專利名稱：5-氯-2-羧酸甲酯-3-甲胺基磺酰噻吩的合成新工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種合成非甾體類抗炎藥重要中間體5-氯-2-羧酸甲酯-3-甲胺基 磺酰噻吩的合成新工藝。
(二)
背景技術(shù)：
非甾體類抗炎藥(NSAID)是目前廣泛用于治療急性和慢性炎癥及疼痛的藥 物,其作用機(jī)理是通過抑制環(huán)氧合酶(COX)而阻止致炎的前列腺素(PG)E2等的合 成。但大多數(shù)NSAID對(duì)胃腸道有刺激和致潰瘍作用，為了尋找副作用少的NSAEQ
曾采取了各種降低毒副作用的方法,企圖使抗炎活性與胃腸道毒性很好地分離, 但都沒有得到令人滿意的結(jié)果。兩種形式的環(huán)氧合酶(COX 1,COX2)的發(fā)現(xiàn)及對(duì) 其性質(zhì)的研究,使得選擇性的COX 2抑制劑成為副作用小的NSAID的重要發(fā)展 方向。
氯諾昔康(lomoxicam)為非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥，屬于COX-2選擇性抑制劑。由 挪威Nycomed公司研制，1997年10月首次于丹麥上市，商品名Xefo。我國 于2001年 進(jìn)口，商品名可塞風(fēng)。本品片劑(8mg/次、2次/天)可用于治 療骨關(guān)節(jié)炎(OA)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)、牙痛及與坐骨神經(jīng)相關(guān)的各種疼痛； 注射劑(8-24mg/天)可用于治療外科手術(shù)后的輕到中度疼痛及癌痛。<formula>formula see original document page 5</formula>5-氯-3-甲胺基磺酰噻吩-2-羧酸甲酯(MCMTC)是合成氯諾昔康、替諾昔康 等非甾體類抗炎藥的重要中間體，通過該化合物還可合成其他降血脂類以及治 療風(fēng)濕病藥物，且該類藥物療效顯著。
5-氯-2-羧酸甲酯-3-甲胺基磺酰噻吩 5-氯-3-甲胺基磺酰噻吩-2-羧酸甲酯的合成工藝由Rudolf Pfister等人于1979 年申請(qǐng)的專利。其合成路線如下
文獻(xiàn)報(bào)道總收率為5.6%，樊偉明等(樊偉明，吳峰等.氯諾昔康的合成[J]. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2002， 33(8): 365-366.)在Rudolf Pfister的基礎(chǔ)上對(duì)其合 成工藝作了一定的改進(jìn)，總收率提高至14.7%，但該合成線路中的原料二氯噻吩 價(jià)格較貴；另外第三步反應(yīng)中需用到催化劑正丁基鋰，不僅價(jià)格昂貴且實(shí)驗(yàn)操 作困難，涉及的反應(yīng)條件苛刻。綜合以上幾點(diǎn)，該合成線路工業(yè)化難度大，生 產(chǎn)成本較高。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題在于提供一種成本低、反應(yīng)易控、收率較好的非
甾體類抗炎藥重要中間體5-氯-2-羧酸甲酯-3-甲胺基磺酰噻吩(MCMTC)的合
成新方法。
為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明所述的結(jié)構(gòu)如式(VII)所示的5-氯-2-羧酸甲酯 -3-甲胺基磺酰噻吩采用如下合成方法，反應(yīng)方程式如下所示
(V) (VI) (vn)
具體來說，上述合成方法主要包括以下五步反應(yīng)
(1) 在避光條件下，以碳酸鈣為催化劑，結(jié)構(gòu)如式(I)所示的丙烯腈在吡啶
