專利名稱：光學活性3，4-二氫-2h-1-苯并吡喃-2-羧酸和3，4-二氫-4-氧-2h-1-苯并吡喃-2-羧酸類 ...的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬藥物化學領域，是藥物中間體一一具有光學活性的3，4-二氫-2//-1-苯并 吡喃-2-羧酸類化合物(I)和3,4-二氫-4-氧-2//-1-苯并吡喃-2-羧酸類化合物(II)的 制備新方法。
(II)
(式中R,， R2表示H、鹵素、C廣C。垸基、C廣C7環(huán)烷基、C6 C,2芳基、C廣C,2烷
氧基、C6 C,2芳氧基、C廣C,2垸硫基、C6 C,2芳硫基、硝基、羧基、羥基、CF3、
NR3R4; R3,R4表示H、 C, C,2垸基、(36~<:12芳基；R,和R2可以相同，也可以不同； 手性碳原子的構型為S或R)
背景技術：
光學活性R或S構型的3,4-二氫-2//-1-苯并吡喃-2-羧酸類化合物(I)和3,4-二 氫_4_氧_2//_1_苯并吡喃-2_羧酸類化合物(n)是合成卩3腎上腺素受體激動劑、p,和 a2腎上腺素受體拮抗劑、醛糖還原酶抑制劑、選擇性阿片受體激動劑和抗真菌藥物 等的重要中間體。國外文獻欲#/專^/0334429 (￡尸0334429)，欲#/專，#0488047 (￡尸0488047 ) ， Xi"z"e/m/ e/-FoMc/zw"g 1994, 44(3), 344 ， /丄We/ Com; fif i a^o/^anw 2002, 45, 1115;國內文獻0像專，y 1629154 (CiV 1629154) , ^"教眾 學2005， 25(2)， 201，描述了該類化合物的制備方法，這些方法均以外消旋的3,4-二 氫-2//-1-苯并吡喃-2-羧酸和3，4-二氫-4-氧-2樂1-苯并吡喃-2-羧酸類化合物為原料， 通過與不同手性有機胺反應，形成非對映異構體的酰胺或銨鹽，利用非對映異構體 酰胺或銨鹽在溶劑中的溶解度差異，經重結晶分離出R或S構型的3,4-二氫-2&1-
5苯并吡喃-2-羧酸和3,4-二氫-4-氧-2//-1-苯并吡喃-2-羧酸類化合物，這些方法的反應 式如下
方法一
(H <formula>formula see original document page 6</formula>上述兩種方法均存在諸多不足之處方法一需用到刺激性強、對環(huán)境污染嚴重 的二氯亞砜；與手性胺反應形成的非對映異構酰胺化合物，需經多次重結晶才能將 非對映異構體完全分離，導致拆分收率較低；并且拆分后所得酰胺化合物需在較強 烈的酸性或堿性條件下水解，才能得到光學活性的3，4-二氫-2//-1-苯并吡喃-2-羧酸 類化合物類化合物或3,4-二氫-4-氧-2//-1-苯并吡喃-2-羧酸類化合物，此水解條件易 導致產品的外消旋化，降低其光學純度。方法二利用羧酸直接與手性胺反應，得非 對映異構體銨鹽化合物，雖避免較強烈的酸性或堿性水解條件，但非對映異構體銨 鹽重結晶拆分收率仍較低。因此，現(xiàn)有的制備光學活性3，4-二氫-2//-1-苯并吡喃-2-羧酸和3,4-二氫-4-氧-2//-1-苯并吡喃-2-羧酸類化合物方法存在生產成本高、大量制 備困難，環(huán)境污染嚴重，操作繁瑣等問題。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于避免現(xiàn)有方法的不足，提供一種收率高、成本低、反應條件 溫和、后處理簡便、反應環(huán)境友好、可大量制備具有光學活性的3,4-二氫-2//-1-苯并 吡喃-2-羧酸和3,4-二氫-4-氧-2//-1-苯并吡喃-2-羧酸類化合物的新方法。
本發(fā)明所提出的具有光學活性的3,4-二氫-2//-1-苯并吡喃-2-羧酸和3,4-二氫-4-氧-2//-1-苯并吡喃-2-羧酸類化合物的制備新方法，是以價廉易得的苯酚衍生物(A) 和N-取代基馬來酰亞胺(B)為起始原料，經加成反應得到1-取代基-3-苯氧基-2,5-吡咯垸二酮衍生物(C)，中間體C經水解反應制得外消旋的2-苯氧基丁二酸衍生物 (D)，與手性有機胺形成非對映異構體銨鹽后，經合適溶劑重結晶，酸中和，拆 分出R或S構型的2-苯氧基丁二酸衍生物(E)，然后經?；h(huán)合反應，得相應的R 或S構型的3，4-二氫-4-氧-2/M-苯并吡喃-2-羧酸衍生物(II)，再進一步經還原氫 解反應，制得R或S構型的3，4-二氫-2H-l-苯并吡喃-2-羧酸衍生物(I)。其合成路 線如下
<formula>formula see original document page 7</formula>(式中R!， R2表示H、鹵素、C廣C,2垸基、C廣C7環(huán)垸基、C6 C,2芳基、C廣C!2烷
氧基、硝基、羧基、羥基、CF3、 NR3R4; R3,R4表示H、 d~CI2烷基、C6~C12芳 基；Rs表示H、 Cr^C,2烷基、苯基、鹵素取代苯基、C,^Cu垸基取代苯基、C, d2 烷氧基取代苯基、C3 C7環(huán)垸基、硝基取代苯基、羧基取代苯基；R,和R2可以相 同，也可以不同；手性碳原子的構型為S或R)
對于上述合成路線，其具體步驟為
a) 以苯酚或取代苯酚(A)為起始原料，與N-取代基馬來酰亞胺(B)經加成反 應，制得l-取代基-3-苯氧基-2，5-吡咯垸二酮衍生物(C);
b) 由步驟a)得到的化合物(C)經水解反應，得2-苯氧基丁二酸類化合物(D);
c) 由歩驟b)得到的化合物(D)經含氨基的手性試劑拆分后，得R或S構型的2-苯 氧基丁二酸衍生物(E);
d) 由步驟c)得到的化合物(E)經環(huán)合反應，生成11或3構型的3，4-二氫-4-氧-2//-l-苯并吡喃-2-羧酸衍生物(II);
e) 由步驟d)得到的化合物(II)經還原氫解反應，生成R或S構型的3,4-二氫-2//-l-苯并吡喃-2-羧酸類化合物(I)。
本合成方法的各步驟具體描述如下
