專利名稱：D-(+)-2-氯代丙酰氯的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種D- (+) -2-氯代丙酰氯(即0-2-氯丙酰氯)的合成方法。
背景技術(shù)：
D- (+) -2-氯代丙酰氯是合成N (2) -L-丙氨酰-L-谷氨酰胺(力肽)的重要中間體，也 是為合成丙-谷二肽等藥品的主要中間體和氯索洛芬鈉等藥物的起始原料。因為L-谷氨酰胺 是人體血液中含量最多的氨基酸，具有重要的生理作用，但由于L-谷氨酰胺的溶解度小，熱 穩(wěn)定性差，在水溶液中易分解為焦谷氨酸和氨，對肌體有害，因此限制了 L-谷氨酰胺在臨床 上的應(yīng)用。而N (2) -L-丙氨酰-L-谷氨酰胺在水溶液中的溶解度高，能耐受高溫消毒，穩(wěn)定 性好，在人體中能迅速分解為L-谷氨酰胺和L-丙氨酸，彌補了 L-谷氨酰胺的不足，因此在 臨床廣泛用作L-谷氨酰胺的替代品。在公知技術(shù)中，現(xiàn)有的D- ( + ) —2-氯丙酰氯合成方法 主要是以L-乳酸即L-乳酸乙酯、L-乳酸甲酯為原料，在堿性催化劑吡啶或甲基吡啶的作用下 得到D-2-氯丙酸乙酯，再由D— ( + ) -2-氯丙酸乙酯直接水解、?；玫紻- ( + ) —2-氯 丙酰氯。但由于D-2-氯丙酸乙酯的合成方法中吡啶的量為催化劑量以至等摩爾量，但其收率 均較低，且吡淀的氣味影響環(huán)境，再加上吡啶的回收利用處理麻煩，對工業(yè)化生產(chǎn)帶來很大 不便。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明用于解決現(xiàn)有D-2-氯丙酰氯的合成方法產(chǎn)品收率低的問題、并提供一種工藝簡 便、收率高、原輔料價廉易得、環(huán)保、適于工業(yè)化生產(chǎn)的D- ( + ) -2-氯代丙酰氯合成方法。 解決上述問題所采用的技術(shù)方案是
一種D- ( + ) -2-氯代丙酰氯的合成方法，它采用如下步驟 .a、將L-乳酸乙酯和二氯亞砜在氟化鈣催化劑作用下反應(yīng)，生成D-(+)-2-氯丙酸乙酯， 反應(yīng)溫度為16(TC 190'C，反應(yīng)時間為14 18小時；
b、將步驟a合成的D- ( + ) —2-氯丙酸乙酯在氫氧化鈉溶液作用下水解得到D- ( + )一2-氯丙酸；
C、將步驟b制得的D- ( + ) —2-氯丙酸再與二氯亞砜反應(yīng)得到D- ( + ) -2-氯代丙酰氯。 上述D- ( + ) -2-氯代丙酰氯的合成方法，所述步驟a中L-乳酸乙酯二氯亞砜氟化鈣 的摩爾比為1. 00 : 1. 02 1. 07 : 0. 08 0. 13。
上述D- (+) -2-氯代丙酰氯的合成方法，所述步驟b中D-2-氯丙酸乙酯在氫氧化鈉溶液
作用下的水解反應(yīng)中D-2-氯丙酸乙酯氫氧化鈉的摩爾比為i.oo : i. io i. 18。
上述D- (+) -2-氯代丙酰氯的合成方法，所述步驟b中D-(+)-2-氯丙酸乙酯在氫氧化鈉 溶液作用下的水解反應(yīng)溫度為45 6(TC，反應(yīng)時間為6 9小時。
上述D- (+) _2-氯代丙酰氯的合成方法，所述步驟C中D-(+)-2-氯丙酸二氯亞砜的摩 爾比為1.00 : 1. 18 1.23。
本發(fā)明有效地解決了現(xiàn)有D- (+) -2-氯代丙酰氯合成方法產(chǎn)品收率低、不適于工業(yè)化生 產(chǎn)的問題。試驗表明，它與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有反應(yīng)催化劑新穎、工藝可行、產(chǎn)品收率高、 原輔料價廉易得、回收處理簡單，不影響環(huán)境，適于工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點，是制取D- ( + ) — 2-氯丙酰氯產(chǎn)品新的合成方法，所制D- ( + ) -2-氯代丙酰氯可廣泛用作合成N (2) -L-丙氨 酰-L-谷氨酰胺(力肽)、丙-谷二肽等藥品、化工產(chǎn)品的中間體和原料。
