專利名稱：2-［2-(3-甲氧基苯基)乙基］苯酚的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯酚的制備方法。
背景技術(shù)：
鹽酸沙格雷酯(sarpogrelate hydrochloride,安步樂克，SARP)，結(jié)構(gòu)式如下，是曰 本三菱制藥公司上市的5-羥色胺(5—HT》受體阻滯劑，安步樂克片劑2001年在中國上市； 本品可以特異性地與5—HT:受體結(jié)合，適用于伴有潰瘍、疼痛及冷感的慢性血栓閉塞性脈管 炎等缺血癥狀的改善。
2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯酚(I)是合成鹽酸沙格雷酯的重要中間體，結(jié)構(gòu)式如下:<formula>formula see original document page 4</formula>
根據(jù)文獻報道，合成路線主要有兩條<formula>formula see original document page 4</formula>
1° Journal of Medicinal Chemistry 27(2)， 645-649; 1984 報道的路線 以3-甲氧基芐氯為原料，制成格氏試劑后與水楊醛反應(yīng)得醇，再在DMF中脫水成烯，最后 經(jīng)催化氫化得到2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯酚(I)。<formula>formula see original document page 5</formula>
d : H2 Pd/C
a : Mg/etherb : salicylaldehyde 該路線存在以下缺點
(1) 原料不易得；
(2) 由于水楊醛酚羥基的存在，使其與格氏試劑反應(yīng)收率低；
(3) 格氏反應(yīng)無水要求高，無水乙醚做溶劑，易燃易爆，不適合工業(yè)化生產(chǎn)；
(4) 反應(yīng)步驟長，總收率低。
2° Journal of Medicinal Chemistry 49(22)， 6607-6613; 2006 報道的路線 以3-甲氧基芐氯為原料，與三苯基瞵反應(yīng)制成Wittig試劑，再與水楊醛發(fā)生Wittig反 應(yīng)，最后經(jīng)催化氫化得到2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯酚(I)。
<formula>formula see original document page 5</formula>
b:salicylaldehyde , DBU ， CH3CN c:H2 ， Pd/C腦
該路線存在以下缺點 (1)原料不易得；(2) 使用昂貴的三苯基膦制取Wittig試劑，Wittig反應(yīng)無水要求高，且反應(yīng)后處理需 要柱層析分離，操作繁瑣，不適合工業(yè)化生產(chǎn)；
(3) 收率低。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是針對以上路線的不足，提供一條制備2-[2-(3-甲氧苯基)乙基]苯酚的新 方法，本發(fā)明的合成路線如下
<formula>formula see original document page 6</formula>
本發(fā)明以價格低廉的水楊醛為原料，經(jīng)過芐基保護、還原、氯代、Arbuzov反應(yīng)、 Wittig-Horner反應(yīng)、催化氫化得到2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基〕苯酚(I)，六步總收率高達 62.5%，反應(yīng)條件溫和，后處理簡單，無需柱層析等繁瑣操作，適合工業(yè)化生產(chǎn)。 本發(fā)明的合成步驟
(1) 水楊醛(II)與氯化芐反應(yīng)生成2-芐氧基苯甲醛(III); 該反應(yīng)在堿性條件下保護酚羥基成醚，所用的堿包括碳酸鉀、氧化鉀、氫氧化鉀、Cl
C4的醇鈉、碳酸銫；所用的溶劑包括丙酮、C1 C4的醇、四氫呋喃、甲苯、乙腈、DMF、 二 氯甲烷。
(2) 2-節(jié)氧基苯甲醛(in)用硼氫化鈉或硼氫化鉀還原得到2-芐氧基苯甲醇(IV);該還原反應(yīng)可用硼氫化鈉或硼氫化鉀實現(xiàn)，溶劑為C1 C6的醇、水，反應(yīng)溫度為0 9(TC;也可以用氫化鋁鋰，溶劑為乙醚、四氫呋喃，反應(yīng)溫度為0 60。C。
