專利名稱：一種合成α-細辛腦的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種合成ot-細辛腦的方法。
背景技術：
a-細辛腦的化學名稱為反式-2,4，5-三甲氧基-l-丙烯基苯，主要存在于石昌蒲等植物的 揮發(fā)油中，其順式異構體稱為(3-細辛腦。a-細辛腦經(jīng)證實具有止咳、去痰、平喘、解痙、 抗驚厥、抗?jié)?、抗癌、降血脂等多種藥理活性。從植物中直接提取的a-細辛腦極易混入 黃梓醚等致癌物，而合成的a-細辛腦已確證不含黃梓醚?，F(xiàn)有a-細辛腦的合成方法是通過 格氏試劑乙基碘化鎂與2,4，5-三甲氧基苯甲醛加成制備得到，但格氏試劑需要無水操作不 宜擴大生產(chǎn)，而且中間體脫水制備細辛腦的反應中總是混有順式異構體生成。順式細辛腦 已被證實具有致畸毒性，因此如何有效地將細辛腦順式異構體轉化為反式異構體成為工業(yè) 合成細辛腦要解決的問題之一。a-細辛腦還可以由三甲氧基苯甲醛與乙基三苯基溴化膦通 過wittig (惟蒂希)反應得到a/p-細辛腦混合物(有機化學.1990， 10:350-352.)，然后通 過柱色譜層析得到反式異構體產(chǎn)物a-細辛腦，但柱層析方法并不適合工業(yè)化生產(chǎn)，而且順 式的細辛腦也被丟棄不用。J. Med. Chem. 2000， 43， 3671-3676報道可以采用KOH或Pd催化 將順式細辛腦異構化成反式細辛腦即a-細辛腦從而避免柱層析。采用KOH為異構化試劑， 但KOH用量大(ma/p:KOH二l:16)，造成了很大的環(huán)境污染和試劑浪費，而且在異構化反 應中有脫甲基副產(chǎn)物生成，使得分離純化困難。雖然采用PdCb(CH3CN)2能有效地將p-細 辛腦轉化成a-細辛腦，但是貴金屬Pd催化劑成本高，而且產(chǎn)品中地殘留Pd很難除盡，從而 影響到藥品的質(zhì)量安全。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明目的在于克服現(xiàn)有技術不足，提供一種a-細辛腦的合成方法，以控制具有毒副 作用的順式-細辛腦的含量，進一步提高反應中反式-細辛腦的產(chǎn)率。本發(fā)明的技術方案是這樣實現(xiàn)的通過l2作為催化劑選擇性將順反細辛腦混合物轉位制得反式細辛腦?；瘜W反應式如下:<formula>formula see original document page 4</formula>本發(fā)明的方法包括按已有技術中的wittig (惟蒂希)反應得到o/p-細辛腦混合物， 其特征在于還包括以下步驟(1) 以a/p-細辛腦混合物為原料，按原料溶劑=1 : 1-100溶解；(2) 在上述溶液中加入0.025mol。/。到5 mol。/。的碘催化劑，在0-120°C的溶劑回流溫 度及攪拌條件下，反應0.5-24小時，使異構化達到平衡；(3) 加入重量比為3-8。/。的Na2S2O3攪拌20-40min，除去溶液中的碘，抽除溶劑；(4) 用乙酸乙酯萃取l-3次，水洗，無水Na2S04干燥，抽除溶劑；(5) 按己有技術用乙醇水溶液重結晶。所述溶劑為石油醚、正己垸、甲醇、苯、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、 乙酸乙酯、乙醇中的一種或一種以上的混合物。所述溶劑回流溫度是根據(jù)不同溶劑的沸點不同而不同。有益效果(1)本發(fā)明采用碘為催化劑選擇性將順式-細辛腦轉化成反式-細辛腦， 可以控制具有毒副作用的順式-細辛腦的含量，從而獲得質(zhì)量合格的產(chǎn)品。(2)合成路線 簡短，所用碘為催化量，反應溫和，簡便易操作，極大地降低了成本，適合工業(yè)大量生產(chǎn)。
具體實施方式
實施例l:(1) 取21.5g(0.11 mmol)的2,4,5-三甲氧基苯甲醛，6L25g(0.165 mmol)三苯基乙基溴 化膦，27.6g(0.20 mmol)無水K2C03粉末，加入250 ml 二甲亞砜，攪拌回流24小時。停 止反應，減壓抽除溶劑，加入300ml石油醚攪拌15分鐘，過濾，濾液用乙醇和水的混和 溶液100ml (體積比1:1)洗滌，分出油層，無水Na2S04干燥，減壓抽除溶劑，得17.1go/p-細辛腦混合物的油狀物，產(chǎn)率60%。經(jīng)GC測定其中a-細辛腦占43。/。， p-細辛腦占57。/。。(2) 取a/p-細辛腦混合物5.0g (24.0mmo1)至100ml圓底燒瓶中，加入25ml乙醇溶解；在上述溶液中加入催化劑12 122.0mg (0.48mmo1)，室溫下攪拌12h，異構化達到 平衡，氣相色譜分析反/順式細辛腦=94.0/6.0，停止反應，往反應液中加入5y。