專利名稱：用于治療心律失常的氧雜雙皮丁化合物的制作方法
用于治療心律失常的氧雜雙皮丁化合物本申請是申請日為2000年10月13日，申請?zhí)枮?0816231.X，發(fā) 明名稱為"用于治療心律失常的新型氧雜雙皮丁化合物"的發(fā)明專利 申請的分案申請。發(fā)明領域本發(fā)明涉及新的藥用化合物，特別是用于治療心律失常的化合物。 背景與現(xiàn)有技術心律失?？啥x為心搏動的頻率、規(guī)律或起始位點的異常，或者 定義為能夠?qū)е录せ铐樞虬l(fā)生異常的傳導障礙。在臨床上根據(jù)推定的 心搏起始位點(site of origin)(即包括前房性和房室性的室上性心 律失常和室性心律失常)和/或心率(即緩慢性心律失常(緩慢)和過速 性心律失常(快速))來對心律失常進行分類。在心律失常的治療中，采用主要通過減慢傳導速率而起作用的"傳 統(tǒng)"抗心律失常藥(I類抗心律失常藥)的臨床試驗負性效果(例如參見 New England Journal of Medicine, 321，楊(1989)中報道的心律 失常抑制試驗(CAST)效果)促進了能選擇性延緩心肌復極化從而延長 QT間期的化合物的藥物研發(fā)。III類抗心律失常藥可定義為能延長跨膜動作電位時程(通過阻滯r外流或增加離子內(nèi)流引起)和不應期但不影響心肌傳導的藥物。迄今為止，通過延遲復極化而起作用的已知藥物(III類或其它類 型)的主要缺點之一是它們均顯示出稱為"r"des /^i'"/es (扭 轉(zhuǎn)型心動過速(turning of points))的獨特形式的前心律失常，有時 它可能是致命的。從安全角度來看，盡可能減少這種現(xiàn)象(業(yè)已證明 通過給予非心臟類藥物例如酚嚷秦、三環(huán)抗抑郁藥、抗組胺藥和抗生 素也可以顯示該現(xiàn)象)是提供有效抗心律失常藥物要解決的關鍵問題?；陔p皮丁 (bispidines) (3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷化合物) 的抗心律失常藥是已知的，尤其見于國際專利申請WO 91/07405和W0 99/31100，歐洲專利申請306871 、 308843和665228和US專利 3, 962, 449、 4, 556, 662、 4, 550, 112、 4， 459， 301和5， 468， 858，以及 期刊文章尤其包括J. Med. Chem. 39， 2559， (1996)， Pharmacol.Res.， 24， 149 (1991)， Circulation, 90， 2032 (1994)和Anal. Sci. 9， 429， (1993)。但這些文獻中并沒有公開也沒有暗示這些氧雜雙皮 丁 (oxabispidine)化合物。某些氧雜雙皮丁化合物作為化學稀有物公開于Chem. Ber.， 96， 2872 (1963)。但其中并沒有提及或暗示這些化合物可用于治療心律失 常。令人驚奇的是，我們業(yè)已發(fā)現(xiàn)一類基于氧雜雙皮丁的新化合物顯 示出電生理活性，優(yōu)選III類電生理活性，從而預期它們可用來治療 心律失常.發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了式I化合物或其藥學上可接受的衍生物其中R'代表Cw2烷基(該烷基任選被一個或多個選自卣素、氰基、硝 基、芳基、Het1、 -C(0)R"、 -0R5b、 -N(R6)R5c、 -C(O)XR7、 -C (0) N (R8) R5d、 和-S(0)2R'的基團取代和/或封端)，或者R1代表-C(O)XR7， -C(0)N(R8)R5d或-S(0)2r;R5a - R"在每種情況下獨立代表H， d—6烷基(后一基團任選被一 個或多個選自-0H、卣素、氰基、硝基、芳基和Het2的取代基取代和/ 或封端)，芳基或Het3，或者R"與R8—起代表C3-6亞烷基(該亞烷基 任選被氧原子間斷和/或任選被一個或多個Cw烷基基團取代)；R6代表H， Cw烷基(任選被一個或多個選自-OH、離素、氰基、硝基和芳基的取代基取代和/或封端)，芳基，-C(0)R1、 -0(0)0111化或 -C (0)N(H)R1、Rl '， R^和Ri"獨立代表CH烷基(任選被一個或多個選自-OH、由素、氰基、硝基和芳基的取代基取代和/或封端)，芳基，或者IT代 表H;R'代表CH2烷基(任選被一個或多個選自-0H、囟素、氰基、硝基、 芳基、Cw烷氧基和Het4的取代基取代和/或封端)；R8代表H, Cw2烷基，C卜6烷氧基(后兩個基團任選被一個或多個選 自-0H、卣素、氰基、硝基、Cw烷基和d一烷氧基的取代基取代和/或 封端)，-D-芳基，-D-芳氧基，-D-Het5， -D-N(H)C(0)Rlla， -D-S (0) 2R12'， -D-C(0)Rllb， -D-C (0) 0R12b， -D-C(0)N(Rllc)Rlld，或者118與115(1—起代表 C3-6亞烷基(該亞烷基基團任選被氧原子間斷和/或任選被一個或多個 Cw烷基基團取代)；R11' - R^獨立代表H, d—6烷基(任選被一個或多個選自-OH、卣 素、氰基、硝基和芳基的取代基取代和/或封端)，芳基，或者R"。與 R"d—起代表C3—6亞烷基；R'， R山和IT"獨立代表Cw烷基(任選被一個或多個選自-0H、卣 素、氰基、硝基和芳基的取代基取代和/或封端)或芳基；D代表直接鍵或(V6亞烷基；X代表O或S;R2代表H，鹵素，C卜6烷基，-0R13， -E-N(R")R15,或者與113—起代 表=0;R'代表H， Cw烷基，或者與112—起代表=0R"代表H， d—6烷基，-E-芳基，-E-Het6， 或-C (0) N (R17a) R17b;R"代表H， Cw烷基，-E-芳基，-E-Het6， -S (0) 2R16c， - [C (0) ] PN (R17a) Rm或-C (NH) NH2;R"代表H， Cw烷基，-E-芳基或-C (0) R16d;R"a _ R"a在本文使用的每種情況下獨立代表Cw烷基(任選被一個或多個選自卣素、芳基和Het7的取代基取代和/或封端)，芳基，Het8， 或者R"a和R"d獨立代表H;R17a和R"b在本文使用的每種情況下獨立代表H或Cw烷基(任選被-C(0)R168， -C(0)0R -C(0)R16a， -C(O)OR16一個或多個選自卣素、芳基和He"的取代基取代和/或封端)，芳基， Het1。，或者一起代表任選被氧原子間斷的Cw亞烷基；E在本文使用的每種情況下獨立代表直接鍵或Ch亞烷基；p代表l或2;Het1- Het"獨立代表含有一個或多個選自氧、氮和/或硫的雜原子 的5-12元雜環(huán)基，所述基團任選被一個或多個選自以下的取代基取代 -OH、氧代、卣素、氰基、硝基、d"烷基、Cw烷氧基、芳基、芳氧基、 -N(R18a)Rm、 -C(0)Rm、 -C(0)0R18d、 -C (0) N (R18e) R18f 、 -N (R180 C (0) R18h 和-N (R18i)S(0)2R18j;R18a - R"J獨立代表d—6烷基，芳基，或者R188 - R"i獨立代表H;A代表直接鍵，-J-， -:^(111')-或-:[-0-(后兩個基團中的N(R19)-或0-與帶有R2和R3的碳原子相連接)；B代表-Z-， -Z-N(R2°)-， -N(R2°)-Z-， -Z-S(0)廣，-Z-0-(在后兩 個基團中，Z與帶有R2和R3的碳原子相連接)，-N (R2fl) C (0) O-Z-(該基 團中的-N (R2。)與帶有R2和R3的碳原子相連接)或-C (0) N (R2。)-(該基團 中的-C (0)與帶有R2和R3的碳原子相連接)；J代表任選被一個或多個選自-OH、卣素和氨基的取代基取代的Cw 亞烷基；Z代表直接鍵或Ch亞烷基；n代表0， 1或2;R"和R"獨立代表H或Cw烷基；G代表CH或N;R4代表一個或多個選自以下的任選取代基-OH，氰基，囟素，硝 基，Cw烷基(任選被-N(H)C(0)0R2")封端)，d-6烷氧基，-N (R22a) R22b， -C (0) Rm， -C (0) OR22d， -C (0) N (R22e) R22f ， -N (R22g) C (0) R22h， -N (R22i) C (0) N (R22j) R22k， -N (R22") S (0) 2R21b， -S (0) 2Rm， 和/或 -OS (0)2R21d;R2" - R2"獨立代表Ch坑基；R"'和R"b獨立代表H, Cw烷基或者一起表示Cw亞烷基，從而形 成4-7元含氮環(huán)；R22c - R""獨立代表H或C卜6烷基；和 R" - R"獨立代表H或Cw烷基；其中芳基和芳氧基基團除另有說明外各自為任選取代的； 條件是(a) 所述化合物不能為3， 7-二苯甲?；?9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. l]壬烷；(b) 當A代表-J-N (R1') -或-J+時，則:(i) J不能代表C,亞烷基；并且(ii) B不能代表-N(R2°)-， -N(R2。)-Z-(其中后一基團中的N (R2tt) 與帶有R2和r的碳原子相連接)，-S(0)n-， -0-或-N(R2。)C(0)0-Z，當 R2和R3不 一起代表-O時；和(c) 當R2代表-OR"或-N(R14) (R")時，則(i) A不能代表-J-N(R19)-或-J-0-;以及(ii) B不能代表-N(m-， -N(R2°)-Z-(其中后一基團中的N(R2。) 與帶有R2和r的碳原子相連接)，-S(0)n-， -0-或-N (R2°) C (0) O-Z-。這些化合物以下稱作"本發(fā)明化合物，，。除另有說明外，本文所述烷基和烷氧基可以是直鏈或者當含有足 夠數(shù)目(即至少三個)碳原子時是支鏈的，和/或環(huán)狀的。而且當舍有 足夠數(shù)目(即至少4個)碳原子時，這些烷基和烷氧基還可以是環(huán)/開 鏈的。這些烷基和烷氧基基團也可以是飽和的，或者當含有足夠數(shù)目(即至少兩個)碳原子是不飽和的，和/或被一個或多個氧和/或硫原 子所間斷。除另有說明外，烷基和烷氧基基團還可以被一個或多個由 素(尤其是氟)原子取代。除另有說明外，本文所述亞烷基可以是直鏈或者當含有足夠數(shù)目(即至少兩個)碳原子時是支鏈的。這些亞烷基鏈還可以是飽和的， 或者當含有足夠數(shù)目(即至少兩個)碳原子是不飽和的，和/或被一個 或多個氧和/或硫原子所間斷。除另有說明外，亞烷基基團也可以被一 個或多個卣原子所取代.本文所用的術語"芳基"包括Ch。芳基，如苯基、萘基等。本文 所用的術語"芳氧基"包括Ch。芳氧基如苯氧基、萘氧基等。為避免 產(chǎn)生疑慮，本文所述的芳氧基是通過氧基的氧原子與分子的剩余部分 連接的.除非另有說明，芳基和芳氧基基團均可以被一個或多個包括 下列基團在內(nèi)的取代基取代-OH,卣素，氰基，硝基，C卜6烷基，Cw 烷氧基，-N(R22a)R22b，一C(0)R22c，-C(0)OR22d，一C (0) N (R22e) R22f，-N (R22s) C (0) R22h， -N (R22") S (0) 2R21b， -S(0)2R21°，和/或-0S (0) 2R21d (其 中R21b - R2"和R223 - R2"如前定義)。當被取代時，芳基和芳氧基均優(yōu) 選被1-3個取代基取代。本文所用的術語"面素"包括氟、氯、溴和碘?？商峒暗腍et (Het1， Het2， Het3, Het4， Het5， Het6， Het7， Het8， Het'和Het，基團包括這些含有1-4個雜原子(選自氧、氮和/或硫) 并且環(huán)系中的原子總數(shù)目為5-12個的基團。Het (Het1, Het2， Het3， Het4， Het5， Het6， Het7， Het8， He廣和Het")基團的性質(zhì)可以是全飽和 的，全芳香性的、部分芳香性的和/或二環(huán)的。可提及的雜環(huán)基包括苯 并二"惡烷基，苯并二氧庚環(huán)基，苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并呋喃基、 苯并咪唑基、苯并嗎啉基、苯并-惡溱酮基，苯并噻吩基，苯并二氫吡喃 基，噌啉基，二p惡烷基，呋喃基，咪唑基，咪唑并[l，2-a]吡啶基，吲 哚基，異喹啉基，異^唑基，嗎啉基，喁唑基，2，3-二氮雜萘基，哌嗪 基，哌啶基，噤呤基，吡喃基，吡喚基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基， p比唂烷酮基，p比咯烷基，吡咯啉基，吡咯基，查唑啉基，喹啉基，四 氫吡喃基，四氫呔喃基，噻唑基，噻吩基，二氬苯并塞喃基，三唑基 等。可提及的Het1的含義包括吡啶基，苯并二p惡烷基，咪唑基，咪唑 并[l，2-a]吡啶基，哌溱基，吡唑基，吡咯基，吡咯烷基，四氫吡喃基 和三唑基。可提及的Hef的含義包括苯并二喝烷基和苯并嗎啉基?？?提及的Het4的含義包括旅溱基。Het (Het1， Het2， Het3， Het4， Het5， Het' Het7， Het8， Het'和Het，基團上的取代基如果合適的話可以位于環(huán)系 中的任何原子包括雜原子上。Het (Het1， Het2， Het3， Het4, Het5， Het6， Het7， Het8， Het'和Het，基團的連接位點可以經(jīng)由環(huán)系中的任何原子， 包括(如果合適的話)雜原子在內(nèi)，或者經(jīng)由作為環(huán)系一部分所存在 的任何稠合碳環(huán)上的原子。Het (Het1， Het2， Het3， Het4， Het5, Het6， Het7， Het8， Het'和Het，基團還可以為N-或S-氧化形式。藥學上可接受的衍生物包括鹽和溶劑化物。可提及的鹽包括酸加 成鹽?？商岬降木唧w鹽包括芳基磺酸鹽，如甲苯磺酸鹽，而且尤其是 苯磺酸鹽?？商峒暗娜軇┗锇ㄋ衔铮绫景l(fā)明化合物的一水合 物。藥學上可接受的衍生物還包括位于氧雜雙皮丁或者(當G代表N 時)吡啶基氮上的Cw烷基季銨鹽和N-氧化物，條件是當存在N-氧化物時(a) Het (Het1， Het2, Het3， Het4， Het5， Het6， Het7， Het8， Het'和 Het")基團不含未氧化的S-原子；和/或(b) 當B代表-Z-S (0) n-時，n不孑戈表0。 本發(fā)明化合物可能顯示互變異構現(xiàn)象。所有互變異構體及其混合物都包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。本發(fā)明化合物還可能含有一個或多個不對稱碳原子，從而可能顯 示旋光性和/或非對映異構現(xiàn)象。非對映異構體可以使用常規(guī)技術例如 色譜法或分級結晶加以分離。通過使用常規(guī)技術例如分級結晶或HPLC 分離本發(fā)明化合物的外消旋或其它混合物，可以分離得到各種立體異 構體。另一方面，通過使合適的旋光性原料在不會引起外消旋化或差 向異構化的條件下反應，或者通過例如用純手性酸衍生化接著用常規(guī) 方法(例如HPLC，硅膠層析)分離非對映體酯，可以得到所需的旋光 異構體。所有的立體異構體均包括在本發(fā)明范圍之內(nèi).在本發(fā)明的結尾列出了縮寫詞。可提及的式I化合物包括這些化合物，其中當W和113—起代表=0 時，則A和B不能同時代表直接鍵。優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括這些，其中R1代表d-8烷基(該烷基任選被一個或多個選自卣素、任選取代的 芳基、任選取代的Het1、 -C(0)R"、 -0R5b、 -N(R6)R5c、 -C (0) N (R8) R5d、 和-S (0) 2R'的基團取代和/或封端)，或者R1代表-C (0) OR7, -C (O)N(R8) ns (0) 2R';R58 - R"在每種情況下獨立代表H， d—6烷基(后一基團任選被一 個或多個選自卣素、氰基、硝基和芳基的取代基取代和/或封端)，芳 基(后面這一基團任選被一個或多個選自面素、羥基、氰基、硝基、 N(R22')R22b (其中后一基團中的R"'和R"b—起代表Cw亞烷基)，Cw烷 基和Ch烷氧基(后兩個基團均任選被一個或多個卣原子取代)的取代 基取代)，Het3，或者R"與R8—起代表C"s亞烷基(該亞烷基任選被氧 原子間斷)；r代表H， Cw烷基，芳基(后一基團任選被一個或多個選自卣素、 氰基、硝基、d—4烷基和Ch烷氧基的取代基取代)，-C (0) R1", -C (0) 0Rm 或C(O)N(H)R10c;R1Da和R'。b獨立代表Cw烷基(任選被一個或多個選自卣素和芳基的取代基取代)或芳基(后一基團任選被一個或多個選自卣素、氰基、硝基、Cw烷基和CH烷氧基的取代基取代)； R^代表Ch坑基；R'代表任選被一個或多個選自卣素、芳基、Cw烷氧基和Hel/的取 代基取代和/或封端的C^烷基；R8代表H， Cw烷基(后一基團任選被一個或多個選自卣素、氰基和 硝基的取代基取代和/或封端)，-D-芳基，-D-芳氧基，-D-Het5， +N(H)C(0)Rlla， -D-C(0)Rllb，或者R8與R"—起代表C4—5亞烷基(該 亞烷基基團任選被氧原子間斷)；R^和RUb獨立代表Cw烷基(任選被一個或多個選自由素、氰基、 硝基和芳基的取代基取代和/或封端)或芳基；D代表直接鍵或Ch亞烷基；R'代表C卜6烷基(任選被一個或多個囟素基團取代)或芳基(后一 基團任選被一個或多個選自Cw烷基、Cw烷氧基、囟素、硝基和氰基 的取代基取代)；R2代表H，卣素，Cw烷基，-OR13， -N(H)R"，或者與113—起代表=0;W代表H， Cw烷基，或者與r一起代表-0;R"代表H， d-,烷基，-E-芳基(任選被一個或多個選自氦基、卣素、 硝基、(V4烷基和Cw烷氧基的取代基取代)或-E-Het6;R"代表H， Cw烷基，-E-芳基(該芳基任選被一個或多個選自氰基、 卣素、硝基、"-4烷基和C卜4烷氧基的取代基取代)，-C(0)R16a， -C(0)OR16b -S (0) 2R16c， -C (0) N (R17a) R17b或-C (NH) NH2;R1" - R'"獨立代表C卜6烷基，或者r"代表H;R"a和f獨立代表H或d—烷基；E代表直接鍵或d_2亞烷基；Het1 - HeC任選被一個或多個選自以下的取代基取代氧代、卣 素、氰基、硝基、Ch烷基、Ch烷氧基、-N (R18a) Rm、 -C (0) R18c或-C (0) 0R18d; R18a - Rm獨立代表H， d一烷基或芳基； A代表-J-， -J-N(R")-或-J-0-;B代表-Z-， -Z-N (R2。) -， —N (R2。) -Z-， -Z-S (0) D-， -Z-O-或-N (R20) C (0) 0-Z-;J代表d—亞烷基； Z代表直接鍵或Cw亞烷基； n代表0或2jR"和R"獨立代表H或Cw烷基；當G代表N時，G位于B連接位點的鄰位，或者尤其是對位上； 當G代表N時，R4不存在或者代表單個氰基基團； R4選自-0H，氰基，卣素，硝基，Cw烷基，Cw烷氧基， -C (0) N (R22e) Rm， -N (R22g) C (0) R22h，和/或-N (R22u) S (0)廣d—4烷基； R22e - R""獨立代表H或CH烷基； R" - R"代表H。更優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括這些化合物，其中W代表直鏈或支鏈或部分環(huán)狀/開鏈的Cw烷基，該烷基任選被氧 間斷和/或任選被下述基團取代和/或封端(i)一個或多個卣素或-OR511 基團；和/或(ii)一個選自苯基(該基團任選被一個或多個選自卣素、 氰基和Ch烷氧基(后一基團任選被一個或多個卣原子取代)的取代基 取代)、Het1、 -C(O)R"、 -N(H)R6、 -C (0) N (R8) R5d和-S (0)廣d—4烷基的 基團，或者r代表-C(0)OR7， -C(0)N(lOR5d或-S(0)「d-5烷基;He卜代表含有一個或兩個選自氧、氮和/或硫的雜原子的四-(例如 五-)至十元雜環(huán)基，該基團任選被一個或多個選自C卜2烷基和-C (O)-Ch 烷基的取代基取代；R5a， R"和R"獨立代表H， (V5烷基，苯基(后一基團任選被一個或多個選自鹵素、羥基、氰基、吡咯烷基、CH烷基和Cw烷氧基(后一基團任選被一個或多個卣原子取代)的取代基取代)或Het3;Het3代表含有一個或兩個選自氧和氮的雜原子的5-10元雜環(huán)基， 該基團任選被一個或多個選自氧代、d—2烷基和-C (O)-Ch烷基的取代 基取代；R6代表H， CH烷基，苯基(后一基團任選被一個或多個氰基基團 取代)或-C(O)O-Cw烷基；R'代表任選被Het4取代或封端的Cw烷基；He^代表含有一個或兩個選自氧和氮的雜原子的5-10元雜環(huán)基，該基團任選被一個或多個選自d-2烷基和-C(O)-CH烷基的取代基取代；R8代表H或Cw烷基； R2代表H， -OR"或-N(H)R"; R3代表H;R"代表H或苯基(任選被一個或多個選自氰基和Cw烷氧基的取代 基取代)；R"代表H，苯基(任選被一個或多個氰基基團取代)或-C(0)0-d-5 烷基；A代表d—3亞烷基；B代表-Z-， -Z-N(H)-， -Z-S(O)廣，或-Z-O- (在后三個基團中，Z 與帶有R2和R3的碳原子相連接)； Z代表直接鍵或Cw亞烷基； G代表CH;R4代表一個或兩個位于B的鄰位-和/或特別是對位上的氰基基團。特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括這些化合物，其中 !^代表直鏈或支鏈或部分環(huán)狀/開鏈的C卜6烷基，該烷基任選被氧 間斷和/或任選被下述基團取代和/或封端(i)一個或多個卣素或-0R5b 基團；和/或(ii)一個選自苯基(該基團任選被一個或多個選自卣素、 氰基和Ch烷氧基(后一基團任選被一個或多個卣原子取代)的取代基 取代)、Het1、 -C(0)R5a、 -N(H)R6、 -C (0) N (R8) R5d和-S (0)廣d—烷基的 基團。尤為優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括這些化合物，其中 R'代表被-C(0)R"或-N(H)C(0)OlTb封端的直鏈或支鏈d—4烷基(例如Ci-3坑^^ )。R"和115))獨立代表直鏈或支鏈Cw烷基(如Cw烷基，例如丁基(如叔丁基))；R2代表H或OH; A代表Cw亞烷基；B代表-Z-， -Z-N(H)-或-Z-O-(在后兩個基團中，Z與帶有R2和R3的 碳原子相連接，并且代表Cw亞烷基)；114為位于B的對位上的單個氰基基團。優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括下文所公開的實施例化合物。優(yōu)選的本發(fā)明化合物還包括這樣一些化合物，其中 R6不能代表-C (0)N(H)R10c; R22'和R22b不能一起代表C3_6亞烷基。