(3) 2-芐氧基苯甲醇(IV)與三氯化磷反應(yīng)生成2-芐氧基芐氯(V); 氯化試劑包括三氯化磷、三氯氧磷、四氯化碳、四氯化硅、四氯化錫、四氯化鈦、三甲
基氯硅烷、五氯化磷、氯化亞砜；也可以將2-芐氧基苯甲醇(IV)制成2-芐氧基芐溴，溴化試 劑包括溴、氫溴酸、三溴化硼、三溴化磷、四溴化碳、四丁基溴化銨、N-溴代丁二酰亞胺、 溴化亞砜；所用的溶劑包括甲苯、苯、正己烷、環(huán)己烷、石油醚、乙酸乙酯、丙酮、乙醚、 1，4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、二氯甲垸、三氯甲烷、乙腈、DMF;反應(yīng)溫度為0 130。C。
(4) 2-節(jié)氧基節(jié)氯(V)與亞磷酸三乙酯進行Arbuzov反應(yīng)得到[[2-(芐氧基)苯基]甲基] 膦酸二乙酯(VI);
亞磷酸三乙酯也可以用含有C1 C10的直鏈或支鏈的亞磷酸三烷基酯替代，亞磷酸三乙 酯與2-芐氧基芐氯或2-芐氧基芐溴的摩爾比為(0. 8 1. 8) :1，反應(yīng)時間為0 24小時，反應(yīng) 溫度0 20(TC， 2-節(jié)氧基節(jié)氯或2-節(jié)氧基芐溴的芐氧基的苯環(huán)上也可以有以下取代基Cl C4的烷基、C1 C4的垸氧基、硝基、鹵素、氰基。
(5) [[2-(芐氧基)苯基]甲基]膦酸二乙酯(VI)與間甲氧基苯甲醛進行WiMig-Horner反 應(yīng)生成1-芐氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯(VII);
間甲氧基苯甲醛與[[2-(芐氧基)苯基]甲基:膦酸二乙酯(VI)的摩爾比為(0. 8 1. 8) : 1 ， 反應(yīng)溫度為0 13(TC,反應(yīng)時間為0 48小時；該反應(yīng)在堿性條件下進行，所用的堿包括Cl C8的醇鈉、叔丁醇鉀、氫化鈉、氨基鈉、丁基鋰、LDA、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳 酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸銫；所用的溶劑包括C1 C6的醇、二氯甲垸、三氯甲垸、 乙醚、水、乙腈、丙酮、四氫呋喃、甲苯、DMF，過量的間甲氧基苯甲醛用飽和亞硫酸氫鈉溶 液洗滌除去，所得產(chǎn)物1-芐氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯(VII)用C1 C6的醇、二 氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯重結(jié)晶。
(6) 1-節(jié)氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯(VII)經(jīng)催化氫化生成2-[2-(3-甲氧基
苯基)乙基]苯酚(I)。
催化劑選自鈀碳.氫氧化鈀、Raney鎳，所用的溶劑選自水、C1 C8的醇、乙酸、乙酸 乙酯、四氫呋喃、乙腈、甲苯、DMF，反應(yīng)溫度0 13(TC。
本發(fā)明公開的化合物合成路線中還涉及到兩個新的中間體化合物[[2-(芐氧基)苯基] 甲基]膦酸二乙酯(VI)和l-芐氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯(VII)。
具體實施方式
實施例
實施例i， 2-芐氧基苯甲醛(in)的制備
反應(yīng)瓶內(nèi)加入無水丙酮100ml，水楊醛(II)12.2g，氯化芐13.2g，碳酸鉀15. 3g，攪拌， 加熱回流2h，過濾，濾液減壓濃縮，加入乙酸乙酯50ml和水30ml，有機層用無水硫酸鈉干 燥，過濾，濃縮后固化，乙醇重結(jié)晶得白色針狀晶體19.4g，收率91.5%，叩45 46。C。 ^NMR(CDCl3) S: 10.56 (1H，s， -QiO) 7. 01 7. 78 (9H，m， Ar—H)， 5.19 (2H， s， PhC壓0—)。
實施例2， 2-芐氧基苯甲醇(IV)的制備