或N，N-二甲基吡啶存在下于0-5(TC和氯氣發(fā)生加成反應(yīng)，制得結(jié)構(gòu)如式(II)所示 的2，3-二氯丙腈；
(2) 在堿的作用下，在無水條件及氮?dú)獗Ｗo(hù)下，結(jié)構(gòu)如式(III)所示的巰基 乙酸甲酯和2,3-二氯丙腈(11)于10-2(TC發(fā)生縮合反應(yīng)制得結(jié)構(gòu)如式(IV)所示的2-羧甲基-3-氨基噻吩，所述的堿為甲醇鈉、乙醇鈉或異丙醇鈉；
(3) 2-羧甲基-3-氨基噻吩(IV)先在過量濃鹽酸和助溶劑冰醋酸的混合體系
中與亞硝酸鈉水溶液發(fā)生重氮化反應(yīng)制得重氮鹽，然后重氮鹽在氯化亞銅的催 化下與SO2在-10 5(TC反應(yīng)生成結(jié)構(gòu)如式(V)所示的2-羧甲基-3-磺酰氯噻吩；(4) 用氯氣活化催化劑，并在活化后的催化劑存在下通入氯氣，控制溫度
在10 5(TC，將2-羧酸甲酯-3-磺酰氯噻吩(V)氯化，得到結(jié)構(gòu)如式(VI)所示的5-氯-2-羧酸甲酯-3-磺酰氯噻吩；所述催化劑B為鐵粉、銻、三氯化鐵或三氯化銻；
(5) 在有機(jī)溶劑C中，以5-氯-2-羧酸甲酯-3-磺酰氯噻吩(VI)和甲胺水溶液 為原料，在室溫發(fā)生反應(yīng)，充分反應(yīng)后，反應(yīng)液經(jīng)后處理得到5-氯-2-羧酸甲酯 -3-甲胺基磺酰噻吩(￥11)。
下面分別對(duì)本發(fā)明中上述五步反應(yīng)的實(shí)施進(jìn)行具體說明，但是這并不用以 限制本發(fā)明的保護(hù)范圍，只是推薦具體的實(shí)施方式，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù) 實(shí)際需要對(duì)某一步或幾步反應(yīng)的操作進(jìn)行調(diào)整，也在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
本發(fā)明步驟(1)中，丙烯腈和氯氣發(fā)生加成反應(yīng)，所述反應(yīng)物投料物質(zhì)的 量比丙烯腈氯氣碳酸鈣推薦為h 1.2 1.5: 0.02 0.03;所述反應(yīng)優(yōu)選在吡 設(shè)存在下進(jìn)行，吡啶或N，N-二甲基吡啶與丙烯腈的質(zhì)量比為0.01 0.03: 1;在 反應(yīng)過程中可采用氣相色譜跟蹤檢測，至丙烯腈基本反應(yīng)完停止反應(yīng)， 一般反 應(yīng)時(shí)間為9 13小時(shí)。
上述步驟(2)中，所述反應(yīng)物投料物質(zhì)的量比巰基乙酸甲酯2,3-二氯丙 腈堿為h 1.0 1.3: 2.0 2.5;其中堿為甲醇鈉、乙醇鈉或異丙醇鈉，優(yōu)選以
醇鈉的醇溶液形式加入到反應(yīng)體系中。
步驟(2)中所述的堿優(yōu)選甲醇鈉，當(dāng)選用甲醇鈉時(shí)，步驟(2)的反應(yīng)具
體可以采用如下操作取金屬鈉，慢慢加入到無水甲醇中，待鈉反應(yīng)完全后，
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，控制溫度在20。C以下，滴加巰基乙酸甲酯，反應(yīng)至溶液呈現(xiàn)淡 綠色時(shí)，控制溫度在10-2(TC滴加2,3-二氯丙腈，充分反應(yīng)后，經(jīng)后處理得2-羧 甲基-3-氨基噻吩。上述反應(yīng)一般控制反應(yīng)時(shí)間在3 5小時(shí)，當(dāng)反應(yīng)完全后，后處理可采用如下方法先旋蒸除去甲醇，然后將產(chǎn)物倒入冰水中析出固體，過 濾即得2-羧甲基-3-氨基噻吩。
