專利名稱：氨基酸衍生的n-手性季銨鹽及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及幾種氨基酸衍生的N-手性季銨鹽及其制備方法。
背景技術(shù)：
上世紀(jì)70年代發(fā)展起來的相轉(zhuǎn)移催化劑在有機(jī)合成中已得到廣泛的應(yīng)用。手性季銨鹽
相轉(zhuǎn)移催化劑的設(shè)計及其在不對稱合成中的應(yīng)用作為一個較新的課題己引起越來越多化 學(xué)工作者的關(guān)注(a. Org. Lett. ， 2000， 2: 2959; b. Tetrahedron Lett. ， 1998， 39: 1599.)。目前研究較多、催化效果較好的手性季銨鹽主要為金雞鈉生物堿類衍生物(a. Tetrahedron, 1999， 55: 6289; b. Tetrahedron Utt., 1998, 39: 7563: c. Tetrahedron: Asymmetry, 2001,12: 121; d. Tetrahedron Lett., 1998， 39: 2145; e. Tetrahedron Lett. 1998， 39: 8299; f. Tetrahedron Lett., 1999， 40: 3843; g . J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 12414.)和Maruoka等設(shè)計的一類具有C2對稱軸的螺環(huán)手性季銨鹽(a. J. Am. Chem. Soc. ， 2003， 125: 2054: b. Tetrahedron Lett. ， 1996, 37: 3183; c. Tetrahedron Lett.， 1998, 39: 2997; d. J. Org. Chem. ， 2004, 69: 2874,11: 1123; e. Angew. Chem. Int. Ed. 2003， 42， 3796; f. Organic Lett. 2001, 3,1273.)。它們都具備剛性結(jié)構(gòu)、構(gòu)象 固定、季銨鹽化過程簡單等特點(diǎn)。但由于這類化合物種類有限，結(jié)構(gòu)改造困難，給催化劑 的結(jié)構(gòu)選擇和應(yīng)用的擴(kuò)展帶來了局限性。因此尋求其它手性季銨鹽的來源，研究不對稱催 化反應(yīng)的類型，深入認(rèn)識不對稱催化機(jī)理，是一個有意義的工作。
手性聯(lián)萘酚衍生的季銨鹽氨基酸是自然界中廣泛存在的便宜易得的手性源，另外，氨基酸本身具備豐富的功能 基團(tuán)(如大7I鍵，羧基，羥基等)，易于進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造。目前對氨基酸季銨鹽的合成及催化 性能的研究多集中在脯氨酸類衍生物上。1998年，Dehmlow (Tetrahedron: Asymmetry, 1998: 9: 2235)小組報道用脯氨酸為原料，合成了一些新的手性季銨鹽型相轉(zhuǎn)移催化劑，其手性 中心包括N和C，然后測定了它們在取代反應(yīng)、還原反應(yīng)、Gabriel反應(yīng)、Michael反應(yīng)等反 應(yīng)中的催化活性，結(jié)果顯示這些催化劑的選擇性遠(yuǎn)不如金雞鈉生物堿類的季銨鹽。N-手性 中心季銨鹽的研究得比較少。手性氮原子在環(huán)上的季銨鹽， 一般是通過形成非對映異構(gòu)體 重結(jié)晶來拆分的(a. Tetrahedron: Asymmetry, 1998， 9: 2235; b. Org. Lett. ， 1999， 1, 31; c. Heterocycles， 2005， 66, 95; d. Chemistry Letters, 2006, 35， 478.)