步驟a):苯酚或取代苯酚(A)與N-取代基馬來酰亞胺(B)在合適溶劑中經堿 催化，發(fā)生加成反應得l-取代基-3-苯氧基-2,5-吡咯烷二酮衍生物(C)。其中， (A)與(B)的摩爾配比為1.0~2.0:1.0，優(yōu)選摩爾配比為1.0 1.2:1.0;合適的溶劑 為Q C6脂肪醇、二氯甲垸、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、苯、正庚烷、甲苯、乙腈， 其優(yōu)選溶劑為甲醇、丙酮、甲苯、二氯甲烷；堿性催化劑為堿金屬或堿土金屬氫氧 化物、堿金屬或堿土金屬碳酸鹽、堿金屬或堿土金屬碳酸氫鹽、有機叔胺類或季銨堿類(如三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、N,N-二甲基-a-苯乙胺、四丁基氫氧化 銨)，優(yōu)選催化劑為氫氧化鋰、碳酸氫鈉、碳酸鉀、N，N-二甲基-a-苯乙胺、三辛 胺、四丁基氫氧化銨；堿性催化劑與原料(B)的摩爾投料比為0.1~1.0丄0，優(yōu)選摩 爾投料比為0.1 0.3:1.0;反應溫度為室溫 150'C，優(yōu)選反應溫度為室溫或回流反 應；反應時間為1 48小時，優(yōu)選反應時間為4 18小時。
步驟b): l-取代基-3-苯氧基-2，5-吡咯垸二酮衍生物(C)在酸性水溶液中水解， 得2-苯氧基丁二酸類化合物(D)。其中，所用酸性水溶液為無機酸(如鹽酸、
氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸)、有機酸(如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、苯甲
酸)、或無機酸和有機羧酸組成的混合溶液，混合液的體積比為0.8~1.2丄0 (無機 酸有機羧酸)，優(yōu)選酸性水溶液為鹽酸、鹽酸/甲酸混合液、鹽酸/乙酸混合液，混 合液的體積比為l:l;水解反應溫度為室溫 150'C，優(yōu)選反應溫度為回流反應；水解 時間為4~24小時，優(yōu)選反應時間為5~10小時。
l-取代基-3-苯氧基-2，5-吡咯烷二酮衍生物(C)也可在堿性條件下水解，然后經 鹽酸中和，得2-苯氧基丁二酸類化合物(D)。其中，所用堿為堿金屬或堿土金屬 氫氧化物、堿金屬或堿土金屬碳酸鹽、堿金屬或堿土金屬碳酸氫鹽，優(yōu)選堿為碳 酸鈉，碳酸氫鉀；堿與原料(C)的摩爾投料比為1.0-2.0:1.0，優(yōu)選摩爾投料比為 1.1-1.5:1.0;水解反應溫度為室溫 15(TC，優(yōu)選反應溫度為回流反應；水解時間為 4~24小時，優(yōu)選反應時間為3~7小時。
步驟c):外消旋的2-苯氧基丁二酸類化合物(D)在合適溶劑中與含氨基的手 性試劑成鹽，結晶析出非對映異構的R或S構型2-苯氧基丁二酸衍生物銨鹽(結晶 母液中所含有的2-苯氧基丁二酸衍生物銨鹽經消旋化處理后，可回收循環(huán)使用)， 所得銨鹽與合適有機溶劑混合，用酸水溶液中和至強酸性后，分出有機層(水層中 的手性試劑可回收循環(huán)使用)，有機層減壓蒸除溶劑，得R或S構型的2-苯氧基丁 二酸衍生物(E);其中，含氨基的手性試劑為(S)-a-苯乙胺、(R)-a-苯乙胺、(S)-N，N-二甲基-a-苯乙胺、(R)-N,N-二甲基-a-苯乙胺、D-麻黃堿、L-麻黃堿、L-(-)-2-氨 基-l-(4-硝基苯基)-l,3-丙二醇、D-(+)-2-氨基-l-(4-硝基苯基)-l,3-丙二醇，優(yōu)選手性試 劑為(S)-a-苯乙胺、(R)-a-苯乙胺；手性試劑與2-苯氧基丁二酸衍生物(D)的摩爾 配比為1.0~2.0:1.0，優(yōu)選摩爾配比為1.0-1.2:1.0;形成銨鹽合適的溶劑為水、C廣Q脂肪醇、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、二氯甲烷、氯仿、丙酮、苯、正庚烷、甲苯，優(yōu) 選溶劑為乙酸異丙酯、水、甲醇；銨鹽用酸中和時所用有機溶劑為乙醚、二氯甲 烷、氯仿、乙酸乙酯、苯、正庚烷、甲苯，優(yōu)選溶劑為乙醚、乙酸乙酯；銨鹽中和 時所用無機酸為鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，優(yōu)選無機酸為鹽酸、硫酸。
步驟d): R或S構型2-苯氧基丁二酸衍生物(E)經?；h(huán)合，生成R或S構 型的3,4-二氫-4-氧-2//-1-苯并吡喃-2-羧酸衍生物(II);其中，?；h(huán)合所用環(huán)合 劑為氫氟酸、焦磷酰氯、多聚磷酸(PPA) 、 H3P04/P205的混合物(1:1)、氯磺 酸、濃硫酸、BF3乙醚溶液，優(yōu)選環(huán)合劑為氯磺酸、濃硫酸、焦磷酰氯；環(huán)合反應 溫度為0°C~150°C，優(yōu)選反應溫度為室溫 70'C;反應時間為30分鐘~10小時，優(yōu)選 反應時間為2 5小時。
步驟e): R或S構型的3,4-二氫-4-氧-2/7-l-苯并吡喃-2-羧酸衍生物(II)經催化 氫解反應，生成R或S構型的3,4-二氫-27/-1-苯并吡喃-2-羧酸類化合物(I);其 中，催化氫解所用催化劑為5%~20%Pd/C、 5%~20%Pd(OH)2/C、 (C2H5)3SiH，優(yōu)選 催化劑為10%Pd/C、 (C2H5)3SiH;催化氫解反應合適的溶劑為C廣CJ旨肪醇、C廣C,o 脂肪酮、C廣C6脂肪酸，優(yōu)選溶劑為異丙醇、丙酮、甲酸、三氟乙酸；氫化氫解反 應壓力為常壓 50大氣壓，優(yōu)選壓力為常壓 10大氣壓；氫化反應溫度為室溫 120 'C，優(yōu)選反應溫度為室溫 7(TC。
本發(fā)明的優(yōu)點在于與現(xiàn)有技術相比，該方法所得產物的光學純度高，合成過 程所用原料價廉易得、反應條件溫和、收率高、操作簡便、成本低、"三廢"污染 少，適合大量制備具有光學活性的3,4-二氫-2//-1-苯并吡喃-2-羧酸和3,4-二氫-4-氧-2if-l-苯并吡喃-2-羧酸類化合物。
具體實施例方式
