專(zhuān)利名稱(chēng)：手性2-羥基苊酮類(lèi)化合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種手性2-羥基苊酮類(lèi)化合物的制備方法，具體地說(shuō)，涉及一種由苊醌類(lèi)化 合物制備手性2-羥基苊酮類(lèi)化合物的方法。
手性1,2-二羥基苊作為有機(jī)合成砌塊，廣泛用于合成手性藥物(T. Jain, I. Jenkins, A. RusselL et al. / Og. C/ ew., 1974， 39, 30)、手性金屬催化劑(A. Sudo, M. Matsumoto, Y. Hashimoto, et al. r"ra^t/raw, J5^wwe^y， 1995， 6， 1853 )和手性分子探針(A. Merz， F. Diett， R. Tomahogh， et al. re/ra/^cfro", 1984， 4， 665)。立體選擇性還原前手性酮是制備手性醇最重要和最有效的方法， 但是手性胺存在下使用氫化鋁鋰還原苊醌衍生物的不對(duì)稱(chēng)反應(yīng)中，產(chǎn)物收率和立體選擇性都 不盡人意。
手性1,2-二羥基苊的制備也可以分步進(jìn)行，首先還原苊醌類(lèi)化合物中的一個(gè)羰基得手性 醇，再通過(guò)形成的第一個(gè)手性中心，比較容易地還原誘導(dǎo)出第二個(gè)手性羥基。因此，第一個(gè) 羰基轉(zhuǎn)換成手性羥基是這種制備方法的關(guān)鍵。利用面包酵母催化轉(zhuǎn)化方法能夠制備手性(+)-6-取代-2-羥基苊酮，而相反絕對(duì)構(gòu)型的產(chǎn)物卻無(wú)法得到(Wang， X.; Cui， J.; Ren, W.; Lu, C.; Qian， X.， CW"ese Cte附.2007, /S， 681 )。
因此，如何能選擇性地制備(+)-6-取代-2-羥基苊酮或(-)-6-取代-2-羥基苊酮就成為本發(fā)明需 要解決的技術(shù)問(wèn)題。
利用植物進(jìn)行不對(duì)稱(chēng)合成是制備手性化合物的方法之一。本發(fā)明的發(fā)明人經(jīng)廣泛及深入 的研究發(fā)現(xiàn)利用各種植物還原苊醌類(lèi)化合物(其結(jié)構(gòu)如式A所示)是一種既經(jīng)濟(jì)簡(jiǎn)便、又 具有高立體選擇性和收率的制備手性2-羥基苊酮類(lèi)化合物的方法。
背景技術(shù)：

發(fā)明內(nèi)容
3本發(fā)明所說(shuō)的2-羥基苊酮類(lèi)化合物，其具有式B所示結(jié)構(gòu)。
式A和式B中R可以是H，鹵素(F、 Cl、 Br或I)，烴基，垸氧基，氨基(NH2)或取 代氨基；優(yōu)選的R為H，鹵素(F、Cl或Br)， Q C6的烴基，Q C6垸氧基，NH2或NHCOR! (Ra為Q C3烷基)；更優(yōu)選的R為H， Br或d C3垸氧基。
本發(fā)明所說(shuō)的制備式B所示化合物的方法，其主要步驟是將粉碎的新鮮植物和水置于 反應(yīng)器中，于25'C 35'C攪拌混合，然后向該反應(yīng)器中加入式A所示化合物繼續(xù)攪拌反應(yīng) 12-96小時(shí)后，再向該反應(yīng)體系中加入硅藻土，攪拌、過(guò)濾，所得濾液用乙酸乙酯萃取，將所 得萃取有機(jī)相經(jīng)干燥和蒸餾(蒸除乙酸乙酯)后，所得剩余物即為目標(biāo)物(式B所示化合物)。 將所得剩余物經(jīng)硅膠柱層析提純后，可得純品目標(biāo)物。
其中所說(shuō)的植物為玉米(Zeo wa;^ L.)、冬瓜(5em'"case Cogn.)、蔥U//z'wm
asco/ow'cw/w Hort.)、元蔥C4腸/w ce戸L.)、 胡羅卜(Z)awcus carata L)、番莉(Z^/copery/cow escw/ewft/附Mill.)、馬鈴薯(So/awwm L.)、蘿卜C/ a/j/wmis saft'vi^ L.)、黃瓜(Cwcwm^
