專利名稱：：抗凝化合物、組合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種抗凝化合物，具體涉及一種新的香豆素類衍生物。
背景技術(shù)：
：凝血功能的障礙可以導(dǎo)致中風(fēng)、心肌梗死以及外周動脈阻塞性疾病等嚴重危害人體健康的疾病。盡管目前有肝素和口服香豆素等藥物可用于抗凝血，但這些藥物自身存在的毒副作用一直是臨床大夫頭痛的問題。隨著醫(yī)藥基礎(chǔ)研究的不斷推進，人們對參與凝血過程的多種酶、活性因子以及相關(guān)受體的認識逐漸深入。以下是用于抗凝血作用的幾種常用藥物。凝血酶抑制劑。凝血酶是絲氨酸蛋白酶，它是凝血級聯(lián)反應(yīng)中的關(guān)鍵酶。凝血酶可以將可溶性的纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)椴蝗艿睦w維蛋白，還可激活凝血因子V、Vffl、XI和XD。靜脈用肝素和口服香豆素都是常用的凝血酶間接抑制劑。隨著對凝血酶三維結(jié)構(gòu)的了解，陸續(xù)開發(fā)了一些與凝血酶特異性結(jié)合的直接抑制劑。RWJ-27755、阿加曲班、Hirugen、Aptamers、水蛭素以及水蛭素衍生多月太都是凝血酶的直接抑制劑能與催化位點結(jié)合。這些藥物的主要優(yōu)點是可以抑制與凝血塊結(jié)合的凝血酶，但缺點是比較昂貴，而且半衰期比較短，只適用于急性治療。阿加曲班已經(jīng)上市用于治療外周動脈阻塞性疾病以及急性心肌梗死。除了直接抑制凝血酶的活性之外，另外一個途徑是開發(fā)凝血酶受體阻斷劑。凝血酶可以通過細胞表面的凝血酶受體激活多種類型細胞，如血小板、血管平滑肌細胞等。由于凝血酶受體阻斷劑并不影響纖維蛋白原-纖維蛋白途徑，因此在完成特定的生物學(xué)作用時引起出血的可能性很小?，F(xiàn)在開發(fā)的凝血酶受體阻斷劑分為3類多肽類阻斷劑、多肽模擬物阻斷劑和非肽類受體阻斷劑。Xa因子抑制劑。一個Xa因子可以催化138個凝血酶分子，因此Xa因子抑制劑是抗凝血藥開發(fā)中一個誘人的方向。目前開發(fā)方向集中于非肽類、具有口服活性的Xa因子直接抑制劑。隨著對Xa因子晶體結(jié)構(gòu)的了解，一些位點選擇性的抑制劑也在開發(fā)之中。組織因子抑制劑。組織因子(TF)是細胞因子超家族的一個成員，其存在于脈管系統(tǒng)外的某些細胞表面上。當(dāng)血管損傷后，TF可以和血液中的Vn和VHa因子高特異性高親和性結(jié)合，并進一步激活凝血酶。Vila因子是一種弱絲氨酸蛋白酶，但在和TF結(jié)合后其酶活性可以增強100萬倍。一旦TF:Vila復(fù)合物形成，可以通過兩種途徑觸發(fā)凝血級聯(lián)反應(yīng)。因此，抑制組織因子的活性也是抗凝血藥的開發(fā)途徑之一。目前還沒有合成的TF抑制劑，但在內(nèi)皮細胞上發(fā)現(xiàn)了生理性的TF通路抑制劑(TFPI)，其可以預(yù)防血栓形成。目前已經(jīng)開發(fā)了基因重組的TFPI(rTFPI)，在動物模型上顯示出預(yù)防急性血管內(nèi)血栓形成的能力。另外，與凝血酶直接抑制劑不同，rTFPI并不引起出血時間的延長。纖溶酶原激活物抑制因子-1抑制劑。血栓的形成和清除通過tPA和PAI-1之間的平衡來調(diào)節(jié)。前者介導(dǎo)纖溶酶的產(chǎn)生，后者是裂解纖維蛋白，是血管再通的關(guān)鍵因子。在一些病理情況下，如靜脈血栓、不穩(wěn)定心絞痛、急性心肌梗死，PAI-1的水平都有可能升高。直接注射溶栓藥物，如鏈激酶、尿激酶以及tPA可能引起嚴重的出血不良反應(yīng)，而通過抑制PAI-1來達到溶栓目的更安全。PAI-1抑制劑包括三類，一類是針對PAI-1基因的反義核酸抑制劑，一類是針對PAI-1蛋白的抗體，還有一類是可以結(jié)合PAI-1的小分子化合物。血小板膜gpIIb/IIIa受體拮抗劑。gpllb/ffla受體是纖維蛋白原整合素受體，纖維蛋白原a鏈的精氨酸-甘氨酸-天門冬氨酸(RGD)序列介導(dǎo)纖維蛋白原和gpIIb/IIIa受體的結(jié)合，這是血小板激活反應(yīng)的最后一步。Centocor/禮來公司的血小板膜IIb/IIIa抑制劑一單克隆抗體ReoPro(Abciximab)是這一類藥中的第一個成員。