專利名稱：4-(n,n-二甲氨基)丁醛縮二甲醇的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種合成色胺類藥物的中間體4-(N, N-二甲氨基)丁 醛縮二甲醇的合成方法。
背景技術(shù)：
4- (N， N-二甲氨基)丁醛縮二甲醇是合成色胺類藥物，如佐米曲 坦zomitriptan)、舒馬曲坦(sumatriptan)和褪黑激素(melatonin) 等的中間體。4-(N，N-二甲氨基)丁醛縮二甲醇的合成有許多方法，但 是效果均不甚理想。文獻(xiàn)(/.C/ e瓜，1994, 59(17) :5076-5077) 用對甲苯磺酰氯保護(hù)l，4-丁二醇的一個羥基后，接著進(jìn)行氧化、縮醛 化和氯代制得4-氯丁醛縮二甲醇，反應(yīng)路線長，且總收率低于20%。 文獻(xiàn)(/ (2r^ C/ e瓜，1994， 59(13) :3738-3741)從4-氯丁酰氯出 發(fā)，經(jīng)氫化、縮醛化和氨解得到目標(biāo)中間體，該法重現(xiàn)性較差。中國 醫(yī)藥工業(yè)雜志，2005， 36(12) :740)，催化氫化(Rosenmund反應(yīng)) 時使用大量Pd/C，成本高。美國專利US2004/0192958以甲?；h(huán)丙烷 為原料與乙酰鹵在氯化鋅催化下反應(yīng)生成4-氯-1-乙酰氧基-1-丁烯， 然后在酸性條件下與甲醇反應(yīng)即可得到4-鹵代丁醛縮二甲醇，兩步收 率48-57%，但使用昂貴的甲酰基環(huán)丙烷為原料，成本高，不適用于工 業(yè)生產(chǎn)。此外，專利W0 2003/101931采用3-(N，N-二甲氨基)-l-氯丙 烷制得格氏試劑，接著與原甲酸三甲酯反應(yīng)即可得到目標(biāo)產(chǎn)物。此路 線涉及對水和空氣都非常敏感的格氏反應(yīng)，對設(shè)備要求高，實(shí)際操作 困難。以4-氯-1-丁醇為原料經(jīng)過氧化、縮醛化和氨解來制備4-(N，N-二甲氨基)丁醛縮二甲醇是一種比較可行的辦法， 關(guān)鍵是氧化劑的選 擇，文獻(xiàn)(精細(xì)化工，2002， 19(7) :385-387)描述了這種方法，它 使用了PCC作氧化劑，本發(fā)明者參照文獻(xiàn)重復(fù)操作時，氧化反應(yīng)后處理麻煩，收率不足20%。 發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種生產(chǎn)成本低、產(chǎn)物收率高， 產(chǎn)物純度高的4- (N, N-二甲氨基)丁醛縮二甲醇合成方法。本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的 一種 4-(N， N-二甲氨基)丁醛縮二甲醇的合成方法，將原料4-氯丁醇依次經(jīng) 過氧化、縮醛及氨解，所述的氧化反應(yīng)處理中，所用的氧化劑是三氯 異氰脲酸。所用的催化劑是氮氧自由基哌啶醇。所述的三氯異氰脲酸 結(jié)構(gòu)式(I)，所述的氮氧自由基哌啶醇結(jié)構(gòu)式<formula>formula see original document page 5</formula>(II)在上述氧化反應(yīng)處理中，依次加入4-氯丁醇、二氯甲垸和氧化 劑三氯異氰脲酸，在惰性氣體保護(hù)和冷浴下加入氮氧自由基哌啶醇， 反應(yīng)l 3小時后得中間產(chǎn)物4-氯丁醛，冷浴溫度0士3-C。