專利名稱：：白藜蘆醇苷新晶型及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種化合物白藜蘆醇苷；尤其涉及一種3，4、5—三羥基芪一3—卜D葡萄糖苷(3，4、，5^trihydroxy—stilbene~3—p—D"^glucoside白藜蘆醇苷晶型及其制備方法，屬于醫(yī)藥保健品領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
：白藜蘆醇苷，化學(xué)名為反式3，4'，5—三羥基芪一3—p-D葡萄糖苷(trans—3，4、，5~trihydroxy~stilbene~~3—13~D~~glucoside)，英文名picied，polydatin，又名虎杖苷。有關(guān)白藜蘆醇苷結(jié)構(gòu)中結(jié)晶水信息以及熔點，在以往的文獻曾有涉及，并報道含有不同的結(jié)晶水及熔點，但均未進行多晶型鑒定或研究。文獻報導(dǎo)及專利包括，冀春如，中藥化學(xué)實驗技術(shù)與實驗，報道白藜蘆醇苷采用30%甲醇水，結(jié)晶物熔點為雙熔點，130-140°C，225-226°C;解放軍一七三部隊化學(xué)教研室，復(fù)方陰陽蓮實驗研究，新醫(yī)藥雜志，1973.第12期，報道稀乙醇結(jié)晶，結(jié)晶物熔點89.5-C，218-220°C，結(jié)晶水為二水。173部隊中草藥研究組，陰陽蓮治療慢性氣管炎有效成分研究，中草藥通訊1974.第2期，報道40%丙酮結(jié)晶，結(jié)晶物熔點144-146。C，235-237°C;SusumuNonomura，虎杖根的成分研究,藥學(xué)雜志，YAKDGAKOZASSHI83(10)988—990，報道30%甲醇結(jié)晶，熔點為225-226°C，結(jié)晶水為三水，90。C真空干燥1小時，為一水物；有關(guān)白藜蘆醇苷多晶型，在中國專利曾有公開，中國專利CN200610078370.2新晶型的3，4、，5—三羥基芪一3—p—D葡萄糖苷，公開了DSC圖譜特征為吸熱峰為237°CII晶型，結(jié)晶溶劑為乙醇和丙酮混合溶劑；同時公開了放熱峰為160-170°C,吸熱峰236'C的III晶型，結(jié)晶溶劑為丙酮、乙酸乙酯、正己烷混合溶劑，兩種晶型均未提及結(jié)晶水情況。中國專利200510130502.7,I晶型3，4、，5—三羥基一3—(3—D葡萄糖苷，公開了DSC圖譜特征為吸熱峰為225^228°CI晶型，結(jié)晶溶劑為無水乙醇和無水甲醇、無水丙酮或混合溶劑，不含結(jié)晶水，在50—10(TC之間沒有失水吸熱峰，X射線衍射(XRD)圖譜沒有晶面d-間距為26±1.0峰。工藝過程中需嚴(yán)格控制水分的進入，為工藝的實施帶來難度。以往的文獻雖未提及多晶型情況，但從不同熔點描述以及結(jié)晶水情況看，白黎蘆醇苷存在多晶型情況，但按照以往文獻結(jié)晶方法進行重結(jié)晶，不能得到本發(fā)明所描述的新晶型，采用YAKDGAKOZASSffl83(10)988—990中30%甲醇水重結(jié)晶得到的經(jīng)常是放熱峰144-146。C和吸熱峰225-226'C的晶型，不能得到只有225-226。C的晶型，這在文獻冀春如，中藥化學(xué)實驗技術(shù)與實驗也得到證實，該報道白藜蘆醇苷采用30%甲醇水，得到的就是放熱峰144-146T:和吸熱峰225-226"C的晶型。上述工藝由于普遍采用有機溶劑，藥物中有溶劑殘留危險，以及為環(huán)保處理帶來難度。藥物的多晶型現(xiàn)象通常會影響藥物的溶出或生物利用度，盡管以往的文獻未報導(dǎo)白藜蘆醇苷多晶型此類情況，但本發(fā)明者通過對白藜盧醇苷相關(guān)試驗發(fā)現(xiàn)，按照以往文獻方法制備的不同熔點白藜蘆醇苷其溶出度有很大的不同，一般都較低。藥物多晶型通常存在晶型穩(wěn)定性問題，以往文獻沒有報導(dǎo)此類情況，本發(fā)明通過試驗研究發(fā)現(xiàn)按照以往文獻制備白藜蘆醇苷晶體，很容易發(fā)生轉(zhuǎn)晶現(xiàn)象，經(jīng)常出現(xiàn)雙熔點和三熔點晶體。