具體實施例方式
下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步詳細說明。
本發(fā)明通過大量的實驗、摸索，篩選、優(yōu)化反應(yīng)條件，選用了價廉易得的無機鹽氟化鈣 作為催化劑，利用氟化鈣催化SN2取代反應(yīng)中構(gòu)型轉(zhuǎn)化合成路線。其化學反應(yīng)結(jié)構(gòu)式為<formula>formula see original document page 4</formula>實施例1
步驟a、合成D-(+)-2-氯丙酸乙酯
設(shè)置裝有機械攪拌和氯化氫吸收器的四口反應(yīng)瓶，加入125克氯化亞砜和10克氟化鈣催 化劑，在室溫(實際為27。C)條件下滴加100克L-乳酸乙酯，滴完后升溫至65—7(TC，恒 溫攪拌2小時，升溫至168'C回流反應(yīng)15小時，停止反應(yīng)，將反應(yīng)液冷卻至室溫(實際為27 °C)，進入到精餾釜進行精餾得到D-(+)-2-氯丙酸乙酯，產(chǎn)率為89.6%，產(chǎn)品的純度達99.5 %，手性GC分析光學純度達97. 1%，產(chǎn)品的旋光度在+19.2度。
步驟b、合成D-(+)-2-氯丙酸
設(shè)置裝有機械攪拌的四口反應(yīng)瓶，加入70克30%的氫氧化鈉溶液和70克蒸餾水，室溫 (實際為27°C)條件下滴加63克D-(+)-2-氯丙酸乙酯，滴完后升溫到50—6(TC保溫，水解 反應(yīng)6小時停止，冷卻至室溫，用濃鹽酸酸化后，用乙酸乙酯萃取三次(乙酸乙酯在上層)， 合并有機相，再用無水硫酸鎂干燥，經(jīng)過濾，脫溶，轉(zhuǎn)入蒸餾釜中進行精餾，制得D-(+)-2-氯丙酸，收率為83.2%，產(chǎn)品的純度達98. 1%，產(chǎn)品的旋光度在+14.5度。 步驟C、合成D- (+) _2-氯代丙酰氯
設(shè)置裝有機械攪拌的四口反應(yīng)器，先加入118克氯化亞砜，在室溫(實際為27。C)條件 下滴加100克D-(+)-2-氯丙酸，滴完后在65-70度下反應(yīng)4小時，停止反應(yīng)，經(jīng)冷卻后，入 蒸餾釜中進行精餾，得到D- (+) _2-氯代丙酰氯產(chǎn)品，收率為85.4%，產(chǎn)品的純度達98. 1 %，旋光度為-4.5。
實施例2
步驟a、合成D-(+)-2-氯丙酸乙酯
設(shè)置裝有機械攪拌、氯化氫吸收器的反應(yīng)釜，加入240公斤氯化亞砜和10公斤氟化鈣催 化劑，啟動攪拌，在室溫(實際為25。C)條件下，以5公斤/分鐘的加料速度，加入200公 斤L-乳酸乙酯，加完L-乳酸乙酯后，升溫至65—70。C恒溫攪拌3小時，再升溫到170。C回流 反應(yīng)15小時，停止反應(yīng)，冷卻至室溫(實際為25'C)，進入到精餾釜進行精餾得到D-(+)-2-氯丙酸乙酯產(chǎn)品，產(chǎn)率為79.7%，產(chǎn)品的純度達99.5%，手性GC分析光學純度達97. 1%， 產(chǎn)品的旋光度在+19.2度。