。 在2007年Ei ji Tayama報道了用手性聯(lián)萘酚與部分e -羥基四烷基N-手性中心的季銨鹽形成 包結(jié)復(fù)合物進(jìn)行拆分(Tetrahedron Letters, 2007, 48， 4183.)。同時用手性季銨鹽對聯(lián) 萘酚及其結(jié)構(gòu)類似的化合物進(jìn)行拆分方面亦有報道(a. J.Org.Chem.， 1994， 59, 5748; b. Tetrahedron, 2000， 56， 4447; c. Org. Biomol. Chem. ， 2004， 2, 449; d. Tetrahedron: Asymmetry ，2006， 17 ，854.)。到目前為止，對手性氨基酸衍生的N-手性季銨鹽特別是手 性鏈狀氨基酸衍生的N-手性季銨鹽的拆分方法研究還沒有人報道。
<formula>formula see original document page 6</formula>Ei ji Tayama用手性聯(lián)萘酚與季銨鹽形成包結(jié)復(fù)合物拆分N-手性中心季銨鹽
2-Naphthyl-CH2, R1 = Me, R2 = H, X = Br; 2-QuinolyW;H2, R1 = Mc, R2 = H, X = Br;
Dehmlow小組用脯氨酸為原料合成并拆分的部分手性季銨鹽

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供幾種新結(jié)構(gòu)手性季銨鹽，其結(jié)構(gòu)式如下
<formula>formula see original document page 7</formula>
其中R'-氫或甲基；112=氫或甲基；W-氫、甲基或甲氧基；R^氫、甲基或甲氧基；R、氫、甲 基或甲氧基；116=3-異丁基、節(jié)基或苯乙基。
制備這幾種新結(jié)構(gòu)手性季銨鹽的方法分別如下
一、季銨鹽的合成
從丙氨酸甲酯鹽酸鹽合成化合物1和2的中間物質(zhì)的合成路線如下<formula>formula see original document page 7</formula>
R^氫或甲基；R^氫或甲基. 從S-1， 2， 3， 4-四氫異喹啉-3-羧酸合成化合物3的中間物質(zhì)的合成路線如下:
<formula>formula see original document page 7</formula>從氨基酸甲酯鹽酸鹽合成化合物4和5的中間物質(zhì)的合成路線如下
1 .NaHC03,0。C
2. R:
3 R4
R6丫C02CH
NH2HCI 3 .KBH4 ，0'c
4. 37%甲醛溶液
5. KBH4, 0'C F55^j^、F{3
R卜氫或甲基；R2-氫或甲基；R3-氫、甲基或甲氧基；114=氫、甲基或甲氧基；115=氫、甲基或 甲氧基；116=3-異丁基、芐基或苯乙基。
二、季銨鹽的拆分
分別用包結(jié)拆分法和丙酮沉淀法拆分上述季銨鹽非對映異構(gòu)體，獲得相應(yīng)手性季銨
(R)-BINOL
CH2CI2 or C2H5OH rt<formula>formula see original document page 9</formula>
當(dāng)R^苯乙基時:
本發(fā)明的特點(diǎn)是方法簡單易行，成本低，產(chǎn)率高，易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例，對本發(fā)明作進(jìn)一步說明，但并不限制本發(fā)明內(nèi)容。
實(shí)施例1:從L-丙氨酸甲酯鹽酸鹽合成并拆分得到(2S, NS) -N-甲基-N-烯丙基-N-
芐基-(l-羥基丙基)-2-溴化銨和(2S， NR) -N-甲基-N-烯丙基-N-芐基-(1-羥基丙基)
-2-溴化銨
