專利名稱：2-氨基-5-羥基苯丙酮的制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于有機化學領域，尤其涉及一種喜樹堿類藥物合成有 關的中間體2-氨基-5-羥基苯丙酮(I )的制備方法。
背景技術：
2-氨基-5-羥基苯丙酮(I )是合成具有抗腫瘤活性的喜樹堿類藥 物依立替康(X)前體7-乙基-10-羥基喜樹堿(IX)的重要關鍵中 間體。由化合物(I )與(5，》-1,5-二氧-5，-乙基-5，-羥基 -2' "5， "6， ^6，-氧代-吡喃_[3， ，4， ，f]-^6(8)-四氫中氮茚 (WD經(jīng)Friedlander縮合反應即可制得(X)，其反應式如下
<formula>formula see original document page 6</formula>
美國專利US2004/0106830A1以2-硝基-5-羥基苯甲醛(II)為原 料，經(jīng)芐基化保護、格氏化反應、氧化反應、催化還原得到2-氨基 -5-羥基苯丙酮(I )。該方法反應條件苛刻，操作復雜，環(huán)境污染嚴 重，需色譜分離方可得高純度化合物(I )，難于實現(xiàn)大規(guī)?；苽?， 其反應式如下
國際專利申請?zhí)朚)2007/015259A2以間齒苯甲醛為原料，經(jīng)格 氏、氧化、硝化等六步反應制得2-氨基-5-羥基苯丙酮(I )，其反 應式如下
此方法硝化區(qū)域選擇性差，對位主產(chǎn)物與鄰位副產(chǎn)物的比例為
3: 2，難于獲得高純度的化合物(I )，無法實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，同時
該反應條件苛刻，設備腐蝕性強，三廢污染嚴重。

發(fā)明內容
本發(fā)明所要解決的技術問題在于提供一種克服現(xiàn)有技術的不足，
操作簡便，低成本，高收率，環(huán)境友好且有利于大規(guī)模生產(chǎn)的2-氨 基-5-羥基苯丙酮(I )的制備方法。
本發(fā)明解決上述技術問題所采取的技術方案是 一種2-氨基-5-
羥基苯丙酮的制備方法，依序采取下述步驟
(1) 在無機堿存在下，2-硝基-5-羥基苯甲醛(II)與甲基化試劑在 溶劑中進行0-甲基化反應制得2-硝基-5-甲氧基苯甲醛(III);
(2) 化合物(III)與鹽酸羥胺經(jīng)二步法或一步法制得2-硝基-5-甲 氧基苯甲腈(V)，為方法A、方法B、方法C中的一種方法 方法A:為二步法，在無機堿存在下，化合物(III)與鹽酸羥
胺在有機溶劑中縮合制得2-硝基-5-甲氧基苯甲肟
(IV) ;再在脫水劑存在下，化合物(IV)經(jīng)脫水劑脫 水制得2-硝基-5-甲氧基苯甲腈(.V);
方法B:為一步法，在有機酸鹽存在下，化合物(III)與鹽酸
羥胺在有機溶劑中反應制得2-硝基-5-甲氧基苯甲腈
(V) ;
方法C:為一步法，在對甲苯磺酸催化下，化合物(III)與鹽
酸羥胺在有機溶劑中反應并經(jīng)脫水劑脫水制得2-硝基
-5-甲氧基苯甲腈(V); 其中，化合物(III)與鹽酸羥胺的摩爾比為l: 1 4; 具體的，化合物(III)與鹽酸羥胺的摩爾比可以為1: 1， 1.2，
1.5， 1.8， 2， 2.5， 2.8， 3， 3.2， 3.5， 3.8或4;
(3) 在鈀催化劑的催化下，化合物(V)在有機溶劑中進行氫化反 應制得2-氨基-5-甲氧基苯甲腈(VI);
(4) 在惰性氣體保護下，化合物(VI)與格式反應試劑在有機溶劑 中進行格氏反應制得2-氨基-5-甲氧基苯丙酮(VD;
(5) 化合物(Vn)與脫甲基化試劑進行脫甲基化反應制得2-氨基-5-羥基苯丙酮(I )。
本發(fā)明的制備方法，由2-硝基-5-羥基苯甲醛(II)計算，總收 率約為47.8%，產(chǎn)品純度》97%，其反應式如下
在上述方案的基礎上，反應步驟(1)中，所述的無機堿為碳酸 鹽(如碳酸鹽，如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸銫等)、氫氧化物 (如氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鈣等)中的一種或其組合，化合物
(II)與無機堿的摩爾比為1: 1.2 8.5，甲基化試劑為鹵代甲垸(如
溴甲垸和碘甲垸等)、碳酸二甲酯、硫酸二甲酯中的一種或其組合，
