專(zhuān)利名稱(chēng)：一種制備西酞普蘭和s-西酞普蘭的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
-
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)，具體涉及一種制備西酞普蘭和s-西酞普蘭的方法:
背景技術(shù)：
西酞普蘭，化學(xué)名為1-[3- (二甲胺基)丙基]-l-(4-氟苯基)-l,3-二氫-5-氰基異
苯并呋喃，是一種新型用于治療抑郁癥的藥物，它屬于選擇性5-羥色胺再攝取抑
制劑。具體如結(jié)構(gòu)式i，其s-構(gòu)型結(jié)構(gòu)式n是主要活性成分。
<formula>formula see original document page 4</formula>
西酞普蘭由丹麥LUNDBECK公司開(kāi)發(fā)，首次公開(kāi)于專(zhuān)利DE2657013，相應(yīng) 于專(zhuān)利US4136193， S-西酞普蘭的合成首次公開(kāi)于專(zhuān)利USRE34712，之后有很多 專(zhuān)利報(bào)道對(duì)西酞普蘭的合成進(jìn)行了研究。
專(zhuān)利US4136193、 US4650884、 W09819512和W09819513等報(bào)道了制備西 酞普蘭的方法，如反應(yīng)式-1，其中Z可以是氰基，或者任何可以通過(guò)化學(xué)反應(yīng)轉(zhuǎn) 化成氰基的基團(tuán)，如鹵素，酰胺基，羧基，醛基等。見(jiàn)反應(yīng)式一
<formula>formula see original document page 4</formula>
在上述專(zhuān)利方法中，5-取代二醇如結(jié)構(gòu)式IU (1-[2-(羥甲基)-5-取代基-]苯基 -4- (二甲胺基)-1-(4-氟苯基)-1-丁醇的簡(jiǎn)稱(chēng)，下同)在過(guò)量強(qiáng)酸的催化下化合，有大量的雜質(zhì)(如結(jié)構(gòu)V)生成，這樣導(dǎo)致了反應(yīng)收率偏低，并且由于酸的用量 大，三廢污染相當(dāng)嚴(yán)重。另外，在反應(yīng)過(guò)程中，結(jié)構(gòu)式I的手性碳會(huì)伴隨著手性 消旋化，改變最終產(chǎn)品的手性。
專(zhuān)利USRE34712中采用5-氰基二醇的S-對(duì)映體用甲磺酰基、對(duì)甲苯磺?；?、 10-樟腦磺?；⑷；蛉谆酋；磻?yīng)形成一種不穩(wěn)定酯，這種不穩(wěn)定酯 在有機(jī)堿作用條件下閉環(huán)得到S-西酞普蘭。雖然，該方法條件較溫和，反應(yīng)較容 易，而且閉環(huán)后的手性可以保持或者有少量的消旋，但該方法反應(yīng)條件苛刻，需 要無(wú)水低溫進(jìn)行，所用大量有機(jī)堿難于回收利用，三廢污染十分嚴(yán)重。
專(zhuān)利WO2006037714中采用化合物III或其S對(duì)映體，在DEAD、磷化氫類(lèi)化 合物以及強(qiáng)堿(如烷基堿金屬化物)條件下閉環(huán)，制備西酞普蘭或S-西酞普蘭。 該方法由于使用了大量的DEAD和三苯基磷等物料，同樣存在工業(yè)化生產(chǎn)環(huán)保壓 力大問(wèn)題。
本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題在于克服上述不足之處，研究設(shè)計(jì)宜于工業(yè)化生產(chǎn) 的制備西酞普蘭和S-西酞普蘭的方法。
本發(fā)明提供了一種制備西酞普蘭，1-[3- (二甲胺基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1,3-二氫-5-氰基異苯并呋喃(結(jié)構(gòu)式I )或S-西酞普蘭(結(jié)構(gòu)式II)的方法。
