專利名稱：：一種治療癌癥的三甲基呫噸酮-4-乙酸藥物組合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種藥物組合，具體說是一種治療癌癥的三甲基咕噸酮—4-乙酸藥物組合物及其用途。
背景技術(shù)：
：癌癥是嚴(yán)重威脅人類健康的一大類疾病。手術(shù)、放化療和抗癌藥物治療是目前治療癌癥的三個主要方法。傳統(tǒng)的作用于腫瘤細(xì)胞的藥物為細(xì)胞毒性藥物，但其主要缺陷是對實體瘤療效差，選擇性差，在毒殺腫瘤細(xì)胞時，也毒殺了正常細(xì)胞，不良反應(yīng)大，且易產(chǎn)生耐藥性。1971年，美國哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Folkman教授提出了著名的"餓死腫瘤"理論，即通過阻斷腫瘤新生血管的生成切斷腫瘤的營養(yǎng)供給，達(dá)到抑制和治療腫瘤的目的。作用于腫瘤新生血管的藥物分二類一種是腫瘤血管生成抑制劑(tumorangiogenesiinhibitor,TAI)，另一種是破壞腫瘤新生血管的藥物(vasculartargetingagents,VTA)。在作用模式及治療應(yīng)用方面，TAI要求持續(xù)幾個月或幾年用藥，而VTA是間斷用藥，它能直接破壞己有的腫瘤血管，導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。小分子VTA能夠快速的降低腫瘤血管血流量，血流的迅速減少以及腫瘤的大范圍壞死，治療范圍廣，以及耐藥株不易產(chǎn)生的特點使其受到越來越多的關(guān)注。但只在腫瘤內(nèi)部有強(qiáng)大的破壞作用，而對腫瘤邊緣的細(xì)胞沒有抑制作用，這樣的作用結(jié)果使得其單用抑瘤效果不明顯。腫瘤邊緣血豐富，傳統(tǒng)放化療藥物對這部分細(xì)胞比較敏感，因此VTA類藥物要與傳統(tǒng)放化療藥物聯(lián)合使用。DMXAA是可以快速而有選擇性地引起腫瘤血管損傷的VTA類藥物。目前，DMXAA已進(jìn)入III期臨床。本發(fā)明涉及的化合物三甲基咕噸酮-4-乙酸(TMXAA)是與DMXAA化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的化合物。具體包括為a)2,5,6-三甲基咕噸酮-4-乙酸；b)5,6,7-三甲基咕噸酮-4-乙酸;c)5,6,8-三甲基咕噸酮-4-乙酸，此三個化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>在中國專利200710053403.2中，對TMXAA的制備及在抗癌中的用途有詳細(xì)的描述。三甲基咕噸酮-4-乙酸(TMXAA)同DMXAA—樣，也是一種破壞腫瘤新生血管的VTA類藥物。在動物試驗中顯示，其抗癌活性優(yōu)于目前正在進(jìn)行III期臨床的DMXAA。三甲基咕噸酮-4-乙酸(TMXAA)通過直接影響腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞和誘導(dǎo)細(xì)胞因子選擇性地阻斷腫瘤血管，結(jié)果阻滯了腫瘤的血供，導(dǎo)致腫瘤壞死。但動物試驗發(fā)現(xiàn)，TMXAA雖然顯示出抗血管活性產(chǎn)生長時間的抑制腫瘤血流作用，可以誘導(dǎo)腫瘤大面積中央?yún)^(qū)域壞死，然而在腫瘤周圍鄰近正常組織處仍可以觀察到存活的腫瘤細(xì)胞，而對這部分腫瘤存活可接受的解釋是它們接受了來自正常組織血管的供給，這些殘存的腫瘤組織可作為腫瘤再生的來源。