化合物(II)與甲基化試劑的摩爾比為1: 1 7.4，溶劑為水、四氫 呋喃、d Ce直鏈或支鏈脂肪醇(如甲醇、乙醇、異丙醇等)、丙酮、
N, N-二取代甲酰胺(如N, N-二甲基甲酰胺、N， N-二乙基甲酰胺等) 中的一種或多種的混合溶劑，反應溫度為0 11(TC，反應時間為3 20小時。
具體的，化合物(II)與無機堿的摩爾比可以為1: 1.2， 1.5， 1.8， 2， 2.2， 2.5， 2.8， 3， 3.2， 3.5， 3.8， 4， 4.2， 4.5， 4.8， 5， 5.2， 5.5， 5.8， 6， 6.2， 6.5， 6.8， 7， 7.2， 7.5， 7.8, 8， 8.2或 8.5;
化合物(II)與甲基化試劑的摩爾比可以為1: 1， 1.2， 1.5， 1.8， 2， 2.2， 2.5， 2.8， 3， 3.2, 3.5， 3.8， 4， 4.2， 4.5， 4.8， 5，
5.2， 5.5， 5.8， 6， 6.2， 6.5, 6.8， 7， 7.2或7.4;
反應溫度可以為0， 10， 20， 30， 40， 50， 60， 70， 80， 90， 100 或110°C;
反應時間可以為3， 5， 8， 10， 12, 15， 18或20小時。
在上述方案的基礎上，提供一種具體的步驟(1)的方法，所述 的無機堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀，甲基化試劑為硫酸二甲酯，溶劑為 水，將化合物(II )、甲基化試劑和溶劑混合，在反應溫度為15 50°C 下，反應中滴加無機堿控制反應液pH在8.5 10.5，反應時間為5 IO小時，其中，化合物(II)與無機堿的摩爾比為h 2.5 4.8，化 合物(II)與甲基化試劑的摩爾比為1: 2.0 4.5。
后處理為反應物過濾，濾餅用水沖洗至中性，干燥，得固體 2-硝基-5-甲氧基苯甲醛(III)。
在上述方案的基礎上，再提供一種具體的步驟(1)的方法，所 述的無機堿為碳酸鉀或碳酸鈉，甲基化試劑為碘甲烷，溶劑為丙酮， 將化合物(II )和溶劑混合，在惰性氣體保護下，室溫下滴加無機堿， 升溫至50 8(TC，反應時間為5 10小時，其中，化合物(II)與 無機堿的摩爾比為l: 1.2 2.5，化合物(II)與甲基化試劑的摩爾 比為1: 1.2 2.5。
后處理為待反應液冷卻至室溫后，減壓蒸除溶劑，加入乙酸乙 酯提取，有機層分別用氫氧化鈉溶液，水多次洗滌，無水硫酸鈉干燥
后，回收乙酸乙酯，得固體2-硝基-5-甲氧基苯甲醛(m)。
在上述方案的基礎上，反應步驟(2)的方法A中，化合物(III) 制備化合物(IV)的過程中，所述的無機堿為碳酸化物(如碳酸鉀、 碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈣、碳酸銫等)、氫氧化物(如氫氧化鉀、 氫氧化鈉、氫氧化鈣等)中的一種或其組合，化合物(III)與無機堿
的摩爾比為1: 1.1 5，有機溶劑為芳香烴、d Ce直鏈或支鏈脂肪
醇(如甲醇、乙醇、異丙醇等)、N， N-雙取代甲酰胺(如N, N-二甲 基甲酰胺、N， N-二乙基甲酰胺等)中的一種或多種的混合溶劑，反 應溫度為10 100°C，反應時間為0.5 6小時，制得2-硝基-5-甲氧 基苯甲肟(IV)。
具體的，化合物(III)與無機堿的摩爾比可以為1: 1.1， 1.3， 1.5， 1.8， 2， 2.2, 2.5， 2.8， 3， 3.2， 3.5， 3.8， 4， 4.2， 4.5， 4.8或5;
反應溫度可以為10， 20， 30， 40， 50， 60， 70， 80, 90或100。C; 反應時間可以為0.5, 1， 1.5， 2， 3， 4， 5或6小時。
在上述方案的基礎上，提供一種從化合物(m)制備化合物(iv) 的具體方法，所述的無機堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀，有機溶劑為甲醇
或乙醇，化合物(III)與無機堿的摩爾比為1: 2. 2 4. 5,化合物(III) 與鹽酸羥胺的摩爾比為l: 1 2. 1，反應溫度為15 50°C，反應時間 為0.5 2小時，制得2-硝基-5-甲氧基苯甲肟(IV)。
后處理為減壓去除溶劑，加入乙酸乙酯提取，有機層用水多次 洗滌，無水硫酸鈉干燥后，回收乙酸乙酯，得到2-硝基-5-甲氧基苯 甲躬(IV)。
