專利名稱：一種塞克硝唑水溶性鹽及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種改性的化學(xué)藥物及其改性方法，具體地說是一種塞克硝唑水溶性鹽及其 制備方法。二背景技術(shù)：
阿米巴蟲和原生蟲等嚴(yán)重影響了人類的健康，全球已有高達(dá)5億人攜帶溶組織阿米巴，賈第蟲感染者約為2. 5億，滴蟲感染者約為2億多。塞克硝唑?qū)τ谏鲜龈腥镜闹委煼浅Ｓ行А?塞克硝唑，化學(xué)名為l-(2-羥基丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑。已報道塞克硝唑單劑量2g(或 30mg/Kg)給藥，對治療賈第蟲病、急性腸阿米巴病以及陰道毛滴蟲病均非常有效，連續(xù)服用 時塞克硝唑?qū)υx囊和肝阿米巴也有抑制作用。單劑量給藥不僅意味著極大地方便患者， 由此帶來的藥物壓力的緩解也可以降低耐藥性的出現(xiàn)概率，世界衛(wèi)生組織唯一推薦塞克硝唑 作為單劑量治療阿米巴痢疾的藥物。然而由于塞克硝唑水中溶解度約為34mg/mL，水溶性稍差，不能制成針劑以進(jìn)行靜脈注 射和肌肉注射給藥。用于靜脈滴注時，其注射液的含量受到限制。國內(nèi)所研制的塞克硝唑葡 萄糖注射液的處方為每100mL注射液含塞克硝唑400mg、葡萄糖5g，要發(fā)揮單劑量給藥的 優(yōu)勢，則需連續(xù)滴注5瓶。因此塞克硝唑滴注時溶劑量大且時間長，這給患者造成了不必要 的痛苦。另外溶劑量大也給生產(chǎn)和儲運(yùn)過程帶來不便。美國專利5574167從提高穩(wěn)定性，改善不良反應(yīng)的目的出發(fā)制備了系列塞克硝唑的苯甲 酸酯和脂肪酸酯，但未能使塞克硝唑的水溶性得到提高。三、 發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明旨在提高塞克硝唑的水溶性以滿足粉針劑等劑型的需要，同時更易達(dá)到療效所需 的單劑用量，所要解決的技術(shù)問題是對塞克硝唑進(jìn)行改進(jìn)，將其衍生為水溶性較好的鹽。 本發(fā)明所稱的塞克硝唑的水溶性鹽是以下化學(xué)結(jié)構(gòu)式所示的塞克硝唑磷酸鹽<formula>formula see original document page 4</formula>本發(fā)明所稱的塞克硝唑水溶性鹽是以下化學(xué)結(jié)構(gòu)式所示的塞克硝唑琥珀酸單酯鹽:CH3 O M=Na或K塞克硝唑磷酸鹽和塞克硝唑琥珀酸單酯鹽均易溶于水，可在塞克硝唑范圍內(nèi)發(fā)揮藥效， 可加工成粉針劑或其他水溶性制劑等。塞克硝唑磷酸鹽的制備方法以塞克硝唑?yàn)樵希セ?、水解、成鹽、重結(jié)晶等單元 過程，所述的酯化是塞克硝唑與磷酸酯化試劑在有機(jī)溶劑中于0 100'C條件下反應(yīng)生成中 間體(I)塞克硝唑二氯磷酸酯，直接加水?dāng)嚢杷?，水解后減壓濃縮至干得中間體(II)，所述的成鹽就是在水或/和甲醇溶劑中中間體(n)與氫氧化鈉(氫氧化鉀)或碳酸鈉(碳酸鉀) 或碳酸氫鈉(碳酸氫鉀)進(jìn)行反應(yīng)生成塞克硝唑磷酸二鈉鹽或二鉀鹽(簡稱塞克硝唑磷酸鹽)， 最后進(jìn)行重結(jié)晶。所述的磷酸酯化試劑選自三氯氧磷或四氯焦磷酸。若選用三氯氧磷時，最佳反應(yīng)溫度25 95°C，若選用四氯焦磷酸時，最佳反應(yīng)溫度為40 80。C。所述的有機(jī)溶劑選自碳酸二甲酯或碳酸二乙酯或碳酸甲乙酯或乙腈或氯仿或1， 4-二氧 六環(huán)或丙二醇二甲醚或四氫呋喃或丙酮等中的一種或兩種以上混合溶劑。重結(jié)晶溶劑選自無水乙醇或95%乙醇或正丙醇或丙酮水溶液等。其化學(xué)過程如下式所示:(I ) ( II )<formula>formula see original document page 6</formula>塞克硝唑琥珀酸單酯鹽的制備方法以塞克硝唑?yàn)樵?