專利名稱：4-(2-甲基-1-咪唑基)-2，2-二苯基丁酰胺的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療尿失禁和尿頻的化學(xué)原料藥，具體屬于一種4-(2-甲基-1-咪唑萄-2, 2-二苯基丁酰胺(依米達(dá)非那新)的制備方法。
二背景技術(shù)：
膀胱過度活動(dòng)癥(symptomatic overactive bladder,OAB)是一種常見的慢性下尿路功能障 礙，國(guó)際抗尿失禁學(xué)會(huì)(ICS)將其定義為一種以尿急(有強(qiáng)烈的解尿感)、尿頻和急迫性尿 失禁為特征的綜合征。OAB的發(fā)病率高，歐美國(guó)家超過75歲的男性發(fā)病率高達(dá)42%，女性 為31%;國(guó)內(nèi)北京地區(qū)50歲以上男性的發(fā)病率為16.4%， 18歲以上女性混合性尿失禁和急 迫尿失禁的總發(fā)病率為40.4%,嚴(yán)重影響患者的生理和心理健康，降低生活質(zhì)量。即往對(duì)OAB 并無特效藥治療，臨床多應(yīng)用抗膽堿藥、鈣通道阻滯劑、鉀離子開放劑、神經(jīng)感覺傳入阻斷 劑、腎上腺素a-受體阻斷劑、平滑肌松弛劑、雌激素等治療，或采用骶神經(jīng)電刺激治療，但 效果均不太滿意。
毒蕈堿受體阻斷劑(Muscarine receptor antagonists) —直為OAB的治療藥，但其缺乏選 擇性，抗膽堿的不良反應(yīng)較為普遍。新型選擇性M3受體阻斷劑的問世為OAB的治療帶來了
曙光。由瑞士諾華公司研發(fā)的選擇性M3受體阻斷劑"達(dá)非那新"及由日本山之內(nèi)公司開發(fā)的
"索非那新"，分別于2004年在英、法德等國(guó)上市。其對(duì)受體選擇性強(qiáng)、耐受性好、藥物相 互作用少，且可用于兒童，可從本質(zhì)上改善患者的健康生活質(zhì)量。
日本杏林公司的過度活躍膀胱藥"依米達(dá)非那新"(imidafenacin)于2007年6月在日本 收到其首個(gè)全球肯定批準(zhǔn)推薦。和以上產(chǎn)品相比較，這種口服毒蕈堿Mi/M3拮抗劑的抗膽 堿能副作用有明顯改善，是用于治療尿頻、尿急和尿失禁的優(yōu)良藥物。其化學(xué)結(jié)構(gòu)式<formula>formula see original document page 3</formula>1999年，美國(guó)專利(US 5932607)報(bào)道了該藥物的合成(見反應(yīng)式l)，以4-溴-2,2-二苯 基丁腈a)， 2-甲基咪唑，三乙胺為原料，用DMF作為溶劑，在150 。C下反應(yīng)30小時(shí)，得 到中間體4-(2-甲基-1-咪唑基)-2,2-二苯基丁腈(2)，收率77%。然后用所得腈化物(2)和70%
的硫酸混合，在140 150 。C攪拌反應(yīng)40分鐘，處理后得到產(chǎn)品4-(2-甲基-l-咪唑基)-2,2-二 苯基丁酰胺(3),產(chǎn)率32%。
<formula>formula see original document page 4</formula>
反應(yīng)式l
產(chǎn)品(3)的制備采用了稀硫酸水解法，雖然成功的合成了產(chǎn)物，但收率相當(dāng)?shù)?，僅有 32%,大大地提高了制備成本。其原因主要是，在70%的硫酸中，很難將反應(yīng)控制在酰胺階 段，產(chǎn)品將繼續(xù)水解生成羧酸副產(chǎn)物(4)，致使收率下降，產(chǎn)品收率僅為32% (見反應(yīng)式2)。
反應(yīng)式2<formula>formula see original document page 4</formula>
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種將4-(2-甲基-l-咪唑基)-2,2-二苯基丁腈(2)水解成4-(2-甲基-1-咪唑基)-2，2-二苯基丁酰胺("的制備方法。
該方法不同于直接的酸性水解或堿性水解原理，而是采用了 "H2SCV有機(jī)酸"體系首先 對(duì)原料(2)進(jìn)行加成反應(yīng)，進(jìn)而水解的間接水解原理(反應(yīng)式3)，從而避免了產(chǎn)品(3)的 繼續(xù)水解，能高選擇性地得到目標(biāo)產(chǎn)品。該方法反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)選擇性高，收率大大增 加。
本發(fā)明提供的一種4-(2-甲基-l-咪唑基)-2，2-二苯基丁酰胺(3)的制備方法，包括如下步 驟(見反應(yīng)式3):
1) 、將4-(2-甲基-l-咪唑基)-2,2-二苯基丁腈加入反應(yīng)器中，再加入硫酸和有機(jī)酸的混酸 溶液，按每1克4-(2-甲基-l-咪唑基)-2，2-二苯基丁腈加入硫酸和有機(jī)酸的混酸溶液l-50mL， 混酸溶液硫酸和有機(jī)酸體積比為1:1 10，在80。C 150。C反應(yīng)1 24小時(shí)，冷卻；所述的有 機(jī)酸為2個(gè)碳到5個(gè)碳的有機(jī)酸。