因此，單用TMXAA治療腫瘤的效果仍是有局限性的。我們意外的發(fā)現(xiàn)，用TMXAA及其藥學(xué)上可接受的鹽或酯與其他藥物組合使用，可以起到增強(qiáng)抗腫瘤的協(xié)同治療效果。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明目的就是針對現(xiàn)有抗癌藥物的缺陷，提供一種治療癌癥的三甲基咕噸酮-4-乙酸藥物組合物，它增強(qiáng)了藥物的抗腫瘤活性，通過幾種藥物的協(xié)同作用對治療癌癥具有很好的效果。本發(fā)明的技術(shù)方案是這樣實現(xiàn)的它包括有效劑量為10mg—2000mg的三甲基咕噸酮-4-乙酸及其藥學(xué)上可接受的鹽或酯和有效劑量的抗癌藥物。其中所述的三甲基咕噸酮-4-乙酸為2，5,6-三甲基咕噸酮-4-乙酸及其鹽或酯、5,6，7-三甲基咕噸酮-4-乙酸及其鹽或酯、5，6,8-三甲基咕噸酮-4-乙酸及其鹽或酯中的一種或多種。其中所述的抗癌藥物為細(xì)胞毒性藥物、抗腫瘤生物工程藥物、缺氧選擇性藥物、抗炎藥物、血管活性藥物以及抗癌中藥中的一種或多種藥物。所述的細(xì)胞毒性藥物為氮甲、苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、氯磷酰胺、白消安、司莫司汀、雷莫司汀、達(dá)卡巴嗪、順鉑、卡鉑、得那鉑、洛鉑、奈達(dá)鉑、奧沙利鉑、甲氨喋呤、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶、去氧氟尿苷、卡培他濱、吉西他濱、放線菌素D、絲裂霉素C、柔紅霉素、多柔比星、米托蒽醌、長春新堿、長春瑞賓，紫杉醇、多西紫杉醇、喜樹堿、羥基喜樹堿或伊立替康中的一種或多種。所述的抗腫瘤生物工程藥物為抗CEA抗體、重組改構(gòu)腫瘤壞死因子或抗腫瘤單克隆抗體導(dǎo)向藥物。所述的缺氧選擇性藥物為替拉扎明、二硝基苯芥、2-硝基咪唑烷化劑CI-1010、羥基喜樹堿、托泊替康、沙爾威辛或依托泊苷中的一種或多種。所述的抗炎藥物為雙氯芬酸鈉、布洛芬、萘普生或酮洛芬中的一所述的血管活性藥物為5-羥色胺、東莨菪堿、多巴胺、多巴酚丁胺、麻黃素、間羥胺、甲氧胺、腎上腺素、異丙腎上腺素、去氧腎上腺素、去甲腎上腺素、氨利酮、左旋硝基精氨酸中的一種或多種。所述的抗癌中藥為華蟾素膠囊、抗癌平丸、無為消癌平片、人參片或復(fù)方鹿仙草顆粒中的一種或多種。以上各種藥物的有效劑量在中國藥典和國內(nèi)外公開的臨床資料中均可以查到，因此不一一列舉。三甲基咕噸酮-4-乙酸(頂XAA)與上述選自細(xì)胞毒性藥物、抗腫瘤生物工程藥物、缺氧選擇性藥物、抗炎藥物、血管活性藥物以及抗癌中藥中的一種或多種以增效比率施用，增強(qiáng)了抗腫瘤活性，起到協(xié)同治療癌癥的作用。"增效比率"用語表示TMXAA及其藥學(xué)上可接受的鹽或酯與細(xì)胞毒性藥物、抗腫瘤生物工程藥物、缺氧選擇性藥物、抗炎藥物、血管活性藥物以及抗癌中藥中的一種或多種以這樣的比率施用；組合的抗腫瘤活性大于單獨的TMXAA及其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或單獨的細(xì)胞毒性藥物、抗腫瘤生物工程藥物、缺氧選擇性藥物、抗炎藥物、血管活性藥物以及抗癌中藥的抗腫瘤活性，或者大于根據(jù)各組分的活性而預(yù)期的組合的加合活性。因此，各組分以增效比率施用，則它們的組合物發(fā)生協(xié)同治療作用，達(dá)到很好的療效。