該藥可以有效降低經(jīng)皮冠狀動脈成形術(shù)后的缺血并發(fā)癥，雖然2001年7月報道的GUSTOIV-ACS臨床試驗結(jié)果表明Abciximab對不穩(wěn)定心絞痛患者并無所預(yù)想的療效，而且Abciximab針對急性心肌梗死的GUST0V試驗也遭遇到失敗(在該項試驗中ReoPro與半劑量的Ret印lase聯(lián)合應(yīng)用治療急性心肌梗死，但結(jié)果表明與全劑量Reteplase單獨使用相比，聯(lián)合治療組30天死亡率并沒有明顯降低)。但作為新一類抗血小板藥，Abciximab在某些適應(yīng)證上療效顯著，是現(xiàn)有抗血小板藥的有力競爭對手。其它gpIIb/IIIa受體拮抗劑含包括環(huán)七肽Eptifibatide和非肽類RGD序列模擬物替羅非班(Tirofiban)。Eptifibatide是從一種響尾蛇的毒液中提取的一種稱為Barbourin的物質(zhì)經(jīng)合成制得，其可用于治療不穩(wěn)定型心絞痛和心肌梗死(MI)引發(fā)的并發(fā)癥。替羅非班是由默克公司開發(fā)的非肽類血小板膜IIb/IIIa受體拮抗劑，用于治療急性心肌梗死和不穩(wěn)定性心絞痛，1998年5月在美國上市?？诜“迥Ib/IIIa受體拮抗劑生物利用度不夠理想，半衰期短，而且與受體的解離速度也快。二磷酸腺苷受體拮抗劑。二磷酸腺苷(ADP)存在于血小板細胞內(nèi)的高密度顆粒內(nèi)，當(dāng)血小板發(fā)生凝聚反應(yīng)時被釋放，ADP可通過血小板膜上的ADP受體對血小板的形狀以及生物學(xué)行為產(chǎn)生影響，從而進一步加速血小板的凝聚過程。血小板膜上有3種ADP受體，即P2Y1、P2Y12和P2X1。P2Y1存在于血小板和血管內(nèi)皮細胞，而P2Y12僅存在于血小板膜上，因此P2Y12拮抗劑可以抑制血小板聚集而不影響ADP介導(dǎo)的血管反應(yīng)。目前，P2Y12拮抗劑類藥物有氯吡格雷(Clopidogrel)、噻氯匹定(Ticlopidine)以及CS-747。P2Y1拮抗劑也有顯著的抗凝效應(yīng)，目前這一類化合物包括A2P5P(2'，5，-二磷酸腺苷)和A3P5P(3，，5，-二磷酸腺苷)以及MRS-2197。雖然上述抗凝藥物具有一定的抗凝效果，但是目前本領(lǐng)域還需要抗凝效果更好、副作用更少、毒性更小、使用更方便且制備容易的藥物。
發(fā)明內(nèi)容為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明的發(fā)明人經(jīng)過大量研究發(fā)現(xiàn)，一些香豆素類衍生物具有非常好的抗凝效果，且其副作用更少、毒性更小、使用更方便且制備容易。本發(fā)明提供了一種下式I表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，式I式中Ri—R3是相同或不同的，各自選自氫、鹵素、羥基、取代或未取代的C1一C10烷基、取代或未取代的C1一C10垸氧基、取代或未取代的C6—C10芳基、取代或未取代的C3—C10環(huán)烷基和取代或未取代的雜芳基；上述取代基可以是相同或不同，各自選自氫、鹵素、羥基、C1一C10烷基、C1一C10烷氧基、?；?、酰胺基、芳基和氰基。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實例中，R,—R:,選自氫、鹵素、羥基、取代或未取代的C1一C6烷基、取代或未取代的C1一C6垸氧基、取代或未取代的C6—C8芳基、取代或未取代的C3—C6環(huán)垸基和取代或未取代的五元環(huán)或六元環(huán)雜芳基；在本發(fā)明的一個優(yōu)選實例中，R優(yōu)選選自氫、鹵素、羥基、取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的丙基、取代或未取代的丁基、取代或未取代的甲氧基、取代或未取代的乙氧基、取代或未取代的丙氧基、取代或未取代的丁氧基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的環(huán)丙基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的呋喃基和取代或未取代的吡咯基。