在化合物(IV)制備化合物(V)的過程中，所述的脫水劑為二 氯亞砜、無水硫酸鎂、無水碳酸鈣、無水氯化鈣中的一種，化合物(IV) 與脫水劑的摩爾比為l: 1. 1 6.5，有機溶劑為芳香烴(如苯、甲苯、 二甲苯等)中的一種或多種的混合溶劑，反應溫度為65 120'C，反 應時間為0.5 6.5小時，制得2-硝基-5-甲氧基苯甲腈(V)。
具體的，化合物(IV)與脫水劑的摩爾比為l: 1.1, 1.3， 1.5， 1.8， 2， 2.2， 2.5， 2.8， 3， 3.2， 3.5, 3.8， 4， 4.2， 4.5， 4.8， 5，
5.2， 5.5， 5.8， 6， 6.2或6.5;
反應溫度可以為65， 70， 80， 90， 100， 110或120。C; 反應時間可以為0.5， 1， 1.5， 2， 3， 4， 5或6小時。 在上述方案的基礎上，提供一種從化合物(IV)制備化合物(V) 的具體方法，所述的脫水劑為二氯亞砜，有機溶劑為甲苯或二甲苯， 化合物(IV)與脫水劑的摩爾比為1: 3.0 6.3，反應溫度為90 ll(TC，反應時間為0.5 2.5小時，制得2-硝基-5-甲氧基苯甲腈 (V)。
后處理為減壓蒸除溶劑，加入乙酸乙酯提取，有機層用水多次 洗滌，無水硫酸鈉干燥后，回收乙酸乙酯，得到2-硝基-5-甲氧基苯 甲腈(V)。
在上述方案的基礎上，反應步驟(2)的方法B中，所述的有機
酸鹽為crd。直鏈或支鏈的羧酸鹽(如鉀鹽、鈉鹽、轉鹽、銫鹽等)，
化合物(III)與無機堿的摩爾比為1: 1. 1 5，有機溶劑為有機酸(如 甲酸、乙酸等)中的一種或多種的混合溶劑，反應溫度為70 135°C， 反應時間為0.5 6小時，制得2-硝基-5-甲氧基苯甲腈(V)。
具體的，化合物(III)與無機堿的摩爾比可以為1: 1.1， 1.3， 1.5， 1.8， 2， 2.2， 2.5， 2.8, 3, 3.2， 3.5， 3.8， 4， 4.2， 4.5， 4.8或5;
反應溫度可以為70， 80， 90， 100， 110， 120, 130或135。C; 反應時間可以為0.5， 1， 1.5， 2， 3， 4， 5或6小時。 在上述方案的基礎上，提供一種具體的方法B，所述的有機酸鹽 甲酸鈉或乙酸鈉或乙酸鉀，有機溶劑為甲酸或乙酸，化合物(III)與 無機堿的摩爾比為1: 2.2 4.5，將化合物(III)、鹽酸羥胺、有機 酸鹽和有機溶劑混合，反應溫度為95 115°C,反應時間為0.5 2
小時，制得2-硝基-5-甲氧基苯甲腈(V)。
后處理為反應液冷卻并倒入冰水中，用堿液中和，加入乙酸乙
酯提取，有機層用水洗滌多次，無水硫酸鈉干燥后，回收乙酸乙酯，
得到化合物2-硝基-5-甲氧基苯甲腈(V)。
在上述方案的基礎上，反應步驟(2)的方法C中，所述的脫水 劑為二氯亞砜、無水硫酸鎂、無水碳酸鈣、無水氯化鈣中的一種，化 合物(III)與脫水劑的摩爾比為l: 1. 1 6.5,有機溶劑為芳香烴中 的一種或多種的混合溶劑，反應溫度為80 115°C，反應時間為5 10小時。
具體的，化合物(III)與脫水劑的摩爾比可以為1: 1.1， 1.3， 1.5， 1.8， 2， 2.2， 2.5， 2.8， 3， 3.2， 3.5， 3.8， 4， 4.2， 4.5， 4.8或5， 5.2， 5.5， 5.8， 6， 6.2或6.5;
反應溫度可以為80， 90， 100， 110或115。C;
反應時間可以為5， 5.5， 6， 6.5, 7， 7.5， 8， 9或10小時。
在上述方案的基礎上，提供一種具體的方法C，所述的脫水劑為
無水硫酸鎂，有機溶劑為甲苯或二甲苯，將化合物(m)、鹽酸羥胺、
脫水劑在有機溶劑中混合，加入催化劑對甲苯磺酸，反應9 10小時。 后處理為反應液冷卻至室溫并加入乙酸乙酯稀釋，過濾，濾液 用水洗滌多次，無水硫酸鎂干燥后，回收乙酸乙酯，得到化合物2-硝基-5-甲氧基苯甲腈(V)。
在上述方案的基礎上，反應步驟(3)中，所述的鈀催化劑為l 30%鈀碳、鈀黑、高分子鈀(如D61-Pd、 D72-Pd、 D153-Pd、 D261-Pd、 D296-Pd、 D290-Pd、 D370-Pd、 D401-Pd等)、醋酸鈀、鈀碳酸轉、二 氯化鈀中的一種或其組合，化合物(V)與鈀催化劑的質量比為l:
0.01 1，有機溶劑為d Ce直鏈或支鏈脂肪醇、四氫呋喃、乙酸乙
酯中的一種或多種的混合溶劑，在氫氣氛圍下反應，氫化壓力為常壓