本發(fā)明可以制成復(fù)方制劑，適用于口服給藥。這些口服制劑包括片劑、膠囊、顆粒劑、分散片，但不僅限于上述劑型。本發(fā)明還可以制成注射液，適用于注射給藥。這些注射液包括靜脈注射液、肌肉注射液，但不僅限于上述劑型。以下通過實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步描述實施例1:將有效劑量的2,5,6-三甲基卩占噸酮-4-乙酸鈉在磷酸鹽緩沖鹽水中制備2,5,6-三甲基咕噸酮-4-乙酸鈉儲備液，將有效劑量順鉑溶于0.9%鹽水中制成順鉑溶液，然后將2,5,6-三甲基咕噸酮-4-乙酸鈉儲備液和順鉑溶液混合并用鹽水稀釋后混合均勻，得到本發(fā)明注射液，避光保護(hù)并冷凍儲存。通過在雌性MF1裸鼠的右脅腹皮下注射5X106細(xì)胞而實現(xiàn)人腫瘤異種移植(PSN1)。PSN1是胰腺癌。使腫瘤生長至直徑為6-8毫米(體積大約為0.15立方厘米)，然后進(jìn)行治療。隨機(jī)分配治療組以使治療當(dāng)天各組的平均體積在統(tǒng)計學(xué)上沒有差別。將本發(fā)明注射液通過后尾靜脈將其靜脈內(nèi)注射到長有腫瘤的裸鼠。對于聯(lián)合治療，通過具體實施方式依次注射兩根后尾靜脈而施用兩種藥物。對照小鼠不治療。結(jié)果下表顯示，標(biāo)題為"平均"的欄是用含有和不含有2，5，6-三甲基咕噸酮-4-乙酸鈉的順鉑治療的PSN1胰腺腫瘤異體移植物的腫瘤體積增至3倍的平均時間。標(biāo)題為"治療-對照"的欄表示治療組與對照增至三倍的時間之差，即藥物或藥物組合優(yōu)于未治療的腫瘤之處。已將順鉑數(shù)據(jù)作為體積翻倍的時間和增至三倍的時間進(jìn)行分析。在這兩種情況下，二種藥物組合都是增效的，組合的治療組與對照之差大于單獨給藥藥物的總和。見下表1和表2。表l:PSN1體積增至三倍的時間(天)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>表2:PSN1體積翻倍倍的時間(天)順鉑加2,5，6-三甲基咕噸酮-4-乙酸鈉<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>實施例2:5，6,7-三甲基卩占噸酮-4-乙酸與抗腫瘤藥物環(huán)磷酰胺組成的復(fù)方片劑。環(huán)磷酰胺(Cytoxan，Endoxan,CTX)為最常用的垸化劑類抗腫瘤藥，進(jìn)入體內(nèi)后，在肝微粒體酶催化下分解釋出垸化作用很強(qiáng)的氯乙基磷酰胺(或稱磷酰胺氮芥)，而對腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒作用，此外本品還具有顯著免疫作用。臨床用于惡性淋巴瘤，多發(fā)性骨髓瘤，白血病、乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、支氣管癌、肺癌等，有一定療效。也可用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、兒童腎病綜合征以及自身免疫疾病的治療。5,6,7-三甲基咕噸酮-4-乙酸與抗腫瘤藥物聯(lián)合使用可增強(qiáng)抗腫瘤的效果，也可制成復(fù)方制劑。因此，我們制備了含有5，6,7-三甲基咕噸酮-4-乙酸100mg和環(huán)磷酰胺50mg的復(fù)方片劑。