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實例中，所述取代基選自氫、氧、鹵素、羥基、Cl一C6烷基、C1一C6垸氧基、?；?、酰胺基、芳基和氰基；在本發(fā)明的一個優(yōu)選實例中，所述取代基更好選自氫、氧、鹵素、羥基、C1一C4烷基、C1一C4垸氧基、?；Ⅴ０坊?、芳基和氰基。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實例中，所述取代基最好選自氫、氧、鹵素、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、甲?；?、乙酰基、丙?；⒍□；图柞０坊?。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實例中，所述化合物選自下式表示的化合物7本發(fā)明還提供了一種用于抗凝血的藥物組合物，所述組合物包含本發(fā)明所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實例中，所述藥物組合物為粒劑、粉劑、片劑、膠囊、糖漿、栓劑、注射劑、乳劑、酊劑、懸浮液、溶液的形式口服或非口服劑型。本發(fā)明還提供了一種本發(fā)明所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗凝血藥物中的用途。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實例中，所述抗凝血藥物用于預(yù)防和治療血栓栓塞性疾?。活A(yù)防和治療手術(shù)后或創(chuàng)傷后的靜脈血栓形成；預(yù)防和治療心肌梗塞；預(yù)防血栓栓塞病患者的并發(fā)癥及術(shù)后血栓并發(fā)癥。圖1是實施例1所得化合物(2)的核磁共振圖。圖2是實施例1中步驟(1)所得薄層層析圖。圖3和4是實施例1中步驟(2)所得薄層層析圖。具體實施例方式目前商業(yè)上使用的一種抗凝藥物是華法林，但是華法林過量使用易致各種出血。早期表現(xiàn)有瘀斑、紫癜、牙齦出血、鼻衄、傷口出血經(jīng)久不愈、月經(jīng)量過多等。出血可發(fā)生在任何部位，特別是泌尿和消化道。腸壁血腫可致亞急性腸梗阻，也可見硬膜下顱內(nèi)血腫和穿剌部位血腫。偶見不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、腹瀉、瘙癢性皮疹、過敏反應(yīng)及皮膚壞死。大量口服華法林甚至出現(xiàn)雙側(cè)乳房壞死、微血管病或溶血性貧血以及大范圍皮膚壞疽；一次量過大的尤其危險。而且華法林對于個體差異較大，治療期間應(yīng)嚴密觀察病情，并依據(jù)凝血酶原時間INR值調(diào)整用量。治療期間還應(yīng)嚴密觀察口腔黏膜、鼻腔、皮下出血及大便隱血、血尿等，用藥期間應(yīng)避免不必要的手術(shù)操作，選期手術(shù)者應(yīng)停藥7天，急診手術(shù)者需糾正PTINR值^L6，避免過度勞累和易致?lián)p傷的活動。若發(fā)生輕度出血，或凝血酶原時間已顯著延長至正常的2.5倍以上，應(yīng)即減量或停藥。嚴重出血可靜注維生素K11020mg，用以控制出血，必要時可輸全血、血漿或凝血酶原復(fù)合物。本發(fā)明在華法林原有的化學(xué)結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上，根據(jù)構(gòu)效關(guān)系進行結(jié)構(gòu)修飾，以提高或保持華法林原由的抗凝和抗血小板聚集功能，同時降低毒副作用。華法林原有的治療窗范圍窄，而且個體差異較大。而華法林衍生物(香豆素衍生物)可以擴大治療窗范圍，從而降低毒副作用，保證用藥的安全性。在本發(fā)明中，除非另有說明，"烷基"指CI-C10的取代或未取代、直鏈或支鏈垸基，較好是C1-C8、更好具有C1-C6、最好是C1-C4的取代或未取代、直鏈或支鏈垸基。在本發(fā)明中，除非另有說明，"烷氧基"指CI-C10的取代或未取代、直鏈或支鏈烷基，較好是C1-C8、更好是C1-C6、最好是C1-C4的取代或未取代、直鏈或支鏈烷基。在本發(fā)明中，除非另有說明，"鹵"或"鹵素"指氟、氯、溴和/或碘。在本發(fā)明中，除非另有說明，"鹵代"表示被一個或多個鹵原子取代，例如一卣代、二鹵代、全鹵代(例如全氟)等。