專利名稱：一種吉莫斯特晶型及其制備方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工技術(shù)領域，具體涉及一種吉莫斯特A晶型及其制備方法。

背景技術(shù)：
氟特嗪膠囊是日本大鵬藥品工業(yè)株式會社研制的一種復方抗癌藥，由替加氟(Tegafur)、吉莫斯特(Gimeracil)和氧嗪酸鉀(Potassium Oxonate)三種成分按照摩爾比1∶0.4∶1的比例組成。氟特嗪膠囊按每粒所含替加氟計，有20mg和25mg兩種規(guī)格。該藥在日本被獲準用于胃癌、頭頸部癌的治療。
氟特嗪膠囊的三種成分中，替加氟為5-氟脲嘧啶(5-FU)的前體藥物，服用后在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-FU而發(fā)揮抗腫瘤作用。5-FU的臨床應用已有40多年的歷史，至今仍為胃腸道等多種腫瘤的首選藥物，但該藥仍有一些不足之處，限制了其臨床應用，主要表現(xiàn)為(1)體內(nèi)半衰期短，呈非線性消除，難以取得客觀穩(wěn)定療效；(2)毒副反應大，主要為胃腸道和骨髓毒性反應。
其中氧嗪酸鉀可以降低毒副作用，其胃腸道選擇性地作用于乳清酸磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶，阻斷氟脲嘧啶磷酸化，減少由此產(chǎn)生的胃腸道等毒副反應。
吉莫斯特可以提高療效，它為二氫還原酶(DPD)抑制劑，可競爭性地抑制氟脲嘧啶的分解，使氟脲嘧啶在血漿和腫瘤組織中更長時間的保持穩(wěn)定的血藥濃度。狗經(jīng)口給藥替加氟7.5mg/kg，5-FU的AUC為36.6ng.hr/ml；與吉莫斯特合用時，5-FU的AUC為5330.6ng.hr/ml，證明吉莫斯特可提高5-FU的血藥濃度150倍左右。
吉莫斯特(Gimeracil)，也名吉美嘧啶，吉美拉西，學名5-氯-2，4-二羥基吡啶或5-氯-4-羥基-2(1H)-吡啶酮，結(jié)構(gòu)式
報道制備吉莫斯特的方法有很多，例如 1、Shin-go Yano Tomoyasu Ohno，and Kazuo Ogawa Convenient and practical synthesis of5-chloro-4-hydroxy-2-(1H)-pyridinone[J].Heterocycles，1993，36(1)145-148； 2、Kolder C R，den Hertog H J.Synthesis and reactivity of 5-chloro-4，2-dihydroxypyridine[J].Rec Trav Chim，1953，72285-295； 3、Den Hertog HJ，Kolder C R.Migration of halogen atoms in halogeno2derivatives of 2，4-dihydroxypyridine[J].Rec Trav Chim，1953，72853-858； 4、Den Hertog H J，Combe W P，Kolder C R.The reactivity of halogen atoms occupyingpositions 3 and 5 in 2，4-dihydroxypyridine[J].Rec Trav Chim，1953，73704-708， 5、郝玲花等.《吉莫斯特的合成》，沈陽藥科大學學報，22(6)，2005年11月，420-421。