優(yōu)選的本發(fā)明化合物還包括這些化合物，即它們不能為； 7-節(jié)基-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷-3-羧酸叔丁酯；或 7- [ (2S) -3- (4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán) [3. 3. l]壬烷-3-羧酸叔丁酯。制備本發(fā)明還提供了制備式I化合物的方法，該方法包括 (a) 使式II化合物II其中R2， R3， R4， R"-R"， A， B和G如前定義， 與式III化合物反應R'-L1 III 其中1/代表離去基團如卣素、烷烴磺酸酯、全氟烷烴磺酸酯、芳烴磺 酸酯、-0C(0)XR7、咪唑或R230-(其中R"代表例如Cw。烷基或芳基， 這些基團均任選被一個或多個卣素或硝基基團取代)，而X， Ri和lT則 如前定義，反應例如于室溫-回流溫度下，在適當堿(例如三乙胺、碳酸鉀或碳酸氫鹽，如碳酸氫鈉)和合適溶劑(例如二氯甲烷、氯仿、乙腈、N，N-二曱基曱酰胺、THF、曱笨、水、低級烷基醇(例如乙醇)或其 混合物)存在下進行；(b) 對于其中RM、表-C(0)XR'或-C(0)N0OR5d的式I化合物，可 使式IV化合物0IV其中R2， R3， R4， R"-R"， A, B， G和L'如前定義，與式V化合物在例如上面(方法步驟(a))所述的類似條件下反應R"-H V 其中R"代表-XR7或-N(r)R"，并且R"， R7， R8和X如前定義;(c) 對于其中r代表-C(0)N(H)r的化合物，可使上述式II化合 物與式VI化合物反應r8_N=c=0 VI 其中r如上定義，反應例如于0*C-回流溫度下和適當?shù)挠袡C溶劑(例 如二氯曱烷)存在下進行，或者在本領域技術人員已知的條件下通過 固相合成;(d) 使式VII化合物其中r和R"-R"如前定義, 與式VIII化合物反應其中L2代表離去基團如卣素、烷烴磺酸酯(如甲磺酸酯)、全氟烷烴 磺酸酯或芳烴磺酸酯(例如2-或4-硝基苯磺酸酯、曱苯磺酸酯或苯磺 酸酯)，且R2， R3， R4， A， B和G如前定義，反應例如于高溫(例如 35匸-回流溫度)下，在合適的堿(例如三乙胺或碳酸鉀)和適當有機 溶劑(如乙腈、二氯曱烷、氯仿、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、低 級烷基醇(例如乙醇)、乙酸異丙酯或其混合物)存在下進行；(e) 對于其中A代表CH2和ie代表-0H或-N(H)R"的式I化合物， 可使前面定義的式VII化合物與式IX化合物反應其中Y代表O或N(R")，且R3， R4, R14， B和G如前定義，反應例如于 高溫(例如60"C-回流)下，在合適溶劑(例如低級烷基醇(例如IPA)、 乙腈、或低級烷基醇與水混合液)存在下進行。(f) 對于B代表-Z-O-的式I化合物，可使式X化合物<formula>formula see original document page 18</formula>其中R1， R2， R3， R"-R46， A和Z如前定義，與式XI化合物反應:<formula>formula see original document page 18</formula>其中r和G如前定義，反應例如在Mitsunobu-型條件下進行，例如于 室溫(如25t:)-回流溫度下，在叔膦(如三丁膦或三苯膦)、偶氮二 羧酸酯衍生物(如偶氮二羧酸二乙酯或1，1，-(偶氮二羰基)二哌啶)和 適當?shù)挠袡C溶劑(如二氯甲烷或甲笨)存在下進行；(g) 對于其中G代表N和B代表-Z-0-的式I化合物，可使上文 定義的式X化合物與式XII化合物反應<formula>formula see original document page 18</formula>其中r和I^如上定義，反應例如在10"C-回流溫度下，在合適的堿(如 氫化鈉)和適當溶劑(如N，N-二甲基甲酰胺)存在下進行；(h) 對于其中ie代表-OR13 (其中R"代表d—6烷基，-E-芳基或 -E-HetO的式I化合物，可使其中112代表OH的式I化合物與式XIII 化合物反應R13aOH XIII 其中R"a代表d—6烷基，-E-芳基或-E-Het6,且E和He 如前定義，反 應例如在Mitsunobu-型條件(如前面方法步驟(f)所述的條件)下進行；(i) 對于其中^代表-OR13 (其中R"代表Cw烷基，-E-芳基或 -E-Het"的式I化合物，可使式XIV化合物0XIV其中R1， R3， R4， R"-R"， A， B， G和l/如前定義， 與上文定義的式XIII化合物反應，反應例如于室溫(如251C)-回流溫 度下，在Williamson-型條件下進^f亍(即在適當堿(如K0H或NaH)和合 適的有機溶劑(如二曱亞砜或N，N-二甲基甲酰胺)存在下進行)(本領域 技術人員應當理解，某些式XIV化合物(如其中1/代表卣素的這些化合 物)也可以被認為是上文所定義的式I化合物)；(j) 對于W代表-E-麗2的式I化合物，可還原式XV化合物oXV其中R1， R3， R4， R"-R"， A， B， E和G如前定義，例如在適當催化劑 (例如鈀-碳)和合適溶劑(如水-乙醇混合物)存在下，在適當壓力 下氫化還原；(k) 對于其中R2代表-E-N(R")R15 (其中R"代表Ch坑基，-E-芳(0)R168， —C(0)OR"b， -S (0) 2R"C或-C (0) N (R17a) R17b)的 式I化合物，可使其中R2代表-E-N(H)R"的式I化合物與式XVI化合物 反應R"'-L1 XVI 其中R14a代表C,—6烷基，-E-芳基，-E-Het6， -C(O)R"'， -C(0)0R16b， -S(0)2R16c或-C(0)N(R1711)0 ,且R16'， R16b， R16c， R17a， R17b， Het6， E 和I/如前定義，例如在上文(方法步驟(a))所述的條件下進行反應；(1) 對于其中R2代表-E-N(R")C(0)N(H)lTa的式I化合物，可使 其中R2代表-E-N(H)R"的式I化合物與式XVII化合物反應R17a-N=C=0 XVII 其中R^如前定義，反應例如在上文(方法步驟(c))所述的條件下進 行；(m) 對于其中R2代表-E-N(H) [C(0)]2NH2的式I化合物，可使其 中r代表-E-NH2的式I化合物與草酸二酰胺反應，例如在-10至"TC 下，在合適的偶聯(lián)劑(例如l-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺)、 適當活化劑(例如l-羥基苯并三唑)、合適的堿(如三乙胺)和反應惰性 溶劑(如N, N-二甲基甲酰胺)存在下進行；(n) 對于其中R2代表-E-N (H) C (NH) NH2的式I化合物，可使其中 R2代表-E-匪2的式I化合物與式XVIII化合物反應R230_C (=NH) NH2 XVIII或其N-被護衍生物反應，其中R"如前定義，反應例如在室溫-回流溫 度下，任選地在適當溶劑(例如甲苯)和/或適當酸性催化劑(例如IO molW乙酸)存在下進行；(o) 對于其中R2代表-0R13 (其中R"代表-C(0)R168， -C(0)0R"b或 -C(0)N(R，R"b)的式I化合物，可使其中112代表-0H的式I化合物與 式XIX化合物反應R13b-L3 XIX 其中R"b代表-C(0)R"'， -C(0)0R"b或-C(0)N(R17a)R17b， 1/代表離去基團 如卣素、對-硝基苯氧基、-0C(0)R16a、 -0C(0)0R16b、 -0H或咪唑，且R16a，R16b， ！117'和Rw如前定義，反應例如于-iox:至回流溫度下，在適當堿(例如三乙胺、吡啶或碳酸鉀)、適當有機溶劑(如THF、 二氯甲烷或乙腈) 和(如果合適的話)適當?shù)呐悸?lián)劑(如l-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺)存在下進行；(P) 對于其中R2代表H或-0H且R3代表H的式I化合物而言，可 在適當還原劑存在下，于適當反應條件下還原其中112和113—起代表=0 的式I化合物；例如，對于其中R2代表0H的式I化合物的形成，還原 可以在例如硼氫化鈉和適當有機容劑(例如THF)存在下于溫和的反應 條件下進行；對于其中W代表OH的式I化合物的形成(其中所述化合 物在連接R2的手性中心上為對映體富積的(或為單一對映體))，還原可 以通過酶法進行(例如在本領域4支術人員已知的條件下進行，如在馬 肝臟醇脫氫酶和NADPH存在下進4亍)，或者通過在適當溶液相(均相) 催化劑存在下于本領域技術人員已知的條件下氫化進行；而對于其中 W代表H的式I化合物的形成，還原可以在本領域技術人員已知的 Wollf-Kischner條件下進行，或者在適當還原劑(例如硼氫化鈉或氰 基硼氫化鈉)及合適的有機溶劑(例如低級(如d—6)烷基醇)存在下， 使用適當試劑(如甲苯磺酰肼)活化相關的OO基團來進行；(q) 對于其中R2代表由素的式I化合物，可以使用適當鹵化劑取 代其中R2代表-0H的式I相應化合物(例如對于其中R2代表氟的化合物， 使用(二乙基氨基)三氟化硫進行反應)；(r) 對于其中R2和R3代表H， A代表-J-和B代表-N(IT)-Z-的式 I化合物(其中的-N (R2°)與帶有R2和R3的碳相連接)，可使式XX化合物<formula>formula see original document page 21</formula>其中R1， R2， R3， R20， R"-R"和J如前定義， 與式XXI化合物反應<formula>formula see original document page 22</formula>其中R4， G， Z和l/如前定義，反應例如在高溫(例如4ot:-回流溫度) 和適當有機溶劑(例如乙腈)存在下進行；(s) 對于其中A代表C2亞烷基和R2與113—起代表-0的式I化合 物，可使前面定義的式VII化合物與式XXII化合物0XXII其中B和G及W如前定義，例如于室溫-回流溫度下，在適當堿(例如 三乙胺、碳酸鉀或四丁基氫氧化銨)和合適的有機溶劑(例如低級烷基 (如C,-6)醇)存在下進行反應；(t)對于其中r代表-C(0)XR7， -C(0)N(R8)R"或-S(0)2R'的式I 化合物，可使式XXIII化合物<formula>formula see original document page 22</formula>其中Rla代表-C (0) XR7， -C(0)N(R8)R"或-S(0)2R9,且R5d， R7， R8， R9 R"-R"及l(fā)/如前定義，與式XXIV化合物反應其中R2， R3， R4， A， B和G如前定義，反應例如于室溫-回流溫度下， 在適當堿(如碳酸氫鈉或碳酸鉀)以及適當有機溶劑(如乙腈)存在下進 行；(u)對于作為氧雜雙皮丁-氮的N-氧化物衍生物的式I化合物， 可在適當氧化劑(如mCPBA)存在下，例如于OTC及適當有機溶劑(如二 氯甲烷)存在下，氧化相應的式I一R:合物的相應氧雜雙皮丁氮；(v) 對于d—4烷基季銨鹽衍生物形式的式I化合物而言(其中所述 烷基與氧雜雙皮丁氮相連接)，可^:相應的式I化合物與下面的式XXV 化合物例如于室溫下，在適當有機溶劑(如N，N-二甲基曱酰胺)存在下 于氧雜雙皮丁氮上進行反應其中R"代表Cw烷基且1/代表離去基團如卣素、烷徑磺酸酯或芳烴磺 酸酯，隨后在適當?shù)目购怆x子提供劑(如NIU)Ac)存在下進行純化(例如 采用HPLC);(w) 采用本領域技術人員公知的技術將一個W取代基轉(zhuǎn)化為另 一個；或(x) 采用本領域技術人員公知的技術(例如氯化)在芳環(huán)上引入 一個或多個(另外的)r取代基。式II化合物可以通過式XXVI化合物R25-L4其中R"-R"如前定義，與前面定義的式vin化合物反應而制備，例如如前面式i化合物的合成部分(方法步驟(d))所述，或者，就其中A代表CH2且R2代表-OH或 N(H)R"(其中R"如前定義)的式II化合物來講，可如前面式I化合物 的合成部分(方法步驟(e))所述與上文所定義的式IX化合物反應。式IV化合物可以由前面定義的式II化合物與下述式XXVII化合 物例如于or-回流溫度下，在適當堿(如三乙胺或碳酸鉀)和適當有機 溶劑(如甲苯或二氯甲烷)存在下反應制得 1/-C(0)-L1 XXVII 其中l(wèi)/如前定義，并且其中的兩個"基團可以相同或不同。式VII化合物可以由前面定義的式XXVI化合物與前面定義的式 III化合物反應制備，例如如前面式I化合物的合成部分(方法步驟(a)) 所述，或者，就其中R1代表-C (0) N (H) R8的式VII化合物來講，可如 前面式I化合物的合成部分(方法步驟(c))所述與上文所定義的式VI 化合物反應。另一方面，其中r代表-c(o)xir或-c(o)n(R8)rd的式vii化合物也可以按下所述制備如前面式IV化合物的合成所述使上面定義的式 XXVI化合物與上面定義的式XXVII化合物反應，接著如前面式I化合應。式vin化合物可以用標準方法制備。例如，(1) 其中B代表-Z-O-的式VIII化合物可通過偶聯(lián)前面定義的式XI 化合物與式XXVIII化合物而制備L2-Z-C (R2) (R3) -A-L2 XXVIII其中R2， R3， A， Z和I^如前定義，并且兩個I^基團可以相同或者不同； 或者(2) 其中B代表-C(0)N(R")-的式VIII化合物可以通過將式XXIX化 合物<formula>formula see original document page 25</formula>其中G， W和R"如前定義， 偶聯(lián)到式XXX化合物上來制備L5-C (0) -C (R2) (R3) -A-L2 XXX 其中I/代表合適的離去基團(如-0H或鹵素)，并且R2， R3， A和L纟如前 定義；的。其中A代表-(CH2)2-， 112和R'均代表H， B代表-CH廣且G代表CH 的式VIII化合物的制備，可包括^^式XXXA化合物(其中r如前定義，但優(yōu)選包括單個鄰位-或?qū)ξ?定向取代基，如卣 素)，在標準的Friedel - Crafts?；瘲l件下與琥珀酸肝反應，接著(i) 還原所得中間體(可以是兩步法)；(ii) 將端羥基轉(zhuǎn)化為適當?shù)牟⑶?，如果必要的話?iii) 將一個^基團轉(zhuǎn)化為另一個基團， 所有這些步驟都可以在本領域技術人員公知的條件下進行，其中A代表Cw亞烷基，B代表直接鍵或d—4亞烷基，W和113獨立 代表H或Cw烷基，條件是當A代表d亞烷基和B代表單鍵時，W和 R3均代表H，并且G代表CH的式VIII化合物的制備，可包括使式XXXB 化合物<formula>formula see original document page 25</formula>其中Hal代表氟，氯，溴或碘，且W如前定義， 與式XXXC化合物進行偶聯(lián)反應R23 R3axxxcHakMq ^^^其中R"和R"代表H或Cw烷基(視情況而定)，A'代表直接鍵或(V,亞 烷基，Bb代表直接鍵或Cw亞烷基，且Hal、 W和ie如前定義， 或者與乙烯基卣化鎂反應，所述反應例如在-25t:至室溫下，在合適的 鋅(II)鹽(例如無水ZnBr》、適當催化劑(例如Pd(PPh丄或Ni (PPh3)4) 和反應惰性有機溶劑(例如THF，甲苯或乙醚)的存在下進行，接著(i) 在適當硼烷或硼烷-路易斯酸復合物(如硼烷-二甲硫醚)和合適 溶劑(例如乙醚、THF、或其混合物)存在下還原所得中間體；(ii) 用合適的氧化劑(如過硼酸鈉)氧化所得硼烷加合物；和(iii) 在本領域技術人員已知的條件下，將所得0H基團轉(zhuǎn)化為1/基團。其中A代表直接鍵或d—6亞烷基，B代表Cw亞烷基，f和r獨立 代表H或Cw烷基且G代表CH的式VIII化合物可按下所述制備例如 在標準的金屬催化乙烯化作用條件下，如Heck條件(例如在適當鈀催 化劑體系(如Pd (0Ac) 2和鄰曱苯膦)存在下，例如于室溫-回流溫度和適 當溶劑(如THF、 DMF、 二曱醚、甲苯、水、乙醇或其混合物)存在下， 并且任選在適當堿(如三乙胺)存在下，使式XXXD化合物XXXD其中Ab代表直接鍵或Cw亞烷基，B。代表直接鍵或Cw亞烷基，且R2' 和R"如前定義，或其端炔烴等價物，與上文定義的式XXXB化合物進 行偶聯(lián)反應，或者，當采用端炔烴進行反應時，反應在本領域技術人 員已知的偶聯(lián)條件下進行(例如于室溫-回流溫度下，在適當溶劑(如 THF、 DMF、 二甲醚、甲苯、水、乙醇或其混合物)和適當堿(如二乙胺) 存在下，并且任選在適當催化劑(例如銅鹽如碘化銅(I)存在下進行)，接著(i) 氫化所得烯烴(或炔烴)中間體，例如在適當負栽型鈀催化劑(如 Pd/CaC03，或Pd/C)存在下，于例如室溫以及有適當溶劑(如低級烷基 醇，例如甲醇)存在的情形下進行；和(ii) 在本領域技術人員已知的條件下將OH基團轉(zhuǎn)化為1/基團。 其中基團-A-C(R2) (R3)-B-代表-(CH2) 3_ 的式VIII化合物的制備方法，包括應用標準的丙二酸酯合成法使其中基團-A-C(R2) (R3)-B-代 表-(CH2)卜9的相應式VIII化合物與丙二酸二乙酯反應，接著(i) 還原所得中間體；和(ii) 將端羥基轉(zhuǎn)化為合適的L2基團， 這兩步反應均可以在本領域技術人員熟知的條件下進行。其中A代表Cw亞烷基，B代表-Z-N(R")-(在后一基團中，Z與帶 有112和R3的碳原子相連接)，G代表CH且Z和R"均如前定義的式VIII 化合物的制備包括在本領域技術人員公知的條件下，于例如高溫下偶 聯(lián)上文定義的式XXXB化合物與式XXXE化合物其中A。代表Cw亞烷基，且Z、 R2。、 W和r如前定義， 接著在本領域技術人員熟知的條件下將羥基轉(zhuǎn)化為L2基團(例如，當 LZ基團為對-曱苯磺酸基時，轉(zhuǎn)化可以在適當堿(如三乙胺)和合適溶劑 (如二氯甲烷)存在下，并且任選在有適當催化劑(如DMAP，其用量相對 于中間體羥基化合物的質(zhì)量例如為0.1 - 10% (w/w)(如1% (w/w)) 存在下，通過中間體羥基化合物與對曱苯磺酰氯反應來進行)。其中A代表直接鍵或d-6亞烷基，B代表Ch亞烷基和G代表N的 式VIII化合物的制備，可包括使式XXXF化合物CH3XXXF其中R4如上定義，與式XXXG化合物進行偶聯(lián)反應XXXXG其中B。代表直接鍵或Cw亞烷基，且A。、 L2、 L5、 R2和r如前定義， 例如使式XXXF化合物與強堿如丁基鋰或苯基鋰反應(例如于-60iC，在 極性溶劑如THF的存在下進行)，接著在適當溶劑(如THF)存在下，將 得到的脫質(zhì)子化中間體加成到式XXXG化合物上(例如于-651C下進行)。 另一方面，其中A代表C2亞烷基和R2代表-0R13 (其中R"代表Cw烷 基，-E-芳基或-E-Het"的式VIII化合物還可以按下所述制備在適當 堿(如碳酸鉀)和適當有機溶劑(如乙腈)存在下，例如于室溫(如25X:)-回流溫度下使上文定義的式XIII化合物與式XXXI化合物反應其中R3, R4, R25, B和G如上定義，接著在本領域技術人員熟知的條件下將酯官能團轉(zhuǎn)化為L2基團(其中 l/如前定義)。式IX化合物可以按照本領域技術人員公知的方法制備。例如，其中(1) B代表-CH20-和Y代表0的式IX化合物的制備可以由上文定義的 式XI化合物與式XXXII化合物<formula>formula see original document page 29</formula>其中R3和l/如上定義，在適當堿(例如碳酸鉀或NaOH)和適當有機溶劑(如乙腈或曱苯/水)存 在下例如于高溫(如601C-回流溫度)下反應完成，或者用現(xiàn)有技術中描 迷的其他方法制備。(2)R3代表H, B代表直接鍵，C卜4亞烷基，-Z-N(R2°)-， -Z-S(Oh-或-z-o-(其中在每種情況下，基團-z-均代表與帶有r的碳原子相連的Cw亞烷基)且Y代表0的式IX化合物的制備，可包括例如在-15TC至 室溫下，在適當還原劑(如NaBlU和合適的有機溶劑(如THF)存在下還 原式XXXIIIA或XXXIIIB的化合物<formula>formula see original document page 29</formula>或-廠-0-(其中在每種情況下，基團-Z'-均代表直接鍵或與帶有R3的碳原子相連的Ch亞烷基)，且Bb， R4, R2°， G和n如前定義，接著例如于室溫下在合適的堿(如碳酸鉀)和適當有機溶劑(如乙腈)存 在下，將所得中間體進行內(nèi)置換反應；(3) 其中B代表直接鍵，C卜4亞烷基，-Z-N(R2。)-， -2-3(0)2-或-2-0-(其中在每種情況下，基團-Z-均代表與帶有R3的碳原子相連的Ch亞烷 基)且Y代表0的式IX化合物的制備是在適當氧化劑(例如mCPBA)存在 下氧化式XXXIVA或XXXIVB的化合物進行的，例如在適當有機溶劑(如 二氯甲烷)中通過回流進行；XXXIVAXXXIVB其中R3， R4， Ba， Bb和G如上定義，或(4) 其中B代表-Z-O-(其中基團-Z-代表與帶有R3的碳原子相連的 Ch亞烷基)且Y代表-N (R")(其中R"代表-C (0) 0Rm或-S (0) 2R16c)的式 IX化合物的制備可在適當堿(例如氫氧化鈉)、合適溶劑(如二氯曱烷、氫銨)存在下，例如于OTC-回流溫度下環(huán)化式XXXV化合物來進行:其中111411代表-C(0)0R"b或-S(0)2R"c， Z-代表與帶有113的碳原子相連的 d—4亞烷基，且R3， R4， R"b， R1", G和I^如上定義。式X的化合物可以用式I化合物所述的類似方法制備(例如參見 方法步驟(a)-(e))。在本領域技術人員已知的條件下，用！^基團置換其中W代表-0H 的式I化合物的-OH基團，可以制得式XIV化合物。其中E代表直接鍵的式XV化合物的制備，包括例如于-10至25*C 下，在適當溶劑(如二氯甲烷)存在下使R2代表-0H的式I化合物與式 XXXVI化合物反應其中R"代表d-4烷基或芳基(這兩個基團任選被一個或多個選自C卜4烷 基，卣素和硝基的取代基取代)，接著在適當溶劑(如N，N-二甲基曱酰 胺)和合適的堿(如碳酸氫鈉)存在下，例如于室溫-回流溫度下再與合R26S(0)2C1適的疊氮離子源(如疊氮化鈉)反應。另一方面，式XV化合物還可以通過上文定義的式VII化合物與式 XXXVII化合物反應制備其中R3, R4， A， B, E， G和I/如上定義，反應例如在上文合成式I化合物(方法步驟(d))所述的類似條件下進 行。式XX化合物的制備例如是在本領域技術人員已知的條件下，通過 從其中B代表-N (R2°) C (0) 0CH2-且A代表J (其中R2°和J如上定義)的相 應式I化合物中除去任選取代的千氧基羰基單元(即脫保護)完成的。式xxni化合物的制備包括例如在o-30t:下，任選在適當有機、溶劑(如THF)存在下，使式XXXVIII ^乜合物其中的波折鍵表示圍繞雙鍵任選的E-， Z-或混合E-和Z-幾何構型，且 R"和R"-R"如上定義，與水和合適的汞(II)離子源(如乙酸汞(II))反 應，接著在本領域技術人員公知的條件下將所產(chǎn)生的兩個汞烷基官能 團轉(zhuǎn)化為L2基團(其中IZ如上定義)(例如，當l/代表碘時，與碘的反 應是在適當溶劑(如氯仿、水或其混合物)存在下于室溫-回流溫度下進 行)，另一方面，在本領域技術人員已知的條件下，通過式XXXIX化合物XXXIX其中R"和R"-R"如上定義，與能將兩個-0H官能團轉(zhuǎn)化為L2基團的試劑反應，也可以制備式XXIII 化合物。