上述步驟(3)所述反應(yīng)具體可以采取如下操作在反應(yīng)容器中加入濃鹽酸、
冰醋酸和干燥的2-羧甲基-3-氨基噻吩，攪拌均勻后，控制溫度在0 5。C滴加亞 硝酸納的水溶液，發(fā)生重氮化反應(yīng)制得重氮鹽，降溫至-l(TC以下，加入溶有S02 的冰醋酸與濃鹽酸的混合液以及氯化亞銅，通入S02氣體并自然升溫到室溫， 充分反應(yīng)后把溶液倒入冰水中析出固體，過濾得到2-羧甲基-3-磺酰氯噻吩。在 上述反應(yīng)中，所述的反應(yīng)物投料物質(zhì)的量比2-羧甲基-3-氨基噻吩亞硝酸鈉 S02:氯化亞銅為1: L0 1.2: 1.2 1.5: 0.03 0.05，所述的濃鹽酸的總用量為 其中HC1的物質(zhì)的量為2-羧甲基-3-氨基噻吩的物質(zhì)的量的4 6倍，冰醋酸的總 用量以2-羧甲基-3-氨基噻吩的質(zhì)量計(jì)為3 5 ml/g。所述的濃鹽酸的濃度一般大 于35%。
步驟(4)中，所述的催化劑優(yōu)選鐵粉，所述的催化劑的用量為2-羧酸甲酯 -3-磺酰氯噻吩質(zhì)量的0.2 0.4倍。
步驟(4)具體可采取如下進(jìn)行操作在反應(yīng)容器中加入鐵粉和有機(jī)溶劑B， 通氯氣活化0.5 2h，隨后加入2-羧酸甲酯-3-磺酰氯噻吩，通入氯氣、控溫20 3(TC反應(yīng)，TLC板檢測至目標(biāo)產(chǎn)物點(diǎn)最大時(shí)停止反應(yīng)，經(jīng)后處理得到5-氯-2-羧 酸甲酯_3-磺酰氯噻吩。所述有機(jī)溶劑B為二氯甲烷和/或氯仿，有機(jī)溶劑B的用 量以2-羧酸甲酯-3-磺酰氯噻吩的質(zhì)量計(jì)為30 40ml/g;在對(duì)催化劑進(jìn)行活化過 程中，通入氯氣的物質(zhì)的量與催化劑的物質(zhì)的量比為2 3: 1;在加入2-羧酸甲 酯-3-磺酰氯噻吩進(jìn)行反應(yīng)過程中，通入的氯氣的物質(zhì)的量與2-羧酸甲酯-3-磺酰 氯噻吩的物質(zhì)的量比一般為1.2 1.5: 1。所述的后處理才可用如下操作過濾，濾液用小蘇打水溶液洗滌，干燥后抽干溶劑得殘余物，加入適量異丙醚放置在
冰箱中，析出固體，過濾得到5-氯-2-羧酸甲酯-3-磺酰氯噻吩。
步驟(5)中，所述的反應(yīng)物投料物質(zhì)的量比5-氯-2-羧酸甲酯-3-磺酰氯噻吩 甲胺為1: 1.0 1.2。所述甲胺以水溶液形式加入反應(yīng)體系，甲胺水溶液可使用 市售產(chǎn)品，其中甲胺的質(zhì)量濃度一般在30 40%。所述的有機(jī)溶劑C為氯仿或 二氯甲垸，有機(jī)溶劑C的用量以5-氯-2-羧酸甲酯-3-磺酰氯噻吩的質(zhì)量計(jì)為4 6 ml/g。
所述的步驟(5)具體可采取如下進(jìn)行操作在反應(yīng)容器中，加入5-氯-2-羧酸甲酯-3-磺酰氯噻吩和有機(jī)溶劑C，在冰水浴條件下滴加30 40%的甲胺水 溶液，滴加過程中，保持溫度不超過3(TC，滴加完畢后，在室溫充分反應(yīng)后， 反應(yīng)液靜置分層，有機(jī)相依次用鹽酸溶液、飽和NaHC03溶液和水洗滌，洗至 屮性后用無水Na2S04干燥，濃縮至約為原溶液體積三分之一后于-l(TC結(jié)晶，過 濾，烘干得到固體產(chǎn)品5-氯-2-羧酸甲酯-3-甲胺基磺酰噻吩。
本發(fā)明所述5-氯-2-羧酸甲酯-3-甲胺基磺酰噻吩的合成方法，其有益效果體 現(xiàn)在本發(fā)明以廉價(jià)的丙烯腈、巰基乙酸甲酯為原料，經(jīng)(1) (5)反應(yīng)制得目標(biāo)產(chǎn) 品，各步反應(yīng)操作條件易控制，目前總收率為11.3%。本發(fā)明采用的合成路線無 論是從原料價(jià)格還是各步反應(yīng)條件來看，都較現(xiàn)有技術(shù)具有優(yōu)勢，生產(chǎn)成本也 大幅度降低。