L-丙氨酸甲酯鹽酸鹽(la)到N-甲基-N-芐基-L-丙氨酸甲酯(lb)(—鍋煮法)
<formula>formula see original document page 9</formula>
在冰浴條件下向溶有l(wèi)a 1.40 g (10隱ol)的60 ml無水甲醇溶液中加入無水NaHC03 1.26 g,攪拌1 h,使反應(yīng)體系的pH值為7.0 8.0。接著向反應(yīng)體系中加入苯甲醛1.02 ml (1.06 g, 10 ramol)，在室溫下攪拌5 h。而后在冰浴的條件下向反應(yīng)體系緩慢加入0. 27g(5咖ol)KBH4，反應(yīng)l h后，向反應(yīng)體系中加入37%甲醛溶液1.47 ml(20 mmol),在常溫下 反應(yīng)6 h。接著在冰浴的條件下往反應(yīng)體系中加入KBH4 1.08 g(20 mmol)，反應(yīng)10 h。蒸 干反應(yīng)體系，用3X20 ml的乙酸乙酯萃取，無水Na2S04干燥，過濾，減壓蒸干得到淡黃 色油狀物，硅膠柱層析(石油醚-乙酸乙酯，15:1)得到化合物lb 1.90 g(9.1 mmol,收率 為91%)。
N-甲基-N-芐基-L-丙氨酸甲酯(lb)還原成N-甲基-N-節(jié)基-L-丙氨醇(lc):
在冰浴條件下向溶有l(wèi)b 1. 90 g (9.1 mmol)的60 ml無水乙醚溶液中緩慢加入0.173 g(4.5 mmol)的LiAlH4，攪拌2 h，接著在冰浴條件加入乙醚40 ml，然后緩慢加入0. 2 ml 的水，接著加入0.2 ml的飽和NaOH溶液，最后加入0.6 ml水，攪拌，反應(yīng)體系變?yōu)榘?色混濁物。2 h后過濾反應(yīng)體系，并用乙酸乙酯洗沉淀3次，洗滌液并入濾液，濾液用無 水Na2S04干燥，過濾，減壓蒸干得到灰黃色油狀物lc 1. 60 g(8. 9咖ol，收率為98%)。
N-甲基-N-芐基-L-丙氨醇季銨化(lc)得到[2S， NS (R) ]-N-甲基-N-烯丙基-N-芐基-(l-輕基丙基)-2-溴化銨
在裝有化合物lc 1.60g(8.9陽l)的圓底燒瓶中加入10ml無水乙腈和1.6 ml (17. 8 mmol)的烯丙基溴，在回流的條件下攪拌反應(yīng)8h。接著蒸干反應(yīng)溶劑和烯丙基溴，硅膠柱 層析分離，收集產(chǎn)物，得到ld 2.19 g(7.31誦01，收率為85%)。
拆分過程:<formula>formula see original document page 11</formula>
在溶有Id 411 mg (1. 37 mmol)的4 ml的二氯甲烷溶液中加入172 mg ( 0. 603咖ol ) 的S-BIN0L (S-聯(lián)萘酚)，在室溫下攪拌，出現(xiàn)白色沉淀。24h后過濾，沉淀用少量二氯甲 烷(lml)洗滌，得沉淀339mg(收率為96%)。沉淀用甲醇重結(jié)晶，得到白色固體300mg(收 率為88.5%),白色固體用水-乙醚萃取，收集并蒸干水相，得到化合物2 (2S， NR) -N-甲 基-N-烯丙基-N-芐基-(l-羥基丙基)-2-溴化銨149 mg(收率為97%)。減壓蒸干5 ml濾 液，再用水-乙醚萃取，收集并蒸干水相，而后向其中加入3 ml的二氯甲烷，然后在室溫 下攪拌24 h，將產(chǎn)生的白色沉淀物過濾，沉淀用少量二氯甲垸(1 ml)洗滌，得到白色固 體368 mg (收率為93%)，沉淀用甲醇重結(jié)晶，得到白色固體302 mg(收率為82M)，白色固 體再用水-乙醚萃取，蒸干水相，得到化合物l (2S， NS) -N-甲基-N-烯丙基-N-節(jié)基-(1-羥基丙基)-2-溴化銨148mg(收率為97W)。
實(shí)施例2:化合物3的合成和拆分
從S-1, 2， 3， 4-四氫異喹啉-3-羧酸(2a)合成S-2-甲基-1, 2， 3， 4-四氫-3-異喹啉 甲醇(2c):
