專(zhuān)利名稱(chēng)：一種氨芐西林鈉的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化合物的制備方法，具體地說(shuō)是一種氨芐西林鈉鹽的制備方法。
背景技術(shù)：
氨節(jié)西林為半合成的廣譜青霉素，是世界上第一個(gè)應(yīng)用于臨床的廣譜半合 成青霉素類(lèi)藥物，主要用于青霉素敏感的革蘭氏陽(yáng)性球菌、大腸桿菌、變形桿 菌、產(chǎn)氣桿菌及流感桿菌等感染,用于泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、膽道、腸道等感染 的治療。目前工業(yè)化生產(chǎn)氨芐西林鈉的方法有三種噴霧干燥法、冷凍干燥法 和溶媒結(jié)晶法。其中噴霧干燥法、冷凍干燥法由于需使用強(qiáng)堿劑，且需在較高 溫度下進(jìn)行，故P-內(nèi)酰胺環(huán)容易遭到破壞而降解，所得到產(chǎn)品的含量、降解物 質(zhì)和色級(jí)等質(zhì)量指標(biāo)均不近人意。溶媒結(jié)晶法是用有機(jī)堿將氨芐西林溶解在有 機(jī)溶劑中，加入含有鈉離子的有機(jī)成鹽劑，使其形成復(fù)分解反應(yīng)，生成氨芐西 林鈉結(jié)晶。溶媒結(jié)晶法制備氨芐西林鈉其質(zhì)量雖通常優(yōu)于其他兩種方法，但其 仍有許多亟待改進(jìn)之處。例如，采用溶媒結(jié)晶法制備的氨芐西林鈉其產(chǎn)品的澄 清度不夠穩(wěn)定?，F(xiàn)有的溶媒結(jié)晶法通常采用以下兩種方法，即二氯甲烷溶媒結(jié) 晶法和異丙醇溶媒結(jié)晶法。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，這兩種方法所采用的有機(jī)成鹽劑均為 異辛酸鈉，而成品中所殘存的異辛酸是導(dǎo)致產(chǎn)品澄清度不穩(wěn)定以及產(chǎn)品質(zhì)量不
穩(wěn)的主要原因[李秋元等.結(jié)晶法氨芐西林鈉工藝研究.中國(guó)抗生素雜志.2005. 30(1) :56]。為進(jìn)一步提高結(jié)晶法制備氨芐西林鈉的成品質(zhì)量，CN1666990公 開(kāi)了 一種氨芐西林鈉的制備方法，該方法首先將異辛酸鈉溶入醋酸甲酯中進(jìn)行 純化，再將氨芐西林三水酸溶解在無(wú)水乙醇中，與雙異丙胺反應(yīng)。將反應(yīng)液純 化后，再與純化過(guò)的異辛酸鈉的醋酸甲酯溶液反應(yīng)，反應(yīng)液在結(jié)晶罐中結(jié)晶， 將所得結(jié)晶物過(guò)濾、洗滌、千燥即得到氨芐西林鈉成品。該方法雖然從一定程 度上提高了氨芐西林鈉成品質(zhì)量，但其仍存在以下幾方面的不足之處1)由于 該方法在體系中引入了與醋酸甲酯(沸點(diǎn)57。C)的沸點(diǎn)相近的無(wú)水乙醇(沸點(diǎn) 78°C)，因而加大了溶媒回收的難度，增加了制造成本及環(huán)保壓力；2)在結(jié)晶 體系中，由于乙醇的影響，致使結(jié)晶物大多為無(wú)定型粉，導(dǎo)致顆粒細(xì)、雜質(zhì)多、
3有效成分含量低；3)該方法所制的結(jié)晶液粘稠度高，故增加了分離、洗滌、千 燥、整粒等工序的難度。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是要提供一種新的氨芐西林鈉的制備方法，該方法相對(duì)簡(jiǎn) 單，易操作，它既可進(jìn)一步提高氨芐西林鈉的成品質(zhì)量，又便于回收利用工藝 體系中的溶媒，同時(shí)還可有效降低制造成本。
本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的
本發(fā)明方法包括以下步驟
(a) 制備液體異辛酸鈉按照1 : 0.8 1 : 1.3的摩爾比，將氫氧化鈉溶
液加入異辛酸中反應(yīng)，反應(yīng)后蒸餾除去水分，降溫至45。C以下，加入有機(jī)溶劑， 稀釋成濃度為15% 50%的異辛酸鈉溶液備用；