本發(fā)明采用消旋的或單一構(gòu)型的5-取代二醇III或其鹽，形成不穩(wěn)定的酯衍生 物，在堿性條件下閉環(huán)，再經(jīng)過(guò)轉(zhuǎn)化反應(yīng)得到西酞普蘭或S-西酞普蘭。本發(fā)明使 用水和其它一種與水不能混溶的惰性有機(jī)溶劑，釆用K2C03等無(wú)機(jī)堿取代有機(jī)堿。 如下反應(yīng)式二
發(fā)明內(nèi)容
III vn IV
化合物III或其鹽(S-、 R-或消旋體)與RX在堿催化條件下反應(yīng)，RX同化
合物in的摩爾比例為o.5 5，優(yōu)選為i.o~i.5形成不穩(wěn)定酯衍生物vn，再環(huán)合得到 化合物iv。該反應(yīng)在堿性水溶液存在下直接進(jìn)行，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)后處理，直接制 備西酞普蘭或s-西酞普蘭(當(dāng)化合物in的z為氛基時(shí))，或進(jìn)一步按常規(guī)技術(shù)轉(zhuǎn)化
反應(yīng)制備西酞普蘭或其對(duì)映體(當(dāng)化合物III的Z為除氰基以外的其它基團(tuán)時(shí))，反
應(yīng)過(guò)程中手性不發(fā)生或很少發(fā)生轉(zhuǎn)化。
反應(yīng)所用的溶劑是與水不相混溶的惰性溶劑，即在反應(yīng)過(guò)程中不與水完全互 溶形成均相反應(yīng)體系的溶劑。這些溶劑可以是芳烴類(lèi)、脂肪烴類(lèi)、鹵代烴類(lèi)、醚 類(lèi)、酯類(lèi)，具體包括但不僅限于苯、甲苯、二甲苯、環(huán)己垸、庚垸、石油醚、二 氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙垸、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、乙酸乙酯、乙 酸丁酯等。
反應(yīng)式-2中使用的RX為鹵代?；?，如結(jié)構(gòu)式VI所示，RX與羥基反應(yīng)后形 成一個(gè)離去能力較強(qiáng)的酯基團(tuán)。RX相對(duì)于二醇的摩爾用量可以在1 5倍，優(yōu)選 為1 1.5倍。在結(jié)構(gòu)VI中R,可以是烷烴、取代垸烴、芳香環(huán)或取代芳香環(huán)；X是 氯、溴或碘等鹵素，優(yōu)選為氯。對(duì)應(yīng)的?；噭┦堑粌H限于甲磺酰氯、丙磺酰 氯、苯磺酰氯、對(duì)甲苯磺酰氯、對(duì)硝基苯磺酰氯、10-樟腦磺酰氯等等。
o
II
R「S—X II
o
VI
反應(yīng)中使用的堿可以是有機(jī)堿和無(wú)機(jī)堿，并將其部分或全部溶解在水中使用； 優(yōu)選為無(wú)機(jī)堿；最優(yōu)化選用堿金屬和堿土金屬的碳酸鹽。堿的用量相對(duì)于中間體 III的摩爾用量可以在1 20倍的有效堿當(dāng)量，優(yōu)選為2 6倍。這些堿可以是但不 僅限于氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、氫氧化鈣、碳酸鋰、碳酸鈉、 碳酸鉀、碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈣、碳酸氫鋇、三乙胺、吡啶、喹啉等中的一種或幾種。
本發(fā)明使用的m參考專(zhuān)利US4650884由5-取代苯酞通過(guò)與4-氟苯基溴化鎂和 3-二甲胺丙基氯化鎂加成制備，單一構(gòu)型的III參考專(zhuān)利USRE34712用(+ )或(_ ) 二對(duì)甲苯甲酰酒石酸拆分得到。當(dāng)化合物III是外消旋體的5-取代二醇，相應(yīng)反應(yīng) 得到化合物IV為外消旋體，并最終經(jīng)過(guò)轉(zhuǎn)化得到消旋西酞普蘭或S-西酞普蘭。當(dāng) 化合物III是S對(duì)映體比例大于50%的5-取代二醇，相應(yīng)反應(yīng)得到化合物IV為S比
例大于50%對(duì)映體，并最終轉(zhuǎn)化得到s-西酞普蘭或消旋西酞普蘭。當(dāng)化合物m是