通過下面的實施例可對本發(fā)明進行進一步的描述，然而，本發(fā)明的范圍并不限 于下述實施例。本領域的專業(yè)人員能夠理解，在不背離本發(fā)明的精神和范圍的前提 下，可以對本發(fā)明進行各種變化和修飾。一.l-取代基-3-苯氧基-2,5-吡咯垸二酮衍生物(C)的制備 實施例l l-苯基-3-苯氧基-2，5-吡咯垸二酮的制備
在反應瓶中加入N-苯基馬來酰亞胺17.4克、苯酚10.3克和氯仿50毫升，室溫 攪拌至固體全溶，加入碳酸氫鈉0.84克，升溫回流攪拌反應8小時，反應結束后， 冷卻至室溫，過濾，少量去離子水洗滌濾餅，所得濾餅用氯仿重結晶，得1-苯基-3-苯氧基-2,5-吡咯垸二酮的白色粉末固體22克，mpl93 194'C，收率82.5%。
實施例2 l-苯基-3-苯氧基-2，5-吡咯烷二酮的制備
操作過程同實施例1，只是用N,N-二甲基-ot-苯乙胺替代碳酸氫鈉，得白色粉末 固體，mpl92 194。C。
實施例3 l-苯基-3-苯氧基-2，5-吡咯烷二酮的制備
操作過程同實施例1，只是用四丁基氫氧化銨替代碳酸氫鈉，得白色粉末固 體，mpl93 194。C。
實施例4 l-苯基-3-(4-氟苯氧基)-2,5-吡咯垸二酮的制備
操作過程同實施例1，只是將苯酚用對氟苯酚替代，得1-苯基-3-(4-氟苯氧基)-2,5-吡咯烷二酮的白色粉末固體，mpl96 198'C。
實施例5 l-苯基-3-(4-溴苯氧基)-2，5-吡咯垸二酮的制備
操作過程同實施例1，只是將苯酚用對溴苯酚替代，得1-苯基-3-(4-溴苯氧基)-
2，5-吡咯烷二酮的白色粉末固體，mpl91 193'C。
實施例6 l-苯基-3-[(4-甲氧基)苯氧基l-2，5-吡咯烷二酮的制備 操作過程同實施例l，只是將苯酚用對甲氧基苯酚替代，得l-苯基-3-[(4-甲氧基)
苯氧基]-2,5-吡咯垸二酮的白色粉末固體，mpl77 179"C。
實施例7 l-苯基-3-[(4-甲基傳氧基l-2，5-吡咯烷二酮的制備 操作過程同實施例1，只是將苯酚用對甲基苯酚替代，得l-苯基-3-[(4-甲基)苯
氧基]-2,5-吡咯烷二酮的白色粉末固體，mp>220°C 。
實施例8 l-苯基-3-(3-甲基傳氧基-2，5-吡咯垸二酮的制備 操作過程同實施例1，只是將苯酚用3-甲基苯酚替代，得l-苯基-3-[(3-甲基)苯
氧基]-2,5-吡咯烷二酮的白色粉末固體，mpl36~138°C。
實施例9 l-苯基-3-(3-氯苯氧基)-2，5-吡咯烷二酮的制備操作過程同實施例1，只是將苯酚用3-氯苯酚替代，得1-苯基-3-(3-氯苯氧基)-
2，5-吡咯烷二酮的白色粉末固體，mpl40~142°C。
實施例10 l-苯基-3-[(4-叔丁基)苯氧基-2，5-吡咯垸二酮的制備 操作過程同實施例l，只是將苯酚用4-叔丁基苯酚替代，得l-苯基-3-[(4-叔丁基)
苯氧基]]-2,5-吡咯烷二酮的白色粉末固體，mpl56~158°C。
實施例11 l-苯基-3-(2，4-二氯苯氧基)-2，5-吡咯烷二酮的制備 操作過程同實施例1，只是將苯酚用2，4-二氯苯酚替代，得l-苯基-3-(2,4-二氯
苯氧基)-2,5-吡咯烷二酮的白色粉末固體，mpl70~172°C。
實施例12 l-苯基-3-(3-甲基-4-甲氧基苯氧基)-2，5-吡咯垸二酮的制備 操作過程同實施例l，只是將苯酚用3-甲基-4-甲氧基苯酚替代，得1-苯基-3-(3-
甲基-4-甲氧基苯氧基)-2，5-吡咯垸二酮的白色粉末固體。
實施例13 l-(4-甲氧基苯基)-3-(4-氟苯氧基)-2，5-吡咯垸二酮的制備 操作過程同實施例4，只是將N-苯基馬來酰亞胺用N-(4-甲氧基苯基)馬來酰亞
胺替代，得l-(4-甲氧基苯基)-3-(4-氟苯氧基)-2,5-吡咯垸二酮的白色粉末固體，
mp208 210。C。
實施例14 l-(4-氯苯基)-3-(4-氟苯氧基)-2，5-吡咯烷二酮的制備
操作過程同實施例4，只是將N-苯基馬來酰亞胺用N-(4-氯苯基)馬來酰亞胺替 代，得l-(4-氯苯基)-3-(4-氟苯氧基)-2,5-吡咯烷二酮白色粉末固體，mpl95 197'C。 實施例15 l-(4-甲基苯基)-3-(4-氟苯氧基)-2，5-吡咯烷二酮的制備 操作過程同實施例4，只是將N-苯基馬來酰亞胺用N-(4-甲基苯基)馬來酰亞胺 替代，得l-(4-甲基苯基)-3-(4-氟苯氧基)-2,5-吡咯烷二酮白色粉末固體，mp204~206 °C。
實施例16 l-(4-硝基苯基)-3-(4-氟苯氧基)-2，5-吡咯垸二酮的制備
操作過程同實施例4，只是將N-苯基馬來酰亞胺用N-(4-硝基苯基)馬來酰亞胺 替代，得l-(4-硝基苯基)-3-(4-氟苯氧基)-2,5-吡咯烷二酮的白色粉末固體， mpl90 192。C。
實施例17 l-苯基-3-[(4-二甲胺基)苯氧基卜2，5-吡咯烷二酮的制備操作過程同實施例l，只是將苯酚用4-二甲胺基苯酚替代，得l-苯基-3-[(4-二甲
胺基)苯氧基]]-2,5-吡咯烷二酮的白色粉末固體。
實施例18 l-環(huán)己基-3-(4-氟苯氧基)-2，5-吡咯烷二酮的制備 操作過程同實施例4，只是將N-苯基馬來酰亞胺用N-環(huán)己基馬來酰亞胺替代，
得1 -環(huán)己基-3-(4-氟苯氧基)-2,5-吡咯烷二酮的白色粉末固體。
二. 2-苯氧基丁二酸衍生物(D)的制備 實施例1 2-苯氧基-l，4-丁二酸的制備
將l-苯基-3-苯氧基-2，5-吡咯垸二酮13.4克、甲酸50毫升、濃鹽酸50毫升加入 反應瓶中，升溫回流攪拌反應8.0小時，水解結束后，減壓蒸除溶劑，殘余物中加 入去離子水120毫升，用乙醚2x70毫升提取，減壓蒸除乙醚，殘余固體用二氯甲垸 重結晶，得2-苯氧基-l,4-丁二酸的白色粉末固體9.0克，mp96 98'C，收率85.4%。
實施例2 2-苯氧基-l，4-丁二酸的制備
將l-苯基-3-苯氧基-2，5-吡咯烷二酮6.7克、碳酸鈉2.93克和去離子水60毫升加 入反應瓶中，升溫回流攪拌反應5.0小時，水解結束后，冷卻至室溫，用鹽酸水溶 液調節(jié)反應液pH至強酸性，用乙醚2x50毫升提取，減壓蒸除乙醚后，殘余固體用 二氯甲烷重結晶，得2-苯氧基-l,4-丁二酸的白色粉末固體8.25克，mp95~98°C，收 率78.2%。