上述文獻合成吉莫斯特都沒有涉及到晶體的研究。
王浦海等著的文獻《吉美拉西多晶型的制備及其鑒定》(中國藥物化學雜志，81[18-1]，2008年2月，44-47)以及發(fā)明專利申請(申請?zhí)?00710020907.4，發(fā)明名稱5-氯-4-羥基-2(1H)-吡啶酮晶型及其制備方法和應用，申請日2007.04.03，公開號CN101033211，
公開日2007.09.12)發(fā)現(xiàn)并得到了吉莫斯特的兩種晶型顆粒狀P晶型晶體和短針狀L晶型晶體。
而藥理研究表明，不同的晶型其溶解度、溶解速率、保存的穩(wěn)定性會有差異，有的甚至會產(chǎn)生顯著的改變。氟特嗪是口服膠囊制劑，也許會產(chǎn)生顯著的影響；即使采用非口服片劑或膠囊的給藥方式，有時不同的晶型也會對制藥的工藝產(chǎn)生影響，所以在藥物的生產(chǎn)過程中對原料藥晶型的要求是比較嚴格的，因此方便而又穩(wěn)定的獲得原料藥需要的晶型顯得十分重要。
而利用上述文獻合成得到的吉莫斯特原料藥含量一般都只有99％左右，尤其是單個雜質(zhì)的含量不能穩(wěn)定地達到藥物的標準，上述文獻沒有研究利用晶體的制備來獲得高純度的產(chǎn)品的方法，而且沒有研究晶型之間的轉(zhuǎn)化。另外晶型的制備需先在堿性溶液中溶解，且需對溶液進行嚴格的溫度控制、小心調(diào)節(jié)PH以及長達12小時的放置，因此操作十分不便，且耗時耗力。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一是提供一種吉莫斯特新的晶型，即吉莫斯特A晶型(針狀，acicular)。其特征是白色、針狀，熔點177.11-177.64℃，粉末X射線衍射的特征峰為2θ±0.2°，2θ數(shù)值如下

通過紅外、粉末X射線衍射、熔點等晶體參數(shù)與文獻《吉美拉西多晶型的制備及其鑒定》及發(fā)明專利申請(申請?zhí)?00710020907.4，發(fā)明名稱5-氯-4-羥基-2(1H)-吡啶酮晶型及其制備方法和應用，申請日2007.04.03，公開號CN101033211，
公開日2007.09.12)提到的短針狀L晶型比較，發(fā)現(xiàn)兩種針狀晶體是完全不同的晶體。參數(shù)對比如下 1、粉末X射線衍射的2θ角 L晶型(圖1)
A晶型(圖2)
2、熔點DSC L晶型280.570℃(圖9) A晶型277.61℃(圖6) 3、紅外(KBr) L晶型(圖10) σ3095、2990、2826、2537、1676、1618、1494、1449、1421、1342、1317、1277、1219、1199、1094、857、823、813、786、681、534、436/cm； A晶型(圖11) σ1676.97、1618.99、1494.38、1449.38、1345.17、1277.59、1199.87、815.32、681.66； 經(jīng)過對粉末X射線衍射(圖3)(圖4)、紅外(圖7)(圖8)等圖譜的分析與比對發(fā)現(xiàn)文獻《吉美拉西多晶型的制備及其鑒定》及發(fā)明專利申請(申請?zhí)?00710020907.4，發(fā)明名稱5-氯-4-羥基-2(1H)-吡啶酮晶型及其制備方法和應用，申請日2007.04.03，公開號CN101033211，