所述4-氯丁 醇與三氯異氰脲酸的比例為l: 2 4。所述氮氧自由基哌啶醇與4-氯 丁醇的比例為h 150 200。所述4-氯丁醇與二氯甲垸的比例為l: 8 15。進(jìn)一步，在上述4-(N,N-二甲氨基)丁醛縮二甲醇的合成方法中， 在縮醛反應(yīng)處理中，加入原甲酸三甲酯，室溫反應(yīng)2 4小時，省去了蒸餾分離氯丁醛的過程。在氨解反應(yīng)處理中，加入二甲胺、碳酸鈉， 在水溶液中70 8(TC保溫2 4小時。所述4-氯丁醇與原甲酸三甲酯的比例為l: 1 3;所述4-氯丁醇與二甲胺的比例為l: 0. 5 3;所述4-氯丁醇與碳酸鈉的比例為10: 1 5。上述整個反應(yīng)過程，可以簡單表達(dá)為:上述反應(yīng)省去了蒸餾分離氯丁醛的過程，且適用氣相色譜(GC) 監(jiān)控，簡化了生產(chǎn)操作過程；而氨解時，加入碳酸鈉可以大大減少二 甲胺的用量，從而節(jié)省生產(chǎn)成本。用上述方法制得的4-(N，N-二甲氨基)丁醛縮二甲醇，收率高， 純度可達(dá)85 90%。
具體實(shí)施方式
本發(fā)明的主旨是通過改變氧化劑來合成4-(N， N-二甲氨基)丁醛 縮二甲醇，提高4-(N，N-二甲氨基)丁醛縮二甲醇的收率和純度。下 面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明的內(nèi)容作進(jìn)一步詳述，實(shí)施例中所提及的內(nèi) 容并非對本發(fā)明的限定，其中溶液中各個原材料的選擇可因地制宜 而對結(jié)果并無實(shí)質(zhì)性影響。首先，簡述本發(fā)明方法的基本方案。一 種4-(N， N-二甲氨基)丁醛縮二甲醇的合成方法，將原料4-氯丁醇依 次經(jīng)過氧化、縮醛及氨解，所述的氧化反應(yīng)處理中，所用的氧化劑 是三氯異氰脲酸。所用的催化劑是氮氧自由基哌啶醇。實(shí)施例1在1000mL四口瓶中依次加入80g 4-氯丁醇(w=80%) 、 700mL 二氯甲烷和氧化劑為180g三氯異氰脲酸，N2保護(hù)和冰水浴冷卻下滴加 催化劑O. 28g 4-羥基-2， 2， 6， 6-四甲基哌啶-1-氧自由基(亦叫氮氧自 由基哌啶醇)在25mL二氯甲垸中的溶液，至體系升溫即停止滴加，繼 續(xù)反應(yīng)l 3小時，過濾，并以二氯甲垸洗。洗液和濾液合并，加入100mL 原甲酸三甲酯，室溫?cái)嚢? 4小時。以200mL 2%的碳酸鈉溶液洗，經(jīng)無水硫酸鎂干燥后濃縮，然后減壓蒸餾即得32g產(chǎn)物。在一單口瓶中加入上步所得4-氯丁醛縮二甲醇llg和30mL33X 的二甲胺水溶液、4. 0g碳酸鈉和30mL水，在水溶液中70 8(TC保溫2 4小時，直到固態(tài)4-氯丁醛縮二甲醇消失。以3X50mL乙酸乙酯萃取反 應(yīng)液，合并有機(jī)相，用食鹽水洗一次，經(jīng)無水硫酸鎂干燥后濃縮除去 溶劑，減壓蒸餾得產(chǎn)物10g，收率91%，純度88%。