發(fā)明內(nèi)容為解決上述技術(shù)問題本發(fā)明提供一種白藜蘆醇苷晶型及其制備方法，目的是提供一種穩(wěn)定的易于制備的晶型，其溶出度高于其他晶型，制備晶體時不使用有機溶媒，只采用純水為結(jié)晶溶媒。為達(dá)到上述目的本發(fā)明白藜蘆醇苷晶型，在差示掃描量熱譜圖上，在225士2.(TC,顯示出現(xiàn)單一尖銳吸熱峰，在50—100。C之間出現(xiàn)l-2個失水吸熱峰。在用Cu輻射源進行X射線衍射圖譜上，包含晶面d-間距為26±1.0，16.90±0.5,5.07±0.5，4.50±0.2，4.17±0.2，3.85±0.2，3.19士0.2特征峰。所述的白藜蘆醇苷晶型含有0.5-3個結(jié)晶水。所述的白藜蘆醇苷晶型為3個結(jié)晶水的白藜蘆醇苷三水物C2()H2206.3H20，在差示掃描量熱譜圖上，在225士0.5"C顯示出現(xiàn)單一尖銳吸熱峰，在67.1士0,2T:和98.4士0.2i:分別出現(xiàn)2個失水吸熱峰，無其它放熱峰；用Cu輻射源進行X射線衍射圖譜包含晶面d-間距為25.99±1.0，16.73±0.5，12.98±0.5，8.85±0.2，8.40±0.2，6.19±0.2，5.22±0.2，4.41±0.2,4.09±0.2，3.94±0.2，3.21±0,2。所述的白藜蘆醇苷晶型為2個結(jié)晶水的白藜蘆醇苷二水物C20H22O6.2H20，在差示掃描量熱譜圖上，在225±0.5°。顯示出現(xiàn)單一尖銳吸熱峰，66.3±0.2°(:之間出現(xiàn)1個失水吸熱肩峰，無其它放熱峰；用Cu輻射源進行X射線衍射圖譜包含晶面d-間距為26.41±1.0，16.79±0.5,13.03±0.5，8.35±0.2，7.06±0,2，6.19±0.2，5.27±0.2，5.23±0.2，5.10±0.2，4.49±0.2,4.41±0.2，4.09±0.2，3.85±0.2,3.19±0.2。所述的白藜蘆醇苷晶型為1個結(jié)晶水的白藜蘆醇苷一水物C20H22O6.H20，在差示掃描量熱譜圖上，在225士0.5t:顯示出現(xiàn)單一尖銳吸熱峰，71.9±0.2°C出現(xiàn)1個失水吸熱峰；用Cu輻射源進行X射線衍射圖譜包含晶面d國間距為26.47±1.0，16.91±0.5，13.25±0.5，8.37±0.2，7.05±0.2，5.29±0.2，5.07±0.2，4.50±0.2，4.42±0.2，4,17±0.2，4.10±0.2，3.85±0.2,3.19±0.2。所述的白藜蘆醇苷晶型為0.5個結(jié)晶水的白藜蘆醇苷<:2()112206.1/2H20,在差示掃描量熱譜圖上，白藜蘆醇苷08(:譜在63.0±0.2°0:、74.2±0.2°(:出現(xiàn)失水吸熱峰，在225i0.5t:出現(xiàn)一尖銳吸熱峰。用Cu輻射源進行X射線衍射圖譜包含晶面d-間距為25,37士1.0，16.61±0.5，13.02±0.5，3.19士0.2等。白藜蘆醇苷晶型的制備方法，采用純水為結(jié)晶溶劑，以純度大于80%白藜蘆醇苷為晶型原料，水與原料的重量比例是5-20:1，加熱至40-10(TC，使溶解，趁熱過濾，進行重結(jié)晶，過濾，干燥，得到本發(fā)明白藜蘆醇苷新晶型。本發(fā)明白藜蘆醇苷新晶型的結(jié)晶水在干燥的情況下很容易失去，變成含0.5-3個的結(jié)晶水的白藜蘆醇苷新晶型。在20-105"C范圍內(nèi)調(diào)整溫度以及調(diào)整干燥時間，得到含0.5-3個的結(jié)晶水的白藜戸醇苷新晶型。干燥的溫度和時間不是絕對固定的，可以有不同的組合，通過采用熱重監(jiān)測結(jié)晶水?dāng)?shù)量方法進行不同溫度下不同時間干燥，得到不同結(jié)晶水晶型，本發(fā)明對干燥工藝參數(shù)不做限定。