基亞節(jié)基胺(0.2mmo1)、氰化三甲基甲珪烷(亞胺底物的2.0當(dāng)量)和作為添加劑的丁醇(亞胺底物的1.0當(dāng)量)。所得物質(zhì)于室溫攪拌15分鐘，進行NMR和HPLC分析來確定產(chǎn)物的產(chǎn)率和對映體過量(M)。結(jié)果示于表4中。實施例30以與實施例29中相同的方式進行不對稱氛化反應(yīng)，不同的是使用為亞胺底物的5摩爾。/。的手性鈥催化劑。結(jié)果示于表4中。實施例31以與實施例29中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用為亞胺底物的2.5摩爾％的手性鈥催化劑。結(jié)果示于表4中。實施例32以與實施例29中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用為亞胺底物的2.5摩爾％的手性鈥催化劑且反應(yīng)于室溫攪拌30分鐘。結(jié)果示于表4中。實施例33以與實施例29中相同的方式進行不對稱氛化反應(yīng)，不同的是使用為亞胺底物的1.0摩爾％的手性鈥催化劑。結(jié)果示于表4中。實施例34以與實施例29中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用為亞胺底物的1.0摩爾％的手性鈦催化劑且反應(yīng)于室溫攪拌30分鐘。結(jié)果示于表4中。實施例35以與實施例29中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用為亞胺底物的5.0摩爾％的手性鈥催化劑和1.5當(dāng)量的TMSCN。結(jié)果示于表4中。實施例36以與實施例29中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用為亞胺底物的5.0摩爾％的手性鈥催化劑和1.5當(dāng)量的TMSCN，且反應(yīng)于室溫攪拌30分鐘。結(jié)果示于表4中。實施例37以與實施例29中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用為亞胺底物的5.0摩爾％的手性鈥催化劑和1.0當(dāng)量的TMSCN，JL^應(yīng)于室溫攪拌30分鐘。結(jié)果示于表4中。實施例38以與實施例29中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是4吏用為亞胺底物的5.0摩爾％的手性鈦催化劑和1.05當(dāng)量的TMSCN，且反應(yīng)于室溫攪拌l小時。結(jié)果示于表4中。表4:催化劑和TMSCN的濃度對N-千基亞千基胺的氰化的影響實施例催化劑，mol%TMSCN,當(dāng)量時間轉(zhuǎn)化率％ee%2910.02.015分鐘>9986.5305.02.015分鐘>9986.0312.52.015分鐘8983.0322.52.030分鐘9584.0331.02.015分鐘3142.0341.02.030分鐘4242.0355.01.515分鐘9987.0365.01.530分鐘>9986.5375.01.030分鐘8685.0385.01.01h9285.0實施例39在下面的實施例中，按如下一般程序進行不對稱氰化反應(yīng)。手性鈦32催化劑通過攪拌所需量的含200卯m水的甲苯中部分水解的Ti(Ow-Bu)4與如表5中所示的光學(xué)活性配體(在含200卯m水的甲苯中)原位制備，攪拌時間30分鐘。然后將該手性鈥催化劑直接用于亞胺的不對稱氰化中。將該手性鈥催化劑(亞胺底物的5摩爾％)置于燒瓶中，依次加入7V-節(jié)基亞節(jié)基胺(0.2mmo1)、氰化三甲基曱硅烷(亞胺底物的1.5當(dāng)量)和作為添加劑的丁醇(亞胺底物的1.0當(dāng)量)。所得物質(zhì)于室溫攪拌15-60分鐘，進行NMR和HPLC分析來確定產(chǎn)物的產(chǎn)率和對映體過量(M)。結(jié)果示于表5中。實施例40以與實施例39中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用如表5中所示的光學(xué)活性配體。結(jié)果示于表5中。實施例41以與實施例39中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是4吏用如表5中所示的光學(xué)活性配體。結(jié)果示于表5中。實施例42以與實施例39中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用如表5中所示的光學(xué)活性配體。結(jié)果示于表5中。實施例43以與實施例39中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是4吏用如表5中所示的光學(xué)活性配體。結(jié)果示于表5中。實施例44以與實施例39中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是4吏用如表5中所示的光學(xué)活性配體。結(jié)果示于表5中。33表5:手性配體對N-千基亞千基胺的氰化的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>實施例45在下面的實施例中，按如下一般程序進行不對稱氰化反應(yīng)。手性鈦催化劑通過攪拌所需量的含200ppm水的甲苯中部分水解的Ti(Ow-Bu)4與如實施例4中所示的光學(xué)活性配體(在含200卯m水的甲苯中)原位制備，攪拌時間30分鐘。然后將該手性鈥催化劑直接用于亞胺的不對稱氰化中。將該手性鈥催化劑(亞胺底物的5摩爾。/。)置于燒瓶中，依次加入如表6中所示的亞胺(0.2mmol)、氰化三曱基甲硅烷(亞胺底物的1.5當(dāng)量)和作為添加劑的丁醇(亞胺底物的1.0當(dāng)量)。所得物質(zhì)于室溫攪拌15。60分鐘，進行NMR和HPLC分析來確定產(chǎn)物的產(chǎn)率和對映體過量(M)。結(jié)果示于表6中。