公開日2007.09.12)報道的顆粒狀晶型P晶型與我們提到的顆粒狀P晶型是同一種晶型。
本發(fā)明的另一目的是提供一種操作簡便、高收率且環(huán)保的制備A晶型的方法。
一種是將吉莫斯特(吉莫斯特為晶體或非晶體)加熱溶解于溶劑中，加入適量活性炭回流，趁熱過濾，冷卻，即可得到A晶型。
另一種是將吉莫斯特(吉莫斯特為晶體或非晶體)加熱溶解于溶劑中，靜置溶液，快速冷卻，即可得到A晶型。
上述兩種制備方法中，所述的溶劑選自下列之一 一、乙醇水溶液，乙醇∶水(質(zhì)量比)＝94-0％(不等于0)∶6-100％(不等于100％)；吉莫斯特∶乙醇水溶液(質(zhì)量比)＝1∶20-100； 二、除乙醇外的1-4個碳的醇類水溶液，醇類∶水(質(zhì)量比)＝99-0％(不等于0)∶1-100％(不等于100％)；吉莫斯特∶醇類水溶液(質(zhì)量比)＝1∶20-100； 三、丙酮水溶液，丙酮∶水(質(zhì)量比)＝90-0％(不等于0)∶10-100％(不等于100％)；吉莫斯特∶丙酮水溶液(質(zhì)量比)＝1∶20-100； 四、四氫呋喃水溶液，四氫呋喃∶水(質(zhì)量比)＝90-0％(不等于0)∶10-100％(不等于100％)；吉莫斯特∶四氫呋喃水溶液(質(zhì)量比)＝1∶5-30； 五、混合的極性有機溶劑的水溶液，為乙醇、除乙醇外的1-4個碳的醇類、丙酮和四氫呋喃中任選一種以上的水溶液； 六、純水。
上述制備方法中，所述溶劑優(yōu)選為乙醇水溶液，乙醇∶水(質(zhì)量比)＝40-70％∶60-30％(不等于0)；吉莫斯特∶乙醇水溶液(質(zhì)量比)＝1∶20-60。最優(yōu)選的溶劑是水，吉莫斯特∶水(質(zhì)量比)＝1∶45-100；其更優(yōu)選比例為吉莫斯特∶水(質(zhì)量比)＝1∶50-60。
本發(fā)明的另一目的是提供一種能夠方便、穩(wěn)定的實現(xiàn)不同晶型之間的轉(zhuǎn)化--獲得吉莫斯特的兩種不同的P與A晶型的方法。具體來講，將吉莫斯特P晶型或A晶型加熱溶解于上述制備A晶型所用的溶劑中，加入吉莫斯特A晶型或P晶型的晶種，既可得到吉莫斯特A晶型或P晶型。
該轉(zhuǎn)化方法尤其適用于制備A晶型，容易得到純度比較高的吉莫斯特原料藥-達到產(chǎn)品純化的要求，一般含量大于99.5％。而實際高效液相分析的結(jié)果常常大于99.8％，單個雜質(zhì)含量小于0.2％。
吉莫斯特P與A晶型的外觀差別顯著P晶型為米黃色或淡黃色有光澤顆粒狀晶體，A晶型為白色針狀晶體；晶體堆密度P晶型為0.908g/cm3，；A晶型為0.284g/cm3；晶體X衍射P晶型的最高的特征2θ角是25.662度等(圖4)，而A晶型特征的2θ是27.485度等(圖2)；DSC測其熔點P晶型在205--240℃之間是先升華為針狀晶體，再于269.57-273.92℃時融化(圖5)，而A型晶體在277.11-277.61℃直接融化(圖6)。
P晶型是大密度、顆粒狀晶體，制作膠囊前，容易粉碎，混料均勻，容易達到制劑的要求，而且，P晶型溶解速率大于A晶型，10克P晶體加入250毫升90％的乙醇水溶液中加熱回流，10分鐘內(nèi)完全溶解，而10克A晶型加入250毫升90％的乙醇水溶液中平行地加熱回流，1小時后，才能完全溶解。所以利用P晶型制作膠囊，不僅工藝簡單、穩(wěn)定。如果利用P晶型來制作液體制劑，可以顯著地縮短溶解時間。