實施例3 2-(4-氟苯氧基)-l，4-丁二酸的制備
操作過程同實施例1，只是將l-苯基-3-苯氧基-2,5-吡咯垸二酮用l-苯基-3-(4-氟 苯氧基)-2,5-吡咯垸二酮替代，得2-(4-氟苯氧基)-l,4-丁二酸的白色粉末固體， mpl30 132。C。
實施例4 2-(4-氟苯氧基)-l，4-丁二酸的制備
操作過程同實施例1，只是將l-苯基-3-苯氧基-2,5-吡咯垸二酮用1-環(huán)己基-3-(4-氟苯氧基)-2,5-吡咯烷二酮替代，得2-(4-氟苯氧基)-l,4-丁二酸的白色粉末固體， mpl30 132。C。
實施例5 2-(4-氯苯氧基)-l，4-丁二酸的制備操作過程同實施例1，只是將l-苯基-3-苯氧基-2,5-吡咯烷二酮用l-苯基-3-(4-氯 苯氧基)-2,5-吡咯烷二酮替代，得2-(4-氯苯氧基)-l，4-丁二酸的白色粉末固體， mpl76 178。C。
實施例6 2-[(3-甲基)苯氧基]-l，4-丁二酸的制備
操作過程同實施例1，只是將l-苯基-3-苯氧基-2，5-吡咯烷二酮用1-苯基-3-[(3-甲基)苯氧基]]-2,5-吡咯垸二酮替代，得2-[(3-甲基)苯氧基]-l,4-丁二酸的白色粉末固 體，mpll8 120。C。
實施例7 2-(3-氯苯氧基)-l，4-丁二酸的制備
操作過程同實施例1，只是將l-苯基-3-苯氧基-2,5-吡咯烷二酮用l-苯基-3-(3-氯 苯氧基)-2,5-吡咯垸二酮替代，得2-(3-氯苯氧基)-l,4-丁二酸的白色粉末固體， mpl32 134。C。
實施例8 2-(4-甲氧基)苯氧基卜l，4-丁二酸的制備
操作過程同實施例1，只是將l-苯基-3-苯氧基-2,5-吡咯烷二酮用1-苯基-3-[(4-甲氧基)苯氧基]-2,5-吡咯烷二酮替代，得2-[(4-甲氧基)苯氧基]-l,4-丁二酸的白色粉 末固體，mpl08 110。C。
實施例9 2-[(4-甲基)苯氧基-l，4-丁二酸的制備
操作過程同實施例2，只是將l-苯基-3-苯氧基-2,5-吡咯烷二酮用1-苯基-3-[(4-甲基)苯氧基]-2,5-吡咯烷二酮替代，得2-[(4-甲基)苯氧基]-l,4-丁二酸的白色粉末固 體，mpl43 144。C。
實施例10 2-(2，4-二氯苯氧基)-l，4-丁二酸的制備
操作過程同實施例2，只是將l-苯基-3-苯氧基-2,5-吡咯烷二酮用1-苯基-3-(2,4-二氯苯氧基)-2,5-吡咯烷二酮替代，得2-(2,4-二氯苯氧基)-l,4-丁二酸的白色粉末固 體，mpl56 158。C。
實施例11 2-[(3-甲基-4-甲氧基傳氧蜀-l，4-丁二酸的制備
操作過程同實施例1，只是將l-苯基-3-苯氧基-2,5-吡咯垸二酮用1-苯基-3-[(3-甲基-4-甲氧基)苯氧基]-2,5-吡咯烷二酮替代，得2-(3-甲基-4-甲氧基苯氧基)-l，4-丁二 酸的白色粉末固體。
實施例12 2-(4-苯萄苯氧基卜l，4-丁二酸的制備操作過程同實施例1，只是將l-苯基-3-苯氧基-2,5-吡咯烷二酮用l-苯基-3-(4-苯基) 苯氧基)-2,5-吡咯垸二酮替代，得2-[(4-苯基)苯氧基]-l,4-丁二酸的白色粉末固體， mpl76 178。C。
三.光學活性2-苯氧基丁二酸衍生物(E)的制備 實施例1 (S)-2-苯氧基-l，4-丁二酸的制備
在反應瓶中加入2-苯氧基-l,4-丁二酸10.51克和去離子水60毫升，攪拌均勻 后，加入(S)-a-苯乙胺12.12克，升溫回流至固體全溶，降溫至45'C左右，加入少量 晶種，室溫靜置8小時，過濾，得(S)-2-苯氧基-l,4-丁二酸-(S)-oc-苯乙胺鹽5.66克， mpl68 170。C， [a]g=-4.95° (c 1.0, MeOH)。所得銨鹽懸浮于乙醚50毫升中，用5.0 mol/L鹽酸水溶液中和至強酸性，分出乙醚層，經無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸除溶 劑，得(S)-2-苯氧基-l,4-丁二酸2.42克，mp73 75。C， [a]g=-21.95° (c 1.0, MeOH)， 收率23.1%。
實施例2 (R)-2-苯氧基-l,4-丁二酸的制備
操作過程同實施例1，只是將(S)-a-苯乙胺用(R)-a-苯乙胺替代，得(R)-2-苯氧 基-l，4-丁二酸，mp73 75。C， [a] g =+22.1° (c 1.0， MeOH)，收率24.6%。 實施例3 (S)-2-苯氧基-l，4-丁二酸的制備
操作過程同實施例1，只是將去離子水用甲醇替代，得(3)-2-苯氧基-1,4-丁二酸-(S)-a-苯乙胺鹽，mpl70 nrC， [a]g=-5.05° (c 1.0, MeOH)。所得銨鹽懸浮于乙酸 乙酯50毫升中，用5.0 mol/L鹽酸水溶液中和至強酸性，分出乙酸乙酯層，經無水 硫酸鈉干燥后，減壓蒸除溶劑，得(S)-2-苯氧基-l,4-丁二酸，mp74~76°C， [a]^=-22.28° (c 1.0, MeOH)，收率36.5%。
實施例4 (S)-2-(4-氟苯氧基)-l，4-丁二酸的制備
操作過程同實施例1，只是將2-苯氧基-l,4-丁二酸用2-(4-氟苯氧基)-l,4-丁二酸 替代，得(S)-2-(4-氟苯氧基)-l,4-丁二酸-(S)-a-苯乙胺鹽，mpl68 169。C， [a] 2D5 =-3.75° (c 1.0, MeOH)。所得銨鹽懸浮于乙酸乙酯50毫升中，用5.0 mol/L鹽酸水溶液中和至強酸性，分出乙酸乙酯層，經無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸除溶劑，得(S)-2-(4-氟苯氧基)-l,4-丁二酸，mp95 96。C, [a]g =-24.6° (c 1.0， MeOH)，收率41.2°/0。 實施例5 (S)-2-(4-氯苯氧基)-l，4-丁二酸的制備
