專(zhuān)利名稱(chēng)：：控制硼酸反應(yīng)性的體系的制作方法控制硼酸反應(yīng)性的體系相關(guān)申請(qǐng)的參考本申請(qǐng)要求于2007年7月23日提交的名稱(chēng)為"控制硼酸反應(yīng)性的體系"的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)No.60/951,405的權(quán)益，在此并入其全部?jī)?nèi)容作為參考。
背景技術(shù)：
：Suzuki-Miyaura反應(yīng)是硼酸或硼酸酯和有機(jī)鹵化物或有機(jī)擬鹵化物之間的鈀或鎳催化的交叉偶聯(lián)(Miyaura，A.Chem.Rev.，1995)。這種交叉偶聯(lián)轉(zhuǎn)化是一種在復(fù)雜分子合成中形成c-c鍵的功能強(qiáng)大的方法。該反應(yīng)對(duì)官能團(tuán)具有容忍性，并且越來(lái)越普遍和廣泛地用在偶聯(lián)有機(jī)化合物的應(yīng)用中(Barder，2005;Billingsley，2007;Littke，2000;Nicolaou，2005)。硼酸因?qū)υS多常見(jiàn)試劑敏感而出名(Hal1，2005;Tyrel1，2003)。因此，通常在構(gòu)建塊合成的最后一步中引入硼酸官能團(tuán)。然而，進(jìn)行合成的許多方法(硼氫化反應(yīng)、使用硼酸三甲酯捕集有機(jī)金屬試劑等)對(duì)于各種常見(jiàn)的官能團(tuán)沒(méi)有容忍性，如醇、醛、酮、炔烴和烯烴。這使得合成結(jié)構(gòu)復(fù)雜的硼酸構(gòu)建塊相當(dāng)具有挑戰(zhàn)性。相比而言，有機(jī)錫烷對(duì)于各種反應(yīng)條件具有非常的容忍性，并能夠通過(guò)途經(jīng)多個(gè)步驟針對(duì)結(jié)構(gòu)復(fù)雜的偶聯(lián)配對(duì)物進(jìn)行。因此，在復(fù)雜分子合成中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了有機(jī)錫烷的廣泛應(yīng)用(DeSouza，M.V.N.，2006;Pattenden，G.，2002;Hong，B.-C.，2006)，盡管它們具有公知的缺點(diǎn)，包括毒性、分子量高和很難去除的副產(chǎn)物。通過(guò)多步合成順序?qū)κ鼙Ｗo(hù)硼酸相似進(jìn)行的能力可以大大提高其效用和擴(kuò)大其適用范圍。針對(duì)Suzuki-Miyaura反應(yīng)的一個(gè)研究領(lǐng)域是硼酸官能團(tuán)的保護(hù)基的發(fā)展。包括受保護(hù)的硼酸和另一種官能團(tuán)的化合物可以發(fā)生其他官能團(tuán)的化學(xué)轉(zhuǎn)化，而不發(fā)生硼的化學(xué)轉(zhuǎn)化。保護(hù)基的去除(脫保護(hù))則提供游離的硼酸，從而可以發(fā)生Suzuki-Miyaura反應(yīng)，使化合物與有機(jī)鹵化物或有機(jī)擬鹵化物發(fā)生交叉偶聯(lián)。在硼酸保護(hù)基的一個(gè)例子中，兩個(gè)B-OH基團(tuán)中的每一個(gè)轉(zhuǎn)換成硼酸酯基團(tuán)(>B-O-R)或硼酰胺基團(tuán)OB-NH-R)，其中R是有機(jī)基團(tuán)。有機(jī)基團(tuán)可以通過(guò)水解去除以提供游離的硼酸。目前的資料表明，硼酸和鈀(II)之間的金屬交換需要形成電子活化的陰離子硼'酸鹽'配合物和/或羥基P2-橋連的有機(jī)硼酸鹽-Pd(n)中間體。這兩種機(jī)理都需要路易斯(Lewis)酸性的空硼p-軌道。含有強(qiáng)的給電子雜原子的雙齒配體已知可抑制有機(jī)硼化合物的交叉偶聯(lián)，可能是通過(guò)降低sp2-雜化的硼中心的Lewis酸性。通過(guò)控制這種效果，近來(lái)已經(jīng)報(bào)道了幾個(gè)利用含有鹵素的硼被保護(hù)的有機(jī)硼烷的選擇性交叉偶聯(lián)(Deng，2002;Hohn，2004;Holmes，2006;Noguchi，2007)。在這些選擇性反應(yīng)中使用的保護(hù)基的例子包括頻哪醇酯(硼酸酯)和1,8-二氨基萘(硼酰胺)。然而，在這些受保護(hù)的化合物中的雜原子_硼鍵往往十分強(qiáng)。通常，為使這些配體離去所需的相對(duì)苛刻條件與復(fù)雜分子的合成不相容。在受保護(hù)的硼酸的另一個(gè)例子中，含硼化合物被轉(zhuǎn)化成四配位陰離子，如[R-BF3]—，其中R代表有機(jī)基團(tuán)。含有這些保護(hù)基的化合物作為具有抗衡離子如K+或Na+的鹽存在。據(jù)報(bào)道，這些陰離子化合物對(duì)于抑制化學(xué)轉(zhuǎn)化過(guò)程中的硼的反應(yīng)很有效，如親核取代、l，3-偶極環(huán)加成、金屬-鹵素交換、氧化、環(huán)氧化、二羥基化、羰基化和烯化(Wittig或Horner-Wadsworth-Emmons反應(yīng))(Molander，2007)。在Suzuki-Miyaura反應(yīng)中硼本身不受保護(hù)，而是可以直接用在偶聯(lián)轉(zhuǎn)化中。另一類(lèi)四配位硼陰離子，[R-B(0H)3]—，已經(jīng)被報(bào)道用于在Suzuki-Miyaura反應(yīng)中純化硼酸(Cammidge，2006)。與三氟硼酸鹽陰離子類(lèi)似，三羥基硼酸鹽陰離子在Suzuki-Miyaura反應(yīng)中也是反應(yīng)性的。這些常見(jiàn)的硼酸保護(hù)策略每一個(gè)都有一些缺點(diǎn)。硼酸酯和硼酰胺可以在多種反應(yīng)條件中保護(hù)硼，包括Suzuki-Miyaura反應(yīng)條件。然而，硼酸酯和硼酰胺的脫保護(hù)所需的苛刻條件可能導(dǎo)致與其他官能團(tuán)的不希望的副反應(yīng)。三氟硼酸鹽陰離子在多種反應(yīng)條件中也是非反應(yīng)性的。然而，這種保護(hù)策略不允許選擇性的Suzuki-Miyaura反應(yīng)，因?yàn)槭鼙Ｗo(hù)和未受保護(hù)的硼原子在偶聯(lián)轉(zhuǎn)化中均被去除。希望在各種合成反應(yīng)中保護(hù)硼酸基團(tuán)，包括Suzuki-Miyaura反應(yīng)。理想情況下，受保護(hù)的可以在溫和條件下高產(chǎn)率地脫保護(hù)。這種控制硼酸反應(yīng)性的體系可以大大地?cái)U(kuò)展Suzuki-Miyaura反應(yīng)或硼酸的其他反應(yīng)的多功能性。
發(fā)明內(nèi)容在一個(gè)方面，本發(fā)明提供一種包括硼酸酯基團(tuán)和有機(jī)基團(tuán)的受保護(hù)的有機(jī)硼酸。所述硼酸酯基團(tuán)包括具有sp3雜化的硼和與硼結(jié)合的構(gòu)象剛性的保護(hù)基。所述有機(jī)基團(tuán)通過(guò)硼-碳鍵與硼結(jié)合。所述有機(jī)基團(tuán)不選自-(^5、-(:((^)2(^((^3)2、環(huán)戊基、四氫吡喃基、降冰片基、2，4，4-三甲基-二環(huán)[3.1.1]庚烷基、-(^5、-(:6114-(^3、-(:6114-(^0、-(:6114-0(^3、-〇6H4-F、-C6H4-C1、-C6H4-Br、_C6H4-CF3和-C6H4_N02。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供一種受保護(hù)的有機(jī)硼酸，選自受保護(hù)的有機(jī)硼酸8d、8e、8f、8e、9a、9b、9c、9d、9e、9f、13、14、16、17、19、20、21、22、23、24、25、26、27、30、54a、54b、54c、54d、61、64、66、68、70、72、74、75、80、84、91、94、302和306。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供一種進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)的方法，包括使受保護(hù)的有機(jī)硼酸與試劑接觸，所述受保護(hù)的有機(jī)硼酸包括硼酸酯基團(tuán)和有機(jī)基團(tuán)。所述硼酸酯基團(tuán)包括具有sp3雜化的硼和與硼結(jié)合的構(gòu)象剛性的保護(hù)基。所述有機(jī)基團(tuán)通過(guò)硼_碳鍵與硼結(jié)合。所述有機(jī)基團(tuán)被化學(xué)轉(zhuǎn)化，硼末被化學(xué)轉(zhuǎn)化。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供一種進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)的方法，包括在水性堿存在下使受保護(hù)的有機(jī)硼酸和有機(jī)卣化物與鈀催化劑接觸，以提供交叉偶聯(lián)的產(chǎn)物。所述受保護(hù)的有機(jī)硼酸包括硼酸酯基團(tuán)和有機(jī)基團(tuán)。所述硼酸酯基團(tuán)包括具有sp3雜化的硼和與硼結(jié)合的構(gòu)象剛性的保護(hù)基。所述有機(jī)基團(tuán)通過(guò)硼_碳鍵與硼結(jié)合。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供一種形成受保護(hù)的有機(jī)硼酸的方法，包括使式(I)代表的化合物R[B(0H)2(I);與保護(hù)試劑反應(yīng)。式(I)代表的化合物可以原位形成。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供一種形成受保護(hù)的有機(jī)硼酸的方法，包括使式(XII)代表的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>與N-取代的亞氨基_二羧酸反應(yīng)。式(XII)代表的化合物可以原位形成。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供一種形成受保護(hù)的有機(jī)硼酸的方法，包括使式(XIII)代表的化合物R10-BX2(XIII);與保護(hù)試劑反應(yīng)。式(I)代表的化合物可以原位形成。所述保護(hù)試劑可以包括N-甲基亞氨基二乙酸。以下定義用于對(duì)說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)提供明確和一致的理解。術(shù)語(yǔ)"有機(jī)硼酸"是指式(I)代表的化合物R[B卿2(1)，其中R1是通過(guò)硼_碳鍵與硼結(jié)合的有機(jī)基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"基團(tuán)"是指在分子實(shí)體內(nèi)的多個(gè)原子或單個(gè)原子的連接集合，其中分子實(shí)體是可被識(shí)別作為一個(gè)單獨(dú)的可區(qū)分實(shí)體的任何在構(gòu)成或同位素方面不同的原子、分子、離子、離子對(duì)、自由基、自由基離子、配合物、構(gòu)象異構(gòu)體等。被描述為通過(guò)特定的化學(xué)轉(zhuǎn)化而形成的基團(tuán)并不意味著這種化學(xué)轉(zhuǎn)化涉及到形成包括該基團(tuán)的分子實(shí)體。術(shù)語(yǔ)"有機(jī)基團(tuán)"是指含有至少一個(gè)碳原子的基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"受保護(hù)的有機(jī)硼酸"是指有機(jī)硼酸的一種化學(xué)轉(zhuǎn)化，其中硼相對(duì)于原始有機(jī)硼酸具有更低的化學(xué)反應(yīng)性。術(shù)語(yǔ)物質(zhì)的"化學(xué)轉(zhuǎn)化"是指物質(zhì)的一種化學(xué)轉(zhuǎn)化的產(chǎn)物，其中該產(chǎn)物具有不同于該物質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)。術(shù)語(yǔ)"化學(xué)轉(zhuǎn)化"是指物質(zhì)轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物，不論涉及到的試劑或機(jī)理如何。術(shù)語(yǔ)"鄧3雜化"是指原子在構(gòu)型中以具有至少50%的四面體性質(zhì)結(jié)合和/或配位。對(duì)于四配位硼原子，硼原子的四面體性質(zhì)可以通過(guò)Hopfl，H.，J.Organomet.Chem.581，129-149,1999中的方法計(jì)算。在該方法中，四面體性質(zhì)被定義為T(mén)HCDA[%]=100X[l-(En=1—6|109.5-9n|°/90°)]其中9n是硼原子六個(gè)鍵角中的一個(gè)。術(shù)語(yǔ)"保護(hù)基"是指與至少一個(gè)原子結(jié)合的有機(jī)基團(tuán)，其中與未與保護(hù)基結(jié)合時(shí)相比，該原子具有更低的化學(xué)活性。對(duì)于含硼化合物，這一術(shù)語(yǔ)不包括用于降低硼的化學(xué)活性的非有機(jī)基團(tuán)，如_BF3—和-B(OH)3—的F—和OH—配體。術(shù)語(yǔ)"構(gòu)象剛性的保護(hù)基"是指當(dāng)與硼原子結(jié)合時(shí)通過(guò)"構(gòu)象剛性測(cè)試"被確定為是構(gòu)象剛性的有機(jī)保護(hù)基。術(shù)語(yǔ)"烷基"是指通過(guò)從烷烴的碳去除氫形成的基團(tuán)，其中烷烴是完全由氫原子和飽和的碳原子構(gòu)成的無(wú)環(huán)或環(huán)狀化合物。烷基可以包括一個(gè)或多個(gè)取代基。術(shù)語(yǔ)"雜烷基"是指通過(guò)從雜烷烴的碳去除氫形成的基團(tuán)，其中雜烷烴是完全由氫原子、飽和的碳原子和一個(gè)或多個(gè)雜原子構(gòu)成的無(wú)環(huán)或環(huán)狀化合物。雜烷基可以包括一個(gè)或多個(gè)取代基。術(shù)語(yǔ)"烯基"是指通過(guò)從烯烴的碳去除氫形成的并包括至少一個(gè)碳-碳雙鍵的基團(tuán)，其中烯烴是完全由氫原子和碳原子構(gòu)成的無(wú)環(huán)或環(huán)狀化合物。烯基可以包括一個(gè)或多個(gè)取代基。術(shù)語(yǔ)"雜烯基"是指通過(guò)從雜烯烴的碳去除氫形成的并包括至少一個(gè)碳-碳雙鍵的基團(tuán)，其中雜烯烴是完全由氫原子、碳原子和一個(gè)或多個(gè)雜原子構(gòu)成的無(wú)環(huán)或環(huán)狀化合物。雜烯基可以包括一個(gè)或多個(gè)取代基。術(shù)語(yǔ)"炔基"是指通過(guò)從炔烴的碳去除氫形成的并包括至少一個(gè)碳-碳三鍵的基團(tuán)，其中炔烴是完全由氫原子和碳原子構(gòu)成的無(wú)環(huán)或環(huán)狀化合物。炔基可以包括一個(gè)或多個(gè)取代基。術(shù)語(yǔ)"雜炔基"是指通過(guò)從雜炔烴的碳去除氫形成的并包括至少一個(gè)碳-碳三鍵的基團(tuán)，其中雜炔烴是完全由氫原子、碳原子和一個(gè)或多個(gè)雜原子構(gòu)成的無(wú)環(huán)或環(huán)狀化合物。雜炔基可以包括一個(gè)或多個(gè)取代基。術(shù)語(yǔ)"芳基"是指通過(guò)從芳烴的碳原子去除氫形成的基團(tuán)。芳基可以是單環(huán)或多環(huán)的，并可以包括一個(gè)或多個(gè)取代基。術(shù)語(yǔ)"雜芳基"是指通過(guò)用三價(jià)或二價(jià)雜原子分別代替芳基中的一個(gè)或多個(gè)次甲基(-C=)和/或亞乙烯基(-CH=CH-)形成的基團(tuán)。雜芳基可以是單環(huán)或多環(huán)的，并可以包括一個(gè)或多個(gè)取代基。術(shù)語(yǔ)"取代基"是指取代分子實(shí)體中的一個(gè)或多個(gè)氫原子的基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"鹵素基團(tuán)"是指-F、-C1、-Br或_1。術(shù)語(yǔ)"有機(jī)鹵化物"是指包括至少一個(gè)鹵素基團(tuán)的有機(jī)化合物。術(shù)語(yǔ)"鹵代有機(jī)硼酸"是指其中通過(guò)硼_碳鍵與硼結(jié)合的有機(jī)基團(tuán)包括鹵素基團(tuán)或擬鹵素基團(tuán)的有機(jī)硼酸。術(shù)語(yǔ)"擬鹵素基團(tuán)"是指具有與鹵素基團(tuán)類(lèi)似的化學(xué)反應(yīng)性的基團(tuán)。擬鹵素基團(tuán)的例子包括三氟甲烷磺酸根(-0-S(=0)2-CF3)、甲烷磺酸根(-0-S(=0)2-(^)、氰酸根(-C三N)、疊氮根(_N3)、硫氰酸根(-N=C=S)、硫醚(-S-R)、酸酐(-C(=O)-O-C(=O)-R)和苯基硒醚(_Se-C6H5)。術(shù)語(yǔ)"有機(jī)擬鹵化物"是指包括至少一個(gè)擬鹵素基團(tuán)的有機(jī)化合物。參照以下附圖和說(shuō)明可以更好地理解本發(fā)明。附圖中的各部分不一定是按比例繪制的，重點(diǎn)在于說(shuō)明本發(fā)明的原理。圖1代表形成受保護(hù)的有機(jī)硼酸的方法。圖2A代表進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)的方法。圖2B代表進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)的方法。圖3代表受保護(hù)的有機(jī)硼酸的例子的X-射線晶體結(jié)構(gòu)。圖4代表受保護(hù)和未受保護(hù)的有機(jī)硼酸在Suzuki-Miyaura轉(zhuǎn)化中的反應(yīng)例子的化學(xué)結(jié)構(gòu)、反應(yīng)方案和產(chǎn)物比例。圖5代表制備受保護(hù)的鹵代有機(jī)硼酸的化學(xué)結(jié)構(gòu)、反應(yīng)方案和反應(yīng)產(chǎn)率。圖6代表對(duì)于(a)具有鹵素基團(tuán)的受保護(hù)的有機(jī)硼酸與未受保護(hù)的硼酸的反應(yīng)例子和(b)使偶聯(lián)的聯(lián)芳烴化合物脫保護(hù)的化學(xué)結(jié)構(gòu)、反應(yīng)方案和反應(yīng)產(chǎn)率。圖7A代表受保護(hù)的有機(jī)硼酸的有機(jī)基團(tuán)的各種化學(xué)轉(zhuǎn)化。圖7B代表使用"Jones試劑"處理游離的硼酸和其各種受保護(hù)的類(lèi)似物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、反應(yīng)方案和反應(yīng)產(chǎn)率。圖8代表受保護(hù)的有機(jī)硼酸在Suzuki-Miyaura轉(zhuǎn)化中在水性堿條件下的反應(yīng)例子。圖9代表拉坦尼根素的逆合成分裂的示例方案。圖10代表在拉坦尼根素的全合成例子中的各合成步驟。圖11代表合成多烯的例子的方案。圖12代表受保護(hù)和未受保護(hù)的烯基硼酸在Suzuki-Miyaura轉(zhuǎn)化中的反應(yīng)例子。圖13代表形成受保護(hù)的鹵代有機(jī)硼酸的例子。圖14代表形成受保護(hù)的鹵代有機(jī)硼酸的例子。圖15代表使用受保護(hù)的鹵代有機(jī)硼酸的迭代多烯合成的例子。圖16代表形成受保護(hù)的鹵代有機(jī)硼酸的例子。圖17代表受保護(hù)的鹵代有機(jī)硼酸的有機(jī)基團(tuán)的各種化學(xué)轉(zhuǎn)化。圖18代表使用受保護(hù)的鹵代有機(jī)硼酸的多烯合成的例子。圖19代表在全反式-視黃醛的全合成中各合成步驟的化學(xué)結(jié)構(gòu)、反應(yīng)方案和反應(yīng)產(chǎn)率。圖20代表合成一半AmB骨架的結(jié)構(gòu)和反應(yīng)方案。圖21代表合成13-十八碳四烯酸的結(jié)構(gòu)和反應(yīng)方案。圖22代表受保護(hù)的有機(jī)硼酸與芳基鹵化物的原位交叉偶聯(lián)的化學(xué)結(jié)構(gòu)、反應(yīng)方案和反應(yīng)產(chǎn)率。圖23代表在沒(méi)有形成相應(yīng)的游離硼酸的情況下制備受保護(hù)的有機(jī)硼酸的結(jié)構(gòu)和反應(yīng)方案。圖24代表在一個(gè)反應(yīng)混合物中進(jìn)行的三個(gè)單獨(dú)組分的交叉偶聯(lián)反應(yīng)的結(jié)構(gòu)和反應(yīng)方案。