至1.0Mpa，反應溫度為5 7(TC，反應時間為0. 5 25小時。
具體的，化合物(V)與鈀催化劑的質量比可以為1: 0.01， 0. 02， 0.03， 0.05， 0.06， 0,08， 0.1， 0.12， 0.15， 0.2， 0.25， 0.3， 0.35， 0.4， 0.45， 0.5， 0.55， 0.6， 0.65， 0.7， 0.8， 0.9或1。
反應溫度可以為5， 10， 15， 20， 30， 40， 45， 50， 60或70。C;
反應時間可以為0,5， ]， 1.5， 2， 2.5， 3， 5， 6， 8, 10， 12， 15， 20或25小時。
鈀催化劑優(yōu)選鈀碳(Pd/C)，鈀碳中，鈀占鈀碳的質量含量為1% 30%,具體可以為1， 2， 3, 5， 8, 10， 12， 15, 18, 20, 22, 25， 28或30%。
鈀占鈀碳的質量含量優(yōu)選為5 10%。
在上述方案的基礎上，提供一種具體的步驟(3)的方法，所述 的鈀催化劑5% 10%的鈀碳，溶劑為乙酸乙酯或乙醇，化合物(V) 與鈀催化劑的質量比為l: 0.05 0.5,將化合物(V)與溶劑混合， 氮氣保護下加入鈀催化劑，氫化壓力是常壓，反應溫度為15 45°C, 反應時間為2. 5 12小時。
后處理為過濾回收鈀碳，減壓蒸除溶劑，得到2-氨基-5-甲氧 基苯甲腈(VI)。
在上述方案的基礎上，反應步驟(4)中，所述的惰性氣體為氬 氣、氦氣、氪氣或氮氣，格式反應試劑為乙基氯化鎂、乙基溴化鎂、 乙基碘化鎂、二乙基鋅中的一種，有機溶劑為乙醚、四氫呋喃、d C6直鏈或支鏈脂肪醚(如乙醚、甲基叔丁基醚、甲基乙醚等)、芳香 烴(如苯、甲苯、二甲苯等)中的一種或多種的混合溶劑，化合物(VI) 與格式反應試劑的摩爾比為1: 1.2 7.8，反應溫度為-10 80°C，
反應時間為2 15小時。
具體的，化合物(VI)與格式反應試劑的摩爾比為1: 1.2， 1.5， 1.8， 2， 2.2， 2.5， 2.8， 3， 3.2， 3.5, 3.8， 4， 4.2， 4.5， 4.8， 5， 5.2， 5.5, 5.8， 6, 6.2， 6.5, 6.8， 7， 7.2， 7.5或7.8;
反應溫度為-10， -5， 0， 5， 10， 15， 20， 30， 40， 50, 60， 70 或80。C;
反應時間為2， 3， 5， 6， 8， 10， 12或15小時。 在上述方案的基礎上，提供一種具體的步驟(4)的方法，所述 的格氏反應試劑為乙基溴化鎂，有機溶劑為乙醚或四氫呋喃，化合物 (VI)與格氏反應試劑摩爾比為1: 2 4.5,將化合物(VI)與有機 溶劑混合，惰性氣體保護下-5 l(TC滴加格式試劑，反應時間為4 8小時。
后處理為在-5 10。C滴加鹽酸，升溫至室溫反應1 3小時， 滴加堿液調節(jié)反應液pH至8 9，反應液用乙酸乙酯提取，有機層用 水和飽和食鹽水洗滌多次，用無水硫酸鈉干燥，回收乙酸乙酯，重結
晶得到2-氨基-5-甲氧基苯丙酮(vn)。
在上述方案的基礎上，再提供一種具體的步驟(4)的方法，所 述的格氏反應試劑為乙基溴化鎂，有機溶劑為乙醚或四氫呋喃，化合 物(VI)與格氏試劑摩爾比為l: 2.3 3.5，將化合物(VI)與有機 溶劑混合，惰性氣體保護下10 40。C滴加格式反應試劑，升溫至60 80°C，反應2 5小時。
后處理為在10 4(TC滴加鹽酸，繼續(xù)反應1 3小時，滴加堿 液調節(jié)反應液pH至8 9，反應液用乙酸乙酯提取，有機層用水和飽 和食鹽水洗滌多次，用無水硫酸鈉干燥，回收乙酸乙酯，重結晶得到
2-氨基-5-甲氧基苯丙酮(vn)。
在上述方案的基礎上，反應步驟(5)中，所用的脫甲基化試劑 為脂肪硫醇鹽(如甲硫醇鈉、乙硫醇鈉等)、芳香硫酚鹽(如苯硫酚 鉀、苯硫酚鈉等)、路易斯酸(如三溴化硼、無水三氯化鋁、無水氯 化鋰、無水三氯化銫等)中的一種，溶劑為鹵代烴(如二氯甲垸、氯 仿、1， 2-二氯乙垸等)、d C6直鏈或支鏈脂肪醇(如甲醇、乙醇、 異丙醇等)、N， N-雙取代甲酰胺(如N， N-二甲基甲酰胺、N， N-二 乙基甲酰胺等)中的一種或多種的混合溶劑；或所述的脫甲基化試劑
及溶劑均為氫鹵酸(如氫溴酸、氫碘酸等)，化合物(vn)與脫甲基
化試劑摩爾比為1: 0. 1 54，反應溫度為25 140°C，反應時間為 1.5 16小時。