實(shí)施例2在1000mL四口瓶中依次加入80g 4-氯丁醇(w=80%) 、 700mL 二氯甲烷和氧化劑為200g三氯異氰脲酸，N2保護(hù)和冰水浴冷卻下滴加 催化劑O. 38g 4-羥基-2， 2， 6， 6-四甲基哌啶-1_氧自由基(亦叫氮氧自 由基哌啶醇)在25mL二氯甲垸中的溶液，至體系升溫即停止滴加，繼 續(xù)反應(yīng)1 3小時，過濾，并以二氯甲烷洗。洗液和濾液合并，加入100mL 原甲酸三甲酯，室溫?cái)嚢? 4小時。以200mL 2%的碳酸鈉溶液洗， 經(jīng)無水硫酸鎂干燥后濃縮，然后減壓蒸餾即得33g產(chǎn)物。在一單口瓶中加入上步所得4-氯丁醛縮二甲醇l 1. 2g和30mL33 %的二甲胺水溶液、4.0g碳酸鈉和30mL水，在水溶液中70 80。C保溫 2 4小時，直到固態(tài)4-氯丁醛縮二甲醇消失。以3X50mL乙酸乙酯萃 取反應(yīng)液，合并有機(jī)相，用食鹽水洗一次，經(jīng)無水硫酸鎂干燥后濃縮 除去溶劑，減壓蒸餾得產(chǎn)物10g，收率89%，純度86%。實(shí)施例3在1000mL四口瓶中依次加入80g 4-氯丁醇(w=80%) 、 700mL 二氯甲垸和氧化劑為220g三氯異氰脲酸，N2保護(hù)和冰水浴冷卻下滴加 催化劑O. 42g 4-羥基-2， 2， 6， 6-四甲基哌啶-l-氧自由基(亦叫氮氧自 由基哌啶醇)在25mL二氯甲烷中的溶液，至體系升溫即停止滴加，繼 續(xù)反應(yīng)1 3小時，過濾，并以二氯甲烷洗。洗液和濾液合并，加入100mL 原甲酸三甲酯，室溫?cái)嚢? 4小時。以200mL 2%的碳酸鈉溶液洗， 經(jīng)無水硫酸鎂干燥后濃縮，然后減壓蒸餾即得35g產(chǎn)物。在一單口瓶中加入上步所得4-氯丁醛縮二甲醇l 1. 2g和30mL33 %的二甲胺水溶液、4. 0g碳酸鈉和30mL水，在水溶液中70 80'C保溫2 4小時，直到固態(tài)4-氯丁醛縮二甲醇消失。以3X50mL乙酸乙酯萃 取反應(yīng)液，合并有機(jī)相，用食鹽水洗一次，經(jīng)無水硫酸鎂干燥后濃縮 除去溶劑，減壓蒸餾得產(chǎn)物IO. 2g，收率91%，純度86%。實(shí)施例4在1000mL四口瓶中依次加入80g 4-氯丁醇(w=80%) 、 700mL 二氯甲垸和氧化劑為240g三氯異氰脲酸，N2保護(hù)和冰水浴冷卻下滴加 催化劑O. 3g 4-羥基-2, 2， 6， 6-四甲基哌啶-1-氧自由基(亦叫氮氧自 由基哌啶醇)在25mL二氯甲烷中的溶液，至體系升溫即停止滴加，繼 續(xù)反應(yīng)1 3小時，過濾，并以二氯甲烷洗。洗液和濾液合并，加入100mL 原甲酸三甲酯，室溫?cái)嚢? 4小時。以200mL 2%的碳酸鈉溶液洗， 經(jīng)無水硫酸鎂干燥后濃縮，然后減壓蒸餾即得38g產(chǎn)物。在一單口瓶中加入上步所得4-氯丁醛縮二甲醇11.2g和30mL33 %的二甲胺水溶液、4. 0g碳酸鈉和30mL水，在水溶液中70 80。C保溫 2 4小時，直到固態(tài)4-氯丁醛縮二甲醇消失。以3X50mL乙酸乙酯萃 取反應(yīng)液，合并有機(jī)相，用食鹽水洗一次，經(jīng)無水硫酸鎂干燥后濃縮 除去溶劑，減壓蒸餾得產(chǎn)物IO. 6g，收率95%，純度90%。