專利名稱：螺[(5β,6β,15α,16α-二亞甲基-雄甾-5,7-二烯-3-酮)-17α-2′-(1′-氧-環(huán)戊烷-5′-酮 ...的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種甾族化合物及其合成方法，特別是螺[(5 e , 6 {3 , 15 a , 16 a -二亞 甲基-雄甾-5,7-二烯-3-酮)-17a-2' -(l'-氧-環(huán)戊垸-5'-酮)]化合物及其合成方 法。
背景技術：
甾族化合物是廣泛存在于生物體組織內(nèi)的一類重要的天然有機化合物，甾醇，維 生素D，膽汁酸，許多性激素，腎上腺皮質(zhì)激素，某些致癌烴，甾族皂素以及甾族生 物堿等均屬此類。業(yè)己發(fā)現(xiàn)許多甾族化合物具有十分重要的生理作用，因此甾體化學 很自然成為醫(yī)療與制藥工業(yè)中至為引人矚目的領域。很多甾族化合物具有特殊生理效 能。例如，激素、維生素、毒素和藥物等是重要的生物調(diào)節(jié)劑。屈螺酮(DRSP)由17a螺甾內(nèi)酯衍生而來，其生化和藥理性能與天然的孕激素十 分相似，是一種具有抗鹽皮質(zhì)激素和抗雄激素活性的新型全成孕酮。屈螺酮與鹽皮質(zhì) 激素受體有高度的親和力，因而具有抗鹽皮質(zhì)激素的作用，能防止體重增加。(W. Oelkers ， Drospirenone, a progestogen with antimineralocorticoid properties: a short review, Mo/Ce〃 ￡"ctocn"o/og，2004， 217(1-2): 255-261)其抗雄激素作用，減弱了皮 脂腺活性，抑制不良反應如痤瘡。含屈螺酮3mg與炔雌醇(EE) 0.03mg配伍的單相口 服避孕藥在歐洲已經(jīng)上市，商品名為Yasmin (德國先靈公司生產(chǎn))，是一種新型、低 劑量、單向口服避孕藥。DRSP無論單獨或與炔雌醇(EE)聯(lián)合應用均有拮抗醛固酮的 作用。文獻報道的合成方法主要有三條路線(US:4129564[P]， 1978; US:4614616[P]， 1986， US:6121465[P] ， 2000; W0:9806738[P] ， 1998; GB:1550568[P] ， 1979; DE:3626838[P]， 1988)，不足之處都是不能利用國產(chǎn)原料進行合成，關鍵中間體3P -羥基-雄甾-5, 16-二烯-17-酮需要由發(fā)酵的方法制備，引入17螺內(nèi)酯的試劑國內(nèi)也 不能進行生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一在于提供一種螺[(5 0 ， 6 e , 15 a , 16 a _二亞甲基_雄甾-5， 7-二烯-3-酮)-17a-2' -(l'-氧-環(huán)戊垸-5'-酮)]。本發(fā)明的目的之二在于提供該化合物的合成方法。 為達到上述目的，本發(fā)明方法采用了的反應路線為根據(jù)上述反應路線，本發(fā)明采用如下技術方案 一種螺[(5P,6e,15a,16a-二亞甲基-雄甾-5，7-二烯-3-酮)-17a-2， -(1， -氧 -環(huán)戊垸-5'-酮)],其特征在于該化合物的結構為一種上述的螺[(5 P ,6 e ， 15 a , 16 a _二亞甲基-雄甾-5, 7-二烯-3-酮)-17 a-2' -(r -氧-環(huán)戊烷-5'-酮)]的合成方法，其特征在于該方法具有如下步驟a. 將去氫表雄酮和溴化銅按l: (2.5 3.5)的摩爾比溶于甲醇中，回流反應6-24 小時；趁熱過濾，去除濾液中的甲醇后加入水和二氯甲垸振蕩后靜置分層；有 機層用無水硫酸鎂干燥，過濾，去除濾液中的溶劑得黃色粘稠物，該粘稠物再 用乙酸乙酯重結晶得白色針狀固體16 a -溴-3 {3 -羥基-雄甾-5-烯-17-酮；b. 將上述制備的16a-溴-3e-羥基-雄甾-5-烯-17-酮和乙二醇按1: (1.5 2) 的摩爾比溶于甲苯中，并加入催化劑用量的對甲基苯磺酸，回流反應至油水分 離器中不再有水分出，反應混合物用飽和的碳酸氫鈉溶液洗滌至pH值為7， 有機層用無硫酸鈉干燥過夜，過濾后去除濾液中的溶劑，得黃色粘稠物，該粘 稠物再用甲醇重結晶得白色針狀固體16 a -溴-3 f3 -羥基-雄甾-5-烯-17-乙二 醇縮酮；c. 惰性氣氛下，將上述的16a-溴-3e-羥基-雄甾-5-烯-17-乙二醇縮酮和叔丁 醇鉀按用l: 3 1: 3.2的摩爾比溶于二亞甲砜中，反應12-24小時，反應物混合物用0 5。c水析，析出的固體用乙酸乙酯重結晶得到固體3e-羥基-雄甾-5, 16-二烯-17-乙二醇縮酮，重結晶剩余的母液旋干，得粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物經(jīng) 柱層析分離得到白色固體即3P-羥基-雄甾-5, 16-二烯-17-乙二醇縮酮；d. 