專利名稱：一類孕甾-16-烯-20s-乙酸酯化合物及其合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類孕甾-16-烯-20S-乙酸酯甾體化合物以及這類化合物的合成 方法，即16R-溴孕甾-20S-乙酸酯和堿反應(yīng)，發(fā)生條件可控性消除反應(yīng)，得到了 一系列孕甾-16-烯-20S-乙酸酯甾體化合物。這種方法為利用劍麻皂甙元資源合成 甾體藥物和生物活性的天然甾體化合物提供了新的合成中間體和新合成途徑。技術(shù)背景天然C-27甾體化合物及其類似物具有廣泛生物活性，它們有的已被用做藥 物，農(nóng)藥。如昆蟲蛻皮激激素(ecdysone)，維生素D3(vitamin D3)，油菜甾醇內(nèi)酯 (brassinolide)等。obrassinolide合成C-27甾體化合物及其類似物有各種不同類型的合成策略。通過關(guān)鍵中 間體孕甾-16-烯-20S-乙酸酯的金屬催化取代反應(yīng)可以方便地合成C-27甾體化合 物及其類似物。影響這一合成策略廣泛應(yīng)用的難點(diǎn)是如何方便地制備孕甾-16-烯 -208-乙酸酯。文獻(xiàn)已報(bào)道的制備孕甾-16-烯-20S-乙酸酯的方法一般是以甾體皂甙元大降解產(chǎn)物表雄酮或其類似物為原料，如下所示(參見JoMHia/o/^nen'ca"3以表雄酮或其類似物為原料合成孕甾-16-烯-20S-乙酸酯首先需要高溫裂解薯 蕷皂甙元成為相應(yīng)的假甾體皂甙元，再經(jīng)鉻酐氧化、消除反應(yīng)、肟化、肟重排、 水解、魏提希反應(yīng)、環(huán)氧化和環(huán)氧重排多步反應(yīng)制備(參見J. Am. Chem. Soc., 1940, 62,3350; J. Org. Chem.， 1956,21,520)，反應(yīng)步驟，操作繁瑣，產(chǎn)率較低。田偉生小組在基于甾體皂甙元合理利用為導(dǎo)向的有機(jī)合成研究工作中，已經(jīng) 實(shí)現(xiàn)了在數(shù)十公斤級(jí)規(guī)模直接用雙氧水降解劍麻皂甙元成為孕甾三醇和Y -甲基 -S -戊內(nèi)酯(參見CN96116304.6)。新的降解方法不僅消除了經(jīng)典降解方法中存在 的重金屬鉻的環(huán)境污染問題，同時(shí)還提高了甾體皂甙元的利用度和降解產(chǎn)物的收 率。在對孕甾三醇化學(xué)反應(yīng)性能的考察中，進(jìn)一步發(fā)展了區(qū)域選擇性地轉(zhuǎn)化孕甾 三醇成為16R-溴代孕甾-20S-乙酸酯2的有效方法(參見CN200610024097.5):tigogeniti本發(fā)明從16R-溴孕甾-20S-乙酸酯化合物1出發(fā)，與堿發(fā)生條件可控性消 除反應(yīng)，得到了一系列孕甾-16-烯-20S-乙酸酯甾體化合物。這種方法為利用劍麻 皂武元資源合成甾體藥物和生物活性的天然甾體化合物提供了新的合成中間體 和新合成策略和途徑。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一類結(jié)構(gòu)新穎的孕留-16-烯-20S-乙酸酯甾體化合物。本發(fā)明的另一目的是提供合成上述甾體化合物的方法。本發(fā)明所述的孕甾-16-烯-20S-乙酸酯留體化合物的結(jié)構(gòu)如下一代表朝上或者朝下；W為H、 0H、 OAc、 OMOM、 OTBDPS或者R1與R2 成羰基；R2為H、 OH、 OAc、 OMOM、 OTBDPS或者R2與R1成羰基；R3為H、 OH、 OAc、 OMOM、 OTBDPS或者R3與R4成羰基；R4為H、 OH、 OAc、 OMOM、 OTBDPS或者114與113成羰基；R5為H、 OH、 OAc、 OMOM或者OTBDPS;其 中，Ac是乙?；?，TBDPS是叔丁基二苯基硅基，MOM是甲氧亞甲基。本發(fā)明所述的孕甾-16-烯-20S-乙酸酯甾體化合物的合成方法如下 16R-溴孕甾-20S-乙酸酯1溶解在極性溶劑中，加入溴化鋰和碳酸鋰，在0°C~ 回流溫度下反應(yīng)0.5~10h，得到孕甾-16-烯-20S-乙酸酯甾體化合物2，化合物1 與溴化鋰及碳酸鋰的摩爾比是1: 1~10: 1~10;所述的極性溶劑是CH2C12、 CHC13、 四氫呋喃(THF)、乙醚、1,4-二噁垸(dioxane)、乙腈、丙酮、二甲亞砜(DMSO)、 N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、 HOAc或者它們的混合溶劑； 所述的化合物1及化合物2的結(jié)構(gòu)式如下所示其中，A或B環(huán)，R1， R2， 113和114的定義如前所述。