本專利的P晶型的溶解速率比A晶型的要大很多，從而對口服藥物的生物利用度、藥效產(chǎn)生影響。但利用A晶型的結(jié)晶來提純吉莫斯特，能夠達到意想不到的效果，高效液相含量達到98％以上的吉莫斯特，經(jīng)過制備成A晶型，其高效液相含量可以達到99.5％以上，更多的含量大于99.8％。更重要的是利用A晶型的結(jié)晶來提純吉莫斯特，能夠除去利用P晶型結(jié)晶方法無法除去的雜質(zhì)。同時，A晶型的穩(wěn)定性比P晶型更好，A晶型在277.11℃之前，基本是穩(wěn)定的，而P晶型在205--240℃之間會升華。
所以，利用A晶型的結(jié)晶來制備高純度的原料，也有利存放。通過轉(zhuǎn)化成P晶型給制劑使用。
本發(fā)明的最后一個目是找到一種結(jié)晶用的最恰當?shù)娜軇?，應用此溶劑結(jié)晶不僅能夠很好的完成晶型的轉(zhuǎn)化，同時能夠達到純化的目的。
通過選用合適的溶劑和優(yōu)化的結(jié)晶條件來達到晶型制備、轉(zhuǎn)化和提純的目的。
采用乙醇水溶液為結(jié)晶溶劑，乙醇與水的質(zhì)量比為94-0％(不等于0)比6-100％(不等于100％)；溶劑的使用量為吉莫斯特比乙醇水溶液(質(zhì)量比)為1∶20-100；優(yōu)選乙醇與水的質(zhì)量比為40-70％比60-30％；溶劑的使用量為吉莫斯特比乙醇水溶液(質(zhì)量比)為1∶20-60；更優(yōu)選的乙醇與水的質(zhì)量比為50-60％比50-40％；溶劑的使用量為吉莫斯特比乙醇水溶液(質(zhì)量比)為1∶25-50。
隨著溶劑中乙醇含量的降低，產(chǎn)品的收率會提高，結(jié)晶有利于P晶型的生成，反之，有利形成A晶型。
不論溶劑比例如何，只要吉莫斯特溶解時加入適量的活性炭一起回流脫色，趁熱真空抽濾，就能得到吉莫斯特A晶型。
加大攪拌速度有利于吉莫斯特P晶型的生成，反之，有利吉莫斯特A晶型的形成。
在晶體析出前加入A(或者P)晶種，有利得到A(或者P)晶型。
吉莫斯特P晶型的制備，A(或者P)晶型經(jīng)過加熱溶解于所述溶劑中，加入P晶型的晶種，攪拌溶液，即可得到P晶型。
吉莫斯特A晶型的制備，P(或者A)晶型經(jīng)過加熱溶解于所述溶劑中，加入適量活性炭回流，趁熱過濾，冷卻，即可得到A晶型；P(或者A)晶型經(jīng)過加熱溶解于所選溶劑中，靜置溶液，快速冷卻，即可得到A晶型，高效液相分析晶體含量大于99.5％，一般大于99.8％。
用于晶型轉(zhuǎn)化的溶劑還有 甲醇水溶液，甲醇與水的質(zhì)量比為99-0％(不等于0)比1-100％(不等于100％)；投料比吉莫斯特比甲醇水溶液(質(zhì)量比)為1比20-100；一般吉莫斯特比甲醇水溶液(質(zhì)量比)為1比20-40。
丙酮水溶液，丙酮與水的質(zhì)量比為90-0％(不等于0)比10-100％(不等于100％)；投料比為吉莫斯特比丙酮水溶液(質(zhì)量比)為1比20-100；一般為1比20-40。
四氫呋喃水溶液，四氫呋喃與水的質(zhì)量比為90-0％(不等于0)比10-100％(不等于100％)；吉莫斯特四氫呋喃水溶液(質(zhì)量比)＝1比5-30；但是收率比較低，50％--70％左右。