R對(duì)映體比例大于50%的5-取代二醇，相應(yīng)反應(yīng)得到化合物IV為R比例大于50% 對(duì)映體，并最終轉(zhuǎn)化得到S-西酞普蘭或消旋西酞普蘭。
當(dāng)然，本發(fā)明中的化合物ni5-取代二醇也可以用與酸結(jié)合成鹽的形態(tài)作為原 料使用，這些可以成鹽使用的酸包括但不僅限于鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲 磺酸或草酸等。
本發(fā)明方法產(chǎn)品收率高，純度高，物料損耗產(chǎn)生三廢少，宜于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例中采用的原料及質(zhì)量情況
(1) .4_[4_ (二甲胺基)-1-(4-氟苯基)-1-羥丁基]-3-(羥甲基)-苯腈，質(zhì)量情
況為HPLC: 99.9%;
(2) . (S)-(-)-4-[4- (二甲胺基)-1-(4-氟苯基)-1-羥丁基]-3-(羥甲基)-苯腈,質(zhì)
量情況為HPLC: 99.9%， R異構(gòu)體0.3%;
(3) .4-[4- (二甲胺基)-1-(4-氟苯基)-1-羥丁基]-3-(羥甲基)-溴苯，質(zhì)量情
況為HPLC: 99.9%;
實(shí)施例1 (S)-(+)-l-[3- (二甲胺基)丙基I-l-(4誦氟苯基)-l，3-二氫-5隱氰基異苯
并呋喃(式II)草酸鹽的制備 在裝備有強(qiáng)力攪拌和恒壓漏斗的1000mL三口瓶中加入19.1g(S)-(-)-4-[4-(二甲胺基)-l-(4-氟苯基)-l-羥丁基]-3-(羥甲基)-苯腈，17.4gK2CO3，加入200mL 甲苯，80mL水，開(kāi)啟攪拌，用冰鹽浴冷卻體系至O'C;將8.4g甲磺酰氯和70mL 甲苯的溶液通過(guò)恒壓漏斗滴加入反應(yīng)液，控制反應(yīng)瓶?jī)?nèi)溫度O'C， 2小時(shí)滴加完畢 并通過(guò)TLC (薄層層析)控制反應(yīng)完全。反應(yīng)結(jié)束后過(guò)濾，濾液分層，水層再用 100mL甲苯提取一次，合并甲苯層，用100mL水洗滌兩次。將甲苯減壓蒸餾至干， 加入100mL無(wú)水乙醇、10g草酸，攪拌溶清后冷卻析晶，過(guò)濾，烘干，得(S)-(+)-l-[3-(二甲胺基)丙基]-l-(4-氟苯基)-l,3-二氫-5-氰基異苯并呋喃草酸鹽10g。收率 45.2%， HPLC:純度99.19%， R異構(gòu)體:1.72%。
實(shí)施例2 (S)-(+)-l-[3-(二甲胺基)丙萄-l-(4-氟苯基)-l，3-二氫-5-氰基異苯并呋 喃(式II)草酸鹽的制備
在裝備有強(qiáng)力攪拌和恒壓漏斗的1000mL三口瓶中加入28.8g(S)-(-)-4-[4-(二甲胺基)-1-(4-氟苯基)-1-羥丁基]-3-(羥甲基)-苯腈，20.8gNa2CO3，加入 200mL甲苯，80mL水，開(kāi)啟攪拌，用冰鹽浴冷卻體系至0°C;將17g對(duì)甲苯磺酰 氯和150mL甲苯的溶液通過(guò)恒壓漏斗滴加入反應(yīng)液，控制反應(yīng)瓶?jī)?nèi)溫度0°C, 2 小時(shí)滴加完畢并通過(guò)TLC (薄層層析)控制反應(yīng)完全。過(guò)濾，濾液分層，水層再 用100mL甲苯提取一次，合并甲苯層，用100mL水洗滌兩次。將甲苯減壓蒸餾 至干，加入nOmL無(wú)水乙醇、16g草酸，攪拌溶清后冷卻析晶，過(guò)濾，烘干，得 S)-(+)-l-[3- (二甲胺基)丙基]-l-(4-氟苯基)-l,3-二氫-5-氰基異苯并呋喃草酸鹽 22.5g。收率73.9%， HPLC:純度99.62%， R異構(gòu)體0.31%。