具體實(shí)施方法通過以下具體實(shí)施方法將有助于理解本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明的內(nèi)容。 本發(fā)明的原料化合物1參照文獻(xiàn)的方法合成(CN200610024097.5 )。實(shí)施例l化合物2a的合成置200 mg (0.41 mmol)化合物la， 72 mg (0.83 mmol)溴化鋰和61 mg (0.83 mmol)碳酸鋰于50 ml干燥的反應(yīng)瓶中，加入6 ml無水N， N-二甲基甲酰胺使其 溶解。加熱至12(TC，反應(yīng)2.5h， TLC跟蹤顯示反應(yīng)完全。停止加熱，冷卻至 室溫后加入水和乙酸乙酯。分液后，水相用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)相，用飽和 食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾除去干燥劑，減壓蒸去溶劑，所得粗產(chǎn)物經(jīng) 硅膠柱層析分離，得到160mg化合物2a，產(chǎn)率96%。m.p. 136 138 。C,[《-26.2(c 1.00, CHC13); iHNMR (CDC13, 400 MHz) & 0.85 (s, 3H), 0.86 (s， 3H), 1.34 (d, 7=6.4 Hz， 3H), 2.02 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 4.64 4.74 (m, 1H), 5.41 (q,盧6.4 Hz, 1H)， 5.64 (dd， 《/=1.5 Hz, 1H); 13CNMR (CDC13, 100 MHz) & 170.64， 170.22， 154.99， 125.35， 73.65， 67.86, 57.46, 54.77， 46.32, 44.91, 36.60, 35.70, 34.98, 34.04, 33.92， 31.78， 30.98， 28.50, 27.47, 21.42, 20.98, 20.21, 16.57， 12.20; IR (KBr) v: 2968, 2924, 2846， 1735, 1450， 1382， 1368,1331, 1250， 1233, 1206, 1068, 1024 cm"; Ms m/z(%): 402 (M+， 5), 387 (M+-CH3, 3), 360 (M++1-Ac, 46), 345 (M++1-Ac-CH3, 100). Anal.calcd for C25H3804: C 74.59， H 9.51; found C 74.33， H 9.33.實(shí)施例2化合物2b的合成置250 mg (0.46 mmol)化合物lb， 81 mg (0.93 mmol)溴化鋰和69 mg (0.93 mmol)碳酸鋰于50 ml干燥的反應(yīng)瓶中，加入6 ml無水N， N-二甲基甲酰胺使其 溶解。加熱至12(TC,反應(yīng)3h， TLC跟蹤顯示反應(yīng)完全。停止加熱，冷卻至室 溫后加入水和乙酸乙酯。分液后，水相用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)相，用飽和食 鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾除去干燥劑，減壓蒸去溶劑，所得粗產(chǎn)物經(jīng)硅 膠柱層析分離，得到192mg化合物2b，產(chǎn)率90%。 ^-NMR(CDC13,300 MHz) & 0.78 (s， 3H), 0.82 (s, 3H), 1.36 (d， 《/=5.3 Hz, 3H)， 2.02 (s, 3H)， 2.05 (s， 3H)， 2.08 (s: 3H)，4.56 (m， 1H), 4.67 (m， 1H), 5.44 (m, 1H) 5.66 (m, 1H); MS w/z (%): 460 (M^ 7).實(shí)施例3化合物2c的合成<formula>formula see original document page 7</formula>置250mg (0.51 mmol)化合物lc， 90 mg (1.03mmo1)溴化鋰和77 mg (1.03 mmol)碳酸鋰于50ml干燥的反應(yīng)瓶中，加入6 ml無水N, N-二甲基甲酰胺使其 溶解。