的Na2S203 溶液，攪拌30min后抽除溶劑，用乙酸乙酯萃取三次，每次30ml,水洗，無水Na2S04千燥， 抽除溶劑，用7.5ml乙醇水溶液(V乙醇/V水=7:3)重結晶，得白色結晶2.85g，收率57% 熔點60-6rC，氣相色譜分析a-細辛腦含量大于98.5%。 實施例2取a/J3-細辛腦混合物5.0g (24mmo1)至100ml圓底燒瓶中，加入25ml乙酸乙酯， 加入催化劑12 122.0mg (0.48mmo1)，室溫下攪拌30min，異構化達到平衡，氣相色譜分 析顯示反/順式細辛腦=97.0/3.0，停止反應，將反應液依次加入5%的討&28203溶液和水洗 滌，無水Na2S04干燥，抽除溶劑，用7.5ml乙醇水溶液(V乙醇/V水=7:3)重結晶，得 白色結晶3.65g，收率73.0%，熔點60-61"C， GC分析a-細辛腦含量為98.0%。 實施例3:取oc/(3-細辛腦混合物5.0g (24.0mmo1)至100ml圓底燒瓶中，加入25ml乙醇，加入 催化劑12 61.0mg (0.24mmo1)，室溫下攪拌24h，異構化達到平衡，氣相色譜分析反/順 式細辛腦=95.0/5.0，停止反應，往反應液中加入5M的Na2S203溶液，攪拌30min后抽除 溶劑，用乙酸乙酯萃取三次海次30ml,水洗，無水Na2S04干燥，抽除溶劑，用7.5ml乙醇 水溶液(V乙醇/V水-7:3)重結晶，得白色結晶2.75g，收率55%熔點60-61°C， GC分 析06-細辛腦含量為98.0%。實施例4:取a/p-細辛腦混合物5.0g (24mmo1)至100 ml圓底燒瓶中，加入25ml乙酸乙酯，加 入催化劑12， 3.05mg (0.012mmo1) 60'C下攪拌5min，異構化達到平衡，GC顯示反/順式 細辛腦=96.0/4.0，停止反應，將反應液依次加入5%的Na2S203溶液和水洗滌，無水Na2S04 干燥，抽除溶劑，用6ml乙醇水溶液(V乙醇/V水-7:3)重結晶，得白色結晶2.65g，收 率53.0%,熔點60-61 'C ，氣相色譜分析oc-細辛腦含量為97.0%。實施例5取o/p-細辛腦混合物5.0g (24mmol)至100ml圓底燒瓶中，加入25ml甲苯，加入催化 劑12 1.52mg (0.006mmo1)室溫下攪拌7h，異構化達到平衡，GC顯示反Z順式細辛腦-97.0/3.0，停止反應，將反應液依次加入5Q/。的Na2S203溶液和水洗滌，無水Na2S04干燥，抽 除溶劑，用6ml乙醇水溶液(V乙醇/V水-7:3)重結晶，得白色結晶3.02g，收率60.4%,熔點 60-61 'C,氣相色譜分析01-細辛腦含量為97.0%。
權利要求
1.一種合成α-細辛腦的方法，包括按已有技術中的wittig反應得到α/β-細辛腦混合物，其特征在于還包括以下步驟(1)以α/β-細辛腦混合物為原料，按原料∶溶劑＝1∶1-100溶解；(2)在上述溶液中加入0.025mol％到5mol％的碘催化劑，在0-120℃的溶劑回流溫度及攪拌條件下，反應0.5-24小時，將順式細辛腦轉化成反式細辛腦；(3)加入重量比為3-8％的Na2S2O3攪拌20-40min，除去溶液中的碘，抽除溶劑；(4)用乙酸乙酯萃取1-3次，水洗，無水Na2SO4干燥，抽除溶劑；(5)按已有技術用乙醇水溶液重結晶。
2. 根據(jù)權利要求1所述的合成a-細辛腦的方法，其特征在于所述溶劑為石油醚、正己 烷、甲醇、苯、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、乙酸乙酯、乙醇中的一種或一種以 上的混合物。
3. 根據(jù)權利要求1所述的合成a-細辛腦的方法，其特征在于所述溶劑回流溫度是根據(jù) 不同溶劑的沸點不同而不同。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種合成α-細辛腦的方法。包括按已有技術中的wittig反應得到α/β-細辛腦混合物，再以α/β-細辛腦混合物為原料，按原料∶溶劑＝1∶1-100溶解α/β-細辛腦混合物，在上述溶液中加入0.025mol％到5mol％的碘催化劑，在0-120℃的溶劑回流溫度及攪拌條件下，將順式細辛腦轉化成反式細辛腦。本發(fā)明可以控制具有毒副作用的順式-細辛腦的含量，從而獲得質(zhì)量合格的產(chǎn)品；合成路線簡短，反應溫和，簡便易操作，極大地降低了成本，適合工業(yè)上大量生產(chǎn)。
文檔編號C07C43/205GK101215226SQ20081003040
公開日2008年7月9日 申請日期2008年1月2日 優(yōu)先權日2008年1月2日
發(fā)明者長 劉, 為 張, 徐廣宇, 徐建兵 申請人:湖南師范大學