，包括酯化、成鹽、重結(jié)晶等單元 過程，所述的酯化是塞克硝唑與琥珀酸酐在叔胺催化劑存在條件下于有機(jī)溶劑中回流開環(huán)酯 化生成中間體塞克硝唑琥珀酸單酯，經(jīng)重結(jié)晶純化；所述的成鹽是在水或/和甲醇溶劑中， 中間體與氫氧化鈉(氫氧化鉀)或碳酸鈉(碳酸鉀)或碳酸氫鈉(碳酸氫鉀)成鹽反應(yīng)生成 塞克硝唑琥珀酸單酯鈉鹽或鉀鹽，最后經(jīng)重結(jié)晶純化。所述的催化劑選自吡啶或4一二甲氨基吡啶或三乙胺或N,N-二甲基苯胺或N，N-二乙基 苯胺或N-甲基嗎啉等其他叔胺類化合物。所述的有機(jī)溶劑選自乙腈或丙酮或環(huán)己烷或正己垸或甲苯或二甲苯或碳酸二甲酯或碳 酸二乙酯或碳酸甲乙酯等中的一種或兩種以上混合溶劑。重結(jié)晶溶劑選自乙醚或乙醇或水或95%乙醇或乙醚與二硫化碳混合液等。其化學(xué)過程如下式所示四具體實(shí)施方式
非限定性實(shí)施例敘述如下實(shí)施例1塞克硝唑磷酸酯二鈉鹽的制備常溫下4. 6g三氯氧磷-溶于60mLDMC中，投入三口瓶中，攪拌下分多次投入5. 5g塞克硝唑，加料完畢后攪拌2h，析出大量類白色固體。升溫至回流攪拌反應(yīng)10小時以上，至不 再有酸性氣體放出為止。傾倒出液體，減壓蒸餾至干，得紅色固體殘渣。攪拌下加入25mL 水，5(TC下攪拌lh水解?；钚蕴棵撋⑦^濾，6(TC以下減壓濃縮至干，得紅棕色澄清透明油 狀物(冷卻后為固體)，其中主要含塞克硝唑磷酸酯。加入適量90%甲醇充分溶解，4(TC水 浴下分多次加入微過量的碳酸鈉攪拌至無氣泡放出。0.5g活性碳脫色，過濾，減壓60'C以 下抽干溶劑，固體殘渣中6(TC水浴下加入適量95%乙醇溶解，冰箱中冷凍結(jié)晶，過濾。95% 乙醇重結(jié)晶，過濾，固體6(TC真空干燥，得塞克硝唑磷酸二鈉鹽單結(jié)合水物固體6. lg。固 體易溶于水，可溶于甲醇，不溶于甲苯、氯仿等非極性有機(jī)溶劑。元素分析結(jié)果為C，24.51%; N， 11.34%; H， 3.43%。均與理論值接近。實(shí)施例2塞克硝唑磷酸二鉀鹽的制備同實(shí)施例l操作，將碳酸鈉改為碳酸鉀，且產(chǎn)物16(TC真空干燥,投5.5g塞克硝唑即可得 無水塞克硝唑磷酸二鉀鹽5. 6g。實(shí)施例3塞克硝唑琥珀酸單酯環(huán)己垸50ml， 丁二酸酐2. 5g和吡啶0. lmL，混合均勻后加熱至7CTC;加入4. 625g塞 克硝唑?；亓鞣磻?yīng)18小時以上。將反應(yīng)液冷卻至室溫，燒瓶底部有稠狀固體析出，傾出上 層液體，向燒瓶中加入適量乙醚/二硫化碳(4: 1),加熱攪拌下析出固體，過濾，干燥，得 塞克硝唑琥珀酸單酯5. 2g，熔點(diǎn)103-105'C。固體可溶于水和乙醇。實(shí)施例4塞克硝唑琥珀酸單酯碳酸二甲酯20ml、 丁二酸酐2. 5g和吡啶0. lmL、 4一二甲氨基吡啶10mg，攪拌均勻后 加熱至70'C;加入4.625g塞克硝唑?；亓鞣磻?yīng)18小時以上。將反應(yīng)液冷卻至室溫，濃縮， 向燒瓶中加入適量乙醚/二硫化碳(4: 1)，加熱攪拌下析出固體，過濾，得塞克硝唑琥珀酸 單酯5.6g。固體可溶于水和乙醇。實(shí)施例5塞克硝唑琥珀酸單酯鈉鹽將塞克硝唑琥珀酸單酯2. 81g，加入20mL水加熱，5(TC水浴下邊攪拌邊滴加0. 55g碳 酸鈉配成的飽和溶液，至無氣泡放出，0. 2g活性炭脫色，過濾，于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上6(TC以下減 壓蒸餾濃縮至干，得淡黃色透明粘稠油狀物，加入丙酮40mL攪拌半小時，過濾，干燥，得 塞克硝唑琥珀酸單酯鈉鹽2.75g。固體易溶于水、甲醇、乙醇，不溶于甲苯等非極性有機(jī)溶 劑。元素分析結(jié)果為C， 41.76%; N， 12.53%; H, 4.42%。均與理論值接近。 實(shí)施例6塞克硝唑琥珀酸單酯鉀鹽7將塞克硝唑琥珀酸單酯2. 81g,無水碳酸鉀0. 7g加入到20mL水中，加熱攪拌至充分溶 解，置于冷凍干燥機(jī)中，-55C至-2(TC冷凍干燥，得塞克硝唑琥珀酸單酯鉀鹽干燥粉末3. 23g。 粉末易溶于水、甲醇、乙醇，不溶于甲苯等非極性有機(jī)溶劑。