反應(yīng)瓶內(nèi)加入2-芐氧基苯甲醛(in)10.5g，無水甲醇60ml，冰浴下緩慢加入硼氫化鈉 1.7g，升至室溫，攪拌3h，稀鹽酸調(diào)PH至7，反應(yīng)液濃縮后溶于乙酸乙酯30ml，水洗，有 機層用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮得10. lg無色油狀物，收率95.3%。 'H麗R(CDCl3) S: 7. 03 7. 51 (9H，m， Ar—H)， 5.21 (2H, s， Ph，-) ，4.83 (2H, s，-迅OH) 2. 34(1H，s， -CH卿。
實施例3， 2-芐氧基芐氯(V)的制備
反應(yīng)瓶內(nèi)加入2-芐氧基苯甲醇(IV)9.5g，甲苯40ml，緩慢滴加三氯化磷2. 4g，滴加完 畢后，室溫攪拌4h，用1N氫氧化鈉溶液、飽和碳酸氫鈉溶液、水各20ml依次洗滌，有機層 用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮濾液得淡黃色油狀物9. 8g。
力NMR(CDCl3) S: 6. 98 7. 55 (9H，m， Ar-H)， 5.17 (2H， s， PhC壓O-) , 4. 57 (2H， s， -C壓C1)。 實施例4， [[2-(節(jié)氧基)苯基]甲基]膦酸二乙酯(VI)的制備
反應(yīng)瓶加入亞磷酸三乙酯7. 2g， 2-芐氧基芐氯(V)9.8g，攪拌，10(TC反應(yīng)5h，減壓蒸餾 得淡黃色油狀物12. 4g， bpl80 182。C/2mmHg，兩步收率83. 6%。
'臓R(CDCl3) S : 6. 91 7. 48(9H, m， Ar-H) ， 5. 09 (2H， s， PhC,-) , 3. 99 (4H, m, -Q^CH3)
3.34 (2H, d， -C壓PO-)， 1.20 (6H，t， —CH2C&)。
MS(邁/z) :357([M+Na]，。
實施例5， 1-芐氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯(VII)的制備 反應(yīng)瓶加入氫化鈉1.5g，四氫呋喃20ml， [[2-(芐氧基)苯基]甲基]膦酸二乙酯
(VI) 11. 8g,攪拌lh，滴加間甲氧基苯甲醛4. 8g，室溫攪拌2h，減壓濃縮，加入二氯甲垸4(kl
和水20ml，有機層用食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，甲醇重結(jié)晶得IO. lg類白
色固體，收率90. 4%，即81 83。C。
1HNMR(CDCl3) S : 7. 64(1H， d， Ar-Cg=CH-Ar) ， 7. 05 7. 53(13H, m， Ar-H) ， 6. 86 (1H， d, Ar-CH=Cg-Ar), 5. 12 (2H, s， PhC壓0-) , 3. 78 (3H, s， -OC壓)。 MS(m/z) :317([M+H]+)。實施例6， 2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯酚(I)的制備
向反應(yīng)瓶加入無水乙醇120 ml， 1-芐氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯(VII)9.2g， 10%Pd/C 1.6g ，常溫常壓攪拌6h，過濾，濃縮，得無色油狀物6.3g，收率94.9%。 力NMR(CDCl3) S: 6. 72 7. 23(8H，m， Ar—H), 4. 75 (1H， s， -0出，3. 75 (3H， s，-OC壓)，2. 90 (4H, s , -C腿2-)。 MS(m/z):227([M-H])。
權(quán)利要求
1. 一種2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯酚(I)的制備方法，其特征在于，包括以下合成步驟(1)2-芐氧基苯甲醇(IV)與三氯化磷反應(yīng)生成2-芐氧基芐氯(V)；(2)2-芐氧基芐氯(V)與亞磷酸三乙酯經(jīng)Arbuzov反應(yīng)生成[[2-(芐氧基)苯基]甲基]膦酸二乙酯(VI)；(3)[[2-(芐氧基)苯基]甲基]膦酸二乙酯(VI)與間甲氧基苯甲醛進行Wittig-Horner反應(yīng)生成1-芐氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯(VII)；(4)1-芐氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯(VI I)經(jīng)催化氫化生成2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯酚(I)。