例如，就其中L2代表氯、溴或碘的式XXIII化合物而言，這 種轉(zhuǎn)4匕可以按下所述實現(xiàn)例如如Synth. Commun. 1990， 20(10)， 1473 中所述，在適當堿(如咪唑)和合適溶劑(例如二氯甲烷、乙醚和/或乙 腈)存在下，使式XXXIX化合物與合適的卣化劑(例如與囟素(如溴或 碘)復合的三苯膦或雙(二苯膦基)乙烷)反應。合適的卣化劑還包括 與四氯化碳、四溴化碳、六氯乙烷或六氯丙酮復合的三苯膦；二溴化 三苯膦；或與偶氮二羧酸二乙酯和甲基碘復合的三苯膦。對于其中L2 代表芳烴磺酸酯或烷烴磺酸酯(例如對甲苯磺酸酯，2-或4-硝基苯磺酸 酯，甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯)的式XXIII化合物，上述轉(zhuǎn)化還可以在 合適的堿(如三乙胺、吡啶或N，N-二異丙基乙胺)和適當有機溶劑(如二 氯甲烷或乙腈)存在下由式XXXIX化合物與合適的芳烴磺?；蛲闊N磺 ?；苌?如對-甲苯磺酰氯，4-硝基苯磺酰氯或三氟曱磺酸酐)反應 實現(xiàn)。式XXVI化合物(或其N-被護衍生物)可以由相應的式XL化合物或其N-被護衍生物(例如，當保護基為R"基團時(其中R"如上定義))， 其中R"-R"和y如上定義，與氨(或其被護衍生物(例如千胺))制備， 例如在上文合成式I化合物(方法步驟(t))所述的條件下進行。式XXXVII的化合物可以用制備式XV化合物所述的類似方式制備 (即用相應的醇制備)。式XXXVIII化合物的制備，包括在合適堿(如NaOH、三乙胺、吡咬 或碳酸鉀)和適當溶劑(如乙醚、水、二氯曱烷、THF或其混合物)存在 下，例如于-10匸至251C下使式XLI化合物其中的波折鍵指示圍繞雙鍵任選的E-， Z-或混合的E-和Z-幾何構型， 且R"-R"如上定義，與其中r代表-C(0)XR7， -C(0)N(R8)nS(0)2R9 (其中R5、 R7， R8和R9如上定義)的式in化合物反應。 式XXXIX化合物的制備包括使式XLII化合物其中波折鍵表示不對稱碳原子上任選的R-， S-或混合的R-和S-立體化 學，且R"和R"-R"如上定義，與水反應，例如在室溫-回流溫度下， 在適當催化劑(例如質(zhì)子酸如硫酸、甲磺酸或三氟乙酸，酸性離子交換 樹脂如Amberlyst 15或Nafion ,路易斯酸如ZnS04或三氟曱磺酸鐿 (III)或堿如氫氧化鈉或四丁基氫氧化銨)、合適的溶劑(如THF、水、 1,4-二^惡烷或1-甲基-2-吡咯烷酮，或其混合物(如THF/水))、以及任 選地(當使用堿性催化劑時)在合適的相轉(zhuǎn)移催化劑(如Triton B) 存在下進行。反應宜使用上面標記的手性中心為對映體(或非對映體)富積的式 XLII化合物來進行。形成式XXXIX化合物中使用這種對映體-(或非對 映體-)富積的式XLII化合物的優(yōu)點在于大部分產(chǎn)物二醇能夠以順式異 構體形式獲得(即式XXXIX化合物的構型如上所示)。本領域技術人員不難理解，這種順式異構體比例的增加在式XXXIX化合物向式XXIII化合物的轉(zhuǎn)化過程中可以繼續(xù)保持，因此最后能夠得到更高產(chǎn)量的式I 化合物(經(jīng)由方法步驟(t))。反應還宜使用式XLII化合物來進行，其中R"代表-S(0)2R'(例如 其中的R'代表任選取代的苯基，如2-或4-氟苯基，2-或4-氯苯基， 4-溴苯基，4-甲基苯基，4-甲氧基苯基，2-或4-硝基苯基，2，4，6-三 甲基苯基)。使用這種環(huán)取代苯磺?；苌锏膬?yōu)點在于所產(chǎn)生的式 XXXIX化合物的純化更簡便(例如僅需要簡單的重結晶步驟)，和/或在 式I化合物中(經(jīng)由式XXXIX和XXIII化合物合成)，-S (0)2R'基團的除 去(允許用其他W基團對其進行置換)能夠更簡便地進行(例如能夠使 用更溫和的反應條件)。如上文所述，式XL化合物可以用制備式XXIII化合物的類似方法 制備(亦即例如使用相應的二烯丙胺制備)。其中取代基R"的定義同R"、 R"的定義同R43，且R"的定義同R" 的式XLII化合物可按下所述制備例如在室溫-回流溫度下，在合適 的堿(如堿金屬碳酸鹽如碳酸銫，氫氧化鈉，氫化鈉或二異丙基氨化 鋰)、適當溶劑(如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、THF、曱苯、水或其混合 物)存在下，并且任選地在相轉(zhuǎn)移催化劑(如三辛基曱基氯化銨)存在 下，使兩當量或更多當量的式XLIII化合物其中波折鍵表示不對稱碳原子上任選的R-， S-或混合的R-和S-立體化 學，且R"， R"， R"和l/如上定義， 與一當量的式XLIV化合物反應RlaNH2 XLIV 其中R"如上定義。優(yōu)選的堿包括氬氧化鈉，且優(yōu)選的溶劑包括氷。反 應宜使用其中R"代表-S(0)2R'(例如其中的R'代表任選取代的苯基， 如2-或4-氟苯基，2-或4-氯苯基，4-溴苯基，4-甲基苯基，4-曱氧基 苯基，2-或4-硝基苯基，2,4,6-三甲基苯基)的式XLIV化合物來進行。使用這種環(huán)取代笨磺酰基衍生物的優(yōu)點在于所產(chǎn)生的式XLII化合物的 純化更簡便(例如僅需要簡單的重結晶步驟)。式XLIII與XLIV的化合物還可以按照這種方式在水存在下一起反 應，以便提供一種能直接生成式XXXIX化合物的"一釜"法。這種"一 釜"反應例如可以使用包括XLIII和XLIV在有機溶劑(如甲苯)中的溶 液、以及堿(如氫氧化鈉)水溶液的兩相反應混合物來進行。另一方面， 堿水溶液可以在式XLII中間體化合物完全形成之后交換為酸水溶液 (例如可以是質(zhì)子酸或路易斯酸)。在這種兩相混合物中進行的任何 反應步驟都可以在適當?shù)南噢D(zhuǎn)移催化劑存在下進行。在上面標記的手性中心上具有對映體(或非對映體)富積的式XUI 化合物可以由上文定義的式XLIV 4t合物與在同R"相連的碳原子上具 有對映體富積的上文所定義的式XLIII化合物反應而制備。本領域技 術人員不難認識到，這樣將產(chǎn)生更多的進一步加工式I化合物所需要 的異構體。另 一方面，式XLII化合物還可以通過上文定義的式XXXVIII化合 物與適當氧化劑反應來制備。適合這一氧化反應的條件包括，例如， 在-25TC至回流溫度下，使用適當?shù)倪^氧化物或過酸(如過氧化氬，叔 丁基過氧氫或mCPBA),任選地在適當溶劑(如二氯甲烷、叔丁醇、硝基 甲烷、甲苯、水、或其混合物)、合適催化劑(例如質(zhì)子酸、路易斯酸、 或能形成過氧化物加合物的金屬復合物，如甲基三羥基錸 (VII) (methyltrioxorhenium)或鎢酸鈉與(氨甲基)膦酸的復合物)、和 /或其他適當添加劑(例如在采用甲基三羥基錸(VII)和過氧化氫進行 氧化的情形下，使用堿性添加劑如吡啶或吡唑；以及在使用鴒酸鈉和 過氧化氳進行氧化的情形下，使用相轉(zhuǎn)移催化劑如曱基三正辛基硫酸 氫銨)存在下進行反應。這種氧化反應的具體實施方案記栽于專利申請 EP Al 0380085和WO 98/33786 Al內(nèi)，這兩篇文獻的內(nèi)容在此并入引 作參考。當氧化是在催化劑和水同時存在的情況下進行時，這種反應 的一種實施方案包括"一釜"法轉(zhuǎn)化式XXXVIII化合物形成上文定義 的式XXXIX化合物。此反應通過催化水解式XLII中間體來進行。其中兩個環(huán)氧鏈不相同(例如其中的R"和R"不相同)的式XLII化 合物的制備方法，可包括使上文定義的式XLIII化合物與式XLV化合 物反應其中波折鍵表示不對稱碳原子上任選的R-， S-或混合的R-和S-立體化 學，且R"， R"、 R"和R"如上定義，例如在上文合成式XLII不對稱化 合物所述的條件下進行。式XLV化合物可以由一當量或更多當量的上述式XLIV化合物與一 當量的式XLIII化合物反應而制備，反應例如在上文所述的這兩種化 合物反應的條件下進行。另一方面，式XLV化合物還可以例如在上面合成式XLII化合物所 得條件下氧化相應的式XLVI化合物來制備其中波折鍵表示圍繞雙鍵任選的E-， Z-或混合的E-和Z-幾何學，且 Rla， R42， R"和R"如上定義。有利的是，例如在適當脫水劑存在下(例如強酸(如硫酸(像濃硫 酸)，曱磺酸(像無水甲磺酸)等；酸酐如乙酐或三氟甲磺酸酐；PA/甲 磺酸；含磷卣化劑如P(0)C13， PCl3或PC15;以及亞硫酰氯)，通過脫 水環(huán)化式XLVII的化合物也可以制得式I化合物<formula>formula see original document page 36</formula>其中A， B， G， R1， R2， R3， 114和R"-R"如上定義。此環(huán)化方法可以在適當?shù)挠袡C溶劑體系存在下進行，這種溶劑體 系應當不能與反應物或所形成的產(chǎn)物發(fā)生明顯的化學反應、或者引起 反應物或所形成產(chǎn)物的立體化學發(fā)生顯著變化、或者產(chǎn)生明顯的其他 副反應。優(yōu)選的溶劑體系包括芳香烴(如甲苯或二甲苯)。這一環(huán)化方法可以在高溫下進行(例如高至相關溶劑體系的回流 溫度，或者更高(當使用加壓體系時))。顯然，合適的反應時間與反應 溫度取決于所用溶劑體系，以及所用反應物和形成的化合物，但這些 可以由專業(yè)技術人員根據(jù)常規(guī)知識確定。式XLVII化合物宜通過下述式XLVIII化合物與上述式XXIV化合 物反應制備其中波折鍵表示不對稱碳原子上的任選R-， S-或混合的R-和S-立體化 學，且R'和R"-R"如上定義。該反應可以在室溫-所用溶劑的回流溫度 下進行?？墒褂玫倪m當溶劑體系包括有機溶劑體系，這種體系應當不 能與反應物或所形成的產(chǎn)物發(fā)生明顯的化學反應、或者使反應物或所 形成產(chǎn)物的立體化學發(fā)生顯著變化、或者產(chǎn)生明顯的其他副反應。優(yōu) 選的溶劑體系包括任選含有水的低級烷基醇(特別是伯醇(如乙醇))， IMS，芳烴(如甲苯)或其混合物。式XXIV化合物可如本文所述制備。式XLVIII化合物可以按照本文制備式XLII化合物所述的方法或 其類似方法制備.式xlvii化合物的形成還可以采用在上面標記的手性中心具有對 映體(或非對映體)富積的式xLvni化合物來進行。在式xlvii化合物的形成反應中，使用這種對映體(或非對映體)富積的式XLVIII化合物的優(yōu)點在于能夠獲得更高比例具有利于后續(xù)環(huán)化反應的構型(例如反式構型)的產(chǎn)物二醇，從而得到更高產(chǎn)量的式I化合物。式xLvn化合物的形成優(yōu)選使用其中r代表R"(其中R"如上定義)的式XLVIII化合物來進行。式XLVII化合物的形成更優(yōu)選使用式xLvni化合物來進行，其中的r'代表-s(o)2R'(例如其中r代表任選取代的苯基，如2-或4-氟苯基，2-或4-氯苯基，4-溴苯基，4-甲基苯 基，4-甲氧基苯基，2-或4-硝基笨基，2，4，6-三曱基苯基，尤其是未取代的苯基)。優(yōu)選的式XXIV化合物包括這些化合物，其中 G代表CH; A代表直接鍵； B代表直接鍵； R2代表H或Cw烷基； R3代表H或Cw烷基；R4不存在，或者代表1-3個卣素、甲基、甲氧基或硝基基團，尤其是 2-或4-氟，2-或4-氯，4-溴，4-曱基，2，4，6-三甲基，4-甲氧基，或 2-或4-硝基。我們驚奇地發(fā)現(xiàn)，當使用這一方法(即經(jīng)由式XLVII化合物)形成 式I化合物時，使用其中f代表R18 (例如其中的R"代表任選取代的苯 磺?；缟衔乃龅幕鶊F)的式XLVIII衍生物、和式XXIV的千胺型 衍生物(如上文所述的那些化合物)可能具有下述優(yōu)點，即在所生成的 式I化合物中，Rla (如-S (0) 2R')基團和/或節(jié)胺型基團的存在便于用其 它R'基團，和/或適當時用片斷直接、容易地置換這種/這些基團，例如使用與"脫保護"反應(見下 文)同類的反應，隨后進行偶聯(lián)反應(例如參見方法步驟(a)， (c)， (d) 和(e))。我們業(yè)已發(fā)現(xiàn)，如果使用式XLVIII苯磺酰基衍生物，和式XXIV的千胺型衍生物，后續(xù)置換步驟可以更簡便地進行(例如，能夠使用更 溫和的反應條件)。在此，某些本發(fā)明化合物還可以進一步用作中間體，用于制備本發(fā)明的其他化合物。這些化合物包括但不限于下述式I化合物，其中r代表-S(0)2R9 ，其中R'代表任選取代的苯基，如2-或4-氟苯基，2-或4-氯苯基，4-溴苯基，4-甲基笨基，4-甲氧基苯基，2-或4-硝基苯基，2，4，6-三甲基苯基，尤其是未取代的苯基；R"-R"均代表H;G代表CH;A代表直接鍵；B代表直接鍵；R2代表H或Ch坑基；R3代表H或Cw烷基；R4不存在，或者代表1-3個卣素、甲基、甲氧基或硝基基團，尤其是 2-或4-氟，2-或4-氯，4-溴，4-甲基，2，4，6-三甲基，4-曱氧基，或 2-或4-硝基。特別適于用作中間體的式I化合物包括但不限于這些，其中 R2和R3均代表H;W不存在；和/或R9代表未取代的苯基。 進一步地，其中R41 - IT均代表H;r代表被C(0)R"或-N(H)C(0)OR"b封端的直鏈或支鏈d一烷基(如d_3 烷基，例如曱基)；R"和lTb獨立代表直鏈或支鏈C2—6烷基(如Cw烷基，例如丁基(像叔丁 基))；R'代表H或0H; R3代表H;A代表d亞烷基或直鏈C2亞烷基；B代表-Z-， -Z-N(H)-或-Z-O-(在后兩個基團中，Z與帶有r和r的 碳原子相連，并且代表Ci亞烷基或直鏈C2亞烷基)； G代表CH;和R4代表單個位于B的鄰位上的氰基，的式I化合物可以按照下述方法制備，該方法包括步驟(i) 例如使用標準的脫保護條件(如在標準脫保護劑(如氫卣酸(像 HBr，尤其是濃HBr水溶液)或還原劑如LiAlH4存在下)，于室溫或高于 室溫的溫度下(例如回流狀態(tài))，在有或無溶劑存在的情形下除去式I 化合物中的-S02R'基團，其中式I化合物中的R'代表-S(0)2R'，其中的 r代表任選取代的苯基，R"-R"均代表H, G代表CH， A和B均代表直 接鍵，r和R3獨立代表H或Cw烷基，且纊不存在或者代表l-3個卣 素、曱基、甲氧基或硝基基團，尤其是2-或4-氟，2-或4-氯，4-溴， 4-甲基，2，4，6-三甲基，4-甲氧基，或2-或4-硝基，得到如上面定義 的式II化合物，其中R41-R"均代表H， G代表CH， A和B都代表直接 鍵，W和R3獨立代表H或C卜6烷基，且r不存在或者代表l-3個卣素、 甲基、曱氧基或硝基基團，尤其是2-或4-氟，2-或4-氯，4-溴，4-甲基，2，4，6-三甲基，4-甲氧基，或2-或4-硝基；(ii) 例如在上文所述條件下(例如參見方法(a))，如在適當溶劑(如 水、低級烷基醇、乙腈或其混合物)和合適的堿(如碳酸氫鈉或碳酸鉀) 存在下，使所得式II化合物與上文定義的式III化合物反應，其中式 111中的R1代表被C (0) R5a或-N (H) C (0) 0Rm封端的直鏈或支鏈d—4烷基 (如Cw烷基，像甲基)，其中的R"和RW獨立代表直鏈或支鏈C2-6烷基 (如Cw烷基，比如丁基(像叔丁基))，生成式I化合物，其中r代表被 C (0) R5'或-N (H) C (0) 0Rm封端的直鏈或支鏈d—4烷基(如d-3烷基，像曱 基)，R5'和R"b獨立代表直鏈或支鏈CH烷基(如Cw烷基，比如丁基(像 叔丁基))，其中R"-R"均代表H， G代表CH， A和B都代表直接鍵，R2和R'獨立代表H或C,-6烷基，且r不存在或者代表i-3個鹵素、甲基、曱氧基或硝基基團，尤其是2-或4-氟，2-或4-氯，4-溴，4-甲基，2， 4， 6-三曱基，4-甲氧基，或2-或4-硝基；(iii) 例如在合適的脫保護條件下，如在負載型釔催化劑(如Pd/C) 存在下，于室溫和適當溶劑(如低級烷基醇，如乙醇)存在下，從所產(chǎn) 生的式I化合物中除去片斷<formula>formula see original document page 41</formula>得到式VII化合物，其中R'代表被C(0)R"或-N(H)C(0)OR"b封端的直 鏈或支鏈Cw烷基(如Cw烷基，像曱基)，R"和R"b獨立代表直鏈或支 鏈C2-6烷基(如Cw烷基，比如丁基(像叔丁基))，其中R"-R"均代表H; 和(iv)例如在上文所述條件下(參見例如方法(d))，如在室溫-回流溫 度下，在適當堿(如碳酸鉀)和適當有機溶劑(如低級烷基醇，像乙醇) 存在下，使所產(chǎn)生的式VII化合物與如上定義的式VIII化合物反應， 其中W代表H或0H， r代表H， A代表d亞烷基或直鏈C2亞烷基，B 代表-Z-， -Z-N(H)-或-Z-O-(在后兩個基團中，Z與帶有R2和R3的碳原子相連接，且代表d亞烷基或直鏈c2亞烷基)，g代表ch, r代表單個位于B對位上的氰基基團，并且L2代表例如芳烴磺酸酯(如曱苯磺酸 酯)。本領域技術人員應當理解，為了獲得合適的式I化合物，上述步 驟可以根據(jù)需要以不同于上文所述的次序來進行.例如，步驟(iii)和 (iv)可以在步驟(i)和(ii)之前進^f亍。另一方面，步驟(i)、 (iii)(兩 種次序都行)可以在步驟(ii)、 (iv)(兩種次序都行)進行之前完成。 但優(yōu)選所述步驟按上述次序進行。由式XLVIII和XXIV化合物制備式I化合物的方法(即經(jīng)由式 XLVII化合物)的優(yōu)點是與現(xiàn)有技術所述方法相比，氧雜雙皮丁環(huán)系可 以使用較少的步驟生成，特別是避免了使用含汞化合物(從而排除了生 成含汞毒性廢液的可能性)。這一方法提供了一種合成氧雜雙皮丁重要 化合物的簡便途徑，并且允許對不同的氮原子進行分別保護。進一步地，此方法的優(yōu)點還在于與現(xiàn)有技術中描述的方法相比， 包含氧雜雙皮丁環(huán)的化合物能夠以更短的時間、更簡便的方式，和/或 更低的成本制備。<formula>formula see original document page 41</formula>XXII、 XXIV、 XXV、 XXVII、 XXVIII、 XXIX、 XXX、 XXXA、 XXXB、 xxxc、 XXXD、 XXXE、 XXXF、 XXXG、 XXXI、 XXXII、 XXXIIIA、 XXXIIIB、 XXXIVA、 XXXIVB、 XXXV、 XXXVI、 XLI、 XLIII、 XLIV和XLVI的化合物及其衍生 物為市售品或是文獻中已知的，或者可以通過類似于本文所述的方法 或者通過常規(guī)合成方法，按照標準技術，由易得原料使用適當試劑和 反應條件制得。本發(fā)明所述化合物中芳基(如苯基)以及(適當時)雜環(huán)基基團取代基。;二可以將羥基轉(zhuǎn)化為烷:基、苯基囟化成卣^苯基、硝基 還原生成氨基、卣素用氰基置換等等。本領域技術人員還應當理解，某些式I化合物中不同的標準取代 基或官能團之間可以相互轉(zhuǎn)換和轉(zhuǎn)化，從而獲得其它式I化合物。例 如，羰基可以還原成羥基或亞烷基，而羥基則可以轉(zhuǎn)化為鹵素。本發(fā)明化合物可以使用常規(guī)技術從反應混合物中分離出來。本領域技術人員不難理解，在上述方法中，中間體化合物的官能 團可以或者必需用保護基加以保護。需要保護的官能團包括羥基，氨基和羧酸。羥基的合適保護基包 括三烷基曱硅烷基和二芳基烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷 基，叔丁基二苯基曱硅烷基或三甲基甲硅烷基)，四氫吡喃基和烷基 羰基(如甲基-和乙基羰基基團)。氨基的合適保護基包括芐基、磺酰 氨基(苯磺酰氨基)、叔丁氧基羰基、9-貧基甲氧基羰基或節(jié)氧基羰 基。用于脒基和胍基的合適保護基包括芐氧基羰基。羧酸的合適保護 基包括(V6烷基或千基酯。官能團的保護與去保護可以在上述反應步驟之前或之后進行。保護基可以按照本領域技術人員公知的以及上文所述的方法除 去。例如我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，如上文所述使用合適的強酸如氫卣酸(尤其是 HBr)可以^艮方便地從氧雜雙皮丁環(huán)中除去-S02R9基團。保護基的應用詳細記載于下列文獻之內(nèi)J.W. F. McOmie編輯的 "Protective Groups in Organic Chemistry" (PlenumPress (1973))， 和"Protective Groups in Organic Synthesis",第三版，T. W. Greene &P.G.M. Wutz， Wiley-Interscience (1999)。本領域技術人員應當理解，為了以一種可替代的，有時更簡便的方式獲得本發(fā)明化合物，本文所迷的各方法步驟可以以不同的順序進 行，和/或各種反應可以在總路線的不同階段進行(即取代基可以加入這;其取決于以^因素，"二特定作用物t^存在"其它官能團的性質(zhì)、 重要中間體的可用性以及采用的保護基策略(如果采用的話)。顯然， 所涉及的化學類型將會影響所述合成步驟中使用試劑的選擇，對所用保護基的要求及保護基的類型，以及完成所述合成的反應順序。本領域的技術人員還可以理解，盡管在最終脫保護階段之前獲得 的某些式I化合物的被護衍生物可能不具有化合物本身的藥理活性， 但它們?nèi)钥梢酝ㄟ^胃腸外或口服途徑給藥，此后在體內(nèi)代謝生成具有 藥理活性的本發(fā)明化合物。因此逸些衍生物被稱為"前藥"。此外， 某些式I化合物還可以作為其它式I化合物的前藥。式I化合物的所有前藥都包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。部分此前提到的中間體是新化合物。因此本發(fā)明的另 一方面提供了 (a)上文定義的式II化合物或其被護衍生物，它們?nèi)芜x為鹽和/ 或溶劑化物形式；(b)上文定義的式IV化合物，或其被護衍生物；(c)上文定義的式vii化合物，或其被護衍生物(條件是r不能代表-S(0)2R9>其中的R'代表未取代的苯基)。優(yōu)選的式VII化合物包括這 些，其中r不代表C(0)0R7,其中117為叔丁基；(d)上文定義的式X 化合物，或其被護衍生物；(e)上文定義的式XIV化合物，或其被護 衍生物；(f)上文定義的式XV化合物，或其被護衍生物；(g)上文定 義的式XX化合物，或其被護衍生物；(h)上文定義的式XXIII化合物， 或其被護衍生物，條件是l/不能代表碘；(i)上文定義的式XXXIX化 合物，或其被護衍生物；和(j)上文定義的式XLII化合物，或其被護 衍生物。優(yōu)選的式II化合物包括這些化合物，其中 R" - R"均為氫； G代表CH; A代表直接鍵； B代表直接鍵； R2代表H或Cw烷基； R3代表H或Cw烷基；和/或r不存在或者代表l-3個卣素、甲基、甲氧基或硝基基團。