專(zhuān)利名稱(chēng)：頭孢菌素中間體7-adca的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化合物的制備方法，尤其是一種頭孢菌素中間體的制備方法，具 體為7-ADCA的制備方法。
背景技術(shù)：
7-ADCA，化學(xué)名為7-氨基_3_去乙酰氧基頭孢烷酸。 其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下<formula>formula see original document page 3</formula> 7-ADCA是P -內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素產(chǎn)業(yè)鏈的三大母核(6_APA、7-ACA、7_ADCA)之一，可 用來(lái)合成十幾種頭孢菌素類(lèi)抗生素藥物。 由廉價(jià)的青霉素G鉀通過(guò)擴(kuò)環(huán)重排轉(zhuǎn)化為7-ADCA是當(dāng)前普遍采用的方法。隨著 我國(guó)青霉素的發(fā)酵技術(shù)水平的提高，生產(chǎn)成本不斷降低，青霉素的生產(chǎn)能力不斷增大，以廉 價(jià)青霉素為原料開(kāi)發(fā)頭孢菌素類(lèi)抗生素新產(chǎn)品是值得重視的途徑。目前國(guó)內(nèi)在7-ADCA的 工業(yè)生產(chǎn)方面，存在收率低、質(zhì)量差、產(chǎn)量不足等問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種7-ADCA的制備方法，該制備方法與現(xiàn)行的生產(chǎn)方法相 比較，具有反應(yīng)產(chǎn)率高、質(zhì)量好的優(yōu)勢(shì)。 本發(fā)明以青霉素G鉀鹽為原料，經(jīng)過(guò)氧乙酸氧化成青霉素G亞砜，質(zhì)量收率達(dá)到 85 %以上；以氫溴酸_吡啶鹽為催化劑，六甲基硅脲為羧基保護(hù)試劑，擴(kuò)環(huán)重排得到頭孢 G酸，粗產(chǎn)品質(zhì)量收率達(dá)到90X ;再經(jīng)過(guò)固定化的青霉素G?；复呋鈧?cè)鏈后制得了 7-ADCA。以青霉素G鉀鹽計(jì)，總質(zhì)量收率達(dá)到40%以上。
化學(xué)反應(yīng)式如下
<formula>formula see original document page 4</formula><formula>formula see original document page 5</formula> 青霉素G亞砜在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入干燥的六甲基硅脲，對(duì)羧基進(jìn)行硅酯化保護(hù)。然 后加入擴(kuò)環(huán)催化劑，反應(yīng)過(guò)程中以HPLC監(jiān)測(cè)原料轉(zhuǎn)化情況及擴(kuò)環(huán)產(chǎn)物與脫羧副產(chǎn)物的生
成情況。反應(yīng)基本結(jié)束后，將反應(yīng)體系降溫至6(rc，調(diào)ra約為2，冷卻至室溫，抽濾干燥，得
頭孢G酸(V)。<formula>formula see original document page 5</formula>
將中加入磷酸緩沖液氨水調(diào)ra值至8。調(diào)節(jié)反應(yīng)器溫度在37t:左右開(kāi)始反應(yīng)， 用5%的氨水保持ra值在8至其不再下降，停止反應(yīng)，濾出酶，在濾液中加入乙酸丁酯，調(diào) 節(jié)ra值至1，靜置分層后分出有機(jī)相，水相調(diào)ra值至4，繼續(xù)攪拌至結(jié)晶完全，過(guò)濾得產(chǎn)品
7-ADCA。 本方法原料易購(gòu)，提高了反應(yīng)產(chǎn)率，產(chǎn)品質(zhì)量也有了提高。
具體實(shí)施方式

