專利名稱：一種硫酸氨基葡萄糖的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含有氨基糖類的化合物，尤其是涉及一種硫酸氨基葡萄糖的制備方法。
背景技術(shù)：
蛋白多糖代謝失衡嚴(yán)重，炎性因子和a-腫瘤壞死因子表達(dá)增加，基質(zhì)金屬蛋白酶和一氧 化氮合成酶激活，前列腺素E2產(chǎn)生等等，將引發(fā)骨關(guān)節(jié)軟骨退行性病變，導(dǎo)致關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)破 壞和進(jìn)行性功能退化，俗稱骨關(guān)節(jié)炎。長期以來治療骨關(guān)節(jié)炎普遍采用改善癥狀的快作用藥 物，包括止痛藥、非甾體抗炎藥和糖皮質(zhì)激素等。這些藥物主要是通過抑制受損組織中的環(huán) 氧酶，減少前列腺素的合成，達(dá)到抗炎止痛的目的。但是長期使用止痛藥、非甾體抗炎藥和 糖皮質(zhì)激素等會引發(fā)一個(gè)或多個(gè)藥物不良反應(yīng)，最常見的是嚴(yán)重的胃腸道不良反應(yīng)，對病情 又無實(shí)質(zhì)性改善，因此，這些藥物的主流治療地位開始受到質(zhì)疑。人們在尋找既能有效控制 疼痛又能減緩或控制關(guān)節(jié)軟骨惡化并且把副作用降到最低的治療骨關(guān)節(jié)炎的藥物。
骨關(guān)節(jié)炎是骨關(guān)節(jié)軟骨組織代謝不平衡引發(fā)的病理狀態(tài)。當(dāng)骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生時(shí)，關(guān)節(jié)軟骨 對"修復(fù)板塊"氨基硫酸多糖的需求，超過了組織自身的合成能力，外源性補(bǔ)充作為合成氨 基硫酸多糖的前體-硫酸氨基葡萄糖，可以刺激軟骨細(xì)胞合成軟骨基質(zhì)物質(zhì)，補(bǔ)充軟骨關(guān)節(jié) 腔內(nèi)滑液，增加關(guān)節(jié)活動性，抑制分解軟骨的MMP、細(xì)胞因子等，起減慢、抑制骨關(guān)節(jié)炎的 進(jìn)展作用，是治療風(fēng)濕熱、慢性和急性骨關(guān)節(jié)炎的結(jié)構(gòu)改善藥物。
對目前已經(jīng)上市的硫酸氨基葡萄糖產(chǎn)品成分分析可以發(fā)現(xiàn)，市面上銷售的硫酸氨基葡萄 糖類產(chǎn)品均是其復(fù)鹽產(chǎn)品，這些產(chǎn)品含有20%左右的氯化鈉或17%左右的氯化鉀。復(fù)鹽產(chǎn)品 中含有的鈉、鉀、氯對心血管病、腎病、高鉀癥患者屬使用禁忌。需要開發(fā)一種不含有鈉、 鉀、氯的硫酸氨基葡萄糖產(chǎn)品適應(yīng)同時(shí)患有心血管疾病、高鉀癥、腎病等骨關(guān)節(jié)炎患者使用。