在冰浴條件下向溶有2a 1.77 g(10 mmol)的20 ml的THF和水的混合溶液(THF和水 的體積比為1: 1)依次加入NaHC03 1.68 g (20mraol)和1 ml的氯甲酸乙酯(1. 14 g， 10.5 mmol),接著讓反應(yīng)體系的溫度由O'C緩慢升至室溫，升到室溫后攪拌3 h。然后反應(yīng)體系 用10ml水稀釋，再用10%的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至8-10，接著用用乙酸乙酯萃取(15 ml X2)，水相用10%的鹽酸酸化后再用乙酸乙酯萃取(15mlX3)，合并兩次有機(jī)相，用飽和
CIC02Et, NaHCp3 THF, H20, 0'C食鹽水洗兩次，無水NaS04干燥，過濾，減壓蒸干有機(jī)溶劑，得到白色的固體2b 2.465 g (9.9 ramol)，收率為99%。
在溶有0. 95 g(25 mraol)的氫化鋁鋰的25 ml的無水THF中加入1. 245 g (5 mraol)的 2b，反應(yīng)體系回流攪拌5h，然后在冰浴條件下，依次向反應(yīng)體系緩慢滴加0.88ml的水， 0. 88 ml的10%NaOH溶液，0. 88 ml的水，接著攪拌2 h。接著向反應(yīng)體系中加入無水NaS04， 過濾，得到灰黃色的液體，減壓蒸干，用二氯甲垸/環(huán)己垸重結(jié)晶，得到無色晶體2c0.68 g (3.85圓ol)，收率為77%。
S-2-甲基-1， 2， 3, 4-四氫-3-異喹啉甲醇(2c)季銨化得到2d:
CH2OH
烯丙基溴
乙腈,reflux
2c
在裝有化合物2c 1. 58 g(8. 9 mmol)的圓底燒瓶中加入10 ml無水乙腈和1. 6 ml (17. 8 mmol)的烯丙基溴，在回流的條件下攪拌反應(yīng)3 h。蒸干反應(yīng)溶劑，硅膠柱層析(乙酯乙酯 甲醇20: 1)，收集產(chǎn)物，得到2d 2.39 g(8.0 mmol,收率為90%)。
拆分季銨鹽2d:
CH,OH
(S)-BINOL rt
CH,OH
在溶有2d 596 mg (2醒ol)的5 ml的二氯甲烷溶液中加入286 rag ( 1 mmol)的S-BINOL
(S-聯(lián)萘酚)，在室溫下攪拌，出現(xiàn)白色的混濁物。24h后過濾，沉淀用少量二氯甲烷(lml)
洗滌，得沉淀385mg(收率為66M)。接著用水-乙醚萃取，蒸干水相，得到R-2d (3S， NR)
-N-甲基-N-烯丙基-3-羥甲基-(1， 2， 3, 4-四氫異喹啉基)-2-溴化銨190mg(收率為97%)。
S-2-甲基-1， 2， 3， 4-四氫-3-異喹啉甲醇(2c)季銨化得到2e: CH2OH
異戊烯基溴^ 乙腈,reflux
2c
在裝有化合物2c 1. 58 g(8. 9畫l)的圓底燒瓶中加入10 ml無水乙腈和2. 1 ml (17. 8 mmol)的異戊烯基溴，在乙腈回流的條件下攪拌反應(yīng)4h。接著蒸干反應(yīng)溶劑，硅膠柱層析(乙酯乙酯:甲醇20: 1)，收集產(chǎn)物，得到2e 2.63 g(8.1 mmol,收率為91%)。 拆分季銨鹽2e:
CH2OH (S)-B|N0L Br
CH2CI2 rt
CH2OH
在溶有2e 978 mg (3 mmol)的10 ml的二氯甲烷溶液中加入429 mg (1.5 mmol )的 S-BIN0L，在室溫下攪拌，出現(xiàn)白色的混濁物。24 h后過濾，沉淀用少量二氯甲烷(2 ml) 洗滌，得沉淀523 mg(收率為57W)。接著用水-乙醚萃取，蒸干水相，得到化合物3 (3S， NR) -N-甲基-N-異戊烯基-3-羥甲基-(1， 2, 3， 4-四氫異喹啉基)-2-溴化銨269 mg(收率 為97%)。