在本發(fā)明中，除非另有說明，"芳香基"或"芳基"指具有C6-C20的取代或未取代芳香族基團，較好是C6-C16、更好是C6-C14、最好是C6-C10的取代或未取代的芳香族基團。例如苯基在本發(fā)明中，除非另有說明，"雜芳基"表示母環(huán)中具有一個或多個雜原子的芳基。所述雜原子可以是氧、硫和/或氮。在本發(fā)明中，除非另有說明，"?；?表示下式的取代基-C(0)R"其中R為垸基。在本發(fā)明中，除非另有說明，"酰胺基"表示下式的取代基-C(0)NR2R3，其中&和R3可以是相同或不同的，各自表示氫、烷基、烷氧基等，且&和R3可以組合形成環(huán)。在本發(fā)明中，除非另有說明，"取代基"表示氫、氧、鹵素、羥基、Cl一C10烷基、C1一C10烷氧基、?；Ⅴ０坊?、芳基和氰基。在本發(fā)明中，除非另有說明，百分含量以及份都表示重量。9除非另有所述，本發(fā)明所述的所有較佳技術(shù)方案可以任意方式組合，組合而成的這些技術(shù)方案均包括在本發(fā)明所要求保護的范圍內(nèi)。本發(fā)明提供了一種下式I表示的化合物，式中K,一R4是相同或不同的，各自選自氫、鹵素、羥基、取代或未取代的C1一C10垸基、取代或未取代的C1一C10烷氧基、取代或未取代的C6—C10芳基、取代或未取代的C3—C10環(huán)烷基和取代或未取代的雜芳基；上述取代基可以是相同或不同，各自選自氫、鹵素、羥基、C1一C10垸基、C1一C10烷氧基、?；Ⅴ０坊?、芳基和氰基。在本發(fā)明中，R,—R,選自氫、鹵素、羥基、取代或未取代的C1—C10垸基、取代或未取代的C1一C10垸氧基、取代或未取代的C6—C10芳基、取代或未取代的C3—C10環(huán)烷基和取代或未取代的雜芳基。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實例中，R,—R3選自氫、鹵素、羥基、取代或未取代的C1一C6烷基、取代或未取代的C1一C6烷氧基、取代或未取代的C6—C8芳基、取代或未取代的C3—C6環(huán)烷基和取代或未取代的五元環(huán)或六元環(huán)雜芳基。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實例中，Ri—R3選自氫、鹵素、羥基、取代或未取代的C1一C4烷基、取代或未取代的C1一C4烷氧基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的環(huán)丙基和取代或未取代的五元環(huán)雜芳基。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實例中，^一R3選自氫、鹵素、羥基、取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的丙基、取代或未取代的丁基、取代或未取代的甲氧基、取代或未取代的乙氧基、取代或未取代的丙氧基、取代或未取代的丁氧基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的環(huán)丙基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的呋喃基和取代或未取代的吡咯基。10在本發(fā)明中，上述取代基可以是相同或不同，各自選自氫、氧、卣素、羥基、C1一C10垸基、C1一C10烷氧基、?；Ⅴ０坊?、芳基和氰基。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實例中，所述取代基選自氫、氧、鹵素、羥基、Cl一C6垸基、C1一C6垸氧基、酰基、酰胺基、芳基和氰基。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實例中，所述取代基選自氫、氧、卣素、羥基、Cl一C4垸基、C1一C4垸氧基、?；?、酰胺基、芳基和氰基。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實例中，所述取代基選自氫、氧、鹵素、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、甲?；⒁阴；?、丙?；?、丁?