該工序中的有機(jī)溶劑可選用一般溶媒結(jié)晶法中所使用的有機(jī)溶劑，如二氯 甲垸、正丁醇、異丙醇、醋酸乙酯等或其混合物。
為了進(jìn)一步保證所制成品具有良好的晶型，該工序在進(jìn)行蒸餾除水時(shí)，最 好將異辛酸鈉溶液的含水量控制在1.5%以下；在氫氧化鈉溶液與異辛酸的反應(yīng) 過(guò)程中PH最好控制在6. 5 7. 5。
(b) 制備氨芐西林胺鹽按照l(shuí): 1.2 1: 3.05的摩爾比，稱(chēng)取氨芐西林
和二異丙胺；將氨芐西林溶于有機(jī)溶劑中，制成氨芐西林有機(jī)溶液；用無(wú)水硫 酸鎂將氨芐西林有機(jī)溶液脫水至水分<1%，再與二異丙胺反應(yīng)30 60分鐘，除 菌、過(guò)濾，濾液(即氨芐西林胺鹽，以下簡(jiǎn)稱(chēng)胺鹽)備用； b〉工序中的有機(jī)溶劑可與a〉工序中的有機(jī)溶劑相同。
為了進(jìn)一步提高成品質(zhì)量，在b〉工序中的濾餅最好采用含有二異丙胺的有 機(jī)溶劑重復(fù)洗滌1 2次，濾液留用。含有二異丙胺的有機(jī)溶劑，其中二異丙胺 的質(zhì)量百分比濃度最好控制在5 25%。在所說(shuō)的脫水過(guò)程中，反應(yīng)溫度最好控 制在3 12。C。
(c) 將b〉工序中所制備的胺鹽壓入結(jié)晶罐，分兩次加入a〉工序中所制備 的異辛酸鈉溶液，第一次加入異辛酸鈉溶液總量的40% 90%;析晶后，養(yǎng)晶30 60分鐘，再加入剩余量，養(yǎng)晶40 90分鐘；
(d) 結(jié)晶反應(yīng)結(jié)束后，按照常規(guī)進(jìn)行分離，洗滌及溶媒回收。 本發(fā)明的創(chuàng)新之處表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面
4K本發(fā)明方法采用直接酸堿反應(yīng)制備液體異辛酸鈉，使含有堿溶液的異辛 酸鈉作為有機(jī)成鹽劑直接參與成鹽反應(yīng)，從而不僅簡(jiǎn)化了生產(chǎn)工序，降低/生 產(chǎn)成本，提高了成品質(zhì)量，同時(shí)也避免了現(xiàn)有方法在純化異辛酸鈉過(guò)程中所導(dǎo) 致的溶媒回收難的問(wèn)題。
2、 本發(fā)明采用二次加入法加入異辛酸鈉，有效控制了氨芐西林鈉無(wú)定型粉 的產(chǎn)生，改善了結(jié)晶晶體的形狀，增強(qiáng)了結(jié)晶粉的流動(dòng)性，從而降低了產(chǎn)品在 分離、洗滌、干燥等工序中的難度，同時(shí)還省略了整粒工序。
3、 本發(fā)明方法所制備的氨芐西林鈉成品具有質(zhì)量穩(wěn)定，降解物低，有效成 分含量高等特點(diǎn)。
本發(fā)明方法的有益效果通過(guò)以下對(duì)比實(shí)驗(yàn)等到了證實(shí)。
澄清度色級(jí)含量(按氨芐 西林無(wú)水物 計(jì)吸碘物(％)顆粒度降低成本 (與對(duì)照 例相比)
實(shí)施例1 廣叩0. 25#黃綠1. 5#94. 2%0. 3總重量的 75%<100 目，流動(dòng)性 粉子，無(wú)需 整粒15%
實(shí)施例2 口 廣口口0. 25#黃綠1. 5#91. 5%0.3總重量的 75%〈100 目，流動(dòng)性 粉子，無(wú)需 整粒10%
實(shí)施例3 口0. 25#黃綠1. 5#93. 1%0. 3總重量的 80%<100 目，流動(dòng)性 粉子，無(wú)需 整粒12%
對(duì)照例 ，口 廣叩0. 5tt黃綠2共88. 6%1.8硬餅，需整 粒——
5注對(duì)照例產(chǎn)品按照CN1666990公開(kāi)的制備氨芐西林鈉的實(shí)施例所述方法制造。
產(chǎn)品質(zhì)量指標(biāo)按照2005版藥典所述方法測(cè)定。
2005版藥典對(duì)氨芐西林鈉的質(zhì)量要求澄清度《1#，色級(jí)《黃綠3tt，含量(按氨芐西林無(wú)水物計(jì))》85.0%。具體實(shí)施方法
a) 液體異辛酸鈉的制備首先加入250L純化水于堿配置罐中，稱(chēng)量75kg氫氧化鈉加入，攪拌至溶解。按與氫氧化鈉摩爾比l : 1. l計(jì)算異辛酸加入量，將異辛酸抽入反應(yīng)罐中。將配置好的氫氧化鈉溶液攪拌下壓入置有異辛酸的反應(yīng)罐中，PH控制在6.5 7.5之間，攪拌30分鐘。