特別優(yōu)選的式II化合物包括其中112和r均代表H且R4不存在的化合物，這些化合物任選為疏酸鹽、半硫酸鹽或者尤其是鹽酸鹽(如 二鹽酸鹽)的形式，并且所述鹽任選為水合物(例如半水合物)。優(yōu)選的式VII化合物包括這些化合物，但它們不得為9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷-3-羧酸叔丁酯。優(yōu)選的式XLVII化合物包括達些化合物，其中基團W與基團不相同，因此它們包括這些式XLVII化合物，其中R1代表-C (0) XR7， -C(0)N(lOR5d或-S(0)2R'(其中X， R5d， R7, R8和R9如前定義)；當A代表直接鍵時，112和113不能一起代表=0。特別優(yōu)選的式XLVII化合物包括這些化合物，其中 R'代表-S(0)2R'，其中R'代表芳基(如苯基，特別是未取代的苯基)； G代表CH; A代表直接鍵； B代表直接鍵； R2代表H或Ch坑基； R3代表H或Cw烷基；R4不存在，或者代表1-3個卣素、甲基、甲氧基或硝基基團，尤其是 2-或4-氟，2-或4-氯，4-溴，4-甲基，2，4，6-三甲基，4-甲氧基，或 2-或4-硝基。醫(yī)藥用途本發(fā)明化合物是有用的，因為它們具有藥理活性，因而可以用作 藥物。因此，本發(fā)明的再一方面提供了用作藥物的本發(fā)明化合物。 具體講，如下文中描述的試驗所示，本發(fā)明化合物顯示出心肌電生理活性。從而預計本發(fā)明化合物可用于預防和治療心律失常，特別是房性 和室性心律失常。由此表明本發(fā)明化合物可用于治療或預防心臟病，或者與心臟病 有關的，其中心律失常被認為起主要作用的病癥，包括局部缺血性心 臟病、突發(fā)性心臟病發(fā)作、心肌梗塞、心力衰竭、心臟手術和血栓栓 塞。在心律失常的治療中，已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物能選擇性延遲心肌復極化，從而延長QT間期，而且尤為顯示in類活性。盡管在心律失常 的治療過程中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物尤為顯示in類活性，但其活性 模式不一定就限于該類型。本發(fā)明的又一方面提供了治療心律失常的方法，該方法包括對患 有或者易感染這種疾病的人給藥治療有效量的本發(fā)明化合物。藥物制劑本發(fā)明化合物通常以藥物制劑形式，以藥學上可接受的劑型通過 口服、皮下、靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、透皮、鼻內(nèi)、吸入或任何其它胃腸外 途徑給藥，其中所述藥物制劑包括游離堿或無毒的有機或無機酸加成 鹽形式的活性成分。依據(jù)所治療的疾病和患者以及給藥途徑，可以以 不同的劑量給藥所述組合物。本發(fā)明化合物還可以與可用于治療心律失常和/或其它心血管疾 病的任何其它藥物合用。本發(fā)明的再一方面提供了藥物制劑，其包括本發(fā)明化合物以及藥 學上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體。就人類患者的治療性治療而言，本發(fā)明化合物的適宜日劑量約為0. 005 — 25. 0 mg/kg體重(口服給藥)和大約0. 005 - 10. 0 mg/kg體 重(胃腸外給藥)。本發(fā)明化合物在治療性治療人類患者方面的優(yōu)選劑 量范圍約為0. 005 - 10. 0 mg/kg體重(口服給藥)和大約0. 005 - 5.0 mg/kg體重(胃腸外給藥)。本發(fā)明化合物的優(yōu)點在于它們能有效地對抗心律失常。 我們也發(fā)現(xiàn)，與現(xiàn)有技術中的已知化合物相比，本發(fā)明化合物具 有更高的效力、較低的毒性、活性范圍更廣(包括顯示任何I類、II類、III類和/或IV類活性的組合(尤其是I類和/或IV類活性再加入III類活性的組合))、效力更強、作用時間更長、副作用較低(包括前心律失常如torsades de pointes的發(fā)生率較低)、更易吸收等優(yōu)點，或 者它們具有其它有益藥理性質(zhì)的優(yōu)點。生物試驗 試驗A麻醉豚鼠的基本電生理作用選用體重660-1100g的豚鼠。試驗前伺養(yǎng)動物至少一周，期間可 以自由進食和飲水。腹膜內(nèi)注射戊巴比妥(40 - 50 mg/kg)誘發(fā)麻醉，分別在一條頸動 脈中(用于記錄血壓和采集血樣)和一條頸靜脈中(用于輸入藥物) 插入導管，將針電極置于肢體上用于記錄ECGs (II導聯(lián))。將熱敏電 阻置于直腸中并將動物置于加熱板上，調(diào)節(jié)直腸溫度介于37.5-38.5 "C。施行氣管切開術，利用小型動物通氣機用室內(nèi)空氣對動物人工換 氣，保持血液氣體在所述物種的正常范圍。為了降低自發(fā)影響，在頸 部切斷兩側迷走神經(jīng)，在試驗開始前15分鐘靜脈給藥0.5 mg/kg普萘 洛爾。通過左側胸廓切開術暴露出左心室外膜，將用于記錄單相動作電 位(MAP)的定制抽吸電極貼到左心室游離壁上。只要能記錄到接受信 號，就將所述電極一直保持在一個位置上，否則將移動到新的位置。 用于起博(pacing)的雙極電極夾在左前房上。起博(2ms持續(xù)時間，兩 倍舒張岡值)采用定制恒定電流刺激器進行。在整個研究過程中每隔5 分鐘在剛好高于1分鐘內(nèi)正常竇性心率的頻率下起博心臟。用Mingograph噴墨描記儀(Siements-Elema， Sweden)記錄血壓、 MAP信號和II導聯(lián)ECG。在每次起博順序的最后10秒鐘和竇性節(jié)律后 一分鐘的最后10秒鐘期間在PC上收集所有信號(采樣頻率1000 Hz)。 應用為獲取或分析在實驗性動物體中測定的生理信號而開發(fā)的定制程 序處理信號(參見Axenborg和Hirsch， C咖/^. 戶ro^ra/z^ 5/o邊e^ 41， 55 (1993))。試驗步驟包括在起博和竇性節(jié)律過程中取兩個間隔5分鐘的基本控制記錄值。在獲取第二個控制記錄值后，向頸靜脈導管內(nèi)注入第一劑量受試物質(zhì)(0.2 mL體積)，30秒內(nèi)注完。三分鐘后，開始起博并作 新記錄。在初次劑量后5分鐘，給予下一劑量受試物質(zhì)，每次試驗給 予6-10個連續(xù)劑量。數(shù)據(jù)分析在該分析測得的的眾多變量中，選擇三個作為比較和選擇活性化 合物的最重要的數(shù)據(jù)。所選擇的三個變量為起博過程中75%復極時的 MAP時程，起博期間房室(AV)傳導時間(定義為前房起博點和室性MAP 開始之間的間期)和心率(定義為竇性心率過程中的RR間期)。為了判 別麻醉動物的血流動力學狀態(tài)，測量收縮和壓舒張血壓。此外，檢測心律失常和/或形態(tài)學變化的BCG。設定兩次對照記錄值的平均值為0，將給予受試物質(zhì)連續(xù)劑量后記 錄的效果值以根據(jù)該數(shù)值的百分變化率表示.通過將這些百分值對每 次記錄之前給予的累積劑量作圖，可以構建劑量-應答曲線。按此方式， 每個試驗產(chǎn)生三條劑量-應答曲線， 一條為MAP時程， 一條為AV傳導 時間， 一條為竇性頻率(RR間期)。計算采用受試物質(zhì)進行的所有試驗 的平均曲線，并根據(jù)該平均曲線算出效力值。通過線性連接所得數(shù)據(jù) 點，作圖這些試驗的所有劑量-應答曲線.使用由基線延長MAP時程10% 的累積劑量作為評價研究的藥物的III類電生理效力的指標(DJ。試驗B作為檢測延遲整流K流阻斷劑的模型的糖皮質(zhì)素處理小鼠成纖維細胞 根據(jù)糖皮質(zhì)素處理小鼠成纖維細胞的膜電位變化，使用微量滴定 板基篩選法測定K通道阻斷劑的IC50。利用bisoxonol染料DiBac， 的熒光測量糖皮質(zhì)素處理小鼠成纖維細胞的膜電位，而熒光可以使用 熒光激光成像平板讀數(shù)器(FLIPR)可靠地測定。通過與糖皮質(zhì)素地塞米 松(5^iM)接觸24小時，在小鼠成纖維細胞中誘導延遲整流鉀通道的表 達。阻滯這些鉀通道能夠去極化成纖維細胞，結果導致DiBac，的焚光 強度增高。小鼠ltk成纖維細胞(L-細胞)購自美國典型培養(yǎng)物保藏中心(ATCC Manassa， VA),并且在補加有胎牛血清(5% vol/vol)、青霉素(500單位/mL)、鏈霉素(500 pg/mL)和L-丙氨酸-L-谷氨酰胺(0. 862 mg/mL) 的Dulbeccos改良的eagle培養(yǎng)液(Dulbeccos modified eagle medium) 中培養(yǎng)。利用胰蛋白酶(O. 5mg/mL，無鈣磷酸緩沖鹽水，Gibco BRL) 每隔3-4天傳代細胞。試驗前三天，吸出細胞懸液以25 000細胞/孔 加到黑色塑料96孔底部透明板中(Costar)。使用熒光探針DiBac4(3) (DiBac分子探針)測量膜電位。DiBac4(3) 的最大吸收為488 nM，發(fā)射波長為513nM。 DiBac^)為bisoxonol，因 此在pH 7時是帶陰電荷的.由于其陰電性，因此DiBacw)的绔膜分布 取決于绔膜電位如果細胞去極4匕(即細胞內(nèi)部的電負性低于細胞外 部)，胞內(nèi)DiBac4(3,的濃度因靜電力的作用而增高。只要進入細胞， DiBac"3)分子就能夠與脂質(zhì)和蛋白質(zhì)結合，從而引起熒光的發(fā)射強度增 強。因此，根據(jù)DiBac細熒光的增加可以反映出去極化情況。用FLIPR 檢測DiBac，焚光的變化。每次試驗前，細胞用磷酸緩沖鹽水(PBS)洗滌4遍以除去所有培養(yǎng) 液。細胞然后用5^M DiBacw) (180pL PBS溶液)35t:處理。 一旦獲得 穩(wěn)定熒光(通常10分鐘之后)，加入20nL受試物質(zhì)，使用FLIPR內(nèi)部 96孔移液管系統(tǒng)。然后每隔20秒測量熒光，測量10分鐘。由于延遲 整流鉀通道傳導和DiBac，熒光的高溫敏感性，所有試驗均在351C進 行。受試物質(zhì)在另一96孔板中在含5一 DiBac細的PBS中制備。所制 物質(zhì)的濃度為試驗中所需濃度的IO倍，因此在試驗過程中加入受試物 質(zhì)時另需進行1: 10的稀釋。Dofetilide (10^M)用作陽性對照，即用 于測定熒光的最大增加值。應用Graphpad Prism程序(Graphpad Software Inc., San Diego， CA)進行曲線擬合以測定IC50值。試驗C受試化合物的代謝穩(wěn)定性進行體外篩選以便測定本發(fā)明化合物的代謝穩(wěn)定性。使用采用NADPH作為輔助因予的狗、人、兔和大鼠的肝S-9組分。測定條件如下S-9(3mg/mL)、 NADPH (0. 83 mM) 、 pH 7. 4的Tris-HCl緩沖液(50 mM)和10nM受試化合物。加入受試化合物啟動反應，并且分別在0、 1、 5、 15和30分鐘后通過提高樣品中的pH高于10 (NaOH; 1^iM)而終止反應。溶劑提取后， 通過LC (熒光/UV檢測)測定相對于內(nèi)標物受試化合物的濃度。計算30分鐘后剩余受試化合物的百分比(并由此可以得到t1/2)， 用作代謝穩(wěn)定性的量度。本發(fā)明化合物用下列實施例說明。實施例通用實驗方法質(zhì)i普用下列儀器之一記錄Perkin-Elmer SciX API 150ex光諳 儀；VG Quattro II三重四極質(zhì)譜儀；VG Platform II單重四極質(zhì)譜 儀；或Micromass Platform LCZ單重四極質(zhì)譜儀(后三種儀器帶有充 氣協(xié)助電子噴霧界面(LC-MS)) H NMR和13C NMR的測量使用BRUKER ACP 300和Varian 300， 400和500光譜儀，分別在300、 400和500 MHz 的^頻率下和75. 5、 100. 6和125. 7 MHz的13頻率下進行?；蛘撸?C NMR 的測量使用BRUKER ACE 200光譜儀在50. 3 Mhz頻率下進行。根據(jù)光譜解釋的容易程度，光譜中可能指明或未指明旋轉(zhuǎn)異構體 情況。除非另有說明，化學位移以ppm給出，并以所用溶劑作為內(nèi)標.中間體的合成下列中間體不能從市場上購得，因此需要用下述方法加以制備。 制備例A9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷-3-羧酸叔丁酯鹽酸鹽(i)2， 6-雙(碘甲基)-4-(苯磺?；?嗎啉小標題化合物用下述兩種方法制備 (a)惰性氣氛(N》下，30分鐘內(nèi)分批向水(835 mL)、氯仿(1. 25 L) 與碘(418. 7g， 1. 65 mol)的攪拌混合物中加入2， 6-雙[(乙酰氧基汞基) 甲基]-4-(苯磺?；?嗎啉(如Chem. Ber. 96， 2827 (1963)所述制備； 421. 3g， 0.55 mol),加料期間溫熱反應混合物至回流狀態(tài)。加畢后， 繼續(xù)回流過夜，之后冷卻混合物到室溫。過濾混合物，分出氯仿層。 向有機溶液中加入^23203飽和水溶液，直至碘顏色消失。再次分出有機層，然后干燥(Na2S04)，過濾和真空濃縮，得到279. 9g (100%)亮黃 色結晶固體小標題化合物，HPLC分析表明該產(chǎn)物由46%順式異構體和 54%反式異構體組成。(b) 向三苯膦(20.1g， 77 mmol)中順序加入乙腈(50 mL)、乙醚(150 mL)。加入咪哇(5.24g， 77mmo1)，冷卻溶液到5"C。加入碟(19. 5g， 77 mmol)，導致溫度升至17TC。加入2， 6-雙(羥甲基)-4-(苯磺?；?嗎啉 (制備例L; 10. 65g， 37 mmol)的乙腈(50 mL)溶液，室溫攪拌反應物 22小時。加入硫代硫酸鈉水溶液(5%， 100 mL)，分離各層。有機相用 稀硫酸(IOO mL)洗滌，然后在減壓下濃縮。殘留物通過硅膠(200g)色 譜純化，以二氯曱烷(1.5 L)洗脫，得到一黃色油狀物。用乙醚研制， 得到黃色固體標題化合物(l:l順式與反式異構體混合物；6. lg， 37%)。 乙醚洗滌物中含有不純產(chǎn)物(1. 90g)。API MS:邁/" 508 [C12H15I2N03S+H]+.(ii) 3-芐基-7-(苯磺?；?-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷 回流千胺(173.3g， 1.62 mol)、順式-和反式-2， 6-雙(碘甲基)-4-(苯磺?；?嗎啉(得自上面的步驟(i) (a); 275g， 0. 54 mol)、 與碳酸氫鈉(182.2g， 2.17 mol)在乙腈(13.5 L)中的混合物24小時。 此后取出等分試樣加乙酸乙酯稀釋。HPLC分析該液樣表明仍有大約9% 順式異構體原料未反應。繼續(xù)回流6小時，但發(fā)現(xiàn)未反應原料的百分 比沒有改變(HPLC顯示)。然后冷卻反應物到室溫，過濾此混合物，進 而真空濃縮濾液。將所得粗產(chǎn)物分配到二氯甲烷與0. 5N Na0H溶液之 內(nèi)。分出有機層，用鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，過濾、然后真空濃縮， 得到油狀物和結晶混合物。在曱笨(300 mL)中淤漿此混合物，過濾收 集結晶產(chǎn)物。結晶濾餅用冷甲苯(IOO mL)沖洗，然后在真空烘箱中干 燥過夜(40*€， 13.3 Pa (O.lmHg))，得到61. 7g (31.9%收率，72.8% 順式異構體轉(zhuǎn)化率)小標題化合物。 API MS:巡/z = 359 [C19H22N203S+H]+.(iii) 3-芐基-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷鹽酸鹽惰性氣氛(N2)下，30分鐘內(nèi)分批向無水THF (1.1L)和片狀LiAlH4 (48. 5g， 1. 2mol)的混合物中加入3-節(jié)基-7-(苯磺?；?-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3.3.1壬烷(得自上面的步驟(ii); 61.7g， 0.17 mol)。 回流混合物48小時，然后冷卻到-10t:。冷卻混合物然后小心用水(45. 8 mL)、 15XNaOH溶液(45. 8mL)、水(137. 4 mL)順序處理。通過Celite③ 過濾所得混合物，濾液放置一邊。將無機鹽濾餅轉(zhuǎn)移到燒杯內(nèi)，與乙 酸乙酯(1L)一同攪拌30分鐘。然后再次通過Celite⑧過濾此漿液。合 并兩批濾液，然后真空濃縮得到一油狀物(32.2g)。將此油狀物溶于甲 醇(120mL)，用HC1/IPA溶液(100 mL)處理，此時溶液的pH檢測為酸 性。放置24小時，過濾收集第一批結晶，干燥至恒重(26. 8g)。隨后 用IPA結晶剩余的粗產(chǎn)物，得到第二批結晶(7g)?？傆嫷玫?3. 8g (68%) 小標題化合物。W NMR (CD3OD + 4 drops D20): S 2.70 (br d， 2H), 3.09 (d， 2H)， 3.47 (br s， 4H), 3.60 (s, 2H), 4.12 (br s， 2H), 7.30-7.45 (m, 5H). API MS: m々=219 [C13Hl8N20+H]+.(iv) 7-芐基-9-氧雜-3, 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷-3-羧酸叔丁酯 快速攪拌水(400 mL)、 二氯甲烷(400 mL)、碳酸氫鈉(40. 3g， 0.48mol))以及3-卡基-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷二鹽酸鹽(得 自上面的步驟(iii); 33.7g, 0.12 mol)的混合物10分鐘，然后分批 加入二碳酸二叔丁酯(27. 8g， 0.13 mol)。加畢后，進一步攪拌反應物 2小時。分離有機層，干燥(Na2S04)，過濾并且真空濃縮，從而得到39. 6g 灰白色結晶固體。該物質(zhì)無需進一步純化而直接用于下一步驟。lH NMR (CD3OD): S 1.5 (s， 9H), 2.42 (br t, 2H), 2.88 (d, 2H), 3.18-3.28 (m， 2H), 3.38 (d, 2H)' 3.80 (br d, 2H), 4.00 (d, 2H)， 7.16-7.38 (m, 5H).(v) 7-芐基-9-氣雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯鹽 酸鹽惰性氣氛(N2)下冷卻7-千基-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬 烷-3-羧酸叔丁酯(39.5g， 0.12 mol)的乙酸乙酯(200 mL)溶液至-10*C。 1小時內(nèi)加入HC1的乙醚溶液(1M)，加料期間有沉淀物形成。加畢 后，進一步攪拌所得混合物1小時，之后過濾收集結晶沉淀物，置于 真空烘箱中干燥(40t:， 13. 3 Pa (0. lmmHg))。從而得到42. 6g (100%, 按上面步驟(i i i)的化合物計)灰白色結晶物小標題化合物。 API MS:邊/z = 219 [C18H26N203-C5H902]+.(vi)9-氧雜-3, 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷-3-羧酸叔丁酯鹽酸鹽在大氣壓力下氫化7-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3. 3. l]壬烷 -3-羧酸叔丁酯鹽酸鹽(得自上面的步驟(vi); 42.6g， 0.12mol)、 10% 鈀-碳(2. 5g)與曱醇(4 5 0 mL)的混合物。 一旦反應完成(根據(jù)11 c指示)， 過濾混合物，真空濃縮濾液后得到31. 6g灰白色結晶產(chǎn)物。將此粗產(chǎn) 物溶于熱乙腈(450 mL)，過濾，濾液用乙酸乙酯(450 mL)稀釋。室溫 靜置6小時后，過濾混合物移出第一批產(chǎn)物(19. 8g)。母液然后濃縮至 近干，將殘留物溶于熱乙腈(150 mL)。向此溶液中加入乙酸乙酯(150 mL)，室溫靜置混合物過夜。之后過濾收集第二批結晶產(chǎn)物(8. 7g)，其 ^ NMR光譜和熔點同第一批產(chǎn)物。合并得到28.5g (89'/0標題化合物. m. p. = 207 - 208匸。制備例B4-{[ (2S)-2-羥基-3-(9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬-3-基)丙 基]-氧基)芐腈(i) 4- [ (2S)-環(huán)氣乙烷基曱氧基]芐腈向?qū)?氰基苯盼(238g)的2. OL MeCN攪拌溶液中加入碳酸鉀(414g) 和(R)-(-)表氯醇(800 mL)，在惰性氛圍中回流反應混合物2小時。過 濾熱溶液并濃縮濾液，從而得到一清亮透明油狀物，進而以二異丙基 醚結晶，得到90%收率產(chǎn)物。(ii) 7-[ (2S)-3-(4-氰基苯氣基)-2-羥基丙基]-9-氧雜-3, 7-二氮雜 二環(huán)[3. 3. 1]壬烷-3-羧酸叔丁酯60t:攪拌9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷-3-羧酸叔丁酯(類 似上面制備例A (vi)化合物所述方法制備；0.72g， 3.2 mmol)和4-[(2S)-環(huán)氧乙烷基甲氧基]芐腈(得自上面的步猓(i); 0.56g， 3.2 mmol)在IPA/水(11 mL， IO:I)中的混合物共計18小時，然后蒸發(fā)溶 劑得到1. 3g (100%)小標題化合物，該產(chǎn)物無需進一步純化直接用于下 一步驟。(iii) 4-U(2S)-2-羥基-3-(9-氡雜-3, 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬-3-基)丙基]氧基)芐腈冷卻7- [ (2S) -3- (4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-9-氧雜-3， 7-二氮 雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷-3-羧酸叔丁酯(得自上面的步驟(ii); l.Og， 2.47 mmol)的乙酸乙酯(13 mL)溶液至0X2 。加入HC1氣體飽和的乙酸乙酯(26 mL)，室溫攪拌混合物4小時。真空除去溶劑，然后加入MeCN (25 mL)、 水(l. 3 mL)和K2C03 (2.0g)。攪拌所得混合物過夜，之后加入CHC13, 通過Celite⑧過濾混合物。真空濃縮濾液得到682mg (91W標題化合物。