實(shí)施例1 第一步青霉素G亞砜(III)的制備
1.制備氧化劑過(guò)氧乙酸將100g(l. 67mol)冰醋酸，4. 7g(0. 047mol)98 %濃硫酸加入反應(yīng)器中，在30 35t:且攪拌下，將92. 5g(0. 82mol)30X雙氧水慢慢滴加到其中，室溫下攪拌5h，低溫存放。
2.氧化過(guò)程 將青霉素G鉀37. 25g (0. lmol)加入到反應(yīng)器中，再加入25mL水溶解，冰浴降溫至 (TC后，量取50g(0. lmol， C= 15%)的過(guò)氧乙酸，加入到反應(yīng)器中(帶機(jī)械攪拌裝置)，用 乙酸鉀固體調(diào)ra過(guò)程中每隔半小時(shí)取樣進(jìn)行HPLC分析，以跟蹤原料反應(yīng)情況反應(yīng)結(jié)束后，加3M的硫酸調(diào)ra = 2，使青霉素G亞砜結(jié)晶析出，冰水浴中靜置0. 5h，過(guò)濾，冰水洗滌濾餅， 至Ba(N0》2溶液檢驗(yàn)濾液中無(wú)S04存在。-4(TC真空干燥。得青霉素G亞砜31. 5g，重量收 率84. 6%。 第二步頭孢G酸(V)的制備
1、六甲基硅脲的制備稱(chēng)取干燥研細(xì)的尿素(30. 03g，0. 5mol)，加入六甲基硅氮烷(210. 8mL， 1. Omol)， 三甲基氯硅烷4 ii L，攪拌下升溫至回流，繼續(xù)升溫反應(yīng)至不再有氨氣放出，回流溫度穩(wěn)定在 約124t:時(shí)停止反應(yīng)，減壓蒸出溶劑。得六甲基硅脲97.9g。
2.吡啶-乙酰溴鹽的制備 100mL四口瓶中，加入20mL甲苯，再加入吡啶(1. 74mL， 1. 71g，0. 021mol)，乙酰溴 (1. 06mL， 1. 76g，0. 014mol)，升溫至40 50。C，保溫反應(yīng)20min后，即可作為催化劑直接使 用。 3.吡啶衍生物-氫溴酸鹽的制備 100mL四口瓶中，加入40%氫溴酸(16. 74mL，0. 12mol)，再?gòu)牡我郝┒分屑尤脒拎?(8. 05mL， 0. lmol)，約0. 5h加完，升溫至40 50°C ，保溫反應(yīng)30min后，加入適量甲苯在減 壓下共沸脫水，待水基本除盡后，過(guò)濾，甲苯洗滌，約5(TC真空干燥。
4、合成頭孢G酸 于250mL四口瓶中加入干燥的青霉素G亞砜(14. 4g， 0. 02mol，純度大于97% )，甲 苯80mL，在《6(TC下進(jìn)行減壓蒸餾，蒸出少量甲苯(約5mL)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入干燥的六甲 基硅脲(10. 2g，0. 025mol)，在約5(TC下反應(yīng)2h，對(duì)羧基進(jìn)行硅酯化保護(hù)。然后加入擴(kuò)環(huán)催 化劑0. 004mol，迅速升溫至約105t:下回流反應(yīng)2. 5h，反應(yīng)過(guò)程中以HPLC監(jiān)測(cè)原料轉(zhuǎn)化情 況及擴(kuò)環(huán)產(chǎn)物與脫羧副產(chǎn)物的生成情況。反應(yīng)基本結(jié)束后，將反應(yīng)體系降溫至60°C ，加入約 5(TC去離子水25mL，在5(TC下，加入3M硫酸調(diào)ffl約為2，冷卻至室溫下再攪拌0. 5h， (TC靜 置0. 5h，抽濾得粗產(chǎn)品12. 8g，重量收率88. 9% 。
第三步7-ADCA(1)的制備
1. 0. 02mol/L PH = 7. 8的磷酸緩沖液的配制:稱(chēng)取4. 76gK2HP04 3H20和0. 55gKH2P04溶解于900mL蒸餾水中，用0. 1M的NaOH 標(biāo)準(zhǔn)溶液調(diào)節(jié)ra = 7. 8，定容至1L。
2.反應(yīng)過(guò)程 將頭孢G酸(12.0g，0.035mo1)加入到配有酸度計(jì)的燒杯中，加入磷酸緩沖液 210mL，用25X的氨水調(diào)ra值至8。另稱(chēng)取濕酶10g，蒸餾水洗滌3次后加入到燒杯中，調(diào)節(jié)
