專利名稱：藥物中間體(s)-4-(4-氨基芐基)-2-噁唑烷酮的合成新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及佐米曲坦藥物中間體(S)-4-(4-氨基芐基)-2-噁唑 烷酮的合成新方法。
背景技術(shù)：
佐米曲坦是目前市場上治療偏頭痛的主要藥物之一，目前所有報 道合成佐米曲坦的合成路線都經(jīng)過中間體(S)-4-(4-氨基芐基)-2-噁唑烷酮，其結(jié)構(gòu)式如下
NH2
最初Wellcome公司的專利WO 91/18897合成該化合物始于4-硝基 -L-苯丙氨酸(由L-苯丙氨酸合成新)，轉(zhuǎn)化到甲酯，接著用NaBH4還 原得到氨基醇。用光氣處理氨基醇生成唑烷酮，然后硝基氫化即得到 此中間體。具體路線如下
<formula>formula see original document page 4</formula>
該路線如果從L-苯丙氨酸算需要5步反應(yīng)才能制得中間體，而且 使用了劇毒的光氣，對現(xiàn)實生產(chǎn)增加了危險，總收率也偏低(16%)。 后來，Astrazeneca公司的專利W0 97/06162報道了數(shù)公斤規(guī)模的"一 鍋煮"合成中間體的方法。該法以4-硝基-L-苯丙胺酸甲酯鹽酸鹽(L-苯丙胺酸經(jīng)硝化、酯化制得)為原料，經(jīng)氯甲酸正丁酯處理、催化加
氫(還原硝基)、NaBH4還原甲酯成醇、環(huán)化得到(S)-4-(4-氨基芐基) -2-噁唑烷酮，中間產(chǎn)物無需分離直接應(yīng)用于下一步。此工藝簡化了 操作，也沒有使用光氣等有毒試劑，而文中沒有具體給出收率，只說 收率頗高。專利W0 2004/014901指出該法由于采用"一鍋"法，致使 中間體用于合成佐米曲坦是產(chǎn)物純度差。 此后一些合成工作者對 原有路線作了一定的改進(jìn)，但是效果并不明顯。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種生產(chǎn)成本低、產(chǎn)物收率高， 環(huán)保的藥物中間體(S) -4-(4-氨基芐基)-2-噁唑烷酮的合成新方法。
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的 一種 (S)-4-(4-胺基芐基)-2-噁唑烷酮的合成新方法，依次經(jīng)過以下步
驟
(1) 合成新L-苯丙氨基醇；
(2) 合成新(S) -4-芐基-2-噁唑垸酮；
(3) 合成新(S)-4-(4-硝基芐基)-2-噁唑垸酮；
(4) 合成新(S)-4-(4-氨基芐基)-2-噁唑烷酮； 所述的每一步驟須經(jīng)過最后分離過程得結(jié)晶產(chǎn)物，再以該結(jié)晶產(chǎn)
物作為下一步驟的原料。
步驟(l)的過程為A、在冷卻溫度為0士3'C下，向L-苯丙氨酸、 THF和硼氫化鈉的溶液中，滴加濃硫酸，水浴攪拌24土4小時；B、加 氫氧化鈉溶液，并于90 10(TC反應(yīng)5土0.5小時，同時蒸出THF; C、 降溫至50士5i:，分出有機(jī)相，水相以乙酸乙酯萃取一次，合并有機(jī) 相，干燥，濃縮至干，加入乙酸乙酯與石油醚混合液重結(jié)晶即得L-苯丙氨基醇。在過程A后還包括滴加水，分解過量硼氫化鈉的過程。 所述的乙酸乙酯與石油醚體積比是l: 1 2。