公告號為CN1350000A的發(fā)明專利公開了一種制備氨基葡萄糖硫酸鹽的方法。該方法用 質(zhì)量濃度20% 80%的硫酸作水解試劑，在80 150。C的反應(yīng)條件下水解甲殼素，水解液經(jīng) 過脫色，有機(jī)溶劑萃取，重結(jié)晶或者用堿沉淀分離的精制過程處理，得到純的氨基葡萄糖硫 酸鹽。該法制得的產(chǎn)品不含氯離子，且方法簡單、產(chǎn)率高，無酸霧，三廢少，是清潔生產(chǎn)工 藝。但是該方法涉及的技術(shù)需要使用大量有機(jī)溶劑，而且用堿沉淀法除去過量的硫酸將產(chǎn)生 大量的硫酸鈣或硫酸鋇沉淀，生產(chǎn)一噸的硫酸氨基葡萄糖將產(chǎn)生一噸以上的硫酸鈣或硫酸鋇 廢渣，引發(fā)生產(chǎn)安全和環(huán)境問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有硫酸氨基葡萄糖產(chǎn)品和制備方法的不足，提供一種避免產(chǎn)生大 量硫酸鹽沉淀副產(chǎn)物生成及避免使用大量有機(jī)溶劑，全水相操作，生產(chǎn)過程安全，膜法除硫 酸部分可以回收使用，降低生產(chǎn)成本，不產(chǎn)生廢氣和廢渣，所制得的產(chǎn)品不含鈉、鉀、氯， 純度達(dá)到95%以上，可成為無使用禁忌的治療骨關(guān)節(jié)炎的硫酸氨基葡萄糖的制備方法。
本發(fā)明的技術(shù)方案是以甲殼素為原料，用質(zhì)量濃度50% 90%的硫酸作為降解劑，在低 溫或室溫條件下降解甲殼質(zhì)，然后低濃度硫酸高溫下脫乙酰，所得的反應(yīng)液過濾后再經(jīng)各種 膜除硫酸除雜質(zhì)后，脫色濃縮，最后干燥得到純凈的硫酸氨基葡萄糖固體。
本發(fā)明包括以下步驟
1) 以甲殼素為原料，用降解劑濃硫酸對甲殼素進(jìn)行降解反應(yīng)；
2) 用稀釋后的硫酸作為脫乙酰劑，對降解反應(yīng)后的甲殼素進(jìn)行脫乙酰反應(yīng)；
3) 將脫乙酰反應(yīng)后的未反應(yīng)的甲殼素過濾掉，再用膜法除去未反應(yīng)的硫酸；
4) 將除去未反應(yīng)的硫酸后的溶液脫色，濃縮干燥，得硫酸氨基葡萄糖。
按質(zhì)量比，甲殼質(zhì)與濃硫酸的配比可為1 : (2 3.6)，最好為1 : (2.2 2.5)。按質(zhì)量 百分比，作為降解劑的濃硫酸的濃度可為50% 90%，最好為70% 80%;降解反應(yīng)的溫度 可為0 70。C，最好為30 5(TC;降解反應(yīng)的時(shí)間可為8 24h，最好為10 15h。
按質(zhì)量百分比，稀釋后的硫酸的濃度可為1% 30%，最好為3% 10%;脫乙酰反應(yīng)的 溫度可為60 11(TC，最好為80 100。C;脫乙酰反應(yīng)的時(shí)間可為2 8h，最好為4 6 h。
所述的膜法可采用擴(kuò)散滲析法除硫酸，至硫酸質(zhì)量濃度在5%以下，擴(kuò)散滲析法除硫酸 可采用均相陰離子交換膜，陰離子交換膜具有與高分子骨架相聯(lián)的強(qiáng)堿性固定基團(tuán)。擴(kuò)散滲 析法為己公開的方法。
經(jīng)擴(kuò)散滲析法除硫酸的溶液，可進(jìn)一步用截留分子量為150 450道爾頓的納濾膜除硫
酸，直至溶液的pH為5.8 6.5，納濾膜的pH適用范圍為0 7。
所述溶液脫色可采用活性炭脫色，所述濃縮可將脫色后的反應(yīng)液按質(zhì)量百分比濃縮至濃
度為10% 70%，最好為30% 60%，可以用真空濃縮器濃縮。
所述干燥可將濃縮后的濃縮液用離心噴霧干燥的方法或冷凍干燥的方法進(jìn)行干燥。 所制得的硫酸氨基葡萄糖可為純度大于95%的硫酸氨基葡萄糖固體。 與現(xiàn)有的硫酸氨基葡萄糖產(chǎn)品和制備方法相比，本發(fā)明的突出優(yōu)點(diǎn)是