打開(kāi)夾套蒸汽閥，加熱溫度85 10(TC，真空表壓<-0. 06MPa，減壓蒸出水份大約250L，在殘留液中加入正丁醇200L并加熱進(jìn)行共沸帶水，檢測(cè)終點(diǎn)測(cè)定異辛酸鈉溶液所含水分<1.25%時(shí)，開(kāi)冷鹽水降溫至《35"C時(shí)，加入二氯甲烷800L左右，稀釋至濃度為約為35%的異辛酸鈉溶液備用。
b) 氨芐西林胺鹽的制備稱(chēng)取氨芐西林100kg，按照氨芐西林與二異丙胺的摩爾比為1:1.2，稱(chēng)取二異丙胺；將氨芐西林溶于1500L二氯甲垸中，制成氨芐西林有機(jī)溶液；加入無(wú)水硫酸鎂45kg，溫度控制在3 12°C，將氨芐西林有機(jī)溶液脫水至水分<1%(此時(shí)檢測(cè)水分為0.58%)后加入二異丙胺，攪拌，反應(yīng)30 60分鐘，除菌、過(guò)濾，濾餅用含有150L 二氯甲垸、7.5L二異丙胺的有機(jī)溶液重復(fù)洗滌l次，合并濾液(即胺鹽)后備用。 、
c) 將b〉工序中所制備的胺鹽壓入結(jié)晶罐，變頻器頻率調(diào)至30Hz，將a)工序所制備的液體異辛酸鈉的80。/o加入結(jié)晶罐中，攪拌，養(yǎng)晶40分鐘后，加入剩余量的異辛酸鈉。再養(yǎng)晶40分鐘，放料。
d) 用120L 二氯甲烷對(duì)結(jié)晶罐以及離心機(jī)中的濕晶體洗滌后，甩干。將濕晶干燥得到氨芐西林鈉成品。母液用純化水洗滌分相后，重相打至回收，控制塔頂溫度43'C精餾回收二氯甲垸，回收成品水分0.5%。控制塔頂溫度117。C回收正丁醇。
實(shí)施例2
a)液體異辛酸鈉的制備首先加入250L純化水于堿配置罐中，稱(chēng)量75kg氫氧化鈉加入，攪拌至溶解。按與氫氧化鈉摩爾比1 : 0.8計(jì)算異辛酸加量，將 異辛酸抽入反應(yīng)罐中。將配置好的氫氧化鈉溶液攪拌下壓入置有異辛酸的反應(yīng)
罐中，攪拌60分鐘。打開(kāi)夾套蒸汽閥，減壓蒸出水份約大200L，在殘留液中加 入異丁醇300L并加熱進(jìn)行共沸帶水，檢測(cè)終點(diǎn)測(cè)定異辛酸鈉溶液所含水分< 1.25%時(shí)，再加入異丁醇，稀釋至濃度為50%的異辛酸鈉溶液備用。
b) 氨芐西林胺鹽的制備稱(chēng)取氨芐西林100kg，按照氨芐西林與二異丙胺 的摩爾比為l : 2.5，稱(chēng)取二異丙胺；將氨芐西林溶于1200L異丁醇中，制成氨 芐西林有機(jī)溶液；加入無(wú)水硫酸鎂50kg，將氨芐西林有機(jī)溶液脫水至水分<1% 后，加入二異丙胺，攪拌，反應(yīng)30 60分鐘，除菌、過(guò)濾，濾液(即胺鹽)備 用。
c) 將b〉工序中所制備的胺鹽壓入結(jié)晶罐，將a)工序所制備的液體異辛酸 鈉的40%加入結(jié)晶罐中，攪拌，養(yǎng)晶60分鐘后，加入剩余量的異辛酸鈉。再養(yǎng) 晶90分鐘，放料。
d) 結(jié)晶反應(yīng)結(jié)束后，按照常規(guī)進(jìn)行分離，洗滌及溶媒回收。 實(shí)施例3
a) 液體異辛酸鈉的制備首先加入250L純化水于堿配置罐中，稱(chēng)量75kg 氫氧化鈉加入，攪拌至溶解。按與氫氧化鈉摩爾比l : 1.3計(jì)算異辛酸加量，將 異辛酸抽入反應(yīng)罐中。將配置好的氫氧化鈉溶液攪拌下壓入置有異辛酸的反應(yīng) 罐中，攪拌60分鐘。減壓蒸出水份約大250L，降溫至25"C左右后，再加入二氯 甲烷，稀釋至濃度為15%的異辛酸鈉溶液備用。
b) 氨芐西林胺鹽的制備稱(chēng)取氨芐西林100kg，按照氨芐西林與二異丙胺 的摩爾比為l : 3.0，稱(chēng)取二異丙胺；將氨芐西林溶于1000L二氯甲烷中，制成 氨芐西林有機(jī)溶液；加入無(wú)水硫酸鎂40kg，將氨芐西林有機(jī)溶液脫水至水分< 1%后，加入二異丙胺，攪拌，反應(yīng)30 60分鐘，除菌、過(guò)濾，濾餅用含有100L 正丁醇、25L二異丙胺的有機(jī)溶液重復(fù)洗滌2次后，合并濾液(即胺鹽)備用。