制備例C4-{[3-(9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬-3-基)丙基]氨基}芐腈(i) 4-[(3-羥基丙基)氨基]芐腈惰性氣氛下，80"C攪拌4-氟芐腈(12.0g， 99. lmmol)與3-氨基-1-丙醇(59.6g， 793 mmol)的混合物3小時，之后加入水(150 mL)。冷 卻混合物到室溫，然后用乙醚提取。分離有機層，干燥(Na2S0,)，過濾 并真空濃縮，得到17g (97%)油狀標題化合物，放置后結晶。(ii) 4-甲基苯磺酸3-(4-氰基苯氨基)丙酯將4-[(3-羥基丙基)氨基]千腈(得自上面的步驟(I); 17g， 96.5 mmol)的無水MeCN (195 mL)冷(0"C)溶液順序用三乙胺(9. 8g， 96.5 mmol)和對曱苯磺酰氯(20. 2g， 106 mmol)處理。0X3攪拌混合物90分 鐘，之后真空濃縮。向殘留物中加入水(200 mL)，并用DCM提取所得 水溶液。干燥(Na2S0j有機相，過濾和真空濃縮。所余殘留物用異丙醇 結晶提純，從而得到24.6g (77%)小標題化合物。(iii)7-[3-(4-氰基苯氨基)丙基]-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷-3-羧酸叔丁酯混合9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷-3-羧酸叔丁酯鹽酸鹽 (得自上面的制備例A(vi); l.lg， 4. 15 mmol)與MeCN (46 mL)、水 (2.5mL)和K2C03 (3. 5g， 25 mmol)。攪拌混合物4小時，然后加入CHC1" 將混合物通過Celite⑧過濾。真空濃縮濾液得到0. 933g游離堿。然后 將此產(chǎn)物與4-曱基苯磺酸3-(4-氰基苯氨基)丙酯(得自上面的步驟 (ii); 2. lg， 6. 2 mmol)和K2C03 (0. 86g， 6. 2 mmol)在MeCN (18 mL) 中混合。60TC攪拌所形成的混合物過夜，爾后真空濃縮。殘留物用DCM (250 mL)和1M NaOH (50 mL)處理。分離各層，并將DCM層用碳酸氫 鈉水溶液洗滌兩遍，之后干燥(Na2S04)和真空濃縮。產(chǎn)物通過快速色譜 純化，以甲苯乙酸乙酯三乙胺(2: 1: 0 - 1000: 1000: l)梯度洗脫，得 1.47g (91%)小標題化合物。(iv) 4-{[3-(9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. l]壬-3-基)丙基]氨基) 芐腈按照上面制備例B(iii)所述方法，使用7-[3-(4-氰基苯氨基)丙 基]-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷-3-羧酸叔丁酯(得自上面的 步驟(i i i))代替7- [ (2S) -3- (4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-9-氧雜 -3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷-3-羧酸叔丁酯制備標題化合物，收率 96%。制備例D4- [2- (9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬-3-基)乙氧基]芐腈(i) 4-(2-溴乙氧基)芐腈回流狀態(tài)下攪拌4-氰基苯酚(35. 7g， 0. 3mol)、 K2C03 (41. 4g， 0.3 mol)和1， 2-二溴乙烷(561g， 3.0mol)在MeCN (450 mL)中的混合物過 夜。過濾混合物，蒸發(fā)得到30. 2g (45%)小標題化合物，該產(chǎn)物無需進 一步純化直接使用。(ii) 7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1] 壬烷-3-羧酸叔丁酯按照上面制備例C(iii)所述方法，使用4-(2-溴乙氧基)千腈 (0.8g， 3.5mmo1， 1.03 eq.)和三乙胺(1. 5 eq)分別代替4-甲基苯磺 酸3-(4-氰基苯氨基)丙基酯和乙0)3,從而以85%的收率制得小標題化 合物。(iii) 4- [2- (9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬-3-基)乙氧基]芐腈 按照上面制備例B(iii)所述方法，使用7-[2-(4-氰基苯氧基)乙 基]-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷-3-羧酸叔丁酯(得自上面的 步驟(ii))代替7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-9-氧雜 -3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷-3-羧酸叔丁酯制備標題化合物，收率 95%。制備例E4- [3- (9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬-3-基)丙氧基]芐腈(i) 4-(3-溴丙氧基)芐腈攪拌下，向?qū)?氰基苯酚(238g， 2 mol)、 K2C03 (276. 4g， 2 mol) 在MeCN (2.7 L)中的懸浮液內(nèi)加入1， 3-二溴丙烷(1. 02 L， 10 mol)。 回流反應混合物4小時，過濾并濃縮。殘留物用異丙基醚重結晶，得 到小標題化合物，收率69%。(ii) 7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1] 壬烷-3-羧酸叔丁酯按照上面制備例C(iii)所述方法，使用4-(3-溴丙氧基)千腈(得 自上面的步驟(i))代替4-甲基苯磺酸3- (4-氰基苯氨基)丙基酯制備小 標題化合物，收率97%。(iii) 4- [3- (9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬-3-基)丙氧基]芐腈 按照上面制備例B(iii)所述方法，使用7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷-3-羧酸叔丁酯(得自上面的 步驟(ii))代替7-[US)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-9-氧雜 -3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷-3-羧酸叔丁酯制備小標題化合物，收率亂制備例F4- [2- (9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬-3-基)乙氧基]間笨二氰(i) 4-(2-溴乙氧基)間苯二腈按照上面制備例D(i)所述方法，使用4-羥基間苯二氰代替4-氰基 苯酚制備小標題化合物，收率64%。(ii) 7-[2-(2，4-二氰基苯氣基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán) [3. 3. 1]壬烷-3-羧酸叔丁酯按照上面制備例C(iii)所述方法，使用4-(2-溴乙氧基)間苯二氰 (得自上面的步驟(i))代替4-甲基苯磺酸3-(4-氰基苯氨基)丙基酯制 備小標題化合物，收率62.7%。(iii) 4-[2-(9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬-3-基)乙氧基]間苯一氛按照上面制備例B(iii)所述方法，使用7-[2-(2，4-二氰基苯氧基) 乙基]-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷-3-羧酸叔丁酯(得自上面 的步驟(i i))代替7- [ (2S) -3- (4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-9-氧雜 -3，7-二氮雜二環(huán)[3. 3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯制備標題化合物。制備例G4- [4- (9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬-3-基)丁基]芐腈(i) 4-(3-丁烯基)芐腈鎂(4.2g， 173 mmol)通過用稀鹽酸、水及丙酮洗滌、然后真空干 燥加以活化。減壓下(大約5-20 mmHg)通過在手套箱中緩和加熱升華 ZnBr2 (37g， 165 mmol)。使用手套箱是因為在實驗室中它是極度潮濕 的。&氛下在3-頸干燥燒瓶中混合Mg與ZnBr2，加入無水THF (30mL)。 向Mg/ZnBr2漿液中加入4-溴-1-丁烯(25. lg， 186 mmol)的無水THF (175mL)溶液，加料期間反應混合物先變?yōu)榈疑S后再變?yōu)楹谏?。同時還放出一些熱量(〉40"C)。加畢后，加熱化合物至50X:過夜。4-溴節(jié)腈(30.5g， 167 mmol)與甲苯共蒸發(fā)兩次，然后溶于含Pd (PPh3) 4 (5g， 4.3咖01， 2.5摩爾)的無水THF (250 ml)中。將此漿液加到格 氏試劑中，室溫攪拌反應混合物過夜。向反應混合物中逐滴加入HC1 (500 mL， 3M)，所得溶液用乙醚(IOOO + 3 x 500 mL)提取，合并的乙 醚溶液用NaHC03 (飽和，3x250 mL)洗滌，干燥，過濾并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物 (29. 7g)通過Dry-Flash層析(直徑12cm，高5cm，庚烷EtOAc (99:1 -90:10))，得到21.2g含4-溴千腈(約20%)的小標題化合物。該產(chǎn)物 直接用于下一步驟。(ii) 4-(4-羥基丁基)芐腈將4-(3-丁烯基)千腈(得自上面的步驟(i)， 10. 8g， 69 mmol)溶于 無水THF (140 mL)，冷卻到OTC。 O"C下，45分鐘內(nèi)逐滴加入BH3-Me2S 復合物(20mL， 2M)， 7小時后加入水(70 mL)和NaB03-4H20 (25g)，攪 拌混合物過夜，然后加乙醚(700 mL)和鹽水(飽和，250 mL)稀釋。分 離后，水相用乙醚(2 x 200 mL)提取，干燥合并的提取物，過濾并且 蒸發(fā)，得到小標題化合物粗品。以Si02( 300g)庚烷EtOAc (3:1-1:1) 為洗脫劑進行快速色譜純化，得到小標題化合物(6. 99g)。(iii) 甲磺酸4-(4-氰基苯基)丁基酯甲磺酰氯(2. 32 mL， 30 mmol)加到4-(4-羥基丁基)節(jié)腈(得自上 面的步驟(ii)， 5.2g， 29. 7mmol)和三乙胺(4. 35mL)在二氯甲烷(50mL) 中的攪拌冷(01C)溶液內(nèi)。攪拌所形成的混合物4小時，之后加入水(150 mL)，分離有機層，干燥并且濃縮，得到小標題化合物。該產(chǎn)物無需進 一步純化直接用于下一步驟。(iv) 7-[4-(4-氰基苯基)丁基]-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬 烷-3-羧酸叔丁酯按照上面制備例C(iii)所述方法，使用甲磺酸4-(4-氰基苯基)丁 酯(得自上面的步驟(iii))代替4-曱基苯磺酸3-(4-氰基苯氨基)丙酯 制備小標題化合物，收率69. 3%。(v)4-[4-(9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬-3-基)丁基]芐腈按照上面制備例B(iii)所述方法，使用7-[4-(4-氰基苯基)丁 基]-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷-3-羧酸叔丁酯(得自上面的 步驟(iv))代替7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-9-氧雜 -3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷-3-羧酸叔丁酯制備小標題化合物，收率 88%。制備例H4-[l-(3， 4-二甲氧基苯氧基)-4-(9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬 -3-基)丁基]芐腈(i) 4- [1- (3， 4-二甲氧基苯氣基)-3-丁烯基]芐腈 4-(1-羥基-3-丁烯基)節(jié)腈(14. 6g， 84.3mmol)和3,4-二甲氧基苯酚(19. 5g， 125.4 mmol)在甲苯(500 mL)中的冷卻(OTC)混合物順序 用三丁膦(32.14 mL， 97%純度，25. 6g， 126. 4 mmol) 、 l，l，-(偶氮二 羰基)二哌啶(31. 8g， 126.4 mmol)處理。加畢后，反應混合物變稠， 且溫度升至15"C。再加入500mL甲苯，室溫攪拌混合物過夜。然后過 濾除去氧化三丁膦沉淀，真空濃縮濾液得到65.8g粗產(chǎn)物.進而通過 硅膠色語純化，以甲苯曱醇(98:2)洗脫，得到17. 9g小標題化合物。(ii) 4- [1- (3， 4-二曱氧基苯氧基)-4-羥基丁基]芐腈 15分鐘內(nèi)，向4-[l-(3，4-二甲氧基苯氧基)-3-丁烯基]千腈(得自上面的步驟(i); 17.6g， 56. 8 mmol)的無水THF (15 mL)冷卻(-5iC) 溶液中逐滴加入硼烷-甲硫醚復合物UM乙醚溶液，llmL， 22mmo1)(加 料期間反應溫度升至01C)。在0-10t:下攪拌所得混合物1.5小時， 之后溫熱到室溫。在此溫度下進一步攪拌3. 5小時，然后加入水(22mL) 和過硼酸鈉四水合物(llg， 66mmo1)。室溫攪拌該兩相混合物2小時， 爾后分離水層，用乙醚提取。合并的有機層用鹽水洗滌，干燥并真空 濃縮。所得殘留物進而通過硅膠色譜純化，以IPA:乙酸乙酯庚烷 (5: 25: 70)洗脫，得14. 5g (77%)小標題化合物，(iii) 曱磺酸4-(4-氰基苯基)-4-(3， 4-二甲氧基苯氧基)丁基酯將曱磺酰氯(3.4mL， 5. 0g， 44 mmol)的DCM (15 mL)溶液緩慢加 到4_ [1- (3， 4-二曱氧基苯氧基)-4-羥基丁基]千腈(得自上面的步驟 (ii); llg， 34 mmol)和三乙胺(7 mL， 5. 2g， 50. 6 mmol)在DCM (50 mL) 中的混合物內(nèi)，加料期間溫度不能高于2TC,在0-51C下繼續(xù)攪拌2小 時，之后加入水.分離所形成的有機層，用水洗滌，再次分離，然后 干燥得到小標題化合物，收率100%。(iv) 7- [4- (4-氰基苯基)-4- (3， 4-二曱氧基苯氧基)丁基]-9-氯雜 -3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷-3-羧酸叔丁酯按照上面制備例C(iii)所述方法，使用曱磺酸4-(4-氰基苯 基)-4- (3， 4-二曱氧基苯氧基)丁酯(得自上面的步驟(i i i))代替4-甲 基苯磺酸3-(4-氰基苯氨基)丙酯制備小標題化合物，收率82%。(v) 4-[1-(3， 4-二甲氧基苯氧基)-4-(9-氧雜-3,7-二氮雜二環(huán) [3. 3. l]壬-3-基)丁基]芐腈按照上面制備例B(iii)所述方法，使用7-[4-(4-氰基苯 基)-4- (3， 4-二甲氧基苯氧基)丁基]-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1] 壬烷-3-羧酸叔丁酯(得自上面的步驟(i v))代替7- [ (2S) -3- (4-氰基苯 氧基)-2-羥基丙基]-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷-3-羧酸叔 丁酯，以定量收率制得標題化合物。制備例I4- {[3- (9-氣雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬-3-基)丙基]磺?；?芐腈(i) 4-[(3-溴丙基)硫基]芐腈回流4-氰基苯硫酚(20. 8g， 154mmo1)、 1， 3-二溴丙烷(155g， 0.77 mol)和碳酸鉀(21. 3g， 154 mmol)在MeCN (300 mL)中的混合物過夜， 過濾、蒸發(fā)溶劑得到一棕色油狀物，進而用EtOH處理結晶。過濾分離 得到小標題化合物(24.5g， 62%)。(ii) 4-[(3-溴丙基)磺?；鵠芐腈3-氯過苯曱酸(44. 9g， 70%, 182 mmol)緩慢加到4-[(3-溴丙基)硫基]芐腈(得自上面的步驟(i); 23.4g， 91mmol)的DCM (250 mL)冷 卻(OTC)溶液。然后室溫攪拌混合物過夜，濾出產(chǎn)生的沉淀物。真空濃 縮濾液得到一殘留物，其中除所需產(chǎn)物外還含有25。yi的亞砜(根據(jù)NMR 分析)。將殘留物再溶于DCM (250 mL),另加入3-氯過苯曱酸(5. 6g， 70%, 23 mmol),攪拌混合物30分鐘。加入二曱亞砜(20咖ol)以分解過量 的mCPBA，然后用碳酸氫鈉水溶液洗滌DCM溶液，分離，干燥和真空濃 縮。從而得到小標題化合物，收率76%。(iii) 7- {3- [ (4-氰基苯基)磺?；鵠丙基} -9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán) [3. 3. 1]壬烷-3-羧酸叔丁酯按照上面制備例C(iii)所述方法，使用4-[(3-溴丙基)磺?；鵠節(jié) 腈(得自上面的步驟(i i))代替4-甲基苯磺酸3- (4-氰基苯氨基)丙酯制 備小標題化合物，收率64%。(iv) 4-{[3-(9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. l]壬-3-基)丙基]磺?；? 芐腈按照上面制備例B(iii)所述方法，使用7-{3-[(4-氰基苯基)磺酰 基]丙基} _9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷-3-羧酸叔丁酯(得自 上面的步驟(iii))代替7- [ (2S) -3- (4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]+ 氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷-3-羧酸叔丁酯制備標題化合物，收 率84 % 。制備例J(1S) -2-(4-氰基苯氧基)-1- (9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 31]壬-3-基 甲基)乙基氨基曱酸叔丁酯(i)4- (2-環(huán)氣乙烷基甲氣基)芐腈按照上面制備例B(i)所述方法，使用表氯醇代替(R)-(-)-表氯醇 制備小標題化合物，收率75%。(ii)4-〖(3-氨基-2-羥基丙基)氣基]芐腈4-(環(huán)氧乙烷基甲氧基)節(jié)腈(得自上面的步驟(i); 100g， 0. 57mol)加到氫氧化銨濃水溶液(500 mL)與異丙醇(300 mL)混合液中。室溫攪 拌所得漿液3天。過濾反應混合物除去不溶的副產(chǎn)物，真空濃縮濾液 得到粗產(chǎn)物，進而以乙腈結晶得到50g (46%)小標題化合物。(iii) 3- (4-氰基苯氣基)-2-羥基丙基氨基曱酸叔丁酯 用二碳酸二叔丁酯(53g， 0. 24mol)處理4-[ (3-氨基-2-羥基丙基)氧基]芐腈(得自上面的步驟(ii); 44.6g， 0. 23 mol)在THF:H20 (1. 5L， 1: 1)中的冷卻(OX:)溶液。室溫攪拌混合物過夜，之后加入NaCl,并分 離所形成的有機層。水層用乙醚提取，干燥合并的有機層，真空濃縮。 所得油狀物(70g)通過二氧化硅填料過濾，然后以乙醚二異丙基醚結 晶，得到50g小標題化合物。(iv) 曱磺酸2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-l-[(4-氰基苯氧基)曱基]乙 基酯惰性氣氛下，1. 5小時內(nèi)向3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基氨基甲 酸叔丁酯(得自上面的步驟(iii); 51. 2g， 0. 177 mol)和4-(二甲氨基) 吡咬(1.3g， 10.6 mmol)在吡啶(250 mL)中的冷卻(0"C)溶液內(nèi)加入 22. 3g (0. 195 mol)甲磺酰氯。室溫攪拌反應混合物2小時，然后加入 水和DCM。分離有機層，水洗、干燥(MgSO,)和真空濃縮，從而得到68. lg (100%)小標題化合物。(v) 2-[(4-氰基苯氣基)曱基]-l-吖丙啶羧酸叔丁酯惰性氣氛下，用50 wt. %氫氧化鈉水溶液(60 mL)處理甲磺酸2-[(叔 丁氧羰基)氨基]-l- [ (4-氰基苯氧基)曱基]乙酯(得自上面的步驟(iv); 30. 6g， 82.6 mmol)和四丁基辟u酸氫銨(3g， 8.8 mmol)在DCM(100 mL) 中的冷卻(ot:)溶液。攪拌所得混合物，4小時內(nèi)緩慢回升至室溫，之 后用乙醚提取。水洗有機層，真空濃縮，所得殘留物進而通過柱層析(二 氯甲烷為洗脫劑)純化。經(jīng)乙醚二異丙基醚結晶定量得到小標題化合 物。(vi) (2S) -2- [ (4-氰基苯氧基)曱基]-l-吖丙啶羧酸叔丁酯 按照上面步驟(i) - (v)合成2- [ (4-氰基苯氧基)甲基]-l-吖丙啶羧酸叔丁酯所述方法，但在步驟(i)中使用(s)-(-)-表氯醇代替表氯醇，從而制得小標題化合物。(vii) 9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷-3, 7-二羧酸3-芐基 -7- (叔丁基)酯將9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷-3-羧酸叔丁酯鹽酸鹽(得 自上面的制備例A(vi); 2.17g ，8.2 mmol)溶于CHCl3 (25 mL)，冷卻 混合物到0匸。順序加入三乙胺(2. lg， 20.6mmo1)、 N-(千氧基羰氧 基)琥珀酰亞胺(2. 24g， 9. Ommol)，室溫攪拌混合物24小時。反應混 合物用水(4 x 15 mL)洗滌，之后分離有機層，干燥(MgS0j并真空濃 縮。從而得到小標題化合物(4.4g，含一些TEA)，該產(chǎn)物無需進一步純 化直接用于下一步驟.(viii) 9-氣雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. l]壬烷-3-羧酸芐酯 按照上面制備例B(iii)所述方法，使用9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷-3， 7-二羧酸3-千基-7-(叔丁基)酯(得自上面的步驟 (vi i))代替7- [ (2S) -3- (4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-9-氧雜-3， 7-二 氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷-3-羧酸叔丁酯小制備標題化合物，收率55% 。