實(shí)施例3 (S)-(+)-l-3- (二甲胺基)丙基H-(4-氟苯基)-l，3-二氫-5-氰基異苯 并呋喃(式II)草酸鹽的制備 在裝備有強(qiáng)力攪拌和恒壓漏斗的500mL三口瓶中加入19.5g(S)-(-)-4-[4-(二 甲胺基)-1-(4-氟苯基)-1-羥丁基]-3-(羥甲基)-苯腈，3.36gNaOH，加入80mL 甲苯，20mL水，開(kāi)啟攪拌，用冰鹽浴冷卻體系至0°C;將8.5g對(duì)甲苯磺酰氯和 65mL甲苯的溶液通過(guò)恒壓漏斗滴加入反應(yīng)液，控制反應(yīng)瓶?jī)?nèi)溫度0°〇，2小時(shí)滴 加完畢并通過(guò)TLC (薄層層析)控制反應(yīng)完全。反應(yīng)結(jié)束后過(guò)濾，濾液分層，水 層再用50mL甲苯提取一次，合并甲苯層，用100mL水洗滌兩次。將甲苯減壓蒸 餾至干，加入60mL無(wú)水乙醇、6.9g草酸，攪拌溶清后冷卻析晶，過(guò)濾，烘干， 得(8)-(+)-1-[3- (二甲胺基)丙基]-l-(4-氟苯基)-l,3-二氫-5-氰基異苯并呋喃草酸鹽 19.4g。收率82.0%, HPLC:純度99.90%， R異構(gòu)體0.58%。
實(shí)施例4 (S)-(+)-l-[3- (二甲胺基)丙基]-l-(4-氟苯基)-l，3-二氫-5-氰基異苯 并呋喃(式II)草酸鹽的制備 在裝備有強(qiáng)力攪拌和恒壓漏斗的1000mL三口瓶中加入19.1g(S)-(-)-4-[4-(二甲胺基)-1-(4-氟苯基)-1-羥丁基]-3-(羥甲基)-苯腈，llgKOH，加入200mL甲苯，80mL水，開(kāi)啟攪拌，用冰鹽浴冷卻體系至(TC;將15g對(duì)甲苯磺酰氯和100mL 甲苯的溶液通過(guò)恒壓漏斗滴加入反應(yīng)液，控制反應(yīng)瓶?jī)?nèi)溫度O"C， 2小時(shí)滴加完畢 并通過(guò)TLC (薄層層析)控制反應(yīng)完全。反應(yīng)結(jié)束后過(guò)濾，濾液分層，水層再用 100mL甲苯提取一次，合并甲苯層，用100mL水洗滌兩次。將甲苯減壓蒸餾至干， 加入lOOmL無(wú)水乙醇、10g草酸，攪拌溶清后冷卻析晶，過(guò)濾，烘干，得(8)-(+)-1-[3-(二甲胺基)丙基]-l-(4-氟苯基)-l,3-二氫-5-氰基異苯并呋喃草酸鹽19.8g。收率 83.0%， HPLC:純度99.97%， R異構(gòu)體:0.48%。
實(shí)施例5 (S)-(+)-l-3- (二甲胺基)丙基H-(4-氟苯基)-l，3-二氫-5-氰基異苯 并呋喃(式II)草酸鹽的制備 在裝備有強(qiáng)力攪拌和恒壓漏斗的1000mL三口瓶中加入19.1g(S)-(-)-4-[4-(二甲胺基)-l-(4-氟苯基)-l-羥丁基]-3-(羥甲基)-苯腈，17.4gK2CO3，加入200mL 甲苯，80mL水，開(kāi)啟攪拌，用冰鹽浴冷卻體系至O'C;將18.6g對(duì)硝基苯磺酰氯 和190mL甲苯的溶液通過(guò)恒壓漏斗滴加入反應(yīng)液，控制反應(yīng)瓶?jī)?nèi)溫度0'C， 2小 時(shí)滴加完畢并通過(guò)TLC (薄層層析)控制反應(yīng)完全。反應(yīng)結(jié)束后過(guò)濾，濾液分層， 水層再用100mL甲苯提取一次，合并甲苯層，用100mL水洗滌兩次。將甲苯減 壓蒸餾至干，加入100mL無(wú)水乙醇、10g草酸，攪拌溶清后冷卻析晶，當(dāng)晶體析 出后，放至冰箱內(nèi)過(guò)夜析晶。次日，過(guò)濾，烘干，得(8)-(+)-1-[3- (二甲胺基)丙 基]-l-(4-氟苯基)-l,3-二氫-5-氰基異苯并呋喃.草酸鹽18.6g。收率80.3%， HPLC: 純度99.46%, R異構(gòu)體0.42%。
實(shí)施例6 (S)-(+)-l-[3- (二甲胺基)丙萄-l-(4-氟苯基)-l，3-二氫-5-氰基異苯 并呋喃(式II)草酸鹽的制備 在裝備有強(qiáng)力攪拌和恒壓漏斗的1000mL三口瓶中加入19.1g(S)-(-)-4-[4-(二甲胺基)-l-(4-氟苯基)-l-羥丁基]-3-(羥甲基)-苯腈，27gK2C03，加入200mL 甲苯，100mL水，開(kāi)啟攪拌，用冰鹽浴冷卻體系至0'C;將15g對(duì)甲苯磺酰氯和 150mL甲苯的溶液通過(guò)恒壓漏斗滴加入反應(yīng)液，控制反應(yīng)瓶?jī)?nèi)溫度O'C， 2小時(shí)滴 加完畢并通過(guò)TLC (薄層層析)控制反應(yīng)完全。反應(yīng)結(jié)束后過(guò)濾，濾液分層，水 層再用100mL甲苯提取一次，合并甲苯層，用100mL水洗滌兩次。將甲苯減壓 蒸餾至干，加入100mL無(wú)水乙醇、10g草酸，攪拌溶清后冷卻析晶，過(guò)濾，烘干， 得(S)-(+)-l-[3- (二甲胺基)丙基]-l-(4-氟苯基)-l，3-二氫-5-氰基異苯并呋喃草酸鹽20.6g。收率85.8%， HPLC:純度99.48%， R異構(gòu)體0.33%。