c) 將b〉工序中所制備的胺鹽壓入結(jié)晶罐，將a)工序所制備的液體異辛酸 鈉的90%加入結(jié)晶罐中，攪拌，養(yǎng)晶30分鐘后，加入剩余量的異辛酸鈉。再養(yǎng) 晶40分鐘，放料。
d) 結(jié)晶反應(yīng)結(jié)束后，按照常規(guī)進(jìn)行分離，洗滌及溶媒回收。 上述實(shí)施例僅用于進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明方法,其并不以任何形式限制本發(fā)明。
權(quán)利要求
1、一種氨芐西林鈉的制備方法，其特征在于它包括以下步驟(a)制備液體異辛酸鈉按照1∶0.8～1∶1.3的摩爾比，將氫氧化鈉溶液加入異辛酸中反應(yīng)，反應(yīng)后蒸餾除去水分，降溫至45℃以下，加入有機(jī)溶劑，稀釋成濃度為15％～50％的異辛酸鈉溶液備用；(b)制備氨芐西林胺鹽按照1∶1.2～1∶3.05的摩爾比，稱(chēng)取氨芐西林和二異丙胺；將氨芐西林溶于有機(jī)溶劑中，制成氨芐西林有機(jī)溶液；用無(wú)水硫酸鎂將氨芐西林有機(jī)溶液脫水至水分<1％，再與二異丙胺反應(yīng)30～60分鐘，除菌、過(guò)濾，濾液備用；(c)將b>工序中所制備的胺鹽壓入結(jié)晶罐，分兩次加入a>工序中所制備的異辛酸鈉溶液，第一次加入異辛酸鈉溶液總量的40％～90％，析晶后，養(yǎng)晶30～60分鐘，再加入剩余量，養(yǎng)晶40～90分鐘；(d)結(jié)晶反應(yīng)結(jié)束后，按照常規(guī)進(jìn)行分離，洗滌及溶媒回收。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氨芐西林鈉的制備方法，其特征在于a〉工序中所 制備的異辛酸鈉溶液其所含水分<1. 5%。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的氨芐西林鈉的制備方法，其特征在于b〉工序 中所說(shuō)的脫水過(guò)程，反應(yīng)溫度控制在3 12'C。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的氨芐西林鈉的制備方法，其特征在于a〉工序 中氫氧化鈉溶液與異辛酸的反應(yīng)過(guò)程，ra控制在6. 5 7. 5。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的氨芐西林鈉的制備方法，其特征在于b〉工序 中的濾餅采用含有二異丙胺的有機(jī)溶劑重復(fù)洗滌1 2次，濾液留用。
6、 根據(jù)權(quán)利要求5所述的氨芐西林鈉的制備方法，其特征在于所說(shuō)的含有 二異丙胺的有機(jī)溶劑其二異丙胺的質(zhì)量百分比濃度為5 25%。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)一種氨芐西林鈉的制備方法，它包括以下步驟(a)制備濃度為15％～50％的異辛酸鈉溶液；(b)制備氨芐西林胺鹽先將氨芐西林溶于有機(jī)溶劑中，制成氨芐西林有機(jī)溶液；脫水至水分＜1％，再與二異丙胺反應(yīng)；(c)將b工序中所制備的胺鹽壓入結(jié)晶罐，分兩次加入異辛酸鈉溶液，析晶后，養(yǎng)晶；(d)結(jié)晶反應(yīng)結(jié)束后，按照常規(guī)進(jìn)行分離，洗滌及溶媒回收。該方法工藝簡(jiǎn)單，易操作，它既可進(jìn)一步提高氨芐西林鈉的成品質(zhì)量，又便于回收利用工藝體系中的溶媒，同時(shí)還可有效降低制造成本。
文檔編號(hào)C07D499/00GK101486717SQ20081007994
公開(kāi)日2009年7月22日 申請(qǐng)日期2008年12月5日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月5日
發(fā)明者丹 劉, 娜 劉, 珺 劉, 吳立強(qiáng), 靜 周, 崔雅莉, 李志浩, 李秋元, 李顏茹, 楊京霞, 欣 王, 田新玉, 賈永華, 杰 韓 申請(qǐng)人:華北制藥股份有限公司