(ix) 7-[ (2S) -2-[(叔丁氧羰基)氨基]-3- (4-氰基苯氧基)-丙基]-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷-3-羧酸芐酯按照上面制備例B(ii)所述方法，分別使用9-氧雜-3，7-二氮雜二 環(huán)[3. 3. 1]壬烷-3-羧酸芐酯(得自上面的步驟(viii))和(2S)-2-[(4-氰基苯氧基) 甲基]-1-吖丙啶羧酸叔丁酯(得自上面的步驟(vi))代替 9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷-3-羧酸叔丁酯和4- [ (2S)-環(huán)氧 乙烷基甲氧基]節(jié)腈制備小標題化合物，收率71%。(x) (1S) -2- (4-氰基苯氧基)-1- (9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬 -3-基甲基)乙基氨基曱酸叔丁酯在5% Pd/C (0.8g)存在下，于30 kPa下氫化7-[(2S)-2-[(叔丁 氧羰基)氨基]-3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán) [3. 3. 1]壬烷-3-羧酸節(jié)酯(得自上面的步驟(ix); 2. 55g， 4. 7 mmol)的95%乙醇(50 mL)溶液。當消耗了完全反應需要的計算量氫氣之后，停 止反應。混合物通過Celite⑧過濾，并且真空濃縮濾液。所得殘留物進 而通過硅膠色譜純化，以CHCl3:氨合甲醇(95:5)洗脫，得到1. 39g (75%) 標題化合物。制備例K4-〖[2-羥基-3- (9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬-3-基)丙基]氧基} 紐按照上面制備例B所述方法，在步驟(i)中使用表氯醇代替(R) - (-) 表氯醇，從而制得標題化合物。制備例L2， 6-二 (羥曱基)-4-(苯磺?；?嗎啉(i) N， N-雙(2-環(huán)氧乙烷基曱基)苯磺酰胺該反應劇烈放熱，因此當反應規(guī)?；M行時必須小心。乙腈(400 mL) 和(土)-表氯醇(100 mL， 118. 3g， 0. 78 mol)加到苯磺酰胺(50. 0g， 0.32 mol)中，接著再加入碳酸銫(228g， 0.70 mol)。在機械攪拌下， 加熱回流混合物15小時。冷卻到室溫后加入250mL水，分離有機相， 減壓濃縮。殘留油狀物通過硅膠(300 g)層析，順序使用二氯曱烷(1L) 和二氯甲烷乙酸乙酯(3L， 19:l)洗脫，得到油狀小標題化合物(39.4g， 46%)。JH畫R (400MHz, CDC13): 5 2.55-2.<55 (2H, m)， 2.79 (2H， t, / 4.4)， 3.10-3.22 (4H， m)， 3.58-3.73 (2H， m)， 7.50-7.56 (2H， m)， 7.58-7.63 (1H， m)， 7.83-7.87 (2H， m).(ii) 2， 6-二 (羥甲基)-4- (苯磺?；?嗎啉向N，N-雙(2-環(huán)氧乙烷基甲基)苯磺酰胺(得自上面的步驟(i)(或 者A); 10g， 37.1 mmol)中順序加入四氬呔喃(60 mL)、稀磅u酸(10mL， 1M)，然后攪拌混合物6天(l天內(nèi)完全反應)。加入固體氯化鈉(3g)和 乙酸乙酯(40mL)，攪拌混合物l小時。分離有機相，用氯化銨水溶液(10 mL， 10%)洗滌。減壓濃縮有機相，之后加入甲苯(50 mL)。再次濃 縮混合物，剩下油狀標題化合物粗品(IO. 65g)。該物質(zhì)無需進一步純 化直接用于后續(xù)反應。制備例M順式-2， 6-二 (羥甲基)-4-(苯磺?；?嗎啉(i) 富手性的N， N-雙(2-環(huán)氧乙烷基曱基)苯磺酰胺該反應劇烈放熱，因此當反應規(guī)?；M行時必須小心。乙腈(100 mL) 和(R)-(-)-表氯醇(47 mL， 55.6g， 0. 60 mol)加到苯磺酰胺(20. Og， 0.127 mol)中，接著再加入碳酸銫(83g， 0.255 mol)。在機械攪拌下， 加熱回流混合物6小時，然后再室溫攪拌過夜。加入水(100 mL)，分 離有機相，之后減壓濃縮。殘留油狀物通過硅膠層析，順序使用二氯 甲烷、二氯甲烷乙酸乙酯(19:1)洗脫，得到油狀小標題化合物(14. 8g， 43%)。(ii) 順式-2, 6-二 (羥甲基)-4-(苯磺酰基)嗎啉向富手性的N， N-雙(2-環(huán)氧乙烷基曱基)苯磺酰胺(得自上面的步 驟(i)(或者A); 14.8g， 55 mmol)順序加入四氫吹喃(60 mL)、稀硫 酸(15 mL， 1M)，然后攪拌混合物3天。加入固體氯化鈉(llg),攪拌 混合物1小時。分離有機相，減壓濃縮得到粗產(chǎn)物(22.4g)。產(chǎn)物通過 硅膠柱色譜純化，以二氯曱烷乙醇(19:1)洗脫，得到標題化合物(4g， 25%)和2:1順式-與反式-異構體混合物的雜質(zhì)部分(8g， 75%)。如果在步驟(i)中使用(S)-(+)-表氯醇代替(R)-(-)-表氯醇，最后 也形成順式異構體，并且為主要產(chǎn)物。制備例N3， 3-二曱基-1-(9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬-3-基)-2-丁酮(i)N， N-雙(2-環(huán)氧乙烷基甲基)苯磺酰胺下述制備方法系上文制備例L(i)所述的替代方法。 順序向苯磺酰胺(250g， 1 eq.)中加入水(2.5 L， 10 vol.)、表氯醇(500 mL， 4 eq.)。加熱反應物到401C。加入氬氧化鈉水溶液 (130g/275 ml水)，加料速度應使反應溫度保持在40X:至43t:之間，加 料過程大約需2小時(為了保持溫度介于上述范圍，氫氧化鈉加料開始 時的加入速度慢于結束時的速度)。氫氧化鈉加畢后，40n攪拌反應物 2小時，然后室溫攪拌過夜。通過真空蒸餾(約40mbar，內(nèi)部溫度30 TC),以水共沸物形式除去過量的表氯醇，直至不再有表氯醇餾出為止。 加入二氯甲烷(l L)，快速攪拌混合物15分鐘。然后進行析相(需10 分鐘，不過放置過夜后能得各相能完全分開)。分離各相，并且將二氯 甲烷溶液用于下面的后續(xù)步驟中，NMR (400MHz， CDC13): 5 2,55-2,65 (2H， m), 2.79 (2H, t, / 4.4), 3.10-3.22 (4H, m)， 3.58-3.73 (2H， m)， 7.50-7.56 (2H， m), 7.58-7.63 (1H, m)， 7.83-7.87 (2H， m).(ii)5-芐基-3， 7-二羥基-1-苯磺酰基-1， 5-二氮雜環(huán)辛烷向上步(i)中得到的二氯曱烷溶液內(nèi)加入IMS (2.5L, 10 vol)。 蒸餾溶液直至內(nèi)部溫度達到70*C。收集大約1250 mL溶劑。再加入IMS (2.5 L， 10 vol),接著一次性加入卡胺(120 mL， 0.7 eq.)(未觀察 到放熱)，加熱回流反應6小時(2小時時樣品點沒有變化)。再加入芐 胺(15 mL)，進一步加熱溶液2小時。餾除IMS (約3.25 L),加入曱 苯(2.5 L)。再次蒸餾溶劑(約2.4 L)，然后進一步加入甲笨(l L)。 蒸餾頭溫度此時為HOC IIO"C收集250mL溶劑。從理論上講，由此 剩下處于大約2. 4L甲苯中(110*C)的產(chǎn)物。該溶液用于下一步驟。'H NMR (400 MHz， CDC13): S 7.83-7.80 (4H， m， ArH), 7,63-7.51 (6H， m, ArH)， 7.30-7.21 (10H, ArH), 3.89-3.80 (4H， ra, CH(a〉屮CH(b)), 3.73 (2H， s, CH2Ph(a))， 3.70 (2H， s, CH2Ph(b))， 3.59 (2H， dd, CHHNS02Ar(a))， 3.54 (2H， dd， CHHNS02Ar(b))， 3.40 (2H, dd, CHHNS02Ar(b))， 3.23 (2H， dd, CHHNS02Ar(a))， 3.09-2.97 (4H, m,CHHNBn(a) + CHHNBn(b))' 2.83 (2H， dd, CHHNBn(b))， 2.71 (2H, dd, CHHNBn(a》(數(shù)據(jù)得自包括1:1反式-(a)和順式-二醇(b)混合物的提純物質(zhì))
(iii) 3-芐基-7-(苯磺?；?-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. l]壬烷 下述制備方法系上面制備例A(ii)所述的替代方法。 冷卻前面步驟(ii)的甲苯溶液至501C。加入無水甲磺酸(0.2 L)，
導致溫度從50"C升至64TC IO分鐘后，加入曱磺酸(l L)，加熱反應 物到IIO"C反應5小時。然后蒸除反應物中的甲苯；收集到1.23L。(注 意內(nèi)部溫度在任何階段都不得高于110TC,否則收率將會降低)。然后 冷卻反應物到50"C，真空除去剩余的甲苯。加熱到llOt:，在650mbar 下進一步除去0. 53L甲苯(如果甲笨能在更低溫度和壓力下除去，則將 是有利的)。然后冷卻反應物到30"C，加入去離子水(250 mL),結果導 致溫度從30t:升溫到45t:。在30分鐘內(nèi)再加入2. 15L水，控制加水 速度使溫度不低于541C。冷卻溶液到301C，然后加入二氯曱烷(2 L)。 在外部冷卻和快速攪拌下，反應混合物通過加氫氧化鈉水溶液(IO M， 2L)進行堿化，控制加料速度使內(nèi)部溫度低于381C.此過程需80分鐘。 停止攪拌，3分鐘內(nèi)進行析相。分離各層。向二氯甲烷溶液中加入IMS (2L)，開始蒸餾。收集溶劑(2.44L)直至蒸餾頭溫度達到70"C。從理論 上講，由此剩下處于1.56L IMS中的產(chǎn)物。然后在緩慢攪拌下冷卻溶 液到室溫過夜。過濾析出的固體產(chǎn)物，用IMS (0. 5L)洗滌得到鹿色產(chǎn) 物，50TC真空干燥后得到50. 8g (8.9%,三步產(chǎn)率).取20. Og該產(chǎn)物 溶于回流著的乙腈(IOO mL)中，得到淺黃色溶液，冷卻到室溫后，過 濾收集形成的結晶體，用乙腈(IOO mL)洗滌。40"C真空干燥產(chǎn)物1小 時，得到17. 5g (87%)小標題化合物。
^ NMR (400 MHz, CDC13): 5 7.18-7.23 (10H, m)， 3.86^3.84 (2H, m)， 3.67 (2H， d)， 3.46 (2H, s), 2.91 (2H， d), 2.85 (2H, dd), 2.56 (2H， dd)
(iv) 3-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3. 3. l]壬烷x 2 HC1 本方法系制備上面制備例A(iii)所述的替代方法
向固體3-千基-7-(苯磺?；?-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬 烷(400g，見上面的步驟(iii))中加入濃氫澳酸(l. 2L， 3 rel. vol.), 在氮氣氛下加熱混合物至回流狀態(tài)。固體物在951C下溶于酸中。加熱反應8小時后，HPLC分析顯示反應完全。冷卻內(nèi)容物到室溫。加入曱 苯(1.2L， 3 rel. vol.),劇烈攪拌混合物15分鐘。停止攪拌，進行 析相。棄去甲苯相及少量界面物。酸相再返回到原來的反應容器內(nèi)， 一次性加入氫氧化鈉(10 M， 1.4L， 3.5 rel. vol.)。內(nèi)部溫度從30 1C升至80TC。檢測pH以確保其M4。加入甲苯(1.6L， 4 rel. vol.)， 溫度從801C降到60TC。劇烈攪拌30分鐘后分配各相。棄去水層及少 量界面物。曱苯相再返回到原來的反應容器內(nèi)，加入2-丙醇(4L， 10 rel. vol.)。調(diào)整溫度介于40TC-451C之間。在保持溫度介于40-45TC下的 情形下45分鐘內(nèi)加入200 mL濃鹽酸。有白色沉淀物形成。攪拌混合 物30分鐘，然后冷卻到7t:。過濾收集產(chǎn)物，用2-丙醇(0. 8L， 2rel. vol.)洗滌，抽吸干燥，然后進一步在真空烘箱中于40"C干燥。產(chǎn)量 =297g (91%)。
'H NMR (CD3OD + 4 drops D20): 5 2.70 (br d, 2H), 3.09 (d, 2H)， 3.47 (br s， 4H)， 3.60 (s， 2H), 4.12 (br s， 2H), 7.30-7.45 (m, 5H), API MS: m々=219 [C13H18N20+H]+.
(v) 3， 3-二甲基-l-[9-氧雜-7-(苯甲基)-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. l]壬 -3-基]-2-丁酮
向碳酸氫鈉(114. 2g， 4 eq.)中順序加入水(500 mL， 5vol.)、 1-氯頻哪酮(45.8 mL， 1 eq.)。緩慢加入3-卡基-9-氧雜-3, 7-二氮雜二 環(huán)[3. 3. l]壬烷x 2HC1 (100. 0g;見上面的步驟(iv))的水(300 mL， 3 vol.)溶液，以便控制二氧化碳的逸出(20mins)。 65-70TC加熱反應混 合物4小時。冷卻到室溫后，加入二氯甲烷(400mL， 4vo1.)，攪拌15 分鐘后分離各相。水相用二氯甲烷(400 mL， 4 vol.)洗滌，合并有機 提取物。蒸餾溶液，并且收集溶劑(550 mL)。加入乙醇(1L)，繼續(xù)蒸 餾。進一步收集溶劑(600 mL)。再加入乙醇(1L)，繼續(xù)蒸餾。進一步 收集溶劑(500 mL)(蒸餾頭溫度此時為77TC)。所得溶液(理論上講， 其中含有1150mL乙醇)直接用于下一步驟。NMR (400MHz， CDC13): 5 1.21 (9H, s)， 2.01-2.59 (2H， m), 2.61-2.65 (2H， m)， 2.87-2.98 (4H, m)， 3.30 (2H， s)， 3.52 (2H， s)， 3.87 (2H, br s), 7.26 (2H, d, ".6)， 7.33 (1H， dd， ".6, 7.6)， 7,47 (2H， d, /7.6).
(vi) 3, 3-二曱基-l-(9-氣雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬-3-基)-2-丁酮
在前一步驟(v)中得到的乙醇溶液內(nèi)加入鈀-碳(44g， 0.4wt. eq.， 61%濕度催化劑，Johnson Matthey 440L型)。在4巴下氫化混合物。 5小時后認為反應已經(jīng)完成。濾除催化劑，用乙醇(200 mL)洗滌。合并 的乙醇濾液用于下面的實施例3。分析溶液發(fā)現(xiàn)含有61. 8g溶在乙醇 (理論值為1.35L;實測值1.65L)中的標題產(chǎn)物。分離出部分產(chǎn)物并加 以純化。對純化產(chǎn)物進行分析。
'H NMR (300MHz， CDC13): 5 1.17 (9H， s)， 2.69 (2H， dt， / 11.4， 2.4)， 2.93 (2H， d， / 10.8), 3.02 (2H, d， J 13.8), 3.26 (2H， s), 3.32 (2H， dt， / 14.1)， 3.61 (2H, brs).
制備例0
1H-咪唑-1-羧酸2-(4-乙?；?l-哌嗪基)-乙基酯
(i) 1- [4- (2-羥基乙基)-l-哌嗪基]-1-乙酮 2-(1-哌嗪基)-1-乙醇(6. 5g， 0.05 mol)的DCM (5 inL)溶液滴加
乙酐(5.1g， 0. 05mol)處理。加料過程中，反應溫度自22t:升溫到60 1C。反應混合物與甲苯一起蒸發(fā)數(shù)次，得到5. 6g (65%)小標題化合物。
(ii) 1H-咪唑-1-羧酸2-(4-乙?；?l-哌嗪基)乙基酯
1， 1，-羰基二咪唑(5g， 31 mmol)的DCM (200mL)溶液用1-[4-(2-羥基乙基)-l-哌嗪基]-l-乙酮(得自上面的步驟(i); 5g， 29 mmol)的 DCM (50mL)溶液處理。室溫攪拌反應混合物過夜，之后加入水。分離 各層，有機層用水洗滌，干燥并真空濃縮，從而得到7.4g (96%)標題 化合物。制備例P
1- [4- (3-溴丙基)-l-哌嗪基]-1-乙酮
室溫攪拌l-(l-哌溱基)-l-乙酮(6. 7g， 0.052 mol)、 二溴丙烷 (330mL，過量)和12(:03 (10.2g， 0. 079 mol)的混合物4小時?；旌衔?用4 x 100 mL水洗滌，并將有機相(已加DCM稀釋)用氫溴酸水溶液(7mL 62% HBr的150mL水溶液)。分離有機層，水洗(2 x 50 mL)。合并的 水層用乙醚提取，再用13mL 10M NaOH中和(至pH 7)，然后再以DCM 提取。干燥合并的有機層，真空濃縮得到4. lg (32%)標題化合物。
制備例Q
4-曱基苯磺酸3-(乙磺?；?丙酯
(i) 3-(乙磺?；?-l-丙醇
3-(乙硫基)-l-丙醇(13g， 0.11 mol)的乙酸(40 111"溶液滴加11202 (30%水溶液，12.2g， 0.11 mol)處理。室溫攪拌混合物2小時，之后 真空濃縮。NMR分析表明所余殘留物由40%所需產(chǎn)物和60%相應的0-乙 酸酯組成。其中的乙酸酯通過將反應混合物溶于200 mL甲醇、加入3g NaOH (溶于少量水中)加以水解。室溫攪拌此混合物過夜，然后真空濃 縮。將所得粗產(chǎn)物溶于DCM,濾除不溶物。蒸發(fā)除去DCM，得到13. 4g (88%) 小標題化合物。
(ii) 4-甲基苯磺酸3-(乙磺?；?丙酯
滴加TEA (13.4g， 132 mmol)處理3-(乙磺酰基)-l-丙醇(得自上 面的步驟(i); 13.4g， 88 mmol)和對-甲苯磺酰氯(16. 8g， 88 mmol) 在DCM (150 mL)中的混合物。室溫攪拌所得混合物3小時，然后用氯 化銨水溶液洗滌。分離有機層、干燥并且真空濃縮。產(chǎn)物用含少量DCM 的乙醚結晶，得17. 9g (66%)標題化合物。
制備例R
2- 溴乙基氨基甲酸叔丁酯
將碳酸氫鈉(6.15g， 0. 073 mol)和二碳酸二叔丁酯(11. 18g， 0.051 mol)溶于H20 (50mL)與二氯甲烷(150 mL)混合液中，然后冷卻到0*C。緩慢加入固體2-溴乙胺氬溴酸鹽(10. 0g， 0. 049 mol)， 25"C 攪拌反應物過夜。分離二氯甲烷層，用水(200 mL)和硫酸氫鉀溶液(150 mL， pH = 3. 5)洗滌。干燥(Na2S04)有機層并且真空濃縮。硅膠層析油 狀粗品，以二氯甲烷洗脫，從而得到7.87g (72%)透明無色油狀小標題 化合物。
NMR (300 MHz, CDC13) 5 4.98 (bs, 1H), 3.45-3.57 (m， 4H)， 1.47 (s, 9H)
API-MS: (M + 1-C5H802) 126 m/z 制備例S
4-曱基苯磺酸2-(3，5-二甲基-lH-吡唑-l-基)乙酯
用4-甲基苯磺酰氯(0. 72g， 3.8咖ol)處理2-(3， 5-二甲基-lH-吡哇-l-基)-l-乙醇(O. 48g， 3. 4 mmol)和三乙胺(O. 47 mL， 3. 4 mmol) 在MeCN (5 mL)中的冷卻(01C)溶液，之后在冰箱中冷卻混合物2天。 然后真空濃縮混合物，所得殘留物進而通過硅膠層析純化，以乙酸乙 酯己烷(l: l)為洗脫劑，從而得到0.46g (46%)標題化合物。
制備例T
4- (2-溴乙氧基)苯基叔丁基醚
30分鐘內(nèi)，向1，2-二溴乙烷(3g， 0.016 mol)與4-(叔丁氧基)苯 酚(0.66g， 0. 004 mol)的溫熱(70t:)混合物中加入KOH (0. 224g， 4 mmol)的MeOH (3mL)溶液。70"C攪拌混合物15小時，然后加入水和氯 仿。分離各層，有機層用10%氫氧化鈉水溶液洗滌，之后干燥(Na2S(U 和真空濃縮，得到O. 32g (28%)小標題化合物。
制備例U
3_芐基-7-(苯磺酰基)-9-氧雜-3, 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. l]壬烷(經(jīng)由富 手性的5-芐基-3, 7-二羥基-1-苯磺?；?1， 5-二氮雜環(huán)辛烷制備)
(i)富手性的N， N-雙(2-環(huán)氧乙烷基曱基)苯磺酰胺 下述方法系上面制備例M(i)所述的替代方法順序向苯磺酰胺(10g， 1 eq.)中加入水(100 mL， 10 vol)和(S)-表氯醇(20 mL， 4 eq.)。加熱反應物到401C。 一小時內(nèi)加入氫氧化鈉 水溶液(10M， 13mL)，使反應混合物的溫度保持在37"C-431C之間。然 后401C攪拌反應物2小時，繼而室溫攪拌過夜。通過真空蒸餾(約30 毫巴，內(nèi)部溫度30匸)以水共沸物形式除去過量的表氯醇，直至不再 有表氯醇餾出為止。加入二氯甲烷(200 mL)，快速攪拌混合物15分鐘。 然后分離混合物，真空濃縮二氯甲烷層得到一無色油狀物，該產(chǎn)物無 需進一步純化直接用于下一步驟。
H醒R (400 MHz, CDC13): S 7.51-7.87 (m， 5H)， 3.65-3.54 (4H， m)， 3.24-3.08 (4H, m), 2.—82-2.77 (1H， m), 2.61-2,55 (1H， m)
(ii) 富手性的5-芐基-3， 7-二羥基-l-苯磺?；?l， 5-二氮雜環(huán)辛烷 將上面步驟(i)的粗產(chǎn)物溶于乙醇(200 mL)，在室溫下一次性加入
節(jié)胺(6.9mL， 1 equiv)進行處理(未，見察到放熱現(xiàn)象)。加熱回流混 合物4小時，然后室溫攪拌過夜。真空除去溶劑得到一無色粘性油狀 物，后者無需進一步純化直接用于后續(xù)步驟。
lH NMR (400 MHz, CDC13): 5 7.83-7.80 (2H， m, ArH), 7.63-7.51 (3H,. m， ArH), 7.30-7.21 (5H， ArH), 3.89-3,80 (2H, m， CH), 3.73 (2H， s, CH2Ph), 3.59 (2H， dd, CHHNS02Ar)， 3.23 (2H, dd, CHHNS02Ar), 3,09-2.97 (2H， m, CHHNBn)， 2.71 (2H， dd， CHHNBn).