權(quán)利要求
1、一種塞克硝唑水溶性鹽，其特征在于是以下化學(xué)結(jié)構(gòu)式所示的塞克硝唑磷酸鹽id="icf0001" file="S2008100235020C00011.gif" wi="57" he="33" top= "48" left = "55" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>M＝Na或K n＝0或1
2、 由權(quán)利要求1所述的塞克硝唑磷酸鹽的制備方法，以塞克硝唑?yàn)樵?，包括酯化?水解、成鹽、重結(jié)晶，其特征在于所述的酯化是塞克硝唑與磷酸酯化試劑在有機(jī)溶劑中于 0 10(TC條件下反應(yīng)生成中間體塞克硝唑二氯磷酸酯，中間體經(jīng)水解、濃縮后與氫氧化鈉或 碳酸鈉或碳酸氫鈉在水或/和甲醇溶劑中反應(yīng)生成塞克硝唑磷酸二鈉鹽。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于所述的磷酸酯化試劑選自三氯化磷 或四氯焦磷酸，當(dāng)選自三氯化磷時，酯化溫度為25 95°C，當(dāng)選用四氯焦磷酸時，酯化溫 度為40 80°C。
4、 根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的制備方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑選自碳酸二甲 酯或碳酸二乙酯或碳酸甲乙酯，或乙腈或氯仿或l， 4-二氧六環(huán)或丙二醇二甲醚或四氫呋喃 或丙酮中的一種或幾種。
5、 一種塞克硝唑水溶性鹽，其特征在于是以下化學(xué)結(jié)構(gòu)式所示的塞克硝唑琥珀酸單酯鹽
6、由權(quán)利要求5所述的塞克硝唑琥珀酸單酯鹽的制備方法，以塞克硝唑?yàn)樵希セ?、重結(jié)晶、成鹽，其特征在于所述的酯化是塞克硝唑與琥珀酸酐在叔胺催化劑存在條M=Na或KM=Na或K件下于有機(jī)溶劑中回流開環(huán)酯化生成中間體塞克硝唑琥珀酸單酯，所述的成鹽是在水或/和 甲醇溶劑中中間體與氫氧化鈉或碳酸鈉或碳酸氫鈉中和反應(yīng)生成塞克硝唑琥珀酸單酯鹽。
7、 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于所述的催化劑選自吡啶或4一二甲 氨基吡啶或三乙胺或N， N-二甲基苯胺或N， N-二乙基苯胺或N-甲基嗎啉等其他叔胺類化合物 中的一種或幾種。
8、 根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的制備方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑選自乙腈或丙 酮或環(huán)己垸或正己烷或甲苯或二甲苯或碳酸二甲酯或碳酸二乙酯或碳酸甲乙酯中的一種或 幾種。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療阿米巴痢疾的藥物塞克硝唑的水溶性衍生物，即塞克硝唑磷酸鹽或琥珀酸單酯鹽，具上述結(jié)構(gòu)的化合物是塞克硝唑的化學(xué)衍生物，可在塞克硝唑的范圍內(nèi)發(fā)揮藥效。衍生物的水溶性顯著優(yōu)于塞克硝唑，因此可被制成后者所不能制備的劑型，如注射用粉針劑。本發(fā)明還涉及到上述塞克硝唑磷酸鹽和塞克硝唑琥珀酸單酯鹽的制備方法。
文檔編號C07D233/94GK101255175SQ20081002350
公開日2008年9月3日 申請日期2008年3月28日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月28日
發(fā)明者何紅波, 姚日生, 朱慧霞, 鄧勝松, 鄒國勇 申請人:合肥工業(yè)大學(xué)