實(shí)施例5在1000mL四口瓶中依次加入80g 4-氯丁醇(w=80%) 、 700mL 二氯甲垸和氧化劑為260g三氯異氰脲酸，N2保護(hù)和冰水浴冷卻下滴加 催化劑O. 4g 4-羥基-2， 2， 6， 6-四甲基哌啶-卜氧自由基(亦叫氮氧自 由基哌啶醇)在25mL二氯甲垸中的溶液，至體系升溫即停止滴加，繼 續(xù)反應(yīng)l 3小時，過濾，并以二氯甲垸洗。洗液和濾液合并，加入100mL 原甲酸三甲酯，室溫?cái)嚢? 4小時。以200mL 2%的碳酸鈉溶液洗， 經(jīng)無水硫酸鎂干燥后濃縮，然后減壓蒸餾即得44g產(chǎn)物。在一單口瓶中加入上步所得4-氯丁醛縮二甲醇11.3g和30mL33 %的二甲胺水溶液、4. 0g碳酸鈉和30mL水，在水溶液中70 8(TC保溫 2 4小時，直到固態(tài)4-氯丁醛縮二甲醇消失。以3X50mL乙酸乙酯萃 取反應(yīng)液，合并有機(jī)相，用食鹽水洗一次，經(jīng)無水硫酸鎂干燥后濃縮 除去溶劑，減壓蒸餾得產(chǎn)物10.8g，收率96%，純度86%。實(shí)施例6在1000mL四口瓶中依次加入80g 4-氯丁醇(w=80%) 、 700mL 二氯甲烷和氧化劑為280g三氯異氰脲酸，N2保護(hù)和冰水浴冷卻下滴加 催化劑O. 5g 4-羥基-2， 2， 6, 6-四甲基哌啶-l-氧自由基(亦叫氮氧自 由基哌啶醇)在25mL二氯甲烷中的溶液，至體系升溫即停止滴加，繼 續(xù)反應(yīng)1 3小時，過濾，并以二氯甲烷洗。洗液和濾液合并，加入100mL 原甲酸三甲酯，室溫?cái)嚢? 4小時。以200mL 2%的碳酸鈉溶液洗， 經(jīng)無水硫酸鎂干燥后濃縮，然后減壓蒸餾即得42g產(chǎn)物。在一單口瓶中加入上步所得4-氯丁醛縮二甲醇l 1. 5g和30mL33 %的二甲胺水溶液、4. Og碳酸鈉和30mL水，在水溶液中70 8(TC保溫 2 4小時，直到固態(tài)4-氯丁醛縮二甲醇消失。以3X50mL乙酸乙酯萃 取反應(yīng)液，合并有機(jī)相，用食鹽水洗一次，經(jīng)無水硫酸鎂干燥后濃縮 除去溶劑，減壓蒸餾得產(chǎn)物llg，收率95%，純度88%。實(shí)施例7在1000mL四口瓶中依次加入80g 4-氯丁醇(w=80%) 、 700mL 二氯甲烷和氧化劑為300g三氯異氰脲酸，N2保護(hù)和冰水浴冷卻下滴加 催化劑O. 55g 4-羥基-2， 2， 6， 6-四甲基哌啶-l-氧自由基(亦叫氮氧自 由基哌啶醇)在25mL二氯甲垸中的溶液，至體系升溫即停止滴加，繼 續(xù)反應(yīng)1 3小時，過濾，并以二氯甲烷洗。洗液和濾液合并，加入100mL 原甲酸三甲酯，室溫?cái)嚢? 4小時。以200mL 2%的碳酸鈉溶液洗， 經(jīng)無水硫酸鎂干燥后濃縮，然后減壓蒸餾即得42g產(chǎn)物。在一單口瓶中加入上步所得4-氯丁醛縮二甲醇l 1. 2g和30mL33 %的二甲胺水溶液、4. Og碳酸鈉和30mL水，在水溶液中70 80。C保溫 2 4小時，直到固態(tài)4-氯丁醛縮二甲醇消失。以3X50mL乙酸乙酯萃 取反應(yīng)液，合并有機(jī)相，用食鹽水洗一次，經(jīng)無水硫酸鎂干燥后濃縮 除去溶劑，減壓蒸餾得產(chǎn)物IO. lg，收率90%，純度88%。
權(quán)利要求