混合的極性有機溶劑的水溶液，為乙醇、除乙醇外的1-4個碳的醇類(優(yōu)選為甲醇)、丙酮和四氫呋喃中任選一種以上的水溶液。
在本專利之前吉莫斯特結(jié)晶純化所用的溶劑都為無水乙醇或95％的乙醇，收率較低。
我們發(fā)現(xiàn)利用較低濃度的乙醇水溶液作為吉莫斯特結(jié)晶純化所用的溶劑，不僅收率高，而且產(chǎn)品純度也得到提高，一般乙醇含量小于70％，乙醇含量越小收率越高。
發(fā)現(xiàn)使用純水作為結(jié)晶溶劑，不僅純化效果好，利用無水乙醇作為結(jié)晶溶劑時，收率為70％左右，而使用純水作為結(jié)晶溶劑時，收率為95％左右，收率提高了近35％。吉莫斯特∶水(質(zhì)量比)＝1∶45-100，優(yōu)選1∶50-60。
眾所周知，能夠以水為結(jié)晶溶劑具有無以類比的優(yōu)點成本低、無毒、環(huán)保、原料藥無有機殘留等。



圖1L晶型的粉末X射線衍射圖 圖2A晶型的粉末X射線衍射圖 圖3P晶型(文獻的)粉末X射線衍射圖 圖4P晶型(本專利的)粉末X射線衍射圖 圖5P晶型(本專利的)DSC圖 圖6A晶型的DSC圖 圖7P晶型(文獻的)紅外圖 圖8P晶型(本專利的)紅外圖 圖9L晶型(文獻的)DSC圖 圖10L晶型(文獻的)紅外圖 圖11A晶型的紅外圖
具體實施例方式 實施例1 A型晶體晶種的制備 以《吉莫斯特的合成》(中國藥物化學雜志，81[18-1]，2008年2月，44-47)文獻提供的方法合成的吉莫斯特10克加熱溶于500毫升水中，加入1克活性碳，加熱回流，趁熱真空抽濾，不攪拌靜置，冰水冷卻析出白色的針狀晶體，冷卻到10℃后抽濾，濾餅用少量水洗滌，抽干后，濾餅置烘箱60℃干燥5小時。得到干燥的吉莫斯特白色針狀晶體--A型晶體9.4克，HPLC 99.82％，收率99.4％。粉末X射線衍射見圖2，熔點277.11-277.61℃(圖6)，紅外圖譜見圖11。
實施例2 乙醇溶液中制備吉莫斯特A型晶體 將P型晶體吉莫斯特10克加熱溶于350毫升94％的乙醇-水溶液中，不攪拌靜置，冰水冷卻析出晶體，析出晶體冷卻到10℃后抽濾，用少量同比例的乙醇水溶液洗滌，濾餅置烘箱60℃干燥5小時。得到干燥的吉莫斯特A型晶體，含量以及收率見下表。吉莫斯特分別用90％，80％，70％，60％，50％、30％、20％的乙醇-水溶液和水，按照上述工藝條件分別制備吉莫斯特A型晶體，含量以及收率見下表。晶體粉末X射線衍射見圖(圖2)。


實施例3 乙醇溶液中制備吉莫斯特P型晶體 將A晶型的吉莫斯特10克加熱溶于350毫升94％的乙醇-水溶液中，加入P型晶體晶種強烈攪拌，析出晶體冷卻10℃后抽濾，用少量同比例的乙醇水溶液洗滌，濾餅置烘箱60℃干燥5小時。得到干燥的吉莫斯特P型晶體，含量以及收率見下表。吉莫斯特分別用90％，80％，70％，60％，50％、40％、30％的乙醇-水溶液和水，按照上述工藝條件分別制備吉莫斯特P型晶體，含量以及收率見下表。晶體粉末X射線衍射見圖4。

實施例4 純水中制備吉莫斯特P型晶體 將A型晶體吉莫斯特10克加熱溶于500毫升去離子水中，加入P型晶體晶種強烈攪拌，析出晶體冷卻到10℃后抽濾，用少量去離子水洗滌，濾餅置烘箱60℃干燥5小時。得到干燥的吉莫斯特P型晶體9.5克，收率95％，含量99.63％。用本實施例同樣的方法，只是改變所用的溶劑-水的量，實驗結(jié)果如下表 實施例5 正丁醇中制備A型晶體 將P(或A)型晶體或非晶體的吉莫斯特10克加熱溶于400毫升正丁醇中，加熱回流溶解，靜置或加入A晶種冷卻到10℃析出晶體后抽濾，用少量去正丁醇洗滌，濾餅置烘箱60℃干燥5小時。得到干燥的吉莫斯特A型晶體7.52克，收率75.2％，含量99.87％。