加熱至110'C，反應(yīng)2.5h， TLC跟蹤顯示反應(yīng)完全。停止加熱，冷卻至 室溫后加入水和乙酸乙酯。分液后，水相用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)相，用飽和 食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾除去干燥劑，減壓蒸去溶劑，所得粗產(chǎn)物經(jīng) 硅膠柱層析分離，得到197 mg化合物2c，產(chǎn)率95%。 ^-NMR (CDC13， 300 MHz) <5: 0.82 (s， 3H)， 1.06 (s, 3H), 1.08 (d,片0 Hz, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.08 (s， 3H)， 4.53(m: 1H)， 5.39 (d， /=5.0 Hz , 1H), 5.42(m， 1H) 5.65(m, 1H); MS w/z (%): 400 (M+， 20).置400mg(0.59mmol)化合物ld, 129 mg (1.48 mmol)溴化鋰和109 mg( 1.48 mmol)碳酸鋰于50ml干燥的反應(yīng)瓶中，加入15 ml無水N, N-二甲基甲酰胺使 其溶解。加熱至140'C，反應(yīng)3.5h， TLC跟蹤顯示反應(yīng)完全。停止加熱，冷卻 至室溫后加入水和乙酸乙酯。分液后，水相用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)相，用飽 和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾除去干燥劑，減壓蒸去溶劑，所得粗產(chǎn)物 經(jīng)硅膠柱層析分離，得到324 mg化合物2d，產(chǎn)率92%。 ^-NMR (CDC13， 300 MHz) <5: 0.82 (s， 3H)， 1.06 (s, 3H), 1.08 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.11 (s， 9H) 2.05 (s， 3H), 4.52(m, 1H)， 5.02 (m， 1H)， 5.50 (d, 7=5.0 Hz , 1H) 5.68(m, 1H) 7.35(m, 10H); MS附/z (%): 596 (M+, 12).實(shí)施例5化合物2e的合成置300 mg(0.55mmol)化合物le，96mg(1.1 mmol)溴化鋰和81 mg(l.l mmol) 碳酸鋰于50 ml干燥的反應(yīng)瓶中，加入10ml無水二甲亞砜使其溶解。加熱至120 °C，反應(yīng)2h， TLC跟蹤顯示反應(yīng)完全。停止加熱，冷卻至室溫后加入水和乙酸 乙酯。分液后，水相用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫 酸鈉干燥。過濾除去干燥劑，減壓蒸去溶劑，所得粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離，得 到234mg化合物2e，產(chǎn)率92%。 ^-NMR (CDC13, 300 MHz) (5: 0.70 (s, 3H)， 0.89 (s， 3H)， 1.36 (d,盧5.0 Hz， 3H)， 2.04 (s， 3H)， 3.38(s， 3H， 3-OCH,OCH2、, 3.39(s， 3H， 12- OCH，OCH!)， 3.50(m， 1H)， 3.54(m， 1H)，4.69(s， 2H， 3-OCH2OCHO， 4.80， 4.62(AB， 2H， Ab:6.5Hz， 12-OCH7OCHQ， 4.87(m， 1H) 5.00(m， 1H); MS w/z(%): 464(M+，21).實(shí)施例6化合物2f的合成置300mg (0.60mrno1)化合物le, 131 mg (1.5腿o1)溴化鋰和112 mg (1.5 mmol)碳酸鋰于50ml干燥的反應(yīng)瓶中，加入10 ml無水N, N-二甲基甲酰胺使 其溶解。加熱至13(TC，反應(yīng)3h， TLC跟蹤顯示反應(yīng)完全。停止加熱，冷卻至 室溫后加入水和乙酸乙酯。