W/v船L.)、蒜C4腸m ra"'TOW L.)、仙人掌(0/ M"ria c/〃/e"http:// (Ker-Gawl.) Haw.)、梨/7jr,a (Burm.) Batsch.)、 香蕉(Mtwa Spp.)、桃(尸ra"tw / ew/ca (L.) Batsch.)、 桔(C7frws re"cw/ato Blanco.)、蘋(píng)果(她/tw;wm//a Mill)、獼猴桃緣/ L.)或葡萄(Wfc v/w/era L.)。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明所說(shuō)的制備2-羥基苊酮類(lèi)化合物(式B所示化合物)的方法，其主要?dú)i驟是將
攪碎新鮮的植物和水置于反應(yīng)器中，于25'C 35。C (最佳為3(TC)攪拌混合，然后向該反應(yīng) 器中加入由式A所示化合物(式A所示化合物與所說(shuō)植物之間的重量比為1: (100 1000) [最佳為1:500]，繼續(xù)攪拌反應(yīng)12-96小時(shí)(最佳為48小時(shí))后，再向該反應(yīng)體系中加入硅 藻土，攪拌10分鐘后過(guò)濾，保留濾液備用。濾餅用乙酸乙酯洗滌數(shù)次，合并乙酸乙酯洗滌液 和濾液，依次經(jīng)萃取(保留有機(jī)相)、干燥和蒸餾(蒸除乙酸乙酯)后得目標(biāo)物粗品(蒸餾后 的剩余物)。將所得粗品目標(biāo)物經(jīng)硅膠柱層析提純后，可得純品目標(biāo)物(式B所示化合物)。
其中所說(shuō)的植物為玉米(Zeor najwL.)、蔥U〃/w附oscfl/o",cww Hort.)、元蔥C4〃,'w附ce/w L.)、 古月羅卜(Z)awcus cwoto L)、 番茄(Z^co/ eny/co" escw/抓"w Mill.)、 馬鈴薯(So/awwm ft/6ercwww L.)、蘿卜(i o; /w"ws saf/vus L.)、黃瓜(Cwcw m's sarivi/s L.)、蒜C4〃/wwj sarivw/n L.)、 梨joyr'/o/a (Burm.) Batsch.)、香蕉(Mi"a Spp.)、杉fe (/Vw"wsperaica (L,) Batsch.)、禾吉(C7/tjw r勸'cw/flto Blanco.)、蘋(píng)果(Ma/ws Mill)、獼猴杉t (Dz'osp;r(w L.)。
采用本發(fā)明所述的制備方法，能選擇性地制備(+)-6-取代-2-羥基苊酮或(-)-6-取代-2-羥基苊 酮。克服了現(xiàn)有技術(shù)中只能制備一種構(gòu)型化合物的缺陷。此外，本發(fā)明還具有步驟簡(jiǎn)單、產(chǎn)品的體選擇性和收率高及制備成本低等優(yōu)點(diǎn)。
下面通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明，其目的是為更好理解本發(fā)明的內(nèi)容，但所舉 的實(shí)施例并不限制本發(fā)明的保護(hù)范圍-
實(shí)施例1
(+)-2-羥基苊酮的制備
在250 mL的三口燒瓶中，加入100mL蒸餾水和絞碎新鮮的桃(50.0 g)，在30'C的恒溫水 浴中攪拌。30分鐘后，把苊醌(100 mg)溶解在少量乙醇的混合物加入，繼續(xù)攪拌反應(yīng)48小 時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，加硅藻土 (20g)，再攪拌10分鐘，減壓抽濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，濾液 用3x200mL乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鎂干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，硅膠柱層析 提純，得到產(chǎn)物。經(jīng)'HNMR、 IR及HRMS-EI確定為目標(biāo)化合物為手性(+)-2-羥基苊酮。 硅膠柱層析(展開(kāi)劑二氯甲垸/甲醇=50/1， v/v)，熔點(diǎn)(mp): 214.4-215. 6°C;收率44%。 ■HNMR (400MHz' DMSO-&) 8.28 (d， _/=7.6， 1H)， 8.00 (d， _/=7.6， 1H)， 7.91 (d， 7=7.6， 1H)， 7.82 (t, /= 15.2, 1H)， 7.74 (t， ■/= 15.6， 1H)， 7.67 (d, J二8.0， 1H)， 5.28 (s， 1H); IR (neat， cm") 3514.5， 1720.7, 1014.6;