反應(yīng)器溫度在37t:左右開(kāi)始反應(yīng)，用5%的氨水保持ra值在8至其不再下降，記錄5%氨水
的用量。停止反應(yīng)，濾出酶，用緩沖液洗滌三次備用。在濾液中加入乙酸丁酯150mL，冰水浴
下加入3M硫酸調(diào)節(jié)ra值至i，靜置分層后分出有機(jī)相，水相調(diào)ra值至4，繼續(xù)攪拌至結(jié)晶
完全，過(guò)濾得產(chǎn)品7-ADCA有9. 4g，收率78. 3% 。
實(shí)施例2 第一步青霉素G亞砜(III)的制備
1.制備氧化劑過(guò)氧乙酸將lOOg(l. 67mol)冰醋酸，4. 7g(0. 047mol)98 %濃硫酸加入反應(yīng)器中，在30 35t:且攪拌下，將92. 5g(0. 82mol)30X雙氧水慢慢滴加到其中，室溫下攪拌5h，低溫存放。
2.氧化過(guò)程 將青霉素G鉀37. 25g (0. lmol)加入到反應(yīng)器中，再加入25mL水溶解，冰浴降溫至 (TC后，量取50g(0. lmol， C= 15%)的過(guò)氧乙酸，加入到反應(yīng)器中(帶機(jī)械攪拌裝置)，用 乙酸鉀固體調(diào)ra過(guò)程中每隔半小時(shí)取樣進(jìn)行HPLC分析，以跟蹤原料反應(yīng)情況反應(yīng)結(jié)束后， 加3M的硫酸調(diào)ra = 2，使青霉素G亞砜結(jié)晶析出，冰水浴中靜置0. 5h，過(guò)濾，冰水洗滌濾餅， 至Ba(N0》2溶液檢驗(yàn)濾液中無(wú)S04存在。-4(TC真空干燥。得青霉素G亞砜32. 2g，重量收 率86. 4%。 第二步頭孢G酸(V)的制備
1、六甲基硅脲的制備稱(chēng)取干燥研細(xì)的尿素(30. 03g，0. 5mol)，加入六甲基硅氮烷(210. 8mL， 1. Omol)， 三甲基氯硅烷4 ii L，攪拌下升溫至回流，繼續(xù)升溫反應(yīng)至不再有氨氣放出，回流溫度穩(wěn)定在 約124t:時(shí)停止反應(yīng)，減壓蒸出溶劑。得六甲基硅脲97.9g。
2.吡啶-乙酰溴鹽的制備 100mL四口瓶中，加入20mL甲苯，再加入吡啶(1. 74mL， 1. 71g，0. 021mol)，乙酰溴 (1. 06mL， 1. 76g，0. 014mol)，升溫至40 50。C，保溫反應(yīng)20min后，即可作為催化劑直接使 用。 3.吡啶衍生物-氫溴酸鹽的制備 100mL四口瓶中，加入40%氫溴酸(16. 74mL，0. 12mol)，再?gòu)牡我郝┒分屑尤脒拎?(8. 05mL， 0. lmol)，約0. 5h加完，升溫至40 50°C ，保溫反應(yīng)30min后，加入適量甲苯在減 壓下共沸脫水，待水基本除盡后，過(guò)濾，甲苯洗滌，約5(TC真空干燥。
4、合成頭孢G酸 于250mL四口瓶中加入干燥的青霉素G亞砜(14. 4g， 0. 02mol，純度大于97% )，甲 苯80mL，在《6(TC下進(jìn)行減壓蒸餾，蒸出少量甲苯(約5mL)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入干燥的六甲 基硅脲(10. 2g，0. 025mol)，在約5(TC下反應(yīng)2h，對(duì)羧基進(jìn)行硅酯化保護(hù)。然后加入擴(kuò)環(huán)催 化劑0. 004mol，迅速升溫至約105t:下回流反應(yīng)2. 5h，反應(yīng)過(guò)程中以HPLC監(jiān)測(cè)原料轉(zhuǎn)化情 況及擴(kuò)環(huán)產(chǎn)物與脫羧副產(chǎn)物的生成情況。反應(yīng)基本結(jié)束后，將反應(yīng)體系降溫至60°C ，加入約 5(TC去離子水25mL，在5(TC下，加入3M硫酸調(diào)ffl約為2，冷卻至室溫下再攪拌0. 5h， (TC靜 置0. 5h，抽濾得粗產(chǎn)品12. 9g，重量收率89. 6% 。
第三步7-ADCA(1)的制備