實(shí)施例3:從L-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽(4a)合成并拆分得到(2S， NS) -N-甲基-N-烯丙
基-N-芐基-(3-苯基-1-羥基丙基)-2-溴化銨(4):
從L-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽(4a)到N-甲基-N-芐基-L-苯丙氨酸甲酯(4b)(—鍋煮法)
C02CH3
C02CH3 NH2HCI
43
1 .NaHC03,0°C
2 PhCHO
3 .KBH4 ,0°C^
4. 37%甲醛溶液
5. KBH4， 0°C
在冰浴條件下向溶有4a 2. 15 g(10 mmol)的50 ml無水甲醇溶液中加入無水NaHCCU. 26 g，攪拌1 h，使反應(yīng)體系的pH值為7. 0~8. 0。接著往反應(yīng)體系中加入苯甲醛1. 02 ml (1. 06 g， 10 mmol)，在室溫下攪拌6h。而后在冰浴的條件下向反應(yīng)體系緩慢加入0.27 g(5 mmol)KBH4，反應(yīng)1 h后，向反應(yīng)體系中加入37%甲醛水溶液1.47 ml (20 mmol)，在常溫下反 應(yīng)6 h。接著在冰浴的條件下往反應(yīng)體系中加入KBH41.08 g(20 mmol),反應(yīng)8 h。蒸干反 應(yīng)體系，用3X20ml的乙酸乙酯萃取，無水Na2S04干燥，過濾，減壓蒸干得到淡黃色油狀 物，硅膠柱層析(石油醚-乙酸乙酯，20:1)得到化合物4b 2. 51 g(8. 9mmo1，收率為89%)。
N-甲基-N-節(jié)基-L-苯丙氨酸甲酯(4b)還原成N-甲基-N-芐基-L-苯丙氨醇(4c):<formula>formula see original document page 14</formula>
在冰浴條件下向溶有4b 2. 51 g (8. 9鵬ol)的60 ml無水乙醚溶液中緩慢加入0. 170 g(4.5 mmol)的LiAlH4,攪拌2 h，在冰浴條件向反應(yīng)體系中加入乙醚40 ml，然后向反應(yīng) 體系緩慢加入0.2ml的水，接著緩慢加入0.2ml的飽和NaOH溶液，最后再緩慢加入0. 6 ml的水，攪拌，反應(yīng)體系產(chǎn)生白色混濁物。1 h后，過濾反應(yīng)體系，并用乙酸乙酯洗滌沉 淀，濾液用無水Na2S04干燥，過濾，減壓蒸干得到灰黃色油狀物4c 2.20 g(8.6 mmol，收 率為97%)。
N-甲基-N-芐基-L-苯丙氨醇(4c)季銨化并通過沉淀法得到(2S， NS) -N-甲基-N-烯丙 基-N-節(jié)基-(3-苯基-l-羥基丙基)-2-溴化銨(4): -CH2OH
CH2OH
Br、
無水CH3CN, reflux
丙酮
4c
4d
在裝有4c 2. 20 g (8. 6咖ol)的圓底燒瓶中加入10 ml無水乙腈和1. 5 ml (17. 2 mmol) 的烯丙基溴，在回流的條件下攪拌反應(yīng)18h。蒸干反應(yīng)溶劑和烯丙基溴，再向其加入10ml 的丙酮，攪拌，出現(xiàn)白色沉淀。2h后過濾，用少量丙酮(2 ml)洗滌沉淀，得到化合物4 1.02 g(收率為30%)。
實(shí)施例4:從L-亮氨酸甲酯鹽酸鹽合成并拆分得到(2S, NS) -N-甲基-N-烯丙基-N-芐基-(4-甲基-l-羥基戊基)-2-溴化銨(4):
從L-亮氨酸甲酯鹽酸鹽(5a)到N-甲基-N-芐基-L-亮氨酸甲酯(5b):
.C02CH3 NH2HCI
5a
1 .NaHC03,0°C
2 .PhCHO '
3 .KBH4,0。C
4. 37%甲醛溶液
5, KBH4, 0°C
C02CH3