操作過程同實施例1，只是將2-苯氧基-l,4-丁二酸用2-(4-氯苯氧基)-l,4-丁二酸 替代，得(S)-2-(4-氯苯氧基)-l,4-丁二酸-(S)-a-苯乙胺鹽，mpl46 147。C， [a] 2D5 =-4.56° (c 1.0， MeOH)。所得銨鹽懸浮于二氯甲烷50毫升中，用5.0 mol/L鹽酸水溶液 中和至強酸性，分出二氯甲烷層，經無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸除溶劑，得(S)-2-(4-氯苯氧基)-l,4-丁二酸，mpl51 152'C， [a]g =-20.0° (c 1.0, MeOH)，收率39.1%。
實施例6 (S)-2-(4-溴苯氧基)-l，4-丁二酸的制備
操作過程同實施例1，只是將2-苯氧基-l,4-丁二酸用2-(4-溴苯氧基)-l，4-丁二酸 替代，得(S)-2-(4-溴苯氧基)-l，4-丁二酸-(S)-a-苯乙胺鹽，mpl48 149。C, [a] g =-2.80° (c 1.0， MeOH)。所得銨鹽懸浮于二氯甲垸50毫升中，用5.0 mol/L鹽酸水溶液 中和至強酸性，分出二氯甲烷層，經無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸除溶劑，得(S)-2-(4-溴苯氧基)-l,4-丁二酸，mpl50 15rC， [a]g = -11.8°(c 1.0,MeOH)，收率32.9%。
實施例7 (R)-2-[(4-甲氧基)苯氧基H，4-丁二酸的制備
操作過程同實施例2，只是將2-苯氧基-l,4-丁二酸用2-[(4-甲氧基傳氧基]-1,4-丁二酸替代，得(R)-2-[(4-甲氧基)苯氧基]-l,4-丁二酸-(R)-a-苯乙胺鹽，mpl29 131 °C， [a]2D5= +7.30° (c 1.0, MeOH)。所得銨鹽懸浮于氯仿50毫升中，用5.0 mol/L鹽 酸水溶液中和至強酸性，分出氯仿層，經無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸除溶劑，得 (R)-2-[(4-甲氧基)苯氧基]-1，4- 丁 二酸，mpl27~129 °C ， [a] g = +20.84° (c 1.0, MeOH)，收率30.3%。
實施例8 (R)-2-[(4-甲基)苯氧基H,4-丁二酸的制備
操作過程同實施例2，只是將2-苯氧基-l,4-丁二酸用2-[(4-甲基)苯氧基]-l,4-丁 二酸替代，得(R)-2-[(4-甲基)苯氧基]-l,4-丁二酸-(R)-a-苯乙胺鹽，mpl37 138。C， [a]g= +3.88° (c 1.0, MeOH)。所得銨鹽懸浮于氯仿50毫升中，用5.0 mol/L鹽酸水 溶液中和至強酸性，分出氯仿層，經無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸除溶劑，得(R)-2-[(4-甲基)苯氧基]-1,4-丁二酸，mpl51 152。C， [a] g = +13.40° (c 1.0, MeOH)，收率 33.2%。
實施例9 (S)-2-(3-甲基)苯氧基I-l+丁二酸的制備
操作過程同實施例1，只是將2-苯氧基-l,4-丁二酸用2-[(3-甲基)苯氧基]-l,4-丁 二酸替代，得(S)-2-[(3-甲基)苯氧基-l，4-丁二酸-(S)-oc-苯乙胺鹽，mpl61 162。C， [a]g- -0.9° (c 1.0, MeOH)。所得銨鹽懸浮于乙醚50毫升中，用鹽酸水溶液中和至強 酸性，分出乙醚層，經無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸除溶劑，得(S)-2-[(3-甲基)苯氧 基]-l，4-丁二酸，[a]^^-11.6。(c 1.0,MeOH)，收率23.8%。
實施例10 (S)-2-(3-氯苯氧基)-l,4-丁二酸的制備
操作過程同實施例1，只是將2-苯氧基-l,4-丁二酸用2-(3-氯苯氧基)-l，4-丁二酸 替代，得(S)-2-(3-氯苯氧基)-l,4-丁二酸-(S)-a-苯乙胺鹽。所得銨鹽懸浮于乙醚50毫 升中，用鹽酸水溶液中和至強酸性，分出乙醚層，經無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸除 溶劑，得(S)-2-(3-氯苯氧基)-l，4-丁二酸，收率24.5%。
實施例11 (R)-2-(2，4-二氯苯氧基)-l，4-丁二酸的制備
操作過程同實施例2，只是將2-苯氧基-l,4-丁二酸用2-(2,4-二氯苯氧基)-l,4-丁 二酸替代，得(R)-2-(2，4-二氯苯氧基)-l,4-丁二酸-(R)-oc-苯乙胺鹽；所得銨鹽懸浮于 乙醚中，用鹽酸水溶液中和至強酸性，分出乙醚層，經無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸 除溶劑，得(R)-2-(2，4-二氯苯氧基)-l,4-丁二酸，收率28.6%。
實施例12 (R)-2-[(3-甲基-4-甲氧萄苯氧基l-l，4-丁二酸的制備 操作過程同實施例2，只是將2-苯氧基-l,4-丁二酸用2-(3-甲基-4-甲氧基苯氧 基)-l,4-丁二酸替代，得(R)-2-(3-甲基-4-甲氧基苯氧基)-l，4-丁二酸-(R)-cc-苯乙胺鹽； 所得銨鹽懸浮于乙醚中，用鹽酸水溶液中和至強酸性，分出乙醚層，無水硫酸鈉干 燥后，減壓蒸除溶劑，得(R)-2-(3-甲基-4-甲氧基苯氧基)-l,4-丁二酸，收率21.9%。
四.光學活性3，4-二氫-4-氧-2/M-苯并吡喃-2-羧酸類化合物(II)的制備 實施例1 (S)-3，4-二氫-4-氧-2仏l-苯并吡喃-2-羧酸的制備
在干燥的反應瓶中，加入(S)-2-苯氧基-l+丁二酸2.4克和濃硫酸16毫升，升溫 至65'C左右攪拌反應1小時，稍冷卻后，將反應液慢慢倒入碎冰中，并用玻棒快速攪拌，用乙醚2x50毫升提取，減壓蒸除溶劑后，殘余固體用乙酸乙酯/石油醚 (1:1)重結晶，得(3)-3,4-二氫-4-氧-2//-1-苯并吡喃-2-羧酸的白色粉末固體1.15 克，mpl63 165。C， [oc] g=+54.8° (c 1.0， MeOH)，收率51.2%。
