專利名稱：：3-羰基-4-氮雜-5α-雄甾化合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體的制備方法，特別是一類3-羰基-4-氮雜-5a-雄甾化合物的制備方法。
背景技術(shù)：
：良性前列腺增生癥(BenignprostaticHyperplasia,朋P)是中老年男性的常見病，一直受到人們的普遍關(guān)注。雙氫睪酮學(xué)說一直作為良性前列腺增生癥的發(fā)病機理，.根據(jù)此理論，在尋找BPH治療藥物的過程中，5ci還原酶成為篩選藥物的作用靶點，其抑制劑亦成為藥物研發(fā)的熱點。5a還原酶(5e-reductase)是依賴還原型輔酶II(NADPH)的膜蛋白酶，其功能為催化睪酮(T)轉(zhuǎn)化為雙氫睪酮(DHT),當DHT在前列腺和皮膚內(nèi)積累到較高水平后會引起諸多病理變化，如BPH、痤瘡、男性禿發(fā)、女性多毛等。已知人的5a還原酶有I型和II型兩種同功酶。I型酶主要分布于皮膚，II型酶主要分布于前列腺體，通過抑制該酶活性，減少DHT產(chǎn)生，是BHP非手術(shù)治療的主要途徑，也是雄激素依賴性疾病的有效治療手段。非那雄胺和度他雄胺是5a還原酶抑制劑的代表藥物，而3-羰基-4-氮雜-5ct-雄甾化合物則是合成5cr還原酶抑制劑的重要中間體。3-羰基-4-氮雜-5a-雄甾化合物的結(jié)構(gòu)式如下其中R為羥基、甲氧基、叔丁胺基、二乙胺基或者2，5-二三氟甲基苯胺。目前3-羰基-4-氮雜-5a-雄甾化合物的制備方法主要有以下幾種。(1)美國專利US4220775提出公開了一種用貴金屬試劑Pt作為氫化催化劑，使3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯化合物在冰醋酸中常壓催化氫化。其反應(yīng)式如下該方法后處理比較麻煩，并且貴金屬試劑成本較高，難以工業(yè)化大批量生產(chǎn)。(2)中國藥學(xué)雜志2004年第39巻第3期第226-228頁，作者盛榮和胡永洲，公開了一種非那雄胺的合成研究。其反應(yīng)式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>該方法采用貴金屬試劑10%Pd/C作為氫化催化劑，使3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯化合物在冰醋酸中在5Mpa以上的壓力下進行催化氫化。這種方法在操作上具有一定的危險性，同時由于貴金屬試劑10%Pd/C價格昂貴使生產(chǎn)成本比較高，因此該工藝生產(chǎn)可操作性不強，也難以工業(yè)化大批量生產(chǎn)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有技術(shù)的上述不足，提供一種反應(yīng)溫和，成本便宜，適合工業(yè)化大批量生產(chǎn)的3-羰基-4-氮雜-5a-雄甾化合物的制備方法。實現(xiàn)本發(fā)明目的的技術(shù)方案是一種3-羰基-4-氮雜-5a-雄甾化合物的制備方法，具有以下步驟①將3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯化合物、甲酸以及供氫體試劑在60101'C的溫度下進行氫化反應(yīng)5~24h，然后減壓濃縮去除甲酸，將反應(yīng)物沖入到冰水中析出結(jié)晶，過濾干燥得到粗品；②將粗品加入到重結(jié)晶溶劑中進行重結(jié)晶即得；反應(yīng)式如下:II式中(I)為3-羰基-4-氮雜-5ci-雄甾化合物；(II)為3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯化合物；(I)與(II)中的R相同，且R為羥基、甲氧基、叔丁胺基、二乙胺基或者2，5-二三氟甲基苯胺。上述步驟①中所述的供氫體試劑為甲酸銨、甲酸鉀、甲酸鈉或者甲酸三乙胺鹽。上述步驟②中所述的重結(jié)晶溶劑為乙酸乙酯、丙酮、N-甲基甲酰胺、N，N，-二甲基甲酰胺或者N，N，-二甲基乙酰胺，優(yōu)選乙酸乙酯。上述步驟①中所述的3-羰基-4-氮雜-5-雄留烯化合物與甲酸的重量體積比(g/ml)為l:51:40，優(yōu)選i:25。