實施例46以與實施例45中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用如表6中所示的亞胺底物。結(jié)果示于表6中。實施例47以與實施例45中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是4吏用如表6中所示的亞胺底物。結(jié)果示于表6中。實施例48以與實施例45中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是4吏用如表6中所示的亞胺底物。結(jié)果示于表6中。實施例49以與實施例45中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的p^吏用如表6中所示的亞胺底物。結(jié)果示于表6中。實施例50以與實施例45中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的另J吏用如表6中所示的亞胺底物。結(jié)果示于表6中。實施例51以與實施例45中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的4使用如表6中所示的亞胺底物。結(jié)果示于表6中。實施例52以與實施例45中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是4吏用如表6中所示的亞胺底物。結(jié)果示于表6中。實施例53以與實施例45中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是4吏用如表6中所示的亞胺底物。結(jié)果示于表6中。實施例54以與實施例45中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是4吏用如表6中所示的亞胺底物。結(jié)果示于表6中。實施例55以與實施例45中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用如表6中所示的亞胺底物。結(jié)果示于表6中。實施例56以與實施例45中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是4吏用如表6中所示的亞胺底物。結(jié)果示于表6中。實施例57以與實施例45中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是4吏用如表6中所示的亞胺底物。結(jié)果示于表6中。實施例58以與實施例45中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是4吏用如表6中所示的亞胺底物。結(jié)果示于表6中。實施例59以與實施例45中相同的方式進行不對稱氛化反應(yīng)，不同的是使用如表6中所示的亞胺底物。結(jié)果示于表6中。實施例60以與實施例45中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是4吏用如表6中所示的亞胺底物。結(jié)果示于表6中。實施例6136以與實施例45中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用如表6中所示的亞胺底物。結(jié)果示于表6中。實施例62以與實施例45中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用如表6中所示的亞胺底物。結(jié)果示于表6中。實施例63以與實施例45中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用如表6中所示的亞胺底物。結(jié)果示于表6中。實施例64以與實施例45中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用如表6中所示的亞胺底物。結(jié)果示于表6中。實施例65以與實施例45中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用如表6中所示的亞胺底物。結(jié)果示于表6中。實施例66以與實施例45中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用如表6中所示的亞胺底物。結(jié)果示于表6中。實施例67以與實施例45中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的《使用如表6中所示的亞胺底物。結(jié)果示于表6中。實施例68以與實施例45中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用如表6中所示的亞胺底物。反應(yīng)后加入三氟乙酸酐將M腈轉(zhuǎn)化為三氟乙酰胺衍生物以便分析。結(jié)果示于表6中。37實施例69以與實施例45中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是4吏用如表6中所示的亞胺底物。>^應(yīng)后加入三氟乙酸酐將氨基腈轉(zhuǎn)化為三氟乙酰胺衍生物以便分析。結(jié)果示于表6中。實施例70以與實施例45中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是4吏用如表6中所示的亞胺底物。反應(yīng)后加入三氟乙酸酐將氨基腈轉(zhuǎn)化為三氟乙酰胺衍生物以《更分析。結(jié)果示于表6中。實施例71以與實施例45中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用如表6中所示的亞胺底物。反應(yīng)后加入三氟乙酸酐將Jl^腈轉(zhuǎn)化為三氟乙酰胺衍生物以^更分析。結(jié)果示于表6中。實施例72以與實施例45中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是4吏用如表6中所示的亞胺底物。>^應(yīng)后加入三氟乙酸酐將#^腈轉(zhuǎn)化為三氟乙酰胺衍生物以便分析。結(jié)果示于表6中。