圖25A-B代表受保護(hù)的鹵代有機(jī)硼酸構(gòu)建塊的例子。圖26代表二_硼酸酯構(gòu)建塊的例子。圖27A-B代表其中有機(jī)基團(tuán)包括官能團(tuán)的受保護(hù)的有機(jī)硼酸構(gòu)建塊的例子。圖28代表受保護(hù)的有機(jī)硼酸構(gòu)建塊的例子。具體實(shí)施例方式本發(fā)明利用了以下發(fā)現(xiàn)，即有機(jī)硼酸可以在各種化學(xué)反應(yīng)中被保護(hù)，而轉(zhuǎn)化成包括具有sp3雜化的硼和與硼結(jié)合的構(gòu)象剛性的保護(hù)基的受保護(hù)的有機(jī)硼酸。包括具有sp3雜化的硼和與硼結(jié)合的構(gòu)象剛性的保護(hù)基的受保護(hù)的有機(jī)硼酸可以在通過(guò)Suzuki-Miyaura轉(zhuǎn)化而與有機(jī)鹵化物或有機(jī)擬鹵化物的交叉偶聯(lián)中受到保護(hù)。此外，受保護(hù)的有機(jī)硼酸可以在溫和反應(yīng)條件下高產(chǎn)率地脫保護(hù)，以提供游離的有機(jī)硼酸。受保護(hù)的有機(jī)硼酸包括具有sp3雜化的硼、與硼結(jié)合的構(gòu)象剛性的保護(hù)基和有機(jī)基團(tuán)。有機(jī)基團(tuán)通過(guò)硼-碳(B-C)鍵與硼結(jié)合。保護(hù)基可以是三價(jià)基團(tuán)。優(yōu)選地，有機(jī)基團(tuán)可以發(fā)生化學(xué)轉(zhuǎn)化，而沒(méi)有化學(xué)轉(zhuǎn)化硼。圖1代表形成受保護(hù)的有機(jī)硼酸的方法，其中具有sp2雜化的有機(jī)硼酸100發(fā)生保護(hù)轉(zhuǎn)化，形成具有sp3雜化的受保護(hù)的有機(jī)硼酸120。如圖1所示，受保護(hù)的有機(jī)硼酸120可以發(fā)生脫保護(hù)轉(zhuǎn)化，形成有機(jī)硼酸IOO，其包括游離的硼酸基團(tuán)。與包括具有sp3雜化的硼和與硼結(jié)合的構(gòu)象剛性的保護(hù)基的受保護(hù)的有機(jī)硼酸相比，常規(guī)的受保護(hù)的有機(jī)硼酸包括具有sp2雜化的硼、在陰離子化合物中存在的硼或與不是構(gòu)象剛性的保護(hù)基結(jié)合的硼。在一個(gè)例子中，受保護(hù)的有機(jī)硼酸可以由式(II)代表R丄-B-T(11)，其中R1代表通過(guò)B-C鍵與硼結(jié)合的有機(jī)基團(tuán)，B代表具有sp3雜化的硼，T代表構(gòu)象剛性的保護(hù)基。R1基團(tuán)可以是烷基、雜烷基、烯基、雜烯基、炔基、雜炔基、芳基、雜芳基或這些基團(tuán)中至少兩個(gè)的組合。此外，^可以包括一個(gè)或多個(gè)取代基，取代基可以包括與烷基、雜烷基、烯基、雜烯基、炔基、雜炔基、芳基和/或雜芳基的碳結(jié)合的雜原子。R1基團(tuán)可以包括一個(gè)或多個(gè)官能團(tuán)。優(yōu)選地，R1包括一個(gè)或多個(gè)可以發(fā)生化學(xué)轉(zhuǎn)化而沒(méi)有化學(xué)轉(zhuǎn)化硼的其他官能團(tuán)?？梢宰鳛镽1的一部分存在的官能團(tuán)的例子包括鹵素或擬鹵素(-X)、醇(-0H)、醛(-CH=0)、酮(>C(=O))、羧酸(-C(=O)OH)、硫醇(-SH)、砜、亞砜、胺、膦、亞磷酸酯、磷酸酯和這些的組合。此外，可以作為R1的一部分存在的官能團(tuán)的例子包括含有金屬的基團(tuán)，如含有諸如錫(Sn)、鋅(Zn)、硅(Si)、硼和這些的組合等金屬的基團(tuán)。包括官能團(tuán)并且可以存在于受保護(hù)的有機(jī)硼酸中的有機(jī)基團(tuán)的例子列于表1:表1-在選擇的受保護(hù)的有機(jī)硼酸中含有其他官能團(tuán)的有機(jī)基團(tuán)<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>*可以是順式或反式(或E-或Z-)異構(gòu)體。包括可以存在于受保護(hù)的有機(jī)硼酸中的官能團(tuán)的有機(jī)基團(tuán)的額外例子在整個(gè)本申請(qǐng)中被說(shuō)明或描述。可以作為R1的一部分存在的官能團(tuán)的例子包括受保護(hù)的醇，如被保護(hù)作為甲硅烷基醚的醇，例如三甲基甲硅烷基醚(TMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基醚(TBDPS)、叔丁基二甲基甲硅烷基醚(TBDMS)、三異丙基甲硅烷基醚(TIPS);被保護(hù)作為烷基醚的醇，例如甲氧基甲基醚(MOM)、甲氧基乙氧基甲基醚(MEM)、p-甲氧基節(jié)基醚(PMB)、四氫妣喃基醚(THP)、甲硫基甲基醚；被保護(hù)作為羰基的醇，如乙酸酯或新戊酯?？梢宰鳛镽1的一部分存在的官能團(tuán)的例子包括受保護(hù)的羧酸，如被保護(hù)作為酯的羧酸，例如甲基酯、叔丁基酯、芐基酯和甲硅烷基酯?？梢宰鳛镽1的一部分存在的官能團(tuán)的例子包括受保護(hù)的胺，如被保護(hù)作為氨基甲酸酯的胺，例如N-(三甲基甲硅烷基)乙氧基氨基甲酸酯(Teoc)、9-荷基甲基氨基甲酸酯(FMOC)、芐基氨基甲酸酯(CBZ)、叔丁氧基氨基甲酸酯(t-BOC);和被保護(hù)作為芐基胺的胺。在另一個(gè)例子中，受保護(hù)的有機(jī)硼酸可以由式(II)代表，其中^基團(tuán)由式(III)代表Y-R2_(R3)m-(III)，其中Y代表鹵素基團(tuán)或擬鹵素基團(tuán)；R2代表芳基或雜芳基；R3代表烷基、雜烷基、烯基、雜烯基、炔基、雜炔基、芳基、雜芳基或這些基團(tuán)中至少兩個(gè)的組合；和m是0或1。R2例如可以是雜芳基。此外，^和RS獨(dú)立地可以包括一個(gè)或多個(gè)取代基，取代基可以包括與R2或R3基團(tuán)的碳結(jié)合的雜原子。R2和R3基團(tuán)獨(dú)立地還可以包括如上面對(duì)于R1所述的一個(gè)或多個(gè)官能團(tuán)。在這個(gè)例子中，受保護(hù)的有機(jī)硼酸是受保護(hù)的鹵代有機(jī)硼酸。Y-基團(tuán)可以與包括游離的硼酸的化合物發(fā)生Suzuki-Miyaura交叉偶聯(lián)，而沒(méi)有與受保護(hù)的有機(jī)硼酸的硼反應(yīng)。硼的脫保護(hù)提供游離的硼酸，然后可以與包括鹵素基團(tuán)或擬鹵素基團(tuán)的化合物發(fā)生Suzuki-Miyaura交叉偶聯(lián)。因而，這些受保護(hù)的鹵代有機(jī)硼酸可以用作通過(guò)選擇性Suzuki-Miyaura轉(zhuǎn)化進(jìn)行的迭代合成的雙功能的構(gòu)建塊。在一個(gè)例子中，受保護(hù)的有機(jī)硼酸可以包括具有鄧3雜化的硼、與硼結(jié)合的構(gòu)象剛性的保護(hù)基和通過(guò)硼-碳(B-C)鍵與硼結(jié)合的有機(jī)基團(tuán)，其中有機(jī)基團(tuán)不是下表2所列的基團(tuán)之一。保護(hù)基可以是三價(jià)基團(tuán)。表2-在選擇的受保護(hù)的有機(jī)硼酸中的有機(jī)基團(tuán)15<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>在另一個(gè)例子中，受保護(hù)的有機(jī)硼酸可以包括具有鄧3雜化的硼、與硼結(jié)合的構(gòu)象剛性的保護(hù)基和通過(guò)硼-碳(B-C)鍵與硼結(jié)合的有機(jī)基團(tuán)，其中有機(jī)基團(tuán)不是下表2或表3所列的基團(tuán)之一。保護(hù)基可以是三價(jià)基團(tuán)。表3-在選擇的受保護(hù)的有機(jī)硼酸中的有機(jī)基團(tuán)<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>在這個(gè)例子中，受保護(hù)的有機(jī)硼酸可以由式(IV)代表R4-(R5)m-B_T(IV)，其中R4和R5—起代表有機(jī)基團(tuán)，m是0或1，T代表構(gòu)象剛性的保護(hù)基，和B代表具有鄧3雜化的硼。W和RS基團(tuán)獨(dú)立地可以是烷基、雜烷基、烯基、雜烯基、炔基、雜炔基、芳基、雜芳基或這些基團(tuán)中至少兩個(gè)的組合。優(yōu)選地，在這個(gè)例子中，^不是包括鹵素取代基或擬鹵素取代基的芳基。例如，^可以是烷基、雜烷基、烯基、雜烯基、炔基、雜炔基或雜芳基，并可以包括鹵素取代基或擬鹵素取代基。例如，R4可以是不含有鹵素或擬鹵素基團(tuán)的基團(tuán)，并且進(jìn)一步可以是芳基。在式(II)和(IV)中，基團(tuán)T代表與硼結(jié)合的構(gòu)象剛性的保護(hù)基。與硼原子結(jié)合的有機(jī)保護(hù)基的構(gòu)象剛性通過(guò)以下的"構(gòu)象剛性測(cè)試"確定。將10毫克(mg)的包括硼原子和與硼結(jié)合的有機(jī)保護(hù)基的化合物樣品溶解在無(wú)水d6-MS0中，并轉(zhuǎn)移到NMR管中。然后，在23°C150°C的溫度下通過(guò)力-NMR分析樣品。在各個(gè)溫度下，優(yōu)化樣品墊片，得到力-NMR譜。如果保護(hù)基不是構(gòu)象剛性的，則在23t:下得到的力-NMR譜中的一組非對(duì)映異位質(zhì)子的分裂峰將合并成在10(TC下得到的^-NMR譜中的單峰。如果保護(hù)基是構(gòu)象剛性的，則在23t:下得到的^-NMR譜中的一組非對(duì)映異位質(zhì)子的分裂峰將保持分裂，并且不會(huì)合并成在9(TC下得到的力-NMR譜中的單峰。在下面的實(shí)施例10中提供了這種測(cè)試的例子。在包括與硼結(jié)合的構(gòu)象剛性的保護(hù)基的受保護(hù)的有機(jī)硼酸的一個(gè)例子中，受保護(hù)的有機(jī)硼酸可以由式(X)代表<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中R1Q代表有機(jī)基團(tuán)，B代表具有sp3雜化的硼，和R2°，R21，R22，R23和R24獨(dú)立地是氫基團(tuán)或有機(jī)基團(tuán)。R2°，R21，R22，123和124獨(dú)立地可以是烷基、雜烷基、烯基、雜烯基、炔基、雜炔基、芳基、雜芳基或這些基團(tuán)中至少兩個(gè)的組合。在一個(gè)例子中，R2°是甲基，R21，R22，R23和124是氫。該例子的受保護(hù)的有機(jī)硼酸可以由式(XI)代表<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中R"代表有機(jī)基團(tuán)，和B代表具有spS雜化的硼。f基團(tuán)可以是烷基、雜烷基、烯基、雜烯基、炔基、雜炔基、芳基、雜芳基或這些基團(tuán)中至少兩個(gè)的組合，象上面對(duì)W所述的那樣。f基團(tuán)可以包括一個(gè)或多個(gè)取代基，和/或一個(gè)或多個(gè)官能團(tuán)。根據(jù)式(X)的受保護(hù)的有機(jī)硼酸可以通過(guò)適宜的N-取代的亞氨基-二羧酸與相應(yīng)的未受保護(hù)的硼酸(XII)反應(yīng)來(lái)制備，如以下反應(yīng)方案所示R20R22IR23、乂N、/R10——BOHOHCOOHCOOH溫和的水性堿(xii)(x)在一個(gè)具體例子中，根據(jù)式(XI)的受保護(hù)的有機(jī)硼酸可以通過(guò)使N-甲基亞氨基二乙酸(MIDA)與相應(yīng)的未受保護(hù)的硼酸(XII)反應(yīng)來(lái)制備，如以下反應(yīng)方案所示17<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>在每一種情況下，受保護(hù)的有機(jī)硼酸可以通過(guò)與溫和的水性堿接觸而脫保護(hù)，以提供游離的硼酸(XII)。根據(jù)式(X)的受保護(hù)的有機(jī)硼酸也可以在未使用單獨(dú)的硼酸作為反應(yīng)物的情況下制備。硼酸可以就在其轉(zhuǎn)化成受保護(hù)的有機(jī)硼酸之前原位形成。受保護(hù)的有機(jī)硼酸也可以在沒(méi)有形成游離硼酸的情況下形成。圖23示出在沒(méi)有形成相應(yīng)的游離硼酸的情況下制備受保護(hù)的有機(jī)硼酸的結(jié)構(gòu)和反應(yīng)方案。在實(shí)施例20中提供了實(shí)驗(yàn)詳細(xì)內(nèi)容。在一個(gè)例子中，硼酸可以原位制備，如通過(guò)水解硼酸酯(即R1Q-B-(0R')(0R")，R'和R"是有機(jī)基團(tuán))。例如，可以通過(guò)在烯烴或炔烴的C-C多鍵上加入HB(0R')(0R")形成硼酸酯(Brown，1972)。例如，也可以通過(guò)Miyaura硼化形成硼酸酯(Miyaura，1997;Miyaura，J0C，1995.);通過(guò)有機(jī)鹵化物與有機(jī)鋰試劑的反應(yīng)，然后與硼酸三酯(即B(0R)》的反應(yīng)形成硼酸酯；或通過(guò)硼酸三酯與有機(jī)金屬試劑(即R-Li、R-Mg、R-Zn;Brown，1983)的反應(yīng)形成硼酸酯。在另一個(gè)例子中，硼酸可以原位制備，如通過(guò)用乙醛處理三-取代的硼烷(即R1Q-BR'R")(R'和R"是有機(jī)基團(tuán))。例如，可以通過(guò)用HBR'R"使烯烴或炔烴硼氫化，將HBR'R"加到C-C多鍵上，從而形成三_取代的硼烷。在另一個(gè)例子中，硼鹵化物(XIII)可以與二酸或其相應(yīng)的鹽反應(yīng)以提供受保護(hù)的有機(jī)硼酸(X)，如以下反應(yīng)方案所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>可以通過(guò)用HBX2(Brown，1984;Brown，1982)或用BX3(Soundararajan，1990)使烯烴或炔烴硼氫化來(lái)形成硼鹵化物。也可以通過(guò)用BBr3處理硅烷如R1Q-SiR3來(lái)形成硼鹵化物(Qin，2002;Qin，2004)。包括MIDA硼酸酯保護(hù)基的受保護(hù)的有機(jī)硼酸很容易通過(guò)柱層析純化。這對(duì)于硼酸是不尋常的，硼酸通常對(duì)于色譜技術(shù)是不穩(wěn)定的。這些化合物也可能是高度結(jié)晶的，這有利于純化、利用和保存。這些化合物是非常穩(wěn)定的，可長(zhǎng)期保存，包括在空氣中在實(shí)驗(yàn)臺(tái)上保存。這也是不尋常的，因?yàn)樵S多硼酸對(duì)于長(zhǎng)期保存不穩(wěn)定。包括具有sp3雜化的硼、與硼結(jié)合的構(gòu)象剛性的保護(hù)基和有機(jī)基團(tuán)的受保護(hù)的有機(jī)硼酸可以用作合成構(gòu)建塊。構(gòu)建塊的例子包括受保護(hù)的鹵代有機(jī)硼酸，如圖25中列出的那些。構(gòu)建塊的例子包括二_硼酸酯，二_硼酸酯包括具有sp3雜化的第一個(gè)硼原子和與第一個(gè)硼原子結(jié)合的構(gòu)象剛性的保護(hù)基，以及可以作為硼酸或作為不同類(lèi)型的受保護(hù)的硼存在的第二個(gè)硼原子。二-硼酸酯的例子包括圖26中列出的那些，以及這些二-硼酸酯的其中第二個(gè)硼原子作為硼酸、硼酸酯(包括頻哪醇酯)、-BF3—或-B(0H)3—存在的衍生物。構(gòu)建塊的例子包括其中有機(jī)基團(tuán)包括官能團(tuán)的受保護(hù)的有機(jī)硼酸，如圖27中列出的那些。其他各種構(gòu)建塊的例子列于圖28。在每個(gè)構(gòu)建塊中的保護(hù)基均以MIDA硼酸酯作為代表。受保護(hù)的有機(jī)硼酸構(gòu)建塊還可以包括在保護(hù)基上具有一個(gè)或多個(gè)取代基和/或具有與保護(hù)基的氮結(jié)合的不同基團(tuán)的化合物。例如，這些構(gòu)建塊中的保護(hù)基可以是對(duì)于式(X)所述的保護(hù)基。包括MIDA硼酸酯保護(hù)基的受保護(hù)的有機(jī)硼酸具有多個(gè)有利的性質(zhì)。MIDA基團(tuán)通常對(duì)于降低將要酯化的硼酸的反應(yīng)性很有效。對(duì)于這種反應(yīng)性降低的一種可能的解釋是，空的Lewis酸性硼p-軌道不能用于與其他物質(zhì)反應(yīng)。例如，受保護(hù)的硼不再具有空的Lewis酸性硼P-軌道而與Suzuki-Miyaura轉(zhuǎn)化中的鈀催化劑配合。因此，這種保護(hù)策略應(yīng)該降低任何硼酸的反應(yīng)性，包括其對(duì)Suzuki-Miyaura轉(zhuǎn)化的反應(yīng)性。此夕卜，除了交叉偶聯(lián)之外，MIDA硼酸酯基團(tuán)似乎對(duì)于各種反應(yīng)條件都很穩(wěn)定。這種穩(wěn)定性可能有利于它們?cè)诤信鹚峁倌軋F(tuán)的復(fù)雜合成構(gòu)建塊中的利用。盡管具有與硼結(jié)合的構(gòu)象剛性的保護(hù)基的這些sp3-雜化的硼酸酯即使在8(TC下28小時(shí)也對(duì)無(wú)水Suzuki-Miyaura偶聯(lián)起保護(hù)作用，但是使用極溫和的水性堿條件在23°C下可以容易地實(shí)現(xiàn)脫保護(hù)。脫保護(hù)條件的一個(gè)例子是用四氫呋喃(THF)中的l摩爾(M)氫氧化鈉(NaOH)水溶液處理10分鐘。脫保護(hù)條件的另一個(gè)例子是用甲醇(MeOH)中的碳酸氫鈉(NaHC03)飽和水溶液處理6小時(shí)。這些溫和的條件與基于硼酸酯的常見(jiàn)保護(hù)基形成對(duì)比，常見(jiàn)保護(hù)基可能要求苛刻的裂解條件。圖2A代表進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)的方法200，包括使受保護(hù)的有機(jī)硼酸204與試劑接觸220，其中有機(jī)基團(tuán)被化學(xué)轉(zhuǎn)化，硼末被化學(xué)轉(zhuǎn)化。受保護(hù)的有機(jī)硼酸206是其中RA已經(jīng)轉(zhuǎn)化成RB的受保護(hù)的有機(jī)硼酸204的化學(xué)轉(zhuǎn)化，但是硼未被化學(xué)轉(zhuǎn)化。該方法任選地包括通過(guò)使硼酸202與保護(hù)試劑反應(yīng)210形成受保護(hù)的有機(jī)硼酸204。受保護(hù)的有機(jī)硼酸204也可以在沒(méi)有形成和/或分離硼酸202的情況下形成。該方法任選地包括使受保護(hù)的有機(jī)硼酸206脫保護(hù)230而形成硼酸208。圖2B代表進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)的方法250，包括使受保護(hù)的有機(jī)硼酸204與有機(jī)鹵化物252反應(yīng)260，以提供交叉偶聯(lián)的產(chǎn)物254。反應(yīng)260可以包括在水性堿存在下使受保護(hù)的有機(jī)硼酸204和有機(jī)鹵化物252與鈀催化劑接觸。保護(hù)基可以原位裂解，從而提供游離的硼酸(即圖2A中的202)，然后可以與有機(jī)鹵化物252交叉偶聯(lián)。因此，除了在復(fù)雜合成中用作受保護(hù)的構(gòu)建塊之外，受保護(hù)的有機(jī)硼酸還可以用作穩(wěn)定的純的硼酸衍生物。受保護(hù)的有機(jī)硼酸204包括具有sp3雜化的硼、構(gòu)象剛性的保護(hù)基和通過(guò)B-C鍵與硼結(jié)合的有機(jī)基團(tuán)R1。受保護(hù)的有機(jī)硼酸204可以是上述的任何受保護(hù)的有機(jī)硼酸。優(yōu)選地，受保護(hù)的有機(jī)硼酸204包括與硼結(jié)合的三價(jià)保護(hù)基。如上所述，受保護(hù)的有機(jī)硼酸204例如可以由式(II)代表。例如，如上所述，受保護(hù)的有機(jī)硼酸204可以由式(II)代表，其中^基團(tuán)由式(III)代表。如上所述，受保護(hù)的有機(jī)硼酸204可以由式(IV)代表。如上所述，受保護(hù)的有機(jī)硼酸204例如可以由式(X)或(XI)代表。圖3是受保護(hù)的有機(jī)硼酸的一個(gè)例子的X-射線晶體結(jié)構(gòu)示圖，(N—B)-甲苯基-[N-甲基亞氨基二乙酸酯-O，0'，N]硼烷3a。在該結(jié)構(gòu)中，硼(B2)被示出是鄧3雜化的，并且是四面體取向。圖4示出受保護(hù)和未受保護(hù)的有機(jī)硼酸在Suzuki-Miyaura轉(zhuǎn)化中的反應(yīng)例子的化學(xué)結(jié)構(gòu)、反應(yīng)方案和產(chǎn)物比例?