具體的，化合物(W)與脫甲基化試劑摩爾比可以為1: 0.1， 0.5， 1， 1.5， 2， 3， 5, 8， 10， 12， 15， 18， 20， 22, 25， 26， 28， 30， 40， 50或54;
反應溫度為25， 30， 40, 50, 60， 80， 90， 100， 110， 120， 125， 130， 135或140。C;
反應時間為l. 5， 2， 2.5， 3, 4， 5， 6， 8， 10， 12， 15或16小時。
在上述方案的基礎上，提供一種具體的步驟(5)的方法，脫甲 基化試劑為氫溴酸，同時氫溴酸也作為溶劑，化合物(W)與脫甲基 化試劑摩爾比為l: 10 26，將化合物(W)與氫溴酸混合，反應溫 度為80 125'C，反應時間為4.5 8小時。
后處理為反應液冷卻至室溫后倒入冰水，與室溫下滴加堿液調 節(jié)pH至9.5 10.5，冰水浴下冷卻1 3小時，過濾，濾餅洗滌，干 燥，得到2-氨基-5-羥基苯丙酮(I )。
本發(fā)明的有益效果是克服了現(xiàn)有技術的諸多不足，收率高、成
本低、操作簡便、環(huán)境友好，具有良好的工業(yè)化前景。
具體實施例方式
以下通過實施例詳述本發(fā)明獲得2-氨基-5-羥基苯丙酮的制備方
法
(一)2-硝基-5-甲氧基苯甲醛(III)的制備 實施例1
將化合物2-硝基-5-羥基苯甲醛(II) 10. 0g (59.88mmo1)、硫 酸二甲酯18.86g (0. 15mol)和水(80ml)置于反應瓶中，于常壓、 低于4(TC下反應，反應過程中不斷滴加30%氫氧化鉀溶液控制反應液 的pH"9 10 (化合物(II)與NaOH的摩爾比為1: 1. 2 8. 5),待 反應液pH穩(wěn)定后，溫度升至40。C繼續(xù)反應4小時(總反應時間5 IO小時)。反應物過濾，濾餅用水洗至中性，干燥得白色針狀固體2-硝基-5-甲氧基苯甲醛(III) 9. 53g，熔點83.1 83. 8°C，收率85.1%， 含量》93.9X(GC/MS) (m/z)=181。 實施例2
將化合物2-硝基-5-羥基苯甲醛(II) 10. 0g (59.88畫1)和丙 酮(150ml)置于反應瓶中，在氮氣保護下于25'C下分批加入碳酸鉀 9.93g (0. lmol)，然后逐步滴加碘甲烷10. 21g (71. 86mmo1)，滴加 完畢后，溫度升至6CTC繼續(xù)反應4. 5小時(總反應時間5 10小時)。 待反應液冷至室溫后，減壓蒸除溶劑，加入乙酸乙酯135ml，有機層 分別用10。/6氫氧化鈉溶液(10mlX2)，水(15mlX2)洗滌。無水硫
酸鈉干燥后，回收乙酸乙酯，得白色固體2-硝基-5-甲氧基苯甲醛(m)
9.87g，熔點84.0 84.9°C，收率91.8%，含量》96.9% (GC/MS) (m/z)=181。
(二) 2-硝基-5-甲氧基苯甲腈(V)的制備
實施例1
方法A，為二步法，2-硝基-5-甲氧基苯甲醛(III)先制備2-硝 基-5-甲氧基苯甲肟(IV)，再制備2-硝基-5-甲氧基苯甲腈(V):
將鹽酸羥胺2. 9g (42. 54咖o1)、氫氧化鈉6. 16g (0, 15mol)和 95%乙醇100ml置反應瓶中，于25。C分批加入化合物2-硝基-5-甲氧 基苯甲醛(III) 7.0g (38.67mmo1)，反應1小時。減壓蒸除溶劑，加 入乙酸乙酯120ml，有機層用水(15mlX2)洗滌，無水硫酸鈉干燥 后，回收乙酸乙酯，得到化合物2-硝基-5-甲氧基苯甲肟(IV)6.95g， 熔點149. 0 149. 2'C，收率93. 1%,含量》98. 5% (GC/MS) (m/z)=196。
再將2-硝基-5-甲氧基苯甲肟(IV) 6.55g (33.3mmo1)、 二氯亞 砜3. 7ml和甲苯70ml置反應瓶中，加熱回流1. 5小時后，加入水10ml， 減壓蒸除溶劑，加入乙酸乙酯115ml，有機層用水(25mlX2)洗滌。 無水硫酸鈉干燥后，回收乙酸乙酯，得到化合物2-硝基-5-甲氧基苯 甲腈(V) 5. 15g,熔點96.7 96.9°C，收率91. 3%,含量》96.7% (GC/MS) (m/z)=178。 實施例2
方法A，為二步法，2-硝基-5-甲氧基苯甲醛(III)先制備2-硝 基-5-甲氧基苯甲肟(IV)，再制備2-硝基-5-甲氧基苯甲腈(V):