將以丙酮為溶劑，加入3 0-羥基-雄甾-5, 16-二烯-17-乙二醇縮酮(4)和對甲 基苯磺酸的水溶液(該反應需要水溶液才能進行脫保護，并且水和對甲基苯磺 酸摩爾比h 1.5 1: 2.5)，加入3P-羥基-雄甾-5， 16-二烯-17-乙二醇縮酮(4)和對甲基苯磺酸的摩爾比1: 1.2 1: 2，反應17小時，去除反應混合物 中的溶劑后，再加入水和乙酸乙酯振蕩后靜置分層；有機層用無水硫酸鎂干燥，過濾后去除溶劑得黃色粘稠物，該粘稠物再用石油醚和乙酸乙酯重結晶得白色固體即3 e -羥基_雄甾-5, 16-二烯-17-酮；e. 惰性氣氛下，將二甲亞砜緩慢滴加至氫化鈉和碘化三甲基锍中，其中氫化鈉和碘化三甲基锍摩爾比為1: (1 1.5);攪拌至無氣泡冒出，生成三甲基锍葉立德，后加入上述的3 0-羥基-雄甾-5, 16-二烯-17-酮，羥基-雄甾-5，16-二烯-17-酮和三甲基锍葉立德的摩爾比 1: (1.1 1.5)，攪拌反應4-12小時；在反應物混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取，有機層用無水硫酸鎂干燥，過濾后去除濾液中的溶劑，得粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離得到白色固體即30-羥某-15 a ， 16 a -亞甲棊-雄甾-5_烯_17_酮:f. 惰性氣氛下，將3-溴丙醛二甲基縮醛的四氫呋喃溶液慢慢滴加至鎂片和幾顆催 化量的碘粒(溶液的顏色呈現(xiàn)紅色即可，引發(fā)了以后褪色)中，鎂片和3-溴丙 醛二甲基縮醛的摩爾比為1: (1.1 1.5)，至碘的顏色褪去時開始攪拌，滴加完畢后再反應4o分鐘，得到溴化鎂丙醛二甲基縮醛；再加入上述的3 e _羥基-15a ， 16 a -亞甲基-雄甾-5-烯-17-酮，3 P -羥基-15 e , 16 P -亞甲基-雄甾-14 P — 氫-5-烯-17-酮和溴化鎂丙醛二甲基縮醛的摩爾比為1: (2.5 4.5)，反應4-12 小時；用飽和的碳酸氫鈉溶液淬滅反應，二氯甲垸萃取，有機層用碳酸鉀干燥， 過濾后去除濾液中的溶劑，得粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離得到白色固體15 a ， 16 a -亞甲基-3 e , 17_二羥基-17-(3'， 3'-二甲氧基)丙基-雄甾-5-烯(7);g. 以甲苯為溶劑，加入15a ， 16a-亞甲基-3f3， 17-二羥基-17-(3'，3，-二甲氧基) 丙基-雄甾-5-烯(7)和環(huán)己酮(是負氫的接收體，并且環(huán)己酮和15a，16a-亞 甲基-30，17-二羥基-17-(3',3'-二甲氧基)丙基-雄甾-5-烯(7)摩爾比1: 1 1: 1.5)，滴加異丙醇鋁的甲苯溶液。15a， 16a-亞甲基-3P, 17-二羥基-17-(3，，3'-二甲氧基)丙基-雄甾-5-烯(7)和異丙醇鋁摩爾比1: 0.5 1: 1;溶液快蒸千后停止反應，反應混合物用乙醚稀釋，再加入飽和的酒石酸鉀鈉水 溶液，分出有機層，去除有機層中的溶劑，剩余物再經(jīng)水蒸汽蒸餾，二氯甲烷 萃取，有機層用碳酸鉀干燥，過濾后去除濾液中的溶劑，得粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離得到白色固體15 a ， 16 a -亞甲基-17-羥基-17-(3，， 3，-二甲氧基) 丙基-雄甾-5-烯-3-酮；h. 在15a， 16a-亞甲基-17-羥基-17-(3',3，-二甲氧基)丙基-雄甾-5-烯-3-酮的 丙酮溶液中，滴加Jories試劑(13.3g三氧化鉻和11.5ml濃硫酸混合后，小心用 水稀釋到50ml)(常見的實驗室自配試劑)，15a， 16a-亞甲基-17-羥基 -17-(3，， 3，-二甲氧基)丙基-雄留-5-烯-3-酮和Jones試劑摩爾比(以三氧化鉻計算)1: 3.5 1: 4.5滴加完畢后立即加入甲醇淬滅反應；再反應混合物中加入乙酸乙酯稀釋，再分別用飽和醋酸鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，有機層用 無水硫酸鈉干燥，過濾后去除濾液中的溶劑，得粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離得到白色固體螺[(15a , 16a -亞甲基-雄甾-4, 6-二烯-3_酮)-17 a -2，-(l，-氧-環(huán)戊烷-5'-酮)];i. 