(iii) 3-芐基-7-(苯磺酰基)-9-氧雜-3, 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. l]壬烷 將上面步驟(ii)的粗產(chǎn)物溶于溫熱甲苯(150 mL)，用無水甲磺酸
(50 mL)處理。通過減壓(28 mbar)蒸餾自混合物中除去甲苯(105 mL)。 剩余混合物然后加熱到IIOX:持續(xù)6.5小時。冷卻混合物到30"C，在 減壓(25 mbar)下蒸餾除去剩余的甲苯。在冰水浴中冷卻混合物到40 X:，之后用水(100mL)處理，導致內(nèi)部溫度升至70"C。冷卻到20C后， 加入二氯曱烷(80mL)?；旌衔锿ㄟ^分批加氫氧化鈉溶液(IO M， 80mL) 進行堿化，加料速度應維持內(nèi)部溫度低于3 01C 。加料過程需要2 0分鐘， 分出二氯曱烷層，真空蒸發(fā)至近干。加入曱醇(50mL),再次真空除去溶劑.將所得固體物懸浮于MeOH (50mL)，之后過濾，濾餅用甲醇(20 mL)洗滌，通過空氣抽吸干燥所得固體，從而得到白色結晶固體標題化 合物(3. 46g， 3步收率15%)。
下列中間體是市場上可以購得的或者可按照公開方法制備 異氰酸乙酯； l-丁烷磺酰氯； l-氯頻哪酮；
甲磺酸3，4-二甲氧基苯乙酯；
1- (氯甲基)環(huán)丙烷；
2- 溴-1-(2， 3-二氫-l，4-二苯并二嚅英-6-基)-l-乙酮； 5-(2-氯乙基)-4-甲基-l， 3-噻唑； 2-氯-N-異丙基乙酰胺；
1- 溴-2-(2-曱氧基乙氧基)乙烷； 4-氟千基溴；
2- 溴-4，-甲氧基苯乙酮； 2-氯-1-(4-氟苯基)-l-乙酮；
2_(溴甲基)四氫-2!1-吡喃； l-溴-3， 3-二甲基丁烷；
N， N-二乙基氯乙酰胺；
4-氯-1-(4-氟苯基)-1-丁酮；
4-(溴甲基)節(jié)腈；
l-(溴甲基)-2，4-二氟苯；
4-(二氟甲氧基)芐基溴；
l-(2-溴乙基)吡咯；
1- (4-溴苯基)-3-氯-1-丙酮；
2- 溴-l，l-二氟乙烷；
1- (2-溴乙氧基)苯；
2- (氯甲基)咪唑并[1， 2-a]吡啶； 4-(2-氯乙基)-lH-咪唑；
2-溴-1- [4- (l-吡咯烷基)苯基]-l-乙酮；2-氯-1- (4-羥基苯基)-l-乙酮；
2-溴-l-(4-曱基苯基)-l-乙酮；
2-溴-l - (4-甲氧基苯基)-1-乙酮；
2-溴-1-(2， 3-二氫-1，4-苯并二> 惡英-6-基)-1-乙酮；
6- (2-氯乙酰基)-2H-1， 4-苯并哺溱-3 (4H) -酮；
N-(叔丁基)-N，- (2-氯乙基)脲；
1- (氯曱基)苯；和
2- (溴甲基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯，
式I化合物的合成 實施例1
4-{2-[7-(3， 3-二曱基-2-氧代丁基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1] 壬-3-基]乙基)芐腈
(i) 7-(3， 3-二曱基-2-氧代丁基)-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1] 壬烷-3-羧酸叔丁酯
9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷-3-羧酸叔丁酯鹽酸鹽(制備 例A; 0.26g， 1. 0 mmol)和K2C03 (1. 45g， 10. 5 mmol)在MeCN (8 mL) 中的混合物用l-氯頻哪酮(O. 216g， 1.6mmol)處理，并且40t:攪拌所 得混合物過夜。次日早晨將溫度升至50TC保持4小時，然后從反應混 合物中濾出固體物，真空濃縮濾液。將粗產(chǎn)物溶于DCM,并將所得溶液 加到離子交換固相提取填料(10gCBA (羧酸-硅膠載體))上。l小時后， 填料用DCM (15 mL)洗滌，產(chǎn)物最后以二氯甲烷MeOH: TEA (90:5:5) 洗脫。蒸發(fā)溶劑得到O. 276g (85. 5'/0小標題化合物。
(ii) 3， 3-二甲基-1-(9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 31]壬-3-基)-2-丁 里
下述制備方法系上面制備例N (v)所述的替代方法 01C下，用氯化氫氣體飽和的乙酸乙酯處理7- (3， 3-二甲基-2-氧代 丁基)-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷-3-羧酸叔丁酯(得自上面 的步驟(i); 0. 265g， 0. 812 mmol)的乙酸乙酯(10mL)溶液。01C攪拌混合物5小時，然后蒸發(fā)。加入乙腈(15 mL)和碳酸鉀(lg， 7.2 mmol), 攪拌混合物過夜，之后過濾，蒸發(fā)得到O. 159g (86%)小標題化合物.甲磺酸4-氰基笨乙酯 O"C及攪拌下，向4-(2-羥基乙基)千腈(20g， 136 mmol)和三乙胺 (20. 6g， 204 mmol)的DCM(200 mL)溶液中加入甲磺酰氯(18. 6g， 164 mmol)。室溫攪拌反應混合物直至完全反應(根據(jù)tlc顯示)。加入水(200 mL)，分離有機層，干燥并濃縮，以定量產(chǎn)率得到小標題化合物。(iv) 4-{2-[7-(3， 3-二曱基-2-氣代丁基)-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán) [3. 3. 1]壬-3-基]乙基}芐腈用甲磺酸4-氰基苯乙酯(見上面的步驟(iii); 84mg， 0.37 mmol) 處理3， 3-二曱基-l-(9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬-3-基)-2-丁 酮(得自上面的步驟(ii); 56mg， 0. 25 mmol) 、 TEA(0.35mL， 2. 5 mmol) 與MeCN (2 mL)的混合物。50"C攪拌所得混合物24小時。蒸除溶劑， 將粗產(chǎn)物溶于DCM，然后將所得溶液加到離子交換固相提取填料(2g CBA (羧酸-硅膠載體))上。l小時后，填料用DCM (15 mL)洗滌，產(chǎn)物 最后以DCM: MeOH:TEA (90:5:5)洗脫，得到84mg (95%)標題化合物。 MS (ES):邁々=355. 9 (M)+.實施例27- [4- (4-氰基苯基)-4- (3， 4-二甲氧基苯氧基)丁基]-N-乙基-9-氧雜 -3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷-3-甲酰胺向4-[l-(3，4-二甲氧基苯氧基)-4-(9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán) [3. 3. 1]壬-3-基)丁基]千腈(制備例H; 109. 4mg, 0.25 mmol)的氯仿 (0. 5 mL)溶液中加入異氰酸乙酯(18. 8mg， 0.25 mmol)的MeCN (2 mL) 溶液以及K2C03 (34.5mg， 0. 25 mmol)。室溫攪拌反應混合物4天，然 后加到固相提取填料(Si02， 0. 5g)上。填料用CHCl3:MeCN (2.5 mL， 80: 20)洗滌，產(chǎn)物最后用CHCl3:MeOH (3 x 2. 5 mL， 95:5)洗脫，從而 得到標題化合物。 MS (ES):邊/z = 508. 3 (M)+.實施例34- ( {3- [7- (3， 3-二曱基-2-氧代丁基)-9-氧雜-3, 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1] 壬-3-基]丙基}氨基)芐腈方法A用l-氯頻哪酮(4.44g， 0.032 mol)處理4-{[3-(9-氧雜-3， 7-二氮 雜二環(huán)[3. 3. l]壬-3-基)丙基]氨基)芐腈(制備例C; 5. 73g， 0.02 mol)、凌酸鉀(11.05g， 0.08 mol)在MeCN (300 mL)中的混合物。50 匸攪拌混合物過夜，之后加入DCM并且過濾混合物。濾餅然后用DCM 與MeCN的混合液洗滌，隨后蒸除濾液中的溶劑。所得殘留物通過硅膠 層析純化，以乙酸乙酯甲醇氨合甲醇(95:5:0 - 95:0:5)梯度洗脫， 得到標題化合物(5.8g， 73.9%)。方法B —經(jīng)由苯磺酸鹽進行制備(i) 4-([3-[7-(3， 3-二曱基-2-氣代丁基)-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán) [3. 3.1]壬-3-基]丙基}氨基)芐腈，笨磺酸鹽一水合物向3， 3-二曱基-l-(9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬-3-基)-2-丁酮的乙醇溶液(見制備例N;測定值61.8g/1.65L)中加入碳酸鉀 (56. 6g， 1.5 equiv.)和3-(4-氰基苯氨基)丙基-4-曱基苯磺酸酯(見 上面制備例C(ii)， 90. 3g， l當量)。801C加熱反應4小時。分析表明 仍存在一些反應物(8. 3g)，因此再加入3-(4-氰基苯氨基)丙基-4-甲基 苯磺酸酯(12.2g)，并且80"C加熱反應物4小時。蒸餾溶劑(1.35 L)， 然后加入乙酸異丙酯(2. 5L)。除去溶劑(2.5L)。加入乙酸異丙酯(2.5 L)。除去溶劑(0. 725 L)。此時的內(nèi)部溫度為88TC。除去溶劑(0. 825 L), 余下以乙酸異丙酯溶液(理論量為2. 04L)形式存在的產(chǎn)物。冷卻到34 r后，加入水(O. 5 L)。混合物中存在可能為Pd的黑色懸浮液。水相 的pH為11。加入氫氧化鈉(1M， 0.31 L)，使溫度不低于25匸，劇烈 攪拌混合物5分鐘。水相的pH為12。分離各相，并且棄去水相。再加 入水(0.5L),并且再次分離各相。水相棄去。過濾剩余的酯溶液以除 去懸浮顆粒，然后補償濾液至恰好2L。溶液然后分成2 x 1L部分。(為了避免產(chǎn)生包含高鈀含量的小標題產(chǎn)物，可以進行下列處理 向游離堿溶液(1L)中加入Deloxan⑧樹脂(12. 5g， 25 wt%),在劇烈攪拌下加熱回流混合物5小時。然后冷卻溶液到室溫，攪拌2天。過濾除去樹脂)。分析計算制備苯磺酸鹽需要的苯磺酸量。劇烈攪拌下，5分鐘內(nèi)向游離堿的溶液(1L)中加入苯磺酸(20. 04g， 1 eq.，假定酸為純凈的一水合物)的乙酸異丙酯(200 mL)溶液(如有可 能加料速度越慢越好)，有黃色沉淀形成。溫度從18t:升溫到221C. IO分鐘后，冷卻混合物到101C,過濾收集產(chǎn)物。產(chǎn)物用乙酸異丙酯(250 mL)洗滌，在濾器上吸干，進而40"C真空干燥2天，得到59. Og (61%, 按照3-節(jié)基-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷x 2HC1計算)。(另一方面，通過向游離堿的乙醇溶液中加入70% (w/w)苯磺酸水 溶液，也可以制得苯磺酸鹽粗品。)小標題產(chǎn)物粗品以一水合物形式分離得到。向小標題化合物粗品(50. Og)中加入乙醇(500 mL)和水(250 mL)。 加熱溶液到751C?；衔镌?51C時完全溶解。溶液在75X:保持5分鐘， 然后在1小時內(nèi)冷卻到5t:。 18"C時開始發(fā)生沉淀。過濾冷溶液，濾液 用乙醇水(2:1; 150mL)洗滌，在濾器上抽干，然后40TC真空干燥， 得到純凈的小標題產(chǎn)物(41. 2g， 82%)。(如果需要，可以使用適合反應容器的更大體積量溶劑進行這種重 結晶，例如使用EtOH:水2:1， 45 vol. (62%回收率) EtOH:水6:l， 35 vol. (70%回收率).)重結晶后分離得到的小標題產(chǎn)物為一水合物形式(根據(jù)單晶X-射 線衍射法測定)。(ii) 4-({3-[7-(3， 3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán) [3. 3. 1]壬-3-基]丙基}氨基)芐腈向氫氧化鈉水溶液(1M， 500 mL)中加入苯磺酸鹽粗品(50. Og， 1.0 當量，得自上面的步驟(i))，用二氯甲烷(1.0L， 20 vol)洗滌.攪拌 合并的混合物15分鐘。然后分層，棄去少量界面物和上水層。向二氯 甲烷溶液中加入乙醇(500mL， 10 vol)，然后通過蒸餾除去溶劑(1. 25 L)。蒸餾頭溫度此時為78t:。冷卻溶液至4氐于回流溫度，加入乙醇(250 mL， 5 vol.)。移去溶劑(250 mL)。加乙醇稀釋此溫熱溶液到890mL， 17.8vol. (25 vol.假定100%轉(zhuǎn)化成游離堿)。加熱至回流后，緩慢冷卻 溶液。5X:下加入標題化合物晶種。開始結晶，并且51C攪拌混合物30 分鐘。過濾收集產(chǎn)物，用乙醇(2 x 50 mL， 2xl vol.)洗滌。產(chǎn)物然 后于40匸在真空箱中干燥60小時，得到灰白色粉末(26. 3g; 74%)。畫R (400 MHz, CDC13): 5 7.86-7.82 (2H, m), 7.39-7.32 (3H. m)， 7.30-7,26 (2H, m)， 6.47 (2H， m), 4.11-4.07 (4H, m)， 3.70 (2H， s)， 3.36-3.33 (4H， m), 3.26 (2H, t)， 3.12 (2H, d), 2.90 (2H, d), 2.28-2.21 (2H， m), 1.06(9H, s).l3C畫R (CDC13): 5 24.07, 26.38, 41.52， 43.52, 56.17, 56.47, 63.17, 68.46, 96.61， 111.64， 121.03, 133.43. MS (ES): m々=385.1 (M+H)+實施例44- {3- [7- (4-氟芐基)-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬-3-基]-2-羥 基丙氧基)芐腈向4-{[2-羥基-3-(9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬-3-基)丙基〗 氧基)芐腈(制備例K; 15.2 mg， 0.05 mmol)的MeCN (0.5 mL)溶液中 加入4-氟千基溴(14.17 mg， 0.075 mmol)的DCM (0.5 mL)溶液以及 TEA (20mg， 0.2 mmol) 。 50"C攪拌混合物4天，之后真空濃縮。將所 余殘留物溶于CHCl3，加到固相提取填料(CBA， 0.4g)上。填料用CHC13 (4x0.3 mL)洗滌，產(chǎn)物最后以CHCl3:MeOH:TEA (5 x 0. 3 mL， 8:1:1) 洗脫，得到標題化合物。 MS (ES):邊々- 412. 5 (M+H)+,實施例54- (2- {7- [2- (4-曱氧基苯基)-2-氧代乙基]-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán) [3. 3. 1]壬-3-基}乙氧基)芐腈室溫攪拌4-[2-(9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬-3-基)乙氧基] 芐腈(制備例D; 68. 3mg， 0. 25 mmol) 、 2-溴-4，-甲氧基苯乙酮(68. 7mg， 0.3 mmol)和TEA (37. 94mg， 0.37 mmol)在DMF (2.5 mL)中的混合物 2天，然后501C再攪拌24小時(因為未完全反應)。蒸發(fā)溶劑，將殘留物溶于MeCN (2.5mL)與H20 (0.13 mL)混合液中。加入碳酸鉀(100mg， 0.72 mmol)，室溫攪拌混合物過夜。然后過濾混合物，并真空濃縮濾 液。將所得粗產(chǎn)物溶于DCM (2 mL)，溶液加到離子交換固相提取填料 上(CBA， 2g)。 80分鐘后，產(chǎn)物用DCM:MeCN (4:1)和DCM: MeOH : TEA (8:1:1)順序洗脫，得到不純物。將此物通過硅膠塞純化，以CHC13 (2 mL) 、 CHC13: CH3CN (3 x 2. 5 mL， 4: 1)洗脫，然后再用CHC13: MeOH (10: 1) 洗脫，得到71.5mg (67. 9%)標題^匕合物。MS (ES):加々=422.4 (M+H)+,13C NMR (CDC13): 5 55.47， 55.89， 56.27， 57.17, 66.57， 66.81， 67.41， 102.99, 113.57， 115.73， 119.29， 131.56, 134.32， 162.09, 163.21, 196.25.實施例64- [ ((2S) -2-氨基-3- {7- [2- (1H-吡咯-l-基)乙基]-9-氧雜-3， 7-二氮 雜二環(huán)[3. 3. 1]壬-3-基}丙基)氧基]芐腈室溫攪拌(1S)-2-(4-氰基苯氧基)-l-(9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán) [3. 3. 1]壬-3-基甲基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(制備例J; 100. 62mg， 0.25mmol)、 1-(2—溴乙基)吡咯(52. 21mg， 0. 30 mmol)和TEA (37. 9mg， 0. 375 mmol)在DMF (2. 5 mL)中的混合物2天，然后50*€再攪拌1天。 蒸發(fā)溶劑，將所得殘留物溶于乙酸乙酯(O. 5 mL)。加入被氯化氫氣體 飽和的乙酸乙酯(2 mL)，室溫攪拌反應混合物1.5小時。蒸發(fā)溶劑， 將殘留物溶于MeCN (2.5 mL)與H20 (0.13 mL)混合液中。加入碳酸鉀 (100mg， 0.72 mmol)，室溫攪拌混合物過夜。過濾混合物，并且真空 濃縮濾液。將所得粗產(chǎn)物溶于DCM (2 mL)，溶液加到離子交換固相提 取填料上(CBA， 2g)。 80分鐘后，產(chǎn)物用DCM:MeCN (4:1， 4 x 2 mL) 和DCM: MeOH : TEA (8:1:1)順序洗脫，得到89. 7mg (90. 7%)標題化 合物。MS (ES):邁/z = 396. 0 (M)+. 實施例72-{7-[3-(4-氰基苯氨基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬-3-基}乙基氨基曱酸叔丁酯向2-溴乙基氨基甲酸叔丁酯(4. 21g， 0.019 mol;見上面的制備 例R)的DMF (65 mL)溶液中加入4-{[3-(9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán) [3. 3. 1]壬-3-基)丙基〗氨基}芐腈(見上面的制備例C， 4.48g， 0.016 mol)和三乙胺(3. 27 mL， 0.024 mol) 。 35t:攪拌混合物過夜，然后真 空濃縮。將殘留物溶于二氯甲烷(80 mL)，用飽和氯化鈉洗滌。水層用 二氯曱烷(l x 150 mL)提取。干燥(Na2S0j合并的有機提取物，并真空 濃縮。紅棕色油狀粗品通過硅膠層析(x2)，以氯仿甲醇濃NH40H (9: 1: 0. 02)洗脫，得到3. 75g (56°/。)標題化合物。lH NMR (300 MHz, CD卿5 7.37-7.40 (d， J=8.8 Hz， 2H)， 6.64-6.67 (d, /=8.8 Hz, 2H), 3.94 (bs， 2H), 3.21-3.31 (m, 4H), 3.01 (bs, 4H)， 2.47-2.59 (m, 8H), 1.90 (bs, 2H)， 1.39 (s， 9H)13C NMR (75 MHz， CD3OD) 5 158.5, 134.7， 121.9， 113.2， 97.7， 80.3， 69.2， 58.8, 58.1， 57.5， 57.3， 41.9， 38.3, 28.9， 26.2. API-MS: (M+l) - 430 m/z實施例82-{7-[4-(4-氰基苯基)丁基]_9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯向4- [4- (9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3.1]壬-3-基)丁基]芐腈(見 上面的制備例G; 3.0g， 0. 011 mol)的DMF (50 mL)溶液中加入三乙胺 (2.2 mL， 0.016 mol)和2-溴乙基氨基甲酸叔丁酯(見上面的制備例R; 2.83g， 0.013 mol)。 54t:攪拌混合物24小時，冷卻到25匸，真空濃 縮。將殘留物溶于氯仿，用飽和氯化鈉洗滌。分出水層，并用氯仿(2x 150 mL)提取。干燥(Na2S(U合并的有機層，真空濃縮。硅膠層析所得 物質(zhì)，先用氯仿乙腈濃氫氧化銨(9:1:0. 02)洗脫至具有較高Rf值 的雜質(zhì)除去。然后洗脫劑換為氯仿曱醇濃氫氧化銨(9:1:0.02)。 從而得到2.76g (61%)標題化合物。NMR (300 MHz， CD3OD) S 7.62-7.64 (d, /=8.1 Hz, 2H)， 7.38-7.40 (d， /=8.1 Hz, 2H)， 3.84 (s， 2H), 3.14-3.18 (t, /=6.0 Hz, 2H)， 2.83-2.93 (m， 4H)， 2.72-2.77 (t， /=6.9 Hz, 2H), 2.30-2.50 (m, 8H)， 1.64-1.68 (m， 4H)，1.43(s，9H)13C NMR (75 MHz, CD3OD) 5 158.4, 149.6， 133.4， 130.7, 120.1, 110.7， 79.9， 69.8， 61.1， 58.7， 57.7， 57.1, 38.0， 36.9， 30.2， 29.0， 26.7實施例92- {7- [ (2S) -3- (4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-9-氣雜-3， 7-二氮雜二 環(huán)[3. 3. 1]壬-3-基}乙基氨基曱酸叔丁酯向4-([(2S)-2-羥基-3-(9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1〗壬-3-基)丙基]氧基)芐腈(見上面制備例B， 12."g， 0. 038 mol)的DMF (100 mL)溶液中加入三乙胺(8. 56 mL， 0.061 mol)和2-溴乙基氨基甲酸叔 丁酯(見上面制備例R， ll.Og， 0. 049 mol)。 40C攪拌混合物20小時， 然后真空濃縮。殘留物溶于氯仿(100 mL)，用飽和氯化鈉洗滌。分出 水層，用氯仿(2 x 150 mL)提取。千燥(Na2S0,)合并的有機層，真空濃 縮。棕色油狀粗品通過硅膠層析(x2)，先以氯仿甲醇(9:1)洗脫，再 用氯仿曱醇濃氫氧化銨(9:1:0. 05)洗脫，得到4. 13g (24%)標題 化合物。'H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 7.62-7.69 (d， 7=8.0 Hz, 2H)， 7.09-7.14 (d, /=8.0 Hz, 2H)， 4.00-4.17 (m, 3H), 3.87 (s， 2H)， 3.18-3.24 (m， 2H)， 2.88-3.03 (m， 4H)， 2.65-2.70 (m, 2H)， 2.47-2.55 (m， 4H)， 2,31-2.39 (m, 2H)， 1.41 (s， 9H)13C NMR (75 MHz， CD3OD) 5 163.9， 158.3， 135.3， 120.2, 116.7, 104.9， 80.0， 72.1， 70.1， 69.9, 67.0, 60.6， 60.2， 58.4， 57.8, 55.7, 38.31, 28.99. API-MS: (M+l) = 447 m/z實施例104- (2- {7- [4- (4-吡啶基)丁基]-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬-3-基}乙氧基)芐腈(i) 4-(4-氯丁基)吡啶在經(jīng)氮氣沖洗并冷卻到-60"C的干燥玻璃容器中混合4-甲基吡啶 (8.4g， 90mmol)與THF (40 mL) , 1. 5小時內(nèi)逐滴加入n-BuLi (1. 6M 溶液，61.9 mL， 99 mmol) , ^使溫度不超過-50t:?；旌衔锶缓蠡厣?室溫，加入THF (20mL)，于45"C撹拌混合物2小時。再加入THF (20 mL)。冷卻此混合物到0"C，通過冷卻滴液漏斗逐滴加到3-溴-l-氯丙 烷(14. 9g， 94.5 mmol)的THF (15 mL)溶液(651C)內(nèi)。反應混合物緩 慢升溫到0C過夜。加入水(90mL)，攪拌混合物IO分鐘。分離有機層， 干燥(Na2S0j得到小標題化合物，收率97. 6%。(ii) 4- (2- {7- [4- (4-吡啶基)丁基]-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1] 壬-3-基}乙氧基)芐腈將4-[2-(9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬-3-基)乙氧基]芐腈 (0. 80g, 2. 92mmo1，見上面的制備例D)溶于MeCN (30 mL)，與4-(4-氯丁基)吡啶(O. 74g， 4. 39mmo1，得自上面的步驟(i))和K2C03 (1. 62g， 11. 71 mmol)混合。加入l滴Br2，回流混合物24小時。過濾混合物并 蒸發(fā)。硅膠層析純化，以DCM:4%MeOH (氨飽和)洗脫，得到0. 68g (57.2%) 標題化合物。13C NMR (CDC13) S 25.78， 27.82， 34.92, 56.28， 56.50， 57.63， 58.99， 66.57, 68,11， 103.94， 115.20， 119.07， 123:75, 133.88， 149.57， 151.35, 161.91實施例112- {7- [4- (4-吡啶基)丁基]-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬-3-基) 乙基氨基甲酸叔丁酯(i) 7-[4-(4-吡啶基)丁基]-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷 -3-羧酸叔丁酯將9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷-3-羧酸叔丁酯(1. 35g， 5.9 mmol，見上面制備例A和制備例C(iii))與4-(4-氯丁基)吡啶 (1. 35g， 7. 37mmo1，見上面的實施例10(i))、 Br2 (0. 094g， 0. 59mmo1) 和K2C03 (3.26g， 23.6 mmol)混合。在氬氣氛圍中回流混合物3天。過濾反應混合物，蒸發(fā)并且層析純化(DCM， 2-5%Me0H),得到0. 97g (44%)小標題化合物。13C NMR (CDC13) S 25.83， 27.78, 28.48, 35.09， 45.80, 47.16, 56.57, 57.42, 58.99, 67.47， 67.72, 79.00, 123.88， 149.60, 151.26， 154.49(ii) 3- [4- (4-吡啶基)丁基]-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷 將7_[4_(4-吡啶基)丁基]-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. l]壬烷-3-羧酸叔丁酯(0. 9g， 2.5mmol,得自上面的步驟(i))溶于乙酸乙酯， 然后在Ot:下用HC1飽和的乙酸乙酯處理。0TC攪拌混合物1小時，然 后室溫攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑。加入CH3CN (100mL)和水(2mL)以及K2C03 (3. 22g)。攪拌混合物過夜，過濾、蒸發(fā)，從而得到小標題化合物，收 率94%.(iii) 2-{7-[4-(4-吡啶基)丁基]-9-氣雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1] 壬-3-基}乙基氨基曱酸叔丁酯在CH3CN (10 mL)中混合3-[4-(4-吡啶基)丁基〗-9-氧雜-3， 7-二 氮雜二環(huán)[3. 3. l]壬烷(O. 25g， 0.96 mmol，得自上面的步驟(i i)) 、 2-溴乙基氨基甲酸叔丁酯(O. 26g， 0. 98mmo1，見上面的制備例R)和K2C03 (0.4g， 2.9 mmol)， 50X:攪拌過夜。過濾反應混合物，蒸發(fā)并通過硅 膠色譜純化(DCM: 6%MeOH (麗3飽和))。其它純化方法包括用乙醚KHS04 提取，堿化有機相，再用DCM提取，從而得到標題化合物，收率51%。13C NMR (CD3OD) S 26.65， 28.86, 29.38, 36.02， 38.00， 56.93， 57.58， 58.47, 60.93, 69.85， 79.93， 125.65， 149.85， 154.43， 158.40實施例12按照本文所述方法或其相似方法和/或標準的固相或液相組合化 學技術，用適當中間體(如前文所述的那些化合物)制備下列化合物(化 合物的質(zhì)譜有記錄的置于括號內(nèi))4-{3-[7-(3， 3-二曱基-2-氧代丁基)-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1〗 壬-3-基]-2-羥基丙氧基)芐腈402.5);4- {3- [7- (3， 4-二甲氧基苯乙基)-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1壬-3-基]-2-羥基丙氧基)千腈(邊/2T = 467. 2);4-(2-[7-(3， 3-二曱基-2-氧代丁基)-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1〗 壬-3-基]乙氧基)千腈371.2);4- ({3- [7- (丁磺酰基)-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬-3-基]丙基} 氨基)芐腈(邊A = 406. 2);4- ({3- [7- (3， 4-二甲氧基苯乙基)一9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬 -3-基]丙基}氨基)千腈(逝/z = 450. 3);4-[4-[7-( 丁磺?；?-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬-3-基]-l-(3，4-二甲氧基苯氧基)丁基]節(jié)腈(邁/z- 557.3);4- {1- (3， 4-二甲氧基苯氧基)-4- [7- (3， 3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧雜-3,7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬-3-基]丁基}芐腈(巡A = 535.3);4-[4-[7-(3，4-二甲氧基苯乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3. 3.1]壬-3-基]-l-(3，4-二甲氧基苯氧基)丁基]芐腈(邊A- 601.3);7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-9-氧雜-3, 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷-3-羧酸2-(4-乙醜基-l-哌嗪基)乙酯(邊/> = 501. 3);7- [3- (4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-N-乙基-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷-3-甲酰胺(巡/^= 374.2);4- {3- [7- (丁磺?；?-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]-2-羥 基丙氧基)芐腈(邁/z- 423.4);7- [2- (4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷-3-羧酸2-(4-乙酰基-l-哌溱基)乙酯(邁A = 471. 2); 7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-乙基-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1] 壬烷-3-甲酰胺(邁/z = 344.2);4_{2-[7-(丁磺?；?-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬-3-基]乙氧 基)芐腈(逝/z = 393.2);4- {2- [7- (3， 4-二甲氧基苯乙基)-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬 -3-基]乙氧基}芐腈(邁/>= 437. 2);7-[3-(4-氰基苯氨基)丙基]-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷-3-羧酸2-(4-乙?；?l-哌溱基)乙酯(邁/z = 484. 3); 7-[3-(4-氰基苯氨基)丙基]-N-乙基-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1] 壬烷-3-甲酰胺(邁/z = 357.2);7- [4- (4-氰基苯氧基)-4- (3， 4-二甲氧基苯氧基)丁基]-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷-3-羧酸2-(4-乙?