實施例6 正丁醇中制備P型晶體 將P(或A)型晶體或非晶體的吉莫斯特10克加熱溶于400毫升正丁醇中，加熱回流溶解，加入P晶種，攪拌下自然冷卻，冷卻到10℃析出晶體后抽濾，用少量去正丁醇洗滌，濾餅置烘箱60℃干燥5小時。得到干燥的吉莫斯特P型晶體7.42克，收率74.2％，含量99.60％。
實施例7 正丁醇水溶液中制備A型晶體 將P(或A)型晶體或非晶體的吉莫斯特10克加熱溶于250毫升正丁醇和20毫升水的溶液中，加熱回流溶解，加入A晶種，下冷卻(或靜置冰水冷卻)，析出晶體冷卻到10℃后抽濾，用少量去正丁醇洗滌，濾餅置烘箱60℃干燥5小時。得到干燥的吉莫斯特A型晶體7.00克，收率70％，含量99.82％。
實施例8 正丁醇水溶液中制備P型晶體 將P(或A)型晶體或非晶體的吉莫斯特10克加熱溶于250毫升正丁醇和20毫升水的溶液中，加熱回流溶解，加入P晶種，攪拌下自然冷卻，析出晶體冷卻到10℃后抽濾，用少量去正丁醇洗滌，濾餅置烘箱60℃干燥5小時。得到干燥的吉莫斯特A型晶體7.12克，收率71.2％，含量99.61％。
實施例9 四氫呋喃中制備吉莫斯特A型晶體 將P(或A)型晶體的吉莫斯特10克加熱溶于120毫升1∶1的四氫呋喃水溶液中，不攪拌靜置，冰水冷卻析出晶體到10℃后抽濾，用少量同比例的四氫呋喃水溶液洗滌，濾餅置烘箱60℃干燥5小時。得到干燥的吉莫斯特A型晶體7.25克，收率72.5％，含量99.8％。
實施例10 丙酮水溶液中制備吉莫斯特P型晶體 將A(或P)型晶體的吉莫斯特10克加熱溶于300毫升(體積比1∶1)丙酮水溶液中，加入P型晶體晶種強烈攪拌，析出晶體冷卻到10℃后抽濾，用少量同比例的丙酮水溶液洗滌，濾餅置烘箱60℃干燥5小時。得到干燥的吉莫斯特P型晶體8.6克，收率86％，含量99.66％。
實施例11 在乙醇溶液中利用制備A型晶體來提純 10克含量為97.8％(HPLC)的吉莫斯特加熱溶于350毫升80％的乙醇-水溶液中，加入1克活性碳，加熱回流，趁熱真空抽濾，不攪拌靜置，冰水冷卻析出白色的針狀晶體，析出晶體冷卻到10℃后抽濾，濾餅用80％的乙醇-水溶液洗滌兩次，抽干后，濾餅置烘箱60℃干燥5小時。得到干燥的吉莫斯特白色針狀晶體--A型晶體9.2克，HPLC 99.82％，收率94％。
實施例12 在乙醇溶液中利用制備P型晶體來提純 10克含量為97.8％(HPLC)的吉莫斯特加熱溶于350毫升80％的乙醇-水溶液中，加入P晶種，攪拌冷卻析出淡黃色的顆粒晶體，析出晶體冷卻到10℃后抽濾，濾餅用80％的乙醇-水溶液洗滌兩次，抽干后，濾餅置烘箱60℃干燥5小時。得到干燥的吉莫斯特淡黃色顆粒狀晶體--P型晶體9.0克，HPLC 98.0％，收率90％。
權(quán)利要求
1、一種吉莫斯特A晶型，其特征是白色、針狀，熔點177.11-177.64℃，粉末X射線衍射的特征峰為2θ±0.2°，2θ數(shù)值如下
2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的吉莫斯特A晶型的制備方法，其特征是將吉莫斯特加熱溶解于溶劑中，加入適量活性炭回流，趁熱過濾，冷卻，即得到A晶型。