將鹽酸羥胺2， 9g (42. 54咖o1)、碳酸氫鈉12. 56g (0. 15mol)和 95%乙醇100ml置反應瓶中，于25r分批加入化合物2-硝基-5-甲氧 基苯甲醛(III) 7.0g (38.67ramo1)，反應3. 5小時。減壓回收溶劑， 加入乙酸乙酯120ml，有機層用水(15mlX2)洗滌，無水硫酸鈉干 燥后，回收乙酸乙酯，得到化合物2-硝基-5-甲氧基苯甲肟(IV)6.68g， 熔點150. 2 151. 4°C，收率88. 4%，含量》95. 7% (GC/MS) (m/z)=196。
從化合物(IV)制備2-硝基-5-甲氧基苯甲腈(V)的步驟同(二) 中的實施例l。 實施例3
方法B，為一步法，2-硝基-5-甲氧基苯甲醛(III)直接經(jīng)步驟C 制得2-硝基-5-甲氧基苯甲腈(V):
將化合物2-硝基-5-甲氧基苯甲醛(III) 7.0g (38.67,1)、鹽 酸羥胺2. 9g (42. 54,1)、甲酸鈉6. 16g (0. 15mol)和85%甲酸40ml 置反應瓶中，反應溫度70 135"C，于回流下攪拌反應0.5小時。反 應完畢后，將反應液冷卻并倒入冰水中，用10%氫氧化鈉溶液中和， 加入乙酸乙酯(30mlX3)提取，有機層用水(15mlX2)洗滌，無水 硫酸鈉干燥后，回收乙酸乙酯，得到化合物2-硝基-5-甲氧基苯甲腈 (V )5. 03g，熔點148. 6 149. 5°C ，收率75. 4%，含量>93. 8% (GC/MS) (m/z)=178。 實施例4
方法C，為一步法，2-硝基-5-甲氧基苯甲醛(III)直接經(jīng)步驟C 制得2-硝基-5-甲氧基苯甲腈(V):
將化合物2-硝基-5-甲氧基苯甲醛(III) 7.0g (38.67腿o1)、鹽 酸羥胺2. 9g (42. 54畫1)、無水硫酸鎂18. 12g (0. 15mol)、對甲苯 磺酸0. 75g(3. 9mmo1 )和甲苯95ml置反應瓶中，反應溫度為80 115°C ， 于回流下攪拌反應10小時。反應完畢后，將反應液冷卻至室溫并加 入乙酸乙酯40rol稀釋，過濾，濾液用水(15mlX3)洗滌，無水硫酸 鎂干燥后，回收乙酸乙酯，得到化合物2-硝基-5-甲氧基苯甲腈(V) 5.08g，熔點97.6 99. 5°C，收率75.8%，含量>=93.8% (GC/MS) (m/z)=178。
(三) 2-氨基-5-甲氧基苯甲腈(VI)的制備
實施例1
將化合物2-硝基-5-甲氧基苯甲腈(V) 5. 15g (28.4mol)和乙 酸乙酯75ml置反應瓶中，氮氣保護下于25i:加入10%鈀碳0. 51g， 于氫氣氛圍下反應3.5小時。過濾回收鈀碳，減壓蒸除溶劑得到化合 物2-氨基-5-甲氧基苯甲腈(VI) 4. 14g，熔點46.5 46.9°C，收率 96.7%，含量》96.4X(GC/MS) (m/z)=148 實施例2
將化合物2-硝基-5-甲氧基苯甲腈(V) 5.15g (28.4mo1)和乙 酸乙酯75ml置反應瓶中，氮氣保護下于25'C加入占化合物(V)質 量含量5%的鈀碳0. 51g，于氫氣氛圍下反應10小時。過濾回收鈀碳， 減壓蒸除溶劑得到化合物2-氨基-5-甲氧基苯甲腈(VI) 3.67g，熔 點45.6 46. 3°C，收率85. 87%，含量》94. 1% (GC/MS) (m/z)=148。 實施例3
將化合物2-硝基-5-甲氧基苯甲腈(V) 5. 15g (28.4mol)和無 水乙醇100ml置反應瓶中，氮氣保護下于25。C加入占化合物(V) 質量含量10%鈀碳0.51g，于氫氣氛圍下反應7.5小時。過濾回收 鈀碳，減壓蒸除溶劑得到化合物2-氨基-5-甲氧基苯甲腈(VI)4. 02g， 熔點47.5 48.3。C，收率93.8%，含量》93. 6% (GC/MS) (m/z)-148。
(四) 2-氨基-5-甲氧基苯丙酮(vn)的制備
實施例1
將化合物2-氨基-5-甲氧基苯甲腈(YD 4.2g (28.5mmo1)和無 水四氫呋喃45ml置反應瓶中，氮氣保護下于Ot:下緩慢滴加乙基溴 化鎂50ml (1，83mol/L),滴加完畢后，升至室溫繼續(xù)攪拌反應6小
時。于Ot:下滴加25%鹽酸溶液102ml，滴畢后，升至室溫繼續(xù)攪拌 反應2小時后，滴加飽和氫氧化鈉溶液和飽和碳酸氫鈉溶液調節(jié)反應 液pH^8 9。反應液用乙酸乙酯(25mlX3)提取，有機層分別用水 (15mlX3)和飽和食鹽水20ml洗滌，無水硫酸鈉千燥，回收乙酸乙 酯后，乙醇重結晶得到2-氨基-5-甲氧基苯丙酮(VII) 4.89g，熔點 63. 5 64. 5'C，收率88. 7%，含量》94. 6% (GC/MS) (m/z)=178。 實施例2