將螺[(15a , 16a -亞甲基-雄甾-4, 6-二烯-3_酮)-17 a -2'-(1，-氧-環(huán)戊烷-5，-酮)]和四氯苯醌&I: (1 1.5)的摩爾比溶于叔丁醇中，回皿應4-10小時，去除反應混合物中的溶劑后用二氯甲垸溶解，再依次用水、氫氧化鈉溶液、水 洗滌，有機層用硫酸鎂干燥，過濾后去除濾液中的溶劑，得粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物 經(jīng)柱層析分離得到淺黃色固體螺[(15a,16a-亞甲基-雄甾-4， 6_二烯_3-酮)-17 a -2，- (l，-氧-環(huán)戊烷-5，-酮)]; j.惰性氣氛下，將二甲亞砜緩慢滴加至氫化鈉和碘化三甲基锍中，氫化鈉和碘化 三甲基锍摩爾比為1: (1 1.5)，攪拌至無氣泡冒出，生成三甲基锍葉立德， 在加入螺[(15 a ， 16 a -亞甲基-雄甾-4, 6_二烯-3-酮)-17 a -2，-(l，-氧-環(huán)戊 垸-5，-酮)]，螺[(15 a ， 16 a -亞甲基-雄甾-4， 6-二烯-3-酮)-17 a -2，- (l,-氧-環(huán)戊垸-5'-酮)]和三甲基锍葉立德的摩爾比為1: (2.2 2.5)，室溫攪拌反應 12小時；反應混合物中加水，用乙酸乙酯萃取，有機層用無水硫酸鎂干燥， 過濾后去除濾液中的溶劑，得粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離得到白色固體螺 [(5 e , 6 P ， 15 a ， 16 a -二亞甲基-雄甾-5, 7-二烯-3-酮)-17 a _2，-(1，-氧-環(huán) 戊垸-5'-酮)]。
本發(fā)明從廉價易得的去氫表雄酮1開始，經(jīng)十步反應完全可以得到目標產(chǎn)物，全 部的原料國內(nèi)均可以自給，原料不但易得而且產(chǎn)率較高，并且在實驗的過程中發(fā)現(xiàn)了 15， 16位三元環(huán)翻轉的產(chǎn)物。
構型差異會導致一些化合物的合成，對于甾族化合物而言，它還將直接影響其生 理作用的功能。本發(fā)明合成了屈螺酮的15， 16位三元環(huán)a異構體11，該異構體與屈 螺酮在結構上唯一的差別僅在于前者的15， 16位三元環(huán)是a構型，后者是卩構型。 屈螺酮的15， 16位三元環(huán)a異構體ll及合成方法至今還未見文獻報道，有可能成為 與屈螺酮具有同等藥效的新藥，具有較高的開發(fā)價值。同時可為屈螺酮的合成提供新 的策略。
具體實施例方式
實施例一具體步驟如下 1、在1升的三口燒瓶中加入15.98克去氫表雄酮，37.32克溴化酮和600毫升的甲醇， 加熱回流6-24小時。停止反應，趁熱過濾。濾液在減壓下回收甲醇，再加入水，二 氯甲垸3x300毫升萃取。分出有機層，用無水硫酸鎂干燥，過濾，旋轉蒸發(fā)儀減壓蒸 去溶劑得黃色粘稠物，此粘稠物再用乙酸乙酯重結晶兩遍得12.218g白色針狀固體16 a-溴-3P-羥基-雄甾-5-烯-17-酮，產(chǎn)率60%。該化合物的結構式為分子式C19H21Br02 分子量366.11 外觀白色固體
紅外光i普(壓片法):umax最大值(厘米"):3431;2939;2899;2862;1741;1634;1447; 13 80; 1293; 1226; 1101; 1027;973 ;909;846;805;622,
核磁共振氫譜(500兆赫茲,気代氯仿,ppm百萬分之一)S-0.928(s,3H,18-甲基)； 1.039(s,3H,19-甲基);3.543(m,lH,3-H);4.542(q，lH,16-H, J=4赫茲);5.381(t,lH,6-H, J=2.5赫茲).
核磁共振碳譜(126兆赫茲,氘代氯仿，ppm百萬分之一)5=14.02;19.50;20.33;30.68;
30.80;31.56;32.32;34.25;36.69;37.18;42.19;46.39;47.64;48.35;50.10;71.56;120.69;141.14;
213.6..
2、在1升的三口燒瓶中加入10克16a-溴-3e-羥基-雄甾-5-烯-17-酮(2)和100毫 升的乙二醇，2克對甲基苯磺酸，680毫升的甲苯，加熱回流12-60小時，不斷地用 油水分離器分出產(chǎn)物水后冷卻，用飽和的碳酸氫鈉溶液3x300毫升洗滌至中性，用無 硫酸鈉干燥過夜，過濾，旋轉蒸發(fā)儀減壓蒸去溶劑得黃色粘稠物，此粘稠物再用甲醇 重結晶兩遍得白色針狀固體16 ct -溴-3 e -羥基-雄甾-5-烯-17-乙二醇縮酮7.444克， 產(chǎn)率67%。該化合物的結構式為
分子式C21H31Br03 分子量410. 15 外觀白色固體
紅外光譜(壓片法):umax最大值(厘米")3428;2928;2891;2855;1633;1455;1383;1293;1260;1243;1218;1188;1107;1040;1001;974;953;908;877;834;803;770;717;692;663.