3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的吉莫斯特A晶型的制備方法，其特征是將吉莫斯特加熱溶解于溶劑中，靜置溶液，快速冷卻，即得到A晶型。
4、根據(jù)權(quán)利要求2、3所述的吉莫斯特A晶型的任一制備方法，所述的溶劑選自下列之一
一、乙醇水溶液，乙醇∶水(質(zhì)量比)＝94-0％(不等于0)∶6-100％(不等于100％)；吉莫斯特∶乙醇水溶液(質(zhì)量比)＝1∶20-100；
二、除乙醇外的1-4個碳的醇類水溶液，醇類∶水(質(zhì)量比)＝99-0％(不等于0)∶1-100％(不等于100％)；吉莫斯特∶醇類水溶液(質(zhì)量比)＝1∶20-100；
三、丙酮水溶液，丙酮∶水(質(zhì)量比)＝90-0％(不等于0)∶10-100％(不等于100％)；吉莫斯特∶丙酮水溶液(質(zhì)量比)＝1∶20-100；
四、四氫呋喃水溶液，四氫呋喃∶水(質(zhì)量比)＝90-0％(不等于0)∶10-100％(不等于100％)；吉莫斯特∶四氫呋喃水溶液(質(zhì)量比)＝1∶5-30；
五、混合的極性有機溶劑的水溶液，為乙醇、除乙醇外的1-4個碳的醇類、丙酮和四氫呋喃中任選一種以上的水溶液；
六、純水。
5、根據(jù)權(quán)利要求4所述的吉莫斯特A晶型的制備方法，所述溶劑為乙醇水溶液，乙醇∶水(質(zhì)量比)＝40-70％∶60-30％(不等于0)；吉莫斯特∶乙醇水溶液(質(zhì)量比)＝1∶20-60。
6、根據(jù)權(quán)利要求4所述的吉莫斯特A晶型的制備方法，所述溶劑為水，吉莫斯特∶水(質(zhì)量比)＝1∶45-100。
7、根據(jù)權(quán)利要求6所述的吉莫斯特A晶型的制備方法，所述溶劑為水，吉莫斯特∶水(質(zhì)量比)＝1∶50-60。
8、一種吉莫斯特晶型轉(zhuǎn)化的方法，將吉莫斯特P或A晶型加熱溶解于權(quán)利要求4、5、6和7所述任一的溶劑中，加入吉莫斯特A或P晶型的晶種，既可得到吉莫斯特A或P晶型。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新的吉莫斯特針狀晶體(A晶型)及其制備方法，以及針狀晶體(A晶型)和顆粒狀晶體(P晶型)間相互轉(zhuǎn)化的方法。A晶型的制備或A與P晶型間的轉(zhuǎn)化或A與P晶型的純化采用乙醇、甲醇、丙酮、四氫呋喃任選一種的水溶液或任選一種以上的混合溶液或純水，優(yōu)選為乙醇水溶液或純水，最優(yōu)選為純水。采用本發(fā)明溶劑結(jié)晶不僅能夠很好的完成不同晶型的轉(zhuǎn)化，同時能夠純化，且能夠以低含量甚至是純水為結(jié)晶溶劑，具有成本低、無毒、環(huán)保、有機殘留少等優(yōu)點。尤其用純水，不僅純化效果好，而且收率更高，比用無水乙醇收率高出35％。
文檔編號C07D213/69GK101607936SQ20081006254
公開日2009年12月23日 申請日期2008年6月17日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月17日
發(fā)明者王樹龍, 劍 蔡, 顏子富 申請人:杭州民生藥業(yè)集團有限公司