；瘜W(xué)計(jì)量量的p-正丁基苯基-硼酸2和(N—B)-甲苯基-[N-甲基亞氨基二乙酸酯-0，0'，N]硼烷3a在Buchwald的無(wú)水Suzuki-Miyaura條件下與0.8當(dāng)量的p-溴苯甲醛反應(yīng)(Barder，2005)。觀察到比例為24:1的聯(lián)芳烴5和6，與p-溴苯甲醛和spL雜化的硼酸2的強(qiáng)的優(yōu)先反應(yīng)性一致(條目1)。相反，與p-甲苯基硼酸3b的對(duì)照實(shí)驗(yàn)產(chǎn)生l:l的產(chǎn)物混合物(條目2)。保護(hù)基上的空間位阻N-烷基取代是可容忍的，但沒(méi)有明顯的優(yōu)勢(shì)(條目3)。N-甲基二乙醇胺加成物3d，已知的是構(gòu)象剛性比其亞氨基二乙酸配對(duì)物明顯小(Contreras，1983)，被證實(shí)沒(méi)有選擇性(條目4)。在實(shí)施例1和2中提供了關(guān)于這些化合物的制備和使用的實(shí)驗(yàn)詳細(xì)內(nèi)容。圖5示出制備受保護(hù)的鹵代有機(jī)硼酸的例子的化學(xué)結(jié)構(gòu)、反應(yīng)方案和反應(yīng)產(chǎn)率。各種鹵代硼酸與MIDA配位，產(chǎn)生一系列B-受保護(hù)的雙功能的構(gòu)建塊。溴苯基硼酸的所有三個(gè)位置的異構(gòu)體以及雜芳香族5-溴噻吩硼酸，均以?xún)?yōu)異的產(chǎn)率反應(yīng)產(chǎn)生8a-d。相同的配位條件產(chǎn)生乙烯基和烷基硼酸酯8e和8f。通過(guò)單晶X-射線衍射分析確認(rèn)(N—B)-乙烯基-[N-甲基亞氨基二乙酸酯-O，O'，N]硼烷8e的金字塔樣(pyramidalized)性質(zhì)。值得注意的是，這些金字塔樣硼酸酯是穩(wěn)定的，并且可通過(guò)硅膠層析容易地純化。圖5中示出的所有產(chǎn)率代表在一次層析步驟后被分離作為分析純的無(wú)色結(jié)晶固體的材料。此外，與相應(yīng)的硼酸有鮮明的對(duì)比(Hal1，2005)，所有這些硼酸酯均可在空氣中于實(shí)驗(yàn)臺(tái)上無(wú)限期穩(wěn)定。在實(shí)施例3中提供了實(shí)驗(yàn)詳細(xì)內(nèi)容。圖6示出對(duì)于(a)具有鹵素基團(tuán)的受保護(hù)的有機(jī)硼酸與未受保護(hù)的硼酸的反應(yīng)和(b)使偶聯(lián)的聯(lián)芳烴化合物脫保護(hù)以提供游離硼酸的化學(xué)結(jié)構(gòu)、反應(yīng)方案和反應(yīng)產(chǎn)率。通過(guò)使實(shí)施例2的各種B-受保護(hù)的雙功能的構(gòu)建塊與p-甲苯基硼酸反應(yīng)來(lái)探測(cè)MIDA配體能夠選擇性交叉偶聯(lián)的能力。芳基、雜芳基、乙烯基和烷基硼酸的反應(yīng)性可能相差很大(Barder，2005;Billingsley，2007;Littke，2000;Nicolaou，2005)，但是相同的保護(hù)基對(duì)于所有四類(lèi)親核試劑均是有效的，產(chǎn)生選擇性交叉偶聯(lián)產(chǎn)物9a-9f。所有四類(lèi)親核試劑也均可使用標(biāo)準(zhǔn)組的溫和水性堿條件有效地脫保護(hù)，即在23t:下于THF中的1摩爾(M)NaOH水溶液中處理10分鐘。NaHC03飽和水溶液也是有效的(條目3)。在實(shí)施例4中提供了實(shí)驗(yàn)詳細(xì)內(nèi)容。圖7A示出受保護(hù)的有機(jī)硼酸的各種化學(xué)轉(zhuǎn)化的化學(xué)結(jié)構(gòu)、反應(yīng)方案和反應(yīng)產(chǎn)率，其中有機(jī)基團(tuán)被化學(xué)轉(zhuǎn)化，但硼末被化學(xué)轉(zhuǎn)化。MIDA硼酸酯非常牢固。在一個(gè)例子中，受保護(hù)的有機(jī)硼酸19，MIDA-保護(hù)的p-羥基甲基-苯基硼酸，通過(guò)Swern氧化順利地轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的醛20，并且使用硼氫化鈉可實(shí)現(xiàn)反向轉(zhuǎn)化。在另一個(gè)例子中，用非常強(qiáng)的氧化和酸性"Jones(瓊斯)試劑"(003和濃貼04)處理19意外地產(chǎn)生苯甲酸衍生物21，而沒(méi)有受保護(hù)的有機(jī)硼酸的任何可觀察到的分解。這種對(duì)極端酸性條件的顯著穩(wěn)定性極為令人驚訝，與MIDA-基受保護(hù)的有機(jī)硼酸對(duì)極溫和的水性堿如NaHC03水溶液的明顯不穩(wěn)形成鮮明對(duì)比。然而，對(duì)許多非水性堿似乎容忍性良好。圖7B示出使用與氧化1921相同的反應(yīng)條件，使用"Jones試劑"處理游離的硼酸和其各種受保護(hù)的類(lèi)似物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、反應(yīng)方案和反應(yīng)產(chǎn)率。游離的硼酸190的反應(yīng)提供苯甲酸和p-羥基苯甲酸的混合物，其中從p-芐基醇有機(jī)基團(tuán)中完全去除硼。191的保護(hù)基是頻哪醇酯基團(tuán)，其中硼是sp2雜化的。受保護(hù)的類(lèi)似物192包括作為陰離子化合物的一部分的硼，具體地作為R_BF3—陰離子。193的保護(hù)基是N-甲基二乙醇胺酯，其不是構(gòu)象剛性的保護(hù)基(參見(jiàn)下面的實(shí)施例10)。受保護(hù)的類(lèi)似物191，192和193的反應(yīng)均產(chǎn)生苯甲酸和p-羥基苯甲酸的混合物，其中從p-芐基醇有機(jī)基團(tuán)中完全去除硼。因此，包括與sp3雜化的硼結(jié)合的構(gòu)象剛性的保護(hù)基和通過(guò)硼_碳鍵與硼結(jié)合的有機(jī)基團(tuán)的受保護(hù)的有機(jī)硼酸19的硼，令人驚訝和意外的是對(duì)于"Jones試劑"的氧化和酸性條件是惰性的。再次參照?qǐng)D7A，在另一個(gè)例子中，受保護(hù)的有機(jī)硼酸19與負(fù)碳離子-介導(dǎo)的Evans醇醛和HWE烯化反應(yīng)兼容，分別產(chǎn)生22和23。前者也要求初始形成的硼_醇鹽醇醛加合物的過(guò)氧化物_介導(dǎo)的氧化性裂解，再次地MIDA配合物對(duì)其令人驚訝地穩(wěn)定。在不同的碳_碳鍵形成反應(yīng)的另一個(gè)例子中，Takai烯化也與受保護(hù)的有機(jī)硼酸兼容，從而提供一種獲得B-受保護(hù)的鹵代硼酸如24的一種新方式。在其他例子中，受保護(hù)的有機(jī)硼酸對(duì)一些常見(jiàn)的官能團(tuán)轉(zhuǎn)化也具有良好的容忍性。這些轉(zhuǎn)化包括醇甲硅烷基化(25)和去甲硅烷基化、使用酸性催化劑TfOH的p-甲氧基節(jié)基化(26)和碘化(27)。已經(jīng)證實(shí)，其中有機(jī)基團(tuán)包括不是鄧3雜化的硼的受保護(hù)的有機(jī)硼酸，可以發(fā)生非-鄧3雜化的硼的化學(xué)轉(zhuǎn)化，而沒(méi)有化學(xué)轉(zhuǎn)化具有鄧3雜化的硼。參見(jiàn)，例如，圖14。因此，可以使用不同配位的二_硼酸酯試劑進(jìn)行選擇性交叉偶聯(lián)。還已經(jīng)證實(shí)，受保護(hù)的有機(jī)硼酸可以與含有兩種不同類(lèi)型的金屬原子的化合物發(fā)生金屬交換反應(yīng)，而沒(méi)有化學(xué)轉(zhuǎn)化硼。參見(jiàn)，例如，圖15，示出在受保護(hù)的鹵代有機(jī)硼酸和包括鋅和錫的二_金屬化的乙烯基化合物之間的Negishi交叉偶聯(lián)。因此，可以進(jìn)行交叉偶聯(lián)反應(yīng)，其中轉(zhuǎn)化是三重_金屬選擇性的(B，Sn，Zn)。圖8示出受保護(hù)的有機(jī)硼酸在Suzuki-Miyaura轉(zhuǎn)化中在水性堿條件下的反應(yīng)的化學(xué)結(jié)構(gòu)、反應(yīng)方案和反應(yīng)產(chǎn)率。受保護(hù)的有機(jī)硼酸30在鈀催化劑的存在下與甲基p-溴苯基酮反應(yīng)，以提供交叉偶聯(lián)的產(chǎn)物32。由于反應(yīng)在水性堿存在下進(jìn)行，因此MIDA硼酸酯原位裂解，從而提供游離的硼酸。因此，除了在復(fù)雜合成中用作受保護(hù)的構(gòu)建塊之外，受保護(hù)的有機(jī)硼酸還可以用作硼酸的穩(wěn)定的純衍生物。如上所述，硼酸可能難于純化，并且在長(zhǎng)期保存中可能不穩(wěn)定。相比而言，包括具有sp3雜化的硼和具有與硼結(jié)合的構(gòu)象剛性的保護(hù)基的受保護(hù)的有機(jī)硼酸可以通過(guò)結(jié)晶和/或?qū)游黾兓⑶议L(zhǎng)時(shí)間保存也穩(wěn)定，甚至在空氣中。這些反應(yīng)證實(shí)了包括具有sp3雜化的硼和具有與硼結(jié)合的構(gòu)象剛性的保護(hù)基的受保護(hù)的有機(jī)硼酸的一些可能的應(yīng)用。這些化合物可以通過(guò)迭代Suzuki-Miyaura交叉偶聯(lián)轉(zhuǎn)化而用于簡(jiǎn)單地、高度模塊化的合成分子。這些轉(zhuǎn)化可能涉及到雙功能的構(gòu)建塊，如包括鹵素或擬鹵素基團(tuán)的受保護(hù)的有機(jī)硼酸。對(duì)于給定的合成，可以制備具有以正確氧化態(tài)預(yù)裝的和具有所希望的立體化學(xué)關(guān)系的所需官能團(tuán)的所有構(gòu)建塊。然后，這些構(gòu)建塊可以通過(guò)遞歸應(yīng)用一種溫和反應(yīng)而組裝到一起，如Suzuki-Miyaura反應(yīng)。除了非常簡(jiǎn)單、高效并有可能實(shí)行自動(dòng)化之外，這種策略本質(zhì)上是模塊化的，從而也適于制備結(jié)構(gòu)衍生物的集合。這種迭代交叉偶聯(lián)策略可以大大簡(jiǎn)化小分子合成的工藝。例如，已經(jīng)使用溫和的Suzuki-Miyaura反應(yīng)通過(guò)將容易合成、容易純化和非常牢固的構(gòu)建塊的集合迭代地組裝到一起而制備了天然產(chǎn)物拉坦尼根素(ratanhine)。該合成簡(jiǎn)短并且高度模塊化，從而僅通過(guò)用修改的構(gòu)建塊取代同一通路就可以容易地得到各種衍生物。圖9示出通過(guò)遞歸應(yīng)用三次Suzuki-Miyaura轉(zhuǎn)化拉坦尼根素11逆合成分裂為四個(gè)較簡(jiǎn)單的構(gòu)建塊12-15的方案。天然產(chǎn)物拉坦尼根素是從藥用植物Ratanhiaeradix中分離出來(lái)的新木脂素大家族中的最復(fù)雜的成員(Arnone，1990)。與為受保護(hù)的有機(jī)硼酸提供嚴(yán)格測(cè)試有關(guān)的計(jì)劃存在若干挑戰(zhàn)。例如，芳基硼酸的交叉偶聯(lián)往往比其乙烯基配對(duì)位更容易(Barder，2005)，使得乙烯基硼酸12和溴芳基硼酸酯13之間的選擇性交叉偶聯(lián)不牢固。此外，雜芳香族硼酸，如13的脫保護(hù)形式，可能對(duì)于分解非常敏感(Tyrel1，2003)。此外，預(yù)期與高度富電子和空間位阻的芳基溴14的交叉偶聯(lián)對(duì)于測(cè)試MIDA配體的穩(wěn)定性極限要求高溫和/或長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間。圖10示出在拉坦尼根素的全合成中各合成步驟的化學(xué)結(jié)構(gòu)、反應(yīng)方案和反應(yīng)產(chǎn)率。在實(shí)施例6-9中提供了實(shí)驗(yàn)詳細(xì)內(nèi)容。一旦制得構(gòu)建塊13-15(分別參見(jiàn)實(shí)施例6-8)，合成從乙烯基硼酸12和溴芳基硼酸酯13之間的成功的選擇性交叉偶聯(lián)開(kāi)始，產(chǎn)生中間體16。引人注目的是，苯并呋喃基硼酸酯13和16在空氣中在實(shí)驗(yàn)臺(tái)上至少1個(gè)月內(nèi)是穩(wěn)定的。相比而言，得自于16的脫保護(hù)的2-苯并呋喃基硼酸在數(shù)天內(nèi)快速分解。這種挑戰(zhàn)通過(guò)就在與14交叉偶聯(lián)之前使16脫保護(hù)而可以簡(jiǎn)單地克服。正如所料，這種富電子的空間位阻的芳基溴14要求高溫(8(TC，密封管)和延長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間(28小時(shí))。值得注意的是，MIDA保護(hù)基被發(fā)現(xiàn)對(duì)于這些強(qiáng)制條件是完全穩(wěn)定的，產(chǎn)生高級(jí)的中間體17。B-脫保護(hù)、與15交叉偶聯(lián)和裂解M0M醚的最終步驟完成了拉坦尼根素的首次全合成。該合成在最長(zhǎng)的線性順序中涉及7個(gè)步驟。最終產(chǎn)物的所有光譜數(shù)據(jù)均與Arnone(1990)中報(bào)道的吻合。統(tǒng)稱(chēng)為"多烯天然產(chǎn)物"的這類(lèi)小分子具有多元化的來(lái)源，可以由細(xì)菌、真菌、粘霉菌、植物、寬范圍的水生物種和甚至動(dòng)物來(lái)合成。這些化合物也表現(xiàn)出特別多樣的結(jié)構(gòu)和功能，可以包括各種各樣的雙鍵如E-和Z-l，2-二取代的、三取代的和四取代的烯烴。這些化合物的活性包括抗真菌、抗菌和抗腫瘤特性，并且許多研究表明，對(duì)這些結(jié)構(gòu)的細(xì)微修改可能對(duì)它們的活性有顯著影響。毫無(wú)疑問(wèn)，多烯天然產(chǎn)物具有改善人類(lèi)健康的大量未開(kāi)發(fā)的潛力，獲得這些化合物和其衍生物的不受限制的合成對(duì)于實(shí)現(xiàn)這一潛力極為重要。受保護(hù)的有機(jī)硼酸及其在合成方法中的用途可以通過(guò)迭代交叉偶聯(lián)提供大范圍的這些目標(biāo)物的簡(jiǎn)單模塊化組裝。共軛雙鍵結(jié)構(gòu)對(duì)許多常用合成試劑的敏感性使得多烯的合成很有挑戰(zhàn)性?？刂泼總€(gè)雙鍵的幾何形狀也是一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題。許多有價(jià)值的方法已被開(kāi)發(fā)出來(lái)，但基于鈀-介導(dǎo)的交叉偶聯(lián)的合成策略由于這些反應(yīng)的溫和及立體專(zhuān)一性而是特別有吸引力的。在這一方面，基于二_金屬化的(Lhermitte，1996;Lipshutz1997;Pihko，1999;Babudri，1998;Murakami，2004;De麗rk，2005;Lipshutz，2005;Coleman，2005;Coleman，2007)或二_卣化的(Organ,2000;Antunes，2003;Organ，2004)lynchpin試劑的各種方法已有報(bào)道。在這些方法中，使用兩個(gè)交叉偶聯(lián)反應(yīng)使3個(gè)片段組裝到一起，從而與lynchpin的正交反應(yīng)性末端接合。使用包括具有sp3雜化的硼和具有與硼結(jié)合的構(gòu)象剛性的保護(hù)基的受保護(hù)的有機(jī)硼酸的迭代交叉偶聯(lián)策略的一個(gè)重要優(yōu)勢(shì)是無(wú)限迭代的內(nèi)在潛力。即，所有所需的構(gòu)建塊在理論上都可以通過(guò)遞歸應(yīng)用一個(gè)溫和的反應(yīng)組裝到一起。這樣可以極大地簡(jiǎn)化合成工藝，并可以容易地進(jìn)行模擬制備。只使用一個(gè)反應(yīng)也可以有助于使連接到構(gòu)建塊上的官能團(tuán)與偶聯(lián)它們所用的反應(yīng)條件之間的不兼容性最小化。此外，使用雙功能的鹵代有機(jī)硼酸可以避免經(jīng)常用在二-金屬化的lynchpin型試劑中的毒性金屬，如有機(jī)錫。最后，受保護(hù)的鹵代有機(jī)硼酸往往是自由流動(dòng)的結(jié)晶固體，可以很容易地通過(guò)硅膠層析和/或重結(jié)晶純化，并可在空氣中無(wú)限期保存在實(shí)驗(yàn)臺(tái)上。圖ll示出迭代交叉偶聯(lián)策略用于合成多烯的一般應(yīng)用的例子的方案，包括多烯天然產(chǎn)物。多烯是包括至少兩個(gè)交替的碳-碳雙鍵的化合物。受保護(hù)的鹵代有機(jī)硼酸54與硼酸55通過(guò)Suzuki-Miyaura反應(yīng)的交叉偶聯(lián)提供受保護(hù)的有機(jī)硼酸56。56的脫保護(hù)提供可以與有機(jī)卣化物或有機(jī)擬卣化物交叉偶聯(lián)的游離的硼酸。如果有機(jī)卣化物或有機(jī)擬鹵化物包括受保護(hù)的有機(jī)硼酸，則多烯鍵可以迭代地延長(zhǎng)。在圖11的例子中，在脫保護(hù)之后加入有機(jī)鹵化物57提供多烯產(chǎn)物58。圖12示出受保護(hù)和未受保護(hù)的烯基硼酸在Suzuki-Miyaura轉(zhuǎn)化中的反應(yīng)例子的化學(xué)結(jié)構(gòu)、反應(yīng)方案和產(chǎn)物比例。N-甲基亞氨基二乙酸與1-己烯基硼酸配合產(chǎn)生之前未知的(N—B)-(l-己烯基)-[N-甲基亞氨基二乙酸酯-O，N]硼烷54d。通過(guò)溫度依賴(lài)性^NMR研究這種受保護(hù)的有機(jī)硼酸(Mancilla，2005)，發(fā)現(xiàn)達(dá)到至少ll(TC時(shí)N—B鍵是穩(wěn)定的。使化學(xué)計(jì)量量的1-丙烯硼酸50和(N—B)-(1-己烯基)-[N-甲基亞氨基二乙酸酯-0，0'，N]硼烷54d在Suzuki-Miyaura交叉偶聯(lián)條件下與0.8當(dāng)量的P-溴苯乙烯反應(yīng)。觀察到75:1的產(chǎn)物混合物51和52，與未受保護(hù)的乙烯基硼酸50的偶聯(lián)的極高選擇性一致。圖13-18示出制備受保護(hù)的鹵代有機(jī)硼酸54a，54b和54c以及與54a和54c的后續(xù)反應(yīng)的化學(xué)結(jié)構(gòu)、反應(yīng)方案和反應(yīng)產(chǎn)率。參照?qǐng)D13，(E)-二溴(2-溴乙烯基)硼烷59與MIDA的配位有效地產(chǎn)生了雙功能的烯烴54a。該反應(yīng)以75mmol的規(guī)模重復(fù)，產(chǎn)生12g的54a，其是自由流動(dòng)的結(jié)晶固體，并且在空氣中可以穩(wěn)定地?zé)o限期保存。在實(shí)施例11中提供了實(shí)驗(yàn)詳細(xì)內(nèi)容。盡管與1，2-二取代的_乙烯基鹵化物的Miyaura硼化很少見(jiàn)，但是54a順利地轉(zhuǎn)化成新穎的二_硼化的烯烴61(圖14)。61的X-射線結(jié)構(gòu)清楚地確認(rèn)了頻哪醇和MIDA硼酸酯保護(hù)基分別是spL和spL雜化。61和(E)-l-碘-2-氯乙烯62之間的后續(xù)二重-選擇性(金屬和鹵素)Suzuki-Miyaura交叉偶聯(lián)產(chǎn)生目標(biāo)二烯54b。該反應(yīng)證實(shí)了與不同配位的二-硼酸酯試劑的選擇性交叉偶聯(lián)。在實(shí)施例12中提供了實(shí)驗(yàn)詳細(xì)內(nèi)容。參照?qǐng)D15，54a和二-金屬化的乙烯基鋅63之間的Negishi交叉偶聯(lián)產(chǎn)生硼基/甲錫烷基二烯64。該反應(yīng)證實(shí)了三重-金屬選擇性(B，Sn，Zn)交叉偶聯(lián)反應(yīng)。通過(guò)64和62之間的后續(xù)金屬和鹵素選擇性交叉偶聯(lián)制備目標(biāo)B-受保護(hù)的鹵代三烯基硼酸54c。在實(shí)施例13中提供了實(shí)驗(yàn)詳細(xì)內(nèi)容。盡管該路徑是有效的，但是有機(jī)錫烷是毒性的，因此優(yōu)選在未使用含錫中間體的情況下制備54c。因此，參照?qǐng)D16，可以通過(guò)54a和乙烯基頻哪醇硼酸酯65之間的Heck型偶聯(lián)或通過(guò)54b的Miyaura硼化來(lái)合成二_硼化的二烯66，作為三烯基氯化物構(gòu)建塊合成的無(wú)錫中間體。參照?qǐng)D17，受保護(hù)的鹵代烯基硼酸54a已經(jīng)發(fā)生了選擇性Suzuki-Miyaura、Stille、Heck和Sonogashira偶聯(lián)，分別生成產(chǎn)物68，70，72和74。受保護(hù)的有機(jī)硼酸80是Suzuki-Miyaura交叉偶聯(lián)的產(chǎn)物。在實(shí)施例14中提供了實(shí)驗(yàn)詳細(xì)內(nèi)容。