核磁共振氫譜(500兆赫茲，氖代氯仿,ppm百萬分之一)^0.898(s,3H,18-甲基)；
1.000(s,3H,19-甲基);3.533(m,lH,3-H);3.933(m,2H,20-H);4.137(m,lH,21-H);4.236(m,
lH,21-H);4.536(q,lH,16-H, J=4赫茲);5.330(t,lH,6-H， J=2.5赫茲).
核磁共振碳譜(126兆赫茲,氘代氯仿,ppm百萬分之一)S=14.62;19,55;20.24;30.53;
31.00;31.65;31.81;35.59;36.63;37.22;42.33;45.38;48.73;49.81;55.56;66.28;66.62;71.65;
116.97;121.20;140.92
3、在氮氣保護下，在1升的三口燒瓶中加入42克16 a -溴-3 e -羥基-雄甾-5-烯-17-乙二醇縮酮(3)和36克叔丁醇鉀，480毫升的二亞甲砜，室溫反應4-12小時，中止反 應，反應物溶液用0 5攝氏度水析，過濾，析出的固體用乙酸乙酯重結晶，母液用 乙醚3x300毫升萃取，分出有機層，無水硫酸鎂干燥，過濾，得濾液，旋轉蒸發(fā)儀減 壓蒸去乙醚，過濾，得濾液，旋轉蒸發(fā)儀減壓蒸去溶劑，粗產(chǎn)物通過柱層析分離得到 白色固體3 0-羥基-雄甾-5， 16-二烯-17-乙二醇縮酮(4)28.652克，產(chǎn)率85%。該 化合物的結構式為<formula>formula see original document page 11</formula>分子式C21H3()03 分子量330.22
外觀白色固體
紅外光i普(壓片法):umax最大值(厘米")3416;2960;2929;2859;1637;1460;1437; 1376;1335;1260;1196;1101;1107;1040;1049;1021;982;949;805;739;803;617. 核磁共振氫譜(500兆赫茲,氘代氯仿,百萬分之一)5=0.938(s,3H,18-甲基);l力45(s,3H， 19-甲基);3.535(m,lH,3-H);3.887(m,2H,20-H);3.950(m,lH,21-H);3.982(m,lH,21-H); 5.377(m,lH,6-H) ;5.705 (q,lH,16-H, J=3赫茲);6.127(dd,lH,15-H, J14H.15H=1.25赫茲，
Jl6H-15H=5.75赫茲).
核磁共振碳譜(126兆赫茲,氘代氯仿,ppm百萬分之一)S=14.03;19.56;21.24;26.15; 30.23:31.09:37.65:37.81:41.35:41.98:44.15:48,81:50'91;66.18:66,52;71.62:111.68:121.78:m.45;136.88;140.82。
4、在1升的燒瓶中加入6克-羥基-雄甾-5， 16-二烯-17-乙二醇縮酮(4)和0. 3克 對甲基苯磺酸溶于30毫升的水溶液，500毫升的丙酮，室溫下反應17小時，旋轉蒸 發(fā)儀減壓蒸去丙酮，再加入水和乙酸乙酯3x300毫升萃取，分出有機層，用無水硫酸 鎂干燥，過濾，旋轉蒸發(fā)儀減壓蒸去溶劑得黃色粘稠物，此粘稠物再用石油醚和乙酸 乙酯重結晶兩遍得白色針狀固體3.016克3 0-羥基-雄甾-5，16-二烯-17-酮(5),產(chǎn) 率58%。該化合物的結構式為<formula>formula see original document page 12</formula>分子式C19H2602 分子量286. 19
外觀白色固體
紅外光譜(壓片法)umax最大值(厘米")3441;2960;2929;2908;2873;2854;2825; 1695;1459;1438;1407;1241;1127;1055;1001;980;901;825;806;767;718;602; 550;524. 核磁共振氫譜(500兆赫茲,氘代氯仿，ppm百萬分之一)5-1.080(s,3H,18-甲基)； 1.083(s,3H,19-甲基);3.541(m,lH,3-H); 5.378(t,m, 6-H, J=3赫茲)；6.021(q,lH,16-H, J=3赫茲);7.503(dd,lH，15-H， J14H.15H =1赫茲，J15H-16H=5赫茲).
核磁共振碳譜(126兆赫茲，氖代氯仿,ppm百萬分之一)5=19.48;20.10;20.24;28.92;
29.14;30.70;31.57;36.93;37.08;42.26;50.84;51.35;57.04;71,53;120.40;131.95;141.70;
158.82;213.39。
5、在氮氣保護下，在1升的三口燒瓶中加入8克氫化鈉和36.96克碘化三甲基锍， 室溫下緩慢滴加600毫升二甲亞砜，攪拌至無氣泡冒出，生成三甲基锍葉立德，后加 入35.84克3 0-羥基-雄甾-5, 16-二烯-17-酮(5),室溫攪拌4-12小時。中止反應， 反應物溶液加水，用乙酸乙酯3x300毫升萃取，分出有機層，無水硫酸鎂干燥，過濾， 得濾液，旋轉蒸發(fā)儀減壓蒸去溶劑，粗產(chǎn)物通過柱層析分離得到白色固體27.784克 3e-羥基-15ci , 16 a-亞甲基-雄甾-5-烯-17-酮(6)，產(chǎn)率74%。該化合物的結構式為:
分子式C2GH2802 分子量300.21 外觀白色固體
紅外光譜(壓片法)"max最大值(厘米")3452;2958;2929;2910;2860;2854;2820;
1705;1459;1437;1378;1301;1127;1055;1001;980;901;825;806;767;718;602; 550;524.