在冰浴條件下向溶有5a 3.64 g(20 mmol)的100 ml無水甲醇溶液中加入無水NaHC03 2. 56 g，攪拌1 h,使反應(yīng)體系pH值為7. 0 8. 0。接著往反應(yīng)體系中加入苯甲酸2. 04 ml (2.12g, 20 ramol)，在室溫下攪拌5 h。而后在冰浴的條件下向反應(yīng)體系緩慢加入0. 54 g(lO mmol)
KB仏，反應(yīng)1 h后，向反應(yīng)體系中加入飽和甲醛溶液2.84 ml (40 mmol)，在常溫下反應(yīng)5 h。
接著在冰浴的條件下往反應(yīng)體系中加入KBH42. 16 g (40mmo1)，反應(yīng)8h。蒸干反應(yīng)體系，
用3X50ml的乙酸乙酯萃取，無水Na2S04干燥，過濾，減壓蒸干得到黃色油狀物，硅膠柱
層析(石油醚-乙酸乙酯，20:1)得到化合物5b 4.53 g(18.2咖ol,收率為91%)。
N-甲基-N-芐基-L-亮氨酸甲酯(5b)還原成N-甲基-N-節(jié)基-L-亮氨醇(5c):
C02CH3 Kl、 LiAIH4
無水Et20
5b 5c
在冰浴條件下向溶有5b 4.53 g (18.2 mmol)的100 ml無水乙醚溶液中緩慢加入 0.346 g(9. 1 mmol)的LiAlH4,攪拌2 h，在冰浴條件向反應(yīng)體系中加入乙醚40 ml，然 后向反應(yīng)體系緩慢加入0. 4 ml的水，接著再緩慢加入0. 4 ml的飽和NaOH溶液，最后緩 慢加入1.2 ml的水，攪拌,反應(yīng)體系產(chǎn)生白色混濁物。1 h后，過濾反應(yīng)體系，并用乙酸 乙酯洗沉淀，濾液用無水Na2S04干燥，過濾，減壓蒸干得到灰黃色油狀物5c 3.94g(17.8 mmol,收率為98%)。
N-甲基-N-芐基-L-亮氨醇(5c)季銨化并通過沉淀法得到(2S， NS) -N-甲基-N-烯丙基 -N-芐基-(4-甲基l-羥基戊基)-2-溴化銨(4): ,CH2OH
/ 了.。一 丙酮
無水CH3CN, reflux
5d
在裝有5c 3. 94 g (17. 8,1)的圓底燒瓶中加入20ml無水乙腈和3. 1 ml(35.6,1) 的烯丙基溴，在回流的條件下攪拌反應(yīng)24 h。蒸干反應(yīng)溶劑和烯丙基溴，再向其中加入 15 ml的丙酮,攪拌，出現(xiàn)白色沉淀，2 h后過濾，用少量丙酮(2 ml)洗滌，得到4 1.58 g(收 率為26%)。
實(shí)施例5:從L-高苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽合成并拆分得到(2S， NS) -N-甲基-N-烯丙基-N-芐基-(4-苯基-1-羥基丁基)-2-溴化銨和(2S, NR) -N-甲基-N-烯丙基-N-芐基-(4-苯 基-l-羥基丁基)-2-溴化銨
15從L-高苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽(6a)到N-甲基-N-芐基-L-高苯丙氨酸甲酯(6b)
<formula>formula see original document page 16</formula>
在冰浴條件下向溶有6a 4.86 g(20 mraol)的100 ml無水甲醇溶液中加入無水NaHC03 2. 56 g，攪拌1 h，使其pH值為7. 0 8. 0。接著往反應(yīng)體系中加入苯甲醛2. 04 ml (2. 12 g， 20 mmol),在室室下攪拌7 h。而后在冰浴的條件下向反應(yīng)體系緩慢加入0.54 g(10 ramol)KBH4，反應(yīng)lh后，向反應(yīng)體系中加入飽和甲醛溶液2. 84 ml (40 mmol),在常溫下反應(yīng)6 h。接著在冰浴的條件下往反應(yīng)體系中加入KBH42. 16 g(40 mraol),反應(yīng)8 h。蒸干反應(yīng)體 系，用3X50ml的乙酸乙酯萃取，無水Na2S04干燥，過濾，減壓蒸干得到黃色油狀物，硅 膠柱層析(石油醚-乙酸乙酯，25:1)得到化合物6b 5.60 g(18.0 mmol，收率為90%)。