；?l-哌嗪基)乙酯(邊/z = 635. 3);4- {3- [7-(環(huán)丙基甲基)-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬-3-基]-2-羥基丙氧基)芐腈(邁/^= 358.5);4- (3- {7- [2- (2， 3-二氫-l， 4-苯并二"惡英-6-基)-2-氧代乙基]-9-氧雜 -3，7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬-3-基]-2-羥基丙氧基)芐腈(邁々= 480.5);4- (3- {7- [3- (4-乙?；?l-哌嗪基)丙基]-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬-3-基]-2-羥基丙氧基)千腈(邁/^= 472.5);2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬-3-基)-N-異丙基乙酰胺(邁A = 403.5);4-(3-{7-[3-(乙磺酰基)丙基]-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬-3-基]-2-羥基丙氧基)節(jié)腈(邁/么=438.5);4- (2-羥基-3- {7- [2- (2-甲氧基乙氧基)乙基]-9-氧雜-3， 7-二氮雜二 環(huán)[3. 3. 1]壬-3-基]丙氧基)芐腈0 /z= 406. 5); 4- (2-羥基-3- {7- [2- (4-曱氧基苯基)-2-氧代乙基]-9-氧雜-3， 7-二氮 雜二環(huán)[3. 3. l]壬-3-基]丙氧基)芐腈Oz//z= 452.5); 4-({3-[7-(環(huán)丙基甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬-3-基]丙 基)氨基)芐腈(邁/z = 341.5);4- [ (3- {7- [2- (2， 3-二氫-l， 4-苯并二p惡英-6-基)-2-氧代乙基]-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬-3-基}丙基)氨基]芐腈(邊A = 463. 5);4- [ (3- {7- [2- (4-甲基-1， 3-噻唑-5-基)乙基]-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3.3. 1]壬-3-基}丙基)氨基]節(jié)腈(邁A- 412.5);4- [ (3- {7- [3- (4-乙?；?l-哌嗪基)丙基]-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3.1]壬-3-基}丙基)氨基]芐腈455. 6);2-{7-[3-(4-氰基苯氨基)丙基]-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬-3-基)-N-異丙基乙酰胺0 /z= 386. 5);4-[(3-{7-[3-(乙磺?；?丙基]-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬 -3-基}丙基)氨基]千腈(邁A = 421. 5);4- [ (3- {7- [2- (2-甲氧基乙氧基)乙基]-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. l]壬-3-基)丙基)氨基]千腈(邁A- 389.5);4- ({3- [7- (4-氟芐基)-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬-3-基]丙基}氨基]芐腈(邁/2 = 395. 5);4- [ (3- {7- [2- (4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán) [3. 3. 1]壬-3-基}丙基)氨基]卡腈435.5); 4-{2-[7-(環(huán)丙基甲基)-9-氧雜-3,7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬-3-基]乙 氧基)芐腈(邁/z = 328.4);4- (2- {7- [2- (2， 3-二氫-1， 4-苯并二喝英-6-基)-2-氧代乙基]-9-氧雜 -3，7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬-3-基}乙氧基)芐腈(邁A = 450.5); 4-(2-{7-[2-(4-曱基-1， 3-噻唑-5-基)乙基]-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán) [3. 3. l]壬-3-基}乙氧基)節(jié)腈(邁/" 399. 5);4-(2-{7-[3-(4-乙?；?1-哌嗪基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán) [3. 3. 1]壬-3-基}乙氧基)卡腈(巡々=442. 5);2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬 -3-基)-N-異丙基乙酰胺(邁/z = 373. 5);4-(2-{7-[3-(乙磺?；?丙基]-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬-3-基)乙氧基)節(jié)腈(邊/z = 408.5);4-(2-{7-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1] 壬-3-基}乙氧基)卡腈(邁A = 376. 5);4-{2-[7-(4-氟芐基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬-3-基]乙氧 基)卡腈(邁/z = 382. 5);4- ({3- [7- (3， 3-二曱基-2-氧代丁基)-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1] 壬-3-基]丙基}磺?；?千腈(邁A = 434.5);4-({3-[7-(環(huán)丙基甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬-3-基]丙 基)磺?；?節(jié)腈"/z= 390. 5);4- [ (3- {7- [2- (2， 3-二氫-1, 4-苯并二p惡英-6-基)-2-氧代乙基]-9-氧 雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)磺?；鵠芐腈(邊/z = 512.4);4- [ (3- {7- [2- (4-曱基-1， 3-噻唑-5-基)乙基]-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. l]壬-3-基}丙基)磺酰基]千腈UA= 461.4);4- [ (3- {7- [3- (4-乙?；?l-哌嗪基)丙基]-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬-3-基}丙基)磺?；鵠千腈(邁A = 504.5);2-(7-{3-[(4-氰基苯基)磺?；鵠丙基}-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬-3-基)-N-異丙基乙酰胺(邁/z = 435.5);4-[(3-{7-[3-(乙磺?；?丙基]-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬 -3-基}丙基)磺酰基]卡腈(邁A- 470.4);4- [ (3- {7- [2- (2-甲氧基乙氧基)乙基]-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán) [3. 3. 1]壬-3-基}丙基)磺?；鵠千腈(邊/" 438. 5); 4-({3-[7-(4-氟芐基)-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬-3-基]丙基} 磺?；?節(jié)腈(邊/z = 444.4);4- [ (3- {7- [2- (4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán) [3. 3. 1]壬-3-基}丙基)磺?；鵠千腈(邁A- 484.4); 4-[(3-{7-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán) [3. 3. 1]壬-3-基)丙基)氨基]千腈(邁A- 423.4); 4-(2-{7-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán) [3. 3. 1]壬-3-基)乙氧基)節(jié)腈0z 々=410. 4);4-(2-[7-(四氫^H-吡喃-2-基甲基)-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1〗 壬-3-基]乙氧基)芐腈0z//z= 372. 4);4-(3-{7-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán) [3. 3.1]壬-3-基)-2-羥基丙氧基)節(jié)腈(邊A = 440.4); 4- {2-羥基-3- [7-(四氫-2H-吡喃-2-基曱基)-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán) [3. 3. 1]壬-3-基]丙氧基}節(jié)腈(邁/" 402.4);4-({3-[7-(2-氟-3， 3-二曱基丁基)-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1] 壬-3-基]丙基}氨基)節(jié)腈(邁A- 389. 3);4-({3-[7-(2-羥基-3， 3-二甲基丁基)-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1] 壬-3-基]丙基)氨基)千腈0 A= 387. 0);4-({3-[7-(3， 3-二甲基丁基)-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬-3-基]丙基)氨基)芐腈(邁/>= 371.01);4- ({3- [7- (2-氧代丙基)-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1〗壬-3-基]丙 基)氨基)芐腈0 A= 342. 92);4-(2-{7-[3-(4-氰基苯氨基)丙基]-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1〗 壬-3-基}乙氧基)芐腈(邊A = 431. 9);4- (2- {7- [2- (4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1] 壬-3-基}乙氧基)芐腈0z A = 418. 9);4-(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1] 壬-3-基}乙基)爺腈0zz/z = 402.9);4-{4-[7-(3， 3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1] 壬-3-基]丁基}芐腈(邁/^= 383.9);4-{2-[7-(2-苯氧基乙基)-9-氧雜一3, 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬-3-基] 乙氧基)芐腈(邁/ - 393.9);2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬 -3-基)-N，N-二乙基乙酰胺0 A = 387.0);4-[(3-{7-[4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán) [3. 3. l]壬-3-基)丙基)氨基]卡腈(邁/" 450.9); 4- ({7- [3- (4-氰基苯氨基)丙基]-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬 -3-基)曱基)芐腈(邁/z-401.9);4-{2-[7-(2，4-二氟芐基)-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬-3-基] 乙氧基)千腈0 /z = 400. 0);4-[(3-{7-[4-(二氟甲氧基)芐基]一9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. l]壬 -3-基}丙基)氨基]芐腈(歷A- 442.9);4- [ (3- {7- [2- (1H-吡咯-l-基)—乙基]-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3.3.1] 壬-3-基}丙基)氨基]千腈(邁/^= 379.9);4-[(3-{7-[3-(4-溴苯基)-3-氧代丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán) [3. 3. l]壬-3-基}丙基)氨基]芐腈496.8); 4- {2- [7- (2， 2-二氟乙基)-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬-3-基] 乙氧基)芐腈(邁/z = 337. 8);4- ( U- [7- (2-苯氧基乙基)-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬-3-基] 丙基}氨基)千腈(邁/>- 407. 4);4-(2-(7-[2-(lH-吡咯-l-基)乙基]-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1] 壬-3-基}乙氧基)芐腈367. 4);4- [ ((2S) -3- {7- [ (2S) -3- (4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬-3-基}-2-羥基丙基)氧基]芐腈；4- [ ((2S) -2-羥基-3- {7- [2- (1H-吡咯-l-基)乙基]-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. l]壬-3-基}丙基)氧基〗千腈(邁々=397.4);4- {2- [7- (3， 3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧雜-3, 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬-3-基]乙氧基}間苯二氰U/A= 397.4);4- (2- {7- [2- (4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán) [3. 3. 1]壬-3-基}乙氧基)間苯二氰(邊A = 447.4);4-(2-{7-[2-(lH-吡咯-l-基)乙基]-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1] 壬-3-基}乙氧基)間苯二氰0z/A = 392. 4);
2-{7-[2-(2，4-二氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1] 壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯(邁/2= 442. 4);
4- ({(2S) -2-氨基-3- [7- (3， 3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧雜-3， 7-二氮 雜二環(huán)[3. 3. l]壬-3-基]丙基}氧基)千腈(邁/么=401.0); 4-[((2S)-2-氨基-3-(7-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-9-氧雜 -3，7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬-3-基)丙基)氧基]芐腈451.0); 4- {3- [7- (3， 3-二曱基-2-氧代丁基)-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1] 壬-3-基]丙氧基}千腈(邁/^= 386. 4);
4-(3-{7-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán) [3. 3. 1]壬-3-基}丙氧基)千腈(邁/" 424. 4);
4-(3-(7-[2-(lH-吡咯-l-基)乙基]-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1] 壬-3-基}丙氧基)芐腈Oz A- 381.4);
4-(4-{7—[2-(lH-吡咯-l-基)乙基]-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1] 壬-3-基)丁基)芐腈(邁/z = 379.4);
4- {[ (2S) -3- (7- {2- [4-(叔丁氧基)苯氧基]乙基} -9-氧雜-3， 7-二氮雜 二環(huán)[3. 3.1]壬-3-基)-2-羥基丙基]氧基)芳腈(邁A = 496. 6); 4-[((2S)-3-{7-[2-(3， 5-二甲基-lH-吡唑-l-基)乙基]-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3, 3. 1]壬-3-基} -2-羥基丙基)氧基]千腈(邊A = 426. 5); 4-{3-[7-(咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基甲基)-9-氧雜-3,7-二氮雜二環(huán) [3. 3. 1]壬-3-基]丙氧基)千腈(邊A = 418.5);
4-{3-[7-(2-苯氧基乙基)-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3.1]壬-3-基〗 丙氧基}芐腈(巡/& = 408.5);
4- (3- {7- [2- (3， 5-二甲基-lH-吡唑-l-基)乙基]-9-氧雜-3， 7-二氮雜
二環(huán)[3. 3. 1]壬-3-基}丙氧基)節(jié)腈(邁A = 410. 5);
4- ( {3- [7-(咪唑并[1， 2-a]吡啶-2-基甲基)-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)壬-3-基]
丙基}氨基)芐腈"/^= 413.5);
4- {[3- (7- {2- [4-(叔丁氧基)苯氧基]乙基} -9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán) [3. 3. 1]壬-3-基)丙基]氨基)芐腈(邁/z = 479. 6);4-{2-[7-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán) [3. 3. 1]壬-3-基]乙氧基)千腈(邊/z - 404.5);
2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬 -3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯0z/A = 417.5);
4- {[3- (7- {2- [4-(叔丁氧基)苯氧基]乙基} -9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)壬-3-基)丙基]磺?；?節(jié)腈(邊A = 528.5);
4- [ (3- {7- [2- (3， 5-二甲基-lH-吡唑-l-基)乙基]-9-氧雜-3， 7-二氮雜
二環(huán)[3. 3. 1]壬-3-基)丙基)磺?；鵠節(jié)腈(邁A = 458.5);
4- ({3- [7- (2， 4-二氟芐基)-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬-3-基]
丙基)磺酰基)千腈(邊A = 462.0);
4-{2-[7-(咪唑并[1, 2-a〗吡啶-2-基甲基)-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán) [3. 3. 1]壬-3-基]乙氧基)間苯二氰(邁A = 429.0); 4-[2-(7-{2-[4-(叔丁氧基)苯氧基]乙基}-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán) [3. 3. 1]壬-3-基)乙氧基]間苯二氰(邁A = 491. 6); 4- (2- {7- [2- (3， 5-二甲基-lH-吡啖-l-基)乙基]-9-氧雜-3， 7-二氮雜 二環(huán)[3. 3. 1]壬-3-基}乙氧基)間笨二氰(逝A = 421. 5); 4-(4-{7-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1] 壬-3-基)丁基)芐腈02/A = 380.1);
4-{4-[7-(咪唑并[1， 2-a]吡啶-2-基甲基)-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán) [3. 3. 1]壬-3-基]丁基}節(jié)腈(邊A = 416. 5);
4-{4-[7-(2-苯氧基乙基)-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬-3-基] 丁基)卡腈(邊/z = 406. 5);
4- (4- {7- [2- (3， 5-二甲基-lH-吡唑-l-基)乙基]-9-氧雜-3， 7-二氮雜 二環(huán)[3. 3. 1]壬-3-基)丁基)千腈(邁A = 408. 6);
4- [3- (7- {2-氧代-2- [4- (l-吡咯烷基)苯基]乙基} -9-氧雜-3， 7-二氮 雜二環(huán)[3. 3. 1]壬-3-基)丙氧基]千腈(邁A - 475); 4-(3-{7-[2-(4-羥基苯基)-2-氧代乙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜二環(huán) [3. 3. l]壬-3-基)丙氧基)節(jié)腈(邁A = 422);
4-(3-{7-[2-(4-甲基苯基)-2-氧代乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán) [3. 3. 1]壬-3-基)丙氧基)節(jié)腈(邊A = 420);
4- (3- {7- [2- (4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán) [3. 3. 1]壬-3-基)丙氧基)千腈(邁A = 436);4- (3- {7- [2- (2， 3-二氫-l， 4-苯并二嚅英-6-基)-2-氧代乙基]-9-氧雜 -3，7-二氮雜二環(huán)[3. 3. l]壬-3-基}丙氧基)芐腈(邊A- 464); 4-(2-{7-[2-(2，6-二曱基苯氧基)—l-曱基乙基]-9-氧雜-3， 7-二氮雜 二環(huán)[3. 3. 1]壬-3-基}乙氧基)千腈(邊A = 436);
4-(3-{7-[2-氧代-2-(3-氧代-3， 4-二氫-2H-苯并二哺英-6-基)乙 基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3. 3.1]壬-3-基}丙氧基)千腈(巡/z = 477);
2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1〗壬 -3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯0z7/z = 431);
N- (叔丁基)-N，- (2- {7- [3- (4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3， 7-二氮雜 二環(huán)[3. 3. 1]壬-3-基}乙基)脲(邊/^= 430);
2-({7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3, 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬 -3-基}甲基)-l-吡咯烷羧酸叔丁酯(邁/z = 457);
4- {[3- (7-芐基-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1〗壬-3-基)丙基]氨基} 芐腈(邁/z = 377);
4- [ (3- {7- [3- (4-氰基苯氨基)丙基]-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1] 壬-3-基)丙基)氨基]千腈(邊A = 445);
2-{7-[2-(4-硝基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬 -3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯(邁/>= 437);
2- [7- (2- {4-[(甲磺?；?氨基]苯氧基}乙基)-9-氧雜-3， 7-二氮雜二 環(huán)[3. 3. 1]壬-3-基]乙基氨基甲酸叔丁酯；
2-{7-[2-(4-氨基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬 -3-基}乙基氨基曱酸叔丁酯；
4- ({3- [7-(苯磺?；?-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬+基]丙基} 氨基)節(jié)腈；和
4-"3-[7-(3， 3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1] 壬-3-基]丙基}氨基)卡腈。
實施例13
在上述試驗A中測試上列實施例的化合物，發(fā)現(xiàn)它們顯示出大于 6. 0的D,。值。縮寫詞
Ac = 乙?；?br> API = 常壓電離(指MS而言)
aq. = 含水的
br = 寬峰(指NMR而言)
Bt = 苯并三喳
t-BuOH = 叔丁醇
CI =化學電離(指MS而言)
/bCPBA = 間氯過苯甲酸
d = 二重峰(指NMR)
DBU = 二氮雜二環(huán)[5.4. 0]十一碳-7-烯
DCM = 二氯甲烷
dd = 雙二重峰(指NMR而言)
DMAP = 4-二甲氨基吡啶
DMF = N，N-二甲基曱酰胺
DMSO = 二甲亞砜
EDC = l-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺
Et = 乙基
EtOAc = 乙酸乙酯
eq. = 當量
ES = 電噴霧(指MS而言)
FAB - 快原子轟擊(指MS而言)
h = 小時
HC1 = 鹽酸
HEPES = 4-(2-羥基乙基)-l-哌溱甲磺酸
HPLC = 高效液相色語
IMS = 工業(yè)甲基化酒精
IPA = 異丙醇(丙-2-醇)
m = 多重峰(指NMR而言)
Me = 甲基
MeCN = 乙腈MeOH = 甲
mill, = 分
nh p. = 熔
MS = 質(zhì)
NADPH =煙酰胺嘌呤二核苷酸磷酸，還原型
OAc = 乙酸酯(鹽)
Pd/C = 鈀-碳
q = 四重峰(指NMR而言)
rt = 室溫
s = 單重峰(指NMR而言)
t = 三重峰(指NMR而言)
TEA = 三乙胺
THF = 四氫呔喃
tic = 薄層色譜
前綴n-， s-， i-， t-和tert-具有其通常含義正，仲，異，和叔。
醇鐘點譜
權利要求
1.式II化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物其中R2代表H、鹵素、C1-6烷基、-OR13、-E-N(R14)R15，或者與R3一起代表＝O；R3代表H、C1-6烷基，或者與R2一起代表＝O；R13代表H、C1-6烷基、-E-芳基、-E-Het6、-C(O)R16a、-C(O)OR16b或-C(O)N(R17a)R17b；R14代表H、C1-6烷基、-E-芳基、-E-Het6、-C(O)R16a、-C(O)OR16b、-S(O)2R16c、-[C(O)]pN(R17a)R17b或-C(NH)NH2；R15代表H、C1-6烷基、-E-芳基或-C(O)R16d；R16a-R16d在此使用的每種情況下獨立代表C1-6烷基，所述烷基任選被一個或多個選自鹵素、芳基和Het7的取代基取代和/或封端；芳基；Het8；或者R16a和R16d獨立代表H；R17a和R17b在此使用的每種情況下獨立代表H或C1-6烷基，所述烷基任選被一個或多個選自鹵素、芳基和Het9的取代基取代和/或封端；芳基；Het10；或者一起代表任選被氧原子間斷的C3-6亞烷基；E在此使用的每種情況下獨立代表直接鍵或C1-4亞烷基；p代表1或2；Het6-Het10獨立代表含有一個或多個選自氧、氮和/或硫的雜原子的5-12元雜環(huán)基，所述基團任選被一個或多個選自以下的取代基取代-OH、氧代、鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、芳氧基、-N(R18a)R18b、-C(O)R18c、-C(O)OR18d、-C(O)N(R18e)R18f、-N(R18g)C(O)R18h和-N(R18i)S(O)2R18j；R18a-R18j獨立代表C1-6烷基、芳基，或者R18a-R18i獨立代表H；A代表直接鍵，-J-，-J-N(R19)-或-J-O-，在-J-N(R19)-或-J-O-中，N(R19)-或O-與帶有R2和R3的碳原子相連接；B代表-Z-；-Z-N(R20)-；-N(R20)-Z-；-Z-S(O)n-；-Z-O-；在-Z-S(O)n-或-Z-O-中，Z與帶有R2和R3的碳原子相連接；-N(R20)C(O)O-Z-，該基團中的-N(R20)與帶有R2和R3的碳原子相連接；或-C(O)N(R20)-，該基團中的-C(O)與帶有R2和R3的碳原子相連接；J代表任選被一個或多個選自-OH、鹵素和氨基的取代基取代的C1-6亞烷基；Z代表直接鍵或C1-4亞烷基；n代表0、1或2；R19和R20獨立代表H或C1-6烷基；G代表CH或N；R4代表一個或多個選自以下的任選取代基-OH、氰基、鹵素、硝基、任選被-N(H)C(O)OR21a封端的C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R22a)R22b、-C(O)R22c、-C(O)OR22d、-C(O)N(R22e)R22f、-N(R22g)C(O)R22h、-N(R22i)C(O)N(R22j)R22k、-N(R22m)S(O)2R21b、-S(O)2R21c、和/或-OS(O)2R21d；R21a-R21d獨立代表C1-6烷基；R22a和R22b獨立代表H、C1-6烷基或者一起表示C3-6亞烷基，從而形成4-7元含氮環(huán)；R22c-R22m獨立代表H或C1-6烷基；和R41-R46代表H或C1-3烷基；其中芳基和芳氧基基團除另有說明外各自被一個或多個選自以下的取代基任選取代-OH、鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R22a)R22b、-C(O)R22c、-C(O)OR22d、-C(O)N(R22e)R22f、-N(R22g)C(O)R22h、-N(R22m)S(O)2R21b、-S(O)2R21c、和/或-OS(O)2R21d；其中R21b-R21d獨立代表C1-6烷基；R22a和R22b獨立代表H、C1-6烷基或者一起表示C3-6亞烷基，從而形成4-7元含氮環(huán)；R22c-R22m獨立代表H或C1-6烷基。
2. 權利要求l所述的化合物，其中 R"-R"都是H;G代表CH; A代表直接鍵； B代表直接鍵； R2代表H或d"烷基； R3代表H或CH烷基；和/或R4不存在，或者代表1-3個卣素、曱基、甲氧基或硝基基團.
3. 權利要求2所述的化合物，其中R2和R3都代表H, r不存在。
4. 權利要求l-3中任一項所述的化合物，其中的鹽為鹽酸鹽、 辟u酸鹽、或半硫酸鹽。
5. 權利要求4所述的化合物，其中的鹽為二鹽酸鹽。
6. 權利要求5所述的化合物，其中的鹽為二鹽酸鹽水合物。
7. 權利要求6所述的化合物，其中的水合物為半水合物。
8. —種化合物，它是3-千基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1] 壬烷二鹽酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供了用于治療心律失常的氧雜雙皮丁化合物，特別是可用于預防和治療心律失常(尤其是房性和室性心律失常)的式(I)化合物，其中R¹，R²，R³，R⁴，R⁴¹-R⁴⁶，A，B和G具有說明書中給出的含義。
文檔編號C07D303/36GK101265262SQ200810005848
公開日2008年9月17日 申請日期2000年10月13日 優(yōu)先權日1999年10月18日
發(fā)明者A·比約雷, C·湯姆森, D·克拉丁貝爾, F·龐藤, G·斯特蘭倫德, J·佩維, K·-J·霍夫曼, M·比約爾斯尼, M·維爾斯特曼, P·斯文松 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司