參照?qǐng)D18，盡管與乙烯基氯化物的交叉偶聯(lián)相對(duì)很少見(jiàn)，但使用Buchwald的富電子和空間位阻的膦配體4c已經(jīng)在三烯基氯化物54c和乙烯基硼酸55之間提供了極為有效的偶聯(lián)。在實(shí)施例15中提供了實(shí)驗(yàn)詳細(xì)內(nèi)容。圖19示出在全反式-視黃醛的全合成中各合成步驟的化學(xué)結(jié)構(gòu)、反應(yīng)方案和反應(yīng)產(chǎn)率。已知的三烯基硼酸83(Uenishi，2003)選擇性與雙功能的構(gòu)建塊54a偶聯(lián)，產(chǎn)生四烯基硼酸酯84。令人驚訝的是，盡管硼酸83對(duì)于濃縮和保存不穩(wěn)定，但是通過(guò)硅膠層析分離出了更高級(jí)的MIDA硼酸酯84，其是結(jié)晶固體，并且可以極穩(wěn)定地保存。硼酸脫保護(hù)和與醛85的交叉偶聯(lián)的最終步驟(Romo，1998)產(chǎn)生天然產(chǎn)物。在實(shí)施例16中提供了實(shí)驗(yàn)詳細(xì)內(nèi)容。與通過(guò)抑制不穩(wěn)定的大分子目標(biāo)起作用并因而非常容易受到耐微生物性影響的大多數(shù)抗生素相比，抗真菌劑兩性霉素B(AmB)通過(guò)與真菌脂質(zhì)膜中的麥角固醇自組裝形成離子可透過(guò)的通道而起作用。由于缺少不穩(wěn)定的蛋白目標(biāo)，因此對(duì)于這種廣譜抗真菌劑的抵抗性非常罕見(jiàn)，盡管已經(jīng)有40多年的廣泛臨床應(yīng)用。然而，由于在人類(lèi)細(xì)胞中與膽固醇的競(jìng)爭(zhēng)性自組裝形成相關(guān)的通道，因此AmB也極具毒性，這往往限制了其臨床療效。首先，并且僅在目前報(bào)道稱(chēng)，由K.C.Nicolaou與合作者于1986年實(shí)現(xiàn)了AmB的全合成(Nicolaou，1987;Nicolaou，1988)。該合成在最長(zhǎng)的線性順序中需要59個(gè)步驟，并且一些后期階段轉(zhuǎn)化以非常低的產(chǎn)率進(jìn)行。除了這些缺點(diǎn)之外，缺乏足夠的模塊性和靈活性，妨礙了該合成實(shí)際用于制備AmB的結(jié)構(gòu)衍生物。圖20示出合成一半AmB骨架的結(jié)構(gòu)和反應(yīng)方案。1，3_庚_2_烯硼酸90與BB3反應(yīng)產(chǎn)生受保護(hù)的有機(jī)硼酸91，其中有機(jī)基團(tuán)是多烯。用氫氧化鈉使91脫保護(hù)產(chǎn)生游離的硼酸，其通過(guò)Suzuki-Miyaura交叉偶聯(lián)反應(yīng)與BB4反應(yīng)，產(chǎn)生多烯92。該產(chǎn)物相應(yīng)于一半AmB骨架。在實(shí)施例17中提供了實(shí)驗(yàn)詳細(xì)內(nèi)容。另一種有趣的多烯，|3-十八碳四烯酸96，30多年來(lái)已經(jīng)被用作膜性能的熒光探針。此外，相關(guān)的四烯酸證實(shí)了顯著的聚集行為，包括從單一對(duì)映體形成反手性聚集體。96和/或其類(lèi)似物的利用有利于更有效和模塊化地合成這類(lèi)化合物。圖21示出合成e-十八碳四烯酸96的結(jié)構(gòu)和反應(yīng)方案。受保護(hù)的氯二烯基硼酸54b用在從容易獲得的原料以模塊化三步合成e-十八碳四烯酸中。具體而言，使用針對(duì)多烯基氯化物交叉偶聯(lián)的新確定條件的改進(jìn)，雙功能的二烯基氯化物54b和(E)-1-丁烯基硼酸93之間的選擇性配對(duì)產(chǎn)生全反式三烯基硼酸酯94。該受保護(hù)的有機(jī)硼酸對(duì)于柱層析純化是穩(wěn)定的。在溫和的水性堿條件下實(shí)現(xiàn)94的脫保護(hù)，與乙烯基碘化物95的后續(xù)交叉偶聯(lián)產(chǎn)生e-十八碳四烯酸96，其是熒光固體。在實(shí)施例18中提供了實(shí)驗(yàn)詳細(xì)內(nèi)容。圖22示出受保護(hù)的有機(jī)硼酸與芳基鹵化物的原位交叉偶聯(lián)的化學(xué)結(jié)構(gòu)、反應(yīng)方案和反應(yīng)產(chǎn)率。在這個(gè)例子中，受保護(hù)的有機(jī)硼酸用作相應(yīng)硼酸的代替品。相應(yīng)的硼酸難于純化。在實(shí)施例19中提供了實(shí)驗(yàn)詳細(xì)內(nèi)容。以下的實(shí)施例用來(lái)說(shuō)明本發(fā)明一個(gè)或多個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案。在本發(fā)明的范圍內(nèi)可24以對(duì)以下實(shí)施例做出多種變化。實(shí)施例一般方法從Sigma-Aldrich(St丄ouis，MO)、FisherScientific(Waltham，MA)、AlfaAesar/LancasterSynthesis(WardHill，MA)或FrontierScientific(Logan，UT)購(gòu)得市售試劑，并且除非另有說(shuō)明，使用時(shí)沒(méi)有進(jìn)一步純化。在使用之前用熱水重結(jié)晶N-溴琥珀酰亞胺和4-丁基苯基硼酸。經(jīng)由通過(guò)Pangborn與合作者(Pangborn，1996)描述的填充柱來(lái)純化溶劑(THF、Et20、CH3CN、CH2C12:無(wú)水中性氧化鋁；己烷、苯、甲苯、無(wú)水中性氧化鋁和Q5反應(yīng)物；DMS0、DMF:活化的分子篩)。水兩次蒸餾。在氮?dú)鈿夥罩袕腃aH2新鮮蒸餾三乙胺、二異丙胺、二乙胺、吡啶和2，6-二甲基吡啶。根據(jù)Hoye與合作者(Hoye，T.R.，2004)的方法滴定正丁基鋰的溶液。根據(jù)文獻(xiàn)例子制備以下的化合物N-異丙基亞氨基二乙酸(Stein，A.，1995;Dub6，C.E.，2005)、(E)-3-溴苯乙烯基硼酸(Perner，R.J.，2005)、5-溴-2-苯并呋喃基硼酸(Friedman,M.R.，2001)、2-溴-5-甲氧基苯酚(Albert,J.S.，2002)、4_(甲氧基甲氧基)苯甲酸(Lampe，J.W.，2002)、(E)-(2-溴乙烯基)二溴硼烷(59)(Hyuga，S.，1987)、(E)-l-氯-2-碘乙烯(62)(Negishi，E.I.，1984;0rgan，M.G.，2004)、(1E，3E)-2-甲基-4-(2，6，6-三甲基環(huán)己-l-烯基)丁-l，3-二烯基硼酸(83)(Uenishi，2003)，(E)-3-溴丁-2-烯醛(85)(Romo，1998)、(E)-2-(三丁基甲錫烷基)乙烯基鋅氯化物(63)(Pihko，1999)、(E)-甲基10-碘癸-9-烯酸酯(Zhang，2006)、二醇CHfClKOlD-ClKCH^-ClKOlD-ClKCH^-CHfO-CHfCeHjPatersonJOOl)和二氯甲基頻哪醇硼酸酯(Wuts，1982;Raheem，2004)。通常在用聚(四氟乙烯)內(nèi)墊的塑料帽密封的烘箱或火焰干燥的I-Chem或Wheaton小瓶中，在氬氣氣氛下進(jìn)行Suzuki-Miyaura交叉偶聯(lián)反應(yīng)。除非另有說(shuō)明，所有其他反應(yīng)均在氬氣或氮?dú)庹龎毫ο掠诎惭b有橡膠隔膜的烘箱或火焰干燥的圓底或改進(jìn)的Schlenk燒瓶中進(jìn)行。通過(guò)減壓下的旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮有機(jī)溶液。通過(guò)在E.Merck硅膠60F254板(0.25mm)上使用所示溶劑進(jìn)行的分析性薄層色譜(TLC)來(lái)監(jiān)測(cè)反應(yīng)。通過(guò)暴露在紫外線燈(A=254nm)下目視觀察各化合物，玻璃室含有碘、和/或KMn04溶液、p-茴香醛的酸性溶液、或鉬酸銨鈰(CAM)溶液，然后使用Varitemp熱槍短暫加熱。使用EMMerck硅膠60(230-400目)，按Still與合作者(Still,W.C.，1978)的描述進(jìn)行快速柱層析。在以下儀器之一上記錄在23。C下的^NMR譜VarianUnity400，VarianUnity500，VarianUnityInova500NB?；瘜W(xué)位移(S)以距四甲基硅烷低場(chǎng)的百萬(wàn)分之一(卯m)報(bào)道，并參照NMR溶劑(CHCIJ=7.26;CD2HCN，S.=1.93沖線)中的殘留氕或加到四甲基硅烷(S.=0.00)上。數(shù)據(jù)報(bào)道如下化學(xué)位移、多重性(s二單峰，d二二重峰，t=三重峰，q二四重峰，s印t=七重峰，m二多重峰，b=寬峰，a卯=明顯)、偶合常數(shù)(J)Hertz(Hz)以及積分。在以下儀器之一上記錄在23。C下的13CNMR譜VarianUnity500或VarianUnityInova500NB。化學(xué)位移(S)以距四甲基硅烷低場(chǎng)的百萬(wàn)分之一(卯m)報(bào)道，并參照NMR溶劑中的碳共振(CDCl3^二77.0，中線；CD3CN^-1.30，中線)或加到四甲基硅烷(》=0.00)上。未觀察到帶有硼取代基的碳(四極弛豫)。使用GeneralElectricGN300WB儀器記錄"BNMR，并參照外標(biāo)(BF3Et20)。由FurongSun和Dr.SteveMullen在伊利諾斯大學(xué)化學(xué)科學(xué)質(zhì)譜實(shí)驗(yàn)室(UniversityofIllinoisSchoolofChemicalSciencesMassSpectrometryLaboratory)進(jìn)行高分辯率質(zhì)譜(HRMS)。從置于帶有內(nèi)部參照的MattsonGalaxySeriesFTIR5000光譜儀上的NaCl片上的薄膜采集紅外光譜。吸收最大值(v隨)以波數(shù)(cm-1)報(bào)道。由Dr.ScottWilson在伊利諾斯大學(xué)的L.ClarkX-Ray設(shè)備(UniversityofIllinoisGeorgeL.ClarkX-Rayfacility)上進(jìn)行X-射線結(jié)晶分析。實(shí)施例1:制備具有三價(jià)基團(tuán)的受保護(hù)的有機(jī)硼酸為形成受保護(hù)的有機(jī)硼酸3a，向5001^燒瓶中加入。_甲苯基硼酸(3.00g，22.lmmol，l當(dāng)量)、N-甲基亞氨基二乙酸(3.25g，22.lmmol，1當(dāng)量)、苯(360mL)和DMS0(40mL)。燒瓶安裝有Dean-Stark分離器和回流冷凝器，將混合物攪拌回流16h，然后真空濃縮。得到的粗產(chǎn)物從MeCN溶液吸附到Florisil凝膠上。得到的粉末干式裝載到用EtOAc漿液填充的硅膠柱頂端。使用梯度(EtOAc—Et0Ac:MeCN2:1)洗脫產(chǎn)物，產(chǎn)生硼酸酯3a，無(wú)色結(jié)晶固體(5.05g，93%)。3a的X-射線結(jié)構(gòu)示于圖3。為形成受保護(hù)的有機(jī)硼酸3c，向250mL圓底燒瓶中加入p_甲苯基硼酸(7.36,1，1.00g)、N-異丙基亞氨基二乙酸(7.36,1，1.29g)、苯(150mL)禾PDMS0(15mL)。燒瓶安裝有Dean-Stark分離器和回流冷凝器，將混合物攪拌回流14h，然后真空濃縮。通過(guò)快速層析(Et20—Et20:MeCN1:2)純化，產(chǎn)生硼酸酯3c，無(wú)色結(jié)晶固體(747mg，37%)。為形成受保護(hù)的有機(jī)硼酸3d，向lOOmL圓底燒瓶中加入p_甲苯基硼酸(3.68mmol，500mg)、N-甲基二乙醇胺(3.68mmol，422yL)禾P甲苯(70mL)。燒瓶安裝有Dean-Stark分離器和回流冷凝器，溶液攪拌回流8h，然后冷卻到23°C。然后加入CaCl2(約200mg，細(xì)粉末)和NaHC03(約200mg)，將得到的混合物攪拌15min，然后過(guò)濾。真空濃縮濾液，通過(guò)與CH2C12共蒸發(fā)除去殘余溶劑，產(chǎn)生硼酸酯3d，無(wú)色結(jié)晶固體(399mg，50%)。^MMl:具有三價(jià)基團(tuán)的未受保護(hù)的有機(jī)硼酸和受保護(hù)的有機(jī)硼酸的反應(yīng)性研允實(shí)施例1的化合物的反應(yīng)性研究如下進(jìn)行。在手套箱中，向裝配有小攪拌棒并含有2-(二-叔丁基膦)聯(lián)苯配體的小瓶中加入0.02MPd(0Ac)2的THF溶液，其體積足以產(chǎn)生相對(duì)于膦配體的0.04M溶液。用PTFE-內(nèi)襯帽密封小瓶，從手套箱中取出，并在65t:下攪拌保持30min，提供催化劑貯備溶液。在手套箱中，向裝配有小攪拌棒的玻璃小瓶中加入硼酸酯3(0.06mmo1)和作為細(xì)研磨粉末的無(wú)水K3P04(32mg，0.15mmol)。然后向該小瓶中加入250yL4-丁基苯基硼酸的THF溶液(0.24M，0.06mmol)、4-溴苯甲醛(0.20M，0.05mmol)和聯(lián)苯(0.08M，HPLC分析的內(nèi)標(biāo))。最后，向該小瓶中加入50iiL的上述催化劑貯備溶液。然后用PTFE-內(nèi)襯帽密封小瓶，從手套箱中取出，并在65t:油浴中攪拌保持12h。然后反應(yīng)溶液冷卻到23t:，并通過(guò)硅膠塞過(guò)濾，用MeCN:THF1:1洗脫。然后，通過(guò)HPLC分析濾液。使用安裝有WatersSunFirePr印C185iim柱(10X250mm，LotNo.156-160331)的HPLC系統(tǒng)(AgilentTechnologies)，在23min內(nèi)使用流速為4mL/min和梯度的MeCN:H205:95—95:5，來(lái)測(cè)定產(chǎn)物5和6的比例，在268nm下UV檢測(cè)(4-溴苯甲醛，tK=14.66min;聯(lián)苯，tK=21.80min)禾P293nm(5，tK=25.79min;6，tK=20.50min;據(jù)測(cè)26定，5和6在293nm下的吸收系數(shù)在實(shí)驗(yàn)誤差限制范圍內(nèi)相同)。對(duì)受保護(hù)的有機(jī)硼酸3a，3b，3c和3d進(jìn)行反應(yīng)和表征。對(duì)于每一個(gè)物種，受保護(hù)的有機(jī)硼酸的起始濃度均為0.06mmo1。反應(yīng)進(jìn)行3次，對(duì)產(chǎn)物比例取平均值。3a的反應(yīng)產(chǎn)生24:1.0比例的5:6。3b的反應(yīng)產(chǎn)生1.0:1.0比例的5:6。3c的反應(yīng)產(chǎn)生26:1.0比例的5:6。3d的反應(yīng)產(chǎn)生i.0:1.o比例的5:6。這些結(jié)果列于圖4。實(shí)施例3:制備鹵素_官能化的受保護(hù)的有機(jī)硼酸合成受保護(hù)的鹵代有機(jī)硼酸的一般方法如下。向裝配有攪拌棒的圓底燒瓶中加入鹵代硼酸(1當(dāng)量)、N-甲基亞氨基二乙酸(1-1.5當(dāng)量)、和苯DMSO(IO:1)。燒瓶安裝有Dean-Stark分離器和回流冷凝器，將混合物攪拌回流12-18小時(shí)。反應(yīng)溶液冷卻到23°C，真空下除去溶劑。得到的粗固體從MeCN溶液吸附到Florisil凝膠上。得到的粉末干式裝載到用E^O漿液填充的硅膠柱頂端。用大量的E^O沖洗柱子；然后用E^0:MeCN的混合物洗脫產(chǎn)物。這樣得到的所有產(chǎn)物均是分析純的無(wú)色結(jié)晶固體，在空氣中于23t:下可以在實(shí)驗(yàn)臺(tái)上無(wú)限期穩(wěn)定。產(chǎn)率如下并示于圖5。對(duì)于受保護(hù)的鹵代有機(jī)硼酸8a，使用4-溴苯基硼酸(1.00g，4.98mmol，1當(dāng)量)、N-甲基亞氨基二乙酸(733mg，4.98mmol)、苯(150mL)禾PDMS0(15mL)進(jìn)行一般過(guò)程?；旌衔锘亓?2h。使用梯度洗脫產(chǎn)物；Et20—Et20:CH3CN1:1。分離出化合物8a，分析純的無(wú)色結(jié)晶固體(1.53g，98%)。對(duì)于受保護(hù)的鹵代有機(jī)硼酸8b，使用3-溴苯基硼酸(2.00g，9.96mmol)、N_甲基亞氨基二乙酸(1.47g，9.96mmol)、苯(300mL)和DMS0(30mL)進(jìn)行一般過(guò)程?；旌衔锘亓?8h。用E^0:CH3CN1:l洗脫產(chǎn)物。分離出化合物8b，分析純的無(wú)色結(jié)晶固體(2.89g，93%)。對(duì)于受保護(hù)的鹵代有機(jī)硼酸8c，使用2-溴苯基硼酸(2.00g，9.96mmol)、N_甲基亞氨基二乙酸(1.47g，9.96mmol)、苯(300mL)和DMS0(30mL)進(jìn)行一般過(guò)程?；旌衔锘亓?3h。用E^0:MeCN1:1洗脫產(chǎn)物。分離出化合物8c，分析純的無(wú)色結(jié)晶固體(3.Olg，97%)。對(duì)于受保護(hù)的鹵代有機(jī)硼酸8d，使用4-溴噻吩-2-硼酸(281mg，1.36mmo1)、N-甲基亞氨基二乙酸(240mg，1.63mmol)、苯(50mL)和匿S0(5mL)進(jìn)行一般過(guò)程?；旌衔锘亓?3h。用E^0:MeCN3:1洗脫產(chǎn)物。分離出化合物8d，分析純的無(wú)色結(jié)晶固體(429mg，99%)。對(duì)于受保護(hù)的鹵代有機(jī)硼酸8e，使用2-(3-溴苯基)乙烯基硼酸(227mg，1.Ommol)、N-甲基亞氨基二乙酸(147mg，1.Ommol)、苯(50mL)和DMS0(5mL)進(jìn)行一般過(guò)程?；旌衔锘亓鱨lh。用E^0:MeCN5:1洗脫產(chǎn)物。分離出化合物8e，分析純的無(wú)色結(jié)晶固體(334mg，99%)。對(duì)于受保護(hù)的鹵代有機(jī)硼酸8f，從化合物8e形成初始未受保護(hù)的硼酸，2_(3-溴苯基)環(huán)丙基硼酸。向250mLSchlenk燒瓶中的(TC的8e(1.21g，3.59mmo1)和Pd(0Ac)2(0.0239g，0.11,1)的THF(24mL)攪拌溶液中于20分鐘內(nèi)滴加重氮甲烷的新制醚溶液(35mL，0.25M溶液，8.8mmo1)。然后作為T(mén)HF(lmL)的溶液，加入額外的Pd(0Ac)2(0.0239g，0.11mmol)，然后在20min內(nèi)滴加額外的35mL0.25M重氮甲烷的醚溶液(8.8mmo1)。然后反應(yīng)升至23°C，在氮?dú)饬飨鲁ミ^(guò)量的重氮甲烷。然后粗反應(yīng)混合物倒入27120mL0.5MpH7磷酸鈉緩沖液中，用THF:Et201:1(3X120mL)萃取。然后合并有機(jī)部分，用鹽水洗滌，用化2504干燥，并真空濃縮。通過(guò)快速層析(Si02，Et20—Et20:CH3CN1:1)純化，產(chǎn)生8f(1.21g，96X)。向8f(0.513g，1.46mmo1)的THF(20mL)的攪拌溶液中加入1MNaOH水溶液(4.37mL，4.37mmol)，得到的混合物在23。C下攪拌20分鐘。然后通過(guò)加入0.5MpH7磷酸鹽緩沖液(20mL)猝滅反應(yīng)，并用Et20(20mL)稀釋。分離各層，用THF:Et201:1(40mL)萃取水層。合并有機(jī)部分，用MgS04干燥，并真空濃縮，產(chǎn)生目標(biāo)2-(3-溴苯基)環(huán)丙基硼酸，無(wú)色固體(0.339g，97%)。盡管8f作為2-(3-溴苯基)環(huán)丙基硼酸的中間體形成，但是該化合物也可以通過(guò)2-(3-溴苯基)環(huán)丙基硼酸與N-甲基亞氨基二乙酸的反應(yīng)形成。在這種情況下，使用2_(3-溴苯基)環(huán)丙基硼酸(316mg，1.31mmo1)、N-甲基亞氨基二乙酸(232mg，1.58mmo1)、苯(50mL)和DMS0(5mL)進(jìn)行一般過(guò)程?；旌衔锘亓?h。用MeCN:Et205:1洗脫產(chǎn)物。分離出化合物8f，分析純的無(wú)色固體(408mg，88%)。實(shí)施例4:含有鹵素基團(tuán)的受保護(hù)的有機(jī)硼酸在Suzuki-Miyaura反應(yīng)中的反應(yīng)實(shí)施例3的化合物的反應(yīng)性研究如下進(jìn)行。在手套箱中，向裝配有攪拌棒的小瓶中加入膦配體。然后向小瓶中加入0.02MPd(0Ac)2的THF溶液，其體積足以產(chǎn)生相對(duì)于膦配體的0.04M溶液。用PTFE-內(nèi)襯帽密封小瓶，從手套箱中取出，并在65t:下攪拌保持30min，提供催化劑貯備溶液。向裝配有攪拌棒的40mL小瓶中加入實(shí)施例3的鹵代硼酸酯(1.Ommol)和硼酸(通常1.2-1.5mmo1)。將小瓶放入手套箱中。