1)處方5，6，7-三甲基咕噸酮-4-乙酸100g環(huán)磷酰胺50g羥丙纖維素10g微晶纖維素50g可壓性淀粉40g微粉硅膠0.8g3-無水乳糖67.5g滑石粉_1.5g共計1000片2)工藝主藥研細(xì)，過100目篩，輔料過80目篩。稱取處方量的TMXAA和環(huán)磷酰胺、可壓性淀粉、3-無水乳糖、微晶纖維素和3%羥丙纖維素，充分混勻，用乙醇制軟材，過12目尼龍篩，60。C干燥，30目篩整粒，加入微粉硅膠及滑石粉，充分混勻。顆粒經(jīng)含量測定合格后，將顆粒粉末用12mm沖直接壓片，即得。本發(fā)明選用的藥用輔料包括粘合劑、崩解劑、填充劑、助流劑和潤滑劑。選用的粘合劑為可壓性淀粉、崩解劑為羥丙纖維素，填充劑為e-無水乳糖和微晶纖維素，助流劑為微粉硅膠，潤滑劑為滑石粉。藥用輔料選用羥丙纖維素等性能良好的崩解劑輔以其他藥用輔料制得復(fù)方制劑，使其不僅釋藥快速而且物理性能良好，制備得到的片劑突出的優(yōu)點是能快速釋放，且分散完全。實施例3:本發(fā)明組方大容量注射液5,6，8-三甲基卩占噸酮-4-乙酸100g氟尿嘧啶250克氯化鈉900g注射用水至100000ml共制成注射液1000瓶制備工藝藥液的配制按處方量稱取氯化鈉，加入注射用水5000ml中，攪拌至完全溶解；稱取0.3%溶液量的活性炭，攪勻，加熱煮沸15分鐘，冷卻后，濾除活性炭；按處方量準(zhǔn)確稱取5,6,8-三甲基咕噸酮-4-乙酸，氟尿嘧啶加入上述氯化鈉溶液中，并加注射用水至近全量；用0.1%的氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至7.58.5，加注射用水到規(guī)定量，測定中間體含量應(yīng)為93.0%107.0%，合格后，用0.45um微孔濾膜過濾，檢査澄明度合格后，濾液交灌裝組。灌裝用的輸液瓶用注射水洗凈，烘干。同時鍍膜丁基膠塞用注射水漂洗干凈。將上述配制好的藥液加入注射液灌裝機(jī)，灌裝于輸液瓶中，蓋塞后，壓制復(fù)合鋁蓋。將蓋好的輸液瓶放入滅菌柜中進(jìn)行滅菌，滅菌溫度為115°C，滅菌時間35分鐘，燈檢合格，包裝，即可。實施例4:1)處方5，6，7-三甲基tl占噸酮-4-乙酸鈉100g人參粉100g羥丙纖維素10g微晶纖維素50g可壓性淀粉40g微粉硅膠0.8gP-無水乳糖67.5g滑石粉_1.5g共計1000片2)制備方法同實施例2。實施例5:將有效劑量的2,5,6-三甲基咕噸酮-4-乙酸乙酯在磷酸鹽緩沖鹽水中制備2,5,6-三甲基咕噸酮-4-乙酸乙酯儲備液，將有效劑量卡鉑溶于0.9%鹽水中制成卡鉑溶液，然后將2,5,6-三甲基咕噸酮-4-乙酸乙酯儲灌裝:滅菌:備液和卡鉑溶液混合并用鹽水稀釋后混合均勻，得到本發(fā)明注射液，避光保護(hù)并冷凍儲存。權(quán)利要求1.一種治療癌癥的三甲基呫噸酮-4-乙酸藥物組合物，它包括有效劑量為10mg-2000mg的三甲基呫噸酮-4-乙酸及其藥學(xué)上可接受的鹽或酯和有效劑量的抗癌藥物。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療癌癥的三甲基咕噸酮-4-乙酸藥物組合物，其中所述的三甲基咕噸酮-4-乙酸為2,5,6-三甲基咕噸酮-4-乙酸及其鹽或酯、5,6,7-三甲基咕噸酮-4-乙酸及其鹽或酯、5,6,8-三甲基咕噸酮-4-乙酸及其鹽或酯中的一種或多種。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療癌癥的三甲基咕噸酮-4-乙酸藥物組合物，其中所述的抗癌藥物為細(xì)胞毒性藥物、抗腫瘤生物工程藥物、缺氧選擇性藥物、抗炎藥物、血管活性藥物以及抗癌中藥中的一種或多種藥物。