核磁共振氫譜(500兆赫茲,氘代氯仿,ppm百萬分之一)^0.975(s,3H,18-甲基)；
1.035(s,3H,19-甲基);3.534(m，lH，3-H); 5.420(d,lH， 6-H, J=4.5赫茲).
核磁共振碳譜(126兆赫茲，氖代氯仿,ppm百萬分之一)S=17.33;19.37;20.05;20.21;
22.36;25.97;30.46;30.57;31.63;35.57;36.99;37.19;42.21;42.31;51.18;52.30;71.68;120.92;
141.64; 216.93。
6、在氮氣保護下，在1升的三口燒瓶中加入4.32克鎂片和幾顆碘粒，160毫升的四 氫呋喃為，室溫下慢慢滴加27.36克3-溴丙醛二甲基縮醛300毫升四氫呋喃溶液，碘 的顏色褪去時開始攪拌，滴加完畢后再反應40分鐘，再加入9克3e-羥基-15a,16 a -亞甲基-雄甾-5-烯-17-酮(6)溶于300毫升四氫呋喃溶液反應4-12小時。用飽和 的碳酸氫鈉溶液淬滅反應，二氯甲垸3x320毫升萃取，碳酸鉀干燥過夜，過濾得濾液， 旋轉蒸發(fā)儀減壓蒸去溶劑，粗產(chǎn)物通過柱層析分離得到白色固體10. 39克15 a ， 16 a -亞甲基-3 0,17-二羥基-17-(3',3'-二甲氧基)丙基-雄甾-5-烯(7)，產(chǎn)率88%。該 化合物的結構式為
分子式C25H40O4 分子Si 404.29外觀白色固體
紅外光譜(壓片法):umax最大值(厘米-1)3443;3106;2931;2861;2832;1663; 1459;1382;1261;1192;1127; 1057;964; 809.
核磁共振氫譜(500兆赫茲,氘代二亞甲砜,ppm百萬分之一)S=0.145(q,lH,20-H, J=7赫茲);0.800(s,3H,18-甲基)；0.948(s,3H， 19-甲基)；3.209(s,3H,甲氧基-H); 3.211(s, 3H,甲氧基-H); 3.326(mlH,3-H); 4.196(s,lH,17-羥基);4,321(t,lH,3'-H, J=6赫茲)； 4.628(d,lH,3-羥基,J二5赫茲);5.294(d,lH, 6-H, J=3.5赫茲).
核磁共振碳譜(126兆赫茲,氘代二亞甲砜,ppm百萬分之一)S=7.40;15.39;19.04;19.33;
20.55;22.26;24.06;26.97;31.02;31.38;31.68;32.10;36.48;37.01;41.57;42.31;50,40;52.06;
52.27;52.44;70.10;80.61;103.78;120.38;141,68.
7、在1升的三口燒瓶中加入13.6克15a,16a-亞甲基-3P,17-二羥基-17-(3，，3'-二甲氧基)丙基-雄甾-5-烯(7)和69.6毫升環(huán)己酮， 348毫升甲苯，蒸掉一部分甲苯， 再滴加3.76克異丙醇鋁53.6毫升甲苯溶液。滴加完畢后再蒸掉一些甲苯，停反應， 反應物溶液冷卻后加入飽和的酒石酸鉀鈉水溶液(除去異丙醇鋁)，乙醚3x300毫升 萃取，分出上層有機層，旋轉蒸發(fā)儀減壓蒸去溶劑，旋不干的剩余物再經(jīng)水蒸汽蒸餾， 二氯甲烷3x300毫升萃取分出有機層，碳酸鉀干燥過夜，過濾得濾液，旋轉蒸發(fā)儀減 壓蒸去溶劑，粗產(chǎn)物通過柱層析分離得到白色固體9. 361克15a ， 16a -亞甲基-17-羥基-17-(3，，3'-二甲氧基)丙基-雄甾-5-烯-3-酮(8),產(chǎn)率59%。該化合物的結構 式為<formula>formula see original document page 14</formula>分子式C25H30O4
分子量402.28
外觀白色固體
紅外光譜(壓片法)umax最大值(厘米")3446;3011;2926;2854;1672;1616;1454;1382; 1262;1229;11卯;1125;1063;1026;964; 876;806;545,.核磁共振氫譜(500兆赫茲,氘代二亞甲砜,ppm百萬分之一)S=0.144(q,lH，20-H, J=7赫茲);0.847(s,3H,18-甲基)；1.147(s，3H, 19-甲基)；3.208(s,3H,甲氧基-H); 3,209(s, 3H,甲氧基-H);4.233(s,lH,17-羥基);4.323(t,lH,3，-H, J=5.5赫茲);4.233(s,lH,4-H). 核磁共振碳譜(126兆赫茲,氘代二亞甲砜，卯m百萬分之一)S=7.58;15.29;16.66;19.40; 20.54;22.34;26.98;31.66;31.69;32.11;33.66;34.43;35.07;36.42;38.39;41.70;51.91;52.17; 52.52;53.74;80.53;104.99;123.21;171.20;198.14.8、在1升的單口燒瓶中加入32. 