1) 制備過程不引入其它雜質(zhì)離子，產(chǎn)品不含鈉、鉀、氯，對心血管病、腎病、高鉀癥患 者無使用禁忌，可以為中老年患者提供一種無使用禁忌的治療骨關(guān)節(jié)炎的結(jié)構(gòu)改善藥。
2) 制備過程不使用有機(jī)溶劑，生產(chǎn)過程安全。
3)制備過程不產(chǎn)生硫酸鹽沉淀，環(huán)境污染少，可以創(chuàng)造清潔生產(chǎn)工藝。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1
稱取甲殼質(zhì)20g，加入質(zhì)量濃度90%的硫酸40g，冰浴冷卻至O"C左右，在此溫度降解反 應(yīng)8h后，緩慢加入去離子水將反應(yīng)液體系稀釋至酸度達(dá)8%，升溫至11(TC，維持此溫度范 圍繼續(xù)反應(yīng)4小時(shí)，過濾得到棕色溶液。用擴(kuò)散滲析法除硫酸至硫酸質(zhì)量濃度在5%以下，繼 續(xù)用截留分子量為150道爾頓的納濾膜除硫酸，直至溶液的pH值為5.8。所得的溶液用真空 濃縮器濃縮至質(zhì)量濃度為10%。濃縮液用離心噴霧干燥，得到不含鈉、鉀、氯的硫酸氨基葡 萄糖，產(chǎn)率為41.2%。
實(shí)施例2
稱取甲殼質(zhì)20g，加入質(zhì)量濃度80%的硫酸44g，涼水浴冷卻，在此溫度降解反應(yīng)llh 后，5(TC繼續(xù)反應(yīng)lh，然后緩慢加入去離子水將反應(yīng)液體系稀釋至酸度達(dá)1%，升溫至6(TC， 維持此溫度范圍繼續(xù)反應(yīng)2小時(shí)，過濾得到棕色溶液。用擴(kuò)散滲析法除硫酸至硫酸質(zhì)量濃度 在5%以下，繼續(xù)用截留分子量為400道爾頓的納濾膜除硫酸，直至溶液的pH為6.0。所得 的溶液用真空濃縮器濃縮至質(zhì)量濃度約為30%。濃縮液用冷凍干燥，得到不含鈉、鉀、氯的 硫酸氨基葡萄糖，產(chǎn)率為47.5%。
實(shí)施例3
稱取甲殼質(zhì)20g，加入質(zhì)量濃度70%的硫酸48g，室溫下降解反應(yīng)15h后，50'C繼續(xù)反應(yīng) lh，然后緩慢加入去離子水將反應(yīng)液體系稀釋至酸度達(dá)15%，升溫至80'C，維持此溫度范圍 繼續(xù)反應(yīng)5小時(shí)，過濾得到棕色溶液。用擴(kuò)散滲析法除硫酸至硫酸質(zhì)量濃度在5%以下，繼續(xù) 用截留分子量為350道爾頓的納濾膜除硫酸，直至溶液的pH為6.2。所得的溶液用真空濃縮 器濃縮至質(zhì)量濃度約為40%。濃縮液用冷凍干燥，得到不含鈉、鉀、氯的硫酸氨基葡萄糖， 產(chǎn)率為53.2%。
實(shí)施例4
稱取甲殼質(zhì)20g，加入質(zhì)量濃度60%的硫酸60g，室溫下降解反應(yīng)18h后，3(TC繼續(xù)反應(yīng) 3h，然后緩慢加入去離子水將反應(yīng)液體系稀釋至酸度達(dá)20%，升溫至IO(TC，維持此溫度范 圍繼續(xù)反應(yīng)6小時(shí)，過濾得到棕色溶液。用擴(kuò)散滲析法除硫酸至硫酸質(zhì)量濃度在5%以下，繼 續(xù)用截留分子量為200道爾頓的納濾膜除硫酸，直至溶液的pH為6.5。所得的溶液用真空濃 縮器濃縮至質(zhì)量濃度約為60%。濃縮液用離心噴霧干燥，得到不含鈉、鉀、氯的硫酸氨基葡 萄糖，產(chǎn)率為46.7%。
