專利名稱：一種酰胺鍵的生成方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種形成酰胺鍵的方法，包括在磷酰鹵、N，N-二甲基吡卩定(DMAP)和有機堿 的存在下使羧酸與游離胺或胺鹽在有機溶劑中反應，生成酰胺鍵的方法。
技術背景通常，酰胺鍵的形成是通過在偶合劑和堿存在下使羧酸與游離胺或胺鹽進行反應而實現 的。但現有的偶合劑往往都會遇到操作步驟多、不易溶解、價格昂貴等問題。特別是當形成 肽鍵時，會遇到產率低和易發(fā)生消旋等問題(參見1、 Albericio,R;ChinchiUa，R.;Dodsworth， D丄 Najera,C.Og.尸邵為cec/勿.2001,33,203-303; 2、 Montalbetti. C.A.G.N.; Falque,V. T"ra/^ra"， 2005,61,10827-10852)。因此，需要一種原料價廉易得、產率高、不易發(fā)生消旋、操作簡單的 方法，這樣會更適合大規(guī)模生產的需要。發(fā)明內容本發(fā)明的目的在于針對現有的形成酰胺鍵的方法中存在的問題，提供一種價廉易得、產 率高、不易發(fā)生消旋、操作簡單、適合大規(guī)模生產的酰胺鍵的生成方法。本發(fā)明的技術方案是使用磷酰鹵作為偶合劑，N，N-二甲基吡啶作為催化劑，有機堿作為 縛酸劑，使羧酸與游離胺或胺鹽在有機溶劑中反應生成酰胺鍵。本發(fā)明的工藝流程為<formula>formula see original document page 3</formula>有機堿的et,S-o-鹽或鹽酸鹽<formula>formula see original document page 3</formula>其中R1、 R2和R3為任意的有機側鏈，如氨基酸側鏈或脂肪側鏈等。 本發(fā)明包括以下步驟將羧酸和游離胺，或羧酸和胺鹽溶入有機溶劑中反應，加入有機堿，再加入催化劑N，N-二甲基吡啶，最后加入磷酰鹵，在羧酸的羧基與胺的氨基之間生成酰胺鍵，得相應的酰胺和 o有機堿的cg戶-o-鹽和鹽酸鹽。所述的有機溶劑可選自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙腈等中的一種， 有機溶劑最好為二氯甲垸。反應的溫度最好控制在一40 5(TC的條件下。所述的磷酰鹵可選自三氯氧磷(P0C13)、三氯硫磷(PSC13)、三溴化磷(POBr3)等中的 一種，磷酰鹵最好為三氯氧磷(POCl3)。所述的有機堿可選自三乙胺、N-甲基嗎啡啉、二異丙基乙胺等中的一種，有機堿最好為 三乙胺。所述的胺鹽可選自鹽酸鹽或硫酸鹽等，胺鹽最好為鹽酸鹽。更具體地，分子式i的羧酸(其中ri為任意的有機側鏈，如氨基酸側鏈)與分子式n的胺或胺鹽(其中R2和R3獨立地為任意的有機側鏈，如氨基酸側鏈或合起來形成環(huán)狀仲胺) 反應；反應在偶合劑磷酰鹵(如POCl3， PSC13， POBr3等)，優(yōu)選P0C13的存在下進行；反應 在0 1當量，優(yōu)選0.1當量的催化劑DMAP的存在下進行。優(yōu)選在POCl3和DMAP的存在下進行；有機堿的存在量等于至少1當量；反應生成相應的分子式m的酰胺；本發(fā)明的方法比先前公開的方法的優(yōu)越之處在于1) 偶合劑價格低廉，容易獲得(工業(yè)品)；2) 對于與羧基相連的碳有手性的羧酸，特別是對于肽和肽類化合物，不易發(fā)生消旋(手 性高效液相色譜(HPLC)檢測消旋率<2%);3) 操作簡單(一步完成)；4) 反應時間短(約1 2h);5) 本發(fā)明涉及一種更有效的形成酰胺鍵的方法，用于合成含有酰胺鍵的化合物，特別是用于合成肽和肽類化合物。本領域技術人員將會理解，盡管本方法適合于形成任意的酰胺鍵，但含有另外的反應官 能團的分子式i的羧酸和分子式n的游離胺或胺鹽將需要保護。而且，本領域技術人員也會理解，很多保護基可用于并且適合用于這種情況(參見Greene,T.W.;Wuts,P.G.M.ProtectiveGroups in Organic Synthesis(第二版，1991))。
具體實施方式