2) 、加水水解，調(diào)至弱堿性，萃取，水洗，干燥得4-(2-甲基-l-咪唑基)-2,2-二苯基丁酰
胺CJ)粗產(chǎn)品；
3)、將上述粗產(chǎn)品經(jīng)甲苯和有機(jī)醇混合溶劑重結(jié)晶，得產(chǎn)品(3)。所述的有機(jī)醇為1個(gè) 碳至5個(gè)碳的有機(jī)醇。<formula>formula see original document page 5</formula>反
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明釆用H2S04和乙酸間接水解法，有效避免了副反應(yīng)的發(fā)生，大
大提高了產(chǎn)品的得率。此外，本發(fā)明工藝操作簡(jiǎn)單，非常適合于大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。具體實(shí)施例方式
以下結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說明。
實(shí)施例1
在反應(yīng)容器中加入10. 48克4-(2-甲基-l-咪唑基)-2，2-二苯基丁腈和52mL硫酸和乙酸混酸 溶液(體積比為1/2)，回流5小時(shí)，自然冷卻，加50mL水，冷卻到10°C以下，加入3N的 NaOH溶液調(diào)至pH為9左右，用氯仿萃取，無水硫酸鈉干燥，濃縮萃取液，得4-(2-甲基-l-咪 唑基)-2，2-二苯基丁酰胺粗產(chǎn)品9. 82 g。
將4-(2-甲基-l-咪唑基)-2,2-二苯基丁酰胺粗產(chǎn)品9.82 g加入到50mL甲苯中懸浮，加熱 到90。C，加乙醇10raL回流至澄清，熱過濾除去不溶性雜質(zhì)，冷卻，過濾，干燥，得4-(2-甲 基-l-咪唑基)-2,2-二苯基丁酰胺精制品7.15克，收率68%， HPLC純度99.8%。
比較例(US 5932607)
在反應(yīng)容器中加入7. 83克4-(2-甲基-l-咪唑基)-2，2-二苯基丁腈和70%硫酸溶液50mL混 合，在140 150。C攪拌反應(yīng)40min，化合物仔細(xì)堿化后，用5:1的氯仿乙醇混合溶劑萃取， 干燥后濃縮，產(chǎn)品再用乙酸乙酯/乙醇混合溶劑重結(jié)晶，得4-(2-甲基-l-咪唑基)-2，2-二苯基丁 酰胺無色針狀結(jié)晶(2.02g， 32%)。
權(quán)利要求
l、一種4-(2-甲基-1-咪唑基)-2，2-二苯基丁酰胺的制備方法其特征在于，包括如下步驟1)、將4-(2-甲基-1-咪唑基)-2，2-二苯基丁腈加入反應(yīng)器中，再加入硫酸和有機(jī)酸的混酸溶液，按每1克4-(2-甲基-1-咪唑基)-2，2-二苯基丁腈加入硫酸和有機(jī)酸的混酸溶液1.50mL，混酸溶液硫酸和有機(jī)酸體積比為1:1～10，在80℃～150℃反應(yīng)1～24小時(shí)，冷卻；2)、加水水解，調(diào)至弱堿性，萃取，水洗，干燥得4-(2-甲基-1-咪唑基)-2，2-二苯基丁酰胺粗產(chǎn)品；3)、將上述粗產(chǎn)品經(jīng)甲苯和有機(jī)醇混合溶劑重結(jié)晶，得產(chǎn)品。
2、 按權(quán)利要求l所述的4-(2-甲基-l-咪唑基)-2，2-二苯基丁酰胺的制備方法，其特征在于 所述的硫酸和有機(jī)酸混酸溶液中，所述的有機(jī)酸為2個(gè)碳到5個(gè)碳的有機(jī)酸。
3、 按權(quán)利要求1所述的4-(2-甲基-1-咪唑萄-2，2-二苯基丁酰胺的制備方法，其特征在于 所述的有機(jī)醇為1個(gè)碳至5個(gè)碳的有機(jī)醇。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種4-(2-甲基-1-咪唑基)-2，2-二苯基丁酰胺的方法。以4-(2-甲基-1-咪唑基)-2，2-二苯基丁腈為原料，以硫酸和有機(jī)酸混酸溶液為反應(yīng)介質(zhì)，升溫反應(yīng)，冷卻，加水水解，得粗產(chǎn)品；采用甲苯和乙醇混合溶劑重結(jié)晶精制，產(chǎn)品收率大于68％，HPLC純度大于99％。本發(fā)明采用H₂SO₄/有機(jī)酸間接水解法，有效避免了副反應(yīng)的發(fā)生，大大提高了產(chǎn)品的得率，且工藝操作簡(jiǎn)單，非常適合于大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D233/00GK101362721SQ20081007947
公開日2009年2月11日 申請(qǐng)日期2008年9月25日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月25日
發(fā)明者王長(zhǎng)生, 程進(jìn)榮, 煒 郭 申請(qǐng)人:山西大學(xué)