將化合物2-氨基-5-甲氧基苯甲腈(VI) 4.2g (28.5mmo1)和無 水四氫呋喃45ml置反應瓶中，氮氣保護下于25r下緩慢滴加乙基溴 化鎂50ml (1.83mol/L)，滴加完畢后，升至78。C繼續(xù)攪拌反應3. 5 小時。于25'C下滴加15%鹽酸溶液90ral，滴畢后，繼續(xù)攪拌反應2 小時后，滴加飽和氫氧化鈉溶液和飽和碳酸氫鈉溶液調節(jié)反應液pH "8 9。反應液用乙酸乙酯(25mlX3)提取，有機層分別用水(15ml X3)和飽和食鹽水20ml洗滌，無水硫酸鈉干燥，回收乙酸乙酯后， 乙醇重結晶得到2-氨基-5-甲氧基苯基丙酮(VD 4. 81g,熔點63. l 64.9°C，收率88.5%，含量》95.8X(GC/MS) (m/z)=178。 (五)2-氨基-5-羥基苯丙酮(I )的制備
將化合物2-氨基-5-甲氧基苯丙酮(Vn) 4.7g (26.27,1)和 479&氫溴酸40nil置反應瓶中，于125'C下攪拌2.5小時。反應液冷至 室溫后倒入冰水50ml，于室溫下滴加氫氧化鈉溶液，調節(jié)溶液pH^ 10,冰水浴下冷卻2小時，過濾，濾餅用水洗滌，干燥得2-氨基-5-羥基苯丙酮(I ) 3.42g，熔點133.8 134.9°C，收率81. 6%，含量 》96.8%(GC/MS) (m/z)二165。
上述實例僅用于說明本發(fā)明的實施方式，但本發(fā)明不僅僅局限于 上述實例。
權利要求
1、一種2-氨基-5-羥基苯丙酮的制備方法，依序下述化學過程合成，具體步驟為(1)在無機堿存在下，2-硝基-5-羥基苯甲醛(II)與甲基化試劑在溶劑中進行0-甲基化反應制得2-硝基-5-甲氧基苯甲醛(III)；(2)化合物(III)與鹽酸羥胺經(jīng)二步法或一步法制得2-硝基-5-甲氧基苯甲腈(V)，為方法A、方法B、方法C中的一種方法方法A為二步法，在無機堿存在下，化合物(III)與鹽酸羥胺在有機溶劑中縮合制得2-硝基-5-甲氧基苯甲肟(IV)；再在脫水劑存在下，化合物(IV)經(jīng)脫水劑脫水制得2-硝基-5-甲氧基苯甲腈(V)；方法B為一步法，在有機酸鹽存在下，化合物(III)與鹽酸羥胺在有機溶劑中反應制得2-硝基-5-甲氧基苯甲腈(V)方法C為一步法，在對甲苯磺酸催化下，化合物(III)與鹽酸羥胺在有機溶劑中反應并經(jīng)脫水劑脫水制得2-硝基-5-甲氧基苯甲腈(V)；其中，化合物(III)與鹽酸羥胺的摩爾比為11～4；(3)在鈀催化劑的催化下，化合物(V)在有機溶劑中進行氫化反應制得2-氨基-5-甲氧基苯甲腈(VI)；(4)在惰性氣體保護下，化合物(VI)與格式反應試劑在有機溶劑中進行格氏反應制得2-氨基-5-甲氧基苯丙酮(VII)；(5)化合物(VII)與脫甲基化試劑進行脫甲基化反應制得2-氨基-5-羥基苯丙酮(I)。
2、 根據(jù)權利要求1所述的2-氨基-5-羥基苯丙酮的制備方法，其特征在于反應步驟(1)中，所述的無機堿為碳酸鹽、氫氧化物中的 一種或其組合，化合物(II)與無機堿的摩爾比為l: 1.2 8.5，甲基化試劑為鹵代甲烷、碳酸二甲酯、硫酸二甲酯中的一種或其組合，化合物HI)與甲基化試劑的摩爾比為1: 1 7.4，溶劑為水、四氫 呋喃、d Ce直鏈或支鏈脂肪醇、丙酮、N， N-二取代甲酰胺中的一種或多種的混合溶劑，反應溫度為0 11(TC,反應時間為3 20小時。
3、 根據(jù)權利要求2所述的2-氨基-5-羥基苯丙酮的制備方法，其特 征在于所述的無機堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀，甲基化試劑為硫酸二 甲酯，溶劑為水，將化合物(II )、甲基化試劑和溶劑混合，在反應 溫度15 5(TC下，反應中滴加無機堿控制反應液pH在8. 5 10. 5， 反應時間為5 10小時，其中，化合物(II)與無機堿的摩爾 比為 1: 2.5 4.8，化合物(II)與甲基化試劑的摩爾比為1: 2.0 4.5。
4、 根據(jù)權利要求2所述的2-氨基-5-羥基苯丙酮的制備方法，其特 征在于所述的無機堿為碳酸鉀或碳酸鈉，甲基化試劑為碘甲烷，溶 劑為丙酮，將化合物(II)和溶劑混合，在惰性氣體保護下，室溫下 滴加無機堿，升溫至50 80°C，反應時間為5 10小時，其中，化 合物(ID與無機堿的摩爾比為l: 1.2 2.5，化合物(II)與甲基 化試劑的摩爾比為l: 1.2 2.5。