實施例73以與實施例45中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用如表6中所示的亞胺底物。反應(yīng)后加入三氟乙酸酐將^JJJfr轉(zhuǎn)化為三氟乙酰胺衍生物以便分析。結(jié)果示于表6中。實施例74以與實施例45中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是使用如表6中所示的亞胺底物。結(jié)果示于表6中。實施例75以與實施例45中相同的方式進行不對稱氰化反應(yīng)，不同的是4吏用如38表6中所示的亞胺底物。結(jié)果示于表6中。表6:亞胺的不對稱氰化的底物范圍實施例亞胺產(chǎn)物轉(zhuǎn)化率％ee%45>994846>998047>998439<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>在下面的實施例中，按如圖3中所示的如下程序進行一鍋法不對稱氰化反應(yīng)。手性鈥催化劑通過攪拌所需量的含200ppm水的曱苯中部分水解的Ti(0/i-Bu)4與圖3中所示的手性配體(在含200卯m水的甲苯中)原位制備，攪拌時間30分鐘。在單獨的燒瓶中攪拌苯甲醛(0.211111101)和千胺(0.211111101)以原位形成亞胺，攪拌時間10-30分鐘。然后向燒瓶中加入手性鈦催化劑(醛或胺底物的5摩爾。/。)和氰化三甲基甲硅烷(0.4mmo1)。所得物質(zhì)于室溫攪拌15分鐘，進行NMR和HPLC分析來確定產(chǎn)物的產(chǎn)率和對映體過量(ee)。獲得的產(chǎn)物的產(chǎn)率>99%，對映體過量為74%。權(quán)利要求1.一種用于不對稱合成反應(yīng)的鈦催化劑，所述鈦催化劑通過使通過水與鈦醇鹽接觸獲得的反應(yīng)混合物與通式(a)所表示的光學(xué)活性配體接觸而制備，其中，R1、R2、R3和R4獨立地為氫原子、烷基、烯基、芳基、芳雜環(huán)基、非芳雜環(huán)基、?；⑼檠趸驶蚍佳趸驶?，其中的每一個均可具有取代基，或者R1、R2、R3和R4中的兩個或更多個可連接在一起形成環(huán)，所述環(huán)可具有取代基；和A＊表示具有不對稱碳原子或軸向不對稱性的含兩個或更多個碳原子的基團。2.權(quán)利要求1的鈦催化劑，其中所述通式(a)所表示的光學(xué)活性配體由通式(b)表示，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中，<伸其中，Ra、Rb、Re和Rd各自為氫原子、烷基、芳基、烷氧基羰基、芳氧基羰基或氨基羰基，其中的每一個均可具有取代基，或者Ra、Rb、Re和Rd中的兩個或更多個可連接在一起形成環(huán)，所述環(huán)可具有取代基；Ra、Rb、Re和Rd中的至少一個為不同的基團；帶*的兩個碳原子或其中的至少一個成為不對稱中心；表示為(NH)和(OH)的部分不屬于A*，分別表示氨基和羥基，對應(yīng)于所述通式(a)中與入*鍵合的那些基團；R5、R6、R卩和RS獨立地為氫原子、卣素原子、烷基、烯基、芳基、芳雜環(huán)基、非芳雜環(huán)基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、羥基、烷氧基、芳氧基、氨基、氰基、硝基、甲硅烷基或甲硅烷氧基，其可具有取代基，其中的每一個均可連接在一起形成環(huán)。3.權(quán)利要求2的鈦催化劑，其中Ra為曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基或芐基，Rb、Re和Rd為氫原子。4.權(quán)利要求2或3的鈦催化劑，其中所述光學(xué)活性配體具有以下結(jié)構(gòu)，5.—種亞胺不對稱氰化的方法，所述方法包括使亞胺與氰化劑在權(quán)利要求1-4中的任一項的鈥催化劑的存在下反應(yīng)。6.根據(jù)權(quán)利要求5的亞胺不對稱氰化的方法，其中所述方法在含至少一個羥基的添加劑的存在下進行。7.根據(jù)權(quán)利要求5或6的亞胺不對稱氰化的方法，其中所述亞胺由通式(c)所表示，R9、RW(c)其中，W和r"獨立地為氫原子、烷基、烯基、炔基、芳基、芳雜環(huán)基或非芳雜環(huán)基，其中的每一個均可具有取代基，且rs不同于R";!^和r"可連接在一起形成環(huán)，所述環(huán)可具有取代基；rh為氫原子、烷基、烯基、炔基、芳基、芳雜環(huán)基或非芳雜環(huán)基、膦酸根、膦?；?、氧化膦、烷氧基羰基、亞疏酰基或硫氧基，其中的每一個均可具有取代基；r"可與W或r"相連而通過碳鏈形成環(huán)，所述環(huán)可具有取代基。8.根據(jù)權(quán)利要求5或6的亞胺不對稱氛化的方法，其中所述氰化劑為氰化氫、氰化三烷基甲硅烷、丙酮合氰化氫、氰基甲酸酯、氰化鉀-乙酸、氰化鉀-乙酸酐或氰化三丁基錫。9.根據(jù)權(quán)利要求5或6的亞胺不對稱氰化的方法，其中所述氰化劑為氰化三烷基甲硅烷。10.根據(jù)權(quán)利要求6的亞胺不對稱氰化的方法，其中所述添加劑為醇、二醇、多元醇、酚或水。11.根據(jù)權(quán)利要求5、6、7、8和9之一的亞胺不對稱氰化的方法，其中所述亞胺通過在伯胺存在下使羰基化合物反應(yīng)而原位生成。全文摘要本發(fā)明涉及用于不對稱合成反應(yīng)的鈦催化劑，所述鈦催化劑通過使通過水與鈦醇鹽接觸獲得的反應(yīng)混合物與通式(a)所表示的光學(xué)活性配體接觸而制備，其中R¹、R²、R³和R⁴獨立地為氫原子、烷基等，A^*表示具有不對稱碳原子或軸向不對稱性的含兩個或更多個碳原子的基團。本發(fā)明還涉及亞胺不對稱氰化的方法，其中所述方法包括使亞胺與氰化劑在所述鈦催化劑的存在下反應(yīng)。文檔編號C07F7/00GK101687890SQ200780052790公開日2010年3月31日申請日期2007年9月28日優(yōu)先權(quán)日2007年3月29日發(fā)明者克里斯蒂娜·查伊,吉永一彥,巴拉穆魯甘·拉馬林加姆,永田卓司,阿卜杜勒·馬吉德·西亞德申請人:新加坡科技研究局;三井化學(xué)株式會社