所以，本發(fā)明所述合成路線因其低成本、反應(yīng)條件易控、收率較好，具有 很好的工業(yè)應(yīng)用價(jià)值。
具體實(shí)施方式
下面根據(jù)合成路線并結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明，但本發(fā)明的保護(hù) 范圍并不限于此。實(shí)施例一、2， 3 二氯丙腈的合成在避光的四口燒瓶中加入丙烯腈53g，碳酸鈣2.5g分批加入(每隔2小時(shí)加 入0.5克)，吡啶1.5g，攪拌下通入氯氣，反應(yīng)溫度為20-25°C，反應(yīng)時(shí)間約為 10-12小時(shí)，氣相色譜跟蹤檢測至丙烯腈基本反應(yīng)完為止。得到的反應(yīng)液經(jīng)減壓 蒸餾得2， 3-二氯丙腈15.4g，收率為85%。 實(shí)施例二、 2， 3 二氯丙腈的合成在避光的四口燒瓶中加入丙烯腈53g，碳酸鈣3.0g分批加入(每隔2小時(shí)加 入0.5克)，吡啶1.5g，攪拌下通入氯氣，反應(yīng)溫度為20-25°C，反應(yīng)時(shí)間約為 10-12小時(shí)，氣相色譜跟蹤檢測至丙烯腈基本反應(yīng)完為止。得到的反應(yīng)液經(jīng)減壓 蒸餾得2， 3-二氯丙腈14.9g，收率為82.2%。實(shí)施例三、2-羧甲基-3-氨基噻吩的合成取金屬鈉19.4g切成片，溶于230ml無水甲醇當(dāng)中，待鈉反應(yīng)完全后，通氮 氣保護(hù)，滴加36.4ml (43.2g)的巰基乙酸甲酯，溫度控制在2(TC以下，滴完后 反應(yīng)30-60min直至溶液呈現(xiàn)淡綠色為止。然后取二氯丙腈50g，溫度控制在 U)-irC滴加，滴完后反應(yīng)4小時(shí)，在旋蒸下抽走甲醇，然后把產(chǎn)物倒入冰水中 析出黃色固體，過濾得固體37.3g，收率60%。實(shí)施例四、2-羧甲基-3-氨基噻吩的合成取金屬鈉19.4g切成片，溶于230ml無水甲醇當(dāng)中，待鈉反應(yīng)完全后，通氮 氣保護(hù)，滴加36.4ml (43.2g)的巰基乙酸甲酯，溫度控制在20。C以下，滴完后 反應(yīng)30-60min直至溶液呈現(xiàn)淡綠色為止。然后取二氯丙腈45g，溫度控制在10-15'C滴加，滴完后反應(yīng)4小時(shí)，在旋蒸下抽走甲醇，然后把產(chǎn)物倒入冰水中 析出黃色固體，過濾得固體36.1g，收率58.1%。 實(shí)施例五、2—羧甲基一3—磺酰氯噻吩得合成在100ml三口瓶中加入75ml冰醋酸與6ml濃鹽酸，并置于冰水中，通入 S02氣體，吸收至飽和，得溶液I。同時(shí)，在一250ml四口燒瓶中加入75ml36.5X的濃鹽酸和30ml冰醋酸，取 干燥的第二步產(chǎn)物31.2g加入該混合液，溫度控制0-5。C并充分?jǐn)嚢杈鶆颉?0 分鐘后滴加13.8g亞硝酸鈉和16.8ml水配成的溶液，控制溫度0-5。C并繼續(xù)反 應(yīng)半小時(shí)。待重氮鹽形成后，降溫至-l(TC以下，加入溶液I，然后加入lg氯 化亞銅。通入S02氣體并自然升溫到25°C，反應(yīng)8小時(shí)后把溶液倒入冰水中析 出固體并過濾用水洗滌得31.29g產(chǎn)品，收率為65 % 。實(shí)施例六、2—羧甲基一3—磺酰氯噻吩得合成在100ml三口瓶中加入75ml冰醋酸與6ml濃鹽酸，并置于冰水中，通入 S02氣體，吸收至飽和，得溶液I。同時(shí)，在一 250ml四口燒瓶中加入75ml36.5n/。