；图柞０坊Ｔ诒景l(fā)明的一個優(yōu)選實例中，所述式I化合物表示的下式化合物本發(fā)明的化合物還包括上述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，例如鈉鹽、鉀鹽等?？梢哉J為，本發(fā)明所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽也具有相同的技術(shù)效果。本發(fā)明另一方面提供了上述化合物在制備治療和預(yù)防下列的藥物中用途預(yù)防和治療血栓栓塞性疾??；預(yù)防和治療手術(shù)后或創(chuàng)傷后的靜脈血栓形成；預(yù)防和治療心肌梗塞；預(yù)防血栓栓塞病患者的并發(fā)癥及術(shù)后血栓并發(fā)癥。本發(fā)明的化合物作用機制為競爭性對抗維生素K的作用，抑制肝細胞中凝血因子的合成，還具有降低凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集反應(yīng)的作用，因而具有抗凝和抗血小板聚集功能。本發(fā)明還提供了包含上述化合物的藥物組合物，所述藥物組合物包括治療有效量的式I所示的化合物以及治療有效量的藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明所述的藥物組合物可通過常規(guī)方法制成常用的藥物劑型。常用的藥物劑型包括粒劑、粉劑、片劑、膠囊、糖漿、栓劑、注射劑、乳劑、酊劑、懸浮液、溶液的形式口服或非口服給藥。對于口服給藥，可使用片劑、錠劑、膠囊、丸劑、粉末、顆粒、糊劑、混懸劑、乳劑或者溶液劑。對于非胃腸道給藥，可使用注射劑和輸液劑。11對于關(guān)節(jié)內(nèi)注射，可使用相應(yīng)配置的混懸劑。對于肌肉內(nèi)注射，可使用水溶液和油溶液或者混懸劑以及相應(yīng)的ie存庫制劑。對于體外局部用藥，可使用洗劑、霜劑和凝膠劑等。本發(fā)明的活性化合物可以配制成口服給藥，頰部給藥，鼻內(nèi)給藥，非腸道給藥(例如靜脈注射，肌內(nèi)或皮下給藥)或直腸給藥形式，或者配制成吸入或吹入的適當(dāng)給藥形式。本發(fā)明的活性成分還可以制成的緩釋給藥的制劑。對于口服給藥，藥物組合物例如可以采用片劑或膠囊的形式，使用藥學(xué)上可接受的賦形劑通過常規(guī)方法制備。賦形劑例如有黏合劑(例如預(yù)凝膠化的玉米淀粉，聚乙烯吡咯烷基酮或羥基丙基甲基纖維素)；填充劑(例如乳糖，微晶纖維素或磷酸鈣)；潤滑劑(例如滑石粉或氧化硅)；崩解劑(例如玉米淀粉或淀粉羥基乙酸鈉)；或潤濕劑(例如十二垸基硫酸鈉)。片劑可以使用本領(lǐng)域公知的方法包衣。口服給藥的液體制劑例如可以是溶液，糖漿或懸浮液，或者它們可以是干的產(chǎn)品，使用前用水或者其他適當(dāng)?shù)馁x形劑制成液體制劑。這種液體制劑可以使用藥學(xué)上可接受的添加劑使用常規(guī)的方法制備，所述添加劑如懸浮劑(例如山梨醇糖漿，甲基纖維素或氫化食用脂肪)；乳化劑(例如卵磷脂或阿拉伯膠)；非水賦形劑(例如杏仁油，油狀的酯或醇)；和防腐劑(例如甲基或丙基對羥基苯甲酸酯或山梨酸)。對于頰部給藥，組合物可以是常規(guī)方法制備的片劑或錠劑。本發(fā)明的活性化合物可以制成注射用的非腸道給藥制劑，包括使用常規(guī)的插入導(dǎo)管或灌輸方法給藥的制劑。注射制劑以單位形式存在，例如安培或多劑量容器，其中加入防腐劑。這種組合物可以是在油或水賦形劑中的懸浮液，溶液或乳液的形式，并且可以含有配制劑如懸浮劑，穩(wěn)定劑和/或分散劑。另外活性成分可以是粉末形式，使用前用合適的賦形劑如無菌無熱源的水配制成液體制劑。本發(fā)明的活性化合物還可以配制成直腸給藥的組合物，例如栓劑或滯留的灌腸劑，例如含有常規(guī)的栓劑基質(zhì)如可可油或甘油酯的灌腸劑。所用的活性成分的有效劑量可隨給藥的模式和待治療的疾病的嚴重程度而變化。然而，通常當(dāng)本發(fā)明的化合物每天以約0.3-30rag/kg動物體重的劑量12給予時，能得到令人滿意的效果，較佳地每天以2-4次分開的劑量給予，或以緩釋形式給藥。對大部分大型哺乳動物而言，每天的總劑量約為1-30mg。適用于內(nèi)服的劑量形式，包含與固態(tài)或液態(tài)藥學(xué)上可接受的載體混合的約0.3-30mg的活性化合物?？烧{(diào)節(jié)此劑量方案以提供最佳治療應(yīng)答。