所述的得到的白藜蘆醇苷晶型為含有0.5-3個的結(jié)晶水。采用上述工藝也可以得到具有在差示掃描量熱譜圖上225士2.(TC單一吸熱峰的無水晶型，其用Cu輻射源進行X射線衍射圖譜包含晶面d-間距為16.86±0.5，8.38±0.2，5.08±0.2，4.50±0.2，4.17±0.2,3.85±0.2，3.18±0.2特征峰。所述的得到白藜蘆醇苷晶型繼續(xù)干燥至無水，得到為具有在差示掃描量熱譜圖上225士2.(TC單一吸熱峰的無水白藜蘆醇苷晶型。以下舉例說明不同干燥溫度與時間，可能得到不同結(jié)晶水。在結(jié)晶過濾后濾餅含水量20-30%情況下，6(TC干燥10分鐘以下含有3H2O;6(TC干燥30-35分鐘含有2h20;6(TC干燥40分鐘以上含有imO;6(TC干燥3小時以上含有1/2h20;在105-C干燥2小時可以得到無水晶型。本發(fā)明采用差示掃描量熱(DSC)儀測定晶型熱分析情況，測試條件為升溫速度2oo'c以下，5T:/分；20(Tc以上，ictc/分，吹掃空氣；采用熱重儀(TA)測定結(jié)晶水?dāng)?shù)量，譜圖上0-12(TC顯示失水過程，測試條件為升溫速度5tV分；X射線衍射儀測試條件，CuKa輻射，管電壓50kv，管電流300mA，石墨單色器衍射束單色化。本發(fā)明優(yōu)點效果本發(fā)明白藜蘆醇苷的新晶型含有0.5—3H20結(jié)晶水，晶型穩(wěn)定，不易轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂衅渌鼰岱治龊蚗射線衍射圖譜的晶型。晶型制備工藝采用水為結(jié)晶溶劑，工藝簡單，容易控制，得到晶型穩(wěn)定，重復(fù)性好，環(huán)保處理簡單，無溶劑殘留問題。本發(fā)明晶型的溶出度高于其他晶型，有利于生物利用度。本晶型沒有引濕性，有利于成型制劑制備。圖1是實施例1的DSC譜圖。圖2是實施例2的DSC譜圖。圖3是實施例3的DSC譜圖。圖4是實施例4的DSC譜圖。圖5是實施例5的DSC譜圖。圖6是實施例1的XRD譜圖。圖7是實施例2的XRD譜圖。圖8是實施例3的XRD譜圖。圖9是實施例4的XRD譜圖。圖10是實施例5的XRD譜圖。具體實施方式實施例l:取純度為90M的白藜蘆醇苷原料100g，加入1000ml蒸餾水，煮沸。使溶解，趁熱過濾，濾液冷卻至室溫，析晶，過濾，得到濾餅。于60'C烘箱，干燥15分鐘，得到白藜蘆醇苷(C2()H2206.3H20)，經(jīng)熱重儀(TA)及DSC測試，結(jié)晶物為3H20物，白藜蘆醇苷DSC譜在67.1°C、98.4。C出現(xiàn)兩個失水吸熱峰，在225.5rC出現(xiàn)一尖銳吸熱峰。XRD譜顯示晶面d-間距25.99，16.73,12.98，8.85，8.4，5.22，4.41，4.09，3.94，3.64，3.21。實施例2:取純度為85%的白藜蘆醇苷原料100g，加入500ml蒸餾水，加熱至80°C，使溶解，趁熱過濾，濾液冷卻至室溫，重結(jié)晶，過濾，得到濾餅。于60°C烘箱，干燥25分鐘，得到白藜蘆醇苷，經(jīng)熱重(TA)及DSC測試，結(jié)晶物為2H2O物(C20H22O6.2H20),白藜蘆醇苷DSC譜在66.3°C出現(xiàn)失水吸熱峰，在225.31°C出現(xiàn)一尖銳吸熱峰。XRD譜顯示晶面d-間距26.41，16.79，13.03，8.35，7.06，6.19，5.27，5.23，5.10，4.49，4.41，4.09，3.85，3.19。實施例3:取純度為95%的白藜蘆醇苷原料100g，加入2000ml蒸餾水，加熱至40°C，使溶解，趁熱過濾，濾液冷卻至室溫，重結(jié)晶，過濾，得到濾餅。于6(TC烘箱，干燥2小時，得到白藜蘆醇苷，經(jīng)熱重(TA)及DSC測試，結(jié)晶物為lH2O物(C2()H2206.H20)，白藜蘆醇苷DSC譜在71.9。C出現(xiàn)失水吸熱峰，在225.18'C出現(xiàn)一尖銳吸熱峰。