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種治療癌癥的三甲基咕噸酮-4-乙酸藥物組合物，其中所述的細(xì)胞毒性藥物為氮甲、苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、氯磷酰胺、白消安、司莫司汀、雷莫司汀、達(dá)卡巴嗪、順鉑、卡鉑、得那鉑、洛鉑、奈達(dá)鉑、奧沙利鉑、甲氨喋呤、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶、去氧氟尿苷、卡培他濱、吉西他濱、放線菌素D、絲裂霉素C、柔紅霉素、多柔比星、米托蒽醌、長春新堿、長春瑞賓，紫杉醇、多西紫杉醇、喜樹堿、羥基喜樹堿或伊立替康中的一種或多種。5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種治療癌癥的三甲基咕噸酮-4-乙酸藥物組合物，其中所述的抗腫瘤生物工程藥物為抗CEA抗體、重組改構(gòu)腫瘤壞死因子或抗腫瘤單克隆抗體導(dǎo)向藥物。6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種治療癌癥的三甲基咕噸酮-4-乙酸藥物組合物，其中所述的缺氧選擇性藥物為替拉扎明、二硝基苯芥、2-硝基咪唑烷化劑CI-1010、羥基喜樹堿、托泊替康、沙爾威辛或依托泊苷中的一種或多種。7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種治療癌癥的三甲基咕噸酮-4-乙酸藥物組合物，其中所述的抗炎藥物為雙氯芬酸鈉、布洛芬、萘普生或酮洛芬中的一種或多種。8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種治療癌癥的三甲基咕噸酮-4-乙酸藥物組合物，其中所述的血管活性藥物為5-羥色胺、東莨菪堿、多巴胺、多巴酚丁胺、麻黃素、間羥胺、甲氧胺、腎上腺素、異丙腎上腺素、去氧腎上腺素、去甲腎上腺素、氨利酮、左旋硝基精氨酸中的一種或多種。9.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種治療癌癥的三甲基咕噸酮-4-乙酸藥物組合物，其中所述的抗癌中藥為華蟾素膠囊、抗癌平丸、無為消癌平片、參丹散結(jié)膠囊或復(fù)方鹿仙草顆粒中的一種或多種。10.—種三甲基咕噸酮-4-乙酸藥物組合物的用途，它用于治療癌癥，其特征是是給需要這種治療方法的人使用有效劑量的三甲基咕噸酮_4-乙酸及其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，與細(xì)胞毒性藥物、抗腫瘤生物工程藥物、缺氧選擇性藥物、抗炎藥物、血管活性藥物以及抗癌中藥中的一種或多種藥物同時或順序地施用。全文摘要本發(fā)明涉及一種藥物組合，具體說是一種治療癌癥的三甲基呫噸酮-4-乙酸藥物組合物。它包括有效劑量的三甲基呫噸酮-4-乙酸及其藥學(xué)上可接受的鹽或酯和有效劑量的抗癌藥物。本發(fā)明增強(qiáng)了藥物的抗腫瘤活性，通過幾種藥物的協(xié)同作用對治療癌癥具有很好的效果。文檔編號C07D311/00GK101279967SQ20081004786公開日2008年10月8日申請日期2008年5月29日優(yōu)先權(quán)日2008年5月29日發(fā)明者周建明,瑋李,波楊,謝國范,璐黃申請人:武漢遠(yuǎn)大制藥集團(tuán)有限公司