5、 根據(jù)權利要求1所述的2-氨基-5-羥基苯丙酮的制備方法，其特 征在于反應步驟(2)的方法A中，由化合物(III)制備化合物(IV) 的過程中，所述的無機堿為碳酸化物、氫氧化物中的一種或其組合， 化合物(III)與無機堿的摩爾比為l: 1.1 5,有機溶劑為芳香烴、crc6直鏈或支鏈脂肪醇、N， N-雙取代甲酰胺中的一種或多種的混合溶劑，反應溫度為10 100°C，反應時間為0.5 6小時，制得2-硝 基-5-甲氧基苯甲肟(W);化合物(IV)制備化合物(V)的過程中，所述的脫水劑為二氯 亞砜、無水硫酸鎂、無水碳酸鈣、無水氯化轉中的一種，化合物(IV)與脫水劑的摩爾比為l: 1.1 6.5,有機溶劑為芳香烴中的一種或多種的混合溶劑，反應溫度為65 12(TC，反應時間為0.5 6.5小時，制得2-硝基-5-甲氧基苯甲腈(V)。
6、 根據(jù)權利要求1所述的2-氨基-5-羥基苯丙酮的制備方法，其特 征在于反應步驟(2)的方法B中，所述的有機酸鹽為d d。直鏈 或支鏈的羧酸鹽，化合物(III)與無機堿的摩爾比為l: 1. 1 5，有 機溶劑為有機酸中的一種或多種的混合溶劑，反應溫度為70 135°C， 反應時間為0.5 6小時，制得2-硝基-5-甲氧基苯甲腈(V)。
7、 根據(jù)權利要求1所述的2-氨基-5-羥基苯丙酮的制備方法，其特 征在于反應步驟(2)的方法C中，所述的脫水劑為二氯亞砜、無 水硫酸鎂、無水碳酸鈣、無水氯化鈣中的一種，化合物(III)與無機 堿的摩爾比為l: 1.1 6.5，有機溶劑為芳香烴中的一種或多種的混 合溶劑，反應溫度為80 115°C，反應時間為5 10小時，制得2-硝基-5-甲氧基苯甲腈(V)。
8、 根據(jù)權利要求1所述的2-氨基-5-羥基苯丙酮的制備方法，其特 征在于反應步驟(3)中，所述的鈀催化劑為1 30%鈀碳、鈀黑、 高分子鈀、醋酸鈀、鈀碳酸鈣、二氯化鈀中的一種或其組合，化合物(V)與鈀催化劑的質量比為1: 0.01 1，有機溶劑為d Ce直鏈或支鏈脂肪醇、四氫呋喃、乙酸乙酯中的一種或多種的混合溶劑，在氫氣氛圍下反應，反應溫度為5 7(TC，反應時間為0.5 25小時。
9、 根據(jù)權利要求1所述的2-氨基-5-羥基苯丙酮的制備方法，其特 征在于反應步驟(4)中，所述的惰性氣體為氬氣、氦氣、氪氣或 氮氣，格式反應試劑為乙基氯化鎂、乙基溴化鎂、乙基碘化鎂、二乙 基鋅中的一種，有機溶劑為乙醚、四氫呋喃、d C6直鏈或支鏈脂肪 醚、芳香烴中的一種或多種的混合溶劑，化合物(VI)與格式反應試 劑的摩爾比為h 1.2 7.8，反應溫度為-10 80°C，反應時間為2 15小時。
10、根據(jù)權利要求1所述的2-氨基-5-羥基苯丙酮的制備方法，其特 征在于反應步驟(5)中，所述的脫甲基化試劑為脂肪硫醇鹽、芳 香硫酚鹽、路易斯酸中的一種，溶劑為鹵代烴、d Ce直鏈或支鏈脂 肪醇、N， N-雙取代甲酰胺中的一種或多種的混合溶劑；或所述的脫 甲基化試劑及溶劑均為氫鹵酸，化合物(W)與脫甲基化試劑摩爾比 為l: 0.1 54，反應溫度為25 140°C，反應時間為1.5 16小時。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種喜樹堿類藥物合成有關的中間體2-氨基-5-羥基苯丙酮(I)的制備方法，依序如下述步驟第一，在無機堿存在下，2-硝基-5-羥基苯甲醛(II)與甲基化試劑在溶劑中進行O-甲基化反應制得2-硝基-5-甲氧基苯甲醛(III)；第二，化合物(III)與鹽酸羥胺經(jīng)二步法或一步法制得2-硝基-5-甲氧基苯甲腈(V)；第三，在鈀催化劑的催化下，化合物(V)在有機溶劑中進行氫化反應制得2-氨基-5-甲氧基苯甲腈(VI)；第四，在惰性氣體保護下，化合物(VI)與格式反應試劑在有機溶劑中進行格氏反應制得2-氨基-5-甲氧基苯丙酮(VII)；第五，化合物(VII)與脫甲基化試劑進行脫甲基化反應制得2-氨基-5-羥基苯丙酮(I)。
文檔編號C07C221/00GK101362701SQ200810042940
公開日2009年2月11日 申請日期2008年9月12日 優(yōu)先權日2008年9月12日
發(fā)明者熊小東, 陳芬兒 申請人:復旦大學