XRD譜顯示晶面d-間距26.47，16.91，13.25，8.37，7-05，5,29，5.07，4.50，4.42，4.17，4.10，3.85，3.19。實施例4:取純度為87%的白藜蘆醇苷原料100g，加入1000ml蒸餾水，煮沸。使溶解，趁熱過濾，濾液冷卻至室溫，析晶，過濾，得到濾餅。于6(TC烘箱,干燥5小時，得到白藜蘆醇苷，經(jīng)熱重儀(TA)和DSC測試，結(jié)晶物為含1/2H20。白藜盧醇苷DSC譜在63.0'C、74.2°C出現(xiàn)失水吸熱峰，在224.91'C出現(xiàn)一尖銳吸熱峰。用Cu輻射源進行X射線衍射圖譜包含晶面d-間距為25.37，16.61，13.02，8.33，7.01，6.40，5.27，5.04，4.49，4.16，3.83°C，3.19。實施例5:取純度為98%的白藜蘆醇苷原料100g，加入1000ml蒸餾水，加熱至IO(TC，使溶解，趁熱過濾，濾液冷卻至室溫，重結(jié)晶，過濾，得到濾餅。于105'C烘箱，干燥2小時，得到白藜蘆醇苷，經(jīng)熱重儀(TA)及DSC測試，結(jié)晶物為無水物(C20H22O6)，在225.6rC出現(xiàn)一尖銳吸熱峰。XRD譜顯示晶面d-間距16.86，8.38，7.60，7.06，6.39，5.29，5.08，4.50，4.17,4.05，3.85，3.18，3.00，2.92。實施例6:取實施例1的新晶型原料為1號樣品，以及按照以往文獻制備的熱分析DSC具有140-16(TC放熱峰，225—228t吸熱峰晶型為2號樣品和具有14(M60'C放熱峰，吸熱峰236'C晶型為3號樣品以及吸熱峰236。C晶型為4號樣品；還有具有140-16(TC放熱峰，225—228。C吸熱峰，235-237。C吸熱峰晶型為5號樣品進行溶出度試驗。方法分別取各批樣品以無水白藜盧醇苷計55mg，放入裝有200ml0.1mol/L鹽酸溶液的溶出杯中,漿法測定溶出度，100轉(zhuǎn)/分鐘，37。C水浴。分別于IO、15、20、25、35、50分鐘吸取液體lml至25ml，加0.1mol/L鹽酸溶液至刻度，紫外法測定吸光度，結(jié)果如下<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>從上表得出，l號樣品溶出明顯好于其他晶型。實施例7:取實施例1的新晶型原料為1號樣品，以及按照以往文獻制備的熱分析DSC具有140-16(TC放熱峰、225—228t吸熱峰晶型為2號樣品和具有140-16(TC放熱峰、吸熱峰236°0晶型為3號樣品以及吸熱峰236。C晶型為4號樣品，還有具有140-160。C放熱峰、225—228。C吸熱峰、235-237。C吸熱峰晶型為5號樣品進行引濕性試驗。方法取一定量供試品置25X:恒溫干燥器在硫酸銨飽和溶液中，放置24小時，取出稱重，計算引濕性。引濕增重界定-極具引濕性不小于15%有引濕性2%-15%略有引濕性0.2%-2%無引濕性小于0.2%以上總結(jié)見下表<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>權(quán)利要求1、白藜蘆醇苷晶型，其特征是在差示掃描量熱譜圖上，在225±2.0℃之間，顯示出現(xiàn)單一尖銳吸熱峰，在50-100℃之間出現(xiàn)1-2個失水吸熱峰；在用Cu輻射源進行X射線衍射圖譜上，包含晶面d-間距為26±1.0，16.90±0.5，5.07±0.5，4.50±0.2，4.17±0.2，3.85±0.2的特征峰。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的白藜蘆醇苷晶型，其特征在于所述的白藜戶醇苷晶型含有0.5-3個結(jié)晶水。