實施例1在50ml的圓底燒瓶中，將5mmo1 Z-丙氨酸和5mmo1纈氨酸甲酯鹽酸鹽溶于30ml 二氯 甲烷中，保持溫度-2()Gc，然后向其中加入等當量的三乙胺和O.l當量的DMAP，最后滴加等 當量的POCl3，繼續(xù)攪拌2h。反應結束后，向反應混合液中加入二氯甲烷，使總體積達到100ml; 分別用30ml水、30mllmol/L鹽酸、30ml飽和NaHC03溶液、30ml飽和NaCl溶液洗滌。有 機相用無水Na2S04干燥，過濾，減壓蒸去溶劑得到粗產品。粗產品用乙酸乙酯/石油醚重結 晶，得到Z-丙氨酰-纈氨酸甲酯，產率95%。實施例2在50ml的圓底燒瓶中，將5mmo1 Z-苯丙氨酸和5mmo1亮氨酸甲酯鹽酸鹽溶于30ml三 氯甲垸中，保持溫度0t，然后向其中加入等當量的N-甲基嗎啡啉和1當量的DMAP，最后 滴加等當量的POCl3;自然升至室溫，繼續(xù)攪拌2h。反應結束后，向反應混合液中加入三氯 甲垸，使總體積達到100ml;分別用30ml水、30mllmol/L鹽酸、30ml飽和NaHC03溶液、 30ml飽和NaCl溶液洗滌。有機相用無水Na2S04干燥，過濾，減壓蒸去溶劑得到粗產品。粗 產品用乙酸乙酯/石油醚重結晶，得到Z-苯丙氨酰-亮氨酸甲酯，產率91%。實施例3在100ml的圓底燒瓶中，將5mmo1 Boc-纈氨酸和5mmo1苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽溶于40ml 四氫呋喃中，保持溫度()GC，然后向其中加入等當量的N-甲基嗎啡啉和0.5當量的DMAP， 最后滴加等當量的POCl3，繼續(xù)攪拌2h。反應結束后，減壓除去四氫呋喃，加入乙酸乙酯100ml; 分別用30ml水、30mllmoI/L鹽酸、30ml飽和NaHC03溶液、30ml飽和NaCl溶液洗滌。有 機相用無水Na2S04干燥，過濾，減壓蒸去溶劑得到粗產品。粗產品用乙酸乙酯/石油醚重結 晶，得到Boc-纈氨酰-苯丙氨酸甲酯，產率93%。實施例4在100ml的圓底燒瓶中，將5mmo1苯甲酸和5mmo1苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽溶于40ml乙酸 乙酯中，室溫下，向其中加入等當量的二異丙基乙胺和0.1當量的DMAP，最后緩慢滴加等 當量的POCl3;繼續(xù)攪拌2h。反應結束后，向反應混合液中加入乙酸乙酉旨，使總體積達到100ml; 分別用30ml水、30mllmol/L鹽酸、30ml飽和NaHC03溶液、30ml飽和NaCl溶液洗滌。有 機相用無水Na2S04干燥，過濾，減壓蒸去溶劑得到粗產品。粗產品用乙酸乙酯/石油醚重結 晶，得到苯甲酰-苯丙氨酸甲酯，產率97%。
權利要求
1.一種酰胺鍵的生成方法，其特征在于包括以下步驟將羧酸和游離胺，或羧酸和胺鹽溶入有機溶劑中反應，加入有機堿，再加入催化劑N，N-二甲基吡啶，最后加入磷酰鹵，在羧酸的羧基與胺的氨基之間生成酰胺鍵，得相應的酰胺和有機堿的鹽和鹽酸鹽。
2. 如權利要求1所述的一種酰胺鍵的生成方法，其特征在于所述的有機溶劑選自二氯甲 垸、三氯甲垸、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙腈中的一種。
3. 如權利要求2所述的一種酰胺鍵的生成方法，其特征在于有機溶劑為二氯甲烷。
4. 如權利要求1所述的一種酰胺鍵的生成方法，其特征在于反應的溫度為一40 50。C。
5. 如權利要求1所述的一種酰胺鍵的生成方法，其特征在于所述的磷酰鹵選自三氯氧磷、 三氯硫磷、三溴化磷中的一種。
6. 如權利要求5所述的一種酰胺鍵的生成方法，其特征在于磷酰鹵為三氯氧磷。
7. 如權利要求1所述的一種酰胺鍵的生成方法，其特征在于所述的有機堿選自三乙胺、 N-甲基嗎啡啉、二異丙基乙胺中的一種。
8. 如權利要求7所述的一種酰胺鍵的生成方法，其特征在于有機堿為三乙胺。
9. 如權利要求1所述的一種酰胺鍵的生成方法，其特征在于所述的胺鹽選自鹽酸鹽或硫 酸鹽。
10. 如權利要求9所述的一種酰胺鍵的生成方法，其特征在于胺鹽為鹽酸鹽。
全文摘要
一種酰胺鍵的生成方法，涉及一種形成酰胺鍵的方法，包括在磷酰鹵、N，N-二甲基吡啶(DMAP)和有機堿的存在下使羧酸與游離胺或胺鹽在有機溶劑中反應，生成酰胺鍵的方法。提供一種價廉易得、產率高、不易發(fā)生消旋、操作簡單、適合大規(guī)模生產的酰胺鍵的生成方法。將羧酸和游離胺，或羧酸和胺鹽溶入有機溶劑中反應，加入有機堿，再加入催化劑N，N-二甲基吡啶，最后加入磷酰鹵，在羧酸的羧基與胺的氨基之間生成酰胺鍵，得相應的酰胺和有機堿的∴鹽和鹽酸鹽。
文檔編號C07C231/02GK101235078SQ20081007067
公開日2008年8月6日 申請日期2008年2月27日 優(yōu)先權日2008年2月27日
發(fā)明者果 唐, 趙玉芬, 虎 陳 申請人:廈門大學