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，合成步驟(l)中，氯化試劑包括三氯化磷、三甲基氯硅 烷、三氯氧磷、四氯化碳、四氯化硅、四氯化錫、四氯化鈦、五氯化磷；也可以將2-芐氧基 苯甲醇(IV)制成2-芐氧基芐溴，溴化試劑包括溴、三溴化硼、三溴化磷、四丁基溴化銨、N-溴代丁二酰亞胺、溴化亞砜；所用的溶劑包括甲苯、苯、正己烷、環(huán)己烷、石油醚、乙酸乙 酯、丙酮、乙醚、1，4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、DMF;反應(yīng)溫度為 0 130°C。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，合成步驟(2)中，亞磷酸三乙酯也可以用含有C1 C10 的直鏈或支鏈的亞磷酸三烷基酯替代，亞磷酸三乙酯與2-芐氧基芐氯或2-芐氧基芐溴的摩爾 比為(0.8 1.8):1，反應(yīng)時間為0 24小時，反應(yīng)溫度0 20(TC， 2-芐氧基芐氯或2-芐氧基 芐溴的芐氧基的苯環(huán)上也可以有以下取代基C1 C4的烷基、C1 C4的烷氧基、硝基、鹵素 、氰基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，合成步驟(3)中，間甲氧基苯甲醛與[[2-(芐氧基)苯基] 甲基]膦酸二乙酯(VI)的摩爾比為(0.8 1.8):1，反應(yīng)溫度為0 130°C,反應(yīng)時間為0 48 小時；該反應(yīng)在堿性條件下進行，所用的堿包括C1 C8的醇鈉、氫化鈉、氨基鈉、丁基鋰、 叔丁醇鉀、LDA、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸銫； 所用的溶劑包括C1 C6的醇、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、水、乙腈、丙酮、四氫呋喃、 甲苯、DMF，過量的間甲氧基苯甲醛用飽和亞硫酸氫鈉溶液洗滌除去，所得產(chǎn)物1-芐氧基 -2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯(VII)用C1 C6的醇、二氯甲垸、三氯甲烷、丙酮、乙酸 乙酯重結(jié)晶。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，合成步驟(4)中，催化劑選自鈀碳、氫氧化鈀、Raney 鎳，所用的溶劑選自水、C1 C8的醇、乙酸、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙腈、甲苯、DMF，反 應(yīng)時間為0 48小時，反應(yīng)溫度0 13(TC。
6. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的制備方法，該化合物的合成路線中提供了兩個新的中間體化合物[[2-(芐氧基)苯基]甲基]膦酸二乙酯(VI)和l-芐氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯(vn)。
全文摘要
本發(fā)明公開了2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯酚(I)的一條新的合成路線，其特征在于以水楊醛為原料，經(jīng)過芐基保護、還原、氯代得到2-芐氧基芐氯，2-芐氧基芐氯經(jīng)Arbuzov反應(yīng)得到[[2-(芐氧基)苯基]甲基]膦酸二乙酯，再進行Wittig-Horner反應(yīng)生成1-芐氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯，最后經(jīng)催化氫化得到2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯酚(I)；本發(fā)明還公開了該化合物的合成路線中涉及到的新的中間體化合物。
文檔編號C07C43/23GK101279899SQ200810024970
公開日2008年10月8日 申請日期2008年5月22日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月22日
發(fā)明者張海軍, 生 王, 陳國華 申請人:中國藥科大學