分液后，水相用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)相，用飽和 食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾除去干燥劑，減壓蒸去溶劑，所得粗產(chǎn)物經(jīng) 硅膠柱層析分離，得到237 mg化合物2f，產(chǎn)率94%。 'HNMR (CDC13， 300 MHz) & 0.85 (s， 3H), 1.00 (s, 3H), 1.37 (d, 7=6.6 Hz， 3H), 2.03 (s， 3H), 2.05 (s， 3H), 4.60 (m, 1H)， 5.42 (q, 7=6.0 Hz， 1H)， 5.65 (dd, /=1.6 Hz， 1H); Ms m/z(%): 416 (M^ 11).實(shí)施例7化合物3a的合成Ph02S置200mg(0.50mmol)化合物2a，用四氫呋喃溶解，在室溫中加入236mKlmmol) 苯磺?；宜峒柞サ拟c鹽，和16mg (0.045mmd)三苯膦鈀，改室溫為回流攪拌 2小時(shí)，停止加熱，冷卻至室溫后加入水和乙酸乙酯。分液后，水相用乙酸乙酯 萃取。合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾除去干燥劑，減 壓蒸去溶劑，所得粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離，得到222 mg化合物3a，產(chǎn)率80%。 iHNMR (CDC13， 300 MHz) & 0.86 (s, 3H), 1.00 (s， 3H)， 1.38 (d，戶6.4 Hz, 3H)， 2.04 (s, 3H)， 3.69(s, 1H) 4.24 (m, 1H) 7.62陽7.82(m, 5H)
權(quán)利要求
1、一類孕甾-16-烯-20S-乙酸酯甾體化合物，其特征是具有如下結(jié)構(gòu)其中id="icf0001" file="S2008100354922C00011.gif" wi="88" he="36" top= "43" left = "43" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>id="icf0002" file="S2008100354922C00012.gif" wi="7" he="1" top= "87" left = "34" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>代表朝上或者朝下；R1為H、OH、OAc、OMOM、OTBDPS或者R1與R2成羰基；R2為H、OH、OAc、OMOM、OTBDPS或者R2與R1成羰基；R3為H、OH、OAc、OMOM、OTBDPS或者R3與R4成羰基；R4為H、OH、OAc、OMOM、OTBDPS或者R4與R3成羰基；R5為H、OH、OAc、OMOM或者OTBDPS；其中，Ac是乙?；琓BDPS是叔丁基二苯基硅基，MOM是甲氧亞甲基。
全文摘要
本發(fā)明涉及一類結(jié)構(gòu)新穎的孕甾-16-烯-20S-乙酸酯化合物以及這類化合物的合成方法，即16R-溴孕甾-20S-乙酸酯和堿反應(yīng)，發(fā)生條件可控性消除反應(yīng)，得到了一系列結(jié)構(gòu)新穎的孕甾-16-烯-20S-乙酸酯甾體化合物。該甾體化合物的結(jié)構(gòu)為上式，其中代表朝上或者朝下；R¹為H、OH、OAc、OMOM、OTBDPS或者R¹與R²成羰基；R²為H、OH、OAc、OMOM、OTBDPS或者R²與R¹成羰基；R³為H、OH、OAc、OMOM、OTBDPS或者R³與R⁴成羰基；R⁴為H、OH、OAc、OMOM、OTBDPS或者R⁴與R³成羰基；R⁵為H、OH、OAc、OMOM或者OTBDPS；其中，Ac是乙?；?，TBDPS是叔丁基二苯基硅基，MOM是甲氧亞甲基。本發(fā)明的方法不僅操作簡便，產(chǎn)率高，并且為進(jìn)一步合理利用劍麻皂甙元資源提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)和新思路。
文檔編號(hào)C07J7/00GK101250211SQ20081003549
公開日2008年8月27日 申請日期2008年4月2日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月2日
發(fā)明者林靜容, 昀 汪, 田偉生, 蔣世風(fēng) 申請人:中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所;上海師范大學(xué)