1. 0. 02mol/L PH = 7. 8的磷酸緩沖液的配制: 稱(chēng)取4. 76gK2HP04 3H20和0. 55gKH2P04溶解于900mL蒸餾水中，用0. 1M的NaOH 標(biāo)準(zhǔn)溶液調(diào)節(jié)ra = 7. 8，定容至1L。
2.反應(yīng)過(guò)程 將頭孢G酸(12.0g，0.035mo1)加入到配有酸度計(jì)的燒杯中，加入磷酸緩沖液 210mL，用25X的氨水調(diào)ra值至8。另稱(chēng)取濕酶10g，蒸餾水洗滌3次后加入到燒杯中，調(diào)節(jié)
反應(yīng)器溫度在37t:左右開(kāi)始反應(yīng)，用5%的氨水保持ra值在8至其不再下降，記錄5%氨水
的用量。停止反應(yīng)，濾出酶，用緩沖液洗滌三次備用。在濾液中加入乙酸丁酯150mL，冰水浴
下加入3M硫酸調(diào)節(jié)ra值至i，靜置分層后分出有機(jī)相，水相調(diào)ra值至4，繼續(xù)攪拌至結(jié)晶完全，過(guò)濾得產(chǎn)品7-ADCA有9. 5g，收率79. 2% 。
實(shí)施例3 第一步青霉素G亞砜(III)的制備
1.制備氧化劑過(guò)氧乙酸將lOOg(l. 67mol)冰醋酸，4. 7g(0. 047mol)98 %濃硫酸加入反應(yīng)器中，在30 35t:且攪拌下，將92. 5g(0. 82mol)30X雙氧水慢慢滴加到其中，室溫下攪拌5h，低溫存放。
2.氧化過(guò)程 將青霉素G鉀37. 25g (0. lmol)加入到反應(yīng)器中，再加入25mL水溶解，冰浴降溫至 (TC后，量取50g(0. lmol， C= 15%)的過(guò)氧乙酸，加入到反應(yīng)器中(帶機(jī)械攪拌裝置)，用 乙酸鉀固體調(diào)ra過(guò)程中每隔半小時(shí)取樣進(jìn)行HPLC分析，以跟蹤原料反應(yīng)情況反應(yīng)結(jié)束后， 加3M的硫酸調(diào)ra = 2，使青霉素G亞砜結(jié)晶析出，冰水浴中靜置0. 5h，過(guò)濾，冰水洗滌濾餅， 至Ba(N0》2溶液檢驗(yàn)濾液中無(wú)S04存在。-4(TC真空干燥。得青霉素G亞砜31. 8g，重量收 率85. 4%。 第二步頭孢G酸(V)的制備
1、六甲基硅脲的制備稱(chēng)取干燥研細(xì)的尿素(30. 03g，0. 5mol)，加入六甲基硅氮烷(210. 8mL， 1. Omol)， 三甲基氯硅烷4 ii L，攪拌下升溫至回流，繼續(xù)升溫反應(yīng)至不再有氨氣放出，回流溫度穩(wěn)定在 約124t:時(shí)停止反應(yīng)，減壓蒸出溶劑。得六甲基硅脲97.9g。
2.吡啶-乙酰溴鹽的制備 100mL四口瓶中，加入20mL甲苯，再加入吡啶(1. 74mL， 1. 71g，0. 021mol)，乙酰溴 (1. 06mL， 1. 76g，0. 014mol)，升溫至40 50。C，保溫反應(yīng)20min后，即可作為催化劑直接使 用。 3.吡啶衍生物-氫溴酸鹽的制備 100mL四口瓶中，加入40%氫溴酸(16. 74mL，0. 12mol)，再?gòu)牡我郝┒分屑尤脒拎?(8. 05mL， 0. lmol)，約0. 5h加完，升溫至40 50°C ，保溫反應(yīng)30min后，加入適量甲苯在減 壓下共沸脫水，待水基本除盡后，過(guò)濾，甲苯洗滌，約5(TC真空干燥。
4、合成頭孢G酸 于250mL四口瓶中加入干燥的青霉素G亞砜(14. 4g， 0. 02mol，純度大于97% )，甲 苯80mL，在《6(TC下進(jìn)行減壓蒸餾，蒸出少量甲苯(約5mL)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入干燥的六甲 基硅脲(10. 2g，0. 025mol)，在約5(TC下反應(yīng)2h，對(duì)羧基進(jìn)行硅酯化保護(hù)。然后加入擴(kuò)環(huán)催 化劑0. 004mol，迅速升溫至約105t:下回流反應(yīng)2. 5h，反應(yīng)過(guò)程中以HPLC監(jiān)測(cè)原料轉(zhuǎn)化情 況及擴(kuò)環(huán)產(chǎn)物與脫羧副產(chǎn)物的生成情況。反應(yīng)基本結(jié)束后，將反應(yīng)體系降溫至60°C ，加入約 5(TC去離子水25mL，在5(TC下，加入3M硫酸調(diào)ffl約為2，冷卻至室溫下再攪拌0. 5h， (TC靜 置0. 5h，抽濾得粗產(chǎn)品12. 2g，重量收率84. 7% 。