HRMS-EI (70eV) m/z，計(jì)算值(calcdfor) C12H802 184.0524，實(shí)驗(yàn)值(found) 184.0522; [a]2GD+60.03 (c0.53， CHC13);產(chǎn)物的手性純度是通過(guò)HPLC手性柱(AD-H， 5， 4.6x250 mm) 測(cè)定，為81。/。ee，流動(dòng)相正己烷/異丙醇=90.0/10.0;檢測(cè)波長(zhǎng)(VWD) 254nm，流速l.O mLmin"，保留時(shí)間= 12.45 min， f(+> = 13.82 min。
實(shí)施例2
(-)-2-羥基苊酮的制備
制備、純化方法及譜圖與實(shí)施例l相同，只是用胡蘿卜代替桃。產(chǎn)物的收率52%，手性 純度為81。/。ee， [a]20D-64.18。
實(shí)施例3
(+)-6-Br-2-羥基苊酮的制備
制備方法與實(shí)施例1相同。
硅膠柱層析(展開(kāi)劑二氯甲烷/甲醇二 50/1， v/v),產(chǎn)品mp: 209.2-210.8 。C;收率 35%。
'HNMR (400MHz， DMSO-J6) c 8.28 (d， J:8.0， 1H)， 8.04 (d， </=7.6， 1H), 8.00 (t， 7=15.2， 1H)， 7.76 (t， 《/=15.6， 1H)， 7.59 (d， 《/=8.0， 1H)， 5.28 (s， 1H); 13CNMR
5(100MHz， DMSO陽(yáng)A) 202.8， 140.8， 131.9, 131.3， 130.1， 129.3， 126.3， 123.4， 122.0， 121.7， 118.3， 73.1; IR (neat cm陽(yáng)l) 3420.3, 1728.0, 1023.5;
HRMS隱EI (70eV) m/z， calcd for C12H7Br02 261.9629， found 261.9627; [a〗2QD +32.87 (c 0.50， CHC13);產(chǎn)物的手性純度55% ee,通過(guò)HPLC手性柱(AD-H， 5， 4.6x250 mm)測(cè)定，流動(dòng)相正己垸/異丙醇=90.0/10.0;檢測(cè)波長(zhǎng)(VWD) 254 nm，利用手性柱， 流速0.8 ml/min，保留時(shí)間t(+) = 15.66 min， tw = 16.167 min。
實(shí)施例4
(+》6-乙酰胺基-2-羥基苊酮的制備 制備方法與實(shí)施例l相同。
硅膠柱層析(展開(kāi)劑二氯甲烷/甲醇=10/1， v/v)，產(chǎn)品mp: 278.卜280.0 °C;收率 38%。
'HNMR (400 MHz, DMSO-1/6) 8.38 (d， J = 7.6， IH)， 8.26 (d， J = 7.6， IH)， 7.91 (d， J = 7.6， 1H) ， 7.74 (t， J =15.2， 1H) ， 7.67 (d， J = 8.0， 1H) ， 5.24 (s， 1H) ， 2.29 (s， 3H);
13CNMR (lOOMHz， DMSO-c 6) 203.0, 169.8， 138.8， 128.2， 127.1， 122.6， 122.3， 121.5， 120.9， 119.8， 73.8， 40.2， 38.9, 24.8; IR (neat, cm-1) 3396.8， 1707.8， 1083.2;
HRMS-EI (70 eV) m/z， calcd for CI4HuN03 241.0739， found 241.0739; [a]2QD+31.45 (c0.52, CHC13) ， 產(chǎn)物的手性純度為53% ee，.是通過(guò)HPLC手性柱(AD-H， 5， 4.6x250mm)測(cè)定，流動(dòng)相正己垸/異丙醇=90.0/10.0;檢測(cè)波長(zhǎng)(VWD) 254nm，流速1.0 mLmirT1，保留時(shí)間t(+) = 9.77 min， t(-) = 11.87 min。
實(shí)施例5
-6-乙酰胺基-2-羥基苊酮的制備