向小瓶中加入K3P04(3.0mmo1，636.8mg，細(xì)研磨粉末)、THF(9.0mL)，然后加入催化劑貯備溶液(1.OmL)。用PTFE-內(nèi)襯帽蓋住小瓶，從手套箱中取出，并置于65t:油浴中攪拌12h。反應(yīng)混合物冷卻到23t:，然后通過(guò)上覆砂子的極薄硅膠墊過(guò)濾，然后通過(guò)Celite(硅藻土)過(guò)濾，用大量的MeCN洗脫。向得到的溶液中加入Florisil凝膠(約25mg/mL溶液)，然后真空下除去溶劑。得到的粉末干式裝載到用Et20漿液填充的硅膠柱頂端。用大量的E^O沖洗柱子；然后用E^0:MeCN洗脫產(chǎn)物。反應(yīng)產(chǎn)率列于圖6。對(duì)于受保護(hù)的有機(jī)硼酸9a，使用8a(312mg，1.00mmo1)、甲苯基硼酸(163mg，1.20mmo1)和2-(二環(huán)己基膦)聯(lián)苯進(jìn)行一般過(guò)程。用Et20:MeCN1:1洗脫產(chǎn)物。分離出化合物9a，無(wú)色固體(280mg，87%)。也使用標(biāo)準(zhǔn)Schlenk技術(shù)在未使用手套箱的情況下進(jìn)行同樣的反應(yīng)。將裝配有攪拌棒的火焰干燥的25mLSchlenk燒瓶抽空，并用氬氣沖洗3次。向該燒瓶中加入2-(二環(huán)己基膦)-聯(lián)苯(14.lmg，0.04mmo1)、Pd(0Ac)2(4.4mg，0.02mmo1)和THF(10mL)。然后，將燒瓶安裝上回流冷凝器，將黃色溶液加熱回流5分鐘，從而脫色。將另一個(gè)裝配有攪拌棒的火焰干燥的25mLSchlenk燒瓶抽空，并用氬氣沖洗3次。向該燒瓶中加入鹵代硼酸酯8a(312.lmg，1.00,1)、甲苯基硼酸(163.2mg，1.20,1)和新研磨的無(wú)水K3P04(637.2mg，3.00mmo1)。然后，將燒瓶安裝上回流冷凝器。通過(guò)導(dǎo)管將催化劑溶液轉(zhuǎn)移到含有偶聯(lián)配對(duì)物和堿的燒瓶中。得到的混合物加熱回流12小時(shí)。按上述一般過(guò)程中所述的處理反應(yīng)。用E^0:MeCN3:1—1:l洗脫產(chǎn)物。分離出化合物9a，接近無(wú)色固體(279.6mg，87%)。對(duì)于受保護(hù)的有機(jī)硼酸9b，使用8b(312mg，1.00mmo1)、甲苯基硼酸(163mg，1.20mmo1)和2-(二環(huán)己基膦)聯(lián)苯進(jìn)行一般過(guò)程。用Et20:MeCN1:1洗脫產(chǎn)物。分離出化合物9b，無(wú)色結(jié)晶固體(276mg，85%)。對(duì)于受保護(hù)的有機(jī)硼酸9c，使用8c(312mg，1.00mmo1)、甲苯基硼酸(172mg，2.00mmol)和2-(二環(huán)己基膦)聯(lián)苯進(jìn)行一般過(guò)程。用梯度Et20:MeCN5:1—1:1洗脫產(chǎn)物。分離出化合物9c，淡黃色固體(257mg，80%)。對(duì)于受保護(hù)的有機(jī)硼酸9d，使用8d(318mg，1.00mmo1)、甲苯基硼酸(204mg，1.50mmo1)、K2C03(415mg，3.OOmmol)和2_(二環(huán)己基膦)_2，，4，，6，-三異丙基_1，1，_聯(lián)苯進(jìn)行一般過(guò)程。使用梯度E^0:MeCN5:1—3:l洗脫產(chǎn)物。分離出化合物9d，淡黃色固體(266mg，81%)。對(duì)于受保護(hù)的有機(jī)硼酸9e，使用8e(338mg，1.00mmo1)、甲苯基硼酸(163mg，1.20mmo1)和2-(二環(huán)己基膦)聯(lián)苯進(jìn)行一般過(guò)程。用Et20:MeCN5:1洗脫產(chǎn)物。分離出化合物9e，灰白色固體(282mg，82%)。對(duì)于受保護(hù)的有機(jī)硼酸9f，使用8f(237mg，0.674mmo1)、甲苯基硼酸(109mg，0.808mmol)、K3P04(429mg，2.02mmol)、含有2-(二環(huán)己基膦)聯(lián)苯(674yL)的催化劑貯備溶液和THF6.06mL進(jìn)行一般過(guò)程。用Et20:MeCN(l:1)洗脫產(chǎn)物。分離出化合物9f，灰白色結(jié)晶固體(229mg，94%)。^MMl:受保護(hù)的有機(jī)硼酸的脫保護(hù)使實(shí)施例4的受保護(hù)的有機(jī)硼酸脫保護(hù)的一般方法如下。向裝配有攪拌棒的圓底燒瓶中加入硼酸酯(1當(dāng)量)、THF(10mL)和1MNaOH水溶液(3當(dāng)量)，得到的混合物在23°C下劇烈攪拌10分鐘。然后用磷酸鈉緩沖水溶液(0.5M，pH7.0，10mL)和Et20(10mL)稀釋反應(yīng)混合物，分離各層，用THF:Et201:1(20mL)萃取水相l(xiāng)次(在一些情況下，析出磷酸鹽，并且在萃取過(guò)程中通過(guò)加入水而重新溶解)。然后合并有機(jī)部分，用MgS04干燥，并真空濃縮。殘余溶劑與MeCN共蒸發(fā)。反應(yīng)產(chǎn)率列于圖6。對(duì)于有機(jī)硼酸10a，使用9a(261mg，0.806mmo1)禾P1MNaOH水溶液(2.42mL，2.42mmo1)進(jìn)行一般過(guò)程。分離出化合物10a，白色固體(147.4mg，86%)。對(duì)于有機(jī)硼酸10b，使用9b(268mg，0.830,1)和1MNaOH水溶液(2.49mL，2.49mmo1)進(jìn)行一般過(guò)程。分離出化合物10b，白色固體(161mg，92%)。對(duì)于有機(jī)硼酸10c，使用9c(236mg，0.729mmo1)禾P1MNa0H水溶液(2.19mL，2.19mmo1)進(jìn)行一般過(guò)程。分離出化合物10c，白色固體(150mg，97%)。在另一個(gè)方法中，使用NaHC03代替Na0H進(jìn)行水解。脫保護(hù)進(jìn)行如下。向裝配有攪拌棒并含有8c(0.672mmo1，217mg)的40mLI-Chem小瓶中加入Me0H(7mL)和NaHC03飽和水溶液(3.5mL)?；旌衔镌?3°C下劇烈攪拌6h。然后混合物用NH4C1飽和水溶液(7mL)和Et20(14mL)稀釋?zhuān)⒎蛛x各相。水相用E^0(14mL)萃取2次，合并有機(jī)物，用MgS04干燥，并真空濃縮。殘?jiān)贛eCN中懸浮兩次，然后真空濃縮，然后溶解在CH2C12中，并真空濃縮，產(chǎn)生10c，無(wú)色結(jié)晶固體(121mg，85%)。對(duì)于有機(jī)硼酸10d，使用9d(226mg，0.686mmo1)和1MNa0H水溶液(2.06mL，2.06mmo1)進(jìn)行一般過(guò)程。分離出化合物10d，淡綠色固體(131mg，88%)。對(duì)于有機(jī)硼酸10e，使用9e(243mg，0.696,1)和1MNa0H水溶液(2.09mL，2.09mmo1)進(jìn)行一般過(guò)程。分離出化合物10e，灰白色固體(138mg，83%)。對(duì)于有機(jī)硼酸10f，使用9f(202mg，0.56,1)和1MNa0H水溶液(1.67mL，291.67mmol)進(jìn)行一般過(guò)程。分離出化合物10f，灰白色固體(127mg，91%)。實(shí)施例6:制備拉坦尼根素全合成中使用的受保護(hù)的有機(jī)硼酸使用5-溴-2-苯并呋喃基硼酸(Friedman,M.R.，2001)(1.33g，5.50,1)、N_甲基亞氨基二乙酸(970mg，6.60mmol)、苯(80mL)禾PDMS0(8mL)，通過(guò)實(shí)施例3的一般過(guò)程合成受保護(hù)的鹵代有機(jī)硼酸13?；旌衔锘亓?3h。使用E^0:MeCN1:1—1:2梯度洗脫產(chǎn)物。分離出化合物13，分析純的灰白色結(jié)晶固體(1.73g，90%)。實(shí)施例7:制備拉坦尼根素全合成中使用的受保護(hù)的有機(jī)硼酸通過(guò)多步過(guò)程合成受保護(hù)的鹵代有機(jī)硼酸14。向2-溴-5-甲氧基苯酚(Albert,2002)(2.19g，10.8,1)和K2C03(4.46g，32.3,1)與丙酮(55mL)的攪拌混合物中加入氯甲基甲基醚(1.63mL，21.5mmo1)?；旌衔锘亓?h，然后冷卻到23°C。過(guò)濾混合物，并真空濃縮濾液。然后通過(guò)快速層析(Si02，己烷EtOAc95:5)純化粗產(chǎn)物，以提供2-溴-5-甲氧基-1-甲氧基甲氧基苯，無(wú)色液體(2.43g，92%)。向-95。C(己烷/N》下的2-溴-5-甲氧基-l-甲氧基甲氧基苯(1.04g，4.23mmo1)在THF(13mL)中的攪拌溶液中加入n-BuLi(己烷中1.6M，2.91mL，4.65mmol)，得到的溶液攪拌5min。然后通過(guò)注射器向該溶中加入IJ1.28g，5.07mmol)的THF(8.5mL)溶液，直到黃色持續(xù)。然后溶液升至23t:，并真空濃縮。通過(guò)快速層析(si(^，石油醚Et2o8:i)純化殘余物，以提供2-碘-5-甲氧基-l-甲氧基甲氧基苯，淺橙色油(1.04g，84%)。另參見(jiàn)Tsukayama，M.，1997。向2-碘-5-甲氧基-l-甲氧基甲氧基苯(5.24g，17.8mmo1)在MeCN(55mL)中的攪拌溶液中加入硅膠(1.32g)、2，6-二-叔丁基-4-羥基甲苯(60mg)，然后加入N-溴琥珀酰亞胺(3.17g，17.8mmo1)?；旌衔镌?3。C下攪拌1小時(shí)，然后過(guò)濾。真空濃縮濾液，殘余物溶解在CH2Cl2(100mL)中。向該溶液中加入水(100mL)，得到的混合物劇烈攪拌5min。然后分離各層，水相用CH2Cl2(2X100mL)萃取。合并有機(jī)物，用MgS04干燥，并真空濃縮。通過(guò)快速柱層析(Si02，石油醚Et208:1)純化殘余物，以提供2-碘-4-溴-5-甲氧基-l-甲氧基甲氧基苯，黃色油(5.05g，76%)。在手套箱中，向裝配有攪拌棒并含有2-碘-4-溴-5-甲氧基-1-甲氧基甲氧基苯(500mg，1.34mmo1)的40mLI-Chem小瓶中加入醋酸鉀(395mg，4.02mmol)、雙(新戊基乙二醇)二硼(363mg，1.61mmo1)和PdCl2(d卯f)(33mg，0.040mmo1)。用隔墊帽密封小瓶，然后從手套箱中取出。然后向小瓶中加入匿S0(llmL)，得到的混合物在氬氣氣氛下密封，在8(TC下攪拌13h。然后混合物冷卻到23°C，加入1MNaOH水溶液(0.9mL，0.9mmo1)?；旌衔镌?3°C下攪拌10分鐘，然后用朋4(:1飽和水溶液(50mL)、水(50mL)和E^0(100mL)稀釋。分離各層，用水(3X100mL)洗滌有機(jī)相，用MgS(^干燥，并真空濃縮。殘余物溶解在MeCN中三次，并真空濃縮，得到2-甲氧基甲氧基-4-甲氧基-5-溴苯基硼酸的粗樣品，淺棕色固體(343mg):TLC(EtOAc)Rf=0.50，用KMn04染色,H-NMR(400MHz，CDC13)S7.97(s，1H)，6.75(s，1H)，5.97(s，2H)，5.29(s，2H)，3.91(s，3H)，3.52(s，3H)。向溶解在苯DMSO(IO:1)中的粗硼酸中加入N-甲基亞氨基二乙酸(210mg，1.43mmol)。燒瓶安裝有Dean-Stark分離器和回流冷凝器，將混合物攪拌回流llh，然后真空濃縮。得到的粗產(chǎn)物從MeCN溶液吸附到Florisil凝膠上。得到的粉末干式裝載到用Et20漿液填充的硅膠柱頂端。用大量的Et20沖洗柱子，然后用E^0:MeCN1:1洗脫產(chǎn)物，產(chǎn)生構(gòu)建塊14，灰白色固體(365mg，兩步的產(chǎn)率68X)。實(shí)施例8:制備拉坦尼根素全合成中使用的鹵代有機(jī)化合物通過(guò)多步過(guò)程合成鹵代有機(jī)化合物15。向23t:下的甲基三苯基溴化轔(14.08g，39.4mmo1)的甲苯混合物中通過(guò)導(dǎo)管滴加叔丁醇鉀(4.47g，39.8mmo1)的THF(60mL)溶液，得到的混合物在23t:下攪拌4小時(shí)。得到的黃色混合物冷卻到-781:，通過(guò)導(dǎo)管滴加4-碘-水楊醛(4.35g，17.5mmo1)的甲苯(40mL)溶液。得到的混合物緩慢升到23°C，并在該溫度下攪拌12小時(shí)。然后通過(guò)加入氯化銨飽和水溶液(100mL)猝滅反應(yīng)。然后得到的混合物用水(200mL)稀釋?zhuān)肊^0(3X100mL)萃取。然后合并有機(jī)部分，用鹽水(100mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空濃縮。通過(guò)快速層析(Si0y己烷乙酸乙酯7:1—i:i)純化，產(chǎn)生2-羥基-5-碘苯乙烯，無(wú)色固體(4.0g，98%)。另參見(jiàn)Gligorich，K.M.，2006。向23t:下的2-羥基-5-碘苯乙烯、4-(甲氧基甲氧基)苯甲酸和DCC在二氯甲烷中的攪拌溶液中加入DMAP，得到的混合物在23t:下攪拌21小時(shí)。然后通過(guò)Celite過(guò)濾反應(yīng)混合物，并真空濃縮。通過(guò)快速層析(Si02，己烷乙酸乙酯5:1)純化，產(chǎn)生(2-乙烯基-4-碘苯基)-4-甲氧基甲氧基苯甲酸酯，無(wú)色固體(4.6g，79%)。向0t:下的(2-乙烯基-4-碘苯基)-4-甲氧基甲氧基苯甲酸酯(用2X50mL苯共沸干燥)在二氯甲烷中的攪拌溶液中通過(guò)注射器在5分鐘內(nèi)滴加溴。得到的溶液在ot:下再攪拌額外的5分鐘，然后在Ot:下真空濃縮30min。通過(guò)在0"C下與3X15mL二氯甲烷共蒸發(fā)除去殘余的溴。然后通過(guò)快速層析(si(^，己烷乙酸乙酯5:1—2:i)純化得到的粗產(chǎn)物混合物，產(chǎn)生(2-(1，2-二溴乙基)-4-碘苯基)-4-甲氧基甲氧基苯甲酸酯，無(wú)色固體(3.7g，59%)。向23"下的(2-(l，2-二溴乙基)-4-碘苯基)-4-甲氧基甲氧基苯甲酸酯(3.61g，6.33mmol，用乙腈共沸干燥)在乙腈(75mL)中的攪拌溶液中通過(guò)注射器在2分鐘內(nèi)滴加DBU(l.928g，12.7,1,2.0當(dāng)量)。得到的混合物在23。C下攪拌25min。然后通過(guò)加入1MHC1水溶液(200mL)猝滅反應(yīng)，得到的混合物用乙酸乙酯(1X200mL和2X125mL)萃取。合并有機(jī)部分，用鹽水(lOOmL)洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空濃縮?？焖賹游?Si(^，石油醚Et203:1)產(chǎn)生(2-(l-溴乙烯基)-4-碘苯基)-4-甲氧基甲氧基苯甲酸酯，無(wú)色油(3.01g，97%)。在手套箱中，向裝配有攪拌棒并含有(2-(1_溴乙烯基)-4-碘苯基)-4-甲氧基甲氧基苯甲酸酯(0.8695g，1.78mmo1;用3X5mL苯共沸干燥)的40mLI-Chem小瓶中加入K3P04(0.7548g，3.56,1)、THF(3.6mL)中的丙烯基硼酸(0.183g，2.13,1)溶液和固體的PdCl2dppf(72.6mg，0.09,1)。再加入6.8mLTHF，用PTFE-內(nèi)襯帽密封得到的混合物，并在65t:下攪拌保持15小時(shí)。然后反應(yīng)混合物冷卻到23t:，通過(guò)加入1MpH7磷酸鹽緩沖液(60mL)猝滅，用乙醚(3X60mL)萃取。然后合并有機(jī)部分，用水(20mL)和鹽水(40mL)洗滌，用MgS(^干燥，并真空濃縮。快速層析(SiOv甲苯)產(chǎn)生鹵代有機(jī)化合物15，無(wú)色油(0.4994g，1.24mmol，70%)。實(shí)施例9:使用迭代Suzuki-Miyaura反應(yīng)的拉坦尼根素全合成使用實(shí)施例4的一般過(guò)程，使用15和受保護(hù)的鹵代有機(jī)硼酸13和14進(jìn)行Suzuki-Miyaura偶聯(lián)反應(yīng)。反應(yīng)方案和產(chǎn)率示于圖10中。在第一步中，反應(yīng)物是13(352mg，1.OOmmol)禾P(E)-l-丙烯基硼酸(144mg，2.OOmmol)。使用梯度Et20:MeCN10:1—1:1洗脫產(chǎn)物。分離出目標(biāo)產(chǎn)物16，無(wú)色結(jié)晶固體(251mg，80%)。使用16(313mg，1.00,1)和1MNaOH水溶液(3.OmL，3.0,1)進(jìn)行實(shí)施例5的硼酸酯脫保護(hù)的一般過(guò)程，得到游離的硼酸，灰白色固體(188mg，93%);TLC:(EtOAC)Rf二0.2，通過(guò)UV目視觀察；HRMS(EI+):計(jì)算值CnHn03B(M)+202.0801，實(shí)測(cè)值202.0805。發(fā)現(xiàn)游離的硼酸在保存時(shí)對(duì)分解非常敏感，因此立即用于下一反應(yīng)中。在手套箱中，向含有14(141mg，0.351,1)的40mLI-Chem小瓶中加入在THF(3.15mL)中的游離硼酸(106mg，0.526mmol)的溶液，然后加入固體K2C03(145mg，1.05mmol)。然后向小瓶中加入350yL含有2-(二環(huán)己基膦)聯(lián)苯(0.04M)和Pd2dba3(0.01M)的THF催化劑貯備溶液，其在65。C下攪拌預(yù)孵育30min。用PTFE-內(nèi)襯帽密封小瓶，從手套箱中取出，并在8(TC下攪拌保持28h。反應(yīng)混合物冷卻到23t:，然后通過(guò)上覆Celite的薄硅膠墊，用大量的Et20洗脫。真空濃縮濾液，得到的粗產(chǎn)物從MeCN溶液吸附到Florisil凝膠上。得到的粉末干式裝載到用Et20漿液填充的硅膠柱頂端。用大量的E^O沖洗柱子；然后用E^0:MeCN3:l洗脫產(chǎn)物，產(chǎn)生受保護(hù)的有機(jī)硼酸17，灰白色固體(123mg，73%)。向裝配有攪拌棒的6mL小瓶中加入受保護(hù)的有機(jī)硼酸17(5lmg，0.106mmo1)、THF(l.OmL)和1MNaOH水溶液(0.32mL，0.32,1)。得到的混合物劇烈攪拌10min，然后用O.5MpH7磷酸鹽緩沖液(2.0mL)和Et20(1.0mL)稀釋。分離各相，用THF:Et201:1(2.0mL)萃取水相一次。合并有機(jī)物，用MgS04干燥，過(guò)濾，然后真空濃縮。通過(guò)與PhMe、然后MeCN(2X)、然后CH2C12(2X)共蒸發(fā)除去殘余溶劑(浴溫保持在<30°C)，產(chǎn)生游離的硼酸，灰白色固體(39.2mg，99%):TLC(EtOAc)Rf=0.53，通過(guò)UV目視觀察；工HNMR(400MHz，CDC13)S8.49(s，1H)，7.49(s，1H)，7.42(d，J=8Hz，1H)，7.26(m，1H)，7.17(s，1H)，6.84(s，1H)，6.49(d，J=16Hz，1H)，6.20(dq，J=16，6.4Hz，1H)，5.77(s，2H)，5.35(s，2H)，4.03(s，3H)，3.55(s，3H)，1.90(d，J=6.4Hz，3H);HRMS(TOFES+):計(jì)算值C20H2206B(M+H)+369.1509，實(shí)測(cè)值369.1515。然后將游離硼酸的THF溶液定量地轉(zhuǎn)移到含有15(28.5mg，0.071mmo1)的6mL小瓶中，真空下除去溶劑。在手套箱中，向該小瓶中加入固體K2C03(39.2mg，0.28mmo1)和2-(二環(huán)己基膦)聯(lián)苯(0.008M)和Pd2dba3(0.002M)的新制的THF溶液(1.06mL)。加上攪拌棒，用PTFE-內(nèi)襯帽密封小瓶，從手套箱中取出，并在65t:下攪拌保持20h。然后反應(yīng)混合物冷卻到23°C，通過(guò)上覆Celite的薄硅膠墊，用大量的EtOAc洗脫。真空濃縮濾液，得到的粗產(chǎn)物從(^2(:12溶液吸附到Florisil凝膠上。得到的粉末干式裝載到用己烷EtOAcio:i漿液填充的硅膠柱頂端。用己烷EtoAcio:1—3:i洗脫柱子，產(chǎn)生受保護(hù)的拉坦尼根素18，粘性黃色油(37.0mg，81%)。在一個(gè)未優(yōu)化的過(guò)程中，向裝配有攪拌棒的6mL小瓶中加入18(27mg，0.042mmo1)、THF(O.3mL)、MeOH(O.6mL)和濃HCl(12iiL)。用PTFE-內(nèi)襯帽密封小瓶并在65°C下攪拌保持lh。然后溶液冷卻到23°C，并用H20(lmL)、THF(lmL)和Et20(2mL)稀釋。分離各相，用EtOAc重復(fù)萃取水相。合并有機(jī)物，真空濃縮，通過(guò)制備性HPLC(WatersSunFirePr印C180BD30X150mm柱，Lot#1681161701，25mL/min，H20:MeCN95:5—5:95，20min，然后H20:MeCN5:95，15min;tK=24.84min，在325和218nm下UV檢測(cè))純化得到的粗產(chǎn)物，產(chǎn)生11(9.6mg，41%)[力NMR分析證實(shí)，該樣品含有少量的(5-10%)未識(shí)別出來(lái)的雜質(zhì)]。