2克15 a ， 16 a -亞甲基-17_羥基-17-(3'， 3，-二甲氧 基)丙基-雄甾-5-烯-3-酮(8) ， 240毫升丙酮溶劑，在室溫下滴加120毫升Jones試 劑(13.3g三氧化絡和11.5ml濃硫酸混合后，小心用水稀釋到50ml)。滴加完畢后立 即加入甲醇淬滅反應。反應混合物加入10毫升乙酸乙酯稀釋，再分別用飽和醋酸鈉 3x300毫升溶液和飽和氯化鈉3x300毫升溶液洗，有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾得 濾液，旋轉蒸發(fā)儀減壓蒸去溶劑，粗產(chǎn)物通過柱層析分離得到白色固體28.61克螺 [(15a , 16a-亞甲基-雄甾-4，6-二烯_3-酮)-17a-2，-(1，-氧-環(huán)戊烷-5'-酮)]，產(chǎn) 率97%。該化合物的結構式為分子式C23H30O3 分子量354.22 外觀白色固體紅外光譜(壓片法)umax最大值(厘米")3519;3368;3110;3020;2944;2858;1770;1673;1615;1539;1455;1334;1230;1193;1126;1050;1014;991;909;813;733;680;663;516;46L核磁共振氫譜(500兆赫茲,氘代二亞甲砜,ppm百萬分之一)5=0.438(q,m,20-H,J二7赫茲);0.935(s,3H，18-甲基)；1.197(s,3H, 19-甲基)；5.684(s,lH,4-H).核磁共振碳譜(126兆赫茲,氖代二亞甲砜,ppm百萬分之一)S=9.16;16.01;16.57;19.58;20.22;23.79;28,85;29.98;31,28;31.94;33,61;33.74;35.10;36.53;38.26;40.55;50.61;53.20;95.66;123.32;170.58;176.29;197.86.9、在1升的兩口燒瓶中加入20.92 ^ML(15a , 16a-亞甲基-雄甾-4, 6-二烯-3-酮)-17ci-2，-(1，-氧-環(huán)戊烷-5，-酮)](9)和18克四氯苯醌，560毫升叔丁醇，加熱回 流4-10小時。停反應，旋轉蒸發(fā)儀減壓蒸去溶劑后用二氯甲烷溶解，再依次用水、 氫氧化鈉3x300毫升溶液、水洗，有機層用硫酸鎂干燥，過濾，旋轉蒸發(fā)儀減壓蒸去 溶劑，粗產(chǎn)物通過柱層析分離得到淺黃色固體6.51克螺[(15ci,16ci-亞甲基-雄甾 -4,6-二烯-3-酮)-17a-2，-(1'-氧-環(huán)戊烷-5'-酮)](10)，產(chǎn)率40%。該化合物的 結構式為分子式C23H2803分子量352.20外觀淡黃色固體紅外光譜(壓片法)"max最大值(厘米")3430;3022;2940;2869;1770;1657; 1614;1451;1419;1379;1354;1327;1267;1193;1040;1014;950;908;870;811;747;693;650. 核磁共振氫譜(500兆赫茲,気代二亞甲砜,ppm百萬分之一)S=0.462(q,lH,20-H, J=7赫茲);0.935(s,3H,18-甲基)；1.072(s,3H, 19-甲基)；5.684(s,lH,4-H);6.253(q,lH, 7-H, J=7赫茲);6,412(d,lH,6-H, J=10赫茲).核磁共振碳譜(126兆赫茲,氖代二亞甲砜,ppm百萬分之一)S=9.51;14.78;15.60;15.94;19.57;20.06;23.96;28.82;29.94;33.26;33.62;35.69;35.91;36.34;48.52;50,91;95.54;123.20;128.01;140.47;163.2;176.41;198.17.10、在氮氣保護下，在1升的三口燒瓶中加入5.6克氫化鈉和30.8克碘化三甲基锍， 室溫下緩慢滴加720毫升二甲亞砜，攪拌至無氣泡冒出，生成三甲基锍葉立德，后加 入17.8克螺[(15 a ， 16 a -亞甲基-雄甾-4， 6_二烯-3-酮)-17 a -2，- (l'-氧-環(huán)戊焼-5，-酮)](IO)，室溫攪拌12小時。中止反應，反應物溶液加水，用乙酸乙酯3x320毫升 萃取，無水硫酸鎂干燥，過濾，得濾液，旋轉蒸發(fā)儀減壓蒸去溶劑，粗產(chǎn)物通過柱層 析分離得到白色固體8. 213克螺[(5 P , 6 P , 15 a , 16 a -二亞甲基-雄甾-5, 7-二烯-3-酮)-17a-2'-(1，-氧-環(huán)戊垸-5，-酮)](ll)，產(chǎn)率44%。該化合物的結構式為<formula>formula see original document page 17</formula> 分子式C24H30O3分子量366.202外觀白色固體紅外光譜(壓片法):"max最大值(厘米")3443;3018;2924;2856;1769;1656;1455;1419;1382;1330;1228;1195;1090;1037;1014;942;907;807;730;689;662;463.核磁共振氫譜(500兆赫茲,気代二亞甲砜,ppm百萬分之一)S=0.447(q,lH,20-H,J=7赫茲);0,927(s,3H,18-甲基)；1.086(s，3H， 19-甲基)；5.904(s,lH,4-H).核磁共振碳譜(126兆赫茲,氘代二亞甲砜,ppm百萬分之一)5=9.51;14,77;16.22;17.08;18.54;19.43;19.49;20.50;23.80;28.85;29.98;33.29;33.65;36.22;36.55;36.94;41.03;50.07;51.07;95.60;124.93;171.35;176.40;196.40。