實(shí)施例7 (S)-(+)-l-[3- (二甲胺基)丙基-l-(4-氟苯基)-l，3-二氫-5-氰基異苯并 呋喃(式II)草酸鹽的制備 在裝備有強(qiáng)力攪拌和恒壓漏斗的1000mL三口瓶中加入18.5g(S)-(-)-4-[4-(二 甲胺基)-1-(4-氟苯基)-1-羥丁基]-3-(羥甲基)-苯腈，26.2gK2C03，加入250mL 乙酸乙酯，80mL7_R，開(kāi)啟攪拌，冷卻體系至0。C;將14.5g甲磺酰氯和150mL乙 酸乙酯的溶液通過(guò)恒壓漏斗滴加入反應(yīng)液，控制反應(yīng)瓶?jī)?nèi)溫度O'C， 2小時(shí)滴加完 畢并通過(guò)TLC (薄層層析)控制反應(yīng)完全。反應(yīng)結(jié)束后過(guò)濾，濾液分層，水層再 用100mL乙酸乙酯提取一次，合并有機(jī)層，用100mL水洗滌兩次。將乙酸乙酯 減壓蒸餾至干，加入100mL無(wú)水乙醇、10g草酸，攪拌溶清后冷卻析晶，過(guò)濾， 烘干，得(S)-(+)-l-[3- (二甲胺基)丙基]-l-(4-氟苯基)-l，3-二氫-5-氰基異苯并呋喃 草酸鹽18.9g。收率81.4%, HPLC:純度99.74%， R異構(gòu)體0.54%。
實(shí)施例8 1-[3- (二甲胺基)丙基H-(4-氟苯基)-l，3-二氫-5-氰基異苯并呋喃(結(jié) 構(gòu)I )氫溴酸鹽的制備
在裝備有強(qiáng)力攪拌和恒壓漏斗的1000mL三口瓶中加入22.5g4-[4- (二甲胺 基)-1-(4-氟苯基)-1-羥丁基]-3-(羥甲基)-苯腈，33.4gK2C03，加入200mL甲苯， 90mL水，開(kāi)啟攪拌，用冰鹽浴冷卻體系至0°C;將18g對(duì)甲苯磺酰氯和180mL 甲苯的溶液通過(guò)恒壓漏斗滴加入反應(yīng)液，控制反應(yīng)瓶?jī)?nèi)溫度0'C， 2小時(shí)滴加完畢 并通過(guò)TLC (薄層層析)控制反應(yīng)完全。反應(yīng)結(jié)束后過(guò)濾，濾液分層，水層再用 100mL甲苯提取一次，合并甲苯層，用100mL水洗滌兩次。將甲苯減壓蒸餾至干， 加入150mL乙酸乙酯、滴加氫溴酸約10mL，攪拌析晶，過(guò)濾，烘干，得1-[3- (二 甲胺基)丙基]-l-(4-氟苯基)-l，3-二氫-5-氰基異苯并呋喃氫溴酸鹽18.8g。收率 71.0%， HPLC:純度99.48%
實(shí)施例9 (二甲胺基)丙基]-l-(4-氟苯基)-l，3-二氫-5-溴異苯并呋喃磷
酸鹽的制備
在裝備有強(qiáng)力攪拌和恒壓漏斗的1000mL三口瓶中加入20g4-[4- (二甲胺 基)-1-(4-氟苯基)-1-羥丁基]-3-(羥甲基)-溴苯，25gK2C03，加入200mL甲苯，80mL水，開(kāi)啟攪拌，用冰鹽浴冷卻體系至0。C;將14g對(duì)甲苯磺酰氯和140mL 甲苯的溶液通過(guò)恒壓漏斗滴加入反應(yīng)液，控制反應(yīng)瓶?jī)?nèi)溫度O'C， 2小時(shí)滴加完畢 并通過(guò)TLC (薄層層析)控制反應(yīng)完全。反應(yīng)結(jié)束后過(guò)濾，濾液分層，水層再用 100mL甲苯提取一次，合并甲苯層，用100mL水洗滌兩次。將甲苯減壓蒸餾至干， 加入80mL丙酮，滴加濃磷酸約10mL，攪拌析晶，過(guò)濾，烘干，得1-[3- (二甲 胺基)丙基]-l-(4-氟苯基)-l,3-二氫-5-氰基異苯并呋喃.磷酸鹽19g。收率76.2%， HPLC:純度98.9% 。
權(quán)利要求