然后進(jìn)行優(yōu)化的制備性HPLC方法(WatersSunFirePr印C18OBD30X150mm柱，Lot#1681161701，33mL/min，沖提1120:MeCN20:80;tK=21.72min，在325和218nm下UV檢測(cè))，產(chǎn)生純的天然產(chǎn)物。合成11的^NMR、13CNMR、HRMS和IR分析與對(duì)于分離出的天然產(chǎn)物拉坦尼根素所報(bào)道的數(shù)據(jù)完全一致，從而確認(rèn)了Arnone與合作者(Arnone，1990)提出的初始結(jié)構(gòu)。實(shí)施例10:保護(hù)基的構(gòu)象剛性的測(cè)定通過(guò)"構(gòu)象剛性測(cè)試"測(cè)定化合物19和193的有機(jī)保護(hù)基的構(gòu)象剛性。將193樣品(大約10mg)溶解在無(wú)水d6-DMS0中，并轉(zhuǎn)移到5mmNMR管中。在VarianUnity500MHzNMR光譜儀上分析樣品。首先，在23t:下得到力-NMR。然后樣品溫度逐步增加至30°C，35°C，40°C，45°C，50°C，55°C，60°C和70°C。在各個(gè)溫度下，優(yōu)化樣品墊片，得到力-NMR譜。冷卻到23t:，得到力-NMR譜，與之前在該溫度下得到的相同。將19樣品(大約10mg)溶解在無(wú)水d6-DMSO中，并轉(zhuǎn)移到5mmNMR管中。按相同方式分析該樣品，除了在23°C，60°C，80°C，110。C，15(TC下、然后再次在23。C下得到力-NMR譜。對(duì)于193/H-NMR譜中對(duì)應(yīng)于非對(duì)映異位的亞甲基質(zhì)子的12個(gè)峰在23。C下出現(xiàn)在3.8333.932。隨著溫度升高，這些峰在低至40°C的溫度下開(kāi)始合并。到7(TC時(shí)這些峰已經(jīng)完全合并成3.921下的單峰。因此，193的保護(hù)基不是構(gòu)象剛性的。對(duì)于19/H-NMR譜中對(duì)應(yīng)于非對(duì)映異位的亞甲基質(zhì)子的4個(gè)峰在23。C下出現(xiàn)在3.9924.236。隨著溫度升高，這些峰保持分裂成4個(gè)不同峰。沒(méi)有觀察到合并，即使對(duì)于在15(TC下得到的光譜。因此，19的保護(hù)基是構(gòu)象剛性的。實(shí)施例11:合成受保護(hù)的鹵代烯基硼酸54a根據(jù)文獻(xiàn)過(guò)程(Hyuga，S.，1987)合成(E)-(2-溴乙烯基)二溴硼烷(59)。在裝配有磁力攪拌棒的烘干的500mL三頸圓底燒瓶中，在柔和光環(huán)境中進(jìn)行與59的后續(xù)反應(yīng)。在氮?dú)庵邢?TC下的N-甲基亞氨基二乙酸(MIDA，1)(16.93g，113.9mmo1，1.50eq.)禾P2，6-二甲基吡啶(17.69mL，151.86mmo1，2.Oeq.)在DMS0(250mL)中的攪拌混合物中通過(guò)注射器在15min內(nèi)滴加新蒸餾的59(21.00g，75.93mmol)。反應(yīng)混合物升至23°C，然后在23。C下攪拌48h。用水(300mL)處理得到的黃色混合物，用THF:乙醚1:1(3X500mL)萃取。合并有機(jī)相，用鹽水(3X350mL)洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并真空濃縮，以提供淡黃色固體。粗產(chǎn)物通過(guò)在硅膠上快速層析(EtOAc:石油醚1:1—EtOAc—EtOAc:MeCN9:1)純化，得到54a，無(wú)色結(jié)晶固體(11.98g，45.75mmol，60%)。通過(guò)在23。C下從乙酸乙酯緩慢蒸發(fā)生長(zhǎng)出適于X-射線晶體學(xué)分析的晶體。該物質(zhì)在23t:下在空氣中保存18個(gè)月，沒(méi)有分解。實(shí)施例12:二-硼化的烯烴的合成及其在選擇性交叉偶聯(lián)中的用途合成(E)_(2-頻哪醇乙烯基)硼酸酯(61)催化劑溶液制備如下向裝配有磁力攪拌棒的20mLWheaton小瓶中加入PdCl2(CH3CN)2(7.9mg，0.030,1，1.Oeq.)和2_二環(huán)己基膦_2，，6，-二甲氧基-l，l，-聯(lián)苯(4d)(38.Omg，O.090,1,3.Oeq.)。加入甲苯(3.OOmL)，用PTFE-內(nèi)襯的塑料帽密封小瓶。得到的混合物在23t:下攪拌30min，產(chǎn)生透明黃色Pd/4d催化劑溶液。然后該催化劑溶液用在以下過(guò)程中向裝配有磁力攪拌棒的30mLWheaton小瓶中加入54a(0.262g，1.OOmmol，1.Oeq.)、雙(頻哪醇合)二硼(60)(0.324g，1.25mmo1，1.25eq.)、醋酸鉀(0.297g，3.OOmmol，3.Oeq.)、甲苯(5.OmL)和催化劑溶液(3.OmL，3.Omol%Pd)。用PTFE-內(nèi)襯的塑料帽密封小瓶，反應(yīng)混合物在45。C下攪拌36h。用乙酸乙酯(5.0mL)稀釋得到的不均勻混合物，通過(guò)Celite短墊過(guò)濾。真空濃縮濾液，提供淡黃色固體。該粗產(chǎn)物通過(guò)在硅膠上快速層析(EtOAc:石油醚1:1—EtOAc—EtOAc:MeCN15:1)純化，得到(E)-(2-頻哪醇乙烯基)硼酸酯61，無(wú)色結(jié)晶固體(0.219g，0.710mmol，71%)。通過(guò)在23t:下從EtOAc緩慢蒸發(fā)生長(zhǎng)出適于X-射線晶體學(xué)分析的晶體。該物質(zhì)在23t:下在空氣中保存18個(gè)月，沒(méi)有分解。合成(E，E)-1，3-丁二烯基_(4-氯)硼酸酯(54b)向裝配有攪拌棒的20mLI-Chem小瓶中加入61(320mg，1.05,1，1.Oeq.)、細(xì)研磨的無(wú)水K3P04(669mg，3.15,1，3.Oeq.)、PdCl2dppfCH2C12(26mg，0.32,1，3mol%)和(E)-l-氯-2-碘乙烯(62)(396mg，2.lOmmol，2.Oeq.)。用PTFE-內(nèi)襯帽密封小瓶，通過(guò)注射器加入匿S0(8.4mL)。得到的混合物在23。C下攪拌9h。反應(yīng)通過(guò)加入0.5MpH7磷酸鹽緩沖液(8mL)猝滅，得到的混合物用THF:Et201:1(4X15mL)萃取。合并有機(jī)萃取物，用鹽水(25mL)洗滌，用化2504干燥，并真空濃縮。用丙酮(15mL)稀釋得到的殘余物，在Florisi^上濃縮。得到的粉末干式裝載到硅膠柱頂端，進(jìn)行快速層析(己烷EtOAc1:1—EtOAc—EtOAc:MeCN9:1)，產(chǎn)生54b，無(wú)色結(jié)晶固體(139mg，0.571mmo1，54%)。實(shí)施例13:二-金屬化的烯烴的合成及其在選擇性交叉偶聯(lián)中的用途(E，E)-l，3-丁二烯基-4-(三丁基甲錫烷基)硼酸酯(64)催化劑溶液制備如下向裝配有磁力攪拌棒并含有2-二環(huán)己基膦-2'，6'-二甲氧基-l，l'-聯(lián)苯(4d)(15.2mg，0.037mmo1，2.Oeq.)的4mL小瓶中加入Pd(OAc)2的THF溶液(0.095M，0.19mL，0.018mmol，1.Oeq.)。用PTFE-內(nèi)襯帽密封小瓶，并在23。C下攪拌保持15min。產(chǎn)生透明黃色Pd/4d催化劑溶液。然后該催化劑溶液用在以下過(guò)程中根據(jù)文獻(xiàn)過(guò)程制備(E)-2-(三丁基甲錫烷基)乙烯基氯化鋅(63)(Pihko，1999)。在形成Negishi試劑63的過(guò)程中，向23t:下的54a(50mg，0.191,1，1.Oeq.)的THF(O.2mL)槳液中加入上述催化劑貯備溶液(0.10mL，0.0095,1Pd，5mol%Pd)，得到的槳液攪拌30min，然后冷卻到(TC。然后在5min內(nèi)通過(guò)導(dǎo)管將Negishi試劑63力卩到54a溶液中。在(TC下2h后，反應(yīng)用EtOAc(10mL)稀釋?zhuān)缓笳婵諠饪s。得到的紅色油溶解在EtOAc中，通過(guò)Celite短墊過(guò)濾，使用大量的EtOAc，并真空濃縮濾液。得到的粗產(chǎn)物通過(guò)在硅膠上快速層析(EtOAc:己烷l:1—EtOAc)純化，產(chǎn)生64，淡黃色泡沫(62.2mg，0.125mmol，66%)。(E，E，E)-(6-氯)-l，3，5-己三烯基硼酸酯(54c)向裝配有磁力攪拌棒的30mLWheaton小瓶中加入Pd2(dba)3(0.021g，0.023mmol，1.5mol%)、Ph3As(0.014g，0.046mmol，3.Omol%)、64(0.760g，1.53,1，1.Oeq.)的DMF(5.OmL)溶液，最后加入(E)-1-氯-2-碘乙烯(0.575g，3.05,1，2.Oeq.)。用PTFE-內(nèi)襯的塑料帽密封小瓶，反應(yīng)混合物在23t:下攪拌3.5h。然后向得到的深紅色混合物中加入Na2S203飽和水溶液(50mL)，得到的混合物用EtOAc(3X85mL)萃取。合并有機(jī)萃取物，用鹽水(3X50mL)洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并真空濃縮，以提供橙色固體。該粗產(chǎn)物通過(guò)在Florisi嚴(yán)上快速層析(石油醚EtOAc1:1—EtOAc—EtOAc:MeCN9:l)純化，得到54c，淡黃色固體(0.297g，1.10mmol，72%)。實(shí)施例14:使用受保護(hù)的鹵代烯基硼酸54a的選擇性偶聯(lián)Suzuki-Miyaura偶聯(lián)-合成(EE)_1，3_庚二烯基硼酸酯(68)催化劑溶液制備如下向裝配有磁力攪拌棒的烘干的Wheaton小瓶加入34Pd(0Ac)2(5.60mg，0.025,1，1.Oeq.)和2_二環(huán)己基膦_2'，6'-二甲氧基-l，l'-聯(lián)苯(4d)(20.5mg，0.050mmol，2.Oeq.)。加入甲苯(3.OOmL)，用PTFE-內(nèi)襯的塑料帽密封小瓶。得到的混合物在23t:下攪拌45min，得到黃色Pd/4d催化劑溶液(0.00833NPd，甲苯中)。然后該催化劑溶液用在以下過(guò)程中向裝配有磁力攪拌棒的烘干的Wheaton小瓶中加入54a(0.262g，1.00,1，1.Oeq.)、(E)+戊烯基硼酸55(0.171g，1.50,1，1.5eq.)、KF(O.116g，2.00mmol，2.Oeq.)、甲苯(7.OmL)和催化劑溶液(1.20mL，0.Olmmol，1.Omol%Pd)。然后用PTFE-內(nèi)襯的塑料帽密封小瓶，反應(yīng)混合物在23t:下攪拌36h。得到的不均勻淡黃色混合物用乙腈(lO.OmL)稀釋?zhuān)ㄟ^(guò)Celite短墊過(guò)濾。真空濃縮濾液。然后通過(guò)在硅膠上快速層析(石油醚EtOAc1:1—EtOAc—EtOAc:MeCN9:1)純化粗產(chǎn)物，得到68，無(wú)色結(jié)晶固體(0.241g，0.959,1,96%)。Suzuki-Miyaura偶聯(lián)-合成(EE)_1，3_丁二烯基_(4_苯基)硼酸酯(80)催化劑溶液制備如下向裝配有磁力攪拌棒的20mLWheaton小瓶中加入Pd(0Ac)2(5.60mg，0.025,1，1.Oeq.)和2_二環(huán)己基膦-2'，6'-二甲氧基-l，l'-聯(lián)苯(4d)(20.5mg，0.050mmol，2.Oeq.)。加入甲苯(3.OOmL)，用PTFE-內(nèi)襯的塑料帽密封小瓶。得到的混合物在23t:下攪拌45min，得到黃色Pd/4d催化劑溶液(0.00833NPd，甲苯中)。然后該催化劑溶液用在以下過(guò)程中向裝配有磁力攪拌棒的30mLWheaton小瓶中加入54a(0.262g，1.OOmmol，1.Oeq.)、反式_2_苯基乙烯基硼酸(0.229g，1.50mmo1，1.5eq.)、KF(O.116g，2.00mmo1，2.Oeq.;基于54a)、甲苯(7.OmL)和催化劑溶液(1.20mL，0.Olmmol，l.Omol%Pd)。然后用PTFE-內(nèi)襯的塑料帽密封小瓶，反應(yīng)混合物在23。C下攪拌24h。得到的不均勻黃色混合物用乙腈(lO.OmL)稀釋?zhuān)褂靡译?lOOmL)通過(guò)Celite短墊過(guò)濾，并真空濃縮。通過(guò)在硅膠上快速層析(EtOAc:石油醚1:1—EtOAc—EtOAc:MeCN2:1)純化粗產(chǎn)物，得到80，無(wú)色結(jié)晶固體(0.263g，0.922mmol，92%)。Stille偶聯(lián)-合成(E，E)-l，3-丁二烯基-硼酸酯(70)向裝配有磁力攪拌棒的30mLWheaton小瓶中加入54a(0.262g，1.OOmmol，1.Oeq.)、Pd2dba3(0.037g，0.040mmol，4.Omol%Pd)、Fur3P(0.021g，0.090mmol，9.Omol%)、DMF(8.OmL)和三丁基(乙烯基)錫(69)(0.346mL，1.15mmol，1.15eq.)。然后用PTFE-內(nèi)襯的塑料帽密封小瓶，反應(yīng)混合物在45t:下攪拌12h。得到的微紅色混合物用鹽水(50mL)稀釋?zhuān)缓笥靡宜嵋阴?3X100mL)萃取。合并有機(jī)部分，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并真空濃縮。通過(guò)在硅膠上快速層析(EtOAc:石油醚1:1—EtOAc—EtOAc:MeCN15:1)純化粗產(chǎn)物，得到70，無(wú)色結(jié)晶固體(0.190g，0.909,1,91%)。Heck偶聯(lián)-合成(E，E)_1，3_丁二烯基-(4_甲基酯)硼酸酯(72)向裝配有磁力攪拌棒的30mLWheaton小瓶中加入54a(0.262g，1.OOmmol，1.Oeq.)、PPh3(0.0159g，0.060mmol，6.Omol%)、Pd(OAc)2(0.0067g，0.030mmol，3.Omol%Pd)、Et3N(0.279mL，2.00mmol，2.Oeq.;基于54a)、甲基丙烯酸酯(71)(0.136mL，1.50mmol，1.5eq.)和DMF(7.OmL)。用PTFE-內(nèi)襯的塑料帽密封小瓶，反應(yīng)混合物在45。C下攪拌12h。得到的混合物用鹽水(50mL)稀釋?zhuān)靡宜嵋阴?3X100mL)萃取。合并有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并真空濃縮。通過(guò)在硅膠上快速層析(EtOAc:石油醚l:1—EtOAc—EtOAc:MeCN15:1)純化粗產(chǎn)物，得到72，淡黃色固體(0.240g，0.898mmol，90%)。Sonogashira偶聯(lián)-合成(E)_2_三甲基甲硅烷基乙烯硼酸酯(74)向裝配有磁力攪拌棒的30mLWheaton小瓶中加入54a(0.262g，1.OOmmol，l.Oeq.)、Pd(PPh)4(0.058g，0.050mmol，5.Omol%)、Cul(0.019g，0.lOOmmol，lO.0mol%)、哌啶(0.227mL，2.30mmol，3.Oeq.)、THF(5.OmL)和三甲基甲硅烷基乙炔(73)(0.166mL，1.15mmol，1.5eq.)。然后用PTFE-內(nèi)襯的塑料帽密封小瓶，反應(yīng)混合物在23。C下攪拌3h。得到的混合物用EtOAc(5.OmL)稀釋?zhuān)褂肊tOAc(lOOmL)通過(guò)Celite短墊過(guò)濾。真空濃縮濾液，通過(guò)在硅膠上快速層析(EtOAc:石油醚l:1—EtOAc)純化得到的粗產(chǎn)物，得到74，無(wú)色結(jié)晶固體(0.203g，0.728mmol，73%)。實(shí)施例15:三烯基氯化物和乙烯基硼酸之間的交叉偶聯(lián)鈀催化劑溶液制備如下向裝配有攪拌棒并含有2-二環(huán)己基膦-2'，4'，6'-三異丙基-l，l'-聯(lián)苯(4c)(3.Omg，O.0063mmol，2.Oeq.)的THF(O.577mL)溶液的4mL小瓶中加入Pd(OAc)2的THF溶液(0.00547M，0.577mL，0.0032,1，1.Oeq.)。用PTFE-內(nèi)襯帽密封小瓶，在23t:下攪拌15min。然后該催化劑溶液用在以下過(guò)程中向裝配有磁力攪拌棒并含有54c(11.0mg，0.0408,1，1.Oeq.)的7mL小瓶中加入(E)_1_戊烯_1_基硼酸(55)(7.Omg，0.0612mmol，1.5eq.)、Cs2C03(39.9mg，0.122mmol，3.Oeq.)、THF(O.835mL)和催化劑溶液(0.298mL，2mol%Pd)。然后用PTFE-內(nèi)襯的塑料帽密封得到的混合物和在45。C下攪拌24h(54c和產(chǎn)物75最好通過(guò)用EtOAc洗脫兩次在TLC板上分離)。得到的不均勻混合物用乙酸乙酯(l.OmL)稀釋?zhuān)ㄟ^(guò)Florisi^薄墊過(guò)濾，使用大量的EtOAc。通過(guò)在Florisi產(chǎn)上快速層析(石油醚EtOAc1:1—EtOAc—EtOAc:MeCN15:1)純化粗產(chǎn)物，得到(E，E，E，E)-l，3，5，7-i^—碳四烯基硼酸酯75，黃色固體(7.9mg，0.0261mmol，64%)。實(shí)施例16:使用迭代Suzuki-Miyaura反應(yīng)的全反式_視黃醛的全合成第一次偶聯(lián)-合成四烯基硼酸酯(84)催化劑溶液制備如下向裝配有攪拌棒并含有2-二環(huán)己基膦-2'，6'-二甲氧基-l，l'-聯(lián)苯(4d)(23.lmg，O.056mmol，2.Oeq.)的4mL小瓶中加入Pd(OAc)2的甲苯溶液(0.038M，0.740mL，0.028mmol，1.Oeq.)。用PTFE-內(nèi)襯帽密封小瓶，并在65。C下攪拌保持15min。然后該催化劑溶液用在以下過(guò)程中向裝配有磁力攪拌棒并含有83的甲苯溶液(估計(jì)O.17M，11.5mL，1.96mmol，1.5eq.)的40mLI-Chem小瓶中加入細(xì)研磨粉末的無(wú)水K3P04(0.833g，3.92mmol，3.Oeq.)、54a(0.342g，1.30mmol，1.Oeq.)和催化劑溶液(0.688mL，0.026mmolPd，2mol%Pd)。用PTFE-內(nèi)襯帽密封得到的混合物，在23°C下攪拌60h。然后通過(guò)硅膠墊過(guò)濾混合物，使用大量的乙腈。向得到的溶液中加入Florisi嚴(yán)，真空下除去溶劑。得到的粉末干式裝載到硅膠柱頂端，進(jìn)行快速層析(己烷EtOAc1:1—EtOAc—EtOAC:MeCN9:1)，產(chǎn)生受保護(hù)的四烯基硼酸酯84，黃色粉末(0.377g，1.02,1,78%)。第二次偶聯(lián)-合成全反式_視黃醛(49)MIDA硼酸酯84通過(guò)以下過(guò)程轉(zhuǎn)化成其相應(yīng)的硼酸在7mLWheaton小瓶中，向23。C下的84(35.9mg，0.101,1，1.Oeq.)的THF(l.44mL)攪拌溶液中加入1MNaOH水溶液(0.30mL，0.30,1，3.Oeq.)，將得到的混合物攪拌15min。然后通過(guò)加入0.5MpH7磷酸鹽緩沖液(1.5mL)猝滅反應(yīng)，并用E^O(1.5mL)稀釋。分離各層，用THF:Et201:1(3X3mL)36萃取水層。合并有機(jī)層，用MgS(^干燥，并真空濃縮，直到剩余少量THF(lmL)，產(chǎn)生硼酸的溶液;TLC:(EtOAc)Rf=0.70，通過(guò)KMn04目視觀察。鈀催化劑溶液制備如下向裝配有磁力攪拌棒并含有2-二環(huán)己基膦-2'，6'-二甲氧基-l，l'-聯(lián)苯(4d)(3.6mg，0.0088mmo1，2.Oeq.)的1.5mL小瓶中加入Pd(OAc)2的甲苯溶液(0.038M，0.115mL，0.0044mmol，1.0eq.)。用PTFE-內(nèi)襯帽密封小瓶，并在65"C下攪拌保持15min。然后該催化劑溶液用在以下過(guò)程中向裝配有磁力攪拌棒并含有烯醛85(10mg，0.067mmol，1.Oeq.)的4mL小瓶中加入硼酸(相應(yīng)于硼酸酯84;見(jiàn)上)的THF溶液(估計(jì)0.IOIM，lmL，O.lOlmmol，1.5eq.)、細(xì)研磨粉末的無(wú)水K3P04(42.6mg，0.201mmo1，3.Oeq.)和上述催化劑貯備溶液(0.035mL，0.0013,1Pd，2mol%Pd)。用PTFE-內(nèi)襯帽密封得到的混合物，在23t:下攪拌5h。然后通過(guò)加入NaHC03飽和水溶液(2mL)猝滅反應(yīng)。