的濃鹽酸和30ml冰醋酸，取 干燥的第二步產(chǎn)物31.2g加入該混合液，溫度控制0-5'C并充分?jǐn)嚢杈鶆颉?0分 鐘后滴加13.8g亞硝酸鈉和16.8ml水配成的溶液，控制溫度0-5'C并繼續(xù)反應(yīng)半 小時(shí)。待重氮鹽形成后，降溫至-l(TC以下，加入溶液I，然后加入0.8g氯化亞 銅。通入S02氣體并自然升溫到25'C，反應(yīng)8小時(shí)后把溶液倒入冰水中析出固 體并過濾用水洗滌得30.2g產(chǎn)品，收率為62.7%。實(shí)施例七、5-氯-2-羧酸甲酯-3-磺酰氯噻吩的合成搭建氣體反應(yīng)裝置，在三口瓶中加入0.2g鐵粉，20mLCH2Cl2通氯氣活化Fe粉lh，隨后加入2-羧酸甲酯-3-磺酰氯噻吩0.5g，繼續(xù)通氯氣，控溫4(TC反 應(yīng)，TLC板檢測至目標(biāo)產(chǎn)物點(diǎn)最大時(shí)停止反應(yīng)，過濾，有機(jī)層用小蘇打水溶液 洗滌，干燥后抽干溶劑得殘留物，加入適量的異丙醚放置在冰箱中，很快就析 出白色的固體，過濾得0.22g，收率為40。％。實(shí)施例八、5-氯-2-羧酸甲酯-3-磺酰氯噻吩的合成搭建氣體反應(yīng)裝置，在三口瓶中加入0.15g鐵粉，20mLCH2Cl2通氯氣活化 Fe粉lh，隨后加入2-羧酸甲酯-3-磺酰氯噻吩0.5g，繼續(xù)通氯氣，控溫4(TC反 應(yīng)，TLC板檢測至目標(biāo)產(chǎn)物點(diǎn)最大時(shí)停止反應(yīng)，過濾，有機(jī)層用小蘇打水溶液 洗滌，干燥后抽干溶劑得殘留物，加入適量的異丙醚放置在冰箱中，很快就析 出白色的固體，過濾得0.21g，收率為38.2%。實(shí)施例九、5-氯-2-羧酸甲酯-3-甲胺基磺酰噻吩的合成在二U燒瓶中,加入6(18g,65mmol),100mL氯仿,在冰水浴條件下滴加30。/。的 甲胺水溶液(120mL)。滴加過程中，保持溫度不超過3(TC。滴加完畢后，在室溫反 應(yīng)2h后靜置分層。有機(jī)相依次用2mol/mLHCl，飽和NaHC03溶液和水洗，至中性 后用無水NaSO4干燥,濃縮至原溶液體積得三分之一后于-10。C結(jié)晶，過濾，烘干得 到固體產(chǎn)品(14.9g,85。/。)。實(shí)施例十、5-氯-2-羧酸甲酯-3-甲胺基磺酰噻吩的合成在三口燒瓶中,加入6(18g,65mmo1),100 mL氯仿,在冰水浴條件下滴加30。/o的 甲胺水溶液(100mL)。滴加過程中，保持溫度不超過3(TC。滴加完畢后，在室溫反 應(yīng)2h后靜置分層。有機(jī)相依次用2mol/mLHCl，飽和NaHC03溶液和水洗，至中性 后用無水NaS04干燥,濃縮至原溶液體積得三分之一后于-l(TC結(jié)晶,過濾,烘干得 到固體產(chǎn)品(14.5g,82.7。/。)。實(shí)施例十一、5-氯-2-羧酸甲酯-3-甲胺基磺酰噻吩的合成 在三口燒瓶中，加入6(18g,65mmol),90mL氯仿，在冰水浴條件下滴加30。/。的 甲胺水溶液(110mL)。滴加過程中,保持溫度不超過3(TC。滴加完畢后,在室溫反 應(yīng)2h后靜置分層。有機(jī)相依次用2mol/mLHCl，飽和NaHC03溶液和水洗，至中性 后用無水NaS04干燥,濃縮至原溶液體積得三分之一后于-l(TC結(jié)晶,過濾，烘干得 到固體產(chǎn)品(14.6g,83.3。/。)。實(shí)施例十二、 5-氯-2-羧酸甲酯-3-甲胺基磺酰噻吩的合成 在三口燒瓶中，加入6(18g，65mmol),110mL氯仿,在冰水浴條件下滴加30。/。的 甲胺水溶液(110mL)。滴加過程中，保持溫度不超過3(TC。滴加完畢后,在室溫反 應(yīng)2h后靜置分層。有機(jī)相依次用2mol/mLHCl，飽和NaHC03溶液和水洗，至中性 后用無水NaS04干燥,濃縮至原溶液體積得三分之一后于-l(TC結(jié)晶,過濾，烘干得 到固體產(chǎn)品(14.3g,81.6。/。)。