例如，由治療狀況的迫切要求，可每天給予若干次分開的劑量，或?qū)┝堪幢壤販p少。通常，成年人的口服每日的合適臨床劑量的選擇范圍為1-1000mg，優(yōu)選為10-200mg，成人非口服的每日劑量為0.1-100mg，優(yōu)選1-30mg。實施例實施例11、4-苯基-3-丁烯-2-酮(7)的制備苯甲醛(6)SCR，AR,d=1.044106.1230.5ml0.3mol1丙酮SCR,AR,d=0.79158.0888ml1.2mol4氫氧化鈉SCR,AR40120g3mol10水蒸餾水1.08L將120g氫氧化鈉溶于1.08L蒸餾水中制成10%的氫氧化鈉水溶液，冰浴冷卻至5。C，加入30.5ml苯甲醛和88ml丙酮，在510'C攪拌4小時，薄層層析顯示反應(yīng)完全。反應(yīng)液用二氯甲垸萃取三次，合并有機層，然后用飽和氯化銨水溶液洗至中性，用無水硫酸鈉干燥過夜。過濾，濾液減壓濃縮得黃色油狀物。將此粗產(chǎn)物減壓蒸餾，收集106-108。C的餾分(約在3mmHg下)，在冰箱中放置一會全結(jié)成固體，最后得淡黃色固體(化合物(7))32g,收率74%。化合物(8)SCR,CP147.036g40.8mmol1化合物(7)146.078.6g58.8mmol1.44TritonBLancaster,40%inMeOH，d=0.92167.251.9ml4.08mmol0.1乙酸乙酯工業(yè)級重蒸40ml在100ml三口瓶中加入8.6g化合物(7)和40ml乙酸乙酯，攪拌溶解，然后加入6g化合物(8)、1.9mlTritonB，加熱至回流。攪拌5小時后薄層層析顯示反應(yīng)不完全。冷至室溫，有大量白色固體析出(含產(chǎn)物、原料及雜質(zhì))，減壓濃縮除溶劑，所得粗產(chǎn)物用石油醚乙酸乙酯10:1過柱，濃縮所得產(chǎn)物還含有微量雜質(zhì)，加入5ml乙醚浸泡，并用超聲波超聲一會即析出大量白色固體，最后干燥得白色固體(化合物(2))3.75g，收率31.3%。實施例2取SD大鼠隨機分組，每組10只，雌雄各半。設(shè)陰性對照組。華法林鈉為陽性對照藥。于實驗前37小時灌胃給藥，剪斷鼠尾采血，測凝血時間。受試藥物溶解于0.5%CMC溶液中，實施例1所得化合物(2)的用量為lmg/kg、3mg/kg、10mg/kg、30rag/kg、100mg/kg;陽性對照藥用量為lmg/kg、3mg/kg、10mg/kg、30mg/kg，灌胃容積為10ml/kg，單次灌胃給藥。陰性對照組給予等容量溶劑。以凝血時間為指標(biāo)，進行t檢驗，比較組間差異的顯著性。實施例所得化合物(2)的大鼠凝血時間結(jié)果見表1。陽性對照華法林鈉的大鼠凝血時間結(jié)果見表2。表l化合物(2)的大鼠斷尾凝血時間實驗結(jié)果劑量(mg/kg)_凝血時間(S)陰性對照74±101154±55林3165±29**10180±43**30212±51**100188±69承承*p<0.05**p<0.01各組與陰性對照組比較(t檢驗)。表2華法林鈉的大鼠斷尾凝血時間實驗結(jié)果齊U量(mg/kg)凝血時間(S)陰性對照74±101326±107科3301±57**10349±145**30259±126***p<0.05**p<0.01各組與陰性對照組比較(t檢驗)。實施例3取SD大鼠隨機分組，每組4只，雌雄各半。設(shè)陰性對照組。華法林鈉為陽性對照藥。于實驗前37小時灌胃給藥，剪斷鼠尾采血，測凝血時間。受試藥物溶解于0.5y。CMC溶液中，實施例1所得化合物(2)和陽性對照藥用量均為10mg/kg，灌胃容積為10ml/kg，單次灌胃給藥。陰性對照組給予等容量溶劑。以凝血時間為指標(biāo)，進行t檢驗，比較組間差異的顯著性。受試藥物的大鼠凝血時間結(jié)果見表3。_表3大鼠斷尾凝血時間實驗結(jié)果藥品_凝血時間(S)陰性對照72±14陽性對照159±26**實施例1所得化合物(2)121±9***p<0.05**p<0.01各組與陰性對照組比較(t檢驗)實施例4取小鼠隨機分組，每組10只，雌雄各半。禁食12小時(供水)。受試藥物溶解于O.5y。CMC溶液中，兩種藥品用量均為20g/kg，40g/kg，灌胃容積為20nil/kg，單次灌胃給藥。觀察一周，記錄死亡情況。