分離各層，用E^0(3X5mL)萃取水層。合并有機(jī)層，用Na2S04干燥，并真空濃縮。通過(guò)快速層析(己烷EtOAc32:1)純化粗產(chǎn)物，產(chǎn)生全反式-視黃醛(49)，亮黃色固體(12.6mg，0.044mmol，66%)。合成49的^NMR、13CNMR、HRMS和IR分析與對(duì)于分離出的天然產(chǎn)物所報(bào)道的數(shù)據(jù)完全一致。實(shí)施例17:合成兩性霉素B大環(huán)內(nèi)酯的半骨架合成BB4向200mL回收燒瓶中加入二醇CH3-CH(0H)-CH(CH3)-CH(0H)-CH(CH3)-CH2-0-CH2-C6H5(Paterson，2001)(1.18g，4.69,1，1.Oeq.)、脂肪酶PS(295mg，0.25質(zhì)量當(dāng)量)和己烷(115mL)，得到的漿液在50°C下攪拌15min。然后加入乙酸乙烯酯(4.33mL，47.Ommol，10.Oeq)，反應(yīng)混合物在5(TC下攪拌40h。得到的混合物冷卻到23t:，過(guò)濾，用大量的E^0洗滌殘余的酶。然后真空濃縮濾液，得到粘性淡黃色油，通過(guò)快速柱層析純化(己烷EtoAci5:1—i:i)，產(chǎn)生單乙酸酯CH3-CH(OA￡)-CH(CH3)-CH(OH)-CH(CH3)-CH2-0-CH2-C6H5，淡黃色油(1.05g，3.57,1,76%)。向0。C下的單乙酸酯(5.98g，20.31mmol，1.0eq.)的CH2C12(230mL)攪拌溶液中加入2，6-二甲基吡啶(7.84mL，67.35mmo1，3.3eq.)，得到的溶液冷卻到-78°C。然后滴加三乙基甲硅烷基三氟甲烷磺酸鹽(7.11mL，31.43mmo1，1.5eq.)，得到的溶液在-78"下攪拌lh。然后通過(guò)加入NaHC03飽和水溶液(115mL)猝滅反應(yīng)，升至23t:。分離各層，用Et20(3X200mL)萃取水層。合并有機(jī)萃取物，用MgS04干燥，并真空濃縮，得到黃色油。通過(guò)快速層析(己烷EtoAc7:i—i:i)純化，提供三乙基甲硅烷基醚CH3-CH(0Ac)-CH(CH3)-CH(01^)-CH(CH3)-CH2-0-CH2-C6H5，黃色油(7.34g，17.96mmol，88%)。向裝配有磁力攪拌棒的25mL三頸圓底燒瓶中加入鈀黑(17.3mg，0.163mmo1，0.6eq.)。注意鈀黑是易燃的，在整個(gè)時(shí)間內(nèi)應(yīng)該保持在惰性氣氛中。對(duì)于該反應(yīng)，EtOH和EtOAc是在活化的4A分子篩上新蒸餾的。然后通過(guò)導(dǎo)管向該燒瓶中加入三乙基甲硅烷基醚(見(jiàn)上；111.0mg，0.271mmol，1.0eq.)的EtOH:EtOAc2:1(4.65mL)溶液。反應(yīng)燒瓶用HJ氣缸)沖洗，在H2(氣缸)正壓力下于23t:下攪拌25h。然后在N2壓力下通過(guò)Celite短柱過(guò)濾得到的混合物，使用大量的EtOH沖洗(在整個(gè)時(shí)間內(nèi)Pd殘?jiān)３衷谌軇﹥?nèi))。通過(guò)快速層析(己烷EtoAc12:i—4:i)純化，產(chǎn)生伯醇CH3-CH(OAc)-CH(CH3)-CH(OTES)-CH(CH3)-CH2-OH，淡黃色油(79.lmg，O.248mmol，91%)。向-78"C下的草酰氯(3.44mL，40.lmmol，5.Oeq.)的CH2C12(20mL)攪拌溶液中滴加DMS0(5.70mL，80.2,1，10.Oeq.)，得到的溶液在-78"C下攪拌30min。然后通過(guò)導(dǎo)管向反應(yīng)中加入伯醇(見(jiàn)上；2.56g，8.02mmol，1.0eq.)的CH2C12(55.7mL)溶液，得到的溶液在-78。C下攪拌1.5h。然后加入三乙胺(28mL，201mmol，25.0eq.)，得到的混合物升至-15t:保持40min。然后通過(guò)加入NH4C1飽和水溶液(50mL)猝滅反應(yīng)。分離各層，水相用CH2Cl2(3X50mL)萃取。合并有機(jī)層，用鹽水(50mL)洗滌，用MgS04干燥，并真空濃縮，產(chǎn)生醛CH3-CH(0Ac)_CH(CH3)_CH(0TES)_CH(CH3)_CH=0，黃色油(2.36g，7.46mmol，93%)。向23。C下的CrCl2(0.204g，1.66,1，18.Oeq.)的THF(2mL)攪拌槳液中加入該醛(29.2mg，0.0923mmol，1.Oeq.)和二氯甲基頻哪醇硼酸酯(Wuts，1982;Raheem，2004;0.117g，0.554,1,6.Oeq.)的THF(O.18mL)溶液。然后加入LiI(O.149g，1.11,1，12.Oeq.)的THF(O.3mL)溶液，得到的槳液在23。C下攪拌7h。然后反應(yīng)倒入冰水(2mL)中，用E^0(2X5mL)萃取。合并有機(jī)萃取物，用MgS04干燥，通過(guò)Celite過(guò)濾，并真空濃縮。通過(guò)在Florisi產(chǎn)上快速層析(己烷Et0Ac35:1—3:1)純化粗產(chǎn)物，以提供下示的頻哪醇硼酸酯，淡黃色油(25.7mg，0.58mmol，63%)。向裝配有攪拌棒的15mL圓底燒瓶中加入該頻哪醇硼酸酯(126.9mg，0.288mmo1，1.5eq.)。然后向該燒瓶中加入(E)-l-氯-2-碘乙烯(62)(36.2mg，0.192,1，1.Oeq.)和Pd(PPh3)4(16.6mg，0.0144,1，5mol%)的THF(4.5mL)溶液，然后加入3MNaOH水溶液(0.192mL，0.576mmo1，2.Oeq.)。得到的混合物在23"下攪拌17h，然后用NH4C1飽和水溶液(5mL)猝滅反應(yīng)。得到的混合物用乙醚(5mL)稀釋?zhuān)蛛x各層。水層用乙醚(3X5mL)萃取，合并有機(jī)層，用MgS04干燥，并真空濃縮。通過(guò)快速層析(己烷EtOAc35:1—5:1，1%Et3N(v/v)加到所有洗脫劑中)純化得到的殘余物，提供二烯基氯化物BB4，黃色油(51.Omg，0.136mmol，71%)。(E，E，E，E，E)-l，3，5，7，9-十五碳烯基-(10-丙基)硼酸酯(91)MIDA硼酸酯68(參見(jiàn)實(shí)施例14)通過(guò)以下過(guò)程轉(zhuǎn)化為(E，E)_1，3_庚二烯基硼酸90:通過(guò)注射器向23。C下的68(25.6mg，0.102,1，1.Oeq.)的THF(l.OmL)攪拌混合物中加入1NNaOH水溶液(0.306mL，0.306,1,3.Oeq.)。反應(yīng)混合物在23。C下攪拌15min。得到的混合物用l.ON磷酸鹽緩沖溶液(pH7，0.5mL)處理，并用Et20(1.OmL)稀釋。分離有機(jī)層，水層用THF:Et201:1(3X1.50mL)萃取。合并有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾38后，得到的無(wú)色溶液真空濃縮到大約0.50mL體積的THF。加入THF(5.OmL)，再次真空濃縮到大約0.25mL體積的THF?；?8，硼酸90的分離產(chǎn)率為90%，使用1.OmL(v/v)容量瓶制備0.1836N硼酸90的THF(0.0918mmol/0.50mLTHF)溶液。該溶液立即用于下一反應(yīng)中，沒(méi)有進(jìn)一步純化。TLC(EtOAc)Rf=0.88，通過(guò)UV燈目視觀察(A=254nm)或用KMn04觀察。催化劑溶液制備如下向裝配有磁力攪拌棒的20mLWheaton小瓶中加入Pd(0Ac)2(5.60mg，0.025mmol，1.Oeq.)和2-二環(huán)己基膦-2'.4'，6'-三異丙基-l，l'-聯(lián)苯(4c)(24.5mg，0.050,1,2.Oeq.)。加入甲苯(3.OmL)，用PTFE-內(nèi)襯的塑料帽密封小瓶。得到的混合物在23t:下攪拌lh，產(chǎn)生微紅色Pd/4c催化劑溶液(0.00833NPd，甲苯中)。然后該催化劑溶液用在以下過(guò)程中向裝配有磁力攪拌棒的10mLWheaton小瓶中加入BB3(16.5mg，0.0612,1，1.Oeq.)、Cs2C03(40.Omg，O.1224,1,2.Oeq.)、0.1836N的硼酸的THF溶液(0.0918,1,0.50mL)和催化劑溶液(0.110mL，1.5mol%Pd)。然后加入甲苯(1.64mL)，用PTFE-內(nèi)襯的塑料帽密封小瓶，在45。C下攪拌18h。得到的深橙色混合物用EtOAc(5.0mL)稀釋?zhuān)ㄟ^(guò)Florisi^的短墊過(guò)濾。真空濃縮濾液，以提供橙色固體。通過(guò)在Florisil⑧上快速層析(石油醚EtOAc1:1—EtOAc—EtOAc:MeCN9:1)純化粗產(chǎn)物，得到91，淡黃色固體(8.40mg，0.0255mmol，42%)。兩性霉素B大環(huán)內(nèi)酯(92)的1/2催化劑溶液制備如下向裝配有磁力攪拌棒的烘干的Wheaton小瓶中加入Pd(OAc)2(5.60mg，0.025mmol，1.Oeq.)和2-二環(huán)己基膦-2'.4'，6'-三異丙基-l，l'-聯(lián)苯(4c)(24.5mg，0.050,1,2.Oeq.)。加入甲苯(3.OmL)，用PTFE-內(nèi)襯的塑料帽密封小瓶。得到的混合物在23t:下攪拌lh，產(chǎn)生微紅色Pd/4c催化劑溶液(0.00833NPd，甲苯中)。然后該催化劑溶液用在以下過(guò)程中向裝配有磁力攪拌棒的烘干的Wheaton小瓶中加入BB4(7.Omg，O.0187mmol，1.Oeq.)、91(14.Omg，O.0421mmol，2.25eq.)、催化劑溶液(0.034mL，1.5mol%Pd)和THF(l.50mL)，用PTFE-內(nèi)襯的塑料帽密封小瓶。通過(guò)注射器將脫氣的lNNaOH水溶液(0.211mL，0.211,1,5.OOeq.，基于91)加到小瓶中。黃色反應(yīng)混合物在23t:下攪拌15min，然后在45。C下攪拌16h。得到的不均勻深微紅色混合物用乙酸乙酯(5.OmL)稀釋?zhuān)脽o(wú)水硫酸鎂干燥。通過(guò)Florisi產(chǎn)的短墊過(guò)濾橙色溶液，并真空濃縮濾液，以提供橙色固體。通過(guò)在Florisi產(chǎn)上快速層析(石油醚EtOAc60:1)純化粗產(chǎn)物，得到92，黃色固體(4.60mg，0.0090mmol，48%)。實(shí)施例18:合成13-十八碳四烯酸(E)-l-丁烯基硼酸(23)向裝配有磁力攪拌棒的150mL儲(chǔ)氣燒瓶中加入BH3SMe2(1.8mL，19.4mmol，l.Oeq.)和THF(llmL)。溶液冷卻到0。C，滴加(+)-a-蒎烯(6.3mL，39.7mmo1，2.Oeq.)。溶液在0t:下攪拌10min，然后升至23t:，在23t:下攪拌2h，在此期間形成白色沉淀。然后溶液再次冷卻到ot:，過(guò)量的i-丁炔通過(guò)氣缸冷凝加到反應(yīng)中，得到透明無(wú)色溶液。然后用Teflon螺帽密封燒瓶，在0。C下攪拌30min，升至23。C，和在23。C下攪拌1.5h。溶液再次冷卻到(TC，加入乙醛(10.4mL，185,1,9.5eq.)。再次用Teflon螺帽密封儲(chǔ)氣燒瓶，反應(yīng)在4(TC下攪拌14h。反應(yīng)冷卻到23t:，加入水(5mL)。在23。C下攪拌3h后，溶液用EtOAc(50mL)稀釋?zhuān)肕gS04干燥，并真空濃縮。在己烷(50mL)中處理得到的殘余物，得到的混合物用10%NaOH水溶液(2X10mL)萃取。合并水相萃取物，用己烷(2X20mL)洗滌，然后用濃鹽酸酸化到pH2-3。然后用EtOAc(3X30mL)萃取酸化的水層，合并有機(jī)萃取物，用NaHC03飽和水溶液(50mL)洗滌，用MgS04干燥，并真空濃縮，產(chǎn)生目標(biāo)化合物93，無(wú)色固體(0.928g，9.3,1,48%)。(E，E，E)-l，3，5-辛三烯基硼酸酯(94)鈀催化劑溶液制備如下向裝配有磁力攪拌棒并含有2-二環(huán)己基膦-2'，4'，6'-三異丙基-l，l'-聯(lián)苯(4c)(17.3mg，0.036mmo1，2.Oeq.)的4mL小瓶中加入Pd(OAc)2的THF溶液(0.0109M，1.664mL，0.018mmol，1.Oeq.)。用PTFE-內(nèi)襯帽密封小瓶，在23。C下攪拌30min。然后該催化劑溶液用在以下過(guò)程中向裝配有攪拌棒并含有(E)-l-丁烯基硼酸(93)(113mg，1.13,1,2.Oeq.)的20mLI-Chem小瓶中加入54b(138mg，0.521mmo1，1.Oeq.)、細(xì)研磨粉末的無(wú)水K3P04(301mg，1.42mmol，2.5eq.)、THF(7.9mL)和催化劑溶液(0.780mL，0.0085mmolPd，1.5mo1%Pd)。用PTFE-內(nèi)襯帽密封得到的混合物，在45。C下攪拌23h。(54b和產(chǎn)物94最好通過(guò)用己烷EtOAc2:3洗脫三次在TLC板上分離)。然后通過(guò)硅膠墊過(guò)濾混合物，使用大量的乙腈。向得到的溶液中加入Florisi產(chǎn)凝膠，然后真空下除去溶劑。得到的粉末干式裝載到硅膠柱頂端，進(jìn)行快速層析(Et20—Et20:MeCN4:1)，產(chǎn)生94，黃色粉末(120mg，0.456mmol，88%)。10-碘-9-癸烯酸(95)向23。C下的CrCl2(454mg，3.75,1,7.Oeq.)的THF(l.5mL)懸浮液中滴力口(E)-甲基10-碘癸-9-烯酸酯(lOOmg，O.537,1，1.Oeq.)和碘仿(422mg，1.07,1，2.Oeq.)的二噁烷(9.2mL)溶液。攪拌12h后，反應(yīng)混合物用Et20(10mL)稀釋?zhuān)谷胨?10mL)中。分離各層，用Et20(3X15mL)萃取水層。合并有機(jī)萃取物，用鹽水(10mL)洗滌，用MgS04干燥，并真空濃縮。通過(guò)快速層析(己烷一己烷EtOAc9:1)純化粗產(chǎn)物，提供10-碘-9-癸烯酸酯甲基酯，黃色油(105mg，0.337mmol，63%)。'HNMR表明E:Z比例為10:1。向該10-碘-9-癸烯酸酯甲基酯(51.Omg，0.164,1，1.Oeq.)的THF:H203:1(3.3mL)攪拌溶液中加入LiOH(69.Omg，1.64,1，10.Oeq.)。反應(yīng)在50。C下攪拌4h，然后用Et20(5mL)稀釋?zhuān)谷?MHC1水溶液中(5mL)。分離各層，用Et20(3X5mL)萃取水層。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌(5mL)，用Na^(^干燥，并真空濃縮。通過(guò)快速層析(己烷EtOAc5:1—EtOAc)純化粗產(chǎn)物，提供95，淡黃色固體(44.Omg，O.149mmol，91%)。力NMR表明e:z比例為io:i。P-十八碳四烯酸(96)MIDA硼酸酯94通過(guò)以下過(guò)程轉(zhuǎn)化為其相應(yīng)的硼酸向23。C下的94(24.7mg，0.094mmol，1.Oeq.)的THF(l.34mL)攪拌溶液中加入1MNaOH水溶液(0.28mL，0.28mmo1，3.0eq.)，得到的混合物在23t:下攪拌15min。然后通過(guò)加入0.5MpH7磷酸鹽緩沖液(1.5mL)猝滅反應(yīng)，并用Et20(l.5mL)稀釋。分離各層，用THF:Et201:1(3X3mL)萃取水層。合并有機(jī)層，用MgS04干燥，并真空濃縮，直到剩余少量THF(3.7mL)，產(chǎn)生硼酸的溶液；TLC(EtOAc):Rf=0.63，用KMn04目視觀察。鈀催化劑溶液制備如下向裝配有磁力攪拌棒并含有2-二環(huán)己基膦-2'，4'，6，-三異丙基-l，l'-聯(lián)苯配體(4c)(2.lmg，O.0044,1,2.Oeq.)的4mL小瓶中加入Pd(0Ac)2的THF溶液(0.004M，0.545mL，0.0022mmol，1.Oeq.)。用PTFE-內(nèi)襯帽密封小瓶，在23。C下攪拌30min。然后該催化劑溶液用在以下過(guò)程中向裝配有磁力攪拌棒并含有95(18.5mg，0.062mmol，1.Oeq.;E:Z7:l,HNMR)的20_mLI-Chem小瓶中加入相應(yīng)于硼酸酯94的硼酸(見(jiàn)上；3.7mL，估計(jì)0.094,1，1.5eq.)和上述催化劑溶液(0.31mL，0.0013,1Pd，2mol%Pd)。用Teflon-內(nèi)襯的隔墊帽密封得到的混合物，加入1MNaOH水溶液(0.19mL，0.190mmol，3.Oeq.)。反應(yīng)在23"C下攪拌40min，然后通過(guò)加入NH4C1飽和水溶液(3mL)猝滅。分離各層，用E^0(3X5mL)萃取水層。合并有機(jī)萃取物，用Na2S04干燥，并真空濃縮。得到的粗產(chǎn)物通過(guò)快速層析(己烷Et204:1—Et20)純化，產(chǎn)生P-十八碳四烯酸96，熒光固體(14.8mg，0.054mmOl，86%)。^NMR表明是P_十八碳四烯酸9-(Z)十八碳四烯酸的7:1混合物(由于原料95的7:IE:Z混合物)。合成96的^NMR和13CNMR分析與之前對(duì)于e-十八碳四烯酸報(bào)道的數(shù)據(jù)完全一致。實(shí)施例19:受保護(hù)的有機(jī)硼酸與芳基鹵化物的原位交叉偶聯(lián)3-甲氧基苯基MIDA-硼酸酯(300)的反應(yīng)向裝配有攪拌棒的501^圓底燒瓶中加入3_甲氧基苯基硼酸(6.591mmol，1.002g)和N-甲基亞氨基二乙酸(6.27mmol，922mg)。向燒瓶中加入甲苯(6mL)和DMS0(2mL)。燒瓶安裝有填充甲苯的Dean-Stark分離器?；旌衔锘亓?.5h。溶液真空濃縮(1Torr，90-100°C)。得到的粘性黃色油在-78t:下冷凍，然后置于凍干器上12h。接近固體的黃色油懸浮在丙酮(3mL)中。向混合物中加入E^0(6mL)。溫和攪拌混合物。從灰白色固體中傾倒出黃色溶液。固體置于真空(1Torr)下，加熱(約8(TC)保持30min，得到目標(biāo)產(chǎn)物，自由流動(dòng)的灰白色固體，1.562g(95%)。向裝配有Teflon-涂布的攪拌棒的20mL小瓶中加入4_溴苯乙酮(0.200g，1.005mmo1)、3-甲氧基苯基MIDA-硼酸酯(0.397g，1.509mmo1)和氫氧化鈉(0.302g，7.550mmo1)。快速地將小瓶放入手套箱中，向其中加入四(三苯基膦)鈀(0)(0.023g，0.020mmo1)禾PTHF(10mL)。用隔墊帽密封小瓶，從手套箱中取出。通過(guò)注射器向小瓶中加入通過(guò)噴射氬氣脫氣20min的H20(2mL)。劇烈攪拌下使反應(yīng)于6(TC下保持24h。冷卻到室溫后，反應(yīng)倒入10mL1MNaOH水溶液中。分離水層，用醚3X10mL萃取。合并有機(jī)部分，用10mLNaHC03飽和水溶液和10mL鹽水洗滌，用MgS04干燥。真空下除去溶劑(20Torr和30°C)，得到粗產(chǎn)物，黃色油。通過(guò)柱層析純化粗產(chǎn)物(50:45:5己烷/CH2Cl2/EtOAc)，產(chǎn)生透明無(wú)色液體，真空下結(jié)晶(0.220g，97%)。該反應(yīng)在O.33M(2mLTHF，lmLH20)的總濃度下進(jìn)行，96%產(chǎn)率。在相同尺寸的小瓶中進(jìn)行濃縮反應(yīng)。非常有效的攪拌可能是重要的，因?yàn)榉磻?yīng)的一些組分在整個(gè)反應(yīng)過(guò)程中不完全溶解。4-吡啶基MIDA-硼酸酯(302)的反應(yīng)向裝配有攪拌棒的50mL圓底燒瓶中加入4_吡啶基硼酸(8.160mmol，1.002g;紫色固體，從FrontierScientific得到)和N-甲基亞氨基二乙酸(7.728,1,1.136g)。向燒瓶中加入甲苯(6mL)和DMSO(8mL)。燒瓶安裝有填充甲苯的Dean-Stark分離器?；旌衔锘亓?h。隨著反應(yīng)進(jìn)行，在燒瓶側(cè)面積聚深色固體。該物質(zhì)不能溶于丙酮中，溶解在水中形成藍(lán)色/紫色溶液。該物質(zhì)歸因于原料的雜質(zhì)。混合物通過(guò)Celite薄墊過(guò)濾。Celite墊用丙酮(2X10mL)洗滌。溶液真空濃縮(1Torr，90-10(TC)。深紫色殘余物懸浮在MeCN(5mL)中。攪拌混合物。向混合物中加入E^0(10mL)。攪拌混合物，然后從紫色固體中傾倒出紫色溶液。固體用E^0(5mL)洗滌。真空下除去殘余的溶劑，得到目標(biāo)產(chǎn)物，自由流動(dòng)的紫色固體，1.341g(74%)。該物質(zhì)被匿SO污染(估計(jì)5%)，通過(guò)研磨除去，其中固體物質(zhì)懸浮在MeCN(5mL)中，懸浮液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上于4(TC下旋轉(zhuǎn)5min，以促進(jìn)混合。