實施例2 (R)-3，4-二氫-4-氧-2H-l-苯并吡喃-2-羧酸的制備
操作過程同實施例1，只是將(S)-2-苯氧基-l，4-丁二酸用(R)-2-苯氧基-l，4-丁二酸 替代，得(R)-3，4-二氫-4-氧-2/Z-l-苯并吡喃-2-羧酸，mpl62 164。C， [a] g =-54.0° (c 1.0,MeOH)，收率53.8%。
實施例3 (S)-3，4-二氫-4-氧-2好-l-苯并吡喃-2-羧酸的制備
在干燥的反應瓶中，加入(S)-2-苯氧基-l,4-丁二酸7.0克和多聚磷酸45毫升，升
溫至50。C左右攪拌反應3小時，稍冷卻后，將反應液慢慢倒入碎冰中，用乙酸乙酯
2x50毫升提取，減壓蒸除溶劑后，殘余固體用乙酸乙酯/石油醚(1:1)重結晶，得
(3)-3,4-二氫-4-氧-2//-1-苯并吡喃-2-羧酸的白色粉末固體1.15克，mpl63 165。C， 2D5 = +54.9° (c 1.0， MeOH)，收率89.6%。
實施例4 (S)-6-氟-3，4-二氫-4-氧-2好-l-苯并吡喃-2-羧酸的制備 操作過程同實施例1，只是將(5)-2-苯氧基-1，4-丁二酸用(8)-2-(4-氟苯氧基)-1,4-
丁二酸替代，得(S)-6-氟-3,4-二氫-4-氧-2//-1-苯并吡喃-2-羧酸的白色粉末固體，
mpl72 174。C ， [a]g = +61.7° (c 1.0, MeOH)，收率82.8%。
實施例5 (S)-6-氯-3，4-二氫-4-氧-2樂l-苯并吡喃-2-羧酸的制備 操作過程同實施例1，只是將(3)-2-苯氧基-1,4-丁二酸用(3)-2-(4-氯苯氧基)-1,4-
丁二酸替代，得(S)-6-氯-3,4-二氫-4-氧-2/Z-l-苯并吡喃-2-羧酸的白色粉末固體，
mpl65 167。C， [a]g =+64.2° (c 1.0, MeOH)，收率81.8%。
實施例6 (S)-6-溴-3,4-二氫-4-氧-2/M-苯并吡喃-2-羧酸的制備 操作過程同實施例1，只是將(3)-2-苯氧基-1,4-丁二酸用(8)-2-(4-溴苯氧基)-1,4-
丁二酸替代，得(5)-6-溴-3，4-二氫-4-氧-2//-1-苯并吡喃-2-羧酸的白色粉末固體，
mpl79 181。C， [a]g = +48.0° (c 1.0， MeOH)，收率78.3%。
實施例7 (R)-6-甲氧基-3，4-二氫-4-氧-2好-l-苯并吡喃-2-羧酸的制備操作過程同實施例1，只是將(S)-2-苯氧基-l,4-丁二酸用(R)-2-[(4-甲氧基)苯氧 基>1，4-丁二酸替代，濃硫酸用氯磺酸替代，得(R)-6-甲氧基-3,4-二氫-4-氧-2/Z-l-苯并 吡喃-2-羧酸的白色粉末固體，mpl54 156。C， [a] g = -61.0° (c 1.0， MeOH)，收率 67.1%。
實施例8 (R)-6-甲基-3，4-二氫-4-氧-2H-l-苯并吡喃-2-羧酸的制備
操作過程同實施例7，只是將(R)-2-[(4-甲氧基)苯氧基]-l,4-丁二酸用(R)-2-[(4-甲 基)苯氧基]-l，4-丁二酸替代，得(R)-6-甲基-3，4-二氫-4-氧-2/Z-l-苯并吡喃-2-羧酸的白 色粉末固體，mpl55~156°C， [a]g =-48.2° (c 1.0, MeOH)，收率35.5%。 實施例9 (S)-6-硝基-3，4-二氫-4-氧-2樂l-苯并吡喃-2-羧酸的制備 操作過程同實施例1，只是將(8)-2-苯氧基-1,4-丁二酸用(3)-2-(4-硝基苯氧基)-1，4-丁二酸替代，得6-硝基-3，4-二氫-4-氧-2//-1-苯并吡喃-2-羧酸的黃色粉末固體， 收率65.8%。
實施例10 (S)-7-甲基-3,4-二氫-4-氧-2好-l-苯并吡喃-2-羧酸的制備
操作過程同實施例1，只是將(3)-2-苯氧基-1,4-丁二酸用(8)-2-[(3-甲基)苯氧基]-
1,4-丁二酸替代，得(S)-7-甲基-3,4-二氫-4-氧-2/f-l-苯并吡喃-2-羧酸的白色粉末固
體，收率42.8%。
實施例11 (S)-7-氯-3，4-二氫-4-氧-2iy-l-苯并吡喃-2-羧酸的制備 操作過程同實施例1，只是將(3)-2-苯氧基-1,4-丁二酸用(3)-2-(3-氯苯氧基)-1，4-
丁二酸替代，得(3)-7-氯-3,4-二氫-4-氧-2//-1-苯并吡喃-2-羧酸的白色粉末固體，收率
70.3%。
實施例12 (R)-6，8-二氯-3，4-二氫-4-氧-2及-l-苯并吡喃-2-羧酸的制備
操作過程同實施例1，只是將(3)-2-苯氧基-1,4-丁二酸用吸-2-(2,4-二氯苯氧基)-1，4-丁二酸替代，得(11)-6，8-二氯-3，4-二氫-4-氧-27/-1-苯并吡喃-2-羧酸的白色粉末固 體，收率58.3%。
實施例13 (R)-6-甲氧基-7-甲基-3，4-二氫-4-氧-2好-l-苯并吡喃-2-羧酸的制備
操作過程同實施例1，只是將(S)-2-苯氧基-l,4-丁二酸用(R)-2-(3-甲基-4-甲氧基 苯氧基)-l,4-丁二酸替代，得(R)-6-甲氧基，7-甲基-3,4-二氫-4-氧-2iZ-l-苯并吡喃-2-羧 酸的白色粉末固體，收率62.5%。五.光學活性3，4-二氫-2及-1-苯并吡喃-2-羧酸衍生物(I)的合成 實施例1 (S)-3，4-二氫-2好-l-苯并吡喃-2-羧酸的制備
將(S)-3,4-二氫-4-氧-2/Z-l-苯并吡喃-2-羧酸1.92克、無水乙醇25毫升加入干燥 反應瓶中，室溫攪拌至固體溶解后，加入催化量的10% Pd(OH)2/C，然后常溫、常 壓下通氫反應過夜；反應結束后，過濾，少量乙醇洗滌濾餅，濾液及洗液合并后， 減壓蒸除溶劑，殘余固體用乙酸乙酯/石油醚(1:1)重結晶，得(S)-3,4-二氫-2/Z-l-苯 并吡喃-2-羧酸的白色粉末固體1.69克，mp78 80。C， [a]g =+6.4° (c 1.06, MeOH)， 收率95.0%。