本發(fā)明的3-羰基-4-氮雜-5a-雄甾化合物經(jīng)1，2位脫氫反應(yīng)即可得到5a-還原酶抑制劑或者中間體。本發(fā)明具有積極的效果本發(fā)明的制備方法反應(yīng)溫和、成本低，適合工業(yè)化大批量生產(chǎn)。具體實施方式(實施例1)本實施例為3-羰基-4-氮雜-5a-雄甾-170-羧酸的制備方法，步驟如下①將3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯-17e-羧酸10g、甲酸銨6g以及甲酸250ml加入干燥的反應(yīng)瓶中，攪拌升溫至60'C進行氫化反應(yīng)24h。然后減壓濃縮去除甲酸，將反應(yīng)物沖入到125ml的冰水中析出結(jié)晶，過濾，烘干后得粗品9.6g。②將粗品加入到乙酸乙酯中回流溶解后，在05'C重結(jié)晶得7.3g白色結(jié)晶，用HPLC(高效液相色譜)法測定a體為98.5wtX。(實施例2實施例8)其余與實施例l相同，不同之處見表l。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>權(quán)利要求1、一種3-羰基-4-氮雜-5α-雄甾化合物的制備方法，其特征在于具有以下步驟①將3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯化合物、甲酸以及供氫體試劑在60～101℃的溫度下進行氫化反應(yīng)5～24h，然后減壓濃縮去除甲酸，將反應(yīng)物沖入到冰水中析出結(jié)晶，過濾干燥得到粗品；②將粗品加入到重結(jié)晶溶劑中進行重結(jié)晶即得；反應(yīng)式如下式中(I)為3-羰基-4-氮雜-5α-雄甾化合物；(II)為3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯化合物；(I)與(II)中的R相同，且R為羥基、甲氧基、叔丁胺基、二乙胺基或者2，5-二三氟甲基苯胺。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-羰基-4-氮雜-5a-雄留化合物的制備方法，其特征在于步驟①中所述的供氫體試劑為甲酸銨、甲酸鉀、甲酸鈉或者甲酸三乙胺鹽。3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-羰基-4-氮雜-5a-雄甾化合物的制備方法，其特征在于步驟②中所述的重結(jié)晶溶劑為乙酸乙酯、丙酮、N-甲基甲酰胺、N，N，-二甲基甲酰胺或者N，N，-二甲基乙酰胺。4、根據(jù)權(quán)利要求3所述的3-羰基-4-氮雜-5a-雄甾化合物的制備方法，其特征在于步驟②中所述的重結(jié)晶溶劑為乙酸乙酯。5、根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-羰基-4-氮雜-5ci-雄甾化合物的制備方法，其特征在于步驟①中所述的3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯化合物與甲酸的重量體積比(g/ml)為1:51406、根據(jù)權(quán)利要求5所述的3-羰基-4-氮雜-5a-雄甾化合物的制備方法，其特征在于步驟①中所述的3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯化合物與甲酸的重量體積比(g/ml)為1:25。全文摘要本發(fā)明公開了一種3-羰基-4-氮雜-5α-雄甾化合物的制備方法，具有以下步驟①將3-羰基-4-氮雜-5-雄甾烯化合物、甲酸以及供氫體試劑在60～101℃的溫度下進行氫化反應(yīng)5～24h，然后減壓濃縮去除甲酸，將反應(yīng)物沖入到冰水中析出結(jié)晶，過濾干燥得到粗品；②將粗品加入到重結(jié)晶溶劑中進行重結(jié)晶即得。所述的供氫體試劑為甲酸銨、甲酸鉀、甲酸鈉或者甲酸三乙胺鹽。本發(fā)明的制備方法反應(yīng)溫和、成本低，適合工業(yè)化大批量生產(chǎn)。文檔編號C07J73/00GK101456897SQ20081002251公開日2009年6月17日申請日期2008年8月14日優(yōu)先權(quán)日2008年8月14日發(fā)明者是東坡,蔣澄宇,顧向忠申請人:常州佳爾科藥業(yè)集團有限公司