向混合物中加入Et20(10mL)，攪拌混合物。從紫色固體中傾倒出溶液。真空下除去殘余溶劑，得到目標(biāo)產(chǎn)物，自由流動(dòng)的紫色固體，1.235g(68%)。向裝配有Teflon-涂布的攪拌棒的20mL小瓶中加入4-溴苯乙酮(0.200g，1.005mmo1)、4-妣啶基MIDA-硼酸酯(0.353g，1.508mmo1)和K2C03(1.043g，7.55mmo1)?？焖俚貙⑿∑糠湃胧痔紫渲?，向其中加入四(三苯基膦)鈀(0)(0.024g，0.021mmo1)和二噁烷(10mL)。用隔墊帽密封小瓶，從手套箱中取出。通過(guò)注射器向小瓶中加入通過(guò)噴射氬氣脫氣20min的H20(2mL)。劇烈攪拌下使反應(yīng)于IO(TC下保持12h。冷卻到室溫后，反應(yīng)倒入10mL醚和10mL1MNaOH水溶液中。分離水層，用醚3X10mL萃取。合并有機(jī)部分，用10mLNaHC03飽和水溶液和10mL鹽水洗滌，用MgS04干燥。真空下除去溶劑(20Torr和3(TC)，得到粗產(chǎn)物，黃色固體。通過(guò)柱層析純化粗產(chǎn)物(100^EtOAc)，產(chǎn)生無(wú)色結(jié)晶固體(0.188g，95%)。該反應(yīng)在O.33M(2mL二噁烷，lmLH20)的總濃度下進(jìn)行，96%產(chǎn)率。在相同尺寸的小瓶中進(jìn)行濃縮反應(yīng)。非常有效的攪拌可能是重要的，因?yàn)榉磻?yīng)的一些組分在整個(gè)反應(yīng)過(guò)程中不完全溶解。實(shí)施例20:在沒(méi)有形成相應(yīng)的游離硼酸的情況下制備受保護(hù)的有機(jī)硼酸。苯基-MIDA-硼酸酯(304)向裝配有攪拌棒、安裝有橡膠隔膜并置于氬氣氣氛下的干100mLSchlenk燒瓶中加入THF(25mL)、溴苯(2.OmL，19mmo1)和三異丙基硼酸酯(5.3mL，23mmo1)。攪拌的溶液冷卻到-78t:。向溶液中加入n-BuLi(9.lmL，2.5M，23mmo1)。淺橙色溶液攪拌15min。溶液攪拌下升至室溫并保持30min。向溶液中加入匿S0(15mL)和N-甲基亞氨基二乙酸(8.39g，57.lmmol)。燒瓶安裝有蒸餾裝置。使混合物回流，隨著蒸餾出溶劑，向蒸餾鍋中定期加入甲苯，以保持恒定體積。真空濃縮粗反應(yīng)混合物，得到灰白色固體。向燒瓶中加入丙酮(200mL)。通過(guò)Celite薄墊過(guò)濾得到的懸浮液。真空濃縮濾液。得到的殘余物吸附到Florisil凝膠上。該粉末干式裝載到用Et20漿液填充的硅膠柱上。用Et20(約400mL)沖洗柱子，然后用Et20:MeCN(5:1)洗脫，得到304，無(wú)色固體，3.592g(81%)。乙烯基-MIDA-硼酸酯(306)向安裝有隔墊帽、裝配有攪拌棒并置于氬氣氣氛下的干6mL小瓶中加入BBr3的(^2(:12溶液(1.3mL，1.0M，1.3mmo1)。向攪拌的溶液中加入乙烯基三甲基硅烷(140iiL，0.983mmo1)。溶液在室溫下攪拌13h。單獨(dú)地，向裝配有攪拌棒、安裝有橡膠隔膜并置于氬氣氣氛下的干2511^圓底燒瓶中加入^甲基亞氨基二乙酸鈉(478mg，2.50mmo1)和匿S0(4mL)。通過(guò)注射器向攪拌的懸浮液中滴加粗乙烯基硼二溴化物溶液?；旌衔飻嚢?min?；旌衔镎婵諠饪s。殘余物從丙酮懸浮液吸附到Florisil凝膠上。得到的粉末干式裝載到用Et20漿液填充的硅膠柱上。用E^0(約200mL)沖洗柱子，然后用E^0:MeCN(3:1)洗脫，得到306，無(wú)色固體，88mg(48X)。實(shí)施例21:—個(gè)反應(yīng)混合物中的三組分偶聯(lián)圖24示出在一個(gè)反應(yīng)混合物中進(jìn)行的三個(gè)單獨(dú)組分的交叉偶聯(lián)反應(yīng)的結(jié)構(gòu)和反應(yīng)方案。向火焰干燥的7mL小瓶中加入4-溴苯基-MIDA-硼酸酯(8a，0.0625g，0.200mmol，l.OOeq)和p-甲苯基硼酸(0.0410g，0.3016，1.50eq)。用Kimwipe⑧蓋住小瓶，立即放入手套箱中，加入細(xì)研磨的磷酸鉀(0.2975g，1.40mmol，7.00eq)和四(三苯基膦)鈀(II)(0.0116g，0.OlOOmmol，O.05eq)。加上磁力攪拌棒和二噁烷(2.OmL)，用PTFE-內(nèi)襯的螺帽密封小瓶。從手套箱中取出，反應(yīng)在10(TC下攪拌保持12h。小瓶冷卻到23t:，再次放入手套箱中，取出20iiL等份樣品進(jìn)行力-NMR分析。加入4-溴苯乙酮(0.0797g，0.400mmol，2.0eq)的二噁烷(l.OmL)溶液。用PTFE-內(nèi)襯的隔膜螺帽密封小瓶。從手套箱中取出，通過(guò)注射器向小瓶中加入水(0.60mL)。反應(yīng)在IO(TC下攪拌保持額外的12h。在冷卻到23t:后，將由上部有機(jī)相中的白色懸浮液和透明無(wú)色的下方水相構(gòu)成的反應(yīng)倒入1MNaOH水溶液(lOmL)和E^O(10mL)的混合物中。分離出包括不溶性白色沉淀的有機(jī)相，水相用E^O(3X10mL)萃取。合并有機(jī)部分，用NaHC03飽和水溶液(1X10mL)和鹽水(lX10mL)洗滌。過(guò)濾除去白色沉淀，剩余溶液真空濃縮。^NMR分析揭示出，得到的白色殘余物是產(chǎn)物308和310的1:l混合物。^NMR分析揭示出，分離出的白色沉淀僅是目標(biāo)化合物308。在12h時(shí)取出的等份樣品的力NMR分析表明8a完全轉(zhuǎn)化。盡管已經(jīng)描述了本發(fā)明的各種實(shí)施方案，但本領(lǐng)域技術(shù)人員顯然可以在本發(fā)明的范圍內(nèi)做出其他實(shí)施方案并且實(shí)施。因此，本發(fā)明不限于所附權(quán)利要求書(shū)和其等同物的范圍內(nèi)。參考文獻(xiàn)1.Barder，T.E.，etal.J.Am.Chem.Soc.2005，127，4685—4696.2.Billingsley，K.;Buchwald，S.L.J.Am.Chem.Soc.2007，129，3358—3366.3.Littke，A.F.;Dai，C.;Fu，G.C.J.Am.Chem.Soc.2000，122，4020—4028.4.Miyaura，N.;S證ki，A.Chem.Rev.1995，95，2457-2483.5.Miyauraetal.J.Org.Chem.60，7508—7510，1995.6.Miyauraetal.Tet.Lett.38，3447-3450，1997.7.Nicolaou，K.C.，etal.Angew.Chem.Int.Ed.2005，44，4442—4489.8.Deng，X.;Mayeux，A.;Cai，C.J.Org.Chem.2002，67，5279-5283.9.Hohn，E.;Pietruszka，J.Adv.Synth.Catal.2004，346，863-866.10.Holmes,D.，etal.Org.Lett.2006，8，1407-1410.11.Noguchi，H.;Hojo，K.;Suginome，M.J.Am.Chem.Soc.2007，129，758—759.12.Molander，G.A;Ellis，N.Acc.Chem.Res.2007，40，275—286.13.Cammidge，A.N.etal.OrganicLetters2006，8，4071—4074.14.Hall，D.G.Bo皿icAcids，Wiley-VCH，Germany,2005，pp.3-14.15.Matteson，D.S.StereodirectedSynthesiswithOrganoboranes，Springer,Berlin,1995，pp.1—20.16.Contreras，R.，etal.J.Organomet.Chem.1983，246，213-217.17.Ar麗e，A.etal.GazzettaChimicaItaliana，1990，120，397.18.Tyrell，E.;Brookes，P.Synthesis,2003，4，469_483.19.Pangborn，A.B，etal.Orga謹(jǐn)etallics1996，15，1518-1520.20.Stein，A.;Gregor，H.P.;Spoerri，P.E.J.Am.Chem.Soc.1955，77，191—192.21.Dub6，C.E.，etal.，Inorg.Chem.，2005，44，5161—5175.22.Perner，R.J.etal.Biorg.Med.Chem.Lett.2005，15，2803—2807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é)合的構(gòu)象剛性的保護(hù)基和通過(guò)硼-碳鍵與硼結(jié)合的有機(jī)基團(tuán)；其中所述有機(jī)基團(tuán)被化學(xué)轉(zhuǎn)化，禾口硼末被化學(xué)轉(zhuǎn)化。24.如權(quán)利要求23所述的方法，其中所述構(gòu)象剛性的保護(hù)基是三價(jià)基團(tuán)。25.如權(quán)利要求23或24所述的方法，還包括從硼去除所述構(gòu)象剛性的保護(hù)基。26.如權(quán)利要求23-25中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述受保護(hù)的有機(jī)硼酸由式(II)代表<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中W代表有機(jī)基團(tuán)，并包括選自烷基、雜烷基、烯基、雜烯基、炔基、雜炔基、芳基和雜芳基的至少一個(gè)基團(tuán)，T代表三價(jià)基團(tuán)，禾口B代表具有sp3雜化的硼。27.如權(quán)利要求26所述的方法，其中R1是式(III)代表的基團(tuán)Y-R2-(R3)m-(III)，其中Y代表鹵素基團(tuán)或擬鹵素基團(tuán)，R2代表芳基，R3包括選自烷基、雜烷基、烯基、雜烯基、炔基、雜炔基、芳基和雜芳基的至少一個(gè)基團(tuán)，和m是0或1。28.如權(quán)利要求26或27所述的方法，還包括通過(guò)使式(I)代表的化合物R丄-B卿2(I);與保護(hù)試劑反應(yīng)形成式(II)代表的化合物。29.如權(quán)利要求23-28中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述受保護(hù)的有機(jī)硼酸由式(X)代表<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中f代表有機(jī)基團(tuán)，B代表具有sp3雜化的硼，禾口R2°，R21，R22，R23和RM獨(dú)立地選自氫基團(tuán)和有機(jī)基團(tuán)。30.如權(quán)利要求29所述的方法，還包括通過(guò)使式(XII)代表的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>與N-取代的亞氨基-二羧酸反應(yīng)形成式(X)代表的化合物。31.如權(quán)利要求23-30中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述受保護(hù)的有機(jī)硼酸由式(XI)代<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中I^代表有機(jī)基團(tuán)，禾口B代表具有sp3雜化的硼。32.如權(quán)利要求31所述的方法，還包括通過(guò)使式(XII)代表的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>與N-甲基亞氨基二乙酸反應(yīng)形成式(XI)代表的化合物。33.如權(quán)利要求23-32中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述有機(jī)基團(tuán)包括至少兩個(gè)交替的碳-碳雙鍵。34.如權(quán)利要求23-33中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述受保護(hù)的有機(jī)硼酸選自受保護(hù)的有機(jī)硼酸3a，3c，8a，8b，8c，8d，8e，8f，8e，9a，9b，9c，9d，9e，9f，13，14，16，17，19，20，21，22，23，24，25，26，27，30，54a，54b，54c，54d，61，64，66，68，70，72，74，75，80，84，91，94，300，302，304和306。35.如權(quán)利要求23-34中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述受保護(hù)的有機(jī)硼酸是如權(quán)利要求2所述的受保護(hù)的有機(jī)硼酸。36.如權(quán)利要求23-35中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述化學(xué)反應(yīng)選自Suzuki-Miyaura反應(yīng)、氧化、還原、Evans醇醛反應(yīng)、HWE烯化、Takai烯化、醇甲硅烷基化、去甲硅烷基化、p-甲氧基節(jié)基化、碘化、Negishi交叉偶聯(lián)、Heck偶聯(lián)、Miyaura硼化、Sti11e偶聯(lián)和Sonogashira偶聯(lián)。37.如權(quán)利要求23-36中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述化學(xué)反應(yīng)是選自Swern氧化和"Jones試劑"氧化的氧化反應(yīng)。38.—種進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)的方法，包括在水性堿存在下使受保護(hù)的有機(jī)硼酸和有機(jī)鹵化物與鈀催化劑接觸；所述受保護(hù)的有機(jī)硼酸包括具有sp3雜化的硼、與硼結(jié)合的構(gòu)象剛性的保護(hù)基和通過(guò)硼-碳鍵與硼結(jié)合的有機(jī)基團(tuán)；以提供交叉偶聯(lián)的產(chǎn)物。39.如權(quán)利要求38所述的方法，其中所述構(gòu)象剛性的保護(hù)基是三價(jià)基團(tuán)。40.如權(quán)利要求38或39所述的方法，其中所述受保護(hù)的有機(jī)硼酸由式(II)代表W-B-T(II);其中W代表有機(jī)基團(tuán)，并包括選自烷基、雜烷基、烯基、雜烯基、炔基、雜炔基、芳基和雜芳基的至少一個(gè)基團(tuán)，T代表三價(jià)基團(tuán)，禾口B代表具有sp3雜化的硼。41.如權(quán)利要求40所述的方法，其中R1是式(III)代表的基團(tuán)Y-R2-(R3)m-(III)，其中Y代表鹵素基團(tuán)或擬鹵素基團(tuán)，R2代表芳基，R3包括選自烷基、雜烷基、烯基、雜烯基、炔基、雜炔基、芳基和雜芳基的至少一個(gè)基團(tuán)，和m是0或1。42.如權(quán)利要求40所述的方法，還包括通過(guò)使式(I)代表的化合物R丄-B卿2(I);與保護(hù)試劑反應(yīng)形成式(II)代表的化合物。43.如權(quán)利要求38-42中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述受保護(hù)的有機(jī)硼酸由式(X)代表<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>其中f代表有機(jī)基團(tuán)，B代表具有sp3雜化的硼，禾口R2°，R21，R22，R23和RM獨(dú)立地選自氫基團(tuán)和有機(jī)基團(tuán)。44.如權(quán)利要求43所述的方法，還包括通過(guò)使式(XII)代表的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(XII)與N-取代的亞氨基-二羧酸反應(yīng)形成式(X)代表的化合物。45.如權(quán)利要求38-44中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述受保護(hù)的有機(jī)硼酸由式(XI)代表其中I^代表有機(jī)基團(tuán)，禾口B代表具有sp3雜化的硼。46.如權(quán)利要求38-45中任一項(xiàng)所述的方法，還包括通過(guò)使式(XII)代表的化合物與N-甲基亞氨基二乙酸反應(yīng)形成式(XI)代表的化合物。47.如權(quán)利要求38-46中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述有機(jī)基團(tuán)包括至少兩個(gè)交替的碳-碳雙鍵。48.如權(quán)利要求38-47中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述受保護(hù)的有機(jī)硼酸選自受保護(hù)的有機(jī)硼酸3a，3c，8a，8b，8c，8d，8e，8f，8e，9a，9b，9c，9d，9e，9f，13，14，16，17，19，20，21，22，23，24，25，26，27，30，54a，54b，54c，54d，61，64，66，68，70，72，74，75，80，84，91，94，300，302，304和306。49.如權(quán)利要求38-48中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述受保護(hù)的有機(jī)硼酸是如權(quán)利要求2所述的受保護(hù)的有機(jī)硼酸。50.—種形成如權(quán)利要求4所述的受保護(hù)的有機(jī)硼酸的方法，包括使式(I)代表的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(I);與保護(hù)試劑反應(yīng)。51.如權(quán)利要求50所述的方法，其中式(I)代表的化合物原位形成。52.—種形成如權(quán)利要求9所述的受保護(hù)的有機(jī)硼酸的方法，包括使式(V)代表的化合物R4-(R5)m-B(OH)2(V);與保護(hù)試劑反應(yīng)。53.如權(quán)利要求52所述的方法，其中式(V)代表的化合物原位形成。54.—種形成如權(quán)利要求14所述的受保護(hù)的有機(jī)硼酸的方法，包括使式(XII)代表的化合物(XII)OH(XII)與N-取代的亞氨基_二羧酸反應(yīng)。55.如權(quán)利要求54所述的方法，其中式(XII)代表的化合物原位形成。56.—種形成如權(quán)利要求14所述的受保護(hù)的有機(jī)硼酸的方法，包括使式(XIII)代表的化合物R10-BX2(XIII);與保護(hù)試劑反應(yīng)。57.—種形成如權(quán)利要求20所述的受保護(hù)的有機(jī)硼酸的方法，包括使式(XII)代表的化合物OH卿與N-甲基亞氨基二乙酸反應(yīng)。58.如權(quán)利要求57所述的方法，其中所述式(XII)代表的化合物原位形成。59.—種形成如權(quán)利要求20所述的受保護(hù)的有機(jī)硼酸的方法，包括使式(XIII)代表的化合物R10-BX2(XIII);與N-甲基亞氨基二乙酸反應(yīng)。全文摘要本發(fā)明提供一種受保護(hù)的有機(jī)硼酸，其包括具有sp3雜化的硼、與硼結(jié)合的構(gòu)象剛性的保護(hù)基和通過(guò)硼-碳鍵與硼結(jié)合的有機(jī)基團(tuán)。還提供一種進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)的方法，包括使受保護(hù)的有機(jī)硼酸與試劑接觸，所述受保護(hù)的有機(jī)硼酸包括具有sp3雜化的硼、與硼結(jié)合的構(gòu)象剛性的保護(hù)基和通過(guò)硼-碳鍵與硼結(jié)合的有機(jī)基團(tuán)。所述有機(jī)基團(tuán)被化學(xué)轉(zhuǎn)化，和硼末被化學(xué)轉(zhuǎn)化。所述化合物優(yōu)選是用三價(jià)N-甲基亞氨基二乙酸配體保護(hù)的硼酸。所述化合物例如可以用作Suzuki-Miyaura偶聯(lián)反應(yīng)的試劑。文檔編號(hào)C07D307/80GK101754959SQ200780053824公開(kāi)日2010年6月23日申請(qǐng)日期2007年11月8日優(yōu)先權(quán)日2007年7月23日發(fā)明者凱特利恩·格雷,埃里克·P·吉利斯,戴維德·M·克納普,李碩中,馬丁·D·伯克申請(qǐng)人:伊利諾斯大學(xué)理事會(huì)