步驟(2)的過程為A、在L-苯丙氨基醇物質(zhì)中加入甲醇、甲醇 鈉，5(TC士5-C加熱攪拌至清，冷卻至室溫，加氯甲酸乙酯在甲醇中 的溶液，攪拌30士5min; B、升溫至85±5°〇保溫，減壓蒸出甲醇至較多固體析出，加入水，乙酸乙酯萃取兩次，合并有機(jī)相，食鹽水洗，
干燥，過濾；C、減壓濃縮至干，加入乙酸乙酯與石油醚混合液重結(jié) 晶即得4-芐基-2-噁唑垸酮。在過程B中，所述的保溫時間為1.5土0.5 小時。所述的乙酸乙酯與石油醚的體積比為l: 1 2。
步驟(3)的過程為A、在(S)-4-節(jié)基-2-噁唑烷酮物質(zhì)中加入二 氯甲垸，室溫攪拌，滴加95%的發(fā)煙硝酸，室溫反應(yīng)2土0.5小時；B、 依次以水、飽和碳酸氫鈉溶液水洗、干燥、旋干后，加入乙酸乙酯和 石油醚的混合液結(jié)晶得到(S)-4-(4-硝基節(jié)基)-2-噁唑烷酮。所述的 乙酸乙酯與石油醚的體積比為l: 0.3 1。
步驟(4)的過程為A、在(S)-4-(4-硝基節(jié)基)_2-噁唑烷酮物 質(zhì)中加入甲醇和5%鈀碳，氫化至不再吸氫；B、過濾，濾餅用甲醇洗 滌，濃縮濾液即得(S)-4-(4-氨基芐基)-2-噁唑烷酮。 上述整個反應(yīng)過程，可以簡單表達(dá)為<formula>formula see original document page 6</formula>NH2
本發(fā)明從L-苯丙胺酸算起只需四步反應(yīng)，操作方便，簡化了生 產(chǎn)路線，而且避免了使用像光氣那樣的劇毒試劑，相比原來的路線， 收率高。由于每步反應(yīng)產(chǎn)物均經(jīng)過分離再應(yīng)用于下一步反應(yīng)，因此避 免了 "一鍋"法產(chǎn)物純度較差的問題，不會對隨后合成佐米曲坦造成 不利影響。
具體實施例方式
本發(fā)明的主旨是通過簡化(S) -4- (4-氨基芐基)-2-噁唑垸酮合成 新路線，提高(S)-4-(4-氨基芐基)-2-噁唑烷酮純度且符合環(huán)保要 求。下面結(jié)合實施例對本發(fā)明的內(nèi)容作進(jìn)一步詳述，實施例中所提及的內(nèi)容并非對本發(fā)明的限定，其中溶液中各個原材料的選擇可因地制 宜而對結(jié)果并無實質(zhì)性影響。首先，簡述本發(fā)明方法的基本方案。一
種(S)-4-(4-胺基芐基)-2-噁唑烷酮的合成新方法，依次經(jīng)過以下步 驟
(1) 合成新L-苯丙氨基醇；
(2) 合成新(S) -4-節(jié)基-2-噁唑烷酮；
(3) 合成新(S)-4-(4-硝基芐基)-2-噁唑烷酮；
(4) 合成新(S)-4-(4-氨基芐基)-2-噁唑烷酮；
所述的每一步驟須經(jīng)過最后分離過程得結(jié)晶產(chǎn)物，再以該結(jié)晶產(chǎn) 物作為下一步驟的原料。
具體實施例方式
L-苯丙氨基醇的合成
在1000mL的三口瓶中依次加入60gNaBH4、 300mLTHF和100g L-苯丙 氨酸，在水浴冷卻溫度為0土3"C下和機(jī)械攪拌24士4小時；下，在兩 小時內(nèi)滴加77. lg濃硫酸在200mLTHF的溶液中，滴完繼續(xù)水浴反應(yīng)24 小時。小心滴加40mL水，待氣泡不再發(fā)生，加入300mL 5mol/L的NaOH 溶液，然后于90 10(TC反應(yīng)5士0.5h，同時蒸出THF。降溫至50士5 XTC，分出有機(jī)相，水相以200mL乙酸乙酯萃取一次，合并有機(jī)相， 干燥，濃縮至干，以乙酸乙酯和石油醚的混合液重結(jié)晶即得L-苯丙氨 基醇，其中乙酸乙酯與石油醚體積比是l: 1 2。得到L-苯丙氨基醇 純產(chǎn)品量為80-86g，收率88-95%。 -(S) -4-芐基-2-噁唑垸酮的合成