藥品名稱給藥劑量(g/kg)性別/死亡率(％)平均死亡率(%)實施例l所得化合物(2)3雌性0雄性8044.4<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>權(quán)利要求1.一種下式I表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，式I式中R1-R3是相同或不同的，各自選自氫、鹵素、羥基、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C1-C10烷氧基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的C3-C10環(huán)烷基和取代或未取代的雜芳基；上述取代基可以是相同或不同，各自選自氫、鹵素、羥基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、?；Ⅴ０坊?、芳基和氰基。2.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于R—R:,選自氫、鹵素、羥基、取代或未取代的C1一C6烷基、取代或未取代的Cl一C6烷氧基、取代或未取代的C6—C8芳基、取代或未取代的C3—C6環(huán)垸基和取代或未取代的五元環(huán)或六元環(huán)雜芳基；R優(yōu)選選自氫、鹵素、羥基、取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的丙基、取代或未取代的丁基、取代或未取代的甲氧基、取代或未取代的乙氧基、取代或未取代的丙氧基、取代或未取代的丁氧基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的環(huán)丙基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的呋喃基和取代或未取代的吡咯基。3.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于所述取代基選自氫、氧、鹵素、羥基、C1一C6烷基、C1一C6烷氧基、?；?、酰胺基、芳基和氰基。4.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于所述取代基更好選自氫、氧、鹵素、羥基、C1一C4烷基、C1一C4垸氧基、?；Ⅴ０坊?、芳基和氰基。5.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于所述取代基最好選自氫、氧、鹵素、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、甲酰基、乙?；?、丙?；?、丁?；图柞０坊?。6.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于所述化合物選自下式表示的化合物7.—種用于抗凝血的藥物組合物，所述組合物包含權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體。8.如權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物為粒劑、粉劑、片劑、膠囊、糖漿、栓劑、注射劑、乳劑、酊劑、懸浮液、溶液的形式口服或非口服劑型。9.權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗凝血藥物中的用途。10.如權(quán)利要求9所述的用途，其特征在于所述抗凝血藥物用于預(yù)防和治療血栓栓塞性疾??；預(yù)防和治療手術(shù)后或創(chuàng)傷后的靜脈血栓形成；預(yù)防和治療心肌梗塞；預(yù)防血栓栓塞病患者的并發(fā)癥及術(shù)后血栓并發(fā)癥。全文摘要公開了一種式I表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，包含該化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的組合物，以及它們在抗凝血藥物中的用途。文檔編號C07D209/48GK101654427SQ20081004185公開日2010年2月24日申請日期2008年8月19日優(yōu)先權(quán)日2008年8月19日發(fā)明者張躍良,健戴,沈康寧,良陳申請人:信誼藥廠