1、一種4-(N，N-二甲氨基)丁醛縮二甲醇的合成方法，將原料4-氯丁醇依次經(jīng)過氧化、縮醛及氨解，其特征在于所述的氧化反應(yīng)處理中，所用的氧化劑是三氯異氰脲酸。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-(N,N-二甲氨基)丁醛縮二甲醇的合成方法，其特征在于所述的氧化反應(yīng)處理中，所用的催化劑是氮氧自由基哌 啶醇。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的4-(N，N-二甲氨基)丁醛縮二甲醇的合成方 法，其特征在于所述的三氯異氰脲酸結(jié)構(gòu)式(I)，所述的氮氧自由基哌啶 醇結(jié)構(gòu)式(II)<formula>formula see original document page 2</formula>。
4、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的4-(N，N-二甲氨基)丁醛縮二甲醇的合成方 法，其特征在于所述的氧化反應(yīng)處理中，依次加入4-氯丁醇、二氯甲烷 和氧化劑三氯異氰脲酸，在惰性氣體保護(hù)和冷浴下加入氮氧自由基哌啶醇，反應(yīng)1 3小時，冷浴溫度o士3x:。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1 4中任一項(xiàng)所述的4-(N，N-二甲氨基)丁醛縮二甲 醇的合成方法，其特征在于所述4-氯丁醇與三氯異氰脲酸的比例為l: 2
6、 根據(jù)權(quán)利要求5所述的4-(N,N-二甲氨基)丁醛縮二甲醇的合成方 法，其特征在于所述氮氧自由基哌啶醇與4-氯丁醇的比例為l: 150 200。
7、 根據(jù)權(quán)利要求6所述的4- (N， N-二甲氨基)丁醛縮二甲醇的合成方 法，其特征在于所述4-氯丁醇與二氯甲垸的比例為l: 8 15。
8、 根據(jù)權(quán)利要求7所述的4-(N，N-二甲氨基)丁醛縮二甲醇的合成方法，其特征在于所述的縮醛反應(yīng)處理中，加入原甲酸三甲酯，室溫反應(yīng)2 4小時。
9、根據(jù)權(quán)利要求8所述的4-(N,N-二甲氨基)丁醛縮二甲醇的合成方 法，其特征在于所述的氨解反應(yīng)處理中，加入二甲胺、碳酸鈉，在水溶 液中70 80 'C保溫2 4小時。
10、根據(jù)權(quán)利要求9所述的4-(N，N-二甲氨基)丁醛縮二甲醇的合成方法，其特征在于所述4-氯丁醇與原甲酸三甲酯的比例為l: 1 3;所述4-氯丁醇與二甲胺的比例為1: 0.5 3;所述4-氯丁醇與碳酸鈉的比例為 10: 1 5。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種4-(N，N-二甲氨基)丁醛縮二甲醇的合成方法，將原料4-氯丁醇依次經(jīng)過氧化、縮醛及氨解，所述的氧化反應(yīng)處理中，所用的氧化劑是三氯異氰脲酸，催化劑是氮氧自由基哌啶醇。本發(fā)明制得4-(N，N-二甲氨基)丁醛縮二甲醇，收率高，純度可達(dá)85～90％。
文檔編號C07C217/28GK101307006SQ20081002867
公開日2008年11月19日 申請日期2008年6月4日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月4日
發(fā)明者伍文鋒, 何偉彪, 張逸偉, 林東恩, 潘小鋒 申請人:廣東肇慶星湖生物科技股份有限公司