權(quán)利要求
1、一種結(jié)構(gòu)如式(VII)所示的5-氯-2-羧酸甲酯-3-甲胺基磺酰噻吩的合成方法，所述合成方法如下列方程式所示
2、如權(quán)利要求1所述的5-氯-2-羧酸甲酯-3-甲胺基磺酰噻吩的合成方法，其特征 在于所述方法主要包括以下五步反應(yīng)U)在避光條件下，以碳酸鈣為催化劑，結(jié)構(gòu)如式(I)所示的丙烯腈在吡啶或 N,N-二甲基口比啶存在下于0-5(TC和氯氣發(fā)生加成反應(yīng)，制得結(jié)構(gòu)如式(II)所示的 2,3-二氯丙腈；(2) 在堿的作用下，在無水條件及氮?dú)獗Ｗo(hù)下，結(jié)構(gòu)如式(III)所示的巰基乙酸 甲酯和2,3-二氯丙腈(11)于10-2(TC發(fā)生縮合反應(yīng)制得結(jié)構(gòu)如式(IV)所示的2-羧甲 基-3-氨基噻吩，所述的堿為甲醇鈉、乙醇鈉或異丙醇鈉；(3) 2-羧甲基-3-氨基噻吩(IV)先在過量濃鹽酸和助溶劑冰醋酸的混合體系中與 亞硝酸鈉水溶液發(fā)生重氮化反應(yīng)制得重氮鹽，然后重氮鹽在氯化亞銅的催化下 與SO2在-10 5(TC反應(yīng)生成結(jié)構(gòu)如式(V)所示的2-羧甲基-3-磺酰氯噻吩；(4) 用氯氣活化催化劑，并在活化后的催化劑存在下通入氯氣，控制溫度在10 50°C，將2-羧酸甲酯-3-磺酰氯噻吩(V)氯化，得到結(jié)構(gòu)如式(VI)所示的5-氯-2-羧酸甲酯-3-磺酰氯噻吩；所述催化劑為鐵粉、銻、三氯化鐵或三氯化銻；(5)在有機(jī)溶劑C中，以5-氯-2-羧酸甲酯-3-磺酰氯噻吩(VI)和甲胺水溶液為原 料，在室溫發(fā)生反應(yīng)，充分反應(yīng)后，反應(yīng)液經(jīng)后處理得到5-氯-2-羧酸甲酯-3-甲 胺基磺酰噻吩(VII)。
3、 如權(quán)利要求2所述的5-氯-2-羧酸甲酯-3-甲胺基磺酰噻吩的合成方法，其特征在于步驟(l)所述反應(yīng)物投料物質(zhì)的量比丙烯腈氯氣碳酸鈣為l: 1.2 1.5:0.02 0.03，吡啶或N,N-二甲基吡啶與丙烯腈的質(zhì)量比為0.01 0.03: 1。
4、 如權(quán)利要求2所述的5-氯-2-羧酸甲酯-3-甲胺基磺酰噻吩的合成方法，其特征 在于步驟(2)所述反應(yīng)物投料物質(zhì)的量比巰基乙酸甲酯2，3-二氯丙腈堿為1: 1.0 1.3: 2.0 2.5。
5、 如權(quán)利要求4所述的5-氯-2-羧酸甲酯-3-甲胺基磺酰噻吩的合成方法，其特征 在于所述的堿以醇鈉的醇溶液形式加入反應(yīng)體系。
6、 如權(quán)利要求5所述的5-氯-2-羧酸甲酯-3-甲胺基磺酰噻吩的合成方法，其特征 在于所述的堿為甲醇鈉，所述的步驟(2)具體按照如下進(jìn)行取金屬鈉，慢慢 加入到無水甲醇中，待鈉反應(yīng)完全后，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，控制溫度在2(TC以下， 滴加巰基乙酸甲酯，反應(yīng)至溶液呈現(xiàn)淡綠色時(shí)，控制溫度在10-2(TC滴加2,3-二 氯丙腈，充分反i^后，經(jīng)后處理得2-羧甲基-3-氨基噻吩。