權利要求
1. 一種螺[(5β，6β，15α，16α-二亞甲基-雄甾-5，7-二烯-3-酮)-17α-2’-(1’-氧-環(huán)戊烷-5’-酮)]，其特征在于該化合物的結構為
2. —種根據(jù)權利要求1所述的螺[(5e，6e,15a，16a-二亞甲基-雄甾-5,7-二烯 -3-酮)-17a-2， -(1，-氧-環(huán)戊垸-5，-酮)]的合成方法，其特征在于該方法具 有如下步驟a. 將去氫表雄酮和溴化銅按1: (2.5 3.5)的摩爾比溶于甲醇中，回流反應6-24 小時；趁熱過濾，去除濾液中的甲醇后加入水和二氯甲垸振蕩后靜置分層；有 機層用無水硫酸鎂干燥，過濾，去除濾液中的溶劑得黃色粘稠物，該粘稠物再 用乙酸乙酯重結晶得白色針狀固體16 a -溴_3 e -羥基-雄甾-5-烯-17-酮；b. 將上述制備的16(1-溴-3e-羥基-雄甾-5-烯-17-酮和乙二醇按1: (1.5 2) 的摩爾比溶于甲苯中，并加入催化劑用量的對甲基苯磺酸，回流反應至油水分 離器中不再有水分出，反應混合物用飽和的碳酸氫鈉溶液洗滌至pH值為7， 有機層用無硫酸鈉干燥過夜，過濾后去除濾液中的溶劑，得黃色粘稠物，該粘 稠物再用甲醇重結晶得白色針狀固體16 a -溴-3 0 -羥基-雄甾-5-烯-17-乙二 醇縮酮；c. 惰性氣氛下，將上述的16a-溴-3e-羥基-雄甾-5-烯-17-乙二醇縮酮和叔丁 醇鉀按用l: 3 1: 3.2的摩爾比溶于二亞甲砜中，反應12-24小時，反應物混合物用0 5'c水析，析出的固體用乙酸乙酯重結晶得到固體3e-羥基-雄甾-5, 16-二烯-17-乙二醇縮酮，重結晶剩余的母液旋干，得粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物經(jīng) 柱層析分離得到白色固體即3e-羥基-雄甾-5， 16-二烯-17-乙二醇縮酮；d. 將以丙酮為溶劑，加入3e-羥基-雄甾-5，16-二烯-17-乙二醇縮酮和對甲基苯磺酸的水溶液，其中水和對甲基苯磺酸摩爾比為1: 1.5 1: 2.5， 3 0 _羥基-雄甾-5, 16-二烯-17-乙二醇縮酮和對甲基苯磺酸摩爾比1: 1.2 1: 2，反應 17小時，去除反應混合物中的溶劑后，再加入水和乙酸乙酯振蕩后靜置分層;有機層用無水硫酸鎂干燥，過濾后去除溶劑得黃色粘稠物，該粘稠物再用石油醚和乙酸乙酯重結晶得白色固體即3P-羥基-雄甾-5, 16-二烯-17-酮e. 惰性氣氛下，將二甲亞砜緩慢滴加至氫化鈉和碘化三甲基锍中，其中氫化鈉和 碘化三甲基锍摩爾比為1: (1 1.5);攪拌至無氣泡冒出，生成三甲基锍葉 立德，后加入上述的3P-羥基-雄甾-5, 16-二烯-17-酮，3P-羥基-雄甾-5，16-二烯-17-酮和三甲基锍葉立德的摩爾比 1: (1.1 1.5)，攪拌反應4-12小時； 在反應物混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取，有機層用無水硫酸鎂干燥，過濾 后去除濾液中的溶劑，得粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離得到白色固體即3 6_ 羥基-15 a ， 16 a -亞甲基-雄甾-5-烯-17-酮；f. 惰性氣氛下，將3-溴丙醛二甲基縮醛的四氫呋喃溶液慢慢滴加至鎂片和碘粒 中，其中鎂片和3-溴丙醛二甲基縮醛的摩爾比為1: (1.1 1.5)，加入的碘粒 使反應液呈現(xiàn)紅色；當?shù)獾念伾嗜r開始攪拌，滴加完畢后再反應40分鐘， 得到溴化鎂丙醛二甲基縮醛；再加入上述的3 e -羥基-15 a ， 16 a -亞甲基-雄甾 -5_烯-17-酮，3 P -羥基-15 0 ， 16 0 -亞甲基-雄甾-14 P -氫-5-烯-17-酮和溴化鎂丙醛二甲基縮醛的摩爾比為1: (2.5 4.5)，反應4-12小時；用飽和的碳酸氫鈉溶液淬滅反應，二氯甲垸萃取，有機層用碳酸鉀干燥，過濾后去除濾液中 的溶劑，得粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離得到白色固體15a，16a-亞甲基-3 0 ， 17-二羥基-17-(3，， 3，-二甲氧基)丙基-雄甾_5-烯(7);g. 