制備、純化方法及譜圖與實(shí)施例5相同，只是用胡蘿卜代替桃。產(chǎn)物的收率32%，手性 純度為48% ee， [a]2QD -22.78。
實(shí)施例6
(+>6-甲氧基-2-羥基苊酮的制備
制備方法與實(shí)施例l相同。 硅膠柱層析(展開(kāi)劑:二氯甲烷/甲醇=30/1， v/v)，產(chǎn)品mp: 226.0-227.3 。C;收率40%。
6HNMR (400MHz， DMSO-t4) 8.00 (d， J=7.6， 1H) , 7.91 (d， J = 7.6, 1H) ， 7.68-7.66 (m， 2H) ， 7.27 (t， J=15.6， 1H) ， 5.21 (s， 1H) ， 4.10 (s， 3H); 13CNMR (100MHz， DMSO-^) 202.3， 159.8， 142.2， 138.3， 128.1， 124.2， 123.7， 122.0， 121.5， 119.9， 107.7， 74.2， 56.6; IR (neat， cm-l) 3387.7， 1707.3， 1055.0; HRMS-EI (70eV) m/z， calcd for C13H10O3 214 .0630， found 214.0635; [a]2()D+40.52 (c0.56， CHC13);產(chǎn)物的手性純度為51% ee，是通過(guò)HPLC手性柱(AD-H， 5， 4.6x250mm)測(cè)定，流動(dòng)相正己烷/異丙醇=90.0/10.0;檢測(cè)波長(zhǎng)(VWD) 254跳流 速l.OmLmin"，保留時(shí)間t(+) = 22.65 min， t(-) = 27.62 min。
實(shí)施例7
(-)-6-甲氧基-2-羥基苊酮的制備
制備、純化方法及譜圖與實(shí)施例6相同，只是用胡蘿卜代替桃。產(chǎn)物的收率46%，手性 純度65% ee， [a]2QD-45.01 。
實(shí)施例8
(+)-6-氨基-2-羥基苊酮的制備
制備方法與實(shí)施例l相同。
硅膠柱層析(展開(kāi)劑二氯甲烷/甲醇=30/1， v/v)，產(chǎn)品mp: 256.2-257.8'C;收率 47%。
'HNMR (400 MHz， DMSO-^) 8.06 (d， J:7.6， 1H)， 7.68 (d， 《/=7.6， 1H)， 7.52-7.46 (m， 2H)， 6.84 (t， /= 15.2， 1H)， 5.04 (s， 1H);
13CNMR (100MHz， DMSO-^) 200.4， 151.4， 143.9， 138.4， 125.7， 124.9， 121.3， 120.8， 118.3， 117.8， 109.8， 74.3; IR (neat， cm-1) 3339.3， 1647.6， 1067.4; HRMS-EI (70eV) m/z calcd for C12H9N02 199.0633， found 199.0632;2()D+61.16 (c0.50， CHC13);產(chǎn)物的手性純度82% ee，是通過(guò)HPLC手性柱(AD-H， 5， 4.6x250 mm)測(cè)定，流動(dòng)相正己烷/異丙醇=4/1;檢測(cè)波長(zhǎng)(VWD)254 nm，流速1.0 ml/min,, 保留時(shí)間t(+) = 15.718min， t(.) = 16.496min。
實(shí)施例9
(-)-2-羥基苊酮的制備
制備、純化方法及譜圖與實(shí)施例l相同，只是用西紅柿代替桃。轉(zhuǎn)化率93%，手性純度 為43。/oee， [a]20D+。實(shí)施例10
(+2-羥基苊酮的制備
制備、純化方法及譜圖與實(shí)施例l相同，只是用黃瓜代替桃。轉(zhuǎn)化率68%，手性純度為 7%ee, [a]2。D+。
實(shí)施例11
(-)-2-羥基苊酮的制備
制備、純化方法及譜圖與實(shí)施例l相同，只是用蒜代替桃。轉(zhuǎn)化率23°/。，手性純度為5% ee， [a]20D+。
實(shí)施例12
W-2-羥基苊酮的制備
制備、純化方法及譜圖與實(shí)施例l相同，只是用圓蔥代替桃。轉(zhuǎn)化率97%,手性純度為 ll%ee， [a]20D+。
實(shí)施例13
(->2-羥基苊酮的制備