3、根據(jù)權(quán)利要求2所述的白藜蘆醇苷晶型，其特征在于所述的白藜盧醇苷晶型為1個結(jié)晶水的白藜蘆醇苷一水物(:2(^2206.H2(3，在差示掃描量熱譜圖上，在225.0士0.5-C顯示出現(xiàn)單一尖銳吸熱峰，71.9±0.2°(:出現(xiàn)1個失水吸熱峰；用Cu輻射源進行X射線衍射圖譜包含晶面d-間距為26.47±1.0，16.91±0.5，13.25±0.5,8.37土0.2，7.05±0.2,5.29±0.2，5.07±0.2，4.50±0.2，4.42±0.2，4.17±0.2,4.10±0.2，3.85±0.2，3.19±0.2。4、根據(jù)權(quán)利要求2所述的白藜蘆醇苷晶型，其特征在于所述的白藜蘆醇苷晶型為2個結(jié)晶水的白藜蘆醇苷二水物C2。H2206.2H2O,在差示掃描量熱譜圖上，在225.0士0.5'C顯示出現(xiàn)單一尖銳吸熱峰，66.3士0.2。C出現(xiàn)1個失水吸熱峰，無其它放熱峰；用Cu輻射源進行X射線衍射圖譜包含晶面d-間距為26.41±1.0，16.79±0.5，13,03±0.5,8.35±0.2，7,06±0.2，6,19±0.2,5.27±0.2，5.23±0.2，5.10±0.2，4.49±0.2，4.41±0.2，4.09±0.2，3.85±0.2，3.19士0.2。5、根據(jù)權(quán)利要求2所述的白藜蘆醇苷晶型，其特征在于所述的白藜蘆醇苷晶型為3個結(jié)晶水的白藜蘆醇苷三水物C2QH2206.3H20，在差示掃描量熱譜圖上，在225.0士0.5'C顯示出現(xiàn)單一尖銳吸熱峰，在67.1士0,2。C和,98.4±0.2°0之間出現(xiàn)2個失水吸熱峰，無其它放熱峰；用Cu輻射源進行X射線衍射圖譜包含晶面d-間距為25.99±1.0，16.73±0.5，12.98±0.5，,8.85±0.2，8.4±0.2,5.22土0.2，4.41±0.2，4.09±0.2，3.94±0.2,3.64±0.2，3.21±0.2。6、根據(jù)權(quán)利要求2所述的白藜蘆醇苷晶型，其特征在于所述的白藜盧醇苷晶型為0.5個結(jié)晶水的白藜蘆醇苷<:2()112206.1/2H20,在差示掃描量熱譜圖上，在225.0士0.5。C顯示出現(xiàn)單一尖銳吸熱峰，63.0±0.2°C、74.2±0.2°C出現(xiàn)1個失水吸熱峰，無其它放熱峰；用Cu輻射源進行X射線衍射圖譜包含晶面d-間距為25.37士1.0，16.61±0.5,13.02士0.5，3.19±0.27、白藜蘆醇苷晶型的制備方法，其特征在于采用純水為結(jié)晶溶劑，以純度大于80%白藜蘆醇苷為晶型原料，水與原料的重量比例是5-20:1，加熱至40-100°C，趁熱過濾，進行重結(jié)晶，過濾，干燥，得到白藜蘆醇苷晶型。8、根據(jù)權(quán)利要求7所述的白藜蘆醇苷晶型的制備方法，其特征在于所述的得到白藜蘆醇苷晶型繼續(xù)干燥至無水，得到為具有在差示掃描量熱譜圖上225士2.(TC單一吸熱峰的無水白藜盧醇苷晶型。全文摘要本發(fā)明涉及一種化合物白藜蘆醇苷；尤其涉及一種3，4`，5-三羥基芪-3-β-D葡萄糖苷(3，4`，5-trihydroxy-stilbene-3-β-D-glucoside白藜蘆醇苷晶型及其制備方法，屬于醫(yī)藥保健品領(lǐng)域。本發(fā)明白藜蘆醇苷晶型，在差示掃描量熱譜圖上，在225±2.0℃，顯示出現(xiàn)單一尖銳吸熱峰，在50-100℃之間出現(xiàn)1-2個失水吸熱峰。本發(fā)明優(yōu)點效果本發(fā)明白藜蘆醇苷的新晶型含有0.5-3H₂O結(jié)晶水，晶型穩(wěn)定，不易轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂衅渌汀＞椭苽涔に嚥捎盟疄榻Y(jié)晶溶劑，工藝簡單，容易控制，得到晶型穩(wěn)定，重復(fù)性好，無環(huán)保機以及溶劑殘留問題。文檔編號C07H15/203GK101633677SQ200810012450公開日2010年1月27日申請日期2008年7月23日優(yōu)先權(quán)日2008年7月23日發(fā)明者畢雨萌,王薈芳,莉艾,董英杰,韓亞男申請人:沈陽市萬嘉生物技術(shù)研究所