N-甲基-N-芐基-L-高苯丙氨酸甲酯(6b)還原成N-甲基-N-芐基-L-高苯丙氨醇(6c):
在冰浴條件下向溶有6b 5.60 g (18.0 mmol)的100 ml無水乙醚溶液中緩慢加入 0.346 g(9. 1咖ol)的LiAlHo攪拌反應(yīng)2 h。在冰浴條件向反應(yīng)體系中加入乙醚40 ml, 然后緩慢加入0.4ml的水，接著緩慢加入0.4ml的飽和Na0H溶液，最后緩慢加入1.2ml 的水，攪拌,反應(yīng)體系產(chǎn)生白色混濁物。2h后過濾反應(yīng)體系，并用乙酸乙酯洗沉淀，濾液 用無水Na2S04干燥，過濾，減壓蒸干得到灰黃色油狀物6c4.75g(17.6mmol，收率為98。/0)。
N-甲基-N-節(jié)基-L-高苯丙氨醇(6c)季銨化并通過沉淀法得到(2S， NS) -N-甲基-N-烯丙基-N-芐基-(4-苯基-1-羥基丁基)-2-溴化銨(4)和(2S, NR) -N-甲基-N-烯丙基-N-芐基-(4-苯基-l-羥基丁基)-2-溴化銨(5):在裝有6c 4. 75g(17.6畫l)的圓底燒瓶中加入20ml無水乙腈和3. 1 ml (35.6,1) 的烯丙基溴，在回流的條件下攪拌反應(yīng)24 h。蒸干反應(yīng)溶劑和烯丙基溴，再向其中加入 15 ml的丙酮,攪拌5h,出現(xiàn)白色沉淀，過濾，用丙酮5 ml洗滌沉淀(洗滌液不并入濾液中)， 得到5 3.01 g(收率為45%)。減壓蒸干濾液，硅膠柱層析(乙酸乙酯甲醇50: 1)，把 產(chǎn)物與原料分開，收集產(chǎn)物得到淡黃色的油狀物3.09g(收率為41M)，即為4。
權(quán)利要求
1、幾種氨基酸衍生的N-手性季銨鹽，具有如下結(jié)構(gòu)特征其中R1＝氫或甲基；R2＝氫或甲基；R3＝氫、甲基或甲氧基；R4＝氫、甲基或甲氧基；R5＝氫、甲基或甲氧基；R6＝3-異丁基、芐基或苯乙基。
2.從氨基酸甲酯鹽酸鹽合成化合物4和5的中間物質(zhì)的合成路線如下:,1.NaHCO3.0。C R2、^yCHOnh2hci,2. r 3 r4,3 .kbh4,0'c,4. 37%甲醛溶液,5. kbh4, 0°c r5^j^、r3R4Rl-氫或甲基；112=氫或甲基；R3-氫、甲基或甲氧基；R4-氫、甲基或甲氧基； 甲氧基；R6-3-異丁基、芐基或苯乙基；第二步季銨鹽的拆分分別用包結(jié)拆分法和丙酮沉淀法拆分上述季銨鹽非對映異構(gòu)體，獲得相應(yīng)手性季銨鹽<formula>formula see original document page 3</formula><formula>formula see original document page 4</formula>
全文摘要
本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及幾種氨基酸衍生的N-手性季銨鹽及其制備方法。本發(fā)明所述的氨基酸衍生的N-手性季銨鹽，具有如右結(jié)構(gòu)特征，其中R1＝氫或甲基；R2＝氫或甲基；R3＝氫、甲基或甲氧基；R4＝氫、甲基或甲氧基；R5＝氫、甲基或甲氧基；R6＝3-異丁基、芐基或苯乙基。其制備方法包括季銨鹽的合成和拆分兩個步驟，拆分方法分別為包結(jié)拆分法和丙酮沉淀拆分法。
文檔編號C07D215/00GK101560184SQ20081004422
公開日2009年10月21日 申請日期2008年4月16日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月16日
發(fā)明者春 馮, 吳劃方, 張國林, 方冬梅, 林文彬, 陳曉珍, 馬曉莉 申請人:中國科學(xué)院成都生物研究所