實(shí)施例5稱取甲殼質(zhì)20g，加入質(zhì)量濃度50%的硫酸72g，室溫下降解反應(yīng)21h后，70。C繼續(xù)反應(yīng) 3h，然后緩慢加入去離子水將反應(yīng)液體系稀釋至酸度達(dá)30%，升溫至105'C，維持此溫度范 圍繼續(xù)反應(yīng)8小時(shí)，過濾得到棕色溶液。用擴(kuò)散滲析法除硫酸至硫酸質(zhì)量濃度在5%以下，繼 續(xù)用截留分子量為250道爾頓的納濾膜除硫酸，直至溶液的pH為6.3。所得的溶液用真空濃 縮器濃縮至質(zhì)量濃度約為70%。濃縮液用離心噴霧干燥，得到不含鈉、鉀、氯的硫酸氨基葡 萄糖，產(chǎn)率為44.4%。
實(shí)施例6
稱取甲殼質(zhì)20g，加入質(zhì)量濃度75%的硫酸48g，室溫下降解反應(yīng)12h后，35"C繼續(xù)反應(yīng) lh，然后緩慢加入去離子水將反應(yīng)液體系稀釋至酸度達(dá)11%，升溫至8(TC，維持此溫度范圍 繼續(xù)反應(yīng)5小時(shí)，過濾得到棕色溶液。用擴(kuò)散滲析法除硫酸至硫酸質(zhì)量濃度在5%以下，繼續(xù) 用截留分子量為150道爾頓的納濾膜除硫酸，直至溶液的pH為6.5為止。所得的溶液用真空 濃縮器濃縮至質(zhì)量濃度約為45%。濃縮液用冷凍干燥，得到不含鈉、鉀、氯的硫酸氨基葡萄 糖，產(chǎn)率為54.0°/。。
實(shí)施例7
稱取甲殼質(zhì)20g，加入質(zhì)量濃度75%的硫酸46g，室溫下降解反應(yīng)10h后，45'C繼續(xù)反應(yīng) lh，然后緩慢加入去離子水將反應(yīng)液體系稀釋至酸度達(dá)13%,升溫至85。C，維持此溫度范圍 繼續(xù)反應(yīng)4小時(shí)，過濾得到棕色溶液。用擴(kuò)散滲析法除硫酸至硫酸質(zhì)量濃度在5%以下，繼續(xù) 用截留分子量為200道爾頓的納濾膜除硫酸，直至溶液的pH為6.4。所得的溶液用真空濃縮 器濃縮至質(zhì)量濃度約為35%。濃縮液用冷凍干燥，得到不含鈉、鉀、氯的硫酸氨基葡萄糖， 產(chǎn)率為53.1%。
實(shí)施例8
稱取甲殼質(zhì)20g，加入質(zhì)量濃度75%的硫酸50g，室溫下降解反應(yīng)15h后，45'C繼續(xù)反應(yīng) lh，然后緩慢加入去離子水將反應(yīng)液體系稀釋至酸度達(dá)15%，升溫至73'C，維持此溫度范圍 繼續(xù)反應(yīng)6小時(shí)，過濾得到棕色溶液。用擴(kuò)散滲析法除硫酸至硫酸質(zhì)量濃度在5%以下，繼續(xù) 用截留分子量為450道爾頓的納濾膜除硫酸，直至溶液的pH為6.4。所得的溶液用真空濃縮 器濃縮至質(zhì)量濃度約為60%。濃縮液用冷凍干燥，得到不含鈉、鉀、氯的硫酸氨基葡萄糖， 產(chǎn)率為51.5%。
實(shí)施例9
稱取甲殼質(zhì)20g，加入質(zhì)量濃度72%的硫酸48g，室溫下降解反應(yīng)14h后，33'C繼續(xù)反應(yīng) lh，然后緩慢加入去離子水將反應(yīng)液體系稀釋至酸度達(dá)6%，升溫至95'C，維持此溫度范圍 繼續(xù)反應(yīng)5小時(shí)，過濾得到棕色溶液。用擴(kuò)散滲析法除硫酸至硫酸質(zhì)量濃度在5%以下，繼續(xù)