以甲苯為溶劑，加入15a, 16a-亞甲基-3P， 17-二羥基-17-(3，，3'-二甲氧基) 丙基-雄甾-5-烯(7)和環(huán)己酮，其中環(huán)己酮和15a, 16a-亞甲基-3e, 17-二羥 基-17-(3'，3'-二甲氧基)丙基-雄甾-5-烯的摩爾比為1: 1 1: 1.5，再滴加 異丙醇鋁的甲苯溶液，15a, 16a-亞甲基-3P, 17-二羥基-17-(3，，3，-二甲氧基)丙基-雄甾-5-烯和異丙醇鋁摩爾比為1: 0.5 1: 1;溶液快蒸干后停止 反應，反應混合物用乙醚稀釋，再加入飽和的酒石酸鉀鈉水溶液，分出有機層， 去除有機層中的溶劑，剩余物再經(jīng)水蒸汽蒸餾，二氯甲烷萃取，有機層用碳酸 鉀干燥，過濾后去除濾液中的溶劑，得粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離得到白色固體15 a ， 16 a -亞甲基-17_羥基-17-(3'， 3'-二甲氧基)丙基-雄甾_5-烯_3_ 酮；h. 在15a, 16a-亞甲基-17-羥基-17-(3，，3，-二甲氧基)丙基-雄甾-5-烯-3-酮的 丙酮溶液中，滴加Jones試劑，15 a , 16 a -亞甲基-17-羥基-17-(3，， 3，-二甲氧 基)丙基-雄甾-5-烯-3-酮和Jones試劑摩爾比為1: 3.5 1: 4.5;滴加完畢后 立即加入甲醇淬滅反應再反應混合物中加入乙酸乙酯稀釋，再分別用飽和醋酸鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗漆，有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾后去除濾液 中的溶劑，得粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離得到白色固體螺[(15a,16a-亞甲基-雄甾-4, 6_二烯-3-酮)_17 a -2，-(1'-氧-環(huán)戊垸-5，-酮)];i.將螺[(15 a , 16 a -亞甲基-雄甾-4, 6-二烯-3-酮)-17 a -2，- (l'-氧-環(huán)戊烷-5'-酮)]和四氯苯醌按l: (1 1.5)的摩爾比溶于叔丁醇中，回流反應4-10小時， 去除反應混合物中的溶劑后用二氯甲烷溶解，再依次用水、氫氧化鈉溶液、水 洗滌，有機層用硫酸鎂干燥，過濾后去除濾液中的溶劑，得粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物 經(jīng)柱層析分離得到淺黃色固體螺[(15 a ， 16 a -亞甲基-雄甾_4， 6-二烯_3_ 酮)-17 a -2'- (r-氧-環(huán)戊烷-5'-酮)];j.惰性氣氛下，將二甲亞砜緩慢滴加至氫化鈉和碘化三甲基锍中，氫化鈉和碘化 三甲基锍摩爾比為1: (1 1.5)，攪拌至無氣泡冒出，生成三甲基锍葉立德， 在加入螺[(15a, 16a-亞甲基-雄甾-4， 6-二烯-3-酮)-17 a-2，-(l，-氧-環(huán)戊 烷-5，-酮)]，螺[(15 a ， 16 a -亞甲基-雄甾_4, 6_二烯-3-酮)-17 a _2，- (1,-氧-環(huán)戊烷-5'-酮)]和三甲基锍葉立德的摩爾比為1: (2.2 2.5)，室溫攪拌反應 12小時；反應混合物中加水，用乙酸乙酯萃取，有機層用無水硫酸鎂干燥，過 濾后去除濾液中的溶劑，得粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離得到白色固體螺[(5 0 , 6 e ， 15 a ， 16 a -二亞甲基-雄甾-5， 7-二烯-3-酮)-17 a -2，-(l，-氧-環(huán)戊烷 -5，-酮)]。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種螺[(5β，6β，15α，16α-二亞甲基-雄甾-5，7-二烯-3-酮)-17α-2′-(1′-氧-環(huán)戊烷-5′-酮)]化合物及其合成方法。該化合物的結構式為上式。本發(fā)明從廉價易得的去氫表雄酮1開始，經(jīng)十步反應完全可以得到目標產(chǎn)物，全部的原料國內(nèi)均可以自給，原料不但易得而且產(chǎn)率較高，并且在實驗的過程中發(fā)現(xiàn)了15，16位三元環(huán)翻轉的產(chǎn)物。本發(fā)明合成的屈螺酮的15，16位三元環(huán)α異構體11，該異構體與屈螺酮在結構上唯一的差別僅在于前者的15，16位三元環(huán)是α構型，后者是β構型。屈螺酮的15，16位三元環(huán)α異構體11及合成方法至今還未見文獻報道，有可能成為與屈螺酮具有同等藥效的新藥，具有較高的開發(fā)價值。同時可為屈螺酮的合成提供新的策略。
文檔編號C07J71/00GK101318987SQ20081003637
公開日2008年12月10日 申請日期2008年4月21日 優(yōu)先權日2008年4月21日
發(fā)明者文 萬, 姚尚清, 蔣海珍, 健 郝 申請人:上海大學