第三步7-ADCA(1)的制備
1. 0. 02mol/L PH = 7. 8的磷酸緩沖液的配制:稱(chēng)取4. 76gK2HP04 3H20和0. 55gKH2P04溶解于900mL蒸餾水中，用0. 1M的NaOH 標(biāo)準(zhǔn)溶液調(diào)節(jié)ra = 7. 8，定容至1L。
2.反應(yīng)過(guò)程
將頭孢G酸(12.0g，0.035mo1)加入到配有酸度計(jì)的燒杯中，加入磷酸緩沖液 210mL，用25X的氨水調(diào)ra值至8。另稱(chēng)取濕酶10g，蒸餾水洗滌3次后加入到燒杯中，調(diào)節(jié)
反應(yīng)器溫度在37t:左右開(kāi)始反應(yīng)，用5%的氨水保持ra值在8至其不再下降，記錄5%氨水
的用量。停止反應(yīng)，濾出酶，用緩沖液洗滌三次備用。在濾液中加入乙酸丁酯150mL，冰水浴
下加入3M硫酸調(diào)節(jié)ra值至i，靜置分層后分出有機(jī)相，水相調(diào)ra值至4，繼續(xù)攪拌至結(jié)晶
完全，過(guò)濾得產(chǎn)品7-ADCA有9. lg，收率75. 8% 。
權(quán)利要求
一種制備7-ADCA(7-氨基-3-去乙酰氧基頭孢烷酸)(I)的方法。其特征為以青霉素G鉀鹽(II)為原料，經(jīng)氧化劑氧化成青霉素G亞砜(III)；青霉素G亞砜(III)以適當(dāng)?shù)拇呋瘎榇呋瘎尤媵然Ｗo(hù)試劑，擴(kuò)環(huán)重排得到頭孢G酸(V)；頭孢G酸(V)再經(jīng)過(guò)酶催化水解側(cè)鏈后制得了7-ADCA(I)。F2008100513863C0000011.tif,F2008100513863C0000012.tif,F2008100513863C0000013.tif,F2008100513863C0000014.tif
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的氧化劑指的是過(guò)氧乙酸。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的適當(dāng)?shù)拇呋瘎┦菤滗逅醎妣啶鹽c
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的羧基保護(hù)劑是六甲基硅脲。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的所用的水解酶是青霉素g?；?。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種頭孢菌素中間體7-ADCA的制備方法。該制備方法具有反應(yīng)產(chǎn)率高、質(zhì)量好的優(yōu)勢(shì)。本發(fā)明以青霉素G鉀鹽為原料，經(jīng)過(guò)氧乙酸氧化成青霉素G亞砜，質(zhì)量收率達(dá)到85％以上；以氫溴酸-吡啶鹽為催化劑，六甲基硅脲為羧基保護(hù)試劑，擴(kuò)環(huán)重排得到頭孢G酸，粗產(chǎn)品質(zhì)量收率達(dá)到90％；再經(jīng)過(guò)固定化的青霉素G?；复呋鈧?cè)鏈后制得了7-ADCA。以青霉素G鉀鹽計(jì)，總質(zhì)量收率達(dá)到40％以上。
文檔編號(hào)C07D501/00GK101735246SQ20081005138
公開(kāi)日2010年6月16日 申請(qǐng)日期2008年11月5日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月5日
發(fā)明者楊石 申請(qǐng)人:楊石