于一250mL三口瓶中加入11.2g甲醇鈉、75mL甲醇和10g L-苯丙氨 基醇，5o士5。crc加熱攪拌至清，冷卻至室溫，滴加氯甲酸乙酯在甲
醇中的溶液，攪拌30士5min分鐘，升溫至85土5。C保溫1. 5±0. 5小時， 減壓蒸出甲醇65mL至較多固體析出，加入100mL水，用2X100mL乙酸 乙酯萃取，合并有機(jī)相，50mL20X的食鹽水洗后干燥，過濾，旋干。 以乙酸乙酯和石油醚混合液重結(jié)晶即得(S)-4-芐基-2-噁唑烷酮的合 成新，其中乙酸乙酯與石油醚的體積比為l: 1 2。得到(S)-4-節(jié)基-2-噁唑烷酮純產(chǎn)品量為9. 0-10. 5g，收率76-89%。
(S)-4-(4-硝基芐基)-2-噁唑垸酮的合成
于一100mL三口瓶中加入2. 0g(S)-4-芐基-2-噁唑烷酮和20mL二 氯甲烷，室溫攪拌，滴加95X的發(fā)煙硝酸5mL，室溫反應(yīng)2士0.5小時。 依次以10mL水、lOmL飽和碳酸氫鈉溶液洗、10mL水洗，然后干燥并旋 干，以乙酸乙酯和石油醚的混合液重結(jié)晶得到(S)-4-(4-硝基節(jié)基) -2-噁唑垸酮。乙酸乙酯與石油醚的體積比為l: 0.3 1。得到 (S)-4-(4-胺基芐基)-2-噁唑烷純產(chǎn)品量為1.0-1.5g，收率40-60%。 (S)-4-(4-氨基芐基)-2-噁唑垸酮的合成
于一氫化裝置中加入l. Og(S)-4-(4-硝基芐基)-2-噁唑烷酮、 10mL甲醇和0.05g 5%的鈀碳，2 3atm下氫化至不再吸氫。過濾， 濾餅用甲醇洗滌，濃縮濾液即得(S)-4-(4-氨基節(jié)基)-2-噁唑烷酮。 產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化即可應(yīng)用于合成佐米曲坦的下一步反應(yīng)。得到 (S)-4-(4-硝基芐基)-2-噁唑烷酮純產(chǎn)品量為0.72-0.81g，收率 85-95%。
權(quán)利要求
1、一種藥物中間體(S)-4-(4-胺基芐基)-2-噁唑烷酮的合成新方法，依次經(jīng)過以下步驟(1)合成新L-苯丙氨基醇；(2)合成新(S)-4-芐基-2-噁唑烷酮；(3)合成新(S)-4-(4-硝基芐基)-2-噁唑烷酮；(4)合成新(S)-4-(4-氨基芐基)-2-噁唑烷酮；所述的每一步驟須經(jīng)過最后分離過程得結(jié)晶產(chǎn)物，再以該結(jié)晶產(chǎn)物作為下一步驟的原料。
2、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的(S)-4-(4-胺基芐基)-2-噁唑垸酮的合成新方法，其特征在于步驟(l)的過程為A、 在冷卻溫度為0士3-C下，向L-苯丙氨酸、THF和硼氫化鈉的溶 液中，滴加濃硫酸，水浴攪拌24土4小時；B、 加氫氧化鈉溶液，并于90 10(TC反應(yīng)5士0.5小時，同時蒸出 THF;C、 降溫至50士5。C，分出有機(jī)相，水相以乙酸乙酯萃取一次，合 并有機(jī)相，干燥，濃縮至干，加入乙酸乙酯與石油醚混合液重結(jié)晶即 得L-苯丙氨基醇。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的(S)-4-(4-胺基芐基)-2-噁唑烷酮的合 成新方法，其特征在于在過程A后還包括滴加水，分解過量硼氫化 鈉的過程。.