實施例2 (R)-3，4-二氫-2好-l-苯并吡喃-2-羧酸的制備
在干燥反應瓶中加入(11)-3,4-二氫-4-氧-2//-1-苯并吡喃-2-羧酸1.92克、三氟乙酸 15毫升，攪拌均勻后滴加入4.5毫升Et3SiH，升溫回流攪拌反應1小時。反應結束 后，減壓蒸除溶劑，殘余固體中加入去離子水50毫升，用25mlx2乙酸乙酯萃取， 經無水Na2S04干燥后，減壓蒸除溶劑，殘余固體用乙酸乙酯/石油醚(1:1)重結 晶，得(R)-3，4-二氫-2/Z-l-苯并吡喃-2-羧酸的白色粉末固體1.62克，mp77 79'C， [a] g =-6.2° (c 1.0, MeOH)，收率91.0%。
實施例3 (S)-6-氟-3，4-二氫-2樂l-苯并吡喃-2-羧酸的制備
操作過程同實施例1，只是將(3)-3，4-二氫-4-氧-2//-1-苯并吡喃-2-羧酸用(3)-6-氟-3，4-二氫-4-氧-2//-1-苯并吡喃-2-羧酸替代，得(3)-6-氟-3，4-二氫-2樂1-苯并吡喃-2-羧酸的白色粉末固體，mpl03~105°C， [a]g =+14.9° (c 1.0, DMF)，收率93.6%。
實施例4 (S)-6-氯-3,4-二氫-2好-l-苯并吡喃-2-羧酸的制備
操作過程同實施例2，只是將(11)-3,4-二氫-4-氧-2//-1-苯并吡喃-2-羧酸用問-6-氯-3,4-二氫-4-氧-2H-l-苯并吡喃-2-羧酸替代，得(3)-6-氯-3,4-二氫-2//-1-苯并吡喃-2-羧酸的白色粉末固體，mpl38 140。C， [a]g =+16.0° (c 2.1， MeOH)，收率96.0%。
實施例5 (S)-6-溴-3，4-二氫-2樂l-苯并吡喃-2-羧酸的制備
操作過程同實施例2，只是將(11)-3,4-二氫-4-氧-2//-1-苯并吡喃-2-羧酸用(3)-6-溴-3，4-二氫-4-氧-2//-1-苯并吡喃-2-羧酸替代，得(3)-6-溴-3，4-二氫-2//-1-苯并吡喃-2-羧酸的白色粉末固體，mpl45 147。C， [a]g =+15.6° (c 1.0, MeOH)，收率100%。實施例6 (R)-6-甲氧基-3，4-二氫-4-氧-2/f-l-苯并吡喃-2-羧酸的制備
操作過程同實施例1，只是將(S)-3,4-二氫-4-氧-2/Z-l-苯并吡喃-2-羧酸用(R)-6-甲 氧基-3，4-二氫-4-氧-2iZ-l-苯并吡喃-2-羧酸替代，得(R)-6-甲氧基-3,4-二氫-2/M-苯并 吡喃-2-羧酸的白色粉末固體，mpl26 128。C， [a] g = -8.6° (c 1.0, MeOH)，收率 97.2%。
實施例7 (R)-6-甲基-3，4-二氫-2樂l-苯并吡喃-2-羧酸的制備
操作過程同實施例1，只是將(S)-3，4-二氫-4-氧-2/Z-l-苯并吡喃-2-羧酸用(R)-6-甲 基-3,4-二氫-4-氧-2H-l-苯并吡喃-2-羧酸替代，得(11)-6-甲基-3,4-二氫-27/-1-苯并吡喃-2-羧酸的白色粉末固體，mpll6 118。C， [a]g=-8.7°(c 1.0，MeOH)，收率100%。 實施例8 (S)-6-硝基-3，4-二氫-2/M-苯并吡喃-2-羧酸的制備 操作過程同實施例2，只是將(11)-3,4-二氫-4-氧-2//-1-苯并吡喃-2-羧酸用(8)-6-硝 基-3,4-二氫-4-氧-2//-1-苯并吡喃-2-羧酸替代，得(8)-6-硝基-3,4-二氫-2&1-苯并吡喃-2-羧酸的淺黃色粉末固體，mpl93 194。C， [a] g = +33.6° (c 1.0, MeOH)，收率 92.0%。
實施例9 (S)-6-乙?；?3，4-二氫-2好-l-苯并吡喃-2-羧酸的制備
操作過程同實施例2，只是將(R)-3,4-二氫-4-氧-2/Z-l-苯并吡喃-2-羧酸用(S)-6-乙 ?；?3,4-二氫-4-氧-2//-1-苯并吡喃-2-羧酸替代，得(S)-6-乙?；?3,4-二氫-2/Z-l-苯并 吡喃-2-羧酸的白色粉末固體，mpl77 178。C， [a] g =+33.5° (c 1.0, MeOH)，收率 100%。
實施例10 (S)-7-甲基-3，4-二氫-4-氧-2樂l-苯并吡喃-2-羧酸的制備
操作過程同實施例1，只是將(S)-3,4-二氫-4-氧-2/M-苯并吡喃-2-羧酸用(S)-7-甲 基-3,4-二氫-4-氧-2//-1-苯并吡喃-2-羧酸替代，得(3)-7-甲基-3,4-二氫-2//-1-苯并吡喃-2-羧酸的白色粉末固體，收率92.0%。
實施例11 (S)-7-氯-3，4-二氫-2好-l-苯并吡喃-2-羧酸的制備
操作過程同實施例2，只是將(11)-3,4-二氫-4-氧-2//-1-苯并吡喃-2-羧酸用(3)-7-氯-3,4-二氫-4-氧-2//-1-苯并吡喃-2-羧酸替代，得(3)-7-氯-3，4-二氫-2^-1-苯并吡喃-2-羧酸的白色粉末固體，收率78.5%。
實施例12 (R)-6，8-二氯-3，4-二氫-4-氧-2樂l-苯并吡喃-2-羧酸的制備操作過程同實施例2，只是將(11)-3,4-二氫-4-氧-2//-1-苯并吡喃-2-羧酸用(11)-6,8-
二氯-3,4-二氫-4-氧-2//-1-苯并吡喃-2-羧酸替代，得(R)-6,8-二氯-3,4-二氫-2/Z-l-苯并
吡喃-2-羧酸的白色粉末固體，收率89.7%。
實施例13 (R)-6-甲氧基-7-甲基-3，4-二氫-2界l-苯并吡喃-2-羧酸的制備 操作過程同實施例1，只是將(3)-3,4-二氫-4-氧-2//-1-苯并吡喃-2-羧酸用(11)-6-甲
氧基-7-甲基-3,4-二氫-4-氧-2//-1-苯并吡喃-2-羧酸替代，得(尺)-6-甲氧基-7-甲基-3,4-
二氫-2//-1-苯并吡喃-2-羧酸的白色粉末固體，收率95.1%。
本發(fā)明不限于上述實施例
權利要求