1、一種制備西酞普蘭或S-西酞普蘭的方法，其特征在于該方法包括下列步驟(1)化合物III或其鹽在水和與水不混溶的惰性溶劑中，在堿性條件下，與RX反應(yīng)環(huán)合得到化合物IV，RX同化合物III的摩爾比例為0.5～5，優(yōu)選為1.0～1.5式中Z為氰基、鹵素、酰胺基、羧基或醛基；RX為鹵代?；颲I；(2)制備西酞普蘭I或S-西酞普蘭II當(dāng)化合物IV的Z為氰基時(shí)經(jīng)后處理純化直接制備西酞普蘭或S-西酞普蘭；或當(dāng)化合物IV的Z為除氰基以外的其它基團(tuán)時(shí)需進(jìn)一步按常規(guī)技術(shù)轉(zhuǎn)化制備西酞普蘭或S-西酞普蘭
2、 根據(jù)權(quán)利要求l所述一種制備西酞普蘭或S-西酞普蘭的方法，其特征在于所述與水不混溶的惰性溶劑為芳烴類(lèi)、脂肪烴類(lèi)、鹵代烴類(lèi)、醚類(lèi)或酯類(lèi)。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述與水不混溶的惰性溶劑為苯、甲苯、二甲苯、環(huán)己垸、庚烷、石油醚、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、乙酸乙酯或乙酸丁酯；優(yōu)選為苯、甲苯或二甲苯。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種制備西酞普蘭或S-西酞普蘭的方法，其特征在于所述 RX為鹵代?；颲I，其中Ri為烷烴、脂肪烴或芳香烴；X為氯、溴或碘，優(yōu)選<formula>formula see original document page 3</formula> VI 。
5、 根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其特征在于所述鹵代酰化物VI為甲磺酰氯、丙磺酰氯、 苯磺酰氯、對(duì)甲苯磺酰氯、對(duì)硝基苯磺酰氯或10-樟腦磺酰氯。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種制備西酞普蘭或S-西酞普蘭的方法，其特征在于所述堿 為有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿，優(yōu)選為無(wú)機(jī)堿；堿的用量為相對(duì)于中間體III的摩爾用量l 20倍的有效堿當(dāng)量，優(yōu)選為2 6倍。
7、 根據(jù)權(quán)利要求6所述方法，其特征在于所述堿為堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽。
8、 根據(jù)權(quán)利要求7所述方法，其特征在于所述堿為氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、 氫氧化鋇、氫氧化鈣、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫 鉀、碳酸氫鈣、碳酸氫鋇、三乙胺、吡啶或喹啉中的一種或幾種。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種制備西酞普蘭和S西酞普蘭的方法。本發(fā)明使用1-[2-(羥甲基)-5-取代基-]苯基-4-(二甲胺基)-1-(4-氟苯基)-1-丁醇，在水和與水不相混溶的有機(jī)溶劑中，堿性條件下與鹵代?；锃h(huán)合反應(yīng)制得西酞普蘭產(chǎn)品。本發(fā)明方法收率高、純度高，宜于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D307/00GK101538257SQ200810034958
公開(kāi)日2009年9月23日 申請(qǐng)日期2008年3月21日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月21日
發(fā)明者俞靈軍, 李勝永, 趙國(guó)標(biāo) 申請(qǐng)人:浙江華海藥業(yè)股份有限公司