4、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的(S)-4-(4-胺基芐基)-2-噁唑烷酮的合 成新方法，其特征在于所述的乙酸乙酯與石油醚體積比是l: 1 2。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1 4中任一項所述的(S)-4-(4-胺基芐基)-2-噁唑烷酮的合成新方法，其特征在于步驟(2)的過程為A、 在L-苯丙氨基醇物質(zhì)中加入甲醇、甲醇鈉，5CTC士5。C加熱攪 拌至清，冷卻至室溫，加氯甲酸乙酯在甲醇中的溶液，攪拌30土5min;B、 升溫至85士5"C保溫，減壓蒸出甲醇至較多固體析出，加入水， 乙酸乙酯萃取兩次，合并有機(jī)相，食鹽水洗，干燥，過濾；C、減壓濃縮至干，加入乙酸乙酯與石油醚混合液重結(jié)晶即得4-節(jié)基_2-噁唑垸酮。
6、 根據(jù)權(quán)利要求5所述的(S)-4-(4-胺基芐基)-2-噁唑垸酮的合 成新方法，其特征在于在過程B中，所述的保溫時間為1.5土0.5小時。
7、 根據(jù)權(quán)利要求6所述的(S)-4-(4-胺基芐基)-2-噁唑垸酮的合 成新方法，其特征在于所述的乙酸乙酯與石油醚的體積比為l: l 2。
8、 根據(jù)權(quán)利要求1 4中任一項所述的(S)-4-(4-胺基芐基)-2-噁唑烷酮的合成新方法，其特征在于步驟(3)的過程為A、 在(S)-4-芐基-2-噁唑烷酮物質(zhì)中加入二氯甲烷，室溫攪拌， 滴加95%的發(fā)煙硝酸，室溫反應(yīng)2士0.5小時；B、 依次以水、飽和碳酸氫鈉溶液水洗、干燥、旋干后，加入乙 酸乙酯和石油醚的混合液結(jié)晶得到(S)-4-(4-硝基芐基)-2-噁唑烷 酮。
9、 根據(jù)權(quán)利要求8所述的(S)-4-(4-胺基節(jié)基)-2-噁唑烷酮的合成新方法，其特征在于所述的乙酸乙酯與石油醚的體積比為l:0.3 1。
10、 根據(jù)權(quán)利要求1 4中任一項所述的(S)-4-(4-胺基芐基)-2-噁唑烷酮的合成新方法，其特征在于步驟(4)的過程為A、 在(S)-4-(4-硝基芐基)-2-噁唑烷酮物質(zhì)中加入甲醇和5%鈀 碳，氫化至不再吸氫；B、 過濾，濾餅用甲醇洗滌，濃縮濾液即得(S)-4-(4-氨基芐基)-2-噁唑烷酮。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種藥物中間體(S)-4-(4-胺基芐基)-2-噁唑烷酮的合成新方法，依次經(jīng)過以下步驟(1)合成新L-苯丙氨基醇；(2)合成新(S)-4-芐基-2-噁唑烷酮；(3)合成新(S)-4-(4-硝基芐基)-2-噁唑烷酮；(4)合成新(S)-4-(4-氨基芐基)-2-噁唑烷酮；所述的每一步驟須經(jīng)過最后分離過程得結(jié)晶產(chǎn)物，再以該結(jié)晶產(chǎn)物作為下一步驟的原料。本發(fā)明制得(S)-4-(4-胺基芐基)-2-噁唑烷酮，生產(chǎn)成本低、產(chǎn)物收率高，符合環(huán)保。
文檔編號C07D263/20GK101289430SQ20081002871
公開日2008年10月22日 申請日期2008年6月6日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月6日
發(fā)明者伍文鋒, 何偉彪, 張逸偉, 林東恩, 潘小鋒 申請人:廣東肇慶星湖生物科技股份有限公司