步驟b、合成D-(+)-2-氯丙酸設(shè)置裝有機械攪拌的反應(yīng)釜，加入140公斤30%的氫氧化鈉溶液和蒸1:亂水140公斤，啟 動攪拌，在室溫(實際為25°C)條件下，以4公斤/分鐘的加料速度，加入126公斤D-(+)-2-氯丙酸乙酯，加完后升溫到55—6(TC保溫，水解反應(yīng)8小時停止，冷卻至室溫，用濃鹽酸酸 化，再用乙酸乙酯萃取三次(乙酸乙酯在上層)，合并有機相，用無水硫酸鎂干燥后，再經(jīng)過 濾、脫溶，轉(zhuǎn)入蒸餾釜中進行精餾，得到D-2-氯丙酸，收率為68.5%，產(chǎn)品的純度達97.6 %，產(chǎn)品的旋光度在+14.5度。
步驟C、合成D- (+) _2-氯代丙酰氯
設(shè)置裝有機械攪拌的反應(yīng)釜，加入236公斤氯化亞砜，啟動攪拌，在室溫(實際為25。C) 條件下，以5公斤/分鐘的加料速度，加入200公斤D-(+)-2-氯丙酸，加完后在65-70度條 件下，攪拌反應(yīng)4小時，再經(jīng)冷卻后，入蒸餾釜中進行精餾，得到得到D- (+) -2-氯代丙酰 氯產(chǎn)品，收率為84.7%，產(chǎn)品的純度達97.8%，旋光度為-4.5。
權(quán)利要求
1、一種D-(+)-2-氯代丙酰氯的合成方法，其特征在于，它包括如下步驟a、將L-乳酸乙酯和二氯亞砜在氟化鈣催化劑作用下反應(yīng)，生成D-(+)-2-氯丙酸乙酯，反應(yīng)溫度為160℃～190℃，反應(yīng)時間為14～18小時；b、將D-(+)-2-氯丙酸乙酯在氫氧化鈉溶液作用下水解得到D-(+)-2-氯丙酸；C、將D-(+)-2-氯丙酸與二氯亞砜反應(yīng)得到D-(+)-2-氯代丙酰氯。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述D- (+) -2-氯代丙酰氯的合成方法，其特征在于，所述步驟a中的L-乳酸乙酯:二氯亞砜:氟化鈣的摩爾比為i. oo : i. 02 1.07 : o. 08 o. 13。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述D- (+) _2-氯代丙酰氯的合成方法，其特征在于，所述步驟b 中D-2-氯丙酸乙酯在氫氧化鈉溶液作用下的水解反應(yīng)中D- ( + ) _2-氯丙酸乙酯氫氧化鈉的摩爾比為i.oo : i. io i. 18。
4、 根據(jù)權(quán)利要求3所述D- (+) -2-氯代丙酰氯的合成方法，其特征在于，所述步驟b 中D- ( + ) _2-氯丙酸乙酯在氫氧化鈉溶液作用下的水解反應(yīng)溫度為45—6(TC，反應(yīng)時間為 6 9小時。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的D- (+) _2-氯代丙酰氯的合成方法，其特征在于，步驟C中 D- ( + ) —2-氯丙酸二氯亞砜的摩爾比為1. 00 : 1. 18 1. 23。
全文摘要
一種D-(+)-2-氯代丙酰氯的合成方法，用于解決現(xiàn)有合成方法產(chǎn)品收率低、不適于工業(yè)化生產(chǎn)的問題。其技術(shù)方案是，將L-乳酸乙酯和二氯亞砜在氟化鈣催化劑作用下反應(yīng)，生成D-(+)-2-氯丙酸乙酯，D-(+)-2-氯丙酸乙酯在氫氧化鈉溶液作用下水解得到D-(+)-2-氯丙酸，D-(+)-2-氯丙酸再與二氯亞砜反應(yīng)得到D-(+)-2-氯代丙酰氯。本發(fā)明合成方法新穎、工藝簡便、產(chǎn)品收率高、催化劑價廉易得，不影響環(huán)境，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07C53/50GK101284772SQ20081005505
公開日2008年10月15日 申請日期2008年6月11日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月11日
發(fā)明者吳忠華, 段玉新, 王有名, 云 馬 申請人:河北華晨藥業(yè)有限公司;王有名