制備、純化方法及譜圖與實(shí)施例l相同，只是用蘋(píng)果代替桃。產(chǎn)物的收率88%，手性純 度為33。/。ee， [a產(chǎn)。-。
實(shí)施例14
(-)-2-羥基苊酮的制備
制備、純化方法及譜圖與實(shí)施例1相同，只是用梨代替桃。轉(zhuǎn)化率34%，手性純度為25% ee， [a]20D-o
實(shí)施例15
0-2-羥基苊酮的制備
制備、純化方法及譜圖與實(shí)施例l相同，只是用橘子代替桃。產(chǎn)物的收率87%，手性純 度為19%ee， [a]20D-。
實(shí)施例16
(-)-2-羥基苊酮的制備
制備、純化方法及譜圖與實(shí)施例1相同，只是用獼猴桃代替桃。產(chǎn)物的收率48°/。，手性 純度為13%ee， [a]2°D-。
8
權(quán)利要求
1、一種制備式B所示化合物的方法，其特征在于，所述制備方法的主要步驟是將粉碎的新鮮植物和水置于反應(yīng)器中，于25℃～35℃攪拌混合，然后向該反應(yīng)器中加入式A所示化合物繼續(xù)攪拌反應(yīng)12-96小時(shí)后，再向該反應(yīng)體系中加入硅藻土，攪拌、過(guò)濾，所得濾液用乙酸乙酯萃取，將所得萃取有機(jī)相經(jīng)干燥和蒸餾后，所得剩余物即為目標(biāo)物；其中所說(shuō)的植物為玉米(Zea mays L.)、冬瓜(Benincase hispida Cogn.)、蔥(Alliumascalonicum Hort.)、元蔥(Allium cepa L.)、胡羅卜(Daucus carota L.)、番茄(Lycopersiconesculentum Mill.)、馬鈴薯(Solanum tuberosum L.)、蘿卜(Raphanus sativus L.)、黃瓜(Cucumissativus L.)、蒜(Allium sativum L.)、仙人掌(Opuntia dillenii(Ker-Gawl.)Haw.)、梨(Pyrus pyrifoia(Burm.)Batsch.)、香蕉(Musa Spp.)、桃(Prunus persica(L.)Batsch.)、桔(Citrus reticulataBlanco.)、蘋(píng)果(Maluspumila Mill)、獼猴桃(Diospyros kaki L.)或葡萄(Vitis vinifera L.)；式A和式B中R為H，鹵素，C1～C6的烴基，C1～C6烷氧基，NH2或NHCOR1；R1為C1～C3烷基。
2、 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，其中R為H， Br或d C3烷氧基。
3、 如權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，其中式A所示化合物與所說(shuō)植物之 間的重量比為l: (100 1000)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種由苊醌類(lèi)化合物制備手性2-羥基苊酮類(lèi)化合物的方法。其主要步驟是將粉碎的新鮮植物(如玉米、冬瓜、蔥、元蔥或胡蘿卜等)和水置于反應(yīng)器中，于25℃～35℃攪拌混合，然后向該反應(yīng)器中加入6-取代苊醌類(lèi)化合物繼續(xù)攪拌反應(yīng)12-96小時(shí)后，再向該反應(yīng)體系中加入硅藻土，攪拌、過(guò)濾，所得濾液用乙酸乙酯萃取，將所得萃取有機(jī)相經(jīng)干燥和蒸餾(蒸除乙酸乙酯)后，所得剩余物即為目標(biāo)物。采用本發(fā)明所述的制備方法，能選擇性地制備(+)-6-取代-2-羥基苊酮或(-)-6-取代-2-羥基苊酮，克服了現(xiàn)有技術(shù)中只能制備一種構(gòu)型化合物的缺陷。此外，本發(fā)明還具有步驟簡(jiǎn)單、產(chǎn)品的體選擇性和收率高及制備成本低等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)C07B31/00GK101492331SQ20081003301
公開(kāi)日2009年7月29日 申請(qǐng)日期2008年1月24日 優(yōu)先權(quán)日2008年1月24日
發(fā)明者崔京南, 徐曉勇, 王興涌, 錢(qián)旭紅 申請(qǐng)人:華東理工大學(xué);大連理工大學(xué)