1. 一種具有光學活性的3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸類化合物(I)和3，4-二氫-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸類化合物(II)的制備方法(式中R1，R2表示H、鹵素、C1～C12烷基、C3～C7環(huán)烷基、C6～C12芳基、C1～C12烷氧基、C6～C12芳氧基、C1～C12烷硫基、C6～C12芳硫基、硝基、羧基、羥基、CF3、NR3R4；R3，R4表示H、C1～C12烷基、C6～C12芳基；R1和R2可以相同，也可以不同；手性碳原子的構型為S或R)其特征在于a)以苯酚衍生物(A)和N-取代基馬來酰亞胺(B)為起始原料，在有機溶劑中經堿催化發(fā)生加成反應，得1-取代基-3-苯氧基-2，5-吡咯烷二酮衍生物(C)，式(B)和(C)中R5表示H、C1～C12烷基、苯基、鹵素取代苯基、C1～C12烷基取代苯基、C1～C12烷氧基取代苯基、C3～C7環(huán)烷基、硝基取代苯基、羧基取代苯基；b)由步驟a)得到的化合物(C)在酸性或堿性水溶液中水解，得2-苯氧基丁二酸類化合物(D)；c)由步驟b)得到的化合物(D)在合適溶劑中與含氨基手性試劑成鹽，結晶析出非對映異構的R或S構型2-苯氧基丁二酸衍生物銨鹽，所得銨鹽與合適有機溶劑混合，用酸水溶液中和至強酸性后，分出有機層，有機層減壓蒸除溶劑，得R或S構型的2-苯氧基丁二酸衍生物(E)；d)由步驟c)得到的化合物(E)經?；h(huán)合反應，生成R或S構型的3，4-二氫-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸衍生物(II)；e)由步驟d)得到的化合物(II)經還原氫解反應，生成R或S構型的3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸類化合物(I)。
2. 如權利要求l所述的方法，其特征在于步驟a)中，苯酚衍生物(A)和N-取代基馬來酰亞胺(B)的摩爾配比為1.0 2.0:1.0;有機溶劑為C, CJ旨肪醇、二氯 甲烷、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、苯、正庚烷、甲苯、乙腈；堿性催化劑為堿金 屬或堿土金屬氫氧化物、堿金屬或堿土金屬碳酸鹽、堿金屬或堿土金屬碳酸氫 鹽、有機叔胺類或季銨堿類；堿性催化劑與N-取代基馬來酰亞胺(B)的摩爾 投料比為0.1-1.0:1.0;反應溫度為室溫 15(TC;反應時間為1 48小時。
3. 如權利要求l所述的方法，其特征在于步驟b)中，酸性水溶液為無機酸、有機酸、或無機酸和有機羧酸組成的混合溶液；混合液的體積比為0.8 1.2:1.0 (無 機酸有機羧酸)；水解反應溫度為室溫 15(TC;水解時間為4 24小時。
4. 如權利要求l所述的方法，其特征在于步驟b)中，堿性水溶液為堿金屬或堿土金屬氫氧化物、堿金屬或堿土金屬碳酸鹽、堿金屬或堿土金屬碳酸氫鹽；堿與 化合物(C)的摩爾投料比為1.0 2.0:1.0;水解反應溫度為室溫 150'C;水解時 間為4~24小時。
5. 如權利要求l所述的方法，其特征在于步驟c)中，含氨基手性試劑為(S)-a-苯乙胺、(R)-a-苯乙胺、(S)-N，N-二甲基-a-苯乙胺、(R)-N，N-二甲基-a-苯乙胺、D-麻黃堿、L-麻黃堿、L-(-)-2-氨基-l-(4-硝基苯基)-l,3-丙二醇、0-(+)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-l,3-丙二醇；含氨基手性試劑與2-苯氧基丁二酸衍生物(D)的摩爾 配比為1.0 2.0:1.0;形成銨鹽合適的溶劑為水、C廣CJ旨肪醇、乙酸乙酯、乙酸 異丙酯、二氯甲烷、氯仿、丙酮、苯、正庚烷、甲苯；銨鹽用酸中和時所用有機溶劑為乙醚、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、苯、正庚烷、甲苯；銨鹽中和時 所用酸為鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸。
6. 如權利要求l所述的方法，其特征在于步驟d)中，?；h(huán)合所用環(huán)合劑為氫氟酸、焦磷酰氯、多聚磷酸、H3P04/P205的混合物(1:1)、氯磺酸、濃硫酸、BF3乙醚溶液；環(huán)合反應溫度為0。C 150。C;反應時間為30分鐘 10小時。
7. 如權利要求l所述的方法，其特征在于步驟e)中，催化氫解所用催化劑為5%~20%Pd/C、 5%~20%Pd(OH)2/C、 (C2H5)3SiH;催化氫解反應合適的溶劑為 C廣C6脂肪醇、C廣do脂肪酮、C廣CJ旨肪酸；氫化氫解反應壓力為常壓 50大 氣壓；氫化反應溫度為室溫 120'C。
全文摘要
本發(fā)明提供的是一種具有光學活性的3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸類化合物(I)和3，4-二氫-4-氧-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸類化合物(II)的制備方法。該方法以苯酚衍生物和N-取代基馬來酰亞胺為起始原料，經縮合、水解、拆分、?；h(huán)合制得(II)、再經還原氫解制得(I)。本發(fā)明所得產物的光學純度高，合成過程所用原料價廉易得、反應條件溫和、收率高、操作簡便、成本低、“三廢”污染少。(式中R₁，R₂表示H、鹵素、C₁～C₁₂烷基、C₃～C₇環(huán)烷基、C₆～C₁₂芳基、C₁～C₁₂烷氧基、C₆～C₁₂芳氧基、C₁～C₁₂烷硫基、C₆～C₁₂芳硫基、硝基、羧基、羥基、CF₃、NR₃R₄；R₃，R₄表示H、C₁～C₁₂烷基、C₆～C₁₂芳基；R₁和R₂可以相同，也可以不同；手性碳原子的構型為S或R)。
文檔編號C07D311/00GK101531651SQ20081004497
公開日2009年9月16日 申請日期2008年3月13日 優(yōu)先權日2008年3月13日
發(fā)明者嚴忠勤, 周鳴強, 怡 沈, 勇 鄧, 鐘裕國 申請人:四川大學