用截留分子量為300道爾頓的納濾膜除硫酸，直至溶液的pH為6.2為止。所得的溶液用真空 濃縮器濃縮至質(zhì)量濃度約為45%。濃縮液用冷凍干燥，得到不含鈉、鉀、氯的硫酸氨基葡萄 糖，產(chǎn)率為52.1%。
實(shí)施例10
稱取甲殼質(zhì)20g，加入質(zhì)量濃度77%的硫酸50g，室溫下降解反應(yīng)12h后，48。C繼續(xù)反應(yīng) lh，然后緩慢加入去離子水將反應(yīng)液體系稀釋至酸度達(dá)4%，升溫至98i:，維持此溫度范圍 繼續(xù)反應(yīng)4.5小時(shí)，過濾得到棕色溶液。用擴(kuò)散滲析法除硫酸至硫酸質(zhì)量濃度在5%以下，繼 續(xù)用截留分子量為200道爾頓的納濾膜除硫酸，直至溶液的pH為6.5為止。所得的溶液用真 空濃縮器濃縮至質(zhì)量濃度約為20%。濃縮液用冷凍干燥，得到不含鈉、鉀、氯的硫酸氨基葡 萄糖，產(chǎn)率為53.3%。
實(shí)施例11
稱取甲殼質(zhì)20g，加入質(zhì)量濃度68e/。的硫酸43g，室溫下降解反應(yīng)13h后，4(TC繼續(xù)反應(yīng) lh，然后緩慢加入去離子水將反應(yīng)液體系稀釋至酸度達(dá)4%，升溫至83X:，維持此溫度范圍 繼續(xù)反應(yīng)4小時(shí)，過濾得到棕色溶液。用擴(kuò)散滲析法除硫酸至硫酸質(zhì)量濃度在5%以下，繼續(xù) 用截留分子量為250道爾頓的納濾膜除硫酸，直至溶液的pH為6.5為止。所得的溶液用真空 濃縮器濃縮至質(zhì)量濃度約為20%。濃縮液用冷凍干燥，得到不含鈉、鉀、氯的硫酸氨基葡萄 糖，產(chǎn)率為52.3%。
實(shí)施例12
稱取甲殼質(zhì)20g，加入質(zhì)量濃度75%的硫酸50g，室溫下降解反應(yīng)10h后，45C繼續(xù)反應(yīng) lh，然后緩慢加入去離子水將反應(yīng)液體系稀釋至酸度達(dá)4%，升溫至88°C，維持此溫度范圍 繼續(xù)反應(yīng)5小時(shí)，過濾得到棕色溶液。用擴(kuò)散滲析法除硫酸至硫酸質(zhì)量濃度在5%以下，繼續(xù) 用截留分子量為150道爾頓的納濾膜除硫酸，直至溶液的pH為6.5為止。所得的溶液用真空 濃縮器濃縮至質(zhì)量濃度約為20%。濃縮液用冷凍干燥，得到不含鈉、鉀、氯的硫酸氨基葡萄 糖，產(chǎn)率為53.4%。
實(shí)施例13
稱取甲殼質(zhì)20g，加入質(zhì)量濃度80%的硫酸44g，涼水浴冷卻，在此溫度降解反應(yīng)llh 后，50。C繼續(xù)反應(yīng)lh，然后緩慢加入去離子水將反應(yīng)液體系稀釋至酸度達(dá)1%，升溫至7(TC， 維持此溫度范圍繼續(xù)反應(yīng)2小時(shí)，過濾得到棕色溶液。用擴(kuò)散滲析法除硫酸至硫酸質(zhì)量濃度 在5%以下，繼續(xù)用截留分子量為180道爾頓的納濾膜除硫酸，直至溶液的pH為6.0。所得 的溶液用真空濃縮器濃縮至質(zhì)量濃度約為30%。濃縮液用冷凍干燥，得到不含鈉、鉀、氯的 硫酸氨基葡萄糖，產(chǎn)率為48.0%。
權(quán)利要求