7、 如權(quán)利要求2所述的5-氯-2-羧酸甲酯-3-甲胺基磺酰噻吩的合成方法，其特征 在于所述的步驟(3)具體按照如下進(jìn)行在反應(yīng)容器中加入濃鹽酸、冰醋酸和 干燥的2-羧甲基-3-氨基噻吩，攪拌均勻后，控制溫度在0 5'C滴加亞硝酸鈉的 水溶液，發(fā)生重氮化反應(yīng)制得重氮鹽，降溫至-l(TC以下，加入溶有S02的冰醋 酸與濃鹽酸的混合液以及氯化亞銅，繼續(xù)通入S02氣體并自然升溫到室溫，充分反應(yīng)后把溶液倒入冰水中析出固體，過濾得到2-羧甲基-3-磺酰氯噻吩；所述 的反應(yīng)物投料物質(zhì)的量比2-羧甲基-3-氨基噻吩亞硝酸鈉S02:氯化亞銅為1:1.0 1.2: 1.2 1.5: 0.03 0.05，所述的濃鹽酸的總用量為其中HC1的物質(zhì)的 量為2-羧甲基-3-氨基噻吩的物質(zhì)的量的4 6倍，冰醋酸的總用量以2-羧甲基-3-氨基噻吩的質(zhì)量計(jì)為3 5 ml/g。
8、 如權(quán)利要求2所述的5-氯-2-羧酸甲酯-3-甲胺基磺酰噻吩的合成方法，其特征 在于步驟(4)所述催化劑為鐵粉，所述的步驟(4)具體按照如下進(jìn)行在反 應(yīng)容器中加入鐵粉和有機(jī)溶劑B，通氯氣活化0.5 2h，隨后加入2-羧酸甲酯-3-磺酰氯噻吩，通入氯氣、控溫20 3(TC反應(yīng)，TLC板檢測至目標(biāo)產(chǎn)物點(diǎn)最大時(shí) 停止反應(yīng)，經(jīng)后處理得到5-氯-2-羧酸甲酯-3-磺酰氯噻吩；所述的有機(jī)溶劑B為 二氯甲烷和/或氯仿，所述鐵粉的用量為2-羧酸甲酯-3-磺酰氯噻吩質(zhì)量的0.2 0.4 倍。
9、 如權(quán)利要求1所述的5-氯-2-羧酸甲酯-3-甲胺基磺酰噻吩的合成方法，其特征 在于步驟(5)所述的反應(yīng)物投料物質(zhì)的量比5-氯-2-羧酸甲酯-3-磺酰氯噻吩甲 胺為l: 1.0 1.2;所述的有機(jī)溶劑C為氯仿或二氯甲垸。
10、 如權(quán)利要求9所述的5-氯-2-羧酸甲酯-3-甲胺基磺酰噻吩的合成方法，其特 征在干所述的步驟(5)具體按照如下進(jìn)行在反應(yīng)容器中，加入5-氯-2-羧酸甲 酯-3-磺酰氯噻吩和有機(jī)溶劑C，在冰水浴條件下滴加30 40%的甲胺水溶液， 滴加過程中，保持溫度不超過3(TC，滴加完畢后，在室溫充分反應(yīng)后，反應(yīng)液靜 置分層，有機(jī)相依次用鹽酸溶液、飽和NaHC03溶液和水洗滌，洗至中性后用 無水Na2S04干燥，濃縮至約為原溶液體積三分之一后于-l(TC結(jié)晶，過濾，烘干 得到固體產(chǎn)品5-氯-2-羧酸甲酯-3-甲胺基磺酰噻吩。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種5-氯-2-羧酸甲酯-3-甲胺基磺酰噻吩的合成新工藝，其合成路線如圖所示。本發(fā)明所述5-氯-2-羧酸甲酯-3-甲胺基磺酰噻吩的合成方法，廉價(jià)的丙烯腈、巰基乙酸甲酯為原料，經(jīng)(1)～(5)反應(yīng)制得目標(biāo)產(chǎn)品，各步反應(yīng)操作條件易控制，目前總收率為11.3％。本發(fā)明采用的合成路線無論是從原料價(jià)格還是各步反應(yīng)條件來看，都較現(xiàn)有技術(shù)具有優(yōu)勢，生產(chǎn)成本也大幅度降低。所以，本發(fā)明所述合成路線因其低成本、反應(yīng)條件易控、收率較好，具有很好的工業(yè)應(yīng)用價(jià)值。
文檔編號(hào)C07D333/00GK101314598SQ20081006296
公開日2008年12月3日 申請(qǐng)日期2008年7月14日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月14日
發(fā)明者俞建生, 程冬萍, 童勝強(qiáng), 翁杭輝, 顏繼忠 申請(qǐng)人:浙江工業(yè)大學(xué);浙江震元制藥有限公司