1.一種硫酸氨基葡萄糖的制備方法，其特征在于包括以下步驟1)以甲殼素為原料，用降解劑濃硫酸對甲殼素進(jìn)行降解反應(yīng)；2)用稀釋后的硫酸作為脫乙酰劑，對降解反應(yīng)后的甲殼素進(jìn)行脫乙酰反應(yīng)；3)將脫乙酰反應(yīng)后的未反應(yīng)的甲殼素過濾掉，再用膜法除去未反應(yīng)的硫酸；4)將除去未反應(yīng)的硫酸后的溶液脫色，濃縮干燥，得硫酸氨基葡萄糖。
2. 如權(quán)利要求1所述的一種硫酸氨基葡萄糖的制備方法，其特征在于按質(zhì)量比，甲殼質(zhì) 與濃硫酸的配比為1 : 2 3.6。
3. 如權(quán)利要求1所述的一種硫酸氨基葡萄糖的制備方法，其特征在于按質(zhì)量百分比，作 為降解劑的濃硫酸的濃度為50% 90%。
4. 如權(quán)利要求1所述的一種硫酸氨基葡萄糖的制備方法，其特征在于降解反應(yīng)的溫度為 0 70°C，降解反應(yīng)的時(shí)間為8 24h。
5. 如權(quán)利要求1所述的一種硫酸氨基葡萄糖的制備方法，其特征在于按質(zhì)量百分比，稀 釋后的硫酸的濃度為1% 30%，脫乙酰反應(yīng)的溫度為60 110°C，脫乙酰反應(yīng)的時(shí)間為2 8h。
6. 如權(quán)利要求1所述的一種硫酸氨基葡萄糖的制備方法，其特征在于所述的膜法為擴(kuò)散 滲析法，除硫酸至硫酸質(zhì)量濃度在5%以下。
7. 如權(quán)利要求6所述的一種硫酸氨基葡萄糖的制備方法，其特征在于經(jīng)擴(kuò)散滲析法除硫 酸的溶液，用截留分子量為150 450道爾頓的納濾膜除硫酸，直至溶液的pH為5.8 6.5。
8. 如權(quán)利要求1所述的一種硫酸氨基葡萄糖的制備方法，其特征在于所述溶液脫色采用 活性炭脫色。
9. 如權(quán)利要求1所述的一種硫酸氨基葡萄糖的制備方法，其特征在于所述濃縮是將脫色 后的反應(yīng)液按質(zhì)量百分比濃縮至濃度為10% 70%。
10. 如權(quán)利要求1所述的一種硫酸氨基葡萄糖的制備方法，其特征在于所述干燥是將濃 縮后的濃縮液用離心噴霧干燥的方法或冷凍干燥的方法進(jìn)行干燥。
全文摘要
一種硫酸氨基葡萄糖的制備方法，涉及一種含有氨基糖類的化合物。提供一種避免產(chǎn)生大量硫酸鹽沉淀副產(chǎn)物生成及避免使用大量有機(jī)溶劑，全水相操作，生產(chǎn)過程安全，膜法除硫酸部分可以回收使用，降低生產(chǎn)成本，不產(chǎn)生廢氣和廢渣，所制得的產(chǎn)品不含鈉、鉀、氯，純度達(dá)到95％以上，可成為無使用禁忌的治療骨關(guān)節(jié)炎的硫酸氨基葡萄糖的制備方法。以甲殼素為原料，用降解劑濃硫酸對甲殼素進(jìn)行降解反應(yīng)；用稀釋后的硫酸作為脫乙酰劑，對降解反應(yīng)后的甲殼素進(jìn)行脫乙酰反應(yīng)；將脫乙酰反應(yīng)后的未反應(yīng)的甲殼素過濾掉，再用膜法除去未反應(yīng)的硫酸；將除去未反應(yīng)的硫酸后的溶液脫色，濃縮干燥，得硫酸氨基葡萄糖。
文檔編號C07H5/06GK101343294SQ20081007161
公開日2009年1月14日 申請日期2008年8月20日 優(yōu)先權(quán)日2008年8月20日
發(fā)明者麗 孫, 林秀芬, 石國宗 申請人:廈門藍(lán)灣科技有限公司